Тк рф 38 статья: ТК РФ Статья 38. Урегулирование разногласий / КонсультантПлюс

Canon RF 50mm f / 1.2L USM обзор

Canon анонсировала RF 50mm f / 1.2L USM одновременно с EOS R, своей первой полнокадровой беззеркальной камерой.Следовательно, у него есть крепление объектива Canon RF, которое имеет диаметр 54 мм и глубину фланца 20 мм. Являясь частью серии L от Canon, она разработана для профессиональных фотографов, которым нужен яркий стандартный объектив с постоянным фокусным расстоянием.

Canon сконструировал объектив из 15 элементов в 9 группах, с 2 шлифованными асферическими линзами большого диаметра и 1 асферической линзой в формованном стекле для лучшего качества изображения в углах кадра при широко открытой диафрагме. Кроме того, имеется линза со сверхнизкой дисперсией (UD) для уменьшения хроматических аберраций.Объектив RF 50mm f / 1.2L USM также оснащен системой Canon ASC (Air Sphere Coating), которая разработана для улучшения качества изображения при контровом освещении за счет минимизации отражений, вызывающих блики.

Автофокусировка осуществляется ультразвуковым двигателем кольцевого типа (USM) с фокусировкой передней линзы. Он поддерживает постоянную ручную фокусировку и видео серво-автофокусировку с технологией Dual Pixel CMOS AF камеры EOS R.

Ближайшее расстояние фокусировки составляет 40 см, что дает коэффициент увеличения 0,19x. Объектив также пыле- и водонепроницаем, имеет закругленную 10-лепестковую диафрагму и диаметр резьбы фильтра 77 мм.

Основные характеристики:

• Полнокадровый формат
• Доступно только с байонетом Canon RF
• Диапазон диафрагмы f / 1,2 – f / 16
• 77 мм резьба для фильтра
• Минимальное расстояние фокусировки: 40 см (15,7 дюйма)
• Вес: 950 г (2,09 фунта)

Мы протестировали объектив RF 50mm f / 1.2L USM на Canon EOS R, полнокадровой беззеркальной камере 30,3 МП, и получили общий балл 38.

Как показывают промежуточные оценки, объектив очень хорошо контролирует хроматические аберрации, а пропускание и контроль искажений достаточно хороши. Тем не менее, необычно большая максимальная диафрагма оказывает влияние, снижая резкость по сравнению с оптикой f / 1,4 и f / 1,8, и виньетирование заметно. Тем не менее, RF 50mm f / 1.2L USM хорошо сравнивается с предыдущим объективом Canon 50mm f / 1.2.

Поскольку байонет Canon RF является новым, в настоящее время существует лишь очень ограниченный диапазон объективов, которые напрямую совместимы с ним.Однако Canon предлагает набор адаптеров, позволяющих использовать оптику с креплением EF на своих новых полнокадровых беззеркальных камерах. Это делает интересным (и возможным) сравнение нового RF 50mm f / 1.2L USM с некоторой оптикой Canon с байонетом EF, а также с некоторыми эквивалентными объективами для полнокадровых камер Nikon и Sony.

Щелкните здесь, чтобы открыть наш интерактивный инструмент сравнения объективов DxOMark.

В то время как RF 50mm f / 1.2L USM превосходит более старый (до 2009 года) 50mm f / 1.8 и f / 1.4 от Carl Zeiss, Nikon, Sigma и Sony, он не может сравниться с такой новой оптикой, как серия Art от Sigma.

Получив общий балл 38, новый RF 50mm f / 1.2L USM лучше, чем старый Canon EF 50mm f / 1.2L USM, получивший 35 баллов. Основное улучшение — контроль хроматической аберрации. При значении 20 мкм хроматическая аберрация может быть заметна на изображениях, снятых с помощью объектива EF; однако при диаметре менее 5 мкм это гораздо меньше проблем с RF 50mm f / 1.2л УСМ. Новый объектив также немного улучшил старую оптику Canon в отношении виньетирования, искажения и резкости.

Для более детального изучения характеристик RF 50mm f / 1.2L USM мы сравним его с Canon EF 50mm f / 1.2L USM и Sigma 50mm F1.4 DG HSM A с Canon EF fit.

Пока мы тестировали RF 50mm f / 1.2L USM на 30-мегапиксельной EOS R, мы тестировали как Canon EF 50mm f / 1.2L USM, так и Sigma 50mm F1.4 DG HSM A на ряде цифровых зеркальных фотокамер Canon, включая 50-мегапиксельную. Canon EOS 5DS R и 30-мегапиксельная EOS 5D Mark IV.(Вы можете увидеть, как они работают на каждой камере, используя наш инструмент сравнения базы данных объективов.)

При переключении с 5DS R на Canon 5D Mark IV общий балл EF 50mm f / 1.2L USM снизился до 31, а резкость упала с 21 Мп до 19 Мп. За исключением небольшого улучшения передачи (1,4 TStop против 1,5 TStop), остальные значения остаются прежними. Точно так же оценка резкости Sigma 50mm F1.4 DG HSM A падает с исключительных 40 Мп до 25 Мп при переходе с EOS 5DS R на 5D Mark IV.Это по-прежнему выше, чем у объектива Canon RF, но это показывает разницу, которую может иметь выбор камеры.

Интересно, что объектив Canon RF, как и оптика Sigma, показывает свои лучшие характеристики при f / 2, а объектив EF — при f / 1,2.

Объектив Sigma — явный лидер из трех оптических систем по резкости. Однако даже при широко открытой диафрагме RF 50mm f / 1.2L USM отлично справляется с поддержанием равномерной резкости по всему кадру изображения. Старый объектив Canon не может сравниться с ним, независимо от того, установлен ли он на Canon 5DS R или на 5D Mark IV.Ни у одной из линз нет серьезных проблем с астигматизмом, но новая RF-оптика позволяет контролировать его особенно хорошо.

RF 50mm f / 1.2L USM самый резкий в диапазоне от f / 1,8 до f / 8. Влияние дифракции становится более заметным при диафрагме f / 11, в результате чего резкость в центре становится ниже, чем у двух других камер.

На приведенном ниже графике показано, как три объектива работают при f / 2,8 с EF 50mm f / 1.2L USM и Sigma 50mm F1.4 DG HSM A на Canon 5DS R.

На графике ниже показано, как работают три объектива при f / 2.8 с объективами EF 50mm f / 1.2L USM и Sigma 50mm F1.4 DG HSM A на Canon 5D IV.

Даже на широко открытой диафрагме RF 50mm f / 1.2L USM очень хорошо контролирует хроматические аберрации, намного лучше, чем EF 50mm f / 1.2L USM при любой диафрагме, будь то Canon 5D IV или 5DS R.

На графике ниже показана ширина боковой хроматической аберрации для каждого объектива при самой широкой диафрагме. Два измерения для EF 50mm f / 1.2L USM пересекают линию 5 мкм, в этой точке окаймление обычно становится заметным примерно на 40% пути от центра (0%) изображения до угла (100%).Что еще более важно, разница между красным и синим каналом в некоторых точках кадра составляет более 10 мкм. Бахрома, вероятно, останется видимой вдоль высококонтрастных краев, близких к углам кадра, но сами углы контролируются лучше.

Между тем, Sigma 50mm F1.4 DG HSM A имеет заметную окантовку только в дальних углах кадра, но в этом отношении он все еще не может сравниться с характеристиками объектива Canon RF.

Искажение обычно не является серьезной проблемой для объективов 50 мм, и ясно, что это не проблема Canon RF 50mm f / 1.2л УСМ. Положительное значение 0,2% указывает на очень небольшую степень бочкообразного искажения, но оно вряд ли будет замечено даже при съемке таких объектов, как перила и архитектура, с сильным линейным элементом. Однако старый объектив Canon EF 50mm f / 1.2 показал искажение 0,4%, и это могло привести к более заметному изгибу прямых линий по краям кадра. Это было бы незаметно, но зоркий глаз мог бы это заметить.

Было бы необычно, если бы объектив с очень широкой диафрагмой не страдал от некоторого виньетирования, и каждый из объективов демонстрирует его при своих более широких настройках диафрагмы.Разница в 1/3 ступени максимальной диафрагмы у Canon RF 50mm f / 1.2L USM и Sigma 50mm F1.4 DG HSM A составляет примерно 2/3 ступени разницы в яркости самых дальних углов камеры. изображение. Однако это лучше, чем у объектива Canon EF 50mm f / 1.2, у которого углы примерно на полный стоп темнее, чем у оптики Sigma.

Также представляет интерес форма спада на графике ниже. В то время как объективы Sigma Art и Canon RF показывают довольно устойчивое снижение яркости в углах, наблюдается более резкое снижение внешних краев изображений с объектива Canon EF.Это означает, что затенение углов, вероятно, будет более заметным и будет иметь более резкий переход с экспозицией.

Хотя виньетирование является оптическим недостатком, постепенное затемнение углов может быть привлекательным, особенно на портретах. Тем не менее, угловое затенение на настройку более 2EV довольно экстремально. При уменьшении до f / 4 худшее виньетирование RF 50mm f / 1.2L USM уменьшается примерно до 0,5EV, но, в отличие от двух других объективов, дальнейшее закрытие не оказывает значительного влияния.

Во многих случаях виньетирование 0.5EV, скорее всего, останется незамеченным, но его можно заметить при съемке объекта на бледном однотонном фоне.

Нет огромного набора объективов с диафрагмой f / 1.2 50 мм, с которым можно было бы сравнить Canon RF 50mm f / 1.2L USM, и большинство его конкурентов имеют максимальную диафрагму f / 1,4 или f / 1,8. Если оптимальное качество изображения является вашей главной заботой, тогда Sigma 50mm F1.4 DG HSM A станет лучшим выбором, хотя его нельзя установить непосредственно на беззеркальные камеры Canon.Однако, если вам нужна дополнительная 1/3 ступени света, тогда объектив RF станет хорошим твердым предложением, которое является шагом вперед по сравнению со старым Canon EF 50mm f / 1.2L USM.

Будет очень интересно посмотреть, как этот объектив будет сравниваться с Nikon Nikkor Z 58mm f / 0.95 S Noct, который появится позже в этом году.

В этом обзоре мы сравнили Canon RF 50mm f / 1.2L USM с его предшественником с байонетом EF, а с точки зрения качества — с его наиболее вероятным конкурентом от другого бренда. Помните, что объективы предназначены для использования с различными системами камер и креплениями, поэтому сравнение может быть неприменимым.

Как обычно, вы можете создавать свои собственные сравнения и углубленные анализы, используя наш интерактивный инструмент сравнения линз изображений.

В прессе

Minor TR, Rowe MK, Soames Job RF, Ferguson EC. Дефицит побега, вызванный неизбежным шоком и метаболическим стрессом, устраняется антагонистами аденозиновых рецепторов. Behav Brain Res 120: 203-212

Сон жизненно важен для нашего здоровья и благополучия.Но у нас нет ответов на такой фундаментальный вопрос, как «почему мы спим?» и «каковы механизмы регуляции сна?». Лучшее понимание этих вопросов может открыть новые перспективы не только в базовой нейрофизиологии, но и в различных патологических состояниях, сопровождающих нарушения сна и / или нарушения сна, например при психических или неврологических заболеваниях. Общепринятая концепция, объясняющая регуляцию сна, была предложена в 1982 году Александром Борбэли. Он постулирует, что переходы от сна к бодрствованию являются результатом взаимодействия циркадных и гомеостатических процессов сна.Циркадный процесс приписывают «генетическим часам» в нейронах супрахиазматического ядра гипоталамуса. Механизмы гомеостатического процесса до сих пор неясны. В этом исследовании представлена ​​новая концепция контроля гомеостаза сна на основе гипокретина (орексина). Нейропептид гипокретин является синаптическим ко-передатчиком нейронов латерального гипоталамуса. Он был открыт в 1998 году независимо двумя разными группами, поэтому получил два названия: гипокретин и орексин.Этот нейропептид необходим для поддержания бодрствования. Дисфункция гипокретиновой системы приводит к расстройству сна нарколепсии, которое, помимо других симптомов, характеризуется серьезными нарушениями циклов сна-бодрствования с внезапными приступами сна в период бодрствования и прерываниями фазы сна. С другой стороны, инъекция гипокретина способствует бодрствованию и улучшает работоспособность лиц, лишенных сна. Основными предложениями настоящего исследования являются следующие: 1) гомеостатическая регуляция сна зависит от динамики нейропептида гипокретина; 2) постоянная генерация импульсов гипокретиновыми нейронами во время бодрствования поддерживается реципрокными возбуждающими связями с другими нейронами, включая локальные глутаматные интернейроны; 3) переход в состояние безмолвия (сон) сопровождается зависимым от активности ослаблением синаптической эффективности гипокретина; 4) во время молчания (сна) синаптическая эффективность восстанавливается, и возбуждение (бодрствование) может быть восстановлено из-за циркадных или других факторов.Эта концепция реализована в математической модели циклов сна и бодрствования, которая построена на физиологическом, хотя и упрощенном подходе типа Ходжкина-Хаксли. В предложенной модели гипокретиновый нейрон реципрокно связан с локальным интернейроном через возбуждающие глутаматные синапсы. Гипокретиновый нейрон дополнительно высвобождает нейропептид гипокретин в качестве ко-медиатора. Помимо локальных глутаматных интернейронов гипокретиновый нейрон возбуждает два таламических нейрона, связанных с щелевыми контактами. Функционально значимые изменения вводятся через зависимые от активности изменения синаптической эффективности гипокретина.Он уменьшается с каждым потенциалом действия, генерируемым гипокретиновым нейроном. На этот эффект накладывается медленный, непрерывный процесс восстановления. Снижение синаптической эффективности во время активного бодрствования приводит к увеличению давления во сне. Его рассеивание во время состояния безмолвного сна является результатом синаптического восстановления. Данные модели демонстрируют, что предложенные механизмы могут учитывать типичные изменения гомеостатических изменений в состояниях сна и бодрствования, включая эффекты будильника, дневного сна и лишения сна.В сочетании с циркадным входом модель имитирует экспериментально продемонстрированные переходы между различными состояниями активности гипоталамических и таламических нейронов. В соответствии с циклами сна и бодрствования активность нейронов гипоталамуса изменяется от молчания к возбуждению, а активность нейронов таламуса изменяется от синхронизированных взрывов к несинхронизированным одиночным спайковым разрядам. Эти результаты моделирования подтверждают предложенную концепцию зависимых от состояния изменений эффектов гипокретина как важного гомеостатического процесса в регуляции сна и бодрствования, хотя могут быть задействованы дополнительные механизмы.Schlaf ist von vitaler Bedeutung für unsere Gesundheit und unser Wohlbefinden. Trotzdem sind basicale Fragen hierzu nach wie vor ungeklärt, z.B. «Warum schlafen wir?» oder «Welches sind die Mechanismen der Schlaf-Regulation?». Ein besseres Verständnis der Schlafregulation könnte neue Perspektiven eröffnen, sowohl für die neurophysiologische Grundlagenforschung als auch für die Behandlung von Schlafstörungen. Ein allgemein anerkanntes Konzept der Schlafregulation wurde 1982 von Alexander Borbely vorgeschlagen.Danach ergeben sich Schlaf-Wach-Zyklen aus der Wechselwirkung zwischen einem zirkadianen und einem homöostatischen Prozess. Der zirkadiane Prozess wird einer «genetischen Uhr» in den Neuronen im Nucl. Sprachiasmaticus des Hypothalamus zugeschrieben, während die Mechanismen des homöostatischen Prozesses noch ungeklärt sind. Mit dieser Arbeit wird ein neues Konzept einer durch Hypocretin (Orexin) vermittelten Schlaf-Homöostase vorgestellt. Das Neuropeptid Hypocretin ist ein synaptischer Ko-Transmitter von Neuronen im lateralen Hypothalamus und ist von besonderer Bedeutung für die Aufrechterhaltung des Wachzustands.Unterfunktion des Hypocretin Systems führt zur Schlafkrankheit Narkolepsie, welche durch Störungen der Schlaf-Wach-Zyklen mit plötzlichen Schlafattacken am Tag und Unterbrechungen des Nacht-Schlafs gekennzeichnet ist. Anderseits wird durch Hypocretin Injektion die Wachheit und die Leistungsfähigkeit nach Schlafentzug erhöht. Die wichtigsten Annahmen der hier vorgelegten Studie sind folgende: 1) Das Neuropeptid Hypocretin ein entscheidender Faktor der homoostatischen Schlafregulation. 2) Die kontinuierliche Impuls-Aktivität der Hypocretin Neurone im Wachzustand wird durch reziproke erregende Verbindungen mit anderen Neuronen, einschließlich lokaler glutamatergen Interneuronen, aufrechterhalten; 3) Im Verlauf anhaltender Impulsaktivität wird die synaptische Hypocretin-Wirkung vermindert bis die Aktivität im erregenden Rückkopplungskreis unterbrochen wird.4) In der dadurch eingeleiteten, weitgehend aktivitätsfreien (Schlaf-) Phase kann sich die synaptische Effizienz wieder aufbauen, wodurch die Wiedereinstellung kontinuierlicher Aktivität (Wachzustenerlicher Aktivität (Wachzustand) durch einität). aus den circadianen Schrittmacherneuronen, zunehmend erleichtert wird. Dieses Konzept wurde in ein Mathematisches Schlaf-Modell übertragen, das auf einem Physiologisch Fundierten, wenn auch vereinfachten Hodgkin-Huxley Ansatz aufbaut. Ein Hypocretin Neuron ist mit einem lokalen Interneuron über glutamaterge Synapsen in einer exzitatotorischen reziproken Rückkopplungsschleife verbunden.Es innerviert gleichfalls zwei gap junction gekoppelte thalamische Neurone und nutzt als zusätzlichen Ko-Transmitter das Neuropeptid Hypocretin. Dessen synaptische Effektivitt verringert sich mit jedem Aktionspotential und der damit verbundenen Transmitter-Ausschüttung. Diese Effekte werden von einem langsamen Erholungsprozess überlagert. Die im aktiven Wachzustand abnehmende synaptische Stärke führt zu einem zunehmenden Schlafdruck, der durch den Aufbauprozess in der aktivitätsfreien Schlafphase wieder verringert wird.Die Computer-Simulationen können die wesentlichen Komponenten homöostatischen Veränderungen während der Schlaf- und Wachphase nachbilden, einschließlich der Wirkung äußerer Weckreize, eines Zwischenschlafs oder Schlafentzugs. Unter dem Einfluss zirkadianer Effekte kann das Computer-Modell auch die typischen Veränderungen der Impulsaktivität in hypothalamischen und thalamischen Neuronen im Verlauf von Schlaf-Wach-Zyklen wieder geben. Diese Simulationsergebnisse stützen das hier vorgelegte Konzept, wonach synaptische Veränderungen im Hypocretin System eine wichtige Komponente homöostatischer Schlaf-Wach-Regulation darstellen, auch wenn nicht auszuschließen berdenistementüdenass, zendenas zendenas.

Гетеропереходный диод p-AgCoO2 / n-ZnO, выращенный методом высокочастотного магнетронного распыления

Duclos Lenses представляет преобразование Canon RF для зум-объективов Fujinon MK

Объективы Fujinon MK серии теперь можно использовать на камерах с RF-креплением, таких как RED Komodo, благодаря новому преобразованию Duclos Lenses.

Когда Fujifilm выпустила свою пару зум-объективов MK, компания казалась почти осторожной, возможно, потому, что это был первый раз, когда организация когда-либо ориентировалась на эту часть рынка. Должно быть, это было похоже на шаг в неизвестность.

Тем не менее, для любого, у кого есть опыт в такого рода работе, зум MK сразу приобрел большой смысл, предлагая правильный ручной режим объектива, который намного приятнее даже респектабельных полу ручных зумов Sony серии SELP для его камер с байонетом E.

Объективы MK пришли к успеху, несмотря на то, что изначально они были выпущены только с байонетом E, и поэтому в основном представляли интерес для владельцев FS7, которые напрямую конкурировали с собственным предложением Sony.

Практически сразу возник большой спрос на другие крепления. Священным Граалем было бы преобразование крепления EF, но этого почти наверняка никогда не произойдет из-за простых проблем с физической подготовкой. Тем не менее, в сотрудничестве с Fujifilm, MTF Services в Великобритании быстро предложила вариант микро-четырех третей, открыв зум-объективы MK для владельцев, в частности, Panasonic и некоторых камер JVC.

Теперь специалисты Duclos из Лос-Анджелеса вместе с Fujifilm разработали инженерное решение, позволяющее зумам MK работать с камерами, использующими RF-крепление Canon.

Установка такого преобразователя — это работа специалиста по линзам в мастерской. Чтобы отметки фокусного расстояния были точными (и даже для того, чтобы объектив достиг истинной фокусировки на бесконечность), объектив необходимо держать на очень точном расстоянии от датчика, поэтому точность является ключевым моментом.

Duclos принимает существующие объективы для услуги преобразования MK-R по цене 495 долларов США или 445 долларов США, если зум MK был первоначально поставлен Duclos. Совершенно новый объектив с предустановленным креплением стоит 3799 долларов за 18-55 мм или 3999 долларов за 50-135. Дюкло отмечает, что в объективах, которые поставляются новыми, нет деталей, которые можно было бы вернуть к байонету E; предположительно, Fujifilm поставляет объективы без крепежа для услуг по конвертации.

Это говорит нам о том, насколько на самом деле ценны мелкие оправы для объективов.Такие линзы, как зум-объектив MK, анаморфот Sirui и другие привлекательные по цене, высокопроизводительные конструкции возможны только тогда, когда задняя часть объектива может быть очень близко к датчику. Байонет Canon RF функционально идентичен байонету EF, только с гораздо меньшим фокусным расстоянием фланца.

То же самое можно сказать и о байонете LPL, который может показаться обозначающим большой PL, но что наиболее важно в нем, так это то, что он приближает заднюю часть объектива к микросхеме. Это обычно означает, что камера не может использовать оптический видоискатель или зеркальное зеркало в фотоаппарате.Реакция на Alexa Studio от Арри, несмотря на то, что она была широко запрошена, в любом случае, по-видимому, была довольно сдержанной. Все утверждали, что хотели их, но они не были самым популярным предметом проката, и Arri не следила за дизайном своих последних камер.

Так что, возможно, в ближайшем будущем мы увидим еще больше шагов в сторону более мелких байонетов, так что более широкий спектр камер сможет извлечь выгоду из более совершенной конструкции объективов. В конце концов, JVC удалось установить супер-35-миллиметровый сенсор и механическое колесо нейтрального фильтра за креплением Micro 4/3 в GY-LS300, так что это можно сделать.Тем временем, благодаря сотрудничеству Duclos и Fujifilm, пользователи камер с креплением RF получают новый доступ к зумам серии MK с сохраненной гарантией.

ВЧ выпрямителей для сбора электромагнитной энергии в устройстве для глубокой стимуляции мозга — Mayo Clinic

TY — JOUR

T1 — ВЧ-выпрямители для сбора электромагнитной мощности в устройстве для глубокой стимуляции мозга

AU — Hosain, Md Kamal

AU — Кузани, Аббас З.

AU — Тай, Сюзанна

AU — Кайнак, Акиф

AU — Берк, Майкл

N1 — Авторские права издателя: © 2015, Австралазийский колледж ученых-физиков и инженеров в области медицины.

PY — 2015/3/30

Y1 — 2015/3/30

N2 — Устройство пассивной глубокой стимуляции мозга (DBS) может быть оснащено ректенной, состоящей из антенны и выпрямителя, для сбора энергии от электромагнитные поля для его работы. В этой статье представлена ​​оптимизация схем радиочастотного выпрямителя для беспроводного сбора энергии в пассивном головном устройстве DBS. Цель состоит в том, чтобы добиться компактных размеров, высокой эффективности преобразования и выпрямителя с высоким выходным напряжением.Разработаны, смоделированы, изготовлены и оценены четыре различных выпрямителя на основе удвоителя Делона, утроителя напряжения Грейнахера, учетверителя напряжения Делона и двухступенчатой ​​архитектуры с накачкой заряда. Дизайн и моделирование выполняются с использованием Agilent Genesys на рабочей частоте 915 МГц. Диэлектрическая подложка FR-4 толщиной 1,6 мм и компоненты устройств поверхностного монтажа (SMD) используются для изготовления разработанных выпрямителей. Производительность изготовленных выпрямителей оценивается с использованием источника энергии радиочастоты (RF) 915 МГц.Максимальный измеренный КПД преобразования удвоителя Делона, тройника Грейнахера, квадруплера Делона и двухступенчатых выпрямителей с накачкой заряда составляет 78, 75, 73 и 76% при входной мощности –5 дБмВт и сопротивлении нагрузки 5–15 кОм. Эффективность преобразования выпрямителей значительно снижается с увеличением уровня входной мощности. Удвоительный выпрямитель Делона обеспечивает наивысший КПД как на уровнях входной мощности -5, так и на 5 дБмВт, тогда как учетверенный выпрямитель Делона дает самый низкий КПД для тех же входов.С учетом как КПД, так и выходного напряжения постоянного тока выпрямитель подкачки заряда превосходит остальные три выпрямителя. Соответственно, оптимизированный двухступенчатый выпрямитель с накачкой заряда используется вместе с антенной для сбора энергии в нашем устройстве DBS.

AB — Устройство для пассивной глубокой стимуляции мозга (DBS) может быть оснащено ректенной, состоящей из антенны и выпрямителя, для сбора энергии электромагнитных полей для его работы. В этой статье представлена ​​оптимизация схем радиочастотного выпрямителя для беспроводного сбора энергии в пассивном головном устройстве DBS.Цель состоит в том, чтобы добиться компактных размеров, высокой эффективности преобразования и выпрямителя с высоким выходным напряжением. Разработаны, смоделированы, изготовлены и оценены четыре различных выпрямителя на основе удвоителя Делона, утроителя напряжения Грейнахера, учетверителя напряжения Делона и двухступенчатой ​​архитектуры с накачкой заряда. Дизайн и моделирование выполняются с использованием Agilent Genesys на рабочей частоте 915 МГц. Диэлектрическая подложка FR-4 толщиной 1,6 мм и компоненты устройств поверхностного монтажа (SMD) используются для изготовления разработанных выпрямителей.Производительность изготовленных выпрямителей оценивается с использованием источника энергии радиочастоты (RF) 915 МГц. Максимальный измеренный КПД преобразования удвоителя Делона, тройника Грейнахера, квадруплера Делона и двухступенчатых выпрямителей с накачкой заряда составляет 78, 75, 73 и 76% при входной мощности –5 дБмВт и сопротивлении нагрузки 5–15 кОм. Эффективность преобразования выпрямителей значительно снижается с увеличением уровня входной мощности. Удвоительный выпрямитель Делона обеспечивает наивысший КПД как на уровнях входной мощности -5, так и на 5 дБмВт, тогда как учетверенный выпрямитель Делона дает самый низкий КПД для тех же входов.С учетом как КПД, так и выходного напряжения постоянного тока выпрямитель подкачки заряда превосходит остальные три выпрямителя. Соответственно, оптимизированный двухступенчатый выпрямитель с накачкой заряда используется вместе с антенной для сбора энергии в нашем устройстве DBS.

кВт — Глубокая стимуляция мозга

кВт — Сбор энергии

кВт — Пассивное устройство

кВт — RF

кВт — Выпрямитель

UR — http://www.scopus.com/inward/record.url?scp = 84930633705 & partnerID = 8YFLogxK

UR — http: // www.scopus.com/inward/citedby.url?scp=84930633705&partnerID=8YFLogxK

U2 — 10.1007 / s13246-015-0328-7

DO — 10.1007 / s13246-015-0328-7

M3 — Артикул 92000 25600671

AN — SCOPUS: 84930633705

VL — 38

SP — 157

EP — 172

JO — Австралазийские физические и инженерные науки в медицине

JF — Австралазийские физические и технические науки в медицине — SN580002 -9938

IS — 1

ER —

Кластерное рандомизированное клиническое исследование

Абстрактные

Фон

Статус питания может играть роль в развитии иммунной системы младенцев.Для выявления потенциальных усилителей иммуногенности в странах с низким уровнем дохода, где эффективность пероральных вакцин низка, мы протестировали влияние пренатальных пищевых добавок на иммунный ответ на 3 дозы живой пероральной ротавирусной вакцины.

Методы и выводы

Мы вложили кластерное рандомизированное исследование в двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности для оценки эффекта трех пренатальных пищевых добавок (липидная питательная добавка [LNS], мульти-микронутриентная добавка [MMS] или железо-фолиевая кислота [IFA]) на иммунный ответ младенцев ( n = 53 деревни и 1525 младенцев с достоверными серологическими результатами: 794 в группе вакцины и 731 в группе плацебо).С сентября 2015 года по февраль 2017 года женщины-участницы получали пренатальные пищевые добавки во время беременности. Затем подходящие младенцы были рандомизированы для получения 3 доз пероральной ротавирусной вакцины или плацебо в возрасте 6–8 недель (средний возраст: 6,3 недели, 50% девочки). Сыворотки младенцев (до введения дозы 1 и через 28 дней после введения дозы 3) анализировали на антиротавирусный иммуноглобулин А (IgA) с использованием иммуноферментного анализа (ELISA). Конечная точка первичной иммуногенности, сероконверсия, определяемая как ≥3-кратное увеличение IgA, сравнивалась у вакцинированных младенцев среди 3 групп добавок и между группами вакцины / плацебо с использованием смешанных модельных процедур дисперсионного анализа.Сероконверсия не различалась в зависимости от группы добавок (41,1% (94/229) с LNS против 39,1% (102/261) с несколькими микронутриентами (MMN) против 38,8% (118/304) с IFA, p = 0,91) . В целом, 39,6% ( n = 314/794) младенцев, получивших вакцину, имели сероконверсию, по сравнению с 29,0% ( n = 212/731) младенцев, получавших плацебо (относительный риск [ОР]: 1,36; 95% достоверность интервал [CI]: 1,18, 1,57, p <0,001). Это исследование проводилось в условиях высокой передачи ротавируса.Ограничения исследования включают отсутствие иммунного коррелята защиты ротавирусных вакцин, при этом неясны последствия использования сывороточного антитела против ротавируса IgA для оценки иммуногенности и эффективности в странах с низким уровнем доходов.

Выводы

Это исследование не показало влияния типа пренатальных пищевых добавок на иммунный ответ в этой ситуации. Иммунный ответ варьировался в зависимости от предыдущего контакта с ротавирусом, что позволяет предположить, что альтернативные методы и графики доставки могут быть рассмотрены для улучшения эффективности вакцины в условиях высокой передачи.

Информация об авторе

Почему было проведено это исследование?

• Всемирная организация здравоохранения рекомендует вакцинировать всех детей против ротавируса, наиболее частой причины тяжелой детской диареи и основной причины заболеваемости и смертности во всем мире.
• Две пероральные ротавирусные вакцины показали высокую эффективность против детской диареи в странах с высоким и средним уровнем доходов (85–98%), но практически все испытания в странах Африки к югу от Сахары и Южной Азии показали более низкий иммунный ответ. и гораздо более низкая эффективность (40–64%), в результате чего многие дети остаются без защиты.
• Поскольку развитие иммунных клеток, которые поддерживают ответ на вакцину, в частности, зависит от достаточного количества питательных микроэлементов, пищевые добавки рассматриваются как потенциальное дополнительное вмешательство для улучшения эффективности пероральной вакцины.

Что сделали и обнаружили исследователи?

• Мы вложили кластерное рандомизированное исследование в двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности для оценки эффекта 3-х пренатальных пищевых добавок (липидных пищевых добавок [LNS], мульти-микронутриентных добавок [MMS] или железо-фолиевой кислоты). кислота [IFA]) на иммунный ответ младенцев.
• Это исследование не обнаружило влияния типа пренатальных пищевых добавок на иммунный ответ в данной ситуации; однако иммунный ответ, по-видимому, варьировался в зависимости от предыдущего контакта с ротавирусом.

Что означают эти выводы?

• Чтобы сократить разрыв в иммуногенности пероральных вакцин между странами с низким и высоким уровнем доходов, необходимо более полное понимание факторов, влияющих на иммуногенность, и надежный коррелят защиты.
• Без улучшения эффективности пероральной вакцины можно рассмотреть альтернативные способы и графики доставки для улучшения эффективности вакцины в условиях высокой степени передачи.

Образец цитирования: Isanaka S, Garba S, Plikaytis B, Malone McNeal M, Guindo O, Langendorf C, et al. (2021) Иммуногенность пероральной ротавирусной вакцины, вводимой с пренатальной нутриционной поддержкой, в Нигере: кластерное рандомизированное клиническое испытание. PLoS Med 18 (8): e1003720. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003720

Академический редактор: Джеймс К. Тамвин, Медицинская школа Университета Макерере, УГАНДА

Поступила: 17 августа 2020 г .; Принята к печати: 6 июля 2021 г .; Опубликован: 10 августа 2021 г.

Авторские права: © 2021 Isanaka et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Деидентифицированный набор данных, поддерживающий это исследование, может быть предоставлен после отправки запроса в соответствии с политикой обмена данными Epicenter и Общим регламентом защиты данных (ЕС) 2016/679. Дополнительная информация доступна по адресу https: // epicenter.msf.org/en/data-access-request.

Финансирование: Финансирование Эпицентру было предоставлено Операционным центром Médecins Sans Frontières (MSF) в Женеве (https://www.msf.org/) и Фондом Кавли, Норвегия (https://www.kavlifoundation.org /). Спонсор (представленный IC) помог разработать исследование и участвовал в написании этого отчета, но не участвовал в сборе или анализе данных. Компания Serum Institute of India Pvt Limited предоставила вакцину и плацебо натурой.

Конкурирующие интересы: Я прочитал политику журнала, и у авторов этой рукописи есть следующие конкурирующие интересы: RFG является академическим редактором в редакционной коллегии PLOS Medicine.BP является единственным членом BioStat Consulting LLC. MMM получил институциональные гранты от PATH, Merck и Sanofi на предоставление лабораторных услуг по исследованиям ротавирусной вакцины.

Сокращения: CI, доверительный интервал; КОНСОРТ, Сводные стандарты отчетности по судебным разбирательствам; ELISA, иммуноферментный анализ; EPI, Расширенная программа иммунизации; GMC, средняя геометрическая концентрация; ЕСЛИ, железо-фолиевая кислота; IgA, иммуноглобулин А; IgG, иммуноглобулин G; LNS, пищевая добавка на липидной основе; MMN, множественные микроэлементы; MMS, добавка с множеством микронутриентов; ОПВ, пероральная вакцина против полиомиелита; RDA, рекомендуемая суточная; RR, относительный риск; СРВГЭ, ротавирусный гастроэнтерит тяжелой степени

Введение

Пероральные вакцины обладают рядом преимуществ по сравнению с парентеральными вакцинами: они могут производиться в больших количествах по низкой цене, просты в применении и могут эффективно вызывать местный иммунитет в слизистой оболочке кишечника, блокируя передачу заболевания [1].В настоящее время разрабатываются 4 лицензированных пероральных вакцины против ротавируса и других. Воздействие пероральных ротавирусных вакцин было быстро продемонстрировано после их внедрения в национальные программы иммунизации с продемонстрированным сокращением ротавирусных заболеваний, госпитализаций и смертности [2].

Оральные вакцины в целом, однако, вдвое менее эффективны в странах с низким уровнем дохода, где детская смертность высока, а бремя болезней является самым большим по сравнению со странами с высоким уровнем дохода. Этот пробел в эффективности пероральных вакцин впервые был отмечен в 1950-х годах с появлением пероральной полиовакцины (ОПВ) [3] и наблюдался в отношении других живых пероральных вакцин, таких как тиф и холера [4,5].Оральные ротавирусные вакцины эффективны против тяжелого ротавирусного гастроэнтерита (SRVGE) среди младенцев Северной Америки и Европы [6,7] от 85% до 98%, но только от 40% до 64% ​​в странах Африки к югу от Сахары [8-10].

Причины более низкой эффективности пероральных вакцин в странах с низким уровнем доходов до конца не изучены [11], но первые данные свидетельствуют о том, что статус питания, даже в раннем возрасте, может играть роль в иммунитете [12]. Следовательно, пищевые добавки рассматривались как потенциальное вмешательство для улучшения эффективности пероральной вакцины [13].

Признавая необходимость выявления потенциальных усилителей иммуногенности в странах с низким уровнем дохода, где эффективность пероральных вакцин низка, мы вложили кластерное рандомизированное исследование в двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности III фазы, чтобы проверить влияние вакцины. тип пренатальной пищевой добавки на иммунный ответ на 3 дозы живой пероральной ротавирусной вакцины в Нигере.

Методы

Учебный сайт

Исследование проводилось в Медицинском округе Мадарунфа, Нигер, с августа 2014 года по декабрь 2019 года.Нигер — одна из беднейших стран мира, занимающая 189 место из 189 в 2019 году в Индексе человеческого развития. Медицинский район Мадарунфа является сельским и представляет регион Сахель. Средняя рождаемость высока (7,1 живорождений на женщину [14]), как и младенческая смертность (84 смерти на 1000 живорождений [15]). Недостаточность питания матери во время беременности также высока: 13% будущих матерей имеют низкий индекс массы тела до беременности [14].

Дизайн исследования

Мы провели двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы III для оценки эффективности Rotasiil (Институт сыворотки Индии), живой пероральной ротавирусной вакцины, для предотвращения SRVGE.Дизайн и процедуры исследования эффективности были опубликованы ранее [16]. Первичные результаты показали эффективность в соответствии с протоколом 66,7% (95% доверительный интервал [ДИ]: 49,9, 77,9). Кластерное рандомизированное исследование было вложено в исходное исследование для оценки влияния типа пренатальных пищевых добавок на иммунный ответ. Единицей рандомизации для пренатальных добавок была деревня, в которой все беременные женщины в участвовавшей деревне получали одну и ту же пищевую добавку во время беременности, чтобы снизить вероятность заражения.

Испытание проводилось в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02145000). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Всемирной организации здравоохранения (Женева, Швейцария), Советом по обзору западных институтов (Олимпия, Вашингтон). , Соединенные Штаты Америки), Национальный консультативный комитет по этике (Ниамей, Нигер), Комитет защиты личности (Иль-де-Франс XI, Франция) и Hôpitaux Universitaires de Génève (Женева, Швейцария).Доступен сводный список стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT) (см. Протокол S1, Статистический анализ S1 и Контрольный список S1 CONSORT).

Рандомизация и маскирование

В общей сложности 53 деревни, прикрепленные к исследуемому медицинскому центру, были случайным образом распределены по одной из 3-х пренатальных пищевых добавок (питательная добавка на основе липидов [LNS], добавка с множеством микронутриентов [MMS] или железо-фолиевая кислота [IFA]) в 1: 1: 1: соотношение, стратифицированное по размеру деревни. Рандомизированное распределение деревень было сделано главой каждой деревни, которая выбрала название одной из трех добавок из банки после предоставления согласия на участие деревни.Индивидуальное включение в субисследование иммуногенности определялось двухэтапным процессом включения пары мать – младенец. Во-первых, беременных женщин выявляли и давали письменное информированное согласие на пренатальную добавку и последующее наблюдение до 6 месяцев после родов. Во-вторых, в возрасте от 6 до 8 недель младенцы участвовавших женщин были оценены на соответствие критериям участия в родительском исследовании и, если они соответствовали, были рандомизированы для вакцинации или плацебо и последующего наблюдения до 2-летнего возраста в соответствии с протоколом родительского исследования.Последовательные младенцы, матери которых получали пищевые добавки, включались в подисследование иммуногенности до тех пор, пока не был достигнут целевой размер выборки для анализа иммуногенности. Набор был непрерывным в течение всего календарного года, поскольку известно, что ротавирус циркулирует в Нигере круглый год [17].

Назначение пренатальной добавки в деревне было открытым, поскольку было невозможно ослепить участников или исследовательский персонал от типа полученной добавки. Индивидуальное назначение вакцины или плацебо было закрыто для участников и исследователей на весь период исследования.На упаковках вакцины и плацебо были одинаковые надписи и они были неотличимы.

Процедуры

У всех небеременных женщин репродуктивного возраста из деревень, участвовавших в исследовании, было запрошено письменное информированное согласие на участие в ежемесячном наблюдении за беременностью. Женщины с беременностью, подтвержденной анализом мочи (Wondfo Biotech, Гуанчжоу, Китай), имели право на пренатальную добавку, если срок беременности ≤30 недель с учетом даты последней менструации и намеревался оставаться в исследуемой зоне для родов и 2 года после этого.Беременные женщины были исключены, если они нуждались в частой медицинской помощи из-за хронического состояния или госпитализации из-за тяжелого заболевания, аллергии на арахис в анамнезе или осложнений беременности, очевидных при регистрации (отек средней и тяжелой степени, гемоглобин крови <7 г / дл, или диастолическое артериальное давление> 90 мм рт. Если женщина была признана подходящей для участия в исследовании, акушерка проводила медицинский и акушерский осмотр, а стандартные диагностические и терапевтические услуги по дородовой и послеродовой помощи в период до 6 месяцев после родов предоставлялись в соответствии с национальными руководящими принципами.Образцы грудного молока (10 мл) собирали через 6 недель и 6 месяцев после родов.

Пищевые добавки ежедневно предоставлялись дома на еженедельной основе от регистрации до исхода беременности. IFA (Remedica, Лимассол, Кипр) представляет собой обычный стандарт помощи во время беременности в соответствии с национальными рекомендациями Нигера и считается контрольной группой в этих условиях. Множественные микронутриенты (MMN) включали 22 микронутриента в количестве, в 2 раза превышающем рекомендуемую суточную норму (RDA), где это возможно, на основании данных, показывающих, что ежедневная добавка, в два раза превышающая RDA, была более эффективной с точки зрения улучшения исходов родов среди женщин в Гвинее-Бисау [18 ] (DSM Nutritional Products, Исандо, Южная Африка).LNS представлял собой 40-граммовый состав готового к употреблению продукта питания, состоящего из арахиса, масла, сухого обезжиренного молока и сахара, который был специально разработан для использования во время беременности [19] и обеспечивал тот же уровень питательных микроэлементов, который указан в MMN. руку с добавлением энергии, белка и липидов (Nutriset, Malaunay, Франция). Состав 3 питательных добавок представлен в таблице S1.

Все младенцы, рожденные от женщин, участвовавших в пренатальном питании, были индивидуально оценены на соответствие критериям участия в родительском исследовании в возрасте от 6 до 8 недель в соответствии с конкретными критериями включения и исключения, изложенными в родительском исследовании [16].Соответствующие критериям младенцы получили 3 дозы вакцины или плацебо в возрасте 6, 10 и 14 недель. Для оценки иммунного ответа сыворотки подвыборка младенцев предоставила образцы венозной крови (2 мл) до введения дозы 1 и через 28 дней после введения дозы 3. Плановые вакцины, вводимые в рамках Расширенной программы иммунизации (РПИ), вводились одновременно с вакциной или плацебо. . Во время приема препарата не было дано каких-либо конкретных инструкций по грудному вскармливанию. Включенные в исследование младенцы участвовали во всех последующих наблюдениях и наблюдениях за гастроэнтеритом и побочными эффектами в соответствии с протоколом родительского исследования до 2-летнего возраста.

Все образцы крови были собраны в медицинском учреждении и в тот же день доставлены в морозильных упаковках при температуре от 2 до 8 ° C в лабораторию Epicenter в Маради, где они хранились при -80 ° C до отправки на анализ. Сыворотки младенцев и образцы грудного молока, собранные для иммунологического анализа, выделяли и хранили при -80 ° C до отправки на анализ в лабораторию специализированных клинических исследований Детской больницы Цинциннати (Цинциннати, Огайо, США). Иммуноферментный анализ (ELISA) использовался, как описано ранее [16], для обнаружения и количественного определения концентраций антиротавирусного иммуноглобулина A (IgA) и иммуноглобулина G (IgG) (только образец перед дозой 1) (AU / мл).Нижний предел обнаружения анализа составил 7,5 AU / мл. Если ротавирусный IgA не был обнаружен в образце, назначенная концентрация соответствовала нижнему пределу (т.е. 7,5 AU / мл). Считалось, что IgG перед дозой 1 представляет материнский IgG или естественную инфекцию.

Статистический анализ

Популяция первичного анализа для оценки влияния типа пищевой добавки на иммуногенность включала младенцев, чьи матери завершили пренатальную добавку по протоколу, получив 3 дозы вакцины / плацебо по протоколу родительского исследования и имели достоверные серологические результаты при дозах 1 и 28. дней после введения дозы 3.Для оценки влияния пренатальных пищевых добавок на иммунный ответ на Rotasiil необходимо было 660 детей ( n = 220 на группу пренатального питания), получавших вакцину, чтобы обеспечить 90% -ную мощность для выявления 20% -ной абсолютной разницы в доле детей, у которых произошла сероконверсия. между вмешательствами в питании, предполагая, что уровень сероконверсии составляет 30% среди тех, кто получает IFA, 20% недоступность (включая отмену и потерю для последующего наблюдения), 30% исключение из-за выявления ротавирусной болезни между дозами вакцины и эффект дизайна 1.2 для учета кластерного рандомизированного дизайна в отсутствие данных о внутрикластерной корреляции. Популяция первичного анализа на иммуногенность включала младенцев, которые получили 3 дозы вакцины / плацебо в соответствии с протоколом родительского испытания и имели достоверные серологические результаты при дозе 1 и через 28 дней после введения дозы 3. Предполагая, что уровень сероконверсии в группе плацебо составляет 30%, 20% недоступность и 30% исключение из-за выявления ротавирусной болезни между дозами вакцины, выборка из 1320 младенцев ( n = 660 на группу), необходимая для оценки эффекта типа добавки среди вакцинированных детей, обеспечила мощность> 90% выявить 20% абсолютную разницу между группами вакцинированных и плацебо в доле детей с сероконверсией.

Первичным результатом была сероконверсия, определяемая как ≥3-кратное увеличение IgA от дозы 1 до 28 дней после введения дозы 3. Долю детей с сероконверсией рассчитывали с соответствующими 95% ДИ и сравнивали у вакцинированных младенцев среди 3 групп добавок с использованием смешанная модель биномиальной регрессии со случайным эффектом для деревни. Средние геометрические концентрации (GMC) и CI сравнивались между 3 группами добавок с использованием смешанных модельных процедур дисперсионного анализа со случайными эффектами для отдельного человека, деревни и медицинских центров.Когда группа добавок была значимой при p ≤ 0,05, были выполнены линейные контрасты для сравнения MMS и LNS с IFA.

Долю детей с сероконверсией и GMC сравнивали в группах вакцины и плацебо с использованием методов, описанных выше. Мы рассмотрели потенциальную модификацию вакцины по сравнению с эффектом плацебо за счет материнского грудного молока перед дозой 1 IgA, детской сыворотки IgG перед дозой 1, детского сывороточного IgA ± 20 AU / мл перед дозой 1, пола ребенка, одновременного введения ОПВ, массы тела при рождении, группа материнских добавок и сезон введения дозы 1 с использованием теста отношения правдоподобия.Анализ данных проводился с использованием программного обеспечения SAS (версия 9.4, Институт SAS, Северная Каролина, США).

Результаты

Всего 53 деревни были рандомизированы для получения одной из 3 пренатальных пищевых добавок (рис. 1). Из 3341 беременной женщины, начавшей пренатальное питание в этих деревнях, 2844 (85%) завершили пренатальный прием добавок, родив живого ребенка. Более того, 87% живорожденных детей ( n = 2478) были подтверждены подходящими для рандомизации в родительском исследовании в возрасте от 6 до 8 недель, а когорта иммуногенности включала 1525 детей с достоверными серологическими результатами (794 в группе вакцинированных). и 731 в группе плацебо).Демографические характеристики были схожими между группами вакцины и плацебо, а также между 3 группами пренатальных добавок, получавших вакцину (таблица 1).

Иммунный ответ на Rotasiil с пренатальным питанием

Серологический ответ на вакцину не отличался в зависимости от группы добавок: ≥3-кратное повышение титров IgA к РВ было обнаружено у 41,1% (94/229) младенцев, матери которых получали LNS, по сравнению с 39,1% (102/261) младенцев, чьи матери получали MMN и 38,8% (118/304) младенцев, матери которых получали ИФА (таблица 2).Коэффициент внутриклассовой корреляции составил 0,005. Не было различий в GMC после введения дозы 3 по группам.

Ответы IgA против ротавируса

Rotasiil был иммуногенным, и 39,6% ( n = 314/794) младенцев, получивших вакцину, демонстрировали ≥3-кратное повышение уровня IgA к ротавирусу по сравнению с 29,0% ( n = 212/731) младенцев, получивших вакцину. плацебо (относительный риск [ОР]: 1,36; 95% ДИ: 1,18, 1,57; Таблица 3). На момент приема дозы 1 86,2% ( n = 684) вакцинированной группы и 86.2% ( n = 630) группы плацебо были серонегативными (концентрации IgA <20 AU / мл). Риск увеличения в ≥3 раз был значительно выше среди младенцев, которые были серонегативными до введения дозы 1 ( p для взаимодействия = 0,006 RR: 1,46; 95% ДИ: 1,26, 1,70) и среди младенцев, у которых были самые низкие анти- Концентрации ротавируса IgG до введения дозы 1 ( p для взаимодействия = 0,006, RR квартиль 1: 1,98; 95% ДИ: 1,53, 2,57). Также были доказательства более сильного иммунного ответа у младенцев, получавших дозу 1 за пределами пикового сезона передачи ротавируса, который обычно происходит с октября по февраль в Нигере ( p для взаимодействия = 0.004; RR: 1,86; 95% ДИ: 1,42, 2,45).

Через 28 дней после введения дозы 3 GMC для IgA против ротавируса среди вакцинированных младенцев составлял 29,0 AU / мл (95% ДИ: 25,4, 33,2) по сравнению с 19,7 AU / мл (95% ДИ: 17,0, 22,8) среди реципиентов плацебо. (Соотношение GMC: 1,47, 95% ДИ: 1,24–1,75). Различия в GMC против ротавируса после введения дозы 3 были наибольшими среди младенцев, которые были серонегативными до введения дозы 1 ( p для взаимодействия = 0,005, соотношение GMC: 1,59, 95% ДИ: от 1,38 до 1,84), младенцев с самым низким уровнем IgG. концентрации антиротавируса до введения дозы 1 ( p для взаимодействия = 0.012, соотношение GMC квартиль 1: 2,48, 95% ДИ: 1,81–3,40), и среди младенцев, получавших дозу 1 вне сезона пиковой передачи ротавируса ( p для взаимодействия = 0,04; ОР: 1,76; 95% ДИ: 1,12, 1,40).

Обсуждение

Мы оценили иммуногенность 3 доз пероральной ротавирусной вакцины и влияние пренатальных пищевых добавок на улучшение иммунного ответа у вакцинированных детей. Иммунный ответ варьировал в зависимости от предыдущего контакта с ротавирусом, и в этом случае была продемонстрирована высокая клиническая защита [16].В этом исследовании вид пренатальных добавок не влиял на иммунный ответ.

Это исследование проводилось в условиях высокой передачи ротавируса. Более того, у 40% вакцинированных младенцев и 29% младенцев, получавших плацебо, произошла сероконверсия, частота аналогична той, о которой ранее сообщалось в Африке к югу от Сахары [20] и Индии [10,21], но ниже, чем в Западной Европе [22]. Наблюдение за тем, что 14% младенцев, получавших плацебо, были серопозитивными (IgA ≥20 AU / мл) до введения дозы 1 в возрасте от 6 до 8 недель и 38% через 28 дней после введения дозы 3 в возрасте приблизительно 18 недель, подчеркивают высокий уровень циркуляция ротавируса и очень ранняя естественная инфекция в этих условиях.Хотя сложно оценить иммуногенность в условиях высокой степени передачи, именно в этих условиях вакцины необходимы больше всего. Чтобы получить пользу от вакцинации для наиболее уязвимых групп населения, следует рассмотреть другие стратегии, такие как альтернативные схемы доставки (например, раннее дозирование и / или бустеры) и парентеральные препараты.

Более низкая эффективность оральных вакцин (включая ротавирус, полиомиелит и холеру) в странах с низким доходом, чем в странах с высоким доходом [13], представляет собой постоянную проблему для снижения заболеваемости и смертности среди наиболее уязвимых групп населения.На сегодняшний день причины более низкой эффективности вакцины в странах с низким уровнем дохода остаются неясными, но могут включать в себя антитела материнского происхождения, полученные либо трансплацентарно, либо через грудное вскармливание, одновременное введение ОПВ, дефицит питательных микроэлементов или кишечные коинфекции и другие сопутствующие инфекции и энтеропатию [13]. Поскольку развитие и поддержание иммунных клеток, которые поддерживают ответ на вакцину, зависят от достаточного количества питательных микроэлементов, роль микронутриентного статуса в плохом ответе на вакцину все больше признается, и добавление питательных микроэлементов рассматривается как потенциальное дополнительное вмешательство для улучшения эффективности пероральной вакцины [23 –29].Ожидается, что плохой материнский статус микронутриентов приведет к дефициту питательных веществ в окружающей среде плода, что ухудшит развитие функциональной иммунной системы внутриутробно и к дефициту микронутриентов при рождении [30–32]. Исследования среди младенцев из Гамбии и Бангладеш показали, что состояние питания во время эмбриональной жизни и в раннем младенчестве может иметь решающее значение для развития иммунной системы [33,34]. Это исследование предлагает дальнейшее понимание потенциальной роли нутритивного статуса в раннем возрасте, лежащей в основе разрыва в эффективности пероральной вакцины, демонстрируя отсутствие улучшения иммунного ответа при пренатальном добавлении питательных веществ.Однако поддержка нутритивного статуса в раннем возрасте могла иметь положительные эффекты в определенных подгруппах, для изучения которых это исследование не проводилось [35], но необходимы дальнейшие исследования. Пренатальный прием добавок может также обеспечить другие преимущества как для здоровья матери, так и для исходов родов, а также для роста и развития ребенка [36].

Мы обнаружили, что сероконверсия стабильно чаще встречалась у детей с меньшим прямым или косвенным воздействием ротавируса до введения дозы 1, с более высокими показателями сероконверсии у детей с более низкими концентрациями IgA и материнского IgG, а также у детей, включенных в исследование вне сезона пика передачи инфекции. Нигер.Материнский IgG транспортируется через плаценту во время беременности (в основном на первом или втором месяце жизни) и обеспечивает защиту доношенных детей от ротавирусной инфекции [37]. Наши результаты, однако, предполагают, что материнский IgG может влиять на иммунный ответ на вакцину, когда первая доза вводилась в возрасте от 6 до 8 недель, когда уровни IgG могут быть высокими. Материнские антитела могут снижать инфекционность живых аттенуированных вакцинных вирусов в кишечнике и, таким образом, подавлять способность вакцины вызывать устойчивый иммунный ответ у младенцев.Исследования, проведенные в Пакистане и Вьетнаме, аналогичным образом показали, что сероконверсия ротавирусного IgA была снижена среди участников с более высокими уровнями материнского IgG до вакцинации [38,39]. В Южной Африке авторы обнаружили, что младенцы, у которых не произошло сероконверсии в ответ на пероральную ротавирусную вакцину, имели значительно более высокие титры IgG перед дозой 1, чем те, у которых произошла сероконверсия, хотя вторая доза частично преодолела влияние, поскольку уровни IgG снизились в среднем. возраст 16 недель [40]. Поскольку материнский IgG снижается с периодом полураспада от 3 до 4 недель, отсроченная вакцинация во избежание потенциального влияния материнских антител может улучшить иммуногенность пероральной вакцины [41].О более сильном иммунном ответе, наблюдаемом у детей с низкими концентрациями IgA до введения дозы 1 в этом исследовании, сообщалось в другом месте [16], и это предполагает, что введение вакцины до естественной инфекции и повышения уровня IgA может быть полезным. Ранняя иммунизация (родовая или неонатальная) рассматривалась как возможная стратегия в условиях, когда бремя ротавирусного гастроэнтерита велико в первые 6 месяцев жизни [42]. Любые изменения в текущих графиках иммунизации (раньше, чтобы предотвратить раннее заражение, или позже, чтобы устранить потенциальное влияние материнских антител), возможно, должны быть специфичными для страны из-за различий в возрасте пика заболеваемости, но должны быть нацелены на максимальный охват для достижения полной выгоды от вакцинация.

У нашего исследования были некоторые ограничения. Иммунный ответ IgA в сыворотке крови на ротавирусные вакцины считается лучшим доступным суррогатным маркером защиты [43], и, наряду с сывороточными нейтрализующими антителами, он оценивается со всеми ротавирусными вакцинами. Было показано, что IgA коррелирует с эффективностью вакцины на уровне популяции, а устойчивые иммунные ответы IgA наблюдались в различных западных популяциях в диапазоне от 85% до 95% [6,7]. Отметим, однако, что иммунный коррелят защиты ротавирусных вакцин отсутствует.В наших условиях эффективность вакцины с 3 дозами Rotasiil была высокой (66,7%, 95% ДИ: 49,9, 77,9 [16]), но иммуногенность, измеренная с помощью сероконверсии IgA, была умеренной. Мы также отмечаем абсолютные концентрации сывороточного анти-ротавирусного IgA среди младенцев с предыдущей естественной инфекцией (исходные уровни сывороточного анти-ротавирусного IgA ≥20 AU / мл: 166,0 AU / мл в группе вакцины и 158,3 AU / мл в группе плацебо. ) были выше, чем у младенцев, не подвергавшихся воздействию вакцины после вакцинации (уровни сывороточных антител против ротавируса IgA после введения дозы 3 = 21.82 AU / мл). Это открытие, по-видимому, предполагает, что абсолютное увеличение сывороточного анти-ротавирусного IgA может быть больше в ответ на естественную инфекцию, чем на вакцинацию (и что важность относительного и абсолютного уровней иммунного ответа может зависеть от исходного уровня воздействия). Продольные исследования среди детей в Мехико показали, что защита от естественной инфекции может быть сравнима с защитой, достигаемой с помощью полной вакцинации [44,45], но последствия использования сывороточного IgA к ротавирусу для оценки иммуногенности и эффективности при низком уровне вакцинации. страны с доходами неясны и требуют дальнейшего рассмотрения.Сывороточный антиротавирусный IgA может быть важным фактором в механизме защиты хозяина, но, вероятно, только одним из нескольких эффекторов защиты. Разработка новой вакцины выиграет от жизнеспособного иммунного коррелята защиты, поскольку клинические испытания, направленные на определение конечных точек клинической эффективности, требуют значительных ресурсов. Таким образом, как по финансовым, так и по этическим причинам, валидированный лабораторный маркер клинической защиты, обеспечивающий надежную основу для экстраполяции данных клинической эффективности, будет полезен, устраняя необходимость использования клинических конечных точек в будущих испытаниях и стимулируя лицензирование новых вакцин и идентификацию. новых стратегий повышения производительности.Необходимы дальнейшие усилия по выявлению альтернативных коррелятов защиты и аналитических методов, и в будущих исследованиях можно было бы рассмотреть возможность использования комбинации конечных точек серологических исследований и выделения стула для оценки принятия вакцины.

Выводы

В условиях высокого бремени естественной инфекции это исследование показало умеренное усиление иммунного ответа на 3 дозы Rotasiil, но на него не повлияло пренатальное добавление питательных веществ. Несмотря на то, что значение снижения серологического ответа в этой ситуации не совсем понятно, сообщалось о высокой клинической защите, и ожидается, что введение Ротасиила приведет к значительному клиническому эффекту благодаря высокой эффективности.Рекомендации по вакцинации в условиях слабого ответа IgA к ротавирусу могут, по возможности, основываться на данных об эффективности. Чтобы улучшить эффективность вакцины в условиях низкого дохода, необходимо более полное понимание факторов, влияющих на эффективность вакцины, и надежный коррелят защиты, чтобы улучшить стратегии вакцинации и ускорить разработку вакцины. Необходимы потенциальные цели для вмешательства на популяционном уровне с целью улучшения иммунного ответа. В будущих исследованиях можно было бы изучить потенциальные факторы, такие как энтеропатия, коинфекция и микробиота кишечника, признавая, что несколько факторов, вероятно, вовлечены в снижение эффективности пероральных вакцин.Без улучшения эффективности пероральной вакцины можно рассмотреть альтернативные подходы, такие как парентеральная иммунизация или альтернативные схемы дозирования.

Ссылки

1. 1. Холмгрен Дж., Черкински С. Иммунитет слизистой оболочки и вакцины. Nat Med. 2005; 11 (4 доп.): S45–53. pmid: 15812489.
2. 2. Бернетт Э., Джонестеллер К.Л., Тейт Дж. Э., Йен С., Парашар Ю.Д. Глобальное влияние ротавирусной вакцинации на детские госпитализации и смертность от диареи.J Infect Dis. 2017; 215 (11): 1666–72. pmid: 28430997; PubMed Central PMCID: PMC5543929.
3. 3. Джон Т.Дж., Джаябал П. Оральная вакцинация детей от полиомиелита в тропиках. I. Низкие показатели сероконверсии и отсутствие вирусного вмешательства. Am J Epidemiol. 1972: 96 (4): 263–9. Epub 1972/10/01. pmid: 4342327.
4. 4. Левин М.М., Ферреччио К., Блэк Р.Э., Лагос Р., Сан-Мартин О., Блэквелдер, WC. Живая пероральная вакцина против брюшного тифа Ty21a и профилактика паратифа, вызываемого Salmonella enterica Serovar Paratyphi B.Clin Infect Dis. 2007; 45 Приложение 1: S24–8. Epub 2007/07/14. pmid: 17582564.
5. 5. Левин ММ. Иммуногенность и эффективность пероральных вакцин в развивающихся странах: уроки живой вакцины против холеры. BMC Biol. 2010; 8: 129. Epub 2010/10/04. pmid: 20920375; PubMed Central PMCID: PMC2958895.
6. 6. Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, Abate H, Breuer T., Clemens SC и др. Безопасность и эффективность аттенуированной вакцины против тяжелого ротавирусного гастроэнтерита.N Engl J Med. 2006. 354 (1): 11–22. Epub 2006/01/06. pmid: 16394298.
7. 7. Весикари Т., Матсон Д.О., Деннехи П., Ван Дамм П., Сантошам М., Родригес З. и др. Безопасность и эффективность пятивалентной вакцины реассортантного ротавируса человека и крупного рогатого скота (WC3). N Engl J Med. 2006. 354 (1): 23–33. pmid: 16394299.
8. 8. Armah GE, Sow SO, Breiman RF, Dallas MJ, Tapia MD, Feikin DR, et al. Эффективность пятивалентной ротавирусной вакцины против тяжелого ротавирусного гастроэнтерита у младенцев в развивающихся странах Африки к югу от Сахары: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Ланцет. 2010. 376 (9741): 606–14. Epub 2010/08/10. pmid: 20692030.
9. 9. Заман К., Данг Д.А., Виктор Дж. К., Шин С., Юнус М., Даллас М. Дж. И др. Эффективность пятивалентной ротавирусной вакцины против тяжелого ротавирусного гастроэнтерита у младенцев в развивающихся странах Азии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2010. 376 (9741): 615–23. Epub 2010/08/10. pmid: 20692031.
10. 10. Бхандари Н., Ронгсен-Чандола Т., Бавдекар А., Джон Дж., Энтони К., Танежа С. и др.Эффективность моновалентной ротавирусной вакцины человека и крупного рогатого скота (116E) у индийских младенцев: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание. Ланцет. 2014. 383 (9935): 2136–43. Epub 2014/03/19. pmid: 24629994; PubMed Central PMCID: PMC4532697.
11. 11. Паркер Е.П., Рамани С., Лопман Б.А., Черч Д.А., Итурриза-Гомара М., Прендергаст А.Дж. и др. Причины снижения эффективности пероральной вакцины в развивающихся странах. Future Microbiol. 2018; 13: 97–118. pmid: 29218997; PubMed Central PMCID: PMC7026772.
12. 12.Мур С.Е., Джалил Ф., Ашраф Р., Сзу СК, Прентис А.М., Хансон Л.А. Вес при рождении определяет реакцию на вакцинацию взрослых, родившихся в городских трущобах в Лахоре, Пакистан. Am J Clin Nutr. 2004. 80 (2): 453–9. pmid: 15277170.
13. 13. Черч Дж. А., Паркер Е. П., Киркпатрик Б. Д., Грассли, Северная Каролина, Прендергаст А. Дж.. Вмешательства для улучшения эффективности пероральной вакцины: систематический обзор и метаанализ. Lancet Infect Dis. 2019; 19 (2): 203–14. Epub 2019/01/30. pmid: 30712836; PubMed Central PMCID: PMC6353819.
14. 14. Victora CG, Requejo JH, Barros AJ, Berman P, Bhutta Z, Boerma T. и др. Обратный отсчет до 2015 года: десятилетие отслеживания прогресса в обеспечении выживания матерей, новорожденных и детей. Ланцет. 2016; 387 (10032): 2049–59. Epub 2015/10/22. pmid: 26477328.
15. 15. Сотрудники GBD Diarrheal Diseases. Оценки глобальной, региональной и национальной заболеваемости, смертности и этиологии диарейных заболеваний: систематический анализ для исследования Global Burden of Disease Study 2015.Lancet Infect Dis. 2017; 17 (9): 909–48. Epub 2017/06/06. pmid: 28579426; PubMed Central PMCID: PMC5589208.
16. 16. Исанака С., Гиндо О., Лангендорф С., Матар Сек А., Пликайтис Б.Д., Сайинзога-Макомбе Н. и др. Эффективность недорогой термостойкой оральной ротавирусной вакцины в Нигере. N Engl J Med. 2017; 376 (12): 1121–30. pmid: 28328346.
17. 17. Пейдж А.Л., Жусот В., Мамати А.А., Адаму Л., Каплон Дж., Потье П. и др. Эпиднадзор за ротавирусами в городских и сельских районах Нигера, апрель 2010 г. — март 2012 г.Emerg Infect Dis. 2014. 20 (4): 573–80. Epub 2014/03/25. pmid: 24655441; PubMed Central PMCID: PMC3966376.
18. 18. Kaestel P, Michaelsen KF, Aaby F, Friis H. Влияние пренатальных мульти-питательных добавок на массу тела при рождении и перинатальную смертность: рандомизированное контролируемое исследование в Гвинее-Бисау. Eur J Clin Nut. 2005; 59 (9). pmid: 16015266
19. 19. Исанака С., Кодиш С., Мамати А., Гиндо О., Зейлани М., Грейс Р. Приемлемость и использование липидной питательной добавки, разработанной для беременных женщин в сельских районах Нигера: исследование с использованием нескольких методов.BMC Nutrition. 2019: 29. pmid: 32153942
20. 20. Мадхи С.А., Канлифф Н.А., Стил Д., Витте Д., Кирстен М., Лоу С. и др. Влияние ротавирусной вакцины человека на тяжелую диарею у африканских младенцев. N Engl J Med. 2010. 362 (4): 289–98. pmid: 20107214.
21. 21. Кулкарни П.С., Десаи С., Тевари Т., Каваде А., Гоял Н., Гарг Б.С. и др. Рандомизированное клиническое испытание фазы III для оценки эффективности реассортантной пентавалентной ротавирусной вакцины крупного рогатого скота и человека у индийских младенцев. Вакцина.2017; 35 (45): 6228–37. pmid: 28967523; PubMed Central PMCID: PMC5651219.
22. 22. Весикари Т., Итцлер Р., Карвонен А., Корхонен Т., Ван Дамм П., Бехре Ю. и др. RotaTeq, пятивалентная ротавирусная вакцина: эффективность и безопасность среди младенцев в Европе. Вакцина. 2009. 28 (2): 345–51. pmid: 19879226.
23. 23. Альберт М.Дж., Кадри Ф., Вахед М.А., Ахмед Т., Рахман А.С., Ахмед Ф. и др. Добавки с цинком, но не с витамином А, улучшают сероконверсию к вибриоцидным антителам у детей, которым вводят пероральную вакцину против холеры.J Infect Dis. 2003. 187 (6): 909–13. pmid: 12660937.
24. 24. Бахл Р., Бхандари Н., Кант С., Молбак К., Остергард Э., Бхан М.К. Влияние витамина А, вводимого в рамках расширенной программы иммунизации, на реакцию антител на пероральную вакцину против полиомиелита. Eur J Clin Nutr. 2002. 56 (4): 321–5. pmid: 11965508.
25. 25. Бхаскарам П., Балакришна Н. Влияние введения 200 000 МЕ витамина А женщинам в течение 24 часов после родов на реакцию на PPV, введенную новорожденному.Индийский педиатр. 1998. 35 (3): 217–22. pmid: 9707874.
26. 26. Ньютон С., Кузенс С., Овусу-Агьеи С., Филто С., Стэнли С., Линселл Л. и др. Добавка витамина А не влияет на иммунный ответ младенцев на вакцины против полиомиелита и столбняка. J Nutr. 2005. 135 (11): 2669–73. pmid: 16251628.
27. 27. Semba RD, Muhilal, Mohgaddam N, Munasir Z, Akib A, Permaesih D, et al. Интеграция добавок витамина А с расширенной программой иммунизации не влияет на сероконверсию к пероральной полиовакцине у младенцев.J Nutr. 1999. 129 (12): 2203–5. pmid: 10573550.
28. 28. Ахмед Т., Свеннерхольм А.М., Аль Тарик А., Султана Г.Н., Кадри Ф. Повышенная иммуногенность пероральной инактивированной вакцины против холеры у младенцев в Бангладеш, полученная путем приема добавок цинка и временного прекращения грудного вскармливания. Вакцина. 2009. 27 (9): 1433–9. pmid: 19146904.
29. 29. Хабиб М.А., Софи С., Шераз А., Бхатти З.С., Окаясу Х., Заиди С.З. и др. Добавки цинка не повышают иммуногенность пероральной полиовакцины: рандомизированное контролируемое исследование.Вакцина. 2015; 33 (6): 819–25. pmid: 25500307.
30. 30. Прентис С. Они — то, что вы едите: могут ли факторы питания во время беременности и в раннем детстве влиять на иммунный ответ новорожденных? Фронт Иммунол. 2017; 8: 1641. Epub 2017/12/14. pmid: 29234319; PubMed Central PMCID: PMC5712338.
31. 31. Palmer AC. Пищевое программирование развивающейся иммунной системы. Adv Nutr. 2011; 2 (5): 377–95. Epub 2012/02/15. pmid: 22332080; PubMed Central PMCID: PMC3183589.
32. 32. Маркес А.Х., О’Коннор Т.Г., Рот С., Сассер Э., Бьорке-Монсен А.Л. Влияние пренатального и раннего питания матери и пренатального стресса матери на развитие иммунной системы потомства и нарушения нервного развития. Front Neurosci. 2013; 7: 120. Epub 2013/07/31. pmid: 23914151; PubMed Central PMCID: PMC3728489.
33. 33. Мур С.Е., Прентис А.М., Вагацума Ю., Фулфорд А.Дж., Коллинсон А.С., Ракиб Р. и др. Детерминанты размера тимуса в раннем периоде жизни и окружающей среды у младенцев, родившихся в сельских районах Бангладеш.Acta Paediatr. 2009. 98 (7): 1168–75. Epub 2009/04/27. pmid: 19432828; PubMed Central PMCID: PMC2721967.
34. 34. Мур С.Е., Фулфорд А.Дж., Дарбо М.К., Джобарте М.Л., Джарджу Л.М., Прентис А.М. Рандомизированное испытание по изучению влияния пищевых добавок в дородовой период и младенцев на иммунное развитие младенцев в сельских районах Гамбии: испытание ENID: Early Nutrition and Immune Development. BMC Беременность и роды. 2012; 12: 107. Epub 2012/10/11. pmid: 23057665; PubMed Central PMCID: PMC3534399.
35. 35. Кумвенда Н., Миотти П.Г., Таха Т.Е., Бродхед Р., Биггар Р.Дж., Джексон Дж. Б. и др. Дородовой прием витамина А увеличивает вес при рождении и снижает анемию у младенцев, рожденных от инфицированных вирусом иммунодефицита женщин в Малави. Clin Infect Dis. 2002; 35 (5): 618–24. Epub 2002/08/02. pmid: 12173139.
36. 36. Mridha MK, Matias SL, Chaparro CM, Paul RR, Hussain S, Vosti SA и др. Пищевые добавки на основе липидов для беременных женщин сокращают задержку роста новорожденных в кластерном рандомизированном контролируемом исследовании эффективности в Бангладеш.Am J Clin Nutr. 2016; 103 (1): 236–49. Epub 2015/11/25. pmid: 26607935; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMC6443293.
37. 37. Xu J, Dennehy P, Keyserling H, Westerman LE, Wang Y, Holman RC и др. Реакция сывороточных антител у детей с ротавирусной диареей может служить показателем защиты. Clin Diagn Lab Immunol. 2005; 12 (2): 273–9. pmid: 15699422; PubMed Central PMCID: PMC549315.
38. 38. Али С.А., Кази А.М., Кортезе М.М., Флеминг Дж. А., Парашар Ю. Д., Цзян Б. и др. Влияние различных схем дозирования на иммуногенность ротавирусной вакцины человека у младенцев в Пакистане: рандомизированное испытание.J Infect Dis. 2014. 210 (11): 1772–9. Epub 2014/06/16. pmid: 24939906.
39. 39. Anh DD, Carlos CC, Thiem DV, Hutagalung Y, Gatchalian S, Bock HL и др. Иммуногенность, реактогенность и безопасность пероральной суспензии ротавирусной вакцины RIX4414 (Rotarix ™) (жидкий состав) при совместном введении с вакцинами расширенной программы иммунизации (РПИ) во Вьетнаме и на Филиппинах в 2006–2007 гг. Вакцина. 2011. 29 (11): 2029–36. Epub 21.01.2011. pmid: 21256876.
40. 40. Moon SS, Groome MJ, Velasquez DE, Parashar UD, Jones S, Koen A и др.Предвакцинальные IgG и IgA к ротавирусной сыворотке связаны с более низкой иммуногенностью живой пероральной ротавирусной вакцины человека у южноафриканских младенцев. Clin Infect Dis. 2016; 62 (2): 157–65. Epub 2015/09/23. pmid: 26400993.
41. 41. Стил А.Д., Де Вос Б., Тумбо Дж., Рейндерс Дж., Шольц Ф., Бос П. и др. Исследование совместного применения у южноафриканских младенцев живой ослабленной пероральной ротавирусной вакцины человека (RIX4414) и полиовирусных вакцин. Вакцина. 2010. 28 (39): 6542–8. pmid: 18786585
42. 42.Armah GE, Kapikian AZ, Vesikari T., Cunliffe N, Jacobson RM, Burlington DB и др. Эффективность, иммуногенность и безопасность двух доз четырехвалентной ротавирусной вакцины RRV-TV в Гане с введением первой дозы в неонатальном периоде. J Infect Dis. 2013. 208 (3): 423–31. Epub 2013/04/18. pmid: 23599316; PubMed Central PMCID: PMC3699001.
43. 43. Патель М., Гласс Р.И., Цзян Б., Сантошам М., Лопман Б., Парашар У. Систематический обзор титра антител IgA к ротавирусной сыворотке как потенциального коррелята эффективности ротавирусной вакцины.J Infect Dis. 2013. 208 (2): 284–94. Epub 2013/04/17. pmid: 23596320.
44. 44. Веласкес Ф. Р., Матсон Д. О., Кальва Дж. Дж., Герреро Л., Морроу А. Л., Картер-Кэмпбелл С. и др. Ротавирусная инфекция у младенцев как защита от последующих инфекций. N Engl J Med. 1996. 335 (14): 1022–8. pmid: 8793926.
45. 45. Веласкес Ф. Р., Матсон Д. О., Герреро М. Л., Шульц Дж., Кальва Дж. Дж., Морроу А. Л. и др. Сывороточные антитела как маркер защиты от естественной ротавирусной инфекции и болезней.J Infect Dis. 2000. 182 (6): 1602–9. pmid: 11069230.