Если вас заставляют уволиться — Ведомости
Несмотря на то что сокращение штата является одним из официальных оснований для увольнения сотрудников, работодатели нередко пытаются обойти закон и различными способами заставить работника написать заявление «по собственному желанию».
Если вас принуждают уволиться, необходимо четко понимать свои права и не бояться защищать их всеми законными способами. Процедура увольнения сотрудников в связи с сокращением штата строго регламентирована законом (п. 2 ч. 1 ст. 81 ТК) и должна соблюдаться всеми работодателями без исключения. Прежде всего компания должна издать приказ или распоряжение о сокращении штата. После этого работодатель обязан в письменной форме, под роспись, уведомить каждого работника об увольнении в срок не менее чем за два месяца. При этом в течение всего срока предупреждения работодатель обязан предлагать сотруднику другую имеющуюся работу (вакантную должность). В день увольнения работнику выплачивается остаток заработной платы, компенсация за неиспользованный отпуск, а также выходное пособие в размере среднемесячной заработной платы.
Если сотрудник не нашел работу в течение следующих двух месяцев со дня увольнения, он имеет право получить еще один месячный заработок. Для этого необходимо представить бывшему работодателю подтверждение отсутствия трудоустройства. Это может быть справка из центра занятости либо трудовая книжка без отметок о поступлении на работу. В особых случаях среднемесячный заработок может быть сохранен за работником и на третий месяц после увольнения. Такое решение принимает служба занятости при условии, если работник обратился за трудоустройством в службу в течение двух недель после увольнения, но рабочее место ему не предоставили.
Стремление сэкономить на выходных пособиях – основная причина, почему компании принуждают сотрудников увольняться по собственному желанию. В ход идут угрозы, шантаж, психологическое давление. Часто работника, отказывающегося подписать заявление, грозят уволить «по статье», т. е. за неисполнение или нарушение трудовых обязанностей (п. 5, 6 ч. 1 ст. 81 ТК РФ). Однако такое увольнение – процедура сложная и длительная, и не следует поддаваться на провокации. Чтобы уволить сотрудника за несоблюдение трудовой дисциплины, работодателю необходимо соблюсти все формальности: составить акт о нарушении трудовой дисциплины, потребовать письменное объяснение, издать приказ о применении дисциплинарного взыскания, ознакомить с ним работника под роспись или составить акт об отказе в таком ознакомлении. При этом работодатель обязан уложиться в установленные законом сроки привлечения к дисциплинарной ответственности (по общему правилу – один месяц со дня обнаружения проступка). Если эта процедура будет нарушена, увольнение легко будет оспорить в суде.
Но если работник все же поддался давлению и написал заявление об увольнении, он вправе обратиться в суд с иском о признании увольнения незаконным. Однако обязанность доказать факт принуждения в ходе судебного разбирательства будет полностью лежать на истце. Доказать, что заявление было написано против воли сотрудника, не всегда возможно. Но если суд признает расторжение трудового договора незаконным, работник будет восстановлен на работе, а компании-ответчику придется выплатить средний заработок за все время вынужденного прогула, компенсацию морального вреда и возмещение судебных расходов.
Но положительный исход судебного процесса не гарантирован, поэтому доводить дело до суда все же не рекомендуется. Оптимальный вариант – обратиться в государственную инспекцию труда сразу после возникновения конфликта с работодателем. Инспекторы инициируют проверку по факту обращения и в случае выявления нарушений выдадут предписание об их устранении, а также могут наложить на компанию-нарушителя административный штраф.
Автор – руководитель Роструда
отсутствие на рабочем месте в течение скольких часов?
Что является прогулом? Прогул – это отсутствие на рабочем месте в течение скольких часов? Одного, двух, трех или четырех? Или же прогул – это отсутствие без уважительных причин в течение всего рабочего дня? При какой продолжительности отсутствия на работе могут уволить? Давайте разбираться.
Прогул –грубое нарушение
По Трудовому кодексу РФ (а именно – в соответствии с пп. “а” п. 6 ст. 81 ТК РФ) трудовой договор с работником может быть расторгнут по причине прогула, то есть отсутствия на рабочем месте без уважительных причин в течение всего рабочего дня (смены) независимо от его (ее) продолжительности, а также отсутствия на рабочем месте без уважительных причин более четырех часов подряд в течение рабочего дня (смены).
Таким образом, прогулом считается отсутствие на рабочем месте без уважительных причин:
- или в течение всего рабочего дня (смены) независимо от его (ее) продолжительности;
- или отсутствия на рабочем месте без уважительных причин более четырех часов подряд в течение рабочего дня (смены).
При наличии данных обстоятельств работодатель вправе применить дисциплинарное взыскание в виде увольнения.
За дисциплинарный проступок работодатель может применить к сотруднику одно из дисциплинарных взысканий (ч.1 ст. 192 ТК РФ):
- замечание;
- выговор;
- увольнение.
Стоит заметить, что увольнение за прогул – это право работодателя, а не обязанность. Следовательно, даже при наличии факта прогула работодатель может применить к работнику замечание или выговор. Или же вообще ничего не применять.
Отсутствие менее четырех часов
Если работник отсутствовал на рабочем месте без уважительных причин менее четырех часов подряд, то это не является прогулом. И, соответственно, увольнять на это нельзя. Нельзя уволить, если работника не было один, два или три часа подряд. Однако имейте в виду, что, к примеру, опоздание на один час работодатель также может расценить как дисциплинарный проступок. Однако увольнение за него будет незаконным. Также см. «Объяснительная записка об отсутствии на рабочем месте: образец».
Работодатель должен оценить причины отсутствия работника и применить дисциплинарное взыскание соразмерно его проступку с учетом предшествующего поведения работника (Определение Верховного Суда РФ от 30.03.2012 № 69-В12-1).
Уважительные причины
Как видно из приведенных формулировок, прогул – это отсутствие на работе без уважительных причин Кадровику важно понимать, какие причины могут быть признаны уважительными, а какие не могут. Однако ТК РФ не раскрывает исчерпывающего списка уважительных причин для отсутствия работника на работе. Поэтому обратился к судебной практике и отдельным статьям ТК РФ, чтобы определить такие причины. Подробнее об этом см. «Уважительные причины для прогула: перечень». Пока не залит
Документы об увольнении
Увольнение по пп. «а» п. 6 ч. 1 ст. 81 ТК РФ является видом дисциплинарного взыскания (ч. 3 ст. 192 ТК РФ). Применение к работнику взыскания и расторжение трудового договора оформляются соответствующими приказами (ст. ст. 84.1, 193 ТК РФ). Также потребуется внести запись в трудовую книжку о том, что человек уволен за прогул:
«Трудовой договор расторгнут в связи с однократным грубым нарушением работником трудовых обязанностей – прогулом, подпункт “а” пункта 6 части первой статьи 81 Трудового кодекса Российской Федерации».
Курский облсуд отказал завлабораторией БСМП в восстановлении на работе
В Курском областном суде рассмотрено гражданское дело по иску сотрудницы к ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи» о признании приказа об увольнении незаконным, восстановлении на работе, взыскании среднего заработка за время вынужденного прогула. По мнению истицы, увольнение является незаконным, поскольку не было учтено ее преимущественное право на оставлении на работе.
Истица с 2005 года работала в БСМП заведующей лабораторией-врачом клинической лабораторной диагностики. В ходе реорганизации больницы и роддома все штатные единицы обоих учреждений были объединены, в связи с чем БСМП продолжили работать две лаборатории и существовать две должности заведующих.
27 января 2021 года главным врачом утверждено новое штатное расписание, предусматривающее сокращение одной штатной единицы — «заведующий лабораторией-врач клинической лабораторной диагностики».
Реорганизация завершилась 1 февраля 2021 года, деятельность Курского родильного дома была прекращена.
О сокращении штата поставили в известность профсоюз и биржу труда, а также заведующих двух вышеуказанных лабораторий, истицу и ее коллегу.
Рабочая группа по сокращению рекомендовала главному врачу при отсутствии возможности перевода на другую работу, уволить с занимаемой должности истицу, что и было сделано 19 апреля текущего года. Трудовой договор с ней был расторгнут на основании п. 2 ч. 1 ст. 81 ТК РФ, в связи с сокращением штата работников. Женщина подала в суд.
16 июля 2021 года Ленинский районный суд Курска отказал ей в удовлетворении иска. Суд принял во внимание, что оба специалиста имеют равную квалификацию, в то же время ответчик оценивал и их организаторские способности как непосредственно руководителей клинико-диагностической лаборатории, а также то обстоятельно, что другой сотрудник имеет преимущественное право на оставление на работе, поскольку является единственным работником с самостоятельным заработком в семье.
«Судебная коллегия согласилась с выводами суда первой инстанции о том, что истица не имела преимущественного права перед другим работником, порядок ее увольнения ответчиком нарушен не был. А потому оставил решение без изменения», — сообщила сотрудник пресс-службы Курского областного суда Анна Полянская.
Как не переживать когда уволил сотрудника. Как достойно пережить увольнение
Кто из сотрудников, услышав предложение покинуть компанию, не задавался вопросом «За что?». Кто из руководителей не прокручивал в голове так и этак ответ на этот вопрос? У кого из HR-ов не сжималось тоскливо сердце от необходимости участвовать в подобном мероприятии?
Даже когда работодатель ведет себя порядочно, увольнение чаще всего воспринимается человеком как болезненное и несправедливое решение, если не катастрофа. Но есть множество вещей, которые вы можете получить, уйдя из компании.
Какие плюсы можно извлечь из увольнения
Денежная компенсация
В каких случаях можно на нее рассчитывать?
- Вы не совершали никаких проступков — в течение последнего года вам не выносились дисциплинарные взыскания.
- Вы работаете в компании более 6 месяцев.
- Вы не получали негативных оценок эффективности труда/ результатов аттестации персонала.
Перечисленные выше факторы указывают на то, что расстаться с вами в одностороннем порядке законопослушному работодателю будет достаточно сложно, придется договариваться.
Свобода
Часто случается, что не только компания накопила определенный уровень недовольства сотрудником, но и самого сотрудника далеко не все устраивает. Сейчас вы получили полную свободу действий, и важно распорядиться ею с холодной головой. Не бросайтесь на первый оффер и не ищите «клон» предыдущего работодателя.
Обратная связь
Но и это еще не все. Увольняемые работники зачастую пренебрегают ценным ресурсом, который — при соответствующем поведении — получить нетрудно: честная обратная связь.
В ситуации, когда вы обижены и закрыты, мало кому удается сразу воспринять сказанное, не обесценивая и не отрицая критику. Однако чуть позже, когда страсти улягутся, вам удастся взглянуть на полученный фидбек другими глазами.
Нередко сотрудники, которые после увольнения сохранили доброжелательные отношения с бывшими коллегами, партнерами, клиентами — на следующих этапах карьеры с выгодно используют эти старые контакты. С их помощью они получают интересные предложения, заказы, проекты, а также просто помощь и советы.
Если в процессе увольнения вы сохраните спокойствие и доброжелательность — вероятно, вам удастся договориться с бывшим руководителем о позитивных рекомендациях. Это может сыграть важную роль при дальнейшем трудоустройстве.
Как вести себя во время увольнения
Будьте вежливы и сдержаны
Даже если внутри вас разрывают гнев и чувство несправедливости, помните: чем спокойнее вы будете, тем больше получите. Руководство будет более открытым и готовым на уступки, если вы не доставите ему неприятных моментов. Так что хладнокровие — в ваших интересах.
Многие думают, что напоследок можно от души высказать «обидчикам» накипевшее. Чаще всего речь идет о бывшем начальнике или о сотрудниках отдела по работе с персоналом. Однако, этого следует избегать. Таким поступком вы можете создать себе длинный шлейф проблем и репутацию человека, не умеющего совладать с эмоциями. Поверьте, 5 минут, в течение которых вы будете «спускать пар», этого не стоят.
Будьте этичны
Уносить с собой клиентскую базу/ базу данных/ незавершенные сделки — нередко себе дороже. Кроме того, если вас поймают за копированием конфиденциальных данных — вы точно останетесь без денежной компенсации и положительных отзывов. Это серьезный проступок, дающий право уволить вас без каких-либо бенефитов.
Готовьтесь к разговору с руководством
Вам нужны аргументы, чтобы получить максимум от работодателя. Такими аргументами могут быть:
- длительный срок работы в компании
- ваши заслуги и успешно реализованные проекты
- положительные результаты формальных оценок трудовой деятельности / прошлых аттестаций
- хорошие отношения в коллективе
Чем больше таких вещей вы вспомните, тем лучше. Работодатель поймет, что вы знаете свои права, поэтому лишить вас положенной компенсации будет трудно. И помните о настрое: ничего личного, только бизнес. Не поддавайтесь эмоциям.
Договоритесь об увольнении по соглашению сторон
Переходя к формальной стороне вопроса и денежным выплатам: чаще всего законопослушный работодатель предлагает расстаться по соглашению сторон (п. 1 части первой ст. 77 ТК РФ) с некоторой компенсацией. У компании наверняка есть «план Б» на случай вашего несогласия, обычно он предусматривает увольнение по сокращению штата (п. 2 части первой ст. 81 ТК РФ).
Для компании такой путь сопряжен с дополнительной бумажной волокитой и нежелательным вниманием со стороны надзорных органов. Кроме того, существует четко установленный ТК РФ порядок действий и выплат. Получается, что договориться с вами и подписать соглашение работодателю намного проще.
Для обеих сторон соглашение — наилучший выход из ситуации: вы получаете деньги и, например, положительные рекомендации, компания — упрощенный процесс, отсутствие скандалов и экономию времени.
Изучите свои права и спокойно озвучивайте ожидания от компенсации (тут-то вам и пригодятся аргументы). При корректном поведении сотрудника и отсутствии за ним существенных нарушений прийти к соглашению с выплатой в размере 3-4ех окладов возможно почти всегда.
Заручитесь поддержкой близких
Согласно исследованиям психолога Майкла Аргайла (Michael Argyle), изучавшего факторы, влияющие на ощущение благополучия и счастья у людей, увольнение с работы сравнимо по уровню стресса с такими жизненными катаклизмами, как, например, серьезное заболевание, развод и тюремное заключение.
Поэтому хочется пожелать всем, для кого это актуально, получить моральную поддержку. Если помощи близких и собственных ресурсов недостаточно, и вы чувствуете, что не справляетесь ситуацией, поддаетесь отчаянию и впадаете в апатию, обращение к профессиональному психологу может быть хорошим решением.
WikiHow работает по принципу вики, а это значит, что многие наши статьи написаны несколькими авторами. При создании этой статьи над ее редактированием и улучшением работали, в том числе анонимно, 15 человек(а).
Ваш начальник приглашает вас в офис, закрывает дверь и говорит: «…нас не устраивает то, как вы работаете в этой должности, поэтому мы приняли решение об увольнении. Освободите рабочее место и получите расчет в бухгалтерии.» Как же справиться с этой ситуацией, не уронив своего достоинства?
Шаги
Дайте себе минуту (или пять) на то, чтобы прийти в себя после шока и соберитесь с мыслями. Сделайте вдох. Если вам хочется заплакать, пожалуйста – это не изменит ситуации, но, возможно, поможет вам лучше ее преодолеть, выплеснув свои эмоции.
Воспринимайте ситуацию правильно. Возможно, ваше первое побуждение – считать себя плохим работником, человеком и вообще неудачником, но это всего лишь голос паники. Вместо этого скажите себе: «Я выполнял неподходящую для себя работу». Это важно: работа не виновата и вы не виноваты, именно сочетание работы и вас не сработало. Так что не стыдитесь ситуации. Существуют миллионы причин, почему работа не получается, и ни одна из них не подразумевает 100% вашей вины.
Не старайтесь изменить решение. Вас может посетить искушение просить дать вам еще один шанс, но следует устоять перед ним. Решение принято и почти всегда безвозвратно. Мольбы лишь ослабят вашу способность к дальнейшим переговорам.
Ведите переговоры относительно условий своего увольнения. Работодатель не хочет лишних проблем, в частности, заслужить дурную репутацию. Так что вот, о чем вы можете договариваться:
- Договоритесь о том, как работодатель будет отвечать, в случае обращения к нему за рекомендацией. Самый безопасный вариант его ответа: «Да, он работал у нас сотрудником, но в нашей организации действует политика неразглашения оценки деятельности».
- Попросите щедрую компенсацию. Требуйте выплаты отпускных и больничных, а также такой компенсации, на которую, по вашему мнению, они могут быть согласны – между месячной и трехмесячной зарплатой. Возможно, вам не заплатят столько, сколько вы попросите, но это хорошее начало переговоров.
- Попросите работодателя продлить на какой-то период действие ДМС.
- Попросите помощи в поисках новой работы. Некоторые работодатели предлагают услуги фирм по трудоустройству. Если нет, спросите, какие организации вам могли бы порекомендовать для поиска работы. Возможно, у них есть информация о свободных вакансиях.
Увольняйтесь с чувством собственного достоинства. Не ждите окончания рабочего дня – соберите вещи на рабочем месте и уходите. Если вас будут останавливать коллеги, чтобы попрощаться, вежливо поблагодарите их, но не сотрясайте стены воплями по поводу того, что с вами только что случилось. Никогда не говорите ничего плохого ни о начальнике, ни о компании – сожгите все мосты, чтобы вас не преследовали обиды.
Сразу же сообщите о случившемся семье. Даже если вы еще испытываете шок и стыд, скажите своей семье о том, что произошло и обсудите, как вы можете все вместе с этим справиться. Несмотря на то, что ваши родные тоже испытают шок и неприятные чувства, в долгосрочной перспективе вам будет проще начать предпринимать дальнейшие действия вместе.
Дайте себе время на восстановление. У вас будет искушение тут же начать поиски новой работы, но нужно дать себе время пережить случившееся, избавиться от стыда и паники и начать ясно мыслить. Возьмите пару недель на то, чтобы провести его с семьей и сконцентрироваться на дальнейших планах.
Осознайте, что это не конец пути. Несмотря на то, что это иногда бывает сложно, не стоит думать о том, что вместе с увольнением с работы у вас закончилась вся жизнь. Начните рассматривать ситуацию, как поворотный момент на пути к переменам к лучшему. Конечно, это непростое время, но именно оно может подарить вам новые возможности.
- Уделите время тому, чтобы разобраться, хотите ли вы оставаться в той же сфере деятельности или стоит попробовать что-то другое.
- Возможно,в первые несколько дней вам будут постоянно звонить ваши друзья и коллеги, чтобы узнать, как ваши дела. Удержитесь от того, чтобы со всеми подряд разговаривать. Передайте всем через одного друга, что у вас все в порядке и что вы просто взяли время на передышку, а затем в ближайшие несколько дней, недель или месяцев – неважно – перезвоните всем.
- Убедитесь, что увольнение проведено в соответствии с условиями вашего трудового договора и трудовым законодательством, в целом.
- Будьте ответственны. Вернувшись домой, отмените все покупки, кроме самых необходимых и сформируйте бюджет в соответствии с теми средствами, что у вас есть. Разработайте финансовый план. Это снизит уровень стресса и удержит вас от того, чтобы хвататься за первую попавшуюся работу.
- Иногда компенсация при увольнении дается на определенных условиях: вы не можете ни с кем обсуждать причины увольнения, не можете обсуждать условия компенсации, не можете негативно отзываться о компании или ее руководстве, не можете переходить на работу к конкурентам и так далее. Если вы нарушите эти условия, компенсация может быть взыскана с вас обратно через суд.
- Получите официальное письменное подтверждение намерений компании.
- Как правило, после сообщения об увольнении доступ к персональному компьютеру закрывается. Соответственно, (раз вы читаете эту статью, вас еще не уволили) сегодня, придя на работу:
- Отправляйте на свой личный электронный адрес всю личную информацию с компьютера, которую вы хотели бы сохранить после увольнения: личную почту, примеры рабочих матералов, рецепты своих коллег – все, что угодно. Не отправляйте все это со своего рабочего адреса, зайдите в личную почту и отправьте оттуда.
- Сделайте копии всех файлов, которые вы хотите оставить себе (шаблоны документов, материалы по работе, контакты) и унесите домой.
Предупреждения
- Сопротивляйтесь побуждению позвонить коллегам и пожаловаться на компанию и ее руководство.
- Придя домой, не вздумайте собрать вещи и уехать из города. Бегство от проблем лишь усугубляет ситуацию, а кроме того переезд в другой город без видимой на то причины – красная тряпка для работодателей. Лучше обновите свое резюме и разместите его на соответствующих сайтах.
Шрифт A A
Внезапный уход с рабочего места да еще против собственной воли может вызвать стресс у любого человека. На самом деле, не стоит относиться к ситуации, как к трагедии и концу жизни. Мы собрали лучшие способы, которые подскажут, как пережить увольнение с работы, обрести спокойствие и гармонию с собой.
Для одних уход с работы даже по собственному желанию кажется величайшей проблемой, другие думают, что их уволили с работы, чтобы они наконец-то реализовали мечты. Заядлым трудоголикам стоит понимать, что ежедневно открываются сотни вакансий, а им нужна всего одна! Дни напролет в офисе, и куча поручений от руководства не дают возможности подумать о развитии, поэтому увольнение приносит свою пользу.
Посмотреть на проблему под другим углом
Постоянное внушение самому себе, что жизнь закончилась после увольнения, приносит только вред. Доводить все до апатии и депрессии вовсе не обязательно.
Вряд ли стоит вгонять себя в стресс, из которого сможет вывести только психолог
Вынужденное безделье можно с легкостью обратить себе на пользу. Способов много, главное — выбрать что-то по душе. Можно уделить время своим потребностям или сразу броситься на поиски новой вакансии.
Время на поиски работы
Найти работу своей мечты вполне реально. Произойдет это не сразу, однако, при грамотном подходе можно распланировать время так, чтобы успеть все до выхода на новую работу. Оцените нужное время и составьте бюджет на этот период. Распланируйте все действия и не забудьте об отдыхе и развлечениях.
Отпуск лечит
Когда наступает апатия ко всему, отличным решением станет туризм или йога-семинар. Контакт с природой и духовные практики помогут обрести гармонию. Хорошо поможет бег по утрам или другие физические нагрузки. Достаточно немного желания и обновления гардероба. Всего пара недель в таком режиме, и в душный офис возвращаться не захочется.
Начать активный поиск работы
После хорошего отдыха можно с особым рвением приступить к поиску столь желанной работы. Для этого нужно составить продуманное резюме с описанием своих возможностей и знаний. Проверять обстановку на рынке труда следует ежедневно. По возможности обязательно стоит звонить работодателям и узнавать детали. Придется какое-то время ходить на собеседования, как на работу, и выбирать лучшее среди лучшего.
30-минутная ежедневная прогулка
После увольнения с работы стоит позаботиться о своем здоровье. Не все фанаты бега, но против регулярной получасовой ходьбы на свежем воздухе в утреннее время вряд ли кто-то будет возражать. Она отвлечет от тяжелых мыслей и позволит созерцать природу. Утром воздух максимально чистый из-за малого количества автомобилей. После появления новой работы вряд ли найдется время на такой ритуал.
Не забывать о физической активности
Физическая активность полезна как для тела, так и для мозга. Постоянное сидение на диване и долгий сон способствует ухудшению настроения и здоровья. Можно не ходить в дорогие фитнес-клубы и спортивные залы, достаточно домашних занятий. Утренняя зарядка поможет взбодриться и наполнит энергией.
Уделять время здоровому питанию
Если судьба подарила передышку, то нужно использовать ее с максимальной пользой. Офисная работа сопряжена с нерегулярным питанием и большим количеством кофе. Пора исправлять ситуацию и учиться готовить полезные блюда. Простые рецепты с привычными ингредиентами не только вкусные, но и помогают экономить как время, так и деньги.
Следует задуматься о подработке
Увольнение бывает неожиданным и может случиться совсем не вовремя. Деньги лишними не бывают, поэтому альтернативный заработок — хорошая идея. Это прибавит уверенности в себе и поможет расслабиться во время отсутствия основной работы. Во всяком случае не придется волноваться, что не хватит средств на самые необходимые вещи.
Не отказывать себе в развлечениях
Психологи советуют побольше общаться с близкими и друзьями, весело проводить время вместе, ходить в гости или встречаться с интересными людьми. Неплохо узнать, что идет в кино и театрах. Знакомые могут дать хороший совет, который поможет найти новую работу.
Разобраться с делами
Трудно заниматься своими проблемами, когда работа волнует практически 24 часа в сутки. Увольнение дает возможность закончить ремонт, починить кран или собрать полку, которая была куплена еще пару месяцев (или лет) назад. Любые бытовые дела помогут отвлечься от страха остаться не у дел.
Онлайн-учеба
Стоит решиться и приобрести обучающий курс по специальности, саморазвитию или психологии. Знания не станут лишними и помогут выгодно выделиться на фоне других кандидатов в погоне за работой мечты. Можно освоить совершенно новую профессиональную нишу, если к ней давно был интерес.
Подумать о смене профессии
Временная передышка в работе — самое подходящее время подумать о собственных интересах. Ведь бывает так, что человек давно устал работать в офисе, но просто боится признаться в этом. Чем еще хотелось бы заняться? Полезно задавать себе подобные вопросы не только для смены профессии, но и перед обучением.
Проблемы являются таковыми, только если человек относится к ситуации негативно. Стоит посмотреть на увольнение по-новому и использовать подарок судьбы сполна.
Вас уволили с работы? Прислушайтесь к советам, как это пережить и построить новую жизнь.
Вы знаете, есть такая своеобразная шкала, характеризующая уровень переживаний человека в связи с возникновением конкретной стрессовой ситуации. Так вот по этой шкале увольнение не по собственной воле с любимой работы является одним из наиболее тяжелых нервных потрясений для человека, уступающим разве что смерти родственника или разводу.
Что можно посоветовать в такой ситуации? Как пережить увольнение с любимой работы? Постарайтесь собрать в кулак всю силу воли и уйти с достоинством, избежав разбирательств, оскорблений, не разрушая ни свою нервную систему, ни своих, теперь уже бывших, коллег.
Именно от вашего поведения и внутреннего настроя в этот сложный период времени во многом зависит, как повернется ваш жизненный путь.
Проглотите обиду и уйдите красиво!
Согласитесь, уходя с работы не по собственному желанию, а по указанию начальства, так хочется хлопнуть дверью, а перед этим сказать бывшему начальнику все, что о нем думаешь. А еще как-нибудь напакостничать, удалить из базы нужную информацию или забрать с собой контакты серьезных клиентов, что приведет к временным проблемам в работе когда-то такой родной организации.Не поддавайтесь мимолетному желанию! Это может навредить в будущем, когда ваш новый потенциальный руководитель решит навести справки с прежнего места работы и услышит о вас далеко нелицеприятные отзывы.
Будьте уверены, вы сможете пережить увольнение. Просто проглотите свою обиду, попрощайтесь с коллективом только теплыми словами, и пусть именно такой светлый образ перед уходом останется в памяти ваших коллег. Недаром говорят, что запоминаются обычно первые и последние слова.
Кто рискует попасть под увольнение
К сожалению, внезапная утрата работы негативно влияет на самооценку. У человека появляется ощущение незаслуженной обиды и утраты прочности жизненных позиций. Он задается вопросом: «Почему так поступили именно со мной?» , «Я ничего не значу, и от меня ничего не зависит» , «Как пережить увольнение с любимой работы?» . Если такие мысли появились в вашей голове, постарайтесь взять себя в руки и переубедить в том, что жизнь не заключается исключительно в этой, потерянной работе. Сейчас правильнее будет осознать причины того, что ситуация повернулась для вас таким образом, сделать правильные выводы, чтобы пережить увольнение, и выстроить план дальнейших действий.Интересен тот факт, что работу в большинстве случаев теряют два абсолютно противоположных типа людей. Это те, кто уже длительный период времени просто не хочет что-либо менять в своей жизни, хотя работа давно надоела и не приносит никаких положительных эмоций и хороших денег. Сам человек написать заявление не решается, а на работу идет как на каторгу. В этом случае увольнение по причине сокращения штатов или другому основанию идет только во благо. Человек получает тот самый толчок к переменам, которого неосознанно ждал уже давно.
А вот второй тип — трудоголики, для которых потеря работы оказывается равнозначна потери смысла жизни. Причина увольнения здесь зачастую кроется в излишней ретивости работника и нежелании руководства допускать более высокий уровень профессионализма у кого-либо, боязни конкуренции.
Приступаем к поиску работы как можно быстрее
Потеря работы высвобождает достаточно большой кусок времени, которое раньше было занято. В начале это даже неплохо, можно отдохнуть и переделать все те дела, которые обычно откладывал на потом. Однако сам факт того, почему появилось это свободное время, возвращает мыслями к переживаниям о незаслуженном увольнении, и расслабиться как следует не удается. Отсюда душевные терзания, депрессия, невроз, которые в свою очередь мешают найти новую работу. Образуется замкнутый круг, часто наблюдаемый психологами, если не разрушить который, можно довести себя до серьезного заболевания. При чем такое состояние наблюдается не только у уволенных, но и просто ставших пенсионерами, которые ощутив свою «незагруженность» начинают моментально стареть и болеть различными болезнями.Советы психологов во избежание такого состояния заключаются в скорейшем поиске новой работы. Чем быстрее вы найдете себе новое применение, тем быстрее забудете прежнюю деятельность. Воспринимайте ситуацию, в которой оказались, как шанс начать новую жизнь, добиться новых успехов, построить новую карьеру.
Живите по правилам
Весьма правильным в период поиска новой работы и стремления пережить увольнение с любимой работы видится поведение, выстроенное по следующим правилам:Продолжайте жить согласно ранее заданного режимы. Вставайте утром в то же время, что и раньше, прием пищи проводите также в ранее установленные часы. Если вы мужчина – обязательно по утрам брейтесь, если женщина — делайте прическу и макияж.
Каждый день предпринимайте меры по поиску новой работы – ищите соответствующие объявления на специализированных сайтах в Интернете, рассылайте , отправляйтесь на собеседования.
В свободное время занимаетесь спортом, не торчите перед телевизором, высыпайтесь, бывайте почаще на свежем воздухе. Если знаете о каких-то своих болячках, постарайтесь за тот промежуток времени, который у вас высвободился, заняться их лечением. Доделайте все дела по дому, которые раньше откладывали на потом из-за нехватки времени и не особого желания.
Не отстраняйтесь от близких
Зачастую во время такого вынужденного бездействия, когда человек испытывает тяжелые психологические переживания и ищет виноватых в произошедшем вокруг себя, у него портятся взаимоотношения с друзьями и родственниками. При этом постепенно охлаждение наблюдается именно со стороны близких. Кому хочется общаться с находящимся в глубокой депрессии и замкнутым на своих проблемах человеком, которому так тяжело пережить увольнение?Читайте также:
Поэтому старайтесь не вычеркивать себя своим поведением из жизни друзей и родственников, совместно решайте какие-то проблемы, не отказывайтесь от приглашений в гости или в совместные поездки, выполняйте какие-то обязанности, которые до этого брали на себя другие.
Постарайтесь пережить увольнение, найти какую-либо подработку, при этом продолжая искать основную работу. Ведь временная, если у вас все будет хорошо получаться, может стать постоянной.
Учитесь у других преодолевать трудности
Не забывайте, что жизнь непредсказуема, сегодня вы оказались в тяжелой ситуации, вам трудно пережить увольнение с любимой работы, а завтра все может повернуться коренным образом, и вот вы уже на коне и впереди всех. Такое случается даже с очень знаменитыми людьми. Примером тому служит всемирно известный певец Хулио Иглесиас, который начинал как весьма успешный футболист мадридского «Реала» , но попав в автокатастрофу, лишился возможности продолжить карьеру. И лишь прислушавшись к советам друзей занялся певческим искусством, в котором так преуспел.Ни чуть не интересней произошла история с одним бухгалтером, которого обвинили в незаконной трате денег и посадили за решетку. В тюрьме от нечего делать он начал писать рассказы, а вышел уже знаменитым писателем, взяв себе псевдоним О»Генри.
Так лучше не делать
Старайтесь избегать поведения, которое рано или поздно приведет вас к потере работы, а именно:Жить инертно, не строя планов на будущее;
Не развивать свои профессиональные навыки;
Не стремиться к достижению каких-то результатов;
Бать уверенным в своей незаменимости;
Иметь в своем окружении льстецов;
Не принимать во внимание заслуги других;
Не доводить до сведения других свои достижения в работе.
Между прочим
Психологический стресс, полученный в результате увольнения, гораздо сильнее проявляется у мужчин, нежели у женщин. Последние отличаются большей устойчивостью к тяжелым жизненным поворотам и могут достаточно быстро пережить увольнение с любимой работы. Крайне тяжело переносят увольнение пенсионеры, а также люди в определенных возрастных рамках: в возрасте 33-37 лет и 46-54. Также степень переживаний напрямую зависит от . Значительно быстрее проблему с потерей работы переносят люди с темпераментным, веселым, открытым характером. Переживают по этому поводу они тоже тяжело, но справляются с ней в течении пары недель. А вот замкнутым, необщительным личностям пережить увольнение гораздо сложнее, они могут переживать стресс в течении гораздо более длительного периода.Увольнение — один из самых тяжелых опытов, с которым вы можете столкнуться в своей карьере. Как действующий коуч, я лично наблюдала шок, горе и тревогу, которые этому сопутствуют. Увольнение может вызвать беспомощность и неуверенность в себе в виде пугающей утраты контроля над ситуацией и голоса беспощадного внутреннего критика — особенно если ваши коллеги сохранили работу.
От вашего восприятия зависит, насколько успешно вы перейдете к следующему этапу своей карьеры и жизни. Хотя увольнение временно выбивает почву из-под ног, оно не разрушит карьеру, если вы поймете, как контролировать свое отношение к случившемуся.
Работая с топ-менеджерами, пережившими увольнение, я наблюдала, как некоторые из них берут себя в руки, двигаются вперед и наконец преуспевают, а другие застревают в круговороте гнева и самообвинений. Деструктивные шаблоны мышления удерживают их в болоте неудач, делают неспособными вновь обрести почву под ногами и определиться с дальнейшим. Ниже я предлагаю три способа, которые позволят утихомирить внутреннего критика, повысить стрессоустойчивость и остаться в продуктивном состоянии после увольнения.
Сохраняйте позитивный настрой. Чтобы оправиться после неудачи, перестаньте бесконечно прокручивать в голове одно и то же. Это скорее прибавляет проблем, чем помогает их решению. Образ мыслей влияет на восстановление после увольнения. Приведу в пример истории двух 50-летних мужчин, с которыми я работала. Назовем их Оуэн и Боб.
Оуэн тяжело воспринял известие о своем увольнении, хотя оно было результатом слияния организаций и не основывалось на результатах его работы. Он продолжал обвинять себя, недоумевая: «Как я мог не видеть, к чему все идет? Я не годен для науки и у меня никогда не появится другой работы в мои-то пятьдесят». Вместо обдумывания дальнейших планов Оуэн тратил время на самоистязание и беспорядочное просматривание вакансий, все больше и больше расстраиваясь. Когда Оуэн пришел ко мне на встречу спустя несколько месяцев после увольнения, он уже едва выбирался из постели по утрам. Он не мог избавиться от самокритики, постоянно винил себя за потерю работы, тогда как некоторые коллеги ее сохранили, — и в результате скатился в депрессию.
Боб тоже пережил увольнение, но действовал иначе. После первого шока от известия он обновил свое резюме и страницу на LinkedIn, чтобы показать, что он ищет работу, и стал планомерно налаживать связи со своей аудиторией. Несмотря на переживания из-за временной нетрудоустроенности, он постоянно напоминал себе: «У меня есть навыки в маркетинге, и сейчас подходящий случай, которым стоит воспользоваться, чтобы исследовать свои карьерные возможности». За несколько недель Боб нашел потенциальные варианты трудоустройства. Более тридцати его знакомых согласились посодействовать поиску работы.
Ключевая разница между историями Оуэна и Боба не в том, что один после увольнения чувствует себя лучше, чем другой. Первоначально оба были одинаково расстроены потерей работы. Но, в отличие от Оуэна Боб сосредоточился на контроле ситуации и не стал заниматься постоянной самокритикой.
Не давайте негативным мыслям взять верх. После увольнения совершенно нормально обнаружить себя в тисках гнева и самоуничижения, и эти чувства могут надолго поселиться в вашей голове. Отдавать себе отчет в сопровождающих увольнение чувствах важно, но также необходимо обращать внимание на то, что вы говорите себе, и определять, помогают ли или препятствуют ваши чувства достижению целей. Задавая вопросы своему внутреннему критику, вы можете остановить пагубный круговорот самообвинений, который сдерживает вас в движении вперед.
Вот несколько примеров распространенных негативных мыслей в парах с вопросами, которые вы можете задать себе, чтобы трезво смотреть в будущее.
Мысль: «Я мог бы делать больше и предотвратить увольнение».
Вопрос: «Какие есть основания полагать, что я мог предотвратить увольнение?»
Мысль: «Увольнение приведет к потере навыков или к каким-то другим недостаткам».
Вопрос: «Почему я уверен, что это приведет к ухудшению моих способностей?»
Мысль: «Мне не повезло оказаться в неправильном месте в неправильное время».
Вопрос: «Что могло сделать мою работу невостребованной?»
Мысль: «Это несчастье, от которого я никогда не смогу оправиться».
Вопрос: «Для исследования каких карьерных возможностей я сейчас свободен?»
Переключите внимание с недостатков на преимущества. Как правило, потеряв работу, вы пытаетесь выяснить, что сделали не так, и раздумываете над всевозможными просчетами. Концентрируясь на недостатках, вы, скорее всего, забудете или сведете к минимуму свои сильные стороны.
Чтобы заменить демотивирующий подход на более позитивный, охватите взглядом всю свою карьеру. Если вы только начинаете работать, вспомните ваш образовательный опыт на данный момент. Цель этого упражнения в том, чтобы узнать, какие профессиональные и личные неудачи вы уже пережили и с какими проблемами справились на пути к своему нынешнему положению. Вспомните, как вы страдали от другой сложной ситуации, которую в конечном счете преодолели.
Вспомнив об этом, задайте себе следующие вопросы.
- Какие сильные качества вы использовали для решения своих проблем?
- Что вы узнали о себе в процессе преодоления проблем?
- Как вы можете использовать свои сильные стороны на этом переходном этапе своей карьеры?
В тренинге на стрессоустойчивость, разработанном психологами Университета Пенсильвании для американской армии, участники объединялись и выполняли тяжелые боевые задачи, используя выработанные командные навыки. После увольнения вы можете использовать тот же подход, оглядываясь на ситуации, в которых вы в прошлом проявили упорство.
При правильном настрое и активной постановке вопросов увольнение скорее дает возможность преуспеть, чем закончить провалом. Способность определить свой жизненный курс, выбрать угол зрения, под которым вы смотрите на ситуацию, и выработать осознанное отношение к своим преимуществам — лишь несколько из неожиданных плюсов, которые ждут вас после того, как вы справитесь с багажом из гнева и разочарования. Как сказал мой бывший клиент, приступая к новой работе: «Знал бы я, оставшись без работы, что буду так счастлив год спустя».
Влияние интеграции мобильных устройств с обучением и обучением на успеваемость учащихся: метаанализ и синтез исследований
https://doi.org/10.1016/j.compedu.2015.11.008Получение прав и контентаОсновные моменты
- •
Это метаанализ и сводное исследование для мобильного интегрированного образования.
- •
110 опубликованных журнальных статей, написанных за 20-летний период, были закодированы и проанализированы.
- •
Применение мобильных устройств в образовании имеет умеренную среднюю величину эффекта.
- •
Были проанализированы размеры влияния переменных-модераторов.
- •
Были синтезированы преимущества и недостатки мобильного обучения.
Реферат
Мобильные устройства, такие как ноутбуки, персональные цифровые помощники и мобильные телефоны, стали средством обучения с большим потенциалом как в классе, так и на открытом воздухе.Хотя был проведен качественный анализ использования мобильных устройств в образовании, систематический количественный анализ эффектов интегрированного с мобильными устройствами образования отсутствует. В этом исследовании был проведен метаанализ и исследовательский синтез влияния интегрированных мобильных устройств в преподавание и обучение, в ходе которого были закодированы и проанализированы 110 экспериментальных и квазиэкспериментальных журнальных статей, опубликованных в период 1993–2013 гг. В целом, средний эффект от применения мобильных устройств в образовании составил 0,523.Были проанализированы размеры эффекта переменных-модераторов, а преимущества и недостатки мобильного обучения на разных уровнях переменных-модераторов были синтезированы на основе анализа содержания отдельных исследований. Обсуждаются результаты этого исследования и их значение как для исследований, так и для практики.
Ключевые слова
Методики оценки
Педагогические вопросы
Стратегии преподавания / обучения
Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)
Copyright © 2015 Авторы.Опубликовано Elsevier Ltd.
Рекомендуемые статьи
Цитирующие статьи
% PDF-1.5 % 1618 0 объект > эндобдж xref 1618 71 0000000017 00000 н. 0000002360 00000 н. 0000002544 00000 н. 0000003328 00000 н. 0000003702 00000 н. 0000004808 00000 п. 0000004973 00000 н. 0000005144 00000 п. 0000005338 00000 п. 0000005906 00000 н. 0000006394 00000 п. 0000006661 00000 н. 0000007020 00000 п. 0000007395 00000 н. 0000007670 00000 н. 0000007782 00000 н. 0000007915 00000 н. 0000007985 00000 п. 0000008092 00000 н. 0000009037 00000 н. 0000009281 00000 п. 0000019662 00000 п. 0000033252 00000 п. 0000033465 00000 п. 0000033621 00000 п. 0000033783 00000 п. 0000034010 00000 п. 0000034159 00000 п. 0000034336 00000 п. 0000034526 00000 п. 0000034709 00000 п. 0000034890 00000 п. 0000035070 00000 п. 0000035253 00000 п. 0000035430 00000 п. 0000035608 00000 п. 0000035838 00000 п. 0000036034 00000 п. 0000036221 00000 п. 0000036413 00000 п. 0000036594 00000 п. 0000036806 00000 п. 0000036977 00000 п. 0000037194 00000 п. 0000037366 00000 п. 0000037562 00000 п. 0000037749 00000 п. 0000037941 00000 п. 0000038122 00000 п. 0000038288 00000 п. 0000038516 00000 п. 0000038680 00000 п. 0000038914 00000 п. 0000039110 00000 п. 0000039320 00000 п. 0000039515 00000 п. 0000039723 00000 п. 0000039886 00000 п. 0000040049 00000 п. 0000040213 00000 п. 0000040377 00000 п. 0000040541 00000 п. 0000040705 00000 п. 0000040870 00000 п. 0000041035 00000 п. 0000041196 00000 п. 0000041426 00000 п. 0000041584 00000 п. 0000041780 00000 п. 0000041947 00000 п. 0000042122 00000 п. трейлер ] / Инфо 1617 0 R / Назад 1709963 / Корень 1619 0 R / Размер 1689 / Источник (WeJXFxNO4fJduyUMetTcP9 + oaONfINN4 + d7w1cvWA2Zs70DDBVrVVPcvGEJ87FZ5B9khgm8VtCFmyd8gIrwOjQRAIjPsWhM4vgMCV \ 8KvVF / K8lfa7NUxf7HHP1CtOGw5baRrEtRkxS83GEg =) >> startxref 0 %% EOF 1619 0 объект > эндобдж 1620 0 объект > ручей xkQ; ڙ] ź # mrm «ܗ K ^ \ kQ.$ umV «rIQBZ% (3Ym # | 39Ϲ! rBT
NTTP 3-13.3M / MCTP 3-32B, Безопасность операций (OPSEC)
% PDF-1.6 % μῦ 1 0 объект > эндобдж 5 0 объект > / Шрифт> >> / Поля [] >> эндобдж 6 0 объект > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 объект > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > ручей application / pdf
Иммунная система матери во время беременности и ее влияние на плод
Сара С. Морелли, 1 Мили Мандал, 2 Лаура Т. Голдсмит, 1 Банафшех Н Кашани, 1 Николас М. Понцио 3,4
1 Кафедра акушерства, гинекологии и женского здоровья, Медицинская школа Нью-Джерси, Университет Рутгерса, Ньюарк, 2 Кафедра фармакологии и токсикологии, Фармацевтическая школа Эрнеста Марио, Рутгерс University, Piscataway, 3 Кафедра патологии и лабораторной медицины, Медицинская школа Нью-Джерси, Университет Рутгерса, Ньюарк, 4 Высшая школа биомедицинских наук, Университет Рутгерса, Ньюарк, Нью-Джерси, США
Резюме: Материнский иммунитет Система играет решающую роль в установлении, поддержании и завершении здоровой беременности.Однако конкретные механизмы, используемые для достижения этих целей, недостаточно изучены. Различные клетки и молекулы иммунной системы играют ключевую роль в развитии и функционировании плаценты и плода. Эффекторные клетки иммунной системы способствуют развитию плаценты, но в то же время ограничивают ее. Иммунный сдвиг Т-хелпер 1 (Th2) / Т-хелпер 2 (Th3) во время беременности хорошо известен. Требуется тонкий баланс между провоспалительным и противовоспалительным действием. Здесь мы рассматриваем доказательства, касающиеся материнской толерантности к тканям плода и лежащих в основе клеточно-опосредованных иммунных и гуморальных (гормонов и цитокинов) механизмов.Мы также отмечаем многие безответные вопросы в нашем понимании этих механизмов. Кроме того, мы суммируем клинические проявления измененной материнской иммунной системы во время беременности, связанные с восприимчивостью к распространенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям, а также к аутоиммунным заболеваниям.
Ключевые слова: интерфейс матери и плода, иммунная система, толерантность плода, субпопуляции лимфоцитов, децидуальная оболочка, беременность
Введение
Взаимоотношения между матерью и плодом привлекали иммунологов на протяжении десятилетий.Выживаемость полуаллогенного плода была использована Биллингхэмом и др. 1 в 1953 году в качестве примера иммунной толерантности к плоду со стороны материнской иммунной системы. Для объяснения этого были выдвинуты многочисленные гипотезы, связанные с плацентарной защитой плода, включая экспрессию (или отсутствие экспрессии) антигенов гистосовместимости в тканях плода, иммунную толерантность матери к антигенам плода и ингибирование и / или регуляцию материнских антифетальных иммунных ответов. выживаемость «иммуногенного» плода.Тем не менее, механизмы еще предстоит полностью прояснить.
Частично сложность изучения этих механизмов связана с различиями между видами, у которых проводятся такие исследования. Мыши используются для многих из этих исследований из-за их короткого срока беременности, относительно низкой стоимости, четко определенной генетики (включая мутантные, трансгенные и нокаутные штаммы) и доступности широкого спектра антител и реагентов для проведения иммунологических и молекулярных исследований. .Однако различия в репродуктивной системе в целом и в фето-материнско-плацентарной единице в частности, а также различия в развитии и функции иммунных элементов часто препятствуют прямому распространению результатов, наблюдаемых у мышей, на людей. Напротив, исследования, разработанные для изучения таких вопросов на людях, неэтичны, а исследования с участием нечеловеческих приматов для этих исследований поднимают аналогичные моральные проблемы и также являются чрезмерно дорогими.
Таким образом, наш обзор не предназначен для рассмотрения всех оставшихся без ответа вопросов, касающихся значения материнской иммунной системы во время беременности и ее влияния на развитие плода.Скорее, наши цели состоят в том, чтобы выявить пробелы в знаниях и понимании этой темы из опубликованной литературы о различных видах и признать контексты, в которых различия исключают прямое сравнение с людьми. Однако, несмотря на эти различия, исследования, проведенные на других видах, таких как грызуны, действительно служат для определения возможных стратегий решения некоторых из этих оставшихся без ответа вопросов.
Кроме того, мы применяем междисциплинарный подход в качестве соавторов, которые привносят клинические и фундаментальные научные перспективы и опыт в репродуктивных и иммунологических дисциплинах.Таким образом, мы обращаемся к темам, связанным с определением взаимодействия матери и плода, а также со значением материнских иммунных ответов в регулировании ключевых ранних событий как во время беременности (например, имплантация, ангиогенез и ремоделирование сосудов), так и в развитии иммунной системы плода. система. Затем мы рассматриваем текущее понимание материнской толерантности к тканям плода и лежащих в основе клеточных и гуморальных иммунных механизмов. Наконец, мы исследуем клинические проявления измененной материнской иммунной системы во время беременности, связанные с восприимчивостью к определенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям, а также к аутоиммунным нарушениям.
Описание и определение интерфейса матери и плода
Материнский: decidua
У женщин инвазия трофобласта обширна и охватывает эндометрий, а также внутреннюю треть миометрия. 2 Чтобы приспособиться к этому, должен произойти выраженный процесс ремоделирования с вовлечением множества клеточных отделов матки при подготовке к имплантации, а также к установлению и поддержанию беременности. Этот процесс, децидуализация, происходит у людей на циклической основе, начиная с середины ягодичной фазы менструального цикла, независимо от беременности.Напротив, у грызунов и большинства других видов децидуализация требует наличия бластоцисты. Термин материнская децидуальная оболочка, таким образом, относится к слою слизистой оболочки матки (эндометрию) после того, как он подвергся децидуализации, необходимому и сложному процессу дифференцировки с участием множества клеточных компартментов эндометрия при подготовке к имплантации эмбриона.
Паренхиматозные клеточные компартменты децидуальной оболочки матери включают железистый эпителиальный компартмент, люминальный эпителиальный компартмент, эндотелий спиральных артерий и децидуализированные стромальные клетки, все из которых претерпевают резкую трансформацию при подготовке к беременности.Железистый эпителий приобретает повышенную секреторную активность под влиянием материнского прогестерона. 3 Драматическое ремоделирование спиральных артерий происходит во время децидуализации, что более подробно обсуждается позже в этом обзоре. Стромальные фибробласты эндометрия, которые претерпевают резкую морфологическую и биохимическую дифференцировку при подготовке к имплантации и поддержанию беременности, становятся известными как децидуальные клетки или децидуализированные стромальные клетки. Децидуализированные стромальные клетки больше не имеют характерной формы веретена стромального фибробласта эндометрия, а вместо этого приобрели эпителиоидный фенотип, характеризующийся прогрессивным увеличением клеток, округлением ядра и расширением грубого эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи, что согласуется с превращение в секреторную клетку. 3 Основные секреторные продукты децидуализированных стромальных клеток включают пролактин и инсулиноподобный белок-1, связывающий фактор роста, характерные белки, широко используемые в качестве фенотипических маркеров децидуализации. 4 Эти клетки также секретируют ряд цитокинов и факторов роста (например, интерлейкин [IL] -11, эпидермальный фактор роста [EGF], гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста), которые дополнительно регулируют процесс децидуализации в организме. аутокринным и / или паракринным образом. 5
Помимо паренхиматозных клеточных компартментов, составляющих децидуальную оболочку матери, в эндометрии человека на протяжении всего менструального цикла существуют различные популяции иммунных клеток.На ранних сроках беременности лейкоциты в большом количестве, составляя 30-40% всех клеток децидуального стромального компартмента человека. 6 Базальный слой эндометрия человека содержит лимфоидные агрегаты, состоящие из Т-клеток и небольшого количества В-клеток. В функциональном слое пролиферативной фазы небольшое количество маточных естественных киллеров (uNK), Т-клеток и макрофагов разбросано по стромальному компартменту. 7 Хотя количество Т-клеток и макрофагов остается в значительной степени неизменным на протяжении лютеиновой фазы и во время процесса децидуализации, 7 наблюдается резкое увеличение количества постовуляций uNK-клеток, играющих решающую роль в подготовке эндометрий при беременности.Что касается популяций децидуальных иммунных клеток на ранних сроках беременности, исследования с использованием проточной цитометрии и иммуноокрашивания тканей человека демонстрируют, что большинство децидуальных лейкоцитов человека в первом триместре беременности представляют собой клетки uNK (~ 70%), за которыми следуют макрофаги (~ 20%). 8 Т-клетки составляют примерно 10–20% децидуальных лейкоцитов, а дендритные клетки (ДК) и В-клетки встречаются редко. 8 Как и у человека, uNK-клетки являются преобладающей популяцией лейкоцитов в децидуальной оболочке макака-резуса и мыши, но исследований по определению относительного количества других популяций лейкоцитов в децидуальной оболочке мышей недостаточно.Функции каждого типа иммунных клеток на границе раздела матери и плода обсуждаются более подробно в этом обзоре, с особым вниманием к клеткам uNK.
Плод: плацента, оболочки плода (амнион и хорион)
Структурно поверхность раздела между слизистой оболочкой матки и экстраэмбриональными тканями обычно называют границей раздела матери и плода. Это представлено на рисунке 1, на котором изображены материнские иммунные клетки и трофобласт плода. 9
Рисунок 1 Схематическое изображение интерфейса матери и плода человека, включая материнские иммунные клетки, такие как клетки естественных киллеров матки (uNK), макрофаги (преобладающие типы иммунных клеток) и Т-хелперы (Th) клетки, Т-цитотоксические (Тс) клетки, дендритные клетки, а также инвазивные клетки трофобласта. |
Внеэмбриональные клетки, находящиеся в непосредственном контакте с материнскими клетками, представляют собой клетки трофобласта, происходящие из слоя трофэктодермы, окружающего бластоцисту. У женщин инвазия трофобласта в спиральные артерии матери существенно увеличивает кровоток матки, приводит к прямому контакту материнской крови с клетками трофобласта плода и обеспечивает достаточную доставку материнских питательных веществ и кислорода к плаценте. 10 Однако кровообращение матери и плода не смешивается. После прикрепления бластоцисты к просветному эпителию эндометрия клетки трофобласта проникают в децидуальную оболочку, как показано на рисунке 1. Трофобласт, состоящий из внутреннего слоя клеток (цитотрофобласт) и внешнего слоя клеток (синцитиотрофобласт), не дает зародышу сам. , а скорее к плаценте и плодным оболочкам (амниону и хориону). Когда бластоциста и окружающий трофобласт вторгаются в децидуальную оболочку, один полюс бластоцисты остается ориентированным в направлении просвета эндометрия, а другой остается погребенным в децидуальной оболочке, которая разовьется в закрепляющие цитотрофобласты и ворсинчатые трофобласты, способствуя формированию плаценты, хориона. , и амнион.Следует отметить видовые различия в степени инвазии клеток трофобласта, которые подробно описаны в других источниках. 11 В отличие от процесса у женщин, инвазия трофобластов минимальна у грызунов. 11,12
Значение иммунных ответов матери во время беременности
Подтипы иммунных клеток и их функциональное значение
Иммунные клетки, накапливающиеся в эндометрии человека во время децидуализации, играют критически важные и разнообразные роли на границе раздела матери и плода, включая функции при имплантации, развитии плаценты и иммунитете против инфекционных заболеваний.Из всех популяций децидуальных лейкоцитов наиболее многочисленными являются фенотипически уникальные uNK-клетки. Эти клетки резко увеличиваются в количестве в эндометрии человека на 3–5-дневной постовуляции, составляя 25–40% лейкоцитов эндометрия до имплантации и ~ 70% децидуальных лейкоцитов в первом триместре. 7,8 Важно отметить, что uNK-клетки фенотипически и функционально отличаются от периферических NK-клеток. Фенотипически они идентифицируются по экспрессии маркера NK-клеток CD56, экспрессируемого в высоких концентрациях (CD56 , яркий ), но у них отсутствует экспрессия CD16, обнаруживаемая в большинстве периферических NK-клеток (CD56 dim CD16 + ). 7 С точки зрения функции периферические NK-клетки CD56 dim CD16 + NK обладают высокой цитотоксичностью, опосредуя как естественное, так и антитело-зависимое уничтожение, тогда как uNK-клетки слабо цитотоксичны и обычно не убивают клетки трофобласта. 13 Кроме того, uNK-клетки являются мощным источником иммунорегуляторных цитокинов, 14 матриксных металлопротеиназ (MMP), 15 и ангиогенных факторов. 16 Эти различные факторы опосредуют ремоделирование внеклеточного матрикса, инвазию трофобластов и ангиогенез, которые являются ключевыми процессами в плацентации и наступлении беременности на ранних сроках на границе раздела матери и плода. 17
В дополнение к клеткам uNK, децидуальные макрофаги относительно многочисленны, составляя ~ 20% популяции децидуальных лейкоцитов человека в первом триместре. 8 При нормальной беременности большинство макрофагов на границе раздела матери и плода имеют фенотип M2 (иммуномодулирующий). 18 Присутствуют в децидуальной оболочке до появления вневорсинчатого трофобласта. 19 макрофаги играют роль в раннем ремоделировании спиральной артерии, продуцируя факторы, связанные с ремоделированием ткани (MMP-9) и ангиогенезом (фактор роста эндотелия сосудов [VEGF]). 18 Апоптоз является важным событием во время ремоделирования спиральной артерии и инвазии трофобластов, и децидуальные макрофаги фагоцитируют апоптотические клетки в реконструированной сосудистой стенке и апоптотических клетках трофобласта, тем самым предотвращая высвобождение провоспалительных веществ из апоптотических клеток в децидуальную оболочку. 20 Децидуальные макрофаги в первом триместре беременности также могут быть ответственны за ингибирование опосредованного uNK-клетками лизиса инвазивного цитотрофобласта, опосредованного децидуальной секрецией трансформирующего фактора роста-бета-1 (TGF-²1), как было продемонстрировано в исследованиях in vitro на людях. . 21 В отличие от человеческих uNK-клеток, количество которых достигает пика на 20 неделе беременности и почти отсутствует в децидуальной оболочке в срок, 12 децидуальные макрофаги присутствуют на протяжении всей беременности, но точная роль децидуальных макрофагов в конце беременность остается неизвестной. 18
Т-клетки также довольно многочисленны в децидуальной оболочке человека, составляя ~ 10–20% популяции децидуальных лейкоцитов человека, 22,23 из которых 30–45% составляют CD4 + Т-клетки 45–75% составляют Т-клетки CD8 + . 23 Основная функция Т-клеток в децидуальной оболочке, особенно CD4 + Т-регуляторных (Treg) клеток, обычно считается стимулированием толерантности у плода 24 (подробно обсуждается ниже в этом разделе). обзор). Однако из-за того, что присутствует множество различных подмножеств Т-клеток, сложные взаимодействия Т-клеток в децидуальной оболочке полностью не определены. 25 Исследования in vitro CD8 + Т-клеток, выделенных из децидуальной оболочки первого триместра, на человеке, демонстрируют, что эти клетки проявляют цитотоксическую активность, а также продукцию цитокинов (преимущественно интерферон-гамма [IFN-γ] и IL-8). 26 Поскольку супернатанты децидуальных CD8 + Т-клеток увеличивают инвазивную способность вневорсинчатых клеток трофобласта in vitro, секретируемые продукты Т-клеток CD8 + могут играть роль в регуляции инвазии трофобластов, но точные медиаторы еще не были идентифицированы. 26
ДК, представляющие собой антигенпрезентирующие клетки, играющие важную роль в регуляции адаптивного иммунного ответа, составляют очень небольшую часть децидуальных лейкоцитов человека.Однако не существует единственного специфического маркера для DCs, и поэтому их фенотипическое определение является спорным, тем самым ограничивая существующие исследования децидуальных DCs. 27 Использование клон-отрицательного и лейкоцитарного антиген-DR-положительного статуса человека (HLA-DR + ) в качестве комбинированного маркера для ДК, Gardner and Moffett 28 продемонстрировало, что децидуальные ДК составляют ~ 1% от человеческих клеток в первом триместре. децидуальные лейкоциты. Из-за редкости этой клеточной популяции функциональные исследования децидуальных ДК человека немногочисленны.Исследования in vitro на людях продемонстрировали, что децидуальные ДК, выделенные из децидуальной оболочки на ранних сроках беременности, с большей вероятностью, чем периферические ДК, направляют наивные CD4 + Т-клетки в фенотип Th3, что предполагает потенциальную роль децидуальных ДК в предотвращении Th2-опосредованного отторжения этих клеток. плод. 29 Децидуальные DCs также, по-видимому, регулируют функцию uNK-клеток, поскольку совместное культивирование децидуальных DCs с uNK-клетками стимулировало пролиферацию и активацию uNK-клеток. 30 In vivo функциональные исследования децидуальных ДК существуют только на мышах и являются более окончательными.Децидуальные DC-истощенные мыши обнаруживают серьезные нарушения имплантации, нарушение децидуальной пролиферации и дифференцировки, нарушение ангиогенеза, нарушение дифференцировки uNK клеток и резорбцию эмбрионов. 31,32 Следовательно, по крайней мере, у мышей децидуальные DCs играют важную роль в децидуализации и установлении и поддержании ранней беременности.
Механизмы, с помощью которых иммунные клетки (фокус: клетки uNK) регулируют ключевые ранние события в установлении беременности: имплантация, ангиогенез и ремоделирование сосудов
клетки uNK регулируют инвазию трофобластов
Исследования, проведенные Hanna et al. 33 , предоставили убедительные доказательства что человеческие uNK-клетки играют роль в регуляции инвазии трофобластов.Эти исследователи продемонстрировали, что клетки uNK, выделенные из децидуальной оболочки человека в первом триместре, экспрессируют хемокины IL-8 и IFN-индуцибельный белок (IP) -10, и что очищенные инвазивные трофобласты человека экспрессируют хемокиновые рецепторы для этих лигандов: CXCR1 (рецептор IL-8). ) и CXCR3 (рецептор IP-10). Способность uNK-клеток, но не NK-клеток периферической крови, индуцировать миграцию трофобластов в анализе миграции трофобластов in vitro была значительно снижена в присутствии нейтрализующих антител к IL-8 и IP-10.Эти исследователи впоследствии провели исследования in vivo, в которых субпопуляции NK-клеток, встроенные в матригель, вводили в подкожные ткани голых мышей, а клетки трофобласта человека вводили вокруг пробки матригеля. Эти эксперименты in vivo дополнительно продемонстрировали, что маточные, но не периферические NK-клетки способствовали инвазии трофобластов, и что миграция клеток трофобласта в пробку Matrigel была значительно снижена в присутствии нейтрализующих IL-8 и IP-10 антител.В целом, эти исследования продемонстрировали способность uNK-клеток положительно регулировать инвазию трофобласта, опосредованную цитокинами, производными uNK, IL-8 и IP-10. 33 Однако инвазивность трофобластов в децидуальную оболочку матери необходимо строго регулировать. Баланс факторов, участвующих в регуляции инвазии, еще точно не определен. Чрезмерная инвазия предрасполагает к срастанию плаценты, потенциально опасному для жизни акушерскому состоянию, при котором плацента ненормально прикрепляется к миометрию матки. 34 Интересно, что человеческие uNK-клетки также обладают способностью ингибировать инвазию трофобластов, как продемонстрировали Lash et al. 35 с использованием анализов инвазии Matrigel in vitro. Эти исследователи продемонстрировали, что uNK-клетки человека, выделенные из децидуальной оболочки ранней беременности человека, являются источником IFN-γ, который ингибирует инвазию трофобластов за счет увеличения апоптоза вневорсинчатых клеток трофобласта и уменьшения секреции трофобластом MMP-2. 35 Таким образом, тонкий баланс, необходимый для предотвращения недостаточного или чрезмерного вторжения трофобласта на ранних сроках беременности человека, регулируется, по крайней мере частично, различными цитокинами, происходящими из человеческих uNK-клеток, присутствующих в децидуальной оболочке.
Роль uNK-клеток в ангиогенезе и ремоделировании сосудов на ранних сроках беременности
У людей должно происходить обширное ремоделирование сосудов, чтобы обеспечить плацентацию и наступление беременности на ранних сроках, а также удовлетворить потребности растущего плода. Децидуальные спиральные артерии должны быть преобразованы в сосуды большего диаметра с низким сопротивлением и высоким потоком, способные транспортировать питательные вещества и кислород к плоду. 22 Кроме того, эндотелий этих сосудов замещен вневорсинчатыми клетками трофобласта, которые мигрировали из плаценты, что позволяет отводить кровоток в пространство, окружающее ворсинчатое дерево плаценты, и тем самым обеспечивая обмен питательными веществами и газами между матерью и плодом. 36 Не только адекватное ремоделирование сосудов имеет решающее значение для установления нормальной беременности, но и аномалии этих ранних событий связаны с более поздними осложнениями беременности, такими как преэклампсия и ограничение внутриутробного развития, которые могут иметь большое влияние на здоровье плода и новорожденного. . 34
Критическая роль клеток uNK в ремоделировании сосудов была продемонстрирована в исследованиях in vivo на мышах и in vitro на людях. Однако важно отметить значительные различия между видами с точки зрения стратегий увеличения кровотока к месту материнско-плацентарного обмена.У людей происходит обширная инвазия и разрушение уже существующих артерий трофобластом. У нечеловеческих приматов, таких как макаки-резус, происходит трофобластическая инвазия и модификация маточных артерий, но в отличие от людей, инвазия децидуальной стромы трофобластом у макак-резусов происходит лишь в минимальной степени. 12 У мышей степень поражения трофобластом как децидуальной стромы, так и маточных артерий еще более ограничена. 12 Таким образом, модели грызунов имеют ограниченную ценность в улучшении нашего понимания механизмов ремоделирования сосудов, которые способствуют беременности у человека.Тем не менее, есть исследования in vivo, проводимые на мышах, которые нельзя проводить на людях, и доступность нечеловеческих приматов для таких исследований in vivo на ранних сроках беременности ограничена. Следовательно, большая часть существующих данных о функциях uNK-клеток в ремоделировании сосудов получена из исследований на мышах.
Множественные исследования in vivo на мышах демонстрируют, что uNK-клетки играют решающую роль в ремоделировании спиральных артерий эндометрия как до, так и во время беременности. Самые ранние исследования, демонстрирующие критическую роль uNK-клеток в ремоделировании сосудов во время беременности, были проведены Guimond et al, 37 , которые продемонстрировали несколько репродуктивных аномалий у линии мышей Tgµ26, дефицитных по NK-клеткам.У мышей с дефицитом NK-клеток были продемонстрированы множественные сосудистые аномалии, связанные с участками имплантации, включая утолщение среды и адвентицию, повреждение эндотелия, уменьшение размера плаценты и начало потери плода на 10-й день беременности. Последующие исследования в той же лаборатории 38 показали, что трансплантация костного мозга от мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (у которых отсутствуют Т- и В-лимфоциты, но не NK-клетки) мышам с дефицитом NK-клеток приводила к восстановлению популяции uNK-клеток у реципиентов. , уменьшение аномалий децидуальных кровеносных сосудов, увеличение размера плаценты и восстановление жизнеспособности плода.В целом, эти исследования убедительно подтверждают критическую роль мышиных uNK-клеток в децидуализации, плацентации и соответствующей васкуляризации мест имплантации.
Роль uNK-клеток мыши в ремоделировании и децидуализации сосудов, по-видимому, опосредуется через IFN-γ, поскольку трансгенные мыши, у которых отсутствует IFN-γ или его рецептор, не могут инициировать модификацию децидуальных артерий и проявляют некроз децидуальных клеток, а также лечение NK-дефицитные мыши с рекомбинантным IFN-γ восстанавливают децидуальную морфологию и инициируют модификацию децидуальных сосудов. 39,40 Однако, регулируют ли человеческие uNK ремоделирование децидуальных сосудов посредством IFN-γ, еще предстоит окончательно определить. Данные относительно экспрессии IFN-γ человеческими uNK-клетками противоречивы, вероятно, из-за различий в методологии исследований и статуса цитокиновой стимуляции изучаемых uNK-клеток. Доказательства продукции IFN-γ в нестимулированных клетках uNK человека ограничены, но после воздействия стимулирующих цитокинов, таких как IL-2, IL-12 или IL-15, клетки uNK человека, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, демонстрируют значительно повышенное содержание IFN- γ-секреция. 41,42 Кроме того, поскольку IFN-γ быстро секретируется после продуцирования, а экспрессия мРНК IFN-γ и белка человеческими uNK-клетками быстро снижается через 24–48 часов в культуре, 35 противоречивые данные относительно IFN-γ Экспрессия человеческими uNK-клетками может быть связана с продолжительностью культивирования до измерения. В модели ранних беременностей приматов, отличных от человека, основная популяция клеток CD56 ярких uNK, выделенных из децидуальной оболочки макаки резус на ранних сроках беременности, не является источником IFN-γ. 43 Таким образом, хотя существуют убедительные доказательства в поддержку роли IFN-γ в ремоделировании децидуальных сосудов у грызунов, остается неясным, играет ли IFN-γ, происходящий из клеток uNK, одинаково важную роль в ремоделировании сосудов у людей и у нечеловеческих приматов.
Скорее, открытие, что человеческие uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, являются мощным источником ангиогенных факторов ангиопоэтина (Ang) 1, Ang2, VEGF и PLGF. 16,33 подтверждает важную роль этих клеток в ремоделирование сосудов, необходимое для успешной беременности человека.Функциональные исследования, проведенные Hanna et al. 33 , продемонстрировали, что uNK-клетки человека, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, являются мощными секреторами ангиогенных факторов, таких как VEGF и фактор роста плаценты (PLGF). Супернатанты, полученные из человеческих маточных (но не периферических) NK-клеток, способствовали ангиогенезу in vitro, о чем свидетельствует повышенная способность эндотелиальных клеток пуповинных сосудов человека образовывать сетчатые структуры, процесс, ингибируемый в присутствии VEGF- и PLGF-нейтрализующих белков. .Кроме того, эти исследователи 33 продемонстрировали способность uNK-клеток человека in vivo способствовать ангиогенезу и росту опухолевых клеток хориокарциномы трофобласта человека (JEG-3) при подкожном введении мышам nude. In vivo ангиогенные свойства uNK-клеток ингибировались в присутствии VEGF- и PLGF-нейтрализующего белка. Эти исследования предоставляют убедительные доказательства того, что ангиогенные свойства uNK-клеток человека опосредуются, по крайней мере частично, их секрецией VEGF и PLGF.
Влияние материнского иммунного ответа на развитие иммунной системы плода
Убедительные клинические данные демонстрируют, что у детей матерей, подвергшихся воздействию определенных инфекционных организмов во время беременности, значительно выше частота неврологических расстройств, 44–53 , включая шизофрению и расстройства аутистического спектра . В таких сценариях этиология этих расстройств была связана с активацией воспалительных / иммунных ответов матери (обзор Jonakait 54 и Patterson 55 ).Исследования на грызунах, в которых материнская иммунная система активируется во время беременности, воспроизводят эти клинические данные и предоставляют проверенные мышиные модели этих заболеваний. 46,47,51,56–66 Таким образом, иммуностимуляция матери во время беременности действует как фактор риска окружающей среды, влияющий на развитие мозга и иммунной системы у потомства.
Основные механизмы этих явлений были изучены в основном на пренатальных моделях грызунов, в которых беременным самкам вводили инфекционные патогены или синтетические агенты, имитирующие вирусные или бактериальные инфекции (а именно, липополисахариды и полиинозин: полицитидиловая кислота [поли (I: C)]).Потомки таких иммуностимулированных беременных самок демонстрируют иммунную дисрегуляцию и поведенческие аномалии, а также химические и структурные аномалии мозга, которые аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с шизофренией и расстройствами аутистического спектра. 63,67–72
Происходит временное повышение содержания цитокинов (IL-1, IL-6, IL-12, фактор некроза опухоли альфа [TNF-α], фактор, стимулирующий колонию гранулоцитов-макрофагов) в крови. и околоплодные воды иммуностимулированных беременных самок, 73,74 , которые, по-видимому, влияют на развитие иммунной системы плода, концепция, известная как «программирование плода». 75–79 Mandal et al. 73,74,80 также показали, что потомство иммуностимулированных беременных самок демонстрирует ускоренное развитие и повышенную чувствительность Th2, Th27 и субпопуляций цитотоксических эффекторных Т-клеток, что указывает на провоспалительный фенотип у этого потомства. .
Мы предположили, что внутриутробное воздействие на плод цитокинов, вызванных материнской иммунной стимуляцией, действует как «первый удар», влияющий на программирование иммунной системы плода, которое сохраняется в постнатальном периоде и в зрелом возрасте.Такие изменения нормального программирования плода приводят к развитию «провоспалительного» фенотипа, и при последующем постнатальном воздействии иммунного стимула (т. Е. Второе воздействие) потомство иммуностимулированных беременных самок демонстрирует усиленные ответы по сравнению с потомками забуференных фосфатом плотины, инъецированные физиологическим раствором (PBS). Такой сценарий также согласуется с концепцией «множественных ударов» психических расстройств. 81,82 В контексте нарушений развития нервной системы это будет означать, что аномалии поведения и иммунная дисрегуляция, наблюдаемые у некоторых затронутых детей, могут отражать такое измененное программирование плода, которое проявляется постнатально при встрече со вторым ударом (например, инфекцией) их ребенка. иммунная система.Мы проверили эту гипотезу на взрослых потомках иммуностимулированных беременных самок с использованием хорошо задокументированных экспериментальных моделей in vivo, которые включают активацию врожденной и / или адаптивной иммунной системы. В каждой из этих моделей взрослое потомство иммуностимулированных самок демонстрировало более устойчивый воспалительный ответ, чем взрослое потомство контрольных самок, которым вводили PBS. 73,83 Таким образом, потомки от иммуностимулированных самок демонстрируют поведенческие аномалии, напоминающие аномалии, наблюдаемые у людей с некоторыми нарушениями психического развития, такими как шизофрения и аутизм.В дополнение к своим поведенческим аномалиям, наши исследования показывают, что в результате внутриутробного воздействия продуктов материнской иммунной стимуляции эти взрослые потомки также демонстрируют «провоспалительный» фенотип, который создает уязвимость для развития иммуноопосредованной патологии после рождения и во взрослом возрасте. . 73,74,80
В этом отношении результаты, полученные в результате наших исследований на моделях мышей, предоставили научное обоснование для текущего проекта трансляционных исследований, чтобы определить, задействованы ли аналогичные молекулярно-патогенные механизмы в когорте детей-аутистов, которые также демонстрируют диагностические доказательства нарушения регуляции иммунитета. 84 Используя ДНК, полученную из базы данных обмена генетическими ресурсами по аутизму, мы начали исследование, чтобы определить, чаще ли встречаются полиморфизмы в выбранных генах материнских цитокинов у матерей этих аутичных детей. Наши результаты показывают, что матери детей с аутизмом в этой когорте имеют значительно более высокие частоты полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов, что обеспечивает генетическую способность более энергично реагировать на иммунную стимуляцию, производя типы и количество цитокинов, которые способствуют воспалительным реакциям.Более того, анализ предварительных данных о потомстве показывает, что аутичные дети этих матерей наследуют материнский генотип. Таким образом, результаты, полученные в результате нашего исследования экспериментальной пренатальной модели стимуляции материнского иммунитета на мышах во время беременности 73 , по-видимому, имеют биологическое значение для человека.
Толерантность матери и плода
Биллингем и др. 1 в 1953 г. первыми предложили концепцию иммунной толерантности во время беременности.Они предположили, что полуаллогенный плод может выжить благодаря регуляции иммунологических взаимодействий между матерью и плодом. Такая регуляция может быть вызвана отсутствием экспрессии антигена плода и / или функциональным подавлением материнского иммунного ответа. 1
HLA, которые экспрессируются в мембранах плода, являются скорее толерогенными, чем иммуногенными, 85 , а экспрессия белков главного комплекса гистосовместимости (MHC) на границе раздела мать-плод жестко регулируется во время беременности. 86 Гены MHC класса I подразделяются на классы Ia и Ib. Класс Ia MHC подразделяется на HLA-A, B и C, а класс Ib подразделяется на HLA-E, F и G. Гены HLA класса II (HLA-D) не транслируются в клетках трофобласта человека. 87 Клетки трофобласта человека экспрессируют одну молекулу MHC класса Ia (HLA-C) и все молекулы MHC класса Ib. В плаценте человека клетки трофобласта плода не экспрессируют молекулы MHC класса Ia (HLA-A и B), которые отвечают за отторжение аллотрансплантатов у людей. 88,89 Взаимодействия между HLA-C и децидуальными NK-клетками также могут вызывать инфильтрацию трофобласта в ткань матери. Беременности с несовпадающим HLA-C плода демонстрируют большее количество активированных Т-клеток и функциональных Treg в децидуальных тканях по сравнению с беременностями, подобранными по HLA-C. 90 Это указывает на то, что при неосложненной беременности децидуальные Т-клетки распознают фетальный HLA-C на границе раздела мать-плод, но не могут вызвать деструктивный иммунный ответ. 91
Что касается беременности, один из наиболее важных вопросов — как избежать отторжения со стороны плода и плаценты со стороны матери.Хотя между клетками плода и матери существует постоянное взаимодействие на протяжении всей беременности, плод действует как привилегированный участок, защищенный от иммунного отторжения. 91 Экспрессия молекул MHC на клетках трофобласта подавляется у большинства видов как стратегия, позволяющая избежать распознавания и разрушения материнскими иммунными клетками. 92 Лимфоциты периферической крови беременных кобыл демонстрируют пониженную способность превращаться в эффекторные цитотоксические Т-лимфоциты. 93 Это снижение опосредованной Т-клетками аллореактивности возвращается к норме после прерывания беременности и не наблюдается у небеременных кобыл. Кроме того, экстракты плаценты на 80-й день от кобыл, как было показано, ингибируют пролиферацию материнских лимфоцитов, а совместное культивирование клеток трофобласта с материнскими лимфоцитами вызывает снижение пролиферации и продукции цитокинов. 94
Клеточный иммунитет: механизмы, способствующие толерантности матери и плода
Сдвиг Th2 – Th3 при беременности
Беременность — это сложное иммунологическое состояние, при котором мать должна переносить «чужой» плод и, следовательно, требует определенной степени иммуносупрессии.С другой стороны, мать должна поддерживать достаточную иммунную функцию, чтобы бороться с инфекцией. Одним из механизмов, который играет роль в поддержании успешной беременности, является переключение с профиля цитокинов Th2 на профиль Th3. Этот переключатель более заметен на границе раздела матери и плода. Клетки Th3 накапливаются в децидуальной оболочке, а DC матки могут заставлять наивные Т-клетки превращаться в клетки Th3. 95,96 Следовательно, переключение на фенотип Th3 происходит из-за миграции клеток Th3 и индукции клеток Th3 на границе раздела матери и плода, но в системной иммунной системе изменений мало. 96 Гипотеза преобладания Th3 и подавления Th2-ответа во время беременности была предложена Wegmann et al., 97 , что подтверждается исследованиями как на мышах, так и на людях. У мышей провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α или стимуляция toll-подобных рецепторов вызывают выкидыш, который может быть купирован ингибиторами цитокинов Th2 или введением противовоспалительного IL-10 (цитокина Th3). 98 Однако IFN-γ также играет важную роль в ремоделировании сосудов на ранних сроках беременности мышей.Таким образом, иммунитет Th2-типа, по-видимому, находится под контролем, чтобы избежать чрезмерной стимуляции во время беременности. Прогестерон, эстрадиол, простагландин D2 (PGD2) и фактор ингибирования лейкемии, образующиеся во время беременности, способствуют профилю Th3 и частично ответственны за смещение Th3, связанное с нормальной беременностью. 96 Однако трансгенные мыши с единичным нокаутом цитокина Th3, такие как IL-4 — / — , IL-10 — / — 99 , и мыши с одиночными, двойными, тройными и четверными делециями гена IL-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 имеют нормальную беременность, что позволяет предположить, что преобладающий иммунитет типа Th3 может не иметь существенного значения для успешной беременности. 100
Повышение содержания цитокинов Th3 IL-4, IL-10 и колониестимулирующего фактора моноцитов в периферической крови и на границе раздела матери и плода связано с успешной беременностью. Трофобласт, децидуальная оболочка и амнион вносят вклад в среду, обусловленную цитокинами Th3, за счет продукции IL-13, IL-10, IL-4 и IL-6. 101–103 Было показано, что цитотрофобласты плаценты человека продуцируют иммуносупрессивный цитокин IL-10. 101 Кроме того, макрофаги и Treg, присутствующие в децидуальной оболочке во время беременности, также продуцируют IL-10 и участвуют в поддержании иммунной толерантности к аллогенным антигенам плода. 91 Плацента также продуцирует PGD2, который может действовать как хемоаттрактант для клеток Th3 на границе раздела матери и плода через рецептор Th3 CRTh3 (молекула, гомологичная рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемая на клетках Th3). У женщин, страдающих повторной потерей беременности, экспрессия CRTh3 + клеток ниже, чем у женщин, перенесших плановое прерывание беременности. 104 Противовоспалительные цитокины IL-4 и IL-10 ингибируют Th2-клетки и макрофаги, которые, в свою очередь, предотвращают отторжение аллотрансплантата плода.Кроме того, эти цитокины также ингибируют TNF-α, циклооксигеназу-2 (COX-2) и простагландин E2 в клетках, полученных из амниона, что предотвращает начало родов. 24,105–107
Роды часто связаны с провоспалительным состоянием с возвращением обратно к Th2, а не Th3. Исследования показывают увеличение провоспалительных цитокинов Th2 и снижение цитокинов Th3 у женщин, ведущих активный период родов. Оболочки плода, миометрий, амнион, околоплодные воды и децидуальная оболочка продуцируют провоспалительные цитокины IL-1² и TNF-α во время родов и могут индуцировать ядерный фактор каппа B.Этот фактор транскрипции регулирует экспрессию связанных с родом генов, таких как COX-2, IL-8 и MMP-9, и запускает каскад событий, вызывающих роды. Несмотря на провоспалительную природу цитокинов Th2, они необходимы для успешной беременности, способствуя своевременным родам. 108–110
Роль Treg в беременности
CD4 + CD25 + Treg — это субпопуляция Т-клеток, отвечающих за поддержание иммунологической самотолерантности путем подавления самореактивных лимфоцитов в зависимости от клеточного контакта путем производства ТГФ-² и ИЛ-10. 111,112 Tregs экспрессируют фактор транскрипции, фактор транскрипции forkhead box (FoxP3), который действует как главный регулятор в их развитии и функционировании. 113 Существует два основных подмножества Treg: природные или тимические Treg (tTreg) и индуцированные или экстратимические / периферические Treg (pTreg). tTregs представляют собой CD4 + CD25 + Foxp3 + и экспрессируют цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4. pTregs развиваются из наивных Т-клеток после воздействия антигенов на периферии и воздействия IL-10 или TGF-² и могут быть Foxp3- или Foxp3 + . 114,115 Благодаря своей иммуносупрессивной функции, Treg также играют ключевую роль во время беременности, поддерживая толерантность матери и плода.
Несколько исследований подтвердили увеличение Tregs во время беременности в крови, лимфатических узлах и тимусе с последующим снижением от середины беременности до тех пор, пока они не достигнут небеременных уровней в срок или вскоре после этого. Они играют решающую роль в имплантации эмбриона и в поддержании материнской иммунной толерантности к полуаллогенным антигенам плода. 116 117 Данные свидетельствуют о том, что Treg во время беременности специфичны для отцовских аллоантигенов, которые защищают плод от отторжения иммунной системой матери. 118 Экспансия Tregs в децидуальной оболочке у нормальных беременных женщин подавляет материнскую активность Th2 / Th27 в отношении полуаллогенного плода. 119
Эксперименты на мышах показали повышенные уровни Treg как при сингенных, так и при аллогенных спариваниях, что предполагает аллоантиген-независимую экспансию Treg. 120 Экспансия Treg, по-видимому, регулируется эстрадиолом.Это подтверждается исследованиями in vitro, которые показывают, что физиологические уровни эстрадиола не только увеличивают количество Treg, но также стимулируют превращение CD4 + CD25- Т-клеток в CD4 + CD25 + Т-клетки. 121 С другой стороны, Zhao et al. 122 не наблюдали увеличения Treg у овариэктомированных мышей. Более того, они обнаружили большее количество Tregs у беременных мышей от аллогенных по сравнению с сингенными спариваниями, что указывает на участие отцовских антигенов в экспансии Treg. 122 Недавно Робертсон и др. 123 показали, что семенная жидкость может управлять расширением Treg.Следовательно, как антиген-зависимые, так и антиген-независимые механизмы, вероятно, вовлечены в экспансию Treg.
Tregs экспрессируют различные хемокиновые рецепторы, лиганды которых экспрессируются на границе раздела матери и плода, что может вносить вклад в опосредованную хемокинами миграцию Tregs в децидуальную оболочку. 120 Более того, другие иммунные клетки продуцируют большие количества CCL17, CCL4 и CCL1, 124–126 , которые могут привлекать Tregs, специфически экспрессирующие CCR4 и CCR8. 127,128 Помимо хемокин-опосредованной миграции Treg, интегрины, подобные CD62L, по-видимому, играют важную роль в миграции Treg, поскольку нейтрализующие CD62L-специфические антитела блокируют экспансию Treg в дренирующих лимфатических узлах и приводят к отторжению аллотрансплантата.Schumacher et al. 129 показали важность человеческого хорионического гонадотропина как одного из основных аттрактантов Tregs на границе раздела матери и плода.
Aluvihare et al. 117 впервые отметили, что Tregs увеличиваются во всех лимфоидных органах при аллогенных вязках самок мышей C57BL / 6 с самцами CBA. Они также адоптивно перенесли лимфоциты от самок BALB / c, либо аллопеременных от самцов C57BL / 6, либо синпеременных от самцов BALB / c, в самок BALB / c с дефицитом Т-клеток, которые затем были скрещены с самцами C57BL / 6.При переносе целых популяций лимфоцитов беременность протекала нормально. Напротив, истощение Treg в лимфоцитах привело к резорбции плода, и произошла массивная инфильтрация Т-клеток в места имплантации. 117 Zenclussen 130 и Zenclussen et al 131 продемонстрировали полную профилактику абортов в модели естественных самопроизвольных абортов CBA × DBA / 2J путем передачи Tregs от аллоиммунизированных мышей, и они также сообщили, что аборты не происходили в Контрольные вязки CBA × BALB / c и CBA × CBA.Наконец, Chen et al. , 116, продемонстрировали, что стимуляция Tregs, либо непосредственно низкой дозой IL-2, либо косвенно с помощью Fms-родственного лиганда тирозинкиназы 3, приводила к нормальной частоте наступления беременности у мышей CBA × DBA / 2J, склонных к абортам. Все результаты этих экспериментов демонстрируют, что при аллогенных вязках Treg необходимы для предотвращения материнского иммунного ответа против плода.
Клинические проявления измененной иммунной системы во время беременности
Представление о беременности как измененном состоянии подавления иммунитета хорошо задокументировано. 132–136 Беременность — это период времени, который представляет собой риск повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, и материнская иммунная система несет исключительную ответственность за защиту от инфекционных микроорганизмов и защиту плода, поскольку реакции плода и плаценты ограничены. 132,136 Иммунные сдвиги Th2 / Th3 во время беременности хорошо известны и служат платформой для дальнейшего изучения иммунной системы. 136 Это привело к уточнению нашего понимания иммунной системы и разработке новой парадигмы в отношении беременности и иммунной функции.Эта новая теория предполагает, что иммунная система во время беременности представляет собой функциональную и активную систему, в которой существует не только материнский иммунный ответ, но также фетально-плацентарный иммунный ответ, который в сочетании является мощным средством защиты как матери, так и плода. 133,136 Согласно этому понятию, иммунная система не подавлена, а находится в модулированном состоянии, и, следовательно, это объясняет, почему у беременных женщин разные ответы на различные патогены. 133 Во время этой измененной реакции в плаценте генерируются сигналы, которые модулируют материнскую иммунную систему, чтобы вести себя уникальным образом по отношению к различным микроорганизмам. 133 Хотя эти старые и новые парадигмы, касающиеся иммунологии беременности, различаются, ясно, что цель иммунной системы во время беременности — обеспечить успешное протекание беременности, при этом обеспечивая защиту матери и плода от внешних патогенов.
Эндокринная регуляция иммунных клеток
Концентрации гормонов меняются с началом беременности, и существуют определенные колебания уровней гормонов на протяжении каждого триместра беременности.В целом считается, что гормоны беременности подавляют материнскую реакцию, одновременно способствуя развитию толерантности. 137 Считается, что гормональные сдвиги уменьшают количество DC и моноцитов, снижают активность макрофагов, блокируя при этом NK-клетки, T-клетки и B-клетки. 137 Считается, что каждый из основных гормонов, связанных с беременностью, прямо или косвенно влияет на функцию основных иммунных клеток и, таким образом, влияет на иммунную среду во время беременности. Эти изменения обсуждаются в таблице 1.
Таблица 1 Эндокринная регуляция иммунных клеток и иммунная функция |
Доказательства изменения иммунной функции во время беременности: влияние инфекционных организмов на беременность
Изменения в иммунной системе во время беременности хорошо известны, и впоследствии эти изменения приводят к повышенной восприимчивости к определенным вирусным, бактериальным и паразитарным болезням. инфекции. 132 Считается, что эта повышенная восприимчивость является результатом подавления клеточно-опосредованного иммунитета, поскольку беременность способствует переходу от иммунной среды Th2 к Th3. 132,134 Кроме того, документально подтверждено, что инфекция определенными патогенами приводит к тяжелым симптомам у беременных пациенток из-за этих иммунных изменений. 133,138 Однако важно отметить, что при некоторых инфекционных заболеваниях среди беременных, заболеваемость и смертность варьируются между развитыми и неразвитыми странами.Например, беременные женщины с ветряной оспой в США или Канаде чувствуют себя лучше, чем женщины с диагнозом ветряная оспа в слаборазвитых странах, где ресурсы ограничены. 139 Таким образом, при оценке тяжести болезненных состояний у беременных женщин в зависимости от географического распределения может возникнуть некоторая систематическая ошибка.
В таблице 2 приведены наиболее широко известные и изученные патогены, связанные с беременностью. Как видно из таблицы 2, инфекционные заболевания во время беременности связаны не только с риском для матери, но и для плода.Эти внутриутробные эффекты являются результатом инфекций, проникающих через плаценту, которые могут вызвать выкидыш, врожденные аномалии или даже смерть плода. 133 В результате Американский конгресс акушеров и гинекологов и Центры США по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют вакцинировать всех женщин от гриппа и столбняка, дифтерии и коклюша (Tdap) во время беременности. 140–142 Обе эти вакцины кажутся безопасными при введении во время беременности, с небольшим количеством побочных эффектов для матери и плода. 142,143 Напротив, живые вакцины, такие как корь-паротит-краснуха (MMR) и ветряная оспа, не рекомендуются во время беременности из-за теоретических рисков для плода. 141 142
Таблица 2 Общие инфекционные организмы при беременности |
Риск инфицирования во время беременности является серьезной проблемой не только для здоровья матери, но и для потенциальных рисков для плода, которые могут иметь долгосрочные последствия. Исследования на животных показали, что плацента может вызывать синдром воспалительной реакции плода (FIRS), который с точки зрения микробиологии является диагнозом плацентарной инфекции без роста организма. 133,136 FIRS является серьезным заболеванием и приводит к увеличению циркулирующих уровней цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-α. 133 Было продемонстрировано, что эти воспалительные сдвиги увеличивают риск аномалий плода, таких как вентрикуломегалия или кровоизлияния. Кроме того, исследования на людях продемонстрировали связь между FIRS и развитием аутизма, шизофрении, нейросенсорных нарушений и психоза. 133,136 Эти наблюдения дополнительно подтверждают экспериментальные модели мышей, описанные ранее, в которых иммуностимуляция индуцирует высокие уровни провоспалительных цитокинов в крови и околоплодных водах беременных самок, которые, вероятно, вовлечены в этиологию нарушений нервного развития, проявляющихся у их потомков. 63,72–74 Напротив, бактериальные инфекции, которые достигают децидуальной оболочки, вызывают провоспалительную реакцию, которая приводит к развитию внутриутробных инфекций. 144 Это происходит за счет активации рецепторов распознавания образов (PRR) и повышенной секреции цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α. 145 В совокупности они способствуют неблагоприятным исходам беременности, нарушению внутриутробного развития плода или преждевременным родам, в результате которых рождаются дети с низкой массой тела. 146,147 Таким образом, важно признать, что беременность может вызвать повышенную восприимчивость к заболеваниям, что не только влияет на материнскую заболеваемость, но и способствует пагубным долгосрочным исходам для плода и новорожденного.
Доказательства изменения иммунной функции во время беременности: влияние беременности на аутоиммунное заболевание
Как уже говорилось, беременность вызывает сдвиг с Th2- на Th3-опосредованный иммунитет, и этот сдвиг влияет на статус болезни у женщин с известными аутоиммунными заболеваниями. В общем, гормональная среда, вызванная беременностью, смещает профиль цитокинов в сторону от клеточного иммунитета (иммунитет типа Th2) и, следовательно, улучшает аутоиммунные заболевания воспалительного типа. 132 Напротив, аутоиммунные заболевания, которые опосредуются гуморально (или антителами), обостряются, поскольку беременность способствует увеличению активности, связанной с Th3, а также профиля цитокинов Th3. 132,148 Подробнее см. Таблицу 3.
Таблица 3 Аутоиммунные заболевания при беременности |
Заключение и перспективы на будущее
Беременность у женщин — это динамическое состояние, в котором в течение разных триместров используются различные механизмы, обеспечивающие успешное установление, поддержание и своевременное прерывание беременности.Механизмы, действующие на ранних сроках беременности для установления беременности, могут отличаться от тех, которые необходимы для поддержания беременности, и от тех, которые необходимы для обеспечения успешных и своевременных родов и родоразрешения. Последние данные ставят под сомнение представление о том, что беременность — это просто иммуносупрессивное состояние, защищающее аллогенный плод от атак материнской иммунной системы. Данные свидетельствуют о том, что беременность, скорее, может быть состоянием повышенного врожденного иммунного ответа и сниженного клеточно-опосредованного ответа. Уникальные популяции децидуальных лимфоидных клеток активно способствуют развитию плаценты и толерантности плода.Несмотря на то, что был достигнут значительный прогресс в понимании функции иммунных клеток во время беременности, особенно на ранних сроках беременности, все еще остаются без ответа многие вопросы, касающиеся регуляции их пролиферации и функции эндокринными и другими факторами. Опубликованные результаты исследований на людях и животных моделей ясно показывают, что для успешной беременности решающее значение имеет тонкий баланс между провоспалительным и противовоспалительным воздействиями. Таким образом, будущая задача трансляционных исследований в репродуктивной иммунологии будет заключаться в более полном определении тех факторов, которые способствуют оптимальной иммунологической среде, способствующей здоровью и развитию плода на определенных этапах беременности, чтобы затем можно было разработать основанные на фактах регулирующие терапевтические стратегии.
Благодарности
Авторы благодарят Yingting Zhang за помощь с рукописью. Мили Мандал в настоящее время связан с онкологией, отделом исследований и разработок, GlaxoSmithKline, Колледжвилл, Пенсильвания, США.
Раскрытие информации
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.
Источники
1. | Биллингем РЭ, Брент Л., Медавар ПБ. Активно приобретается толерантность к чужеродным клеткам. Природа .1953. 172 (4379): 603–606. |
2. | Brosens JJ, Pijnenborg R, Brosens IA. Спиральные артерии зоны соединения миометрия при нормальной и патологической беременности: обзор литературы. Am J Obstet Gynecol . 2002. 187 (5): 1416–1423. |
3. | Gellersen B, Brosens IA, Brosens JJ. Децидуализация эндометрия человека: механизмы, функции и клинические перспективы. Семин Репрод Мед . 2007. 25 (6): 445–453. |
4. | Геллерсен Б., Бросенс Дж. Перекрестное взаимодействие циклического АМФ и рецептора прогестерона в эндометрии человека: децидуализация. Дж. Эндокринол . 2003. 178 (3): 357–372. |
5. | Dimitriadis E, White CA, Jones RL, Salamonsen LA. Цитокины, хемокины и факторы роста эндометрия, связанные с имплантацией. Обновление Hum Reprod .2005. 11 (6): 613–630. |
6. | Lash GE, Robson SC, Bulmer JN. Обзор: функциональная роль клеток естественных киллеров матки (uNK) в децидуальной оболочке беременности у человека на ранних сроках. Плацента . 2010; 31 (Дополнение): S87 – S92. |
7. | Кинг А. Лейкоциты матки и децидуализация. Обновление Hum Reprod . 2000. 6 (1): 28–36. |
8. | Балмер Дж. Н., Моррисон Л., Лонгфеллоу М., Ритсон А., Пейс Д.Гранулированные лимфоциты эндометрия человека: гистохимические и иммуногистохимические исследования. Репродукция Человека . 1991. 6 (6): 791–798. |
9. | Weiss G, Goldsmith LT, Taylor RN, Bellet D, Taylor HS. Воспаление при репродуктивных нарушениях. Репродукция науки . 2009. 16 (2): 216–229. |
10. | Моффет А., Колуччи Ф. NK-клетки матки: активные регуляторы на границе раздела матери и плода. Дж. Клин Инвест . 2014; 124 (5): 1872–1879. |
11. | Моффетт А., Лок С. Иммунология плацентации у человеческих млекопитающих. Нат Рев Иммунол . 2006. 6 (8): 584–594. |
12. | Моффет-Кинг А. Естественные клетки-киллеры и беременность. Нат Рев Иммунол . 2002. 2 (9): 656–663. |
13. | Кинг А., Биркби С., Локи Ю.В.Ранние децидуальные клетки человека проявляют активность NK против линии клеток K562, но не против трофобласта первого триместра. Клеточный иммунол . 1989. 118 (2): 337–344. |
14. | Купман Л.А., Копков Х.Д., Рыбалов Б и др. Децидуальные естественные клетки-киллеры человека представляют собой уникальное подмножество NK-клеток с иммуномодулирующим потенциалом. J Exp Med . 2003. 198 (8): 1201–1212. |
15. | Нарус К., Лэш Г.Е., Иннес Б.А. и др.Локализация матриксной металлопротеиназы (MMP) -2, MMP-9 и тканевых ингибиторов MMP (TIMP) в естественных клетках-киллерах матки на ранних сроках беременности человека. Репродукция Человека . 2009. 24 (3): 553–561. |
16. | Lash GE, Schiessl B, Kirkley M, et al. Экспрессия ангиогенных факторов роста естественными клетками-киллерами матки на ранних сроках беременности. Дж Лейкок Биол . 2006. 80 (3): 572–580. |
17. | Ягель С.Роль естественных клеток-киллеров на стыке плода и матери в развитии. Am J Obstet Gynecol . 2009. 201 (4): 344–350. |
18. | Faas MM, Spaans F, De Vos P. Моноциты и макрофаги при беременности и преэклампсии. Фронт Иммунол . 2014; 5: 298. |
19. | Smith SD, Dunk CE, Aplin JD, Harris LK, Jones RL. Доказательства участия иммунных клеток в ремоделировании децидуальных спиральных артериол на ранних сроках беременности человека. Ам Дж. Патол . 2009; 174 (5): 1959–1971. |
20. | Абрахамс В.М., Ким Ю.М., Страшевски С.Л., Ромеро Р., Мор Г. Макрофаги и клиренс апоптотических клеток во время беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2004. 51 (4): 275–282. |
21. | Co EC, Gormley M, Kapidzic M, et al. Материнские децидуальные макрофаги ингибируют уничтожение NK-клетками инвазивных цитотрофобластов во время беременности человека. Биол Репрод . 2013; 88 (6): 155. |
22. | Уоллес А.Е., Фрейзер Р., Картрайт Дж. Экстраворсинчатый трофобласт и децидуальные естественные клетки-киллеры: ремоделирующее партнерство. Обновление Hum Reprod . 2012. 18 (4): 458–471. |
23. | Нэнси П., Эрлебахер А. Поведение Т-клеток на границе раздела матери и плода. Инт Дж. Дев Биол . 2014. 58 (2–4): 189–198. |
24. | Piccinni MP. Толерантность Т-клеток к аллотрансплантату плода. Дж Репрод Иммунол . 2010. 85 (1): 71–75. |
25. | Балмер Дж. Н., Уильямс П. Дж., Лэш Дж. Э. Иммунные клетки в плацентарном ложе. Инт Дж. Дев Биол . 2010. 54 (2–3): 281–294. |
26. | Scaife PJ, Bulmer JN, Robson SC, Innes BA, Searle RF. Эффекторная активность децидуальных CD8 + Т-лимфоцитов на ранних сроках беременности человека. Биол Репрод . 2006. 75 (4): 562–567. |
27. | Hsu P, Nanan RK. Врожденные и адаптивные иммунные взаимодействия на границе плод-мать при беременности здорового человека и преэклампсии. Фронт Иммунол . 2014; 5: 125. |
28. | Гарднер Л., Моффет А. Дендритные клетки децидуальной оболочки человека. Биол Репрод . 2003. 69 (4): 1438–1446. |
29. | Миядзаки С., Цуда Х., Сакаи М. и др. Преобладание Th3-промотирующих дендритных клеток в децидуальной оболочке ранней беременности человека. Дж Лейкок Биол . 2003. 74 (4): 514–522. |
30. | Ласкарин Г., Редзович А., Рубеса З. и др. Настройка децидуальных естественных клеток-киллеров аутологичными дендритными клетками. Ам Дж Репрод Иммунол . 2008. 59 (5): 433–445. |
31. | Плакс В., Бирнберг Т., Беркутски Т. и др.Маточные DCs имеют решающее значение для образования децидуальной оболочки во время имплантации эмбриона мышам. Дж. Клин Инвест . 2008. 118 (12): 3954–3965. |
32. | Крей Г., Франк П., Шайкли В. и др. Истощение дендритных клеток in vivo снижает эффективность размножения, влияя на имплантацию и раннее развитие плаценты у мышей. Дж Мол Мед (Берл) . 2008. 86 (9): 999–1011. |
33. | Hanna J, Goldman-Wohl D, Hamani Y, et al.Децидуальные NK-клетки регулируют ключевые процессы развития на стыке плода и матери человека. Нат Мед . 2006. 12 (9): 1065–1074. |
34. | Norwitz ER. Неправильная имплантация и плацентация: закладывают основу для осложнений беременности. Репродукция Биомед Интернет . 2007. 14 Спец. № 1: 101–109. |
35. | Lash GE, Otun HA, Innes BA, et al. Интерферон-гамма подавляет инвазию вневорсинчатых клеток трофобласта с помощью механизма, который включает как изменения апоптоза, так и уровни протеазы. FASEB J . 2006. 20 (14): 2512–2518. |
36. | Эрлебахер А. Иммунология взаимодействия матери и плода. Анну Рев Иммунол . 2013; 31: 387–411. |
37. | Guimond MJ, Luross JA, Wang B, Terhorst C, Danial S, Croy BA. Отсутствие естественных клеток-киллеров во время беременности мышей связано с репродуктивным нарушением у мышей TgE26. Биол Репрод . 1997. 56 (1): 169–179. |
38. | Гимонд М.Дж., Ван Б., Крой Б.А. Приживление костного мозга от мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) устраняет репродуктивный дефицит у мышей tg epsilon 26 с дефицитом естественных клеток-киллеров. J Exp Med . 1998. 187 (2): 217–223. |
39. | Ашкар А.А., Ди Санто Дж. П., Крой Б.А. Гамма-интерферон способствует инициации модификации сосудов матки, децидуальной целостности и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной беременности мышей. J Exp Med . 2000. 192 (2): 259–270. |
40. | Monk JM, Leonard S, McBey BA, Croy BA. Индукция модификации спиральной артерии мыши рекомбинантным человеческим гамма-интерфероном. Плацента . 2005. 26 (10): 835–838. |
41. | Manaster I, Gazit R, Goldman-Wohl D, et al. Активация Notch усиливает секрецию IFN-гамма периферической кровью человека и децидуальными NK-клетками. Дж Репрод Иммунол .2010. 84 (1): 1–7. |
42. | Vigano P, Gaffuri B, Somigliana E, Infantino M, Vignali M, Di Blasio AM. Интерлейкин-10 продуцируется естественными клетками-киллерами матки человека, но не влияет на выработку ими гамма-интерферона. Мол Хум Репрод . 2001; 7 (10): 971–977. |
43. | Дамбаева С.В., Дурнинг М., Рознер А.Е., Голос Т.Г. Иммунофенотип и цитокиновые профили децидуальных естественных клеток-киллеров CD56bright и CD56dim макаки-резуса. Биол Репрод . 2012; 86 (1): 1–10. |
44. | Croonenberghs J, Bosmans E, Deboutte D, Kenis G, Maes M. Активация системы воспалительного ответа при аутизме. Нейропсихобиология . 2002; 45: 1–6. |
45. | Дейкин Э., МакМахон Б. Вирусное воздействие и аутизм. Am J Epidemiol . 1979; 109: 628–638. |
46. | Hagberg H, Mallard C.Влияние воспаления на развитие и уязвимость центральной нервной системы: обзор. Curr Opin Neurol . 2005. 18: 117–123. |
47. | Hornig M, Weissenbock H, Horscroft N, Lipkin WI. Инфекционная модель повреждения нервной системы. Proc Natl Acad Sci . 1999; 96: 12101–12107. |
48. | Липкин В., Хорниг М. Микробиология и иммунология расстройств аутистического спектра. Новартис Найдено Symp . 2003. 251: 129–143. |
49. | Малек-Ахмади П. Цитокины и этиопатогенез общих нарушений развития. Медицинские гипотезы . 2001. 56 (3): 321–324. |
50. | Пардо К., Эберхарт С. Нейробиология аутизма. Brain Pathol . 2007. 17: 434–447. |
51. | Паттерсон П.Материнская инфекция: окно нейроиммунных взаимодействий в развитии мозга плода и психических заболеваниях. Curr Opin Neurobiol . 2002; 12: 115–118. |
52. | Коричневый AS. Пренатальная инфекция как фактор риска шизофрении. Шизофр Бык . 2006. 32 (2): 200–202. |
53. | Браун А.С., Деркиц Э. Пренатальная инфекция и шизофрения: обзор эпидемиологических и трансляционных исследований. Ам Дж. Психиатрия . 2010. 167 (3): 261–280. |
54. | Йонакайт Г. Влияние материнского воспаления на развитие нейронов: возможные механизмы. Инт Дж. Дев Neurosci . 2007. 25: 415–425. |
55. | Паттерсон PH. Материнская инфекция и поражение иммунной системы при аутизме. Trends Mol Med . 2011; 17: 389–394. |
56. | Белл М., Халленбек Дж. Влияние внутриутробного воспаления на развивающийся мозг крысы. J Neurosci Res . 2002; 70: 570–579. |
57. | Carvey P, Chang Q, Lipton J, Ling Z. Пренатальное воздействие липополисахарида бактериотоксина приводит к долгосрочным потерям дофаминовых нейронов у потомства: потенциальная новая модель болезни Паркинсона . Передняя панель Biosci . 2003; 8: s826 – s837. |
58. | Фатеми С.Х., Эрл Дж., Канодиа Р. и др. Пренатальная вирусная инфекция приводит к атрофии пирамидных клеток и макроцефалии во взрослом возрасте: последствия для генеза аутизма и шизофрении. Клин Мол Нейробиол . 2002; 22: 25–33. |
59. | Хорниг М., Сольбриг М., Хорскрофт Н., Вайссенбок Х., Липкин В. Инфекция вируса болезни Борна взрослых и новорожденных крыс: модели нервно-психического заболевания. Curr Top Microbiol Immunol .2001; 253: 157–177. |
60. | Плетников М.В., Джонс М.Л., Рубин С.А., Моран TH, Карбон КМ. Крысиная модель расстройств аутистического спектра. Влияние генетического фона на развитие повреждений головного мозга, вызванное вирусом болезни Борна. Энн Нью-Йорк Академия наук . 2001; 939: 318–319. |
61. | Плетников М., Рубин С., Шварц Г., Моран Т., Карбон К. Стойкая инфекция мозга вирусом неонатальной болезни Борна (BDV) вызывает хронические эмоциональные нарушения у взрослых крыс. Физиологическое поведение . 1999; 66: 823–831. |
62. | Ши Л., Фатеми С.Х., Сидвелл Р.В., Паттерсон PH. Инфекция материнского гриппа вызывает заметные поведенческие и фармакологические изменения у потомства. Дж. Neurosci . 2003. 23 (1): 297–302. |
63. | Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. Активация материнского иммунитета изменяет развитие мозга плода через интерлейкин-6. Дж. Neurosci . 2007. 27 (40): 10695–10702. |
64. | Weissenbock H, Hornig M, Hickey W., Lipkin W. Активация микроглии и апоптоз нейронов у новорожденных крыс Lewis, инфицированных борнавирусом. Brain Pathol . 2000. 10: 260–272. |
65. | Ланкастер К., Дитц Д., Моран Т., Плетников М. Аномальное социальное поведение молодых и взрослых крыс, неонатально инфицированных вирусом болезни Борна. Behav Brain Res . 2007. 176: 141–148. |
66. | Rousset CI, Chalon S, Cantagrel S, et al. Воздействие ЛПС на мать вызывает гипомиелинизацию внутренней капсулы и запрограммированную гибель клеток в глубоком сером веществе новорожденных крыс. Педиатр Рес . 2006. 59: 428–433. |
67. | Дамманн О., Левитон А. Материнская внутриутробная инфекция, цитокины и повреждение головного мозга у недоношенных новорожденных. Педиатр Рес . 1997; 42: 1–8. |
68. | Конрой С.М., Нгуен В., Куина Л.А. и др. Интерлейкин-6 вызывает потерю нейронов в развивающихся культурах нейронов гранул мозжечка. Дж. Нейроиммунол . 2004. 155: 43–54. |
69. | Гилмор Дж., Фредрик Дж., Вадламуди С., Лаудер Дж. Пренатальная инфекция и риск шизофрении: IL-1beta, IL-6 и TNFalpha ингибируют развитие дендритов кортикальных нейронов. Нейропсихофармакология . 2004. 29: 1221–1229. |
70. | Нава Х., Такей Н. Недавний прогресс в моделировании иммунных воспалительных процессов при шизофрении на животных: влияние специфических цитокинов. Neurosci Res . 2006; 56: 2–13. |
71. | Samuelsson A, Jennische E, Hansson H, Holmang A. Пренатальное воздействие интерлейкина-6 приводит к воспалительной нейродегенерации в гиппокампе с дисрегуляцией NMDA / GABA (A) и нарушением пространственного обучения. Amer J Physiol Regul Integr Comp Phyusiol . 2006; 290: R1345 – R1356. |
72. | Понцио Н.М., Серватиус Р., Бек К., Марзук А., Крейдер Т. Уровни цитокинов во время беременности влияют на иммунологические профили и нейроповеденческие модели потомства. Энн Н. И Акад. Наук . 2007; 1107: 118–128. |
73. | Мандал М., Доннелли Р., Элкабес С. и др. Иммунная стимуляция матери во время беременности формирует иммунологический фенотип потомства. Иммунное поведение мозга . 2013; 33: 33–45. |
74. | Mandal M, Marzouk AC, Donnelly R, Ponzio NM. Иммунная стимуляция матери во время беременности влияет на адаптивный иммунитет потомства, способствуя развитию клеток Th27. Иммунное поведение мозга . 2011; 25 (5): 863–871. |
75. | Баркер DJ. Внутриутробное программирование болезней взрослых. Мол Мед Сегодня . 1995; 1 (9): 418–423. |
76. | Бильбо С.Д., Шварц Дж. М.. Раннее программирование мозга и поведения на более позднем этапе жизни: критическая роль для иммунной системы. Front Behav Neurosci . 2009; 3: 1–14. |
77. | Barrett EG. Материнское влияние на передачу восприимчивости к астме. Пульм Фармакол Тер . 2008. 21 (3): 474–484. |
78. | Bellinger DL, Lubahn C, Lorton D.Влияние стресса на иммунную функцию у матери и в молодом возрасте: актуальность для иммунотоксикологии. J Иммунотоксикол . 2008. 5 (4): 419–444. |
79. | Конрад М.Л., Ферстл Р., Тейч Р. и др. Передача сигналов материнского TLR необходима для защиты от пренатальной астмы непатогенным микробом Acinetobacter lwoffii F78. J Exp Med . 2009. 206 (13): 2869–2877. |
80. | Mandal M, Marzouk AC, Donnelly R, Ponzio NM.Преимущественное развитие клеток Th27 у потомства иммуностимулированных беременных мышей. Дж Репрод Иммунол . 2010. 87 (1–2): 97–100. |
81. | Кешаван МС. Развитие, болезнь и дегенерация при шизофрении: единая патофизиологическая модель. J Psychiatr Res . 1999. 33 (6): 513–521. |
82. | Кешаван М.С., Хогарти Г.Е. Процессы созревания мозга и отсроченное начало при шизофрении. Дев Психопатол . 1999. 11 (3): 525–543. |
83. | Понцио Н.М., Мандал М., Элькабес С. и др. Провоспалительный фенотип, вызванный иммунной стимуляцией матери во время беременности. В: Фитцджеральд М., редактор. Последние достижения в области расстройств аутистического спектра . Том 1. Риека: Технологии; 2013: 113–141. |
84. | Раманатан М., Понцио Н., Лимсон Ф., Шах С., Фернандес Х. Регуляция материнских цитокинов в патогенезе аутизма.В: Программа и тезисы 9-го ежегодного международного совещания по исследованию аутизма; 20–22 мая 2010 г .; Филадельфия, Пенсильвания. Аннотация 136.101. |
85. | Blaschitz A, Hutter H, Dohr GHLA. Экспрессия белков класса I в плаценте человека. Ранняя беременность . 2001. 5 (1): 67–69. |
86. | Брауд В.М., Аллан Д.С., МакМайкл А.Дж. Функции неклассических MHC и молекул класса I, не кодируемых MHC. Курр Опин Иммунол . 1999. 11 (1): 100–108. |
87. | Hunt JS, Andrews GK, Wood GW. Нормальные трофобласты сопротивляются индукции HLA класса I. Дж. Иммунол . 1987. 138 (8): 2481–2487. |
88. | Hunt JS, Orr HT. HLA и распознавание матери и плода. FASEB J . 1992. 6 (6): 2344–2348. |
89. | Claas FH, Gijbels Y, van der Velden-de Munck J, van Rood JJ.Индукция невосприимчивости В-клеток к ненаследственным материнским антигенам HLA в течение жизни плода. Наука . 1988; 241 (4874): 1815–1817. |
90. | Tilburgs T., Scherjon SA, van der Mast BJ, et al. Несоответствие HLA-C плода и матери связано с активацией децидуальных Т-клеток и индукцией функциональных Т-регуляторных клеток. Дж Репрод Иммунол . 2009. 82 (2): 148–157. |
91. | Chen SJ, Liu YL, Sytwu HK.Иммунологическая регуляция во время беременности: от механизма к терапевтической стратегии иммуномодуляции. Клин Дев Иммунол . 2012; 2012: 258391. |
92. | Noronha LE, Antczak DF. Иммунные реакции матери на трофобласт: вклад лошади в иммунологию беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 64 (4): 231–244. |
93. | Baker JM, Bamford AI, Antczak DF.Модуляция аллоспецифических CTL-ответов во время беременности у непарнокопытных: иммунологический барьер для межвидовых спариваний? Дж. Иммунол . 1999. 162 (8): 4496–4501. |
94. | Flaminio MJ, Antczak DF. Ингибирование пролиферации и активации лимфоцитов: механизм, используемый инвазивным трофобластом лошади, чтобы избежать материнского иммунного ответа. Плацента . 2005. 26 (2–3): 148–159. |
95. | Теллин О., Куманс Б., Зорзи В., Игоут А., Хайнен Э.Переносимость фетоплацентарного «трансплантата»: десять способов прокормить ребенка в течение девяти месяцев. Курр Опин Иммунол . 2000. 12 (6): 731–737. |
96. | Sykes L, MacIntyre DA, Yap XJ, Teoh TG, Bennett PR. Th2: th3-дихотомия беременности и преждевременных родов. Медиаторы воспаления . 2012; 2012: 967629. |
97. | Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Двунаправленное взаимодействие цитокинов в отношениях матери и плода: является ли успешная беременность феноменом Th3? Иммунол Сегодня .1993. 14 (7): 353–356. |
98. | Chaouat G, Assal Meliani A, Martal J, et al. IL-10 предотвращает естественную потерю плода в комбинации спаривания CBA × DBA / 2, а локальный дефект продукции IL-10 в этой склонной к аборту комбинации корректируется путем инъекции IFN-tau in vivo. Дж. Иммунол . 1995. 154 (9): 4261–4268. |
99. | Свенссон Л., Арвола М., Саллстром М.А., Холмдал Р., Маттссон Р.Цитокины Th3 IL-4 и IL-10 не имеют решающего значения для завершения аллогенной беременности у мышей. Дж Репрод Иммунол . 2001; 51 (1): 3–7. |
100. | Фэллон П.Г., Джолин Х.Э., Смит П. и др. IL-4 вызывает характерные Th3-ответы даже в сочетании с отсутствием IL-5, IL-9 и IL-13. Иммунитет . 2002. 17 (1): 7–17. |
101. | Roth I, Corry DB, Locksley RM, Abrams JS, Litton MJ, Fisher SJ.Плацентарные цитотрофобласты человека продуцируют иммунодепрессивный цитокин интерлейкин 10. J Exp Med . 1996. 184 (2): 539–548. |
102. | Jones CA, Finlay-Jones JJ, Hart PH. Цитокины типа 1 и типа 2 в децидуальной ткани человека на поздних сроках беременности. Биол Репрод . 1997. 57 (2): 303–311. |
103. | Bennett WA, Lagoo-Deenadayalan S, Brackin MN, Hale E, Cowan BD. Экспрессия цитокинов на моделях трофобласта человека, оцененная методом полуколичественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Ам Дж Репрод Иммунол . 1996. 36 (5): 285–294. |
104. | Мичимата Т., Сакаи М., Миядзаки С. и др. Уменьшение количества Т-хелперов 2 и Т-цитотоксических 2 клеток в местах имплантации происходит при необъяснимом рецидивирующем самопроизвольном аборте с нормальным хромосомным составом. Репродукция Человека . 2003. 18 (7): 1523–1528. |
105. | Gilmour JS, Hansen WR, Miller HC, Keelan JA, Sato TA, Mitchell MD.Влияние интерлейкина-4 на экспрессию и активность эндопероксида простагландина Н-синтазы-2 в WISH-клетках, полученных из амниона. Дж Мол Эндокринол . 1998. 21 (3): 317–325. |
106. | Килан Дж. А., Сато Т. А., Митчелл Мэриленд. Сравнительные исследования эффектов интерлейкина-4 и интерлейкина-13 на продукцию цитокина и простагландина E2 клетками WISH, полученными из амниона. Ам Дж Репрод Иммунол . 1998. 40 (5): 332–338. |
107. | Goodwin VJ, Sato TA, Mitchell MD, Keelan JA. Противовоспалительное действие интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста бета на клетки плаценты человека in vitro. Ам Дж Репрод Иммунол . 1998. 40 (5): 319–325. |
108. | Килан Дж. А., Марвин К. В., Сато Т. А., Коулман М., МакКоуэн Л. М., Митчелл М. Д. Обилие цитокинов в тканях плаценты: свидетельство воспалительной активации плодных оболочек при доношенных и преждевременных родах. Am J Obstet Gynecol . 1999. 181 (6): 1530–1536. |
109. | Lindstrom TM, Bennett PR. Роль ядерного фактора каппа B в человеческом труде. Репродукция . 2005. 130 (5): 569–581. |
110. | Elliott CL, Loudon JA, Brown N, Slater DM, Bennett PR, Sullivan MH. IL-1beta и IL-8 в плодных оболочках человека: изменения в зависимости от срока беременности, родов и условий культивирования. Ам Дж Репрод Иммунол . 2001. 46 (4): 260–267. |
111. | Сакагучи С., Сакагучи Н., Асано М., Ито М., Тода М. Иммунологическая самотолерантность поддерживается активированными Т-клетками, экспрессирующими альфа-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25). Нарушение единого механизма толерантности вызывает различные аутоиммунные заболевания. Дж. Иммунол . 1995; 155 (3): 1151–1164. |
112. | Кингсли К.И., Карим М., Бушелл А.Р., Вуд К.Дж.CD25 + CD4 + регуляторные Т-клетки предотвращают отторжение трансплантата: CTLA-4- и IL-10-зависимая иммунорегуляция аллореактивов. Дж. Иммунол . 2002. 168 (3): 1080–1086. |
113. | Хори С., Номура Т., Сакагучи С. Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции Foxp3. Наука . 2003. 299 (5609): 1057–1061. |
114. | Сакагучи С. Естественно возникающие регуляторные Т-клетки CD4 + для иммунологической толерантности и отрицательного контроля иммунных ответов. Анну Рев Иммунол . 2004. 22: 531–562. |
115. | Apostolou I, Sarukhan A, Klein L, von Boehmer H. Происхождение регуляторных Т-клеток с известной специфичностью в отношении антигена. Нат Иммунол . 2002. 3 (8): 756–763. |
116. | Chen T, Darrasse-Jèze G, Bergot AS, et al. Самоспецифические Т-клетки, регулирующие память, защищают эмбрионы при имплантации мышам. Дж. Иммунол .2013; 191 (5): 2273–2281. |
117. | Aluvihare VR, Kallikourdis M, Betz AG. Регуляторные Т-клетки опосредуют материнскую толерантность к плоду. Нат Иммунол . 2004. 5 (3): 266–271. |
118. | Молденхауэр Л.М., Динер К.Р., Тринг Д.М., Браун М.П., Хейболл Д.Д., Робертсон С.А. Перекрестная презентация антигенов мужской семенной жидкости вызывает активацию Т-клеток, чтобы инициировать женский иммунный ответ на беременность. Дж. Иммунол . 2009. 182 (12): 8080–8093. |
119. | Сайто С., Накашима А., Шима Т., Ито М. Th2 / Th3 / Th27 и парадигма регуляторных Т-клеток во время беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 63 (6): 601–610. |
120. | Лебер А, Телес А, Зенклассен АС. Регуляторные Т-клетки и их роль при беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 63 (6): 445–459. |
121. | Tai P, Wang J, Jin H и др. Индукция регуляторных Т-клеток физиологическим уровнем эстрогена. Дж. Клеточная Физиология . 2008. 214 (2): 456–464. |
122. | Zhao JX, Zeng YY, Liu Y. Аллоантиген плода отвечает за увеличение пула регуляторных Т-лимфоцитов CD4 (+) CD25 (+) во время беременности. Дж Репрод Иммунол . 2007. 75 (2): 71–81. |
123. | Robertson SA, Guerin LR, Bromfield JJ, Branson KM, Ahlstrom AC, Care AS.Семенная жидкость способствует увеличению пула регуляторных CD4 + CD25 + Т-клеток и вызывает у мышей толерантность к отцовским аллоантигенам. Биол Репрод . 2009. 80 (5): 1036–1045. |
124. | Bystry RS, Aluvihare V, Welch KA, Kallikourdis M, Betz AG. В-клетки и профессиональные APC привлекают регуляторные Т-клетки через CCL4. Нат Иммунол . 2001. 2 (12): 1126–1132. |
125. | Шаниэль С., Пардали Э., Саллусто Ф. и др.Активированные мышиные В-лимфоциты и дендритные клетки продуцируют новый хемокин СС, который избирательно действует на активированные Т-клетки. J Exp Med . 1998. 188 (3): 451–463. |
126. | Tang HL, Cyster JG. Хемокин Повышающая регуляция и активирование привлечения Т-клеток за счет созревания дендритных клеток. Наука . 1999. 284 (5415): 819–822. |
127. | Иеллем А., Мариани М., Ланг Р. и др.Уникальный профиль хемотаксического ответа и специфическая экспрессия хемокиновых рецепторов CCR4 и CCR8 регуляторными Т-клетками CD4 (+) CD25 (+). J Exp Med . 2001. 194 (6): 847–853. |
128. | Colantonio L, Iellem A, Sinigaglia F, D’Ambrosio D. Присоединившиеся к коже CLA + Т-клетки и регуляторные CD25 + Т-клетки представляют собой основные подмножества Т-клеток памяти периферической крови человека, мигрирующих в ответ согласно CCL1 / I-309. Eur J Immunol . 2002. 32 (12): 3506–3514. |
129. | Schumacher A, Brachwitz N, Sohr S, et al. Хорионический гонадотропин человека привлекает регуляторные Т-клетки к границе раздела между плодом и матерью на ранних сроках беременности человека. Дж. Иммунол . 2009. 182 (9): 5488–5497. |
130. | Zenclussen AC. CD4 (+) CD25 + Т-регуляторные клетки при беременности мышей. Дж Репрод Иммунол . 2005. 65 (2): 101–110. |
131. | Zenclussen AC, Gerlof K, Zenclussen ML, et al. Аномальная реактивность Т-клеток против отцовских антигенов при самопроизвольном аборте: адоптивный перенос индуцированных беременностью регуляторных CD4 + CD25 + Т-клеток предотвращает отторжение плода в модели аборта на мышах. Ам Дж. Патол . 2005. 166 (3): 811–822. |
132. | Джеймисон Д.Д., Тейлер Р.Н., Расмуссен С.А. Возникающие инфекции и беременность. Emerg Infect Dis . 2006. 12 (11): 1638–1643. |
133. | Мор Г., Карденас И. Иммунная система во время беременности: уникальная сложность. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 63 (6): 425–433. |
134. | Муццио Д., Зигмунт М., Дженсен Ф. Роль гормонов, связанных с беременностью, в развитии и функционировании регуляторных В-клеток. Фронт-эндокринол (Лозанна) . 2014; 5: 39. |
135. | Полезе Б., Гриделет В., Араклиоти Е., Мартенс Х., Перье д’Отерив С., Гинен В. Эндокринная среда и поляризация Т-лимфоцитов CD4 во время беременности. Фронт-эндокринол (Лозанна) . 2014; 5: 106. |
136. | Racicot K, Kwon JY, Aldo P, Silasi M, Mor G. Понимание сложности иммунной системы во время беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2014. 72 (2): 107–116. |
137. | Шумахер А, Коста SD, Зенклассен AC. Эндокринные факторы, модулирующие иммунные реакции при беременности. Фронт Иммунол . 2014; 5: 196. |
138. | Шминки Д.Л., Гроер М. Имитация стрессовой реакции: новая гипотеза о роли врожденной иммунной системы при беременности. Медицинские гипотезы . 2014. 82 (6): 721–729. |
139. | Zhang HJ, Patenaude V, Abenhaim HA.Материнские исходы беременностей, вызванных инфекциями, вызванными вирусом ветряной оспы: популяционное исследование с 7,7 миллионами случаев госпитализации беременных. J Obstet Gynaecol Res . 2014. 41 (1): 62–68. |
140. | Американский колледж акушеров и гинекологов. Обновленная информация об иммунизации и беременности: вакцинация от столбняка, дифтерии и коклюша. Заключение комитета ACOG № 566. Obstet Gynecol . 2013. 121 (6): 1411–1414. |
141. | Рабочая группа экспертов по иммунизации Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG). Прививки и плановая акушерско-гинекологическая помощь . Вашингтон, округ Колумбия: ACOG; 2013. |
142. | Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Руководство по вакцинации беременных женщин. 2013. Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал график иммунизации для лиц в возрасте от 0 до 18 лет .Атланта, Джорджия: CDC; 2013. |
143. | Munoz FM, Weisman LE, Read JS, et al. Оценка безопасности новорожденных от матерей, участвующих в клинических испытаниях вакцин, вводимых во время беременности. Clin Infect Dis . 2014; 59 (Приложение 7): S415 – S427. |
144. | Краус Т.А., Энгель С.М., Сперлинг Р.С. и др. Характеристика иммунного фенотипа беременности: результаты исследования вирусного иммунитета и беременности (VIP). Дж. Клин Иммунол . 2012. 32 (2): 300–311. |
145. | Радж Р.С., Бонни Э.А., Филлипп М. Грипп, иммунная система и беременность. Репродукция науки . 2014. 21 (12): 1434–1451. |
146. | Brabin BJ, Romagosa C, Abdelgalil S, et al. Больная плацента — роль малярии. Плацента . 2004. 25 (5): 359–378. |
147. | Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RFG, Taylor DW.Малярия при беременности: патогенез и иммунитет. Ланцет Infect Dis . 2007. 7 (2): 105–117. |
148. | Ngo ST, Steyn FJ, McCombe PA. Гендерные различия при аутоиммунных заболеваниях. Фронт нейроэндокринол . 2014. 35 (3): 347–369. |
149. | Mjosberg J, Berg G, Jenmalm MC, Ernerudh J. FOXP3 + регуляторные Т-клетки и Т-хелперы 1, Т-хелперы 2 и Т-хелперы 17 в децидуальной оболочке ранней беременности человека. Биол Репрод . 2010. 82 (4): 698–705. |
150. | Ли Дж. Х., Ульрих Б., Чо Дж, Пак Дж., Ким Ч. Прогестерон способствует дифференцировке Т-клеток плода пуповинной крови человека в Т-регуляторные клетки, но подавляет их дифференцировку в клетки Th27. Дж. Иммунол . 2011. 187 (4): 1778–1787. |
151. | Хендерсон Т.А., Сондерс П.Т., Моффет-Кинг А., Грум Н.П., Кричли Х.О. Экспрессия стероидных рецепторов в естественных киллерных клетках матки. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2003. 88 (1): 440–449. |
152. | Косака К., Фудзивара Х., Тацуми К. и др. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) активирует моноциты для производства интерлейкина-8 по пути, отличному от системы рецепторов лютеинизирующего гормона / ХГЧ. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2002. 87 (11): 5199–5208. |
153. | Siewiera J, El Costa H, Tabiasco J, et al. Цитомегаловирусная инфекция человека вызывает новые эффекторные функции децидуальных естественных клеток-киллеров. Патоген PLoS . 2013; 9 (4): e1003257. |
154. | Габриэль Г., Арк ПК. Секс, иммунитет и грипп. J Заразить Dis . 2014; 209 (Дополнение 3): S93 – S99. |
155. | Parboosing R, Bao Y, Shen L, Schaefer CA, Brown AS. Гестационный грипп и биполярное расстройство у взрослого потомства. Психиатрия JAMA . 2013. 70 (7): 677–685. |
156. | Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, et al. Серологические данные о пренатальном гриппе в этиологии шизофрении. Психиатрия JAMA . 2004. 61 (8): 774–780. |
157. | Ламонт РФ, Собел Дж. Д., Кэррингтон Д. и др. Инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы (ветряной оспы) при беременности. БЖОГ . 2011. 118 (10): 1155–1162. |
158. | Мандельброт Л. Ветряная оспа плода — диагностика, лечение и исход. Пренат Диагностика . 2012. 32 (6): 511–518. |
159. | Baud D, Greub G. Внутриклеточные бактерии и неблагоприятные исходы беременности. Clin Microbiol Infect . 2011. 17 (9): 1312–1322. |
160. | Уильямс Д., Данн С., Ричардсон А., Фрэнк Дж. Ф., Смит Массачусетс. Динамика инвазии в ткань плода Listeria monocytogenes после пероральной инокуляции беременным морским свинкам. J Food Prot . 2011. 74 (2): 248–253. |
161. | Поульсен К.П., Чупрински К.Дж. Патогенез листериоза при беременности. Anim Health Res Ред. . 2013. 14 (1): 30–39. |
162. | Ламонт РФ, Собел Дж., Мазаки-Тови С. и др. Листериоз при беременности человека: систематический обзор. Дж Перинат Мед . 2011. 39 (3): 227–236. |
163. | Rowe JH, Ertelt JM, Xin L, Way SS. Listeria monocytogenes Вход в цитоплазму плода вызывает гибель плода, нарушая устойчивость плода, поддерживаемую Foxp3 + регуляторными Т-клетками матери. Патоген PLoS . 2012; 8 (8): e1002873. |
164. | Nguyen HT, Pandolfini C, Chiodini P, Bonati M. Уход за беременными женщинами при туберкулезе: систематический обзор. BMC Infect Dis . 2014; 14 (617): 1–10. |
165. | Шугарман Дж., Колвин С., Моран А.С., Окслейд О. Туберкулез во время беременности: оценка глобального бремени болезней. Ланцетный шар Здоровье . 2014; 2 (12): e710 – e716. |
166. | Бейтс М., Ахмед Й., Капата Н., Маурер М., Мваба П., Зумла А. Перспективы лечения туберкулеза у беременных. Int J Infect Dis . 2015; 32: 124–127. |
167. | Деван П., Гомбер С., Дас С.Врожденный туберкулез: редкое проявление общего заболевания. Педиатр, Здоровье детей . 2014. 34 (1): 60–62. |
168. | Molina RL, Diouf K, Nour NM. Туберкулез и врач акушер-гинеколог: глобальная перспектива. Рев Акушер Гинеколь . 2013. 6 (3–4): 174–181. |
169. | Beeson JG, Duffy PE. Иммунология и патогенез малярии при беременности. Curr Top Microbiol Immunol . 2005; 297: 187–227. |
170. | Adams Waldorf KM, McAdams RM. Влияние инфекции во время беременности на развитие плода. Репродукция . 2013; 146 (5): R151 – R162. |
171. | Li XL, Wei HX, Zhang H, Peng HJ, Lindsay DS. Метаанализ рисков неблагоприятных исходов беременности при инфекции Toxoplasma gondii . PLoS One .2014; 9 (5): e97775. |
172. | Хан М., Цзян И, Лао К. и др. sHLA-G участвует в апоптозе децидуальных естественных клеток-киллеров после инфицирования Toxoplasma gondii . Воспаление . 2014. 37 (5): 1718–1727. |
173. | Miller DH, Fazekas F, Montalban X, Reingold SC, Trojano M. Беременность, пол и гормональные факторы при рассеянном склерозе. Мультик Склер .2014. 20 (5): 527–536. |
174. | Murase JE, Chan KK, Garite TJ, Cooper DM, Weinstein GD. Гормональное действие при псориазе при беременности и в послеродовом периоде. Дерматол Арки . 2005. 141 (5): 601–606. |
175. | Amin S, Peterson EJ, Reed AM, Mueller DL. Беременность и ревматоидный артрит: понимание иммунологии толерантности плода и контроля аутоиммунитета. Curr Rheumatol Rep .2011. 13 (5): 449–455. |
176. | Friedman DM, Duncanson LJ, Glickstein J, Buyon JP. Обзор врожденной блокады сердца. Изображения Paediatr Cardiol . 2003. 5 (3): 36–48. |
177. | Frize CJ, Williamson C. Эндокринные заболевания во время беременности. Clin Med J R Coll Phys Lond . 2013. 13 (2): 176–181. |
Обзор, гипербарическая физика и физиология, противопоказания
Henshaw IN, Simpson A.Сжатый воздух как лечебное средство при лечении туберкулеза, астмы, хронического бронхита и других заболеваний. 1857.
Киндвалл Э., Уилан Х. Практика гипербарической медицины . 2-е изд. Флагстафф, Аризона: Лучшая издательская компания; 2004. главы 1, 18, 19, 20, 25, 29, 30.
Чин В., Якоби Л., Саймон О., Талати Н., Вегжин Г., Якоби Р. и др. Гипербарические программы в США: места и возможности лечения декомпрессионной болезни, артериальных газовых эмболий и острого отравления угарным газом: результаты обследования. Undersea Hyperb Med . 2016 янв-фев. 43 (1): 29-43. [Медлайн].
Feldmeier J. Гипербарический кислород 2003: Показания и результаты — Отчет Комитета по гипербарической оксигенотерапии . Кенсингтон, Мэриленд: Общество подводной и гипербарической медицины, Inc .; 2003. главы 1, 2, 4, 5, 7, 8.
Leslie CA, Sapico FL, Ginunas VJ, Adkins RH. Рандомизированное контролируемое исследование местного применения гипербарического кислорода для лечения язв диабетической стопы. Уход за диабетом . 1988 Февраль 11 (2): 111-5. [Медлайн].
Boerema I, et al. Жизнь без крови. Исследование влияния высокого атмосферного давления и переохлаждения на разжижение крови. J Сердечно-сосудистая хирургия . 1960. 1: 133-146.
Bassett BE, Bennett PB. Введение в физические и физиологические основы гипербарической терапии. Хант Т.К., Дэвис Дж. Гипербарическая оксигенотерапия . Бетесда, Мэриленд: подводное медицинское общество; 1977 г.11-24.
Bird AD, Telfer AB. Влияние гипербарического кислорода на кровообращение в конечностях. Ланцет . 1965 13 февраля. 1 (7381): 355-6. [Медлайн].
Nylander G, Lewis D, Nordstrom H, et al. Уменьшение постишемического отека с помощью гипербарического кислорода. Пласт Реконстр Сург . 1985 Октябрь 76 (4): 596-603. [Медлайн].
Sukoff MH, Ragatz RE. Гипербарическая оксигенация для лечения острого отека мозга. Нейрохирургия . 1982, 10 января (1): 29-38. [Медлайн].
Knighton DR, Silver IA, Hunt TK. Регулирование ранозаживляющего ангиогенеза — влияние градиентов кислорода и концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе. Хирургия . 1981, август 90 (2): 262-70. [Медлайн].
Tal S, Hadanny A, Sasson E, Suzin G, Efrati S. Гипербарическая кислородная терапия может вызвать ангиогенез и регенерацию нервных волокон у пациентов с травматическими повреждениями головного мозга. Передний Человек Neurosci .2017. 11: 508. [Медлайн].
Хант Т.К., Пай М.П. Влияние различного давления кислорода в окружающей среде на метаболизм в ране и синтез коллагена. Surg Gynecol Obstet . 1972 Октябрь 135 (4): 561-7. [Медлайн].
Mader JT, Brown GL, Guckian JC и др. Механизм облегчения гипербарическим кислородом экспериментального стафилококкового остеомиелита у кроликов. J Заразить Dis . 1980 декабрь 142 (6): 915-22. [Медлайн].
Park MK, Myers RA, Marzella L.Напряжение кислорода и инфекции: модуляция роста микробов, активности противомикробных агентов и иммунологических реакций. Clin Infect Dis . 1992 14 марта (3): 720-40. [Медлайн].
Манделл ГЛ. Бактерицидная активность аэробных и анаэробных полиморфно-ядерных нейтрофилов. Заражение иммунной . 1974, 9 февраля (2): 337-41. [Медлайн].
Zamboni WA, Roth AC, Russell RC и др. Влияние острой гипербарической оксигенотерапии на выживаемость кожного лоскута с осевым рисунком при введении во время и после тотальной ишемии. Дж Реконстр МикроСУР . 1989, 5 (4): 343-7; обсуждение 349-50. [Медлайн].
Том SR. Влияние гипероксии на адгезию нейтрофилов. Undersea Hyperb Med . 2004 Весна. 31 (1): 123-31. [Медлайн].
Том SR. Функциональное ингибирование интегринов лейкоцитов B2 гипербарическим кислородом при травме головного мозга, опосредованной оксидом углерода, у крыс. Toxicol Appl Pharmacol . 1993 декабрь 123 (2): 248-56. [Медлайн].
Том SR.Антагонизм опосредованного угарным газом перекисного окисления липидов мозга гипербарическим кислородом. Toxicol Appl Pharmacol . 1 сентября 1990 г. 105 (2): 340-4. [Медлайн].
Ван Унника. Ингибирование продукции токсинов в Clostridium Perfringens in vitro гипербарическим кислородом. Антони Ван Левенгук . 1965.31: 181-6. [Медлайн].
Мирхидж, штат Нью-Джерси, Робертс Р.Дж., Майерс М.Г. Влияние гипоксемии на фармакокинетику аминогликозидов в сыворотке крови у животных. Противомикробные агенты Chemother . 1978, 14 сентября (3): 344-7. [Медлайн].
Кек П.Е., Готтлиб С.Ф., Конли Дж. Взаимодействие повышенного давления кислорода и сульфаниламидов на рост патогенных бактерий in vitro и in vivo. Undersea Biomed Res . 1980 июн. 7 (2): 95-106. [Медлайн].
Mendel V, Reichert B, Simanowski HJ, et al. Терапия гипербарическим кислородом и цефазолином при экспериментальном остеомиелите, вызванном Staphylococcus aureus у крыс. Undersea Hyperb Med . 1999 Осень. 26 (3): 169-74. [Медлайн].
Мухвич К.Х., Андерсон Л.Х., Крисвелл Д.В. и др. Гипербарическая гипероксия усиливает летальные эффекты амфотерицина B на Leishmania braziliensis panamensis. Undersea Hyperb Med . 1993 20 декабря (4): 321-8. [Медлайн].
Харви EN. Декомпрессионная болезнь и образование пузырей в крови и тканях. Булл Нью-Йорк, Акад. Мед. . 1945. 21: 505-36.
Брубакк А., Нойман Т. Физиология и медицина дайвинга Беннета и Эллиотта . 5-е изд. Великобритания: Elsevier Science Limited; 2003. гл. 10.
Бове А. Медицина дайвинга Бове и Дэвиса . 4-е изд. Elsevier Inc .; 2004. гл. 8, 10.
Нойман ТС. Артериальная газовая эмболия и декомпрессионная болезнь. Новости Physiol Sci . 2002 апр. 17: 77-81. [Медлайн].
Военно-морское ведомство. Водолазная медицина и работа в рекомпрессионных камерах. Руководство по дайвингу ВМС США . Ред. 4. Вашингтон, округ Колумбия: 1999. 5:
Спенсер М.П. Пределы декомпрессии для сжатого воздуха определяются по пузырькам крови, обнаруженным ультразвуком. J Appl Physiol . 1976 Февраль 40 (2): 229-35. [Медлайн].
Butler BD, Hills BA. Транспульмональный проход венозной воздушной эмболии. J Appl Physiol . 1985 августа 59 (2): 543-7. [Медлайн].
Абернати CM, Дикинсон TC.Массивные воздушные эмболы от инфузионного насоса: этиология и профилактика. Am J Surg . 1979 Февраль 137 (2): 274-5. [Медлайн].
Хан М., Шмидт Д.Х., Баджва Т., Шалев Ю. Коронарная воздушная эмболия: частота, тяжесть и предлагаемые подходы к лечению. Катет Cardiovasc Diagn . 1995 Декабрь 36 (4): 313-8. [Медлайн].
Michenfelder JD, Martin JT, Altenburg BM, et al. Воздушная эмболия при нейрохирургии. Оценка катетеров правого предсердия для диагностики и лечения. ЯМА . 1969 26 мая. 208 (8): 1353-8. [Медлайн].
Фонг Дж., Гадалла Ф., Гимбел А.А. Прекардиальная допплеровская диагностика воздушной эмболии с нарушением гемодинамики во время кесарева сечения. Кан Дж Анаэст . 1990 марта 37 (2): 262-4. [Медлайн].
Дэвис Дж. М., Кэмпбелл, Лос-Анджелес. Смертельная воздушная эмболия во время операции по имплантации зубов: отчет о трех случаях. Кан Дж Анаэст . 1990, январь, 37 (1): 112-21. [Медлайн].
Brown SD, Piantadosi CA.Восстановление энергетического обмена в головном мозге крыс после гипоксии угарным газом. Дж. Клин Инвест . 1992 Февраль 89 (2): 666-72. [Медлайн].
Thom SR, Taber RL, Mendiguren II, et al. Отсроченные нейропсихологические последствия отравления угарным газом: профилактика лечением гипербарическим кислородом. Энн Эмерг Мед . 1995 Апрель 25 (4): 474-80. [Медлайн].
Goulon MA, Barios M, Rapin M, Mouilhat F, Grobuis S, Labrousse J. Интоксикация: отравление углекислым газом при вдыхании газа и углеводов.(Английский перевод). Дж. Гипербарическая медицина . 1986. 1: 23-41.
Уивер Л.К., Хопкинс Р.О., Чан К.Дж. и др. Гипербарический кислород при остром отравлении угарным газом. N Engl J Med . 2002 Октябрь 3. 347 (14): 1057-67. [Медлайн].
Raphael JC, Elkharrat D, Jars-Guincestre MC и др. Испытание нормобарического и гипербарического кислорода при острой интоксикации угарным газом. Ланцет . 19 августа 1989 г. 2 (8660): 414-9. [Медлайн].
Scheinkestel CD, Bailey M, Myles PS, et al.Гипербарический или нормобарический кислород при остром отравлении угарным газом: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Med J Aust . 1999 г. 1. 170 (5): 203-10. [Медлайн].
Ducasse JL, Celsis P, Marc-Vergnes JP. Некоматозные пациенты с острым отравлением угарным газом: гипербарическая или нормобарическая оксигенация ?. Undersea Hyperb Med . 1995 22 марта (1): 9-15. [Медлайн].
Grace TW, Platt FW. Подострое отравление угарным газом.Еще один отличный подражатель. ЯМА . 1981, 9 октября. 246 (15): 1698-700. [Медлайн].
Баррет Л., Данель В., Фор Дж. Отравление угарным газом — диагноз, который часто упускают из виду. J Токсикол Клин Токсикол . 1985. 23 (4-6): 309-13. [Медлайн].
Гарланд Х., Пирс Дж. Неврологические осложнения отравления угарным газом. Q J Med . 1967, 36 октября (144): 445-55. [Медлайн].
Winter PM, Miller JN.Отравление угарным газом. ЯМА . 1976, 27 сентября. 236 (13): 1502. [Медлайн].
Bernatchez SF, Tucker J, Chiffoleau G. Гипербарическая кислородная терапия и кислородная совместимость продуктов для ухода за кожей и ранами. Adv Wound Care (New Rochelle) . 2017 г. 1. 6 (11): 371-381. [Медлайн].
Хант Т.К., Туми П., Зедерфельдт Б. и др. Напряжение дыхательных газов и pH в заживающих ранах. Am J Surg . 1967 августа 114 (2): 302-7.[Медлайн].
Шейх А.Ю., Гибсон Дж. Дж., Роллинз М.Д. и др. Влияние гипероксии на уровни фактора роста эндотелия сосудов в модели раны. Arch Surg . 2000 ноябрь 135 (11): 1293-7. [Медлайн].
Faglia E, Favales F, Aldeghi A, et al. Дополнительная системная гипербарическая оксигенотерапия в лечении тяжелой, преимущественно ишемической, язвы диабетической стопы. Рандомизированное исследование. Уход за диабетом . 1996 Декабрь 19 (12): 1338-43. [Медлайн].
Доктор Н., Пандья С., Супе А. Гипербарическая оксигенотерапия при диабетической стопе. J Postgrad Med . 1992 июль-сен. 38 (3): 112-4, 111. [Medline].
Абидиа А., Ладен Г., Кухан Г. и др. Роль гипербарической оксигенотерапии при ишемических диабетических язвах нижних конечностей: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. евро J Vasc Endovasc Surg . 2003 июн. 25 (6): 513-8. [Медлайн].
Калани М., Йорнеског Г., Надери Н. и др.Гипербарическая кислородная терапия в лечении язв диабетической стопы. Долгосрочное наблюдение. J Осложнения диабета . 2002 март-апрель. 16 (2): 153-8. [Медлайн].
Aguiar P, Amaral C, Rodrigues A, de Souza AH. Язва диабетической стопы, леченная гидрогелем и гипербарической кислородной терапией: тематическое исследование. J Средство для ухода за ранами . 2017 2 ноября. 26 (11): 692-695. [Медлайн].
Hayes PD, Alzuhir N, Curran G, Loftus IM. Местная кислородная терапия способствует заживлению хронических язв диабетической стопы: экспериментальное исследование. J Средство для ухода за ранами . 2017 2 ноября. 26 (11): 652-660. [Медлайн].
Перринс DJ. Влияние гипербарического кислорода на выживаемость расщепленных кожных трансплантатов. Ланцет . 1967, 22 апреля. 1 (7495): 868-71. [Медлайн].
Monies-Chass I, Hashmonai M, Hoere D, et al. Гипербарическая кислородная терапия как вспомогательное средство к реконструктивной сосудистой хирургии при травмах. Травма . 1977 Май. 8 (4): 274-7. [Медлайн].
Гринвуд ТВ, Гилкрист АГ.Гипербарический кислород и заживление ран в постлучевой хирургии головы и шеи. Br J Surg . 1973 Май. 60 (5): 394-7. [Медлайн].
Reinisch JF. Патофизиология кровообращения кожного лоскута. Явление задержки. Пласт Реконстр Сург . 1974, ноябрь 54 (5): 585-98. [Медлайн].
Gustilo RB, Мендоса RM, Уильямс DN. Проблемы лечения открытых переломов III типа (тяжелые): новая классификация открытых переломов III типа. J Травма . 1984 августа 24 (8): 742-6. [Медлайн].
Skyhar MJ, Hargens AR, Strauss MB, et al. Гипербарический кислород уменьшает отек и некроз скелетных мышц при компартментных синдромах, связанных с геморрагической гипотензией. J Bone Joint Surg Am . 1986 Октябрь 68 (8): 1218-24. [Медлайн].
Schraibman IG, Ledingham IM. Гипербарический кислород и местное расширение сосудов при заболеваниях периферических сосудов. Br J Surg .1969 апр. 56 (4): 295-9. [Медлайн].
Weixler VH, Yates AE, Puchinger M, Zirngast B, Pondorfer P, Ratzenhofer-Komenda B, et al. Гипербарический кислород у пациентов с ишемическим инсультом после кардиохирургии: ретроспективное наблюдательное исследование. Undersea Hyperb Med . 2017 Сентябрь-Октябрь. 44 (5): 377-385. [Медлайн].
Иллингворт CFW, Смит Г., Лоусон Д.Д. и др. Хирургические и физиологические наблюдения в экспериментальной барокамере. Br J Surg . 1961. 49: 222-227.
Бартлетт Р.Л. Строман Р.Т., Никелс М. и др. Кроличья модель использования фасциотомии и гипербарической оксигенации в лечении компартмент-синдрома. UHMS (Доп.) . 1998. 25: 1095-1100.
Strauss MB, Hargens AR, Gershuni DH, Hart GB, Akeson WH. Отсроченное использование гипербарического кислорода для лечения модельного синдрома переднего компартмента. J Orthop Res . 1996. 4: 108-111.
Sonoda A, Maekawa Y, Arao T и др. Спонтанная гангрена мошонки и полового члена (гангрена Фурнье). Дж Дерматол . 1980, 7 октября (5): 371-5. [Медлайн].
Стивенс Д.Л., Твитен Р.К., Авад М.М. и др. Клостридиальная газовая гангрена: доказательства того, что альфа- и тета-токсины по-разному модулируют иммунный ответ и вызывают острый некроз тканей. J Заразить Dis . 1997 июл.176 (1): 189-95. [Медлайн].
Knighton DR, Холлидей B, Хант Т.К.Кислород как антибиотик. Влияние вдыхаемого кислорода на инфекцию. Arch Surg . 1984 Февраль 119 (2): 199-204. [Медлайн].
Knighton DR, Fiegel VD, Halverson T, et al. Кислород как антибиотик. Влияние вдыхаемого кислорода на бактериальный клиренс. Arch Surg . 1990, январь 125 (1): 97-100. [Медлайн].
Кей Д. Влияние гипербарического кислорода на Clostridia in vitro и in vivo. Proc Soc Exp Biol Med . 1967 фев.124 (2): 360-6. [Медлайн].
Эскобар С.Дж., Слэйд Дж.Б. младший, Хант Т.К. и др. Адъювантная гипербарическая оксигенотерапия (HBO2) для лечения некротического фасциита снижает смертность и частоту ампутаций. Undersea Hyperb Med . 2005 ноябрь-декабрь. 32 (6): 437-43. [Медлайн].
Гозал Д., Зисер А., Шупак А. и др. Некротический фасциит. Arch Surg . 1986 Февраль 121 (2): 233-5. [Медлайн].
Райзман Дж. А., Замбони В. А., Кертис А. и др.Гипербарическая оксигенотерапия при некротическом фасциите снижает смертность и необходимость хирургической обработки раны. Хирургия . 1990 ноябрь 108 (5): 847-50. [Медлайн].
Палмер JD. Нейрохирургия 96 . Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон; 1996. 875-79.
Олдерсон Д., Стронг А.Дж., Ингам Х.Р. и др. Пятнадцатилетний обзор смертности от абсцесса мозга. Нейрохирургия . 1981, 8 января (1): 1-6. [Медлайн].
Брук И.Бактериология внутричерепного абсцесса у детей. Дж. Нейросург . 1981, апрель, 54 (4): 484-8. [Медлайн].
Ян С.Ю. Абсцесс головного мозга: обзор 400 случаев. Дж. Нейросург . 1981, ноябрь 55 (5): 794-9. [Медлайн].
Дорманн П.Дж., Элрик В.Л. Наблюдения за абсцессом головного мозга. Рассмотрение 28 дел. Med J Aust . 24 июля 1982 г. 2 (2): 81-3. [Медлайн].
Миллер Дж. Д., Fitch W, Ледингем И. М. и др.Влияние гипербарического кислорода на экспериментально повышенное внутричерепное давление. Дж. Нейросург . 1970 Сентябрь 33 (3): 287-96. [Медлайн].
Moody RA, Mead CO, Ruamsuke S и др. Лечебное значение кислорода при нормальном и гипербарическом давлении при экспериментальной травме головы. Дж. Нейросург . 1970, январь, 32 (1): 51-4. [Медлайн].
Дейли С., Торп М., Роксволд С.Б., Хаббард М., Бергман Т.А., Самадани У. и др. Гипербарическая оксигенотерапия в лечении острой тяжелой черепно-мозговой травмы: систематический обзор. J Нейротравма . 2017 г. 13 ноября [Medline].
Lampl L, Frey G, Bock KH. Гипербарический кислород при внутричерепных абсцессах — обновленная серия из 13 пациентов. Undersea Biomed Res (Suppl.) . 1992. 19:83.
Рубин П. Лекция Франца Бушке: Поздние эффекты химиотерапии и лучевой терапии: новая гипотеза. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 1984 10 января (1): 5-34. [Медлайн].
Маркс РЭ.Остеорадионекроз: новая концепция его патофизиологии. J Oral Maxillofac Surg . 1983 Май. 41 (5): 283-8. [Медлайн].
Маркс РЭ. Новая концепция лечения остеорадионекроза. J Oral Maxillofac Surg . 1983 июн. 41 (6): 351-7. [Медлайн].
Feldmeier JJ, Hampson NB. Систематический обзор литературы, посвященной применению гипербарической кислородной профилактики и лечения отсроченных лучевых поражений: научно обоснованный подход. Undersea Hyperb Med . 2002 Весна. 29 (1): 4-30. [Медлайн].
Ribeiro de Oliveira TM, Carmelo Romão AJ, Gamito Guerreiro FM, Matos Lopes TM. Гипербарическая оксигенотерапия при рефрактерном радиационно-индуцированном геморрагическом цистите. Инт Дж Урол . 2015 22 октября (10): 962-6. [Медлайн].
Беверс РФ, Баккер DJ, Курт Х. Гипербарическое кислородное лечение геморрагического лучевого цистита. Ланцет . 1995, 23 сентября. 346 (8978): 803-5.[Медлайн].
Chong KT, Hampson NB, Corman JM. Ранняя гипербарическая оксигенотерапия улучшает исход лучевого геморрагического цистита. Урология . 2005 апр. 65 (4): 649-53. [Медлайн].
Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, et al. Гипербарический кислород: способствует ли он росту или рецидиву злокачественных новообразований ?. Undersea Hyperb Med . 2003 Весна. 30 (1): 1-18. [Медлайн].
Niinikoski J, Hunt TK.Напряжение кислорода в заживающей кости. Surg Gynecol Obstet . 1972 Май. 134 (5): 746-50. [Медлайн].
Strauss MB, Malluche HH, Faugere MC. Влияние гипербарического кислорода на резорбцию костей у кроликов. Седьмая ежегодная конференция по клиническому применению HBO . Июнь 1982 г. Анахайм, Калифорния: 8-18.
Дэвис Дж. К., Гейтс Г. А., Лернер С. и др. Адъювантный гипербарический кислород при злокачественном наружном отите. Arch Otolaryngol Head Neck Surg .1992, январь, 118 (1): 89-93. [Медлайн].
Hart GB, O’Reilly RR, Broussard ND, et al. Лечение ожогов гипербарическим кислородом. Surg Gynecol Obstet . 1974 ноябрь 139 (5): 693-6. [Медлайн].
Niezgoda JA, Cianci P, Folden BW, et al. Эффект гипербарической оксигенотерапии на модели ожоговой раны у добровольцев. Пласт Реконстр Сург . 1997 Май. 99 (6): 1620-5. [Медлайн].
Cianci P, Lueders HW, Lee H и др.Дополнительная гипербарическая оксигенотерапия сокращает продолжительность госпитализации при термических ожогах. J Средство от ожогов Rehabil . 1989 сентябрь-октябрь. 10 (5): 432-5. [Медлайн].
Cianci P, Williams C., Lueders H, et al. Дополнительный гипербарический кислород при лечении термических ожогов. Экономический анализ. J Средство от ожогов Rehabil . 1990 март-апрель. 11 (2): 140-3. [Медлайн].
Кетти СС, Шмидт С.Ф. Влияние измененного артериального давления углекислого газа и кислорода на церебральный кровоток и потребление кислорода в мозге у нормальных молодых мужчин. Исследование J Clin . 1978. 27: 484-492.
Lambertsen CJ, Kough RH, Cooper DY, et al. Кислородная токсичность; влияние вдыхания кислорода в атмосфере 1 и 3,5 у человека на транспорт газов крови, мозговое кровообращение и церебральный метаболизм. J Appl Physiol . 1953, 5 (9) марта: 471-86. [Медлайн].
Брозак Дж., Гранде Ф. Состав тела и основной метаболизм в корреляционном анализе человека по сравнению с физиологическим подходом. Биология человека .1955. 27: 22-31.
Rumelt S, Браун GC. Обновленная информация о лечении окклюзии артерий сетчатки. Курр Опин Офтальмол . 14 июня 2003 г. (3): 139-41. [Медлайн].
Canan H, Ulas B, Altan-Yaycioglu R. Гипербарическая оксигенотерапия в сочетании с системным лечением серповидно-клеточной анемии, проявляющейся окклюзией центральной артерии сетчатки: клинический случай. J Медицинский чемоданчик . 2014 17 ноября. 8 (1): 370. [Медлайн]. [Полный текст].
Мерфи-Лавуа Х, Батлер Ф. К., Хэган CE.Гипербарическая оксигенотерапия в лечении окклюзии центральной артерии сетчатки. Общество подводной и гипербарической медицины . 2008.
Хайрех СС, Циммерман МБ. Окклюзия центральной артерии сетчатки: визуальный результат. Ам Дж. Офтальмол . 2005 сентябрь 140 (3): 376-91. [Медлайн].
Герцог Л.М., Мейер Г.В., Карсон С. и др. Окклюзия центральной артерии сетчатки, обработанная гипербарическим кислородом. Дж. Гипербарическая медицина . 1992 г.7: 33-42.
Бейран И., Гольденберг И., Адир Ю., Тамир А., Шупак А., Миллер Б. Ранняя гипербарическая кислородная терапия для окклюзии артерии сетчатки. Eur J Ophthalmol . 2001 окт-дек. 11 (4): 345-50. [Медлайн].
Weiss JN. Гипербарическое кислородное лечение неострой окклюзии центральной артерии сетчатки. Undersea Hyperb Med . 2009 ноябрь-декабрь. 36 (6): 401-5. [Медлайн].
Ralli M, Greco A, Falasca V, Altissimi G, Tombolini M, Turchetta R и др.Восстановление после повторной внезапной потери слуха у пациента с артериитом Такаясу, леченного гипербарической кислородной терапией: первый отчет в литературе. Чехол Реп Отоларингол . 2017. 2017: 3281984. [Медлайн].
Феттерман Б.Л., Люксфорд ВМ, Сондерс Дж. Внезапная двусторонняя сенсоневральная тугоухость. Ларингоскоп . 1996 ноябрь 106 (11): 1347-50. [Медлайн].
Стахлер Р.Дж., Чандрасекхар С.С., Арчер С.М. и др. Руководство по клинической практике: внезапная потеря слуха. Отоларингол Хирургия головы и шеи . 2012 мар. 146 (3 доп.): S1-35. [Медлайн].
Rambold H, Boenki J, Stritzke G, et al. Дифференциальная вестибулярная дисфункция при внезапной односторонней тугоухости. Неврология . 2005 11 января. 64 (1): 148-51. [Медлайн].
Мерфи-Лавуа Х, Пайпер С., Мун Р. Э., Легро Т. Гипербарическая кислородная терапия при идиопатической внезапной сенсоневральной тугоухости. Undersea Hyperb Med . 2012 май-июнь. 39 (3): 777-92.[Медлайн].
Bennett MH, Kertesz T, Perleth M, Yeung P, Lehm JP. Гипербарический кислород при идиопатической внезапной нейросенсорной тугоухости и звоне в ушах. Кокрановская база данных Syst Rev . 17 октября 2012 г. 10: CD004739. [Медлайн].
Общество подводной и гипербарической медицины. Идиопатическая внезапная сенсоневральная потеря слуха. UHMS.org. Доступно на http://membership.uhms.org/?page=ISSHL. Доступ: 9 февраля 2013 г.
McMonnies CW.Гипербарическая оксигенотерапия и возможность глазных осложнений или противопоказаний. Clin Exp Optom . 2015 Март 98 (2): 122-5. [Медлайн].
Аль-Хади Х, Смердон Г.Р., Фокс ЮЗ. Гипербарическая оксигенотерапия ускоряет дифференцировку остеобластов и способствует образованию костной ткани. Дж Дент . 2014 г. 23 октября [Medline].
Funt D, Pavicic T. Кожные наполнители в эстетике: обзор побочных эффектов и подходов к лечению. Clin Cosmet Investig Dermatol . 2013 12 декабря. 6: 295-316. [Медлайн].
Uittenbogaard D, Lansdorp CA, Bauland CG, Boonstra O. Гипербарическая оксигенотерапия при дермальной ишемии после инъекции кожного наполнителя с гидроксилапатитом кальция: клинический случай. Undersea Hyperb Med . 2019 март-апрель-май. 46 (2): 207-210. [Медлайн].
Дулай П.С., Глисон М.В., Тейлор Д., Голубар С.Д., Баки Дж. С., Сигел, Калифорния. Систематический обзор: безопасность и эффективность гипербарической оксигенотерапии при воспалительном заболевании кишечника. Алимент Фармакол Тер . 2014 июн. 39 (11): 1266-75. [Медлайн].
Bekheit M, Baddour N, Katri K, Taher Y, El Tobgy K, Mousa E. Гипербарическая кислородная терапия стимулирует стволовые клетки толстой кишки и вызывает заживление слизистой оболочки у пациентов с рефрактерным язвенным колитом: серия перспективных случаев. BMJ Открытый гастроэнтерол . 2016. 3 (1): e000082. [Медлайн].
Ху Ц., Манаенко А., Сюй Т., Го З., Тан Дж., Чжан Дж. Х. Гипербарическая оксигенотерапия при черепно-мозговой травме: стационарно. Med Gas Res . 2016 апр-июн. 6 (2): 102-110. [Медлайн].
Общество подводной и гипербарической медицины. Отчет о ходе работы TBI Опубликован новый доклад о гипербарической оксигенотерапии при травмах головного мозга. Доступно по адресу https://www.uhms.org/resources/news-announcements/739-tbi-progress-report-a-new-paper-on-hyperbaric-oxygen-therapy-for-traumatic-brain-injury-has- was-published.html. Дата обращения: 16 ноября 2020 г.
Paganini M, Bosco G, Perozzo FAG, Kohlscheen E, Sonda R, Bassetto F и др.Роль гипербарического кислородного лечения COVID-19: обзор. Adv Exp Med Biol . 2020 22 июля. [Medline].
Общество подводной и гипербарической медицины. Информация о COVID-19. Доступно на https://www.uhms.org/covid-19-information.html. 11 ноября 2020 г .; Дата обращения: 16 ноября 2020 г.
границ | Причинно-следственный анализ медицинских вмешательств и среды, влияющей на распространение COVID-19 в Соединенных Штатах Америки
Введение
По состоянию на 25 августа 2020 года количество кумулятивных случаев COVID-19 в США превысило 5 727 107, включая 170 305 , смерти (Центр ресурсов по коронавирусу Джона Хопкинса, https: // coronavirus.jhu.edu/MAP.HTML), что привело к разрушительному кризису в области здравоохранения и экономики. Поскольку количество новых случаев в США остается высоким (36 339 в США на 25 августа 2020 г.) ((Центр ресурсов по коронавирусу Джона Хопкинса, https://coronavirus.jhu.edu/MAP.HTML), сдерживание распространения COVID -19 [1]. Растет признание того, что многие географические, экономические и экологические факторы способствуют вспышке COVID-19. В отсутствие вакцин и особо эффективных лекарств, немедикаментозные меры общественного здравоохранения и методы личной гигиены являются единственными вариантами замедления распространения COVID-19 [2, 3].Воздействие различных факторов и мер вмешательства на распространение COVID-19 различается. Выявление ключевых факторов, которые в наибольшей степени способствуют быстрому распространению COVID-19, и точная оценка потенциального воздействия различных нефармацевтических мер по сдерживанию COVID-19 имеют решающее значение для планирования наиболее эффективных вмешательств по сдерживанию распространения COVID-19 [4 ].
Широко используемые статистические методы для анализа эпидемиологических факторов COVID-19 и оценки мер вмешательства включают корреляционный анализ [2, 4–6], регрессию [7, 8], логистическую регрессию [9] и динамическую модель передачи в сочетании с линейная модель [10].Наиболее изученные скалярные факторы состоят из основных состояний здоровья, таких как высокое кровяное давление, диабет, инсульт, болезни сердца или почек, старение людей [2, 11, 12], температура воздуха [5], возраст, пол, этническая принадлежность и население. плотность [2, 13], воздушный поток [2] и социально-экономические факторы, такие как средний доход [9, 14].
Наиболее изученные нефармацевтические меры общественного здравоохранения и цифровые технологии для сдерживания распространения COVID-19 включают социальное дистанцирование, изоляцию больных и карантин, а также закрытие границ, ограничения на поездки в школы, использование масок и тестирование [15 –18], а также наблюдение за населением, выявление случаев заболевания, отслеживание контактов, сбор данных о мобильности и коммуникационные технологии, которые используют миллиарды мобильных телефонов и большие онлайн-наборы данных для предоставления информации для оценки стратегий вмешательства и усиления сдерживания распространения COVID. -19 [17–19].
Хотя ассоциативный анализ имеет большое значение для сдерживания распространения COVID-19, ассоциация измеряет зависимость между двумя переменными или двумя наборами переменных в данных и использует зависимость для прогнозирования и оценки воздействия экологических, социально-экономических факторов. факторы и меры общественного здравоохранения в отношении распространения COVID-19 [20, 21]. Общеизвестно, что ассоциативный анализ не является прямым методом выявления причинного механизма сложных заболеваний. Анализ ассоциации может выявить поверхностные закономерности между мерами вмешательства и переменными передачи COVID-19.Его сигналы предоставляют ограниченную информацию о причинном механизме динамики передачи COVID-19 [22]. Ассоциативный анализ является основной парадигмой статистической оценки влияния влияющих факторов и медицинских вмешательств на распространение COVID-19 [23]. Понимание механизма передачи COVID-19 на основе ассоциативного анализа остается неуловимым. Вопрос о раскрытии механизмов передачи COVID-19 носит причинный характер.
Отличить причинную связь от ассоциации — давняя проблема.Методы причинно-следственного анализа, который является одной из самых сложных проблем в науке и технологиях, должны быть разработаны в качестве альтернативы анализу ассоциаций [24]. Ряд исследователей выполнили причинный анализ COVID-19 для оценки причинных эффектов мобильности, осведомленности и температуры [22], социального дистанцирования [21], мобильности [25], коллективного иммунитета [26] и использования масок [27]. ]. Однако в большинстве причинно-следственных анализов COVID-19 данные временных рядов трактовались как данные псевдо-поперечного сечения. В некоторых случаях причинно-следственный анализ COVID-19 рассматривал данные как временные ряды; временной ряд предполагался стационарным.На практике количество новых случаев и количество смертей от COVID-19 в большинстве случаев были нестационарными временными рядами [28]. Экологические, социально-экономические и географические факторы и меры вмешательства включают два типа данных: скалярные переменные и переменные временного ряда (стационарные или нестационарные).
Целью данной статьи является разработка общей схемы причинно-следственного анализа COVID-19 в США. Количество новых случаев заражения и смертей от COVID-19 принимается в качестве переменных ответа.Факторы и меры вмешательства принимаются в качестве потенциальных причинных переменных. Если факторные переменные и переменные вмешательства являются скалярными переменными, модели аддитивного шума (ANM) [29] используются для проверки причинно-следственной связи между переменной ответа и потенциальной причинной переменной, где количество новых случаев или смертей следует усреднять по времени. Большинство мер вмешательства — это данные временных рядов. Существенное различие между временными рядами и данными поперечного сечения заключается в том, что данные временных рядов имеют временной порядок, а данные поперечных сечений не имеют никакого порядка.Как следствие, методы причинно-следственного вывода для перекрестных данных не могут быть непосредственно применены к данным временных рядов. Основные инструменты статистического анализа — это набор больших чисел и центральная предельная теорема. Приложения этих инструментов обычно предполагают, что все моментные функции постоянны. Когда моментные функции временного ряда меняются со временем, набор больших чисел и центральная предельная теорема не могут быть применены. Чтобы использовать основные вероятностные и статистические теории, нестационарные временные ряды должны быть преобразованы в стационарные временные ряды [30].
Широко используемая концепция причинности для данных временных рядов — это причинность Грейнджера [31, 32]. В основе причинности Грейнджера лежат следующие два принципа:
(1) Следствие не предшествует причине во времени;
(2) Эффектный ряд содержит уникальную информацию о причинно-следственных связях, которой нет больше нигде.
Многофакторный линейный тест на причинность Грейнджера будет использоваться для проверки причинно-следственной связи между количеством новых случаев и смертей от COVID-19 и переменными временного ряда, относящимися к окружающей среде, экономике и вмешательству [33].Предлагаемые методы ANM и многомерный линейный анализ причинно-следственной связи по Грейнджеру применяются к данным эпиднадзора за лабораторно подтвержденными случаями COVID-19 в США, данным UMD и данным Google о мобильности с 5 марта 2020 года по 25 августа 2020 года, чтобы оценить вклад социально-биологических факторов, экономики, индексов мобильности Google и скорости тестирования на вирусы в количество новых случаев и количество смертей от COVID-19. Данные и программное обеспечение для реализации алгоритмов причинно-следственного анализа можно загрузить с нашего веб-сайта https: // sph.uth.edu/research/centers/hgc/software/xiong/.
Материалы и методы
Нелинейные аддитивные модели шума для двумерного обнаружения причин
АОД используются для определения причинного воздействия фактора или меры вмешательства на количество новых случаев или меры вмешательства [29, 34]. Предполагайте отсутствие смешения, предвзятости при выборе и обратной связи. Пусть Y будет средним числом новых случаев или новых смертей от COVID-19, а X будет скалярным фактором или мерой вмешательства, такой как пол, плотность населения, этническая группа и другие.Рассмотрим двумерную модель аддитивного шума X → Y, где Y является нелинейной функцией X и независимого аддитивного шума EY:
Y = fY (X) + EY, X∐EY, (1), где X и EY независимы. Тогда говорят, что плотность PX, Y индуцируется моделями аддитивного шума (ANM) от X до Y [35]. В некоторых случаях у нас может быть следующее альтернативное направление ANM: Y → X:
X = fX (Y) + EX, Y∐EX, (2), где Y, и EX независимы.Если плотность PX, Y индуцирована ANM X → Y, но не ANM Y → X, то ANM X → Y идентифицируем.
Предположим, что было выбрано n + m данных состояния. Разделите набор данных на набор обучающих данных, указав D1 = {Yn, Xn}, Yn = [y1,…, yn] T, Xn = [x1,…, xn] T для подгонки модели и набора тестовых данных D2 = {Y˜m, X˜m}, Y˜m = [y˜1,…, y˜m] T, X˜m = [x˜1,…, x˜m] T для проверки независимости, где n не обязательно равно m .
Процедуры использования ANM для оценки причинно-следственных связей между двумя переменными кратко изложены ниже [34].Y не зависит от причинного X для оценки ANM X → Y.
Шаг 3. Повторите процедуру для оценки ANM → X.
Шаг 4. Если ANM в одном направлении принимается, а ANM в другом отклоняется, то первое считается причинным направлением.
Существует множество непараметрических методов, которые можно использовать для регрессии Y на X или X на Y . Например, мы можем использовать нейронные сети [36], методы сглаживающей сплайн-регрессии [37], B-сплайн [38] и локальную полиномиальную регрессию [39].В этой статье для подгонки регрессионных моделей использовался метод сглаживающей сплайн-регрессии.
Ковариация может использоваться для измерения ассоциации, но не может использоваться для проверки независимости между двумя переменными с негауссовым распределением (https://en.wikipedia.org/wiki/Correlation_and_dependence). Оператор ковариации, который является обобщением конечномерной ковариационной матрицы на бесконечномерное пространство признаков, может использоваться для проверки независимости между двумя переменными с произвольными распределениями.В частности, мы будем использовать норму Гильберта-Шмидта оператора кросс-ковариации или ее аппроксимацию, критерий независимости Гильберта-Шмидта (HSIC) для измерения степени зависимости между остатками и потенциальной причинной переменной и проверки их независимости [35, 40].
Оператор ковариации может быть определен как
Cov (f (X), g (Y)) == 〈f, C (X, Y) g〉〉,где f, g — любые нелинейные функции, а C (X , Y) — ковариационный оператор, а 〈.〉 ℱ — скалярное произведение в ℱ гильбертовом пространстве.Оператор ковариации является положительно симметричным, что подразумевает линейность и непрерывность. Кроме того, ковариационный оператор отображает пространства в их сопряженные пространства [41]. Норма Гильберта-Шмидта оператора ковариации может использоваться в качестве критерия для оценки независимости между двумя случайными величинами и называется критерием независимости Гильберта-Шмидта (HSIC). Норма Гильберта-Шмидта оператора центрированной ковариации определяется как
, где ‖.‖HS — норма Гильберта-Шмидта.
Мы знаем, что (Wang et al., 2018). HSIC2 (X, Y) = 0 тогда и только тогда, когда X и Y независимы. HSIC2 (X, Y) можно аппроксимировать как.
где n — размер выборки, K и L = — ядерные матрицы размерности n × n и H = I − 1n1nTn. Мы использовали гауссово ядро: k (x, y) = e − x − y22σ2, σ> 0 и полиномиальное ядро. Ядро полинома порядка d определяется как k (x, y) = (xTy + c) d. В этом анализе использовались полиномиальные ядра четвертого и шестого порядков. Чтобы проверить независимость между потенциальной причиной X и остаточным EY, мы рассчитали HSIC2 (X, EY) следующим образом.Y (Xi), i = 1,…, n,
Таким образом, общая процедура проверки независимости между средним числом новых случаев или новых смертей и скалярным фактором или мерой вмешательства представлена следующим образом [34, 35]:
Шаг 1. Разделите набор данных на обучающий набор данных Dn = {Yn, Xn} для подгонки модели и тестовый набор данных Dm = {Y˜n, X˜n} для проверки независимости.
Шаг 2: Используйте набор обучающих данных и любые методы непараметрической регрессии
(a) Регресс Y по X: Y = fY (X) + EY,
(b) Регресс Xon Y: X = fX (y ) + EX.X (X˜).
Шаг 4: Рассчитайте меры зависимости HSIC2 (EY, X) и HSIC2 (EX, Y).
Шаг 5: Вывести причинно-следственную связь:
X → YifHSIC2 (EY, X)Если HSIC2 (EY, X) = HSIC2 (EX, Y), то причинное направление не определено.
У нас нет замкнутых аналитических форм для асимптотического нулевого распределения HSIC, и поэтому трудно вычислить p -значения критериев независимости. Чтобы решить эту проблему, можно использовать подход перестановки / начальной загрузки для вычисления p -значений статистики причинного теста.Нулевая гипотеза — H0: нет причинно-следственных связей X → Y и Y → X (X и EY зависимы, а Y и EX зависимы).
Вычислить статистику теста
TC = | HSIC2 (EY, X) −HSIC2 (EX, Y) |. C (вычисленной на исходных тестовых данных Dm).Каждое государство было образцом. Поскольку размеры выборки были небольшими (всего 50), значение p для декларирования значимости составляло 0,05 без поправки Бонферрони для множественного сравнения.
Многомерный линейный тест на причинность Грейнджера
Перед выполнением многомерного линейного теста на причинность Грандера нам сначала нужно преобразовать нестационарные временные ряды в стационарные временные ряды.
Рассмотрим переменную переменной m с лагами p:
Yt = μ + ∑i = 1pAiYt − i + εt, (7)где Yt — размерный вектор, μ — среднее значение, Ai (i = 1,… , p) являются матрицами коэффициентов m × m, и предполагается, что m-мерный вектор невязки εt имеет нулевое среднее значение (E [εt] = 0), без автокорреляции (E [εtεt − sT] = 0), но может быть коррелирован между уравнениями (E [εtεtT] = Σ).
Векторная модель коррекции ошибок (VECM) состоит из первых разностей коинтегрированных переменных I (1), их лагов и членов коррекции ошибок:
ΔYt = μ + ΠYt − 1 + ∑i = 1p − 1ΦiΔYt − i + εt, ( 8)где матрицы Π и Φi (i = 1,…, p − 1) являются функциями матриц Ai (i = 1,…, p).
Когда две нестационарные переменные коинтегрируются, модель VAR должна быть дополнена элементом коррекции ошибок для проверки причинности по Грейнджеру (Engle and Granger, 1987).
VECM можно уменьшить до
ΔYt = A0 + A (L) ΔYt − 1 + α (ECMt − 1) + εt, (9)где
ΔYt = [ΔY1t ⋮ ΔYmt], A0 = [A10 ⋮ Am0 ], A (L) = [A11 (L) ⋯ A1m (L) ⋮⋮⋮ Am1 (L) ⋯ Amm (L)], α = [α11 ⋯ α1k ⋮⋮⋮ αm1 ⋯ αmk], ECMt − 1 = βTYt −1 + Ct, Yt − 1 = [Y1, t − 1 Ym, t − 1], β = [β11 ⋯ β1k ⋮⋮⋮ βm1 ⋯ βmk], C = [c1 ⋮ см].Рассмотрим два нестационарных временных ряда, Xt = [X1t,…, Xm, t] T и Yt = [Y1t,…, Ymt] T. Пусть m = m1 + m2.
Предположим, что Xt и Yt коинтегрируются с остатками ECMt. Модель VECM для проверки причинно-следственной связи Грейнджера задается следующим образом:
[ΔXtΔYt] = [AxAy] + [Axx (L) Axy (L) Ayx (L) Ayy (L)] [ΔXt − 1ΔYt − 1] + [αxαy] ECMt −1+ [εxεy] (10)где Ax и Ay — векторы перехвата с размерностью m1 и m2 соответственно, Axx (L), Axy (L), Ayx (L) и Ayy (L) равны n1 × n1, Размерные матрицы n1 × n2, n2 × n1 и n2 × n2 полиномов запаздывания, соответственно, αx и αy являются векторами размерных коэффициентов n1 и n2 для члена коррекции ошибок ECMt-1, соответственно.Длина лага выбиралась по двухэтапной методике [42].
Существует четыре различных случая причинно-следственных связей между двумя векторами временных рядов Xt и Yt [33].
(1) Если Axy (L) значительно отличается от нуля, в то время как Ayx (L) не показывает значительного отличия от нуля, то существует однонаправленная причинная связь Гангжера от временного ряда Yt до Xt;
(2) Если Ayx (L) значительно отличается от нуля, в то время как Axy (L) не показывает значимого отличия от нуля, то существует однонаправленная причинная связь Гангера от Xt до Yt;
(3) Если оба коэффициента Axy (L) и Ayx (L) значительно отличаются от нуля, то существует двунаправленная причинность Грейнджера между Xt и Yt;
(4) Если оба коэффициента Axy (L) и Ayx (L) существенно не отличаются от нуля, то Xt и Yt не отвергаются как независимые.
Четыре утверждения подразумевают, что причинно-следственные связи гангера между Xt и Yt зависят от коэффициентов Axy (L) и Ayx (L). | ), (11)
, который асимптотически распределен как центр χ (n1 × n2 × p) 2 при условии оболочки H01.|),
, который асимптотически распределен как центральный χ (2n2 × n1 × p) 2 согласно гипотезе оболочки H01 и H02.
Общее количество тестируемых переменных составляло 18. Значение p для объявления значимости после поправки Бонферрони было 0,0028.
Сбор данных
Данные о количестве новых случаев и новых смертей от COVID-19 в 50 штатах США были получены из Центра ресурсов по коронавирусу Джона Хопкинса (https://coronavirus.jhu.edu/MAP.HTML) . Индексы мобильности Google были загружены из отчетов о мобильности сообщества Google COVID-19 (https: // www.google.com/covid19/mobility/). Исчерпывающие данные и аналитические данные о влиянии COVID-19 на мобильность, экономику и общество были загружены с платформы анализа воздействия COVID-19 Университета Мэриленда (https://data.covid.umd.edu) [43, 44]. Все данные были собраны с 5 марта 2020 года по 25 августа 2020 года.
Результаты
Тест на скалярные потенциальные причины
Скалярные переменные, проверенные на причинность новых случаев и смертей от COVID-19 в США, включали количество работников по отслеживанию контактов на 100000 человек, процент населения старше 60 лет, средний доход, плотность населения, процент афроамериканцев, процент латиноамериканцев, процент мужчин, плотность занятости, количество точек интереса для скопления толпы на 1000 человек , количество укомплектованных больничных коек на 1000 человек и количество коек в отделении интенсивной терапии на 1000 человек.Количество новых случаев и смертей усреднялось по времени. Каждое государство было образцом. Поскольку размеры выборки были небольшими, значение p для декларирования значимости составляло 0,05 без поправки Бонферрони для множественного сравнения. p -значения для тестирования 11 скалярных потенциальных причин количества новых случаев и смертей от COVID-19 в США с использованием как ядра Гаусса, так и полиномиальных ядер, были сведены в Таблицу 1, где минимум три значения p с использованием гауссова Были перечислены ядра и полиномиальные ядра четвертого и шестого порядков, и было обнаружено только одно причинное направление.Мы наблюдали из таблицы 1, что плотность населения (минимум p -значение <0,0002, что связано с гауссовым ядром), процент самцов (минимум p -значение <0,03, что связано с гауссовым ядром) и процент испаноязычных американцев (минимум p — значение <0,0325, что связано с полиномиальным ядром шестого порядка) продемонстрировали значительные доказательства того, что они вызывают распространение COVID-19. Плотность занятости (минимум p -значения <0,0223, что связано с шестым полиномиальным ядром), процент афроамериканцев (минимум p -значения <0.024, что связано с ядром Гаусса), плотность населения (минимум p — значения <0,025, что было связано с ядром Гаусса) и процент самцов (минимум p — значения <0,0377, что было связано с четвертым полином порядка) показал значительные доказательства причин смерти из-за COVID-19. процент латиноамериканцев (минимум p — значение <0,052, что связано с полиномиальным ядром шестого порядка) был близок к уровню значимости 0,05 для причин смерти.
ТАБЛИЦА 1 . p — значения для тестирования 10 скалярных потенциальных причин количества новых случаев и смертей от COVID-19 в США.
Плотность населения была важным фактором риска как распространения, так и смерти от COVID-19. Высокая плотность привела к более тесному контакту, более сильному взаимодействию между жителями и меньшему социальному дистанцированию, что облегчило распространение и увеличило уровень смертности от COVID-19 [45–48]. Однако наши результаты противоречили заключению Hamidi et al. [49]. В некоторой литературе также подтверждается, что высокая доля афроамериканцев является причиной высокой смертности [48, 50, 51].Наши результаты пришли к выводу, что процент латиноамериканских американцев был фактором риска распространения и слабым фактором риска смерти от COVID-19, в то время как литература показала более убедительные доказательства того, что испаноязычные сообщества очень уязвимы к COVID-19 [52].
Вторым по значимости демографическим фактором риска распространения COVID-19 была процентная доля мужчин. Мы обнаружили более высокую заболеваемость COVID-19 у мужчин, чем у женщин. Однако мы не обнаружили более высокой смертности от COVID-19 у мужчин, чем у женщин.
Сообщалось, что более высокая смертность от COVID-19 у мужчин, чем у женщин, может быть связана со следующими факторами [53]. Первым фактором была более высокая экспрессия ангиотензин-превращающего фермента-2 (ACE two; рецепторы для коронавируса) у мужчин, чем у женщин. Вторым фактором были иммунологические различия по признаку пола из-за полового гормона и Х-хромосомы.
Тест на причинно-следственную связь по Грейнджеру
Ежедневные данные о мобильности и социальном дистанцировании от COVID-19 повлияли на аналитическую платформу, включая четыре категории: категория A: мобильность и социальное дистанцирование, категория B: COVID и здоровье, категория C: экономическое воздействие и категория D: уязвимое население.В общей сложности 12 временных показателей в четырех категориях и 12 показателей из платформы анализа воздействия COVID-19, шесть ежедневных индексов мобильности сообщества Google и данные участников протестов, которые фиксировали тенденции в моделях передвижения в реальном времени для каждого штата США, были включены в анализ для проверки причинно-следственной связи по Грейнджеру между этими факторами риска, мерами медицинского вмешательства и количеством новых случаев и смертей от COVID-19 в 50 штатах США [44, 54]. Общее количество тестируемых переменных составило 18.Значение p для декларирования значимости после поправки Бонферрони составило 0,0028.
Все 18 показателей, за исключением участников протеста, показали высокую значимость в снижении числа новых случаев COVID-19 в 19 менее затронутых штатах: VT, WY, ME, AK, NH, WV, ND, SD, NM, RI, DE, KY, KS, CT, CO, IA, WA, WI и MS. Большинство этих штатов были менее населенными. Однако, несмотря на то, что СА пострадал больше всего и был самым густонаселенным штатом, все 18 показателей, за исключением посещаемости акций протеста, показали сильное влияние на быстрое распространение COVID-19 (таблица 2 и дополнительная таблица S1).Чтобы предоставить полную информацию о причинно-следственном тестировании, мы перечислили значения статистики для тестирования 18 временных потенциальных причин количества новых случаев COVID-19 в 50 штатах США в дополнительной таблице S2.
ТАБЛИЦА 2 . p — оценка 18 временных потенциальных причин числа новых случаев COVID-19 в 10 наиболее пострадавших штатах и 10 менее пораженных штатах США.
Все 18 показателей не показали никакого значения в снижении числа новых случаев COVID-19 во Флориде.Большинство из 18 показателей не продемонстрировали доказательств того, что они могут значительно уменьшить распространение COVID-19 в большинстве затронутых штатов, таких как Техас, Нью-Йорк, Джорджия, Иллинойс, Аризона, Нью-Джерси, Северная Каролина и Теннесси. Эти 10 штатов входили в число крупнейших по численности населения штатов США. Меры вмешательства в области общественного здравоохранения, такие как закрытие школ и предприятий, недопущение общественных собраний, ограничение движения транспорта, предоставление жильцам возможности оставаться дома и соблюдение руководящих принципов, были реализованы не так хорошо или их трудно было реализовать однородно из-за большой численности населения и географических регионов [55].Эти результаты также объяснили, почему количество новых случаев COVID-19 в этих состояниях было высоким и подтверждено несколькими исследованиями [56–58].
Таблица 3 суммировала диапазоны значений p , дополнительные таблицы S3, S4 суммировали все значения p и статистические значения для тестирования 18 временных потенциальных причин числа новых смертей от COVID-19 в 50 штатах в США соответственно. Все 18 показателей, за исключением посещаемости протестов, продемонстрировали высокие достоверные доказательства сокращения числа новых смертей в 50 штатах, за исключением Мичигана (Мичиган) в США.Наши результаты показали, что к трагедии COVID-19 в США привел каскад причин.
ТАБЛИЦА 3 . Диапазон значений p для тестирования 18 временных потенциальных причин числа новых смертей от COVID-19 в 50 штатах США.
В таблице 4 перечислены наиболее значимые факторы риска новых случаев COVID-19 в каждом из 50 штатов США. Активные случаи / 1000 человек, рабочие места, количество завершенных тестов / 1000 человек, завезенные случаи COVD, уровень безработицы и заявления по безработице на 1000 человек, тенденции мобильности для мест проживания (жилых), розничной торговли и отдыха, тенденции мобильности для таких мест, как рестораны, кафе, торговые центры, тематические парки, музеи, библиотеки и кинотеатры (розничная торговля) и тестовые возможности были наиболее значительными факторами риска новых случаев COVID-19 в 23, 7, 6, 5, 4, 2, 1 и 1 штатов США соответственно.
ТАБЛИЦА 4 . Самый значительный фактор риска новых случаев COVID-19 в каждом из 50 штатов США.
В таблице 5 обобщены наиболее значимые факторы риска смерти от COVID-19 в каждом из 50 штатов США. Активные случаи / 1000 человек, рабочие места, жильё, уровень безработицы, завозные случаи COVID, заявления о безработице / 1000 человек, транзит, пройденный тест / 1000 человек, бакалея, возможности тестирования, розничная торговля, процент изменения в потреблении, процент работающих из дома были наиболее значимый фактор риска смерти от COVID-19 в 17, 10, 4, 4, 3, 2, 2, 2, 1, 1, 1, 1 штатах соответственно.Мы также заметили, что количество участников протеста продемонстрировало незначительные существенные доказательства увеличения числа новых случаев COVID-19 в KY ( p — значение <0,00012), KS ( p — значение <0,00026), NH ( p -значение <0,00108), MA ( p -значение <0,0016) и TN ( p -значение <0,0024) или вызвать больше смертей от COVID-19 в операционной ( p -значение <5,11 E -05), TX ( p -значение <0,00017), ME ( p -value <0.00028), KS ( p -значение <0,00061), MI ( p -значение <0,0015), OH ( p -значение <0,0021) и NC ( p -значение <0,0023).
ТАБЛИЦА 5 . Самый значительный фактор риска смерти от COVID-19 в каждом из 50 штатов США.
В некоторых случаях могут иметь место два причинных направления. Чтобы выяснить, вызвали ли случаи и смерти COVID-19 изменение показателей повседневной мобильности и социального дистанцирования, мы суммировали значения статистики и p — значения для тестирования новых случаев COVID-19 и потенциальных причин смерти шести индексов мобильности Google из 50. штатов США в дополнительных таблицах S5–7 и DS8 соответственно.Мы наблюдали противоположное причинное направление. В таблице 6 представлено наименьшее значение p в 50 штатах США для тестирования двух причинных направлений: от индексов мобильности Google к количеству новых случаев COVID-19 и от количества новых случаев COVID-19 к Google. индексы мобильности. Мы наблюдали значительную причинно-следственную связь между количеством COVID-19 и индексами мобильности Google в некоторых штатах. Однако значения p для тестирования причинно-следственной связи от числа новых случаев COVID-19 к индексам мобильности Google были намного больше, чем значения индексов мобильности Google к количеству новых случаев COVID-19.Причинно-следственная модель смертей от COVID-19 была аналогична количеству новых случаев COVID-19.
ТАБЛИЦА 6 . Нижняя граница p — значений для тестирования причинно-следственной связи от индексов мобильности Google к случаю COVID-19 и от случая COVID-19 к индексам мобильности Google.
Чтобы проиллюстрировать причинно-следственные связи между факторами риска и количеством новых случаев заболевания и смертей от COVID-19, мы построили рисунки 1 и 2. На рисунке 1 построены кривые индекса социальной дистанции в зависимости от времени с 5 марта 2020 года по 25 августа 2020 года во Флориде (Флорида) и Род-Айленде (Род-Айленд).Рисунок 1 показал, что индекс социальной дистанции в FL был намного выше, чем в штате RI, что привело к большему количеству новых случаев COVID-19 в FL, чем в RI. На рисунке 2 показано количество завезенных случаев COVID-19 в зависимости от времени с 5 марта 2020 г. по 25 августа 2020 г. в Мэриленде (Мэриленд) и Вайоминге (Вайоминг). Мы наблюдали огромную разницу в количестве завезенных случаев COVID-19 между MD и RI. Очень низкое количество завезенных случаев COVID-19 в Вайоминге привело к очень низкому количеству смертей от COVID-19 в Вайоминге, в то время как большое количество завезенных случаев в штате МД привело к увеличению смертности от COVID-19 в МД.Эти результаты согласуются с данными из литературы. Сообщалось, что сильные вмешательства существенно снизят количество смертей (Davies et al., 2020; Gagnon et al., 2020).
РИСУНОК 1 . Кривые индекса социальной дистанции как функция времени с 5 марта 2020 г. по 25 августа 2020 г. во Флориде (Флорида) (красный цвет) и Род-Айленде (Род-Айленд) (синий цвет).
РИСУНОК 2 . Количество завезенных случаев COVID-19 в зависимости от времени с 5 марта 2020 г. по 25 августа 2020 г. в Мэриленде (Мэриленд) (красный цвет) и Вайоминге (Вайоминг) (синий цвет).
Кривые случаев COVID-19 в зависимости от времени с 5 марта 2020 года по 25 августа 2020 года в Флориде, Род-Айленд, Мэриленд и Вайоминг были построены на Рисунке 3 соответственно. Реакция COVID-19 на вмешательство общественного здравоохранения, которое измерялось индексами мобильности Google, обычно откладывалась.
РИСУНОК 3 . Количество новых случаев COVID-19 в зависимости от времени с 5 марта 2020 г. по 25 августа 2020 г. во Флориде (Флорида), Род-Айленде (Род-Айленд), Мэриленде (Мэриленд) и Вайоминге (Вайоминг).
Обсуждение
Причинно-следственная связь COVID-19 имеет важное значение для выбора и реализации мер государственного вмешательства и понимания роли демографии в сдерживании распространения и сокращении смертности от COVID-19.В этой статье мы систематически рассматривали вопросы выявления причинных факторов риска и оценки причинно-следственных воздействий факторов риска и мер вмешательства на распространение и смертность от COVID-19 в США. Факторы риска и меры вмешательства включали скалярные и временные переменные. ANM использовались для проверки причинно-следственных связей между скалярными факторами риска и средним числом новых случаев или смертей от COVID-19 в США. Передача COVID-19 — это динамическая система.Многие факторы риска и меры вмешательства являются временными переменными. Тест Грейнджера на причинно-следственную связь использовался для выявления причинно-следственных связей между временными факторами риска и мерами вмешательства, а также количеством новых случаев или новых смертей от COVID-19 в 50 штатах США.
Демографические факторы риска были основной частью скалярных факторов риска в причинном анализе COVID-19. Мы обнаружили, что плотность населения была наиболее значимым причинным фактором как новых случаев заболевания, так и смерти от COVID-19.Плотность населения измерялась как среднее количество людей на квадратный километр, проживающих в застроенной зоне. Густонаселенные штаты создают условия, при которых COVID-19 может быстро и незамеченным распространяться в густонаселенных районах, и создают высокие уровни уязвимости. Второй значимый демографический фактор — это процент мужчин. Наши данные свидетельствуют о том, что мужчины более уязвимы к COVID-19, чем женщины. Однако наш анализ не показал, что от COVID-19 умирало больше мужчин, чем женщин.
Мы также обнаружили, что от COVID-19 умирает все больше чернокожих американцев. Причины этого были комплексными. У чернокожих американцев более высокий уровень хронических заболеваний, включая диабет, болезни сердца и легких, они были бедны и более подвержены воздействию COVID-19, и жили в тесноте. Неравенство в социальных детерминантах здоровья повлияло на смертность и заболеваемость COVID-19 среди испаноязычных американцев с гораздо более умеренным значением.
Мы изучили причинно-следственный эффект крупных вмешательств в области общественного здравоохранения в 50 штатах США.При отсутствии централизованных мер вмешательства и реализации графика и наличии сложной динамики мобильности людей и переменной интенсивности локальных вспышек COVID-19, оценка причинного воздействия мер вмешательства общественного здравоохранения на передачу COVID-19 и смертность в США бросили большой вызов. Мы использовали 6 индексов мобильности Google и 12 ежедневных показателей для измерения влияния распространения COVID-19 и вмешательств общественного здравоохранения на мобильность и социальное дистанцирование, полученные на основе данных о местоположении мобильных устройств и данных о случаях COVID-19, предоставленных Университетом Мэриленда COVID- 19 Платформа анализа воздействия.Эти показатели в реальном времени отражают динамику социального дистанцирования. Тесты на причинность Грейнджера использовались для выявления причинно-следственных связей между показателями временных рядов и временем, изменяющимся в количестве новых случаев или смертей от COVID-19. Хотя факторы риска различались в зависимости от местоположения, количество активных случаев на 1000 человек было значительным фактором риска как количества новых случаев заболевания, так и смертей от COVID-19 в большинстве штатов. Самой популярной мерой вмешательства в США были рабочие места (тенденции мобильности мест работы).Рабочие места стали основной причиной числа новых случаев COVID-19 в 44 штатах и значительной причиной смерти в 49 штатах. Таким образом, рабочие места следует рассматривать как очень важную меру по снижению риска для сокращения числа новых случаев и смертей от COVID-19. Проведенные тесты на 1000 человек были вторым вмешательством среди населения в США. Это была значимая причина новых случаев COVID-19 в 46 штатах и значительная причина смерти в 47 штатах. Тест на вирус приводит к быстрому выявлению и изоляции случаев заражения COVID-19, а также к быстрому лечению для снижения количества смертей.Завозные случаи COVID также были главным значительным фактором риска для ускорения распространения и увеличения смертности от COVID-19. Наши результаты показали, что показатель импортированных случаев COVID был значимым причинным фактором для новых случаев в 46 штатах и значимым причинным фактором для смертей в 47 штатах.
Наши результаты показали, что большое количество случаев заболевания и смерти от COVID-19 связано с отсутствием эффективных мер вмешательства и высокой плотностью населения. Мы заметили, что никакие показатели не продемонстрировали существенных доказательств смягчения эпидемии COVID-19 в FL, и только несколько показателей показали доказательства сокращения числа новых случаев COVID-19 в Аризоне, Нью-Йорке и Техасе.Наши результаты показали, что для сдерживания COVID-19 необходимы решительные меры.
Хотя мы пытались систематически и всесторонне анализировать данные, это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, мы только проанализировали причинно-следственную связь между моделями мобильности и количеством новых случаев или смертей и проигнорировали роль других потенциальных смягчающих факторов (например, ношение лицевых масок), которые также могли способствовать сокращению новых случаев или смертей от COVID. -19. Когда данные доступны, в анализ следует включить больше показателей.
Во-вторых, мы не рассмотрели проблему искажающей предвзятости. Если смешивающая ошибка неизвестна, поправка на смешивающие методы не может применяться для устранения искажающей ошибки из причинно-следственного анализа. Нескорректированная смешивающая систематическая ошибка исказит предполагаемую (истинную) причинно-следственную связь между количеством новых случаев или смертей от COVID-19 и показателями социального дистанцирования, когда эти две переменные имеют общие причины. Это будет иметь существенные последствия для разработки мероприятий по смягчению распространения COVID-19 и снижению смертности от COVID-19.Однако устранение искажений из причинно-следственного анализа COVID-19 сложно и будет исследовано в будущем.
Таким образом, наш анализ предоставил информацию как отдельным лицам, так и правительствам для планирования будущих вмешательств по сдерживанию COVID-19 и снижению смертности от COVID-19.
Заявление о доступности данных
Исходные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направить соответствующему автору.
Вклад авторов
ZL, анализ данных; TX, анализ данных; KZ, сбор и интерпретация данных; H-WD, интерпретация; EB, биологическая интерпретация; MX, концептуальный дизайн, разработка методов и написание рукописи.
Финансирование
H-WD было частично поддержано грантами NIH № U19AG05537301 и R01AR069055. MX был частично поддержан грантом NIH № U19AG05537301.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
Благодарности
Авторы благодарят Сару Бартон за редактирование рукописи. Авторы также благодарят рецензентов за полезные комментарии.
Дополнительные материалы
Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fams.2020.611805/full#supplementary-material.
Ссылки
1. Каллауэй, Э. Пора использовать слово p? Коронавирус вступает в новую опасную фазу. Природа (2020).doi: 10.1038 / d41586-020-00551-1
CrossRef Полный текст | Google Scholar
2. Приядарсини, С.Л., и Суреш, М. Факторы, влияющие на эпидемиологические характеристики пандемии COVID 19: подход TISM. Int J Healthc Manag (2020). 13: 89–98. doi: 10.1080 / 20479700.2020.1755804
CrossRef Полный текст | Google Scholar
5. Тантракарнапа, К., Бхопдхорнангкул, Б., и Нахаапакорн, К. Факторы, влияющие на распространение COVID-19: тематическое исследование Таиланда. J Общественное здравоохранение (2020). [Epub перед печатью]. doi: 10.1007 / s10389-020-01329-5
CrossRef Полный текст | Google Scholar
6. Nakada, LYK, and Urban, RC. Пандемия COVID-19: экологические и социальные факторы, влияющие на распространение SARS-CoV-2 в расширенном мегаполисе Сан-Паулу, Бразилия. Environ Sci Pollut Res Int (2020). 28: 1–7. doi: 10.1007 / s11356-020-10930-w
CrossRef Полный текст | Google Scholar
7. Чаудри, Р., Драницарис, Дж., Мубашир, Т., Бартошко, Дж., И Риази, С.Анализ на уровне страны, измеряющий влияние действий правительства, готовности страны и социально-экономических факторов на смертность от COVID-19 и связанные с этим результаты для здоровья. WC Клиническая медицина (2020). 25: 100464. doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100464
CrossRef Полный текст | Google Scholar
8. Баум, К.Ф., и Генри, М. Социально-экономические факторы, влияющие на пространственное распространение COVID-19 в США. В: Рабочие документы Бостонского колледжа по экономике , 1009. Бостонский колледж, факультет экономики (2020).
Google Scholar
9. Кочча, М. Факторы, определяющие распространение COVID-19, и предложенная стратегия предотвращения будущей ускоренной вирусной инфекционности, аналогичной COVID. Sci Total Environ (2020). 729: 138474. doi: 10.1016 / j.scitotenv.2020.138474
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
10. Ливадиотис, Г. Статистический анализ влияния температуры окружающей среды на экспоненциальную скорость роста случаев заражения COVID-19. PloS One (2020 г.). 15 (5): e0233875. doi: 10.1371 / journal.pone.0233875
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
11. Zhou, F, Yu, T, Du, R, Fan, G, Liu, Y, Liu, Z, et al. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет (2020). 395: 1054–1062. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
12.Рагхупати, В. Эмпирическое исследование хронических заболеваний: подход визуализации к программе Medicare в США. Int J Healthc Manag (2019). 12 (4): 327–39. doi: 10.1080 / 20479700.2018.1472849
CrossRef Полный текст | Google Scholar
13. Андерсон, Р.М., Холлингсворт, Т.Д., Баггали, Р.Ф., Мэддрен, Р. и Вегвари, К. Распространение COVID-19 в Великобритании: конец начала? Ланцет (2020). 396 (10251): 587–90. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31689-5
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
15.Флаксман, С., Мишра, С., Ганди, А., Анвин, HJT, Меллан, Т.А., Коупленд, Н. и др. Оценка воздействия нефармацевтических вмешательств на COVID-19 в Европе. Природа (2020). 584: 257–61. doi: 10.1038 / s41586-020-2405-7
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
16. MonodUnwin, RM, Russell, SJ, Croker, H, Packer, J, Ward, J, Stansfield, C, et al. Закрытие школ и методы управления во время вспышек коронавируса, включая COVID-19: быстрый систематический обзор. Ланцет для здоровья детей и подростков (2020). 4: 397–404. DOI: 10.1016 / S2352-4642 (20) 30095-X
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
17. BooyMytton, J, Miller, BS, Manning, EM, Lampos, V, Zhuang, M, Edelstein, M, et al. Цифровые технологии в ответных мерах общественного здравоохранения на COVID-19. Нат Мед (2020). 26: 1183–92. doi: 10.1038 / s41591-020-1011-4
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
18. McKendryRees, CN, Iboi, E, Eikenberry, S, Scotch, M, MacIntyre, CR, Bonds, MH, et al.Математическая оценка воздействия нефармацевтических вмешательств на сокращение распространения нового коронавируса 2019 года. Math Biosci (2020). 325: 108364. doi: 10.1016 / j.mbs.2020.108364
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
19. Гумель, С.М., и Радович, А. Цифровые подходы к удаленному педиатрическому медицинскому обслуживанию во время пандемии COVID-19: существующие доказательства и необходимость в дальнейших исследованиях. JMIR Pediatr Parent (2020). 3 (1): e20049. DOI: 10.2196/20049
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
22. Steigera, E., Mußgnuga, T, and Kroll, LE. Причинно-следственный анализ данных наблюдений за COVID-19 в округах Германии показывает влияние мобильности, осведомленности и температуры. medRxiv [Препринт] (2020). Доступно по ссылке: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20154476 (по состоянию на 23 июля 2020 г.).
Google Scholar
23. Ли, А.Ю., Ханна, Т.К., Дурбин, Дж., Дреер, Н., Маколи, Ф.М., Мараяти, Н.Ф. и др. Многофакторный анализ факторов, влияющих на заболеваемость COVID-19 и уровень смертности в США.Округа S: значительное влияние черной расы и температуры. Am Med J Sci (2020). 360 (4): 348–56. doi: 10.1016 / j.amjms.2020.06.015
CrossRef Полный текст | Google Scholar
24. Зенил, Х., Киани, Н.А., Зеа, А.А., и Тегнер, Дж. Каузальная деконволюция с помощью алгоритмических генеративных моделей. Nat Mach Intell (2019). 1: 58–66. doi: 10.18148 / srm / 2020.v14i2.7723
CrossRef Полный текст | Google Scholar
26. Friston, KJ, Parr, T, Zeidman, P, Razi, A, Flandin, G, Daunizeau, J, et al.Динамическое причинно-следственное моделирование COVID-19. Wellcome Open Res (2020). 5:89. doi: 10.12688 / wellcomeopenres.15881.2
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
30. Йохансен, С. Оценка и проверка гипотез векторов коинтеграции в моделях векторной авторегрессии Гаусса. Econometrica (1991). 59 (6): 1551–80. doi: 10.2307 / 2
8CrossRef Полный текст | Google Scholar
31. Granger, CWJ. Исследование причинно-следственных связей с помощью эконометрических моделей и кросс-спектральных методов. Econometrica (1969). 37: 424–38. doi: 10.2307 / 1
CrossRef Полный текст | Google Scholar
33. Бай, З.Д., Вонг, В.К. и Чжан, Б.З. Многомерные линейные и нелинейные тесты причинности. Math Comput Simulat (2010). 81: 5–17. doi: 10.1371 / journal.pone.0185155
CrossRef Полный текст | Google Scholar
34. Цзяо, Р., Линь, Н., Ху, З., Беннет, Д.А., Джин, Л. и Сюн, М. Обнаружение двумерных причин и его приложения к экспрессии генов и анализу данных изображений. Передняя Genet (2018). 9: 347. doi: 10.3389 / fgene.2018.00347
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
35. Моидж, Дж. М., Петерс, Дж., Янцинг, Д., Цшайшлер, Дж. И Шёлкопф, Б. Отличие причины от следствия с использованием данных наблюдений: методы и критерии. J Mach Learn Res (2016). 17 (32): 1–102.
Google Scholar
36. Хейдари, М. Р., Салехкалейбар, С., и Чжан, К. Состязательная ортогональная регрессия: две нелинейные регрессии для причинного вывода (2019).Доступно по адресу: https://arxiv.org/abs/1909.04454 (по состоянию на 10 сентября 2019 г.).
Google Scholar
37. Ван, Ю. Сплайны сглаживания: методы и приложения . 1-е изд. Чепмен и Холл / CRC (2011).
Google Scholar
38. Лу, С., Шен, Й и Ван, Й. Обобщенное высокоточное моделирование для каналов TT&C с использованием B-сплайновой обработки сигналов. IEEE Signal Process Lett (2017). 24 (9): 1383–7. doi: 10.1109 / LSP.2017.2727524
CrossRef Полный текст | Google Scholar
40.Греттон, А., Буске, О., Смола, А., и Шёлкопф, Б. Измерение статистической зависимости с помощью норм Гильберта – Шмидта. Труды Международной конференции по теории алгоритмического обучения; 8–11 октября 2005 г .; Сингапур (2005). 63–77.
CrossRef Полный текст | Google Scholar
41. Вахания Н.Н., Тариеладзе В.И., Чобанян С.А. Операторы ковариации. В: Распределения вероятностей на банаховых пространствах. Математика и ее приложения (советская серия) , Vol. 14. Дордрехт: Спрингер (1987).
Google Scholar
42. Абдалла, И., и Муринде, В. Взаимодействие обменного курса и курса акций на развивающихся финансовых рынках: данные по Индии, Корее, Пакистану и Филиппинам. Appl Financ Econ (1997). 7: 25–35. doi: 10.1080 / 096031097333826
CrossRef Полный текст | Google Scholar
43. Транспортный институт Мэриленда. Платформа анализа воздействия COVID-19 Мэрилендского университета . Колледж-Парк, США: Мэрилендский университет (2020).Доступно по адресу: https://data.covid.umd.edu (дата обращения 2020).
Google Scholar
44. Zhang, L, Ghader, S, Pack, M, Darzi, A, Xiong, C, Yang, M, et al. Интерактивная платформа для анализа воздействия COVID-19 на мобильность и социального дистанцирования . medRxiv [Препринт] (2020). Доступно по ссылке: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.20085472 (по состоянию на 5 мая 2020 г.).
Google Scholar
45. Роклов Дж. И Шёдин Х. Высокая плотность населения способствует распространению COVID-19. J Trav Med (2020). 27 (3): тааа038. doi: 10.1093 / jtm / taaa038
CrossRef Полный текст | Google Scholar
46. Pequeno, P, Mendel, B, Rosa, C., Bosholn, M, Souza, JL, Baccaro, F, et al. Воздушный транспорт, плотность населения и температура предсказывают распространение COVID-19 в Бразилии. PeerJ (2020). 8: e9322. doi: 10.7717 / peerj.9322
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
48. Раджан, К., Дхана, К., Барнс, Л.Л., Аггарвал, Н.Т., Эванс, Л., Уилсон, Р.С. и др.Сильное влияние плотности населения и социальных характеристик на распространение инфекций COVID-19 в США. medRxiv [Препринт] (2020). Доступно по ссылке: https://doi.org/10.1101/2020.05.08.20073239 (по состоянию на 19 мая 2020 г.).
Google Scholar
49. Хамиди, С., Сабури, С., и Юинг, Р. Усиливает ли плотность пандемию COVID-19? J Am Plann Assoc (2020). 86: 495–509. doi: 10.1080 / 013.2020.1777891
CrossRef Полный текст | Google Scholar
50.Голестане, Л., Нойгартен, Дж., Фишер, М., Биллет, Г. Х., Гил, М. Р., Джонс, Т. и др. Связь расы и смертности от COVID-19. EClinicalMedicine (2020). 25: 100455. doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100455
PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar
51. Беллин Юнес, УФ, и Ларкинс-Петтигрю, М. Расовая демография и подтвержденные случаи заболевания и смерти от COVID-19: корреляционный анализ 2886 округов США. J Общественное здравоохранение (2020). 42 (3): 445–7. DOI: 10.1093 / pubmed / fdaa070
CrossRef Полный текст | Google Scholar
52. Кало, Вашингтон, Мюррей, А., Фрэнсис, Э., Бермудес, М., и Крашневски, Дж. Обращение к латиноамериканскому сообществу о COVID-19 с помощью существующих программ профилактики хронических заболеваний. Предыдущий хронический диск (2020). 17: 200165. doi: 10.5888 / pcd17.200165
CrossRef Полный текст | Google Scholar
53. Bwire, GM. Коронавирус: почему мужчины более уязвимы к COVID-19, чем женщины ?. SN Compr Clin Med (2020).4: 1–3. doi: 10.1007 / s42399-020-00341-w
CrossRef Полный текст | Google Scholar
55. Альтхаус, Б. М., Уоллес, Б., Кейс, Б., Скарпино, С. В., Бердал, А., Уайт, Е. Р. и др. Непредвиденные последствия непоследовательной политики контроля пандемии. medRxiv [Препринт] (2020). Доступно по ссылке: https://doi.org/10.1101/2020.08.21.20179473 (по состоянию на 28 октября 2020 г.).
Google Scholar
56. Hebert-Dufresne, S, Ruktanonchai, NW, Zhou, L, Prosper, O, Luo, W., Floyd, JR, et al. Эффект нефармацевтических вмешательств по сдерживанию COVID-19 в Китае.medRxiv [Препринт] (2020). Доступно по ссылке: https://doi.org/10.1101/2020.03.03.20029843 (по состоянию на 13 марта 2020 г.).
Google Scholar
57. Масрур, А., Ю, М., Луо, В. и Деван, А. Пространственно-временные закономерности, изменение и распространение риска COVID-19 относительно сценариев вмешательства в Бангладеш. Int J Environ Res Publ Health (2020). 17 (16): E5911. doi: 10.3390 / ijerph27165911
CrossRef Полный текст | Google Scholar
Periodic Trends — Chemistry LibreTexts
Периодические тенденции — это определенные закономерности, присутствующие в периодической таблице, которые иллюстрируют различные аспекты определенного элемента, включая его размер и его электронные свойства.Основные периодические тенденции включают: электроотрицательность, энергию ионизации, сродство к электрону, атомный радиус, точку плавления и металлический характер. Периодические тенденции, возникающие в результате расположения таблицы Менделеева, предоставляют химикам неоценимый инструмент для быстрого предсказания свойств элемента. Эти тенденции существуют из-за схожей атомной структуры элементов в пределах их соответствующих групповых семейств или периодов, а также из-за периодической природы элементов.
Тенденции электроотрицательности
Электроотрицательность можно понимать как химическое свойство, описывающее способность атома притягиваться и связываться с электронами.Поскольку электроотрицательность является качественным свойством, не существует стандартизированного метода расчета электроотрицательности. Однако наиболее распространенной шкалой для количественной оценки электроотрицательности является шкала Полинга (таблица А2), названная в честь химика Линуса Полинга. Цифры, присвоенные шкалой Полинга, безразмерны из-за качественного характера электроотрицательности. Значения электроотрицательности для каждого элемента можно найти в определенных периодических таблицах. Пример приведен ниже.
Рисунок \ (\ PageIndex {1} \): Периодическая таблица значений электроотрицательностиЭлектроотрицательность измеряет тенденцию атома притягиваться и образовывать связи с электронами.Это свойство существует благодаря электронной конфигурации атомов. Большинство атомов подчиняются правилу октетов (валентная или внешняя оболочка состоит из 8 электронов). Поскольку элементы в левой части периодической таблицы имеют менее чем половину полной валентной оболочки, энергия, необходимая для получения электронов, значительно выше по сравнению с энергией, необходимой для потери электронов. В результате элементы в левой части таблицы Менделеева обычно теряют электроны при образовании связей. И наоборот, элементы в правой части таблицы Менделеева более энергоэффективны в получении электронов для создания полной валентной оболочки из 8 электронов.Природа электроотрицательности эффективно описывается таким образом: чем больше атом склонен приобретать электроны, тем больше вероятность того, что атом будет притягивать электроны к себе.
- Слева направо через период элементов электроотрицательность увеличивается. Если валентная оболочка атома заполнена менее чем наполовину, для потери электрона требуется меньше энергии, чем для его получения. И наоборот, если валентная оболочка заполнена более чем наполовину, легче втянуть электрон в валентную оболочку, чем отдать один.
- Сверху вниз по группе электроотрицательность уменьшается. Это связано с тем, что атомный номер увеличивается вниз по группе, и, таким образом, увеличивается расстояние между валентными электронами и ядром или увеличивается атомный радиус.
- Важные исключения из приведенных выше правил включают благородные газы, лантаноиды и актиниды. Благородные газы обладают полной валентной оболочкой и обычно не притягивают электроны. Лантаноиды и актиниды обладают более сложным химическим составом, в котором, как правило, не наблюдается каких-либо тенденций.Следовательно, благородные газы, лантаноиды и актиниды не имеют значений электроотрицательности.
- Что касается переходных металлов, хотя у них есть значения электроотрицательности, между ними мало различий по периоду и вверх и вниз по группе. Это потому, что их металлические свойства влияют на их способность притягивать электроны так же легко, как и на другие элементы.
Согласно этим двум общим тенденциям, наиболее электроотрицательным элементом является фтор , , с 3.98 единиц Полинга.
Рисунок \ (\ PageIndex {2} \): Периодическая таблица, показывающая тенденцию электроотрицательностиТенденции энергии ионизации
Энергия ионизации — это энергия, необходимая для удаления электрона из нейтрального атома в его газовой фазе. Концептуально энергия ионизации противоположна электроотрицательности. Чем ниже эта энергия, тем легче атом превращается в катион. Следовательно, чем выше эта энергия, тем меньше вероятность превращения атома в катион. Как правило, элементы в правой части периодической таблицы имеют более высокую энергию ионизации, потому что их валентная оболочка почти заполнена.Элементы в левой части периодической таблицы имеют низкую энергию ионизации из-за их готовности терять электроны и становиться катионами. Таким образом, энергия ионизации увеличивается слева направо в периодической таблице.
Рисунок \ (\ PageIndex {3} \): График, показывающий энергию ионизации элементов от водорода до аргонаЕще одним фактором, влияющим на энергию ионизации, является электронное экранирование . Электронная защита описывает способность внутренних электронов атома защищать положительно заряженное ядро от валентных электронов.При перемещении вправо от точки количество электронов увеличивается, а сила экранирования увеличивается. В результате электронам валентной оболочки легче ионизоваться, и, таким образом, энергия ионизации уменьшается вниз по группе. Электронное экранирование также известно как экранирование .
Тенденции
- Энергия ионизации элементов в течение периода обычно увеличивается слева направо. Это связано с стабильностью валентной оболочки.
- Энергия ионизации элементов в группе обычно уменьшается сверху вниз.Это происходит из-за электронного экранирования.
- Благородные газы обладают очень высокой энергией ионизации из-за их полных валентных оболочек, как показано на графике. Обратите внимание, что гелий имеет самую высокую энергию ионизации из всех элементов.
Некоторые элементы имеют несколько энергий ионизации; эти изменяющиеся энергии называются первой энергией ионизации, второй энергией ионизации, третьей энергией ионизации и т.д. удалить любой последующий электрон высокой энергии из газообразного катиона и т. д.- \]
Как правило, любые последующие энергии ионизации (2-я, 3-я и т. Д.) Следуют той же периодической тенденции, что и первая энергия ионизации.
Рисунок \ (\ PageIndex {4} \): Периодическая таблица, показывающая тренд энергии ионизацииЭнергии ионизации уменьшаются с увеличением радиуса атомов. На это наблюдение влияют \ (n \) (главное квантовое число) и \ (Z_ {eff} \) (основанное на атомном номере и показывает, сколько протонов видно в атоме) на энергию ионизации (I). 2} \]
- За период \ (Z_ {eff} \) увеличивается на , а n (главное квантовое число) остается прежним , поэтому энергия ионизации увеличивается на .
- Вниз по группе \ (n \) увеличивает и \ (Z_ {eff} \) немного увеличивает ; энергия ионизации уменьшается .
Тенденции сродства электронов
Как следует из названия, сродство к электрону — это способность атома принимать электрон. В отличие от электроотрицательности, сродство к электрону — это количественное измерение изменения энергии, которое происходит, когда электрон присоединяется к нейтральному атому газа. Чем отрицательнее значение сродства к электрону, тем выше сродство атома к электронам.
Рисунок \ (\ PageIndex {5} \): Периодическая таблица, показывающая тенденцию сродства к электронуСродство к электрону обычно уменьшается вниз по группе элементов, потому что каждый атом больше, чем атом над ним (это тенденция атомного радиуса, обсуждаемая ниже). Это означает, что добавленный электрон находится дальше от ядра атома по сравнению с его положением в меньшем атоме. Чем больше расстояние между отрицательно заряженным электроном и положительно заряженным ядром, сила притяжения относительно слабее.Следовательно, сродство к электрону уменьшается. Двигаясь слева направо через период, атомы становятся меньше по мере того, как силы притяжения становятся сильнее. Это заставляет электрон приближаться к ядру, тем самым увеличивая сродство к электрону слева направо через период.
- Сродство к электрону увеличивается слева направо в течение периода. Это вызвано уменьшением атомного радиуса.
- Сродство к электрону уменьшается сверху вниз внутри группы. Это вызвано увеличением атомного радиуса.
Тенденции атомного радиуса
Атомный радиус составляет половину расстояния между ядрами двух атомов (точно так же, как радиус равен половине диаметра круга). Однако эта идея осложняется тем фактом, что не все атомы обычно связаны друг с другом одинаково. Некоторые из них связаны ковалентными связями в молекулах, некоторые притягиваются друг к другу в ионных кристаллах, а другие удерживаются в металлических кристаллах. Тем не менее, подавляющее большинство элементов может образовывать ковалентные молекулы, в которых два одинаковых атома удерживаются вместе одной ковалентной связью.Ковалентные радиусы этих молекул часто называют атомными радиусами. Это расстояние измеряется в пикометрах. Образцы атомных радиусов наблюдаются по всей периодической таблице.
Размер атома постепенно уменьшается слева направо через период элементов. Это потому, что в пределах периода или семейства элементов все электроны добавляются к одной и той же оболочке. Однако в то же время к ядру добавляются протоны, что делает его более заряженным. Эффект увеличения числа протонов больше, чем эффект увеличения числа электронов; следовательно, существует большее ядерное притяжение.Это означает, что ядро сильнее притягивает электроны, притягивая оболочку атома ближе к ядру. Валентные электроны удерживаются ближе к ядру атома. В результате атомный радиус уменьшается.
Рисунок \ (\ PageIndex {6} \): Периодическая таблица, показывающая тренд атомного радиусаD собственное группа, атомный радиус увеличивается. Валентные электроны занимают более высокие уровни из-за увеличения квантового числа (n). В результате валентные электроны удаляются от ядра по мере увеличения «n».Электронная защита предотвращает притяжение этих внешних электронов к ядру; таким образом, они удерживаются слабо, и результирующий атомный радиус велик.
- Атомный радиус уменьшается на слева направо за период. Это вызвано увеличением на и числа протонов и электронов за период. Один протон имеет большее влияние, чем один электрон; таким образом, электроны притягиваются к ядру, что приводит к меньшему радиусу.
- Атомный радиус увеличивается на сверху вниз внутри группы.Это вызвано электронной защитой.
Тенденции температуры плавления
Точки плавления — это количество энергии, необходимое для разрыва связи (ей), чтобы преобразовать твердую фазу вещества в жидкость. Как правило, чем сильнее связь между атомами элемента, тем больше энергии требуется для разрыва этой связи. Поскольку температура прямо пропорциональна энергии, высокая энергия диссоциации связи коррелирует с высокой температурой. Температуры плавления различны и обычно не образуют заметной тенденции в периодической таблице.Однако определенные выводы можно сделать из рисунка \ (\ PageIndex {7} \).
- Металлы обычно имеют высокую температуру плавления .
- Большинство неметаллов обладают низкой температурой плавления .
- Неметалл углерод обладает самой высокой температурой плавления среди всех элементов . Полуметаллический бор также обладает высокой температурой плавления.
Тенденции металлических характеристик
Металлический характер элемента можно определить по тому, насколько легко атом может потерять электрон.Справа налево по периоду металлический характер усиливается, потому что притяжение между валентным электроном и ядром слабее, что способствует более легкой потере электронов. Металлический характер увеличивается по мере продвижения вниз по группе, потому что атомный размер увеличивается. Когда размер атома увеличивается, внешние оболочки удаляются дальше. Главное квантовое число увеличивается, и средняя электронная плотность удаляется от ядра. Электроны валентной оболочки меньше притягиваются к ядру и, как следствие, могут легче терять электроны.Это вызывает усиление металлического характера.
- Металлические характеристики снижаются слева направо в течение периода. Это вызвано уменьшением радиуса (вызванным Z eff , как указано выше) атома, что позволяет внешним электронам легче ионизироваться.
- Металлические характеристики повышаются на группу. Электронное экранирование приводит к увеличению атомного радиуса, поэтому внешние электроны ионизируются легче, чем электроны в более мелких атомах.
- Металлический характер относится к способности терять электроны, а неметаллический характер относится к способности приобретать электроны.
Еще один более простой способ запомнить тенденцию к металлическому характеру состоит в том, что при движении влево и вниз к нижнему левому углу периодической таблицы, металлический характер усиливается в направлении групп 1 и 2 или группы металлов щелочных и щелочноземельных металлов. Точно так же, двигаясь вверх и вправо к верхнему правому углу таблицы Менделеева, металлический характер уменьшается, потому что вы проходите с правой стороны лестницы, которая указывает на неметаллы .К ним относятся группа 8, благородные газы , и другие распространенные газы, такие как кислород и азот.
- Другими словами:
- Перемещение влево через точку и вниз по группе: усиление металлического характера (в сторону щелочных и щелочных металлов)
- Перемещение вправо через период и вверх по группе: уменьшение металлического характера (в сторону неметаллов, таких как благородные газы)
Проблемы
Следующая серия задач дает обзор общего понимания вышеупомянутого материала.
1. Исходя из периодических тенденций изменения энергии ионизации, какой элемент имеет самую высокую энергию ионизации?
- Фтор (F)
- Азот (N)
- Гелий (He)
2.) Азот имеет больший атомный радиус, чем кислород.
- A.) Верно
- B.) Неверно
3.) Что имеет более металлический характер: свинец (Pb) или олово (Sn)?
4.) Какой элемент имеет более высокую температуру плавления: хлор (Cl) или бром (Br)?
5.) Какой элемент более электроотрицателен, сера (S) или селен (Se)?
6) Почему значение электроотрицательности большинства благородных газов равно нулю?
7) Расположите эти атомы в порядке уменьшения эффективного заряда ядра валентными электронами: Si, Al, Mg, S
8) Перепишите следующий список в порядке уменьшения сродства к электрону: фтор (F), фосфор (P), сера (S), бор (B).
9) Атом с атомным радиусом меньше, чем у серы (S), __________.
- A.) Кислород (O)
- Б.) Хлор (Cl)
- C.) Кальций (Ca)
- D.) Литий (Li)
- E.) Ни один из вышеперечисленных
10) Неметалл имеет меньший ионный радиус по сравнению с металлом того же периода.
- A.) Верно B.) Неверно
Решения
1. Ответ: C.) Гелий (He)
Пояснение: Гелий (He) имеет самую высокую энергию ионизации, потому что, как и другие благородные газы, валентная оболочка гелия заполнена.Следовательно, гелий стабилен и не теряет и не приобретает электроны.
2. Ответ: A.) Верно
Объяснение: Атомный радиус увеличивается справа налево в периодической таблице. Следовательно, азот больше кислорода.
3. Ответ: Свинец (Pb)
Пояснение: Свинец и олово находятся в одном столбце. Металлический характер увеличивается вниз по колонке. Свинец находится под оловом, поэтому он имеет более металлический характер.
4. Ответ: Бром (Br)
Пояснение: У неметаллов температура плавления увеличивается вниз по столбцу.Поскольку хлор и бром находятся в одной колонке, бром имеет более высокую температуру плавления.
5. Ответ: Сера (S)
Пояснение: Обратите внимание, что сера и селен находятся в одном столбце. Электроотрицательность увеличивается на столбец. Это указывает на то, что сера более электроотрицательна, чем селен.
6. Ответ: Большинство благородных газов имеют полновалентные оболочки.
Пояснение: Благодаря своей полной валентной электронной оболочке благородные газы чрезвычайно стабильны и с трудом теряют или приобретают электроны.
7. Ответ: S> Si> Al> Mg.
Пояснение: Электроны над закрытой оболочкой защищены закрытой оболочкой. S имеет 6 электронов над закрытой оболочкой, поэтому каждый из них ощущает притяжение 6 протонов в ядре.
8. Ответ: Фтор (F)> Сера (S)> Фосфор (P)> Бор (B)
Объяснение: Сродство к электрону обычно увеличивается слева направо и снизу вверх.
9. Ответ: C.) Кислород (O)
Пояснение: Периодические тенденции показывают, что атомный радиус увеличивается вверх по группе и слева направо в течение периода.Следовательно, кислород имеет меньший атомный радиус серы.
10. Ответ: B.) Неверно
Объяснение: Причина этого заключается в том, что металл обычно теряет электрон, становясь ионом, в то время как неметалл получает электрон. Это приводит к меньшему ионному радиусу для иона металла и большему ионному радиусу для иона неметалла.
Список литературы
- Пинто, Габриэль. «Использование мячей из разных видов спорта для моделирования изменения атомных размеров». Дж.Chem. Educ. 1998 75 725. {cke_protected} {C}
- Куреши, Пушкин М .; Камоонпури, С. Икбал М. «Ионная сольватация: проблема ионных радиусов». J. Chem. Educ. 1991 , 68 , 109.
- Смит, Дерек В. «Энтальпии атомизации металлических элементарных веществ с использованием полуколичественной теории ионных твердых тел: простая модель для обоснования периодических тенденций». J. Chem. Educ. 1993 , 70 , 368.
- Руссо, Стив и Майк Сильвер. Вводная химия. Сан-Франциско: Пирсон, 2007. .
- Петруччи, Ральф Х. и др. Общая химия: принципы и современные приложения. 9-е изд. Нью-Джерси: Пирсон, 2007.
- Аткинс, Питер и др. al, Physical Chemistry , 7 th Edition, 2002, W.H Freeman and Company, New York, pg. 390.
- Олберти, Роберт А. и др. al, Physical Chemistry , 3 rd Edition, 2001, John Wiley & Sons, Inc., стр.380.
- Kots, John C. et. al, Chemistry & Chemical Reactivity , 5 th Edition, 2003, Thomson Learning Inc, стр. 305-309.
Авторы и авторство
- Света Рамиредди (UCD), Бинъяо Чжэн (UCD), Эмили Нгуен (UCD)