Статья 71 апк: АПК РФ Статья 71. Оценка доказательств / КонсультантПлюс

Содержание

Ст. 71 АПК РФ. Оценка доказательств

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

Комментарий эксперта:

Положения ст. 71 АПК РФ об оценке судом доказательств >>>

Статья 71 АПК РФ начинается с установления условий оценки доказательств. Она относится к окончательному типу и предназначена для арбитражного суда, оценивающего доказательства в ходе рассмотрения дела.

См. все связанные документы >>>

1. Часть 1 ст. 71 АПК определяет критерии оценки доказательств. Такая оценка доказательств относится прежде всего к окончательной оценке доказательств и адресована она арбитражному суду, который оценивает доказательства при разрешении дела. Вместе с тем оценка доказательств может быть как окончательной, так и промежуточной, может относиться к доказательствам, исследуемым для разрешения дела, и к доказательствам, обосновывающим необходимость совершения отдельных процессуальных действий.

В оценке доказательств принимают участие практически все субъекты доказывания. Так, уже при написании искового заявления истец решает вопрос об относимости доказательств, далее при собирании доказательств также встает вопрос об относимости, допустимости доказательств. Стороны, оценивая собранные и исследованные в суде доказательства, могут прийти к заключению мирового соглашения, отказу от иска, признанию иска. Суд оценивает доказательства не только при разрешении дела по существу, но и на более ранних стадиях, например, предлагая участвующим в деле лицам представить дополнительные доказательства, если сочтет невозможным рассмотрение дела на основе имеющихся доказательств.

Следовательно, критерии оценки доказательств, перечисленные в рассматриваемой статье АПК, могут быть использованы не только при разрешении дела, но и при совершении отдельных процессуальных действий (оценка доказательств существует при принятии мер обеспечения иска, рассмотрении ходатайства об отсрочке уплаты государственной пошлины и пр.). Однако ст. 71 АПК обращена прежде всего именно к оценке доказательств при разрешении правового спора.

Как сказано в ст. 71 АПК, арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению. В соответствии с принципом свободной оценки доказательств нет заранее установленной силы доказательств. Наоборот, "никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы" (ч. 5 ст. 71 АПК), "каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами" (ч. 4 ст. 71 АПК). Не существует и формальных требований, какие доказательства следует признавать достоверными. Никто не вправе давать суду указания, как надо оценить те или иные доказательства. Суд оценивает доказательства независимо от постороннего влияния, исходя из совокупности исследованных доказательств, каждое из которых не имеет заранее установленной силы, т.е. оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению.

Внутреннее убеждение исходит из всестороннего, полного и объективного исследования имеющихся в деле доказательств.

Объективность исследования доказательств означает отсутствие заинтересованности суда в разрешаемом деле, отсутствие предвзятости и предубеждения при оценке доказательств. В плане поддержания возможности объективного исследования доказательств закон вводит правила об отводе (о самоотводе) судьи. Объективность исследования доказательств взаимосвязана с принципом независимости судей.

Отсутствие заинтересованности в исходе рассматриваемого дела позволяет суду рассматривать доказательства всесторонне. Если представители сторон действуют в рамках своих правовых позиций и исследуют доказательства в соответствии со своими требованиями или возражениями, то суд, будучи незаинтересованным в исходе спора, исследует доказательства всесторонне. Всесторонность означает принятие во внимание доводов всех участвующих в деле лиц, исследование и оценку доказательств не с позиции одной из сторон, а с позиции независимого арбитра.

Полное исследование доказательств предполагает наличие доказательств, достаточных для вывода суда по делу, и оценку всей совокупности имеющихся в деле доказательств. Для обеспечения полноты исследования доказательств арбитражный суд должен исследовать все относящиеся и допустимые доказательства, представленные в суд. При этом суд вправе предложить участвующим в деле лицам представить дополнительные доказательства, если сочтет невозможным рассмотреть дело на основании имеющихся доказательств. Полнота обеспечивается и тем, что все основания требований и возражений сторон должны поддерживаться доказательствами, что обеспечивает установление фактов, входящих в предмет доказывания. Полнота охватывает и анализ всех доказательств.

Полное исследование доказательств предполагает анализ и правовую оценку противоречивых доказательств, обоснование причин, по которым принимается одно доказательство и отвергается другое .

--------------------------------

См., например: Постановление Президиума ВАС РФ от 25.04.2000 по делу N 8190/99.

Часть 1 ст. 71 АПК в критерии оценки доказательств включила непосредственность исследования судом имеющихся в деле доказательств. Из этого правила было и остается лишь несколько исключений. Так, доказательства, полученные в результате выполнения судебного поручения и обеспечения доказательств, суд исследует путем их оглашения в процессе судебного разбирательства. Однако если лицо явилось в судебное разбирательство, оно может быть допрошено вновь. По общему правилу суд самостоятельно исследует доказательства, в редчайших случаях поручая совершить эти действия другому суду (судебное поручение).

2. Согласно ч. 2 ст. 71 АПК арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности. О необходимости всесторонности в оценке доказательств свидетельствует и арбитражная практика .

--------------------------------

См.: ВВАС РФ. 2002. N 1. С. 32, 39, 57; N 4. С. 42 - 43.

Арбитражный суд должен оценить относимость каждого доказательства по делу (см. комментарий к ст. 67 АПК), их допустимость (см. комментарий к ст. 68 АПК).

3. Согласно ч. 3 ст. 71 АПК арбитражный суд должен оценить достоверность каждого доказательства. Снова надо отметить, что суды всегда оценивали достоверность доказательств, хотя в законе не прописывалось понятие достоверности доказательств, суды не обязывались проводить оценку каждого доказательства на предмет его достоверности (хотя, безусловно, это делалось на практике). В противном случае невозможно получить правильный вывод об обстоятельствах дела. Если ч. 2 ст. 71 АПК содержит лишь общее требование о необходимости оценки достоверности каждого доказательства, то ч. 3 ст. 71 АПК дает характеристику достоверности как соответствия доказательства действительности и определяет пути выявления достоверности доказательств: проведение проверки доказательства и его исследование. Исследование каждого доказательства на предмет его достоверности имеет свои особенности. Например, проверка достоверности заключения эксперта может слагаться из нескольких аспектов:

1) компетентен ли эксперт в решении вопросов, поставленных перед экспертным исследованием;

2) не подлежит ли эксперт отводу по основаниям, указанным в АПК;

3) соблюдена ли процедура назначения и проведения экспертизы;

4) не нарушена ли процедура получения образцов для проведения экспертизы;

5) соответствует ли заключение эксперта требованиям, предъявляемым законом .

--------------------------------

См.: Россинская Е.Р. Судебная экспертиза в уголовном, гражданском, арбитражном процессе. М., 1996. С. 51 - 52.

Проверка доказательств на их достоверность может охватывать многие аспекты.

Во-первых, достоверное доказательство должно быть получено из доброкачественного источника информации. Но это не единственное требование, так как даже самый "доброкачественный" свидетель может заблуждаться, ошибаться. Современные методы экспертных исследований могут оказаться недостаточными для формулирования доброкачественного заключения, и прочие особенности источника информации могут сказаться на качестве доказательства. Достоверность показаний свидетеля зависит от того, при каких условиях происходило восприятие, запоминание, а затем воспроизведение событий. Важное значение в этом процессе играют личностные особенности конкретного человека. Если говорить о заключении эксперта, то важны избранная методика исследования, ее бесспорность, возможность получения окончательного, а не вероятностного вывода и пр. Достоверность письменных доказательств проверяется на предмет наличия всех необходимых реквизитов. Кроме того, достоверность письменных доказательств может быть проверена на основании того, от кого они исходят. Так, особенно внимательно надо оценивать доказательства, составленные стороной, для которой этот документ важен.

Подчистки, нечеткость печати, подписи и т.п. могут свидетельствовать о недостоверности доказательств, а также об их подложности. Согласно п. 2 ч. 1 ст. 161 АПК если лицо, участвующее в деле, обратится в арбитражный суд с заявлением в письменной форме о фальсификации доказательства, представленного другим лицом, участвующим в деле, суд исключает оспариваемое доказательство с согласия лица, его представившего, из числа доказательств по делу.

Во-вторых, достоверность информации проверяется при сопоставлении нескольких доказательств. Обнаружение противоречивых, взаимоисключающих сведений говорит о недостоверности каких-то из доказательств.

В-третьих, достоверность доказательств проверяется при оценке всей совокупности доказательств, имеющихся по делу. Особое внимание должно уделяться оценке достоверности косвенных доказательств. Так же как и прямые доказательства, косвенные оцениваются на их достоверность. В результате устанавливается достоверность побочных фактов - это так называемые доказательственные факты. Далее с их помощью устанавливается наличие или отсутствие фактов, включенных в предмет доказывания.

Иными словами, достоверность - это качество доказательства, характеризующее точность, правильность отражения обстоятельств, входящих в предмет доказывания.

Другое важное качество - достаточность доказательств. Если относимость, допустимость, достоверность доказательств оцениваются на любой стадии арбитражного процесса, то достаточность доказательств в основном определяется при разрешении дела. По каждому конкретному делу достаточность доказательств оценивается индивидуально. Невозможно дать какой бы то ни было однозначный совет о достаточности доказательств, приемлемый на все случаи. Можно лишь сказать, что доказательств достаточно тогда, когда суд в состоянии разрешить дело. При этом достаточность доказательств - это не количественный, а качественный показатель. Достаточность не требует представления как можно большего количества доказательств. Важно, чтобы обстоятельства дела были доказаны и суд мог либо удовлетворить требования истца, либо отказать в их удовлетворении. Если вышестоящая инстанция сочтет, что обстоятельства дела не доказаны, то такое решение арбитражного суда подлежит отмене.

Следовательно, достаточность доказательств - это качество совокупности имеющихся доказательств, необходимых для разрешения дела. Недаром закон говорит, что арбитражный суд оценивает относимость, допустимость и достоверность каждого доказательства в отдельности, а их достаточность и взаимную связь - в совокупности. Часть 6 ст. 71 АПК является логическим продолжением такого критерия оценки доказательств, как их достаточность.

4. Часть 4 ст. 71 АПК устанавливает важное положение, согласно которому каждое доказательство подлежит оценке наряду с другими доказательствами. Это означает, что каждое доказательство подлежит обязательной оценке (нет никаких доказательств, которые принимались бы на веру без их проверки) во взаимосвязи с другими доказательствами по делу .

--------------------------------

Постановление ФАС Восточно-Сибирского округа от 23.03.2004 по делу N А10-164/03-Ф02-651/04-С2.

5. В соответствии с ч. 5 ст. 71 АПК никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

На одном из постановлений кассационной инстанции можно рассмотреть основные составляющие оценки доказательств.

В нарушение ч. 1 ст. 67 АПК суд апелляционной инстанции сослался на протокол совещания от 23.12.2002 как на доказательство, несмотря на то что он не имеет отношения к рассматриваемому делу. Этот документ не доказывает наличия волеизъявления истца на участие в торгах, поскольку, как следует из его содержания, представитель ООО "Байкальская мясная компания" на совещании не присутствовал. Как следует из объяснений представителя истца в судебном заседании (протокол судебного заседания от 17.02.2003), о торгах истец узнал случайно лишь в 9 час. 30 мин. 23.12.2002, т.е. в момент проведения совещания, если бы оно состоялось, ООО не могло знать о предстоящих торгах (следовательно, в данном случае речь идет о такой характеристике доказательства, как его относимость. Если доказательство не имеет значения для рассмотрения дела, то оно - не относящееся к делу. - Примеч. авт.).

Указание в протоколе совещания от 23.12.2002 на участие конкурсного управляющего не соответствует действительности (следовательно, такое доказательство недостоверно. - Примеч. авт.).

В нарушение п. 6 ч. 2 ст. 153 АПК суд апелляционной инстанции 11.12.2003 не удалил из зала судебного заседания свидетеля до начала его допроса, поэтому его показания неправомерно положены в основу принятого постановления (суд получил доказательство с нарушением порядка, установленного ФЗ, следовательно, такое доказательство недопустимо. - Примеч. авт.).

В нарушение ч. 1 ст. 62 АПК суд апелляционной инстанции не исследовал непосредственно экспертное заключение от 10.09.2003 N 107-01-00307. Это доказательство, положенное в основу принятого судебного акта, в судебном заседании не оглашалось, при этом эксперт для дачи пояснений не вызывался, в связи с чем представитель ОАО был лишен процессуального права задать вопросы эксперту и представить свои возражения по экспертному заключению (такое доказательство также недопустимо. - Примеч. авт.).

В нарушение ч. 1 ст. 55 АПК для проведения экспертизы по исследованию холодильных установок в качестве эксперта было назначено лицо, имеющее специальность товароведа, т.е. не обладающее специальными познаниями в области холодильных установок, предъявившее аттестат эксперта, выданный Торгово-промышленной палатой РФ, являющейся в силу Закона РФ "О Торгово-промышленных палатах в Российской Федерации" органом, не уполномоченным на осуществление таких действий (следовательно, вряд ли заключение, подготовленное таким экспертом, будет достоверным. - Примеч. авт.).

В нарушение ст. 108 и ч. 2 ст. 109 АПК денежные средства за услуги экспертизы уплачены истцом непосредственно эксперту, минуя депозитный счет арбитражного суда, что свидетельствует о независимости лица, привлеченного в качестве эксперта (такое заключение эксперта получено с нарушением закона и не может рассматриваться в качестве допустимого. - Примеч. авт.).

В нарушение ч. 4 ст. 71 АПК вывод суда апелляционной инстанции о наличии на предприятии 10 холодильных камер сделан лишь на основании одного экспертного заключения, без оценки других доказательств (отсутствует всесторонность оценки доказательств. - Примеч. авт.) .

--------------------------------

См. подробнее: Решетникова И.В. Обеспечение доказательств // Проблемные вопросы гражданского и арбитражного процессов. М., 2008.

6. Согласно ч. 6 ст. 71 АПК арбитражный суд не признает факт установленным, если есть в совокупности несколько условий, применимых к письменным доказательствам: 1) факт подтверждается копией письменного доказательства; 2) оригинал этого письменного доказательства утрачен или не передан в суд; 3) копии документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой; 4) подлинное содержание первоисточника невозможно установить с помощью иных доказательств. Отсутствие хотя бы одного из условий устраняет действие данной нормы. Если же все условия налицо, то перед судом недостоверное доказательство, которого явно недостаточно для установления конкретного факта, входящего в предмет доказывания.

7. Часть 7 ст. 71 АПК отражает фиксирование результата оценки доказательств в судебном акте. Данная норма взаимосвязана с требованиями, предъявляемыми к решениям арбитражного суда. В соответствии с ч. 4 ст. 170 АПК в мотивировочной части решения должны быть указаны:

1) фактические и иные обстоятельства дела, установленные арбитражным судом;

2) доказательства, на которых основаны выводы суда об обстоятельствах дела, и доводы в пользу принятого решения; мотивы, по которым суд отверг те или иные доказательства, принял или отклонил приведенные в обоснование своих требований и возражений доводы лиц, участвующих в деле.

Часть 7 ст. 71 АПК содержит аналогичное требование об отражении в решении суда мотивов принятия или отказа в принятии доказательств, которые были представлены лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений. Мотивы принятия или отказа в принятии того или иного доказательства основаны на оценке доказательств, исследованных в арбитражном суде. Арбитражный суд, оценивая каждое доказательство с позиции его относимости, допустимости, достоверности, а совокупность доказательств - с позиции их достаточности и взаимосвязи с другими доказательствами, приходит к выводу о том, можно ли считать факт установленным по делу. Здесь же следует подчеркнуть, что суд оценивает не только доказательства, собранные лицами, участвующими в деле, но и те, которые получены по инициативе самого суда. Данный вывод вытекает из отсутствия приоритетности одних доказательств перед другими. В случае недоказанности имеющих значение для дела обстоятельств, которые суд счел установленными, решение подлежит отмене.

То правило, согласно которому суд по делам, рассмотренным в упрощенной процедуре, изготавливает лишь резолютивную часть решения, не означает, что суд при вынесении решения не должен анализировать доводы сторон, ибо без этого невозможно разрешить дело по существу.

Статья 71 АПК РФ. Оценка доказательств. Актуально в 2020 и 2021. Последняя редакция

Позиции высших судов по ст. 71 АПК РФ >>> 1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

Комментарии к статье

Арбитражный процесс: Учебник (7-е издание, переработанное и дополненное) (отв. ред. В.В. Ярков) ("Статут", 2017)

Курс доказательственного права: Гражданский процесс. Арбитражный процесс. Административное судопроизводство (2-е издание, переработанное и дополненное) (под ред. М.А. Фокиной) ("Статут", 2019)

Комментарий к Арбитражному процессуальному кодексу Российской Федерации (постатейный) (4-е издание, исправленное и переработанное) (под ред. В.В. Яркова) ("Статут", 2020)

Стадии в арбитражном процессе (Подготовлен для системы КонсультантПлюс, 2020)

Как уточнить исковые требования в арбитражном процессе (КонсультантПлюс, 2020)

Как подаются и рассматриваются коллективные иски в арбитражном процессе (КонсультантПлюс, 2020)

Злоупотребление правами в рамках гражданского и арбитражного процесса (Подготовлен для системы КонсультантПлюс, 2020)

Отвод судьи в арбитражном процессе: шаг вперед или элемент единообразия? (Сидоркин С.В.) ("Арбитражный и гражданский процесс", 2020, № 5)

Претензионный порядок в арбитражном процессе. Новеллы в законодательстве (Скутин А.Ф.) ("Администратор суда", 2019, № 2)

Вопросы обжалования мирового соглашения в арбитражном процессе (Андреев А.В.) ("Арбитражный и гражданский процесс", 2019, № 2)

Доказательственное право в арбитражном процессе: проблемы и особенности (Коваль В.Н.) ("Вестник гражданского процесса", 2019, № 1)

Статья 71 Арбитражного процессуального кодекса РФ. Действующая редакция на 2021 год, комментарии и судебная практика

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

Комментарий к ст. 71 АПК РФ

1. Часть 1 ст. 71 АПК определяет критерии оценки доказательств. Такая оценка доказательств относится, прежде всего к окончательной оценке доказательств, и адресована она арбитражному суду, который оценивает доказательства при разрешении дела. Вместе с тем оценка доказательств может быть как окончательной, так и промежуточной, может относиться к доказательствам, исследуемым для разрешения дела, и к доказательствам, обосновывающим необходимость совершения отдельных процессуальных действий.

В оценке доказательств принимают участие практически все субъекты доказывания. Так, уже при написании искового заявления истец решает вопрос об относимости доказательств, далее при собирании доказательств также встает вопрос об относимости, допустимости доказательств. Стороны, оценивая собранные и исследованные в суде доказательства, могут прийти к заключению мирового соглашения, отказу от иска, признанию иска. Суд оценивает доказательства не только при разрешении дела по существу, но и на более ранних стадиях, например, предлагает участвующим в деле лицам представить дополнительные доказательства, если сочтет невозможным рассмотрение дела на основе имеющихся доказательств.

Следовательно, критерии оценки доказательств, перечисленные в рассматриваемой статье АПК, могут быть использованы не только при разрешении дела, но и при совершении отдельных процессуальных действий (оценка доказательств для принятия мер обеспечения иска, удовлетворения ходатайства об отсрочке уплаты государственной пошлины и пр.). Однако ст. 71 АПК обращена прежде всего именно к оценке доказательств при разрешения правового спора.

Как сказано в ст. 71 АПК, арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению. В соответствии с принципом свободной оценки доказательств нет заранее установленной силы доказательств. Наоборот, "никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы" (ч. 5 ст. 71 АПК), "каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами" (ч. 4 ст. 71 АПК). Не существует и формальных требований о том, какие доказательства следует признавать достоверными. Никто не вправе давать суду указания о том, как надо оценить те или иные доказательства. Суд оценивает доказательства независимо от постороннего влияния, исходя из совокупности имеющихся доказательств, каждое из которых не имеет заранее установленной силы, т.е. оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению.

Внутреннее убеждение - это не проявление произвола суда, оно исходит из всестороннего, полного и объективного исследования имеющихся в деле доказательств.

Объективность исследования доказательств означает отсутствие заинтересованности суда в разрешаемом деле, отсутствие предвзятости и предубеждения при оценке доказательств. В плане поддержания возможности объективного исследования доказательств закон вводит правила об отводе судьи. Объективность исследования доказательств взаимосвязана с принципом независимости судей.

Отсутствие заинтересованности в исходе рассматриваемого дела позволяет суду рассматривать доказательства всесторонне. Если представители сторон действуют в рамках своих правовых позиций и исследуют доказательства в соответствии со своими требованиями или возражениями, то суд, будучи не заинтересованным в исходе спора, исследует доказательства всесторонне. Всесторонность означает принятие во внимание доводов всех участвующих в деле лиц, исследование и оценку доказательств не с позиции одной из сторон, а с позиции независимого арбитра.

Полное исследование доказательств предполагает наличие доказательств, достаточных для вывода суда по делу, и оценку всей совокупности имеющихся в деле доказательств. Для обеспечения полноты исследования доказательств арбитражный суд должен исследовать все относящиеся и допустимые доказательства, представленные в суд. При этом суд вправе предложить участвующим в деле лицам представить дополнительные доказательства, если сочтет невозможным рассмотреть дело на основании имеющихся доказательств. Полнота обеспечивается и тем, что все основания требований и возражений сторон должны поддерживаться доказательствами, что обеспечивает установление фактов, входящих в предмет доказывания. Полнота охватывает и анализ всех доказательств.

Полное исследование доказательств предполагает анализ и правовую оценку противоречащим доказательствам, обоснование причин, по которым принимается одно доказательство и отвергается другое .

--------------------------------

См., например: Постановление Президиума ВАС РФ от 25.04.2000 по делу N 8190/99.

Судебная практика по статье 71 АПК РФ

Определение Верховного Суда РФ от 08.08.2017 N 305-ЭС17-10212 по делу N А41-3176/2017

Суд апелляционной инстанции, исследовав и оценив по правилам статьи 71 АПК РФ представленные в материалы дела доказательства, в том числе условия договора аренды, руководствуясь статьями 309, 310, 329, 330, 421, 606, 614 Гражданского кодекса Российской Федерации (далее - ГК РФ), пришел к выводу об обоснованности иска Общества.


Определение Верховного Суда РФ от 15.09.2017 по делу N 305-ЭС17-9513, А40-18605/2017

Как следует из судебных актов, Арбитражный суд города Москвы, исследовав обстоятельства дела и имеющиеся доказательства в соответствии со статьями 65, 71, 237 - 239 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, установил, что решение Межрегионального Арбитражного суда от 25-26.08.2016 по делу N МАС 34/2016-3МО принято с соблюдением требований Федерального закона от 24.07.2002 N 102-ФЗ "О третейских судах в Российской Федерации" на основании третейских соглашений, включенных сторонами третейского разбирательства в условия заключенных ими договоров, из существа которых вытекает рассмотренный третейским судом спор.


Определение Верховного Суда РФ от 11.10.2017 N 305-ЭС17-14084 по делу N А40-18668/2016

Оценив представленные в материалы дела доказательства в порядке статьи 71 АПК РФ, суды руководствовались статьями 330, 424, 779, 781 Гражданского кодекса Российской Федерации, положениями Федерального закона от 26.03.2003 N 35-ФЗ "Об электроэнергетике", Федерального закона от 26.03.2003 N 36-ФЗ "Об особенностях функционирования электроэнергетики и о внесении изменений в некоторые законодательные акты Российской Федерации и признании утратившими силу некоторых законодательных актов Российской Федерации в связи с принятием Федерального закона "Об электроэнергетике", Правилами недискриминационного доступа к услугам по передаче электрической энергии и оказания этих услуг, утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 27.12.2004 N 861 (в соответствующих редакциях), разъяснениями, изложенными в постановлении Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 14.03.2014 N 16 "О свободе договора и ее пределах", обстоятельствами, установленными при рассмотрении дела N А40-8424/2016 Арбитражного суда города Москвы, условиями договора оказания услуг по передаче электроэнергии по единой национальной электрической сети и пришли к выводу о доказанности факта оказания спорных услуг и обоснованности требования ФСК о взыскании задолженности исходя из величины мощности, согласованной сторонами на расчетный период регулирования, а также правомерности требования о взыскании неустойки.


Определение Верховного Суда РФ от 14.01.2019 N 305-КГ18-23553 по делу N А40-24609/2018

Исследовав обстоятельства дела и оценив имеющиеся доказательства в соответствии со статьями 65, 71, 198, 200, 201 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, руководствуясь положениями Федерального закона от 02.10.2007 N 229-ФЗ "Об исполнительном производстве" (далее - Закон об исполнительном производстве), суды пришли к выводу, что постановление от 01.02.2018 вынесено с соблюдением норм действующего законодательства.


Определение Верховного Суда РФ от 09.01.2019 N 305-ЭС18-21570 по делу N А41-1763/2014

Исследовав и оценив по правилам статьи 71 АПК РФ представленные доказательства, руководствуясь статьями 10, 167, 168 Гражданского кодекса, статьей 46 Федеральный закон от 08.02.1998 N 14-ФЗ "Об обществах с ограниченной ответственностью" и разъяснениями, изложенными в постановлении Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 16.05.2014 N 28 "О некоторых вопросах, связанных с оспариванием крупных сделок и сделок с заинтересованностью", суды удовлетворили заявленные требования, придя к выводам, что оспариваемые сделки совершены при злоупотреблении правом, отчуждение спорного имущества является для ООО "ТЭЦ "НЕМЧИНОВКА" крупной сделкой, которая не была одобрена в установленном законом порядке, в результате совершения взаимосвязанных сделок Обществу причинен значительный ущерб.


Определение Верховного Суда РФ от 15.01.2019 N 305-ЭС18-23621 по делу N А41-70449/2017

Удовлетворяя иск, суды руководствовались статьями 395, 539, 544, 1102, 1107 Гражданского кодекса Российской Федерации, Федеральным законом от 26.03.2003 N 35-ФЗ "Об электроэнергетике", Основными положениями функционирования розничных рынков электрической энергии, утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 04.05.2012 N 442, и, исследовав и оценив представленные по делу доказательства по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, пришли к выводу об отсутствии оснований для освобождения ответчика от обязанности оплатить бездоговорное потребление электрической энергии.


Определение Верховного Суда РФ от 18.01.2019 N 305-ЭС18-22808 по делу N А40-195770/2017

Исследовав и оценив в порядке, предусмотренном статьей 71 АПК РФ, представленные сторонами доказательства, руководствуясь положениями Гражданского кодекса Российской Федерации, Федерального закона от 26.03.2003 N 35-ФЗ "Об электроэнергетике", Правил технологического присоединения энергопринимающих устройств потребителей электрической энергии, объектов по производству электрической энергии, а также объектов электросетевого хозяйства, принадлежащих сетевым организациям и иным лицам, к электрическим сетям, утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 27.12.2004 N 861, условиями договора о технологическом присоединении от 29.12.2012 N Ю8-12-302-11512 (919152), проектной документацией, техническими условиями, содержанием акта о выполнении технических условий, актом разграничения балансовой принадлежности и эксплуатационной ответственности от 05.03.2015, суды установили факт надлежащего исполнения компаний обязательств по технологическому присоединению энергопринимающих устройств объекта предпринимателя. В отсутствие доказательств полной оплаты оказанных услуг суды пришли к выводу об обоснованности заявленных требований.


Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда РФ от 29.01.2019 по делу N 305-ЭС18-18384, А40-39027/2018

Рассматривая поступившие от общества и компании ходатайства и возражения против рассмотрения первоначального иска в порядке упрощенного производства, суд первой инстанции, оценивая эти возражения в пределах своей компетенции по правилам статей 71, 75 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, учитывал, что при соответствии заявленного иска по формальным признакам требованиям части 1 статьи 227 названного Кодекса иск должен быть рассмотрен в порядке упрощенного производства, и согласие сторон на рассмотрение данного иска в таком порядке не требуется. Отклоняя доводы кассационной жалобы общества об обратном, суд кассационной инстанции учитывает, что своим правом на обжалование решения в апелляционном порядке общество в полной мере не воспользовалось, представив в суд апелляционной инстанции в срок, установленный частью 4 статьи 229 того же Кодекса, лишь формальные возражения (том 4, лист дела 2). Следовательно, первоначальный иск был обоснованно рассмотрен судом в порядке упрощенного производства.


Определение Верховного Суда РФ от 10.01.2019 N 305-ЭС18-23190 по делу N А40-187901/2017

Частично удовлетворяя иск, суды руководствовались статьей 431 Гражданского кодекса Российской Федерации и, исследовав и оценив представленные доказательства по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, пришли к выводу о наличии оснований для возложения на ответчика (исполнитель) ответственности за нарушение предусмотренных договором обязанностей по соблюдению требований промышленной, экологической безопасности и правил охраны труда при обеспечении объектов истца (заказчик) электрической энергией во взысканном размере.


Определение Верховного Суда РФ от 10.01.2019 N 307-ЭС18-23339 по делу N А56-57133/2018

Удовлетворяя иск, суды руководствовались статьями 310, 330, 539, 544, 548 Гражданского кодекса Российской Федерации, Федеральным законом от 07.12.2011 N 416-ФЗ "О водоснабжении и водоотведении" и, исследовав и оценив представленные по делу доказательства по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, пришли к выводу об обязанности ответчика, в управление которого переданы помещения, оплатить поставленные истцом в эти помещения услуги водоотведения.


Определение Верховного Суда РФ от 10.01.2019 N 309-КГ18-22943 по делу N А50-1365/2016

Исследовав обстоятельства дела и оценив имеющиеся доказательства в соответствии со статьями 65, 71, 198, 200, 201 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, руководствуясь статьями 763, 766 Гражданского кодекса Российской Федерации, статьей 306.4 Бюджетного кодекса Российской Федерации, Порядком предоставления бюджетам муниципальных районов, городских округов субсидий на реализацию инвестиционных проектов (целевых программ), утвержденным постановлением Правительства Пермского края от 15.02.2008 N 27-п, положениями Федерального закона от 21.07.2005 N 94-ФЗ "О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд", суды нашли обжалуемое представление не соответствующим действующему законодательству в части.


Статья 71 АПК РФ и комментарии к ней

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

Комментарий к статье 71 АПК РФ

1. При оценке доказательств суд должен исходить не только из своего внутреннего убеждения и совести, но и основываться на совокупности всех имеющихся в деле доказательств и руководствоваться законом, что должно исключать принятие произвольных, необоснованных решений.

См.: п. 2 Определения КС РФ от 23.09.2010 N 1190-О-О; п. 2.1 Определения КС РФ от 20.03.2008 N 188-О-О.

Суд в соответствии со ст. 71 АПК РФ и ст. 67 ГПК РФ оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств, оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности; каждое доказательство подлежит оценке судом наряду с другими доказательствами; никакие доказательства не имеют для суда заранее установленной силы.

См.: п. 5.2 Постановления КС РФ от 14.07.2005 N 9-П; п. 2 Определения КС РФ от 28.05.2009 N 594-О-О.

Отказ в принятии доказательства может иметь место в случаях, когда доказательство, как не соответствующее требованиям закона, является недопустимым либо когда обстоятельства, которые призвано подтвердить указанное в ходатайстве стороны доказательство, уже установлены на основе достаточной совокупности других доказательств, в связи с чем исследование еще одного доказательства с позиций принципа разумности оказывается избыточным. Принимаемое при этом решение во всяком случае должно быть обосновано ссылками на конкретные доводы, подтверждающие неприемлемость доказательства, об истребовании и исследовании которого заявляет сторона защиты.

См.: п. 2 Определения КС РФ от 16.10.2007 N 700-О-О.

См. также: Определения КС РФ от 19.03.2009 N 272-О-О, от 24.01.2008 N 67-О-О, N 27-О-О, N 26-О-О, от 16.10.2007 N 653-О-О, от 18.07.2006 N 289-О, от 21.12.2004 N 467-О, от 04.04.2006 N 100-О, от 12.07.2005 N 336-О, N 335-О, от 24.03.2005 N 135-О, от 18.06.2004 N 204-О.

При рассмотрении в арбитражном суде налогового спора налоговым органом могут быть представлены в суд доказательства необоснованного возникновения у налогоплательщика налоговой выгоды. Эти доказательства, как и доказательства, представленные налогоплательщиком, подлежат исследованию в судебном заседании согласно требованиям ст. 162 АПК РФ и оценке арбитражным судом в совокупности и взаимосвязи с учетом положений ст. 71 АПК РФ.

См.: п. 2 Постановления Пленума ВАС РФ от 12.10.2006 N 53 "Об оценке арбитражными судами обоснованности получения налогоплательщиком налоговой выгоды".

Представленные таможенным органом доказательства оцениваются в совокупности с доказательствами и объяснениями декларанта по правилам ст. ст. 65 и 71 АПК РФ.

См.: п. 5 Постановления Пленума ВАС РФ от 26.07.2005 N 29 "О некоторых вопросах практики рассмотрения споров, связанных с определением таможенной стоимости товаров".

Суд обязан принять и оценить документы и иные доказательства, представленные налогоплательщиком в обоснование своих возражений по акту выездной налоговой проверки, независимо от того, представлялись ли эти документы налогоплательщиком налоговому органу в сроки, определенные п. 5 ст. 100 НК РФ.

См.: п. 29 Постановления Пленума ВАС РФ от 28.02.2001 N 5 "О некоторых вопросах применения части первой Налогового кодекса Российской Федерации".

Оценив в соответствии с пунктом "b" ч. 1 ст. V Конвенции Организации Объединенных Наций о признании и приведении в исполнение иностранных арбитражных решений в совокупности все доказательства, представленные как в устной, так и в письменной форме, ВАС РФ в целях правовой определенности сделал вывод о наличии фактической возможности представления ответчиком своих объяснений арбитражу и отсутствии оснований для отказа в признании и приведении в исполнение решения арбитража.

См.: п. 23 информационного письма Президиума ВАС РФ от 22.12.2005 N 96 "Обзор практики рассмотрения арбитражными судами дел о признании и приведении в исполнение решений иностранных судов, об оспаривании решений третейских судов и о выдаче исполнительных листов на принудительное исполнение решений третейских судов".

Оценка судом доказательств по своему внутреннему убеждению не означает допустимости их необоснованной оценки, при которой тождественные обстоятельства получают диаметрально противоположное толкование, без указания каких-либо причин этого. Такая оценка доказательств не может быть признана объективной.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 16.06.2009 N 17580/08.

При определении лица, в отношении которого распространены сведения, порочащие деловую репутацию, следует дать оценку не только отдельным элементам сюжета телевизионной программы, но и их совокупности, а также установить, мог ли указанный сюжет создавать впечатление о нарушении законодательства именно истцом.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 02.09.2008 N 6461/08.

Статья 71 АПК РФ обязывает суд оценивать доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств. Названная статья не предусматривает исключений для документов, в отношении которых не сделано заявлений о фальсификации.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 02.10.2007 N 3355/07.

См. также: Постановления Президиума ВАС РФ от 24.03.2009 N 14786/08, от 22.01.2008 N 10410/07, от 23.01.2007 N 8300/06, от 16.01.2007 N 9010/06, от 20.11.2007 N 9893/07, от 30.10.2007 N 8388/07, от 17.10.2006 N 16685/05, от 18.09.2007 N 3894/07, от 11.09.2007 N 4592/07, от 16.01.2007 N 9010/06, от 08.05.2007 N 15651/06, от 04.07.2006 N 1223/06, от 20.06.2006 N 3946/06, от 15.03.2006 N 11445/05, N 11440/05, N 11439/05, N 11435/05, N 11444/05, N 11431/05, N 11426/05, N 11422/05, от 04.07.2006 N 1223/06, от 28.02.2006 N 12669/05, N 13234/05, от 22.02.2005 N 14548/04, от 01.11.2005 N 7131/05, от 13.04.2004 N 1164/04, от 14.09.2004 N 7446/04, от 05.11.2002 N 3711/02.

2. Арбитражный суд, рассматривающий дело, оценивает письменные доказательства, иные документы и материалы, представленные путем использования систем видеоконференц-связи, в совокупности и взаимосвязи с другими доказательствами по делу (ст. 71 АПК РФ). Копии таких документов незамедлительно направляются в суд, рассматривающий дело, по факсимильной связи или электронной почте либо с использованием иных средств связи.

Вещественные доказательства не могут быть представлены для осмотра посредством использования систем видеоконференц-связи и представляются в суд, рассматривающий дело, для их исследования в судебном заседании согласно требованиям ст. 162 АПК РФ.

См.: п. 23 Постановления Пленума ВАС РФ от 17.02.2011 N 12 "О некоторых вопросах применения Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации в редакции Федерального закона от 27.07.2010 N 228-ФЗ "О внесении изменений в Арбитражный процессуальный кодекс Российской Федерации".

Если доказанные обстоятельства по делу привели суд к выводу о наличии у налогоплательщика необоснованной налоговой выгоды в одном налоговом периоде, то фактические обстоятельства другого налогового периода могут привести суд к обратному выводу при наличии иных обстоятельств, влияющих на внутреннее убеждение суда вследствие качественного изменения самой совокупности доказательств, их относимости, допустимости, достоверности, достаточности и взаимной связи. При отсутствии таких обстоятельств иная оценка подобных фактов, имевших место в последующем налоговом периоде, может быть дана судом с указанием мотивов, которые привели суд к обратным выводам.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 24.03.2009 N 14786/08.

Поскольку судами отклонен каждый из доводов управления и не оценены все имеющиеся доказательства по делу в их совокупности и взаимосвязи, как того требуют нормы, содержащиеся в ч. 2 ст. 71 АПК РФ, и другие положения Кодекса, вывод судов о том, что упомянутые действия осуществлялись третьими лицами и не могли служить доказательством необоснованности приобретения обществом налоговой выгоды, являются ошибочными.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 27.01.2009 N 9833/08.

Хотя судами исследованы акты сдачи-приема товара организаций - перепродавцов шлака: акт сдачи-приема товара фирмой (принципала) обществу с ограниченной ответственностью (агенту) и акт сдачи-приема товара фирмой (принципала) обществу с ограниченной ответственностью (агенту), однако правовая оценка названным доказательствам с учетом требований ч. 2 ст. 71 АПК РФ не дана.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 28.11.2006 N 9687/06.

Суды неправильно применили нормы права, ошибочно признав решение налогового управления недействительным, исходя из того, что сам факт представления налогоплательщиком документов, указанных в ст. 165 НК РФ, без учета доказательств, представленных налоговым управлением, является достаточным для подтверждения права общества на налоговую ставку 0% при экспортной операции и возмещение суммы налога на добавленную стоимость.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 15.11.2005 N 5734/05.

См. также: Постановления Президиума ВАС РФ от 09.07.2009 N 1510/09, от 16.06.2009 N 750/09, от 11.03.2008 N 15079/07, от 11.09.2007 N 4592/07, от 28.11.2006 N 9687/06, N 9680/06, N 9387/06, N 7752/06, от 14.11.2006 N 4714/05, от 12.09.2006 N 5395/06, от 04.07.2006 N 1223/06, от 20.06.2006 N 3946/06, от 15.03.2006 N 11445/05, N 11440/05, N 11439/05, N 11435/05, N 11444/05, N 11431/05, N 11426/05, N 11422/05, от 20.06.2006 N 3946/06, от 12.09.2006 N 5395/06, от 28.02.2006 N 13234/05, N 12669/05, от 13.12.2005 N 9841/05, N 10053/05, N 10048/05, N 9841/05, от 19.04.2005 N 322/05, от 13.09.2005 N 5180/05, от 03.08.2004 N 2870/04, от 08.02.2005 N 10423/04, от 09.03.2004 N 12073/03.

3. Отказ декларанта от предоставления объяснений и документов, обосновывающих заявленную им таможенную стоимость, при отсутствии объективных препятствий к их представлению следует рассматривать как невыполнение условия о ее документальном подтверждении и достоверности, влекущее исключение использования основного метода определения таможенной стоимости товара.

См.: п. 5 Постановления Пленума ВАС РФ от 26.07.2005 N 29 "О некоторых вопросах практики рассмотрения споров, связанных с определением таможенной стоимости товаров".

Письма ответчика не могут свидетельствовать о перерыве течения срока исковой давности, поскольку являются лишь сопроводительными документами к отчетам по остатку задолженности получателей бюджетных средств, а потому не могут рассматриваться в качестве достоверных доказательств, подтверждающих перерыв течения срока исковой давности.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 06.07.2010 N 2299/10.

Доказательство признается достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 11.03.2008 N 15079/07.

См. также: Постановления Президиума ВАС РФ от 27.07.2010 N 505/10, от 27.01.2009 N 9833/08, от 24.07.2007 N 1461/07, от 19.04.2005 N 322/05, от 02.10.2007 N 3355/07, от 04.07.2006 N 1223/06, от 12.07.2005 N 3497/05.

4. Не допускается отказ суда от рассмотрения и оценки всех доводов заявлений, ходатайств или жалоб участников судопроизводства, а также от мотивировки решений путем указания на конкретные, достаточные с точки зрения принципа разумности основания, по которым эти доводы отвергаются; иное создало бы преимущества для противоположной стороны, исказило бы содержание ее обязанности по доказыванию и опровержению сомнений, позволяя игнорировать данные, подтверждающие эти сомнения (Постановление от 03.05.1995 N 4-П; Определения от 08.07.2004 N 237-О и от 25.01.2005 N 42-О).

См.: п. 2.3 Определения КС РФ от 13.10.2009 N 1258-О-О.

См. также: Определения КС РФ от 04.12.2003 N 441-О; от 09.04.2002 N 90-О.

Судам также следует иметь в виду, что независимо от состава лиц, участвующих в деле о взыскании по договору и в деле по иску об оспаривании договора, оценка, данная судом обстоятельствам, которые установлены в деле, рассмотренном ранее, учитывается судом, рассматривающим второе дело. В том случае, если суд, рассматривающий второе дело, придет к иным выводам, он должен указать соответствующие мотивы.

См.: п. 2 Постановления Пленума ВАС РФ от 23.07.2009 N 57 "О некоторых процессуальных вопросах практики рассмотрения дел, связанных с неисполнением либо ненадлежащим исполнением договорных обязательств".

При отсутствии доказательств несовершения хозяйственных операций, в связи с которыми заявлено право на налоговый вычет, вывод о том, что налогоплательщик знал либо должен был знать о недостоверности (противоречивости) сведений, может быть сделан судом в результате оценки в совокупности обстоятельств, связанных с заключением и исполнением договора (в том числе с основаниями, по которым налогоплательщиком был выбран соответствующий контрагент), а также иных обстоятельств, упомянутых в Постановлении Пленума ВАС РФ от 12.10.2006 N 53 "Об оценке арбитражными судами обоснованности получения налогоплательщиком налоговой выгоды".

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 20.04.2010 N 18162/09.

Оценке подлежат доказательства, представленные каждой из сторон, в том числе касающиеся переписки сторон по вопросу согласования условий договора, заявлений о фальсификации доказательств, обстоятельств заключения и исполнения договора генерального инвестирования каждой из сторон, а также устранения имеющихся в деле противоречий.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 14.04.2009 N 16801/08.

Судебные акты, основанные исключительно на доводах, приведенных инспекцией, при отсутствии проверки соответствия этих доводов как фактическим обстоятельствам дела, так и нормам действующего налогового законодательства, подлежат отмене.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 30.10.2007 N 6399/07.

См. также: Постановления Президиума ВАС РФ от 15.12.2009 N 9629/09, от 14.07.2009 N 5286/09, от 20.11.2007 N 9893/07, от 30.10.2007 N 8388/07, от 11.09.2007 N 16609/06, N 4592/07, от 24.07.2007 N 1461/07, от 28.11.2006 N 9387/06, N 9687/06, N 9680/06, N 9387/06, от 17.10.2006 N 16685/05, от 04.07.2006 N 1223/06, от 28.02.2006 N 13234/05.

5. Суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств; согласно части второй данной статьи никакие доказательства не имеют для суда заранее установленной силы.

См.: п. 2 Определения КС РФ от 25.02.2010 N 209-О-О.

См. также: Определение КС РФ от 04.12.2003 N 442-О.

С учетом подп. 1 п. 1 ст. 161 и п. 1 ст. 162 ГК РФ отсутствие подлинника договора не лишало истца права ссылаться в подтверждение совершения сделки и ее условий на письменные и другие доказательства, за исключением свидетельских показаний.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 19.02.2008 N 12913/07.

6. Объектами экспертизы могут быть вещественные доказательства, документы, предметы, образцы для сравнительного исследования, а также материалы дела, по которому производится судебная экспертиза (ст. 10 Закона об экспертной деятельности). Если объектом исследования является не сам документ, а содержащиеся в нем сведения, в распоряжение эксперта в силу положений ч. 6 ст. 71 и ч. 8 ст. 75 АПК РФ могут быть предоставлены надлежаще заверенные копии соответствующих документов.

См.: п. 10 Постановления Пленума ВАС РФ от 20.12.2006 N 66 "О некоторых вопросах практики применения арбитражными судами законодательства об экспертизе".

Согласно ст. 124 Устава железнодорожного транспорта РФ перевозчик обязан рассмотреть полученную претензию и о результатах ее рассмотрения уведомить заявителя в письменной форме в течение 30 дней со дня получения претензии. С этого момента начинает течь срок для сообщения о результатах рассмотрения претензии и в тех случаях, когда перевозчик в соответствии со ст. 120 Устава потребовал от заявителя претензии представления оригиналов документов.

При наличии спора между заявителем претензии и перевозчиком о необходимости представления оригиналов документов арбитражным судам следует исходить из того, что перевозчик должен обосновать необходимость получения им от заявителя претензии таких документов.

См.: п. 44 Постановления Пленума ВАС РФ от 06.10.2005 N 30 "О некоторых вопросах практики применения Федерального закона "Устав железнодорожного транспорта Российской Федерации".

При рассмотрении требований об исполнении вексельного обязательства судам следует учитывать, что истец обязан представить суду подлинный документ, на котором он основывает свое требование, поскольку осуществление права, удостоверенного ценной бумагой, возможно только по ее предъявлении (п. 1 ст. 142 ГК РФ).

Документ должен считаться подлинным, если на нем имеется подпись, выполненная собственноручно лицом, которое его составило либо приняло на себя обязательство.

Вместе с тем отсутствие у истца векселя само по себе не может служить основанием к отказу в иске, если судом будет установлено, что вексель был передан ответчику в целях получения платежа и истец этот платеж не получил. Истец в этом случае обязан доказать названные обстоятельства (п. 2 ст. 408 ГК РФ).

См.: п. 6 Постановления Пленума ВС РФ N 33 и Пленума ВАС РФ N 14 от 04.12.2000 "О некоторых вопросах практики рассмотрения споров, связанных с обращением векселей".

При представлении обществом всех необходимых документов, подтверждающих факт создания нового объекта недвижимости, отказ регистрационной службы не может быть признан законным и соответствующим положениям ст. 20 Закона о регистрации, устанавливающим основания для отказа в государственной регистрации прав. При этом представление не подлинника, а копии технического паспорта объекта при отсутствии сомнений в сведениях, содержащихся в этом документе, и при возможности устранения данного обстоятельства также не могло служить основанием для отказа в государственной регистрации.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 16.02.2010 N 14434/09.

При продаже товаров продавец доводит до сведения покупателя информацию о подтверждении соответствия товаров установленным требованиям в том числе путем ознакомления потребителя по его требованию соответствующими документами, которые должны быть заверены подписью и печатью изготовителя (поставщика, продавца) с указанием его адреса и телефона.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 14.06.2007 N 2375/07.

В отсутствие подлинных доверенностей, подтверждающих получение дизельного топлива представителем ответчика, и отрицании ответчиком факта получения товара от истца, а также при отсутствии других доказательств заявленное требование не подлежит удовлетворению.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 05.09.2006 N 6006/06.

См. также: Постановления Президиума ВАС РФ от 19.01.2010 N 13966/09, от 27.07.2010 N 505/10, от 27.11.2007 N 8683/07, от 05.09.2006 N 6006/06, от 19.04.2005 N 322/05, от 09.11.2004 N 9929/04, от 21.01.2003 N 6163/02.

7. Предоставление суду полномочий по оценке имеющихся в деле доказательств и отражению ее результатов в судебном решении вытекает из принципа самостоятельности судебной власти и является одним из проявлений дискреционных полномочий суда, необходимых для осуществления правосудия, что вместе с тем не предполагает возможность оценки судом доказательств произвольно и в противоречии с законом.

См.: п. 3.4 Определения КС РФ от 18.01.2011 N 8-О-П.

Предоставление заинтересованным лицам возможности обжаловать оценку доказательств, осуществленную судом, отдельно от решения суда, в котором эта оценка получила отражение, привело бы к нарушению существующих принципов обжалования судебных актов, что недопустимо.

См.: п. 2 Определения КС РФ от 25.12.2008 N 992-О-О.

См. также: Определения КС РФ от 15.07.2010 N 965-О-О, от 23.03.2010 N 393-О-О, от 13.10.2009 N 1258-О-О.

В судебном акте указываются не только результаты оценки принятых судом доказательств, но и мотивы, по которым было отказано в принятии иных доказательств.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 25.05.2010 N 15658/09.

Судебный акт считается вынесенным с нарушением принципов оценки доказательств, установленных АПК РФ, не является законным и обоснованным и подлежит отмене в случаях, если в нем не отражены результаты оценки доказательств.

См.: Постановление Президиума ВАС РФ от 06.02.2007 N 9821/06.

См. также: Постановление Президиума ВАС РФ от 28.06.2006 N 3284/06.

Другой комментарий к статье 71 Арбитражного Процессуального Кодекса РФ

1. Часть 1 ст. 71 АПК определяет критерии оценки доказательств. Такая оценка доказательств относится, прежде всего к окончательной оценке доказательств, и адресована она арбитражному суду, который оценивает доказательства при разрешении дела. Вместе с тем оценка доказательств может быть как окончательной, так и промежуточной, может относиться к доказательствам, исследуемым для разрешения дела, и к доказательствам, обосновывающим необходимость совершения отдельных процессуальных действий.

В оценке доказательств принимают участие практически все субъекты доказывания. Так, уже при написании искового заявления истец решает вопрос об относимости доказательств, далее при собирании доказательств также встает вопрос об относимости, допустимости доказательств. Стороны, оценивая собранные и исследованные в суде доказательства, могут прийти к заключению мирового соглашения, отказу от иска, признанию иска. Суд оценивает доказательства не только при разрешении дела по существу, но и на более ранних стадиях, например, предлагает участвующим в деле лицам представить дополнительные доказательства, если сочтет невозможным рассмотрение дела на основе имеющихся доказательств.

Следовательно, критерии оценки доказательств, перечисленные в рассматриваемой статье АПК, могут быть использованы не только при разрешении дела, но и при совершении отдельных процессуальных действий (оценка доказательств для принятия мер обеспечения иска, удовлетворения ходатайства об отсрочке уплаты государственной пошлины и пр.). Однако ст. 71 АПК обращена прежде всего именно к оценке доказательств при разрешения правового спора.

Как сказано в ст. 71 АПК, арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению. В соответствии с принципом свободной оценки доказательств нет заранее установленной силы доказательств. Наоборот, "никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы" (ч. 5 ст. 71 АПК), "каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами" (ч. 4 ст. 71 АПК). Не существует и формальных требований о том, какие доказательства следует признавать достоверными. Никто не вправе давать суду указания о том, как надо оценить те или иные доказательства. Суд оценивает доказательства независимо от постороннего влияния, исходя из совокупности имеющихся доказательств, каждое из которых не имеет заранее установленной силы, т.е. оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению.

Внутреннее убеждение - это не проявление произвола суда, оно исходит из всестороннего, полного и объективного исследования имеющихся в деле доказательств.

Объективность исследования доказательств означает отсутствие заинтересованности суда в разрешаемом деле, отсутствие предвзятости и предубеждения при оценке доказательств. В плане поддержания возможности объективного исследования доказательств закон вводит правила об отводе судьи. Объективность исследования доказательств взаимосвязана с принципом независимости судей.

Отсутствие заинтересованности в исходе рассматриваемого дела позволяет суду рассматривать доказательства всесторонне. Если представители сторон действуют в рамках своих правовых позиций и исследуют доказательства в соответствии со своими требованиями или возражениями, то суд, будучи не заинтересованным в исходе спора, исследует доказательства всесторонне. Всесторонность означает принятие во внимание доводов всех участвующих в деле лиц, исследование и оценку доказательств не с позиции одной из сторон, а с позиции независимого арбитра.

Полное исследование доказательств предполагает наличие доказательств, достаточных для вывода суда по делу, и оценку всей совокупности имеющихся в деле доказательств. Для обеспечения полноты исследования доказательств арбитражный суд должен исследовать все относящиеся и допустимые доказательства, представленные в суд. При этом суд вправе предложить участвующим в деле лицам представить дополнительные доказательства, если сочтет невозможным рассмотреть дело на основании имеющихся доказательств. Полнота обеспечивается и тем, что все основания требований и возражений сторон должны поддерживаться доказательствами, что обеспечивает установление фактов, входящих в предмет доказывания. Полнота охватывает и анализ всех доказательств.

Полное исследование доказательств предполагает анализ и правовую оценку противоречащим доказательствам, обоснование причин, по которым принимается одно доказательство и отвергается другое <1>.

--------------------------------
<1> См., например: Постановление Президиума ВАС РФ от 25.04.2000 по делу N 8190/99.

Часть 1 ст. 71 АПК впервые в критерии оценки доказательств включила непосредственность исследования судом имеющихся в деле доказательств. Однако и ранее, в силу действовавшего принципа непосредственности, суд был обязан непосредственно исследовать доказательства в судебном заседании. Из этого правила было и остается лишь несколько исключений. Так, доказательства, полученные в результате выполнения судебного поручения и обеспечения доказательств, суд исследует путем их оглашения в процессе судебного разбирательства. Однако, если лицо явилось в судебное разбирательство, оно может быть допрошено вновь. По общему правилу суд сам исследует доказательства, в редчайших случаях поручая совершить эти действия другому суду (судебное поручение).

2. Часть 2 ст. 71 АПК впервые закрепила правило, согласно которому арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности. Практически АПК воспринял положение процессуальной науки, где давно говорится о необходимости оценки названных черт доказательств. И судебная практика следовала правилу всесторонней оценки собранных и исследованных доказательств с позиции относимости, допустимости, достоверности и достаточности. АПК посвящает отдельные статьи относимости и допустимости доказательств, в ст. 71 АПК дается характеристика достоверности доказательств.

О необходимости всесторонности в оценке доказательств свидетельствует и арбитражная практика.

Президиум ВАС РФ по одному из дел указал, что судебные акты приняты без всестороннего исследования обстоятельств дела <1>. В другом случае ВАС РФ отметил, что при рассмотрении дела не была дана оценка следующим обстоятельствам в их взаимной связи: дате открытия расчетного счета в банке, последующему затем заключению кредитных договоров и их исполнению в том же банке, основаниям для заключения договоров, досрочной и излишней уплаты налога, проведению банком операций по кредитным договорам с одновременным направлением истцом в банк платежных поручений на досрочную уплату налога. Указанные операции производились в отсутствие денежных средств на корреспондентском счете банка. Судами также не оценивались доводы инспекции о том, что истец совместно с другими участниками сложившихся по настоящему делу отношений намеренно действовал для создания ситуации формального наличия средств на его счете при отсутствии финансовых средств на корреспондентском счете банка <2>.

--------------------------------
<1> ВВАС РФ. 2002. N 1. С. 39. См. также с. 32, 57.
<2> ВВАС РФ. 2002. N 4. С. 42 - 43.

Арбитражный суд должен оценить относимость каждого доказательства по делу (см. комментарий к ст. 67 АПК).

О допустимости доказательств см. комментарий к ст. 68 АПК.

3. Далее арбитражный суд должен оценить достоверность каждого доказательства. Снова надо отметить, что суды всегда оценивали достоверность доказательств, хотя в законе не прописывалось понятие достоверности доказательств, суды не обязывались проводить оценку каждого доказательства на предмет его достоверности (хотя, безусловно, это делалось на практике). В противном случае невозможно получить правильный вывод об обстоятельствах дела. Если ч. 2 ст. 71 АПК содержит лишь общее требование о необходимости оценки достоверности каждого доказательства, то ч. 3 ст. 71 АПК дает характеристику достоверности как соответствия доказательства действительности и определяет пути выявления достоверности доказательств: проведение проверки доказательства и его исследование. Исследование каждого доказательства на предмет его достоверности имеет свои особенности. Например, проверка достоверности заключения эксперта может слагаться из нескольких аспектов:

1) компетентен ли эксперт в решении вопросов, поставленных перед экспертным исследованием;

2) не подлежит ли эксперт отводу по основаниям, указанным в АПК;

3) соблюдена ли процедура назначения и проведения экспертизы;

4) не нарушена ли процедура получения образцов для проведения экспертизы;

5) соответствует ли заключение эксперта требованиям, предъявляемым законом <1>.

--------------------------------
<1> См.: Россинская Е.Р. Судебная экспертиза в уголовном, гражданском, арбитражном процессе. С. 51 - 52.

Достоверность доказательств - это очень важное качество доказательств. Проверка доказательств на их достоверность может охватывать многие аспекты.

Во-первых, достоверное доказательство должно быть получено из доброкачественного источника информации. Но это не единственное требование, так как даже самый доброкачественный свидетель может заблуждаться, ошибаться. Современные методы экспертных исследований могут оказаться недостаточными для формулирования доброкачественного заключения, и прочие особенности источника информации могут сказаться на качестве доказательства. Достоверность показаний свидетеля зависит от того, при каких условиях происходило восприятие, запоминание, а затем воспроизведение событий. Важное значение в этом процессе играют личностные особенности конкретного человека. Если говорить о заключении эксперта, то важна избранная методика исследования, ее бесспорность, возможность получения окончательного, а не вероятностного вывода и пр. Достоверность письменных доказательств проверяется на предмет наличия всех необходимых реквизитов. Кроме того, достоверность письменных доказательств может быть проверена на основании того, от кого оно исходит. Так, особо внимательно надо оценивать доказательства, составленные стороной, для которой этот документ важен.

Подчистки, нечеткость печати, подписи и т.п. могут свидетельствовать о недостоверности доказательств, а также об их подложности. Согласно п. 2 ч. 1 ст. 161 АПК, если лицо, участвующее в деле, обратится в арбитражный суд с заявлением в письменной форме о фальсификации доказательства, представленного другим лицом, участвующим в деле, суд исключает оспариваемое доказательство с согласия лица, его представившего, из числа доказательств по делу.

Во-вторых, достоверность информации проверяется при сопоставлении нескольких доказательств. Обнаружение противоречивых, взаимоисключающих сведений говорит о недостоверности каких-то доказательств.

В-третьих, достоверность доказательств проверяется при оценке всей совокупности доказательств, имеющихся по делу. Особое внимание должно уделяться оценке достоверности косвенных доказательств. Так же как и прямые доказательства, косвенные оцениваются на их достоверность. В результате устанавливается достоверность побочных фактов - это так называемые доказательственные факты. Далее с их помощью устанавливается наличие или отсутствие фактов, включенных в предмет доказывания.

Иными словами, достоверность - это качество доказательства, характеризующее точность, правильность отражения обстоятельств, входящих в предмет доказывания.

4. Другое важное качество - достаточность доказательств. Если относимость, допустимость, достоверность доказательств оцениваются на любой стадии арбитражного процесса, то достаточность доказательств в основном определяется при разрешении дела. По каждому конкретному делу достаточность доказательств оценивается индивидуально. Невозможно дать какой бы то ни было однозначный совет о достаточности доказательств, приемлемый на все случаи. Можно лишь сказать, что доказательств достаточно тогда, когда суд в состоянии разрешить дело. При этом достаточность доказательств - это не количественный, а качественный показатель. Достаточность не требует представления как можно большего количества доказательств. Важно, чтобы обстоятельства дела были доказаны и суд мог либо удовлетворить требования истца, либо отказать в их удовлетворении. Если вышестоящая инстанция сочтет, что обстоятельства дела не доказаны, то такое решение арбитражного суда подлежит отмене.

Следовательно, достаточность доказательств - это качество совокупности имеющихся доказательств, необходимых для разрешения дела. Недаром закон говорит, что арбитражный суд оценивает относимость, допустимость и достоверность каждого доказательства в отдельности, а их достаточность и взаимную связь - в совокупности. Часть 6 ст. 71 АПК является логическим продолжением такого критерия оценки доказательств, как их достаточность.

5. Часть 4 ст. 71 АПК устанавливает важное положение, согласно которому каждое доказательство подлежит оценке наряду с другими доказательствами. Это означает, что каждое доказательство подлежит обязательной оценке (нет никаких доказательств, которые принимались бы на веру без их проверки) во взаимосвязи с другими доказательствами по делу.

Суд кассационной инстанции отменил судебные акты нижестоящих судов и направил дело на новое рассмотрение по той причине, что при наличии в деле двух экспертных заключений разных экспертных организаций суд построил свои выводы только на основании одного из них, а другому не дал надлежащую оценку <1>.

--------------------------------
<1> Постановление ФАС Восточно-Сибирского округа от 23.03.2004 по делу N А10-164/03-Ф02-651/04-С2.

В соответствии с ч. 5 ст. 71 АПК никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

На одном из постановлений кассационной инстанции можно рассмотреть основные составляющие оценки доказательств.

В нарушение ч. 1 ст. 67 АПК суд апелляционной инстанции сослался на протокол совещания от 23.12.2002 как на доказательство, несмотря на то что он не имеет отношения к рассматриваемому делу. Этот документ не доказывает наличия волеизъявления истца на участие в торгах, поскольку, как следует из его содержания, представитель ООО "Байкальская мясная компания" на совещании не присутствовал. Как следует из объяснений представителя истца в судебном заседании (протокол судебного заседания от 17.02.2003), о торгах истец узнал случайно лишь в 9 часов 30 минут 23.12.2002, т.е. в момент проведения совещания, если бы оно состоялось, ООО не могло знать о предстоящих торгах (следовательно, в данном случае речь идет о такой характеристике доказательства, как его относимость. Если доказательство не имеет значения для рассмотрения дела, то оно не относящееся к делу. - Прим. авт.).

Указание в протоколе совещания от 23.12.2002 на участие конкурсного управляющего не соответствует действительности (следовательно, такое доказательство недостоверно. - Прим. авт.).

В нарушение п. 6 ч. 2 ст. 153 АПК суд апелляционной инстанции 11.12.2003 не удалил из зала судебного заседания свидетеля до начала его допроса, поэтому его показания неправомерно положены в основу принятого постановления (суд получил доказательство с нарушением порядка, установленного ФЗ, следовательно, такое доказательство недопустимо. - Прим. авт.).

В нарушение ч. 1 ст. 162 АПК суд апелляционной инстанции не исследовал непосредственно экспертное заключение N 107-01-00307 от 10.09.2003. Это доказательство, положенное в основу принятого судебного акта, в судебном заседании не оглашалось, при этом эксперт для дачи пояснений не вызывался, в связи с чем представитель ОАО был лишен процессуального права задать вопросы эксперту и представить свои возражения экспертному заключению (такое доказательство также недопустимо. - Прим. авт.).

В нарушение ч. 1 ст. 55 АПК для проведения экспертизы по исследованию холодильных установок в качестве эксперта было назначено лицо, имеющее специальность товароведа, т.е. не обладающее специальными познаниями в области холодильных установок, предъявившее аттестат эксперта, выданный Торгово-промышленной палатой РФ, являющейся в силу Закона РФ "О Торгово-промышленных палатах в РФ" органом, не уполномоченным на осуществление таких действий (следовательно, вряд ли заключение, подготовленное таким экспертом, будет достоверным. - Прим. авт.).

В нарушение ст. 108 и ч. 2 ст. 109 АПК денежные средства за услуги экспертизы уплачены истцом непосредственно эксперту, минуя депозитный счет арбитражного суда, что свидетельствует о независимости лица, привлеченного в качестве эксперта (такое заключение эксперта получено с нарушением закона и не может рассматриваться в качестве допустимого. - Прим. авт.).

В нарушение ч. 4 ст. 71 АПК вывод суда апелляционной инстанции о наличии на предприятии десяти холодильных камер сделан лишь на основании одного экспертного заключения, без оценки других доказательств (отсутствует всесторонность оценки доказательств. - Прим. авт.) <1>.

--------------------------------
<1> См. подробнее: Решетникова И.В. Обеспечение доказательств // Проблемные вопросы гражданского и арбитражного процессов. М., 2008.

6. Часть 6 ст. 71 АПК является новацией АПК. Согласно ч. 6 ст. 71 АПК арбитражный суд не признает факт установленным, если есть в совокупности несколько условий, применимых к письменным доказательствам: 1) факт подтверждается копией письменного доказательства, 2) оригинал этого письменного доказательства утрачен или не передан в суд, 3) копии документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой, 4) подлинное содержание первоисточника невозможно установить с помощью иных доказательств. Отсутствие хотя бы одного из условий устраняет действие данной нормы. Если же все условия налицо, то перед судом недостоверное доказательство, которого явно недостаточно для установления конкретного факта, входящего в предмет доказывания.

7. Часть 7 ст. 71 АПК отражает фиксирование результата оценки доказательств в судебном акте. Данная норма взаимосвязана с требованиями, предъявляемыми к решениям арбитражного суда. В соответствии с ч. 4 ст. 170 АПК в мотивировочной части решения должны быть указаны:

1) фактические и иные обстоятельства дела, установленные арбитражным судом;

2) доказательства, на которых основаны выводы суда об обстоятельствах дела, и доводы в пользу принятого решения; мотивы, по которым суд отверг те или иные доказательства, принял или отклонил приведенные в обоснование своих требований и возражений доводы лиц, участвующих в деле.

Часть 7 ст. 71 АПК содержит аналогичное требование об отражении в решении суда мотивов принятия или отказа в принятии доказательств, которые были представлены лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений. Мотивы принятия или отказа в принятии того или иного доказательства основаны на оценке доказательств, исследованных в арбитражном суде. Арбитражный суд, оценивая каждое доказательство с позиции его относимости, допустимости, достоверности, а совокупность доказательств - с позиции их достаточности и взаимосвязи с другими доказательствами, приходит к выводу о том, можно ли считать факт установленным по делу. Здесь же следует подчеркнуть, что суд оценивает не только доказательства, собранные лицами, участвующими в деле, но и те, которые получены по инициативе самого суда. Данный вывод вытекает из отсутствия приоритетности одних доказательств перед другими. В случае недоказанности имеющих значение для дела обстоятельств, которые суд счел установленным, решение подлежит отмене.

Ст. 71 АПК РФ. Оценка доказательств

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.


1. Все собранные, проверенные и исследованные по делу доказательства должны быть оценены арбитражным судом. Оценка доказательств - составная часть судебного доказывания, состоящая в осмыслении участниками судебного разбирательства результатов непосредственного восприятия доказательств, приводящая к формированию вывода о юридически значимых обстоятельствах и получающая внешнее выражение в виде процессуальных действий, регламентированных законом.

Оценка доказательств имеет логический и правовой аспекты. Обе стороны оценки тесно связаны между собой. Законодательные акты не отменяют законов мышления. В то же время конструирование правовых норм осуществляется в соответствии с законами классической логики. Например, правовые нормы определяют предмет доказательственной деятельности, основные начала оценки доказательств, требования к мотивировочной части судебного решения, которые должны отвечать требованиям достаточной полноты и непротиворечивости.

Оценка доказательств имеет специфику по сравнению с другими элементами деятельности по доказыванию. Она тесно переплетена с представлением, собиранием и исследованием доказательств. На протяжении всего разбирательства субъекты доказывания не только собирают, исследуют, проверяют доказательства, но и одновременно в той или иной степени их оценивают. Тем не менее оценка каждого доказательства, всей их совокупности представляет собой еще и самостоятельную задачу уполномоченных на то субъектов арбитражного процесса.

Характер оценки зависит от того, каким субъектом она осуществляется. Общепринятым считается признание суда в качестве основного субъекта оценки доказательств, поскольку он является единственным участником познания, осуществляющим право контроля и власти в отношении всех процессуальных действий, в том числе и доказательственной деятельности лиц, участвующих в деле. Комментируемая статья возлагает на арбитражный суд обязанность по оценке доказательств. Следовательно, оценка доказательств судом носит властный, обязательный характер и отражается в судебных актах.

В доказательственную деятельность активно включаются лица, участвующие в деле, и их представители. Согласно ст. 41 АПК они вправе представлять и исследовать доказательства, могут возражать против ходатайств, доводов и соображений других лиц, участвовать иными способами в доказательственной деятельности. В законе нет указания на право участников процесса осуществлять оценку доказательств. В действительности оценочные суждения часто фигурируют у лиц, участвующих в деле, поскольку для осуществления прав по доказыванию, заявлению ходатайств, изложению доводов необходимо осмыслить сведения о фактах, оценить имеющийся фактический материал, сформулировать промежуточные выводы. Поэтому оценку доказательств осуществляет не только суд, но и лица, участвующие в деле, помогая суду разобраться во всех его обстоятельствах.

Оценочные суждения лиц, участвующих в деле, имеют неодинаковое значение. Для выводов суда характерен властный характер, находящий отражение в судебных постановлениях. Оценки лиц, участвующих в деле, носят вспомогательный характер. Определенное влияние на формирование оценочных выводов суда способны оказать свидетельские показания, заключения экспертов. Свидетель, эксперт осмысливают сведения, сообщаемые суду. Оценочные выводы названных лиц не обязательны для суда, но могут быть приняты к сведению и оказать помощь в оценке собранного материала.

2. Внутреннее убеждение, на основании которого оцениваются доказательства, представляет собой динамически развивающееся, эмоционально окрашенное отношение судьи к истинности результатов познания обстоятельств, имеющих процессуальное и материально-правовое значение, к их правовой сути, а также к самим этим обстоятельствам. Оно определяет готовность судьи к принятию решения по делу и складывается в условиях процессуальной регламентации всей последовательности его действий.

Оценка доказательств по внутреннему убеждению представляет собой единство объективных и субъективных факторов. К объективным факторам относятся фактические данные, а к субъективным - чувство убежденности судьи в правильности своих выводов.

Каждый судья оценивает доказательства самостоятельно, руководствуясь только собственными суждениями, сформировавшимися в ходе судебного заседания. Судья может свободно высказывать свое мнение относительно ценности доказательств, основывая выводы лишь на собственном убеждении. Гарантии оценки доказательств по внутреннему убеждению закреплены в ст. ст. 287 и 305 АПК. При отмене решения арбитражный суд кассационной или надзорной инстанции не вправе давать нижестоящему суду указания относительно достоверности или недостоверности доказательств, преимуществе одних доказательств перед другими.

Формирование внутреннего убеждения при оценке доказательств обусловливается рядом факторов, к которым можно отнести процессуальную политику, стереотипность судейского мышления, возникновение у судьи даже предубеждения против конкретного участника процесса, влияние средств массовой информации и общественного мнения, судебную практику, правовые эмоции, правовые чувства и некоторые другие факторы.

Всесторонность оценки предполагает оценку всей совокупности доказательств во взаимосвязи, необходимой для обоснования выводов применительно к требованиям истца и возражениям ответчика. Полнота оценки судебных доказательств предполагает их достаточность для правильного вывода. Требование объективности оценки доказательств связано с функциональным назначением судебного органа.

Арбитражный суд оценивает тот доказательственный материал, который представлен сторонами. По общему правилу у суда отсутствует право по собственной инициативе истребовать доказательства, что помогает ему сохранять объективность и беспристрастность. В то же время оказание процессуальной помощи сторонам в формировании доказательственного материала создает дополнительные гарантии для установления по делу действительных обстоятельств и вовсе не свидетельствует о судейской предубежденности.

Непосредственное исследование судом доказательств означает то, что суд имеет право оценивать только те доказательства, которые восприняты им непосредственно в ходе судебного разбирательства. Лично оценивая доказательства, суд должен проверить соблюдение порядка их представления, получения, исследования и проверки. Объяснения сторон и третьих лиц, показания свидетелей, заключения экспертов судом заслушиваются. Суд знакомится с письменными доказательствами, осматривает вещественные доказательства, прослушивает и просматривает видеозаписи. В ходе непосредственного исследования доказательств арбитражный суд особое внимание уделяет устранению противоречий, имеющихся между ними.

3. Комментируемая статья позволяет выделить два вида критериев оценки доказательств - индивидуальные, предусмотренные для каждого доказательства в отдельности (относимость, допустимость, достоверность), и системные, применяемые для всей системы доказательств по данному делу (достаточность и взаимная связь).

Критерий относимости доказательств предполагает их оценку на предмет наличия связи между доказательствами и установленными по делу обстоятельствами. Решение вопроса об относимости доказательств проходит два этапа: а) определение значения обстоятельств и факта, для установления которого используются доказательства; б) установление наличия объективной связи между обстоятельствами, подлежащими установлению, и доказательствами, заявленными по делу (см. комментарий к ст. 67 АПК).

Оценка допустимости доказательств в современном арбитражном процессе должна осуществляться с учетом материально-правового и процессуального критериев (см. комментарий к ст. 68 АПК).

Критерий достоверности доказательств означает признание судом истинности или ложности сведений, содержащихся в доказательствах. Часть 3 комментируемой статьи дает легальное понятие достоверности доказательств как соответствия сведений, содержащихся в представленном суду доказательстве, действительности. Достоверность доказательств устанавливается арбитражным судом в результате сопоставления оцениваемого доказательства с иными доказательствами по делу. При отсутствии противоречий между ними суд приходит к выводу о достоверности каждого из них. Способы проверки и исследования доказательства зависят от конкретного вида используемых средств доказывания.

Оценка доказательств с точки зрения их достаточности и взаимной связи производится для того, чтобы устранить противоречия между доказательствами, преодолеть сомнения в истинности вывода, извлекаемого из всей совокупности получаемой доказательственной информации. В ходе системной оценки доказательств проявляются интегративные качества системы средств доказывания по конкретному делу.

4. Доказательственная сила, достоверность, достаточность, полнота отдельного доказательства, всей их совокупности оцениваются судом по существу без какой-либо предубежденности. Никакие доказательства не имеют заранее установленной силы. Все доказательства обладают равной юридической силой и в равной степени подлежат исследованию, оценке арбитражным судом.

5. При оценке копии документа или иного письменного доказательства суд проверяет, не произошло ли изменение содержания копии документа по сравнению с его оригиналом при копировании, с помощью какого технического приема выполнено копирование, гарантирует ли способ копирования тождественность копии документа и его оригинала, каким образом сохранялась копия документа. Суд не может признавать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен и не передан суду оригинал документа, а представленные каждой из спорящих сторон копии этого документа не тождественны между собой, не позволяют установить подлинное содержание оригинала с помощью других доказательств.

6. Оценка доказательств является непрерывной логико-правовой деятельностью, которая осуществляется арбитражным судом и иными участниками процесса. Предварительная оценка доказательствам дается в ходе их представления, удовлетворения или отказа в удовлетворении ходатайства по поводу их истребования, назначения экспертизы. Оценочные выводы арбитражного суда находят отражение в соответствующих определениях арбитражного суда, которые принимаются в виде отдельного судебного акта либо в протокольной форме.

В мотивировочной части судебного решения закрепляются результаты окончательной оценки рассмотренных арбитражным судом доказательств. Суд должен привести мотивы, по которым одни доказательства приняты в качестве средства обоснования выводов, другие доказательства им отвергнуты. Кроме того, арбитражный суд обязан объяснить, почему одним доказательствам отдано предпочтение перед другими. Достаточно распространенной ошибкой арбитражных судов является игнорирование оценки представленных в суд доказательств и, соответственно, устанавливаемых ими обстоятельств. В этом случае судебные акты подлежат отмене как принятые по неполно выясненным обстоятельствам, имеющим значение для правильного разрешения дела.

Статья 71 Оценка доказательств Арбитражный процессуальный кодекс (АПК РФ)

действует Редакция от 02.11.2013 Подробная информация
Наименование документ"АРБИТРАЖНЫЙ ПРОЦЕССУАЛЬНЫЙ КОДЕКС РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ" от 24.07.2002 N 95-ФЗ (ред. от 02.11.2013 с изменениями, вступившими в силу с 03.11.2013)
Вид документаарбитражный процессуальный кодекс, кодекс
Принявший органпрезидент рф, гд рф, сф рф
Номер документа95-ФЗ
Дата принятия01.09.2002
Дата редакции02.11.2013
Дата регистрации в Минюсте01.01.1970
Статусдействует
Публикация
  • В данном виде документ опубликован не был
  • Документ в электронном виде ФАПСИ, НТЦ "Система"
  • (в ред. от 24.07.2002 - "Российская газета", N 137, 27.07.2002)
НавигаторПримечания

Статья 71 Оценка доказательств

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

Апк рф статья 71

Самое актуальное и важное на тему: "апк рф статья 71" с комментариями профессионалов. Мы постарались доступно все объяснить. Если будут вопросы - вы можете обратиться за консультацией к дежурному юристу сайта.

Статья 71 АПК РФ. Оценка доказательств (действующая редакция)

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

1. Оценка доказательств представляет собой осуществляемую в логических формах мыслительную деятельность судьи или арбитражного суда. Осуществляется она в целях определения по своему внутреннему убеждению допустимости, относимости фактических данных, достоверности, достаточности и значения как каждого отдельно взятого доказательства, так и всей собранной по делу их совокупности.

2. Доказательства оцениваются по внутреннему убеждению, которое в той или иной мере характеризуют следующие признаки:

а) специальный субъект, уполномоченный оценивать доказательства от имени государственного органа (государства), – должностное лицо, осуществляющее арбитражный процесс;

б) указанный субъект не вправе руководствоваться оценкой, предлагаемой кем-то другим (вышестоящим органом, “общественным мнением” и др.), а также перелагать обязанность такой оценки и ответственность за нее на другое лицо;

в) по формальным признакам никакие доказательства (ни исходя из содержащихся в них фактических данных, ни из разновидности средства) не должны иметь преимущества над другими;

г) должностное лицо, осуществляющее арбитражный процесс, должно стремиться к завершению оценки доказательств однозначными, лишенными сомнений выводами.

3. Оценивая доказательства, судья и арбитражный суд должны руководствоваться законом и правосознанием. Под законом здесь подразумеваются источники не только арбитражного процессуального, но и гражданского права, а равно любой иной (если необходимость в таковом возникает) отрасли права.

КОНСУЛЬТАЦИЯ ЮРИСТА


УЗНАЙТЕ, КАК РЕШИТЬ ИМЕННО ВАШУ ПРОБЛЕМУ — ПОЗВОНИТЕ ПРЯМО СЕЙЧАС

8 800 350 84 37

4. Теорией доказательств установлены принципы оценки доказательств, гарантии и пределы процессуальной самостоятельности субъектов доказывания при оценке доказательств, а также требования к процессуальным документам, в которых фиксируются итоги оценки.

5. Нормы различных материальных отраслей права позволяют, кроме того, сделать вывод о соответствии закону некоторых письменных доказательств, иных документов и материалов.

6. Оценивая доказательства, судьи опираются на свои представления и профессиональные знания о праве, понимание юридического, социального и нравственного содержания правовой системы государства, официальное и научное толкование юридических норм.

7. В процессе оценки доказательств выясняется их относимость и допустимость.

8. Исходя из требований закона о процессуальном равенстве сторон и учитывая обязанность истца и ответчика подтвердить те обстоятельства, на которые они ссылаются, необходимо в ходе судебного разбирательства тщательно проверить каждое обстоятельство, указанное сторонами в подтверждение своих требований и возражений, и тем самым обеспечить установление истины по делу.

9. Если у суда либо у лиц, участвующих в деле, возникнут сомнения в отношении достоверности исследуемых доказательств, их необходимо разрешить путем сопоставления с другими установленными или бесспорными фактами, проверки правильности содержания и оформления документа, назначения в необходимых случаях экспертизы и т.д..

10. Правовая безграмотность истца (на что иногда ссылается в решении суд) юридического значения не имеет, поскольку в соответствии с законом основанием для признания сделок недействительными не является.

11. Если суд, оценив доказательства, каждое в отдельности и в их совокупности, установит, что те или иные представленные материалы, показания свидетелей, другие фактические данные не подтверждают обстоятельств, на которые стороны сослались как на основание своих требований и возражений, он должен в решении убедительно мотивировать свой вывод об этом.

12. Всестороннее исследование обстоятельств дела означает проверку всех выдвинутых по делу предположений, изучение как изобличающих, так и оправдывающих действия (решения) ответчика обстоятельств.

13. Рассмотрение обстоятельств дела следует считать полным, только если исследованы весь предмет доказывания, все обстоятельства, подлежащие доказыванию (см. комментарий к ст. 65 АПК РФ).

14. Истина может быть абсолютной и относительной. Согласно теории доказательств абсолютная истина представляет собой полное и всестороннее соответствие знаний, которыми располагает компетентный орган, обстоятельствам объективной действительности, охватывающее все свойства и характеристики познаваемых предметов и явлений. Относительная истина – истина неполная, не исчерпывающая всех свойств и характеристик познаваемой действительности.

15. В арбитражном процессе истина абсолютно-относительная. Абсолютно истинными должны быть знания о том, что:

– деяние (решение), о котором идет речь в исковом заявлении, имело место;

– наличие такого деяния (решения) согласно закону может служить причиной предъявления исковых требований;

– это было деяние (действие либо бездействие) или решение;

– ответчик принимал участие в совершении этого деяния либо принятии данного решения; и др.

16. Большинство остальных знаний абсолютно точно установить невозможно и в основном именно поэтому не требуется.

17. Абсолютной истины в арбитражном процессуальном доказывании гораздо меньше, чем относительной. Мало того, арбитражный суд даже по вопросам, по которым обычно должна быть установлена абсолютная истина, стремится к таковой, но не всегда ею располагает.

18. Истина не может добываться любыми способами. В ст. 21 Конституции РФ отмечено: “Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам”. Еще одной гарантией объективности исследования обстоятельств дела является институт отвода заинтересованных в исходе дела прокурора, судьи, помощника судьи, секретаря судебного заседания, переводчика и эксперта.

19. См. также комментарий к ст. ст. 6.1, 8, 68 – 70, 75, 86, 87, 89, 125, 168 АПК РФ.

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

1. Оценка доказательств представляет собой осуществляемую в логических формах мыслительную деятельность судьи или арбитражного суда. Осуществляется она в целях определения по своему внутреннему убеждению допустимости, относимости фактических данных, достоверности, достаточности и значения как каждого отдельно взятого доказательства, так и всей собранной по делу их совокупности.

2. Доказательства оцениваются по внутреннему убеждению, которое в той или иной мере характеризуют следующие признаки:
а) специальный субъект, уполномоченный оценивать доказательства от имени государственного органа (государства), – должностное лицо, осуществляющее арбитражный процесс;
б) указанный субъект не вправе руководствоваться оценкой, предлагаемой кем-то другим (вышестоящим органом, “общественным мнением” и др.), а также перелагать обязанность такой оценки и ответственность за нее на другое лицо;
в) по формальным признакам никакие доказательства (ни исходя из содержащихся в них фактических данных, ни из разновидности средства) не должны иметь преимущества над другими;
г) должностное лицо, осуществляющее арбитражный процесс, должно стремиться к завершению оценки доказательств однозначными, лишенными сомнений выводами.

________________
По аналогии с признаками оценки доказательств по внутреннему убеждению в уголовном процессе, вычленяемыми Б.Т.Безлепкиным (см.: Безлепкин Б.Т. Доказательства в советском уголовном процессе // Советский уголовный процесс: учебник / Под ред. В.П.Божьева. – М.: Юрид.лит., 1990. С.92-94).

3. Оценивая доказательства, судья и арбитражный суд должны руководствоваться законом и правосознанием. Под законом здесь подразумеваются источники не только арбитражно-процессуального, но и гражданского права, а равно любой иной (если необходимость в таковом возникает) отрасли права.

4. Теорией доказательств установлены принципы оценки доказательств, гарантии и пределы процессуальной самостоятельности субъектов доказывания при оценке доказательств, а также требования к процессуальным документам, в которых фиксируются итоги оценки.

5. Нормы различных материальных отраслей права позволяют, кроме того, сделать вывод о соответствии закону некоторых письменных доказательств, иных документов и материалов.

6. Оценивая доказательства, судьи опираются на свои представления и профессиональные знания о праве, понимание юридического, социального и нравственного содержания правовой системы государства, официальное и научное толкование юридических норм.

________________
Там же. – С.94-95.

7. Всестороннее исследование обстоятельств дела означает проверку всех выдвинутых по делу предположений, изучение как изобличающих, так и оправдывающих действия (решения) ответчика обстоятельств.

8. Рассмотрение обстоятельств дела следует считать полным, только если исследован весь предмет доказывания, все обстоятельства, подлежащие доказыванию (см. комментарий ст. 65 АПК РФ).

9. Истина может быть абсолютной и относительной. Согласно теории доказательств абсолютная истина представляет собой полное и всестороннее соответствие знаний, которыми располагает компетентный орган, обстоятельствам объективной действительности, охватывающее все свойства и характеристики познаваемых предметов и явлений. Относительная истина – истина неполная, не исчерпывающая всех свойств и характеристик познаваемой действительности.

10. В арбитражном процессе истина абсолютно-относительная. Абсолютно истинными должны быть знания о том, что:
– деяние (решение), о котором идет речь в исковом заявлении, имело место;
– наличие такого деяния (решения) согласно закону может служить причиной предъявления исковых требований;
– это было деяние (действие либо бездействие) или решение;
– ответчик принимал участие в совершении этого деяния либо принятии данного решения; и др.

11. Большинство остальных знаний абсолютно точно установить невозможно и в основном именно поэтому не требуется.

12. Абсолютной истины в арбитражном процессуальном доказывании гораздо меньше, чем относительной. Мало того, арбитражный суд даже по вопросам, по которым обычно должна быть установлена абсолютная истина, стремится к таковой, но не всегда ею располагает.

Видео удалено.

Видео (кликните для воспроизведения).

13. В процессе оценки доказательств выясняется их относимость и допустимость.

14. Истина не может добываться любыми способами. В ст. 21 Конституции РФ отмечено: “Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам”. Еще одной гарантией объективности исследования обстоятельств дела является институт отвода заинтересованных в исходе дела прокурора, судьи, помощника судьи, секретаря судебного заседания, переводчика, специалиста, и эксперта.

15. Исходя из требований закона о процессуальном равенстве сторон и учитывая обязанность истца и ответчика подтвердить те обстоятельства, на которые они ссылаются, необходимо в ходе судебного разбирательства тщательно проверить каждое обстоятельство, указанное сторонами в подтверждение своих требований и возражений, и тем самым обеспечить установление истины по делу.

16. Если у суда либо у лиц, участвующих в деле, возникнут сомнения в отношении достоверности исследуемых доказательств, их необходимо разрешить путем сопоставления с другими установленными или бесспорными фактами, проверки правильности содержания и оформления документа, назначения в необходимых случаях экспертизы и т.д.

________________
Аналогичное толкование дано гражданско-процессуальному институту. См.: О применении норм Гражданского процессуального кодекса Российской Федерации при рассмотрении и разрешении дел в суде первой инстанции: Постановление Пленума Верховного Суда РФ от 26 июня 2008 года N 13 // Бюллетень Верховного Суда РФ. – 2008. N 10.

17. Правовая безграмотность истца (на что иногда ссылается в решении суд) юридического значения не имеет, поскольку в соответствии с законом основанием для признания сделок недействительными не является.

________________
Аналогичное толкование дано гражданско-процессуальному институту. См.: Постановление Президиума Московского городского суда от 11 апреля 1996 года // Бюллетень Верховного Суда РФ. – 1997. N 5. С.20.

18. Согласно положениям ч.ч.4 и 5 к.с. заключение эксперта не имеет для суда заранее установленной силы и подлежит оценке наряду с другими доказательствами. Суд оценивает доказательства, в том числе заключение эксперта, исходя из требований ч.ч.1 и 2 к.с. При этом по результатам оценки доказательств суду необходимо привести мотивы, по которым он принимает или отвергает имеющиеся в деле доказательства (ч.7 к.с., п.2 ч.4 ст. 170 АПК РФ).

________________
См.: О некоторых вопросах практики применения арбитражными судами законодательства об экспертизе: Постановление Пленума Высшего Арбитражного Суда РФ от 4 апреля 2014 года N 23 // Вестник Высшего Арбитражного Суда РФ. – 2014. N 6.

19. Если суд, оценив доказательства, каждое в отдельности и в их совокупности, установит, что те или иные представленные материалы, показания свидетелей, другие фактические данные не подтверждают обстоятельств, на которые стороны сослались как на основание своих требований и возражений, он должен в решении убедительно мотивировать свой вывод об этом.

________________
Аналогичное толкование дано гражданско-процессуальному институту. См.: О судебном решении: Постановление Пленума Верховного Суда СССР от 9 июля 1982 года N 7 // Сборник постановлений Конституционного Суда РФ, Верховных Судов СССР и РФ (РСФСР) по гражданским делам/ Сост. А.П.Рыжаков. – М.: Издательство НОРМА (Издательская группа НОРМА – ИНФРА-М), 2001. С.239.

20. См. также комментарий ст. ст. 6.1, 8, 68-70, 75, 86, 87, 89, 125, 168 АПК РФ.

Консультации и комментарии юристов по ст 71 АПК РФ

Если у вас остались вопросы по статье 71 АПК РФ и вы хотите быть уверены в актуальности представленной информации, вы можете проконсультироваться у юристов нашего сайта.

Задать вопрос можно по телефону или на сайте. Первичные консультации проводятся бесплатно с 9:00 до 21:00 ежедневно по Московскому времени. Вопросы, полученные с 21:00 до 9:00, будут обработаны на следующий день.

Статья 71. “Арбитражный процессуальный кодекс РФ” от 24.07.2002 N 95-ФЗ (ред. от 25.12.2018)

Статья 71. Оценка доказательств

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

1. Оценка доказательств осуществляется арбитражным судом на всех стадиях арбитражного процесса, начиная с возбуждения дела в суде. Суд определяет относимость, допустимость, достоверность и достаточность доказательств. Под относимостью доказательств понимается положение, в соответствии с которым арбитражный суд должен допускать и исследовать только те доказательства, которые относятся к данному делу, т.е. могут подтвердить или опровергнуть те обстоятельства дела, на которые ссылаются стороны и другие лица, участвующие в деле (ст. 67 АПК РФ). Принцип допустимости доказательств состоит в том, что в суде могут быть использованы только предусмотренные законом виды доказательств и определенные средства доказывания не могут использоваться по отдельным категориям гражданских дел (ст. 68 АПК РФ). Достоверность доказательств означает, что сведения, которые подтверждаются данными доказательствами, соответствуют действительности. Достаточность доказательств свидетельствует о том, что на их основании можно сделать однозначный вывод о доказанности определенных обстоятельств.

2. Принципы оценки доказательств определены в ч. 1 комментируемой статьи. АПК 2002 г. не устанавливает, какие из доказательств являются более достоверными, убедительными и т.д. При оценке доказательств судья должен объективно проанализировать все исследованные доказательства и, сопоставив их, на основании внутреннего убеждения сделать вывод. Объективное рассмотрение означает отсутствие заинтересованности арбитражного суда в разрешении дела, предубеждения в оценке доказательств. В случае выявления заинтересованности судьи ему может быть заявлен отвод. Не допускается воздействие на судей в какой-либо форме с целью воспрепятствовать всестороннему, полному и объективному рассмотрению дела. Всесторонность означает принятие во внимание доводов всех участвующих в деле лиц, исследование и оценку всех доказательств.

3. Принцип непосредственности состоит в том, что судьи, рассматривающие и разрешающие дело, должны лично и самостоятельно (без опосредования) воспринимать собранные доказательства, участвовать в их исследовании путем заслушивания сторон, третьих лиц, свидетелей, экспертов, специалистов, изучения и осмотра письменных и вещественных доказательств и т.п. При осуществлении процессуальных действий вне зала судебного заседания (например, при осмотре на месте) данные действия осуществляются тем же судьей, который рассматривает дело. Исключение составляют случаи направления судебных поручений, обеспечение доказательств. При этом материалы судебных поручений, представленные после исполнения в суд, а также материалы по обеспечению доказательств должны быть рассмотрены и исследованы в судебном заседании.

4. Никакие из доказательств не могут заранее иметь для арбитражного суда приоритет над другими, в том числе заключение эксперта. Заключение эксперта не является исключительным средством доказывания, а должно оцениваться в совокупности со всеми другими доказательствами. Оценка арбитражным судом заключения должна быть полно отражена в решении. При этом суду следует указывать, на чем основаны выводы эксперта, приняты ли им во внимание все материалы, представленные на экспертизу, и сделан ли их соответствующий анализ.

Если экспертиза поручена нескольким экспертам, давшим отдельные заключения, мотивы согласия или несогласия с ними суда должны быть приведены отдельно по каждому заключению.

5. В мотивировочной части судебного акта должны быть отражены мотивы, по которым на одних доказательствах были основаны выводы арбитражного суда, а другие доказательства отвергнуты.

6. В ч. 6 комментируемой статьи приводятся положения, ранее не предусматривавшиеся АПК 1995 г., подробно регламентирующие порядок оценки копий письменных документов и иных доказательств, что для практики имеет важное значение. Копия документа может быть признана допустимым доказательством, за исключением наличия предусмотренных данной частью условий.

Статья 71. Оценка доказательств

1. Арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств.

2. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

3. Доказательство признается арбитражным судом достоверным, если в результате его проверки и исследования выясняется, что содержащиеся в нем сведения соответствуют действительности.

4. Каждое доказательство подлежит оценке арбитражным судом наряду с другими доказательствами.

5. Никакие доказательства не имеют для арбитражного суда заранее установленной силы.

6. Арбитражный суд не может считать доказанным факт, подтверждаемый только копией документа или иного письменного доказательства, если утрачен или не передан в суд оригинал документа, а копии этого документа, представленные лицами, участвующими в деле, не тождественны между собой и невозможно установить подлинное содержание первоисточника с помощью других доказательств.

7. Результаты оценки доказательств суд отражает в судебном акте, содержащем мотивы принятия или отказа в принятии доказательств, представленных лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений.

Судебная практика и законодательство — АПК РФ. Статья 71. Оценка доказательств

Суды первой и апелляционной инстанций, оценив представленные доказательства в порядке статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, установили, что Грачев Ю.Н., привлеченный к участию в деле в качестве третьего лица, не заявляющего самостоятельных требований относительно предмета спора, занимал активную позицию в споре, возражал против удовлетворения исковых требований, его представитель принимал участие в судебных заседаниях, заявлял ходатайства, представлял письменные пояснения и доказательства, обеспечивал явку свидетелей; размер понесенных расходов документально подтвержден.

Суд первой инстанции, исследовав и оценив представленные в материалы дела доказательства по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, в том числе заключение строительно-технической экспертизы, руководствуясь статьями 15, 723 Гражданского кодекса Российской Федерации, пришел к выводу о доказанности совокупности условий, при которых с Общества подлежат взысканию убытки в заявленном размере.

В соответствии с частями 1 – 4, 7 статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации арбитражный суд оценивает доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств. Арбитражный суд оценивает относимость, допустимость, достоверность каждого доказательства в отдельности, а также достаточность и взаимную связь доказательств в их совокупности.

Исследовав и оценив доказательства по делу в соответствии со статьей 71 АПК РФ, суды с учетом заключения судебной строительно-технической экспертизы установили, что объект имеет недостатки, возникшие до передачи его истцу в связи с ненадлежащим качеством строительства и обнаруженные в пределах гарантийного срока; ООО “Самарская общестроительная корпорация” прекратило свою деятельность в связи с ликвидацией, и, исходя из отсутствия доказательств устранения недостатков, руководствуясь статьями 291, 720 Гражданского кодекса Российской Федерации, статьями 135, 138 Жилищного кодекса Российской Федерации, Федеральным законом от 30.12.2004 N 214-ФЗ “Об участии в долевом строительстве многоквартирных домов и иных объектов недвижимости и о внесении изменений в некоторые законодательные акты Российской Федерации”, удовлетворили иск.

Оценив представленные в материалы дела доказательства по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, суды установили, что ответчик свои обязательства по пункту 1.1 договора на оказание юридических услуг и по пункту 1 дополнительного соглашения не выполнил надлежащим образом в установленные сроки, в связи с чем, руководствуясь статьями 309, 310, 395, 779, 782 Гражданского кодекса Российской Федерации, пришли к выводу о наличии правовых оснований для взыскания с исполнителя аванса и процентов за пользование чужими денежными средствами. Суды признали, что ответчиком не представлено доказательств оказания услуг, предусмотренных договором.

Оценив представленные доказательства в их совокупности и взаимной связи в порядке статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, руководствуясь положениями статей 309, 310, 330, 359, 801, 803, Гражданского кодекса Российской Федерации, Федеральным законом от 30.06.2003 N 87-ФЗ “О транспортно-экспедиционной деятельности”, при отсутствии возражений завода по существу заявленных в первоначальном иске требований, суды пришли к выводу о наличии оснований для удовлетворения требований общества по первоначальному иску в полном объеме, в том числе и в части судебных расходов на оплату услуг представителя и переводчика.

Удовлетворяя требования в части, суды, исследовав и оценив в порядке, предусмотренном статьей 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, представленные сторонами доказательства, руководствуясь статьями 309, 310, 702, 711, 753 Гражданского кодекса Российской Федерации, принимая во внимание заключение судебной строительно-технической экспертизы, исходя из подписанных сторонами актов о приемки выполненных работ, потребительской ценности выполненных для заказчика работ, учитывая малозначительные конструктивные дефекты, не влияющие на долговечность конструкции, пришли к выводу об обоснованности заявленных требований, проверив расчет неустойки и процентов.

Оценив представленные в материалы дела доказательства по правилам статей 65 и 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, суд установил, что неисполнение ответчиком судебного акта до настоящего времени вызвано объективными причинами; постановление об окончании исполнительного производства в связи с невозможностью исполнения судебного акта, судебным приставом-исполнителем не выносилось, и, руководствуясь частью 1 статьи 318, частью 1 статьи 324 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, учитывая определение Конституционного Суда Российской Федерации от 18.12.2003 N 467-О, пришел к выводу, что длительное неисполнение должником решения суда не может быть признано обстоятельством, затрудняющим его исполнение и влекущим изменение способа и порядка исполнения судебного акта.

Исследовав и оценив в порядке, предусмотренном статьей 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, представленные сторонами доказательства, руководствуясь статьями 309, 310, 421, 431, 486, 506, 516, 807, 809, 823 Гражданского кодекса Российской Федерации и положениями договора, суды исходя из согласования сторонами условий о коммерческом кредитовании ответчика, проверив расчет процентов, пришли к выводу об удовлетворении заявленных требований.

Принимая обжалуемые судебные акты, суды, руководствуясь положениями статьи 450 Гражданского кодекса Российской Федерации, статей 22, 34, 93, 95 Федерального закона от 05.04.2013 N 44-ФЗ “О контрактной системе в сфере закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд”, исследовав и оценив в порядке статьи 71 АПК РФ представленные в дело доказательства, не усмотрели правовых оснований для изменения цены контракта.

Исследовав обстоятельства дела, оценив в соответствии со статьей 71 АПК РФ представленные в материалы дела доказательства, с учетом того, что применение в данном случае такой меры как аннулирование лицензии на осуществление деятельности по обеспечению пожарной безопасности является необходимой мерой для защиты прав и законных интересов потребителей этих услуг, суд пришел к выводу об аннулировании выданной Обществу лицензии.

Оценив по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации представленные в материалы дела доказательства, суды верно резюмировали, что достоверных доказательств наличия у предприятия на момент проведения процедуры ликвидации перед С.В.А. задолженности в каком-либо размере у ликвидатора не имелось.

Исследовав и оценив фактические обстоятельства, представленные в материалы дела доказательства в соответствии с требованиями статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации (далее – АПК РФ), доводы и возражения сторон в их совокупности и взаимосвязи, судебные инстанции пришли к выводу, что Общество нарушило порядок, предусмотренный Законом о государственной регистрации.

Нормы АПК РФ не содержат перечня уважительных причин, при наличии которых суд может восстановить срок, установленный частью 4 статьи 198 АПК РФ. Поэтому право установления наличия этих причин и их оценки по правилам статей 65 и 71 АПК РФ принадлежит суду.

Оценив по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации представленные по делу доказательства, арбитражный суд пришел к выводу о доказанности наличия и размера убытков, причиненных изъятием принадлежащего истцу земельного участка.

Такое платежное поручение подлежит оценке судом, арбитражным судом исходя из объяснений сторон об обстоятельствах дела, по правилам, предусмотренным ст. 67 ГПК РФ или ст. 71 АПК РФ, – по внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств, с учетом того, что никакие доказательства не имеют заранее установленной силы.

Так, из представленных копий решения Арбитражного суда города Москвы от 13 июня 2013 г., постановления Девятого арбитражного апелляционного суда от 19 сентября 2013 г. и постановления Федерального арбитражного суда Московского округа от 5 декабря 2013 г. по делу N А40-22353/13, в котором предметом рассмотрения были требования ОАО “Минудобрения” об урегулировании возникших при заключении договора разногласий, предъявленные к ОАО “Апатит”, ЗАО “ФосАгро АГ”, ОАО “ФОСАГРО”, следует, что Рекомендации не применялись арбитражными судами в качестве нормативных правовых актов, а были исследованы и оценены в совокупности с другими доказательствами по правилам, установленным статьей 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации.

46. При рассмотрении дел о защите нарушенных авторских или смежных прав суду необходимо установить, права на какие конкретно произведения и объекты смежных прав были нарушены на основании непосредственного исследования имеющихся в деле доказательств (ст. 10, 71 АПК РФ).

По результатам оценки представленных в материалы дела доказательств в соответствии с требованиями статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, заслушав и оценив доводы лиц, участвующих в деле, суды установили, что внесение инспекцией в ЕГРЮЛ регистрационной записи о государственной регистрации прекращения деятельности юридического лица в связи с его ликвидацией за государственным регистрационным номером 2152468284593 незаконно.

Видео удалено.
Видео (кликните для воспроизведения).

Обоснованно руководствуясь вышеизложенным, суды по результатам оценки представленных в материалы дела доказательств, доводов и возражений участвующих в деле лиц согласно статье 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации установили, что постановлением и.о. мирового судьи судебного участка N 79 в Советском районе г. Красноярска от 12 декабря 2014 года, вступившим в законную силу 23.12.2014, гражданин М.М.Г. признан виновным в совершении административного правонарушения, предусмотренного частью 4 статьи 14.25 КоАП РФ и ему назначено наказание в виде дисквалификации на срок 3 года.

Автор статьи: Сергей Синицын

Доброго времени суток, Сергей. Я чуть менее 12 лет работаю юристом. Считая себя специалистом, хочу научить всех посетителей сайта решать разнообразные задачи. Все данные для сайта собраны и тщательно переработаны с целью донести как можно доступнее всю необходимую информацию. Однако чтобы применить все, описанное на сайте всегда необходима консультация с профессионалами.

✔ Обо мне ✉ Обратная связь Оцените статью: Оценка 5 проголосовавших: 4

ABC APC | Молекулярная генетика человека

Аннотация

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) - аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся наличием аденоматозных полипов в толстой и прямой кишке с неизбежным развитием колоректального рака, если его не лечить. FAP вызывается мутациями зародышевой линии в гене аденоматозного полипоза кишечной палочки ( APC ). Соматические мутации в гене APC являются ранним событием в колоректальном онкогенезе и могут быть обнаружены в большинстве колоректальных опухолей.Ген APC кодирует большой белок с множеством клеточных функций и взаимодействий, включая роль в передаче сигналов в пути передачи сигналов wnt, посредничество межклеточной адгезии, стабилизацию цитоскелета и, возможно, регуляцию клеточного цикла и апоптоза. Тот факт, что APC является неотъемлемой частью множества различных путей, делает его идеальной мишенью для мутации при канцерогенезе. Этот обзор посвящен нашему пониманию на сегодняшний день того, как мутации в гене APC транслируются в изменения на уровне белка, которые, в свою очередь, вносят вклад в роль APC в онкогенезе.

Поступило 22 января 2001 г .; Пересмотрено и принято 1 февраля 2001 г.

ВВЕДЕНИЕ

Ген аденоматозного полипоза coli ( APC ) кодирует большой мультидоменный белок, который играет важную роль в пути передачи сигналов wnt и в межклеточной адгезии. Мутации зародышевой линии в гене APC ответственны за аутосомно-доминантное наследственное наследственное заболевание, семейный аденоматозный полипоз (FAP), в то время как соматические мутации в гене APC встречаются примерно в 80% спорадических колоректальных опухолей. Мутации APC почти всегда приводят к образованию усеченного белкового продукта с аномальной функцией. Недавние исследования были сосредоточены на взаимозависимости мутаций APC в колоректальном онкогенезе, вкладе миссенс-вариантов APC в наследственный риск колоректального рака и биологических взаимодействиях белка APC и его партнеров.

СЕМЕЙНЫЙ АДЕНОМАТНЫЙ ПОЛИПОЗ

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) был впервые описан в литературе как заболевание с явной доминантной наследственностью Lockhart-Mummery в 1925 г. (1).Клинический диагноз FAP зависит от обнаружения сотен и тысяч аденоматозных полипов в толстой и прямой кишке пораженных людей. Полипы обычно появляются в подростковом возрасте или к третьему десятилетию жизни. При отсутствии лечения колоректальный рак неизменно развивается не позднее, чем к сороковым годам. Считается, что риск рака связан с количеством полипов (2). Поэтому с подросткового возраста показана ежегодная колоноскопия с последующей профилактической колэктомией или проктоколэктомией для устранения риска развития колоректального рака.

Заболеваемость ФАП среди населения составляет примерно 1 из 8000 (3). Несмотря на сильный селективный недостаток заболевания, частота FAP поддерживается за счет частоты новых мутаций, которые составляют около четверти всех случаев (3). Генетическая основа FAP лежит в зародышевой (наследуемой) мутации гена APC (OMIM 175100). APC мутации зародышевой линии достигают почти 100% пенетрантности, хотя есть заметные различия в фенотипической экспрессии заболевания (4-7).

Аттенуированный FAP (AFAP) характеризуется наличием менее 100 аденоматозных полипов, но все же несет значительно повышенный риск развития колоректального рака (8). Это может произойти у некоторых или у всех пострадавших в пределах одного родства (9). Для установления диагноза часто требуется полная колоноскопия, потому что полипы в ректосигмоиде не видны, как при классическом ФАП.

У FAP есть ряд связанных фенотипических особенностей. Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (CHRPE) встречается примерно в 60% семей с FAP (10).Состояние не влияет на зрение и не имеет злокачественного потенциала. CHRPE может быть обнаружен офтальмоскопией в любом возрасте и, таким образом, может использоваться для выявления членов семьи из группы риска задолго до появления полипов (11).

Опухоли верхних отделов желудочно-кишечного тракта обычно присутствуют у пациентов с ФАП (12,13), причем периампуллярная карцинома является наиболее частой причиной смерти пациентов, перенесших профилактическую колэктомию (14,15). Поэтому пациентам с ФАП рекомендуется эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Синдром Гарднера относится к ассоциации полипов толстой кишки с эпидермоидными кистами кожи и доброкачественными остеоидными опухолями нижней челюсти и длинных костей (16). Сейчас принято считать, что синдром Гарднера - это вариант ФАП. Десмоидные опухоли (доброкачественный фиброматоз) являются причиной значительной заболеваемости и смертности у пациентов с ФАП (17,18). Обычно они возникают в брюшной стенке или брыжейке кишечника и могут достигать значительных размеров. Обычно они рецидивируют после хирургической резекции. Наследственная десмоидная болезнь характеризуется аутосомно-доминантным наследованием множественных десмоидных опухолей при отсутствии полипоза толстой кишки, и этот синдром также связан с мутациями зародышевой линии в гене APC (19–22).Хотя это и редко встречается в общей популяции, пациенты с ФАП имеют значительно повышенный риск гепатобластомы (23–26). Синдром Тюрко относится к ассоциации между множественными колоректальными полипами и медуллобластомой мозжечка; это тоже следствие дефекта зародышевой линии в APC (27,28). Другие случайные проявления FAP включают папиллярную карциному щитовидной железы (29) и опухоли надпочечников (30,31).

БТР GENE

Идентификация пациента с колоректальным полипозом в сочетании с умственной отсталостью и другими аномалиями была первым ключом к локализации положения APC ; наблюдалась делеция хромосомной полосы 5q21 (32).Анализ сцепления семей с FAP привел к последующему картированию гена APC на 5q21 (33). Затем был клонирован, идентифицирован и охарактеризован ген APC (34,35).

Ген APC состоит из 8535 п.н., охватывающих 21 экзон (36), и кодирует белок из 2843 аминокислот в его наиболее распространенной изоформе (37). Экзон 10A, расположенный ниже экзона 10, подвергается альтернативному сплайсингу и добавляет дополнительные 18 аминокислот к белку APC при транскрипции (38,39).Экзон 15 составляет> 75% кодирующей последовательности APC и является наиболее частой мишенью как для зародышевых, так и для соматических мутаций (40).

ГЕРЛИНОВЫЕ МУТАЦИИ В

APC

мутации зародышевой линии в APC были продемонстрированы у большинства пациентов с FAP (41–43). Большинство (95%) из них являются бессмысленными мутациями или мутациями сдвига рамки считывания, которые приводят к усеченному белковому продукту с аномальной функцией. В соответствии с гипотезой о двух ударах Кнудсона, колоректальные опухоли от пациентов с FAP несут дополнительные соматические мутации APC или потерю гетерозиготности (LOH) в этом локусе в дополнение к исходной мутации зародышевой линии (44–48).

Наиболее частые мутации зародышевой линии встречаются в кодонах 1061 и 1309 (рис. 1), что между ними составляет треть всех мутаций зародышевой линии (40,49). Помимо этих пиков, мутации зародышевой линии в APC довольно равномерно распределены между кодонами 200 и 1600, но редко встречаются за пределами кодона 1600.

Тип мутации зародышевой линии в APC , по-видимому, определяет природу второго попадания в . АПК . Если мутация зародышевой линии происходит между кодонами 1194 и 1392, то существует строгий отбор на потерю аллеля APC как второго удара в развитии колоректальной аденомы.Если мутация зародышевой линии лежит за пределами этой области, второй удар в онкогенезе, скорее всего, приведет к усекающей мутации в области кластера мутаций (MCR) (48).

ГЕНОТИП-ФЕНОТИПНЫЕ КОРРЕЛЯЦИИ В FAP

Риск развития специфических проявлений FAP часто коррелирует с положением наследственной мутации APC (рис. 2). Тяжелый полипоз (более 5000 колоректальных полипов) обычно наблюдается у пациентов с мутациями между кодонами 1250 и 1464 (50), хотя у некоторых пациентов со схожим фенотипом было обнаружено мутаций APC в кодоне 233 в экзоне 6 (5). и в кодонах 486 и 499 в экзоне 11 (51).Мутации в кодоне 1309 и непосредственно в 3 'от него имеют тенденцию вызывать особенно тяжелый фенотип с более ранним началом заболевания (5,52,53). Напротив, ослабленный полипоз обычно связывают с мутациями на крайних 5 '(8,54–56) или 3' (21,56,57) концах гена APC или в альтернативно сплайсированной области экзона 9. (7,56,58,59). CHRPE присутствует только у пациентов с мутациями между кодонами 457 и 1444 (8,55,60–64). Десмоидные опухоли, по-видимому, ограничиваются пациентами с мутациями между кодонами 1403 и 1578 (62,63), хотя они также были описаны с большим количеством 5'-мутаций (5).Экстраколонические проявления (десмоиды, остеомы, эпидермоидные кисты и полипы верхних отделов желудочно-кишечного тракта) чаще всего возникают у пациентов с FAP с мутациями между кодонами 1445 и 1578 (62) или между кодонами 1395 и 1493 (65). Гепатобластома, по-видимому, группируется у пациентов с мутациями на 5'-конце гена (65,66). Весьма вероятно, что эта корреляция между генотипом и фенотипом будет приобретать все большее значение в будущем как средство нацеливания генетического тестирования при FAP на наиболее вероятные регионы, а не для скрининга всего такого большого гена.Большое разнообразие фенотипических проявлений мутаций APC зародышевой линии привело к поиску генов-модификаторов, которые могут влиять на тяжесть FAP (67).

БТР НЕПРАВИЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ

Миссенс-варианты зародышевой линии APC были описаны у пациентов, не страдающих FAP, с множественными аденомами или карциномой, развивающейся в молодом возрасте. Один конкретный миссенс-вариант, I1307K, обнаружен у евреев ашкенази, и носители этого аллеля имеют в несколько раз более высокий риск развития множественных аденом и колоректального рака (68–73).Поскольку вариант I1307K состоит из замены T → A, дающей поли (A) тракт, предполагалось, что этот вариант вызывает ошибки полимеризации во время репликации ДНК и, таким образом, косвенно предрасполагает к раку (68). Однако последующий анализ ясно показал, что I1307K действует из-за селективного эффекта, вероятно, из-за доминантного негативного влияния мутаций в этой критической области гена APC .

Другой вариант зародышевой линии APC , обнаруженный с помощью анализа однонитевого конформационного полиморфизма (SSCP) и полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP), представляет собой E1317Q.Эта мутация была обнаружена у пациентов с колоректальным полипом или раком, а также у здоровых людей (69,74–76). E1317Q кодирует мутацию в APC в MCR, которая находится между первым и вторым сайтами связывания β-катенина из 20 аминокислот. Эта мутация, скорее всего, действует аналогично I1307K через доминантный негативный эффект на путь APC / β-катенин, тем самым предрасполагая к образованию аденомы (69).

Таким образом, кажущиеся доброкачественными миссенс-варианты зародышевой линии APC могут давать преимущество в росте и, таким образом, нести значительный риск развития колоректальных опухолей.Миссенс-мутации также были обнаружены в других генах-кандидатах в последовательности аденома-карцинома, таких как MLh2 , MSh3 и CDh2 (E-cadherin). Было высказано предположение, что такие миссенс-варианты могут способствовать многофакторной наследственности заболевания, возможно, при низкой пенетрантности (77). Поскольку у них есть лишь незначительный избирательный недостаток для человека, они могут случайно "смещаться" по частоте. Выявлены те, которые достигают полиморфных или субполиморфных частот (а именно, значительно выше, чем редкие мутации, поддерживаемые балансом отбора мутаций).

Кажется весьма вероятным, что этот источник генетической изменчивости внесет существенно больший вклад в популяционную нагрузку восприимчивости к раку, чем классический редкий APC или миссенс-варианты гена репарации несоответствия, и может быть столь же важен в совокупности, как и случайные более частые полиморфные варианты. восприимчивость. Дальнейшие исследования вариантов восприимчивости к миссенс могут дать важные ключи к разгадке функции генов при колоректальном раке.

СОМАТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ В

APC

Еще до идентификации гена APC , он был вовлечен в спорадический колоректальный онкогенез в исследованиях LOH (45).Соматические мутации приводят к потере аллеля APC дикого типа в большинстве случаев спорадического колоректального рака (41,44). Мутации APC возникают на ранней стадии колоректального туморогенеза. Соматические мутации обнаруживаются в большинстве колоректальных аденом и карцином, включая аденомы размером <5 мм (78). Фактически, инактивация обоих аллелей APC очень часто встречается при колоректальном раке (42).

Более 60% всех соматических мутаций в APC происходят в пределах <10% кодирующей последовательности гена между кодонами 1286 и 1513; эта область получила название MCR (44).Внутри MCR есть две горячие точки для соматических мутаций в кодонах 1309 и 1450 (40) (рис. 3). Мутация APC в MCR приводит к усеченному белку APC, у которого отсутствуют все сайты связывания аксина и все, кроме одного или двух из 20-аминокислотных сайтов связывания β-катенина (см. Ниже).

Исследование мутаций APC , присутствующих в панели линий колоректальных клеток, показало, что существует взаимозависимость двух попаданий на APC при спорадическом колоректальном раке, а также в опухолях, связанных с FAP (рис.4). Мутации APC в MCR связаны с аллельной потерей (LOH), в то время как опухоли с мутациями, не связанными с MCR, связаны с усекающими мутациями (79). Эти данные показывают, что существует сильное селективное давление в отношении более предпочтительного мутанта, чем мутант APC , который появляется первым.

Количество трансверсий G: C → T: A составляет <15% всех соматических мутаций в APC (база данных Thierry Soussi). Этот факт убедительно указывает на то, что ранние стадии колоректального туморогенеза не происходят в ответ на присутствие мутагена.Любые предполагаемые экологические возбудители, в лучшем случае, способствуют (а не мутагену) колоректального туморогенеза (80).

МЕТИЛИРОВАНИЕ ПРОМОТЕРА APC

Ген APC имеет две промоторные области, 1A и 1B (81). Чаще всего активен промотор 1А. Гиперметилирование промоторной области APC было постулировано как возможный механизм второго удара в колоректальных опухолях, где присутствует только одна мутация APC . Первоначальная работа на мышах Min с общим снижением активности ДНК-метилтрансферазы продемонстрировала резкое снижение развития опухолей кишечника (82).Было показано, что область промотора 1A APC сильно метилирована при колоректальном раке, но не в аденомах (83). Однако более поздние исследования показали, что гиперметилирование промотора APC происходит как в колоректальных аденомах, так и в карциномах, но не в соседней нормальной слизистой оболочке толстой кишки. Опухоли с гиперметилированием промотора также не могут экспрессировать транскрипты APC (84). Гиперметилирование промотора 1A APC было зарегистрировано в ряде других опухолей желудочно-кишечного тракта человека, включая рак пищевода, желудка, поджелудочной железы и печени (84,85), но также встречается в нормальной слизистой оболочке желудка (85).Нет никаких доказательств такого эпигенетического механизма с промотором APC 1B. Эти данные предполагают, что гиперметилирование промотора 1A APC может обеспечивать альтернативный механизм инактивации APC на ранних стадиях колоректального туморогенеза, но может быть нормальным явлением для слизистой оболочки желудка. Тем не менее, преобладание мутаций APC и LOH в локусе APC в колоректальных опухолях препятствует тому, чтобы гиперметилирование было основным событием в этом процессе.

ДОМЕНЫ И ФУНКЦИИ APC PROTEIN

Белок APC состоит из домена олигомеризации и области броненосца на N-конце, ряда 15- и 20-аминокислотных повторов в его центральной части и C-конца, который содержит основной домен и сайты связывания для EB1. и белок большого диска человека (HDLG) (фиг. 5). Множественные домены белка APC позволяют ему взаимодействовать с многочисленными белками-партнерами. Белок APC является неотъемлемой частью механизма передачи сигналов wnt, но также играет роль в межклеточной адгезии, стабильности микротрубочкового цитоскелета, регуляции клеточного цикла и, возможно, апоптоза (рис.6). Каждый домен APC описывается вместе с его функциональной важностью.

ДОМЕН ОЛИГОМЕРИЗАЦИИ

Гептадные повторы, которые встречаются в домене олигомеризации на N-конце белка APC, позволяют APC образовывать гомодимеры (86). Сохранение аминокислот 6-57 в APC важно для этой олигомеризации (87). Присутствие домена олигомеризации на N-конце означает, что APC дикого типа может образовывать димеры как с белками APC дикого типа, так и с усеченными мутантными белками APC (88).Если количество доступных APC дикого типа снижается не только за счет присутствия мутантного белка, но также за счет димеризации оставшихся APC дикого типа с мутантным белком, вполне вероятно, что мутанты APC могут вызывать доминантный негативный эффект в снижение опухолевой супрессорной функции APC (41,77,86,89).

РЕГИОН АРМАДИЛЛО

Область броненосца состоит из семи повторов и демонстрирует высокую степень гомологии с аналогичной областью в β-катенине и его гомологе Drosophila , сегментном белке полярности броненосца (35).Этот домен является высококонсервативным и неизменно сохраняется в мутантных белках APC (44). Было показано, что область броненосца APC связывается с регуляторной субъединицей B56 протеинфосфатазы 2A (PP2A) (90), фермента, который также связывает аксин через свою каталитическую субъединицу (91). Это открытие привело к предположению, что PP2A может действовать как антагонист фосфорилирования киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) β-катенина, которое отмечает деградацию последнего (90). Также известно, что область броненосца связывается с APC-стимулированным фактором обмена гуаниновых нуклеотидов (Asef), который действует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) для GTP-связывающих белков Rac и Rho.Это открытие предполагает альтернативную роль APC в стабилизации и подвижности сети актинового цитоскелета (92). Хотя вполне вероятно, что домен броненосца важен для выживания клеток, маловероятно, что он играет неотъемлемую роль в супрессорной функции опухоли APC.

ПОВТОРИТЕ 15-АМИНОКИСЛОТ

Три сигнатуры из 15 аминокислот встречаются между аминокислотами 1020 и 1169, обеспечивая сайты связывания для β-катенина (93,94). Связывание β-катенина с этими 15-аминокислотными сайтами на APC не маркирует β-катенин для последующего подавления (95) в отличие от связывания на 20-аминокислотных сайтах (см. Ниже).Как и в случае с областью броненосца, повторы из 15 аминокислот сохраняются в большинстве мутантных белков APC. Это подтверждается тем фактом, что как APC дикого типа, так и мутантные APC могут связывать β-catenin (93,94). Сайты связывания β-catenin из 15 аминокислот уникальны для APC, так как они не похожи на сайты связывания β-catenin в белках семейства кадгеринов (96–98).

ПОВТОРИТ 20-АМИНОКИСЛОТ

Центральная область белка APC содержит серию из семи повторяющихся мотивов из 20 аминокислот, каждый из которых несет сигнатуру TPXXFSXXXSL (34).Фрагменты APC, содержащие эти повторы, связывают β-катенин (98), но для такого связывания необходим только один 20-аминокислотный повтор (99). Связывание β-catenin в этих сайтах на APC происходит только после фосфорилирования каждого сайта GSK3β, как и в случае с 15-аминокислотными повторами (95,100). β-катенин связывается с APC и аксином в комплексе (см. ниже), который способствует GSK3β-опосредованному фосфорилированию его собственных остатков серина и треонина (101, 102). Таким образом, β-катенин маркируется для последующей деградации с помощью убиквитин-опосредованного протеолиза (103-107).Подавление β-катенина зависит от присутствия по крайней мере трех из семи 20-аминокислотных повторов в APC (99). 3'-предел соматической MCR в гене APC приходится на кодон 1513 (44), который совпадает с 3'-концом третьего 20-аминокислотного повтора. У большинства усеченных мутантных белков отсутствуют все или большая часть повторов из 20 аминокислот, что позволяет предположить, что эта область является мишенью для удаления во время туморогенеза (88).

РОЛЬ APC И β-КАТЕНИНА В СИГНАЛАХ WNT

Если β-катенин не фосфорилируется и, следовательно, не расщепляется, он накапливается в цитоплазме и ядре клетки (108).Накопление β-катенина может происходить в результате сигнала wnt (109, 110) (см. Ниже), инактивации APC или прямой мутации самого β-катенина (111). Внутри ядра β-катенин связывается с членами семейства транскрипционных активаторов фактора Т-клеток (TCF) и фактора лимфоидного энхансера (LEF) (112). TCF4 экспрессируется в ядрах эпителиальных клеток кишечника (113). β-катенин и TCF / LEF образуют комплекс, который активирует транскрипцию генов-мишеней (114–116). Мутации в генах APC или CTNNB1 (β-катенин), которые предотвращают GSK3β-опосредованное фосфорилирование и последующую деградацию β-катенина, в конечном итоге приводят к объединению β-катенина (95,101,102,117) и активации транскрипции β-катенина (99,118).Введение белка APC дикого типа в клеточные линии с усеченными мутациями APC снижает доступный пул цитоплазматического β-катенина (95,119) и, следовательно, также снижает опосредованную TCF4 / β-катенин транскрипционную активность (113). β-catenin имеет по крайней мере два отдельных домена активации транскрипции (TAD), которые, вероятно, действуют совместно (120,121). Было продемонстрировано, что TAD на β-катенине напрямую и специфично реагируют со связывающим белком TATA, участвующим в активации транскрипции (121).Мишени для активации транскрипции β-катенином включают онкоген c- myc (122) и циклин D1 (123,124), оба из которых регулируют развитие клеточного цикла. Другие возможные мишени включают белок щелевого соединения коннексин 43 (125) и металлопротеиназу матрилизин (126). Недавние данные свидетельствуют о том, что TCF1 также является транскрипционной мишенью комплекса TCF4 / β-catenin и, таким образом, может обеспечивать механизм отрицательной обратной связи для комплекса (112).

УЧАСТКИ ПРИВЯЗКИ АКСИНА НА APC

Аксин является человеческим гомологом слитого белка мыши (127,128).Аксин связывается с APC в сайтах связывания, находящихся в области 20-аминокислотных повторов, связывающих β-катенин (129 130). Аксин связывается с APC через свой регулятор домена передачи сигналов G-белка (RGS) (129, 130). Сходный домен на проводнике гомолога аксина также связывается с той же областью APC (131). Сайты связывания аксина на APC лежат между третьим и четвертым, между четвертым и пятым, и после седьмого 20-аминокислотного повтора. Каждый сайт связывания аксина содержит характерную аминокислотную последовательность SAMP, изменение которой приводит к отмене связывания аксина с APC (131).RGS-домен аксина, по-видимому, имеет третичную структуру, отличную от таковой у других членов семейства RGS (132). И аксин, и кондуктин также имеют соседние сайты связывания для GSK3β и β-catenin в их центральных регионах (129,131,133–135), а также C-концевой домен Dix (Disheveled и axin) для гомодимеризации (91,136,137). Сверхэкспрессия аксина стимулирует повышенную деградацию β-катенина (130, 134, 138).

Аксин, по-видимому, действует как каркасный белок при образовании мультибелкового комплекса с APC и β-катенином, который затем способствует фосфорилированию как APC (129,139), так и β-катенина (133,136) с помощью GSK3β.Фосфорилирование APC приводит к улучшенному связыванию β-катенина (100) с конечным следствием усиленного APC-опосредованного фосфорилирования GSK3β и последующей деградации β-катенина (140). Таким образом, аксин действует как негативный регулятор в сигнальном пути wnt, уменьшая количество β-катенина, доступного для транскрипционной активации (110, 135, 141). Отсутствие сигнала wnt позволяет GSK3β-опосредованному фосфорилированию аксина и эффективному связыванию с APC и β-катенином. Активация рецептора wnt (члена семейства генов Frizzled) сигналом wnt передается цитоплазматическим белком Disheveled (Dvl) (142–145).Dvl образует комплекс с аксином (146) и индуцирует его дефосфорилирование (147, 148). Это снижает способность аксина образовывать комплексы с АРС и β-катенином и в конечном итоге приводит к накоплению β-катенина и активации транскрипции (149). Модуляция вышеупомянутого эффекта достигается за счет наличия сайта связывания PP2A на аксине (91). Было показано, что аксин в комплексе с PP2A дефосфорилирует APC в сайтах, ранее фосфорилированных GSK3β (139), а сверхэкспрессия субъединицы B56 PP2A приводит к снижению уровней β-катенина (90).

РОЛЬ APC И β-КАТЕНИНА В МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ

Тот факт, что β-catenin связывается с APC, означает, что APC также может играть роль в адгезии эпителиальных клеток. Катенины α-катенин, β-катенин и плакоглобин (γ-катенин) связаны с кадгеринами, которые обеспечивают межклеточную адгезию (150, 151). E-cadherin отвечает за межклеточную адгезию в эпителиальных клетках, а его цитоплазматический домен, связывающий катенин, необходим для этой функции (96,97,152,153).Цитоплазматический домен кадгеринов имеет общую последовательность SLSSL, обнаруженную в четырех из семи 20-аминокислотных повторов APC (154). β-catenin локализуется в соединении zonula adherens и взаимодействует с E-cadherin, чтобы связать последний с α-catenin (154,155), а затем с сетью актина (153,156,157). Взаимодействие между E-кадгерином и β-катенином регулируется фосфорилированием тирозина последнего (158). Цитоплазматические APC преимущественно накапливаются на передних краях клеток (159–161), наблюдение, которое зависит от присутствия интактной сети микротрубочек (но не актина) (162).Более подробно взаимодействие APC с микротрубочковым цитоскелетом будет рассмотрено ниже. Эпителиальный гомолог APC Drosophila , E-APC, нуждается в актиновых филаментах для поддержания своей локализации в сращении (163, 164). APC способствует упорядоченной миграции кишечных клеток в кишечном крипте, и β-катенин играет решающую роль в этой функции (165). В самом деле, если APC сверхэкспрессируется, миграция эпителиальных клеток мышей становится нарушенной (166). APC и E-кадгерин конкурируют за сайты связывания в области повторов броненосцев на β-катенине (98, 167, 168), но, хотя связывание одно исключает другое, похоже, что отдельные (хотя и перекрывающиеся) области β-катенина опосредуют его роль в wnt передача сигналов и клеточная адгезия (169).Несомненно, влияние одного пути повлияет на другой (117 170 171), но точная природа этого взаимодействия остается неясной (163 172).

Помимо APC и E-кадгерина, броненосный участок β-катенина взаимодействует с цитоплазматическим доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (173). Белки клеточных соединений являются обычными мишенями для растворимых факторов роста и цитокинов, включая эпидермальный фактор роста (EGF) и пептиды трилистника (174). EGF связывается с внеклеточным доменом EGFR и, таким образом, вызывает множество изменений в цитоскелете и подвижности клеток (175).Фактор 3 кишечного трилистника, по-видимому, взаимодействует как с APC, так и с E-кадгерином в комплексах, которые модулируют адгезию, миграцию и выживание эпителиальных клеток (176). Было показано, что инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF1) стабилизирует цитоплазматический β-катенин (177). Таким образом, возможно, что изменения в уровнях цитоплазматического β-катенина могут также влиять на клеточную адгезию и подвижность посредством взаимодействия с факторами роста и их рецепторами, и наоборот.

БАЗОВЫЙ ДОМЕН В APC

Основной домен лежит на С-конце APC между аминокислотами 2200 и 2400 (34).Домен получил свое название из-за большой доли (основных) остатков аргинина и лизина в этой области, но он также содержит необычно высокий процент остатков пролина. Эта комбинация предполагает, что основной домен, вероятно, является сайтом связывания микротрубочек, теория, которая была подтверждена наблюдениями, что C-конец APC связывает микротрубочки и стимулирует полимеризацию тубулина in vitro (178,179). Точнее, APC-фрагмент, содержащий аминокислоты 2219-2580, как было показано, связывается с несобранным тубулином и способствует сборке тубулина in vitro (180).Усеченные белки APC, обнаруженные в колоректальных опухолях, редко сохраняют основной домен.

ОБЛАСТЬ ПРИВЯЗКИ EB1 APC

C-конец APC также содержит сайт связывания концевого связывающего белка EB1 (181). EB1, как было обнаружено, тесно связан с центромерой, митотическим веретеном и дистальными (плюсными) кончиками микротрубочек на всех стадиях клеточного цикла (182–184). Исследования на дрожжах предполагают, что EB1 может участвовать в механизме контрольных точек клеточного цикла (185, 186).Присутствие EB1 на плюс-конце микротрубочки происходит независимо от APC (182,183), как и его взаимодействие с динактиновым комплексом (187). EB1, таким образом, находится в идеальном положении для связывания с другими структурами внутри клетки (188). Было также показано, что APC локализуются в цитоскелете микротрубочек (162) и, более конкретно, на плюс-концах растущих микротрубочек (189). Если связывающий домен EB1 удаляется из белка APC, последний все еще может связываться с микротрубочками (через свой основной домен), но делает это без разбора (190).Эти находки предполагают, что EB1 направляет APC к кончикам микротрубочек и, таким образом, может способствовать взаимодействию APC с другими специфическими сайтами на клеточной мембране (188). Интересно отметить, что анеуплоидия является важным признаком спорадического колоректального рака и что большинство таких видов рака несут мутации APC, приводящие к укороченным белкам APC, лишенным С-конца (44). Однако маловероятно, что нарушение стабильности генома во время сегрегации хромосом происходит из-за устранения связывающего домена EB1 на APC, поскольку существует ряд линий околодиплоидных колоректальных клеток с положительными ошибками репликации (RER +) APC-мутантных (79).EB1, по-видимому, не играет прямой роли в онкогенезе; соматические мутации в гене EB1 не были обнаружены в колоректальных опухолях (191), и трансгенные мыши с усеченной версией APC, лишенной сайта связывания EB1, не подвержены повышенному риску желудочно-кишечных опухолей (192).

МЕСТО ПРИВЯЗКИ HDLG НА APC

HDLG является человеческим гомологом большого белка-супрессора опухоли Drosophila disk. С-конец APC связывается с HDLG, ассоциация, которая устраняется делецией последних 72 аминокислот APC, тогда как фрагмент APC, содержащий только эти 72 аминокислоты, прочно связывается с HDLG (193).Присутствие характерного PDZ-связывающего мотива S / TXV на С-конце является дополнительным косвенным доказательством наличия сайта связывания HDLG в этой области (193). Сверхэкспрессия APC подавляет прогрессирование клеточного цикла от G 0 / G 1 к S-фазе (194) с недавними данными, предполагающими, что комплекс APC-HDLG ответственен за этот эффект способом, независимым от эффекта β-катенина. на клеточный цикл (195). Мотив VTSV на крайнем С-конце APC также связывает протеинтирозинфосфатазу PTP-BL через свой домен PDZ2a с некоторыми доказательствами того, что APC может модулировать фосфорилирование тирозина на взаимодействующих с ним белках, таких как β-катенин и GSK3β (196).

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ APC В ЯДРЕ

В течение некоторого времени было признано, что APC обнаруживается в ядре, а также в цитоплазме (161, 166, 176). Более свежие данные подтверждают, что APC может перемещать β-catenin между ядром и цитоплазмой (197–199). Эти исследования различаются, однако, точным расположением соответствующих сигналов ядерного экспорта (NES). Хендерсон (197) идентифицировал три предполагаемых NES в аминокислотах 68–77, 165–174 и 1472–1481, каждый из которых несет мотив LXXXLXXLXL или VXXXVXXVXV.Было показано, что только первые два NES являются функционально активными, при этом 68–77 NES демонстрируют более высокую экспортную активность, чем 165–174. Делеция этих двух мотивов предотвращала CRM1-зависимый ядерный экспорт APC, а ингибирование CRM1 лептомицином B (LMB) приводило к ядерному накоплению APC. Ядерная локализация β-катенина также регулируется CRM1, но зависит от присутствия APC дикого типа. Neufeld et al. (200) предоставил подтверждающие доказательства присутствия и функциональной важности двух N-концевых NES в APC.Rosin-Arbesfeld et al. (198) подтвердил, что перемещение β-катенина APC из ядра зависело от CRM1, но также отметил, что C-концевые фрагменты APC, по-видимому, исключены из ядра, предполагая, что эта область содержала активный NES. Они продемонстрировали три функциональных NES в человеческих APC, каждый из которых содержал повторяющийся мотив LXXLXL / I / M / V. Эти NES точно соответствовали третьему, четвертому и седьмому 20-аминокислотным повторам в APC. Были отмечены еще два предполагаемых участка NES, один в N-конце, а другой сразу после области броненосца.Стоит отметить, что 3'-конец соматической MCR совпадает с NES в третьем 20-аминокислотном повторе, что указывает на сильное селективное давление для устранения этих NES во время туморогенеза.

Было продемонстрировано, что β-catenin может проникать в ядро ​​независимо от сигнала ядерного импорта, связываясь непосредственно с аппаратом ядерных пор (201). APC, с другой стороны, слишком велик, чтобы войти в ядро ​​без присутствия сигнала ядерной локализации (NLS), который может распознаваться импортинами, которые опосредуют ядерную транслокацию энергозависимым образом.Zhang et al. (199) идентифицировали два NLS, охватывающие аминокислоты 1767-1772 и 2048-2053 в APC; Оба они оказались необходимыми для оптимального ядерного импорта APC дикого типа. Их находки также подтвердили, что фосфорилирование NLS может ингибировать ядерный импорт APC, обеспечивая тем самым механизм регуляции ядерно-цитоплазматического перемещения. Тем не менее, вероятно, что другие NLS существуют в APC, поскольку мутантные белки APC, лишенные обоих вышеуказанных NLS, были продемонстрированы в ядре (192,197).

В соответствии со своим присутствием в ядре, APC может напрямую взаимодействовать с ДНК. Были нанесены на карту три потенциальных сайта связывания ДНК, каждый из которых содержит кластер из трех-пяти повторяющихся последовательностей S / TPXX. Первый сайт связывания ДНК перекрывает проксимальную часть второго 20-аминокислотного повтора, второй находится в пределах основного домена, а последний лежит близко к С-концу APC. Эти домены связываются преимущественно с A / T-богатыми последовательностями ДНК и могут прямо или косвенно регулировать транскрипцию (202).Если бы было показано, что APC взаимодействует одновременно с микротрубочками и с ДНК, это указывало бы на прямую роль в делении клеток.

БТР И АПОПТОЗ

В нормальной толстой кишке человека экспрессия APC ограничена клетками просветной части крипты (159, 203). Клетки отслаиваются с поверхности просвета после апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Межклеточный контакт и специфические цитокины обеспечивают защиту от апоптоза эпителиальных клеток толстой кишки (204).Аденоматозные эпителиальные клетки демонстрируют неупорядоченный паттерн апоптоза, но остаются чувствительными к апоптотическим сигналам (205). Возможно, что APC также может играть косвенную роль в регуляции апоптоза, поскольку индукция экспрессии APC дикого типа в линии раковых клеток с мутантным APC увеличивает гибель клеток через апоптоз (206). Есть предварительные доказательства того, что область APC, которая может участвовать в регуляции апоптоза, совпадает с областью, которая опосредует связывание и деградацию β-катенина (207).Поскольку апоптоз связан с высвобождением клеток из внеклеточного матрикса (ЕСМ) или из клеточных контактов (208, 209), возможно, что APC может косвенно влиять на межклеточную адгезию и ECM, обеспечивая, таким образом, стимул для апоптоза.

ВЫВОДЫ

Мутация в гене APC является основой наследственной предрасположенности к колоректальному раку при FAP, а также является первичным событием в инициации спорадических колоректальных опухолей. До сих пор остается загадкой, почему мутации APC были обнаружены в столь немногих других типах опухолей.Наиболее вероятно, что роль APC в передаче сигналов wnt ответственна за его роль в колоректальном канцерогенезе. Мутантный APC может также нарушать межклеточную адгезию и стабильность цитоскелета, которые играют роль в прогрессировании рака. Требуются дальнейшие исследования вклада мутаций APC или миссенс-вариантов с низкой пенетрантностью в наследственный риск колоректального рака. Улучшение понимания как генетики, так и биологии APC может со временем привести к разработке профилактических или терапевтических стратегий, специально нацеленных на снижение бремени колоректального рака.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы хотели бы поблагодарить доктора Х. Ламлума за предложение названия этого обзора. Н.С.Ф. поддерживается стипендией Айвора Фукса и ICRF, а также M.P.B. поддерживается ICRF.

Рисунок 1. Распределение мутаций зародышевой линии в гене APC ( n = 826) в соответствии с номером кодона. Данные получены из базы данных Thierry Soussi APC по адресу http: // perso.curie.fr/Thierry.Soussi/APC.html. Обратите внимание на горячие точки мутаций на 1061 и 1309.

Рисунок 1. Распределение мутаций зародышевой линии в гене APC ( n = 826) в соответствии с номером кодона. Данные получены из базы данных Thierry Soussi APC по адресу http://perso.curie.fr/Thierry.Soussi/APC.html. Обратите внимание на мутационные горячие точки на 1061 и 1309.

Рисунок 2. Диаграмма, показывающая связь между фенотипом FAP и положением мутации APC.Серая область указывает транслируемую область белка. Цветная область указывает область мутации в ассоциированном фенотипе FAP. Сравните цветовую кодировку с кодом на рисунке 5 для белковых доменов. Усеченные продукты APC будут включать как серые, так и цветные области.

Рис. 2. Диаграмма, показывающая связь между фенотипом FAP и положением мутации APC. Серая область указывает транслируемую область белка. Цветная область указывает область мутации в ассоциированном фенотипе FAP.Сравните цветовую кодировку с кодом на рисунке 5 для белковых доменов. Усеченные продукты APC будут включать как серые, так и цветные области.

Рисунок 3. Распределение соматических мутаций, обнаруженных в гене APC ( n = 650) при колоректальных опухолях. Данные получены из базы данных Thierry Soussi APC по адресу http://perso.curie.fr/Thierry.Soussi/APC.html. MCR колеблется между кодонами 1250 и 1550.

Рисунок 3. Распределение соматических мутаций, обнаруженных в гене APC ( n = 650) в колоректальных опухолях.Данные получены из базы данных Thierry Soussi APC по адресу http://perso.curie.fr/Thierry.Soussi/APC.html. MCR колеблется между кодонами 1250 и 1550.

Рисунок 4. Диаграмма, показывающая взаимозависимость двух попаданий на APC в клеточных линиях колоректального рака. Мутации MCR заштрихованы розовым цветом, а LOH - желтым. Если первая мутация находится в пределах MCR, второе совпадение приводит к потере аллеля (LOH). Если первая мутация происходит вне MCR, вторая попадает в нее.

Рис. 4. Диаграмма, показывающая взаимозависимость двух попаданий на APC в клеточных линиях колоректального рака. Мутации MCR заштрихованы розовым цветом, а LOH - желтым. Если первая мутация находится в пределах MCR, второе совпадение приводит к потере аллеля (LOH). Если первая мутация происходит вне MCR, вторая попадает в нее.

Рисунок 5. Функциональные домены белка APC. Розовые звездочки указывают на повторы SAMP сайтов связывания аксина.Черные стрелки отмечают активные ЯЭС. Фиолетовые стрелки указывают сайты NLS. Зелеными стрелками отмечены положения предполагаемых ДНК-связывающих последовательностей. Бледно-синяя стрелка указывает сайт связывания PTP-BL. Обратите внимание, что 3'-конец MCR находится перед первым сайтом связывания аксина.

Рисунок 5. Функциональные домены белка APC. Розовые звездочки указывают на повторы SAMP сайтов связывания аксина. Черные стрелки отмечают активные ЯЭС. Фиолетовые стрелки указывают сайты NLS. Зелеными стрелками отмечены положения предполагаемых ДНК-связывающих последовательностей.Бледно-синяя стрелка указывает сайт связывания PTP-BL. Обратите внимание, что 3'-конец MCR находится перед первым сайтом связывания аксина.

Рисунок 6. Взаимодействия APC в передаче сигналов wnt и клеточной адгезии. На левой диаграмме показано, что передача сигналов wnt приводит к стабилизации β-катенина и последующей активации транскрипции. На правой диаграмме показана деградация β-катенина в отсутствие сигнала wnt.

Рисунок 6. Взаимодействие APC в передаче сигналов wnt и клеточной адгезии.На левой диаграмме показано, что передача сигналов wnt приводит к стабилизации β-катенина и последующей активации транскрипции. На правой диаграмме показана деградация β-катенина в отсутствие сигнала wnt.

Список литературы

1 Lockhart-Mummery, A. (

1925

) Рак и наследственность.

Ланцет

,

1

,

427

–429.

2 Дебински, Х.С., Лав, С., Спигельман, А.Д. и Филлипс, Р.К. (

1996

) Количество колоректальных полипов и риск рака при семейном аденоматозном полипозе.

Гастроэнтерология

,

110

,

1028

–1030.

3 Bisgaard, M.L., Fenger, K., Bulow, S., Niebuhr, E. and Mohr, J. (

1994

) Семейный аденоматозный полипоз (FAP): частота, пенетрантность и частота мутаций.

Hum. Мутат.

,

3

,

121

–125.

4 Giardiello, F.M. и другие. (

1994

) Фенотипическая изменчивость семейного аденоматозного полипоза в 11 неродственных семьях с идентичной мутацией гена APC.

Гастроэнтерология

,

106

,

1542

–1547.

5 Nugent, K.P. и другие. (

1994

) Фенотипическая экспрессия при семейном аденоматозном полипозе: частичное предсказание с помощью анализа мутаций.

Кишечник

,

35

,

1622

–1623.

6 Wu, J.S., Paul, P., McGannon, E.A. and Church, J.M. (

1998

) Генотип APC, количество полипов и варианты хирургического вмешательства при семейном аденоматозном полипозе.

Ann. Surg.

,

227

,

57

–62.

7 Розен, П., Самуэль, З., Шомрат, Р. и Легум, К. (

1999

) Заметная внутрисемейная фенотипическая изменчивость у родственников с семейным аденоматозным полипозом и мутацией APC в экзоне 9.

Gut

,

45

,

829

–833.

8 Spirio, L. et al. (

1993

) Аллели гена APC: ослабленная форма семейного полипоза.

Ячейка

,

75

,

951

–957.

9 Leppert, M. et al. (

1990

) Генетический анализ наследственной предрасположенности к раку толстой кишки в семье с различным количеством аденоматозных полипов.

N. Engl. J. Med.

,

322

,

904

–908.

10 Blair, N.P. и Trempe, C.L. (

1980

) Гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, связанная с синдромом Гарднера.

г. Дж. Офтальмол

. ,

90

,

661

–667.

11 Diaz-Llopis, M. и Menezo, J.L. (

1988

) Врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки при семейном аденоматозном полипозе.

Arch. Офтальмол.

,

106

,

412

–413.

12 Харнед, Р.К. и Уильямс, С. (

1982

) Семейный полипоз кишечной палочки и периампулярная злокачественная опухоль.

Дис. Прямая кишка

,

25

,

227

–229.

13 Чёрч, J.M. et al. (

1992

) Гастродуоденальные полипы у пациентов с семейным аденоматозным полипозом.

Дис. Прямая кишка

,

35

,

1170

–1173.

14 Jagelman, D.G., DeCosse, J.J. и Bussey, H.J. (

1988

) Рак верхних отделов желудочно-кишечного тракта при семейном аденоматозном полипозе.

Ланцет

,

1

,

1149

–1151.

15 Offerhaus, G.J. и другие. (

1992

) Риск рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта при семейном аденоматозном полипозе.

Гастроэнтерология

,

102

,

1980

–1982.

16 Gardner, E.J. (

1962

) Последующее исследование семейной группы, демонстрирующей доминантное наследование синдрома, включая кишечные полипы, остеомы, фибромы и эпидермальные кисты.

г. J. Hum. Genet.

,

14

,

376

–390.

17 Jones, I.T. и другие. (

1986

) Десмоидные опухоли при семейном полипозе кишечной палочки.

Ann. Surg.

,

204

,

94

–97.

18 Lotfi, A.M. и другие. (

1989

) Фиброматоз брыжейки, осложняющий семейный аденоматозный полипоз: предрасполагающие факторы и результаты лечения.

Внутр. J. Colorectal Dis.

,

4

,

30

–36.

19 Eccles, D.M. и другие. (

1996

) Наследственное десмоидное заболевание, вызванное мутацией сдвига рамки считывания в кодоне 1924 гена APC.

г. J. Hum. Genet.

,

59

,

1193

–1201.

20 Скотт, Р.Дж. и другие. (

1996

) Семейный инфильтративный фиброматоз (десмоидные опухоли) (MIM135290), вызванный повторяющейся мутацией гена 3 'APC.

Hum. Мол. Genet.

,

5

,

1921

–1924.

21 van der Luijt, R.B. et al. (

1996

) Мутации зародышевой линии в 3'-части экзона 15 APC не приводят к усеченным белкам и связаны с ослабленным аденоматозным полипозом coli.

Hum. Genet.

,

98

,

727

–734.

22 Halling, K.C. и другие. (

1999

) Наследственное десмоидное заболевание в семье с повторяющейся мутацией Alu I зародышевой линии гена APC.

Hum. Hered.

,

49

,

97

–102.

23 Kingston, J.E., Herbert, A., Draper, G.J. и Mann, J.R. (

1983

) Ассоциация между гепатобластомой и полипозом кишечной палочки.

Arch. Дис. Ребенок.

,

58

,

959

–962.

24 Garber, J.E. et al. (

1988

) Гепатобластома и семейный аденоматозный полипоз. [Опубликованная ошибка появляется в

J. Natl Cancer Inst.

(1989) 81 , 461.]

J. Natl Cancer Inst.

,

80

,

1626

–1628.

25 Giardiello, F.M. и другие. (

1991

) Риск гепатобластомы при семейном аденоматозном полипозе.

J. Pediatr.

,

119

,

766

–768.

26 Hughes, L.J., Michels, V.V. (

1992

) Риск гепатобластомы при семейном аденоматозном полипозе.

г. J. Med. Genet.

,

43

,

1023

–1025.

27 Гамильтон, С.R. et al. (

1995

) Молекулярные основы синдрома Тюрко.

N. Engl. J. Med.

,

332

,

839

–847.

28 Paraf, F., Jothy, S. и Van Meir, E.G. (

1997

) Синдром опухоли-полипоза головного мозга: два генетических заболевания?

J. Clin. Онкол.

,

15

,

2744

–2758.

29 Herve, R. et al. (

1995

) Ассоциация синдрома Гарднера и рака щитовидной железы (письмо).

Presse Med.

,

24

,

415

.

30 Нейлор, Э.В. и Гарднер, Э.Дж. (

1981

) Аденомы надпочечников у пациента с синдромом Гарднера.

Clin. Genet.

,

20

,

67

–73.

31 Kartheuser, A. et al. (

1999

) Семейный аденоматозный полипоз, связанный с множественными аденомами надпочечников у пациента с редкой мутацией 3 'APC.

J. Med. Genet.

,

36

,

65

–67.

32 Эррера, Л., Какати, С., Гибас, Л., Петрзак, Э. и Сандберг, А.А. (

1986

) Синдром Гарднера у мужчины с интерстициальной делецией 5q.

г. J. Med. Genet.

,

25

,

473

–476.

33 Bodmer, W.F. и другие. (

1987

) Локализация гена семейного аденоматозного полипоза на хромосоме 5.

Nature

,

328

,

614

–616.

34 Groden, J. et al. (

1991

) Идентификация и характеристика гена семейного аденоматозного полипоза coli.

Ячейка

,

66

,

589

–600.

35 Kinzler, K.W. и другие. (

1991

) Идентификация генов локуса FAP из хромосомы 5q21.

Science

,

253

,

661

–665.

36 Thliveris, A. et al. (

1996

) Физическая карта дальнего действия и характеристика делеции рестрикционного фрагмента NotI размером 1100 т.п.н., несущего ген APC.

Genomics

,

34

,

268

–270.

37 Horii, A., Nakatsuru, S., Ichii, S., Nagase, H. и Nakamura, Y. (

1993

) Множественные формы транскриптов гена APC и их тканеспецифическая экспрессия.

Hum. Мол. Genet.

,

2

,

283

–287.

38 Sulekova, Z., Reina-Sanchez, J. и Ballhausen, W.G. (

1995

) Множественные изоформы матричной РНК APC, кодирующие короткие открытые рамки считывания экзона 15, экспрессируются в контексте новой последовательности, производной от экзона 10A.

Внутр. J. Cancer

,

63

,

435

–441.

39 Ся, Л., Сен-Дени, К.А. и Bapat, B. (

1995

) Доказательства нового экзона в кодирующей области гена аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC).

Genomics

,

28

,

589

–591.

40 Beroud, C. и Soussi, T. (

1996

) Ген APC: база данных о зародышевых и соматических мутациях в опухолях и клеточных линиях человека.

Nucleic Acids Res.

,

24

,

121

–124.

41 Коттрелл С., Бикнелл Д., Какламанис Л. и Бодмер В.Ф. (

1992

) Молекулярный анализ мутаций APC при семейном аденоматозном полипозе и спорадических карциномах толстой кишки.

Ланцет

,

340

,

626

–630.

42 Nagase, H. and Nakamura, Y. (

1993

) Мутации гена APC (аденоматозный полипоз кишечной палочки).

Hum. Мутат.

,

2

,

425

–434.

43 Laken, S.J.и другие. (

1999

) Анализ замаскированных мутаций при семейном аденоматозном полипозе.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

96

,

2322

–2326.

44 Miyoshi, Y. et al. (

1992

) Соматические мутации гена APC в колоректальных опухолях: область кластера мутаций в гене APC.

Hum. Мол. Genet.

,

1

,

229

–233.

45 Solomon, E. et al. (

1987

) Утрата аллеля хромосомы 5 при колоректальной карциноме человека.

Nature

,

328

,

616

–619.

46 Ichii, S. et al. (

1993

) Подробный анализ генетических изменений колоректальных опухолей у пациентов с семейным аденоматозным полипозом (FAP) и без него.

Онкоген

,

8

,

2399

–2405.

47 Леви, Д. Б. и другие. (

1994

) Инактивация обоих аллелей APC в опухолях человека и мышей.

Cancer Res.

,

54

,

5953

–5958.

48 Lamlum, H. et al. (

1999

) Тип соматической мутации APC при семейном аденоматозном полипозе определяется сайтом мутации зародышевой линии: новый аспект гипотезы «двух ударов» Кнудсона.

Nature Med.

,

5

,

1071

–1075.

49 Miyoshi, Y. et al. (

1992

) Мутации зародышевой линии гена APC у 53 пациентов с семейным аденоматозным полипозом.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

89

,

4452

–4456.

50 Nagase, H. et al. (

1992

) Корреляция между локализацией мутаций зародышевой линии в гене APC и количеством колоректальных полипов у пациентов с семейным аденоматозным полипозом.

Cancer Res.

,

52

,

4055

–4057.

51 Eccles, D.M. и другие. (

1997

) Необычно тяжелый фенотип семейного аденоматозного полипоза.

Arch. Дис. Ребенок.

,

77

,

431

–435.

52 Каспари, Р.и другие. (

1994

) Семейный аденоматозный полипоз: мутация в кодоне 1309 и раннее начало рака толстой кишки. [Опубликованная ошибка появляется в

Lancet

(1994) 343 , 863.]

Lancet

,

343

,

629

–632.

53 Gayther, S.A. et al. (

1994

) Регионально сгруппированные мутации APC связаны с тяжелым фенотипом и с высокой частотой встречаются в случаях новых мутаций аденоматозного полипоза кишечной палочки.

Hum.Мол. Genet.

,

3

,

53

–56.

54 Dobbie, Z. et al. (

1994

) Мутационный анализ первых 14 экзонов гена аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC).

евро. J. Cancer

,

30A

,

1709

–1713.

55 Wallis, Y.L. и другие. (

1994

) Генотип-фенотипическая корреляция между положением конституциональной мутации гена APC и экспрессией CHRPE при семейном аденоматозном полипозе.

Hum.Genet.

,

94

,

543

–548.

56 Soravia, C. et al. (

1998

) Корреляции генотип-фенотип в аттенуированной аденоматозной палочке полипоза.

г. J. Hum. Genet.

,

62

,

1290

–1301.

57 Friedl, W. et al. (

1996

) Ослабленный семейный аденоматозный полипоз из-за мутации в 3'-части гена APC. Ключ к пониманию функции белка APC.

Hum. Genet.

,

97

,

579

–584.

58 van der Luijt, R.B. et al. (

1995

) Мутация APC в альтернативно сплайсированной области экзона 9, связанная с поздним началом семейного аденоматозного полипоза.

Hum. Genet.

,

96

,

705

–710.

59 Young, J. et al. (

1998

) Семья с ослабленным семейным аденоматозным полипозом из-за мутации в альтернативно сплайсированной области экзона 9 APC.

Hum.Мутат.

,

11

,

450

–455.

60 Olschwang, S. et al. (

1993

) Ограничение поражений глазного дна определенной подгруппой мутаций APC у пациентов с аденоматозным полипозом coli.

Ячейка

,

75

,

959

–968.

61 Буньян, Д.Дж., Ши-Саймондс, Дж., Рек, А.К., Финнис, Д. и Экклс, Д.М. (

1995

) Генотип-фенотип корреляции новых причинных мутаций гена APC у пациентов с семейным аденоматозным полипозом.

J. Med. Genet.

,

32

,

728

–731.

62 Caspari, R. et al. (

1995

) Семейный аденоматозный полипоз: десмоидные опухоли и отсутствие офтальмологических поражений (CHRPE), связанные с мутациями APC за пределами кодона 1444.

Hum. Мол. Genet.

,

4

,

337

–340.

63 Дэвис, Д. и другие. (

1995

) Тяжелый синдром Гарднера в семьях с мутациями, ограниченными определенной областью гена APC.

г. J. Hum. Genet.

,

57

,

1151

–1158.

64 Giardiello, F.M. и другие. (

1997

) Фенотипическая экспрессия заболевания в семьях, которые имеют мутации в 5'-области гена аденоматозного полипоза coli.

Ann. Междунар. Med.

,

126

,

514

–519.

65 Wallis, Y.L., Morton, D.G., McKeown, C.M. и Macdonald, F. (

1999

). Молекулярный анализ гена APC в 205 семьях: расширенные корреляции генотип-фенотип при FAP и доказательства роли аминокислотных изменений APC в предрасположенности к колоректальному раку.

J. Med. Genet.

,

36

,

14

–20.

66 Giardiello, F.M. и другие. (

1996

) Гепатобластома и мутация гена APC при семейном аденоматозном полипозе.

Кишечник

,

39

,

867

–869.

67 Houlston, R., Crabtree, M., Phillips, R. и Tomlinson, I. (

2001

) Объяснение различий в тяжести семейного аденоматозного полипоза и поиск генов-модификаторов.

Кишечник

,

48

,

1

–5.

68 Laken, S.J. и другие. (

1997

) Семейный колоректальный рак у ашкенази, вызванный гипермутируемым трактом в APC.

Nature Genet.

,

17

,

79

–83.

69 Frayling, I.M. et al. (

1998

) Варианты APC I1307K и E1317Q связаны с колоректальными опухолями, но не всегда с семейным анамнезом.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

95

,

10722

–10727.

70 Вудедж, Т.и другие. (

1998

) Аллель APCI1307K и риск рака в общинном исследовании евреев-ашкенази.

Nature Genet.

,

20

,

62

–65.

71 Гриф, Р., Ди Никола, Н., Лал, Г., Галлинджер, С. и Редстон, М. (

1999

) Унаследованный колоректальный полипоз и риск рака полиморфизма APC I1307K.

г. J. Hum. Genet.

,

64

,

378

–384.

72 Prior, T.W. и другие. (

1999

) Полиморфизм I1307K гена APC при колоректальном раке.

Гастроэнтерология

,

116

,

58

–63.

73 Rozen, P. et al. (

1999

) Распространенность варианта гена APC I1307K у израильских евреев разного этнического происхождения и риска колоректального рака.

Гастроэнтерология

,

116

,

54

–57.

74 Уайт, С., Бабб, В.Дж. и Wyllie, A.H. (

1996

) мутация APC зародышевой линии (Gln1317) в семье, предрасположенной к раку, которая не приводит к семейному аденоматозному полипозу.

Гены Хромосомы Рак

,

15

,

122

–128.

75 Lamlum, H. et al. (

2000

) Варианты APC зародышевой линии у пациентов с множественными колоректальными аденомами с доказательствами особой важности E1317Q [In Process Citation].

Hum. Мол. Genet.

,

9

,

2215

–2221.

76 Popat, S. et al. (

2000

) Распространенность варианта APC E1317Q у пациентов с колоректальным раком.

Cancer Lett.

,

149

,

203

–206.

77 Bodmer, W. (

1999

) Семейный аденоматозный полипоз (FAP) и его ген, APC.

Cytogenet. Cell Genet.

,

86

,

99

–104.

78 Пауэлл, С. и другие. (

1992

) Мутации APC возникают на ранних стадиях колоректального туморогенеза.

Nature

,

359

,

235

–237.

79 Роуэн, А.Дж. и другие. (

2000

) Мутации APC в спорадических колоректальных опухолях: мутационная «горячая точка» и взаимозависимость «двух совпадений».

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

97

,

3352

–3357.

80 Bodmer, W.F. (

1994

) Генетика рака.

руб. Med. Бык.

,

50

,

517

–526.

81 Lambertz, S. и Ballhausen, W.G. (

1993

) Идентификация альтернативной 5'-нетранслируемой области гена аденоматозного полипоза coli.

Hum. Genet.

,

90

,

650

–652.

82 Лэрд, П.W. et al. (

1995

) Подавление кишечной неоплазии путем гипометилирования ДНК.

Ячейка

,

81

,

197

–205.

83 Hiltunen, M.O et al. (

1997

) Гиперметилирование промоторной области гена APC (аденоматозный полипоз кишечной палочки) при колоректальной карциноме человека.

Внутр. J. Cancer

,

70

,

644

–648.

84 Esteller, M. et al. (

2000

) Анализ гиперметилирования промотора аденоматозного полипоза coli при раке человека.

Cancer Res.

,

60

,

4366

–4371.

85 Tsuchiya, T. et al. (

2000

) Отчетливые паттерны метилирования двух промоторов гена APC в нормальном и злокачественном эпителии желудка.

Онкоген

,

19

,

3642

–3646.

86 Вс, Л.К. и другие. (

1993

) Ассоциация между продуктами генов APC дикого типа и мутантными.

Cancer Res.

,

53

,

2728

–2731.

87 Джослин, Г., Richardson, D.S., White, R. and Alber, T. (

1993

) Образование димера N-концевой спиральной спиралью в белке APC.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

90

,

11109

–11113.

88 Polakis, P. (

1997

) Супрессор опухоли аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC).

Биохим. Биофиз. Acta

,

1332

,

F127

–F147.

89 Бодмер В., Бишоп Т. и Карран П. (

1994

) Генетические этапы колоректального рака.

Nature Genet.

,

6

,

217

–219.

90 Seeling, J.M. et al. (

1999

) Регулирование передачи сигналов бета-катенина субъединицей B56 протеинфосфатазы 2A.

Science

,

283

,

2089

–2091.

91 Hsu, W., Zeng, L. и Costantini, F. (

1999

) Идентификация домена Axin, который связывается с серин / треониновой протеинфосфатазой 2A и самосвязывающимся доменом.

Дж.Биол. Chem.

,

274

,

3439

–3445.

92 Kawasaki, Y. et al. (

2000

) Asef, связь между супрессором опухоли APC и передачей сигналов G-белка.

Science

,

289

,

1194

–1197.

93 Rubinfeld, B. et al. (

1993

) Ассоциация продукта гена APC с бетакатенином.

Science

,

262

,

1731

–1734.

94 Су, Л.К., Фогельштейн, Б.и Кинзлер, К. (

1993

) Ассоциация белка-супрессора опухоли APC с катенинами.

Наука

,

262

,

1734

–1737.

95 Munemitsu, S., Albert, I., Souza, B., Rubinfeld, B. и Polakis, P. (

1995

) Регулирование уровней внутриклеточного бета-катенина супрессором опухоли аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC) белок.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

92

,

3046

–3050.

96 Одзава, М., Baribault, H. и Kemler, R. (

1989

) Цитоплазматический домен молекулы клеточной адгезии увоморулин ассоциирован с тремя независимыми белками, структурно родственными у разных видов.

EMBO J.

,

8

,

1711

–1717.

97 Kintner, C. (

1992

) Регулирование адгезии эмбриональных клеток цитоплазматическим доменом кадгерина.

Ячейка

,

69

,

225

–236.

98 Рубинфельд Б., Соуза Б., Albert, I., Munemitsu, S. и Polakis, P. (

1995

) Белок APC и E-кадгерин образуют аналогичные, но независимые комплексы с альфа-катенином, бета-катенином и плакоглобином.

J. Biol. Chem.

,

270

,

5549

–5555.

99 Rubinfeld, B., Albert, I., Porfiri, E., Munemitsu, S. и Polakis, P. (

1997

) Потеря регуляции бета-катенина белком-супрессором опухоли APC коррелирует с потерей структуры из-за распространенным соматическим мутациям гена.

Cancer Res.

,

57

,

4624

–4630.

100 Rubinfeld, B. et al. (

1996

) Связывание GSK3beta с комплексом APC-бета-катенин и регуляция сборки комплекса.

Science

,

272

,

1023

–1026.

101 Yost, C. et al. (

1996

) Индуцирующая ось активность, стабильность и субклеточное распределение бета-катенина регулируется в эмбрионах Xenopus с помощью киназы 3 гликогенсинтазы.

Genes Dev.

,

10

,

1443

–1454.

102 Пай, Л.М., Орсулич, С., Бейсовец, А. и Пайфер, М. (

1997

) Отрицательная регуляция Armadillo, бескрылого эффектора у Drosophila .

Девелопмент

,

124

,

2255

–2266.

103 Aberle, H., Bauer, A., Stappert, J., Kispert, A. и Kemler, R. (

1997

) бета-катенин является мишенью для пути убиквитин-протеасома.

EMBO J.

,

16

,

3797

–3804.

104 Орфорд, К., Крокетт, К., Дженсен, Дж. П., Вайсман, А. и Байерс, С. (

1997

) Убиквитинирование и деградация бета-катенина, регулируемые фосфорилированием серина.

J. Biol. Chem.

,

272

,

24735

–24738.

105 Fuchs, S.Y., Chen, A., Xiong, Y., Pan, Z.Q. и Ronai, Z. (

1999

) HOS, человеческий гомолог Slimb, образует SCF-комплекс с Skp1 и Cullin1 и нацелен на зависимую от фосфорилирования деградацию IkappaB и бета-катенина.

Онкоген

,

18

,

2039

–2046.

106 Hart, M. et al. (

1999

) Белок F-бокса бета-TrCP связывается с фосфорилированным бета-катенином и регулирует его активность в клетке.

Curr. Биол.

,

9

,

207

–210.

107 Kitagawa, M. et al. (

1999

) Белок F-бокса, FWD1, опосредует убиквитин-зависимый протеолиз бета-катенина.

EMBO J.

,

18

,

2401

–2410.

108 Kobayashi, M. et al. (

2000

) Ядерная транслокация бета-катенина при колоректальном раке.

руб. J. Cancer

,

82

,

1689

–1693.

109 Миллер, Дж. Р., Хокинг, А. М., Браун, Дж. Д. и Мун, Р. Т. (

1999

) Механизм и функция передачи сигнала по путям Wnt / бета-катенин и Wnt / Ca2 +.

Онкоген

,

18

,

7860

–7872.

110 Akiyama, T. (

2000

) Передача сигналов Wnt / бета-катенина.

Cytokine Growth Factor Rev.

,

11

,

273

–282.

111 Polakis, P. (

1999

) Онкогенная активация бета-катенина.

Curr. Opin. Genet. Dev.

,

9

,

15

–21.

112 Руз, Дж. И Клеверс, Х. (

1999

) Факторы транскрипции TCF: молекулярные переключатели в канцерогенезе.

Биохим. Биофиз. Acta

,

1424

,

M23

–M37.

113 Коринек, В.и другие. (

1997

) Конститутивная активация транскрипции комплексом бетакатенин-Tcf в APC - / - карциноме толстой кишки.

Science

,

275

,

1784

–1787.

114 Behrens, J. et al. (

1996

) Функциональное взаимодействие бета-катенина с фактором транскрипции LEF-1.

Nature

,

382

,

638

–642.

115 Molenaar, M. et al. (

1996

) Фактор транскрипции XTcf-3 опосредует индуцированное бета-катенином образование оси у эмбрионов Xenopus.

Ячейка

,

86

,

391

–399.

116 Mann, B. et al. (

1999

) Гены-мишени передачи сигналов бета-катенин-Т-клеточного фактора / лимфоидного фактора-энхансера при колоректальной карциноме человека.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

96

,

1603

–1608.

117 Munemitsu, S., Albert, I., Rubinfeld, B. and Polakis, P. (

1996

) Делеция амино-концевой последовательности бета-катенина in vivo и способствует гиперфоспорилированию белка-супрессора опухоли аденоматозного полипоза coli .

Мол. Клетка. Биол.

,

16

,

4088

–4094.

118 Morin, P.J. et al. (

1997

) Активация передачи сигналов бета-катенин-Tcf при раке толстой кишки посредством мутаций в бета-катенине или APC.

Science

,

275

,

1787

–1790.

119 Hayashi, S. et al. (

1997

). Гомолог Drosophila гена супрессора опухолей аденоматозного полипоза кишечной палочки подавляет бета-катенин, но его зиготическая экспрессия не является существенной для регуляции Armadillo.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

94

,

242

–247.

120 Hsu, S.C., Galceran, J. и Grosschedl, R. (

1998

) Модуляция регуляции транскрипции с помощью LEF-1 в ответ на передачу сигналов Wnt-1 и ассоциацию с бета-катенином.

Мол. Клетка. Биол.

,

18

,

4807

–4818.

121 Hecht, A., Litterst, CM, Huber, O. and Kemler, R. (

1999

) Функциональная характеристика множества трансактивирующих элементов в бета-катенине, некоторые из которых взаимодействуют с TATA-связывающим белком in vitro .

J. Biol. Chem.

,

274

,

18017

–18025.

122 He, T.C. и другие. (

1998

) Идентификация c-MYC как мишени пути APC.

Science

,

281

,

1509

–1512.

123 Штутман М. и др. (

1999

) Ген циклина D1 является мишенью пути бета-катенин / LEF-1.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

96

,

5522

–5527.

124 Тецу, О.и McCormick, F. (

1999

) Бета-катенин регулирует экспрессию циклина D1 в клетках карциномы толстой кишки.

Nature

,

398

,

422

–426.

125 van der Heyden, M.A. et al. (

1998

) Идентификация коннексина 43 как функциональной мишени для передачи сигналов Wnt.

J. Cell Sci.

,

111

,

1741

–1749.

126 Crawford, H.C. и другие. (

1999

) Металлопротеиназа матрилизин является мишенью трансактивации бета-катенина в опухолях кишечника.

Онкоген

,

18

,

2883

–2891.

127 Perry, W.L., III et al. (

1995

) Фенотипический и молекулярный анализ трансгенного инсерционного аллеля мышиного локуса Fused.

Genetics

,

141

,

321

–332.

128 Zeng, L. et al. (

1997

) Локус Fused мыши кодирует Axin, ингибитор пути передачи сигналов Wnt, который регулирует формирование эмбриональной оси.

Ячейка

,

90

,

181

–192.

129 Hart, MJ, de los Santos, R., Albert, IN, Rubinfeld, B. and Polakis, P. (

1998

) Подавление бета-катенина человеческим Axin и его связь с супрессором опухолей APC, бета -катенин и GSK3 бета.

Curr. Биол.

,

8

,

573

–581.

130 Kishida, S. et al. (

1998

) Аксин, негативный регулятор сигнального пути wnt, напрямую взаимодействует с аденоматозным полипозом кишечной палочки и регулирует стабилизацию бета-катенина.

J. Biol. Chem.

,

273

,

10823

–10826.

131 Behrens, J. et al. (

1998

) Функциональное взаимодействие гомолога аксина, кондуктина, с бета-катенином, APC и GSK3beta.

Наука

,

280

,

596

–599.

132 Спинк, К.Е., Полакис, П. и Вайс, В.И. (

2000

) Структурные основы взаимодействия аксина и аденоматозного полипоза кишечной палочки.

EMBO J.

,

19

,

2270

–2279.

133 Ikeda, S. et al. (

1998

) Аксин, негативный регулятор пути передачи сигналов Wnt, образует комплекс с GSK-3beta и бета-катенином и способствует GSK-3beta-зависимому фосфорилированию бета-катенина.

EMBO J.

,

17

,

1371

–1384.

134 Nakamura, T. et al. (

1998

) Аксин, ингибитор пути передачи сигналов Wnt, взаимодействует с бета-катенином, GSK-3beta и APC и снижает уровень бета-катенина.

Гены Клетки

,

3

,

395

–403.

135 Саканака, К., Вайс, Дж. Б. и Уильямс, Л. Т. (

1998

) Связывание бета-катенина и киназы-3beta гликогенсинтазы посредством аксина и ингибирование опосредованной бета-катенином транскрипции.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

95

,

3020

–3023.

136 Kishida, S. et al. (

1999

) Домены DIX Dv1 и аксина необходимы для белковых взаимодействий и их способности регулировать стабильность бета-катенина.

Мол. Клетка. Биол.

,

19

,

4414

–4422.

137 Саканака, К. и Уильямс, Л. (

1999

) Функциональные домены аксина. Важность С-конца как домена олигомеризации.

J. Biol. Chem.

,

274

,

14090

–14093.

138 Hamada, F. et al. (

1999

) Отрицательная регуляция передачи сигналов Wingless с помощью D-аксина, гомолога аксина у дрозофилы.

Science

,

283

,

1739

–1742.

139 Ikeda, S., Kishida, M., Matsuura, Y., Usui, H. и Kikuchi, A. (

2000

) GSK-3beta-зависимое фосфорилирование продукта гена аденоматозного полипоза coli может модулироваться с помощью бета- катенин и протеинфосфатаза 2A в комплексе с аксином.

Онкоген

,

19

,

537

–545.

140 Kawahara, K. et al. (

2000

) Подавление бета-катенина супрессором колоректальной опухоли APC требует ассоциации с аксином и бета-катенином.

J. Biol. Chem.

,

275

,

8369

–8374.

141 Kikuchi, A. (

1999

) Роли Axin в сигнальном пути Wnt.

Сигнал соты

,

11

,

777

–788.

142 Noordermeer, J., Klingensmith, J., Perrimon, N. и Nusse, R. (

1994

) Растрепанный броненосец и броненосец действуют в бескрылом сигнальном пути у дрозофилы.

Nature

,

367

,

80

–83.

143 Зигфрид, Э., Уайлдер, Э. и Perrimon, N. (

1994

) Компоненты бескрылой передачи сигналов у Drosophila.

Nature

,

367

,

76

–80.

144 Yanagawa, S., van Leeuwen, F., Wodarz, A., Klingensmith, J. и Nusse, R. (

1995

) Растрепанный белок модифицируется с помощью бескрылой передачи сигналов у Drosophila.

Genes Dev.

,

9

,

1087

–1097.

145 Li, L. et al. (

1999

) Axin и Frat1 взаимодействуют с dvl и GSK, соединяя Dvl с GSK в Wnt-опосредованной регуляции LEF-1.

EMBO J.

,

18

,

4233

–4240.

146 Fagotto, F. et al. (

1999

) Домены аксина, участвующие во взаимодействиях белок-белок, ингибировании пути Wnt и внутриклеточной локализации.

J. Cell Biol.

,

145

,

741

–756.

147 Willert, K., Shibamoto, S. и Nusse, R. (

1999

) Wnt-индуцированное дефосфорилирование аксина высвобождает бета-катенин из комплекса аксина.

Genes Dev.

,

13

,

1768

–1773.

148 Yamamoto, H. et al. (

1999

) Фосфорилирование аксина, негативного регулятора сигнала Wnt, с помощью киназы-3beta гликогенсинтазы регулирует его стабильность.

J. Biol. Chem.

,

274

,

10681

–10684.

149 Smalley, M.J. et al. (

1999

) Взаимодействие аксина и белков Dvl-2 регулирует стимулированную Dvl-2 TCF-зависимую транскрипцию.

EMBO J.

,

18

,

2823

–2835.

150 Gumbiner, B.M. (

1995

) Сигнальная трансдукция бета-катенина.

Curr. Opin. Cell Biol.

,

7

,

634

–640.

151 Peifer, M. (

1993

) Продукт гена полярности сегмента дрозофилы броненосец является частью мультибелкового комплекса, напоминающего соединение сращений позвоночных.

J. Cell Sci.

,

105

,

993

–1000.

152 Нагафучи, А. и Такеичи, М.(

1988

) Функция связывания E-кадгерина с клетками регулируется цитоплазматическим доменом.

EMBO J.

,

7

,

3679

–3684.

153 Ozawa, M., Ringwald, M. и Kemler, R. (

1990

) Образование комплекса увоморулин-катенин регулируется специфическим доменом в цитоплазматической области молекулы клеточной адгезии.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

87

,

4246

–4250.

154 Джоу, Т.С., Стюарт, Д.Б., Стапперт Дж., Нельсон У. Дж. И Маррс Дж. А. (

1995

) Генетическое и биохимическое расчленение белковых связей в комплексе кадгерин-катенин.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

92

,

5067

–5071.

155 Aberle, H. et al. (

1994

) Сборка комплекса кадгерин-катенин in vitro с рекомбинантными белками.

J. Cell Sci.

,

107

,

3655

–3663.

156 Кнудсен, К.А., Солер, А.П., Джонсон, К. и Wheelock, M.J. (

1995

). Взаимодействие альфа-актинина с комплексом клеточно-клеточной адгезии кадгерин / катенин через альфа-катенин.

J. Cell Biol.

,

130

,

67

–77.

157 Римм, Д.Л., Козлов, Э.Р., Кебриаи, П., Чианчи, К.Д. и Морроу, Дж. (

1995

) Альфа-1 (E) -катенин представляет собой актин-связывающий и связывающий белок, опосредующий присоединение F-актина к комплексу адгезии к мембране.

Proc. Natl Acad.Sci. США

,

92

,

8813

–8817.

158 Roura, S., Miravet, S., Piedra, J., Garcia de Herreros, A. и Dunach, M. (

1999

) Регулирование ассоциации E-кадгерина / катенина путем фосфорилирования тирозина.

J. Biol. Chem.

,

274

,

36734

–36740.

159 Смит, К.Дж. и другие. (

1993

) Продукт гена APC в нормальных и опухолевых клетках.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

90

,

2846

–2850.

160 Miyashiro, I. et al. (

1995

) Субклеточная локализация белка APC: иммуноэлектронное микроскопическое исследование ассоциации белка APC с катенином.

Онкоген

,

11

,

89

–96.

161 Neufeld, K.L. and White, R.L. (

1997

) Ядерная и цитоплазматическая локализация белка аденоматозного полипоза coli.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

94

,

3034

–3039.

162 Натке, И.С., Адамс, К.Л., Полакис, П., Селлин, Дж. Х. и Nelson, W.J. (

1996

). Белок-супрессор опухоли аденоматозного полипоза coli локализуется на участках плазматической мембраны, участвующих в активной миграции клеток.

J. Cell Biol.

,

134

,

165

–179.

163 Yu, X., Waltzer, L. и Bienz, M. (

1999

) Новый гомолог APC дрозофилы, связанный с адгезивными зонами эпителиальных клеток.

Nature Cell Biol.

,

1

,

144

–151.

164 Таунсли, Ф. и Bienz, M. (

2000

) Актин-зависимая мембранная ассоциация эпителиального белка APC дрозофилы и ее влияние на соединительный броненосец.

Curr. Биол.

,

10

,

1339

–1348.

165 Махмуд, Н.Н. и другие. (

1997

) Мутация гена Apc связана с доминантно-отрицательным действием на миграцию кишечных клеток.

Cancer Res.

,

57

,

5045

–5050.

166 Wong, M.H., Hermiston, M.L., Syder, A.J. и Гордон, Дж. (

1996

) Принудительная экспрессия белка coli, супрессора опухолей, аденоматоза, полипоза, вызывает нарушение миграции клеток в кишечном эпителии.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

93

,

9588

–9593.

167 Hulsken, J., Birchmeier, W. and Behrens, J. (

1994

) E-кадгерин и APC конкурируют за взаимодействие с бета-катенином и цитоскелетом.

J. Cell Biol.

,

127

,

2061

–2069.

168 Funayama, N., Fagotto, F., McCrea, P. and Gumbiner, B.M. (

1995

) Индукция эмбриональной оси доменом повторов броненосцев бета-катенина: доказательства внутриклеточной передачи сигналов.

J. Cell Biol.

,

128

,

959

–968.

169 Орсулич С. и Пайфер М. (

1996

) Исследование структуры-функции in vivo броненосца, гомолога бета-катенина, выявляет как отдельные, так и перекрывающиеся области белка, необходимые для клеточной адгезии и для бескрылая сигнализация.

J. Cell Biol.

,

134

,

1283

–1300.

170 Bradley, R.S., Cowin, P. and Brown, A.M. (

1993

) Экспрессия Wnt-1 в клетках PC12 приводит к модуляции плакоглобина и E-кадгерина и увеличению клеточной адгезии.

J. Cell Biol.

,

123

,

1857

–1865.

171 Hinck, L., Nelson, W.J. и Papkoff, J. (

1994

) Wnt-1 модулирует межклеточную адгезию в клетках млекопитающих, стабилизируя связывание бета-катенина с белком клеточной адгезии кадгерином.

J. Cell Biol.

,

124

,

729

–741.

172 Behrens, J. (

1999

) Кадгерины и катенины: роль в передаче сигнала и прогрессировании опухоли.

Cancer Metastasis Rev.

,

18

,

15

–30.

173 Hoschuetzky, H., Aberle, H. и Kemler, R. (

1994

) Бета-катенин опосредует взаимодействие кадгерин-катенинного комплекса с рецептором эпидермального фактора роста.

J. Cell Biol.

,

127

,

1375

–1380.

174 Элисон, M.R. et al. (

1995

) Экспериментальное изъязвление приводит к последовательной экспрессии спазмолитического полипептида, фактора трилистника кишечника, эпидермального фактора роста и мРНК трансформирующего фактора роста альфа в желудке крысы.

J. Pathol.

,

175

,

405

–414.

175 den Hartigh, J.C., van Bergen en Henegouwen, P.M., Verkleij, A.J. и Boonstra, J. (

,

, 1992,

). Рецептор EGF представляет собой актин-связывающий белок.

J. Cell Biol.

,

119

,

349

–355.

176 Efstathiou, J.A. и другие. (

1998

) Фактор кишечного трилистника контролирует экспрессию аденоматозного полипоза кишечной палочки-катенина и комплексов Е-кадгерин-катенин в клетках карциномы толстой кишки человека.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

95

,

3122

–3127.

177 Playford, M.P., Bicknell, D., Bodmer, W.F. и Маколей В. (

2000

) Инсулиноподобный фактор роста 1 регулирует расположение, стабильность и транскрипционную активность бета-катенина [In Process Citation].

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

97

,

12103

–12108.

178 Munemitsu, S. et al. (

1994

) Продукт гена APC связывается с микротрубочками in vivo и способствует их сборке in vivo .

Cancer Res.

,

54

,

3676

–3681.

179 Смит, К.Дж. и другие. (

1994

) APC дикого типа, но не мутантный, связывается с цитоскелетом микротрубочек.

Cancer Res.

,

54

,

3672

–3675.

180 Deka, J., Kuhlmann, J. и Muller, O. (

1998

) Домен в белке-супрессоре опухоли APC проявляет очень похожие биохимические свойства с белком тау, ассоциированным с микротрубочками.

евро. J. Biochem.

,

253

,

591

–597.

181 вс, Л.К. и другие. (

1995

) APC связывается с новым белком EB1.

Cancer Res.

,

55

,

2972 ​​

–2977.

182 Berrueta, L. et al.(

1998

) Аденоматозный полипоз coli-связывающий белок EB1 связан с цитоплазматическими микротрубочками и микротрубочками веретена.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

95

,

10596

–10601.

183 Моррисон, Э., Уордлворт, Б. Н., Асхам, Дж. М., Маркхэм, А. Ф. и Мередит, Д. М. (

1998

) EB1, белок, который взаимодействует с опухолевым супрессором APC, связан с цитоскелетом микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла.

Онкоген

,

17

,

3471

–3477.

184 Juwana, J.P. et al. (

1999

) Семейство генов EB / RP кодирует тубулин-связывающие белки.

Внутр. J. Cancer

,

81

,

275

–284.

185 Бейнхауэр, Дж. Д., Хаган, И. М., Хегеманн, Дж. Х. и Fleig, U. (

1997

) Mal3, гомолог делящихся дрожжей человеческого APC-взаимодействующего белка EB-1 необходим для целостности микротрубочек и поддержания клеточной формы.

J. Cell Biol.

,

139

,

717

–728.

186 Мухуа, Л., Адамес, Н. Р., Мерфи, доктор медицины, Шилдс, К. Р. и Купер, Дж. А. (

1998

) Контрольная точка цитокинеза, требующая дрожжевого гомолога APC-связывающего белка.

Nature

,

393

,

487

–491.

187 Berrueta, L., Tirnauer, J.S., Schuyler, S.C., Pellman, D. and Bierer, B.E. (

1999

) APC-ассоциированный белок EB1 ассоциируется с компонентами динактинового комплекса и промежуточной цепи цитоплазматического динеина.

Curr. Биол.

,

9

,

425

–428.

188 Tirnauer, J.S. и Бирер Б. (

2000

) Белки EB1 регулируют динамику микротрубочек, полярность клеток и стабильность хромосом.

J. Cell Biol.

,

149

,

761

–766.

189 Mimori-Kiyosue, Y., Shiina, N. и Tsukita, S. (

2000

) Белок аденоматозного полипоза кишечной палочки (APC) перемещается по микротрубочкам и концентрируется на их растущих концах в эпителиальных клетках.

J. Cell Biol.

,

148

,

505

–518.

190 Askham, J.M., Moncur, P., Markham, A.F. и Morrison, E.E. (

2000

) Регулирование и функция взаимодействия между белком-супрессором опухоли APC и EB1.

Онкоген

,

19

,

1950

–1958.

191 Jais, P. et al. (

1998

) Отсутствие соматических изменений белка, ассоциированного с аденоматозным полипозом coli гена EB1, при спорадическом колоректальном раке человека.

руб. J. Cancer

,

78

,

1356

–1360.

192 Smits, R. et al. (

1999

) Apc1638T: модель на мышах, очерчивающая критические домены белка аденоматозного полипоза coli, участвующего в онкогенезе и развитии.

Genes Dev.

,

13

,

1309

–1321.

193 Matsumine, A. et al. (

1996

) Связывание APC с человеческим гомологом большого опухолевого супрессорного белка дисков Drosophila.

Science

,

272

,

1020

–1023.

194 Baeg, G.H. и другие. (

1995

) Продукт гена-супрессора опухоли APC блокирует развитие клеточного цикла от G0 / G1 к S-фазе.

EMBO J.

,

14

,

5618

–5625.

195 Ishidate, T., Matsumine, A., Toyoshima, K. и Akiyama, T. (

2000

) Комплекс APC-hDLG негативно регулирует прогрессирование клеточного цикла от G0 / G1 к S-фазе.

Онкоген

,

19

,

365

–372.

196 Erdmann, K.S. и другие. (

2000

) Белок аденоматозного полипоза Coli (APC) взаимодействует с протеином тирозинфосфатазой PTP-BL через альтернативно сплайсированный домен PDZ.

Онкоген

,

19

,

3894

–3901.

197 Henderson, B.R. (

2000

) Ядерно-цитоплазматическое перемещение APC регулирует субклеточную локализацию и оборот бета-катенина.

Nature Cell Biol.

,

2

,

653

–660.

198 Rosin-Arbesfeld, R., Townsley, F. и Bienz, M. (

2000

) Подавитель опухолей APC выполняет функцию экспорта в ядро.

Nature

,

406

,

1009

–1012.

199 Zhang, F., White, R.L. and Neufeld, K.L. (

2000

) Фосфорилирование сигнала около ядерной локализации регулирует ядерный импорт белка аденоматозного полипоза coli.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

97

,

12577

–12582.

200 Neufeld, K.L. и другие. (

2000

) Белок аденоматозного полипоза coli содержит два ядерных экспортных сигнала и челноков между ядром и цитоплазмой.

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

97

,

12085

–12090.

201 Fagotto, F., Gluck, U. and Gumbiner, B.M. (

1998

) Независимый от сигнала ядерной локализации и независимый от импорта / кариоферина ядерный импорт бета-катенина.

Curr. Биол.

,

8

,

181

–190.

202 Deka, J. et al. (

1999

) Белок APC связывается с последовательностями ДНК, богатыми A / T.

Онкоген

,

18

,

5654

–5661.

203 Midgley, C.A. и другие. (

1997

) Экспрессия APC в нормальных тканях человека.

J. Pathol.

,

181

,

426

–433.

204 Hague, A., Hicks, D.J., Bracey, T..S. и Paraskeva, C. (

1997

) Межклеточный контакт и специфические цитокины ингибируют апоптоз эпителиальных клеток толстой кишки: факторы роста защищают от c-myc-независимого апоптоза.

руб. J. Cancer

,

75

,

960

–968.

205 Strater, J., Koretz, K., Gunthert, A.R. и Moller, P. (

1995

) Выявление in situ энтероцитарного апоптоза в нормальной слизистой оболочке толстой кишки и при семейном аденоматозном полипозе.

Кишечник

,

37

,

819

–825.

206 Morin, P.J., Vogelstein, B. and Kinzler, K.W. (

1996

) Апоптоз и APC при колоректальном онкогенезе.

Proc. Natl Acad.Sci. США

,

93

,

7950

–7954.

207 Goss, K.H. and Groden, J. (

2000

) Биология супрессора опухолей аденоматозного полипоза coli.

J. Clin. Онкол.

,

18

,

1967

–1979.

208 Pignatelli, M. и Bodmer, W.F. (

1990

) Молекулы адгезии интегриновых клеток и колоректальный рак.

J. Pathol.

,

162

,

95

–97.

209 Park, C.C., Bissell, M.J. и Barcellos-Hoff, M.H. (

2000

) Влияние микросреды на злокачественный фенотип.

Мол. Med. Сегодня

,

6

,

324

–329. Потеря

Msx1 подавляет образование эктопических крипт, развивающихся в Apc-дефицитном эпителии тонкого кишечника.

  • 1.

    Clevers, H.C. & Bevins, C.L. Клетки Панета: маэстро крипт тонкого кишечника. Annu Rev Physiol 75 , 289–311 (2013).

    CAS Статья Google Scholar

  • 2.

    Краусова М. и Коринек В. Передача сигналов Wnt в стволовых клетках кишечника взрослых и при раке. Cell Signal 26 , 570–579, https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2013.11.032 (2014).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 3.

    Логан К. Ю. и Нусс Р. Путь передачи сигналов Wnt в развитии и заболевании. Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития 20 , 781–810 (2004).

    CAS Статья Google Scholar

  • 4.

    Кэдиган, К. М. и Пайфер, М. Передача сигналов Wnt от развития к болезни: выводы из модельных систем. Cold Spring Harb Perspect Biol 1 , a002881, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a002881 (2009).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Siegel, R., Naishadham, D. & Jemal, A. Статистика рака, 2012. CA: онкологический журнал для врачей 62 , 10–29, https://doi.org/10.3322/caac.20138 (2012).

    Артикул Google Scholar

  • 6.

    CancerGenomeAtlasNetwork. Комплексная молекулярная характеристика рака толстой и прямой кишки у человека. Nature 487 , 330–337, https://doi.org/10.1038/nature11252 (2012).

  • 7.

    Сансом, О. Дж. и др. . Потеря Apc in vivo немедленно нарушает передачу сигналов, дифференцировку и миграцию Wnt. Genes Dev 18 , 1385–1390, https://doi.org/10.1101/gad.287404 (2004).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 8.

    Андреу, П. и др. . Ограниченная криптами пролиферация и приверженность клону клеток Панета после потери Apc в кишечнике мыши. Разработка 132 , 1443–1451, https://doi.org/10.1242/dev.01700 (2005).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 9.

    Cernat, L. et al. . Колоректальный рак имитирует структурную организацию крипт нормальной толстой кишки. PLoS One 9 , e104284, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104284 (2014).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 10.

    Баркер, Н. и др. . Идентификация стволовых клеток тонкой и толстой кишки по маркерному гену Lgr5. Nature 449 , 1003–1007, https://doi.org/10.1038/nature06196 (2007).

    ADS CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 11.

    Бендалл, А. Дж. И Абате-Шен, К. Роли гомеопротеинов Msx и Dlx в развитии позвоночных. Ген 247 , 17–31 (2000).

    CAS Статья Google Scholar

  • 12.

    Холланд, П. У. Эволюция генов гомеобокса. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2 , 31–45, https://doi.org/10.1002/wdev.78 (2013).

    ADS CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Kuraguchi, M. et al. . Аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) необходим для нормального развития кожи и тимуса. PLoS Genet 2 , e146, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0020146 (2006).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 14.

    эль-Маржу, Ф. и др. . Тканеспецифическая и индуцибельная Cre-опосредованная рекомбинация в эпителии кишечника. Бытие 39 , 186–193, https://doi.org/10.1002/gene.20042 (2004).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 15.

    Xu, Q. и др. . Развитие сосудов в сетчатке и внутреннем ухе: контроль норрином и Frizzled-4, парой высокоаффинных лиганд-рецептор. Cell 116 , 883–895 (2004).

    CAS Статья Google Scholar

  • 16.

    Тумова Л. и др. . Монензин подавляет каноническую передачу сигналов Wnt в клетках колоректального рака человека и подавляет рост опухоли у мышей с множественной кишечной неоплазией. Молекулярная терапия рака 13 , 812–822, https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0625 (2014).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 17.

    Минде Д. П., Анвариан З. и Рудигер С. Г. и Морис М. М. Беспорядок беспорядка: как миссенс-мутации в белке-супрессоре опухоли APC приводят к раку? Mol Cancer 10 , 101, https://doi.org/10.1186/1476-4598-10-101 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Rosin-Arbesfeld, R., Cliffe, A., Brabletz, T. & Bienz, M. Ядерный экспорт опухолевого супрессора APC контролирует функцию бета-катенина в транскрипции. Embo J 22 , 1101–1113 (2003).

    CAS Статья Google Scholar

  • 19.

    Су, Л. К. и др. .Множественная кишечная неоплазия, вызванная мутацией в мышином гомологе гена APC. Наука 256 , 668–670 (1992).

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 20.

    Мэдисон Б. и др. . Многоцентровая оценка графика чтения вне выходных для радиометрического определения чувствительности к пиразинамиду Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 40 , 3753–3756 (2002).

    CAS Статья Google Scholar

  • 21.

    Коппенс М.А. и др. . Удаление репрессивного комплекса Polycomb 2 из кишечника мыши вызывает потерю стволовых клеток. Гастроэнтерология 151 , 684–697 e612, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.06.020 (2016).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 22.

    Чен Э.Y. и др. . Enrichr: интерактивный и совместный инструмент анализа пополнения списка генов HTML5. BMC Bioinformatics 14 , 128, https://doi.org/10.1186/1471-2105-14-128 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Кулешов М.В. и др. . Enrichr: обновление веб-сервера для комплексного анализа обогащения набора генов 2016 г. Nucleic Acids Res 44 , W90–97, https: // doi.org / 10.1093 / nar / gkw377 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Ватанабе К., и др. . Интегративный анализ ChIP-seq / микроматрицы идентифицирует сигнатуру-мишень CTNNB1, обогащенную кишечными стволовыми клетками и раком толстой кишки. PLoS One 9 , e

    , https://doi.org/10.1371/journal.pone.00

    (2014).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Лейбовиц А., и др. . Классификация клеточных линий колоректальной аденокарциномы человека. Cancer Res 36 , 4562–4569 (1976).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 26.

    Schuijers, J. et al. . Ascl2 действует как реагирующий на R-спондин / Wnt переключатель, контролирующий стволовость в кишечных криптах. Cell Stem Cell 16 , 158–170, https://doi.org/10.1016/j.stem.2014.12.006 (2015).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 27.

    Takahashi, M., Nakamura, Y., Obama, K. & Furukawa, Y. Идентификация SP5 как нижележащего гена пути бета-катенин / Tcf и его усиленная экспрессия при раке толстой кишки человека. Int J Oncol 27 , 1483–1487 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28.

    Бах, А. и др. . Msx1 необходим для формирования паттерна спинного промежуточного мозга. Развитие 130 , 4025–4036 (2003).

    CAS Статья Google Scholar

  • 29.

    Lallemand, Y. et al. . Анализ Msx1; Двойные мутанты Msx2 обнаруживают множественные роли генов Msx в развитии конечностей. Разработка 132 , 3003–3014, https://doi.org/10.1242/dev.01877 (2005).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 30.

    Саади И., и др. . Msx1 и Tbx2 антагонистически регулируют экспрессию Bmp4 во время перехода от зачатка к стадии колпачка в развитии зубов. Разработка 140 , 2697–2702, https://doi.org/10.1242/dev.088393 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Шамес, Д.С. и др. . Скрининг по всему геному на метилирование промотора при раке легких позволяет выявить новые маркеры метилирования для множественных злокачественных новообразований. PLoS Med 3 , e486, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030486 (2006).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Wang, J. Y., Wang, C. L., Wang, X. M. & Liu, F. J. Комплексный анализ сигнатуры микроРНК / мРНК в аденокарциноме толстой кишки. Eur Rev Med Pharmacol Sci 21 , 2114–2129 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 33.

    Сан, М. и др. . Комплексный анализ идентифицирует микроРНК-195 как супрессор пути Hippo-YAP при колоректальном раке. J Hematol Oncol 10 , 79, https://doi.org/10.1186/s13045-017-0445-8 (2017).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Форбс С.А. и др. . COSMIC: всестороннее изучение онкогеномики. Исследования рака 76 , https: // doi.org / 10.1158 / 1538-7445.Am2016-5285 (2016).

  • 35.

    Langlands, A. J. et al. . Богатые клетками области Панета, разделенные кластером клеток Lgr5 +, инициируют деление крипт в нише кишечных стволовых клеток. PLoS Biol 14 , e1002491, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002491 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Престон, С. Л. и др. . Гистогенез колоректальных аденом снизу вверх: происхождение от монокриптальной аденомы и начальное расширение путем деления крипт. Cancer Res 63 , 3819–3825 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37.

    Харамис, А. П. и др. . Образование крипт de novo и ювенильный полипоз на ингибирование BMP в кишечнике мышей. Наука 303 , 1684–1686, https: // doi.org / 10.1126 / science.10 (2004).

    ADS CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 38.

    Мэдисон Б. Б. и др. . Эпителиальные сигналы ежа формируют структуру оси кишечного крипта-ворсинка. Разработка 132 , 279–289, https://doi.org/10.1242/dev.01576 (2005).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 39.

    Batts, L. E., Polk, D. B., Dubois, R. N. & Kulessa, H. Передача сигналов Bmp необходима для роста и морфогенеза кишечника. Dev Dyn 235 , 1563–1570, https://doi.org/10.1002/dvdy.20741 (2006).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 40.

    Дэвис, Х. и др. . Аберрантная эпителиальная экспрессия GREM1 инициирует онкогенез толстой кишки из клеток вне ниши стволовых клеток. Nat Med 21 , 62–70, https: // doi.org / 10.1038 / nm.3750 (2015).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 41.

    Schwitalla, S. et al. . Онкогенез кишечника инициируется дедифференцировкой и приобретением свойств, подобных стволовым клеткам. Ячейка 152 , 25–38, https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.12.012 (2013).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 42.

    Беттингтон, М. Л. и Четти, Р. Традиционная зубчатая аденома: обновленная информация. Hum Pathol 46 , 933–938, https://doi.org/10.1016/j.humpath.2015.04.002 (2015).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 43.

    Wallmen, B., Schrempp, M. & Hecht, A. Внутренние свойства вариантов сплайсинга Tcf1 и Tcf4 определяют специфичную для клеточного типа экспрессию гена-мишени Wnt / бета-катенина. Nucleic Acids Res , https: // doi.org / 10.1093 / nar / gks690 (2012).

    CAS Статья Google Scholar

  • 44.

    Medio, M. и др. . Передача сигналов Wnt / beta-catenin и Msx1 способствуют разрастанию верхнечелюстных выступов. Front Physiol 3 , 375, https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00375 (2012).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Менезес, М.E., Mitra, A., Shevde, L. A. и Samant, R. S. DNAJB6 управляет новой регуляторной петлей, определяющей сигнальную активность Wnt / бета-катенина. Biochem J 444 , 573–580, https://doi.org/10.1042/BJ20120205 (2012).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Краусова М., Коринек В. Пути передачи сигналов, участвующие в гомеостазе и злокачественной трансформации ткани кишечника. Neoplasma 59 , 708–718, https://doi.org/10.4149/neo_2012_090 (2012).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 47.

    Massague, J. Передача сигналов TGFbeta в контексте. Nat Rev Mol Cell Biol 13 , 616–630, https://doi.org/10.1038/nrm3434 (2012).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Дэвидсон, Д. Функция и эволюция генов Msx: указатели и парадоксы. Trends Genet 11 , 405–411, https://doi.org/10.1016/S0168-9525(00)89124-6 (1995).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 49.

    Shimeld, S.M., McKay, I.J. & Sharpe, P.T. Ген гомеобокса мыши Msx-3 демонстрирует сильно ограниченную экспрессию в развивающейся нервной трубке. Mech Dev 55 , 201–210 (1996).

    CAS Статья Google Scholar

  • 50.

    Chen, Y. H., Ishii, M., Sucov, H. M. & Maxson, R. E. Jr. Msx1 и Msx2 необходимы для эндотелиально-мезенхимальной трансформации атриовентрикулярных подушек и формирования паттерна атриовентрикулярного миокарда. BMC Dev Biol 8 , 75, https://doi.org/10.1186/1471-213X-8-75 (2008).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Satokata, I. и др. . Дефицит Msx2 у мышей вызывает плейотропные дефекты роста костей и формирования эктодермальных органов. Нат Генет 24 , 391–395, https://doi.org/10.1038/74231 (2000).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 52.

    Ishii, M. et al. . Msx2 и Twist совместно контролируют развитие происходящей из нервного гребня скелетогенной мезенхимы свода черепа мышей. Разработка 130 , 6131–6142, https://doi.org/10.1242/dev.00793 (2003).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 53.

    Han, J. et al. . Согласованное действие Msx1 и Msx2 в регуляции дифференцировки клеток краниального нервного гребня во время развития лобной кости. Mech Dev 124 , 729–745, https://doi.org/10.1016/j.mod.2007.06.006 (2007).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Чжай, Ю. и др. . MSX2 является онкогенной мишенью для активации передачи сигналов WNT в эндометриоидной аденокарциноме яичников. Онкоген 30 , 4152–4162, https://doi.org/10.1038/onc.2011.123 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55.

    Potten, C. S. Чрезвычайная чувствительность некоторых клеток крипт кишечника к рентгеновскому и гамма-облучению. Nature 269 , 518–521 (1977).

    ADS CAS Статья Google Scholar

  • 56.

    Chassaing, B., Aitken, J. D., Malleshappa, M. & Vijay-Kumar, M. Колит у мышей, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). Curr Protoc Immunol 104 , блок 15 25, https://doi.org/10.1002/0471142735.im1525s104 (2014).

  • 57.

    Ингерсолл Р. Г. и др. . Ассоциация между генами на хромосоме 4p16 и несиндромальными расщелинами ротовой полости в четырех популяциях. Европейский журнал генетики человека 18 , 726, https://doi.org/10.1038/ejhg.2009.228 https://www.nature.com/articles/ejhg2009228#supplementary-information (2010).

    CAS Статья Google Scholar

  • 58.

    Storey, J. D. & Tibshirani, R. Статистические методы идентификации дифференциально экспрессируемых генов в ДНК-микрочипах. Методы Mol Biol 224 , 149–157, https: // doi.org / 10.1385 / 1-59259-364-X: 149 (2003).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 59.

    Меленовский В. и др. . Метаболическая характеристика сердечной недостаточности с объемной перегрузкой из-за аортокавального свища у крыс. Mol Cell Biochem 354 , 83–96, https://doi.org/10.1007/s11010-011-0808-3 (2011).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 60.

    Янецкова Л. и др. . Экспрессия HIC1 отличает карциномы кишечника, чувствительные к химиотерапии. Transl Oncol 9 , 99–107, https://doi.org/10.1016/j.tranon.2016.01.005 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Sato, T. et al. . Единичные стволовые клетки Lgr5 строят структуры крипта-ворсинки in vitro без мезенхимальной ниши. Nature 459 , 262–265, https://doi.org/10.1038/nature07935 (2009).

    ADS CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 62.

    Sato, T. et al. . Длительное распространение эпителиальных органоидов из толстой кишки, аденомы, аденокарциномы и эпителия Барретта человека. Гастроэнтерология 141 , 1762–1772, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.07.050 (2011).

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 63.

    Лукас, Дж. и др. . Dazap2 модулирует транскрипцию, управляемую эффектором Wnt TCF-4. Nucleic Acids Res 37 , 3007–3020, https://doi.org/10.1093/nar/gkp179 (2009).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    Kriz, V. et al. . Создание меченого варианта рецептора Lgr4, подходящего для функциональных исследований и исследований экспрессии на мышах. Transgenic Res , https: // doi.org / 10.1007 / s11248-017-0027-0 (2017).

    CAS Статья Google Scholar

  • 65.

    Gregorieff, A., Grosschedl, R. & Clevers, H. Дефекты задней кишки и трансформация желудочно-кишечного тракта у эмбрионов Tcf4 (- / -) / Tcf1 (- / -). Embo J 23 , 1825–1833, https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600191 (2004).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 66.

    Shalem, О. и др. . Скрининг нокаута CRISPR-Cas9 в масштабе генома в клетках человека. Наука 343 , 84–87, https://doi.org/10.1126/science.1247005 (2014).

    ADS CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 67.

    Sanjana, N. E., Shalem, O. & Zhang, F. Улучшенные векторы и полногеномные библиотеки для скрининга CRISPR. Nat Methods 11 , 783–784, https: // doi.org / 10.1038 / nmeth.3047 (2014).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 68.

    Kasparek, P. et al. . Эффективное нацеливание гена на локус Rosa26 в зиготах мышей с использованием нуклеаз TALE. FEBS Lett . https://doi.org/10.1016/j.febslet.2014.09.014 (2014).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 69.

    Смит, Г.K. Линейные модели и эмпирические байесовские методы для оценки дифференциальной экспрессии в экспериментах с микрочипами. Stat Appl Genet Mol Biol 3 , Article3, https://doi.org/10.2202/1544-6115.1027 (2004).

    MathSciNet Статья Google Scholar

  • 70.

    Джентльмен Р. К. и др. . Биокондуктор: разработка открытого программного обеспечения для вычислительной биологии и биоинформатики. Genome Biol 5 , R80, https: // doi.org / 10.1186 / GB-2004-5-10-r80 (2004).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Carvalho, B. S. & Irizarry, R.A. Основа для предварительной обработки микроматрицы олигонуклеотидов. Биоинформатика 26 , 2363–2367, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btq431 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Связь между курением сигарет, мутациями APC и риском развития спорадических колоректальных аденом и карцином | BMC Cancer

  • 1.

    Джованнуччи Э: Обновленный обзор эпидемиологических данных о том, что курение сигарет увеличивает риск колоректального рака. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2001, 10 (7): 725-731.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 2.

    Almendingen K, Hofstad B, Trygg K, Hoff G, Hussain A, Vatn MH: Курение и колоректальные аденомы: исследование случай-контроль. Eur J Cancer Пред. 2000, 9 (3): 193-203. 10.1097 / 00008469-200006000-00008.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 3.

    Табачный дым и недобровольное курение. IARC Monogr Eval Канцерогенные риски Hum. 2004, 83: 1-1438.

  • 4.

    Wogan GN, Hecht SS, Felton JS, Conney AH, Loeb LA: Экологический и химический канцерогенез. Semin Cancer Biol. 2004, 14 (6): 473-486. 10.1016 / j.semcancer.2004.06.010.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 5.

    Hecht SS: Канцерогены табака, их биомаркеры и рак, вызванный табаком.Нат Рев Рак. 2003, 3 (10): 733-744. 10.1038 / nrc1190.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 6.

    Поттер JD: Колоректальный рак: молекулы и популяции. J Natl Cancer Inst. 1999, 91 (11): 916-932. 10.1093 / jnci / 91.11.916.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 7.

    Джованнуччи Э., Мартинес М.Э .: Табак, колоректальный рак и аденомы: обзор доказательств.J Natl Cancer Inst. 1996, 88 (23): 1717-1730.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 8.

    Haydon AM, Jass JR: Новые пути развития колоректального рака. Ланцет Онкол. 2002, 3 (2): 83-88. 10.1016 / S1470-2045 (02) 00649-6.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 9.

    Слэттери М.Л., Куртин К., Андерсон К., Ма К.Н., Баллард Л., Эдвардс С., Шаффер Д., Поттер Дж., Лепперт М., Самовиц В.С.: Связь между курением сигарет, факторами образа жизни и микросателлитной нестабильностью при опухолях толстой кишки .J Natl Cancer Inst. 2000, 92 (22): 1831-1836. 10.1093 / jnci / 92.22.1831.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 10.

    Luchtenborg M, Weijenberg MP, Kampman E, van Muijen GN, Roemen GM, Zeegers MP, Goldbohm RA, van 't Veer P, de Goeij AF, van den Brandt PA: Курение сигарет и колоректальный рак: APC мутации, экспрессия hMLh2 и полиморфизмы GSTM1 и GSTT1. Am J Epidemiol. 2005, 161 (9): 806-815. 10.1093 / aje / kwi114.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 11.

    Дьергаард Б., Врилинг А., ван Краатс А.А., ван Муйен Г.Н., Кок Ф.Дж., Кампман Э.: Курение сигарет и генетические изменения в спорадических карциномах толстой кишки. Канцерогенез. 2003, 24 (3): 565-571. 10.1093 / carcin / 24.3.565.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 12.

    Янг П., Каннингем Дж. М., Холлинг К. К., Лесник Т. Г., Бургарт Л. Дж., Вигерт Е. М., Кристенсен Е. Р., Линдор Н. М., Кацманн Дж. А., Тибодо С. Н.: Более высокий риск рака прямой кишки с дефицитом несоответствия при восстановлении в альфе (1) носители дефицита антитрипсина и курильщики сигарет.Mol Genet Metab. 2000, 71 (4): 639-645. 10.1006 / мг.2000.3089.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Wu AH, Shibata D, Yu MC, Lai MY, Ross RK: Диетические гетероциклические амины и микросателлитная нестабильность при аденокарциномах толстой кишки. Канцерогенез. 2001, 22 (10): 1681-1684. 10.1093 / carcin / 22.10.1681.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 14.

    Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, Nakamura Y, White R, Smits AM, Bos JL: Генетические изменения во время развития колоректальной опухоли. N Engl J Med. 1988, 319 (9): 525-532.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 15.

    Groden J, Thliveris A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H, Joslyn G, Stevens J, Spirio L, Robertson M, et al: Идентификация и характеристика гена семейного аденоматозного полипоза coli.Клетка. 1991, 66 (3): 589-600. 10.1016 / 0092-8674 (81) -0.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 16.

    Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, Bryan TM, Hamilton SR, Thibodeau SN, Vogelstein B, Kinzler KW: мутации APC возникают на ранних стадиях колоректального туморогенеза. Природа. 1992, 359 (6392): 235-237. 10.1038 / 359235a0.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 17.

    Нараян С., Рой Д.: Роль генов восстановления несоответствия APC и ДНК в развитии колоректального рака. Молочный рак. 2003, 2 (1): 41-10.1186 / 1476-4598-2-41.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Дьергаард Б., ван Гелоф В.Л., ван Муйен Г.Н., Кок Ф.Дж., Кампман Е: Диетические факторы и возникновение усекающих мутаций APC при спорадических карциномах толстой кишки: популяционное исследование в Голландии. Канцерогенез.2003, 24 (2): 283-290. 10.1093 / carcin / 24.2.283.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 19.

    Lovig T, Meling GI, Diep CB, Thorstensen L, Norheim Andersen S, Lothe RA, Rognum TO: мутации APC и CTNNB1 в большой серии спорадических колоректальных карцином, стратифицированных по статусу микросателлитной нестабильности. Сканд Дж Гастроэнтерол. 2002, 37 (10): 1184-1193. 10.1080 / 003655202760373407.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 20.

    Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, Aoki T, Miki Y, Mori T., Nakamura Y: Соматические мутации гена APC при колоректальных опухолях: область кластера мутаций в гене APC. Hum Mol Genet. 1992, 1 (4): 229-233.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 21.

    Miyaki M, Konishi M, Kikuchi-Yanoshita R, Enomoto M, Igari T, Tanaka K, Muraoka M, Takahashi H, Amada Y, Fukayama M и др.: Характеристики соматической мутации аденоматозного полипоза кишечной палочки ген при колоректальных опухолях.Cancer Res. 1994, 54 (11): 3011-3020.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22.

    Kim JC, Koo KH, Lee DH, Roh SA, Kim HC, Yu CS, Kang GH: Мутации в экзоне 15 APC в колоректальных неопластических тканях серийного массива. Int J Colorectal Dis. 2001, 16 (2): 102-107. 10.1007 / s003840000283.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 23.

    Яги ОК, Акияма Ю., Окура Ю., Бан С., Эндо М., Сайто К., Юаса Ю.: Анализ генов рецепторов APC и TGF-бета типа II, а также микросателлитной нестабильности в колоректальных карциномах слизистой оболочки.Jpn J Cancer Res. 1997, 88 (8): 718-724.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 24.

    Olschwang S, Hamelin R, Laurent-Puig P, Thuille B, De Rycke Y, Li YJ, Muzeau F, Girodet J, Salmon RJ, Thomas G: Альтернативные генетические пути в колоректальном канцерогенезе. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997, 94 (22): 12122-12127. 10.1073 / пнас.94.22.12122.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Homfray TF, Cottrell SE, Ilyas M, Rowan A, Talbot IC, Bodmer WF, Tomlinson IP: Дефекты восстановления несоответствия возникают после мутаций APC в патогенезе спорадических колоректальных опухолей. Hum Mutat. 1998, 11 (2): 114-120. 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 11: 2 <114 :: AID-HUMU3> 3.0.CO; 2-J.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 26.

    Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G: Скрининговое исследование Норвежской профилактики колоректального рака (NORCCAP): исходные данные и практическое применение для клинических исследований в возрастных группах 50-64 годы.Сканд Дж Гастроэнтерол. 2003, 38 (6): 635-642. 10.1080 / 00365520310003002.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 27.

    Hansen R, Saebo M, Skjelbred CF, Nexo BA, Hagen PC, Bock G, Bowitz Lothe IM, Johnson E, Aase S, Hansteen IL, Vogel U, Kure EH: полиморфизмы GPX Pro198Leu и OGG1 Ser326Cys и риск развития колоректальных аденом и колоректального рака. Cancer Lett. 2005

    Google Scholar

  • 28.

    [http://www.clinicaltrials.gov]

  • 29.

    Cheadle JP, Krawczak M, Thomas MW, Hodges AK, Al-Tassan N, Fleming N, Sampson JR: различные комбинации двуаллельной мутации APC вызывают различный рост преимущества при колоректальных опухолях. Cancer Res. 2002, 62 (2): 363-366.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    Block G, Hartman AM, Dresser CM, Carroll MD, Gannon J, Gardner L: Основанный на данных подход к разработке и тестированию вопросника по диете.Am J Epidemiol. 1986, 124 (3): 453-469.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 31.

    Block G, Woods M, Potosky A, Clifford C: Подтверждение самостоятельного заполнения анкеты по истории диеты с использованием нескольких записей о диете. J Clin Epidemiol. 1990, 43 (12): 1327-1335. 10.1016 / 0895-4356 (90) -Б.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 32.

    Block G, Thompson FE, Hartman AM, Larkin FA, Guire KE: Сравнение двух диетических вопросников, проверенных по нескольким диетическим записям, собранным в течение 1-летнего периода.J Am Diet Assoc. 1992, 92 (6): 686-693.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Luchtenborg M, Weijenberg MP, Roemen GM, de Bruine AP, van den Brandt PA, Lentjes MH, Brink M, van Engeland M, Goldbohm RA, de Goeij AF: мутации APC в спорадических колоректальных карциномах из Нидерландов Когортное исследование. Канцерогенез. 2004, 25 (7): 1219-1226. 10.1093 / carcin / bgh217.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 34.

    [http://p53.free.fr./Database/APC.html]

  • 35.

    Miyaki M, Iijima T, Ishii R, Kita Y, Koike M, Kuroki T, Mori T: повышенная частота p53 мутация при спорадическом колоректальном раке у курильщиков сигарет. Jpn J Clin Oncol. 2002, 32 (6): 196-201. 10.1093 / jjco / hyf047.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 36.

    Либерман Д.А., Вайс Д.Г., Бонд Дж. Х., Анен Д. Д., Гарвал Х., Чейфек Г. Использование колоноскопии для скрининга бессимптомных взрослых на колоректальный рак.Группа по изучению сотрудничества ветеранов 380. N Engl J Med. 2000, 343 (3): 162-168. 10.1056 / NEJM200007203430301.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 37.

    Winawer SJ, Zauber AG: развитая аденома как основная цель скрининга. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2002, 12 (1): 1-9, т. 10.1016 / S1052-5157 (03) 00053-9.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • Границы химии

    Frontiers in Chemistry - это широко известный и качественный журнал, публикующий тщательно отрецензированные исследования по химическим наукам.Главный редактор Стива Суиба из Университета Коннектикута поддерживается выдающимся редакционным советом международных исследователей. Этот многопрофильный журнал с открытым доступом находится на переднем крае распространения научных знаний и важных открытий среди ученых, лидеров отрасли и общественности во всем мире.

    Химия - это отрасль науки, которая связана со всеми другими основными областями исследований. Вездесущность химии проявляется в нашей повседневной жизни от электронных устройств, которые мы все используем для общения, до продуктов, которые мы едим, до нашего здоровья и благополучия, до различных форм энергии, которые мы используем.Хотя в химии существует множество подтем и специальностей, фундаментальная связь во всех этих областях - это то, как атомы, ионы и молекулы объединяются и расходятся в том, что некоторые стали называть «танцем жизни».

    Все специальные разделы Frontiers in Chemistry открыты для публикации выдающихся научных публикаций, обзорных статей, комментариев и идей по различным аспектам химии. В прошлых формах публикаций часто присутствовали конкретные дисциплины, чаще всего аналитическая, неорганическая, органическая и физическая химия, но в наши дни эти линии и рамки довольно размыты, и разрозненность этих дисциплин, кажется, размывается.Химия важна как для фундаментальных, так и для прикладных областей исследований и производства, и действительно, очертания академических и промышленных исследований также часто являются искусственными. Совместные исследования по всем специальностям химии приветствуются и поддерживаются по мере нашего продвижения вперед. Это захватывающие времена, и область химии является важным и значительным вкладом в наши коллективные знания.

    Все материалы, поступающие в Frontiers in Chemistry , должны соответствовать рекомендациям, представленным в нашем Контрольном списке для подачи.От авторов требуется сообщать данные, использованные для характеристики новых и известных соединений.

    Авторам рекомендуется подавать Контрольный список характеристик вместе со своей рукописью. ( .xlsx, файл ) Контрольный список не будет опубликован, но поможет редакторам-рецензентам и младшим редакторам оценить полноту представленных данных.


    Frontiers in Chemistry является членом Комитета по этике публикаций.

    границ в молекулярной неврологии

    Frontiers in Molecular Neuroscience публикует тщательно отрецензированные исследования, целью которых является определение ключевых молекул, лежащих в основе структуры, устройства и функции мозга на всех уровнях.Главных редакторов Роберта Дж. Харви из Университета Саншайн-Кост, Квинсленд, Австралия, и Йохена К. Мейера из Технического университета Брауншвейга, Германия, поддерживает выдающийся редакционный совет международных экспертов. Этот междисциплинарный журнал с открытым доступом находится на переднем крае распространения научных знаний и важных открытий среди исследователей, ученых и широкой публики во всем мире.

    Frontiers in Molecular Neuroscience посвящен идентификации ключевых молекул, а также их функций и взаимодействий, которые лежат в основе структуры, устройства и функций мозга на всех уровнях.Этот журнал охватывает синаптические и клеточные белки, кодирующую и некодирующую РНК, а также молекулярные механизмы, регулирующие трансляцию клеточной и дендритной РНК. В последние годы множество новых клеточных и синаптических игроков было идентифицировано из редуцированных систем, таких как культуры нейронов, но актуальность этих молекул с точки зрения клеточной и синаптической функции и пластичности в живом мозге и его цепях не была подтверждена. . Эффекты роста и плотности позвоночника, наблюдаемые с использованием генных продуктов, идентифицированных в ходе работы in vitro, часто не воспроизводятся in vivo.Наш журнал особенно интересуется исследованиями генно-инженерных модельных организмов (C. elegans, Drosophila, мышь), в которых изменения в ключевых молекулах, лежащих в основе клеточной и синаптической функции и пластичности, вызывают определенные анатомические, физиологические и поведенческие изменения. У мышей особый интерес представляют генетические изменения, ограниченные конкретными нервными цепями (обонятельная луковица, моторная кора, корковые слои, субполя гиппокампа, мозжечок), предпочтительно регулируемые во времени и по требованию, поскольку они обходят потенциальные компенсаторные эффекты развития.


    Frontiers in Molecular Neuroscience является членом Комитета по этике публикаций.

    Гаплонедостаточность Apc приводит к неэффективному кроветворению | Кровь

    Потеря функции APC приводит к колоректальному раку. 16 Однако неизвестно, играет ли APC роль в патогенезе миелоидных новообразований. Ранее мы показали, что Apc требуется для работы HSC и HPC. 19 В этом исследовании мы изучили модель условного нокаута Apc на мышах и продемонстрировали, что гаплонедостаточность Apc приводит к неэффективному гематопоэзу. В частности, индукция удаления единственного аллеля Apc приводит к летальному исходу у мышей из-за развития тяжелой макроцитарной анемии с моноцитозом. У Apc -гетерозиготных мышей развилась спленомегалия с заметным увеличением красной пульпы, что соответствовало обширному экстрамедуллярному эритропоэзу в селезенке.Следует отметить, что у мышей Apc -гетерозиготных был нормальный уровень железа в сыворотке, что позволяет предположить, что приобретенная анемия вряд ли возникла из-за потери крови (например, в результате образования кишечных полипов и кровотечения из толстой кишки). Кроме того, мы демонстрируем, что анемия возникла в результате неэффективного эритропоэза и что дифференцировка Apc -гетерозиготных предшественников эритроидов блокируется на стадиях CFU-E, ранних проэритробластов и базофильных эритробластов.

    Следует отметить, что мы обнаружили, что гаплонедостаточность Apc влияет на функции HSC и HPC.Новые данные свидетельствуют о том, что MDS, AML de novo или t-MDS / t-AML с a -5 / del (5q) возникают в HSCs, а не в коммитированных клетках-предшественниках. 34,35 У пациентов с МДС с изолированным del (5q) (синдром 5q-) большинство высокоочищенных CD34 + CD38 - Thy1 + стволовых клеток содержат del (5q). 34,35 В наших исследованиях мы демонстрируем, что потеря единственного аллеля Apc приводит к увеличению как LT-HSC, так и ST-HSC, но снижает способность HSC восстанавливать кроветворение in vivo.Кроме того, МДС связан с повышенной пролиферацией и чрезмерным апоптозом CD34 + HSC / HPC на ранних стадиях заболевания. Однако частота апоптоза снижается при прогрессировании в ОМЛ. 30-32,36 В этом исследовании мы показываем, что частота апоптоза значительно увеличивается в Apc -гетерозиготных миелоидных клетках-предшественниках, но не в зрелых гемопоэтических клетках, хотя скорость пролиферации миелоидных клеток-предшественников незначительно увеличивается в Apc -гетерозиготных мышей по сравнению с контрольными мышами.Эти данные предполагают, что чрезмерный апоптоз HPC может быть частично вызван потерей единственного аллеля APC в MDS с del (5q). Хотя количество и подмножества миелоидных клеток-предшественников сопоставимы у мышей Apc -гетерозиготных и контрольных мышей, мы обнаружили, что миелоидные клетки-предшественники от Apc -гетерозиготных мышей значительно снизили in vitro колониеобразующую способность, что согласуется с сообщениями о том, что миелоидные клетки-предшественники большинства пациентов с МДС образуют меньше кроветворных колоний in vitro по сравнению со здоровыми людьми. 29,34,37 Тем не менее, у Apc -гетерозиготных мышей миелоидный лейкоз не развился, что указывает на то, что необходимы дополнительные мутации для завершения трансформации нормальных HSC в клетки, вызывающие лейкоз.

    Несколько генов, расположенных на 5q, в том числе RPS14 , 12 EGR1 , 13 NPM1 , 14 и CTNNA1 , 15 , были вовлечены в развитие миелоидных расстройств. эффект дозировки гена.Из них только EGR1 и RPS14 расположены в пределах CDS 5q. RPS14, который необходим для процессинга пре-рРНК 18S, 38 был идентифицирован как ген-кандидат болезни при МДС с изолированным del (5q) Ebert et al. 12 Понижающая регуляция RPS14 в CD34 + ВМ клетках блокирует дифференцировку эритроидных клеток и увеличивает апоптоз в дифференцирующихся эритроидных клетках in vitro. 12 Однако гаплонедостаточность RPS14 не учитывает некоторые особенности заболевания, включая мегакариоцитарную дисплазию, нейтропению и клональное доминирование.Белок ответа раннего роста 1 (EGR1), позитивный модулятор дифференцировки макрофагов, 39 является членом семейства факторов транскрипции «цинковые пальцы» EGR. Ранее мы продемонстрировали, что потеря единственного аллеля Egr1 взаимодействует с мутациями, индуцированными ДНК-алкилирующим агентом, N-этилнитрозомочевиной, что приводит к миелопролиферативному расстройству с неэффективным эритропоэзом у мышей, предполагая, что гаплонедостаточность Egr1 играет важную роль. роль в лейкемогенезе.Тем не менее потеря Egr1 отдельно in vivo не приводит к экспансии HSC, пролиферации HPC или нарушениям кроветворения у взрослых. 13 NPM1 участвует в дупликации центросом и модулирует активность опухолевых супрессоров TP53 и CDKN2A. 40,41 Отсутствие Npm1 приводит к гибели эмбрионов; однако у Npm1 гетерозиготных мышей развилась эритроидная дисплазия с повышенными MCV и RDW, нормальным количеством эритроцитов и уровнями гемоглобина, а также диспластическими мегакариоцитами. 14 Тем не менее, роль NPM1 в патогенезе МДС / ОМЛ неясна, потому что NPM1 не удален у большинства пациентов с del (5q), и не были идентифицированы мутации в оставшемся аллеле. 42 Liu et al 15 показали, что ген, кодирующий α-катенин ( CTNNA1 ), подавляется в клетках, инициирующих лейкоз, у пациентов с МДС и ОМЛ с del (5q) по сравнению с пациентами, у которых отсутствует del ( 5q) или нормальные HSC.Экспрессия CTNNA1 подавляется из-за эпигенетического молчания в клетках HL-60, клеточной линии миелоидной лейкемии, используемой в качестве модели лейкемии del (5q). Снижение экспрессии α-катенина привело к снижению пролиферации и увеличению частоты апоптоза, предполагая, что подавление α-катенина в HSC может способствовать трансформации миелоидных клеток у пациентов с МДС и ОМЛ с del (5q). 15 Анализ особенностей моделей животных, которые являются нулевыми или гетерозиготными по нулевому аллелю описанных здесь генов, показывает, что каждая модель воспроизводит некоторые, но не все, особенности MDS / AML с −5 / del (5q ).Вместе эти данные предполагают, что гаплонедостаточность более чем одного гена на 5q участвует в развитии МДС, AML de novo или t-MDS / t-AML с -5 / del (5q).

    Наши исследования показывают, что Apc -гетерозиготные мыши обладают некоторыми чертами человеческого МДС, характеризующимися -5 / del (5q), что повышает вероятность того, что гаплонедостаточность APC взаимодействует с потерей одного или нескольких генов на 5q в патогенез миелоидных новообразований.Неизвестно, нарушается ли экспрессия APC другими молекулярными механизмами в миелоидных новообразованиях без -5 / del (5q). Пациенты с семейным аденоматозным полипозом кишечной палочки (FAP) имеют мутации зародышевой линии APC , но не сообщается о предрасположенности к развитию МДС или ОМЛ. Возможно, что эффекты мутации зародышевой линии APC у пациентов с FAP могут отличаться от эффекта соматической потери одного аллеля APC , приобретенного у пациентов с MDS, AML или t-MDS / t-AML, потому что клеточный контекст и микроокружение различаются, когда мутация индуцируется во взрослых тканях, по сравнению с мутациями зародышевой линии.Следует отметить, что предыдущие исследования показали, что у некоторых пациентов с ФАП развивается анемия. 43,44 Croner et al провели ретроспективное исследование 143 пациентов с ФАП, пролеченных в период с 1971 по 2000 год. 43 Они показали, что кровотечение из толстой кишки присутствовало у 42% пациентов моложе 20 лет, 68% пациентов в возрасте от 20 до 20 лет. 40 лет и 35% пациентов старше 40 лет, тогда как анемия присутствовала у 10% пациентов моложе 20 лет, 20% пациентов от 20 до 40 лет и 32% пациентов старше 40 лет, что указывает на то, что Частота анемии связана с возрастом, а не с частотой кровотечения из толстой кишки у пациентов с ФАП.Это наблюдение повышает вероятность того, что приобретенная анемия у пациентов с ФАП может быть результатом неэффективного эритропоэза и / или кровотечения из толстой кишки. Дальнейший анализ клинических и патологических особенностей анемии у пациентов с ФАП может привести к дополнительному пониманию причины анемии у этих пациентов. Точно так же неизвестно, есть ли дефекты функции HSC и HPC у пациентов с FAP.

    Путь Wnt представляет собой один из наиболее сильно дерегулируемых путей при МДС с изолированным del (5q). 8 Мы показали, что потеря Apc увеличивает стабильность β-катенина в HSC и HPC, предполагая, что потеря Apc активирует путь Wnt в HSC и HPC. 19 Кроме того, активация пути Wnt условной экспрессией стабильной формы β-катенина в гемопоэтических клетках приводит к нарушению функции HSC и блоку многолинейной дифференцировки in vivo. 45,46 Вместе эти данные предполагают, что потеря единственного аллеля Apc приводит к неэффективному гематопоэзу, по крайней мере, частично из-за дерегуляции пути Wnt.Помимо своей роли в регуляции пути Wnt, Apc играет роль в сегрегации хромосом и сборке веретена, а также в миграции и адгезии клеток. 17 Apc участвует в регуляции пути mTOR, который имеет решающее значение для регуляции пролиферации и роста клеток. 18 Остается определить, является ли эффект гаплонедостаточности Apc на гематопоэз результатом нарушения регуляции пути Wnt, нарушения других клеточных функций Apc или того и другого.

    Онлайн-версия этой статьи содержит дополнение с данными.

    Расходы на публикацию этой статьи были частично оплачены за счет оплаты страницы. Поэтому и исключительно для того, чтобы указать на этот факт, данная статья помечена как «реклама» в соответствии с разделом 18 USC 1734.

    кинетохор ускоряют или задерживают активацию APC / C, направляя Cdc20 на противоположные судьбы

    1. Аршад Десаи1,2
    1. 1 Институт рака Людвига, Сан-Диего, Калифорния

      , США;
    2. 2 Департамент клеточной и молекулярной медицины, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния

      , США
    1. Автор, ответственный за переписку: abdesai {at} ucsd.edu
    1. №3 Эти авторы внесли равный вклад в эту работу.

    Аннотация

    Продолжительность митоза определяется активацией комплекса / циклосомы, стимулирующего анафазу (APC / C), связанного с его коактиватором, Cdc20. Кинетохоры, взаимодействующие с микротрубочками механизмы на хромосомах, сдерживают выход из митоза, когда они не прикреплены к веретену. микротрубочек за счет образования комплекса, содержащего Cdc20, который ингибирует APC / C.Здесь мы показываем, что поток Cdc20 через кинетохоры также ускоряет выход из митоза, способствуя его дефосфорилированию с помощью локализованной в кинетохоре протеинфосфатазы 1, что позволяет Cdc20 для активации APC / C. Как активация, так и ингибирование APC / C зависят от потока Cdc20 через один и тот же сайт связывания в кинетохоры. Таким образом, статус прикрепления микротрубочек кинетохор оптимизирует продолжительность митоза, контролируя баланс между противостоящими судьбами Cdc20.

    • Поступила 15.05.2017.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *