Ст 81 п 5 ч 1: ТК РФ Статья 81. Расторжение трудового договора по инициативе работодателя / КонсультантПлюс

Содержание

Правомерно ли уволить работника частной медицинской организации за повторное непрохождение обязательного медосмотра?

Вопрос: Правомерно ли уволить работника частной медицинской организации за повторное непрохождение обязательного медосмотра?

Ответ: Уволить работника правомерно, поскольку отказ от прохождения медосмотра является неисполнением без уважительных причин трудовых обязанностей.

 

Обоснование: В соответствии с п. 5 ч. 1 ст. 81 Трудового кодекса РФ одним из оснований увольнения является неоднократное неисполнение работником без уважительных причин трудовых обязанностей, если он имеет дисциплинарное взыскание.

Согласно ч. 1 ст. 213 ТК РФ работники, занятые на работах с вредными и (или) опасными условиями труда (в том числе на подземных работах), а также на работах, связанных с движением транспорта, проходят обязательные предварительные (при поступлении на работу) и периодические (для лиц в возрасте до 21 года — ежегодные) медицинские осмотры для определения пригодности этих работников для выполнения поручаемой работы и предупреждения профессиональных заболеваний.

В соответствии с медицинскими рекомендациями указанные работники проходят внеочередные медицинские осмотры.

В соответствии с ч. 2 ст. 213 ТК РФ работники медицинских организаций проходят указанные медицинские осмотры в целях охраны здоровья населения, предупреждения возникновения и распространения заболеваний.

Согласно ст. 214 ТК РФ одной из обязанностей работников является прохождение обязательных предварительных (при поступлении на работу) и периодических (в течение трудовой деятельности) медосмотров, других обязательных медосмотров а также внеочередных медосмотров по направлению работодателя в случаях, предусмотренных в ТК РФ и иных федеральных законах.

В соответствии с ч. 1 ст. 192 ТК РФ за совершение дисциплинарного проступка, то есть неисполнение или ненадлежащее исполнение работником по его вине возложенных на него трудовых обязанностей, работодатель имеет право применить следующие дисциплинарные взыскания: замечание; выговор; увольнение по соответствующим основаниям.

Порядок применения дисциплинарных взысканий регламентирован в ст. 193 ТК РФ.

Согласно п. 35 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 17.03.2004 N 2 «О применении судами Российской Федерации Трудового кодекса Российской Федерации» при рассмотрении дела о восстановлении на работе лица, уволенного по п. 5 ч. 1 ст. 81 ТК РФ, или об оспаривании дисциплинарного взыскания следует учитывать, что неисполнением работником без уважительных причин является неисполнение трудовых обязанностей или ненадлежащее исполнение по вине работника возложенных на него трудовых обязанностей (нарушение требований законодательства, обязательств по трудовому договору, правил внутреннего трудового распорядка, должностных инструкций, положений, приказов работодателя, технических правил и т.п.). К таким нарушениям, в частности, относится отказ или уклонение без уважительных причин от медицинского освидетельствования работников некоторых профессий.

Из приведенных норм ТК РФ следует, что для врачей прохождение ежегодного медосмотра является трудовой обязанностью, невыполнение которой можно квалифицировать как нарушение трудовой дисциплины, влекущее применение мер дисциплинарной ответственности. Если за первоначальное непрохождение обязательного медосмотра был объявлен выговор, то за второе непрохождение может быть применена мера ответственности в виде увольнения по п. 5 ч. 1 ст. 81 ТК РФ.

Таким образом, можно уволить работника по основанию неоднократного неисполнения трудовых обязанностей без уважительных причин в случае второго отказа от обязательного прохождения медосмотра при наличии выговора.

Обоснованность такого вывода подтверждает судебная практика (см., например, Определение Девятого кассационного суда общей юрисдикции от 24.09.2020 по делу N 88-6775/2020). Хотя в данном судебном акте рассматривается ситуация с непрохождением обязательного психиатрического освидетельствования, такой подход можно применить по аналогии и при непрохождении обязательного медосмотра.

 

Вопрос: Правомерно ли уволить работника медицинской организации за повторное непрохождение обязательного медосмотра? (Консультация эксперта, 2021)

 

Увольнение работника в связи с неоднократным неисполнением им без уважительных причин трудовых обязанностей.

Пункт 5 статьи 81 Трудового кодекса РФ предусматривает увольнение работника в связи с неоднократным неисполнением им без уважительных причин трудовых обязанностей.

Неисполнение или ненадлежащее исполнение по вине работника возложенных на него трудовых обязанностей рассматривается в соответствии со ст. 192 ТК РФ как дисциплинарный проступок. К дисциплинарным проступкам, в частности, относятся: нарушение требований законодательства, обязательств по трудовому договору, нарушение правил внутреннего трудового распорядка, должностных инструкций, положений, приказов работодателя, технических правил и т.п. (п. 35 Постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 17.03.2004г. № 2 «О применении судами Российской Федерации Трудового кодекса Российской Федерации»).

Отнесение основания прекращения трудового договора к категории дисциплинарных означает, что при увольнении по данному основанию обязательно должны быть учтены (соблюдены) как правила наложения дисциплинарного взыскания, так и правила увольнения. Поскольку речь идет об увольнении за неисполнение работником трудовых обязанностей, то очень важно определить, какие проступки могут быть отнесены к таковым. Следует отметить, что практикой выработан примерный перечень проступков такого рода. К таким нарушениям в соответствии с п. 35 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 17.03.2004г. № 2 «О применении судами Российской Федерации Трудового кодекса Российской Федерации» относятся:

а) отсутствие работника без уважительных причин на работе либо рабочем месте;

б) отказ работника без уважительных причин от выполнения трудовых обязанностей в связи с изменением в установленном порядке норм труда (ст. 162 ТК РФ), так как в силу трудового договора работник обязан выполнять обусловленную этим договором трудовую функцию, соблюдать действующие в организации правила внутреннего трудового распорядка;

в) отказ или уклонение без уважительных причин от медицинского освидетельствования работников некоторых профессий, а также отказ работника от прохождения в рабочее время специального обучения и сдачи экзаменов по охране труда, технике безопасности и правилам эксплуатации, если это является обязательным условием допуска к работе.

Пункт  37 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 17.03.2004 г. № 2 также устанавливает такой вариант поведения, который нельзя рассматривать как нарушение трудовой дисциплины: отказ работника от выполнения распоряжения работодателя о выходе на работу до окончания отпуска, если речь идет о досрочном отзыве работника из отпуска по инициативе администрации, в связи с тем, что законом не предусмотрено право администрации такого рода без согласия работника.

Исходя из того, что увольнение по п. 5 ч. 1 ст. 81 ТК РФ относится к дисциплинарным, необходимо обратить внимание на обязательность установления факта совершения дисциплинарного проступка. Факт совершения проступка в действительности должен иметь место. Обязанность представить доказательства возлагаются на работодателя (пп. 1 п. 34 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 17.03.2004г. № 2). Поэтому работодатель должен потребовать от работника письменное объяснение (ч. 1 ст. 193 ТК РФ). Косвенно законодателем установлены сроки истребования такового — два рабочих дня.

Так, если по истечении двух рабочих дней объяснение работником не представлено, то составляется соответствующий акт. Следовательно, факт совершения дисциплинарного проступка устанавливается либо объяснением работника, либо актом. Поэтому законодатель предусматривает следующее положение: для применения дисциплинарного взыскания не является препятствием отсутствие объяснения работника (ч. 2 ст. 193 ТК РФ).

Наложение дисциплинарного взыскания относится к компетенции работодателя. Воспользуется он этим правом или нет, зависит от каждого конкретного случая.  Таким образом, применяя п. 5 ч. 1 ст. 81 ТК РФ, работодателю необходимо обратить внимание на связь: дисциплинарный проступок – взыскание. Если дисциплинарный проступок совершен и к работнику применено дисциплинарное взыскание не в виде увольнения, то уволить его за этот проступок нельзя. После повторно совершенного дисциплинарного проступка (неисполнения своих трудовых обязанностей) должно последовать либо дисциплинарное взыскание в виде замечания, выговора, либо увольнение.

Причем если увольнение по п. 5 ч. 1 ст. 81 ТК РФ прекращает трудовое отношение работника с работодателем, то наложение иного дисциплинарного взыскания не прекращает трудового отношения. Поэтому за вновь совершенное трудовое правонарушение может последовать применение дисциплинарного взыскания, как в виде увольнения, так и в виде любого иного дисциплинарного взыскания из перечня дисциплинарных взысканий, перечисленных в ст. 192 ТК РФ (замечание, выговор, увольнение по соответствующим основаниям).

Если в течение года со дня применения дисциплинарного взыскания работник не будет подвергнут новому дисциплинарному взысканию, то он считается не имеющим дисциплинарного взыскания (ст. ст. 193, 194 ТК РФ).

 

Прокурор Вохомского района

 

младший советник юстиции                                                                      С. М. Добров

 

КС разъяснил порядок увольнения работника при переводе его должности на аутсорсинг

Конституционный суд России на заседании постановил, что работник, чьи функции были переданы на аутсорсинг, может быть уволен из организации только в порядке сокращения штата (п. 2, ч. 1, ст. 81 Трудового кодекса) с учетом всех положенных компенсаций. Об этом в понедельник сообщается на сайте КС.

В данном случае специалист не может быть уволен по основанию, предусматривающему его отказ от продолжения работы в связи с изменением определенных сторонами условий трудового договора (п. 7, ч. 1, ст. 77 ТК), поскольку он увольняется не по своей воле, а из-за невозможности выполнять свои рабочие обязанности.

Суд проверял конституционность положений Трудового кодекса в связи с жалобой жителя Мурманской области Андрея Пешкова, с 2015 года работавшего в ФКУ «Центр по обеспечению деятельности Казначейства России» на должности специалиста по комплексному обслуживанию и ремонту зданий.

Спустя пять лет предприятие передало функции, которые ранее выполнял Пешков, подрядной организации. Мурманчанина уведомили об изменении условий трудового договора и предложили ему вакансии в Архангельской области и Карелии. Однако мужчина не согласился и был уволен на основании отказа от продолжения работы при изменении условий трудового договора. Затем Пешков безуспешно пытался оспорить основание своего увольнения в судах.

Конституционный суд подчеркнул, что изменять условия труда работника, согласованные сторонами трудового договора, возможно лишь по обоюдному согласию, а переводить на работу в другую местность, в том числе в другое обособленное структурное подразделение, — только с письменного согласия работника. В противном случае это влечет за собой ущемление его права на свободное распоряжение своими способностями к труду и не дает ему надлежащей защиты.

КС признал оспариваемые нормы в их взаимосвязи соответствующими Конституции, поскольку они не предполагают перевода работника без его согласия в другую местность и не допускают его увольнения из-за отказа от такого перевода, но вместе с тем постановил пересмотреть дело заявителя.

18 Кодекс США § 81 — Поджог в пределах специальной морской и территориальной юрисдикции | Кодекс США | Закон США

Исторические и редакционные примечания

На основании заголовка 18, USC, изд. 1940 г., §§464, 465 (4 марта 1909 г., глава 321, §§285, 286, 35 Stat. 1144).

Разделы были объединены и переписаны как по форме, так и по существу, и та часть каждого раздела, которая касается уничтожения имущества средствами, отличными от сжигания, составляет раздел 1363 настоящего раздела.

Слова «в пределах морской и территориальной юрисдикции Соединенных Штатов» были добавлены для сохранения существующих ограничений территориальной применимости.(См. раздел 7 данного заголовка и примечание ниже.)

Фраза «любое здание, сооружение или судно, любое оборудование или строительные материалы и припасы, военные или военно-морские запасы, военное снаряжение или любые структурные приспособления или устройства для судоходства или судоходства» была заменена на «любой жилой дом или любой склад». , сарай, конюшня или другое здание, участок жилого дома», в разделе 464 раздела 18, Свод законов США, изд. 1940 г., и «любой арсенал, арсенал, магазин, канатная дорога, корабельный дом, склад, сруб или барак , или любой склад, амбар или конюшня, не участок жилого дома, или любое другое здание, не упомянутое в предыдущем разделе, или любое судно, построенное, строящееся или ремонтируемое, или любой маяк, или маяк, или любое оборудование , лесоматериалы, тросы, снасти или другие материалы или приспособления для постройки, ремонта или оснащения судов, или любую груду дерева, досок или других пиломатериалов, или любые военные, военно-морские или продовольственные запасы, оружие или другое военное снаряжение». , в разделе 465 титула 18, У.SC, изд. 1940 г. Замещенная фраза представляет собой краткое и исчерпывающее описание вещей, перечисленных в обоих разделах.

Положения о наказаниях являются новыми и градуированы в зависимости от тяжести преступления. Было сочтено, что возможное наказание в виде 20 лет за поджог дров, повреждение или разрушение хозяйственной постройки было несоразмерным и не соответствовало недавно принятому законодательству.

Поправки

2001 г. — опубл. L. 107–56, в первом абзаце, вычеркнуто «или пытается поджечь или сжечь» после «злоумышленно поджигает или сжигает» и вставлено «или пытается или замышляет совершить такое действие» перед «должен быть заключенным в тюрьму», а во втором абз.вместо «не более двадцати лет» «на любой срок лет или пожизненно».

1996 г. — паб. L. 104–132, в первом абзаце, заменено «тюремным заключением на срок не более 25 лет, оштрафованным на большую сумму штрафа в соответствии с этим разделом или стоимостью ремонта или замены любого имущества, которое повреждено или уничтожено, или и то, и другое» на « наказывается штрафом в соответствии с этим разделом или лишением свободы на срок до пяти лет, или и тем, и другим».

1994 г. — паб. L. 103–322 заменил «оштрафован в соответствии с этим заголовком» на «оштрафован на сумму не более 1000 долларов» в первом абзаце.и за «штраф на сумму не более 5000 долларов США» во втором абзаце.

Guardians and Guardians Ad Litem в Нью-Йорке

%PDF-1. 7 % 1 0 объект > эндообъект 2 0 объект >поток 2019-10-13T18:54:57Z2019-10-13T18:54:57Z2019-10-13T18:54:57ZAppligent AppendPDF Pro 5.5uuid:9addf544-acb3-11b2-0a00-782dad000000uuid:7ad07bdafdab49-acb0-1111 pdf

  • Guardians and Guardians Ad Litem в Нью-Йорке
  • Prince 9.0 rev 5 (www.princexml.com)AppendPDF Pro 5.5 Linux Kernel 2.6 64-битная библиотека 2 октября 2014 г. 10.1.0 конечный поток эндообъект 5 0 объект > эндообъект 3 0 объект > эндообъект 6 0 объект > эндообъект 18 0 объект > эндообъект 19 0 объект > эндообъект 20 0 объект > эндообъект 21 0 объект > эндообъект 927 0 объект > эндообъект 928 0 объект > эндообъект 929 0 объект > эндообъект 930 0 объект > эндообъект 931 0 объект > эндообъект 932 0 объект > эндообъект 933 0 объект > эндообъект 934 0 объект > эндообъект 935 0 объект > эндообъект 936 0 объект > эндообъект 937 0 объект > эндообъект 938 0 объект > эндообъект 939 0 объект > эндообъект 940 0 объект > эндообъект 941 0 объект > эндообъект 942 0 объект > эндообъект 943 0 объект > эндообъект 944 0 объект > эндообъект 945 0 объект > эндообъект 946 0 объект > эндообъект 947 0 объект > эндообъект 948 0 объект > эндообъект 949 0 объект > эндообъект 950 0 объект > эндообъект 951 0 объект > эндообъект 952 0 объект > эндообъект 953 0 объект > эндообъект 954 0 объект > эндообъект 955 0 объект > эндообъект 956 0 объект > эндообъект 957 0 объект > эндообъект 958 0 объект > эндообъект 959 0 объект > эндообъект 960 0 объект > эндообъект 961 0 объект > эндообъект 962 0 объект > эндообъект 963 0 объект > эндообъект 964 0 объект > эндообъект 965 0 объект > эндообъект 966 0 объект > эндообъект 967 0 объект > эндообъект 968 0 объект > эндообъект 969 0 объект > эндообъект 970 0 объект > эндообъект 971 0 объект > эндообъект 972 0 объект > эндообъект 973 0 объект > эндообъект 974 0 объект > эндообъект 975 0 объект > эндообъект 976 0 объект > эндообъект 977 0 объект > эндообъект 978 0 объект > эндообъект 979 0 объект > эндообъект 980 0 объект > эндообъект 981 0 объект > эндообъект 982 0 объект > эндообъект 983 0 объект > эндообъект 984 0 объект > эндообъект 985 0 объект > эндообъект 986 0 объект > эндообъект 987 0 объект > эндообъект 988 0 объект > эндообъект 989 0 объект > эндообъект 990 0 объект > эндообъект 991 0 объект > эндообъект 992 0 объект > эндообъект 993 0 объект > эндообъект 994 0 объект > эндообъект 995 0 объект > эндообъект 996 0 объект > эндообъект 997 0 объект > эндообъект 998 0 объект > эндообъект 999 0 объект > эндообъект 1000 0 объект > эндообъект 1001 0 объект > эндообъект 1002 0 объект > эндообъект 1003 0 объект > эндообъект 1004 0 объект > эндообъект 1005 0 объект > эндообъект 1006 0 объект > эндообъект 1007 0 объект > эндообъект 1008 0 объект > эндообъект 1009 0 объект > эндообъект 1010 0 объект > эндообъект 1011 0 объект > эндообъект 1012 0 объект > эндообъект 1013 0 объект > эндообъект 1014 0 объект > эндообъект 1015 0 объект > эндообъект 1016 0 объект > эндообъект 1017 0 объект > эндообъект 1018 0 объект > эндообъект 1019 0 объект > эндообъект 1020 0 объект > эндообъект 1021 0 объект > эндообъект 1022 0 объект > эндообъект 1023 0 объект > эндообъект 1024 0 объект > эндообъект 1025 0 объект > эндообъект 1026 0 объект > эндообъект 1027 0 объект > эндообъект 1028 0 объект > эндообъект 1029 0 объект > эндообъект 1030 0 объект > эндообъект 1031 0 объект > эндообъект 1032 0 объект > эндообъект 1033 0 объект > эндообъект 1034 0 объект > эндообъект 1035 0 объект > эндообъект 1036 0 объект > эндообъект 1037 0 объект > эндообъект 1038 0 объект > эндообъект 1039 0 объект > эндообъект 1040 0 объект > эндообъект 1041 0 объект > эндообъект 1042 0 объект > эндообъект 1043 0 объект > эндообъект 1044 0 объект > эндообъект 1045 0 объект > эндообъект 1046 0 объект > эндообъект 1047 0 объект > эндообъект 1048 0 объект > эндообъект 1049 0 объект > эндообъект 1050 0 объект > эндообъект 1051 0 объект > эндообъект 1052 0 объект > эндообъект 1053 0 объект > эндообъект 1054 0 объект > эндообъект 1055 0 объект > эндообъект 1056 0 объект > эндообъект 1057 0 объект > эндообъект 1058 0 объект > эндообъект 1059 0 объект > эндообъект 1060 0 объект > эндообъект 1061 0 объект > эндообъект 1062 0 объект > эндообъект 1063 0 объект > эндообъект 1064 0 объект > эндообъект 1065 0 объект > эндообъект 1066 0 объект > эндообъект 1067 0 объект > эндообъект 1068 0 объект > эндообъект 1069 0 объект > эндообъект 1070 0 объект > эндообъект 1071 0 объект > эндообъект 1072 0 объект > эндообъект 1073 0 объект > эндообъект 1074 0 объект > эндообъект 1075 0 объект > эндообъект 1076 0 объект > эндообъект 1077 0 объект > эндообъект 1078 0 объект > эндообъект 1079 0 объект > эндообъект 1080 0 объект > эндообъект 1081 0 объект > эндообъект 1082 0 объект > эндообъект 1083 0 объект > эндообъект 1084 0 объект > эндообъект 1085 0 объект > эндообъект 1086 0 объект > эндообъект 1087 0 объект > эндообъект 1088 0 объект > эндообъект 1089 0 объект > эндообъект 1090 0 объект > эндообъект 1091 0 объект > эндообъект 1092 0 объект > эндообъект 1093 0 объект > эндообъект 1094 0 объект > эндообъект 1095 0 объект > эндообъект 1096 0 объект > эндообъект 1097 0 объект > эндообъект 1098 0 объект > эндообъект 1099 0 объект > эндообъект 1100 0 объект > эндообъект 1101 0 объект > эндообъект 1102 0 объект > эндообъект 1103 0 объект > эндообъект 1104 0 объект > эндообъект 1105 0 объект > эндообъект 1106 0 объект > эндообъект 1107 0 объект > эндообъект 1108 0 объект > эндообъект 1109 0 объект > эндообъект 1110 0 объект > эндообъект 1111 0 объект > эндообъект 1112 0 объект > эндообъект 1113 0 объект > эндообъект 1114 0 объект > эндообъект 1115 0 объект > эндообъект 1116 0 объект > эндообъект 1117 0 объект > эндообъект 1118 0 объект > эндообъект 1119 0 объект > эндообъект 1120 0 объект > эндообъект 1121 0 объект > эндообъект 1122 0 объект > эндообъект 1123 0 объект > эндообъект 1124 0 объект > эндообъект 1125 0 объект > эндообъект 1126 0 объект > эндообъект 1127 0 объект > эндообъект 1128 0 объект > эндообъект 1129 0 объект > эндообъект 1130 0 объект > эндообъект 1131 0 объект > эндообъект 1132 0 объект > эндообъект 1133 0 объект > эндообъект 1134 0 объект > эндообъект 1135 0 объект > эндообъект 1136 0 объект > эндообъект 1137 0 объект > эндообъект 1138 0 объект > эндообъект 1139 0 объект > эндообъект 1140 0 объект > эндообъект 1141 0 объект > эндообъект 1142 0 объект > эндообъект 1143 0 объект > эндообъект 1144 0 объект > эндообъект 1145 0 объект > эндообъект 1146 0 объект > эндообъект 1147 0 объект > эндообъект 1148 0 объект > эндообъект 1149 0 объект > эндообъект 1150 0 объект > эндообъект 1151 0 объект > эндообъект 1152 0 объект > эндообъект 1153 0 объект > эндообъект 1154 0 объект > эндообъект 1155 0 объект > эндообъект 1156 0 объект > эндообъект 1157 0 объект > эндообъект 1158 0 объект > эндообъект 1159 0 объект > эндообъект 1160 0 объект > эндообъект 1161 0 объект > эндообъект 1162 0 объект > эндообъект 1163 0 объект > эндообъект 1164 0 объект > эндообъект 1165 0 объект > эндообъект 1166 0 объект > эндообъект 1167 0 объект > эндообъект 1168 0 объект > эндообъект 1169 0 объект > эндообъект 1170 0 объект > эндообъект 1171 0 объект > эндообъект 1172 0 объект > эндообъект 1173 0 объект > эндообъект 1174 0 объект > эндообъект 1175 0 объект > эндообъект 1176 0 объект > эндообъект 1177 0 объект > эндообъект 1178 0 объект > эндообъект 1179 0 объект > эндообъект 1180 0 объект > эндообъект 1181 0 объект > эндообъект 1182 0 объект > эндообъект 1183 0 объект > эндообъект 1184 0 объект > эндообъект 1185 0 объект > эндообъект 1186 0 объект > эндообъект 1187 0 объект > эндообъект 1188 0 объект > эндообъект 1189 0 объект > эндообъект 1190 0 объект > эндообъект 1191 0 объект > эндообъект 1192 0 объект > эндообъект 1193 0 объект > эндообъект 1194 0 объект > эндообъект 1195 0 объект > эндообъект 1196 0 объект > эндообъект 1197 0 объект > эндообъект 1198 0 объект > эндообъект 1199 0 объект > эндообъект 1200 0 объект > эндообъект 1201 0 объект > эндообъект 1202 0 объект > эндообъект 1203 0 объект > эндообъект 1204 0 объект > эндообъект 1257 0 объект > эндообъект 57 0 объект > эндообъект 17 0 объект >/Font>/ProcSet[/PDF/Text]>>/Rotate 0/StructParents 7/TrimBox[0 0 612 792]/Type/Page>> эндообъект 1328 0 объект >поток HWms۸ǎ ?R&^s77#;M\rIct|`DD*$e 2e ][2bn]msF^DV)ċ babV*]spoke?^|. Ɉ4F[ ,{j`l nO-Foy1qG1ӍƟ.yJ?q68bK{c゠jg:D)2ĦPȰRǐT\HF$PHB={AXP- СЛ Ф SPP>ňR a.dO:15HO0%.R

    Анализ ингибирования инвазии in vitro с использованием антител против Plasmodium knowlesi, связывающего белок Даффи альфа, и антигенного белка 1 апикальной мембраны в штамме P. knowlesi A1-H.1, адаптированном к эритроцитам человека | Журнал малярии

  • 1.

    Сингх Б., Данешвар К. Инфекции человека и обнаружение Plasmodium knowlesi . Clin Microbiol Rev. 2013; 26:165–84.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 2.

    Setiadi W, Sudoyo H, Trimarsanto H, Sihite BA, Saragih RJ, Juliawaty R, et al. Зоонозная инфекция человека обезьяньей малярией, Plasmodium knowlesi , в Центральном Калимантане, Индонезия. Малар Дж. 2016; 15:218.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 3.

    William T, Rahman HA, Jelip J, Ibrahim MY, Menon J, Grigg MJ, et al. Рост заболеваемости малярией, вызванной Plasmodium knowlesi , после борьбы с P.falciparum и малярии P. vivax в штате Сабах, Малайзия. PLOS Negl Trop Dis. 2013;7:e2026.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 4.

    Юсоф Р., Лау Ю.Л., Махмуд Р., Фонг М.Ю., Джелип Дж., Нгиан Х.У. и др. Высокая доля ноулезной малярии в недавних случаях малярии в Малайзии. Малар Дж. 2014; 13:168.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 5.

    Сингх Б., Сунг Л.К., Матусоп А., Радхакришнан А., Шамсул С.С.Г., Кокс-Сингх Дж. и др. Большой очаг естественно приобретенных инфекций Plasmodium knowlesi у людей. Ланцет. 2004; 363:1017–24.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 6.

    Cox-Singh J, Davis TME, Lee K-S, Shamsul SSG, Matusop A, Ratnam S, et al. Plasmodium knowlesi малярия у людей широко распространена и потенциально опасна для жизни. Клин Инфекция Дис. 2008; 46: 165–71.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 7.

    Кауман А.Ф., Крэбб Б.С. Инвазия эритроцитов малярийными паразитами. Клетка. 2006; 124: 755–66.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 8.

    Miller L, Mason S, Dvorak J, McGinniss M, Rothman I. Рецепторы эритроцитов для ( Plasmodium knowlesi ) малярии: детерминанты группы крови Даффи.Наука. 1975; 189: 561–3.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 9.

    Grüring C, Moon RW, Lim C, Holder AA, Blackman MJ, Duraisingh MT. Адаптированные к эритроцитам человека паразиты Plasmodium knowlesi : новая модельная система для исследования малярии. Клеточная микробиология. 2014;16:612–20.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 10.

    Сингх А.П., Пури СК, Читнис СЕ. Антитела, вырабатываемые против рецептор-связывающего домена Plasmodium knowlesi , связывающего белок Duffy, ингибируют инвазию эритроцитов. Мол Биохим Паразитол. 2002; 121:21–31.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 11.

    Бай Т., Беккер М., Гупта А., Страйк П., Мерфи В.Дж., Андерс Р.Ф., Бэтчелор А.Х. Структура AMA1 из Plasmodium falciparum показывает скопление полиморфизмов, окружающих консервативный гидрофобный карман.Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:12736–41.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 12.

    Цао Дж., Канеко О., Тонгкукиаткул А., Тачибана М., Оцуки Х., Гао К. и др. Белок шейки роптри RON2 образует комплекс с белком микронемы AMA1 в мерозоитах Plasmodium falciparum . Паразитол Интерн. 2009; 58: 29–35.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 13.

    Vulliez-Le Normand B, Faber BW, Saul FA, van der Eijk M, Thomas AW, Singh B, et al. Кристаллическая структура апикального мембранного антигена 1 Plasmodium knowlesi и его комплекса с моноклональным антителом, ингибирующим инвазию. ПЛОС ОДИН. 2015;10:e0123567.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 14.

    Махди Абдель Хамид М., Ремарк Э.Дж., ван Дуйвенвоорде Л.М., ван дер Верфф Н., Валравен В., Фабер Б.В. и др.Вакцинация Plasmodium knowlesi AMA1, входящая в состав новой адъювантной вакцины Co-Vaccine HT™, защищает макак-резусов от инфицирования на стадии крови. ПЛОС ОДИН. 2011;6:e20547.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 15.

    Динс Дж.А., Найт А.М., Джин В.К., Уотерс А.П., Коэн С., Митчелл Г.Х. Испытания вакцинации на макаках-резусах с второстепенным инвариантным мерозоитным антигеном Plasmodium knowlesi 66 кДа. Иммунол от паразитов. 1988; 10: 535–52.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 16.

    Amir A, Russell B, Liew JWK, Moon RW, Fong MY, Vythilingam I, et al. Характеристики инвазии линии Plasmodium knowlesi , недавно выделенной от человека. Научный доклад 2016; 6: 24623.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 17.

    Перссон К.Э.М., Ли К.Т., Марш К., Бисон Дж.Г.Разработка и оптимизация высокопроизводительных методов измерения антител, специфичных к Plasmodium falciparum , ингибирующих рост. Дж. Клин Микробиол. 2006; 44:1665–73.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 18.

    Hill DL, Wilson DW, Sampaio NG, Eriksson EM, Ryg-Cornejo V, Harrison GLA, et al. Мерозоитные антигены Plasmodium falciparum вызывают опсонизирующий иммунитет, трансцендирующий штамм. Заразить иммун. 2016;84:2175–84.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 19.

    Russell B, Suwanarusk R, Borlon C, Costa FTM, Chu CS, Rijken MJ, et al. Надежный анализ инвазии ретикулоцитов человека ex vivo с помощью Plasmodium vivax . Кровь. 2011;118:e74–81.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 20.

    Миура К., Чжоу Х., Морец С.Е., Диуф А., Тера М.А., Доло А. и др. Сравнение биологической активности антител человека к апикальному мембранному антигену-1, индуцированной естественной инфекцией и вакцинацией. Дж Иммунол. 2008; 181:8776–83.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 21.

    Vicentin EC, Françoso KS, Rocha MV, Jourtov D, dos Santos FL, Kubrusly FS, et al. Ингибирующие инвазию антитела, полученные при иммунизации апикальным мембранным антигеном-1 Plasmodium vivax , экспрессированным в дрожжах Pichia pastoris . Заразить иммун. 2014;82:1296–307.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 22.

    Малкин Э.М., Димерт Д.Дж., Макартур Дж.Х., Перро Дж.Р., Майлз А.П., Гирсинг Б.К. и др. Фаза 1 клинических испытаний апикального мембранного антигена 1: бесполая вакцина на стадии крови против малярии Plasmodium falciparum . Заразить иммун. 2005; 73: 3677–85.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 23.

    O’Meara WP, Barcus M, Wongsrichanalai C, Muth S, Maguire JD, Jordan RG, et al. Техника Ридера как источник изменчивости при определении плотности малярийных паразитов при микроскопии. Малар Дж. 2006; 5:118.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 24.

    O’Meara WP, Hall BF, McKenzie FE. Эффективность вакцины против малярии: сложность выявления и диагностики малярии. Малар Дж. 2007; 6:36.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 25.

    Makler MT, Hinrichs DJ. Измерение активности лактатдегидрогеназы Plasmodium falciparum как оценка паразитемии. Am J Trop Med Hyg. 1993; 48: 205–10.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 26.

    Contreras CE, Rivas MA, Domínguez J, Charris J, Palacios M, Bianco NE, et al. Стадийно-специфическая активность потенциальных противомалярийных соединений, измеренная in vitro с помощью проточной цитометрии, по сравнению с оптической микроскопией и поглощением гипоксантина.Мем Инст Освальдо Круз. 2004; 99: 179–84.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 27.

    Чо Дж.-С., Рассел Б., Косасайви В., Чжан Р., Колин Ю., Бертранд О. и др. Однозначное определение инвазии ретикулоцитов Plasmodium vivax с помощью проточной цитометрии. Int J Паразитол. 2016;46:31–9.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 28.

    Muh F, Ahmed MA, Han J-H, Nyunt MH, Lee S-K, Lau YL, et al.Межвидовой анализ апикального богатого аспарагином белка Plasmodium vivax и Plasmodium knowlesi . Научный представитель 2018; 8: 5781.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 29.

    Moon RW, Hall J, Rangkuti F, Ho YS, Almond N, Mitchell GH, et al. Адаптация генетически податливого возбудителя малярии Plasmodium knowlesi к непрерывному культивированию в эритроцитах человека.Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:531-6.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 30.

    Singh SK, Singh AP, Pandey S, Yazdani SS, Chitnis CE, Sharma A. Определение структурных элементов в Plasmodium vivax и P. knowlesi Даффи-связывающие домены, необходимые для инвазии эритроцитов. Биохим Дж. 2003; 374:193.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 31.

    Бхардвадж Р., Шакри А.Р., Ханс Д., Гупта П., Фернандес-Бесерра С., дель Портильо Х.А. и др. Производство рекомбинантного PvDBPII, рецептор-связывающего домена Plasmodium vivax Duffy-связывающего белка и оценка иммуногенности для определения состава адъюванта для разработки вакцины. Protein Expr Purif. 2017;136:52–7.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 32.

    Wasniowska K, Petit-LeRoux Y, Tournamille C, Le van Kim C, Cartron JP, Colin Y, et al.Структурная характеристика эпитопа, распознаваемого новым моноклональным антителом против Fy6 NaM185-2C3. Трансфус Мед. 2002; 12: 205–11.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 33.

    Martin Bland J, Altman D. Статистические методы оценки соответствия между двумя методами клинических измерений. Ланцет. 1986; 327: 307–10.

    Артикул Google Scholar

  • 34.

    Бланд Дж. М., Альтман Д. Г. Согласованность измерений в сравнительных исследованиях методов. Statis Methods Med Res. 1999; 8: 135–60.

    Артикул КАС Google Scholar

  • 35.

    Lee K-S, Vythilingam I. Plasmodium knowlesi : возникающая малярия человека в Юго-Восточной Азии. Переносчики паразитов: особое внимание Юго-Восточной Азии. Берлин: Спрингер; 2013. с. 5–31.

    Google Scholar

  • 36.

    Сингх Б., Данешвар К. Plasmodium knowlesi малярия в Малайзии. Med J Малайзия. 2010;65:166–72.

    ПабМед КАС Google Scholar

  • 37.

    Lubis IND, Wijaya H, Lubis M, Lubis CP, Divis PCS, Beshir KB, et al. Вклад Plasmodium knowlesi в многовидовые инфекции человека малярией в Северной Суматре, Индонезия. J заразить Dis. 2017; 215:1148–55.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 38.

    Moon RW, Sharaf H, Hastings CH, Ho YS, Nair MB, Rchiad Z, et al. Белок, связывающий нормоциты, необходимый для инвазии эритроцитов человека зоонозным малярийным паразитом Plasmodium knowlesi . Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113:7231–6.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 39.

    Bei AK, DeSimone TM, Badiane AS, Ahouidi AD, Dieye T, Ndiaye D, et al. Анализ на основе проточной цитометрии для измерения инвазии эритроцитов Plasmodium falciparum .Am J Гематол. 2010;85:234–237.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • 40.

    Изумияма С., Омура М., Такасаки Т., Омаэ Х., Асахи Х. Plasmodium falciparum : разработка и проверка измерения внутриэритроцитарного роста с использованием SYBR Green I в проточном цитометре. Опыт Паразитол. 2009; 121:144–50.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 41.

    Сомсак В., Сричайратанакул С., Ютавонг Ю., Камчонвонгпайсан С., Утайпибулл С. Подсчет методом проточной цитометрии эритроцитов, инфицированных Plasmodium berghei , окрашенных SYBR Green I. Acta Trop. 2012; 122:113–8.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 42.

    Bennett TN, Paguio M, Gligorijevic B, Seudieu C, Kosar AD, Davidson E, et al. Новая, быстрая и недорогая клеточная количественная оценка эффективности противомалярийных препаратов.Противомикробные агенты Chemother. 2004; 48:1807–10.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 43.

    Smilkstein M, Sriwilaijaroen N, Kelly JX, Wilairat P, Riscoe M. Простой и недорогой флуоресцентный метод для высокопроизводительного скрининга противомалярийных препаратов. Противомикробные агенты Chemother. 2004; 48:1803–6.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 44.

    Скалли Э.Дж., Канджи У., Дюрайсингх М.Т. Молекулярные взаимодействия, управляющие специфичностью к хозяину паразитов малярии на стадии крови. Curr Opin Microbiol. 2017;40(Приложение C):21–31.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 45.

    Haynes JD, Dalton JP, Klotz FW, McGinniss MH, Hadley TJ, Hudson DE, et al. Рецепторная специфичность малярийного белка Plasmodium knowlesi , который связывается с антигенными лигандами Даффи на эритроцитах.J Эксперт Мед. 1988; 167: 1873–81.

    Артикул пабмед КАС Google Scholar

  • 46.

    Dankwa S, Lim C, Bei AK, Jiang RHY, Abshire JR, Patel SD, et al. Древний вариант человеческой сиаловой кислоты сдерживает появление зоонозного малярийного паразита. Нац коммун. 2016;7:11187.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 47.

    Miura K, Zhou H, Diouf A, Moretz SE, Fay MP, Miller LH, et al.Антитело против апикального мембранного антигена-1 более эффективно, чем антитело против 42-килодальтонного мерозоитного поверхностного белка-1, в ингибировании роста Plasmodium falciparum , как определено с помощью анализа ингибирования роста in vitro. Клин Вакцина Иммунол. 2009; 16: 963–8.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 48.

    Дрю Д.Р., Сандерс П.Р., Вайс Г., Гилсон П.Р., Крэбб Б.С., Бисон Дж.Г. Функциональная консервация лиганда инвазии клетки-хозяина ama1 между P.falciparum и P. vivax : новая платформа для ускорения разработки вакцин и лекарств. J заразить Dis. 2018;217:498–507.

    Артикул пабмед Google Scholar

  • 49.

    Ходдер А.Н., Крютер П.Е., Андерс РФ. Специфичность защитного гуморального ответа на антиген апикальной мембраны 1. Infect Immun. 2001;69:3286–94.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный КАС Google Scholar

  • 50.

    França CT, White MT, He W-Q, Hostetler JB, Brewster J, Frato G и др. Идентификация высокозащитных комбинаций рекомбинантных белков Plasmodium vivax для разработки вакцин. электронная жизнь. 2017;6:e28673.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

  • Стойкие симптомы после выписки и качество жизни, связанное со здоровьем, после госпитализации по поводу COVID-19

    Резюме

    Цель

    отделение отделения COVID-19 более чем через 100 дней после поступления.

    Методы

    Обученные врачи связались со всеми подходящими пациентами по телефону и попросили заполнить специальную анкету. Пациентов, находившихся на стационарном лечении без необходимости интенсивной терапии, сравнивали с теми, кто был переведен в отделения интенсивной терапии (ОИТ).

    Результаты

    Мы включили 120 пациентов после среднего (±SD) 110,9 (±11,1) дней после поступления. Наиболее частыми постоянными симптомами были утомляемость (55%), одышка (42%), потеря памяти (34%), нарушения концентрации внимания и сна (28% и 30.8% соответственно). Сравнение между пациентами отделения и отделения интенсивной терапии не привело к статистически значимым различиям в отношении этих симптомов. В обеих группах EQ-5D (подвижность, уход за собой, боль, тревога или депрессия, обычная активность) был изменен с небольшой разницей в боли в группе интенсивной терапии.

    Заключение

    У большинства пациентов, нуждающихся в госпитализации по поводу COVID-19, сохраняются стойкие симптомы. Несмотря на то, что было мало различий между HRQoL между пациентами отделений и отделений интенсивной терапии, наши результаты должны быть подтверждены в более крупных когортах, включая более тяжелых пациентов.

    Ключевые слова: Covid-19, Качество жизни, связанное со здоровьем, Постоянные симптомы их краткосрочный результат. 1 Однако лишь в нескольких исследованиях оценивались стойкие симптомы после выписки и качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL) после госпитализации по поводу COVID-19.2 , 3

    Здесь мы описываем одноцентровое исследование, в котором оценивались стойкие симптомы после выписки и качество жизни пациентов, госпитализированных в наше отделение COVID-19 более чем через 100 дней после их госпитализации.Диагноз COVID-19 был основан на положительной полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой SARS-CoV-2 в режиме реального времени на мазках из носа и/или типичных отклонениях на компьютерной томографии органов грудной клетки. Пациенты, которые были непосредственно госпитализированы в отделение интенсивной терапии без госпитализации в нашем отделении COVID-19, были исключены. Демографические и клинические данные при поступлении были извлечены из электронных медицинских карт.

    Мы разработали короткий телефонный опросник для сбора клинических симптомов после выписки, показателей одышки по модифицированной шкале Совета медицинских исследований (mMRC), профессиональной и физической активности, нарушений внимания, памяти и/или сна. Качество жизни HRQoL оценивали с помощью опросника EQ-5D-5L, широко используемого валидированного европейского опросника4. Пациентов просят оценить свое состояние здоровья от 1 до 5 по пяти параметрам (подвижность, самообслуживание, обычная деятельность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия) и по шкале от 0 («самое плохое состояние здоровья») до 100 («наилучшее возможное здоровье») по визуальной аналоговой шкале (EQ-VAS). На основе ответов можно рассчитать индекс EQ-5D-, варьирующийся от состояния хуже, чем мертвый (<0) до 1 (полное здоровье).5

    Со всеми подходящими пациентами связались по телефону обученные врачи и попросили ответить на вопросник. Умершие, недоступные, страдающие деменцией, прикованные к постели и не говорящие по-французски пациенты были исключены. Мы сравнили пациентов, находившихся на стационарном лечении без необходимости интенсивной терапии («палатная группа»), с теми, кто был переведен в отделения интенсивной терапии (ОИТ) на искусственную вентиляцию легких, включая неинвазивную вентиляцию, высокопотоковую назальную канюлю и/или искусственную вентиляцию легких (ОИТ). группа), с t-тестами для количественных переменных и критерием хи-квадрат для качественных переменных.Все тесты были двусторонними, и значение P —<0,05 считалось статистически значимым. Все анализы проводились с R версии 3.6.1. (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Исследование было одобрено местным институциональным наблюдательным советом (IRB 00006477).

    Из 279 пациентов, госпитализированных в период с 15 марта по 14 апреля 2020 года в нашем отделении COVID-19, 48 были госпитализированы в отделение интенсивной терапии, и 57 пациентов умерли в течение трех месяцев после поступления (43 в палатной группе и 14 в группе интенсивной терапии). ) (дополнительный рисунок 1).После исключения слабоумных или прикованных к постели ( n = 18), недоступных ( n = 69), не говорящих по-французски пациентов ( n = 12) и тех, кто отказывается от участия ( n = 2), 120 пациентов ответили на телефонный вопросник после среднего (±SD) 110,9 (±11,1) дня после госпитализации: 96 в палатной группе и 24 в группе интенсивной терапии для искусственной вентиляции (механическая вентиляция для 14, CPAP для 10 и высокопоточная назальная канюля для 7).

    В среднем после 110.9 дней наиболее частыми персистирующими симптомами были утомляемость (55%), одышка (42%), потеря памяти (34%), нарушения концентрации внимания и сна (28% и 30,8% соответственно) ( ). Потеря волос отмечалась у 24 (20%) пациентов, в том числе у 20 женщин и 4 мужчин. Сравнение между пациентами отделения и отделения интенсивной терапии не привело к статистически значимым различиям в отношении этих симптомов. Тридцать пять (29%) пациентов имели степень mMRC ≥2 («Ходит медленнее, чем люди того же возраста, из-за одышки или вынужден останавливаться для дыхания при ходьбе в собственном темпе»).

    Таблица 1

    Стойкие симптомы после выписки и качество жизни, связанное со здоровьем, у 120 пациентов в среднем через 110,9 дней после их госпитализации по поводу COVID-19.

    Итого Ward пациентов пациентов ОИТ Значение Р
    Н = 120 Н = 96 Н = 24
    Возраст, лет 63. 2 (15.7) 64.1 (16.1) 59.6 (13.7) 0.208 0.208
    секс, мужчина 75 (62,5) 56 (58.3) 19 (79.2) 0,099
    сопутствующие заболевания
    Диабет 26 (21.7) 22 (22,9) 4 (16. 7) 0,698
    Гипертензия 56 (46.7) 45 (46.9) 11 (45.8) 11 (45.8) 1.000 1.000
    Индекс массы тела (кг / м²) <0,001
    <25, N (%) 35 (29.2) 30482 39 (33,3) 3 (12. 5)
    ≥25, N (%) 57 (47.5) 37 (38.5) 20 (83,3)
    Отсутствует , n (%) 28 (23,3) 27 (28,1) 1 (4.2)
    Клинические функции при поступлении
    7 (5. 8) 6 (6.2) 6 (6.2) 1 (4.2) 1.000
    Cough 87 (72.5) 87 (72.5) 69 (71.9) 99 (71.9) 0,959 0,959
    Dyspnoeaea 88 (73,3) 68 (70.8) 20 (83.3) 0.327
    Миалгия 19 (15. 8) 16 (16.7) 16 (16.7) 3 (12.5) 0.851
    Диарея 29 (24.2) 25 (26.0) 4 (16.7) 0.488
    Допуск
    Продолжительность пребывания в больнице, дней 11. 2 (13.4) 7.4 (5.4) 26,5 (22.3) <02.001
    Продолжительность пребывания в ОИТ, дней 17.1 (15.7)
    Постоянные симптомы
    Кашель 20 (16.7) 14 (14,6) 6 (25,0) 0,358
    боль в груди 13 (10. 8) 11 (11.5) 2 (8.3) 0.3) 0.341 0.941
    Усталость 66 (55,0) 52 (54.2) 14 (58.3) 0.891
     Одышка 50 (41.7) 38 (39.6) 12 (50.0) 0.487
    Ageusia Ageusia 13 (10. 8) 9 (9.4) 4 (16.7) 0.509
    Anosmia 16 (13.3) 14 (14.6) 14 (14.6) 2 (8.3) 0.638 0.638
    Выпадение волос 24 (20,0) 18 (18.8) 6 (25,0) 0.690
    Расстройство внимания 32 (26. 7) 28 (29.2) 28 (29.2) 4 (16.7) 0.327
    Потеря памяти 41 (34.2) 36 (37.5) 5 (20.8) 0.194
    Расстройство сна 37 (30,8) 29 (30.2) 8 (33,3) 0,535
    MMRC одышки шкала 0,438
    Оценка 0 56 (46. 7) 47 (49.0) 9 (37.5) 9 (37.5)
    класс 1 29 (24.2) 22 (22.9) 7 (29.2) 7 (29.2)
    класс 2 или более 35 (29.2) 27 (28.1) 27 (28.1) 8 (33.3)
    Профессиональная и физическая активность
    Дополнительно вернулись на работу / работают до госпитализации 38/56 (67. 9) 31/41 (75.6) 7/15 (46.7) 0,061
    Возобновил спорт / практикуемый спорт регулярно перед госпитализацией 28/39 (71,8) 23/31 (74.2) 5/8 (62.5) 0.937
    EQ-5D-5L
    EQ-VAS (%) 70. 3 (21,5) 69.9 (21.4) 71,7 (22,2) 0,711
    Индекс EQ-5D 0.86 (0,20) 0,86 (0,19) 0,82 (0,21) 0,306

    До заражения COVID-19 активно работали 56 (46,7%). среди них 38 (69,1%) вернулись на работу на момент телефонного интервью. среди 39 пациентов, которые регулярно занимались спортом до госпитализации по поводу COVID-19, 28 (71,8%) смогли возобновить физическую активность, но на более низком уровне у 18 (46%). Не было статистически значимой разницы между группами отделений и отделений интенсивной терапии, но была незначительная тенденция к снижению доли пациентов, возвращающихся на работу среди пациентов отделений интенсивной терапии (46. 7% против 77,5%, P =0,061).

    В обеих группах параметры EQ-5D (подвижность, уход за собой, боль, тревога или депрессия, обычная активность) были изменены с небольшой разницей в боли в группе интенсивной терапии, но без статистически значимой разницы в других группах ( ). Среднее значение EQ-VAS составило 70,3%, а среднее значение индекса EQ-5D — 0,86, без различий между пациентами в отделении интенсивной терапии и отделениями (1).

    Качество жизни, связанное со здоровьем, после госпитализации по поводу COVID-19, оцениваемое с помощью EQ-5D 5L в стационарных и ОРИТ.1A: Распределение индекса EQ-5D (от 0: смерть до 1: полное здоровье). 1B: баллы EQ-5D 5L в отделении и в группах интенсивной терапии по каждому домену. Каждый домен оценивается по 5-балльной шкале: 1 нет проблем, 2 небольшие проблемы, 3 умеренные проблемы, 4 серьезные проблемы, 5 невозможно выполнить. *: P =0,032.

    Настоящее исследование показывает, что у большинства пациентов, нуждающихся в госпитализации по поводу COVID-19, по-прежнему сохраняются симптомы даже через 110 дней после выписки, особенно утомляемость и одышка. Эти результаты подчеркивают необходимость длительного наблюдения за этими пациентами и программ реабилитации.Удивительно, но многие пациенты (в основном женщины) спонтанно сообщали о значительном выпадении волос, что может соответствовать телогеновой алопеции , вторичной по отношению к вирусной инфекции и/или стрессу, вызванному госпитализацией и болезнью.6 Тем не менее, качество жизни HRQoL было вполне удовлетворительным, поскольку большинство больных, имевших профессиональную деятельность до заражения, вернулись к работе.

    За исключением боли или дискомфорта, мы не обнаружили существенных различий в отношении стойких симптомов и качества жизни HRQoL между пациентами отделения и пациентами отделения интенсивной терапии.Это явно поддерживает интерес к полной реанимации пациентов с COVID, несмотря на тяжесть забот. Однако пациенты из нашей «группы ОИТ» были относительно нетяжелыми, поскольку те, кто был непосредственно госпитализирован в ОИТ (таким образом, соответствующие наиболее тяжелым формам), не были включены в наше исследование.

    Другие ограничения нашего исследования включают ограниченное число пациентов, одноцентровый характер нашей серии и высокий уровень недостижимых пациентов, что может привести к дифференциальной погрешности.

    В заключение, многие симптомы сохраняются в течение нескольких месяцев после госпитализации по поводу COVID-19.Несмотря на то, что было мало различий между HRQoL между пациентами отделения и отделения интенсивной терапии, наши результаты должны быть подтверждены в более крупных когортах, включая более тяжелых пациентов отделения интенсивной терапии.

    Общегеномный ассоциативный анализ хронотипа у 697 828 человек дает представление о циркадных ритмах

    Этика и согласие

    Британский биобанк получил этическое одобрение Северо-Западного многоцентрового комитета по этике исследований (MREC) для сбора и распространения данных и образцы от участников (http://www.ukbiobank.ac.uk/ethics/) и охватывает работу в этом исследовании, которое было выполнено в соответствии с заявкой UK Biobank № 9072. Все участники, включенные в эти анализы, дали информированное согласие на участие. Процедуры получения согласия биобанка Великобритании подробно описаны на http://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/field.cgi?id=200. Все участники 23andMe были клиентами персональной генетической компании 23andMe, Inc. и были генотипированы для службы персонального генома 23andMe. Участники 23andMe, включенные в наш анализ, дали информированное согласие на использование своих данных в исследовательских целях и ответили на онлайн-анкеты в соответствии с протоколом 23andMe для субъектов, который был рассмотрен и одобрен Ethical and Independent Review Services, частной институциональной наблюдательной комиссией (http //www.eandireview.com). Подробную информацию о процессе получения согласия 23andMe можно найти по адресу https://www.23andme.com/en-gb/about/consent/.

    Когорты

    Британский биобанк — это медицинский ресурс с фенотипическими и генетическими данными о более чем 500 000 участников-добровольцев в возрасте от 40 до 69 лет. в Англии, Шотландии и Уэльсе с записью подробных антропометрических показателей, а также самоотчетов о состоянии здоровья и социально-демографических переменных.Когорта полностью описана в другом месте 27 . Мы использовали данные о 451 454 особях из полного выпуска данных UK Biobank, которых мы идентифицировали как белых европейцев и у которых были доступные генетические данные. Чтобы определить набор белых европейцев, мы провели анализ основных компонентов в эталонной панели 1000 геномов (1 кг), используя подмножество вариантов, которые были высокого качества в британском биобанке. Мы спроецировали эти основные компоненты на набор связанных участников британского биобанка, чтобы избежать смешения основных компонентов родством.Затем мы приняли подход кластеризации k-средних для определения европейского кластера, инициализируя этнические центры, определяемые специфическими для населения средними значениями первых четырех основных компонентов 1KG. Этот анализ был проведен только среди лиц, которые сами сообщили о себе как о британцах, ирландцах, белых или любом другом белом происхождении. Поскольку анализ ассоциации выполняется с использованием метода LMM, мы включили связанных лиц.

    Мы использовали сводную статистику утреннего хронотипа GWAS, проведенного 23andMe среди 248 100 участников (120 478 случаев, 127 622 контрольных) с минимум 97% европейского происхождения.Анализ GWAS был выполнен на максимальном наборе неродственных участников, где пары индивидуумов считались родственными, если у них было 700 сМ IBD геномных сегментов, что примерно соответствует двоюродным братьям и сестрам в аутбредной популяции. Когорта 23andMe более подробно описана в другом месте 24 .

    Данные монитора активности

    Подгруппе когорты Британского биобанка было предложено носить наручный монитор активности в течение недели. Людям отправили устройство по почте и попросили носить его непрерывно в течение семи дней, в том числе во время купания, душа и сна.В общей сложности 103 720 участников вернули свои устройства для мониторинга активности с данными, охватывающими как минимум три полных 24-часовых периода. Мы загрузили необработанные данные монитора активности (поле данных ) для этих людей в виде двоичных файлов непрерывного волнового акселерометра (cwa). Дополнительную информацию, а также сведения о централизованно полученных переменных можно получить по телефону 66 . Подробную информацию о протоколе можно найти в Интернете по адресу http://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/docs/PhysicalActivityMonitor.pdf и образец письма с инструкциями на http://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/images/activity_invite.png (ресурсы UKB 131600 и 141141 соответственно; оба по состоянию на 30 января 2018 г.). Мы преобразовали файлы .cwa в формат .wav с помощью программного обеспечения с открытым исходным кодом omconvert, рекомендованного производителями мониторов активности Axivity, которое доступно в Интернете (см. https://github.com/digitalinteraction/openmovement/tree/master/Software/ AX3/omconvert). Для обработки необработанных данных акселерометра в формате .wav мы использовали свободно доступный R-пакет GGIR (v1. 5-12) 67,68 . Список наших настроек GGIR приведен в дополнительных данных 14, а полный список переменных, созданных GGIR, можно найти в справочном руководстве CRAN GGIR (см. https://cran.r-project.org/web/packages/GGIR/ ГГИР.pdf).

    Генотипирование и контроль качества. 53 747 случаев и 61 637 контролей), а четвертый — полностью настраиваемый массив (61 765 случаев и 60 421 контроль).Последующие массивы содержали существенное перекрытие с предыдущими чипами. Эти генотипы были оценены примерно в 15,6 миллиона вариантов с использованием сентябрьского выпуска 2013 г. эталонной панели 1000 геномов фазы 1. Для анализа мы использовали ~ 11,9 миллиона вмененных вариантов с вменением

    r 2  ≥ 0,3, MAF ≥ 0,001 (0,1%), которые не показали признаков группового эффекта.

    Когорта UK Biobank была генотипирована на двух почти идентичных массивах. Первые ~ 50 000 образцов были генотипированы на массиве UK BiLEVE, а оставшиеся ~ 450 000 образцов были генотипированы на массиве UK Biobank Axiom в двух группах (промежуточный и полный выпуск). Всего в полной версии было доступно 805 426 вариантов с прямым генотипом. Эти варианты были централизованно отнесены к ~ 93 M аутосомным вариантам с использованием двух эталонных панелей: объединенной панели UK10K и 1000 геномов и панели Консорциума ссылок на гаплотипы (HRC). Для всех анализов мы использовали ~12,0 M вмененных вариантов HRC с вменением r 2  ≥ 0,3, MAF ≥ 0,001 (0,1%) и с равновесием Харди–Вайнберга (HWE) ×09 3029  01> 12 (хи-квадрат; 1 степень свободы).Мы исключили вмененные варианты без HRC по рекомендации группы импутации UK Biobank. Дополнительную информацию о генотипировании, контроле качества и процедурах импутации UK Biobank можно найти по телефону 28 .

    Фенотипы самоотчетов

    Ответы на два идентичных вопроса («Вы по природе ночной человек или жаворонок?») использовались для определения дихотомического фенотипа жаворонка в когорте 23andMe, причем один вопрос имел более широкий выбор нейтральные варианты. В первом случае возможные ответы были «Ночная сова», «Ранняя пташка» и «Ни один», а во втором «Ночной человек», «Утренний человек», «Ни один», «Это зависит от обстоятельств» и «Я Точно сказать не могу». Лица с противоречивыми или нейтральными ответами на оба вопроса были исключены. Для тех, у кого был один нейтральный и один ненейтральный ответ, их ненейтральный ответ использовался для определения их фенотипа. Утренние люди были закодированы как 1 (случаи; N  = 120 478), а вечерние люди были закодированы как 0 (контроль; N  = 127 622).

    Британский биобанк собрал единую самооценку измерения хронотипа («Утренний/вечерний человек (хронотип)»; поле данных 1180). Участникам было предложено ответить на вопрос «Считаете ли вы себя таковым?» с одним из шести возможных ответов: «Определенно «жаворонок», «Больше «утренний», чем «вечерний» человек», «Больше «вечерний», чем «утренний» человек», «Определенно «вечерний» человек », «Не знаю» или «Предпочитаю не отвечать», которые мы кодировали как 2, 1, −1, −2, 0 и отсутствовали соответственно (распределение суммировано в таблице 1). Из 451 454 белых европейских участников с генетическими данными 449 734 были включены в GWAS (имели неотсутствующие фенотип и ковариаты).

    Чтобы обеспечить интерпретируемые ОШ для наших значимых для всего генома вариантов, мы также определили бинарный фенотип, используя то же поле данных, что и для хронотипа. Участники, ответившие «Определенно «вечерний» человек» и «Больше «вечерний», чем «утренний» человек», были закодированы как 0 (контрольная группа), а те, кто ответил «Определенно «утренний» человек» и «Более «утренний» человек, чем «вечерний человек» были закодированы как 1 (пациенты).Участники, ответившие «Не знаю» или «Предпочитаю не отвечать», были закодированы как отсутствующие. Всего в GWAS было включено 403 195 участников (252 287 случаев и 150 908 контролей).

    Фенотипы монитора активности

    Программный пакет GGIR 68,69 производит количественные и временные измерения, относящиеся как к уровням активности, так и к характеру сна, с разбивкой по дням, а также средние значения за период ношения. Новый алгоритм, реализованный в версии 1.5–12 пакета GGIR R и подтвержденный с помощью PSG во внешней когорте 70 , позволяет определять периоды сна без использования дневника сна и с минимальной погрешностью.Вкратце, для каждого человека были рассчитаны медианные значения абсолютного изменения угла z (представляющего дорсально-вентральное направление, когда запястье находится в анатомическом положении) в течение 5-минутных скользящих окон в течение 24-часового периода, выбранного сделать алгоритм нечувствительным к ориентации монитора активности. 10-й процентиль был включен в порог, чтобы отличить движение от неподвижности. Приступы бездействия продолжительностью ≥30 мин регистрируются как приступы бездействия. Приступы бездействия с интервалом менее 60 минут объединялись в блоки бездействия.Начало и конец самого длинного блока определяют начало и конец временного окна периода сна (SPT-окна).

    Британский биобанк сделал доступными переменные качества данных нескольких мониторов активности. Из фенотипов нашего монитора активности мы исключили 4925 образцов с ненулевым или отсутствующим значением в поле данных

    («Индикатор проблем с данными»). Затем мы исключили всех лиц с флагом «хорошее время ношения» (поле

    ), установленным на 0 (Нет), флагом «хорошей калибровки» (поле

    ), установленным на 0 (Нет), флагом «откалибровано по собственным данным» (поле

    ). ) установить на 0 (Нет), «ошибки записи данных» (поле

    ) > 788 (Q 3  + 1.5 × IQR) или ненулевое количество «периодов прерванной записи» (поле

    ). Фенотипы, определенные с помощью окна SPT (все фенотипы, кроме времени L5 и M10), имели дополнительные исключения на основании короткой (<3 ч) и длинной (>12 ч) средней продолжительности сна, а также слишком низкой (<5) или слишком высокой (>30 часов) средней продолжительности сна. ) среднее количество эпизодов сна за ночь (см. ниже). Эти дополнительные исключения должны были гарантировать, что лица с экстремальными (выдающимися) и, вероятно, неправильными характеристиками сна не будут включены ни в один последующий анализ.

    Средняя точка сна рассчитывалась как время непосредственно между началом и окончанием окна SPT и определялась как количество часов, прошедших с полуночи в начале календарного дня, когда началось окно STP (например, 02: 30 = 26,5; 23:45 = 23,75) с отсечкой в ​​полдень (12:00 и 36:00). Это относится к участникам, у которых середина сна наступает до полуночи. Наш фенотип средней точки сна представлял собой среднее значение каждого участника по всем их действительным окнам КПТ. После исключения и корректировки у 84 810 участников были действительные средние точки сна, ковариаты и генетические данные.

    L5 и M10 относятся к пяти наименее активным и наиболее активным 10 часам каждого дня и являются обычно изучаемыми показателями, относящимися к циркадной активности и сну. L5 (M10) определяет 5-часовой (10-часовой) дневной период минимальной (максимальной) активности, рассчитанный с помощью скользящего среднего с 5-часовым (10-часовым) окном. Как и в случае с серединой сна, мы определили наш временной фенотип L5 (M10) как количество часов, прошедших с предыдущей полуночи до средней точки L5 (M10), усредненное за все допустимые дни ношения. Из 103 711 участников с данными мониторинга активности было 85 205 и 85 670 с действительными временными показателями L5 и M10 соответственно, ковариатами и генетическими данными.Основные сводки этих и других необработанных фенотипов монитора активности приведены в дополнительной таблице 1. монитора активности 68 . Суммарная продолжительность всех эпизодов сна давала продолжительность сна для данного окна КПТ. Мы взяли как среднее значение, так и стандартное отклонение продолжительности сна во всех действительных окнах SPT, чтобы обеспечить меру среднего количества сна и меру вариабельности.После исключения и корректировок у нас было 85 449 (84 441) участников с достоверным средним значением продолжительности сна (SD), ковариатами и генетическими данными.

    Эффективность сна рассчитывалась как отношение продолжительности сна (определенной выше) к продолжительности окна SPT. Фенотип представлял собой среднее значение по всем действительным окнам SPT и после исключений и корректировок оставил нам 84 810 участников с достоверной эффективностью сна, ковариатами и генетическими данными.

    Количество эпизодов сна определяли как количество эпизодов сна продолжительностью не менее 5 мин, разделенных не менее 5 с бодрствования в пределах окна SPT.Фенотип представляет собой среднее значение по всем окнам КПТ и после поправки на среднюю продолжительность пребывания в постели может быть интерпретирован как мера нарушения или фрагментации сна. После исключений и корректировок у нас было 84 810 участников с достоверным количеством эпизодов сна, ковариатами и генетическими данными.

    Суточная неактивность определялась как общая суточная продолжительность расчетных периодов бездействия, выпадающих за пределы окна SPT. Это включало общую продолжительность периодов устойчивого бездействия (> 5  мин) и захваченного сна (дневной сон), но не включало другие виды бездействия, такие как сидение и чтение или просмотр телевизора, которые связаны с низким, но обнаруживаемым уровнем движения.Эта переменная, вероятно, зафиксировала некоторый отдых без сна, поскольку было невозможно разделить их без подробных дневников активности. Фенотип был рассчитан как среднее значение за все действительные дни, и после исключения и корректировки у нас осталось 84 757 участников с действительным показателем, ковариатами и генетическими данными.

    Общегеномный анализ ассоциаций

    Мы выполнили тест на все ассоциации с использованием BOLT-LMM 71 v2.3, который применяет линейную смешанную модель (LMM) для корректировки влияния структуры популяции и индивидуального родства, что позволило нам включать всех связанных лиц в наше белое европейское подмножество, повышая нашу способность обнаруживать ассоциации.Это означало размер выборки до 449 734 человек, в отличие от набора из 379 768 не связанных между собой лиц. BOLT-LMM аппроксимирует родство внутри когорты с помощью блоков LD и избегает требования построения матрицы генетического родства, с которой расчеты невозможны в когортах такого размера. Из примерно 805 000 доступных вариантов с прямым генотипом (не вмененных) мы определили 524 307 высококачественных вариантов (биаллельные SNP; MAF ≥ 1%; HWE P  > 1 × 10 −6 ; партии генотипов, общее отсутствие < 1. 5%, а не в области дальнего действия LD 72 ), которую BOLT-LMM использовал для построения своей модели родства. Для информации о структуре LD мы использовали таблицу LD-Score 1000 Genomes по умолчанию, предоставленную с программным обеспечением. Мы заставили BOLT-LMM применить небесконечно малую модель, которая обеспечивает более точные оценки размера эффекта для вариантов с размером эффекта от среднего до большого, в обмен на увеличение времени вычислений. Во время выполнения хронотип и фенотипы жаворонков были скорректированы по возрасту (поле 21003), полу (поле 31), исследовательскому центру (поле 54; категориальный) и производной переменной, представляющей выпуск генотипа (категориальный; массив UKBiLEVE, промежуточный выпуск массива UKB Axiom). и полный выпуск массива UKB Axiom).Фенотипы на основе акселерометра были скорректированы во время выполнения с учетом возраста ношения монитора активности (получено из месяца и года рождения и даты ношения монитора активности), пола, сезона ношения монитора активности (категория; зима, весна, лето или осень; получено из даты монитора активности). ношение) и количество достоверных измерений (окна SPT для фенотипов сна, количество действительных дней для дневной неактивности или количество обнаружений L5 или M10 для времени L5 или M10). Анализ GWA для фенотипа количества эпизодов сна также был скорректирован для средней продолжительности окна SPT (по всем включенным окнам SPT), чтобы учесть тот факт, что у людей тем больше количество эпизодов сна, чем дольше они проводят в постели.

    В GWAS утреннего человека 23andMe сводные статистические данные были получены с помощью логистической регрессии (с использованием аддитивной модели) фенотипа по отношению к генотипу с поправкой на возраст, пол, первые четыре основных компонента и категориальную переменную, представляющую платформу генотипирования. Партии генотипирования, в которых определенные варианты не соответствовали минимальному контролю качества, не включались в тестирование ассоциации для этих вариантов, что приводило к разным размерам выборки по всему набору результатов. Для этого GWAS сообщалось о λ GC 1,325. Ведущие варианты для GWAS только утреннего человека 23andMe представлены в дополнительных данных 15. подмножество когорты с особыми условиями. Мы исключили тех, кто сообщал о сменной или ночной работе на исходном уровне, тех, кто принимал лекарства от сна или психических расстройств, а также тех, у кого был диагноз депрессии, шизофрении, биполярного расстройства, тревожного расстройства или расстройства настроения (см. Дополнительные методы). для получения дополнительной информации).Результаты для 341 варианта хронотипа свинца, доступные в Биобанке Великобритании, представлены в дополнительных данных 1 вместе с основными результатами метаанализа.

    Метаанализ результатов GWAS

    Метаанализ выполнен с использованием пакета программ METAL 73 . Чтобы получить максимально возможный размер выборки и, таким образом, максимизировать статистическую мощность, мы провели метаанализ размера выборки, используя результаты хронотипа GWAS Британского биобанка и GWAS утреннего человека 23andMe. Геномный контроль не выполнялся для каждого набора сводных статистических данных перед метаанализом, но вместо этого метаанализ статистики хи-квадрат был скорректирован с использованием перехвата LD-показателя ( I LDSC  = 1,0829), рассчитанного с помощью программного обеспечения LDSC. , так как использование λ GC считается чрезмерно консервативным, а перехват LD-оценки лучше отражает инфляцию из-за стратификации населения 74 . Для интерпретируемых результатов мы сообщили об ОШ из вторичного мета-анализа размера эффекта между нашим дихотомическим GWAS утреннего человека из британского Биобанка и GWAS утреннего человека 23andMe.Первичный метаанализ размера выборки хронотипа дал результаты для 15 880 941 варианта у 697 828 человек, а метаанализ вторичного эффекта утреннего человека дал результаты для 15 880 664 вариантов у 651 295 человек (372 765 случаев и 278 530 контролей). Все представленные в метаанализе значения P были рассчитаны с помощью METAL с использованием теста Z .

    Анализ после GWAS

    Мы использовали MAGENTA 37 , DEPICT 38 , PASCAL 36 и MAGMA 34 для обогащения путей и тканей.Для MAGENTA и DEPICT мы включили все варианты из метаанализа, тогда как для PASCAL мы включили только те, у которых есть RSID, поскольку программное обеспечение присваивает варианты генам, используя их RSID. Для анализа MAGENTA мы использовали восходящие и нисходящие пределы в 110 КБ и 40 КБ для назначения вариантов генам по положению, мы исключили область HLA из анализа и установили количество пермутаций для анализа обогащения набора генов равным 10 000. Для DEPICT мы использовали настройки по умолчанию, а также файлы аннотаций и картографирования, поставляемые вместе с программным обеспечением.Поскольку каждая из четырех частей программного обеспечения использует свой метод определения приоритетов генов или опирается на разные базы данных, мы включили результаты всех четырех, чтобы охватить все основы и обеспечить лучшее сравнение с другими исследованиями, в которых мог использоваться только один метод. Вкратце, PASCAL корректирует эффект LD-блоков, учитывая структуру LD между ассоциированными вариантами, MAGENTA использует картографирование на основе расстояний, но позволяет пользователю установить для включения расстояния вверх и вниз по течению, DEPICT использует крупномасштабные данные о когерентности генов. — регулирование для определения приоритетов генов перед расчетом обогащения в своих собственных восстановленных наборах генов и MAGMA, самый последний метод (и реализованный на платформе FUMA GWAS 35 ), требует большей статистической мощности для обнаружения обогащенных наборов генов, чем такие методы, как MAGENTA и PASCAL. , не влияя на частоту ошибок 1-го рода.Используя несколько методов и стремясь к согласованности, мы предоставляем более убедительные доказательства обогащения в определенных путях и тканях.

    Мы использовали программное обеспечение регрессии LD-score (LDSC), доступное на https://github.com/bulik/ldsc/, для количественной оценки генетического совпадения между интересующим признаком и 222 признаками с общедоступными данными GWA. Вкратце, чтобы оценить наследуемость одного фенотипа, LDSC регрессирует статистику хи-квадрат из сводной статистики по предварительно вычисленным показателям LD (показатель того, насколько хорошо каждый вариант помечает соседние варианты) для всех вариантов фенотипа.Генетическая корреляция ( r g ) между двумя фенотипами аналогичным образом рассчитывается путем регрессии произведения каждого варианта Z -показателей двух фенотипов против показателей LD; наклон линии регрессии составляет оценку r g . Значения P , представленные в этой рукописи, были рассчитаны с использованием теста Z рассчитанных r g против нулевой гипотезы r g  = 0.Дополнительные методологические подробности приведены в другом месте 74 . Мы использовали панель LD-Score, рассчитанную для европейских образцов из 1000 геномов фазы 3 v5, и удалили варианты, которых не было в этой эталонной панели. Мы считали любую корреляцию статистически значимой, если она имела скорректированное Бонферрони P  < 0,05.

    Анализ с точным картированием был выполнен с использованием FINEMAP v1.1 41 с использованием стохастического подхода дробовика, позволяющего использовать до 20 причинных SNP в каждом локусе и фокусируясь на области размером 1   Мб (± 500 Кб) вокруг каждого варианта индекса.Поскольку FINEMAP предполагает фиксированный размер выборки для всех вариантов, мы исключили варианты, отсутствующие как в данных UK Biobank, так и в данных 23andMe, и, чтобы сделать расчеты LD более удобными, мы исключили варианты с анализом GWA P  > 0,01, чтобы ограничить общее количество вариантов в каждом локусе. Мы построили матрицу LD для каждого локуса, рассчитав коэффициент корреляции Пирсона для всех пар вариантов с использованием дозировок, полученных из подмножества неродственного европейского происхождения предполагаемых вероятностей генотипа UK Biobank ( N  = 379 769).Вариант считался причинным, если его log 10 байесовский коэффициент был равен 2 или больше, предел, рекомендованный документацией FINEMAP (http://www. christianbenner.com/index_v1.1.html).

    Мы аннотировали варианты, идентифицированные FINEMAP как вероятные причинные, с помощью Alamut Batch v1.8 (Interactive Biosoftware, Руан, Франция) со сборкой генома GRCh47 и всеми параметрами, установленными по умолчанию. Мы сохранили только каноническую (самую длинную) расшифровку для каждого варианта и сообщили о расположении варианта и эффекте кодирования (если применимо) в этой расшифровке.Чтобы определить, являются ли варианты цис-eQTL для близлежащих генов, мы выполнили поиск наших вариантов в наборе данных цис-eQTL одной ткани GTEx (v7), доступ к которому можно получить на портале GTEx (https://www.gtexportal.org/home). /datasets) 13.07.18, для значительных ассоциаций. О варианте сообщалось как о eQTL для гена, если связь варианта с геном была значимой (значение q  ≤ 0,05) для одной или нескольких тканей мозга или других тканей.

    С целью выделить гены, которые играют роль в регуляции внутренних циркадных часов, мы сопоставили гены, идентифицированные с помощью картирования eQTL, в дополнение к двум ближайшим генам (в пределах 1 Mb) с каталогами из трех исследований экспрессии генов. .Во-первых, мы использовали данные скрининга РНКи модификаторов циркадных часов 49 , в которых было выполнено полногеномное сканирование эффектов нокаутов одного гена на амплитуду и период циркадной экспрессии. Во-вторых, мы использовали данные исследования экспрессии генов в ткани СХЯ в течение 24-часового цикла свет/темнота 47 , чтобы определить, проявляют ли наши гены флуктуирующую экспрессию в ткани СХЯ и проявляют ли гены повышенную экспрессию в ткани СХЯ по сравнению с другими ткани.Наконец, мы использовали данные метаанализа экспрессии генов в SCN 48 , чтобы выяснить, экспрессируются ли гены преимущественно в SCN по сравнению с другими тканями мозга.

    Анализ МР

    Мы провели анализ МР, чтобы изучить как влияние хронотипа на различные исходы, так и влияние различных экспозиций на хронотип как результат. Эти МР-анализы с двумя образцами можно обобщить:

    1. 1.

      Хронотипирование воздействия с использованием 351 варианта и величины эффекта, обнаруженных в этом метаанализе, в сравнении с пятью значимыми психическими исходами из анализа генетической корреляции и тремя метаболическими исходами с использованием сводных данных из опубликованных GWAS (дополнительные данные 12).

    2. 2.

      Два из пяти значимых психических воздействий из анализа генетической корреляции и четыре метаболических воздействия, все с использованием вариантов из опубликованного GWAS, в сравнении с хронотипом в качестве результата, с использованием сводных данных этого метаанализа (дополнительные данные 13).

    В обоих анализах мы протестировали четыре метода МРТ:

    1. а.

      Взвешивание методом обратной дисперсии (IVW) 75

    2. б.

      МР-Эггер 75

    3. в.

      Взвешенная медиана (WM) 76

    4. д.

      Взвешенная медиана со штрафом (ШИМ) 76

    Анализ 1 (воздействие хронотипа) был выполнен с использованием пакета R TwoSampleMR с использованием агрегированной сводной статистики, доступной через платформу MR-Base 56 . Мы внедрили четыре метода MR, перечисленные выше, а также включили бутстрап MR-Egger, чтобы обеспечить более точную оценку величины эффекта и стандартных ошибок по сравнению с методом MR-Egger.Мы использовали данные из опубликованных GWAS, чтобы проверить влияние хронотипа на следующие воздействия: шизофрения 77 , большое депрессивное расстройство 78 , депрессивные симптомы 79 , субъективное благополучие 79 , признаки перекрестного расстройства PGC , инсулин натощак 81 , ИМТ 55,82 и T2D 83,84 . Чтобы обеспечить значимые размеры эффекта для анализа MR, мы использовали бета-версии из метаанализа размера вторичного эффекта дихотомического UK Biobank и GWAS утреннего человека 23andMe.

    Для анализа 2 (результат хронотипа) мы применили четыре метода MR, перечисленные выше, с использованием пользовательского конвейера. Используя данные из опубликованных GWAS, мы проверили, влияют ли на хронотип следующие воздействия: шизофрения 77 , большое депрессивное расстройство 78,85 , секреция инсулина 86 , благоприятное ожирение 87 , ИМТ 907D 34

    и . 88 . Как и в случае с анализом 1, величины эффекта хронотипа представляли предрасположенность к утреннему состоянию и были взяты из метаанализа вторичного утреннего человека, за исключением воздействия большого депрессивного расстройства из исследования 23andMe 85 , для которого величины эффекта исхода были взяты из UK Biobank. -только хронотип GWAS.

    Мы использовали взвешенный подход с обратной дисперсией в качестве основного метода анализа и MR-Egger, взвешенную медианную оценку и штрафную взвешенную медианную оценку в качестве анализа чувствительности в случае невыявленной плейотропии наших генетических инструментов. Результаты МРТ могут быть смещены из-за горизонтальной плейотропии, т. е. когда генетические варианты, тесно связанные с интересующим воздействием (здесь — хронотип), независимо влияют на исход через связь с другим фактором риска исхода.IVW предполагает, что либо отсутствует горизонтальная плейотропия (в модели фиксированных эффектов), либо, если она реализована в модели случайных эффектов после обнаружения неоднородности среди причинно-следственных оценок, что:

    1. Я.

      Прочность связи генетических инструментов с фактором риска не коррелирует с величиной плейотропных эффектов.

    2. II.

      Среднее значение плейотропных эффектов равно нулю.

    MR-Egger обеспечивает несмещенные причинно-следственные оценки, если выполняется только первое условие, указанное выше, путем оценки и поправки на ненулевое среднее значение плейотропии. Тем не менее, MR-Egger требует, чтобы предположение InSIDE (Инструментальная сила, независимая от прямого воздействия) 89 выполнялось, поскольку необходимо, чтобы плейотропия генетических инструментов не коррелировала с влиянием инструментов на экспозицию.Взвешенно-медианный подход действителен, если менее 50 % веса в анализе приходится на варианты, которые являются плейотропными (т. е. ни один SNP, дающий 50 % веса, или несколько SNP, которые вместе дают 50 %, не должны быть недействительными, поскольку горизонтальной плейотропии). Учитывая эти различные предположения, если все методы в целом непротиворечивы, это усиливает наш причинно-следственный вывод. Оценка размера причинного эффекта IVW Значения P были рассчитаны с использованием критерия Стьюдента t с ( N SNP -1) степенями свободы, МР Эггера с использованием критерия Стьюдента t с ( N SNP ) степеней свободы и WM/PWM с помощью Z-теста.Дополнительную осторожность следует проявлять при интерпретации результатов бинарных воздействий или исходов, поскольку эти методы МРТ предполагают, что горизонтальная плейотропия из-за внутрикатегорийной вариации дихотомических или категориальных признаков незначительна.

    MHL СТАТЬЯ 81 — Единая судебная система штата Нью-Йорк

  • Стр. 2 и 3: СОДЕРЖАНИЕ I. ОТНОШЕНИЯ B
  • Стр. 4 и 5: (ii) Изменение траста только после C
  • Стр. 6 и 7: M Права и иммунитет опекунов
  • стр. 8 и 9: (iv) Четкие и убедительные доказательства
  • стр. 10 и 11: Краткое изложение дела I.ОТНОШЕНИЯ МЕЖДУ
  • Страница 12 и 13: SCPA, Законодательный орган предоставил
  • Страница 14 и 15: Дело Фары П., 07.11.08 NYLJ 27
  • Страница 16 и 17: C. Guardian ad litem (i) Обычно
  • стр. 18 и 19: физическое лицо в управлении недвижимостью
  • стр. 20 и 21: (ii) не имеет полномочий на мошенничество и 25: Matter of Kufeld, 23 Misc3d 1131A;
  • стр. 26 и 27: по делу о заявлении
  • стр. 28 и 29: обладал необходимыми умственными способностямиA., NYLJ, 9/
  • стр. 32 и 33: история, судьи и участники процесса
  • стр. 34 и 35: месяцы, которые мать продолжала отрицать
  • стр. 36 и 37: неспособность истца найти
  • стр. 38 и 39: потрачено. K. Сравнение с CPLR Ст. 1
  • Стр. 40 и 41: Matter of Moulinos, 2009 NY Misc.
  • Страница 42 и 43: Дело Уильямса, 12 Разное 3d 1191
  • Страница 44 и 45: Дело Ширли И. Наймон, 15 A
  • Страница 46 и 47: d В отношении Карен П., 254 г. н.э., 2d 530 г .; 6
  • стр. 48 и 49: оформление безотзывного траста d
  • стр. 50 и 51: предоставление таких полномочий было отменено. M
  • стр. 52 и 53:

    проживание без соблюдения st

  • стр. 54 и 55:

    Хедрих страдал легочной инфекцией 58 и 59:

    a Подтвержденная жалоба, среди прочего,

  • стр. 62 и 63:

    лицо или адвокат после gu

  • стр. 64 и 65:

    Saratoga Hospital v.Тимоти Чамбе

  • стр. 66 и 67:

    определение Верховного суда в деле

  • стр. 68 и 69:

    16 Разное, AT,. 3д 974; 842 N

  • стр. 72 и 73:

    Estate of Domenick J. Carota, NYLJ,

  • стр. 74 и 75:

    в первую очередь возражал, потому что он чувствовал себя недееспособным; маловероятно, что возврат c

  • стр. 78 и 79:

    Статья: «Скрытое удержание Medicaid?» Ах

  • стр. 80 и 81:

    Вопрос о ссылке v.Город Смиттаун

  • Стр. 82 и 83:

    d Дело Патрика «BB», 267 A

  • Стр. 84 и 85:

    суд удовлетворил ходатайство, ho

  • Стр. 86 и 87:

    Dienrost Contrast Сообщество Ho

  • , страницы 88 и 89:

    , дело Сары Розенблюм, индекс N

  • , страницы 90 и 91:

    , отказано в реформировании, но разрешено создание

  • , стр. 96 и 97:

    Estate of Paul M.Schuller, NYLJ, 1

  • , стр. 98 и 99:

    Дело «Джейн Доу», инкапа

  • , стр. 100 и 101:

    Estate of Tauba Korn, 09. 03.2010, NYL

  • и , стр. 103:

    о. SNT как альтернатива Guardiansh

  • Стр. 104 и 105:

    Материя Шмейда, умершего, 88 г. н.э.

  • Стр. 108 и 109:

    Хаддад против Портуэзи, 18 Разное 3d 112

  • Стр. Стр. 114 и 115:

    Дело Барских (Кайл), 165 Разное.2

  • Page 11622
  • Page 116 и 117:

    по отношению к удержанию или

  • Page 120 и 121:

    Motal of Cecelia Gullas, 2009 NY S

  • Страница 122 и 123:

    сообщает о ее сыне, а в

  • Страница 124 и 125:

    предположил, что работа действительно была

  • Страница 126 и 127:

    In re Sabol (Colon), NYLJ, 25.05.93,

  • Страница 130 и 131:

    о правах и интересах AIP.Mor

  • Стр. 132 и 133:

    Материя Марии Чедано, 171 Misc.2d

  • Стр. суд Нью-Йорка принял

  • стр. 138 и 139:

    к AIP, который не теряет прав на кон

  • стр. 140 и 141:

    Matter of Williams, 12 Misc.3d 1191

    9009 1 42322 и
  • : после заключения мованта alle

  • стр. 144 и 145:

    отец пытался привести в исполнение его vi

  • стр. 146 и 147:

    уважительную причину для снятия опекуна

  • госпиталь Колумбии 148 и 1549:

    в.Бар

  • Стр. 150 и 151:

    доказательство находится на лице против

  • Стр. Нелли Г., 74 AD3d 1065

  • Стр. 156 и 157:

    Matter of EH, 13 Misc.3d 1233A; 8

  • Стр. 158 и 159:

    Matter of Livingston, 2001 NY Misc

  • Стр. 160 и 161:

    фотокопирование, передача факсов, lo

  • Стр. 162 и 163: K. 9 163: K.Defacto Опекуны Дело Апреля

  • Страница 164 и 165:

    возражая против замены, что

  • Страница 166 и 167:

    Дело Staiano, 160 Misc.2d 494;

  • Стр. 168 и 169:

    Дело Никсона (Кори), NYLJ, 04.06.

  • Стр. 170 и 171:

    По делу Иегуды С., 63 г. н.э. гражданское и уголовное неуважение к суду

  • Стр. 174 и 175:

    важные гражданские свободы защищены

  • Стр. .3d 1123A

  • Стр. 180 и 181:

    (ii) Услуги адвоката и другие расходы a. Resp

  • стр. 182 и 183:

    его судебные издержки, подчеркнув меж

  • стр. 184 и 185:

    так много Верховного суда или

  • стр. 186 и 187: 2 00 90 90 Стр. 188 и 189:

    Дело Сильвии Гаскелл, 1994 г., Нью-Йорк М

  • Стр.
  • Страница 194 и 195:

    Matter of Brown, 182 Misc.2д 172; 6

  • Стр. 196 и 197:

    более высокая комиссия. (Следует отметить

  • , стр. 198 и 199:

    d. Надлежащий суд присудить сборы Surro

    47 1 6
  • и 92 стр. 20 разрешение ему использовать активы IP

  • Страница 204 и 205:

    Дело DG, 4 Misc.3d 1025A, 79

  • Страница 206 и 207:

    Комиссия и внесение залога. :

    петиция.Поскольку MHL §81.10(f) делает

  • Стр. 210 и 211:

    , по-видимому, маловероятно, что incapa

  • Стр.

    Леви против Дэвиса, 302 AD2d 309; 756

  • Стр. 216 и 217:

    предполагаемое недееспособное лицо. A hea

  • Стр. 218 и 219:

    это был суд присяжных, суд нашел

  • Стр. ЧАС., 25 г. н.э.3d 70

  • Стр. 224 и 225:

    Дело Аиды К. (Хекл), 67 г. н.э.

  • Стр. 228 и 229:

    опекун. Нет полезной цели b

  • Стр. 230 и 231:

    Материя Астора, 13 Misc.3d 862; 82

  • Стр. 232 и 233:

    В вопросе бухгалтерского учета

  • Стр. 240 и 241:

    d Дело Фоли (Мессина), 150 A.

  • Стр. 242 и 243:

    L. Апелляционное дело Барбары П., 8/

  • Стр. 244 и 245:

    Дело Мэтью Л., 6 г. н.э., 3d 712;

  • стр. 246 и 247:

    в процессе в качестве опекуна для

  • стр. 248 и 249:

    О. Пошлины на подачу документов Дело Ficalora,

  • стр. 250 и 251:

    к

    к

  • Стр. 252 и 253:

    Matter of Buxton, 1 Misc. 3d 903A; 7

  • Стр. 254 и 255:

    Matter of Heckl, 44 A.Д.3д 110; 840

  • Стр. 256 и 257:

    T. Приказ о предоставлении доступа E

  • В поисках давно потерянной души статьи 82EC на JSTOR

    Абстрактный

    Эта статья преследует две взаимосвязанные цели: историческую и современную. Сначала он пытается бросить вызов распространенному в литературе мнению о том, что статья 82ЕС является продуктом ордолиберализма. Это делается путем непосредственного изучения подготовительных материалов правил конкуренции Договора ЕС для выявления намерений составителей статьи 82ЕС.Это исследование важно для модернизированного подхода к статье 82ЕС, поскольку необходимо определить, может ли статья 82ЕС применяться со стандартом «благосостояния потребителя» без внесения поправок к Договору. Это связано с тем, что, если положение является «илидолиберальным», его целью не может быть повышение «благосостояния потребителей». В качестве своей второй и политической цели эта статья предполагает, что намерение составителей статьи 82ЕС предоставить Комиссии ЕС и судам средства для применения статьи 82ЕС модернизированным образом с «более экономичным подходом».В статье показано, что составители статьи 82 ЕК в основном заботились о повышении «эффективности». Следовательно, принятие велфаристской цели не будет означать фундаментальное изменение целей статьи 82ЕС. Напротив, включение эффективности в оценку было бы запоздалым, но желанным признанием, поскольку эффективность уже заложена в этом положении.

    Информация о журнале

    Оксфордский журнал юридических исследований издается от имени юридического факультета Оксфордского университета.Он предназначен для поощрения интереса ко всем вопросам, касающимся права, с упором на вопросы теории и на широкие вопросы, возникающие в связи с отношениями права с другими дисциплинами. Ни одна тема, представляющая юридический интерес, не исключается из рассмотрения. В дополнение к традиционным вопросам, представляющим юридический интерес, в компетенцию журнала входят следующие: сравнительное и международное право, право Европейского сообщества, история права и философия, а также междисциплинарные материалы в соответствующих областях.

    Информация об издателе

    Издательство Оксфордского университета является подразделением Оксфордского университета. Он способствует достижению цели университета в области передового опыта в исследованиях, стипендиях и образовании, публикуясь по всему миру. OUP — крупнейшее в мире университетское издательство с самым широким глобальным присутствием. В настоящее время он издает более 6000 новых публикаций в год, имеет офисы примерно в пятидесяти странах и насчитывает более 5500 сотрудников по всему миру. Он стал известен миллионам благодаря разнообразной издательской программе, которая включает научные работы по всем академическим дисциплинам, Библии, музыку, школьные и университетские учебники, книги по бизнесу, словари и справочники, а также академические журналы.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.