Статья 36 Приобретение прав на земельные участки которые находятся в государственной или муниципальной собственности и на которых расположены здания строения сооружения «ЗЕМЕЛЬНЫЙ КОДЕКС РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ» от 25.10.2001 N 136-ФЗ (ред. от 23.07.2013 с изменениями, вступившими в силу с 24.07.2013)
действует Редакция от 23.07.2013 Подробная информация| Наименование документ | «ЗЕМЕЛЬНЫЙ КОДЕКС РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ» от 25.10.2001 N 136-ФЗ (ред. от 23.07.2013 с изменениями, вступившими в силу с 24.07.2013) |
| Вид документа | кодекс, земельный кодекс |
| Принявший орган | президент рф, гд рф, сф рф |
| Номер документа | 136-ФЗ |
| Дата принятия | 30.10.2001 |
| Дата редакции | 23.07.2013 |
| Дата регистрации в Минюсте | 01.01.1970 |
| Статус | действует |
| Публикация |
|
| Навигатор | Примечания |
Статья 36 Приобретение прав на земельные участки которые находятся в государственной или муниципальной собственности и на которых расположены здания строения сооружения
1. Граждане и юридические лица, имеющие в собственности, безвозмездном пользовании, хозяйственном ведении или оперативном управлении здания, строения, сооружения, расположенные на земельных участках, находящихся в государственной или муниципальной собственности, приобретают права на эти земельные участки в соответствии с настоящим Кодексом.
(в ред. Федерального закона от 03.10.2004 N 123-ФЗ)
Если иное не установлено федеральными законами, исключительное право на приватизацию земельных участков или приобретение права аренды земельных участков имеют граждане и юридические лица — собственники зданий, строений, сооружений. Указанное право осуществляется гражданами и юридическими лицами в порядке и на условиях, которые установлены настоящим Кодексом, федеральными законами.
(в ред. Федерального закона от 24.07.2007 N 212-ФЗ)
Религиозным организациям, имеющим в собственности здания, строения, сооружения религиозного и благотворительного назначения, расположенные на земельных участках, находящихся в государственной или муниципальной собственности, эти земельные участки предоставляются в собственность бесплатно.
(в ред. Федерального закона от 03.10.2004 N 123-ФЗ)
Религиозным организациям, имеющим в соответствии с федеральными законами на праве безвозмездного пользования здания, строения, сооружения религиозного и благотворительного назначения, расположенные на земельных участках, находящихся в государственной или муниципальной собственности, эти земельные участки предоставляются на праве безвозмездного срочного пользования на срок безвозмездного пользования этими зданиями, строениями, сооружениями.
(в ред. Федерального закона от 03.10.2004 N 123-ФЗ)
1.1. Продажа земельных участков, находящихся в государственной или муниципальной собственности, собственникам зданий, строений, сооружений, расположенных на этих земельных участках, осуществляется по цене, установленной соответственно органами исполнительной власти и органами местного самоуправления. Порядок определения цены этих земельных участков, их оплаты устанавливается в отношении:
1) земельных участков, находящихся в федеральной собственности, — уполномоченным Правительством Российской Федерации федеральным органом исполнительной власти;
(в ред. Федерального закона от 25.12.2008 N 281-ФЗ)
2) земельных участков, которые находятся в собственности субъектов Российской Федерации или государственная собственность на которые не разграничена, — органами государственной власти субъектов Российской Федерации;
3) земельных участков, находящихся в муниципальной собственности, — органами местного самоуправления.
(в ред. Федерального закона от 24.07.2007 N 212-ФЗ)
1.2. Цена земельных участков, указанных в пункте 1.1 настоящей статьи, не может превышать их кадастровую стоимость. До установления уполномоченным Правительством Российской Федерации федеральным органом исполнительной власти, органом государственной власти субъекта Российской Федерации или органом местного самоуправления порядка определения цены земельного участка эта цена устанавливается в размере его кадастровой стоимости.
(в ред. Федерального закона от 24.07.2007 N 212-ФЗ, от 23.07.2008 N 160-ФЗ)
2. В существующей застройке земельные участки, на которых находятся сооружения, входящие в состав общего имущества многоквартирного дома, жилые здания и иные строения, предоставляются в качестве общего имущества в общую долевую собственность домовладельцев в порядке и на условиях, которые установлены жилищным законодательством.
(в ред. Федерального закона от 29.12.2004 N 189-ФЗ)
3. В случае, если здание (помещения в нем), находящееся на неделимом земельном участке, принадлежит нескольким лицам на праве собственности, эти лица имеют право на приобретение данного земельного участка в общую долевую собственность или в аренду с множественностью лиц на стороне арендатора, если иное не предусмотрено настоящим Кодексом, федеральными законами, с учетом долей в праве собственности на здание.
(в ред. Федерального закона от 24.07.2007 N 212-ФЗ)
В случае, если в здании, находящемся на неделимом земельном участке, помещения принадлежат одним лицам на праве собственности, другим лицам на праве хозяйственного ведения либо оперативного управления или всем лицам на праве хозяйственного ведения, эти лица имеют право на приобретение данного земельного участка в аренду с множественностью лиц на стороне арендатора, если иное не предусмотрено настоящим Кодексом, федеральными законами. При этом договор аренды земельного участка заключается с условием согласия сторон на вступление в этот договор иных правообладателей помещений в этом здании.
(в ред. Федерального закона от 24.07.2007 N 212-ФЗ)
Казенные предприятия и государственные или муниципальные учреждения — правообладатели помещений в этом здании обладают правом ограниченного пользования земельным участком для осуществления своих прав на принадлежащие им помещения.
(в ред. Федерального закона от 29.12.2006 N 261-ФЗ)
4. В случае, если помещения в здании, расположенном на неделимом земельном участке, закреплены за несколькими казенными предприятиями и государственными или муниципальными учреждениями, данный земельный участок предоставляется лицу, во владении которого находится большая площадь помещений в здании, в постоянное (бессрочное) пользование, а другие из этих лиц обладают правом ограниченного пользования земельным участком для осуществления своих прав на закрепленные за ними помещения.
(в ред. Федеральных законов от 29.12.2006 N 261-ФЗ, от 24.07.2007 N 212-ФЗ)
5. Для приобретения прав на земельный участок граждане или юридические лица, указанные в настоящей статье, совместно обращаются в исполнительный орган государственной власти или орган местного самоуправления, предусмотренные статьей 29 настоящего Кодекса, с заявлением о приобретении прав на земельный участок.
(в ред. Федерального закона от 01.07.2011 N 169-ФЗ)
Перечень документов, необходимых для приобретения прав на земельный участок, устанавливается федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере земельных отношений.
(в ред. Федерального закона от 01.07.2011 N 169-ФЗ)
Исполнительные органы государственной власти и органы местного самоуправления, предусмотренные статьей 29 настоящего Кодекса, не вправе требовать от заявителя представления дополнительных документов, за исключением документов, предусмотренных указанным перечнем.
(в ред. Федерального закона от 01.07.2011 N 169-ФЗ)
Исполнительные органы государственной власти и органы местного самоуправления, предусмотренные статьей 29 настоящего Кодекса, не вправе требовать от заявителя представления документов, которые находятся в их распоряжении, распоряжении иных государственных органов, органов местного самоуправления либо подведомственных государственным органам или органам местного самоуправления организаций в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации, нормативными правовыми актами субъектов Российской Федерации, муниципальными правовыми актами, за исключением случаев, если такие документы включены в определенный Федеральным законом от 27 июля 2010 года N 210-ФЗ «Об организации предоставления государственных и муниципальных услуг» перечень документов.
(в ред. Федерального закона от 01.07.2011 N 169-ФЗ)
Zakonbase: Пункт 5 статьи 36 в отношении документов и информации, используемых в рамках государственных услуг, предоставляемых исполнительными органами государственной власти субъектов Российской Федерации или территориальными государственными внебюджетными фондами, и муниципальных услуг, и в отношении документов и информации, находящихся в распоряжении государственных органов субъектов Российской Федерации, органов местного самоуправления, территориальных государственных внебюджетных фондов либо подведомственных государственным органам или органам местного самоуправления организаций, участвующих в предоставлении государственных или муниципальных услуг, не применяется до 01.07.2012 (часть 5 статьи 74 Федерального закона от 01.07.2011 N 169-ФЗ)
6. В месячный срок со дня поступления указанного в пункте 5 настоящей статьи заявления исполнительный орган государственной власти или орган местного самоуправления, предусмотренные статьей 29 настоящего Кодекса, принимает решение о предоставлении земельного участка на праве собственности, в аренду или в случаях, указанных в пункте 1 статьи 20 настоящего Кодекса, на праве постоянного (бессрочного) пользования. В месячный срок с даты принятия решения о предоставлении земельного участка на праве собственности или в аренду исполнительный орган государственной власти или орган местного самоуправления, предусмотренные статьей 29 настоящего Кодекса, осуществляет подготовку проекта договора купли-продажи или аренды земельного участка и направляет его заявителю с предложением о заключении соответствующего договора.
(в ред. Федерального закона от 22.07.2008 N 141-ФЗ)
7. В случае, если не осуществлен государственный кадастровый учет земельного участка или в государственном кадастре недвижимости отсутствуют сведения о земельном участке, необходимые для выдачи кадастрового паспорта земельного участка, орган местного самоуправления на основании заявления гражданина или юридического лица либо обращения предусмотренного статьей 29 настоящего Кодекса исполнительного органа государственной власти в месячный срок со дня поступления указанных заявления или обращения утверждает и выдает заявителю схему расположения земельного участка на кадастровом плане или кадастровой карте соответствующей территории. Лицо, которое обратилось с заявлением о предоставлении земельного участка, обеспечивает за свой счет выполнение в отношении этого земельного участка кадастровых работ и обращается с заявлением об осуществлении государственного кадастрового учета этого земельного участка в порядке, установленном Федеральным законом «О государственном кадастре недвижимости».
(в ред. Федерального закона от 13.05.2008 N 66-ФЗ)
Местоположение границ земельного участка и его площадь определяются с учетом фактического землепользования в соответствии с требованиями земельного и градостроительного законодательства. Местоположение границ земельного участка определяется с учетом красных линий, местоположения границ смежных земельных участков (при их наличии), естественных границ земельного участка.
(в ред. Федерального закона от 13.05.2008 N 66-ФЗ)
8. Исполнительный орган государственной власти или орган местного самоуправления, предусмотренные статьей 29 настоящего Кодекса, в двухнедельный срок со дня представления кадастрового паспорта земельного участка принимает решение о предоставлении этого земельного участка лицам, указанным в пункте 5 настоящей статьи, и направляет им копию такого решения с приложением кадастрового паспорта этого земельного участка.
(в ред. Федерального закона от 13.05.2008 N 66-ФЗ)
9. Иностранные граждане, лица без гражданства и иностранные юридические лица — собственники зданий, строений, сооружений имеют право на приобретение земельных участков в собственность в порядке, установленном настоящей статьей, и в соответствии с пунктом 2 статьи 5, пунктом 3 статьи 15 и пунктами 4 и 5 статьи 28 настоящего Кодекса.
Администрация Минусинского района — Главная
|
Минусинский районный Совет депутатов принимает предложения на должности председателя и аудиторов контрольно -счетного органа Минусинского района. Предложения принимаются до 25 октября 2021 года.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Минусинский район — муниципальный район в южной части Красноярского края. Площадь территории 3205 км², население — 26001 человек. Район является одним из туристских центров Красноярского края. Минусинский район расположен в южной части Красноярского края, на правом берегу реки Енисей, в центральной части Минусинской котловины. На территории района расположены известное как лечебное озеро Тагарское, озёра Большой и Малый Кызыкуль, несколько более мелких озёр. По территории района протекают реки Лугавка, Тесинка, Минусинка.
Сопредельные территории:
север: Краснотуранский район Красноярского края
северо-восток: Курагинский район Красноярского края
юго-восток: Каратузский район Красноярского края
юг: Шушенский район Красноярского края
юго-запад и запад: Республика Хакасия.
На территории района тринадцать сельсоветов. Глава района — Клименко Александр Александрович. По состоянию на 2019 год Совет состоит из 21 депутата. Административный центр муниципального образования Минусинский район — город Минусинск (самостоятельное муниципальное образование).
Основная отрасль специализации района — сельское хозяйство.
спутник
© 2020 Администрация Минусинского района
662600, Красноярский край, г. Минусинск, ул. Гоголя, дом 66а,
Контактная информация Сайт разработан в студии EVO ART
Создание сайтов, графический дизайн
Дагестан станет примером для развития Херсонеса в Севастополе
Руководство музея-заповедника Херсонес Таврический намерено при обустройстве новых территорий учитывать опыт Дагестана, а именно города Дербент. Об этом директор музея-заповедника Елена Морозова сообщила на площадке ХХ Всероссийского съезда органов охраны памятников истории и культуры, проходящего в Севастополе 5-8 октября.
«У [Дербента] очень интересный опыт музеефикации архитектурных объектов. У нас сейчас идут работы на Южном пригороде – и нам придется или вписывать [объекты] в конструктив зданий, или музеефицировать их и продумывать способ этой музеефикации. Мне очень понравилось, как коллеги это сделали», – цитирует Морозову ТАСС.
Среди примеров, которые больше всего поразили Морозову в Дагестане – создание вокруг памятников «арт-пространства» и пространства для приема посетителей. Сам объект при этом должен оставаться «in situ», то есть в том виде, в каком был расчищен археологами.
«Этот опыт мы изучим более детально», – анонсировала Морозова.
Интересно, что данное заявление от директора севастопольского музея-заповедника прозвучало спустя сутки после того, как в Дагестане рухнула одна из главных достопримечательностей республики – крепостная стена, примыкающая к «Воротам Шамиля».
Работы в Южном пригороде Херсонеса Таврического, о которых сообщила Елена Морозова, действительно идут. Как минимум с начала сентября здесь активно ведутся земельные и даже первичные строительные работы. На месте «археологических изысканий с привлечением специалистов» залит фундамент, весьма схожий с расположением школы искусств и филиала Артека под названием «Корсунь», проект которых был представлен в музее-заповеднике. Разрешение на строительство при этом отсутствует.
Кроме того, любая документация о строительстве, ведущемся структурами Минобороны, оказалась секретной. На запрос журналистов был получен отказ «ввиду установления режима коммерческой тайны в отношении запрашиваемой информации». Чьи конкретно финансовые строительные интересы приходится защищать таким образом – неизвестно.
Отметим, что такая кипучая деятельность уже привела к ряду судов, в которых севастопольцы требовали от Елены Морозовой прекратить деструктивную, по мнению горожан, деятельность.
20 августа состоялась презентация концепции будущего историко-археологического парка «Херсонес Таврический». Один из объектов, строительство которого предполагает масштабный проект, — Музей христианства на месте сложившейся парковой зоны с более чем 2000 деревьев. Сама презентация тоже вызвала вопросы: на ней официально была озвучена недостоверная информация касательно границ объекта культурного наследия «Береговые батареи № 12 и 13».
Николай Сведски
ВС поправил судебную практику по разделу имущества при разводе — Верховный Суд Российской Федерации
Верховный суд РФ представил второй за 2018 год обзор судебной практики, утвержденный 4 июля Президиумом ВС.В 194-страничном документе анализируется практика президиума и всех судебных коллегий Верховного суда, а также международных договорных органов. Кроме того, ВС дает ряд разъяснений по актуальным вопросам, возникающим в судебной практике.
Так, в частности, в разделе, посвященном практике коллегии по гражданским делам, Верховный суд анализирует спор о разделе имущества супругов. ВС отмечает, что земельный участок, предоставленный бесплатно одному из супругов во время брака на основании акта органа местного самоуправления, подлежит включению в состав общего имущества, подлежащего разделу между супругами.
К.Н. обратилась в суд с иском к К.С. о расторжении брака, разделе совместно нажитого имущества в равных долях, ссылаясь на то, что с 1984 года состоит в браке с ответчиком, семейные отношения между ними прекращены 23 июля 2008 г. В период брака сторонами нажито подлежащее разделу имущество, состоящее из двух земельных участков, трактора, снегохода, недостроенного жилого дома, автомобиля и индивидуального жилого дома.
Решением суда, оставленным без изменения апелляционным определением, исковые требования удовлетворены частично. Брак между сторонами расторгнут. За К.Н. и К.С. признано право собственности каждого на ½ доли в праве собственности на индивидуальный жилой дом.
В удовлетворении иных исковых требований отказано.
Отказывая К.Н. в удовлетворении требований о разделе спорных земельных участков, суд исходил из того, что данные объекты недвижимости в силу положений п. 2 ст. 36 СК РФ не относятся к общему имуществу супругов, поскольку получены К.С. по безвозмездной сделке.
Судебная коллегия по гражданским делам ВС РФ признала, что такой вывод сделан судами с существенным нарушением норм материального права.
Положениями ст. 34 СК РФ и ст. 256 ГК РФ предусмотрено, что совместная собственность супругов возникает в силу прямого указания закона. Законный режим имущества супругов действует, если брачным договором не установлено иное (п. 1 ст. 33 СК РФ). Согласно п. 2 ст. 34 СК РФ к имуществу, нажитому супругами во время брака (общему имуществу супругов), относятся доходы каждого из супругов от трудовой деятельности, предпринимательской деятельности и результатов интеллектуальной деятельности, полученные ими пенсии, пособия, а также иные денежные выплаты, не имеющие специального целевого назначения (суммы материальной помощи, суммы, выплаченные в возмещение ущерба в связи с утратой трудоспособности вследствие увечья либо иного повреждения здоровья, и другие). Общим имуществом супругов являются также приобретенные за счет общих доходов супругов движимые и недвижимые вещи, ценные бумаги, паи, вклады, доли в капитале, внесенные в кредитные учреждения или в иные коммерческие организации, и любое другое нажитое супругами в период брака имущество независимо от того, на имя кого из супругов оно приобретено либо на имя кого или кем из супругов внесены денежные средства.
Вместе с тем имущество, принадлежавшее каждому из супругов до вступления в брак, а также имущество, полученное одним из супругов во время брака в дар, в порядке наследования или по иным безвозмездным сделкам (имущество каждого из супругов), является его собственностью (п. 1 ст. 36 СК РФ).
Как видно из материалов дела, спорные земельные участки образованы в результате раздела земельного участка, ранее предоставленного ответчику на основании решения органа местного самоуправления от 26 октября 1984 г. о предоставлении земельного участка в бессрочное пользование. Впоследствии на основании указанного выше акта произведена государственная регистрация права собственности на земельный участок за К.С. В рассматриваемый период стороны состояли в браке (брак заключен 2 июня 1984 г.).
В соответствии с подп. 1, 2 п. 1 ст. 8 ГК РФ гражданские права и обязанности возникают из договоров или иных сделок, предусмотренных законом, а также из договоров и иных сделок, хотя и не предусмотренных законом, но не противоречащих ему, а также из актов государственных органов и органов местного самоуправления, которые предусмотрены законом в качестве основания возникновения гражданских прав и обязанностей.
Таким образом, законодатель разграничивает в качестве оснований возникновения гражданских прав и обязанностей договоры (сделки) и акты государственных органов, органов местного самоуправления и не относит последние к безвозмездным сделкам. Бесплатная передача земельного участка одному из супругов во время брака на основании акта органа местного самоуправления не может являться основанием его отнесения к личной собственности этого супруга.
Поскольку право собственности у К.С. на спорные участки возникло не на основании безвозмездной сделки, выводы судов об отнесении данного спорного имущества к личной собственности ответчика в порядке ст. 36 СК РФ противоречат указанным выше положениям закона.
При таких обстоятельствах оснований для отказа К.Н. в требовании произвести раздел спорных земельных участков между супругами у суда не имелось (определение № 64-КГ17-10).
Текст: Валерий Вадимов
«Как же у нас это видео спёрли». Игорь Каляпин про реакцию ФСИН на видео с пытками заключённых — Общество — Новости Санкт-Петербурга
ПоделитьсяМы разобрали с Игорем Каляпиным, руководителем «Комитета против пыток», новости о насилии в саратовской колонии.
— Игорь Александрович, вы заявили, что саратовская пыточная история может исправляться, если удастся изменить порядок формирования общественных наблюдательных комиссий (члены ОНК могут в любой момент войти на территорию учреждений ФСИН. — Прим. ред.). Что не так с ОНК сегодня?
— В ОНК сегодня набраны не активисты правозащитники, которые хотят заниматься проверками, которые хотят выявлять нарушения, которые готовы и не боятся предъявлять претензии администрации учреждений ФСИН. В ОНК сегодня есть люди, которые туда пришли с чёткой установкой, что они тут, чтобы не дать развернуться правозащитникам, которые в лучшем случае — «носители западной идеологии». А в худшем — «иностранные агенты». Часть этих людей, посмотрев на всякие тюремные безобразия, свою позицию меняют. Но чаще всего это ещё и ветераны правоохранительных органов. В нашей уважаемой нижегородской ОНК (Игорь Каляпин живёт и работает в Нижнем Новгороде. — Прим. ред.) одних отставных полковников — 8 штук. Они хорошие люди. Но они на пенсии, им тяжело ездить в эти колонии, которые у нас разбросаны на линии в 600 километров. И самое главное, они не готовы конфликтовать с руководством учреждений. Приезжаешь за 300 км, а тебя радушно встречает товарищ полковник, начальник колонии. Предлагает чайку, ещё что-то. Не хочется же обижать хороших людей… Служба у них там тяжёлая. И нет основания исходить из того, что они заняты безобразиями. А потом заходишь в ШИЗО (штрафной изолятор для провинившихся осуждённых. — Прим. ред.) и тебе страшные вещи рассказывают про то, что там на самом деле творится. И тут нужно подойти к ситуации объективно, нужно найти в себе силы на это. Это на самом деле непростая работа с точки зрения морально-психологической. И вот эти «ветераны» в ОНК не всегда к этому готовы. Я по себе знаю, что это тяжело.
— Кто в силе исправить это?
— Изначально механизм формирования ОНК задумывался очень правильно. Это общественные организации, имеющие опыт в защите прав человека (правозащитные организации), которые выдвигают туда своих членов. И федеральная Общественная палата, то есть орган, максимально удалённый от возможного влияния региональных силовиков, принимает решения о формировании комиссий. А по факту же, к сожалению, у нас федеральная Общественная палата пользуется региональными фильтрами. Вот у нас в Нижнем Новгороде есть Общественная палата. «Палатка», как мы её называем. Там есть местные провластные люди, которые в подтанцовке провластной участвуют. И они решают, кого они будут рекомендовать федеральной ОП, а кого — нет. И эти правила ведь даже не прописаны в законе. Это федеральная ОП так решила, что если есть рекомендация региональной ОП, тех они и будут брать. Не будет рекомендации региональной — брать не будут. Именно федеральная ОП придумала, что мы не всех туда будем брать, а только тех, кто прошёл фильтр. А если мы не набираем 40 положенных человек, то мы можем для конкретного региона уменьшить количество людей в такой комиссии. В саратовской ОНК — всего 14 человек! Я уверен, что в Саратове наверняка были правозащитники, которые хотели попасть в региональную ОНК. Но федеральная ОП приняла решение, что в Саратове будет не 40, не 20, а 14 человек. Я посмотрел состав. Ни одна фамилия мне ни о чём не сказала. Может быть, они все хорошие люди. Но очевидно, что эти хорошие люди не справляются.
— Общество чаще предпочитает отворачиваться от таких сюжетов. «Почему мы должны заботиться о плохих людях? Они же преступники!»
— Первое. Эти люди через какое-то время вернутся в общество. Мы ведь их не на пожизненное посадили. Расстреливать не собираемся. Они вернутся. И то, как они отбывают наказание, безусловно, отразится на том, какими они вернутся. Чем они дальше будут заниматься на свободе. Задача какая? Отомстить?
— Не секрет, что в советском прошлом расклад сил в пенитенциарной системе был иным. С 90-х так называемые чёрные зоны реформировались. Старые порядки ликвидировали. Но жестокости стало больше. Почему?
— Мне сложно сравнивать с советским периодом. Но в 90-е я уже ездил по колониям. Делал это сознательно. И я бы не сказал, что сейчас стало хуже. В большинстве учреждений и условия содержания, и отношение стало более гуманным. Но, к сожалению, вот такие пыточные колонии сохранились. Они есть если не во всех субъектах, то во многих. Неправильно говорить — в большинстве. Это ведь не означает, что все колонии в Саратове вот такие. Но насколько я знаю, в Саратове пугают других осуждённых, что, если будут плохо себя вести, отправят в эту самую саратовскую больницу ФСИН. Туда ведь и здоровых отправляли. «На ломку», как это называется на блатном языке. Чтобы человека сломать, чтобы заиметь на него вот такой компромат, такой короткий поводок. Видео с изнасилованием, которым его можно шантажировать потом, угрожать, заниматься вымогательством.
— Но я всё же о другом. О том, что на зонах раньше властью делились. Власть была и у администраций, и у тех, кто сидит. Не секрет, что это сильно изменилось после 1991 года. Ушла эта «независимость» осуждённых. «Красных зон» стало намного больше. Здесь может быть причина роста жестокости?
— Я с вами, наверное, отчасти соглашусь… В том, что вот этот второй, так называемый чёрный центр влияния каким-то образом сдерживал потенциал произвола со стороны администрации. Но и это же не нормально! Это не выход.
— Кто же спорит. Но если мы говорим о судьбах живых людей, то ведь вы соглашаетесь, что насилия было меньше со стороны администрации?
— Я согласен. Но подобные сегодняшним пытки, и может быть даже более изощрённые, в качестве эксцесса случались и в советских тюрьмах, и лагерях. Наличие там власти блатных нисколько это не сдерживало. Если администрация, руководство МВД на уровне области, а тогда все лагеря были в ведении МВД, решали произвести зачистку, ну не нравился им расклад сил, то это делалось. Никакие блатные, воры и смотрящие воспрепятствовать этому не могли. Это всё было достаточно условно.
— Но вы согласились, что та сила сдерживала насилие силовиков.
— В большинстве случаев, да. К сожалению, в большинстве случаев, да. И, к сожалению, ликвидация вот этой криминальной незаконной силы в каких-то случаях привела к тому, что преступность со стороны силовиков, преступность людей в погонах стала бесконтрольной.
— Почему это постоянно связано с сексуальным насилием?
— Это такая оптимизация. Зачем расправляться самим, если можно это делать руками так называемых активистов. Зачем применять методы физического воздействия, которые оставляют следы, если можно делать это, используя элементы тюремной субкультуры. Такое насилие — элемент этой субкультуры. И это явных следов не оставляет. Сотрудники ФСИН впитали в себя эту субкультуру. А как иначе может быть? Подавляющее большинство таких учреждений находится в каких-то медвежьих таёжных углах за сотни километров от очагов культуры. И эти сотрудники поколениями, династиями живут в этих посёлках при колонии. Как они могут оставаться непропитанными этой субкультурой? Какой культурой ещё они там могут пропитаться? И тут мы возвращаемся в начало нашего разговора.
— Сейчас мы пока видим предсказуемый дежурный набор решений. Проверка подлинности видео, отставка местного саратовского начальника ФСИН, которого не было в руководстве на момент обнародованных преступлений, уголовное дело по факту публикаций в СМИ, проверки СК. В чём залог того, что перемены будут не показушными, а реальными?
— Если те люди, которые это всё курировали, всё это осуществляли, будут привлечены к уголовной ответственности, а это человек 15–20, лица некоторых есть в кадре, это одно слагаемое. Точнее, один множитель. Необходимый, но не достаточный. А второй множитель — привлечение к ответственности тех, кто в силу своих обязанностей должны осуществлять надзор. Там же наверняка есть прокурор по надзору, который курировал колонию, который обязан приезжать, беседовать с осуждёнными. Он наверняка имел информацию о том, что там происходит. Получается, что он игнорировал, получается, что фактически прикрывал. Он должен быть не просто уволен. Он должен быть осуждён. И третий множитель — системные выводы. Я не говорю, что надо тухлыми помидорами закидать членов саратовского ОНК. Но я считаю, что состав саратовской ОНК должен быть расширен. Туда должны войти все желающие. Те, кто не падает в обморок, когда видит эти кадры, кто готов ходить в колонии и наводить там порядок, все должны иметь возможность войти в ОНК.
— Вы правда верите, что московские функционеры будут ссориться с региональными исполнителями?
— А никто ни у какого начальника ФСИН разрешения не спрашивает. Это решение федеральной Общественной палаты. Она вроде как независимой у нас числится. Туда вроде как уважаемых людей набрали. А треть туда вообще по списку президента пригласили.
— Мы ходим по кругу. По факту об этом говорят несколько правозащитников и несколько журналистов. Всё.
— (Долгая пауза) К сожалению, вы правы. Утопиться? Да, народу интереснее поединок Милонова и Джигурды. Да, народу интереснее полёт актрисы на МКС…
— Основатель gulagu.net Владимир Осечкин в комментарии коллегам сказал, что новые материалы из их архива коснутся не только Саратова. И в новой порции видео уже не только Поволжье. Он же сказал, что видео коснутся в том числе ФСБ. Но мы помним, что именно ФСБ летом убивало ресурс Осечкина. То есть в сухом остатке получается противостояние правозащиты и главной силовой службы страны. Кто в данном случае арбитр?
— (Долгая пауза) Учитывая, что Осечкин находится во Франции, оттуда выкладывает эти материалы, думаю, что очки ему в этом противостоянии будет начислять некое сообщество правозащитников и юристов в Западной Европе. А ФСИН, ФСБ и кто там ещё к ним присоединится в этой схватке и будет их защищать, очки будет начислять власть Российской Федерации. Поэтому, я думаю, что эта игра не закончится ничем. Будет ничья. Если бы Осечкин или организация, которая это публикует, находились внутри России, тогда арбитр был бы только один — это государство. И тогда результат был бы понятен заранее. Народ безмолвствует! Если вы об этом.
— Где закон о пытках? Помнится, некоторые сенаторы красиво пиарились на теме, и потом наступила гробовая тишина.
— (Долгая пауза) А нет закона о пытках. Да, некоторые сенаторы красиво пиарились. Могу лишь сказать, что я видел готовый текст законопроекта, который предлагалось запустить в Госдуму. Он значительно ухудшал ситуацию. Там была отдельная статья про пытки. Но состав там так выстроен, что если бы это приняли, не дай Бог, то правоприменительная практика по пыткам стала бы много хуже. В том месте, где это предлагалось одобрить, я устроил неприличную истерику. С тех пор я уже боюсь этой темы… В этой нашей нынешней обстановке борьбы за суверенную демократию сейчас примут такую статью о пытках, что мы никогда и никого по этой статье не сможем привлечь…
— Удивитесь, если фактическим выхлопом из скандала станет ещё большая закрытость системы и информации о происходящем там? Этот тренд очевиден повсеместно.
— Абсолютно убеждён в том, что первое рефлекторное желание, которое появляется у фсиновских генералов — не «как такое могло происходить», а «как же так получилось, что у нас это видео спёрли». Это для них сейчас самая большая проблема.
— Какие действия предпринимает, предпримет СПЧ по всей этой ситуации?
— Самое главное, что мы сейчас делаем — это решение задачи, как при содействии с местными адвокатами выстроить хотя бы мониторинг ситуации внутри этой колонии. Как выстроить диалог со свидетелями и потерпевшими, чтобы люди не остались один на один с теми, кто их пытал… Мы с коллегой по СПЧ Андреем Бабушкиным сейчас попытаемся туда выехать. Он сейчас пытается об этом договориться. У него шансы есть. Меня вряд ли пустят. Хотя, хотелось бы. Я думаю, что я понимаю, какие есть болевые точки у всего процесса, который там сейчас начнётся. За чем там нужно сейчас наблюдать. Я мог бы эффективно там поработать пару недель. Ну и третье — мы постараемся не дать забыть об этом. Ажиотаж ведь скоро уляжется.
47news.ru
Фаза I / II исследование сагопилона (ZK-EPO) плюс карбоплатин у женщин с рецидивирующим платиночувствительным раком яичников
Arnold D, Voigt W, Kiewe P, Behrmann C, Lindemann S, Reif S, Wiesinger H, Giurescu M , Thiel E, Schmoll HJ (2009) Еженедельное введение сагопилона (ZK-EPO), полностью синтетического эпотилона, пациентам с рефрактерными солидными опухолями: результаты исследования фазы I. Br J Рак 101 : 1241–1247
CAS Статья Google ученый
Bafaloukos D, Linardou H, Aravantinos G, Papadimitriou C, Bamias A, Fountzilas G, Kalofonos HP, Kosmidis P, Timotheadou E, Makatsoris T, Samantas E, Briasoulis D, Christodoullos C, Dimakostasides AM (2010) Рандомизированное исследование фазы II карбоплатина плюс пегилированный липосомальный доксорубицин по сравнению с карбоплатином плюс паклитаксел у пациентов с чувствительным к платине раком яичников: исследование Hellenic Cooperative Oncology Group. BMC Med 8 : 3
Артикул Google ученый
Beer T, Smith DC, Hussain A, Alonso M, Neerukonda L, Hauke R, Wang Y, Giurescu M (2008) Исследование фазы II сагопилона первой линии в сочетании с преднизоном у пациентов с метастатическим андрогеннезависимым раком простаты (AIPC). Ann Oncol 19 (Suppl 8), Abstract 616P, pviii198
Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ (2002) Эффект выживания максимальной циторедуктивной хирургии платины на поздней стадии рака яичников эпоха: метаанализ. J Clin Oncol 20 : 1248–1259
Артикул Google ученый
Cant MG, Buda A, Parma G, Rossi R, Floriani I, Bonazzi C, Dell’Anna T, Torri V, Colombo N (2002) Рандомизированное контролируемое испытание монотерапии паклитакселом по сравнению с циклофосфамидом, доксорубицином и цисплатином у пациентов с рецидивирующим раком яичников, ответивших на схемы на основе платины первого ряда. J Clin Oncol 20 : 1232–1237
Артикул Google ученый
Cheng KL, Bradley T, Budman DR (2008) Новые средства нацеливания на микротрубочки — эпотилоны. Biologics 2 : 789–811
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Daud A, Weber J, Urbas P, Andrews S, Maker N, Sondak VK, DeConti RC (2009) Испытание фазы II сагопилона (ZK-EPO), нового синтетического эпотилона, обладающего значительной активностью при метастатической меланоме. J Clin Oncol (Meeting Abstr) 27 (15 доп.), Abstract 9031, p468s
Google ученый
De Grandis D (2007) Ацетил-L-карнитин для лечения периферической нейропатии, вызванной химиотерапией: краткий обзор. Препараты для ЦНС 21 (Приложение 1): 39–43
CAS Статья Google ученый
Fojo T, Menefee M (2007) Механизмы множественной лекарственной устойчивости: потенциальная роль агентов, стабилизирующих микротрубочки. Ann Oncol 18 (Дополнение 5): v3 – v8
Статья Google ученый
Galligioni E, Arcuri C, Sorio R, Griso C (2006) Гемцитабин и антрациклины при устойчивом к платине раке яичников. Ann Oncol 17 (Дополнение 5): v195 – v198
Статья Google ученый
Hammer S, Arnold N, Hilpert F, Bräutigam K, Sommer A, Winsel S, Klar U, Hoffmann J (2007a) Значительная противоопухолевая активность нового эпотилона ZK-EPO против in vitro и in vivo модели рака яичников. EJC Suppl 5 , Abstract 5009, p313 – p314
Статья Google ученый
Hammer S, Lage H, Eschenbrenner J, Winsel S, Mittelstaedt K, Buchmann B, Schwede W, Skuballa W, Klar U, Hoffmann J (2007b) Многообещающая противоопухолевая активность нового эпотилона ZK-EPO при множественной лекарственной устойчивости модели опухолей. AACR Meeting Abstr 2007 , Abstract 2294
Hoffmann J, Vitale I, Buchmann B, Galluzzi L, Schwede W, Senovilla L, Skuballa W, Vivet S, Lichtner RB, Vicencio JM, Siemetakister T, Panaretakis T., , Lage H, Nanty L, Hammer S, Mittelstaedt K, Winsel S, Eschenbrenner J, Castedo M, Demarche C, Klar U, Kroemer G (2008) Улучшенная клеточная фармакокинетика и фармакодинамика лежат в основе широкой противораковой активности сагопилона. Cancer Res 68 : 5301–5308
CAS Статья Google ученый
Клар У., Бухманн Б., Шведе В., Скубалла В., Хоффманн Дж., Лихтнер Р. Б. (2006) Общий синтез и противоопухолевая активность ZK-EPO: первый полностью синтетический эпотилон в клинической разработке. Angew Chem Int Ed Engl 45 : 7942–7948
CAS Статья Google ученый
Клар У., Хоффманн Дж., Джиуреску М. (2008) Сагопилон (ZK-EPO): от натурального продукта до полностью синтетического кандидата для клинической разработки. Заключение эксперта по расследованию наркотиков 17 : 1735–1748
CAS Статья Google ученый
Lhomme C, Berton-Rigaud D, Joly F, Baurain J, Rolland F, Stenzl A, Schmelter T, Campone M (2011) Результаты рандомизированного исследования фазы II для оценки безопасности и эффективности ацетил-L- карнитин в профилактике периферической нейропатии, вызванной сагопилоном (REASON). J Clin Oncol (Meeting Abstr) 29 , Abstract 9116, p578s
Google ученый
Мацуо К., Лин Ю.Г., Роман Л.Д., Суд А.К. (2010) Преодоление резистентности к платине при карциноме яичников. Заключение эксперта по расследованию наркотиков 19 : 1339–1354
CAS Статья Google ученый
McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, Kucera PR, Partridge EE, Look KY, Clarke-Pearson DL, Davidson M (1996) Циклофосфамид и цисплатин в сравнении с паклитакселом и цисплатином у пациентов с раком яичников III и IV стадии . N Engl J Med 334 : 1–6
CAS Статья Google ученый
Моррисон Дж., Суантон А., Коллинз С., Кехо С. (2007) Химиотерапия по сравнению с хирургическим вмешательством для начального лечения распространенного эпителиального рака яичников. Кокрановская база данных Syst Rev CD005343, doi: 10.1002 / 14651858.CD005343.pub2
Национальная комплексная онкологическая сеть (2011) NCCN Клинические практические рекомендации по онкологии (рак яичников).Доступно по адресу: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
Озолс РФ (2006) Проблемы химиотерапии при раке яичников. Ann Oncol 17 (Дополнение 5): v181 – v187
Статья Google ученый
Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Tropé C (2003) Paclitaxel плюс химиотерапия на основе платины по сравнению с традиционной химиотерапией на основе платины у женщин с рецидивом рака яичников: ICON4 / AGO-OVAR-2.2 проба. Ланцет 361 : 2099–2106
CAS Статья Google ученый
Pfisterer J, Vergote I, du Bois A, Eisenhauer E (2005) Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином при рецидивирующем раке яичников. Int J Gynecol Cancer 15 (Приложение 1): 36–41
Статья Google ученый
Piccart MJ, Bertelsen K, James K, Cassidy J, Mangioni C, Simonsen E, Stuart G, Kaye S, Vergote I, Blom R, Grimshaw R, Atkinson RJ, Swenerton KD, Trope C, Nardi M, Kaern J, Tumolo S, Timmers P, Roy JA, Lhoas F, Lindvall B, Bacon M, Birt A, Andersen JE, Zee B, Paul J, Baron B, Pecorelli S (2000) Рандомизированное межгрупповое испытание цисплатин-паклитаксела по сравнению с цисплатином- циклофосфамид у женщин с запущенным эпителиальным раком яичников: результаты за три года. J Natl Cancer Inst 92 : 699–708
CAS Статья Google ученый
Pignata S, Pisano C, Di Maio M, Iodice F, Casella G, Laurelli G, Greggi S, Iaffaioli RV (2006) Медикаментозное лечение резистентного или рецидивирующего эпителиального рака яичников. Ann Oncol 17 (Дополнение 7): vii49 – vii50
Статья Google ученый
Power P, Stuart G, Oza A, Provencher D, Bentley JR, Miller Jr WH, Pouliot JF (2009) Эффективность пегилированного липосомального доксорубицина (PLD) плюс карбоплатин у пациентов с раком яичников, которые рецидивируют в течение шести-двенадцати месяцев: исследование фазы II. Gynecol Oncol 114 : 410–414
CAS Статья Google ученый
Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, Gebski V, Heywood M, Vasey PA, Volgger B, Vergote I, Pignata S, Ferrero A, Sehouli J, Lortholary A, Kristensen G, Jackisch C, Joly F, Brown C, Le Fur N, du Bois A (2010) Пегилированный липосомальный доксорубицин и карбоплатин в сравнении с паклитакселом и карбоплатином у пациентов с платиночувствительным раком яичников в позднем рецидиве. J Clin Oncol 28 : 3323–3329
CAS Статья Google ученый
Rochet N, Jensen AD, Sterzing F, Munter MW, Eichbaum MH, Schneeweiss A, Sohn C, Debus J, Harms W. (2007) Адъювантная лучевая терапия с модуляцией интенсивности всего живота (IMRT) для пациентов со стадией высокого риска FIGO III с рак яичников (OVAR-IMRT-01) — пилотное исследование фазы I / II исследования: протокол исследования. BMC Cancer 7 : 227
Статья Google ученый
Rose PG, Fusco N, Fluellen L, Rodriguez M (1998) Терапия второй линии паклитакселом и карбоплатином для рецидива заболевания после терапии первой линии паклитакселом и платиной при карциноме яичников или брюшины. J Clin Oncol 16 : 1494–1497
CAS Статья Google ученый
Rose PG, Smrekar M, Haba P, Fusco N, Rodriguez M (2008) Исследование фазы I перорального применения топотекана и пегилированного липосомального доксорубицина (доксила) при устойчивом к платине раке яичников и брюшины. Am J Clin Oncol 31 : 476–480
CAS Статья Google ученый
Rustin G, Reed N, Jayson GC, Ledermann JA, Adams M, Perren T., Poole C, Lind M, Persic M, Essapen S, Gore M, Calvert H, Stredder C, Wagner A, Giurescu M, Kaye S (2011) Исследование фазы II, оценивающее две схемы приема сагопилона (ZK-EPO), нового эпотилона, у пациентов с платинорезистентным раком яичников. Ann Oncol 22 (11): 2411–2416
CAS Статья Google ученый
Rustin GJS, Quinn M, Thigpen T, du Bois A, Pujade-Lauraine E, Jakobsen A, Eisenhauer E, Sagae S, Greven K, Vergote I, Cervantes A, Vermorken J (2004) Re: новые рекомендации по оценить реакцию на лечение солидных опухолей (рак яичников) [письмо]. J Natl Cancer Inst 96 : 487–488
Статья Google ученый
Schmid P, Kiewe P, Possinger K, Korfel A, Lindemann S, Giurescu M, Reif S, Wiesinger H, Thiel E, Kühnhardt D (2010) Исследование фазы I нового полностью синтетического эпотилон-сагопилона (ZK- ЭПО) у пациентов с солидными опухолями. Ann Oncol 21 : 633–639
CAS Статья Google ученый
Secord AA, Blessing JA, Armstrong DK, Rodgers WH, Miner Z, Barnes MN, Lewandowski G, Mannel RS (2008) Испытание фазы II цетуксимаба и карбоплатина при рецидиве чувствительного к платине рака яичников и оценка эпидермального фактора роста экспрессия рецепторов: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 108 : 493–499
CAS Статья Google ученый
Саймон Р. (1989) Оптимальный двухэтапный дизайн для фазы II клинических испытаний. Контрольные клинические испытания 10 : 1–10
CAS Статья Google ученый
Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van Glabbeke M, Van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG (2000) Новые рекомендации по оценке реакции на лечение в солидные опухоли. J Natl Cancer Inst 92 : 205–216
CAS Статья Google ученый
Тротти А., Колевас А.Д., Сетсер А., Руш В., Жак Д., Будах В., Лангер С., Мерфи Б., Камберлин Р., Коулман К. Н., Рубин П. (2003) CTCAE v3.0: разработка комплексной системы оценки побочных эффектов лечения рака. Semin Radiat Oncol 13 : 176–181
Артикул Google ученый
Ushijima K (2010) Лечение рецидивирующего рака яичников — при первом рецидиве. J Oncol 2010 , идентификатор статьи 497429; электронный паб, готовый к печати 24 декабря 2009 г.
Ван М.С., Дэвис А.А., Калвер Д.Г., Ван К., Пауэрс Дж. К., Гласс Дж. Д. (2004) Ингибирование кальпаином защищает от сенсорной нейропатии, индуцированной таксолом. Мозг 127 : 671–679
Статья Google ученый
ДНК-подобные ингибирующие олигонуклеотиды класса R (INH-ODN) преимущественно блокируют индуцированную аутоантигеном активацию B-клеток и дендритных клеток in vitro и продукцию аутоантител у склонных к волчанке MRL-Faslpr / lprmice in vivo | Исследования и терапия артрита
Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T, Sato S, Sanjo H, Matsumoto M, Hoshino K, Wagner H, Takeda K, Akira S: толл-подобный рецептор распознает бактериальную ДНК .Природа. 2000, 408: 740-745. 10.1038 / 35047123.
CAS Статья PubMed Google ученый
Такеда К., Кайшо Т., Акира С.: Толл-подобные рецепторы. Анну Рев Иммунол. 2003, 21: 335-376. 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141126.
CAS Статья PubMed Google ученый
Rutz M, Metzger J, Gellert T, Luppa P, Lipford GB, Wagner H, Bauer S: Toll-подобный рецептор 9 связывает одноцепочечную CpG-ДНК зависимым от последовательности и pH образом.Eur J Immunol. 2004, 34: 2541-2550. 10.1002 / eji.200425218.
CAS Статья PubMed Google ученый
Хаас Т., Мецгер Дж., Шмитц Ф., Хейт А., Мюллер Т., Латц Э., Вагнер Х .: Дезоксирибоза 2 ‘сахарного остова ДНК определяет активацию Толл-подобного рецептора 9. Иммунитет. 2008, 28: 315-323. 10.1016 / j.immuni.2008.01.013.
CAS Статья PubMed Google ученый
Latz E, Schoenemeyer A, Visintin A, Fitzgerald KA, Monks BG, Knetter CF, Lien E, Nilsen NJ, Espevik T, Golenbock DT: сигналы TLR9 после транслокации из ER в CpG ДНК в лизосоме. Nat Immunol. 2004, 5: 190-198. 10.1038 / ni1028.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ewald SE, Lee BL, Lau L, Wickliffe KE, Shi G-P, Chapman HA, Barton GM: эктодомен Toll-подобного рецептора 9 отщепляется с образованием функционального рецептора.Природа. 2008, 456: 658-662. 10.1038 / природа07405.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Honda K, Ohba Y, Yannai H, Negishi H, Mizutani T, Takaoka A, Taya C, Taniguchi T: Пространственно-временная регуляция передачи сигналов MyD88-IRF-7 для надежной индукции интерферона типа I. Природа. 2005, 434: 1035-1040. 10.1038 / природа03547.
CAS Статья PubMed Google ученый
Guiducci C, Ott G, Chan JH, Damon E, Calacsan C, Matray T, Lee KD, Coffman RL, Barrat FJ: Свойства, регулирующие природу ответа плазматических дендритных клеток на активацию Toll-подобного рецептора 9. J Exp Med. 2006, 203: 1999-2008. 10.1084 / jem.20060401.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Gursel M, Gursel I, Mostowski HS, Klinman DM: CXCL16 влияет на природу и специфичность CpG-индуцированной иммунной активации.J Immunol. 2006, 177: 1575-1580.
CAS Статья PubMed Google ученый
Вертели Д., Исии К.Дж., Гурсель М., Такешита Ф., Клинман Д.М.: Клетки периферической крови человека по-разному распознают и реагируют на два разных мотива CpG. J Immunol. 2001, 166: 2372-2377.
CAS Статья PubMed Google ученый
Krug A, Rothenfusser S, Hornung V, Jahrsdorfer B, Blackwell S, Ballas ZK, Endres S, Krieg AM, Hartmann G: Идентификация олигонуклеотидных последовательностей CpG с высокой индукцией IFN-альфа / бета в дендритных плазматических клетках. клетки.Eur J Immunol. 2001, 31: 2154-2163. 10.1002 / 1521-4141 (200107) 31: 7 <2154 :: AID-IMMU2154> 3.0.CO; 2-U.
CAS Статья PubMed Google ученый
Браммель Р., Ленерт П. Активация В-клеток маргинальной зоны у мышей с волчанкой с помощью CpG-олигодезоксинуклеотидов типа A (D). J Immunol. 2005, 174: 2429-2434.
CAS Статья PubMed Google ученый
Браммел Р., Робертс Т.Л., Стейси К.Дж., Ленерт П. Стимуляция CpG-ДНК более высокого порядка выявляет различные требования к активации маргинальной зоны и фолликулярных В-клеток у мышей с волчанкой. Eur J Immunol. 2006, 36: 1951-1962. 10.1002 / eji.200535734.
CAS Статья PubMed Google ученый
Goeckeritz BE, Flora M, Witherspoon K, Vos Q, Lees A, Dennis GJ, Pisetsky DS, Snapper CM, Mond J: Мультивалентное сшивание мембранных Ig сенсибилизирует В-клетки мыши к более широкому спектру CpG -содержащие олигодезоксинуклеотидные мотивы, включая их метилированные аналоги, для стимуляции пролиферации и секреции Ig.Int Immunol. 1999, 11: 1693-1700. 10.1093 / intimm / 11.10.1693.
CAS Статья PubMed Google ученый
Yi AK, Yoon JG, Krieg AM: Конвергенция CpG-ДНК- и BCR-опосредованных сигналов в путях активации N-концевой киназы c-Jun и NF-каппа B: регуляция митоген-активируемыми протеинкиназами . Int Immunol. 2003, 15: 577-591. 10.1093 / intimm / dxg058.
CAS Статья PubMed Google ученый
Poeck H, Wagner M, Battiany J, Rothenfusser S, Wellisch D, Hornung V, Jahrsdorfer B, Giese T, Endres S, Hartmann G: плазмоцитоидные дендритные клетки, антиген и CpG-C лицензируют человеческие В-клетки для дифференцировки плазматических клеток и выработка иммуноглобулина при отсутствии помощи Т-лимфоцитов. Кровь. 2004, 103: 3058-3064. 10.1182 / кровь-2003-08-2972.
CAS Статья PubMed Google ученый
Busconi L, Bauer JW, Tumang JR, Laws A, Perkins-Mesires K, Tabor AS, Lau C, Corley RB, Rothstein TL, Lund FE, Behrens TW, Marshak-Rothstein A: Функциональный результат B активация клеток за счет взаимодействия иммунного комплекса хроматина с рецептором В-клеток и TLR9.J Immunol. 2007, 179: 7397-7405.
CAS Статья PubMed Google ученый
Чатурведи А., Дорвард Д., Пирс С.К .: В-клеточный рецептор управляет субклеточным расположением Toll-подобного рецептора 9, что приводит к гиперответу на ДНК-содержащие антигены. Иммунитет. 2008, 28: 799-809. 10.1016 / j.immuni.2008.03.019.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Uccellini MB, Busconi L, Green NM, Busto P, Christensen SR, Shlomchik MJ, Marshak-Rothstein A, Viglianti GA: Аутореактивные B-клетки различают ДНК с высоким содержанием CpG и с низким содержанием CpG, и этот ответ модулируется IFN-α. J Immunol. 2008, 181: 5875-5884.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Tan EM: Антинуклеарные антитела: диагностические маркеры аутоиммунных заболеваний и зонды для клеточной биологии.Adv Immunol. 1989, 44: 93-151. 10.1016 / S0065-2776 (08) 60641-0.
CAS Статья PubMed Google ученый
Мохан С., Адамс С., Станик В., Датта С.К .: Нуклеосома: основной иммуноген для патогенных индуцирующих аутоантитела Т-клеток волчанки. J Exp Med. 1993, 177: 1367-1381. 10.1084 / jem.177.5.1367.
CAS Статья PubMed Google ученый
Radic MZ, Weigert M: Генетические и структурные доказательства выбора антигена анти-ДНК-антител. Анну Рев Иммунол. 1994, 12: 487-520. 10.1146 / annurev.iy.12.040194.002415.
CAS Статья PubMed Google ученый
Липский П.Е.: Системная красная волчанка: аутоиммунное заболевание гиперактивности В-клеток. Nat Immunol. 2001, 2: 764-766. 10.1038 / ni0901-764.
CAS Статья PubMed Google ученый
Валлин Н., Перерс А., Альм Г. В., Роннблом L: антитела против двухцепочечной ДНК и иммуностимулирующая плазмидная ДНК в комбинации имитируют эндогенный индуктор IFN-α при системной красной волчанке. J Immunol. 1999, 163: 6306-6313.
CAS PubMed Google ученый
Leadbetter EA, Rifkin IR, Hohlbaum AM, Beaudette BC, Schlomchik MJ, Marshak-Rothstein A: Комплексы хроматин-IgG активируют В-клетки путем двойного взаимодействия IgM и Toll-подобных рецепторов.Природа. 2002, 416: 603-607. 10.1038 / 416603a.
CAS Статья PubMed Google ученый
Виглианти Г.А., Лау С.М., Хэнли TM, Мико Б.А., Шломчик М.Дж., Маршак-Ротштейн А: Активация аутореактивных В-клеток дцДНК CpG. Иммунитет. 2003, 19: 837-847. 10.1016 / С1074-7613 (03) 00323-6.
CAS Статья PubMed Google ученый
Boule MW, Broughton C, Mackay F, Akira S, Marshak-Rothstein A, Rifkin IR: Toll-подобный рецептор 9 — зависимая и — независимая активация дендритных клеток комплексами хроматин-иммуноглобулин G.J Exp Med. 2004, 199: 1631-1640. 10.1084 / jem.20031942.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Lau CM, Broughton C, Tabor AS, Akira S, Flavell RA, Mamula MJ, Christensen SR, Shlomchik MJ, Viglianti GA, Rifkin IR, Marshak-Rothstein A: ассоциированные с РНК аутоантигены активируют В-клетки путем комбинированного Взаимодействие рецептора антигена B-клетки / Toll-подобного рецептора 7. J Exp Med. 2005, 202: 1171-1177. 10.1084 / jem.20050630.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Рифкин И.Р., Ледбеттер Э.А., Бускони Л., Виглианти Г., Маршак-Ротштейн А: Толл-подобные рецепторы, эндогенные лиганды и системные аутоиммунные заболевания. Immunol Rev.2005, 204: 27-42. 10.1111 / j.0105-2896.2005.00239.x.
CAS Статья PubMed Google ученый
Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O, Coffman RL: нуклеиновые кислоты происхождения млекопитающих действуют как эндогенные лиганды для Toll-подобных рецепторов и могут способствовать системная красная волчанка.J Exp Med. 2005, 202: 1131-1139. 10.1084 / jem.20050914.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Kelly KM, Zhuang H, Nacionales DC, Scumpia PO, Lyons R, Akaogi J, Lee P, Williams B., Yamamoto M, Akira S, Satoh M, Reeves WH: «Эндогенная адъювантная» активность РНК компоненты аутоантигенов волчанки Sm / RNP и Ro 60. Arthritis Rheum. 2006, 54: 1557-1567. 10.1002 / арт.21819.
CAS Статья PubMed Google ученый
Маршак-Ротштейн А., Рифкин И.Р.: Иммунологически активные аутоантигены: роль Toll-подобных рецепторов в развитии хронических воспалительных заболеваний. Анну Рев Иммунол. 2007, 25: 419-441. 10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104514.
CAS Статья PubMed Google ученый
Tian J, Avalos AM, Mao SY, Chen B, Senthil K, Wu H, Parroche P, Drabic S, Golenbock D, Sirois C, Hua J, An LL, Audoly L, La Rosa G, Bierhaus A, Naworth P, Marshak-Rothstein A, Crow MK, Fitzgerald KA, Latz E, Kiener PA, Coyle AJ: Toll-подобная активация рецептора 9 ДНК-содержащими иммунными комплексами опосредуется HMGB1 и RAGE.Nat Immunol. 2007, 8: 487-496. 10.1038 / ni1457.
CAS Статья PubMed Google ученый
Herlands RA, Christensen SR, Sweet RA, Hershberg U, Shlomchik MJ: Т-клеточно-независимая и зависимая от Toll-подобного рецептора антиген-управляемая активация аутореактивных В-клеток. Иммунитет. 2008, 29: 249-260. 10.1016 / j.immuni.2008.06.009.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Донг Л., Ито С., Исии К.Дж., Клинман Д.М.: Супрессивные олигодезоксинуклеотиды задерживают начало гломерулонефрита и продлевают выживаемость у склонных к волчанке мышей NZB × NZW. Rheum артрита. 2005, 52: 651-658. 10.1002 / арт.20810.
CAS Статья PubMed Google ученый
Патоле П.С., Зехер Д., Павар Р.Д., Грон Х.Дж., Шлондорф Д., Андерс Х.Дж.: G-богатая ДНК подавляет системную волчанку. J Am Soc Nephrol. 2005, 16: 3273-3280. 10.1681 / ASN.2005060658.
CAS Статья PubMed Google ученый
Barrat FJ, Meeker T, Chan JH, Guiducci C, Coffman RL: Лечение мышей, склонных к волчанке, двойным ингибитором TLR7 и TLR9 приводит к снижению продукции аутоантител и облегчению симптомов заболевания. Eur J Immunol. 2007, 37: 3582-3586. 10.1002 / eji.200737815.
CAS Статья PubMed Google ученый
Lenert P: Нацеливание на передачу сигналов Toll-подобных рецепторов в плазматических дендритных клетках и аутореактивных B-клетках в качестве терапии волчанки. Arthritis Res Ther. 2006, 8: 203-10.1186 / ar1888.
PubMed Central Статья PubMed Google ученый
Ленерт П., Расмуссен В., Ашман Р.Ф., Баллас З.К .: Структурная характеристика ингибирующего мотива ДНК для секреции цитокинов, индуцированной типом A [D] -CpG, и литической активности NK-клеток в клетках селезенки мыши.ДНК Cell Biol. 2003, 22: 621-631. 10.1089 / 104454
0238094.
CAS Статья PubMed Google ученый
Ashman RF, Goeken JA, Drahos J, Lenert P: Требования к последовательности для ингибирующей активности олигодезоксирибонуклеотидов. Int Immunol. 2005, 17: 411-420. 10.1093 / intimm / dxh322.
CAS Статья PubMed Google ученый
Шломчик MJ, Zharhary D, Camper S, Saunders T, Weigert MP: Модель регуляции аутоантител у трансгенных мышей с ревматоидным фактором.Int Immunol. 1993, 5: 1329-1341. 10.1093 / intimm / 5.10.1329.
CAS Статья PubMed Google ученый
Jacobson BA, Sharon J, Shan H, Shlomchik M, Weigert MG, Marshak-Rothstein A: клон ревматоидного фактора с переключением изотипа и соматически мутировавший, выделенный из мыши MRL-lpr / lpr, демонстрирует ограниченное внутриклональное созревание сродства. J Immunol. 1994, 152: 4489-4499.
CAS PubMed Google ученый
Hannum LG, Ni D, Haberman AM, Weigert MG, Shlomchik MJ: Аутоантитело к ревматоидному фактору, связанное с заболеванием, не переносится у нормальной мыши: последствия для происхождения аутоантител при аутоиммунном заболевании. J Exp Med. 1996, 184: 1269-1278. 10.1084 / jem.184.4.1269.
CAS Статья PubMed Google ученый
Stunz LL, Lenert P, Peckham D, Yi AK, Haxhinasto S, Chang M, Krieg AM, Ashman RF: Ингибирующие олигонуклеотиды специфически блокируют эффекты стимулирующих CpG-олигонуклеотидов в B-клетках.Eur J Immunol. 2002, 32: 1212-1222. 10.1002 / 1521-4141 (200205) 32: 5 <1212 :: AID-IMMU1212> 3.0.CO; 2-D.
CAS Статья PubMed Google ученый
Yasuda K, Richez C, Maciaszek JW, Agrawal N, Akira S, Marshak-Rothstein A, Rifkin IR: Продукция IFN мышиными дендритными клетками типа I, индуцированная иммунными комплексами IgG-RNA человека, является регуляторным фактором IFN (IRF ) 5 и IRF7 зависит и требуется для производства IL-6. J Immunol.2007, 178: 6876-6885.
CAS Статья PubMed Google ученый
Henault M, Lee LN, Evans GF, Zuckerman SH: Линия клеток лимфомы Беркитта человека Namalwa представляет собой гомогенную клеточную систему, характеризующуюся высокими уровнями Toll-подобного рецептора 9 и активацией олигонуклеотидами CpG. J Immunol Methods. 2005, 300: 93-99. 10.1016 / j.jim.2005.02.012.
CAS Статья PubMed Google ученый
Subramanian S, Tus K, Li QZ, Wang A, Tian XH, Zhou J, Liang C, Bartov G, McDaniel LD, Zhou XJ, Schultz RA, Wakeland EK: Транслокация TLR7 ускоряет системный аутоиммунитет при мышиной волчанке. Proc Natl Acad Sci USA. 2006, 103: 9970-9975. 10.1073 / pnas.0603
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Pisitkun P, Deane JD, Diffilipantonio MJ, Tarasenko T, Satterthwaite AB, Bolland S: Автореактивные В-клеточные ответы на РНК-связанные антигены из-за дупликации гена TLR7.Наука. 2006, 312: 1669-1672. 10.1126 / science.1124978.
CAS Статья PubMed Google ученый
Christensen SR, Shupe J, Nickerson K, Kashgarian M, Flavell RA, Shlomchik MJ: Толл-подобный рецептор 7 и TLR9 определяют специфичность аутоантител и противодействуют воспалительной и регуляторной роли в мышиной модели волчанки. Иммунитет. 2006, 25: 417-428. 10.1016 / j.immuni.2006.07.013.
CAS Статья PubMed Google ученый
Эндрюс Б.С., Айзенберг Р.А., Теофилопулос А.Н., Изуи С., Уилсон С.Б., Макконахи П.Дж., Мерфи Э.Д., Ротс Дж.Б., Диксон Ф.Дж.: Спонтанные синдромы, подобные мышиной волчанке: клинические и иммунопатологические проявления у нескольких штаммов. J Exp Med. 1978, 148: 1198-1215. 10.1084 / jem.148.5.1198.
CAS Статья PubMed Google ученый
Halpern MD, Pisetsky DS: In vitro ингибирование продукции мышиного IFNγ олигомерами фосфоротиоатдезоксигуанозина.Иммунофармакология. 1995, 29: 47-52. 10.1016 / 0162-3109 (95) 00043-S.
CAS Статья PubMed Google ученый
Писецкий Д.С., Райх К.Ф.: Ингибирование продукции мышиных макрофагов IL-12 природной и синтетической ДНК. Clin Immunol. 2000, 96: 198-204. 10.1006 / clim.2000.4897.
CAS Статья PubMed Google ученый
Shirota H, Gursel M, Klinman DM: Супрессивные олигодезоксинуклеотиды ингибируют дифференцировку Th2 путем блокирования передачи сигналов, опосредованной IFN-гамма и IL-12.J Immunol. 2004, 173: 5002-5007.
CAS Статья PubMed Google ученый
Криг AM, Wu T, Weeratna R, Efler SM, Love-Homan L, Yang L, Yi AK, Short D, Davis HL: Мотивы последовательности в аденовирусной ДНК блокируют активацию иммунной системы с помощью стимулирующих мотивов CpG. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95: 12631-12636. 10.1073 / pnas.95.21.12631.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Lenert P, Stunz L, Yi AK, Krieg AM, Ashman RF: CpG-стимуляция первичных B-клеток мыши блокируется ингибирующими олигодезоксирибонуклеотидами в сайте, проксимальном к активации NF-κB. Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 2001, 11: 247-256. 10.1089 / 10872
17022241.
CAS Статья PubMed Google ученый
Lenert P, Yi AK, Krieg AM, Stunz LL, Ashman RF: Ингибирующие олигонуклеотиды блокируют индукцию фактора транскрипции AP-1 стимулирующими олигонуклеотидами CpG в B-клетках.Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 2003, 13: 143-150. 10.1089 / 10872
68247600.
CAS Статья PubMed Google ученый
Клинман Д.М., Зойнер Р., Ямада Х., Гурсель М., Карри Д., Гурсель I. Регулирование CpG-индуцированной иммунной активации с помощью супрессивных олигодезоксинуклеотидов. Ann NY Acad Sci. 2003, 1002: 112-123. 10.1196 / летопись.1281.023.
CAS Статья PubMed Google ученый
Клинман Д.М., Гурсель И., Клащик С., Донг Л., Карри Д., Широта Х: терапевтический потенциал олигонуклеотидов, экспрессирующих иммуносупрессивные мотивы TTAGGG. Ann N Y Acad Sci. 2005, 1058: 87-95. 10.1196 / летопись.1359.015.
CAS Статья PubMed Google ученый
Gursel I, Gursel M, Yamada H, Ishii KJ, Takeshita F, Klinman DM: Повторяющиеся элементы в теломерах млекопитающих подавляют активацию иммунной системы, индуцированную бактериальной ДНК.J Immunol. 2003, 171: 1393-1400.
CAS Статья PubMed Google ученый
Стейси К., Янг Г.Р., Кларк Ф., Сестер Д.П., Робертс Т.Л., Наик С., Суит М.Дж., Хьюм Д.А. Молекулярная основа отсутствия иммуностимулирующей активности ДНК позвоночных. J Immunol. 2003, 170: 3614-3620.
CAS Статья PubMed Google ученый
Duramad O, Fearon KL, Chang B, Chan JH, Gregorio J, Coffman RL, Barrat FJ: Ингибиторы TLR-9 действуют на множественные подмножества клеток у мышей и людей in vitro и предотвращают смерть в vivo от системного воспаления.J Immunol. 2005, 174: 5193-5200.
CAS Статья PubMed Google ученый
Lenert P, Goeken JA, Ashman RF: Расширенные предпочтения последовательности для олигодезоксирибонуклеотидной активности. Иммунология. 2006, 117: 474-481. 10.1111 / j.1365-2567.2006.02320.x.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Ашман Р.Ф., Ленерт П. Структурные требования и применение ингибирующих олигодезоксирибонуклеотидов.Immunol Res. 2007, 39: 4-14. 10.1007 / s12026-007-0065-4.
CAS Статья PubMed Google ученый
Lenert P: Ингибирующие олигодезоксинуклеотиды — терапевтические перспективы для системных аутоиммунных заболеваний ?. Clin Exp Immunol. 2005, 140: 1-10. 10.1111 / j.1365-2249.2004.02728.x.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
Cardiel MH, Tumlin JA, Furie RA, Wallace DJ, Joh T, Linnik MD, LJP 394-90-09 Консорциум исследователей: Abetimus натрия при почечном обострении при системной красной волчанке: результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы. Rheum артрита. 2008, 58: 2470-2480. 10.1002 / арт.23673.
CAS Статья PubMed Google ученый
Wu X, Peng SL: Передача сигналов Toll-подобного рецептора 9 защищает от мышиной волчанки. Rheum артрита.2006, 54: 336-342. 10.1002 / арт.21553.
CAS Статья PubMed Google ученый
Jurk M, Kritzler A, Schulte B, Tluk S, Schetter C, Krieg AM, Volmer J: Модуляция реакции человеческого TLR7 и 8 на низкомолекулярные лиганды с помощью Т-богатых фосфоротиоатных олигодезоксинуклеотидов. Eur J Immunol. 2006, 36: 1815-1826. 10.1002 / eji.200535806.
CAS Статья PubMed Google ученый
Gorden KKB, Qiu XX, Binsfeld CCA, Vasilakos JP, Alkan SS: Передний край: активация мышиного TLR8 комбинацией имидазохинолиновых модификаторов иммунного ответа и олигодезоксинуклеотидов PolyT. J Immunol. 2006, 177: 6584-6587.
CAS Статья PubMed Google ученый
Юрасов С., Вардеманн Х., Хаммерсен Дж., Цуйджи М., Меффре Э, Паскуаль В., Нуссенцвейг М.С.: Дефектные контрольные точки толерантности к В-клеткам при системной красной волчанке.J Exp Med. 2005, 201: 703-711. 10.1084 / jem.20042251.
PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый
36 CFR Часть 7 — ОСОБЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ В ОБЛАСТИ НАЦИОНАЛЬНОЙ ПАРКОВОЙ СИСТЕМЫ | CFR | Закон США
Орган власти:
54 U.S.C. 100101, 100751, 320102; П. 7.96 также выпущен под кодом округа Колумбия 10-137 и кодом округа Колумбия 50-2201.07.| Имя | Раздел |
|---|---|
| Национальный парк Акадия, Мэн | 7.56 |
| Зона отдыха Амистад, Техас | 7,79 |
| Национальный берег озера Апостол Айлендс, Висконсин | 7,82 |
| Национальный живописный маршрут Аппалачей | 7,100 |
| Национальный мемориал Арканзас Пост, Арк | 7,72 |
| Национальное побережье острова Ассатиг, штат Мэриленд, штат Вирджиния, | 7,65 |
| Национальный парк Бэдлендс, SD | 7,23 |
| Национальный парк Биг-Бенд, Техас | 7.41 год |
| Национальный заповедник Большой Кипарис, Флорида | 7,86 |
| Национальный заповедник «Большая чаща», Техас | 7,85 |
| Национальная зона отдыха Бигхорн-Каньон, Монт-Вайо | 7,92 |
| Черный каньон национального памятника Ганнисон, штат Колорадо, | 7,53 |
| Blue Ridge Parkway, Вирджиния — Северная Каролина | 7,34 |
| Национальный парк Брайс-Каньон, Юта | 7.94 |
| Национальный памятник Риф острова Бак, Виргинские острова | 7,73 |
| Нэшнл Ривер Буффало, Арк | 7,35 |
| Национальный памятник Каньон де Челли, Аризона | 7,19 |
| Национальный парк Каньонлендс, Юта | 7,44 |
| Национальное побережье Кейп-Код, Масса | 7,67 |
| Национальный морской берег мыса Хаттерас, Северная Каролина | 7.58 |
| Cape Lookout National Seashore, NC | 7,49 |
| Национальный парк Карлсбадские пещеры, Северная Мексика. | 7,47 |
| Cedar Breaks National Monument, Юта | 7,52 |
| Национальный парк Нормандских островов, Калифорния | 7,84 |
| Национальная зона отдыха реки Чаттахучи, Джорджия | 7,90 |
| Зона отдыха Чикасо, Окла | 7.50 |
| Колониальный национальный исторический парк, Вирджиния | 7,1 |
| Национальная зона отдыха на озере Рузвельт, Вашингтон, | 7,55 |
| Национальный парк Кратер-Лейк, Орег | 7,2 |
| Национальная зона отдыха Куреканти, Коло | 7,51 |
| Национальный парк Кайахога-Вэлли, Огайо | 7,17 |
| Национальный памятник Долина Смерти, Калифорния | 7.26 год |
| Национальная зона отдыха Делавэр Уотер Гэп, штат Нью-Джерси, штат Пенсильвания, | 7,71 |
| Национальный памятник «Башня дьявола», штат Вайо, | 7,30 |
| Национальный памятник динозаврам, Юта-Коло | 7,63 |
| Национальный парк Драй Тортугас, Флорида | 7,27 |
| Национальный парк Эверглейдс, Флорида | 7,45 |
| Fire Island National Seashore, N.Y | 7.20 |
| Национальный мемориал Форт-Кэролайн, Флорида | 7,61 |
| Национальная зона отдыха Gateway, Нью-Йорк — Нью-Джерси | 7,29 |
| Национальный парк Глейшер, Мон | 7,3 |
| Национальная зона отдыха Глен-Каньон, Юта-Аризона | 7,70 |
| Национальная зона отдыха Золотые Ворота, Калифорния | 7,97 |
| Национальный парк Гранд-Каньон, Аризона | 7.4 |
| Национальный памятник Гранд-Портидж, Миннесота | 7,59 |
| Национальный парк Гранд-Тетон, Вайо, | 7,22 |
| Национальный парк Грейт-Смоки-Маунтинс, Северная Каролина-Тенн | 7,14 |
| Национальный парк Гваделупских гор, Техас | 7,93 |
| Национальное побережье Мексиканских островов, Флорида-Мисс | 7,12 |
| Национальный исторический парк Харперс-Ферри, штат Мэриленд.-W.V | 7,78 |
| Национальный парк вулканов Гавайев, Гавайи | 7,25 |
| Национальный исторический памятник Герберта Гувера, Айова | 7,60 |
| Национальный исторический комплекс Хоупуэлл-Виллидж, штат Пенсильвания, | 7,40 |
| Национальный парк Хот-Спрингс, Арк | 7,18 |
| Indiana Dunes National Lakeshore, Ind | 7,88 |
| Национальный парк Айл-Рояль, штат Мичиган, | 7.38 |
| Национальный исторический парк Жана Лафита, Ла | 7,37 |
| Национальный исторический парк Калоко-Хонокохау, Гавайи | 7,87 |
| Национальная зона отдыха на озере Челан, Вашингтон, | 7,62 |
| Национальная зона отдыха на озере Мид, Аризона-Нев, | 7,48 |
| Национальная зона отдыха озера Мередит, Техас | 7,57 |
| Национальный парк Мамонтова пещера, Кентукки | 7.36 |
| Национальный парк Меса-Верде, Коло | 7,39 |
| Национальный парк Маунт-Рейнир, Вашингтон | 7,5 |
| Национальный мемориал на горе Рашмор, С. Дак | 7,77 |
| Национальный памятник Мьюир Вудс, Калифорния | 7,6 |
| Natchez Trace Parkway, Miss.-Tenn.-Ala | 7,43 |
| Национальный столичный регион, округ Колумбия | 7.96 |
| Ущелье Нью-Ривер Нэшнл Ривер, Западная Вирджиния | 7,89 |
| Национальный парк Норт-Каскейдс, Вашингтон | 7,66 |
| Олимпийский национальный парк, Вашингтон | 7,28 |
| Национальные живописные реки Озарк, Мо | 7,83 |
| Национальное побережье острова Падре, Техас | 7,75 |
| Мемориал победы Перри и международного мира, Огайо | 7.31 год |
| Петербургское национальное поле битвы, Вирджиния | 7,64 |
| Pipestone National Monument, Minn | 7,42 |
| Pictured Rocks National Lakeshore, Mich | 7,32 |
| Пойнт Рейес Нэшнл Сишор, Калифорния | 7,81 |
| Рокфеллер-младший, Джон Д., Memorial Parkway, Wyo | 7,21 |
| Национальный парк Роки-Маунтин, Коло | 7.7 |
| Национальная зона отдыха Росс-Лейк, Вашингтон, | 7,69 |
| Национальный памятник Кейв Рассел, Ала | 7,68 |
| Национальный парк Сагуаро, Аризона | 7,11 |
| Национальные парки Секвойя-Кингз-Каньон, Калифорния | 7,8 |
| Национальный парк Шенандоа, Вирджиния | 7,15 |
| Sleeping Bear Dunes National Lakeshore, Mich | 7.80 |
| Национальные живописные реки Санта-Крус, Висконсин | 7,9 |
| Национальный парк Теодора Рузвельта, Северная Дак | 7,54 |
| Живописная и рекреационная река Верхний Делавэр, Пенсильвания-Нью-Йорк | 7,24 |
| Национальный памятник Коралловый риф Виргинских островов | 7,46 |
| Национальный парк Виргинских островов, Виргинские острова | 7,74 |
| Национальный парк Вояджерс, Миннесота | 7.33 |
| Whiskeytown Unit, Национальная зона отдыха Вискитаун-Шаста-Тринити, Калифорния | 7,91 |
| Национальный мемориал братьев Райт, Северная Каролина | 7,76 |
| Йеллоустонский национальный парк, Вайо-Монт-Айдахо | 7,13 |
| Национальный парк Йосемити, Калифорния | 7,16 |
| Национальный парк Зайон, Юта | 7,10 |
От редакции:
Алфавитный список ежегодно обновляется Управлением Федерального реестра.
Рациональный дизайн пористых органических молекул (ПОМ) на основе B-гетероциклических карбенов
Мы рационально спроектировали и проверили с помощью вычислений 36 пористых органических молекул (ПОМ), 3 типа новых двумерных ковалентных органических каркасов (COF) и один вид металлоорганических каркасов (MOF) на основе строительных блоков B-гетероциклического карбена (BHC). связаны с линкерами –C≡C– и Ag – C≡C – Ag. Топологии POM заметно отличаются от ранее описанных.Что еще более интересно, шестиугольные каналы POM представляют собой почти правильные шестиугольники, хотя края шестиугольных каналов не совсем одинаковы. Согласно прогнозам, стабильными будут ПОМ с апертурой 7,2, 11,5 и 16,1 Å. Бесконечные решетки ПОМ приводят к 3 типам 2D COF (COF-BHC- n , n = 1–3), симметрия которых приблизительно гексагональна. Первые электронные спектры 36 ПОМ, рассчитанные методом TD-B3LYP / 6-31G **, находятся в диапазоне от 325,0 до 482,0 нм и сильно зависят от структур и размеров.Таким образом, предлагаемые ПОМ могут быть потенциальными оптическими материалами из-за широкого диапазона спектров. Кроме того, один из ПОМ (ПОМ-25) можно использовать в качестве полидентатных лигандов для образования одномерных слоистых комплексов ( C1 — C3 ) с линкерами Ag – C≡C – Ag. Бесконечные решетки C1 — C3 приводят к своего рода 1D MOF (MOF-BHC-1). Анализируя длины в C1 — C3 и MOF-BHC-1, а также индексы связи Виберга (WBI) в C1 — C3 , мы обнаружили, что MOF-BHC-1 содержит много плоских четырехкоординатных атомы углерода (ptCs).Таким образом, мы ввели ptC в область MOF и разработали метод получения MOF с новой топологией из POM.
У вас есть доступ к этой статье
Подождите, пока мы загрузим ваш контент… Что-то пошло не так. Попробуйте снова?Всесторонний обзор материалов и устройств ZnO: Journal of Applied Physics: Vol 98, No. 4
Полупроводник ZnO вызвал значительный интерес в исследовательском сообществе, отчасти из-за его большой энергии связи экситона (60 мэВ), которая может привести к генерации. основана на рекомбинации экситонов даже при температуре выше комнатной.Несмотря на то, что исследования, посвященные ZnO, насчитывают много десятилетий, возобновление интереса поддерживается доступностью высококачественных подложек и сообщениями о проводимости p-типа и ферромагнитном поведении при легировании переходными металлами, оба из которых остаются спорными. Именно возобновление интереса к ZnO лежит в основе настоящего обзора. Как уже упоминалось, ZnO не новичок в области полупроводников, и исследования его параметра решетки, проведенные Банном в 1935 г. [Proc. Phys. Soc. London 47 , 836 (1935)], исследования его колебательных свойств с помощью комбинационного рассеяния света в 1966 году Damen et al. [Phys. Rev. 142 , 570 (1966)], подробные оптические исследования в 1954 году Моллво [Z. Энгью. Phys. 6 , 257 (1954)], и его рост за счет химического переноса пара в 1970 г. Галли и Кокер [Appl. Phys. Lett. 16, , 439 (1970)]. Что касается устройств, барьеры Au-Шоттки в 1965 году Мид [Phys. Lett. 18 , 218 (1965)], демонстрация светодиодов (1967) Драпаком [Semiconductors 2 , 624 (1968)], в которых Cu2O использовался в качестве материала p-типа, металл-диэлектрик-полупроводник. структуры (1974) Minami et al. [Jpn. J. Appl. Phys. 13 , 1475 (1974)], ZnO ∕ ZnSe n-p переходы (1975) Цуркан и др. [Semiconductors 6 , 1183 (1975)] и омические контакты Al ∕ Au по Brillson [J. Vac. Sci. Technol. 15, , 1378 (1978)]. Основным препятствием для разработки ZnO было отсутствие воспроизводимого ZnO p-типа с низким удельным сопротивлением, как недавно обсуждали Look и Claflin [Phys. Статус Solidi B 241 , 624 (2004)]. Хотя ZnO уже имеет множество промышленных применений из-за его пьезоэлектрических свойств и ширины запрещенной зоны в ближнем ультрафиолете, его применение в оптоэлектронных устройствах еще не реализовано, главным образом из-за отсутствия эпитаксиальных слоев p-типа.То, что раньше называлось усами и пластинками, названия которых в последнее время уступило место наноструктурам, очень высокого качества было подготовлено на раннем этапе и использовалось для определения многих основных свойств этого материала, особенно с точки зрения оптических процессов. Предположение о достижении p-типа проводимости в последние несколько лет возродило давнюю, хотя и бездействующую, страсть к использованию этого материала для оптоэлектронных приложений. Притяжение можно просто объяснить большой энергией связи экситона в 60 мэВ ZnO, потенциально открывающей путь для эффективных эмиттеров на основе экситонов при комнатной температуре, и резких переходов, облегчающих получение полупроводниковых лазеров с очень низким порогом.Эта область также поддерживается теоретическими предсказаниями и, возможно, экспериментальным подтверждением ферромагнетизма при комнатной температуре для потенциальных приложений спинтроники. В этом обзоре подробно обсуждаются механические, химические, электрические и оптические свойства ZnO в дополнение к таким технологическим вопросам, как рост, дефекты, легирование p-типа, разработка запрещенной зоны, устройства и наноструктуры.
БЛАГОДАРНОСТИ
Исследования в VCU финансируются за счет грантов AFOSR (под контролем Dr.Т. Штайнер и д-р Г. Л. Витт), ONR (под наблюдением д-ра К. Е. С. Вуд), BMDO (под наблюдением К. В. Литтона) и NSF (под наблюдением д-ра В. Гесса). Авторы выражают огромную благодарность доктору Р. Дж. Коллинзу, доктору Д. К. Рейнольдсу, доктору К. В. Литтону, доктору Ю. С. Парку и доктору Д. Лангеру за их вклад в область ZnO, а также за многочисленные обсуждения и обмен идеями. и поддержка. Авторы также благодарны Б. Немету и Дж. Наусу из Cermet, Inc. за сотрудничество по многим вопросам, связанным с ZnO, и за поставку высококачественных подложек из ZnO, выращенных из расплава.Естественно, эта рукопись была бы невозможна без вклада всех авторов, содержащихся на этих и других страницах. Наконец, авторы хотели бы поблагодарить профессора Хосуна Ли и профессора Мартина Муньоса за рецензирование рукописи и своих коллег в группе за их поддержку, поддержку и интерес к этой работе.
Дисомеостаз микроглии вызывает перинейрональную сеть и синаптическую потерю в модели ALSP у мышей CSF1R +/-, которая может быть спасена с помощью ингибиторов CSF1R.
ВВЕДЕНИЕ лейкоэнцефалопатия со сфероидами — редкое аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание белого вещества.Патологически это заболевание характеризуется наличием очаговых поражений белого вещества головного мозга, преимущественно в лобных и теменных областях белого вещества, которые вызывают раннее истончение мозолистого тела (CC) с последующей атрофией коры в пораженных областях (
1 — 4 ). Полногеномный анализ сцепления (GWLA) предоставил генетическое происхождение заболевания путем выявления мутаций, которые влияют на тирозинкиназный домен рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) в семьях с ALSP.Во взрослом мозге CSF1R в основном экспрессируется микроглией, и было показано, что мутации, обнаруженные в GWLA, эффективно устраняют киназную активность этого рецептора ( 5 — 7 ). Модели in vitro демонстрируют, что аутофосфорилирование остатков тирозина в киназном домене нарушено в клетках с мутированным Csf1r ( 2 , 7 ). Однако клеточная биология, лежащая в основе вредных фенотипов ALSP, вызванных мутациями в Csf1r [e.g., клеточный источник (и) патологии] остается неясным. В то время как некоторые исследования приводят доводы в пользу доминантно-отрицательного эффекта, при котором экспрессия мутантного CSF1R подавляет аутофосфорилирование CSF1R дикого типа (WT) ( 7 , 8 ), другие приводят доводы в пользу преимущественно функционального генетического механизма гаплонедостаточности ( 9 , 10 ). Однако открытие того факта, что гаплонедостаточность Csf1r может вызывать ALSP в клинической популяции, не требуя экспрессии мутантного белка ( 2 , 11 ), приводит к последующему развитию мышей CSF1R +/- в качестве модели болезнь.На этой мышиной модели развиваются поведенческие и гистопатологические нарушения, аналогичные тем, которые обнаруживаются у пациентов с ALSP, включая депрессию, судороги, когнитивные дефициты, аномальную миелинизацию и нейродегенерацию ( 12 ), что подчеркивает обоснованность использования этих мышей для исследования механизмов, связанных с заболеванием. Помимо Csf1r , мутации в других генах, высоко экспрессируемых в микроглии ( Trem2 и Tyrobp ), как известно, вызывают прогрессирующие лейкодистрофии и нейродегенеративные расстройства помимо ALSP, широко называемые микроглиопатиями ( 13 , 14).Как резидентные макрофаги центральной нервной системы (ЦНС), микроглия модулирует гомеостаз ЦНС, управляя воспалительными реакциями ( 15 ), очищая клеточный мусор ( 16 , 17 ), реструктурируя синапсы ( 18 , 19 ), и регулирующие перинейрональные сети (PNN) ( 19 — 21 ). Понимание того, как изменения функции микроглии, возникающие в результате гаплонедостаточности Csf1r или других факторов, могут влиять на эти различные способы, может дать нам информацию о том, как микроглия вызывает нейродегенерацию при связанных микроглиопатиях.Эту информацию можно расширить, чтобы понять, как измененные функции микроглии могут влиять на стабильность ЦНС и способствовать нейродегенерации при других расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона, таупатии, инсульт и травмы, а также само старение. Однако вопрос о том, приводит ли усиление или потеря функции микроглии к фенотипам ALSP, все еще остается предметом обсуждения. Кроме того, экспрессия CSF1R в нейронах во время развития была отмечена у мышей ( 22 , 23 ), и, таким образом, очень важно разграничить микроглиальный и немикроглиальный вклады, а также вклад в развитие болезни в сравнении с неразвитием.Селективный нокаут Csf1r из нейронов с использованием системы нестин-cre у мышей привел к усилению клеточного апоптоза в переднем мозге, а также к увеличению пула клеток-предшественников нейронов, несмотря на нормальное количество микроглии в кортикальном слое, что позволяет предположить, что передача сигналов CSF1R важна для нейронов. развитие и выживание ( 23 ). Важно отметить, что микроглия зависит от передачи сигналов CSF1R для их выживания, и устойчивое фармакологическое ингибирование CSF1R или отсутствие экспрессии Csf1r ( 24 ) приводит к гибели микроглии ( 25 ).Следовательно, было постулировано, что ALSP может быть результатом потери количества гомеостатических микроглии из-за снижения количества экспрессии CSF1R во время процесса старения, как было показано в модели Csf1r с генетическим нокаутом рыбок данио ( 26 ). Однако длительная элиминация микроглии, зависимая от ингибитора CSF1R, у мышей (до 6 месяцев лечения) не вызывает каких-либо явных нарушений, связанных с ALSP, и улучшает когнитивные функции в некоторых случаях, что оценивается с помощью контекстного кондиционирования страха, водного лабиринта Морриса, Барнса. лабиринт и приподнятый крестообразный лабиринт (EPM) ( 25 , 27 ).Тем не менее, учитывая первичную роль CSF1R как в выживании микроглии, так и в ALSP, а также в частой микроглиальной ген-специфической этиологии лейкодистрофий в целом, вероятно, что патологические изменения в функции микроглии вносят вклад в начало и / или прогрессирование ALSP.В настоящем исследовании мы стремились изучить, как потеря одного аллеля Csf1r может повлиять на гомеостаз микроглии и паренхимы. Здесь мы обнаружили, что миелоид-специфическое удаление одной копии гена Csf1r у взрослых мышей привело к общей потере микроглиального гомеостаза, о чем свидетельствует потеря экспрессии P2RY12 (Purinergic Receptor P2Y12).Наряду с этим микроглиальным дисгомеостазом мы наблюдали снижение количества синаптических суррогатов, а также нарушение регуляции компонентов внеклеточного матрикса (ЕСМ), в частности, потерю PNN, что подтверждает микроглиальное происхождение взрослых этих фенотипов. Используя конститутивную CSF1R +/- мышиную модель ALSP, мы отметили увеличение плотности микроглии из-за дефектов развития в создании взрослой популяции микроглии, а также аналогичную потерю экспрессии P2RY12 и гиперразветвление микроглии в CSF1R . +/− мышей.Сопровождая эту потерю микроглиального гомеостаза, мы наблюдали нарушение поведенческого результата, оцениваемого с помощью задач распознавания новых объектов (NOR) и распознавания нового места (NPR), наряду с аналогичным снижением синаптических суррогатов и PNN. Соответственно, полное устранение микроглии у взрослых мышей CSF1R +/- обращает вспять PNN и синаптический дефицит. Далее мы сравнили генетическую моноаллельную потерю Csf1r с хроническим ингибированием CSF1R низкой степени и обнаружили существенное перекрытие в изменениях экспрессии генов, предполагая, что частичные нарушения передачи сигналов CSF1R, фармакологические или генетические по своей природе, приводят к аналогичным нарушениям передачи сигналов ниже по течению.Неожиданно, низкоуровневое ингибирование CSF1R у мышей CSF1R +/- оказалось способным обратить вспять микроглиальный дисомеостаз и восстановить познание, а также предотвратить потерю синаптических суррогатов и PNN у пораженных мышей, а не усугубить эти изменения. Кроме того, анализ старых мышей CSF1R +/- выявил заметную потерю окрашивания основного белка миелина (MBP) в структурах cc и ECM в соматосенсорной коре (SS Ctx), из которых PNN были спасены при лечении CSF1R низкой степени злокачественности. торможение.Эти данные показывают, что передача сигналов CSF1R является ключом к поддержанию микроглиального гомеостаза, специфически регулируя эффекты микроглии как на синапсы, так и на ECM, в которые встроены синаптические связи, и может быть нацелена как на нарушение, так и на спасение микроглиального фенотипа.
ОБСУЖДЕНИЕ
Накапливающиеся данные показывают, что микроглия критически участвует в прогрессировании нейродегенеративного заболевания. Однако остается неясным, играют ли эти клетки причинную роль в развитии патологии заболевания и нейродегенерации, реактивную роль, вредно реагируя на существующую патологию, или и то, и другое.Расстройства ЦНС, которые имеют генетическую этиологию, связанную с генами, специфичными для микроглии, предоставляют уникальные возможности для исследования и ответа на эти вопросы (например, как микроглия вызывает заболевание мозга). Хотя об этих нарушениях сообщалось, клеточные механизмы, с помощью которых эти лежащие в основе генетические нарушения приводят к явной патологии ЦНС, остаются в значительной степени неизвестными. В этом исследовании мы условно индуцировали гаплонедостаточность микроглии Csf1r у взрослых мышей, чтобы изучить роль частично нарушенной передачи сигналов CSF1R на гомеостаз микроглии и функцию ЦНС.Кроме того, мы использовали конститутивную мышиную модель гаплонедостаточности Csf1r и исследовали последствия низкоуровневой модулирующей и высокосортной доз, истощающих микроглию фармакологического ингибитора CSF1R PLX5622. Важно подчеркнуть, что ингибирование CSF1R является очень динамичным — устойчивое мощное ингибирование может устранить весь микроглиальный компартмент на время лечения, в то время как низкосортное ингибирование модулирует активность / функцию микроглии дозозависимым образом, с менее обширным истощением микроглии. популяция микроглии ( 62 ).По этой причине и поскольку устойчивая потеря пула взрослых микроглии не является клинически жизнеспособной в долгосрочной перспективе, модулирующая доза PLX5622 для низкоуровневого ингибирования CSF1R была использована для оценки того, как фармакологически нарушается передача сигналов CSF1R у здоровых взрослых мышей (или дальнейшее ингибирование Этот путь у мышей с гаплонедостаточностью Csf1r ) влияет на гомеостаз ЦНС в присутствии микроглии.Чтобы установить, была ли гаплонедостаточность Csf1r в микроглии после развития в микроглии достаточной для индукции патологии, мы использовали индуцируемую тамоксифеном систему рекомбиназы Cre, скопировавшую одну флоксифен-рекомбиназную систему. Аллель Csf1r был условно вырезан у взрослых микроглии CX3CR1 + (мыши iCSF1R +/- ).Поскольку человеческие пациенты с ALSP имеют гаплонедостаточность Csf1r от рождения, мы подтвердили наши выводы на дополнительной конститутивной модели CSF1R +/- . Мы отметили потерю экспрессии микроглии P2RY12 после рекомбинации тамоксифена iCSF1R +/− и у мышей CSF1R +/− , что обычно отражает потерю микроглиального гомеостаза при заболевании ( 30 — 32 ) и аналогично подавление экспрессии P2RY12 у людей с ALSP, несущих мутаций Csf1r ( 34 ).Соответственно, наши данные RNA-seq выявили общее подавление экспрессии канонических генов микроглии, что согласуется с отклонением от гомеостаза. Нам также не удалось обнаружить обогащение транскриптов воспалительных генов, связанных с активацией микроглии (например, Cst7 , Axl или Ldl , как видно в микроглии, связанной с повреждением) ( 30 ). Фенотипы микроглии CSF1R +/- , которые мы описываем здесь, напоминают те, о которых мы недавно сообщили в модели HD на мышах ( 20 ), что подтверждается анализом генной онтологии WT по сравнению с обогащением гена CSF1R +/- ( инжир.S6C). Эти результаты предполагают, что фенотипические состояния микроглии, независимые от традиционных парадигм иммунной активации, также могут отрицательно влиять на исход болезни. Следует отметить, что CSF1Ri не спасает дефицит в задачах NPR (Fig. 3D). Память NPR была критически связана с активностью гиппокампа ( 64 ), в отличие от корковой зависимости таких задач, как NOR ( 65 , 66 ). Эти результаты повлияли на наше решение сосредоточить внимание на областях коры головного мозга для последующих анализов.Тем не менее, в будущих исследованиях следует изучить различные эффекты CSF1Ri на миелоидные популяции в различных областях ЦНС, особенно в отношении их влияния на здоровье ЦНС. Кроме того, наши данные подчеркивают концепцию четырехчастного синапса как особенно значимой для болезни неврологической единицы. , в котором синаптическая структура и функция регулируются четырьмя ключевыми элементами: пре- и постсинаптическими компартментами, глиальными клетками и ECM. В связи с этим мы наблюдали последовательное подавление или устранение пресинаптических маркеров (Sv2a, Bassoon и Synaptophysin) в iCSF1R +/- (рис.1) и CSF1R +/- мышей (рис. 5), в то время как постсинаптические белки (PSD95), по-видимому, сохранены. Это согласуется с микроглиальным трогоцитозом синаптических элементов (например, частичное поглощение микроглией субстрата-мишени, а не полный фагоцитоз), посредством чего микроглия формирует пресинаптические элементы для уточнения нервных цепей, сохраняя при этом постсинаптические компоненты ( 19 ). Что касается ECM, мы наблюдали дефицит PNN, специализированных решетчатых структур, состоящих из CSPGs, которые обеспечивают структурную и биохимическую стабильность проксимальных синапсов ( 67 ).Генетические или ферментативные модификации состава PNN вызывают изменения числа синапсов ( 68 , 69 ), передачи ( 70 ) и состава рецепторов ( 71 ), и, следовательно, эти структуры играют критическую роль в регулировании синаптических связей. связность и пластичность ( 41 , 42 ). Кроме того, PNN увеличивают возбудимость / возбуждение нейронов ( 72 ) и защищают нейроны от нейротоксинов ( 73 ). Мы недавно сообщили о потере PNN, вызванной микроглией, как об общем признаке нейродегенерации при HD ( 20 ) и AD ( 44 ).Здесь мы подчеркнули потерю микроглиального гомеостаза после индукции гаплонедостаточности Csf1r , будь то генетическая (iCSF1R +/- или CSF1R +/- ) или фармакологическая, которая сопровождалась снижением пресинаптических точек и нарушениями структур ECM. В подтверждение этой микроглиальной основы патологии мы обнаружили, что устранение микроглиального компартмента (с устойчивым ингибированием высоких доз CSF1R) предотвращает как потерю пресинаптических суррогатов и PNN, так и отложение CSPG, связанное с заболеванием. у мышей CSF1R +/- .Важно то, что эти результаты подтверждают, что специфическое нацеливание на микроглию может предотвращать повреждение ЦНС, связанное с гаплонедостаточностью Csf1r и , и демонстрируют, как измененные фенотипы микроглии могут оказывать глубокое влияние на функцию нейронов. Предостережение наших экспериментов состоит в том, что мы сосредоточили наши анализы на популяциях микроглии в ЦНС. Как упоминалось ранее, макрофаги, которые также экспрессируют Csf1r , такие как PVM, теоретически могут играть роль в индукции патологии, учитывая их участие в поддержании стабильного состояния ткани ( 67 ), и должны быть изучены в будущих исследованиях.При этом мы считаем, что микроглия является наиболее вероятной причиной наблюдаемой здесь патологии. Наши результаты также демонстрируют, что недостаточность передачи сигналов CSF1R, либо через генетическую гаплонедостаточность, либо через CSF1Ri, приводит к микроглиальному дисгомеостазу, дополнительно подтверждая, что CSF1R является критическим регулятором гомеостатической функции в микроглии. Мы наблюдали перекрывающиеся фенотипы, индуцированные CSF1Ri у мышей WT, и генетическую гаплонедостаточность у мышей CSF1R +/- , например, подавление экспрессии P2RY12 в микроглии и потерю пресинаптических точек.Анализ последовательности РНК также показал ~ 34% перекрытия в DEG между гаплонедостаточностью CSF1Ri и Csf1r , и примечательно, что большинство этих генов имели нейрональное происхождение. У старых животных WT обработка CSF1Ri приводила к потере PNN, которая отсутствовала у более молодых мышей, что, возможно, указывает на повышенную уязвимость к нарушениям передачи сигналов CSF1R с возрастом. Эти данные подчеркивают, как изменения фенотипа микроглии могут модулировать экспрессию, функцию и структуру нейрональных генов и связывать генетические и фармакологические нарушения в передаче сигналов CSF1R со специфическими изменениями в гомеостазе микроглии, синаптической целостности и организации ECM.В этом исследовании мы также сообщили о парадоксальных наблюдениях, согласно которым ингибирование передачи сигналов CSF1R в системе, уже дефицитной по Csf1r , приводит к восстановлению, а не обострению многих аспектов гомеостаза ЦНС. Это включало улучшение когнитивных функций и нормализацию фенотипов микроглии (плотности, морфологии и экспрессии P2RY12), PNN, CSPG и пресинаптических точек. Более того, данные RNA-seq выявили заметное увеличение нейрональных и синаптических генов с CSF1Ri в CSF1R +/- коры, таких как Syn2 , Begain и Rims3 .Предыдущие исследования с использованием ингибиторов CSF1R на мышиных моделях AD и MS (рассеянного склероза) также показали модулирующее действие на нейродегенеративные патологии ( 55 , 74 , 75 ). Параллельно с нашими открытиями, восстановление гомеостаза микроглии путем генетического нокаута одного аллеля Csf2 у мышей CSF1R +/- , которые демонстрируют повышенную экспрессию мРНК Csf2 , предотвращало потерю миелина и обращало CSF1R +/− . поведенческий дефицит у мышей CSF1R +/- за счет восстановления сбалансированной передачи сигналов CSF1R / CSF2 ( 51 ).В то время как генетический подход к нормализации гомеостаза микроглии привлекателен своей специфичностью, фармакологический подход CSF1Ri представляет собой альтернативу нацеливанию на этот путь со своими уникальными преимуществами (например, ингибиторы CSF1R можно использовать практически в любое время и в течение любого периода времени, могут быть использованы титруется по желанию и легко проникает через гематоэнцефалический барьер). Важно отметить, что, хотя некоторые считают гаплонедостаточность действительной моделью ALSP, учитывая появление пациентов с ALSP с гаплонедостаточностью Csf1r ( 2 , 11 ), все еще ведутся споры о том, как гаплонедостаточность может учитывать все случаи ALSP ( 76 — 78 ).Огромное количество мутаций ALSP приводит к мертвым рецепторам киназы, что приводит к доминантно-отрицательному фенотипу ( 8 , 77 , 79 ). В то время как в нашем исследовании лечение мышей с гаплонедостаточностью Csf1r и удалось обратить вспять патологию, необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить, как CSF1Ri может повлиять на мертвые мутации киназы. Конститутивная гаплонедостаточность CSF1R привела к повышенной плотности микроглии у взрослых мышей, в соответствии с предыдущими сообщениями ( 12 , 51 ), в том числе у мышей с гаплонедостаточностью CSF1R для микроглии ( 58 ).В соответствии с нарушением развития популяции микроглии, мы обнаружили, что плотность микроглии не увеличивалась у взрослых мышей iCSF1R +/- ; Несмотря на это, индукция специфической для микроглии гаплонедостаточности CSF1R у взрослых была достаточной, чтобы вызвать потерю микроглиального гомеостаза и связанную потерю пресинаптических точек и ремоделирование ВКМ, что указывает на то, что увеличенное количество микроглии не способствует наблюдаемой здесь патологии. Соответственно, существуют несоответствия между плотностями микроглии, о которых сообщалось у мышей с конститутивным гаплонедостаточным CSF1R и у крыс с гаплонедостаточным CSF1R ( 76 ) и рыбок данио ( 26 ), которые не показывают этого увеличения, в то время как исследования посмертного мозга человека с гаплонедостаточностью ALSP предполагают начальное увеличение микроглиального мозга. плотности с последующим сокращением ( 3 ).Сходным образом мы находим, что у более старых мышей Csf1r +/- больше не наблюдается повышенной плотности кортикальных микроглии, что указывает на сходное возрастное снижение количества микроглии у этих мышей. Эти данные также предполагают, что изменения плотности микроглии, по крайней мере, у мышей, не являются ключевыми факторами патологии, а являются важными измененными фенотипами микроглии, вызванными потерей аллеля Csf1r . заметное различие в эффектах CSF1Ri, которые модулируют фенотипы микроглии, по сравнению с дозами, истощающими микроглию — ни одно из изменений нейрональных генов, наблюдаемых в контексте генетической или фармакологической гаплонедостаточности Csf1r , не наблюдается у мышей MD-WT [http: // rnaseq.mind.uci.edu/green/ad_plx/; ( 20 , 27 )] также не наблюдается редукции синаптических точек (Рис. 2, D — G). Точно так же устранение микроглии у здоровых взрослых мышей в предыдущем исследовании не вызывает патологии ALSP (то есть когнитивного дефицита, деградации PNN и потери синапсов), несмотря на 6 месяцев истощения микроглии ( 27 ). Истощение микроглии обычно связано с улучшением производительности памяти и когнитивных задач ( 25 , 27 , 80 ).Более того, наши данные в отношении выздоровления патологии MD-CSF1R +/- предоставляют дополнительные доказательства того, что эти клетки являются жизнеспособными мишенями для терапевтического вмешательства, особенно на ранних стадиях начала заболевания. Недавняя разработка линии мышей Csf1r ΔFIRE / ΔFIRE ( 81 ) и Csf1r — / — крыс ( 82 ), у которых микроглия не развивается в головном мозге, но в остальном они здоровы. предполагает, по крайней мере, частичное функциональное дублирование в поддержании микроглией гомеостаза ЦНС взрослого человека.В совокупности наши результаты показывают, что неправильно функционирующая или «дисгомеостатическая» микроглия хуже для взрослого мозга в исходных условиях, чем полное отсутствие микроглии ( 31 , 63 ).Эндофиты листвы на деревьях, сильно различающихся по возрасту
Эндофитные грибы на деревьях-долгожителях
Мы идентифицировали в общей сложности 705 изолятов, которые принадлежали 36 видам 28 родов (дополнительная таблица 1). Из них 24 рода, представленные 336 изолятами (47,66% от общего числа), были от P.orientalis и 16 родов, представленных 369 изолятами, происходили от S. japonicum ; два вида хозяев имели 12 общих родов (рис. 1).
Факторы в структуре микробиома листвы
Восемь компонентов были необходимы для объяснения 90% различий в структуре эндофитного сообщества микобиома листвы S. japonicum. Два главных основных компонента (ПК) объяснили только 58,4% общей дисперсии. Возраст дерева повлиял на показатели PCA (рис.2а). Участки отбора проб также имели большое значение, поскольку эндофиты из YM были в основном сгруппированы вместе, как красный кружок на рис. 2a. Нагрузки PCA (рис. 2b) показали, что сообщество A включало два наиболее распространенных рода (т. Е. Alternaria и Fusarium ) и два рода Colletotrichum и Botryosphaeria , которые были задокументированы как патогены (Wilson and Кэрролл 1994; Тапочки и Вингфилд 2007). Сообщество B состояло из умеренно необычных эндофитов, включая Cladosporium cladosporioides, Epicoccum nigrum, Peyronellaea glomerata, Trichoderma harzianum, Penicillium glabrum, Penicillium crustosum, Phoma medicaginis и Phoma medicaginis.Кроме того, Bipolaris sorokiniana был обнаружен только на 20-летних деревьях (приложение Табл.1). Сообщество C состояло из грибов с наименьшими RF: Chaetomium globosum, Nigrospora oryzae , Aspergillus niger , Mucor sp. И Phomopsis sp.
Рис. 2График PCA листовых эндофитов S. japonicum (16 родов, варианты 16 × 5; 58,4% от общей дисперсии). Примечание. На графике и деревья выборки были помечены как S-old-site-time, соответственно; синие точки представляют выборку за июль, а красные точки — за октябрь.отборы проб; Формы круга, квадрата, ромба обозначают участки отбора проб соответственно; Большие зеленые кружки показывают 3 возрастные группы, а красный кружок — группу сайтов. На графике b каждая точка представляет таксон рода, а синий, красный и черный кружки показывают 3 сообщества эндофитов соответственно. Сообщество A — большинство патогенов с самыми высокими данными RF, Сообщество B&C — самые непатогенные грибы с данными RF от низкого до среднего в этом обзоре
Как и в случае S. japonicum , возраст дерева P.orientalis повлиял на эндофитные сообщества. Выявлены деревья трех возрастных групп: от 200 до 2500 лет, молодые деревья и старше 2500 лет. Однако места и время отбора проб не повлияли на эндофитные сообщества, как это было у S. japonicum (рис. 3а). Полные 14 компонентов были необходимы для объяснения 90% различий в структуре эндофитного сообщества микобиома листвы P. orientalis . Два самых сильных ПК объяснили только 33,8% дисперсии.
Рис. 3График PCA листовых грибов у P. orientalis (24 изолята, варианты 24 × 5; 67,2% от общей дисперсии). Примечание. На графике и деревья выборки были помечены как P-old-site-time, соответственно; синие точки представляют выборки за июль, а красные точки — за октябрь; Формы круга, квадрата, ромба обозначают участки отбора проб соответственно; Большие зеленые кружки показывают 3 возрастные группы. На графике b каждая точка представляет таксон рода, а синий, красный и черный кружки показывают 3 сообщества эндофитов соответственно.Сообщество A — большинство патогенов с самыми высокими данными RF, Сообщество B&C — наиболее непатогенные грибы с данными RF от низкого до среднего в этом обзоре
На графике нагрузки PCA для P. orientalis (рис. 3b) снова включено сообщество A. два наиболее часто встречающихся или массовых рода: Fusarium и Alternaria и Rosellinia, Amyloporia, Phyllosticta, Pestalotiopsis, Phoma, и Bipolaris . Сообщество B со средней численностью включало Xylaria, Chaetomium, Trchoderma, Epicoccum, Penicillium, Trichothecium и Peyronellaea .Сообщество C состояло в основном из таксонов с самым низким RF, включая Cladosporium, Nigrospora, Aspergillus, Acremonium, Conithyrium, Entoleuca, Gelasinospora, и Coprinellus .
Эндофитная специфичность для видов хозяев на разных участках
Коэффициенты сходства эндофитного сообщества у P. orientalis и S. japonicum в YM, ZT и EM варьировали от 0,31 до 0,45. Все значения были меньше 0,5 (таблица 3), что предполагает значительную зависимость от хоста согласно F-тесту ( p = 0.05). А сходство у 1200-летнего P. orientalis между ZT и EM составило всего 0,46.
Таблица 3 Коэффициенты сходства (индекс Соренсена) сообществ эндофитов между долгоживущими P. orientalis и S. japonicum на разных участках (значимость α = 0,05)Тем не менее, 12 родов грибов были обнаружены в обоих . S. japonicum и P. orientalis , и они были доминирующими эндофитами на обоих деревьях . Однако относительные частоты этих доминирующих эндофитов были совершенно разными.Средняя относительная частота (RF) Alternaria у P. orientalis (RF = 33,63%) была выше, чем у S. japonicum (RF = 20,60%). Напротив, средняя относительная частота эндофитов Fusarium в листьях P. orientalis (RF = 10,12%) была ниже, чем у S. japonicum (RF = 28,18%). Интересно, что и S. japonicum , и P. orientalis несли собственные доминантные эндофиты: Colletotrichum (RF = 14.09%) и Xylaria ( RF = 5,95%) соответственно. РФ доминирующих сообществ эндофитов показало значительную разницу по участкам на уровне альфа 0,05 (дополн. Рис. 2).
Некоторые эндофитные сообщества, как правило, зависят от хозяина даже в одних и тех же средах. Роды грибов в S. japonicum , проявляющие специфичность к хозяину, включали Colletotrichum, Phomopsis, Thielavia, и Sordaria, , а в P. orientalis они включали Acremonium, Coniothyrium, Coprinellus, и Prichothecium. Gelasinospora (рис.1).
В целом, средние значения индекса Шеннона-Винера (H ‘= 1.67) и индекса богатства (Margalef = 2.07) у S. japonicum были ниже, чем у P. orientalis (H’ = 1.78, Margalef = 2,65) соответственно (табл.4). Разнообразие, частота изолятов и богатство эндофитных сообществ у одних и тех же древесных пород были выше летом (июль), чем осенью (октябрь) (таблица 4), но относительная частота отдельных изолятов летом была в основном ниже, чем у других видов деревьев. осень.
Таблица 4 Индекс эндофитных грибов у долгоживущих Styphnolobium japonicum в разных местах (IR, уровень изоляции; H ‘, индекс разнообразия; dMa, индекс богатства)Корреляция между эндофитным сообществом и возрастом дерева
Результаты показывают тенденция к тому, что чем старше деревья-хозяева, тем разнообразнее эндофитные сообщества. Показатели разнообразия и богатства эндофитных сообществ у 1700-летних S. japonicum были выше, чем у эндофитных сообществ более молодых деревьев.То же самое относится и к P. orientalis по мере взросления; однако никакой разницы в разнообразии и богатстве не наблюдалось, когда деревьев P. orientalis были старше 2000 лет (Таблица 5).
Таблица 5 Индекс разнообразия эндофитов у долгоживущих деревьев в разном возрасте (верхние индексы a, b, c указывают на различие; IR — степень изоляции; H ‘- индекс разнообразия; dMa, индекс богатства)RF — эндопиты большей части численности (9 в S. japonicum и 17 в P. orientalis ) показали значительную линейную корреляцию с возрастом посадки деревьев, а некоторые задокументированные патогены, выделенные из бессимптомных листьев, например, Colletotrichum gloeosporioides и Botryosphaeria dothidea в с.japonicum (рис. 4a), Pestalotiopsis funereal и Amyloporia subxantha у P. orientalis (рис. 4b), их RF линейно увеличивались с возрастом дерева, как и некоторые непатогенные эндофиты, такие как Chaetomium globosum, Cladosporium cladosporioides, Penicillium glabrum, Trichoderma harzianum . Однако RF некоторых эндопитов линейно снижается с возрастом их хозяев, например, наиболее распространенные, Alternaria, Fusarium, Phoma и т. Д. Рисунок 4.
Рис. 4Основные представители микобиомов листьев S. japonicum ( a ) и P. orientalis ( b ) и их относительные частоты, которые зависят от возраста дерева.