Ук рф статья 291: Статья 291. Дача взятки / КонсультантПлюс

Содержание

Статья 291. Дача взятки / КонсультантПлюс

1. Дача взятки должностному лицу, иностранному должностному лицу либо должностному лицу публичной международной организации лично или через посредника -

наказывается штрафом в размере от пятнадцатикратной до тридцатикратной суммы взятки, либо принудительными работами на срок до трех лет, либо лишением свободы на срок до двух лет со штрафом в размере десятикратной суммы взятки.

2. Дача взятки должностному лицу, иностранному должностному лицу либо должностному лицу публичной международной организации лично или через посредника в значительном размере -

наказывается штрафом в размере от двадцатикратной до сорокакратной суммы взятки либо лишением свободы на срок до трех лет со штрафом в размере пятнадцатикратной суммы взятки.

3. Дача взятки должностному лицу, иностранному должностному лицу либо должностному лицу публичной международной организации лично или через посредника за совершение заведомо незаконных действий (бездействие) -

наказывается штрафом в размере от тридцатикратной до шестидесятикратной суммы взятки либо лишением свободы на срок до восьми лет со штрафом в размере тридцатикратной суммы взятки.

а) группой лиц по предварительному сговору или организованной группой;

б) в крупном размере, -

наказываются штрафом в размере от шестидесятикратной до восьмидесятикратной суммы взятки с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет либо лишением свободы на срок от пяти до десяти лет со штрафом в размере шестидесятикратной суммы взятки.

наказываются штрафом в размере от семидесятикратной до девяностократной суммы взятки либо лишением свободы на срок от семи до двенадцати лет со штрафом в размере семидесятикратной суммы взятки.

Примечание. Лицо, давшее взятку, освобождается от уголовной ответственности, если оно активно способствовало раскрытию и (или) расследованию преступления и либо имело место вымогательство взятки со стороны должностного лица, либо лицо после совершения преступления добровольно сообщило о даче взятки органу, имеющему право возбудить уголовное дело.

Открыть полный текст документа

Ответственность за взяточничество

Одним из наиболее опасных коррупционных правонарушений является взяточничество, которое преследуется уголовным законодательством.

Уголовный кодекс РФ предусматривает ответственность как за дачу взятки, так и за получение взятки. Кроме того, отдельным составом преступления является посредничество во взяточничестве, то есть непосредственная передача взятки по поручению взяткодателя или взяткополучателя либо иное способствование взяткодателю и (или) взяткополучателю в достижении либо реализации соглашения между ними о получении и даче взятки в значительном размере.

Уголовное законодательство предусматривает серьезные санкции для взяткодателей и взяткополучателей.

Согласно ст. 290 УК РФ максимальным наказанием за получение взятки без отягчающих признаков является лишение свободы на срок до 3 лет со штрафом в размере от десятикратной до двадцатикратной суммы взятки или без такового. Более суровые меры ответственности предусмотрены при получении взятки в значительном, крупном или особо крупном размере, а также взятки за совершение незаконных действий. К примеру, максимальное наказание за получение взятки в особо крупном размере – лишение свободы на срок от 8 до 15 лет со штрафом в размере до семидесятикратной суммы взятки или без такового и с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до 15 лет или без такового.

В соответствии со ст. 291 УК РФ максимальным наказанием за дачу взятки без отягчающих признаков является лишение свободы на срок до 2 лет со штрафом в размере от пятикратной до десятикратной суммы взятки или без такового. Аналогичным образом дача взятки в значительном, крупном или особо крупном размере, а также дача взятки за совершение незаконных действий карается строже. Так, дача взятки в особо крупном размере может повлечь лишение свободы на срок от 8 до 15 лет со штрафом в размере до семидесятикратной суммы взятки или без такового и с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до 10 лет или без такового.

В то же время лицо, давшее взятку, освобождается от уголовной ответственности, если оно активно способствовало раскрытию и (или) расследованию преступления и либо в отношении его имело место вымогательство взятки со стороны должностного лица, либо лицо после совершения преступления добровольно сообщило в орган, имеющий право возбудить уголовное дело, о даче взятки.

Комментарий к статье 291. УК РФ

1. О понятии и признаках взятки см. комментарий к ст. 290.

2. Дача взятки состоит в незаконном вручении, передаче материальных ценностей или предоставлении услуг имущественного характера или иных имущественных прав должностному лицу, иностранному должностному лицу либо должностному лицу публичной международной организации лично или через посредника за совершение действий (бездействие), входящих в служебные полномочия должностного лица, в пользу взяткодателя или представляемых им лиц, либо за способствование должностным лицом в силу занимаемого им положения совершению действий (бездействию) другим должностным лицом, либо за общее покровительство или попустительство по службе взяткодателю или представляемым им лицам (ч. 1 ст. 291), а равно за незаконные действия (бездействие) должностного лица по службе (ч. 3 ст. 291).

Взятка может быть дана только должностному лицу (см. комментарий к ст. 285, а также ст. ст. 184 и 204 УК и комментарий к ним).

3. Дача взятки признается оконченным преступлением, когда хотя бы ее часть не просто передана должностному лицу, но и принята им. Поэтому предложение должностному лицу материальных ценностей или имущественных выгод, оставление ценностей в столе или в одежде должностного лица, отправление по почте в письме или посылке и даже передача их родственникам и посреднику во взяточничестве со стороны должностного лица, если за этим не последует принятие последним взятки, следует квалифицировать не как оконченное преступление, а как покушение на дачу взятки.

Не может быть квалифицировано как покушение на дачу взятки или получение взятки высказанное намерение лица дать (получить) деньги, ценные бумаги, иное имущество либо предоставить возможность незаконно пользоваться услугами материального характера в случаях, когда для реализации высказанного намерения лицо никаких конкретных действий не предпринимало (п. 11 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 10.02.2000 N 6).

4. Путем дачи взятки субъект может склонить должностное лицо к совершению заведомо противозаконного действия (бездействию) по службе (ч. 3 ст. 291), которое само по себе является преступлением. В этих случаях он должен нести ответственность не только за дачу взятки, но и за соучастие (подстрекательство) в преступлении должностного лица.

5. В качестве взяткодателя могут выступать частные лица, лица, выполняющие управленческие функции в коммерческой или иной организации (примечание 1 к ст. 201 УК), а также должностные лица (примечание 1 к ст. 285 УК), что не имеет значения для квалификации дачи взятки. Должностное лицо или лицо, выполняющее управленческие функции в коммерческой или иной организации, предложившее подчиненному ему по службе работнику добиваться желаемого действия или бездействия путем дачи взятки, несет ответственность как взяткодатель, а работник, договорившийся о выполнении за взятку обусловленных действий и вручивший взятку, должен нести ответственность как соучастник дачи взятки.

Субъектом преступления могут быть гражданин России, иностранец и лицо без гражданства, достигшие возраста 16 лет.

6. Дача взятки совершается с прямым умыслом. В содержание умысла преступника входит то, что он предоставляет должностному лицу незаконное вознаграждение имущественного характера именно как взятку, т.е. за действие или бездействие последнего с использованием служебных полномочий либо за способствование в силу должностного положения совершению действий (бездействию) другим должностным лицом или за общее покровительство или попустительство по службе. Если субъект добросовестно заблуждается относительно оснований передачи, полагая, что это не вознаграждение, или не осознавая его неправомерность, состав дачи взятки отсутствует.

7. Мотивы дачи взятки и цели, которых добивается взяткодатель с помощью взятки, могут быть различны. Это корыстные побуждения и побуждения личного порядка, желание обойти закон, освободиться от ответственности, отблагодарить должностное лицо за принятое им решение, удовлетворяющее интересы взяткодателя, и т.д. Однако всегда взятка дается за служебные действия (бездействие) должностного лица в интересах самого взяткодателя или представляемых им физических или юридических лиц. Это могут быть интересы членов семьи взяткодателя, других его родственников или близких лиц, а также интересы коммерческих и некоммерческих организаций, государственных или муниципальных органов или учреждений, которыми руководит или доверенным лицом которых является взяткодатель.

8. Для привлечения взяткодателя к ответственности по ч. 3 ст. 291 необходимо доказать знание им того, что взятка дается именно за совершение должностным лицом заведомо незаконных действий (бездействие).

9. Необходимо отличать два и более самостоятельных эпизода дачи взятки одному и тому же должностному лицу, квалифицируемых по совокупности преступлений, от передачи одной взятки в несколько приемов и от продолжаемой дачи взятки должностному лицу за общее покровительство или попустительство взяткодателю или представляемым им лицам (см. комментарий к ст. 290).

10. Если лицо получает от взяткодателя деньги или иные ценности для передачи должностному лицу и, не намереваясь этого делать, присваивает их, содеянное следует квалифицировать как хищение чужого имущества путем мошенничества (ст. 159 УК) или присвоения (ст. 160 УК) в зависимости от обстоятельств дела. Когда же в целях завладения имуществом взяткодатель склоняется таким лицом к даче взятки, действия виновного, помимо мошенничества, должны дополнительно квалифицироваться как подстрекательство к даче взятки. Действия взяткодателя в обоих случаях квалифицируются как покушение на дачу взятки. При этом не имеет значения, называлось ли конкретное должностное лицо, которому предполагалось передать взятку. Как покушение на дачу взятки следует квалифицировать и действия лица, передавшего незаконное материальное вознаграждение должностному лицу, обманувшему взяткодателя в своих возможностях совершить с использованием служебного положения действие (бездействие), интересующее взяткодателя. Должностное лицо в этом случае несет ответственность за мошенничество .

--------------------------------

БВС РФ. 2002. N 12. С. 7; 2003. N 10. С. 15 - 18, 18 - 19.

11. Законом (примечание к ст. 291 УК) предусмотрены три самостоятельных основания освобождения взяткодателя от уголовной ответственности: 1) он активно способствовал раскрытию и (или) расследованию преступления; 2) если в отношении его со стороны должностного лица имело место вымогательство взятки или 3) если он после дачи взятки добровольно сообщил о случившемся органу, имеющему право возбуждать уголовное дело. При выявлении любого из этих обстоятельств органы предварительного следствия, прокурор или суд обязаны освободить взяткодателя от уголовной ответственности.

О способствовании раскрытию и расследованию преступления см. комментарий к ст. 75.

О понятии вымогательства взятки см. комментарий к ст. 290.

12. Добровольное сообщение о даче взятки - это сообщение, сделанное не вынужденно, а по собственному желанию взяткодателя при сознании им того обстоятельства, что о данной им взятке органам власти еще неизвестно. При указанном условии мотивы, по которым сделано сообщение, и время, которое прошло с момента дачи взятки, решающего значения не имеют. В частности, сообщение о даче взятки должно быть признано добровольным и повлечь освобождение взяткодателя от уголовной ответственности и в тех случаях, когда взяткодатель сообщил о преступлении, поскольку должностное лицо, получившее взятку, не выполнило обещанного. При этом, конечно, взяткодатель должен считать, что органы власти информацией о преступлении не располагают. Сообщение о даче взятки может быть устным или письменным и может быть сделано органу, имеющему право возбудить уголовное дело.

В соответствии со смыслом закона соучастники в даче взятки, добровольно сообщившие о преступлении, также освобождаются от уголовной ответственности на основании примечания к ст. 291 УК. При добровольном сообщении взяткодателя другие соучастники в даче взятки (соисполнители, организаторы, подстрекатели, пособники) от ответственности не освобождаются, если, конечно, сообщение не сделано от имени всех соучастников по договоренности с ними. Точно так же не освобождается от ответственности взяткодатель, если добровольное сообщение сделано одним из его соучастников самим по себе.

13. Освобождение взяткодателей от уголовной ответственности по мотивам вымогательства взятки или добровольного сообщения о даче взятки не означает отсутствия в действиях этих лиц состава преступления. Поэтому они не могут признаваться потерпевшими и не вправе претендовать на возвращение им ценностей, переданных в виде взятки, которые подлежат обращению в доход государства .

--------------------------------

БВС РФ. 2003. N 8. С. 11, 12.

Пленум Верховного Суда РФ допускает, что если для предотвращения вредных последствий при вымогательстве взятки лицо было вынуждено передать вымогателю деньги, другие ценности, то они подлежат возврату их владельцу (п. 24 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 10.02.2000 N 6). Это разъяснение представляется спорным, поскольку вымогательство взятки, как правило, не создает ситуацию крайней необходимости. Если все же ситуация крайней необходимости возникла, лицо, давшее взятку, вообще не подлежит уголовной ответственности, а не освобождается от нее на основании примечания к ст. 291 УК.

14. Совсем иная ситуация имеет место в случаях, когда должностное лицо, покушаясь на получение взятки, требует передачи ему материальных ценностей от гражданина, а последний сообщает об этом в соответствующие органы, а затем с их ведома для уличения и задержания с поличным преступника, пытавшегося получить взятку, передает ему деньги или иные ценности. Подобные действия нельзя рассматривать как провокацию получения взятки (см. комментарий к ст. 304), поскольку должностное лицо по своей инициативе требовало взятку, т.е. уже совершило уголовно наказуемое деяние - приготовление или покушение на получение взятки, за что и должно нести ответственность. В действиях гражданина в таких случаях нет состава преступления, так как он не давал должностному лицу взятку, а лишь имитировал ее, участвуя в законном оперативном эксперименте. Поэтому в отличие от случаев дачи взятки с последующим добровольным сообщением о содеянном материальные ценности должны быть возвращены гражданину или иному субъекту по принадлежности (п. 24 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 10.02.2000 N 6).

Судебная практика по ст. 291 УК РФ

551895 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Киц А.С. совершил покушение на дачу взятки, то есть умышленные действия лица, непосредственно направленные на дачу взятки должностному лицу лично, за совершение заведомо незаконного бездействия, при этом преступление не было доведено до конца по н...

Суд: Кировский
Решение суда: Вынесен приговор

Кировский Вынесен приговор
551786 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Сатторов Б.Р.угли совершил покушение на дачу взятки, то есть умышленные действия лица, непосредственно направленные на дачу взятки должностному лицу в значительном размере лично за совершение незаконного бездействия, при этом преступление не было ...

Суд: Кировский
Решение суда: Вынесен приговор

Кировский Вынесен приговор
551283 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Вину Лазарева Т.Х. в совершении дачи взятки должностному лицу, лично в значительном размере, за совершениезаведомо незаконного бездействия, а именно:Не позднее 15 мая 2018 года Лазарев Т.Х., не имея государственной регистрации в качестве индивидуа...

Суд: Калининский
Решение суда: Вынесен приговор

Калининский Вынесен приговор
551273 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Налётов И.В. совершил дачу взятки должностному лицу лично за совершение заведомо незаконного бездействия, а именно: 29.05.2020 в период времени с 16 часов 45 минут по 17 часов 20 минут он, находясь в служебном кабинете № здания УМВД России по Кали...

Суд: Калининский
Решение суда: Вынесен приговор

Калининский Вынесен приговор
550970 Приговор суда по ч. 1 ст. 291 УК РФ

ФИО1 органом предварительного следствия обвиняется в даче взятки должностному лицу через посредника, а именно:На основании приказа (распоряжения) руководителя организации – начальника Федерального казенного учреждения «Центр государственной инспек...

Суд: Выборгский
Решение суда: Уголовное дело прекращено

Выборгский Уголовное дело прекращено
550954 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Бабаджанов М.А. совершил дачу взятки должностному лицу лично за совершение заведомо незаконного бездействия.Бабаджанов М.А. 10.02.2020 в период с 13 часов 20 минут по 15 часов 30 минут, находясь в помещении кабинета № 211 – служебного кабинета зам...

Суд: Выборгский
Решение суда: Вынесен приговор

Выборгский Вынесен приговор
550940 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Органами предварительного следствия Бовобеков Ф.Ф. обвиняется в совершении дачи взятки должностному лицу лично за совершение заведомо незаконных действий (бездействия), а именно:24 апреля 2019 года в период времени с 15 часов 20 минут до 16 часов ...

Суд: Выборгский
Решение суда: Возвращено прокурору

Выборгский Возвращено прокурору
548082 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Кудринский Александр Викторович совершил преступление в городе Кемерово при следующих обстоятельствах:Кудринский А.В., действуя умышленно, из корыстных побуждений, совершил дачу взятки лично в виде незаконного предоставления иных имущественных пра...

Суд: Заводский
Решение суда: Вынесен приговор

Заводский Вынесен приговор
547895 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Дурасов Д.В. органами предварительного расследования обвиняется в даче взятки должностному лицу лично, за совершение заведомо незаконных действий и незаконное бездействие, при следующих обстоятельствах.Дурасов Д.В. дал взятку в виде денег должност...

Суд: Ленинский
Решение суда: Уголовное дело прекращено

Ленинский Уголовное дело прекращено
547769 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Блюдёнов А.В., являясь студентом первого курса заочной формы обучения третьей подгруппы по направлению подготовки 08.03.01 «Строительство» Инженерной школы ФГАОУ ВПО «», в период времени с дата по дата, находясь в районе съезда с автомобильного мо...

Суд: Фрунзенский
Решение суда: Вынесен приговор

Фрунзенский Вынесен приговор
547645 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Подсудимый Бабаева А.Р. оглы, являясь индивидуальным предпринимателем, зарегистрированный 13.07.2007 года в установленном законом порядке в Инспекции Федеральной налоговой службы по Первомайскому району г. Владивостока, в торговом павильоне №25 ры...

Суд: Первореченск.
Решение суда: Вынесен приговор

Первореченск. Вынесен приговор
547570 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Бондаренко З.О. обвиняется в совершении преступления, предусмотренного ч.3 ст.30, ч.3 ст.291 УК РФ – покушение на дачу взятки, то есть умышленные действия, направленные на дачу взятки должностному лицу через посредника за совершение заведомо незак...

Суд: Краснофлотск.
Решение суда: Уголовное дело прекращено

Краснофлотск. Уголовное дело прекращено
547450 Приговор суда по ч. 4 ст. 291 УК РФ

Петухова Я.А. дала взятку должностному лицу лично, в крупном размере, за совершение заведомо незаконных действий, при следующих обстоятельствах:Так, Петухова Я.А. на основании протокола Общего собрания участников Общества с ограниченной ответствен...

Суд: Индустриальн.
Решение суда: Вынесен приговор

Индустриальн. Вынесен приговор
546902 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Графкина О.В. дала взятку должностному лицу лично, за совершение заведомо незаконных действий. Преступление совершено при следующих обстоятельствах.18.07.2016 года в соответствии с приказом руководителя УФССП России по Волгоградской области №-к ФИ...

Суд: Кировский
Решение суда: Вынесен приговор

Кировский Вынесен приговор
546901 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Мельникова Э.Н. дала взятку должностному лицу лично за совершение заведомо незаконных действий, при следующих обстоятельствах. в соответствии с приказом и.о. руководителя УФССП России по №-к ФИО1 назначена на должность судебного пристава - исполни...

Суд: Кировский
Решение суда: Вынесен приговор

Кировский Вынесен приговор
546827 Приговор суда по ч. 4 ст. 291 УК РФ

Кутдузов Р.Н. дал взятку в виде денег должностному лицу через посредника, в крупном размере.Так, в один из дней сентября 2015 года у учредителя ООО «Городская управляющая компания» (далее ООО «Городская УК») Кутдузова Р.Н., узнавшего о наличии воз...

Суд: Первомайский
Решение суда: Вынесен приговор

Первомайский Вынесен приговор
546748 Приговор суда по ч. 4 ст. 291 УК РФ

29.05.2015 года в период времени с 22:00 часов до 22:30 часов старшим оперуполномоченным ОУР линейного отдела полиции Жигулевское море Средневолжского ЛУ МВД России на транспорте Р. на контейнерной площадке железнодорожной станции Жигулевское море...

Суд: Комсомольский
Решение суда: Вынесен приговор

Комсомольский Вынесен приговор
546112 Приговор суда по ч. 3 ст. 291 УК РФ

Приказом начальника ГУ МВД России по Воронежской области № л/с от дд.мм.гггг ФИО3 назначен на должность оперуполномоченного отделения по борьбе с преступлениями в сфере потребительского рынка, незаконного оборота алкоголя, транспорта, связи отдела...

Суд: Левобережный
Решение суда: Вынесен приговор

Левобережный Вынесен приговор
545385 Приговор суда по ч. 1 ст. 291 УК РФ

1. Сипягин С. О., состоящий на основании приказа начальника Федерального казенного учреждения Исправительная колония № 2 Главного управления Федеральной службы исполнения наказаний России по Ростовской области №–лс от 06.03.2017г., в должности мла...

Суд: Октябрьский
Решение суда: Вынесен приговор

Октябрьский Вынесен приговор
545198 Приговор суда по ч. 4 ст. 291 УК РФ

Бурыкина, являющаяся адвокатом, принятая в члены палаты адвокатов решением Совета Палаты адвокатов №/СП от дд.мм.гггг, имеющая регистрационный номер в реестре адвокатов Российской Федерации 63/1674, осуществляющая свою профессиональную деятельност...

Суд: Промышленный
Решение суда: Вынесен приговор

Промышленный Вынесен приговор

Подкупить чиновника. Посредничество во взяточничестве. ГК РФ

В современном мире вряд ли найдется взрослый человек, который никогда не слышал о взяточничестве и коррупции. С этим явлением сталкивается практически каждый гражданин, ведущий активную общественную жизнь.

К сожалению, довольно часто в современном обществе возникают ситуации, когда важное решение в жизни человека зависит от определенного чиновника. Особенно это касается бизнеса и экономики, торговли, строительства и т. Д. Налоговые ограничения, таможенное законодательство, уголовный и административный кодексы, правила дорожного движения распространяются на всех граждан страны, и иногда строго соблюдать закон может быть проблематично.Кроме того, бывают ситуации, когда чиновники сами вымогают взятки за действия, которые они должны совершить по закону. Многим кажется, что во всех этих случаях подкуп чиновника является нормой, и благодаря этим факторам коррупция процветает с каждым годом. «Не поможешь - не пойдешь ...» - со вздохом признают горожане и соглашаются с требованием чиновника. Между тем дача и получение взятки является уголовно наказуемым экономическим преступлением.

291 артикул. Дача взятки

УК РФ, действующий в настоящее время (УК РФ), был принят в 1996 году.Он предусматривает наказание за два вида правонарушений - дача взятки должностному лицу и получение взятки. Взятка - это материальное вознаграждение должностного лица, обещанное или полученное им за выполнение своих непосредственных обязанностей. Подкуп должностного лица - двустороннее преступление. Получателя взятки называют взяточником, а того, кто дает взятку, - взяткодателем.

Как указано в статье 291 Уголовного кодекса Российской Федерации, дача взятки должностным лицом, пользующимся услугами посредника или лично, является уголовным преступлением, наказуемым штрафом в размере от пятнадцати до девяноста раз до взятки или лишением свободы. от двух до двенадцати лет в зависимости от обстоятельств преступления и размера взятки.Отягчающими обстоятельствами считаются получение взятки в значительном размере, дача взятки должностному лицу за то, что он совершил умышленно противоправные действия (бездействие). В этих случаях наказание за совершенное преступление будет значительно строже. Преступление - взятка должностному лицу - считается совершенным в момент, когда взяточник получает хотя бы часть состояния от взяткодателя или его посредника. Уголовная ответственность за взяточничество наступает с 16 лет. Наказания за преступление и уголовного преследования можно избежать, если взяткодатель добровольно обратился за помощью в правоохранительные органы, помог раскрыть преступление или доказал, что с него вымогали взятку.В этом случае преследование распространяется только на взяткодателя.

Получение взятки. Статья 290 УК РФ

Взятка, как выяснилось, является уголовно наказуемым деянием. Получение взятки сотрудниками считается одним из самых тяжких экономических преступлений. В этом случае государственный служащий получает материальные ценности от граждан, пользуясь своим служебным положением, за выполнение или неисполнение прямых обязанностей в пользу взяткодателя. Этот вид преступления наказывается штрафом до девяноста размера взятки, лишением свободы на срок до двенадцати лет или снятием с должности, в зависимости от размера взятки и других отягчающих обстоятельств преступления.Например, повторный подкуп карается строже, чем единичный случай. Под многократным получением взятки они понимают получение материальной выгоды более двух раз одним и тем же лицом. В любом случае корыстное злоупотребление служебными полномочиями карается по закону.

Вымогательство взятки

Вымогательство взятки является отягчающим обстоятельством при расследовании дела о взяточничестве. Если факт вымогательства будет доказан, взяткодатель может быть освобожден от уголовной ответственности при содействии и содействии следственных органов.Вымогательство должностного лица означает, что государственный служащий требует вознаграждения за выполнение своих служебных обязанностей в интересах взяточника или, наоборот, за непринятие необходимых мер, которые он должен принять в соответствии с законом. Угроза может выражаться в том, что чиновник ссылается на трудоустройство, отсутствие необходимых документов или материалов, искусственно создает разного рода препятствия для принятия решения, в котором заинтересован взяткодатель. Или чиновник предупреждает, что создаст условия, препятствующие деятельности заинтересованного лица, или условия, вредные для взяточника, которых можно избежать, приложив дополнительные усилия.Платеж - это взятка. Уголовный кодекс Российской Федерации предусматривает наказание только взяточника при добровольной его помощи.

История взяточничества

Термин «коррупция» происходит от слова corrumpire - злоупотреблять должностью, подкупать, портить. Это слово впервые было использовано в римском праве - даже Юлий Цезарь боролся со взяточничеством, запрещая чиновникам получать золотые венки из городов, которые им предлагали для покровительства. В средние века в Европе чиновники не стеснялись получать материальные выгоды, используя свое служебное положение, широко распространенным было взяточничество.В России госслужащим предоставляли «кормление» - некоторую оплату от граждан, заинтересованных в успехе своего бизнеса. Кроме того, чиновники получали зарплату из государственной казны. Цари Иван III, Иван Грозный, Петр Первый наказаны за взяточничество. Были годы, когда взяточничество каралось смертью.

На Востоке взяточничество было обычным явлением, но там оно носило характер привязанности. В средние века и на Востоке тоже начали бороться со взяточничеством, корыстных чиновников отстраняли от должности и наказывали.

С конца 19 века государственная власть приобретала все больше полномочий, государственный контроль стал повсеместным и охватил все сферы жизни граждан. Это привело к росту взяточничества, чиновники и политики всех уровней стали открыто использовать свое служебное положение и не только брать, но и вымогать взятки у граждан. В некоторых странах такое вымогательство принимало форму партийных взносов, то есть взятки брали не отдельные должностные лица и должностные лица, а представители партий.

Коррупция недавно заняла одно из первых мест в сфере экономической преступности во всем мире. Коррумпированные чиновники и правительства представляют большую угрозу для любого государства, поскольку препятствуют развитию страны и подрывают авторитет властей, а иногда и угрожают безопасности своих граждан. Так, в 70-х годах прошлого века разразился скандал из-за американской компании «Локхид», которая продавала некачественные самолеты Германии и Японии. Официальные лица этих стран получили от компании материальную выгоду.

Явление коррупции во многом зависит от уровня жизни в отдельно взятой стране и от ее национальной культуры. Например, доказано, что в Японии и Китае, где культивируется мудрость и преданность должностных лиц и лидеров своему государству, взяточничество встречается немного реже, чем в других странах. Это тоже связано с законами стран - за взятки ужесточается наказание.

Посредничество

Посредничество во взяточничестве - это действие третьих сторон, способствующее заключению соглашения между взяткодателем и взяткодателем, или передаче взятки от одного участника преступления к другому.Считается, что взять или дать взятку через посредника проще - получатель и взяткодатель не всегда знакомы друг с другом, и в этом случае для большей безопасности и надежности привлекается посредник. Чаще всего у посредника есть и материальное вознаграждение за свои услуги - иногда даже процент от общей суммы переданной взятки.

Посредничество во взяточничестве преследуется по закону только в случае получения взятки в крупном размере (ст. 291.1 УК РФ).Значительной суммой считается сумма более 25 000 рублей. Посредничество наказывается штрафом, до сороккратной взятки или лишением свободы на срок до пяти лет. Наказание также зависит от размера взятки и других отягчающих обстоятельств - например, использования служебного положения посредника или особо крупной материальной выгоды.

Более того, содействие или соучастие в преступлении может быть наказано по закону не только тогда, когда преступление уже совершено и окончено, но и в момент, когда посредник предлагал свои услуги участникам взятки.Одно только обещание посредничества уже является экономическим преступлением.

Основные проблемы в расследовании взяточничества

Расследование взяточничества не всегда легкое дело Самым важным моментом, препятствующим расследованию преступления, является тот факт, что в случае взяточничества нет так называемых потерпевших - всех участников взятку заинтересованы в том, что об этом факте правоохранительным органам не известно. Коррупция - это взаимовыгодный акт, и в большинстве случаев взяточник не заинтересован в раскрытии преступления - его заинтересованность обусловлена ​​личным участием в преступлении и преследованием своих интересов.Это особенно важно в случаях, когда взяточник является нарушителем закона, налогового кодекса, правил дорожного движения, уголовного или административного кодекса Российской Федерации.

С точки зрения общества, одним из наиболее опасных является постоянное соглашение между взяткодателем и взяточником, которое имеет место в случае покровительства должностного лица, систематически оказываемого нарушителю закона.

Все чаще встречаются случаи, когда у чиновников, помимо занимаемой должности, есть свои хозяйственные организации и предприятия.Их материальный интерес удваивается и подкрепляется официальными полномочиями и возможностями.

Распространение взяточничества в различных сферах

По статистике, наиболее сильное распространение взяточничества в правоохранительных органах. Часто сами представители полиции и прокуратуры коррумпированы, поскольку воспринимают взятки как компенсацию за свой тяжелый труд, который недостаточно хорошо оплачивается государством. Взятка полицейскому, как и любому другому должностному лицу, является уголовным преступлением. Сотрудники ГИБДД нередко не только берут взятки, но и вымогают их.В последние годы это явление стало достаточно привычным и почти нормальным - несмотря на все усилия со стороны государства, направленные на искоренение коррупции. К сожалению, большинство граждан принимает условия чиновников и не препятствует получению взяток.

Представители бюрократии, сотрудники различных управлений и ведомств также часто имеют возможность получать взятки. Чиновников много, и без их помощи и участия некоторые проблемы не решаются, и некоторые недобросовестные сотрудники этим пользуются.

Иногда случаются случаи взяточничества и среди медицинских работников. Подарки от благодарных пациентов часто принимают форму настоящей взятки, особенно при взаимодействии с медицинским персоналом, занимающим высокие должности - главными врачами, руководителями клиник и больниц и т. Д. Не секрет, что небольшой подарок или вознаграждение можно получить. более высокий уровень обслуживания, лечения и ухода практически в любой больнице или медицинском учреждении.

Представители образования также замешаны и замечены во взяточничестве.Получение кредитов и сессий, зачисление в учебное заведение, успешное его окончание и просто процесс получения образования - все это имеет свою цену среди отдельных преподавательских команд.

Одним словом, практически нет сфер государственной службы, в которых не было бы взяточничества сотрудников. К сожалению, меры, принимаемые государством в отношении коррумпированных чиновников, не всегда дают ожидаемый результат.

Борьба с коррупцией

Согласно закону борьбой с коррупцией обязаны руководить все государственные комитеты и управления.Для предотвращения случаев взяточничества разработаны законы и правовые акты. Есть специальные горячие линии, по которым можно анонимно позвонить и оставить информацию о коррумпированных чиновниках или случаях вымогательства. В целях борьбы с коррупцией госслужащим постоянно добавляется заработная плата, контроль над этими людьми осуществляется всеми возможными способами. Например, во многих машинах инспекторов ГАИ установлены видеокамеры, которые помогают предотвратить получение взяток. Обращение граждан в правоохранительные органы в связи с коррупцией настоятельно приветствуется.Из года в год ужесточается отбор лиц, имеющих доступ к государственной службе, особенно к руководящим должностям. В некоторых государственных учреждениях строго пресекается возможность трудоустройства через родственников или знакомых, вплоть до отказа от вакансии по семейным обстоятельствам.

Все эти методы дают определенный результат, но коррупция все еще процветает во многих сферах. Взятка принимает более завуалированные формы. Пропадают доходы чиновников, и доказать факт преступления становится сложнее.Меняются способы дачи и получения взяток.

Корреляция коррупции с другими преступлениями

Взяточничество обычно очень редко. Происходит сам по себе - чаще всего факт взятки тесно связан с другими преступлениями, совершенными взяточником. Взятка должностному лицу часто сопровождается другими правонарушениями. Кража предметов особой ценности - ст. 164 УК РФ, превышение служебных полномочий - ст. 286 УК РФ, превышение должностных полномочий - ст.285 УК РФ, незаконное участие в предпринимательской деятельности - ст. 289 УК РФ, подкуп в коммерческих целях - ст. 204 УК РФ. Все эти статьи часто применяются к одному и тому же лицу при расследовании взяточничества. Следует понимать, что наказание за взяточничество не исключает уголовного наказания по любому из других пунктов, перечисленных выше, если преступление имело место.

Что делать, если у вас вымогают взятку?

Опека над каждым гражданином - это Уголовный кодекс.Взятку чиновнику нельзя считать обычным делом. В случае возникновения такой ситуации вы можете действовать тремя способами:

- Если вы согласны с этим, вам необходимо помнить, что уголовная ответственность за взятку в случае разглашения этого факта коснется не только получателя, но и также лично вы.

- отказ от взятки и предупреждение недобросовестного сотрудника о его намерениях может не только не решить его проблему, но и усугубить плохие отношения - чиновник обладает определенной властью, иначе такой ситуации просто не возникло бы.Положительного решения в этом случае ожидать не стоит, скорее наоборот - сотрудник сделает все возможное, чтобы решение вашего вопроса было максимально сложным. Не исключено, что они просто смеются над вами и выпендриваются.

- Разумнее всего дать понять чиновнику, что вы согласны дать взятку. При этом постарайтесь получить как можно больше гарантий решения вашей проблемы и оказания помощи. После этого необходимо уточнить, о какой сумме идет речь, как именно платить за услуги, кто берет с вас взятку, в какое время и где.После этого нужно обратиться в правоохранительные органы, написать заявление о факте вымогательства. Вы можете обратиться за помощью в ФСБ, МВД, Следственный комитет при прокуратуре, таможенные органы и др. По закону такие обращения должны регистрироваться в любом государственном органе, вплоть до обращения в Правительство или Президент Российской Федерации. Заявление должно быть составлено письменно, один экземпляр остается у вас на руках. Лучше узнать и запомнить, кто будет заниматься вашим приложением и чего ожидать.Чем подробнее описана ситуация, тем больше вероятность того, что проблема решится в вашу пользу.

Коррупция - болезнь современного общества. С этим нужно бороться не только государственным органам, но и рядовым гражданам, потому что от коррумпированных чиновников страдают простые люди. По статистике, шансы победить коррупцию в отдельно взятой стране составляют 1: 250, а если соответствующие меры будут приняты во многих странах, шансы возрастут - 1:23. Таким образом, эту проблему лучше решать вместе «всем миром».«

26 Кодекс США § 291 - Особые правила, касающиеся корпоративных преференций | Кодекс США | Поправки к Закону США

2009 - п. (e) (1) (B) (iv). Паб. L. 111–5 добавлен в конце «Та часть любого обязательства, которая не учтена в соответствии с параграфом (2) (A) статьи 265 (b) по причине параграфа (7) такого раздела, должна рассматриваться для целей этого раздела». как приобретенный 7 августа 1986 г. »

2007 — Подст. (а) (4), (5). Паб. L. 110–172, §11 (g) (6) (A), измененное название пар.(5) как (4) и вычеркнуты бывшие абз. (4) который гласит: «В случае налоговых лет, начинающихся после 31 декабря 1984 г., раздел 923 (a) должен применяться в отношении любого FSC путем замены -

»(A)« 30 процентов »вместо« 32 процента »в пункте (2) и

"(B)‘ 15 23 ’вместо‘ 16 23 ’в пункте (3).

Если все акции в FSC не принадлежат 1 или более корпорациям C в течение налогового года, в соответствии с нормативными актами, необходимо внести соответствующие корректировки в применение предыдущего предложения, чтобы учесть акции, принадлежащие лицам, отличным от корпораций C. .”

Подсек. (в) (1). Паб. L. 110–172, §11 (g) (6) (B), заменено «подраздел (a) (4)» на «подраздел (a) (5)».

1996 — Subsec. (e) (1) (B) (i). Паб. L. 104–188, §1616 (b) (5), вычеркнуто «или к которому применяется раздел 593» после «585 (a) (2))».

Подсек. (e) (1) (B) (iv), (v). Паб. L. 104–188, §1602 (b) (1), переименованный в п. (v) как (iv) и вычеркнуто бывшее п. (iv) который гласит: «Особые правила для обязательств, к которым применяется раздел 133. - В случае обязательства, к которому применяется раздел 133, проценты по такому обязательству не должны рассматриваться как освобожденные от налогов для целей настоящего подпункта.”

1990 - п. (д) (1) (А). Паб. Л. 101–508 зачеркнуты нижеп. (A) «Избыточные резервы на покрытие безнадежных долгов финансовых учреждений», который гласит: «В случае финансового учреждения, к которому применяется статья 585, превышение -

.

«(i) сумма, которая, если бы не этот раздел, была разрешена в качестве вычета за налоговый год для разумного увеличения резерва на покрытие безнадежных долгов, более

«(ii) сумма, которая была бы допустимой, если бы такое учреждение поддерживало свой резерв по сомнительным долгам в течение всех налоговых лет на основе фактического опыта.”

1988 - п. (б) (4). Паб. L. 100–418 с изменениями в п. (4) в целом. До внесения изменений в п. (4) читается следующим образом: «Для целей данного подраздела термин« интегрированная нефтяная компания »означает в отношении любого налогового года любого производителя (в значении раздела 4996 (а) (1)) сырой нефти иного чем независимый производитель (в значении раздела 4992 (b)) ».

Подсек. (e) (1) (B) (i). Паб. L. 100–647, §1009 (b) (5), заменено «раздел 585 (a) (2)» на «раздел 582 (a) (2)».

Подсек. (e) (1) (B) (iv), (v). Паб. L. 100–647, §1009 (b) (4), переименованный в п. (iv) в отношении применения подпункта к определенным обязательствам, выпущенным после 7 августа 1986 г., as (v).

1986 - п. (а). Паб. L. 99–514, §1804 (k) (3) (A), заменил «сокращение» на «20-процентное сокращение» в заголовке.

Подсек. (а) (1) (А). Паб. L. 99–514, §201 (d) (5) (A), вычеркнуто «или имущество взыскания по разделу 1245» после «имущество по разделу 1245».

Подсек. (а) (2). Паб. Л.99–514, §412 (b) (1), заменено «20 процентов» на «15 процентов».

Подсек. (а) (4). Паб. L. 99–514, §1876 (b) (1), заменил «Определенный доход FSC» на «Определенный отсроченный доход FSC» в заголовке и исправил текст в целом. До внесения поправок текст гласил следующее: «Если корпорация C является акционером FSC, в случае налогооблагаемых лет, начинающихся после 31 декабря 1984 г., в отношении такой корпорации должен применяться раздел 923 (a) путем замены -

»(A)« 30 процентов »вместо« 32 процента »в пункте (2) и

“(B)« 15/23 »вместо« 16/23 »в пункте (3).”

Паб. L. 99–514, §1804 (k) (1), заменено «Если корпорация C» на «Если корпорация».

Подсек. (б) (1). Паб. L. 99–514, §411 (a) (1), (b) (2) (C) (ii), заменил «30 процентов» на «20 процентов» в заключительных положениях и «617 (a)» на « 617 ”в подпункте. (В).

Подсек. (b) (2) - (6). Паб. L. 99–514, §411 (a) (2), добавлены пар. (2) - (5) и вычеркнуты бывшие пп. (2) - (6) следующим образом: бывший п. (2), специальное правило для сумм, не допускаемых в качестве вычетов в соответствии с параграфом (1), относящееся к подпункту.(A) к нематериальным затратам на бурение и в субп. (B) к затратам на разведку и разработку полезных ископаемых; бывшая пар. (3) установлен применимый процент в соответствии с таблицей для налоговых лет с 1 по 5; бывшая пар. (4) диспозиции, относящиеся к подп. (A) к нефти, газу и геотермальным ресурсам, в подпар. (B) к применению раздела 617 (d) настоящего раздела и в подпункте. (C) вернуть инвестиционный кредит; бывшая пар. (5) определенная интегрированная нефтяная компания; и бывшая пар. (6) связаны с координацией с истощением затрат.

Подсек. (в) (1). Паб. L. 99–514, §201 (d) (5) (B), пар. (1) в общем. До внесения изменений в п. (1) гласит следующее: «Для целей подпункта (1) раздела 168 (d) (1) (A) (ii) налогоплательщик не должен рассматриваться как выбирающий амортизационный вычет в соответствии с разделом 169 в отношении этой части. основания, не учтенного в соответствии с разделом 169 по причине подпункта (а) (5) ».

Подсек. (д) (1) (А). Паб. L. 99–514, §901 (b) (4), вычеркнуто «или 593» после «статьи 585».

Подсек. (д) (1) (В). Паб. L. 99–514, §902 (c) (2) (C), в заголовке заменено «1982 г. и до 8 августа 1986 г.» на «1982».

Подсек. (e) (1) (B) (i). Паб. L. 99–514, §902 (c) (1), (2) (A), заменено «1982 и до 8 августа 1986 года» на «1982» и «(но для этого параграфа или раздела 265 (b) ) »Вместо« (кроме этого абзаца) ».

Паб. L. 99–514, §901 (d) (4) (C), замененный «который является банком (как определено в разделе 582 (a) (2)) или к которому применяется статья 593» на «к какому разделу 585 или применяется 593 ».

Подсек. (e) (1) (B) (ii). Паб. L. 99–514, §902 (c) (2) (B), добавлен «и раздел 265 (b)».

Подсек. (e) (1) (B) (iv). Паб. L. 99–514, §1854 (c) (1), добавлен п. (iv) относящиеся к особым правилам обязательств, к которым применяется статья 133.

Паб. L. 99–514, §902 (c) (2) (D), добавлен п. (iv) в отношении применения подпункта к определенным обязательствам, выпущенным после 7 августа 1986 г.

Подсек. (д) (2). Паб. L. 99–514, §201 (d) (5) (C), вычеркнул «,« раздел 1245 взыскание собственности »после« «раздел 1245 собственности» »и постановил, что этот параграф.(2) изменить, вычеркнув «, раздел 1245 (а) (5)», который был выполнен путем вычеркивания «, 1245 (а) (5)» после «разделов 1245 (а) (3)», чтобы отразить вероятное намерение Конгресса.

1984 — Подст. (а). Паб. L. 98–369, §68 (a), который предписывал, чтобы каждый подраздел был изменен путем замены «20 процентов» на «15 процентов», где бы они ни появлялись, был выполнен в заголовке путем замены «20 процентов» на «15 процентов». чтобы отразить вероятные намерения Конгресса.

Подсек. (а) (1). Паб. L. 98–369, §68 (a), заменено «20 процентов» на «15 процентов» в положениях, предшествующих подпункту.(А).

Паб. L. 98–369, §712 (a) (1) (A) (ii), вставленный «в соответствии с разделом 1250» в положениях после подпункта. (В).

Подсек. (а) (1) (В). Паб. L. 98–369, §712 (a) (1) (A) (i), добавлен «(определено без учета этого параграфа)».

Подсек. (а) (3). Паб. L. 98–369, §68 (a), заменено «20 процентов» на «15 процентов».

Подсек. (а) (4). Паб. L. 98–369, §68 (b), пар. (4) в целом. До внесения изменений в п. (4) читать следующим образом:

“(4) Определенный доход по отсроченным дискам.—Если корпорация является акционером DISC, в случае налоговых лет, начинающихся после 31 декабря 1982 г., в отношении такой корпорации применяется раздел 995 (b) (1) (F) (i) путем замены «57,5». процентов за «половину» ».

Подсек. (а) (5). Паб. L. 98–369, §68 (a), заменено «20 процентов» на «15 процентов».

Подсек. (б) (1). Паб. L. 98–369, §68 (a), заменено «20 процентов» на «15 процентов» в положениях, следующих за подпунктом. (В).

Подсек. (b) (2) (B) (ii). Паб.L. 98–369, §712 (a) (2), добавленный «в случае депозита, находящегося в Соединенных Штатах».

Подсек. (б) (6). Паб. L. 98–369, §712 (a) (3), заменено «относящиеся к суммам, к которым применяется параграф (1)» на «относящиеся к нематериальным затратам на бурение и разработку или затратам на разведку и разработку месторождений».

Подсек. (e) (1) (B) (iii). Паб. L. 98–369, §712 (a) (4), добавлен п. (iii).

1983 - п. (а) (1). Паб. L. 97–448 добавлено положение о том, что в соответствии с правилами, установленными Секретарем, положения этого параграфа не применяются к распоряжению какой-либо собственностью в той мере, в какой раздел 1250 (а) не применяется к такому распоряжению по причине статьи 1250 ( г).

1982 — Подсек. (а). Паб. L. 97–354, §5 (a) (27) (A), заменил «корпорация» на «применимую корпорацию», где бы он ни появлялся.

Подсек. (б). Паб. L. 97–354, §5 (a) (27) (A), заменено «корпорация» на «применимую корпорацию».

Подсек. (д) (2), (3). Паб. L. 97–354, §5 (a) (27) (B), пар. (3) как (2). Бывший пар. (2), определяющее «применимую корпорацию», было вычеркнуто.

Дата вступления в силу поправки 1986 г.

Поправка разделом 201 (d) (5) Pub.L. 99–514, применимые к собственности, введенной в эксплуатацию после 31 декабря 1986 г., в налоговые годы, заканчивающиеся после такой даты, за исключениями, см. Разделы 203 и 204 Pub. L. 99–514, изложенный в виде примечания к разделу 168 этого заголовка.

Поправка разделом 201 (d) (5) Pub. L. 99–514 не применяется к какому-либо имуществу, введенному в эксплуатацию до 1 января 1994 г., если такое имущество было введено в эксплуатацию в рамках определенных восстановительных работ, не применимых к определенным дополнительным реабилитациям, см. Раздел 251 (d) (2), ( 3) Pub.L. 99–514, изложенный в виде примечания к разделу 46 этого заголовка.

Поправка разделом 411 (a), (b) (2) (C) (ii) Pub. L. 99–514, применимые, если не указано иное, к затратам, оплаченным или понесенным после 31 декабря 1986 г., в налоговые годы, заканчивающиеся после такой даты, см. Раздел 411 (c) Pub. L. 99–514 изложены в виде примечания к разделу 263 этого заголовка.

Паб. L. 99–514, раздел IV, §412 (b) (2), 22 октября 1986 г., 100 Stat. 2227, при условии, что:

«Поправка, внесенная в параграф (1) [поправка к этому разделу], применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1986 года.”

Поправка разделом 901 (b) (4), (d) (4) (C) Pub. L. 99–514, применимые к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1986 г., см. Раздел 901 (e) Pub. L. 99–514, изложенный в виде примечания к разделу 166 этого заголовка.

Поправка разделом 902 (c) Pub. L. 99–514, применимые к налоговым годам, заканчивающимся после 31 декабря 1986 г., с некоторыми исключениями и оговорками, см. Раздел 902 (f) Pub. L. 99–514, изложенный в виде примечания к разделу 265 этого заголовка.

Паб. L. 99–514, раздел XVIII, §1804 (k) (1), Oct.22 октября 1986 г., 100 стат. 2809, при условии, что поправка внесена в раздел 1804 (k) (1) Pub. L. 99–514 вступает в силу в отношении налоговых лет, начинающихся после 31 декабря 1982 года.

Поправка разделами 1804 (k) (3) (A), 1854 (c) (1) и 1876 (b) (1) Pub. L. 99–514 действует, если не указано иное, как если бы он включен в положения Закона о налоговой реформе 1984 г., Pub. Л. 98–369, разд. A, к которому относится такая поправка, см. Раздел 1881 Pub. L. 99–514, изложенный в виде примечания к разделу 48 этого заголовка.

границ | RF-PCA: новое решение для быстрой идентификации категориальных данных рака молочной железы на основе выбора атрибутов и извлечения признаков

Введение

Рак - болезнь, серьезно угрожающая здоровью человека. Последний ежегодный отчет о заболеваемости раком в Соединенных Штатах (Siegel et al., 2020) показывает, что, по оценкам, в 2020 году в Соединенных Штатах будет обнаружено 1806 590 новых случаев рака, что эквивалентно почти 5000 человек, страдающих от рака. ежедневно.Будет 606 520 смертей от рака, что эквивалентно более чем 1600 смертельным случаям от рака в день. За последний пятилетний период (2012–2016 гг.) Уровень заболеваемости раком груди несколько увеличивался на 0,3% в год (DeSantis et al., 2019). Рак не только влияет на нормальную жизнь людей, но и ложится тяжелым экономическим бременем на людей с высокими медицинскими расходами. Поэтому все больше и больше исследователей посвящают себя исследованиям методов диагностики и лечения рака (Gebauer et al., 2018). Среди них уровень заболеваемости раком груди занимает лишь второе место после заболеваемости раком легких в мире (Wang et al., 2018). Раннее обнаружение и диагностика рака груди очень полезны для лечения. Если рак груди обнаружен на ранней стадии, это может помочь направить клинически целевые меры профилактики и лечения, снизить частоту рецидивов рака груди, улучшить прогноз пациентов и продлить их жизненный цикл (Charaghvandi et al., 2017). Как быстро и точно предсказать злокачественные опухоли груди стало ключом к диагностике рака груди.

Традиционный метод диагностики рака груди - это в основном метод тонкоигольной аспирации клеток (Dennison et al., 2015). Степень рака можно определить, наблюдая аномальную морфологию клеток собранных срезов ткани под световым микроскопом. Этот метод требует работы экспертов с большим клиническим опытом, но он может привести к неправильному диагнозу из-за различных неопределенных субъективных факторов, что также потребует много рабочего времени. В последние годы различные алгоритмы прогнозирования в машинном обучении могут хорошо использоваться при диагностике заболеваний, и более интеллектуальные результаты прогнозирования могут использоваться для помощи врачам, чтобы ускорить диагностику и повысить точность диагностики.Например, Cui et al. (2018) использовали каскадную модель нейронной сети (NNC), идентифицировали многочисленные кандидаты биомаркеров miRNA для обнаружения рака груди и получили эквивалентные диагностические характеристики. Wang et al. (2017) использовали взвешенную модель обучения AUC на основе машины опорных векторов (SVM) для достижения надежной и надежной диагностики рака груди. Ноорул и др. (2019) предложили глубокую сверточную нейронную сеть (CNN) на основе трансферного обучения для сегментации, чтобы повысить уровень обнаружения рака груди для гистопатологических изображений.Однако большинство этих алгоритмов машинного обучения анализируют все атрибуты данных о раке груди, при этом не учитывается влияние избыточной информации на результаты экспериментов и взаимосвязь между факторами атрибутов. Алгоритм глубокого обучения, используемый для обнаружения рака груди, должен анализировать гистопатологические изображения рака груди, что не только требует большого количества образцов, но и требует много времени, а эффективность прогноза невысока. Некоторые алгоритмы искусственного интеллекта и модели классификации были предложены для выявления злокачественной опухоли молочной железы с использованием базы данных рака молочной железы штата Висконсин (WBCD).Например, Sewak et al. (2007) предлагают похожий метод обучения, основанный на SVM, для классификации злокачественной опухоли молочной железы и достигнутый с приемлемой точностью прогноза. Nahato et al. (2015) объединили метод отношения неразличимости грубого набора с нейронной сетью обратного распространения (BP) для анализа набора данных о раке груди, и набор данных о раке груди получил более высокую производительность с сокращением наименьшего количества атрибутов. Mert et al. (2014) использовали анализ независимых компонентов и дискретное вейвлет-преобразование для уменьшения размерности данных.Модель классификации вероятностной нейронной сети (PNN) создана для повышения эффективности классификации рака груди как доброкачественного и злокачественного и уменьшения вычислительной сложности. Jhajharia et al. (2016) использовали анализ главных компонентов (PCA) для предварительной обработки исходных данных о раке молочной железы, а затем была создана модель прогнозирования дерева решений (DT) для достижения прогностического анализа данных о раке молочной железы. Ян и Сюй (2019) разработали метод извлечения признаков с помощью PCA и алгоритм дифференциальной эволюции, чтобы оптимизировать параметр SVM для идентификации опухолей молочной железы, чтобы обеспечить превосходную классификационную эффективность.

Случайный лес (RF) - это алгоритм обучения с учителем, который может выбирать функции в соответствии с важностью атрибутов и снижать сложность модели (Odindi et al., 2014). Сарасват и Арья (2014) представили новый метод двоичного случайного RF-отбора на основе важности Джини для извлечения соответствующих характеристик лейкоцитов и получили высокую точность классификации. Чжоу и др. (2017) предложили итерационный RF-метод для выбора кандидатов в биомаркеры и завершили классификацию почечного фиброза.Wade et al. (2016) использовали регуляризованный RF для выбора характеристик данных о многомерных формах подкорковых поверхностей мозга. PCA - это разновидность алгоритма извлечения признаков неконтролируемого обучения, который отображает многомерные данные в низкоразмерное пространство с помощью линейной проекции и уменьшает размерность наборов данных (Simas Filho and Seixas, 2016). Skala et al. (2007) выбрали метод, основанный на PCA, чтобы использовать информацию, содержащуюся в гистограммах объема дозы (DVH), для анализа после лучевой терапии под визуальным контролем рака простаты.Fabris et al. (2014) использовали разреженный PCA для оценки индекса вариабельности глюкозы во временных рядах непрерывного мониторинга глюкозы (CGM). Garbis et al. (2018) использовали PCA для протеомного количественного анализа первичных фибробластов, связанных с раком, в аденокарциноме пищевода. Машина с экстремальным обучением (ELM) - это эффективный и интеллектуальный алгоритм, который можно использовать для решения задач классификации или регрессии (Huang et al., 2010). Kavitha et al. (2015) объединили ELM с анализом фрактальных признаков для оценки глаукомы.Bueno-Crespo et al. (2017) предложили метод, основанный на ELM, для автоматического проектирования многозадачной обучающей машины. В настоящее время большинство исследований используют методы выбора и извлечения признаков независимо, но мы объединяем извлечение признаков и выбор признаков для проведения последующих исследований в этой статье.

Настоящая работа посвящена разработке аналитического метода для быстрой идентификации категориальных данных рака молочной железы на основе выбора атрибутов и извлечения признаков.Во-первых, RF используется для обработки выбора характерных атрибутов исходных данных о раке молочной железы, а выборки делятся на обучающий набор и тестовый набор. Затем PCA извлекает признаки и уменьшает размерность выбранных данных атрибутов. Наконец, извлеченные характеристические данные используются в качестве входных данных для ELM для создания идентификационной модели злокачественной опухоли молочной железы. Краткие выводы и дальнейшие работы приведены в конце статьи.

Материалы и методы

Сбор данных о раке молочной железы

Достоверность и осуществимость методов, описанных в этой статье, была подтверждена наборами данных по раку груди Висконсинского университета (Street et al., 1993). В этой ядерной микрофотографии базы данных опухолевых тканей молочной железы содержится 569 случаев данных опухолей молочной железы, в том числе 357 случаев доброкачественных опухолей и 212 случаев злокачественных опухолей. Для облегчения пропорционального разделения выборок в качестве объектов исследования случайным образом были выбраны 400 случаев, в том числе 200 случаев доброкачественных опухолей и 200 случаев злокачественных опухолей. Количественные действительные характеристики ядерной микрофотографии ткани поражения опухолью молочной железы включают радиус (среднее расстояние от центра до точек по периметру), текстуру (стандартное отклонение значений шкалы серого), периметр (сумма расстояний между последовательными границами). точек), площадь (периметр для компенсации ошибки оцифровки), гладкость (локальное изменение длины радиуса), компактность (периметр 2 / площадь - 1.0), вогнутость (серьезность вогнутых частей контура), вогнутые точки (количество вогнутых частей контура), симметрия (относительная разница в длине между парами отрезков прямых, перпендикулярных большой оси) и фрактальная размерность («береговая линия приближение »- 1). Набор данных для каждого случая включает 30 атрибутов, включая среднее значение, стандартное отклонение и наихудшее значение (среднее значение трех наибольших данных каждого признака) из 10 характерных количеств каждого ядра в отобранной ткани.30 атрибутов уже присутствовали в наборах данных. Каждый образец данных состоит из 32 полей. Первое поле - номер случая, второе поле - результат диагностики, B - доброкачественный, M - злокачественный. Все остальные поля являются атрибутами 10 количественных характеристик, а атрибуты с первого по десятый - это среднее значение 10 количественных характеристик. Атрибуты с 11-го по 20-й - это стандартное отклонение 10 количественных характеристик. Атрибуты с 21-го по 30-й - это наихудшее значение (среднее значение трех самых больших данных каждой функции) из 10 количественных характеристик.Эти характеристики могут отражать природу опухоли груди.

Аппаратное обеспечение компьютера, использованного в эксперименте, включает процессор Intel Core i7, графическую карту NVIDIA RTX 2070, модуль памяти Kingston 16 ГБ и т. Д. Моделирование алгоритма выполняется в среде MATLAB R2016b (MathWorks, США).

Случайный лес для выбора атрибута

Метод выбора объектов состоит в том, чтобы выбрать объекты из исходных данных атрибутов и получить новое подмножество объектов, состоящее из исходных объектов, чтобы уменьшить количество атрибутов в наборе атрибутов.Это инклюзивные отношения, которые не меняют исходное пространство признаков (Guyon and Elisseeff, 2003). RF - это алгоритм обучения с учителем, который использует несколько DT для обучения выборок. Этот алгоритм был предложен Брейманом (2001), который может использоваться для решения задач классификации и регрессии. Метод выбора RF-характеристик даст оценку важности каждой переменной (Genuer et al., 2010), оценит роль каждой переменной в проблеме классификации и удалит атрибут с меньшей важностью.Если функция добавляется случайным образом с шумом, точность данных вне пакета значительно изменяется, что показывает, что эта функция имеет большее влияние на результаты прогнозирования выборок. Кроме того, это показывает, что его важность высока, поэтому необходимо выбрать и удалить атрибуты с низкой важностью. Ошибка "вне сумки" (Mitchell, 2011) обычно используется для оценки важности функций по RF.

Шаги для выбора атрибута алгоритма RF следующие:

Шаг 1: вычислить важность каждого атрибута и расположить его в порядке убывания важности

Важность атрибута I м :

Im = 1N⁢∑ (e⁢r⁢r⁢O⁢O⁢B⁢2-e⁢r⁢r⁢O⁢O⁢B⁢1) (1)

Где, N - дерево в RF, errOOB2 представляет ошибку вне пакета данных с шумовыми помехами, а errOOB1 обозначает ошибку вне пакета исходных данных;

Шаг 2: Установите пороговое значение, удалите атрибуты, важность которых ниже, чем пороговое значение, из текущих атрибутов, а оставшиеся атрибуты снова сформируют новый набор атрибутов;

Шаг 3: Новый RF устанавливается с использованием нового набора атрибутов, важность каждого атрибута в наборах атрибутов вычисляется и упорядочивается в порядке убывания;

Шаг 4: Повторите шаг 2 и шаг 3 до тех пор, пока все значения важности атрибутов не станут больше порогового значения;

Шаг 5: Каждый набор атрибутов соответствует RF, и вычисляется соответствующая частота ошибок вне пакета;

Шаг 6: Возьмите набор атрибутов с наименьшей частотой ошибок вне пакета в качестве последнего выбранного набора атрибутов.

Нормализация данных

Стандартизация относится к предварительной обработке данных, чтобы значения попадали в единый диапазон значений. В процессе моделирования разница в количестве каждого признака уменьшается (He et al., 2010). Разные данные часто имеют разные единицы измерения и не принадлежат к одному порядку величины. Данные со слишком большой разницей в конечном итоге повлияют на результаты оценки. Чтобы исключить влияние слишком большой разницы в размерах между индикаторами, перед использованием PCA для выбора признаков необходимо стандартизировать данные, чтобы устранить ошибку, вызванную разницей между индикаторами данных (Sun et al., 2016). Распространенными методами стандартизации являются нормализация Min - Max (Snelick et al., 2005) и нормализация Z -score (Ribaric and Fratric, 2006). Нормализация минимум-максимум может нормализовать данные к интервалу [0, 1] и интервалу [-1, 1] соответственно.

[0,1] нормализация:

X [0,1] = X-XM⁢i⁢nXM⁢a⁢x-XM⁢i⁢n (2)

[−1,1] нормализация:

X [-1,1] = X-μXM⁢a⁢x-XM⁢i⁢n (3)

Z - нормализация оценок:

XZ = X-μσ (4)

Где X - исходные данные выборки, X Max - максимальное значение исходных данных выборки, X Min - минимальное значение исходных данных выборки, μ означает среднее значение исходных данных выборки, а σ представляет собой стандартное отклонение исходных данных выборки.

Анализ главных компонентов для выделения признаков

Метод извлечения признаков состоит в основном в преобразовании пространства признаков посредством взаимосвязи между атрибутами, сопоставлении исходного пространства признаков с пространством признаков малой размерности для достижения цели уменьшения размерности (Wang and Paliwal, 2003). Как метод уменьшения размерности обучения без учителя, PCA уменьшает размерность данных за счет корреляции между многомерными группами данных.Предполагая минимизацию потерь информации, он может упростить структуру данных, упростить использование набора данных, полностью без ограничения параметров, и снизить стоимость вычислений алгоритма (Hess and Hess, 2018).

Шаги алгоритма PCA для извлечения признаков следующие:

Шаг 1: Введите исходную матрицу данных выборки X :

X = (x11x12 ⋯ x1⁢nx21x22 ⋯ x2⁢n ⋮⋮⋮⋮ xm⁢1xm⁢2 ⋯ xm⁢n) (5)

Шаг 2: Установите каждый столбец как функцию и усредните каждую функцию.Вычтите среднее значение из исходных данных в новые централизованные данные;

Шаг 3: Вычислить ковариационную матрицу:

D⁢ (X) = 1n⁢X⁢XT (6)

Шаг 4: Решить собственное значение λ и собственный вектор q ковариационной матрицы методом разложения по собственным значениям;

Шаг 5: Отсортируйте собственные значения от больших к меньшим и выберите самые большие из них k . Затем соответствующие k собственных векторов используются в качестве векторов-строк для формирования матрицы собственных векторов Q ;

Шаг 6: Умножьте набор данных m n на собственный вектор размерного собственного вектора n и получите матрицу данных Y = QX последнего уменьшения размерности.

В качестве основы для выбора количества основных компонентов k необходимо, чтобы совокупная ставка взносов основных компонентов, как правило, составляла более 85%.

Машина экстремального обучения для классификации

ELM - это простой и эффективный алгоритм обучения, предложенный профессором Хуангом (Huang et al., 2006) из Политехнического института Наньяна, его можно использовать для решения проблемы классификации и регрессии в распознавании образов. Этот алгоритм должен только установить количество нейронов скрытого слоя сети, ему не нужно настраивать входной вес сети и смещение нейронов скрытого слоя в процессе реализации, и он дает уникальное оптимальное решение, поэтому скорость обучения высокая, а эффективность обобщения хорошая (Zhang and Ding, 2017).ELM - это однослойная сеть с прямой связью, которая может быстро обучать обучающий набор. В сети всего три слоя: входной, скрытый и выходной. Сетевая структура ELM показана на рисунке 1. Слева направо расположены нейроны входного слоя, нейроны скрытого слоя и нейроны выходного слоя.

Рисунок 1. Схема сетевой структуры ELM.

Существует S различных обучающих выборок s, где x i = [ x 1 , x 2 , x 3 , ⋯, x м ] T , x i R м . p i = [ p 1 , p 2 , p 3 , ⋯, p n n ], t i i R n . Задайте функцию активации g ( x ), с K узлами скрытого слоя выводятся следующим образом:

pi = ∑i = 1Kβi⁢g⁢ (ωi⋅xj + bi) = ∑i = 1Kβi⁢F⁢ (ωi, bi, xj) (7)

Где j = 1,2, ⋯, N , ω i = [ω 1 , ω 2 , ⋯, ω м ] T - это входной вес нейрона скрытого слоя, b i - смещение нейрона скрытого слоя, а β i = [β 1 , β 2 , ⋯, β n ] T - выходной вес выходного нейрона.

Шаги алгоритма ELM следующие:

Шаг 1: Выберите (ω i , b i ) случайным образом и сопоставьте образцы с пространством признаков в соответствии с h ( x ) = [ F 1 , b 1 , x ), ⋯ F K , b K , x )] T .Если отображение признаков h ( x ) формирует матрицу скрытого слоя H , то оно существует

H⁢β = P (8)

Где H = [h (x1) ⋮ h (xS)] = [F (ω1, b1, x1) ⋯ F (ωK, bK, x1) F (ω1, b1, xS) ⋯ F (ωK, bK, xS) ] S × K, β = [β1T ⋮ βKT] K × n и P = [p1T ⋮ pST] S × n.

Функция Sin, функция Hardlim и функция Sigmoid могут быть выбраны в качестве функции активации нейронов скрытого слоя (Song et al., 2015).

Шаг 2: В новом пространстве функций оптимальный выходной вес * получается из уравнения.(8) с использованием метода наименьших квадратов, где H + - обобщенное обратное значение Мура-Пенроуза H , β = H + P .

Оценочный индекс эффективности классификатора

Чтобы лучше оценить работу классификатора, мы вводим матрицу неточностей. В области машинного обучения матрица неточностей - это визуальный инструмент для оценки эффективности моделей классификации. Среди них каждый столбец матрицы представляет ситуацию прогнозных выборок, а каждая строка матрицы представляет ситуацию фактических выборок (Deng et al., 2016). Матрица неточности состоит из истинно положительных (TP), ложноположительных (FP), истинно отрицательных (TN) и ложноотрицательных (FN). Точность, прецизионность, чувствительность, специфичность, показатель F1 и MCC (Azar and El-Said, 2012; Zheng et al., 2018) можно получить из матрицы неточностей, и все они используются в качестве показателей оценки эффективности. В целом

Точность - это отношение правильно классифицированных примеров к общему размеру выборки.

A⁢c⁢c⁢u⁢r⁢a⁢c⁢y = T⁢P + T⁢NT⁢P + F⁢N + F⁢P + T⁢N (9)

Функция Sin, функция Hardlim и функция Sigmoid могут быть выбраны в качестве функции активации нейронов скрытого слоя (Song et al., 2015).

Шаг 2: В новом пространстве функций оптимальный выходной вес * получается из уравнения. (8) с использованием метода наименьших квадратов, где H + - обобщенное обратное значение Мура-Пенроуза H , β = H + P .

Оценочный индекс эффективности классификатора

Чтобы лучше оценить работу классификатора, мы вводим матрицу неточностей.В области машинного обучения матрица неточностей - это визуальный инструмент для оценки эффективности моделей классификации. Среди них каждый столбец матрицы представляет ситуацию прогнозных выборок, а каждая строка матрицы представляет ситуацию фактических выборок (Deng et al., 2016). Матрица неточности состоит из истинно положительных (TP), ложноположительных (FP), истинно отрицательных (TN) и ложноотрицательных (FN). Точность, прецизионность, чувствительность, специфичность, F1-оценка и MCC (Azar and El-Said, 2012; Zheng et al., 2018) можно получить из матрицы неточностей, и все они используются в качестве показателей оценки эффективности. В целом

Точность - это отношение правильно классифицированных примеров к общему размеру выборки.

A⁢c⁢c⁢u⁢r⁢a⁢c⁢y = T⁢P + T⁢NT⁢P + F⁢N + F⁢P + T⁢N (9)

Прецизионность - это процент образцов, правильно классифицированных как истинно положительные.

P⁢r⁢e⁢c⁢i⁢s⁢i⁢o⁢n = T⁢PT⁢P + F⁢P (10)

Чувствительность - это процент образцов, правильно классифицированных как истинно положительные от общего числа положительных образцов.

S⁢e⁢n⁢s⁢i⁢t⁢i⁢v⁢i⁢t⁢y = T⁢PT⁢P + F⁢N (11)

Специфичность - это процент образцов, правильно классифицированных как истинно отрицательные, от общего числа отрицательных образцов.

S⁢p⁢e⁢c⁢i⁢f⁢i⁢c⁢i⁢t⁢y = T⁢NT⁢N + F⁢P (12)

F1-score - это индекс, используемый для измерения точности модели бинарной классификации.

F⁢1-s⁢c⁢o⁢r⁢e = 2 * P⁢r⁢e⁢c⁢i⁢s⁢i⁢o⁢n * S⁢e⁢n⁢s⁢i⁢t⁢i⁢v⁢ i⁢t⁢yT⁢N + F⁢P (13)

MCC - это, по сути, сбалансированный индекс, который описывает коэффициент корреляции между фактической классификацией и прогнозируемой классификацией, который используется для измерения эффективности классификации двоичной классификации.Диапазон значений MCC составляет [-1,1]. Чем ближе значение MCC к 1, тем лучше производительность классификатора.

M⁢C⁢C = T⁢P⋅T⁢NF⁢P⋅F⁢N (T⁢P + F⁢P) ⁢ (T⁢P + F⁢N) ⁢ (T⁢N + F⁢P) ⁢ ( T⁢N + F⁢N) (14)

Результаты и обсуждение

Выбор атрибутов на основе случайного леса

Исходные данные о раке груди содержат 30 атрибутов, каждый из которых содержит соответствующую информацию о ткани поражения опухолью груди. Различные атрибуты играют разную роль в анализе данных о раке груди.Избыточные и менее важные атрибуты повлияют на создание прогностической модели рака груди, которая не может обеспечить высокую точность предсказания, но также увеличат сложность модели и снизят эффективность предсказания рака груди. Выбор атрибутов на основе RF метода используется для выбора более важных атрибутов для повышения эффективности моделирования и прогнозирования. Перед использованием RF мы устанавливаем количество деревьев равным 200, количество выборок листовых узлов равным 1 и количество fboot равным 1.

Рейтинг важности первого выбранного атрибута показан на рисунке 2. Сверху вниз важность атрибутов сортируется в соответствии с порядком важности от наибольшего к наименьшему. Мы можем обнаружить, что есть существенные различия в важности каждого атрибута. 28-й атрибут является наиболее важным со значением 0,96. 20-й атрибут является наименее важным, он представляет собой стандартное отклонение количественных характеристик со значением только 0.05. Области с высокой важностью в основном сосредоточены в диапазоне от 21-го до 24-го атрибутов и 28-го атрибута, которые являются наихудшими значениями количественных характеристик, все из которых выше 0,8. Это показывает, что худшее значение количественной характеристики ядерной микрофотографии покрывает большой объем важной информации о данных. Однако важность 16-го, 10-го и 20-го атрибутов меньше 0,1, что указывает на то, что важность этих трех атрибутов очень мала и влияние на результаты прогноза рака груди очень мало, что относится к информации атрибутов избыточности. .

Рисунок 2. Ранжирование важности атрибутов для первоначального выбора RF.

Пороговое значение выбора атрибута на основе RF устанавливается равным 0,1, атрибуты, важность которых ниже порогового значения, удаляются, а оставшиеся 27 атрибутов выбираются в результате первоначального выбора атрибута RF. 27 признаков первой редукции продолжает отбираться РФ. Мы удаляем избыточные атрибуты, важность которых ниже порогового значения, вычисляем важность остальных наборов атрибутов и каждого атрибута в нем и располагаем их в порядке убывания важности.

Ранжирование важности атрибутов для четырех итераций показано на рисунке 3. Из-за случайности RF на рисунках 3A, B можно увидеть различия в ранжировании важности первых двух атрибутов. Максимальное значение важности атрибута для обеих итераций получается у 28-го атрибута. После первой итерации только 30-й атрибут ниже порога, а второй - 12-й, 19-й, 15-й и 9-й атрибуты. Как видно из рисунков 3C, D, по сравнению с двумя предыдущими итерациями атрибут максимальной важности изменился, это 24-й атрибут.После третьей итерации только важность 18-го атрибута ниже порогового значения, а после четвертой итерации важность всех атрибутов превышает пороговое значение. Мы берем среднюю важность атрибута и ошибку вне пакета в качестве оценочных индексов выбора атрибута на основе RF. Чем выше средняя важность атрибутов атрибутов и чем меньше ошибка «вне пакета», тем больше полезной информации содержат эти атрибуты, тем меньше избыточной информации они содержат.Индексы оценки пяти итераций представлены в таблице 1. Из таблицы видно, что с увеличением числа итераций избыточные атрибуты постепенно устраняются, а соответствующие индикаторы оценки также меняются. Когда количество итераций равно 4, средняя важность атрибута достигает максимума 0,5214, ошибка вне пакета достигает минимума 0,0318, а количество атрибутов, выбранных RF, равно 21. На пятой итерации важность каждого атрибута по-прежнему превышает пороговое значение, количество атрибутов, выбранных RF, остается неизменным, и каждый атрибут сохраняет относительно важную и эффективную информацию о данных рака груди.Наконец, 21 атрибут, выбранный четырьмя итерациями, является результатом выбора атрибута алгоритма RF.

Рисунок 3. Ранжирование важности атрибута. Пороговое значение выбора атрибута на основе RF установлено на 0,1. (A) Ранжирование важности атрибута после одной итерации, включая 27 атрибутов. (B) Ранжирование важности атрибута после двух итераций, включая 26 атрибутов. (C) Ранжирование важности атрибута после трех итераций, включая 22 атрибута. (D) Ранжирование важности атрибута после четырех итераций, включая 21 атрибут.

Таблица 1. Оценочные индексы пяти итераций.

Извлечение признаков на основе анализа главных компонентов

После выбора RF количество атрибутов уменьшается на 9 по сравнению с исходными данными, и в этих 9 атрибутах содержится много избыточной информации. Чтобы выполнить требование точного прогнозирования рака груди, необходимо использовать PCA для дальнейшего упрощения атрибутов данных.Когда PCA используется для извлечения функций, чтобы PCA не перехватывал некоторые функции с большими значениями, что приводит к потере большого количества информации и влиянию функций с большими значениями на результаты, мы сначала стандартизируем каждую функцию, так что их размеры находятся в одном диапазоне. PCA используется для извлечения 21 атрибута данных рака груди после выбора атрибута, а совокупный вклад составляет 95%.

Выбираются 160 образцов из каждой группы, и всего 320 образцов данных о раке груди используются в качестве обучающего набора.Отбираются оставшиеся 40 образцов из каждой группы, и в качестве тестового набора используются в общей сложности 80 образцов данных о раке груди. Способы нормализации [0, 1], [-1, 1] и Z -балла используются для нормализации данных о раке груди после выбора признаков. Обучающий набор используется для создания модели прогнозирования рака груди на основе ELM, а набор тестов используется для проверки способности модели к прогнозированию. Используя различные стандартизованные методы, мы вводим данные выделения признаков в прогнозную модель ELM и сравниваем их точность прогнозирования обучающего набора и тестового набора, а затем выбираем лучший метод нормализации.

Прогностические результаты различных методов нормализации показаны в таблице 2. Можно видеть, что оценки основных компонентов [0, 1] и [-1, 1] методов нормализации равны только двум, а точность обучающего набора равна относительно низко. Точность прогнозирования оценки Z обучающего набора и набора тестов значительно выше, чем у двух других методов, что полностью показывает, что правильный выбор метода стандартизации данных играет ключевую роль. Z -балл выбран в качестве метода нормализации данных.

Таблица 2. Прогностические результаты различных методов нормализации.

Из доли дисперсии главных компонентов на Рисунке 4 мы можем видеть, что на первый главный компонент приходится 56,43% разницы. Ставка вклада дисперсии первого главного компонента является наибольшей, а доля дисперсии других главных компонентов, в свою очередь, уменьшается, тогда можно получить семь главных компонентов. Накопленная ставка взносов основных компонентов показана в таблице 3.Совокупная ставка взносов первых семи основных компонентов составляет 95,99%, что позволяет достичь цели в 95%. Таким образом, первые семь основных компонентов выбраны как признак извлечения PCA. Наконец, размер данных о раке груди сокращается до 7 измерений, что в большей степени способствует последующему распознаванию и прогнозированию рака груди.

Рисунок 4. Ставка дисперсии основных компонентов.

Таблица 3. Совокупный вклад основных компонентов.

Прогностические модели рака молочной железы

На характеристики прогнозирования модели ELM влияет тип функции активации. Путем сравнения и анализа результатов прогнозирования рака груди при трех различных функциях активации sin, hardlim и sigmoid, была выбрана функция активации с наилучшим прогнозирующим эффектом. Данные семи характеристик используются для создания прогнозной модели ELM при различных функциях активации, и результаты прогнозирования показаны в таблице 4.Когда сигмоидальная функция используется в качестве функции активации ELM, как обучающий набор, так и тестовый набор имеют более высокую точность предсказания.

Таблица 4. Прогнозные результаты различных функций активации.

В прогнозной модели ELM должно быть определено количество нейронов входного слоя, нейронов скрытого слоя и нейронов выходного слоя, а также структура сети. Количество извлеченных признаков равно 7, поэтому количество нейронов входного слоя равно 7. Поскольку прогнозируются два типа опухолей молочной железы, количество выходных нейронов равно 2.Количество нейронов скрытого слоя является ключевым параметром, влияющим на способность прогнозирования и обобщающую способность ELM. Начальное количество нейронов в скрытом слое установлено равным 1. Необходимо проанализировать прогноз рака груди с помощью модели ELM, соответствующей количеству различных скрытых слоев. Для сокращения времени обучения модели количество нейронов скрытого слоя установлено в пределах 200.

Как показано на рисунке 5, когда есть только один нейрон в скрытом слое, точность предсказания тестового набора составляет всего 50%.Когда количество нейронов скрытого слоя равно 2, точность прогноза увеличивается до 91,25%. Количество нейронов увеличивается с 3 до 5, точность прогноза постепенно увеличивается до более высокого значения 92,5%, а затем начинает колебаться в диапазоне 81 ~ 99%. Общая тенденция относительно стабильна, а средняя точность составляет около 92%. Однако дело не в том, что чем больше количество нейронов скрытого слоя, тем лучше прогнозируемый эффект модели. После того, как количество нейронов скрытого слоя достигает 120, точность тестового набора сильно колеблется, в пределах от 81 до 96%, а средняя точность составляет около 90%.Когда количество нейронов скрытого слоя равно 27, модель ELM дает лучший эффект предсказания на тестовом наборе, а точность предсказания достигает 98,75%. На рисунке 6 показана зависимость между количеством нейронов скрытого слоя и временем обучения. Мы можем обнаружить, что с увеличением количества нейронов скрытого слоя общее время обучения увеличивается. По сравнению с рисунком 5, когда точность прогнозирования достигает максимума, количество нейронов скрытого слоя равно 27, а время обучения составляет всего 0.0022 с.

Рис. 5. Точность прогнозирования различных нейронов скрытого слоя.

Рисунок 6. Время обучения различных нейронов скрытого слоя.

Чтобы доказать надежность алгоритма выбора атрибутов и извлечения признаков для моделирования данных рака молочной железы, результаты прогнозирования исходных данных, данных после выбора атрибута и данных после извлечения признаков сравниваются и анализируются, и результаты отображаются. в таблице 5.Можно видеть, что точность обучающего набора и тестового набора после уменьшения размерности выше, чем точность моделирования исходных данных, что показывает, что методы выбора атрибутов и извлечения признаков улучшают способность к предсказанию обучения модели обучения и тестовых выборок. Количество функций, полученных с помощью методов уменьшения размерности с помощью одного RF и PCA, меньше, чем у исходных данных, а количество функций сокращается до 70 и 33% от исходных данных, соответственно. RF в сочетании с PCA (RF-PCA) обрабатывают исходные данные, чтобы получить наименьшее количество функций, и количество функций составляет только 23% от исходных данных.Точность обучающего набора и тестового набора не только выше, чем у моделирования исходных данных, но и выше, чем у моделирования одиночного RF и одиночного PCA. Поскольку используемые классификаторы - ELM, разница во времени обучения небольшая, всего около 0,002 с, а количество нейронов скрытого слоя, соответствующее оптимальной точности, другое.

Таблица 5. Прогнозные результаты различных методов уменьшения размерности.

Чтобы проверить превосходство модели прогнозирования на основе данных о раке груди после уменьшения размерности RF-PCA, мы также сравнили и проанализировали эффективность прогнозирования нескольких различных методов моделирования на основе данных после уменьшения размерности, таких как PNN, SVM. , Нейронная сеть BP и DT.Оптимальный параметр , спред PNN установлен на 0,87. Радиальная базисная функция (RBF) используется как функция ядра SVM. SVM использует пятикратный метод перекрестной проверки, чтобы найти лучший штрафной коэффициент C и параметр функции ядра g в диапазоне [2 −10 , 2 10 ], в этой точке C = 2,2974 , г = 0,0625. BP использует ту же сетевую структуру, что и ELM, в которой количество нейронов скрытого слоя равно 27, шаг обучения BP установлен на 0.3 минимальная среднеквадратичная ошибка установлена ​​на 10 –8 , а минимальный градиент установлен на 10 –20 .

Прогностические результаты различных методов моделирования показаны в таблице 6. В соответствии с точностью (Acc), прецизионностью (Pr), чувствительностью (Se), специфичностью (Sp), оценкой F1 (F1) и MCC, мы обнаруживаем, что, хотя точность и другие показатели оценки обучающего набора АД достигают 100% и выше, чем у других моделей. Точность тестового набора самая низкая, а другие оценочные индексы относительно низкие, что указывает на то, что BP, основанное на методе градиентного спуска, имеет небольшое переоснащение.Время обучения БП составляет 9,6259 с, а скорость предсказания явно ниже, чем у других методов. Точность тестового набора PNN, SVM и DT составляет 95%, а их MCC - все 0,9, что показывает, что они имеют одинаковую производительность прогнозирования, и разница в основном отражается в индексе оценки обучающего набора и времени обучения. . При сравнении этих трех методов обучающий набор PNN имеет наивысшую производительность прогнозирования, а скорость обучения PNN является самой высокой. Наконец, всесторонне сравнивая оценочные индексы времени обучения, Acc, Pr, Se, Sp, F1 и MCC, мы можем ясно видеть, что время обучения ELM намного быстрее, чем у других моделей, а оценочный индекс прогнозной производительности равен лучше, чем другие модели, что полностью подтверждает превосходство RF-PCA в сочетании с ELM, и отвечает требованиям вспомогательной диагностики рака молочной железы в реальном времени.

Таблица 6. Прогностические результаты различных методов моделирования.

Один и тот же алгоритм может применяться к разным наборам данных, чтобы гарантировать надежность алгоритма. Если алгоритм, предложенный в этой статье, может обеспечить хорошие результаты прогнозирования для различных наборов данных, он может показать, что алгоритм обладает высокой адаптируемостью и производительностью обобщения. Эффективность обобщения алгоритма подтверждена данными (Jossinet, 1996) в базе данных UCI.Данные были получены командой Жоссине с помощью электроимпедансной томографии для измерения импеданса 106 патологических тканей груди у 64 женщин. Образцы были разделены на патологическую ткань и нормальную ткань в соответствии с патологией и морфологией груди. Среди них патологическая ткань включает мастопатию: доброкачественное и невоспалительное заболевание груди (MA), фиброаденому (FA) и карциному (CA), тогда как нормальная ткань включает молочную железу (MG), соединительную ткань (CT) и жировую ткань. подкожно-жировая клетчатка (ВТ).В общей сложности 80 образцов были случайным образом разделены на обучающие наборы, а оставшиеся 26 образцов были использованы в качестве тестовых наборов. Во-первых, RF используется для выбора атрибута, а затем PCA используется для извлечения признаков. Наконец, размер данных уменьшен с 9 до 4 измерений. Данные уменьшенной размерности RF-PCA вводятся в ELM, и создается прогнозная модель.

Мы также сравниваем общие методы классификаторов, используемые в литературе по распознаванию рака груди, с новыми данными. Данные сокращенного измерения передаются в другие классификаторы, и создается прогнозная модель.Когда количество нейронов в скрытом слое было 97, модель ELM дает наилучшие результаты прогнозирования. Оптимальный параметр спред PNN установлен на 0,68. Оптимальное значение C для SVM составляет 42,2243, а г, - 9,1896. Таблица 7 представляет собой сравнение результатов прогноза модели ELM данных после уменьшения размерности с помощью RF-PCA и необработанных данных. Можно видеть, что производительность прогнозирования обучающего набора и тестового набора модели ELM, установленная методом уменьшения размерности RF-PCA, выше, чем у модели ELM, установленной по необработанным данным.Все выборки обучающей выборки предсказываются правильно, и только одна выборка тестовой выборки предсказывается неверно. Количество функций данных почти сокращено до половины необработанных данных, а время обучения составляет всего около 0,0011 с. В обучающем наборе мы обнаружили, что производительность предсказания PNN является наихудшей. BP имеет такие же характеристики прогнозирования, как и ELM, но время обучения является самым большим. В тестовом наборе SVM имеет такую ​​же производительность прогнозирования, как ELM, и более высокую скорость обучения.У BP худшие показатели прогнозирования. Сравнивая все виды оценочных индексов модели, можно увидеть, что ELM и SVM имеют хороший прогнозирующий эффект и быстрое время обучения в данных электрического импеданса, но производительность модели, созданной методом BP, оставляет желать лучшего.

Таблица 7. Прогнозные результаты уменьшения размерности с помощью RF-PCA.

Все это показывает, что метод, предложенный в этой статье, может по-прежнему обеспечивать лучшую производительность прогнозирования и более высокую скорость при применении к новому набору данных для прогнозирования новых выборок.В определенной степени предлагаемый метод позволяет исключить возможность переобучения моделей.

Заключение

В этой статье мы предложили новое решение, основанное на выборе атрибутов и извлечении признаков для быстрой диагностики рака груди, которое называется RF-PCA. Во-первых, мы использовали выбор атрибутов на основе RF алгоритма для выбора полезных атрибутов количественных характеристик данных изображений клеток опухоли молочной железы, а затем использовали алгоритм выделения признаков на основе PCA для уменьшения размера данных после выбора атрибута.Наконец, модель ELM была создана для проверки эффекта прогнозирования рака груди. Чтобы проверить надежность этого алгоритма, мы сравнили точность прогнозирования модели ELM после использования только RF или PCA. Чтобы проверить превосходство этого алгоритма, мы также сравнили характеристики прогнозирования различных моделей и использовали данные импеданса ткани груди, чтобы проверить адаптируемость алгоритма.

Результаты показывают, что (1) выбор признаков на основе RF или извлечение признаков на основе PCA метода может не только снизить сложность обучающей модели, но также в определенной степени повысить точность прогнозирования модели; (2) Комбинируя выбор характеристик с выбором характеристик, мы используем преимущества двух методов для уменьшения размерности данных.По сравнению с методом одномерного сокращения, он может отражать эффективную информацию исходных данных с меньшим количеством функций, упростить модель и повысить эффективность и надежность моделирования; (3) ELM-модель имеет высокую точность прогнозирования и короткое время обучения, что позволяет эффективно избегать переобучения и обладает определенной способностью к обобщению; (4) RF-PCA в сочетании с моделью ELM может значительно сократить время обучения сети и лучше адаптироваться к требованиям быстрой и точной диагностики рака молочной железы.

Несмотря на достижение некоторых результатов исследований, в этом исследовании есть некоторые ограничения. Когда предложенный в этой статье алгоритм используется в диагностике рака груди, время обучения сокращается, а точность прогнозов повышается. Однако эти преимущества в основном сосредоточены на высокой скорости прогнозирования и не позволяют достичь оптимальной точности для всех выборок. Следовательно, в будущей работе необходимо будет изучить некоторые алгоритмы оптимизации, чтобы улучшить производительность модели и достичь наивысшей точности прогнозирования на основе обеспечения более высокой скорости прогнозирования.

Заявление о доступности данных

В данном исследовании были проанализированы общедоступные наборы данных. Эти данные можно найти здесь: http://archive.ics.uci.edu/ml/datasets/Breast+Cancer+Wisconsin+%28Diagnostic%29, https://archive.ics.uci.edu/ml/datasets/Breast + Ткань. Мы загрузили код с помощью Matlab на GitHub. По этому URL-адресу (https://github.com/bkfly/test.git) вы можете легко загрузить код этой статьи. Кроме того, вы можете посетить https://help.github.com/en#dotcom для получения дополнительных инструкций по использованию GitHub.

Авторские взносы

KB задумал исследование. MZ разработал метод и руководил исследованием. KB и WL реализовали алгоритмы. KB и FH проанализировали данные. КБ написал рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную версию рукописи.

Финансирование

Это исследование было поддержано Основной программой науки и технологий провинции Аньхой (№ 201903a07020013), Национальной программой ключевых исследований и разработок Китая (№ 2018YFC0604503) и Новым поколением инновационного проекта информационных технологий (№2019ITA01010).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить факультеты компьютерных наук, хирургии и онкологии человека Университета Висконсина, Мэдисон, США, за предоставление базы данных.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https: // www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.566057/full#supplementary-material

Список литературы

Азар А. Т., и Эль-Саид С. А. (2012). Вероятностная нейронная сеть для классификации рака груди. Neural Comput. Прил. 23, 1737–1751. DOI: 10.1007 / s00521-012-1134-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Буэно-Креспо, А., Менчон-Лара, Р.-М., Мартинес-Эспанья, Р., и Санчо-Гомес, Х.-Л. (2017). Выбор архитектуры Bioinspired для многозадачного обучения. Фронт. Нейроинформ. 11:39. DOI: 10.3389 / fninf.2017.00039

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чарагванди, Р. К., Ван Асселен, Б., Филиппенс, М. Э. П., Веркоойен, Х. М., Ван Гилс, К. Х., Ван Дист, П. Дж. И др. (2017). Новое определение лучевой терапии на ранней стадии рака молочной железы с помощью абляционного лечения однократной дозой: протокол исследования. BMC Рак 17: 181. DOI: 10.1186 / s12885-017-3144-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cui, X., Ли, З., Чжао, Ю., Сун, А., и Чжу, В. (2018). Идентификация рака груди с помощью моделирования периферически циркулирующих миРНК. PeerJ 6: e4551.

Google Scholar

Дэн, Х., Лю, К., Дэн, Ю., и Махадеван, С. (2016). Усовершенствованный метод построения базового распределения вероятностей на основе матрицы неточностей для задачи классификации. Инф. Sci. 34, 250–261. DOI: 10.1016 / j.ins.2016.01.033

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Деннисон, Г., Ананд, Р., Макар, С. Х., Пейн, Дж. А. (2015). Перспективное исследование использования тонкоигольной аспирационной цитологии и стержневой биопсии в диагностике рака груди. Breast J. 9, 491–493. DOI: 10.1046 / j.1524-4741.2003.09611.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

ДеСантис, К. Э., Ма, Дж., Годе, М. М., Ньюман, Л. А., Миллер, К. Д., Годинг Зауэр, А. и др. (2019). Статистика рака груди, 2019. CA A Cancer J. Clin. 69, 438–451. DOI: 10,3322 / caac.21583

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фабрис, К., Факкинетти, А., Спарачино, Г., Занон, М., и Кобелли, К. (2014). Индексы вариабельности глюкозы при диабете 1 типа: скудный набор индексов, выявленных с помощью разреженного анализа главных компонент. Diabetes Technol. Ther. 16, 644–652. DOI: 10.1089 / dia.2013.0252

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарбис, С. Д., Манусопулу, А., Андервуд, Т. Дж., Хайден, А. Л., и Уайт, К. Х.(2018). Количественное протеомное профилирование первичных фибробластов, ассоциированных с раком, при аденокарциноме пищевода. Br. J. Cancer 118, 1200–1207. DOI: 10.1038 / s41416-018-0042-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гебауэр, Дж., Хайэм, К., Лангер, Т., Дензер, К., и Брабант, Г. (2018). Долгосрочные эндокринные и метаболические последствия лечения рака: систематический обзор. Endocr. Rev. 40, 711–767. DOI: 10.1210 / er.2018-00092

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Genuer, R., Погги, Ж.-М., и Туло-Мало, К. (2010). Выбор переменных с использованием случайных лесов. Распознавание образов. Lett. 31, 2225–2236. DOI: 10.1016 / j.patrec.2010.03.014

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гийон И. и Элиссефф А. (2003). Введение в выбор переменных и функций. J. Mach. Учить. Res. 3, 1157–1182. DOI: 10.1162 / 153244303322753616

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хе, М., Хорнг, С.-Дж., Фан, П., Run, R.-S., Chen, R.-J., Lai, J.-L., et al. (2010). Оценка эффективности слияния баллов в мультимодальных биометрических системах. Распознавание образов. 43, 1789–1800. DOI: 10.1016 / j.patcog.2009.11.018

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гесс, А.С., и Гесс, Дж. Р. (2018). Анализ главных компонентов. Переливание 58, 1580–1582.

Google Scholar

Хуанг, Г.-Б., Дин, X., и Чжоу, Х. (2010). Машина с экстремальным обучением на основе метода оптимизации для классификации. Нейрокомпьютинг 74, 155–163. DOI: 10.1016 / j.neucom.2010.02.019

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, Г.-Б., Чжу, К.-Й., и Сью, К.-К. (2006). Машина с экстремальным обучением: теория и приложения. Нейрокомпьютинг 70, 489–501. DOI: 10.1016 / j.neucom.2005.12.126

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джаджхария, С., Верма, С., и Кумар, Р. (2016). «Межплатформенная оценка различных алгоритмов дерева решений для прогностического анализа данных о раке груди», в материалах Труды Международной конференции по изобретательским вычислительным технологиям (ICICT) 2016 г. (Коимбатур: IEEE), DOI: 10.1109 / изобрет.2016.7830107

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jossinet, J. (1996). Вариабельность импедивности в нормальной и патологической ткани груди. Med. Биол. Англ. Comput. 34, 346–350. DOI: 10.1007 / bf02520002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кавита С., Дурайсвами К. и Картикеян С. (2015). Оценка глаукомы с использованием машин с экстремальным обучением и анализа фрактальных характеристик. Внутр. J. Ophthalmol. 8, 1255–1257.DOI: 10.3980 / j.issn.2222-3959.2015.06.33

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мерт, А., Килич, Н., Акан, А. (2014). Усовершенствованное сокращение гибридных функций для повышения эффективности диагностики рака груди. Biomed. Англ. Lett. 4, 285–291. DOI: 10.1007 / s13534-014-0148-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Митчелл, М. В. (2011). Ошибка смещения случайного леса вне пакета (oob) для определенных входных параметров. Open J. Stats. 01, 205–211. DOI: 10.4236 / ojs.2011.13024

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нахато, К. Б., Харичандран, К. Н., и Арпутарадж, К. (2015). Извлечение знаний из наборов клинических данных с использованием грубых наборов и нейронной сети обратного распространения. Comput. Математика. Методы Мед. 2015, 1–13. DOI: 10.1155 / 2015/460189

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ноорул В., Асифуллах К. и Су Л. Ю. (2019). Глубокая CNN на основе трансферного обучения для сегментации и обнаружения митозов на гистопатологических изображениях рака молочной железы. Микроскопия 68, 216–233. DOI: 10.1093 / jmicro / dfz002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Одинди, Дж., Адам, Э., Нгубане, З., Мутанга, О., и Слотов, Р. (2014). Сравнение изображений WorldView-2 и SPOT-5 при картировании папоротника папоротника с использованием алгоритма случайного леса. J. Appl. Дистанционный датчик 8: 083527. DOI: 10.1117 / 1.jrs.8.083527

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рибарич, С., Фратрик, И. (2006). «Экспериментальная оценка методов нормализации оценок соответствия в различных мультимодальных биометрических системах», в материалах Proceedings of the IEEE Mediterranean Electrotechnical Conference 2006 (Piscataway, NJ: IEEE) 498–501.DOI: 10.1109 / MELCON.2006.1653147

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сарасват, М., и Арья, К. В. (2014). Отбор признаков и классификация лейкоцитов с использованием случайного леса. Med. Биол. Англ. Comput. 52, 1041–1052. DOI: 10.1007 / s11517-014-1200-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Севак, М., Вайдья, П., Чан, Ч.-К. и Дуан, З.-Х. (2007). «Подход SVM к классификации рака молочной железы», в материалах 2-го Международного симпозиума по компьютерным и вычислительным наукам (IMSCCS 2007), (Айова-Сити, IA: IEEE), DOI: 10.1109 / imsccs.2007.46

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сигел, Р. Л., Миллер, К. Д., и Джемаль, А. (2020). Статистика рака, 2020. CA A Cancer J. Clin. 70, 7–30. DOI: 10.3322 / caac.21590

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Симас Филхо, Э. Ф., и Сейшас, Дж. М. (2016). Неконтролируемое статистическое обучение применительно к экспериментальной физике высоких энергий и смежным областям. Внутр. J. Mod. Phys. С 27: 1630002. DOI: 10.1142 / s01216300025

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Скала, М., Rosewall, T., Dawson, L., Divanbeigi, L., Lockwood, G., Thomas, C., et al. (2007). Показатели поздней токсичности по оценке пациентов и анализ основных компонентов после лучевой терапии под визуальным контролем рака простаты. Внутр. J. Radiat. Онкологиябиол. 68, 690–698. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2006.12.064

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Снелик, Р., Улудаг, У., Минк, А., Индовина, М., и Джайн, А. (2005). Масштабная оценка мультимодальной биометрической аутентификации с использованием современных систем. IEEE Trans. Pattern Anal. Мах. Intell. 27, 450–455. DOI: 10.1109 / tpami.2005.57

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сонг, З., Цзян, А., и Цзян, З. (2015). Обратный анализ геомеханических параметров с использованием гибридного алгоритма, основанного на разностной эволюции и машине экстремального обучения. Math. Пробл. Англ. 2015, 1–11. DOI: 10.1155 / 2015/821534

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Street, W. N., Wolberg, W. H., and Mangasarian, O.Л. (1993). «Извлечение ядерных признаков для диагностики опухолей молочной железы», Труды SPIE 1905, Биомедицинская обработка изображений и биомедицинская визуализация (Вашингтон, округ Колумбия: SPIE) 861–870. DOI: 10.1117 / 12.148698

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сан, В., Джин, Дж. Х., Рид, М. П., Гайзик, Ф. С., Данельсон, К. А., Басс, К. Р. и др. (2016). Метод разработки коридоров биомеханической реакции на основе анализа главных компонентов. J. Biomech. 49, 3208–3215. DOI: 10.1016 / j.jbiomech.2016.07.034

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэйд, Б.С.С., Джоши, С.Х., Гутман, Б.А., и Томпсон, П.М. (2016). Машинное обучение на данных о многомерных формах подкорковых поверхностей мозга: сравнение методов выбора и классификации признаков. Распознавание образов. 63, 36–43. DOI: 10.1016 / j.patcog.2016.09.034

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Х., Чжэн Б., Юн, С. В., и Ко, Х. С. (2017). Алгоритм ансамбля опорных векторов для диагностики рака груди. Eur. J. Operat. Res. 267, 687–699. DOI: 10.1016 / j.ejor.2017.12.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, R., Yin, Z., Liu, L., Gao, W., Li, W., Shu, Y., et al. (2018). Второй первичный рак легких после рака груди: популяционное исследование с участием 6269 женщин. Фронт. Онкол. 8: 427. DOI: 10.3389 / fonc.2018.00427

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, X., и Паливал, К. К. (2003). Алгоритмы выделения признаков и уменьшения размерности и их приложения в распознавании гласных. Распознавание образов. 36, 2429–2439. DOI: 10.1016 / s0031-3203 (03) 00044-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян Л. и Сюй З. (2019). Извлечение признаков с помощью PCA и диагностика опухолей молочной железы с использованием SVM с настройкой параметров на основе DE. Внутр. J. Mach. Учить. Киберн. 10, 591–601. DOI: 10.1007 / s13042-017-0741-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, Дж., и Дин, W. (2017). Прогнозирование концентрации загрязнителей воздуха на основе экстремальной обучающей машины: случай Гонконга. Int J. Environ. Res. Общественное здравоохранение 14: 114. DOI: 10.3390 / ijerph24020114

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zheng, S., Jiang, M., Zhao, C., Zhu, R., Hu, Z., Xu, Y., et al. (2018). e-Bitter: горькое предсказание путем консенсусного голосования на основе методов машинного обучения. Фронт. Chem. 6:82. DOI: 10.3389 / fchem.2018.00082

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжоу, Л.-T., Cao, Y.-H., Lv, L.-L., Ma, K.-L., Chen, P.-S., Ni, H.-F., et al. (2017). Выбор характеристик и классификация данных микроматрицы мРНК в моче с помощью итеративного случайного леса для диагностики фиброза почек: двухэтапное исследование. Sci. Rep. 7: 39832. DOI: 10.1038 / srep39832

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файлах cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

химиотерапевтических мишеней и иммунологических стратегий.

Противомикробные агенты Chemother. 1996 Feb; 40 (2): 279–291.

Отделение онкологии, Исследовательский центр Рош, Натли, Нью-Джерси 07110, США.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Полный текст

Полный текст этой статьи доступен в формате PDF (288 КБ).

Избранные ссылки

Эти ссылки находятся в PubMed. Это может быть не полный список ссылок из этой статьи.

  • Акова М., Акалин Х.Э., Узун О., Гюр Д. Возникновение инфекций Candida krusei после терапии ротоглоточного кандидоза флуконазолом. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991 июл; 10 (7): 598–599. [PubMed] [Google Scholar]
  • Allendoerfer R, Magee DM, Deepe GS, Jr, Graybill JR. Перенос защитного иммунитета при гистоплазмозе мышей клоном CD4 + Т-клеток. Заражение иммунной. 1993 Февраль; 61 (2): 714–718. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ampel NM, Dols CL, Galgiani JN.Кокцидиоидомикоз при инфицировании вирусом иммунодефицита человека: результаты проспективного исследования в кокцидиоидной эндемической зоне. Am J Med. Март 1993 г., 94 (3): 235–240. [PubMed] [Google Scholar]
  • Анаисси Э., Нельсон П., Береманд М., Контойяннис Д., Ринальди М. Гиалогифомикоз, вызванный фузариозом: обзор. Curr Top Med Mycol. 1992; 4: 231–249. [PubMed] [Google Scholar]
  • Anaissie EJ, Karyotakis NC, Hachem R, Dignani MC, Rex JH, Paetznick V. Корреляция между активностью противогрибковых агентов in vitro и in vivo против видов Candida.J Infect Dis. 1994 август; 170 (2): 384–389. [PubMed] [Google Scholar]
  • Аоки Ю., Кондо М., Накамура М., Фуджи Т., Ямадзаки Т., Шимада Х., Арисава М. Новый антагонист метионина, обладающий противогрибковой активностью: механизм действия. J Antibiot (Токио), август 1994 г .; 47 (8): 909–916. [PubMed] [Google Scholar]
  • Aoki Y, Yoshihara F, Kondoh M, Nakamura Y, Nakayama N, Arisawa M. Ro 09-1470 является селективным ингибитором ланостерол C-14 деметилазы грибов P-450. Антимикробные агенты Chemother. 1993 декабрь; 37 (12): 2662–2667.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ashman WH, Barbuch RJ, Ulbright CE, Jarrett HW, Bard M. Клонирование и разрушение гена стеролизомеразы C-8 дрожжей. Липиды. 1991 август; 26 (8): 628–632. [PubMed] [Google Scholar]
  • Атор М.А., Шмидт С.Дж., Адамс Дж.Л., Долле Р.Э. Механизм и ингибирование дельта 24-стеролметилтрансферазы из Candida albicans и Candida tropicalis. Биохимия. 1989 12 декабря; 28 (25): 9633–9640. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ау-Янг Дж., Роббинс П.В.Выделение гена хитинсинтазы (CHS1) из Candida albicans путем экспрессии в Saccharomyces cerevisiae. Mol Microbiol. 1990 Февраль; 4 (2): 197–207. [PubMed] [Google Scholar]
  • Багули BC, Römmele G, Gruner J, Wehrli W. Папулакандин B: ингибитор синтеза глюкана в дрожжевых сферопластах. Eur J Biochem. Июль 1979 г.; 97 (2): 345–351. [PubMed] [Google Scholar]
  • Balzi E, Goffeau A. Генетика и биохимия множественной лекарственной устойчивости дрожжей. Biochim Biophys Acta. 1994 30 августа; 1187 (2): 152–162.[PubMed] [Google Scholar]
  • Барретт-Би К., Лис Дж., Пиндер П., Кэмпбелл Дж., Ньюбоулт Л. Биохимические исследования с новым противогрибковым агентом, ICI 195,739. Ann N Y Acad Sci. 1988; 544: 231–244. [PubMed] [Google Scholar]
  • Барретт-Би К., Ньюбоулт Л., Пиндер П. Биохимические изменения, связанные с противогрибковым действием триазола ICI 153 066 на Candida albicans и Trichophyton quinckeanum. FEMS Microbiol Lett. 1991, 15 апреля; 63 (2-3): 127–131. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бартлетт М.С., Эйхгольц Р., Смит Дж. У.Чувствительность к противомикробным препаратам Pneumocystis carinii в культуре. Диагностика Microbiol Infect Dis. 1985 сентябрь; 3 (5): 381–387. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бартлетт М.С., Куинер С.Ф., Шоу М.М., Ричардсон Дж. Д., Смит Дж. У. Pneumocystis carinii устойчив к имидазольным противогрибковым средствам. Антимикробные агенты Chemother. 1994 август; 38 (8): 1859–1861. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Beaulieu D, Tang J, Yan SB, Vessels JM, Radding JA, Parr TR., Jr. Характеристика и ингибирование цилофунгином солюбилизированного Aspergillus fumigatus (1,3) -бета- D-глюкансинтаза.Антимикробные агенты Chemother. 1994 Май; 38 (5): 937–944. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Beaulieu D, Tang J, Zeckner DJ, Parr TR., Jr. Корреляция эффективности цилофунгина in vivo с его активностью против Aspergillus fumigatus (1,3) -бета-D- глюкансинтаза. FEMS Microbiol Lett. 1993, 1 апреля; 108 (2): 133–137. [PubMed] [Google Scholar]
  • Becker JM, Covert NL, Shenbagamurthi P, Steinfeld AS, Naider F. Полиоксин D подавляет рост зоопатогенных грибов. Антимикробные агенты Chemother.1983 июн; 23 (6): 926–929. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Beck-Sagué C, Jarvis WR. Светские тенденции в эпидемиологии внутрибольничных грибковых инфекций в США, 1980–1990 гг. Национальная система надзора за внутрибольничными инфекциями. J Infect Dis. 1993 Май; 167 (5): 1247–1251. [PubMed] [Google Scholar]
  • Bendel CM, Hostetter MK. Четкие механизмы эпителиальной адгезии для Candida albicans и Candida tropicalis. Идентификация участвующих лигандов и разработка ингибирующих пептидов.J Clin Invest. 1993 Октябрь; 92 (4): 1840–1849. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Бен-Яаков Р., Кноллер С., Колдуэлл Г. А., Беккер Дж. М., Колтин Ю. Ген Candida albicans, кодирующий устойчивость к беномилу и метотрексату, является геном множественной лекарственной устойчивости. Антимикробные агенты Chemother. 1994 Апрель; 38 (4): 648–652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Берлинер С., Вайнбергер М., Бен-Бассат М., Лави Г., Вайнбергер А., Гиллер С., Пинхас Дж. Амфотерицин В вызывает агрегацию нейтрофилов и усиливает лейкостаз легких.Am Rev Respir Dis. 1985 сентябрь; 132 (3): 602–605. [PubMed] [Google Scholar]
  • Bodey GP, Anaissie E, Gutterman J, Vadhan-Raj S. Роль гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в качестве адъювантной терапии грибковой инфекции у больных раком. Clin Infect Dis. 1993 Октябрь; 17 (4): 705–707. [PubMed] [Google Scholar]
  • Болард Дж. Как полиеновые макролидные антибиотики влияют на свойства клеточной мембраны? Biochim Biophys Acta. 1986, 22 декабря; 864 (3-4): 257–304. [PubMed] [Google Scholar]
  • Bouffard FA, Zambias RA, Dropinski JF, Balkovec JM, Hammond ML, Abruzzo GK, Bartizal KF, Marrinan JA, Kurtz MB, McFadden DC, et al.Синтез и противогрибковая активность новых катионных производных пневмокандина B (o). J Med Chem. 1994, 21 января; 37 (2): 222–225. [PubMed] [Google Scholar]
  • Brajtburg J, Powderly WG, Kobayashi GS, Medoff G. Амфотерицин B: современное понимание механизмов действия. Антимикробные агенты Chemother. 1990 Февраль; 34 (2): 183–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Brown MS, Goldstein JL. Рецептор-опосредованный путь гомеостаза холестерина. Наука. 4 апреля 1986 г., 232 (4746): 34–47.[PubMed] [Google Scholar]
  • Bulawa CE. Генетика и молекулярная биология синтеза хитина у грибов. Annu Rev Microbiol. 1993; 47: 505–534. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cabib E. Дифференциальное ингибирование хитинсинтетаз 1 и 2 из Saccharomyces cerevisiae полиоксином D и никкомицинами. Антимикробные агенты Chemother. 1991 Янв; 35 (1): 170–173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Cabib E, Bowers B, Sburlati A, Silverman SJ. Синтез клеточной стенки грибов: построение биологической структуры.Microbiol Sci. 1988 декабрь; 5 (12): 370–375. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кабиб Э., Кан М.С. Грибковая 1,3-бета-глюкансинтаза. Методы Энзимол. 1987. 138: 637–642. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кабиб Э., Робертс Р., Бауэрс Б. Синтез клеточной стенки дрожжей и ее регуляция. Анну Рев Биохим. 1982; 51: 763–793. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cabib E, Silverman SJ, Shaw JA. Хитиназа и хитинсинтаза 1: уравновешивающие действия при разделении клеток Saccharomyces cerevisiae.J Gen Microbiol. 1992 Янв; 138 (1): 97–102. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кальдероне Р.А., Браун ПК. Приверженность и рецепторные отношения Candida albicans. Microbiol Rev.1991, март; 55 (1): 1–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Capobianco JO, Doran CC, Goldman RC, De B. Неазольный ингибитор ланостерол-14-альфа-метилдеметилазы Candida albicans. J Antimicrob Chemother. 1992 декабрь; 30 (6): 781–790. [PubMed] [Google Scholar]
  • Капобианко Дж.О., Закула Д., Коэн М.Л., Голдман Р.С.Антикандида активность циспентацина: активный транспорт пермеазами аминокислот и возможные механизмы действия. Biochem Biophys Res Commun. 1993 15 февраля; 190 (3): 1037–1044. [PubMed] [Google Scholar]
  • Карман Г.М., Генри С.А. Биосинтез фосфолипидов в дрожжах. Анну Рев Биохим. 1989. 58: 635–669. [PubMed] [Google Scholar]
  • Casadevall A, Mukherjee J, Devi SJ, Schneerson R, Robbins JB, Scharff MD. Антитела, вырабатываемые конъюгированной вакциной Cryptococcus neoformans-столбнячный анатоксин, обладают такой же специфичностью, как и антитела, выявляемые при инфекции.J Infect Dis. 1992 июн; 165 (6): 1086–1093. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кассон А., Мейсон Р. Э., Керридж Д. Лизис растущих дрожжевых клеток Candida albicans эхинокандином: цитологическое исследование. Sabouraudia. 1981 июн; 19 (2): 97–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Chang YC, Kwon-Chung KJ. Комплементация мутации Cryptococcus neoformans с дефицитом капсулы восстанавливает его вирулентность. Mol Cell Biol. Июль 1994; 14 (7): 4912–4919. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Chen TS, Petuch B., MacConnell J, White R, Dezeny G, Arison B, Bergstrom JD, Colwell L, Huang L, Monaghan RL.Получение аналогов зарагозовой кислоты А путем направленного биосинтеза. J Antibiot (Токио), ноябрь 1994 г .; 47 (11): 1290–1294. [PubMed] [Google Scholar]
  • Choi WJ, Cabib E. Использование двухвалентных катионов и pH для определения специфических хитинсинтетаз дрожжей. Анальная биохимия. 1994 июн; 219 (2): 368–372. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cleveland DW, Sullivan KF. Молекулярная биология и генетика тубулина. Анну Рев Биохим. 1985; 54: 331–365. [PubMed] [Google Scholar]
  • Coker RJ, Harris JR.Неудача при лечении криптококковым менингитом флуконазолом, несмотря на адекватный уровень спинномозговой жидкости. J Infect. 1991 Июль; 23 (1): 101–103. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cole GT, Kirkland TN. Идентификация антигенов Coccidioides immitis, стимулирующих иммунные Т-лимфоциты. Arch Med Res. Осень 1993; 24 (3): 281–291. [PubMed] [Google Scholar]
  • Colthurst DR, Santos M, Grant CM, Tuite MF. Candida albicans и три других вида Candida содержат фактор удлинения, структурно и функционально аналогичный фактору удлинения 3.FEMS Microbiol Lett. 1991 1 мая; 64 (1): 45–49. [PubMed] [Google Scholar]
  • Корио-Костет М.Ф., Герст Н., Бенвенисте П., Шубер Ф. Ингибирование фунгицидом фенпропиморфом биосинтеза холестерина в фибробластах 3T3. Biochem J. 15 декабря 1988 г .; 256 (3): 829–834. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Costigan C, Gehrung S, Snyder M. Синтетический летальный скрининг идентифицирует SLK1, новый гомолог протеинкиназы, участвующий в морфогенезе дрожжевых клеток и росте клеток. Mol Cell Biol. Март 1992 г .; 12 (3): 1162–1178.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Cutler JE. Предполагаемые факторы вирулентности Candida albicans. Annu Rev Microbiol. 1991; 45: 187–218. [PubMed] [Google Scholar]
  • Доусон М.Дж., Фартинг Дж. Э., Маршалл П.С., Миддлтон Р.Ф., О'Нил М.Дж., Шаттлворт А., Стилли С., Тейт Р.М., Тейлор П.М., Уайлдман Х.Г. и др. Сквалестатины, новые ингибиторы скваленсинтазы, продуцируемые разновидностями Phoma. I. Таксономия, ферментация, выделение, физико-химические свойства и биологическая активность.J Antibiot (Токио), май 1992 г., 45 (5): 639–647. [PubMed] [Google Scholar]
  • Debono M, Abbott BJ, Turner JR, Howard LC, Gordee RS, Hunt AS, Barnhart M, Molloy RM, Willard KE, Fukuda D, et al. Синтез и оценка LY121019, члена серии полусинтетических аналогов противогрибкового липопептида эхинокандина B. Ann N Y Acad Sci. 1988. 544: 152–167. [PubMed] [Google Scholar]
  • Decker H, Walz F, Bormann C, Zähner H, Fiedler HP, Heitsch H, König WA. Продукты метаболизма микроорганизмов.255. Никкомицины Wz и Wx, новые ингибиторы хитинсинтетазы из Streptomyces tendae. J Antibiot (Токио), январь 1990 г., 43 (1): 43–48. [PubMed] [Google Scholar]
  • Деннинг Д.У. Эпидемиология и патогенез системных грибковых инфекций у хозяина с ослабленным иммунитетом. J Antimicrob Chemother. 1991 Октябрь; 28 (Дополнение B): 1–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • de Nobel H, Lipke PN. Есть ли роль GPI в ​​сборке клеточной стенки дрожжей? Trends Cell Biol. 1994 Февраль; 4 (2): 42–45. [PubMed] [Google Scholar]
  • Деви С. Дж., Шнеерсон Р., Иган В., Ульрих Т. Дж., Брила Д., Роббинс Дж. Б., Беннет Дж. Э.Глюкуроноксиломаннан-белковые конъюгированные вакцины Cryptococcus neoformans серотипа А: синтез, характеристика и иммуногенность. Заражение иммунной. 1991 Октябрь; 59 (10): 3700–3707. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Diamond RD. Растущая проблема микозов у ​​пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Rev Infect Dis. 1991 Май-июнь; 13 (3): 480–486. [PubMed] [Google Scholar]
  • Диасио РБ, Беннетт Дж. Э., Майерс CE. Механизм действия 5-фторцитозина. Biochem Pharmacol.1 марта 1978 г.; 27 (5): 703–707. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дик Дж. Д., Мерц В. Г., Сарал Р. Заболеваемость полиен-устойчивыми дрожжами, выделенными из клинических образцов. Антимикробные агенты Chemother. Июль 1980; 18 (1): 158–163. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Диксон Д.М., Мильоцци Дж., Купер С.Р., младший, Солис О., Бреслин Б., Санишло П.Дж. Меланизированные и немеланизированные мутанты многоклеточной формы Wangiella dermatitidis у мышей: исследования смертности и гистопатологии. Микозы. 1992, январь-февраль; 35 (1-2): 17–21.[PubMed] [Google Scholar]
  • Дуглас К.М., Марринан Дж. А., Ли В., Курц МБ. Мутант Saccharomyces cerevisiae с устойчивой к эхинокандину 1,3-бета-D-глюкансинтазой. J Bacteriol. 1994 сентябрь; 176 (18): 5686–5696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Duronio RJ, Towler DA, Heuckeroth RO, Gordon JI. Нарушение гена дрожжевой N-миристоилтрансферазы вызывает рецессивную летальность. Наука. 1989 10 февраля; 243 (4892): 796–800. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дайер М., Вольпе Ф., Делвес С.Дж., Сомия Н., Бернс С., Скайф Дж.Клонирование и последовательность кДНК бета-тубулина из Pneumocystis carinii: возможные последствия для лекарственной терапии. Mol Microbiol. 1992 апр; 6 (8): 991–1001. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дикстра С.К., МакКлернон Д.Р., Элвелл Л.П., Тидвелл Р.Р. Селективное ингибирование топоизомераз из Pneumocystis carinii по сравнению с ингибированием топоизомераз из клеток млекопитающих. Антимикробные агенты Chemother. 1994 сентябрь; 38 (9): 1890–1898. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Эдвардс Дж. Э., младший, Майер К. Л., Филлер С. Г., Уодсворт Е., Кальдерон Р. А..Клеточные экстракты Candida albicans блокируют прикрепление организмов к эндотелиальным клеткам. Заражение иммунной. 1992 август; 60 (8): 3087–3091. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • el-Sherbeini M, Clemas JA. Сверхчувствительность к никкомицину Z мутанта Saccharomyces cerevisiae, устойчивого к эхинокандину. Антимикробные агенты Chemother. 1995 Январь; 39 (1): 200–207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Errede B, Levin DE. Каскад консервативных киназ для активации киназы MAP в дрожжах.Curr Opin Cell Biol. 1993 Апрель; 5 (2): 254–260. [PubMed] [Google Scholar]
  • Эспинель-Ингрофф А., Доусон К., Пфаллер М., Анаисси Э., Бреслин Б., Диксон Д., Фотергилл А., Паецник В., Питер Дж., Ринальди М. и др. Сравнительная и совместная оценка стандартизации испытаний на чувствительность к противогрибковым препаратам мицелиальных грибов. Антимикробные агенты Chemother. 1995 Февраль; 39 (2): 314–319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Этьен Г., Армау Э., Тираби Г. Метод скрининга противогрибковых веществ с использованием штаммов Saccharomyces cerevisiae, устойчивых к полиеновым макролидам.J Antibiot (Токио), февраль 1990 г .; 43 (2): 199–206. [PubMed] [Google Scholar]
  • Fasoli M, Kerridge D. Выделение и характеристика устойчивых к фторпиримидину мутантов у двух видов Candida. Ann N Y Acad Sci. 1988. 544: 260–263. [PubMed] [Google Scholar]
  • Fisher JF, Chew WH, Shadomy S, Duma RJ, Mayhall CG, House WC. Инфекции мочевыводящих путей, вызванные Candida albicans. Rev Infect Dis. 1982 ноябрь-декабрь; 4 (6): 1107–1118. [PubMed] [Google Scholar]
  • Фостел Дж., Монтгомери Д. Идентификация аминокатехола А-3253 как яда ДНК-топоизомеразы I из Candida albicans in vitro.Антимикробные агенты Chemother. 1995 Март; 39 (3): 586–592. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фрэнсис П., Ли Дж. У., Хоффман А., Питер Дж., Франческони А., Бахер Дж., Шелхамер Дж., Пиццо П. А., Уолш Т. Дж.. Эффективность однослойного липосомального амфотерицина B в лечении легочного аспергиллеза у постоянно гранулоцитопенических кроликов: потенциальная роль бронхоальвеолярного D-маннита и сывороточного галактоманнана как маркеров инфекции. J Infect Dis. 1994 Февраль; 169 (2): 356–368. [PubMed] [Google Scholar]
  • Фрэнсис П., Уолш Т.Дж.Растущая роль флуцитозина у пациентов с ослабленным иммунитетом: новые взгляды на безопасность, фармакокинетику и противогрибковую терапию. Clin Infect Dis. 1992 декабрь; 15 (6): 1003–1018. [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромтлинг Р.А. Обзор важных с медицинской точки зрения противогрибковых производных азола. Clin Microbiol Rev.1988, апрель; 1 (2): 187–217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Frost DJ, Brandt K, Capobianco J, Goldman R. Характеристика (1,3) -бета-глюкан-синтазы у Candida albicans: микросомальный анализ дрожжевой или морфологической мицелии форм и анализ проницаемости целых клеток.Микробиология. 1994 сентябрь; 140 (Pt 9): 2239–2246. [PubMed] [Google Scholar]
  • Фусек М., Смит Э.А., Монод М., Данн Б.М., Подкидыш С.И. Внеклеточные аспарагиновые протеиназы дрожжей Candida albicans, Candida tropicalis и Candida parapsilosis существенно различаются по своей специфичности. Биохимия. 1994 16 августа; 33 (32): 9791–9799. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гейл Э.Ф. Природа и развитие фенотипической устойчивости к амфотерицину B у Candida albicans. Adv Microb Physiol. 1986. 27: 277–320.[PubMed] [Google Scholar]
  • Гальгиани Дж. Тестирование чувствительности грибов: текущее состояние процесса стандартизации. Антимикробные агенты Chemother. 1993 декабрь; 37 (12): 2517–2521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гальгиани Дж. Н., Сан С.Х., Даггер К.О., Ампель Н.М., Грейс Г.Г., Харрисон Дж., Виден Массачусетс. Артроконидиально-сферульный антиген Coccidioides immitis: дифференциальная экспрессия во время развития грибков in vitro и доказательства гуморального ответа у людей после инфекции или вакцинации.Заражение иммунной. 1992 Июль; 60 (7): 2627–2635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Галлис Х.А., Дрю Р.Х., Пикард У. Амфотерицин B: 30 лет клинического опыта. Rev Infect Dis. Март-апрель 1990 г.; 12 (2): 308–329. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гогран Дж. П., Лай М. Х., Кирш Д. Р., Сильверман С. Дж. Никкомицин Z является специфическим ингибитором изофермента хитинсинтазы Saccharomyces cerevisiae Chs3 in vitro и in vivo. J Bacteriol. 1994 сентябрь; 176 (18): 5857–5860. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Georgopapadakou NH, Bertasso A.Влияние ингибиторов скваленэпоксидазы на Candida albicans. Антимикробные агенты Chemother. 1992 август; 36 (8): 1779–1781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Georgopapadakou NH, Dix BA, Smith SA, Freudenberger J, Funke PT. Влияние противогрибковых средств на биосинтез липидов и целостность мембран Candida albicans. Антимикробные агенты Chemother. 1987, январь, 31 (1): 46–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Georgopapadakou NH, Tkacz JS. Клеточная стенка грибов как мишень для лекарств.Trends Microbiol. 1995 Март; 3 (3): 98–104. [PubMed] [Google Scholar]
  • Georgopapadakou NH, Walsh TJ. Микозы человека: лекарства и мишени для новых патогенов. Наука. 1994 15 апреля; 264 (5157): 371–373. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ghannoum MA, Filler SG, Ibrahim AS, Fu Y, Edwards JE., Jr. Модуляция взаимодействий Candida albicans и эндотелиальных клеток флуконазолом и амфотерицином B. Противомикробные агенты Chemother. 1992 Октябрь; 36 (10): 2239–2244. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • DONOVICK R, GOLD W, PAGANO JF, STOUT HA.Амфотерицины А и В, противогрибковые антибиотики, вырабатываемые стрептомицетами. I. Исследования in vitro. Antibiot Annu. 1955; 3: 579–586. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гольдштейн Дж. Л., Браун М. С.. Регуляция мевалонатного пути. Природа. 1 февраля 1990 г., 343 (6257): 425–430. [PubMed] [Google Scholar]
  • Gooday BW. Биосинтез грибковой стенки - механизмы и последствия. Первая лекция Флеминга. J Gen Microbiol. 1977 Март, 99 (1): 1–11. [PubMed] [Google Scholar]
  • Gozalbo D, Elorza MV, Sanjuan R, Marcilla A, Valentín E, Sentandreu R.Критические шаги в синтезе клеточной стенки грибов: стратегии их ингибирования. Pharmacol Ther. 1993 ноябрь; 60 (2): 337–345. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вешалка Д. П., Джевонс С., Шоу Дж. Т.. Флуконазол и тестостерон: исследования in vivo и in vitro. Антимикробные агенты Chemother. 1988 Май; 32 (5): 646–648. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hanson LH, Stevens DA. Сравнение противогрибковой активности суспензии дезоксихолата амфотерицина B и коллоидной дисперсии холестерилсульфата амфотерицина B.Антимикробные агенты Chemother. 1992 февраль; 36 (2): 486–488. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hartland RP, Emerson GW, Sullivan PA. Секретируемый фермент разветвления бета-глюканов Candida albicans. Proc Biol Sci. 1991, 22 ноября; 246 (1316): 155–160. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hartwell LH. Приз Альфреда П. Слоана младшего. Роль дрожжей в исследованиях рака. Рак. 1992 15 мая; 69 (10): 2615–2621. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hector RF, Braun PC. Синергетическое действие никкомицинов X и Z с папулакандином B на целые клетки и регенерирующие протопласты Candida albicans.Антимикробные агенты Chemother. 1986 Март; 29 (3): 389–394. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hector RF, Schaller K. Положительное взаимодействие никкомицинов и азолов против Candida albicans in vitro и in vivo. Антимикробные агенты Chemother. 1992 июн; 36 (6): 1284–1289. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хиггинс CF. Переносчики ABC: от микроорганизмов к человеку. Annu Rev Cell Biol. 1992; 8: 67–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hitchcock CA. Цитохром P-450-зависимая 14-альфа-стеролдеметилаза Candida albicans и ее взаимодействие с азольными противогрибковыми средствами.Biochem Soc Trans. 1991 август; 19 (3): 782–787. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hitchcock CA. Устойчивость Candida albicans к азольным противогрибковым средствам. Biochem Soc Trans. 1993 Ноябрь; 21 (4): 1039–1047. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hitchcock CA, Barrett-Bee KJ, Russell NJ. Липидный состав и проницаемость для азола мутанта Candida albicans, устойчивого к азолам и полиенам. J Med Vet Mycol. 1987 февраль; 25 (1): 29–37. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хориэ М., Цучия Й, Хаяши М., Иида Й, Ивасава Й, Нагата Й, Савасаки Й, Фукузуми Х, Китани К., Камей Т.NB-598: мощный конкурентный ингибитор скваленэпоксидазы. J Biol Chem. 1990, 25 октября; 265 (30): 18075–18078. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хорн В.С., Смит Дж. Л., Биллс Г. Ф., Рагхубар С. Л., Хелмс Г. Л., Курц М. Б., Марринан Дж. А., Фроммер Б. Р., Торнтон Р. А., Мандала С. М.. Сфингофунгины E и F: новые ингибиторы серинпальмитоилтрансферазы из Paecilomyces variotii. J Antibiot (Токио), октябрь 1992 г., 45 (10): 1692–1696. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хостеттер MK. Адгезины и лиганды, участвующие во взаимодействии Candida spp.с эпителиальной и эндотелиальной поверхностями. Clin Microbiol Rev.1994, январь; 7 (1): 29–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Hostetter MK, Lorenz JS, Preus L, Kendrick KE. Рецептор iC3b на Candida albicans: субклеточная локализация и модуляция экспрессии рецептора глюкозой. J Infect Dis. 1990 апр; 161 (4): 761–768. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хьюз В., Мюллер А., Старк М.Дж., Коэн П.Т. Обе изоформы протеинфосфатазы Z необходимы для поддержания размера и целостности клеток Saccharomyces cerevisiae в ответ на осмотический стресс.Eur J Biochem. 1993 15 августа; 216 (1): 269–279. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hughes WT. Пневмоцистная пневмония: новые подходы к диагностике, лечению и профилактике. Pediatr Infect Dis J. 1991 May; 10 (5): 391–399. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ибрагим А.С., Мирбод Ф., Филлер С.Г., Банно Й., Коул Г.Т., Китадзима Й., Эдвардс Дж.Э., мл., Нозава Й., Ганнум М.А. Доказательства причастности фосфолипазы как фактора вирулентности Candida albicans. Заражение иммунной. 1995 Май; 63 (5): 1993–1998. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ирие К., Такасе М., Ли К.С., Левин Д.Е., Араки Х., Мацумото К., Осима Ю.MKK1 и MKK2, которые кодируют митоген-активированные гомологи протеинкиназы-киназы Saccharomyces cerevisiae, функционируют в пути, опосредованном протеинкиназой C. Mol Cell Biol. 1993 Май; 13 (5): 3076–3083. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ивасаки С. Антимитотические средства: химия и распознавание молекулы тубулина. Med Res Rev.1993 марта; 13 (2): 183–198. [PubMed] [Google Scholar]
  • Иватани В., Арика Т., Ямагути Х. Два механизма действия бутенафина на Candida albicans. Антимикробные агенты Chemother.1993, апрель; 37 (4): 785–788. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Johnson DR, Bhatnagar RS, Knoll LJ, Gordon JI. Генетические и биохимические исследования N-миристоилирования белков. Анну Рев Биохим. 1994; 63: 869–914. [PubMed] [Google Scholar]
  • Johnson EM, Warnock DW, Luker J, Porter SR, Scully C. Появление устойчивости к азольным препаратам у видов Candida у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих длительную терапию флуконазолом по поводу кандидоза полости рта. J Antimicrob Chemother. 1995 Январь; 35 (1): 103–114.[PubMed] [Google Scholar]
  • Джонсон Е.М., Уорнок Д.В., Ричардсон М.Д., Дуглас К.Дж. Эффект in vitro итраконазола, кетоконазола и амфотерицина B на фагоцитарную и кандицидную функцию нейтрофилов человека. J Antimicrob Chemother. Июль 1986 г .; 18 (1): 83–91. [PubMed] [Google Scholar]
  • Джонс С.К., Холл Дж. Э., Аллен М. А., Моррисон С. Д., Охеменг К. А., Редди В. В., Герац Д. Д., Тидвелл Р. Р.. Новые аналоги пентамидина в лечении экспериментальной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Антимикробные агенты Chemother.1990 июн; 34 (6): 1026–1030. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Камат А., Чакрабурти К. Роль дрожжевого фактора удлинения 3 в цикле удлинения. J Biol Chem. 1989, 15 сентября; 264 (26): 15423–15428. [PubMed] [Google Scholar]
  • Канеширо ES, Cushion MT, Walzer PD, Jayasimhulu K. Анализ жирных кислот Pneumocystis. J Protozool. 1989 Янв-Фев; 36 (1): 69S – 72S. [PubMed] [Google Scholar]
  • Канг М.С., Кабиб Э. Регуляция роста клеточной стенки грибов: гуанин-нуклеотид-связывающий белковый компонент, необходимый для активности (1-3) -бета-D-глюкансинтазы.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1986, август; 83 (16): 5808–5812. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kelly DE, Rose ME, Kelly SL. Исследование роли стерол дельта 8 -> 7-изомеразы в чувствительности Saccharomyces cerevisiae к фенпропиморфу. FEMS Microbiol Lett. 1 октября 1994 г., 122 (3): 223–226. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kelly SL, Lamb DC, Corran AJ, Baldwin BC, Kelly DE. Механизм действия и устойчивость к азольным противогрибковым средствам связаны с образованием 14 альфа-метилэргоста-8,24 (28) -диен-3 бета, 6 альфа-диола.Biochem Biophys Res Commun. 1995 27 февраля; 207 (3): 910–915. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kelly SL, Lamb DC, Taylor M, Corran AJ, Baldwin BC, Powderly WG. Устойчивость к амфотерицину B, связанная с дефектной стерол-дельта-8-> 7-изомеразой в штамме Cryptococcus neoformans от пациента со СПИДом. FEMS Microbiol Lett. 1994 15 сентября; 122 (1-2): 39–42. [PubMed] [Google Scholar]
  • Келли С.Л., Роу Дж., Уотсон П.Ф. Молекулярно-генетические исследования механизма действия азольных противогрибковых средств. Biochem Soc Trans.1991 август; 19 (3): 796–798. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кеннеди MJ, Calderone RA, Cutler JE, Kanabe T., Riesselman MH, Robert R, Senet JM, Annaix V, Bouali A, Mahaza C., et al. Молекулярные основы адгезии Candida albicans. J Med Vet Mycol. 1992; 30 (Приложение 1): 95–122. [PubMed] [Google Scholar]
  • Керридж Д., Фасоли М., Уэйман Ф.Дж. Лекарственная устойчивость Candida albicans и Candida glabrata. Ann N Y Acad Sci. 1988; 544: 245–259. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кин Т.Э., Эдвардс Ф.Ф., Армстронг Д.Распространенность дрожжевых грибков в клинических образцах от онкологических больных. Am J Clin Pathol. 1980, апрель; 73 (4): 518–521. [PubMed] [Google Scholar]
  • Килмартин СП. Очистка дрожжевого тубулина методом самосборки in vitro. Биохимия. 1981, 9 июня; 20 (12): 3629–3633. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кишор Н.С., Вуд, округ Колумбия, Мехта П.П., Уэйд А.С., Лу Т., Гокель Г.В., Гордон Дж. Сравнение специфичности ацильной цепи человеческой миристоил-КоА синтетазы и человеческой миристоил-КоА: протеин-N-миристоилтрансферазы.J Biol Chem. 5 марта 1993 г ​​.; 268 (7): 4889–4902. [PubMed] [Google Scholar]
  • Клиг Л.С., Фридли Л., Шмид Э. Биосинтез фосфолипидов у Candida albicans: регуляция предшественниками инозита и холина. J Bacteriol. 1990 августа; 172 (8): 4407–4414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Klig LS, Homann MJ, Kohlwein SD, Kelley MJ, Henry SA, Carman GM. Мутант Saccharomyces cerevisiae с частичным дефектом синтеза ЦДФ-диацилглицерина и измененной регуляцией биосинтеза фосфолипидов.J Bacteriol. 1988 апр; 170 (4): 1878–1886. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Klis FM. Обзор: сборка клеточной стенки в дрожжах. Дрожжи. Июль 1994; 10 (7): 851–869. [PubMed] [Google Scholar]
  • Klotz SA, Hein RC, Smith RL, Rouse JB. Фибронектин-адгезин Candida albicans. Заражение иммунной. 1994 Октябрь; 62 (10): 4679–4681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Klotz SA, Smith RL, Stewart BW. Эффект пептида, содержащего аргинин-глицин-аспарагиновая кислота, на гематогенные кандидозные инфекции у кроликов.Антимикробные агенты Chemother. 1992 Янв; 36 (1): 132–136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ko YT, Ludescher RD, Frost DJ, Wasserman BP. Использование цилофунгина в качестве прямого флуоресцентного зонда для мониторинга взаимодействия противогрибкового препарата с мембраной. Антимикробные агенты Chemother. 1994 июнь; 38 (6): 1378–1385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ko YT, Frost DJ, Ho CT, Ludescher RD, Wasserman BP. Ингибирование дрожжевой (1,3) -бета-глюкансинтазы фосфолипазой А2 и продуктами ее реакции.Biochim Biophys Acta. 13 июля 1994 г.; 1193 (1): 31–40. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кониси М., Нишио М., Сайто К., Мияки Т., Оки Т., Кавагути Х. Циспентацин, новый противогрибковый антибиотик. I. Производство, изоляция, физико-химические свойства и структура. J Antibiot (Токио), декабрь 1989 г .; 42 (12): 1749–1755. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kurtz MB, Heath IB, Marrinan J, Dreikorn S, Onishi J, Douglas C. Морфологические эффекты липопептидов против Aspergillus fumigatus коррелируют с активностью против (1,3) -бета-D-глюкансинтазы .Антимикробные агенты Chemother. Июль 1994; 38 (7): 1480–1489. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Kwon-Chung KJ, Rhodes JC. Инкапсуляция и образование меланина как индикаторы вирулентности Cryptococcus neoformans. Заражение иммунной. 1986, январь; 51 (1): 218–223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Langner CA, Lodge JK, Travis SJ, Caldwell JE, Lu T, Li Q, Bryant ML, Devadas B, Gokel GW, Kobayashi GS, et al. 4-оксатетрадекановая кислота является фунгицидным средством против Cryptococcus neoformans и подавляет репликацию вируса иммунодефицита человека I.J Biol Chem. 1992 25 августа; 267 (24): 17159–17169. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ларсен Р.А., Боззетт С.А., Джонс Б.Э., Хагигхат Д., Лил М.А., Фортал Д., Бауэр М., Тиллес Дж. Г., Маккатчан Дж. А., Лидом Дж. М.. Флуконазол в сочетании с флуцитозином для лечения криптококкового менингита у пациентов со СПИДом. Clin Infect Dis. 1994 Октябрь; 19 (4): 741–745. [PubMed] [Google Scholar]
  • Lau AS. Цитокины в патогенезе и лечении инфекционных заболеваний. Adv Pediatr Infect Dis. 1994; 9: 211–236. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ли К.С., Ирие К., Гото Й., Ватанабе Й., Араки Х., Нисида Е., Мацумото К., Левин Д.Е.Гомолог дрожжевой митоген-активируемой протеинкиназы (Mpk1p) опосредует передачу сигналов с помощью протеинкиназы C. Mol Cell Biol. 1993 Май; 13 (5): 3067–3075. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lester RL, Dickson RC. Сфинголипиды с головными группами, содержащими инозитолфосфат. Adv Lipid Res. 1993; 26: 253–274. [PubMed] [Google Scholar]
  • Levin DE, Bartlett-Heubusch E. Мутанты в гене PKC1 S. cerevisiae обнаруживают дефект осмотической стабильности, специфичный для клеточного цикла. J Cell Biol. Март 1992 г., 116 (5): 1221–1229.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Levin DE, Fields FO, Kunisawa R, Bishop JM, Thorner J. Ген-кандидат протеинкиназы C, PKC1, необходим для клеточного цикла S. cerevisiae. Клетка. 27 июля 1990 г .; 62 (2): 213–224. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лю Л.Ф. Яды ДНК-топоизомеразы как противоопухолевые препараты. Анну Рев Биохим. 1989. 58: 351–375. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лодж Дж. К., Джексон-Машелски Э., Тоффалетти Д. Л., Идеальный Дж. Р., Гордон Дж. И.. Целенаправленная замена гена демонстрирует, что миристоил-КоА: протеин-N-миристоилтрансфераза важна для жизнеспособности Cryptococcus neoformans.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994, 6 декабря; 91 (25): 12008–12012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Lodge JK, Johnson RL, Weinberg RA, Gordon JI. Сравнение миристоил-КоА: протеин N-миристоилтрансфераз трех патогенных грибов: Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum и Candida albicans. J Biol Chem. 1994, 28 января; 269 (4): 2996–3009. [PubMed] [Google Scholar]
  • Lopez-Berestein G, Bodey GP, Fainstein V, Keating M, Frankel LS, Zeluff B, Gentry L, Mehta K. Лечение системных грибковых инфекций липосомальным амфотерицином B.Arch Intern Med. 1989 ноя; 149 (11): 2533–2536. [PubMed] [Google Scholar]
  • Марсиро К., Гильотон М., Карст Ф. Воздействие фенпропиморфа на дрожжи Saccharomyces cerevisiae in vivo и определение молекулярной основы противогрибковых свойств. Антимикробные агенты Chemother. 1990 июн; 34 (6): 989–993. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Marcireau C, Guyonnet D, Karst F. Конструирование и ростовые свойства штамма дрожжей, дефектного по стерол-14-редуктазе. Curr Genet.1992 Октябрь; 22 (4): 267–272. [PubMed] [Google Scholar]
  • Martin E, Stüben A, Görz A, Weller U, Bhakdi S. Новый аспект действия амфотерицина B: накопление в моноцитах человека потенцирует уничтожение фагоцитов Candida albicans. Антимикробные агенты Chemother. 1994, январь, 38 (1): 13–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Matthews RC. 14-я лекция К. Л. Окли. Candida albicans HSP 90: связь между защитным и аутоиммунным иммунитетом. J Med Microbiol. 1992 июн; 36 (6): 367–370. [PubMed] [Google Scholar]
  • Matthews RC.Детерминанты патогенности Candida albicans: потенциальные мишени для иммунотерапии? Микробиология. Июль 1994; 140 (Pt 7): 1505–1511. [PubMed] [Google Scholar]
  • Макканн П.П., Пегг А.Э. Орнитиндекарбоксилаза как фермент-мишень для терапии. Pharmacol Ther. 1992. 54 (2): 195–215. [PubMed] [Google Scholar]
  • Маккарти П.Дж., Трок П.Ф., Галл К. Механизм действия никкомицина и пептидная транспортная система Candida albicans. J Gen Microbiol. 1985 апр; 131 (4): 775–780. [PubMed] [Google Scholar]
  • Маккрит К.Дж., Шпехт, Калифорния, Роббинс П.В.Молекулярное клонирование и характеристика генов хитиназы Candida albicans. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995 28 марта; 92 (7): 2544–2548. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mercer EI. Ингибиторы биосинтеза стеролов: их текущее состояние и механизмы действия. Липиды. 1991, август; 26 (8): 584–597. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mercer EI. Ингибиторы биосинтеза стеролов и их применение. Prog Lipid Res. 1993. 32 (4): 357–416. [PubMed] [Google Scholar]
  • Millon L, Manteaux A, Reboux G, Drobacheff C, Monod M, Barale T, Michel-Briand Y.Рецидивирующий кандидоз полости рта, устойчивый к флуконазолу, у пациентов с вирусом иммунодефицита человека: сохранение штаммов Candida albicans с тем же генотипом. J Clin Microbiol. 1994 Апрель; 32 (4): 1115–1118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mol PC, Park HM, Mullins JT, Cabib E. GTP-связывающий белок регулирует активность (1 -> 3) -бета-глюкансинтазы, фермента непосредственно участвует в морфогенезе клеточной стенки дрожжей. J Biol Chem. 1994, 9 декабря; 269 (49): 31267–31274. [PubMed] [Google Scholar]
  • Молдав К.Синтез эукариотических белков. Анну Рев Биохим. 1985; 54: 1109–1149. [PubMed] [Google Scholar]
  • Монах BC, Перлин Д.С. Протонные насосы плазматической мембраны грибов как новые перспективные противогрибковые мишени. Crit Rev Microbiol. 1994. 20 (3): 209–223. [PubMed] [Google Scholar]
  • Мур, Массачусетс. Реконструкция кроветворения: новые подходы. Clin Cancer Res. 1995 Январь; 1 (1): 3–9. [PubMed] [Google Scholar]
  • Мурс М.А., Стулл Т.Л., Бланк К.Дж., Бакли Х.Р., Моссер Д.М. Роль молекул, подобных рецептору комплемента, в усвоении железа Candida albicans.J Exp Med. 1992, 1 июня; 175 (6): 1643–1651. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mukherjee J, Nussbaum G, Scharff MD, Casadevall A. Защитные и незащищающие моноклональные антитела к Cryptococcus neoformans, происходящие из одной B-клетки. J Exp Med. 1995, 1 января; 181 (1): 405–409. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Мукерджи Дж., Пирофски Л.А., Шарфф М.Д., Касадевалл А. Антитело-опосредованная защита мышей от смертельной внутримозговой инфекции Cryptococcus neoformans.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1993, 15 апреля; 90 (8): 3636–3640. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Mukherjee J, Zuckier LS, Scharff MD, Casadevall A. Терапевтическая эффективность моноклональных антител к глюкуроноксиломаннану Cryptococcus neoformans отдельно и в комбинации с амфотерицином B. Противомикробные агенты Chemother. Март 1994 г., 38 (3): 580–587. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Muroi M, Takasu A, Yamasaki M, Takatsuki A. Фолимицин (конканамицин A), ингибитор H (+) - АТФазы V-типа, блокирует экспрессию на поверхности клетки гликопротеинов оболочки вируса.Biochem Biophys Res Commun. 30 июня 1993 г ​​.; 193 (3): 999–1005. [PubMed] [Google Scholar]
  • Мерфи Дж. У. Криптококковый иммунитет и иммуностимуляция. Adv Exp Med Biol. 1992; 319: 225–230. [PubMed] [Google Scholar]
  • Негре Э., Фогель Т., Леванон А., Гай Р., Уолш Т.Дж., Робертс Д.Д. Коллаген-связывающий домен фибронектина содержит сайт связывания с высоким сродством для Candida albicans. J Biol Chem. 1994, 2 сентября; 269 (35): 22039–22045. [PubMed] [Google Scholar]
  • Nes WD, Janssen GG, Crumley FG, Kalinowska M, Akihisa T.Структурные требования стеринов для мембранной функции Saccharomyces cerevisiae. Arch Biochem Biophys. 1993, 1 февраля; 300 (2): 724–733. [PubMed] [Google Scholar]
  • Nemunaitis J, Meyers JD, Buckner CD, Shannon-Dorcy K, Mori M, Shulman H, Bianco JA, Higano CS, Groves E, Storb R, et al. Фаза I испытания рекомбинантного колониестимулирующего фактора макрофагов человека у пациентов с инвазивными грибковыми инфекциями. Кровь. 1991, 15 августа; 78 (4): 907–913. [PubMed] [Google Scholar]
  • Медсестра П. Лекция Wellcome, 1992.Контроль клеточного цикла. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1993 29 сентября; 341 (1298): 449–454. [PubMed] [Google Scholar]
  • Коэффициенты FC. Устойчивость дрожжей к противогрибковым препаратам на основе азола. J Antimicrob Chemother. 1993, апрель; 31 (4): 463–471. [PubMed] [Google Scholar]
  • Odds FC, Webster CE. Влияние азольных противогрибковых средств in vitro на взаимодействие хозяин / паразит, имеющее отношение к инфекциям Candida. J Antimicrob Chemother. 1988 Октябрь; 22 (4): 473–481. [PubMed] [Google Scholar]
  • Оки Т., Хирано М., Томатсу К., Нумата К., Камеи Х.Циспентацин, новый противогрибковый антибиотик. II. Противогрибковая активность in vitro и in vivo. J Antibiot (Токио), декабрь 1989 г .; 42 (12): 1756–1762. [PubMed] [Google Scholar]
  • Оки Т., Какушима М., Хирано М., Такахаши А., Охта А., Масуёси С., Хатори М., Камей Х. Противогрибковая активность BMS-181184 in vitro и in vivo. J Antibiot (Токио), сентябрь 1992 г .; 45 (9): 1512–1517. [PubMed] [Google Scholar]
  • Оки Т., Кониси М., Томацу К., Томита К., Сайто К., Цунакава М., Нишио М., Мияки Т., Кавагути Х. Прадимицин, новый класс сильнодействующих противогрибковых антибиотиков.J Antibiot (Токио), ноябрь 1988 г .; 41 (11): 1701–1704. [PubMed] [Google Scholar]
  • Оки Т., Тенмио О, Хирано М., Томацу К., Камей Х. Прадимицины А, В и С: новые противогрибковые антибиотики. II. Биологическая активность in vitro и in vivo. J Antibiot (Токио) июль 1990 г .; 43 (7): 763–770. [PubMed] [Google Scholar]
  • Орлеан П. Две хитинсинтазы в Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem. 1987 25 апреля; 262 (12): 5732–5739. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ошерофф Н. Биохимические основы взаимодействия топоизомераз типа I и типа II с ДНК.Pharmacol Ther. 1989. 41 (1-2): 223–241. [PubMed] [Google Scholar]
  • Паллистер С.Дж., Джонсон Е.М., Уорнок Д.В., Эллиот П.Дж., Ривз Д.Ф. Эффекты инкапсулированного в липосомы амфотерицина B (AmBisome) и амфотерицина B-дезоксихолата (Fungizone) in vitro на фагоцитарную и кандидатную функцию полиморфно-ядерных лейкоцитов человека. J Antimicrob Chemother. 1992 Сен; 30 (3): 313–320. [PubMed] [Google Scholar]
  • Паннути С., Гингрич Р., Пфаллер М.А., Као К., Венцель Р.П. Нозокомиальная пневмония у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга.Приписываемая смертность и факторы риска. Рак. 1 июня 1992 г.; 69 (11): 2653–2662. [PubMed] [Google Scholar]
  • Паппагианис Д. Оценка защитной эффективности убитой вакцины Coccidioides immitis spherule у людей. Группа изучения вакцины против лихорадки долины. Am Rev Respir Dis. 1993 сентябрь; 148 (3): 656–660. [PubMed] [Google Scholar]
  • Паранджапе В., Рой Б.Г., Датта А. Участие фосфорилирования кальция, кальмодулина и белков в морфогенезе Candida albicans. J Gen Microbiol.Ноябрь 1990 г .; 136 (11): 2149–2154. [PubMed] [Google Scholar]
  • Паттерсон Т.Ф., Минитер П., Дейкстра Дж., Сока ФК, младший, Райан Дж. Л., Андриоле В. Т.. Лечение экспериментального инвазивного аспергиллеза новыми комплексами амфотерицин B / холестерин-сульфат. J Infect Dis. 1989 апр; 159 (4): 717–724. [PubMed] [Google Scholar]
  • Паттон Дж. Л., Лестер Р. Л.. Фосфоинозитол-сфинголипиды Saccharomyces cerevisiae сильно локализованы в плазматической мембране. J Bacteriol. 1991 Май; 173 (10): 3101–3108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Perfect JR, Toffaletti DL, Rude TH.Ген, кодирующий фосфорибозиламиноимидазолкарбоксилазу (ADE2), необходим для роста Cryptococcus neoformans в спинномозговой жидкости. Заражение иммунной. 1993 Октябрь; 61 (10): 4446–4451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Питер М., Херсковиц И. Присоединение к комплексу: белки, ингибирующие циклин-зависимые киназы, и клеточный цикл. Клетка. 1994, 21 октября; 79 (2): 181–184. [PubMed] [Google Scholar]
  • Петраньи Г., Райдер Н.С., Штютц А. Производные аллиламина: новый класс синтетических противогрибковых агентов, ингибирующих скваленэпоксидазу грибов.Наука. 15 июня 1984 г .; 224 (4654): 1239–1241. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пфаллер М.А., Мессер С.А., Холлис Р.Дж. Определение штаммов и противогрибковая чувствительность эпидемиологически связанных и неродственных изолятов Candida lusitaniae. Диагностика Microbiol Infect Dis. 1994 Ноябрь; 20 (3): 127–133. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пфаллер М.А., Райли Дж., Герарден Т. Истощение запасов полиамина и ингибирование роста Cryptococcus neoformans альфа-дифторметилорнитином и циклогексиламином. Микопатология.Октябрь 1990 г., 112 (1): 27–32. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пфаллер М., Венцель Р. Влияние меняющейся эпидемиологии грибковых инфекций в 1990-е годы. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992 апр; 11 (4): 287–291. [PubMed] [Google Scholar]
  • Pierce AM, Pierce HD, Jr, Unrau AM, Oehlschlager AC. Липидный состав и полиеновая антибиотикорезистентность мутантов Candida albicans. Может J Biochem. 1978 Февраль; 56 (2): 135–142. [PubMed] [Google Scholar]
  • Pizzo PA. Управление лихорадкой у пациентов с онкологическими заболеваниями и нейтропенией, вызванной лечением.N Engl J Med. 6 мая 1993 г ​​.; 328 (18): 1323–1332. [PubMed] [Google Scholar]
  • Powderly WG, Кобаяши Г.С., Херциг Г.П., Медофф Г. Инфекция дрожжей, устойчивых к амфотерицину B, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Am J Med. 1988 Май; 84 (5): 826–832. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пуччетти П., Менкаччи А., Ченчи Э, Спаккапело Р., Моски П., Энссле К. Х., Романи Л., Бистони Ф. Лечение мышиного кандидоза с помощью рекомбинантного растворимого рецептора интерлейкина-4. J Infect Dis. 1994 июнь; 169 (6): 1325–1331. [PubMed] [Google Scholar]
  • Qin SL, Xie AG, Bonato MC, McLaughlin CS.Анализ последовательности фактора трансляционного удлинения 3 из Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem. 1990 5 февраля; 265 (4): 1903–1912. [PubMed] [Google Scholar]
  • Райер А., Татон М., Бенвенист П. Ингибирование ферментов биосинтеза стеролов in vitro аналогами высокоэнергетических карбокатионных промежуточных продуктов. Biochem Soc Trans. 1990 Февраль; 18 (1): 48–52. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ray TL, Payne CD. Сканирующая электронная микроскопия адгезии эпидермиса и кавитации при кандидозе мышей: роль кислотной протеиназы Candida.Заражение иммунной. 1988 август; 56 (8): 1942–1949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rex JH, Bennett JE, Gallin JI, Malech HL, DeCarlo ES, Melnick DA. Терапия интерфероном-гамма in vivo увеличивает способность нейтрофилов хронической гранулематозной болезни in vitro повреждать гифы Aspergillus. J Infect Dis. 1991, апрель; 163 (4): 849–852. [PubMed] [Google Scholar]
  • Rex JH, Pfaller MA, Rinaldi MG, Polak A, Galgiani JN. Тестирование на противогрибковую чувствительность. Clin Microbiol Rev.1993, октябрь; 6 (4): 367–381.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rex JH, Rinaldi MG, Pfaller MA. Устойчивость видов Candida к флуконазолу. Антимикробные агенты Chemother. 1995, январь, 39 (1): 1–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Richardson MD. Оппортунистические и патогенные грибы. J Antimicrob Chemother. 1991 июл; 28 (Приложение A): 1–11. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ринальди MG. Проблемы диагностики инвазивных грибковых заболеваний. Rev Infect Dis. 1991 Май-июнь; 13 (3): 493–495. [PubMed] [Google Scholar]
  • Рингден О., Менье Ф, Толлемар Дж., Риччи П., Тура С., Кузе Е., Вивиани М. А., Горин Н. К., Кластерски Дж., Фено П. и др.Эффективность амфотерицина B, инкапсулированного в липосомы (AmBisome), при лечении инвазивных грибковых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. J Antimicrob Chemother. 1991 Октябрь; 28 (Дополнение B): 73–82. [PubMed] [Google Scholar]
  • Робинсон GW, Цай YH, Kienzle BK, Smith-Monroy CA, Bishop RW. Сохранение скваленсинтетаз человека и грибов: сходство по структуре, функциям и регуляции. Mol Cell Biol. 1993 Май; 13 (5): 2706–2717. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rocque WJ, McWherter CA, Wood DC, Gordon JI.Сравнительный анализ кинетического механизма и специфичности пептидных субстратов для миристоил-КоА: протеин N-миристоилтрансферазы человека и Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem. 1993 15 мая; 268 (14): 9964–9971. [PubMed] [Google Scholar]
  • Рёдер Б.Л., Зонненшайн С., Хартцен Ш. Неудача терапии флуконазолом при фунгемии Candida krusei. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991 Март; 10 (3): 173–173. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ройлидес Э., Холмс Э., Блейк С., Пиццо П.А., Уолш Т.Дж. Нарушение противогрибковой активности нейтрофилов в отношении гиф Aspergillus fumigatus у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека.J Infect Dis. 1993, апрель; 167 (4): 905–911. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ройлидес Э., Пиццо, штат Пенсильвания. Модуляция защиты хозяина цитокинами: развивающиеся вспомогательные средства в профилактике и лечении серьезных инфекций у хозяев с ослабленным иммунитетом. Clin Infect Dis. 1992 Сен; 15 (3): 508–524. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ройлидес Э., Улиг К., Вензон Д., Пиццо П.А., Уолш Т.Дж. Предотвращение индуцированного кортикостероидами подавления индуцированного человеческими полиморфноядерными лейкоцитами повреждения гиф Aspergillus fumigatus под действием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и гамма-интерферона.Заражение иммунной. 1993 ноябрь; 61 (11): 4870–4877. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ройлидес Э., Уолш Т.Дж., Рубин М., Вензон Д., Пиццо П.А. Влияние противогрибковых средств на функцию нейтрофилов человека in vitro. Антимикробные агенты Chemother. 1990 Февраль; 34 (2): 196–201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Romani L, Mencacci A, Grohmann U, Mocci S, Mosci P, Puccetti P, Bistoni F. Нейтрализующие антитела к интерлейкину 4 индуцируют системную защиту и ассоциированные с T-хелперами типа 1 иммунитет при мышином кандидозе.J Exp Med. 1 июля 1992 г., 176 (1): 19–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Romani L, Puccetti P, Mencacci A, Cenci E, Spaccapelo R, Tonnetti L, Grohmann U, Bistoni F. Нейтрализация IL-10 увеличивает производство оксида азота и защищает восприимчивых мышей от заражения Candida albicans. J Immunol. 1994, 1 апреля; 152 (7): 3514–3521. [PubMed] [Google Scholar]
  • Rosowsky A, Hynes JB, Queener SF. Исследования структуры-активности и структурной селективности диаминохиназолинов и других ингибиторов дигидрофолатредуктазы Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii.Антимикробные агенты Chemother. 1995, январь, 39 (1): 79–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Райдер Н.С. Механизм действия и биохимическая селективность антимикотических средств аллиламина. Ann N Y Acad Sci. 1988; 544: 208–220. [PubMed] [Google Scholar]
  • Райдер Н.С. Скваленэпоксидаза как мишень для аллиламинов. Biochem Soc Trans. 1991 август; 19 (3): 774–777. [PubMed] [Google Scholar]
  • Сарич М., Кларксон А.Б., мл. Орнитиндекарбоксилаза в Pneumocystis carinii и ее значение для терапии.Антимикробные агенты Chemother. 1994 ноя; 38 (11): 2545–2552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sasnauskas K, Jomantiene R, Lebediene E, Lebedys J, Januska A, Janulaitis A. Клонирование и анализ последовательности гена Candida maltosa, который придает устойчивость к циклогексимиду. Ген. 1 июля 1992 г .; 116 (1): 105–108. [PubMed] [Google Scholar]
  • Sawada Y, Numata K, Murakami T., Tanimichi H, Yamamoto S, Oki T. Кальций-зависимое антикандидидное действие прадимицина A. J Antibiot (Токио), июнь 1990; 43 (6): 715 –721.[PubMed] [Google Scholar]
  • Schmatz DM, Romancheck MA, Pittarelli LA, Schwartz RE, Fromtling RA, Nollstadt KH, Vanmiddlesworth FL, Wilson KE, Turner MJ. Лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ингибиторами синтеза 1,3-бета-глюкана. Proc Natl Acad Sci U S. A., 1990, август; 87 (15): 5950–5954. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шоу Дж. А., Мол ПК, Бауэрс Б., Сильверман С. Дж., Вальдивьесо М. Х., Дуран А., Кабиб Е. Функция хитинсинтаз 2 и 3 в клеточном цикле Saccharomyces cerevisiae.J Cell Biol. 1991 июл; 114 (1): 111–123. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sheldrick KS, Carr AM. Контроль обратной связи и контрольные точки G2: делящиеся дрожжи как модельная система. Биологические исследования. 1993 декабрь; 15 (12): 775–782. [PubMed] [Google Scholar]
  • Shematek EM, Braatz JA, Cabib E. Биосинтез клеточной стенки дрожжей. I. Получение и свойства бета- (1 приводит к 3) глюкансинтетазе. J Biol Chem. 1980 10 февраля; 255 (3): 888–894. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шен Л.Л., Барановски Дж., Фостел Дж., Монтгомери Д.А., Ларти, Пенсильвания.ДНК-топоизомеразы патогенных грибов: цели для открытия противогрибковых препаратов. Антимикробные агенты Chemother. 1992 декабрь; 36 (12): 2778–2784. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шерлок Дж., Розамонд Дж. Начало цикла: G1 контролирует регулирование деления клеток у почкующихся дрожжей. J Gen Microbiol. 1993 ноябрь; 139 (11): 2531–2541. [PubMed] [Google Scholar]
  • Sherr CJ. Прогресс фазы G1: езда на велосипеде по сигналу. Клетка. 18 ноября 1994 г., 79 (4): 551–555. [PubMed] [Google Scholar]
  • Симокава О., Накаяма Х.Повышенная чувствительность клеток Candida albicans, накапливающих 14 альфа-метилированных стеролов, к активному кислороду: возможное отношение к эффективности азольных противогрибковых средств in vivo. Антимикробные агенты Chemother. 1992 август; 36 (8): 1626–1629. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Silverman SJ, Sburlati A, Slater ML, Cabib E. Хитинсинтаза 2 важна для образования перегородки и деления клеток у Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1988 июл; 85 (13): 4735–4739. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Skogerson L, Engelhardt D.Несходство требований к фактору удлинения белковой цепи между рибосомами печени дрожжей и крыс. J Biol Chem. 1977 25 февраля; 252 (4): 1471–1475. [PubMed] [Google Scholar]
  • Sokol-Anderson M, Sligh JE, Jr, Elberg S, Brajtburg J, Kobayashi GS, Medoff G. Роль защиты клеток от окислительного повреждения в устойчивости Candida albicans к убивающему эффекту амфотерицина B. Противомикробные агенты Chemother. 1988 Май; 32 (5): 702–705. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sud IJ, Feingold DS.Действие противогрибковых имидазолов на золотистый стафилококк. Антимикробные агенты Chemother. 1982 сентябрь; 22 (3): 470–474. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Sudoh M, Nagahashi S, Doi M, Ohta A, Takagi M, Arisawa M. Клонирование гена хитинсинтазы 3 из Candida albicans и его экспрессия во время перехода от дрожжей к гифам . Mol Gen Genet. 1993 ноябрь; 241 (3-4): 351–358. [PubMed] [Google Scholar]
  • Sugar AM. Эмпирическое лечение грибковых инфекций у нейтропенического хозяина. Обзор литературы и руководств по использованию.Arch Intern Med. 1990 ноя; 150 (11): 2258–2264. [PubMed] [Google Scholar]
  • Табор К.В., Табор Х. Полиамины. Анну Рев Биохим. 1984; 53: 749–790. [PubMed] [Google Scholar]
  • Taft CS, Enderlin CS, Selitrennikoff CP. Высокопроизводительный анализ in vitro грибковых ингибиторов (1,3) бета-глюкансинтазы. J Antibiot (Токио), сентябрь 1994 г .; 47 (9): 1001–1009. [PubMed] [Google Scholar]
  • Такеучи Т., Хара Т., Наганава Х., Окада М., Хамада М., Умедзава Х., Гоми С., Сезаки М., Кондо С. Новые противогрибковые антибиотики, бенаномицины А и В из актиномицетов.J Antibiot (Токио), июнь 1988 г., 41 (6): 807–811. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tang J, Parr TR., Jr W-1 солюбилизация и кинетика ингибирования цилофунгином (1,3) -бета-D-глюкансинтазы Candida albicans. Антимикробные агенты Chemother. 1991 Янв; 35 (1): 99–103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Татон М., Бенвенист П., Райер А., Джонсон В.С., Лю Х.Т., Судхакар АР. Ингибирование 2,3-оксидоскваленциклаз. Биохимия. 1992, 1 сентября; 31 (34): 7892–7898. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ueki T, Numata K, Sawada Y, Nishio M, Ohkuma H, Toda S, Kamachi H, Fukagawa Y, Oki T.Исследования механизма противогрибкового действия антибиотиков прадимицина. II. Сайт связывания D-маннопиранозида и сайт связывания кальция. J Antibiot (Токио), март 1993 г ​​.; 46 (3): 455–464. [PubMed] [Google Scholar]
  • Уритани М., Миядзаки М. Характеристика активности АТФазы и ГТФазы фактора элонгации 3 (EF-3), очищенного из дрожжей. J Biochem. Март 1988 г., 103 (3): 522–530. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ваго Т., Балди Дж., Коломбо Д., Барбарески М., Норбиато Дж., Даллегри Ф., Бевилаква М. Влияние нафтифина и тербинафина, двух противогрибковых препаратов аллиламина, на отдельные функции полиморфно-ядерных лейкоцитов человека.Антимикробные агенты Chemother. 1994 ноя; 38 (11): 2605–2611. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ванден Босше Х. Биохимические мишени для противогрибковых производных азола: гипотеза о механизме действия. Curr Top Med Mycol. 1985; 1: 313–351. [PubMed] [Google Scholar]
  • Vanden Bossche H, Marichal P, Gorrens J, Bellens D, Moereels H, Janssen PA. Мутация в цитохром P-450-зависимой 14 альфа-деметилазе приводит к снижению сродства к азольным противогрибковым средствам. Biochem Soc Trans.1990 Февраль; 18 (1): 56–59. [PubMed] [Google Scholar]
  • vanden Bossche H, Marichal P, Odds FC, Le Jeune L, Coene MC. Характеристика изолята Candida glabrata, устойчивого к азолам. Антимикробные агенты Chemother. 1992 декабрь; 36 (12): 2602–2610. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ван Мидлсворт, Джакоббе Р.А., Лопес М., Гаррити Дж., Блэнд Дж. А., Бартизал К., Фромтлинг Р.А., Полишук Дж., Цвиринк М., Эдисон А.М. и др. Сфингофунгины A, B, C и D; новое семейство противогрибковых средств. Я.Ферментация, изоляция и биологическая активность. J Antibiot (Токио), июнь 1992 г., 45 (6): 861–867. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вивиани MA. Флюцитозин - каково его будущее? J Antimicrob Chemother. 1995 Февраль; 35 (2): 241–244. [PubMed] [Google Scholar]
  • Уолш Т.Дж., Ли Дж. У., Келли П., Бахер Дж., Лекчионес Дж., Томас В., Лайман С., Коулман Д., Горди Р., Пиццо П. А.. Противогрибковые эффекты нелинейной фармакокинетики цилофунгина, ингибитора 1,3-бета-глюкансинтетазы, во время непрерывных и периодических внутривенных инфузий при лечении экспериментального диссеминированного кандидоза.Антимикробные агенты Chemother. 1991 июль; 35 (7): 1321–1328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Уолш Т.Дж., Ли Дж., Лекчионес Дж., Рубин М., Батлер К., Фрэнсис П., Вайнбергер М., Ройлидес Э., Маршалл Д., Гресс Дж. И др. Эмпирическая терапия амфотерицином B у пациентов с лихорадочной гранулоцитопенией. Rev Infect Dis. 1991 Май-июнь; 13 (3): 496–503. [PubMed] [Google Scholar]
  • Уолш Т.Дж., Мелчер Г.П., Ринальди М.Г., Лекчионес Дж., Макгоф Д.А., Келли П., Ли Дж., Каллендер Д., Рубин М., Пиццо П.А. Trichosporon beigelii, новый патоген, устойчивый к амфотерицину B.J Clin Microbiol. Июль 1990; 28 (7): 1616–1622. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Уолш Т.Дж., Пиццо, штат Пенсильвания. Нозокомиальные грибковые инфекции: классификация внутрибольничных грибковых инфекций и микозов, вызванных эндогенной флорой или реактивацией. Annu Rev Microbiol. 1988; 42: 517–545. [PubMed] [Google Scholar]
  • Уолш Т.Дж., Ван Катсем Дж., Полак А.М., Грейбилл Дж. Р. Иммуномодуляция и противогрибковая терапия экспериментального инвазивного кандидоза, гистоплазмоза и аспергиллеза: последние достижения и концепции.J Med Vet Mycol. 1992; 30 (Дополнение 1): 225–240. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ван И, Касадевалл А. Чувствительность меланизированных и немеланизированных Cryptococcus neoformans к окислителям, полученным из азота и кислорода. Заражение иммунной. Июль 1994; 62 (7): 3004–3007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Warnock DW. Амфотерицин В: введение. J Antimicrob Chemother. 1991 Октябрь; 28 (Дополнение B): 27–38. [PubMed] [Google Scholar]
  • Watson PF, Rose ME, Ellis SW, England H, Kelly SL.Десатурация дефектного стерола C5-6 и устойчивость к азолам: новая гипотеза о механизме действия азольных противогрибковых средств. Biochem Biophys Res Commun. 1989, 15 ноября; 164 (3): 1170–1175. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вт PM, Hickson ID. Структура и функция топоизомераз ДНК типа II. Biochem J. 1 ноября 1994; 303 (Pt 3): 681–695. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Woods RA. Нистатин-резистентные мутанты дрожжей: изменение содержания стеролов. J Bacteriol. 1971 Октябрь; 108 (1): 69–73.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Wright RJ, Carne A, Hieber AD, Lamont IL, Emerson GW, Sullivan PA. Второй ген секретируемой аспартатной протеиназы Candida albicans. J Bacteriol. 1992 декабрь; 174 (23): 7848–7853. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ядан Дж. К., Гонно М., Сарту П., Ле Гоффик Ф. Чувствительность к никкомицину Z у Candida albicans: роль пептидных пермеаз. J Bacteriol. 1984 декабрь; 160 (3): 884–888. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ямаки Х., Ямагути М., Имамура Х., Судзуки Х., Нисимура Т., Сайто Х., Ямагути Х.Механизм противогрибкового действия (S) -2-амино-4-оксо-5-гидроксипентановой кислоты, RI-331: ингибирование гомосериндегидрогеназы в Saccharomyces cerevisiae. Biochem Biophys Res Commun. 30 апреля 1990 г .; 168 (2): 837–843. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цвиринк М.М., Эдисон А.М., Уэллс Г.Б., Пинто В., Лестер Р.Л. Описание нового мощного и специфического ингибитора серинпальмитоилтрансферазы. J Biol Chem. 1992 15 декабря; 267 (35): 25032–25038. [PubMed] [Google Scholar]

Статьи о противомикробных препаратах и ​​химиотерапии любезно предоставлены Американским обществом микробиологов (ASM)


Текущие концепции, подходы и проблемы.Твердая ткань

Введение

Лечение травм сухожилий - непростая задача [1,2] . Классические хирургические методы реконструкции имеют значительные ограничения с неясными исходами, особенно при травмах сухожилий с большим дефицитом сухожилий [3,4] . Трансплантация сухожилий - единственный доступный вариант, когда поврежденные сухожилия не могут быть восстановлены с помощью классических хирургических методов [2,3] . Натуральные трансплантаты можно разделить на три основные группы, включая аутотрансплантаты, аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты [2,5,6] .Все они имеют свои существенные ограничения. Для аутотрансплантатов эти ограничения включают доступность аутотрансплантата того же размера, формы и физиологических характеристик, что и нормальная ткань в реципиентном участке, заболеваемость донорским участком и косметические проблемы, необходимость в другой хирургической процедуре и длительный характер второй процедуры. [5] . Для аллотрансплантатов этими ограничениями являются доступность здорового трансплантата, риск заражения и передачи смертельных вирусных заболеваний (например,грамм. ВИЧ или гепатит), неэффективность трансплантата для включения в заживление реципиентного участка, отторжение трансплантата, повторное повреждение из-за низких биомеханических характеристик аллотрансплантата и этические проблемы [2,6,7] . Ограничения ксенотрансплантатов аналогичны ограничениям аллотрансплантатов, но уровень их отторжения выше, а их ценность в регенеративной медицине из-за недостаточного количества экспериментальных и клинических исследований вызывает сомнения. Кроме того, наличие многих неизвестных зоонозов у ​​животных, о которых у нас нет информации, может быть еще одной серьезной проблемой [6,8,9] .

По указанным выше причинам была введена тканевая инженерия для уменьшения этих ограничений и улучшения результатов внедрения тканеинженерных трансплантатов и улучшения процессов заживления поврежденных сухожилий [5,10,11] . За последнее десятилетие тканевая инженерия была улучшена, и был достигнут значительный прогресс. [12,13] . Было введено несколько типов каркасов с различными технологиями, так что в настоящее время на рынке имеется много коммерчески доступных продуктов тканевой инженерии [13] .Однако большинство этих тканевых продуктов не прошли тестов in vivo, и большинство исследований тканевых инженеров в основном сосредоточены на исследованиях in vitro, , [6,12,14] . Кроме того, исследования in vivo, исследования роли продуктов тканевой инженерии в регенеративной медицине не были сосредоточены на исследованиях механизмов, и они наблюдали только качественные результаты с плохими субъективными данными [5,6] . Таким образом, существует много противоречий между результатами исследований in vivo , а также существует много различий между источниками, методами проектирования и подготовки тканеинженерных трансплантатов, что затрудняет их сравнение с [5,7, 15,16] Независимо от эффективности этих продуктов тканевой инженерии, существуют некоторые серьезные опасения, которые следует рассмотреть в будущих исследованиях [13] .

Это исследование было направлено на ознакомление с ролью тканевой инженерии в реконструктивной хирургии сухожилий и регенеративной медицине и сосредоточено на общих рекомендациях для тех исследований, которые переводят базовые исследования в клинические исследования в области тканевой инженерии сухожилий.

Классификация повреждений сухожилий

Чтобы разработать подходящую стратегию лечения реконструкции сухожилия, важно знать природу повреждения сухожилия и его взаимосвязь с целями тканевой инженерии. [1] .Повреждения сухожилий различаются между дегенеративными тендинопатиями и дефектами сухожилий [2,17] и могут быть сгруппированы по трем классам [2] . Первая классификация - это острые разрывы / рассечения сухожилий [18] . Эти типы повреждений сухожилий происходят из-за внешних травматических сил, таких как огнестрельное ранение или автомобильная травма, и / или во время ортопедических процедур, когда необходимо разрезать сухожилие для расширения хирургических доступов или когда костные фиксирующие материалы имплантируются для стабилизации переломов костей [1 ] .Концы сухожилий этого типа резко рассекаются и возможно прямое ушивание. [19] . Во втором типе, классифицируемом как разрывы тупых сухожилий, травмы возникли в результате сильного стресса, например, в результате спортивных травм. Дегенеративные тендинопатические состояния являются другими подтипами этих повреждений [17] . Эти типы травм делятся на три подгруппы, включая стрессовые, деформационные и разрывные травмы [3] . В зависимости от характера повреждений, от частичного до полного разрыва всех коллагеновых волокон, эти типы сталкиваются с различными проблемами [3] .При полном разрыве тупого сухожилия края разорванного сухожилия неоднородны и нечеткие; таким образом, необходимо очистить эти края сухожилий и облегчить наложение швов. Соответственно, некоторые части разорванного сухожилия могли быть потеряны, и прямое наложение швов имеет ограниченную ценность в этом состоянии. [2,3,9] . Обычно площадь дефекта невелика, и реакция заживления не является основной проблемой при этих типах травм [4,20] . Последняя классификация относится к тем травмам, которые возникли в результате массивных травм, ожогов и тяжелых дегенеративных изменений, в результате которых образуются большие дефекты поврежденных сухожилий.При этих типах травм большое значение имеет заживление поврежденного сухожилия [3,4,9] .

Процесс заживления сухожилий

Заживление сухожилий можно классически разделить на три фазы, включая воспалительную или экссудативную, фиброплазию или фазы пролиферации и ремоделирования. Есть некоторое перекрытие между этими фазами [21] , и есть другие переходные стадии в каждой фазе, которые никогда не были четко определены на сегодняшний день [17] .Более того, качество и период всех этих фаз могли быть разными. Можно ожидать, что классическое заживление сухожилий произойдет при травмах сухожилий с низкой степенью потери ткани, но характеристики заживления сухожилий могут отличаться в зависимости от тяжести повреждения сухожилия и метода лечения [22] . Например, характеристики заживления дефектов сухожилий, обработанных аутотрансплантатами, имеют некоторые отличия по сравнению с таковыми, обработанными аллотрансплантатами. Возможно, эти различия больше, когда тканевые трансплантаты используются для восстановления дефектного участка [12,17,23,24] .

Воспалительная фаза заживления сухожилий

Воспаление - главный ключ к выздоровлению сухожилий, без которого не ожидается эффективного заживления. [24] .

Отстающая стадия

Сразу после травмы сухожилия начинается лаг-фаза. Васкуляризация поврежденного сухожилия нарушается, поэтому ишемия начинается в области повреждения [17] . Теноциты погибают и доставляют цитокины и протеазы. Это могло быть связано с лизисом клеточных мембран [21] .Эти цитокины увеличивают проницаемость неразрушенных сосудистых структур поврежденной области [17] . Кроме того, травмы могут привести к разрыву сосудов, так что кровоснабжение попадет в поврежденную область [23] . Под воздействием контакта тромбоцитов с поврежденными коллагеновыми волокнами поврежденной области они объединяются с нитями фибрина, образуя сгусток крови [17] . Затем тромбоциты доставляют цитокины, факторы роста (например, фактор роста тромбоцитов) и медиаторы воспаления, чтобы инициировать воспалительную стадию заживления раны в поврежденной области [23] .Посредством этих механизмов происходят некоторые обратимые изменения в эндотелиальной выстилке малых венул и капилляров и воспалительных клетках, включая нейтрофилы, а затем макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки попадают в поврежденную область [24] . Фибриновый сгусток действует как хемотаксическая среда и каркас для воспалительных клеток, так что они могут мигрировать по нитям фибрина через поврежденную область [23] .

Инфильтрация и удаление дефектов

На данном этапе (рис.1A) воспалительные клетки проникают в поврежденную область и начинают разрушать некротические ткани и фибриновый сгусток путем фагоцитоза и ферментативного лизиса [23,25] . Нейтрофилы проникают быстрее, чем другие воспалительные клетки (рис. 1A), и играют важную роль в присутствии бактериальной инфекции, для фагоцитарной активности и ферментативного лизиса дебриса, но не играют решающей роли в следующих процессах заживления ран [1 ] . Макрофаги попадают в поврежденную область позже нейтрофилов и играют важную роль не только в фагоцитозе и протеолизе некротической ткани, фибрина, деградированных фибрилл коллагена и эластина и материала инородных тел, но они также доставляют матриксные металлопротеиназы (ММП), цитокины, факторы роста и т. Д. ангиогенные медиаторы в поврежденной области и играют решающую роль в дальнейших процессах заживления (рис.3A) [17,23] . MMP-9 и MMP-13 разрушают некротические ткани и полезны на стадии воспаления, а MMP-2, MMP-3 и MMP-14 изменяют воспалительную фазу на фиброплазию и участвуют в ремоделировании сухожилий на более поздних стадиях [21] . Цитокины и другие хемоаттрактанты-медиаторы макрофагов хемотаксически привлекают мезенхимные клетки, тенобласты и эндотелиальные клетки в поврежденную область и, доставляя факторы роста, индуцируют дифференцировку и пролиферацию клеток [24,25] .Следовательно, макрофаги играют важную роль во время различных фаз заживления сухожилий [26,27] . Факторы роста, такие как факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), основные факторы роста фибробластов, факторы роста тромбоцитов и фактор роста ткани β, играют важную роль в дифференцировке клеток, пролиферации клеток и созревании тканей и взаимодействуют на всех этапах заживления сухожилий с различными механизмы [19] .

Рисунок 1:

Гистопатологические изменения при заживлении сухожилий.(A) Воспалительная стадия характеризуется наличием множества воспалительных клеток в поврежденной области. (B) Ранняя и средняя стадия фиброплазии заживления сухожилий. Ткань гиперклеточная, но тенобласты вырабатывают недостаточное количество коллагена. Заживляющая ткань сильно аморфна. (C) Поздняя фиброплазия. Увеличилась массовая плотность коллагена. Кровеносные сосуды крупного калибра зрелые, но ткань аморфная. (D) Ранняя реконструкция. Ткань хорошо выровнена по сравнению с тканью (C).Клеточность уменьшилась, и большинство кровеносных сосудов дегенерировали. (E) Созревание до стадии консолидации ремоделирования. Волокна коллагена очень зрелые, а клеточность уменьшилась по сравнению с (E). (F) Нормальное сухожилие (H&E, шкала A – F: 120 мкм).

Фаза фиброплазии

При обычном повреждении сухожилия фибробласты являются доминирующими клетками примерно через пять дней после травмы, и это постепенно меняет воспалительную фазу на фиброплазию или стадию пролиферации.Эту стадию можно разделить на три подстадии, включая раннюю фиброплазию или стадию фиброзного ответа, стадию средней фиброплазии или грануляционной ткани и позднюю фиброплазию или стадию аморфного коллагена [18,28] .

Волокнистый ответ

На этой стадии перитендиновые фибробласты мигрируют из поврежденной оболочки сухожилия в поврежденную область [29] . Это внешний механизм заживления сухожилий [17,25] . Внутрисухожильные тенобласты также проникают в поврежденную область из неповрежденных частей разорванного сухожилия [1] .Это внутренний механизм заживления сухожилий [21] . Функция теноцитов может варьироваться в зависимости от их происхождения. Клетки оболочки сухожилия производят меньше коллагена и гликозаминогликанов, чем клетки эпитенона и эндотенона. Однако фибробласты из оболочки сухожилия сгибателя пролиферируют быстрее [17] . Внутреннее заживление приводит к лучшим биомеханическим характеристикам и меньшему количеству осложнений; в частности, сохраняется нормальный механизм скольжения в оболочке сухожилия.При внешнем заживлении рубцовая ткань приводит к образованию спаек, которые нарушают скольжение сухожилий [29] .

Недифференцированные мезенхимные клетки также мигрируют из перитендиновых тканей и заполняют поврежденную область [30] . Эти клетки активируются и дифференцируются в фибробласты и эндотелиальные клетки с помощью местных факторов роста [19] . Заключительная часть этой стадии характеризуется пролиферацией фибробластов и эндотелиальных клеток [23] .

Стадия грануляции ткани

Повреждение сухожилий связано с повреждением сосудов, снижением кровоснабжения и гипоксией, а основными последствиями гипоксии являются дальнейшая дегенерация клеток и некроз [23] . Гипоксия является ключевым элементом, который активирует макрофаги для высвобождения ангиогенных факторов и инициирования ангиогенеза в поврежденной области [17] , и VEGF играет важную роль в этом отношении [19] . Эндотелиальные клетки агрегируют в грануляционной ткани, пролиферируют и регенерируют кровеносные сосуды (рис.1B) [24,25] . Новообразованные сосуды в основном закупорены, но некоторые из них соединяются друг с другом, реанализируются, а некоторые из них могут быть подключены к основному кровообращению, но многие из них умирают из-за недостаточного питания и гипоксии [17] . В это время наблюдается уменьшение популяции нейтрофилов, и острое воспаление переходит в хроническое воспаление, при котором макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки являются основными воспалительными клетками [22,27,28] .

Пролиферирующие фибробласты продуцируют фибронектин, коллаген, эластин и полисульфатированные гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота, дерматансульфат, хондроитинсульфат, гепарансульфат, гепарин и глюкозамин [23,30] . Было показано, что гликозаминогликаны играют важную роль в заживлении сухожилий, и они действуют как каркас для отложения коллагена и сотрудничают в образовании и дифференцировке коллагеновых фибрилл [23,25,28] . Также было показано, что гиалуроновая кислота играет важную роль в ослаблении воспалительной стадии заживления ран [23] .Гликозаминогликаны и коллаген III типа, которые откладываются незрелыми и зрелыми фибробластами, образуют строительный блок исходной матричной архитектуры вновь регенерированной ткани. На этом этапе заживляющая ткань имеет низкую эхогенность и гомогенность при ультразвуковом исследовании, унимодальные коллагеновые фибриллы однородного небольшого размера на ультраструктурном уровне, минимальный предел прочности, предел текучести, максимальное напряжение и модуль упругости при биомеханических испытаниях (рис. 1B, 2A и 3B). [1]

Рисунок 2:

Сканирующая электронная микроскопия различных этапов заживления сухожилий. (A) При ранней фиброплазии наблюдается низкая плотность очень незрелого коллагена. (B) При поздних фиброплазиях плотность коллагена увеличилась. (C) На ранней стадии ремоделирования фибриллы коллагена имеют тенденцию собираться в волокна коллагена. (D) На стадии созревания ремоделирования волокна коллагена полностью дифференцируются от агрегации созревших фибрилл коллагена.(E) На этапе консолидации фазы ремоделирования волокна коллагена становятся более плотными и более выровненными. (F) Сканирующая морфология неповрежденного коллагенового пучка с его высокой плотностью и выравнивание коллагеновых волокон.

Рисунок 3:

Просвечивающая электронная микроскопия различных этапов заживления сухожилий. (A) Воспалительная стадия: виден макрофаг с характерной цитоплазмой и ферментативными гранулами. Коллагеновые фибриллы имплантата лизируются, и в ткани образуются новые фибриллы.(B) Ранняя фиброплазия. Плотность коллагеновых фибрилл невысока, и они беспорядочно распределены в разных направлениях. (C) Поздняя фиброплазия: плотность коллагеновых фибрилл увеличилась, и они стали более выровненными. Все они одномодальные и имеют небольшой диаметр. (D) Раннее ремоделирование: диаметр и плотность коллагеновых фибрилл увеличились, и они сильно выровнены, так что они были разрезаны только поперечно на одном ультратонком срезе. (E) Средняя стадия ремоделирования: фибриллы коллагена бимодальны, поэтому некоторые из них находятся в диапазоне 32–64 нм, а другие - в диапазоне 65–103 нм.(F) Нормальное неповрежденное сухожилие. Коллагеновые фибриллы сильно выровнены, они мультимодальны, а их диаметр варьируется от 32 до 270 нм (шкала A: 1,6 мкм; B: 256 нм; C – F: 192 нм).

Аморфная коллагеновая стадия

Фибробласты (тенобласты) в основном начинают продуцировать большие количества коллагеновых фибрилл типа III [17] ; однако соотношение коллаген / гликозаминогликаны, которое называется плотностью коллагена, на этой стадии низкое [23,25] .Метаболическая активность тенобластов высока [19] , соотношение ядро ​​/ цитоплазма увеличено, а поперечный диаметр вновь регенерированных коллагеновых фибрилл все еще невелик, в пределах от 32 до 64 нм [19] (рис. 3С). Такая грануляционная ткань является гиперклеточной, дезорганизованной и сильно сосудистой. Коллагеновые волокна распределены беспорядочно, и на этой стадии нет корреляции в направлении тенобластов, фиброзной соединительной ткани и кровеносных сосудов.Следовательно, содержание гликозаминогликанов и коллагена в заживающей ткани постепенно увеличивается до трех недель после травмы, но затем они начинают снижаться и достигают своего устойчивого состояния примерно через пять недель после травмы (рис. 2B) [23,30] .

Фаза ремоделирования

Фаза ремоделирования или созревания заживления сухожилия может быть разделена на три различных подэтапа, включая стадию раннего ремоделирования или выравнивания, стадию середины ремоделирования или созревания и стадию позднего ремоделирования или консолидации. [1,17] .

Ступень юстировки

На этой стадии воспаление утихло, и аморфная ткань заполнила поврежденную область, так что целостность поврежденного сухожилия сохраняется. [1] . Это дает пациенту возможность использовать свою травмированную конечность, так что грузоподъемность и физическая активность пораженной конечности увеличиваются, а несущие силы могут передаваться между комплексом кость-сухожилие-мышца [23,26] . Эти силы напряжения выравнивают коллагеновые волокна и кровеносные сосуды вдоль линии напряжения (рис.3D) [19] . Соответственно уменьшаются клеточность и поперечный диаметр поврежденного участка (рис. 1Г). На этой стадии плотность коллагеновых фибрилл увеличивается, и их выравнивание улучшается, так что они в основном ориентированы в одном направлении вдоль продольной оси сухожилия (Рис. 3D) [22,23] . Соответственно, ультразвуковая однородность увеличивается, и наблюдается некоторое улучшение биомеханических свойств заживляющей ткани [1] .

Стадия созревания

Из-за снижения клеточности и гидратации ткани и присутствия большого количества выровненных коллагеновых фибрилл метаболизм новой ткани снижается, а кровеносные сосуды дегенерируют и резорбируются (рис.2D) [21,31] . Большинство вновь регенерированных кровеносных сосудов исчезают, и можно увидеть только несколько кровеносных сосудов большого калибра [1] . Способность переносить вес и физическая активность пациента возрастают, и незрелые, но выровненные коллагеновые фибриллы начинают агрегироваться и дифференцироваться в более крупные и более зрелые коллагеновые фибриллы (Рис. 3E) [24,26] . Полисульфатированные гликозаминогликаны (например, хондроитинсульфат, дерматансульфат и кератинсульфат) участвуют в созревании и дифференцировке коллагеновых фибрилл [30] .Это увеличивает поперечный диаметр высоко выровненных коллагеновых фибрилл, так что их диаметр увеличивается с 32–64 до 65–103 нм (Рис. 3E) [18] . Однако их диаметр все еще намного меньше, чем у нормального сухожилия (например, 250 нм) (рис. 3F) [25,31] . По мере созревания коллагеновых фибрилл, коллаген III типа в заживающей ткани уменьшается и замещается коллагеном I типа [21,30] . В это время тенобласты полностью созревают и трансформируются в метаболически неактивные теноциты, которые гистологически характеризуются продольными сигарообразными ядрами с гораздо большей долей ядра / цитоплазмы, чем тенобласты [22] .Вышеупомянутые изменения ускоряют ультразвуковую эхогенность и биомеханические свойства заживающей ткани, так что при нормальном неосложненном заживлении на этой стадии должно быть достигнуто более 50% нормальных характеристик контралатерального сухожилия. [27] .

Этап консолидации

Это самая медленная стадия заживления сухожилий, которая может продолжаться годами или даже до конца жизни. [17] . На этой стадии созревшие фибриллы коллагена агрегируются вместе и производят более крупные фибриллы коллагена (> 103 нм).Также улучшается качество сшивания этих коллагеновых фибрилл. Более того, фибриллы коллагена агрегированы и покрыты эндотеноном, эпитеноном и паратеноном, так что формируются коллагеновые волокна, пучки волокон и пучки (Рис. 2D, E) [23,26] . Когда формируются пучки, можно предположить, что заживление сухожилий находится на завершающей стадии [27] . К этому времени биомеханические характеристики нового сухожилия почти сопоставимы с характеристиками нормального сухожилия, но при большой травме оно может никогда не достичь своего нормального значения [17] .На этой стадии гистопатологическая, ультразвуковая и ультраструктурная морфология восстановленного сухожилия также хуже, чем у неповрежденного сухожилия, а регенерированная ткань все еще является гиперцеллюлярной, диаметр коллагеновых фибрилл намного ниже, чем у нормальных. контралатеральное сухожилие и иерархическая организация сухожилия от уровня коллагеновых фибрилл до пучка еще недостаточно развита (Fig. 1E vs. 1F) [18,28] .

Обсуждение

В этом обзоре авторы ссылаются на некоторые из своих собственных исследований.Эти упомянутые исследования были проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией (1964 г.), и протоколы этих исследований были одобрены соответствующими комитетами по этике, относящимися к учреждению, в котором они проводились. Уход за животными был в соответствии с правилами учреждения.

Ограничения заживления сухожилий в зависимости от типа повреждений сухожилий

Заживление сухожилий - сложный и целенаправленный процесс, но он имеет некоторые ограничения. [20,32] .Как правило, основным ограничением заживления сухожилий является развитие перитендинных спаек [18,22,29] . Случайные травмы или хирургические операции могут привести к нарушению паратенона или теносиновиума. Кроме того, если эта структура сохраняется, она обычно лизируется за счет химической активности ММП и других разрушающих ферментов, которые секретируются во время воспалительной фазы заживления сухожилий [29] . Отсутствие эффективных механизмов для управления пролиферацией и направлением фибробластов и коллагеновых волокон на стадии фиброплазии приводит к случайной пролиферации фибробластов [20,29,32] .Это производит сильную грануляционную ткань на периферии собственно сухожилия и между эпитеноном, паратеноном и паратеноном и окружающей фасцией, которая тормозит движение заживающего сухожилия в его нормальном физиологическом пространстве [17] . Подавляя физиологическое движение заживающего сухожилия, стресс не передается в заживающую ткань, и это ухудшает стадии выравнивания и созревания заживления сухожилия; таким образом, зажившее сухожилие не будет иметь своей нормальной физиологической роли и функции [1] .Это ухудшает функцию пациентов, так что ее исход неприемлем, и требуется повторная операция. [29] .

На самом деле все типы повреждений сухожилий подвержены развитию перитендинных спаек, но когда повреждение сухожилий более серьезное и размер области дефекта больше, развитие перитендинных спаек протекает более агрессивно и результат намного хуже [2, 29] . В таких случаях со значительной потерей ткани существует еще одно ограничение, которое будет играть важную роль в функциональном нарушении [24] .Когда дефект сухожилия больше, чем тот, который подлежит непосредственному восстановлению путем первичного хирургического вмешательства, количество перитендиновых спаек существенно увеличивается, поскольку нет каркаса для заживляющих клеток, который направлял бы их для пролиферации вдоль линии напряжения сухожилия. Соответственно, эти клетки разнонаправлены. При таких больших дефектах сухожилий способность заживления снижается, поскольку фибробласты мигрируют в перитендинную фасцию и препятствуют прикреплению мышц, что приводит к фиброзу мышц.Следовательно, популяция мигрировавших фибробластов в области дефекта уменьшается, что сопровождается уменьшением количества продукции коллагена. Непрерывность области дефекта при такой травме сухожилия не может быть установлена ​​ [5,17] . Следовательно, большие дефициты сухожилий имеют более существенные ограничения, включая развитие перитендиновой адгезии, атрофию мышц, фиброз мышц и неправильную реакцию заживления [29] . Эти ограничения следует учитывать при разработке подходящей тканевой инженерии [2] .

Роль тканевой инженерии в регенеративной медицине сухожилий

За последнее десятилетие тканевая инженерия значительно продвинулась вперед, и было введено несколько производственных технологий и методов лечения для уменьшения ограничений заживления сухожилий и улучшения реакции заживления. [5,12,33] . По сути, тканевая инженерия состоит из трех различных частей, включая каркасы, стволовые клетки и факторы, способствующие заживлению [5,34] . Основное достижение в инженерии тканей сухожилий связано с каркасами.Первым шагом в регенеративной медицине сухожилий является создание подходящей среды для миграции, пролиферации клеток и навигатора для выравнивания, ремоделирования и созревания тканей [35] . Следовательно, существует несколько факторов, которые влияют на эффективность каркаса в этом отношении, включая молекулу (ы), из которых изготовлен каркас (основной материал каркаса), архитектуру каркаса, диаметр и ориентацию волокон. , их биологические характеристики, количество свободного пространства и размер пор [5,16] .Есть также ряд других вопросов, которые следует учитывать при производстве строительных лесов [12] ; например, подходящий каркас для инженерии ткани сухожилия должен быть цитосовместимым in vitro и биосовместимым и биоразлагаемым in vivo [5,16,33,36,37] . К сожалению, большинство экзогенных биоматериалов для восстановления сухожилий имеют серьезные ограничения, такие как более низкая способность индуцировать пролиферацию и дифференцировку клеток (теноиндуктивность), плохая биосовместимость и возможности ремоделирования (тенокондуктивность) [16,33,38] .На сегодняшний день ни один изготовленный каркас не прошел все вышеперечисленные требования: in vitro, и in vivo, , и это самая большая проблема [39] . Здесь мы кратко обсудили каждую из вышеуказанных характеристик [16] .

Основной материал строительных лесов

До сих пор для изготовления каркасов тканевой инженерии использовалось несколько материалов; однако немногие из них оказались эффективными в тканевой инженерии сухожилий и регенеративной медицине [2,40] .Как правило, их можно разделить на три основные группы, включая биологические (природные), синтетические и гибридные материалы [12,41,42] . Было показано, что биологические материалы, такие как коллаген, эластин, желатин, хитозан, альбумин, альгинат, фибрин и хондроитинсульфат, эффективны при заживлении сухожилий [36,40,43,44] . Фактически, эти материалы являются биосовместимыми и биоразлагаемыми [2] . Их токсичность невысока и играет некоторую полезную биологическую роль после имплантации в поврежденную область [41] .

Зрелые сухожилия более чем на 90% состоят из коллагена I типа [1] . Эта молекула обладает прекрасными физическими свойствами и активностью in vivo, , и ее производство не дорого [36] . Ей можно легко придать любую форму и архитектуру, она оснащена большинством факторов, способствующих заживлению. [36] . Эластин также присутствует в сухожилиях в гораздо меньшей пропорции (около 1%), и его основное применение в тканевой инженерии - создание сосудистых каркасов [12,17] .Хитозан - это природный полисахарид, полученный из насекомых. В настоящее время эта молекула находится в центре внимания многих исследовательских программ, и было показано, что эта молекула обладает превосходной биологической активностью [5] . Все эти материалы являются биоразлагаемыми и биосовместимыми [2] .

Есть также некоторые биоразлагаемые биологические материалы, такие как шелк и углеродные волокна. [5] . Использование углеродного волокна прекратилось из-за его высокой токсичности и серьезных воспалительных реакций.Тем не менее, исследования шелка все еще продолжаются, но большинство исследований в этом отношении - это исследования in vitro, исследования, которые не имеют большого значения в трансляционной медицине [12,34] . Синтетические материалы, такие как поликапролактон (рассасывающийся), полидиоксанон (рассасывающийся), полигалактин 910 (рассасывающийся) и нейлон (не рассасывающийся) - другие варианты с бесценными результатами [42,45,46] . Многие исследователи были сосредоточены на характеристиках таких материалов in vitro, и те, кто исследовал их эффективность in vivo , не предлагали их клинического применения и утверждали, что они вызывают чрезмерные воспалительные реакции, обладают высокой цитотоксичностью и имеют плохой результат из-за их высокой частота отторжения после имплантации [2,12,41,46] .Их основное применение - инженерия сосудистой ткани и дефекты стенок тела, и большинство из них вызвано нефтяным материалом [12,41,46] . Фактически, их первое применение в медицине было в хирургической области в качестве шовных материалов [47] . Их результат был превосходным по сравнению с биологическими материалами, когда их использование ограничивалось хирургическими швами [12] . Вероятно, их достоинства в качестве хирургических швов можно отнести к их превосходным биомеханическим свойствам [47] .Кроме того, эти материалы в качестве хирургических швов не обладают значительной токсичностью, поскольку количество инородного материала значительно меньше, чем у каркасов, построенных из этих материалов [47] . Следовательно, из-за превосходных биомеханических и физических характеристик этих материалов, они никогда не исключались из области тканевой инженерии, но их доля в тканевых каркасах значительно сократилась [46] . Поэтому их комбинируют с биологическими материалами, чтобы уменьшить их ограничения.Тем не менее, исследования in vivo, исследования их эффективности в регенеративной медицине сухожилий являются редкими [12,46] .

Размеры лесов

Независимо от различных представленных технологий, большинство тканевых каркасов, разработанных для тканевой инженерии сухожилий, являются двумерными [14,48] . Эти типы каркасов коммерчески доступны на рынке и производятся в виде пленок, пластырей или мембран (рис. 4A) [2,12,48] .Их основное применение в клинической практике - подавление развития перитендиновой спайки во время заживления сухожилий (рис. 4B) [5] . С этой целью травмированная область хирургически восстанавливается с помощью натяжных швов, и эти каркасы оборачиваются вокруг поврежденной области сухожилия с минимальным зазором (рис. 4C) [9,48] . При травмах сухожилий со значительной потерей ткани, как обсуждается в этой статье, область дефекта должна быть восстановлена ​​трансплантатами [49] . В этом плане больше подходят трехмерные каркасы (рис.4G, I и J) [5,50] . К сожалению, тканевая инженерия не способна производить эти типы каркасов, и в случае ее создания из-за отсутствия исследований in vivo, , их эффективность в регенеративной медицине сухожилий неясна [12,49] .

Рисунок 4:

(A) Двумерный каркас изготовлен с помощью технологии тканевой инженерии. (B, C) Этот каркас обернут вокруг поврежденной области сухожилия, чтобы уменьшить развитие перитендиновой спайки.(D, E) Двумерный каркас использовался для увеличения небольших дефектов сухожилий. (F) Сканирующая электронная микрофотография поверхности синтетической тканевой инженерной основы. (G) Синтетический трехмерный каркас из тканевой инженерии для восстановления сухожилий и связок. (H) Синтетический трехмерный пористый каркас для восстановления костей и хрящей (I) Трехмерный тканевый каркас на основе коллагена использовался для восстановления большого дефекта сухожилия. (J) Двумерный каркас из полидиоксанона был обернут вокруг тканеинженерного биоимплантата на основе коллагена и имплантирован в большой дефект сухожилия.

Архитектура лесов

В этом отношении было внедрено несколько технологий; однако тканевая инженерия все еще находится в стадии разработки, и ожидается, что в ближайшем будущем будут созданы новые конструкции с более совершенной архитектурой. [5,49] . Классические продукты тканевой инженерии - это трансплантаты на основе алло- или ксено-генов, которые обрабатываются только с помощью технологий ацеллюляризации [15,16,51,52] . Таким образом, их архитектура не могла быть реконструирована более эффективно после имплантации в поврежденные сухожилия [15] .Несмотря на ацеллюляризацию таких трансплантатов, скорость их отторжения высока, и поэтому они не могут рассматриваться как тканевые трансплантаты [5,7] .

Были внедрены новые подходы, такие как гелевые системы, пористые системы и электроспиннинг. [2,45,53,54] . Каждая из этих технологий имеет собственное назначение, но гелевая система используется для создания трехмерной среды для культивирования клеток [5,40,53] . Применение in vivo гелевой системы имеет значительные ограничения, включая низкие биомеханические характеристики при использовании в качестве трансплантата в поврежденной области [33,50,55] .Кроме того, скорость абсорбции высока, так что через несколько дней после имплантации структура полностью разрушается воспалительными клетками и медиаторами [2,12] . Более того, ориентация их полимеризованных волокон случайна и не подходит для инженерии ткани сухожилия [2,50,56] .

Пористые каркасы используются для производства как двумерных, так и трехмерных каркасов различного назначения (рис. 4H). Их основное применение - регенеративная медицина костей и хрящей [12] .По этой технологии в имплантат вводили несколько пор с целью заполнения вновь регенерированной ткани после имплантации. Из-за размещения и рандомизированного распределения этих пор по разные стороны каркаса ориентация регенеративной ткани не совпадает; эта нерегулярность нежелательна при инженерии ткани сухожилия, поскольку правильное выравнивание вновь регенерированной ткани является обязательным (Рис. 4H) [34] . В этих типах каркасов выравнивание вновь регенерированной ткани не является серьезной проблемой из-за природы ткани, которая должна быть реконструирована [56] .Электропрядение - еще один, но очень дорогой и трудоемкий технологический подход [2,42,54] . По этой технологии можно выровнять полимеризованные волокна каркаса (рис. 4F) [2,44] . Кроме того, диаметр полимеризованных волокон может быть рассчитан для производства различных диапазонов волокон от нанометров до микрометрических масштабов [54] .

Прочие физические характеристики строительных лесов

Независимо от вышеперечисленных факторов, которые необходимо учитывать, есть некоторые другие проблемы, которые следует решить. [2] .Например, диаметр и ориентация полимеризованных волокон каркаса важны (рис. 4F) [40] . Обе эти характеристики можно контролировать и заказывать, когда новый дизайн приближается к [40,44] . Каркасы, спроектированные из сухожилий, должны иметь диаметр волокна, варьирующийся от нанометрового до микромасштаба [57,58] . Было показано, что контроль диаметра волокон каркаса имеет решающее значение при проектировании каркасов для функционального и управляемого восстановления соединительной ткани и дает новое понимание роли параметров матрикса в управлении заживлением мягких тканей [57,58] .

Нормальная архитектура сухожилия состоит из коллагеновых фибрилл нанометрового диаметра и коллагеновых волокон и пучков волокон с разными микрометрическими диаметрами. Следовательно, подходящий каркас для инженерии ткани сухожилия должен состоять как из микро-, так и из наноразмерных волокон от умеренного до сильно выровненного, чтобы эффективно управлять как нано, так и микроструктурой вновь регенерированной ткани после имплантации [14,40,44] . Другой важный фактор - размер пор [40] .Сухожилие не похоже на хрящ или кость архитектурно, и по этой причине размер пор должен быть меньше, чем у каркасов, которые сконструированы для инженерии хрящевой и костной ткани [35] . К тому же количество пор должно быть меньше. Их ориентация также является наиболее важным фактором [2] . На самом деле, в хорошо спроектированных трехмерных каркасах из сухожилий, если на каркасах шесть сторон, только две стороны должны быть пористыми по своей природе. Их положение должно быть на проксимальной и дистальной сторонах имплантата между краями отрезанного сухожилия.Остальные четыре стороны на периферии должны быть непористыми, чтобы уменьшить степень проникновения перитендинных фибробластов в имплантат с периферии.

Водопоглощение и водоснабжение строительных лесов - еще одна важная характеристика, на которую следует обратить внимание. [40] . Хорошо спроектированный имплант должен быстро абсорбировать жидкости, но медленно их доставить [56] . Эти характеристики в основном зависят от вышеупомянутых факторов [44] . Обладая этими характеристиками, имплант может поглощать клеточные структуры и медиаторы заживления в своей архитектуре и поддерживать их в течение длительного времени [56] .Эти характеристики также используются для доставки лекарств [44] . Специфические факторы, способствующие росту, могут быть собраны внутри каркаса и доставлены в подходящее время после имплантации трансплантата с целью повышения эффективности лечебного воздействия [2] .

Биологические характеристики матриксов

Биологические характеристики представляют собой серьезную проблему в области тканевой инженерии сухожилий [10,33] . После имплантации внеклеточных матриц было предложено по крайней мере пять возможных биологических ответов, включая (i) ответы, не включающие ECM: (a) инкапсуляция; (б) отказ; и (ii) реакции, включающие ECM: (a) резорбция; (б) интеграция с прогрессирующей деградацией; (c) принятие и адаптация [7,8,37,44] .

Было предпринято несколько попыток улучшить биологическое поведение каркасов с целью улучшения их биосовместимости, биоразлагаемости и биоэффективности, а также снижения скорости отторжения. [7,39,44,51,59] . Ацеллюляризация или децеллюляризация является первым шагом в этом вопросе, особенно в тех трансплантатах, созданных на основе биологической инженерии тканей, полученных из алло- или ксенотрансплантатов [7,9,33,51] . Другой подход - выбор подходящего материала. [34,52,60] .Например, было показано, что коллаген обладает превосходной биоразлагаемостью и биосовместимостью [2,51,61] , с другой стороны, синтетические материалы имеют низкую биосовместимость [12,33,44] ; таким образом, количество материалов на биологической основе должно быть увеличено, а процент синтетических материалов должен быть уменьшен при проектировании гибридного каркаса. Стерилизация - еще один фактор, на который следует обратить внимание [2] . Удалив все клеточные и микробиологические структуры, можно снизить иммунный ответ, чтобы увеличить вероятность включения трансплантата в процесс заживления. [15,33,34] .

Увеличение количества указанных молекул в архитектуре каркаса может уменьшить ограничение каждой молекулы [15,59] . Наиболее подходящий каркас для тканевой инженерии сухожилия должен иметь следующее биологическое поведение [44] : он не должен резко или хронически отвергаться иммунным ответом хозяина и не должен инкапсулироваться волокнистой соединительной тканью [44] . Но обязательно мягко инициировать иммунную реакцию и модулировать воспаление, потому что это может увеличить скорость заживления. [2,33] .Такое поведение включения не должно сопровождаться резкой резорбцией каркаса [37] . Лучшее биологическое поведение подходящего каркаса должно быть принято как часть нового сухожилия. Однако на сегодняшний день такое поведение не было продемонстрировано для каркасов из мягких тканей, но при разработке подходящих модальностей можно сохранить некоторые части каркаса таким образом, чтобы они были приемлемы как часть нового сухожилия [33,35 ] . Интеграция с прогрессирующей деградацией также хорошо воспринимается, потому что трансплантат участвует в заживлении сухожилий и участвует в различных стадиях процесса заживления [37] .

Оптимизация строительных лесов как заключительный этап

Другие аспекты тканевой инженерии были разработаны вместе с разработкой каркасов, включая стволовые клетки и факторы, способствующие заживлению. [13,62] . Каркас обеспечивает подходящий субстрат для прикрепления клеток, пролиферации клеток, дифференцированной функции и миграции клеток. Матрицы каркаса могут быть использованы для достижения доставки лекарств с высокой загрузкой и эффективностью к конкретным сайтам [43] .Несколько исследований снабдили тканеинженерные каркасы различными типами стволовых клеток и стимулирующими факторами заживления для повышения эффективности тканевых трансплантатов [13,33,43] . Было показано, что трансплантированные клеточные структуры значительно улучшают качество заживления восстановленной ткани [63] . Есть также много исследований, которые показали эффективность различных факторов, способствующих заживлению. [33,60] . Оснащая тканеинженерные каркасы различными типами факторов, способствующих заживлению, можно контролировать реакцию заживления, делая ее более эффективной в повышении качества восстановленной ткани [33] .Гликозаминогликаны были в центре внимания в этом отношении [56] . Гиалуроновая кислота является одним из этих агентов [23] . Было показано, что этот гликозаминогликан модулирует воспалительную фазу заживления сухожилий и увеличивает скорость процесса заживления [18,23] . Он также увеличивает диаметр вновь регенерированных коллагеновых фибрилл и улучшает выравнивание вновь регенерированного сухожилия, in vivo [23] . Другой вариант - факторы роста [17,33,60] ; например, было показано, что основной фактор роста фибробластов влияет на пролиферацию, созревание, выработку коллагена и фазу ремоделирования при заживлении сухожилий [1,19,24] .

Tarantula cubensis - еще один новый агент, который, как было показано, уменьшает некротические ткани в поврежденной области, модулирует воспалительную реакцию и уменьшает количество перитендинных спаек. [22,28] . Богатая тромбоцитами плазма является еще одним агентом, способствующим заживлению, который инициирует пролиферацию клеток и созревание тканей [20,23,32] . Было высказано предположение, что эти положительные эффекты связаны с факторами роста, которые доставляются тромбоцитами [62,64] .Похоже, что путем оснащения тканеинженерных каркасов клетками и активаторами заживления, тканеинженерный трансплантат может быть оптимизирован, чтобы открыть новые идеи в области реконструктивной хирургии сухожилий и регенеративной медицины [12] .

Проблемы

Как было сказано в этой статье, большинство исследований в области тканевой инженерии сухожилий не были сосредоточены на условиях in vivo , и по этой причине реальная эффективность таких тканеинженерных продуктов и их биологическое поведение неясны. .Такое беспокойство особенно возрастает, когда эти типы тканевых продуктов вводятся в клиники в качестве заменителей тканей без соблюдения научных требований и утверждения [12] . Кроме того, значимость исследований in vitro и в трансляционной медицине также сомнительна. Например, неясно, как культивируемые стволовые клетки на каркасах, созданных с помощью тканевой инженерии, будут эффективны, когда взаимодействие хозяин-каркас и иммунный ответ на имплантацию каркаса неясны и не определены.Неясно, как эти клетки остаются живыми в воспалительной фазе заживления сухожилий, когда воспалительные клетки доставляют большое количество разрушающих ферментов. Следовательно, в будущих исследованиях следует рассмотреть тестов in vivo, и исследований in vivo, , которые должны быть сосредоточены на механистических подходах, а не только на наблюдениях за конечным результатом. Это включает в себя проектирование нескольких временных точек наблюдения после имплантации тканеинженерных трансплантатов с использованием различных методов наблюдения для всестороннего обсуждения механизма иммунного ответа хозяина на имплантацию трансплантата и толерантности хозяина к воздействию инородного тела.Для наблюдения за конечным результатом также предлагается протестировать восстановленную ткань с помощью различных методологий, включая как физические, так и химические характеристики восстановленной ткани вместе с морфологическим анализом на разных уровнях (например, гистопатология, ультраструктура) [65,66 ]

Лицензиат OAPL (Великобритания) 2012. {non-AMPs} \ end {array} $$

(1)

Где s A M P s - набор данных AMP, состоящий только из последовательностей AMP, s n o n 902 A P s набор данных без AMP только с последовательностями без AMP, а ∪ - это символ объединения в теории множеств.{AMP} \ end {array} $$

(2)

Где нижние индексы 1, 2, 3, ..., 16 представляют «Заживление ран», «Спермицидный», «Инсектицидный», «Хемотаксический», «Противогрибковый», «Антипротистический», «Антиоксидант», «Антибактериальный. »,« Антибиотик »,« Противомалярийный »,« Противопаразитарный »,« Противовирусный »,« Противораковый / опухолевый »,« Анти-ВИЧ »,« Ингибитор протеиназы »и« Иммобилизованная на поверхности ». Длина AMP варьируется в диапазоне от 5 до 100 аминокислот. Обратите внимание, что среди исходных последовательностей 2954 s A M P s 278 последовательностей обладают неизвестной антибактериальной активностью.

Кроме того, для уменьшения систематической ошибки гомологии и избыточности была использована программа CD-HIT [21], чтобы отсеять те последовательности, которые имеют ≥ попарную идентичность последовательностей с любой другой в том же подмножестве. Полоса пропускания выравнивания поля CD-HIT установлена ​​на 5 в соответствии с самой короткой длиной AMP. Чтобы гарантировать, что каждое подмножество имеет достаточно выборок для статистической обработки, и чтобы гарантировать, что все категории охвачены, CD-HIT выполняет удаление избыточности только для подмножества выборок с порядковыми номерами больше 180, что означает, что обработка де-избыточности выполняется только для противогрибковых, антибактериальных, противовирусных и противораковых полипептидов.Наконец, мы получили 2618 AMP в качестве текущего набора контрольных данных s A M P s , как показано в таблице 1.

Таблица 1 Предварительно обработанный набор эталонных данных

Отрицательные образцы s n o n - A M P s содержит полипептидные последовательности s n M P s - P e p t и фрагменты белка s n o n - A A - A s - P r o t .

Где s n o n - A M P s - P e p t следующие процедуры:

  1. 1

    Собраны все полипептидные последовательности s U N P - P e p t i d e

    90 всего до 1 79378, из базы данных UniProt.

  2. 2

    Удалена любая последовательность, которая уже существует в s A M P s , любая последовательность, которая содержит любой код, кроме 20 кодов природных аминокислот, и любую последовательность длиной менее 5 или больше 100.

  3. 3

    Процесс описывается следующим уравнением, и на данный момент 10503 последовательности s n o n - A M P s - P e p Получено т. .{AMP} -seq_ {незаконный} \\ (len \ in [5,100]) \ end {array} $$

    (3)

С другой стороны, s n o n - A M P s - P r o

3 были построены в соответствии с
к следующим процедурам:

  1. 1

    Получены семейства Pfam, которым принадлежат s A M P s .Поскольку некоторые AMP гомологичны и имеют одинаковый семейный номер, мы удаляем повторяющиеся семейные номера из Pfam и получаем деизбыточные семейства posPfam.

  2. 2

    Удалено posPfam из семейств Pfam и получено negPfam. Получили случайную последовательность белка длиной от 5 до 100 из каждого семейства negPfam.

  3. 3

    Процесс описывается следующим уравнением.{non-AMPs-Prot} \ end {array} $$

    (5)

    Затем программа CD-HIT [21] была применена для веялки s n o n - A M P s . Наконец, была построена 4371 последовательность, которые использовались для формирования набора данных отрицательных образцов s n o n - A M P s , как показано в таблице 1.

    Извлечение признаков

    В машинном обучении выбор информативных, различающих и независимых признаков является решающим шагом для успеха метода прогнозирования. Оптимальный набор функций должен улавливать закономерности распределения набора данных.

    В этом исследовании мы приняли для сравнения два алгоритма извлечения признаков: SVM-Prot 188-D на основе 8 типов физико-химических свойств и аминокислотного состава и особенности псевдоаминокислотного состава (Co-Pse-AAC ) по 5 типам физико-химических свойств соответственно.

    SVM-Prot - это веб-сервер для классификации белков. Он конструирует 188-D признаки для описания и классификации белковых последовательностей [19, 20]. Эти функции были успешно применены в нескольких работах по идентификации белков, таких как цитокины [22, 23] и ферменты [24, 25]. Извлеченные характеристики включают гидрофобность, нормированный объем Ван-дер-Ваальса, полярность, поляризуемость, заряд, поверхностное натяжение, вторичную структуру и доступность растворителя [19]. Для каждого из этих 8 типов физико-химических свойств были разработаны некоторые группы характеристик для описания глобальной информации о последовательностях белков.{L} D_ {21Vct} + D_ {aac} \ end {array} $$

    (6)

    Где L - количество функций, которое в данном контексте равно 8. Возьмем, к примеру, цекропин А. Характеристики 188-D цекропина A показаны в таблице 2. Насколько нам известно, это первая попытка в литературе применить состав набора функций SVM-Prot 188-D в классификации и идентификации AMP и не-AMP.

    Таблица 2 188-D свойство цекропина А

    С другой стороны, функции псевдоаминокислотного состава (Co-Pse-AAC) [27] как эффективный инструмент вычислений широко используются для белковых последовательностей при прогнозировании структур и функций белков, а также последовательностей ДНК и РНК [28] .40-мерные особенности Co-Pse-AAC были извлечены и в достаточной степени включают эффекты порядка следования. В этом методе учтено 5 типов физико-химических свойств.

    Балансировка данных

    Большинство алгоритмов классификации машинного обучения чувствительны к несбалансированным наборам данных [29]. Классификаторы, как правило, имеют более высокий уровень распознавания для класса большинства, что затрудняет правильное определение класса меньшинства [30–32]. В этом исследовании было 2718 образцов AMP и 4371 образец без AMP, которые были сильно несбалансированными.Чтобы устранить проблему чрезмерной подгонки, вызванную несбалансированными данными, мы применили два механизма выборки для создания обучающего набора данных.

    Во-первых, мы реализовали метод случайной неполной выборки для уменьшения выборки большого набора классов s n o n - A M P s , поэтому что номер выборки большого набора классов равен малому набору классов, а результирующий набор обучающих данных определяется как s train .Другой метод, который мы применили, - это взвешенная случайная выборка [33], которая сбалансировала набор данных путем применения различных весов к несбалансированным выборкам. Учитывая, что соотношение s A M P s и s n o n - A M s P примерно равен 3: 5, весовые коэффициенты 5 и 3 были применены к s A M P s и s n o n - A M P s соответственно, и полученный набор данных поездов определяется как s w e i g h t - t r .

    Тестовый набор данных

    Тестовый набор данных был построен следующим образом. Сначала мы случайным образом выбираем 1382 отрицательных образца из последовательностей, которые были удалены из s n o n - A M P s в процессе CD-HIT, и отметил это s n o n - A M P s - D E L .Кроме того, во фразе о получении набора контрольных данных из базы данных APD (The Antimicrobial Peptide Database) имеется 278 последовательностей с неизвестной антибактериальной активностью среди исходных 2954 s A M P s последовательностей, который определяется формулой s n o n - A M P s - N O A C

    33 T

    278 s n o n - A M P s - N O A вместе C 902 с 1382 s n o n - A M P s - D E L , образуют независимый тестовый набор данных 9091 902 тест для первого слоя нашего двухслойного многолучевого классификатора, всего 1660 образцов.

    278 s n o n - A M P s - N O A T также C последовательности 902 применяется в качестве набора данных прогнозирования для второго уровня нашего двухуровневого классификатора с несколькими метками, который будет проиллюстрирован в следующих главах.

    Двухуровневый классификатор с несколькими метками

    В машинном обучении классификация с несколькими метками - это проблема поиска модели, которая отображает входные данные x в двоичные векторы y, i.е., присвоение значения 0 или 1 для каждой метки в y. В задаче с несколькими метками нет ограничений на то, скольким классам может быть назначен экземпляр. Обзор классификации с несколькими метками доступен по ссылке [34].

    В целом, методы изучения классификации с несколькими метками можно разделить на две категории: методы адаптированных алгоритмов и методы преобразования задач. Некоторые модели классификации адаптированы к задаче с несколькими метками без необходимости преобразования задачи.Например, AdaBoost.MH и AdaBoost.MR - это расширенные версии AdaBoost для данных с несколькими метками. А алгоритм ML-kNN расширяет классификатор k-NN на данные с несколькими метками. Примеры также включают деревья решений, нейронные сети, адаптированные для обучения с несколькими метками.

    Методы преобразования задачи относятся к другой категории классификации с несколькими метками. С преобразованием проблем с несколькими этикетками в одну или несколько проблем с одной этикеткой можно использовать буквально существующий однокомпонентный классификатор для удовлетворения требований классификации с несколькими этикетками.Типичные алгоритмы включают двоичную релевантность (BR), цепочки классификаторов (CC), метод комбинирования меток (LC / LP), интегрированный метод LP Rakel и метод сокращенных множеств (PS). BR сводится к независимому обучению одного двоичного классификатора для каждой метки; CC похож на BR, за исключением того, что он учитывает зависимости меток; LC / LP рассматривает каждую комбинацию меток как новую метку и неявно рассматривает метку.

    Полипептид может быть не-AMP, который не обладает антимикробной активностью. На самом деле это проблема прогнозирования отрицательных образцов, которую нельзя решить напрямую с помощью традиционной многокомпонентной классификации.Рациональное включение не-AMP в модели прогнозирования является важной проблемой для классификации с несколькими метками для прогнозирования типов функций AMP. Чтобы решить эту проблему, мы улучшаем состояние дел в области классификации с несколькими метками и вносим несколько вкладов.

    Для классификатора первого уровня при идентификации последовательности пептида запроса как AMP или не-AMP алгоритм случайного леса (RF) был применен в качестве базового классификатора из-за его хорошей производительности и простой в использовании функции. Случайный лес - это метод ансамбля, в котором классификатор создается путем объединения нескольких независимых базовых классификаторов.Отдельные прогнозы агрегируются для объединения в окончательный прогноз, основанный на большинстве голосований по отдельным прогнозам. При усреднении нескольких деревьев риск переобучения значительно снижается.

    Для классификатора второго уровня, определяющего, к какому функциональному типу (-ам) принадлежит запрашиваемая пептидная последовательность AMP, была запущена задача классификации по нескольким меткам. Мы выбрали платформу с открытым исходным кодом Meka / Mulan для реализации нашего второго уровня классификатора с несколькими метками. Meka основана на наборе инструментов машинного обучения Weka, одной из хорошо известных платформ интеллектуального анализа данных (http: // www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/), а также интегрирует платформу Mulan с библиотекой Java с открытым исходным кодом для обеспечения возможности изучения наборов данных с несколькими метками. Meka предложила метод набора обрезки и метод цепочек классификаторов (CC) и использует логарифмическую потерю, чтобы наказать неуместные теги, чтобы предотвратить частичное неверное предсказание в общем искажении метки. Для предсказания второго уровня PS-RF или LC-RF применяется в качестве базового классификатора с несколькими метками из-за его производительности.

    Метрики измерения

    Метрики Чувствительность (SN), специфичность (SP), общая точность (Acc) и коэффициент корреляции Мэтью (Mcc) были применены для измерения эффективности классификатора первого уровня [18, 35-40], где T P i , F P i , T N i , F N 9002 9002 количество истинно положительных экземпляров, ложноположительных экземпляров, истинно отрицательных экземпляров и ложно отрицательных экземпляров соответственно.

    $$ \ begin {array} {* {20} l} SN & = \ frac {TP_ {i}} {TP_ {i} + {FN} _ {i}} \ end {array} $$

    (7)

    $$ \ begin {array} {* {20} l} SP & = \ frac {TN_ {i}} {FP_ {i} + {TN} _ {i}} \ end {array} $$

    (8)

    $$ \ begin {array} {* {20} l} Acc & = \ frac {TP_ {i} + {TN} _ {i}} {TP_ {i} + {FP} _ {i} + {TN } _ {i} + {FN} _ {i}} \ end {array} $$

    (9)

    $$ {\ begin {align} Mcc & = \ frac {TP_ {i} \ times {TN} _ {i} - {FP} _ {i} \ times {FN} _ {i}} {\ sqrt { ({TP} _ {i} + {FP} _ {i}) \ times ({TN} _ {i} + {FN} _ {i}) \ times ({TP} _ {i} + {FN} _ {i}) \ times ({TN} _ {i} + {FP} _ {i})}} \ end {align}} $$

    (10)

    Метрический коэффициент точного совпадения (EMR), потеря по Хэммингу (H-потеря), точность (Acc), точность (точность, отзыв), ранжирование-потеря (RL), лог-потеря, одна ошибка (OE), F1-Measure (F1-Mic, F1-Mac) применяли для оценки мультиметочного классификатора второго уровня.

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *