Статья 38 бк рф: Страница не найдена \ КонсультантПлюс

последние изменения и поправки, судебная практика

СТ 38 БК РФ

Принцип адресности и целевого характера бюджетных средств означает, что бюджетные ассигнования и лимиты бюджетных обязательств доводятся до конкретных получателей бюджетных средств с указанием цели их использования.

Бюджетные средства выделяются в распоряжение конкретных получателей бюджетных средств с обозначением направления их на финансирование конкретных целей. Этот принцип именуется в бюджетном законодательстве принципом адресности и целевого характера бюджетных средств.

Значение этого принципа для достижения целей бюджетной политики и бюджетно — правового регулирования трудно переоценить. Принцип адресности и целевого характера бюджетных средств позволяет гарантировать направление бюджетных средств на покрытие именно тех расходов, которые были признаны общественно значимыми при утверждении соответствующих бюджетов. Соблюдение этого принципа позволяет избежать «искажения воли» законодателя (компетентного органа, утверждающего бюджет), когда бюджетные средства, предназначенные законодателем на одни цели, на практике идут на покрытие совершенно других государственных расходов.

Контроль за соблюдением принципа адресности и целевого характера бюджетных средств — одно из важных направлений государственного и муниципального финансового контроля.

Действия, приводящие к нарушению адресности предусмотренных бюджетом средств либо к направлению их на цели, не обозначенные в бюджете при выделении конкретных сумм средств, являются нарушением бюджетного законодательства Российской Федерации.

Так, в соответствии со статьей 289 Бюджетного кодекса РФ нецелевое использование бюджетных средств, выразившееся в направлении и использовании их на цели, не соответствующие условиям получения указанных средств, определенным утвержденным бюджетом, бюджетной росписью, уведомлением о бюджетных ассигнованиях, сметой доходов и расходов либо иным правовым основанием их получения, влечет наложение штрафов на руководителей получателей бюджетных средств в соответствии с Кодексом об административных правонарушениях, изъятие в бесспорном порядке бюджетных средств, используемых не по целевому назначению, а также при наличии состава преступления уголовные наказания, предусмотренные Уголовным кодексом Российской Федерации.

В соответствии со статьей 15.14 Кодекса РФ об административных правонарушениях (вступает в силу с 1 июля 2002 года) использование бюджетных средств получателем бюджетных средств на цели, не соответствующие условиям их получения, определенным в утвержденном бюджете, бюджетной росписи, уведомлении о бюджетных ассигнованиях, смете доходов и расходов либо в ином документе, являющемся основанием для получения бюджетных средств, влечет наложение административного штрафа на должностных лиц в размере от сорока до пятидесяти минимальных размеров оплаты труда; на юридических лиц — от четырехсот до пятисот минимальных размеров оплаты труда.

Комментарий к Статье 38 Бюджетного кодекса РФ

Вы здесь

БК РФ » Часть вторая. Бюджетная система Российской Федерации » Раздел I. Бюджетное устройство Российской Федерации » Глава 5. Принципы бюджетной системы Российской Федерации » Статья 38. Принцип адресности и целевого характера бюджетных средств

Статья 38 БК РФ. Принцип адресности и целевого характера бюджетных средств

Комментарий к статье 38 БК РФ:

Одиннадцатым принципом бюджетной системы Российской Федерации является принцип адресности и целевого характера бюджетных средств, установленный в ст. 38 Бюджетного кодекса Российской Федерации.

Данный принцип означает, что бюджетные ассигнования и лимиты бюджетных обязательств доводятся до конкретных получателей бюджетных средств с указанием цели их использования.

Под бюджетными ассигнованиями понимают предельные объемы денежных средств, предусмотренных в соответствующем финансовом году для исполнения бюджетных обязательств, которыми являются расходные обязательства, подлежащие исполнению в соответствующем финансовом году. Лимит бюджетных обязательств — это объем прав в денежном выражении на принятие бюджетным учреждением бюджетных обязательств и (или) их исполнение в текущем финансовом году (текущем финансовом году и плановом периоде).

Публичное предназначение средств бюджета обусловливает требования к их целевому использованию <1>.

———————————

<1> Постановление Конституционного Суда РФ от 17.06.2004 N 12-П «По делу о проверке конституционности пункта 2 статьи 155, пунктов 2 и 3 статьи 156 и абзаца двадцать второго статьи 283 Бюджетного кодекса Российской Федерации в связи с запросами Администрации Санкт-Петербурга, Законодательного Собрания Красноярского края, Красноярского краевого суда и Арбитражного суда Республики Хакасия» // РГ.

N 134. 25.06.2004.

По своей сущности все бюджетные средства представляют собой целевые средства, так как они предназначены для финансового обеспечения задач и функций государства и местного самоуправления.

Бюджетные ассигнования, лимиты бюджетных обязательств по подведомственным распорядителям (получателям) бюджетных средств распределяет (доводит до сведения) распорядитель бюджетных средств, при этом должны быть определены цели расходования бюджетных средств. Для этого утверждается смета расходов, в которой определяются цели использования получателями соответствующих бюджетных средств. Распорядители и получатели бюджетных средств вправе расходовать бюджетные средства только на цели, установленные утвержденной сметой, а расходование бюджетных средств на другие цели представляет собой нецелевое использование средств, что является нарушением бюджетного законодательства Российской Федерации, за которое предусмотрена бюджетная ответственность.

‹ Статья 38. Принцип адресности и целевого характера бюджетных средств Вверх Статья 38. 1. Принцип подведомственности расходов бюджетов ›

Нетепловые воздействия радиочастотных электромагнитных полей

Обычно считается, что электромагнитные поля (ЭМП) не оказывают существенного нетеплового воздействия на клетки, ткани и живые организмы ^1,2 . Только ЭМП с чрезмерной силой  > 1,000 кВ/м проявляет нетермические мембранные эффекты, такие как электропорация ³ или бактерицидное микроволновое воздействие ⁴ . В последнее время нетермические эффекты стали клинически использоваться в методе поля для лечения опухолей 9.0003 5,6 , который применяет ЭМП на радиочастотах (РЧ) 100–300 кГц с умеренной силой 100–150 В/м. Научное сообщество считает риск такого РЧ-ЭМП умеренной силы незначительным, по крайней мере, в отношении потенциальных опасностей, вызванных линиями электропередач или мобильными телефонами ^7,8,9,10,11 . Тем не менее, некоторые нерешенные наблюдения остаются ^12,13 , и по-прежнему рекомендуются дальнейшие исследования ¹⁴ . Однако дальнейшие специальные исследования проводятся редко, поскольку механизмы нетепловых эффектов остаются неизвестными ¹⁵ .

Онкологи применили радиочастотную технологию с аналогичными уровнями ЭМП 200 В/м для лечения рака с использованием либо емкостных (8–30 МГц), либо радиационных (70–120 МГц) методов ¹⁶ . Повышение температуры считается основным рабочим механизмом ¹⁷ . Доклинические данные гипертермии в водяной бане (WB-HT) показали, что требуется температура выше 42 °C ¹⁸ . Однако в клинической практике это достигается редко, а температура, достигаемая за 90% целевого значения (T ₉₀ ) всего 39,5–40,5 °C коррелирует с эффективностью ¹⁹ . Между тем, серия положительных рандомизированных исследований показала, что РЧ-гипертермия (РЧ-ГТ) повышает эффективность лучевой или радиохимиотерапии рака шейки матки ^20,21,22 . Напротив, экстремальная гипертермия всего тела, как клинический аналог WB-HT, с использованием температуры  ≥ 42 °C, оказалась менее эффективной, что привело к неутешительным результатам в терапии рака ²³ . Это указывает на то, что нетепловые эффекты РЧ-ЭМП действительно существуют.

Доклинические исследования опухолей животных и клеточных суспензий ^24,25,26 показали, что RF-HT на частоте 13,56 МГц значительно эффективнее, чем WB-HT или инфракрасное нагревание при той же температуре. Например, поддержание RF-HT на частоте 13,56 МГц при 42 °C в течение 60 минут оказывает примерно такой же цитотоксический эффект, как WB-HT, поддерживаемое при 44 °C в течение 60 минут.

Однако чистая синусоидальная РЧ на частоте 13,56 МГц с дополнительной амплитудной модуляцией в несколько кГц или без нее в литературе строго не различалась ^24,25,26 .

Различия между гомогенными WB-HT и RF-HT часто связаны с горячими точками, которые невозможно обнаружить с помощью обычной термометрии. Недавно мы продемонстрировали, что любой вид микроскопической точки нагрева (например, нанонагрев или точечный нагрев) потребует чрезмерных и нереалистичных пиков удельной скорости поглощения (SAR) (например,  > 10 000 Вт/кг для сфер миллиметрового размера) и вызовет макроскопическое повышение температуры ²⁷ .

Нетермические эффекты, скорее всего, возникают на клеточных мембранах, электрохимическое поведение которых широко изучено ^28,29 . В случае RF-EMF > 1 МГц (как используется в клинической RF-HT), энергия передается ткани за счет ионной и диэлектрической диссипации ³⁰ , а поступательные сдвиги ионов считаются слишком малыми (< 0,1 нм) вызывать любые соответствующие потоки ионов через клеточную мембрану. Предыдущий теоретический анализ утверждал, что для возбуждения клеточных мембран ³¹ требуется РЧ-ЭМП до 200 кВ/м .

Насколько нам известно, исследования возможных электрофизиологических эффектов РЧ недоступны. Таким образом, в этом исследовании мы стремились изучить нетепловые эффекты RF-HT и создать теоретическую основу для обнаружения потенциальных рабочих механизмов с акцентом на специфические электрофизиологические мембранные эффекты.

Результаты

Экспериментальные доказательства нетеплового воздействия РЧ-ЭМП

Как показано на рис. 1, наши эксперименты с клеточными суспензиями HT-29 и SW480 показали, что РЧ-ГТ снижает пролиферацию и клоногенность в два раза больше, чем WB-HT при той же температуре 42 °C. Для обеих клеточных линий пролиферация и клоногенность были значительно снижены после RF-HT по сравнению с только WB-HT. Пролиферация клеток HT-29 значительно снизилась после RF-HT при 42 °C по сравнению с WB-HT при 37 и 42 °C (оба p  < 0,0001) (рис. 1А). Пролиферация клеток SW480 подвергалась аналогичному влиянию и снижалась больше при RF-HT при 42 °C, чем при WB-HT при 37 и 42 °C (оба p  < 0,0001) (рис. 1B). В анализах клоногенности RF-HT при 42 °C значительно снижал количество колоний клеток HT-29 по сравнению с WB-HT при 37 °C ( p  = 0,005) и 42 °C ( p  = 0,04). (Рис. 1С). Клоногенность клеток SW480 была аналогичным образом снижена с помощью RF-HT при 42 °C по сравнению с WB-HT при 37 °C ( p  = 0,05) и 42 °C ( p  = 0,04) (рис. 1D).

Рисунок 1

Радиочастотная гипертермия (РЧ-ГТ) удвоила антипролиферативное и антиклоногенное действие обычной гипертермии с водяной баней (ВВ-ГТ) при 42 °C на клетки колоректального рака. Как для клеток HT-29 ( A , C ), так и для клеток SW480 ( B , D ) WB-HT при 42 °C (серый) не оказывал значительного влияния на пролиферацию по сравнению с WB-HT при 37 °С (зеленый). RF-HT при 42 °C (красный) резко ингибировал пролиферацию клеток в степени, сравнимой с WB-HT при 44 °C ( A , B ), а также значительно снижало количество клонов, обнаруживаемых через 10 дней для клеток HT-29 ( C ) и SW480 ( D ).

Изображение полного размера

Электрическая модель клеточной мембраны и ионных каналов

Мы предполагаем, что ионные каналы действуют как однополупериодные выпрямители для составляющей электрического поля (т. е. напряжения) на мембране. Таким образом, синусоидальная ВЧ-ЭДС, перпендикулярная мембране, преобразуется в одиночные положительные полуволны. Емкость ( C _X ) канала иона X встроенного в мембрану и резистор канала ( R _X  = 1/ G _{= 1/ G ^{выпрямителя, сгладить полуволны. Наконец, постоянное напряжение накладывается на ВЧ-пульсации вдоль этого канала в прямом направлении. Для данного SAR 25 Вт/кг (т. е. E  = 200 В/м) мы достигли напряжения постоянного тока 1 мкВ на канале. Как правило, эффект сглаживания увеличивается с увеличением частоты RF и постоянной времени RC. Когда мы проверили условие сглаживания эквивалентной схемы, мы получили C x ≈ 0,2 FF и R x ≈ 5 GOM для получения постоянной временной промышленности ( RC ) x ≈}}

–64444.9004 9004.

9.

.

.

.

.

. _x ≈

–6963 –6963 –6963 –6. Таким образом, когда частота f радиочастотного поля больше 10 МГц, постоянная времени условия сглаживания намного больше времени цикла удержания: –7  с > 1/ф.

Оценка потока ионов

В таблице 1 представлены электрофизиологические последствия нашей мембранной модели для постоянного напряжения 1 мкВ. Мы оценили общее количество ионов X , входящих (или выходящих) из одной ячейки, что можно сравнить с общим числом ионов в ячейке Σ _X . По закону Ома ионные потоки ( N _X ) доминирующих ионов калия, натрия и хлорида через любой открытый канал были оценены в диапазоне 10 ³ с ⁻¹ . Эти значения кажутся ничтожными по сравнению с полным содержанием ионов (Σ _X ) клетки, которая содержит миллиарды ионов. Однако при учете коэффициента амплификации  > 10 ⁶ (т. е. времени экспозиции, умноженного на количество каналов) поступления Na ⁺ и Cl ⁻ приближались к 50% от всего содержимого клеток. Отток K ⁺ по отношению к внутриклеточному инвентарю оказался менее значимым. Для протонов (H ⁺ ), как вне-, так и внутриклеточные концентрации были в 10 ⁶ раз ниже, что приводило к относительно одинаковым притокам. Для ионов кальция (Ca ²⁺ ) градиент вне-/внутриклеточной концентрации превышал 10 ⁴ . Из-за низкого внутриклеточного содержания Ca ²⁺ , открытия только нескольких кальциевых каналов на короткое время (например, десятков каналов на несколько минут) было бы достаточно для увеличения концентрации внутриклеточного кальция.

Таблица 1 Расчетное сопротивление, ионный ток, ионный поток и результирующее ионное неравновесие в предположении закона Ома (для постоянного напряжения 1 мкВ, создаваемого E = 200 В/м) или максимально возможного потока в файле.

Полный размер Таблица

Соотношение скорости дрейфа V _x , вызванное дополнительным напряжением DC Δ U _x Dived на (гидрированный) Ion Diameter D Dived на (гидрированный). использовали для оценки максимального потока ионов (последний столбец таблицы 1) в предположении микроскопического описания (т. е. движения ионов в один ряд). Полученные потоки ионов были в 25–35 раз выше для K ⁺ , Na ⁺ , Cl ⁻ и более чем в 10 ³ –10 ⁷ раз выше для Ca ²⁺ и H ⁺ (протоны). Обратите внимание, что H ⁺ демонстрирует уникальную проводимость в воде с чрезвычайной подвижностью, что привело к значительно более высокому максимальному потоку ²⁸ .

Обсуждение

Мы проверили нетепловое воздействие РЧ-ЭМП на клеточные линии рака толстой кишки и создали электрофизиологическую модель клеточной мембраны и ее ионных каналов для расчета потока ионов. Эта модель может правдоподобно объяснить нетепловые эффекты с точки зрения электрохимического дисбаланса. Наши результаты не ставят под сомнение предыдущие выводы о возможных рисках РЧ-ЭМП и вытекающих из них уровнях безопасности ³² . Мы рассмотрели терапевтические уровни  ≥ 25 Вт/кг и время воздействия 1 ч (3600 с), что явно выше уровня безопасности (несколько ватт на килограмм) и типичного времени воздействия (от секунд до минут). Кроме того, нормальные ткани имеют меньшую площадь контакта между каждой клеткой и внеклеточным пространством, поэтому они могут быть менее чувствительными, чем опухоли.

Однако выясненные механизмы могут объяснить некоторые нерешенные наблюдения в эпидемиологических исследованиях ^10,12 и в отношении гиперчувствительности к ЭМП ^11,13 . Что еще более важно, мы можем использовать эти нетепловые эффекты в клинических целях, особенно в онкологии.

Обратите внимание, что мы приняли коэффициент усиления  > 10 ⁶ для одного канала в сочетании с достижимыми терапевтическими уровнями 25 Вт/кг. В этих условиях мы оценили релевантные смещения ионов K ⁺ из клеток и ионов Na ⁺ , Cl ⁻ и Ca ²⁺ в клетки (табл. 1), которые могут вызывать значительные сдвиги напряжения, достигающие величины потенциала покоя. Кроме того, постоянное напряжение 1 мкВ, генерируемое такой терапевтической РЧ для большого количества каналов, может индуцировать соответствующие потоки ионов в течение более длительного времени экспозиции. Однако конкретные механизмы, вызывающие клеточный стресс, который может привести к апоптозу или гибели клеток через определенное время, до сих пор не изучены. Тяжелая К 9Отток 0003 + увеличивает концентрацию внеклеточного калия и имеет тенденцию к деполяризации потенциала покоя. Кроме того, внутриклеточная потеря K ⁺ может способствовать апоптозу ³³ . Интенсивный приток NaCl может деполяризовать клеточную мембрану и спровоцировать отек/набухание клеток, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Потоки ионов и возникающие при этом электрохимические возмущения и перераспределения могут быть увеличены более чем на порядок, если ионы движутся цепочкой с максимально возможной физически скоростью. В последнем столбце таблицы 1 представлены расчетные максимальные потоки. В настоящее время неясно, что лучше отражает реальный ход событий: макроскопический закон Ома или микроскопическое описание химических реакций.

Таблица 1 показывает, что высокий приток Ca ²⁺ с наибольшей вероятностью повреждает опухолевые клетки. Даже один открытый кальциевый канал пропускает почти все содержимое клетки Ca ²⁺ примерно за 1500 с. РЧ, скорее всего, вызовет перегрузку опухолевых клеток кальцием, и это уже было задокументировано ²⁴ . Облегченная диффузия (т. е. один файл) может заметно увеличить приток кальция. В то время как умеренный приток Ca ²⁺ необходим для запуска многочисленных процессов в клетке, Ca ²⁺ перегрузка опасна и, в частности, может повышать восприимчивость к апоптотической гибели клеток ³³ .

Аберрантная экспрессия ионных каналов является хорошо известным явлением при раке ³³ . Такие измененные каналомы выполняют различные функции при неопластической трансформации ³⁴ . Онко-каналы часто имеют высокую гиперэкспрессию в 5-100 раз ³⁵ . Большая часть литературы по ионным каналам при раке посвящена нацеливанию этих каналов на лечение одобренными препаратами 9.0003 36,37 . В случае любой RF-экспозиции гиперэкспрессия онко-каналов может увеличить вышеупомянутый коэффициент усиления даже более чем на 10 ⁶ . Следовательно, локальное нагревание области опухоли, специфическое внутриопухолевое микроокружение и измененные каналы злокачественных новообразований являются тремя факторами, которые могут увеличить терапевтическое соотношение.

В нашем исследовании мы предполагали постоянно открытые ионные каналы, что ограничивает достоверность наших результатов. Вероятность того, что каналы остаются постоянно открытыми, весьма изменчива. Если 90–99% рассматриваемых ионных каналов закрыты, наши численные значения уменьшились бы в 10–100 раз. Поскольку мы консервативно оценили коэффициенты усиления как 10 ⁶ , истинный коэффициент усиления может быть выше и частично компенсировать такое уменьшение. Кроме того, раскрытие каналов может увеличиться при изменении температуры на несколько градусов Цельсия, что, как известно, происходит для каналов Ca ²⁺ . Кроме того, другие факторы могут открывать каналы, особенно локальные сдвиги мембранного потенциала.

Таким образом, РЧ-ЭМП потенциально может вызывать значительные потоки ионов, которые могут неблагоприятно влиять на пролиферацию и клоногенность раковых клеток. Имеющиеся доклинические и клинические данные подтверждают существование нетепловых мембранных/клеточных повреждений, вызванных РЧ-ЭМП. Однако для расшифровки конкретных механизмов потребуются дальнейшие исследования. Предлагаемая нами теоретическая основа прокладывает путь для будущих экспериментов.

Методы и материалы

Культивирование клеток

В экспериментах использовали две линии клеток рака толстой кишки человека HT-29 и SW480. Все клетки были первоначально из Американской коллекции типовых культур и выращены в среде DMEM или RPMI 1640 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (Thermo Fisher Scientific). Все клетки выдерживали при 37 °C во влажном инкубаторе с 5% CO ₂ . Все клетки дали отрицательный результат на микоплазму, что регулярно проверяли с помощью набора для обнаружения микоплазмы MycoAlert (Lonza, Базель, Швейцария). Клеточные линии были аутентифицированы с помощью генотипирования коротких тандемных повторов в Leibniz-Institute DSMZ (Брауншвейг, Германия). Генотипы коротких тандемных повторов (STR) соответствовали опубликованным генотипам для этих клеточных линий.

Применение гипертермии

На рисунке 2 показана экспериментальная установка для RF-HT in vitro (LabEHY-200, Oncotherm Ltd, Тройсдорф, Германия). Электродная камера с размерами 2 см × 2 см ×4 см была снабжена противоположными медными электродами с размерами 1,5 см × 3 см и заполнена дистиллированной водой. В центр помещали пластиковый пакет с клеточной суспензией (1 × 10 ⁶ клеток в 1,5 мл полной питательной среды). На аппликатор подавался чистый синусоидальный радиочастотный сигнал частотой 13,56 МГц. Целевая температура 42 °C была установлена ​​и поддерживалась с помощью датчиков температуры в центре мешка. Температурные датчики использовали в стерильных условиях и хранили в 96% спирта в ламинарном шкафу. Процесс нагрева контролировался компьютером; общая мощность 10–20 Вт и типичный градиент повышения температуры 0,7 ± 0,1 °C/мин использовались для повышения температуры от комнатной до желаемых 42 °C. Это соответствовало SAR  ~ 40 Вт/кг в зонде ¹⁹ . После достижения заданной температуры общая мощность автоматически снижалась до 5–10 Вт, а стационарный период поддерживался в течение 60 мин. Равновесная температура в окружающей воде была несколько ниже и составляла около 40–41 °C, что приводило к падению температуры от центра к периферии на 0,2–0,5 °C 9 .0003 27 . Следовательно, средняя температура в зонде была чуть ниже 42 °C. Суммарная энергия на стадиях нагрева и равновесия незначительно колебалась в районе 50 кДж при ± 10%. Для сравнения мы также выполнили WB-HT; Клетки 1 × 10 ⁶ помещали в пробирку с предварительно нагретой культуральной средой и инкубировали при 42°С в течение 60 мин.

Рисунок 2

Экспериментальная установка для применения RF-HT (аппликатор in vitro LabEHY-200) к клеточной суспензии при регулировании температуры (здесь 42 °C). Температура измерялась в окружающей дистиллированной воде (синий цвет) и в центре зонда (зеленый цвет). Мы подали РЧ на частоте 13,56 МГц, чтобы создать почти постоянную ЭДС между электродами (коричневые). Отраженная мощность была сведена к минимуму за счет автоматического согласования импеданса.

Изображение в натуральную величину

Функциональные анализы in vitro

Для оценки влияния обработки на пролиферацию клетки после обработки высевали в 96-луночные прозрачные планшеты с плотностью 5 × 10 ³ клеток на лунку. Рост клеток контролировали в режиме реального времени с помощью фотодокументации, а фазово-контрастное слияние автоматически определяли количественно с помощью устройства для мониторинга клеток IncuCyte (Essen BioScience, Хартфордшир, Соединенное Королевство) в течение не менее 88 часов.

Для оценки способности клеток, обработанных ГТ, образовывать колонии, 5 × 10 9Клетки 0003 2 помещали в шестилуночные планшеты и культивировали в течение 7 дней в 2 мл полной среды. Затем колонии фиксировали и окрашивали 1% формальдегидом и 0,1% кристаллическим фиолетовым в течение 15 минут с последующим тщательным промыванием водопроводной водой. После сушки планшеты фотографировали с помощью FluorChem Q Imager (ProteinSimple, Сан-Хосе, Калифорния, США). Колонии подсчитывали и площадь измеряли с помощью процедуры подсчета колоний в программном обеспечении AlphaView (ProteinSimple).

Мы провели все эксперименты в трехкратной технической и, по крайней мере, трехкратной биологической повторности.

Статистический анализ

Для всех анализов использовалось программное обеспечение GraphPad PrismStatistical Analysis (версия 6.01). Все зарегистрированные эффекты были проверены на статистическую значимость с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) и скорректированы для множественного сравнения с помощью критерия диапазона Тьюки.

Электрофизиологические предположения

Клеточные мембраны имеют относительно постоянную удельную емкость (C _M ) 1–3 мкФ/см ^{2 2,38} , но демонстрируют широкий диапазон удельного сопротивления мембраны (R _M ) от 10 ⁸ Ом см ² до 5 Ом см ² ; это сильно зависит от вида и количества ионных каналов (т. е. каналомов), присутствующих в мембране ^7,40,41 , которые сильно различаются ²⁸ . В сочетании с внутри-/внеклеточными концентрациями ионов каналом определяет отрицательный мембранный потенциал покоя U _M , описываемый уравнением Гольдмана-Ходжкина-Каца (GHK) (таблица 2), который может составлять от -20 до -90 мВ. Согласно уравнению ГХК для одиночного иона (т. е. уравнению Нернста) равновесный потенциал (U _X ) для каждого иона может сильно отличаться от U _M (табл. 2) ³⁸ . Подвижность (u _X ) и диаметр гидратации (d _X ) являются другими примечательными характеристиками каждого перечисленного иона. Гидратированный диаметр состоит из самого иона и окружающих присоединенных молекул воды. В таблице 2 приведены параметры соответствующих ионов. В таблице 3 приведены физические законы и константы, необходимые для оценки ионных токов (или потоков ионов) через ионные каналы в мембране 9.0003 28,29 . В частности, для регулирования U _M каждой ячейки необходимы постоянно открытые каналы K ^{+ 42} . Опухолевые клетки могут иметь другой каналом с более высокой плотностью ^33,36 онко-каналов, что приводит к различным U _M . Структура канала K ⁺ KcsA была расшифрована с помощью рентгеновской кристаллографии ⁴² и предположительно является шаблоном для других ионных каналов, таких как Na ⁺ , Cl ^— и Са ^{2+ 35} . Важнейшей частью каждого канала является пора, которая действует как селективный фильтр для определенного иона ⁴³ . Мы использовали модель типичного ионного канала, используя доступную информацию ^28,40,42 для расчета потоков ионов (рис. 3).

Таблица 2 Электрофизиологические законы и переменные для расчета потенциала клеточной мембраны и равновесного потенциала различных ионов.

Полноразмерная таблица

Таблица 3 Список физических законов и констант, используемых для оценки тока или потока иона X.

Полноразмерная таблица

Рисунок 3

Слева: типичная опухолевая среда, характеризующаяся изолированными опухолевыми клетками, окруженными внеклеточной водой. В центре: упрощенная модель ионных каналов в мембране (например, калиевой), показывающая внутреннюю пору, полость и селективный фильтр. Эта модель является архетипом для других ионных каналов. Справа: эквивалентная принципиальная схема этого ионного канала, действующего как полуволновой выпрямитель, такой как диод D, и фильтр нижних частот с сопротивлением R ионного канала и емкостью C соседней мембраны. РЧ вдоль канала, перпендикулярного мембране, преобразуется в пульсирующее постоянное напряжение около 1 мкВ для E = 200 В/м.

Изображение полного размера

Электрическая модель клеточной мембраны и ионных каналов

Для создания модели мы сделали следующие предположения. Заданная радиочастота (например, 13,56 МГц) имеет амплитуду ЭДС E [В/м], полученную из SAR [Вт/кг] (уравнение 1). SAR 25 Вт/кг, приводящий к E ≈ 200 В/м, был предварительно определен, чтобы соответствовать среднему SAR для равновесного периода наших экспериментов и быть применимым в клинической практике. Открытый ионный канал, подобный показанному на рис. 3, сильно предпочитает направление тока, чтобы принести U _M мембраны ближе к равновесному потенциалу родственного иона. В случае калия предпочтителен отток, тогда как для натрия и кальция предпочтителен приток.

Оценка потоков ионов

Результирующие токи через открытые каналы можно оценить по закону Ома (уравнение 5). Кроме того, можно рассчитать количество ионов на площади поверхности мембраны вокруг любого канала, вызывающее значительный сдвиг напряжения мембраны (уравнение 6). Небольшого количества в несколько тысяч ионов на канал (здесь 10 000 ионов) оказывается достаточно, чтобы вызвать значительное изменение напряжения на 100 мВ, что привело бы к полной деполяризации. Однако зависимость этих процессов от времени и динамика ослабления ионов на мембране изучены недостаточно.

Чтобы оценить общий поток ионов в или из отдельной клетки, мы приняли среднее поперечное сечение 1 нм × 1 нм для канала длиной 5 нм и определили электрические параметры G _X и R _X , как предложили другие ²⁸ . Затем рассчитывали ток I _X и число ионов N _X , пересекающих открытый канал в секунду. Далее мы предположили, что средняя плотность составляет 10 каналов/мкм ² (т. е. 1000 каналов на открытой площади мембраны 10 мкм × 10 мкм) ³⁹ и время экспозиции  > 3000 с (60 мин) для типичного сеанса модулированной электрогипертермии (мЭГТ). Путем оценки общего ионного неравновесия (потеря или увеличение) для отдельной клетки при длительном воздействии (> 1000 с) по потоку ионов (в секунду) одного канала мы достигли коэффициента усиления  > 10 ⁶ .

Для эквивалентной схемы, показанной на рис. 3, емкость C _X любого канала, встроенного в мембрану, с  ~ 2 мкФ/см ² рассчитано для окружности радиусом 50 нм вокруг канала. Затем R _X и C _X использовались для характеристики электрического поведения схемы ⁴⁴ . Для оценки максимального облегченного потока ионов вне закона Ома мы также использовали скорость дрейфа (v _X ) иона X через канал X, которая была вызвана генерируемым постоянным напряжением. Уравнения 4 и 7 использовались для оценки v _X . Это было сделано потому, что теория переходного состояния, описывающая дискретное движение ионов (прыжки), вызванное химическими реакциями ^45,46 , может быть более применимым, чем закон Ома, для расчетов в микроскопическом масштабе ²⁹ . Быстрые химические реакции могут способствовать ионному потоку, превышающему предсказанный законом Ома, и обеспечивать максимальную скорость диффузии 10 ⁸  с ⁻¹ . Например, проводимость застрявшего в поре иона ускоряется силами отталкивания, когда второй ион входит в ⁴² , как показано на рис. 3. Другими словами, при максимальной скорости непрерывная цепочка ионов может двигаться единым гуськом через пору.

Статья 38 Статута Международного Суда: полный ориентир для источников международного права?

Аннотация

Источники права определяют правовые основы общества. Как и национальные законы, международные в сообществе есть свои правила. Однако, в отличие от национального государства, в сообществе отсутствует универсальный законодательный орган и система судов с обязательной юрисдикцией; следовательно, это делает задача раскрытия закона несколько затруднена. Хотя статья 38 Статута Международный суд в Гааге рассматривался как удобный каталог международно-правовых источников, она фактически лишь дает основу для обсуждения соответствующих принципы. Таким образом, эта статья продемонстрирует, что статья 38 не является полным ориентиром для источники международного права. Сначала он кратко прольет свет на элементы статьи 38(1). Затем в статье будут проанализированы другие потенциальные источники, существующие вне статьи 38. Поскольку многие потенциальные источники существуют вне статьи 38, речь пойдет только о

jus cogens нормы и односторонний декларации. В нем будет рассмотрен вопрос о том, можно ли отнести эти обязательства к более широкому толкование статьи 38(1) или являются ли они независимыми.

Элементы статьи 38

Статья 38 была первоначально принята Постоянной палатой международного правосудия (ППМП) в 1920 г. был преобразован в статут 1946 г. Статья 38(1) МС разделяет источники международной право на первичное и вторичное. Первоисточники, которые рассмотрит Суд в своих решениях включать конвенции (или договоры), обычное право и общие принципы признаны цивилизованными странами.

С другой стороны, судебные решения и учения высококвалифицированных публицистов перечислены как просто вторичные источники. Договоры являются наиболее важными источниками международного права и являются единственный источник, доступный двум или более государствам, желающим официально вступить в правоотношения. Обычаи – это общепринятая практика государств, принятая в качестве закона. Международное обычное право вступает в игру, когда определенный способ поведения, во-первых, соблюдается как общая практика среди Состояния; и, во-вторых, быть принятыми этими государствами в качестве юридически обязывающих.

Естественно, отсутствие Международный «законодатель» сделал обычаи особенно важным источником международного права. Если государство не возражает настойчиво, обычное право является обязательным для всех государств. Точно так же «общие принципы права, признанного цивилизованными странами, являются полезными источниками, на которые могут полагаться суды, когда нет имеется достаточно сформулированный закон. Они были включены в статью 38 в качестве «заполнителей пробелов» составители Статута ППМП, чтобы компенсировать ситуации, когда договоры и обычаи недостаточно для предоставления юридических ответов.

С другой стороны, судебные решения и научные статьи являются вспомогательными нормами, которые отражено в статье 38(1)(d). Несмотря на первое и статью 59 Статута (которая утверждает, что stare decisis не является частью международного права), утверждается, что судебные решения фактически играют существенную роль в решениях МС. Международный суд также опирался на международное право. отчеты комиссии. Поскольку судебные решения и научные статьи являются второстепенными обязательствами, судьи обратятся к ним только в ситуациях, когда им не удастся найти авторитет в одном из остальные источники.

Нормы Jus cogens: источник статьи 38(1) или внешние обязательства?

Первым внешним источником права, применяемым судами, являются нормы Jus cogens , также известные как безапелляционный норм. Jus cogens действуют как форма общественного порядка, поскольку они защищают правовую систему. из несовместимые законы, акты и сделки. Некоторые из важных норм Jus cogens включают: в запрет геноцида, пытки, запрет рабства, запрет агрессии, право на самоопределение, запрет на пиратство и опустошительные случаи нанесения вреда окружающей среде. Jus cogens держать авторитетный статус внешнего источника за рамками статьи 38. Фактически, ученые, такие как Александер уделяет много энергии идее о том, что право государств заключать договоры когда он сталкивается с высшей обычной нормой Jus cogens . Это также подтверждается статья 53 Венской конвенции о праве международных договоров 1969 г. (1155 UNTS 331), в которой говорится, что «договор является недействительным, если оно на момент его заключения… противоречит императивной норме общего международного закон… [это] норма, от которой не допускаются отступления». Аналогичным образом, согласно статье 64: «если возникает новая императивная норма общего международного права, любой существующий договор, который противоречит с этой нормой становится недействительным и прекращается». Таким образом, поддержка статей 53, 64 и выше упомянутых ученых однозначно доказывает существование

Jus cogens как полный юридический авторитет существующие вне статьи 38 ссылки МС.

Однако, несмотря на особый статус, некоторые оспаривают авторитет Jus cogens как независимый международное обязательство. Для того чтобы применить закон, Международный Суд должен передать к источнику. Если Jus cogens не упоминается в статье 38, то откуда оно берется? Является в Суд действует ultra vires или применяет Jus cogens

как источник, указанный в статье 38(1)? Терлуэй, специалист по международному праву, предполагает, что существует вероятность того, что Jus cogens является часть обычного международного права статьи 38(1). Его рассуждения основаны на аргументе что Jus cogens является результатом сочетания соответствующей государственной практики и психологический элемент opinio juris Судя по всему, МС сформулировал ту же идею в Экстрадиция или Привлечь к ответственности дело, в котором конкретно указано, что:

«По мнению суда, запрет пыток является частью обычного международного права и стало императивной нормой» (Бельгия против Сенегала) 2012 ICC rep 457, [99]. Это изречение предполагает, что Международный Суд склонен классифицировать jus cogen как часть статьи 38(1), что может сделать его полным ссылка.

Можно утверждать, что приведенные выше взгляды не являются абсолютными, поскольку они бросают вызов существующим принципам обычного права и

Jus cogens . Во-первых, в деле Extradite Суд не оправдать классификация Jus cogens как обычного права. Вместо этого, похоже, Суд принимает а параллельное существование Jus cogens и норм обычного права. Можно утверждать, что суд предложение что области, лежащие в основе обычного права, могут также отдельно подпадать под действие Jus cogens . Более того, он бросает вызов существующему правилу настойчивого возражающего, что возможно только в пределы обычного права. Правило постоянного возражающего предоставляет государствам выход из положения. Когда норма международного обычного права установлена ​​и является обязательной для государства (государств), которое Государство не может в одностороннем порядке освободить себя от обязательств, налагаемых этим правилом. Чтобы компенсировать этот настойчивый возражающий предусматривает, что, если государство настойчиво возражает против вновь возникающей нормы обычное международное право при формировании этой нормы, то возражающее государство освобождается из нормы, когда она становится законом. Правило постоянного возражающего применяется только к обычному праву. В Континентальный шельф Северного моря , судья Лахс признал законность постоянного обектора к обычные правила. Однако правило настойчивого возражающего не может применяться к нормам Jus cogens . потому что он связывает государства, даже если они возражают. Следовательно, если Jus cogens считается обычным правом, затем установленный законом настойчивый возражающий является ничтожным.

Кроме того, если Jus cogens воспринимается как обычное право, это также будет противоречить иерархия Международный закон. В настоящее время все согласны с тем, что нет никакой иерархии среди источников статья 38. Поскольку статья 53 ВККТ дает Jus cogens авторитетный статус, если как обычное право, то Jus cogens будет препятствовать балансу иерархии в статье 38(1). Из-за в нарушение разработанных принципов, утверждается, что нормы Jus cogens не могут быть считается обычные правила. Скорее, эти нормы являются отдельным источником права вне статьи 38.

Односторонние заявления: договор, обычная практика или независимый источник?

Односторонние заявления и заявления представителей государства могут создавать обязательства по Международный закон. Они описываются как волеизъявления, сделанные публично властью, наделенной с возможностью сделать это; они являются односторонними обязательными для государства, которое их делает, и могут быть исполняются как устно, так и письменно. Односторонние заявления могут быть сделаны заблаговременно главой правительства и министров иностранных дел, а также других уполномоченных должностных лиц.

Правовой статус односторонних заявлений имеет интересные особенности. Подобно обещанию в договорное право Шотландии (в отличие от оферты), оно не требует какой-либо услуги за услугу принятие или ответ от других государств, чтобы он имел юридическую силу. Только если сказано с обоими намерение связать и прояснить условия, односторонние заявления будут иметь юридическую силу и будут обязательным для государства, которое делает заявление. Например, в Восточной Гренландии дело (Дания против Норвегии) ​​PCIJ Series A/B No 53), Суд истолковал заявление норвежского иностранного Министра как заявление, имеющее юридическую силу для Норвегии. В таком случае в течение периода двусторонний датско-норвежский диалог о статусе Восточная Гренландия , министр иностранных дел из Норвегия в ответ на притязания Дании на Гренландию заявила, что Норвегия «не будет делать никаких трудности в решении этого вопроса». Когда Норвегия позже оспаривала суверенитет Дании в отношении этого района Суд счел это более раннее заявление «безоговорочным и окончательным» и, следовательно, обязательным для Норвегии.

Хотя односторонние заявления имеют обязательную силу, остается вопрос, являются ли они отдельным источником права, в отличие от того, что классифицируется в соответствии со статьей 38. Тирлуэй утверждает, что односторонние заявления можно отнести к незавершенному договору. Это утверждение может быть подкреплено различными аргументами: договор обычно ратифицируется в одностороннем порядке; государства связывают себя односторонней ратификацией договора; а также эта ратификация также связывает другие государства. Для сравнения, как и односторонняя ратификация договора, односторонние акты также связывают само государство и позволяют другим государствам обеспечивать соблюдение односторонних действовать. Это одностороннее связывание было замечено в ведущем случае ядерных испытаний, когда Австралия и Новая Зеландия подала иск в Международный Суд относительно выпадения радиоактивных осадков Францией на их соответствующие территорий от французских ядерных испытаний. Судебное разбирательство было основано на односторонних заявлениях о французское правительство. Здесь суд постановил, что:

«Обязательство такого рода, если оно дано публично и с намерением быть связанным, хотя и не сделанный в контексте международных переговоров имеет обязательную силу. В этих условиях ничего в в характер quid pro quo, ни какое-либо последующее принятие заявления, ни даже какой-либо ответ или же требуется реакция других государств, чтобы заявление вступило в силу, поскольку такое требование противоречило бы строго одностороннему характеру юридического акта, посредством которого было сделано заявление штата». (Ядерный испытательный случай (Новая Зеландия против Франции) I.C.J. 1974 I.C.J. 457 [46]) Однако, несмотря на его сходство с договором, можно утверждать, что односторонний декларации не могут быть отнесены к категории договоров в соответствии со статьей 38(1). Это связано с тем, что договор является обязывающим обязательство, которое требует усилий с обеих сторон, тогда как односторонние заявления создают обязательства только для одной стороны. Кроме того, государство может выйти из договор, но одностороннее заявление, которое создало юридические обязательства для государства, делающего декларация не может быть отозван произвольно. Поэтому нецелесообразно квалифицировать односторонние акты как договоры.

Интересно, что также можно утверждать, что односторонние заявления могут быть частью статьи 38(1) как обычное правило одностороннего обещания. Но для того, чтобы узаконить это, необходимо установить, что односторонние заявления соответствуют аспектам обычного права. Чтобы определить необходимо установить обычное правило, элементы государственной практики и opinio juris . В в В контексте одностороннего заявления требование государственной практики может быть удовлетворено, но трудно установить элемент юридическое заключение . Кроме того, он также терпит неудачу при рассмотрении в принцип настойчивого возражающего, который не может применяться, поскольку одностороннее обязательство не связать другие состояния.

Как таковые, односторонние заявления не могут быть конвенциями, поскольку они не являются соглашением между двумя или несколько государств. Границы между обычным правом и односторонними заявлениями также размыты: обычное право требует государственной практики и opinio juris , которое связывает другие государства, тогда как в а одностороннего заявления государство связывает себя. Следовательно, статья 38 не является полной ссылкой точка для международного права.

Заключение

В этой статье показано, что статья 38 не является полным ориентиром для источников международному праву, однако оно обеспечивает основу для любого заслуживающего доверия обсуждения соответствующие принципы. Помимо статьи 38, существуют и другие источники права, которые нельзя отнести к разряду условности, обычаи и общие принципы.