Ст 59 ч 2 тк рф: ТК РФ Статья 59. Срочный трудовой договор / КонсультантПлюс

Содержание

Виды трудовых договоров с сотрудниками. Когда и какой выбрать? | Компания права Респект — КонсультантПлюс Уфа

Трудовое законодательство не дает работодателям большого выбора договоров при оформлении трудовых отношений. Ст. 16 ТК РФ предусматривает заключение трудового договора (не контракта, не договора найма). Применение компаниями договоров гражданско-правового характера с физическими лицами ограничено и не используется для оформления трудовых отношений.

Требования к оформлению трудового договора указаны в ст. 57 ТК РФ и одинаковы для всех категорий работников. Лишь для отдельных категорий имеются определенные особенности (например, для совместителей, дистанционных работников, руководителей и т.д.). Однако нельзя сказать, что это отдельные виды трудовых договоров.

Срочный и на неопределенный срок

Поэтому можно сказать, что ТК РФ выделяет только 2 вида трудовых договоров: срочный и на неопределённый срок.

Причем договор на неопределённый срок является приоритетным (ст. 58 ТК РФ). Такой договор заключается по умолчанию, если отсутствуют основания, указанные в

ст. 59 ТК РФ.

Поэтому, если вы, как руководитель, раздумываете, какой вид договора (срочный или на неопределённый срок) использовать, то необходимо понимать, что по своему усмотрению работодатель срочный договор использовать не может. Это применение возможно только по основаниям, предусмотренным в ст. 59 ТК РФ.

Но если вы знаете, что такие основания у вашей компании есть, то компания вправе заключить с работниками срочные договоры.

При этом необходимо учесть, что если основания ч.1 ст. 59 ТК РФ используются без согласия работников, то при заключении срочного трудового договора по основаниям ч.2 ТК РФ необходимо предварительно получить согласие работника на применение именно этого вида договора.

Основания для срочного трудового договора

Наиболее частые основания, используемые бизнесом для оформления срочного договора (ст. 59 ТК РФ):

  • Если в компании отсутствует работник (длительная болезнь, декретный отпуск), то можно смело пригласить работника по срочному договору на время исполнения обязанностей отсутствующего работника (аб. 2 ч. ст. 59 ТК РФ). В договоре следует указать ФИО конкретного работника, вместо которого принят данный работник.
  • Если вы точно уверены, что трудовые отношения продлятся не более 2 месяцев, то это основание, предусмотренное аб. 3 ч. 1 ст. 59 ТК РФ.
  • Широко используется строительными, производственными организациями основание в аб.6 ч.1 ст. 59 ТК РФ: для проведения работ, выходящих за рамки обычной деятельности работодателя, а также работ, связанных с заведомо временным (до одного года) расширением производства или объема оказываемых услуг.
  • Нередко использование и аб. 8 ч. 1 ст. 59 ТК РФ, особенно его второй части: с лицами, принимаемыми для выполнения заведомо определенной работы в случаях, когда ее завершение не может быть определено конкретной датой. В данном случае для снижения риска следует указать ссылку на договор с заказчиком, во исполнение которого принимается данный работник.
  • Что касается 2-ой части ст. 59 ТК РФ, то если численность вашей компании не превышает 35 человек (в сфере розничной торговли и бытового обслуживания — 20 человек), то смело заключайте срочный договор, так как вы – работодатель — субъект малого предпринимательства. Однако если работник не соглашается с таким видом договора, придется либо согласиться с ним, либо искать другого работника (аб. 2 ч. 2 ст. 59 ТК РФ).
  • То же самое касается заключения трудовых договоров с пенсионерами. Обратите внимание, срочный договор можно заключать только с новыми работниками — пенсионерами (аб. 3 ч. 2 ст. 59 ТК РФ). Переоформление договора на срочный уже с работающими у вас пенсионерами не предусмотрено.
  • Можно заключить срочный договор с генеральным директором (если вы учредитель компании), с его заместителями, с главным бухгалтером (аб. 8 ч. 2 ст. 59 ТК РФ).

Другие абзацы ст. 59 ТК РФ используются работодателями значительно реже.

Срочность договора обязательно необходимо указать в договоре. При этом следует не только указать на срочность, но и сделать ссылку на конкретный абзац ст. 59 ТК РФ и переписать его из ТК РФ.

Если возможно указать дату окончания, то нужно это сделать в отдельном пункте трудового договора. Если определить дату не представляется возможным (например, неизвестно, когда выйдет отсутствующий работник), то подразумевается факт, с которым связно окончание срока (в данном случае – выход основного работника на работу).

Источник: www.klerk.ru

В Мытищинской городской прокуратуре проведена проверка о нарушении норм трудового законодательства работодателя – ООО «Мытищинские бани».

В ходе проверки установлено, что Ш. принят в ООО «Мытищинские бани», согласно трудовому договору № 57 он принят в ООО «Мытищинские бани» на неопределенный срок.
Таким образом, увольнение по п. 2 ч. 1 ст. 77 Трудового кодекса Российской Федерации (далее – ТК РФ) в связи с истечением срока трудового договора (статья 79 настоящего Кодекса) является незаконным.
Согласно п. 1.2. трудовых договоров с М., Р., А. трудовые договоры с данными сотрудниками заключены на срок действия договора аренды нежилого здания.
Между тем, срочный трудовой договор может быть заключен только при наличии предусмотренных законом оснований, а именно в случаях, приведенных в ч.ч. 1, 2 ст. 59 ТК РФ. Таким образом, увольнение перечисленных выше сотрудников нарушает требования трудового законодательства, поскольку наличие договора аренды имущества, с использованием которого ООО «Мытищинские бани» осуществляет свою деятельность, не является самостоятельным основанием для заключения с работниками срочного трудового договора и не свидетельствует о невозможности заключения с работниками договора на неопределенный срок.
В соответствии со ст. 58 ТК РФ трудовой договор, заключенный на определенный срок при отсутствии достаточных к тому оснований, считается заключенным на неопределенный срок. Запрещается заключение срочных трудовых договоров в целях уклонения от предоставления прав и гарантий, предусмотренных для работников, с которыми заключается трудовой договор на неопределенный срок.
ТК РФ (в том числе ст. 59) и иные федеральные законы не содержат такого основания для заключения срочных трудовых договоров с работниками, как срочный характер договорных отношений между работодателем и его контрагентом. Заключение договора аренды помещения, в котором работники осуществляют трудовую деятельность на определенный срок само по себе не может служить основанием для заключения срочного трудового договора, и соответственно, основанием для расторжения уже заключенных с работниками трудовых договоров.
Согласно ст. 2 ГК РФ предпринимательской деятельностью является самостоятельная, осуществляемая на свой риск деятельность, направленная на систематическое получение прибыли от пользования имуществом, продажи товаров, выполнения работ или оказания услуг.
Отношения между работодателем и работниками являются трудовыми и регулируются трудовым законодательством. Они не могут быть поставлены в зависимость от степени предпринимательского риска, так или иначе возникающего в деятельности организации, являющейся как работодателем, так и субъектом гражданских правовых отношений. Предпринимательская деятельность работодателя не может обусловливать условия и характер выполняемой сотрудниками работы.
Кроме того, в ходе проверки представленных организацией документов установлено, что в локальных нормативных актах организации отсутствуют условия об индексации заработной платы в связи с ростом потребительских цен на товары и услуги и порядок ее начисления.
Согласно статье 134 ТК РФ обеспечение повышения уровня реального содержания заработной платы включает индексацию заработной платы в связи с ростом потребительских цен на товары и услуги. Государственные органы, органы местного самоуправления, государственные и муниципальные учреждения производят индексацию заработной платы в порядке, установленном трудовым законодательством и иными нормативными правовыми актами, содержащими нормы трудового права, другие работодатели — в порядке, установленном коллективным договором, соглашениями, локальными нормативными актами.
В связи с выявленными городской прокуратурой нарушениями трудового законодательства, иных нормативных правовых актов генеральному директору ООО «Мытищинские бани» внесено представление, результат рассмотрения которого контролируется. Также представителю юридического лица и генеральному директору общества вручены постановления о возбуждении дел об административных правонарушениях, предусмотренных ч. 1 ст. 5.27 КоАП РФ, которые направлены для рассмотрения в Государственную инспекцию труда в Московской области.

Помощник Мытищинского
городского прокурора Ю.Г. Назарова

КС РФ разъяснил, когда может быть заключен срочный трудовой договор для выполнения заведомо определенной работы

В Постановлении от 19.05.2020 N 25-П КС РФ рассмотрел дело о проверке конституционности абз. 8 ч. 1 ст. 59 ТК РФ, согласно которому срочный трудовой договор заключается с лицами, принимаемыми для выполнения заведомо определенной работы в случаях, когда ее завершение не может быть определено конкретной датой.

Работодатель на основании п. 2 ч. 1 ст. 77 ТК РФ  расторг с гражданином срочный трудовой договор, который ранее ежегодно перезаключался между сторонами на новый срок (один год). Работник обратился в суд с требованием о восстановлении на работе и признании трудового договора бессрочным.

Однако суды встали на сторону работодателя и отказались признать трудовые отношения постоянными. В качестве обоснования данной позиции суды указывали, что ежегодное заключение с работником срочного трудового договора было обусловлено тем, что выполняемая работа была ограничена сроком действия гражданско-правового договора об оказании услуг, заключенного между работодателем и заказчиком услуг.

Работник обратился в КС РФ с целью признания абз. 8 ч. 1 ст. 59 ТК РФ не соответствующим Конституции РФ, поскольку данная норма позволяет работодателю многократно заключать с работниками срочные трудовые договоры на выполнение одной и той же работы в целях обеспечения исполнения своих обязательств по заключенным им гражданско-правовым договорам об оказании услуг.

КС РФ, рассматривая данное дело, указал, что:

– увязывание срока трудового договора со сроком действия заключенного работодателем с третьим лицом гражданско-правового договора возмездного оказания услуг означает, что работник должен разделять с работодателем риски в его экономической деятельности, а это приводит к искажению существа трудовых отношений и нарушению баланса конституционных прав и свобод работника и работодателя;

– заключение срочного трудового договора в соответствии с абз. 8 ч. 1 ст. 59 ТК РФ будет правомерным лишь при условии, что работа, для выполнения которой заключается соответствующий трудовой договор, объективно носит конечный, и в этом смысле срочный, характер, что в свою очередь исключает возможность продолжения трудовых отношений между сторонами данного договора после завершения указанной работы.

Вместе с тем КС РФ признал абз. 8 ч. 1 ст. 59 ТК РФ не противоречащим Конституции РФ и

определил конституционно-правовой смысл указанной нормы, который является общеобязательным и исключает любое иное его истолкование в правоприменительной практике:

абз. 8 ч. 1 ст. 59 ТК РФ не предполагает заключения с работником срочного трудового договора в целях обеспечения исполнения обязательств работодателя по заключенным им гражданско-правовым договорам об оказании услуг, относящихся к его уставной деятельности, а также последующего увольнения работника в связи с истечением срока трудового договора, если срочный характер трудовых отношений обусловлен исключительно ограниченным сроком действия указанных гражданско-правовых договоров.

Иными словами, из ограниченного срока действия договоров оказания услуг, заключенных работодателем с заказчиками услуг, не вытекает срочный характер работы сотрудников, участвующих в предоставлении таких услуг.

Полный текст документа смотрите в СПС КонсультантПлюс Ссылки на документы доступны только пользователям КонсультантПлюс — клиентам компании «ЭЛКОД». Дополнительную информацию по приобретению СПС КонсультантПлюс Вы можете получить ЗДЕСЬ.

Прием на работу

Для приема работника на должность в образовательную организацию необходимо наличие должности в штатном расписании статья 57 ТК РФ.

Установление штатного расписания относится к компетенции образовательной организации п. 4 ч. 3 ст. 28 Федерального закона от 29.12.2012 N 273-ФЗ «Об образовании в Российской Федерации», в связи с чем образовательная организация самостоятельно принимает решение о составе и штатной численности организации, а также о наименовании должностей в штатном расписании.

Принятие работника на должность, не включенную в штатное расписание, недопустимо письмо Роструда от 21.01.2014 № ПГ/13229-6-1.

Порядок оформления приема на работу:

1. Получение необходимых для приема на работу документов.

Перечень документов, которые работник кадровой службы вправе потребовать от претендента на вакантную должность, перечислены в ст. 65 ТК РФ.

Запрещается требовать от лица, поступающего на работу, документы помимо предусмотренных настоящим Кодексом, иными федеральными законами, указами Президента Российской Федерации и постановлениями Правительства Российской Федерации ч. 2 ст. 65 ТК РФ.

2. Ознакомление работника с локальными нормативными актами организации.

До подписания трудового договора работодатель обязан ознакомить работника под роспись с правилами внутреннего трудового распорядка, иными локальными нормативными актами, непосредственно связанными с трудовой деятельностью работника, коллективным договором ч. 3 ст. 68 ТК РФ.

3. Заключение трудового договора.

Трудовой договор заключается в письменной форме, составляется в двух экземплярах, каждый из которых подписывается сторонами. Один экземпляр трудового договора передается работнику, другой хранится у работодателя. Получение работником экземпляра трудового договора должно подтверждаться подписью работника на экземпляре трудового договора, хранящемся у работодателя ч. 1 ст. 67 ТК РФ.

Трудовой договор, не оформленный в письменной форме, считается заключенным, если работник приступил к работе с ведома или по поручению работодателя или его уполномоченного на это представителя ч. 2 ст. 67 ТК РФ.

Трудовые договоры могут заключаться ч. 1 ст. 58 ТК РФ:

  • на неопределенный срок;

  • на определенный срок не более пяти лет (срочный трудовой договор).

Срочный трудовой договор заключается, когда трудовые отношения не могут быть установлены на неопределенный срок с учетом характера предстоящей работы или условий ее выполнения, а именно в случаях, предусмотренных ч. 1 ст. 59 ТК РФ.

В случаях, предусмотренных ч. 2 ст. 59 ТК РФ, срочный трудовой договор может заключаться по соглашению сторон трудового договора без учета характера предстоящей работы и условий ее выполнения.

Содержание трудового договора установлено ст. 57 ТК РФ.

4. Издание приказа о приеме на работу.

Прием на работу оформляется приказом (распоряжением) работодателя, изданным на основании заключенного трудового договора ст. 68 ТК РФ.

Приказ (распоряжение) объявляется работнику под роспись в трехдневный срок со дня фактического начала работы.

5. Заполнение личной карточки работника.

В перечень документов, необходимых для заполнения при оформлении на работу работника, включена унифицированная форма N Т-2 «Личная карточка работника» Постановление Госкомстата России от 05.01.2004 N 1.

Порядок заполнения изложен в Указаниях по применению и заполнению форм первичной учетной документации по учету труда и его оплаты, утвержденных Постановлением Госкомстата России от 05.01.2004 N 1.

6. Внесение записи в трудовую книжку.

Трудовая книжка установленного образца является основным документом о трудовой деятельности и трудовом стаже работника.

Форма, порядок ведения и хранения трудовых книжек, а также порядок изготовления бланков трудовых книжек и обеспечения ими работодателей установлены Постановлением Правительства РФ от 16.04.2003 № 225 «О трудовых книжках» и Постановлением Минтруда России от 10.10.2003 № 69 «Об утверждении Инструкции по заполнению трудовых книжек».

Презентация «Прием на работу сотрудников образовательной организации»

Контакты: Биленко Виктория Юрьевна, ведущий юрисконсульт отдела правового сопровождения системы образования г. Москвы Корпоративного университета московского образования, [email protected]

об изменениях в законодательстве в части регулирования трудовых отношений в отдельных некоммерческих организациях

Целью внесения изменения является распространение на социально ориентированные некоммерческие организации (СОНКО) регулятивных льгот и преимуществ, установленных в отношении работодателей — субъектов МСП.

В соответствии с изменениями в ч. 2 ст. 59 ТК РФ работодатель – некоммерческая организация с лицами, поступающими на работу, по соглашению сторон может заключать срочный трудовой договор для реализации ограниченных по времени проектов.

Согласно ст. 309.1 ТК РФ регулирование трудовых отношений и иных непосредственно связанных с ними отношений у работодателей — некоммерческих организаций осуществляется с учетом особенностей, установленных главой 48.1.

Работодателями – некоммерческими организациями в данном случае являются некоммерческие организации, среднесписочная численность работников и величина дохода которых за предшествующий календарный год не превышают соответствующих предельных значений, которые устанавливаются Правительством Российской Федерации.

В соответствии со ст. 309.2 ТК РФ работодатель — некоммерческая организация вправе отказаться полностью или частично от принятия локальных нормативных актов, содержащих нормы трудового права (правил внутреннего трудового распорядка, положения об оплате труда, положения о премировании, графика сменности и других актов), за исключением локального нормативного акта о временном переводе работников на дистанционную работу, принимаемого работодателем в соответствии со статьей 312.9 ТК РФ.

При этом для регулирования трудовых отношений и иных непосредственно связанных с ними отношений работодатель — некоммерческая организация должны включить в трудовые договоры с работниками условия, регулирующие вопросы, которые в соответствии с трудовым законодательством и иными нормативными правовыми актами, содержащими нормы трудового права, должны регулироваться локальными нормативными актами.

Согласно ч. 4 ст. 309.1 ТК РФ в случае, если работодатель — некоммерческая организация перестал соответствовать требованиям, установленным ч. 2 ст. 309.1 ТК РФ, не позднее 4 месяцев с даты размещения информации о соответствующих изменениях в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» в соответствии с законодательством Российской Федерации о налогах и сборах регулирование трудовых отношений и иных непосредственно связанных с ними отношений у данного работодателя — некоммерческой организации должно осуществляться в соответствии с трудовым законодательством и иными нормативными правовыми актами, содержащими нормы трудового права, без учета особенностей, установленных главой 48.1.

Ранее данные положения распространялись только на работодателей – субъектов малого предпринимательства, которые отнесены к микропредприятиям.

Прокуратура города Балаково

Группировщики электронов для промышленных линейных ВЧ-ускорителей: теория и руководство по проектированию

Как упоминалось во введении, типичный промышленный ускоритель электронов, показанный на рис. 5, состоит из инжектора постоянного тока (пушки), который ускоряет пучок до энергий в десятки кэВ. , группирующий ион, который группирует пучок постоянного тока в небольшие сгустки, которые далее ускоряются на участках с фазовой скоростью, равной скорости света. Обычно все эти элементы физически объединены в единый узел ускорителя для компактности и простоты изготовления / эксплуатации.Такие ускорители обычно проектируются для обеспечения умеренных скоростей прохождения пучка, порядка 30–60% [1, 21, 44, 49]. В сильноточных / мощных ускорителях, где передача дальнего луча очень важна, компоновка может быть более сложной и может включать в себя пушку постоянного тока> 100 кВ, отдельные устройства предварительной группировки и группировки, а также другие элементы, как показано на рис.16. Луч постоянного тока инжектируется с высокой энергией, фокусируется и проходит через предварительную группировку, обеспечивая продольную фокусировку. Затем можно использовать ВЧ прерыватель [59], чтобы отрезать хвосты луча.Прерыватель обычно представляет собой резонатор с поперечной ориентацией электрического поля, который отклоняет частицы, смещенные в продольном направлении от центра луча. Эти частицы затем удаляются, когда луч проходит через щелевой коллиматор. Луч вводится в отдельный группировщик с конической или многосекционной волноводной структурой, где он формируется и оптимизируется для инжекции в структуру β = 1.

Рис. 16

Типовая схема сильноточного ускорителя (с дальним прохождением пучка) [65] (вверху) и проявка продольного профиля электронного пучка (внизу)

В общем, ускорители промышленного уровня с многомолекулярными ВЧ power [60,61,62,63], как правило, имеют более короткую конструкцию группирования на 1–3 ячейки, чтобы получить компромисс между эффективностью захвата и компактностью и простотой, в то время как линейные ускорители с высоким током и научным уровнем [64] реализуют классический «предварительный» Пакетирование — пакетирование — ускоритель »для максимального захвата.

Хотя частицы, инжектируемые из источника электронов постоянного тока, имеют одинаковую энергию и их фазы равномерно распределены, только часть из них будет захвачена в режиме ускорения. Захваченные электроны по-прежнему занимают широкий диапазон фаз, и поэтому их выигрыш в энергии отличается, поскольку Δ W = q Ecosφ. Следовательно, проходя одно и то же расстояние вместе с ускорителем, разные электроны получат разную энергию. Это приводит к большому спектру энергии ускоренного пучка, что нежелательно для многих приложений.Чтобы уменьшить энергетический разброс, частицы должны быть сгруппированы в сгустки с небольшим фазовым разбросом перед попаданием в ускоряющую секцию β ph = 1. Эти сгустки разделены в пространстве на одну длину волны в ускоряющем волноводе (λ w = β ph · λ ).

Группирование электронов может быть выполнено с помощью группировщиков различных типов или даже путем прямого впрыска в ускорительную секцию. В простейшем случае используется автономный высокочастотный резонатор, физически отделенный от ускорителя дрейфовым пространством.В этом случае скорости частиц модулируются радиочастотным полем резонатора, что приводит к модуляции плотности после дрейфа. Этот метод времяпролетной группировки обычно называют «баллистической» или «клистронной» группировкой, поскольку клистроны основаны на этом принципе [66, 67]. Этот тип пакетировщика также обычно называется «предварительным пакетированием».

Другой способ — использовать участок ускоряющего волновода с постоянной фазовой скоростью. В этом случае пучок группируется из-за фазового движения, описанного в предыдущих разделах.Однако секции с β ph <1 не могут ускорять частицы до высоких энергий, поэтому фазовая скорость должна корректироваться соответственно ускорению пучка. Этот тип группировщиков обычно называют «коническими группировщиками» или «группировщиками с конической скоростью» (не путать со структурами с конусной апертурой). В этом случае ковш RF будет сжиматься, когда фаза равновесия ( φ s ) опускается ниже π /2. Эти пакетирующие машины очень эффективны, поскольку они позволяют одновременно ускорять и группировать.Для справки, такая схема также применяется для непрерывных ионных ВЧ квадруполей (RFQ), где предварительная группировка представляет собой мультигармоническую группировку (MHB) [68], а коническая группировка реализована внутри канала RFQ. Это позволяет достичь высокого захвата и малого продольного эмиттанса [69, 70].

Существуют и другие методы улучшения группирования и уменьшения разброса энергии, такие как использование скачка амплитуды (мгновенное изменение) или быстрое изменение равновесной РЧ фазы. Радикальный метод — использовать отклоняющую полость, чтобы обрезать хвосты пучка и, таким образом, уменьшить его фазовую длину.Эти методы также можно комбинировать для оптимизации производительности конкретного линейного ускорителя. В каждом конкретном случае выбор конструкции группирующей машины определяется несколькими факторами, включая токи пучка, разброс энергии, длину ускорителя, сложность затрат и т.д. положительные и отрицательные свойства. Он также предоставляет снимок типичных случаев использования таких группировщиков. В следующих разделах мы обсудим вышеупомянутые методы более подробно.Однако стоит упомянуть, что не существует единой или универсально применимой конструкции пакетирующей машины, подходящей для всех приложений. Это особенно актуально для новых приложений или сложных параметров луча, таких как сверхчистый энергетический спектр, сверхсильное пропускание тока, изменение энергии и работа со сверхнизким энергопотреблением. Во многих случаях новый ускоритель требует уникальной конструкции группирования. В следующих разделах мы постараемся познакомить читателя с различными методами группирования и предоставить некоторые удобные аналитические инструменты для быстрого практического проектирования сложных систем ускорения.

Таблица 2 Сравнение различных типов группирующих устройств, используемых в электронных линейных ускорителях

Группирующие устройства также можно классифицировать по их длине:

  • В длинных группировщиках (> 10 ячеек) изменение амплитуды и фазовой скорости может быть очень плавным, что обеспечивает точное, почти адиабатическое формирование сгустка и чрезвычайно точные параметры (можно провести сравнение с протонными / дейтронными ускорителями RFQ, которые могут обеспечивают пропускание луча> 90% одновременно с ускорением на большие расстояния [75]).Эти группирующие устройства имеют низкие радиочастотные поля и очень удобны для низких напряжений инжекции и ускорителей с малой радиочастотной мощностью, что можно рассматривать как технологическое упрощение линейных ускорителей. С другой стороны, низкоэнергетические лучи подвержены эффектам пространственного заряда и радиочастотной дефокусировки, которые могут потребовать внешних систем фокусировки [76]. Кроме того, как обсуждалось в разд. 2.5, структуры TM-low-β очень неэффективны с точки зрения потребляемой мощности RF, что может быть проблемой в случае источников питания с ограниченной мощностью.

  • В коротких группировщиках (1–5 ячеек) электроны очень быстро ускоряются благодаря сильным высокочастотным полям, а это означает, что фазовые колебания прекращаются очень быстро [77]. С одной стороны, это позволяет очень простую конструкцию даже без внешней фокусировки [78], но, с другой стороны, пропускание пучка обычно ограничивается 30–50% [49, 63, 79].

Помимо учета передачи луча, важно учитывать инженерные вопросы проектирования.Например, каждая уникальная ячейка в обычном ускорителе DLS добавляет несколько часов к этапам проектирования, инженерного проектирования, программирования, настройки, обработки, контроля качества и настройки, что в сумме может составлять до 40 рабочих часов на каждую уникальную ячейку. Более сложные формы (например, ячейки с дрейфующими трубками, межячейковое соединение и т. Д.) Могут потребовать дополнительных инструментов. Дополнительные функции, такие как установочные штифты, также могут увеличить окончательную стоимость системы. Например, в небольших (низко-β или высокочастотных) ячейках не всегда возможно добавить настройку непосредственно к ячейке из-за их размера (длины), и могут потребоваться функции настройки механической обработки после пайки, что добавляет значительное время. и затраты.Поэтому физик-ускоритель, проектирующий промышленный линейный ускоритель (и группирующий ускоритель), должен принять все эти соображения во внимание и найти компромисс между параметрами пучка и сложностью линейного ускорителя.

Наконец, я хотел бы упомянуть, что аналитические методы проектирования группирующих устройств дают очень ограниченные результаты, и точное решение уравнений движения электронов в радиочастотных полях должно быть найдено численно. Типичный процесс проектирования линейного ускорителя включает грубые аналитические оценки, предварительное проектирование с использованием комбинации аналитических и численных методов (т.е., решение уравнения движения), отслеживание частиц в реалистичных 2D или 3D полях (Parmela [80], ASTRA [81], GPT [82], TRACK [83] и т. д.) и, наконец, проверка динамики пучка в автоматическом режиме. согласованные коды, такие как CST Particle Studio (PIC) [84] и Magic3D [85]. Последний шаг может быть необязательным из-за огромных вычислительных ресурсов, необходимых для самосогласованного трехмерного моделирования переходных процессов.

Одним из инструментов, позволяющих надежно анализировать динамику пучка в ускоряющих волноводных группировщиках, является код Hellweg Footnote 2 [86], разработанный автором этой статьи и используемый в этом руководстве в демонстрационных целях.Однако также возможно использование приближенных решений для исследования и проектирования волноводных группировщиков. Hellweg работает в Microsoft Windows и включает графический пользовательский интерфейс (GUI). Входными данными для этой программы являются обычный текстовый файл, в котором указывается луч (начальная фаза, распределение энергии и фазы, входной ток, параметры Твисса), структура бегущей волны (входная мощность, частота и параметры ячейки) и вычислительные параметры (число макрочастиц, сетки и т. д.). Это позволяет использовать внешние алгоритмы оптимизации выше Hellweg.

Численная модель основана на самосогласованных уравнениях, описывающих движение электронов в волноводных структурах с переменными размерами [87]. Первоначально ограничиваясь двумерной динамикой в ​​осесимметричном линейном ускорителе, эти уравнения улавливают самосогласованную амплитуду ВЧ-поля, создаваемого лучом, с точной обработкой фазы каждой частицы. Первоначально Хелльвег использовал упрощенную модель односгусткового пространственного заряда на основе эллипсоида [88] и простые приближения внешних магнитных полей. Совсем недавно RadiaSoft улучшила Hellweg следующим образом: перенесла его на Linux и разработала прототип графического интерфейса пользователя веб-браузера [89], обобщила фундаментальные уравнения до полностью трехмерного представления [55] и значительно улучшила универсальность и надежность расчетов пространственного заряда. [90].Результаты, полученные с помощью Hellweg, были тщательно сравнены с аналитическими моделями, другими кодами и экспериментальными результатами [55, 63, 86, 8991. Hellweg является открытым исходным кодом и доступен на GitHub [92]. В следующих разделах мы будем использовать этот код, чтобы проиллюстрировать динамику пучка в описанных группирующих устройствах.

Баллистические группировки (предварительные группировки)

Фазовую длину сгустка можно уменьшить с помощью ВЧ-резонатора, за которым следует пространство дрейфа. Хотя эта проблема неоднократно решалась в теории клистрона [15, 66], мы подойдем к ней с точки зрения эффективности группировки и электронного линейного ускорителя, чтобы получить некоторые практические выражения.Схема баллистического группировщика представлена ​​на рис. 17. Непрерывный луч от пушки постоянного тока с напряжением U DC вводится в резонатор ВЧ с небольшим переменным напряжением U ( t ) = U RF · sin (ω RF t ), работающий на частоте ω RF = 2π / T RF . Частицы, которые прибывают в фазу ускорения, набирают энергию и начинают двигаться быстрее, в то время как частицы, приходящие в фазу замедления, замедляются.Когда луч летит в пространстве длиной L, более быстрые частицы встречаются с более медленными, и длина фазы сгустка сжимается.

Время пролета частицы в баллистическом группировщике рассчитывается в «Приложении» А, где мы демонстрируем удобство введения параметра r, называемого «параметром группировки» [93], который характеризует предварительную группировку:

$$ r = \ frac {\ pi L} {{\ beta _ {{{\ text {inj}}}} \ lambda}} \ frac {{U _ {{{\ text {RF}}}}}}} {{U_ { {{\ text {DC}}}}}} $$

(34)

Для желаемой длины фазы или количества частиц внутри сгустка удобно использовать численно полученный график для определения оптимального параметра группировки предварительного группирования ( r ) [94].Подробности можно найти в «Приложении» A. Выбрав желаемую фазовую длину сгустка, этот график позволяет оценить соотношение частиц внутри этого сгустка. Например, сгусток длиной 1 рад будет содержать ~ 70% введенных частиц. Этот график также позволяет нам определить параметр r, необходимый для практической конструкции предварительной группировки. Для этого случая r = 1,8, и, используя формулы (34), можно найти, что длина дрейфового пространства L должна составлять ~ 1,15λ для U RF = 0.2U DC .

В примере сжатия пучка в РФ, представленном на рис. 18, фазовая длина сгустка составляет 2,1 рад и включает ~ 80% всех частиц. В то же время ~ 92% частиц помещаются в ВЧ бакет по сравнению с 68%, рассчитанными по формуле (20) для случая, когда пучок постоянного тока не был предварительно группирован. Обратите внимание, что баллистический группировщик не обеспечивает какого-либо значительного ускорения даже части пучка из-за малых амплитуд РЧ, а итоговое ускорение равно нулю.Поэтому баллистические группирующие устройства обычно используются не как отдельные группирующие устройства, а как предварительные группирующие устройства для повышения эффективности захвата в следующих волноводных группирующих устройствах.

Рис. 17

Принцип баллистической группировки. Луч постоянного тока (желтая линия) вводится в резонатор ВЧ с небольшим переменным напряжением. Частицы, прибывшие в фазу ускорения, набирают энергию и начинают двигаться быстрее, в то время как частицы, прибывшие в фазу замедления, замедляются. Когда луч летит в пространстве между ВЧ резонатором и ускорителем, более быстрые частицы встречаются с более медленными частицами и образуют сгусток

Рис.18

Фазовое пространство пучка после баллистического группировщика с r = 2,5, β ing = 0,4 и U RF = 0,2U DC (черные точки). Интервал Δφ содержит ~ 80% всех частиц, которые теперь могут эффективно приниматься участком с β ph > β ing . В этом случае β ph = 0,45, A = 0,05 (красный цвет — сегмент RF), а чистое улучшение коэффициента захвата составляет ~ 25% по сравнению со случаем без предварительного группирования

Чтобы спроектировать Для эффективного баллистического группирования необходимо знать, какое количество инжектируемых частиц может быть сгруппировано в пределах необходимой длины фазы.При увеличении коэффициента r размер сгустка (в котором сосредоточена большая часть частиц) будет уменьшаться, а плотность электронов увеличиваться. Однако общее количество электронов в сгустке будет уменьшаться (рис. 19).

Рис. 19

Число частиц в сгустке длиной Δφ после баллистического (красный) или волноводного (синий) группировщика. Черные точки представляют значения параметра r для практической конструкции группирующего устройства.

Интересно обсудить выбор напряжения перед группирующим устройством.Для уменьшения разброса энергии на входе линейного ускорителя амплитуду поля резонатора U RF следует выбирать как можно меньшей. Однако низкие напряжения будут приводить к необходимости длинного пространства для дрейфа, что нежелательно из-за сил отталкивания пространственного заряда, которые могут увеличить радиус луча, что приведет к радиальным потерям луча. Длинный дрейф также непрактичен для конструкции линейного ускорителя. Высокие ВЧ-напряжения могут привести к значительной нелинейности фазового пространства пучка из-за релятивистских эффектов.На практике рекомендуются высокочастотные напряжения в диапазоне (0,2–0,5) · U DC , в зависимости от компромисса между передаточным отношением и компактностью, установленным требованиями линейного ускорителя.

Следующий пример демонстрирует, как предварительная группировка может повысить эффективность захвата. В этом примере мы будем считать, что электронный пучок постоянного тока 100 кВ ( β ing ≈ 0,548) инжектируется непосредственно в ускоряющую структуру S-диапазона длиной 70 см (частота 2856 МГц или длина волны 10,5 см) с постоянный градиент 10 МВ / м.Нормализованное значение поля для этого случая равно \ (A = \ frac {qE \ lambda} {{W_ {0}}} \ приблизительно 2,05 \). Предполагая отсутствие эффектов пространственного заряда, пучок диаметром 1 мм и сильное поле соленоида (1000 Гс) для устранения эффектов поперечных потерь пучка, передача пучка через структуру будет 51,4%, согласно моделированию Hellweg. Если мы добавим предварительную группировку на 50 кВ, работающую на той же частоте и с параметром группировки r = 2,5, чтобы сгруппировать 80% частиц в 1,86 рад, аналогично рис.18, мы можем оценить требуемую длину дрейфового пространства как \ (L = \ frac {{r \ cdot \ beta _ {{{\ text {inj}}}} \ lambda}} {\ pi} \ frac {{U _ {{{\ text {DC}}}}}} {{U _ {{{\ text {RF}}}}}} = 9.15 \, {\ text {cm}} \). Результаты моделирования для этого случая демонстрируют улучшение передачи до 77,4% (рис. 20).

Рис. 20

Фазовые портреты пучка постоянного тока с энергией 100 кэВ, инжектированного напрямую a в ускоряющую структуру S-диапазона 10 МВ / м и b после прохождения через предварительный группировщик 50 кВ с 9,15 см дрейфовое пространство; c и d демонстрируют разброс энергии пучка после прохождения через ускоряющую структуру для случаев a) и b) соответственно.Моделирование, выполненное в Hellweg

Хотя предварительные группировки могут существенно улучшить захват пучка, они также усложняют конструкцию ускорителя. Из-за низковольтного режима работы по сравнению с ускоряющим напряжением в ускоряющих структурах DLS и требований к пространству дрейфа, предварительные группировки обычно реализуются как автономные резонаторы с отдельным ВЧ-ответвителем. Хотя они могут быть физически встроены в основной волновод в компактных схемах ускорителей, как показано на рис.21, им по-прежнему нужна собственная радиочастотная система. Кроме того, как обсуждалось в предыдущем разделе, дрейфовая трубка может потребовать внешней фокусировки, поскольку низкоэнергетические лучи подвержены силам отталкивания пространственного заряда. По этим причинам устройства предварительной группировки редко используются в промышленных линейных ускорителях, где приоритетом являются компактность, простота и экономическая эффективность [1, 4]. Однако они широко используются в больших сильноточных машинах для повышения эффективности пучка.

Рис.21

Иллюстрация концептуального дизайна предварительного группирования S-диапазона с 9.15-сантиметровый дрейф, за которым следует участок β = 1, объединенный в единую механическую структуру

Группировщики волноводов

Группировка электронов в ускоряющем волноводе осуществляется за счет фазовых колебаний (движения частиц по фазовым траекториям) согласно к принципам, описанным в разд. 2.1. Из-за формы радиочастотного ковша плотность частиц будет «пульсировать» во время взаимодействия с радиочастотной волной. Правильно отрегулировав форму ковша, определяемую фазовой скоростью β ph и амплитудой поля A ячеек DLS, можно одновременно достичь высокой эффективности захвата и ускорения луча.

Существует несколько типов волноводных группировщиков, используемых в промышленных ускорителях, которые можно классифицировать по поведению функций β ph (z) и A (z):

  • Группирующие устройства с постоянной фазовой скоростью (в том числе β ph = 1), которые характеризуются умеренным фазовым сжатием пучка постоянного тока для частиц, принятых в режим ускорения, но которые в то же время могут приводить к небольшому разбросу энергии как конструкция, так и простота изготовления.

  • Группирующие устройства

    с β ph и A, плавно изменяющиеся от ячейки к ячейке (так называемые группирующие устройства с конической скоростью), которые могут обеспечить высокую эффективность захвата из-за более интенсивных фазовых колебаний, которые увеличивают разброс энергии [15]. В зависимости от количества ячеек эти пакетирующие машины могут быть очень сложными в разработке, изготовлении и настройке.

  • Пакетирующие машины

    с ступенчатой ​​функцией фазовой скорости (так называемые многосекционные пакетирующие машины) представляют собой промежуточный тип между пакетирующими машинами с постоянной и конической скоростью и, в зависимости от количества ступеней, могут иметь производительность, близкую к любому типу.

Выбор типа группирования в некоторой степени связан с энергией инжекции и ВЧ мощностью. Как показывает практика, чем ниже энергия инжекции и ВЧ-мощность, тем сложнее должна быть секция группирования. Физический механизм сжатия фазы одинаков в волноводных группировщиках разных типов. В следующем разделе мы предоставим подробную информацию и рекомендации по проектированию пакетирующей машины в соответствии с этими классификациями. Для группировщиков с постоянной фазовой скоростью возможно получение аналитических моделей в ограниченной степени.{3}}}} {{2 \ pi \ beta _ {{{\ text {ph}}}}}} \ sin \ varphi_ {s} \ cdot \ cos \ frac {\ psi} {2}} $$

(35)

Один тип группирования, который мы частично обсуждали выше, — это секция ускоряющего волновода с постоянной β ph <1, выбранной для соответствия скорости инжектированных электронов. Частицы в такой секции полностью помещаются в ковш RF, как показано на рис.9, и будут колебаться вокруг фазы равновесия, как показано на рис.11. Эти графики также демонстрируют, что, как и в случае с баллистическим группировщиком, группирующее устройство с согласованной скоростью не обеспечивает результирующего ускорения пучка, поскольку частицы будут иметь синусоидальный выигрыш в энергии. Распределение электронного пучка постоянного тока, инжектируемого в волноводный группировщик с β ph = β inj = 0,4, показано на рис. 22.

Рис. 22

Фазовые колебания частиц в ускоряющем волноводе. участок с β ph = 0.4, смоделированный в Hellweg. В пучок вводится β INI = 0,4. Каждый график соответствует разным позициям: a z = 0, b z = β ph λ / 3, c z = β ph λ, d z = 5β ф. λ / 3. Видно, что частоты колебаний частиц, находящихся на сепаратрисе и в равновесной фазе (π / 2), равны нулю

Фазовый интервал, который электроны занимают на входе в группирующую машину (рис.22а) будет сжиматься во время движения по ускоряющему волноводу (рис. 22б) до минимального значения (рис. 22в), а затем снова начнет расширяться (рис. 22г). Как и в случае баллистического группирования, согласованная секция волновода может быть охарактеризована параметром группирования r, как показано в «Приложении» C. Числовые значения этих параметров можно найти на рисунке 19 в соответствии с желаемой фазовой длиной сгустка и процент частиц в этом сгустке. Тогда требуемая длина пакетирующего устройства может быть найдена:

$$ \ frac {{L_ {b}}} {\ lambda} = \ frac {{\ beta _ {{{\ text {ph}}}} }} {2 \ pi} \ left ({\ frac {r} {\ Omega} — \ varphi_ {2} + \ varphi_ {3}} \ right) $$

(36)

Важно подчеркнуть, что, несмотря на схожие механизмы баллистических и согласованных волноводных группировщиков, последний имеет лучшую эффективность группировки, как показано на рис.{2}} + \ frac {{A \ beta_ {ph}}} {2 \ pi} \ hfill \\ \ end {gather} $$

(37)

Например, предположим, что мы хотели бы спроектировать группировку со степенью сжатия фазы, равной 5. Рисунок 19 позволяет нам найти параметр r = 2. Сгусток будет содержать 66% всех частиц, а Требуемая длина пакетирующего устройства должна составлять 0,38λ, что примерно соответствует 3 ячейкам. Разброс скоростей будет в диапазоне от 0,17 до 0,58 (15–115 кэВ), что соответствует численному моделированию, показанному на рис.22c.

Этот результат предполагает, что для уменьшения энергетического разброса в секции группирования амплитуда радиочастотного поля должна быть как можно меньшей. Как и в случае с предварительными группировками, это приведет к более длинным участкам группирования, что нежелательно из-за эффектов поперечной расходимости пучка и низкой энергоэффективности структур с низким β (см. Рис. 14). Однако, в отличие от предварительных группировщиков, волноводные группирующие устройства не требуют дрейфового пространства и могут быть интегрированы в ускоряющую структуру.

Низкоэнергетическая инжекция

Чтобы избежать потерь в участках волновода DLS с низкими фазовыми скоростями ( β ph <0.5) и / или высоковольтные пушки постоянного тока, пучок часто вводится в секции с β ph > β ing (мы называем этот случай «низкоэнергетической инжекцией»). Это практический подход, когда абсолютная энергия инжекции мала: например, пистолет на 15 кВ обеспечит β ING = 0,237. Секции DLS с увеличенным размером β ph также легче изготавливать. Здесь мы будем использовать подход фазовых колебаний, чтобы получить практические выражения для такой конструкции группирования.

Когда скорость электронов ниже, чем фазовая скорость, линия инжектированных частиц, нанесенная на плоскость фазового пространства, будет лежать ниже линии равновесной энергии, что снижает коэффициент захвата. Рисунок 23 демонстрирует эволюцию фазового пространства пучка во время группирования в сечении β ph > β Int. Частицы с φ <π / 2 набирают энергию, а частицы с φ > π / 2 сначала замедляются, а затем ускоряются вместе со второй половиной пучка.Как видно из графика (c), разброс по энергии и фазе в этот момент близок к оптимальному.

Рис. 23

Фазовые колебания частиц в участке ускоряющего волновода с β ph = 0,5, смоделированные в Hellweg. Пучок вводится с β Int = 0,4. Каждый график соответствует разным позициям: a z = 0, b z = β ph λ / 3, c z = 4β ph λ / 3, d z = 7β ph λ / 3.Когда головка пучка проходит фазу π / 2, она становится чрезмерно сгруппированной, и головка может разделиться на два пика

Чтобы определить момент, когда пучок имеет минимальную фазовую длину, мы должны понимать, что траектории не симметричны по линия равновесной энергии. Аналитические выражения для оптимальной длины группирующего устройства и соответствующего разброса скоростей можно найти в «Приложении» C. Однако на практике длина такого группирующего устройства будет зависеть от конкретной конструкции ускорителя и требований к пучку.Например, если луч продолжит движение в таком сечении, это приведет к уменьшению энергии луча и одновременно увеличению длины фазы из-за разных частот фазовых колебаний. На рисунке 24 показано распределение плотности пучка вместе с фазами, которые подтверждают предыдущее утверждение.

Рис. 24

Эволюция распределения фазовой плотности (нормированная на максимум для каждого графика) во время группирования: синяя кривая соответствует случаю (c), а зеленая — случаю (d) на рис.23. Видно, что как только головка луча проходит через фазу π / 2, начинает развиваться второй пик. Эти фазовые пики в конечном итоге могут быть преобразованы в пики энергии. При этом становятся тоньше низкоэнергетические хвосты. Следует также отметить, что луч имеет острый край в области головы

Более того, как только луч слишком сгруппирован, пик плотности начинает разделяться на два пика, в конечном итоге превращаясь в два пика энергии во время ускорения. Во многих приложениях это нежелательно, поскольку требуется определенная энергия.В то же время, несмотря на более обширный фазовый / энергетический разброс «головы» пучка, сверхгруппированный пучок имеет меньше частиц в его низкоэнергетическом «хвосте» (см. Рис. 5 для визуализации). Хвосты пучка обычно не используются в приложениях и рассматриваются как загрязнение. Вес плюсов и минусов техники избыточной группировки следует оценивать для конкретной конструкции линейного ускорителя.

Результаты техники избыточной группировки в волноводной секции с низкоэнергетической инжекцией могут быть продемонстрированы на примере линейного ускорителя, разработанного автором для Advanced Railroad Cargo Inspection System [95], где исключено низкое — и детекторная система требовала высокоэнергетических хвостов, чтобы обеспечить эффективную дискриминацию материалов [96].{1/2} \) — оптимальные параметры согласно аналитическим формулам), за которым следует 22 ячейки β ph = 1 секция, как показано на рис. 25а. Количество ячеек DLS было выбрано таким, чтобы 150 мА могло достигать энергии 9 МэВ. Результаты моделирования этого линейного ускорителя, показанные на рис. 26a, b, демонстрируют, что, хотя группирующий элемент обеспечивает хороший прием в ускоряющую секцию, сжатие пучка все еще недостаточно для захвата большинства частиц в ядро ​​сгустка, оставляя их за пределами . β ф. = 1.0 ведро. Эти частицы не теряются, а образуют длинный низкоэнергетический хвост.

Рис.25

Два варианта группирования для ускорителя с ТВ на 9 МэВ с уменьшенными энергетическими хвостами: a Вариант 1: 4-элементный волноводный участок с β ph = 0,4 и A = 0,26, b Вариант 2: улучшенная версия с A = 1,42, за которой следуют две ячейки β ph = 0,7

Чтобы уменьшить количество частиц в этом хвосте, мы увеличили амплитуду поля в β ph = 0.4 в 5,4 раза (с A = 0,26 до 1,42), что привело к значительно лучшему фазовому сжатию из-за более интенсивных фазовых колебаний (теперь частицы заполняют весь RF-ковш) за счет большего разброса энергии. Мы также добавили две промежуточные ячейки с β ph = 0,7, чтобы улучшить прием в секции β ph = 1.0 (см. Рис. 25b) и устранить частицы вне диапазона RF. Как показано на рис. 26 c, d, этот метод значительно уменьшил количество частиц в низкоэнергетическом хвосте.Сравнение параметров пучка, достигаемых обоими группирующими устройствами, представлено в таблице 3 и демонстрирует компромиссы между параметрами (передача, разброс по энергии, хвосты пучка, сложность), которые следует учитывать при проектировании группирующего устройства.

Таблица 3 Сравнение параметров пучка на конце линейного ускорителя 9 МэВ с вариантами группирования 1 и 2, как показано на рис.25 Рис.26

Фазовые портреты ( a и c ) и энергетические спектры ( b и d ) на конце линейного ускорителя TW с мощностью 9 МэВ с вариантами группирования 1 ( a , b ) и 2 ( c , d ), как показано на рис.25, смоделировано в Hellweg. Луч, проходящий через секции группирования длинных волноводов, многократно выдерживает обширные фазовые колебания и «складки» в фазовом пространстве, «упаковывая» больше частиц в ядро ​​сгустка, которое в противном случае превратилось бы в низкоэнергетический хвост.

Наконец, давайте обсудим, как, в целом параметры группирующего устройства влияют на параметры пучка. Уменьшение амплитуды поля приводит к сжатию фазовых траекторий в вертикальном направлении (согласно, например, (14)) и меньшему разбросу по энергии.В то же время захват пучка также будет ниже при той же энергии инжекции ( β ing < β ph ), согласно (20). Группировщики с большей амплитудой дают больший разброс по энергии. Аналогичный результат наблюдается при изменении фазовой скорости. Хотя захват уменьшается для более высоких фазовых скоростей, энергия луча растет, и в то же время фазовая длина луча становится короче. Максимально разумное значение β ph определяется приемлемым коэффициентом захвата, который нецелесообразно делать намного меньше, чем по крайней мере 20–30%.

Инжекция пучка постоянного тока в ускоряющую секцию

Частным случаем волноводного группирования с постоянной фазовой скоростью является случай, когда пучок постоянного тока вводится непосредственно в секцию β ph = 1 без предварительной группировки. Это наиболее простое теоретически решение, используемое реже всего [97]. Поскольку в сечениях β ph = 1.0 отсутствуют замкнутые фазовые траектории (см. Раздел 2.2), частицы не поддерживают фазовые колебания, и процесс захвата происходит по мере продвижения инжектируемого пучка вверх к гребню, что приводит к группировке пучка. из-за модуляции скорости, вызванной частицами, испытывающими разные значения ускоряющего поля.Другими словами, если частицы впрыскиваются в структуру, фазовая скорость которой равна скорости света, они скользят по фазе, но если ускоряющее поле выбрано правильно, частицы будут асимптотически приближаться к гребню, где они могут быть эффективно ускорены до высоких энергий. [10].

Чтобы оценить эффективность группировки этой структуры, удобно построить ее фазовые траектории, как показано на рис. 27. Как мы уже обсуждали ранее, фазовые колебания прекращаются, когда скорость электрона β приближается к 1, а ультрарелятивистские частицы есть лишь незначительное скольжение вместе с волной.Это скольжение замедляется по мере уменьшения разницы между скоростью луча и фазовой скоростью. Следовательно, фаза всех электронов, захваченных в секции β ph = 1, будет постепенно уменьшаться во время ускорения и приближается к асимптотическому значению.

Рис. 27

Фазовые колебания частицы, инжектированной при 130 кэВ в секцию ускоряющего волновода с β ph = 1 и A = 2, смоделированные в Hellweg. Каждый участок соответствует разной длине: a L = 0, b L = β ph λ / 3, c L = 2β ph λ / 3, d L = 4β ф. λ / 3.{2}}} $$

(38)

Инжектированные электроны сгруппированы в фазовую область от — π /2 и ψ , что соответствует амплитуде фазовых колебаний для электрона, вошедшего в секцию в фазе + π / 2. Это значение можно найти с помощью уравнения. (98):

$$ \ psi = a \ cos \ left [{1 — \ frac {2 \ pi} {A} \ sqrt {\ frac {1 — \ beta} {{1 + \ beta}}}} } \ right] $$

(39)

Например, для пучка постоянного тока, инжектируемого с энергией 130 кэВ ( β ~ 0.6) в секцию β ph = 1 с A = 2, примерно 50% электронов могут быть захвачены. Однако, несмотря на большой захват, такой пучок будет иметь значительную фазовую длину и, следовательно, разброс по энергии (низкоэнергетический хвост сгустка). Компромиссным решением может стать захват ~ 20%. В этом случае фазовая длина ускоренного сгустка не будет превышать 0,65 рад. Однако это не очень эффективная конструкция с точки зрения передачи луча.

На основании этих соображений можно сделать вывод, что, хотя пучок постоянного тока можно напрямую инжектировать в секции с β ph = 1, энергия инжекции должна быть достаточно высокой (> 100–150 кэВ [98]). для достижения разумного захвата.Группировка в таких структурах не очень эффективна из-за большого разброса энергии. Эффективность ускорения в такой структуре также ухудшается при использовании этого метода группирования, поскольку сгусток расположен за гребнем электромагнитной волны, где его амплитуда масштабируется как cosφ, и электроны будут продолжать скользить обратно по фазе.

Следовательно, группирующие устройства β ph = 1 редко используются как есть и часто сопровождаются либо устройством предварительной группировки, либо устройством группирования на 1/2 ячейки (эквивалентно одной ячейке β ph = 0.4 группирования с большой амплитудой поля) или с помощью техники скачка фазы, чтобы переместить головку сгустка обратно на гребень. Это может быть реализовано путем вставки дрейфового пространства или короткой секции с β ph < β , как будет обсуждаться в следующих разделах. Другой случай, когда β ph = 1 впрыск может быть целесообразным для использования, — это когда технически сложно изготовить структуры DLS с более низким бета. Одним из примеров такого случая является ускоритель миллиметрового диапазона, работающий на частотах> 100 ГГц [71], показанный на рис.28. Такая структура требует изготовления элементов размером менее миллиметра с точностью до микрона, поэтому добавление ячеек с более низким бета может повысить сложность до неоправданного уровня. В настоящее время технологии миллиметрового диапазона не готовы к использованию в промышленных ускорителях, но могут быть доступны в будущем [4].

Рис. 28

Фотография RadiaBeam, управляемая лучом, структура TW 182 ГГц

Один пример инжектора β ph = 1 уже был описан в Разд. 3.1, где это было сравнено для случаев с предварительной группировкой и без нее.Аналогичная система использовалась также в ускорителе SLAC Mark III с инжекцией от пушки постоянного тока 80 кэВ и резонатора с предварительной группировкой [99]. Другим примером инжектора β ph = 1, сопровождаемого 1/2-группирующей ячейкой с той же амплитудой поля, является конструкция ускоряющей структуры S-диапазона Э. Танабе [100], которая широко используется в медицинских системах. (Рис.29). Хотя это простая в изготовлении конструкция, она имеет очень ограниченную (<30%) передачу луча [44], в зависимости от источника питания ВЧ [101] и рабочей частоты [102], как показано в таблице 4.

Рис. 29

Пример типичного медицинского линейного ускорителя со стоячей волной с боковой связью в S-диапазоне и группировщиком на 1/2 ячейки

Таблица 4 Параметры луча версий S- и X-диапазонов медицинского линейного ускорителя с боковой связью и SW структуры β ph = 1 с ½-группирующей ячейкой, смоделированной в Parmela, включая поперечные эффекты
Многосекционные группирующие машины

Поскольку группирующая машина с постоянной фазовой скоростью может обеспечивать ускорение только до ограниченной энергии, использование одного Секции пакетирования может быть недостаточно для обеспечения хорошего впрыска в секцию ускорения ( β ph = 1) по причинам, описанным в предыдущих разделах.В этом случае можно использовать несколько секций с постепенно увеличивающимися (от секции к секции) фазовыми скоростями для обеспечения лучшего согласования (т. Е. Большего захвата и меньшего энергетического разброса) в волноводе β ph = 1.

Типичная стратегия для конструкции группирования с несколькими секциями постоянной фазовой скорости (как согласованная, так и низкоэнергетическая инжекция) состоит из следующих шагов, показанных на рисунке 30: I — выберите комбинацию фазовой скорости и амплитуды поля ( β 1 , A 1 ) так, чтобы в ковш RF помещалось достаточно частиц.II — выберите количество ячеек для сжатия пучка в диапазоне [−π / 2, π / 2]. Чрезмерная группировка может быть приемлемой для захвата большего количества частиц в головке луча за счет более широкого энергетического спектра. III — введите сгруппированный пучок в следующую секцию с фазовой скоростью выше, чем скорость сгустка, и амплитудой поля, достаточно высокой, чтобы поместить сгруппированный пучок в новый радиочастотный ковш ( β 1 , A 1 ). IV — длина второй секции должна быть выбрана, следуя подходу, аналогичному шагу (II).Этот процесс следует повторять до тех пор, пока луч не будет введен в секцию с β ph = 1. Группирующая машина будет представлять группу ячеек с разными фазовыми скоростями, а его длина будет зависеть от доступной мощности РЧ и желаемых параметров пучка. .

Рис. 30

Эволюция фазового пространства пучка в двухсекционном бункере β ph = const, смоделирована в Hellweg. I — 15 кэВ ( β = 0,237) пучок постоянного тока инжектируется в β INN = 0.5 раздел. II — Пройдя шесть ячеек, образуется сгусток. III — вторая секция имеет фазовую скорость β ph = 0,9. IV — пучок ускоряется до ультрарелятивистских энергий, и сформированный сгусток готов к инжекции в секцию β ph = 1. Низкоэнергетический хвост почти исключен

В разд. 3.3.2, мы уже показали, как добавление участка с промежуточной скоростью ( β ph = 0,7) между β ph = 0.4 и β ph = 1 могут улучшить качество луча (т.е. уменьшить разброс по энергии и низкоэнергетические хвосты). Другой пример, когда подходит конструкция многосекционного группирующего устройства, — это портативный линейный ускоритель Ku-диапазона (16,4 ГГц) суб-МэВ (180 кэВ) для замены радиоизотопа Co-57 [103]. Требования к сверхмалым размерам (~ 20 × 20 × 10 см) привели к уменьшению всех подкомпонентов, включая ускоряющую структуру и ВЧ-источник (магнетрон), что привело к низкому напряжению пушки (15 кВ) и повышению частоты. и более низкий выбор мощности RF.При ограниченной доступной мощности (50 кВт) амплитуды поля будут очень ограничены: например, согласно рис. 14b, ячейка β ph = 0,4 будет иметь A = 0,2 для апертур a = 0,08 λ, как обычно используется в структурах DLS [58]. Небольшие амплитуды поля приводят к малым площадям радиочастотного ковша и приемлемой скорости (см. Уравнения (14) и (37)), что означает, что инжекция с низкой энергией очень ограничена. Фактически, амплитудный порог для β ph = 0.4 ячейка — это A = 0,65. Следовательно, может быть применим только подход с использованием длинного пакетирования (см. Введение в Разделе 3). Более того, пучок на 180 кэВ будет иметь β ph = 0,673, поэтому такой линейный ускоритель никогда не будет иметь β ph = 1 секцию и будет состоять только из секции группирования.

Конструкция линейного ускорителя Ku-диапазона 180 кэВ представлена ​​на рис. 31. Он состоит из четырех секций волновода с разными постоянными скоростями. Первая секция состоит из 6 ячеек с β ph = 0.3, за которыми следуют 8 ячеек с β ph = 0,5, а затем 4 ячейки с β ph = 0,6 и 2 ячейки с β ph = 0,7 ячейки. Эта конструкция имеет длину всего 5,9 см, но обеспечивает ускорение пучка 2 мА от 15 до 180 кэВ и имеет пропускание 25% без внешней фокусирующей системы. Эволюция фазового пространства пучка в этом линейном ускорителе представлена ​​на рис. 32 и иллюстрирует философию конструкции, описанную в начале этого раздела: длина каждой секции выбирается так, чтобы сгусток составлял ~ 1 / 4–1 / 2 от период колебаний и достигает максимальной энергии на данном участке; затем он входит в следующую секцию с более высокой фазовой скоростью, и процесс повторяется, пока луч не достигнет β ph = 1.0 или требуемой энергии, как в данном примере. Параметры ускорителя приведены в таблице 5.

Рис. 31

Пример группирования для линейного ускорителя 40 кВт 16,4 ГГц, состоящего из четырех секций β ph = const: шесть ячеек с β ph = 0,3, восемь ячеек с β ph = 0,5 , четыре ячейки с β ph = 0,6 и две ячейки с β ph = 0,7. Доступная мощность ограничивает длину из-за низкой амплитуды поля A

Рис.32

Эволюция фазового пространства пучка в ускорителе Ku-диапазона на 180 кэВ с четырехсекционным группировщиком β ph = const, смоделированная в Hellweg с учетом эффектов поперечного и пространственного заряда (утолщение линий пучка). Группы из двух графиков демонстрируют луч на входе и в конце каждого участка: т.е. a , b —β ph = 0,3, c , d —β ph = 0,5 , e , f —β ph = 0.6, g , h —β ph = 0,7

Таблица 5 Параметры линейного ускорителя с разделением Ku-диапазона на 180 кэВ для замены Co-57

В общем, конструкция многосекционного группирующего устройства является промежуточным этапом между группировщиками с постоянной фазовой скоростью, когда все ячейки идентичны, и с конической фазовой скоростью, где каждая ячейка имеет уникальные параметры. В отличие от последнего, многосекционные группирующие устройства проще сконструировать, поскольку интуитивно понятно, как выбрать длину, амплитуду поля и фазовую скорость каждой секции, просто глядя на развитие фазового пространства пучка.Если требуются некоторые специальные параметры (например, уменьшение разброса по энергии или устранение хвоста луча), также можно применить методы перефокусировки или скачка фазы / амплитуды с визуальным контролем фазового пространства луча. В то же время параметры пучка, достигаемые этим типом пакетирующей машины, будут зависеть от навыков и усердия проектировщика и могут быть неудовлетворительными для конкретного применения. В этом случае может потребоваться более щадящая (и более сложная) пакетирующая машина.

Волноводные группировки с конической фазовой скоростью

Хотя волноводные группировки с постоянной фазовой скоростью очень привлекательны из-за своей простоты, группирующие устройства, в которых фазовая скорость и амплитуда поля изменяются от ячейки к ячейке, несколько более популярны, поскольку они могут обеспечить лучшую эффективность [15, 23, 107].Такие группировщики обычно называют волноводами с конической фазовой скоростью. В конечном итоге их можно рассматривать как несколько секций волновода, каждая из которых состоит из одной ячейки, так что можно применять методы из предыдущих глав. Однако такой подход не очень эффективен, поскольку требует решения задачи со многими переменными (как минимум по две на каждую уникальную ячейку). Поэтому эту задачу удобно свести к некоторому общему решению с минимальным числом переменных.

Когда β ph (z) ≠ const, фаза равновесия не равна π / 2, так как скорость синхронной частицы также должна увеличиваться, что возможно только в фазе ускорения . Рассмотрим движение в таком сечении, считая, что амплитуда поля постоянна (A (z) = const). Равновесная частица всегда будет двигаться синхронно с волной в фазе φ s . Тогда уравнения. (9) и (10) будут иметь вид:

$$ \ frac {{d \ gamma_ {s}}} {d \ zeta} = A \ cos \ varphi_ {s} $$

(40)

$$ \ frac {{d \ varphi_ {s}}} {d \ zeta} = 0 $$

(41)

Интегрируя первое уравнение и используя второе в качестве граничного условия, мы можем получить важное соотношение для фазовой скорости β ph (ζ) = β s (ζ), которое можно записать в виде форма [24]:

$$ \ beta _ {{{\ text {ph}}}} \ left (\ zeta \ right) = \ sqrt {1 — \ left ({\ frac {1} {{\ gamma_ { 0} + A \ zeta \ cos \ varphi_ {s}}}} \ right) ^ {2}} $$

(42)

К сожалению, чтобы получить энергию и фазу других частиц в любой заданной точке ζ, необходимо решить уравнения движения (9) и (10) с конкретными начальными условиями и функцией β ph (ζ), определенный выше.Захваченные электроны будут колебаться вокруг равновесной фазы с амплитудами колебаний, которые затухают с изменением ζ, что приводит к эффекту группировки.

Группировка электронов на участке с конической фазовой скоростью зависит от начальной энергии, амплитуды поля и фазы равновесия. Колебания наиболее интенсивны в начальной части группировщика, где скорости частиц относительно невелики. За счет уменьшения энергии впрыска эту часть пакетирующего устройства необходимо удлинить, чтобы улучшить эффект группирования.Численный анализ динамики пучка, выполненный для различных конфигураций, показал [24], что группировка улучшается для более низких амплитуд поля, поскольку она приводит к большему количеству фазовых колебаний и увеличивает длину группирования. Аналогичный результат наблюдается при равновесных скоростях, приближающихся к π / 2.

Интересно наблюдать группирование вокруг равновесной фазы. При малых амплитудах фазовых колебаний, т. Е. Малых начальных сгустках, коэффициент группировки линейно зависит от значения φ с , а амплитуда поля не влияет на эффективность группировки.Частицы, расположенные далеко от равновесия, имеют значительно более низкий коэффициент группирования, чем частицы, расположенные вблизи φ s . Следовательно, коэффициент группирования ниже для более длинных исходных сгустков, если другие параметры одинаковы.

В самом общем случае и амплитуда, и равновесная фаза изменяются вдоль сечения группирования. Однако, полагая эти параметры постоянными, можно сделать выводы об их влиянии на эффективность группировки.Рисунок 33 показывает, что коэффициент группирования (фазовое сжатие) не может превышать определенных значений для данной равновесной фазы, и когда эта фаза приближается к φ s = 0, он может достигать значений 18–20. На практике этот коэффициент становится значительно меньше, так как нецелесообразно делать φ s = 0, поскольку это приводит к очень длинным участкам группировки, и, во-вторых, это значение не включает частицы во всем диапазоне фаз, [ — π / 2, 3π / 2], для пучка постоянного тока.

Рис. 33

Зависимость коэффициента группирования (сжатия) от фазы равновесия в случае фазовых колебаний малой амплитуды

При постоянной фазе равновесия сгусток должен смещаться по волне на конце группировщика. Как обсуждалось в предыдущем разделе, этот сдвиг может быть реализован с помощью секции фазового сдвига с β ph < β лучом . Хорошие характеристики группирования могут быть получены, если равновесная фаза изменяется от 0 до -π / 2.Преимущество этой техники в том, что она позволяет добиться 100% захвата. Для реализации этого метода необходимо выбрать соответствующую функцию изменения фазовой скорости β ph (ζ). Эта функция также будет зависеть от изменения амплитуды.

Самый простой способ — использовать линейную функцию φ s (ζ), а ее производная будет функцией амплитуды поля. Предполагая, что наиболее подходящей функцией для изменения равновесной фазы будет косинус, можно записать выражение для изменения фазовой скорости:

$$ \ varphi_ {s} \ left (\ zeta \ right) = \ frac {\ pi} {4} \ left [{1 — cos \ left ({\ frac {\ pi} {L} \ lambda \ zeta} \ right)} \ right] $$

(43)

Здесь L — длина участка группирования.Для контроля равновесного изменения фазы необходимо проводить анализ и численно отслеживать траектории электронов в фазовом пространстве.

Для получения оптимальных параметров пучка необходимо численно оптимизировать функции A (ζ), β ph (ζ) и φ s (ζ), что еще больше усложняется тем, что длина пакетирующей машины не является постоянной и будет зависеть от прироста энергии. Имея достаточно времени, навыков и вычислительных ресурсов, разработчик может сделать это вручную или с помощью некоторых алгоритмов оптимизации [104].В то же время, в эпоху до появления мощных вычислительных инструментов, ученые разработали ряд подходов, в том числе с использованием эмпирически полученных оптимальных функций A (ζ) и β ph (ζ), которые могут помочь в быстрой разработке группировщиков с конической скоростью. Хотя универсальных решений, которые позволили бы получить оптимальные параметры пучка для любого ускорителя, не существует, эти подходы могут быть полезны в качестве отправной точки для разработки группирующих устройств. Их также можно внедрить в алгоритмы оптимизации проекта, поскольку они позволяют сократить проблему до 2–3 переменных.

В следующих разделах мы представим три различных подхода к конструкции группирующего устройства с конусным волноводом, предложенные разными советскими учеными, которые включают аналитические выражения для изменения параметров группирования (фазовой скорости и амплитуды) и которые могут быть полезны для алгоритмов оптимизации и практического проектирования.

Прямые формулы

Проф. О.А. Вальднер [23, 24].Идеальный группировщик должен обеспечивать максимальный захват инжектированных электронов, наименьшую длину фазы и наименьший разброс энергии при относительно простой и компактной конструкции. Эти требования могут быть реализованы в волноводных группировщиках с конусной скоростью и амплитудой ЭМ волны. Эффективность группирования напрямую зависит от профилей скорости и амплитуды β ph (ζ) и A (ζ), которые должны быть определены во время проектирования.

Методы, аналогичные тем, которые используются для группировщиков β ph = const, могут применяться для конических волноводов, включая скачок амплитуды и фазы.Чтобы получить эффективную группировку, начальная фазовая скорость должна быть небольшой и близкой к скорости инжектируемого пучка, а равновесная фаза — близкой к π / 2. Для оптимизации профиля амплитуды необходимо учитывать максимальные значения, которые зависят от доступного источника ВЧ-мощности, которые можно определить как \ (A _ {\ max} = \ frac {{\ Lambda \ sqrt {P _ {{{ \ text {RF}}}}}}} {{W_ {0}}} \), где \ (\ Lambda = \ frac {E \ lambda} {{\ sqrt P}} \) — свойство ускоряющей ячейки, которое может быть рассчитан для конкретной геометрии [19], P RF — это РЧ мощность, поступающая в ячейку, а W 0 — энергия покоя ускоренной частицы.Во-вторых, необходимо избегать резких изменений β ph (ζ) и A (ζ), поскольку такие скачки снижают радиочастотные свойства гофрированных волноводов и усложняют их конструкцию, что на практике может приводить к отражениям мощности и пробоям.

Общие рекомендации по конструкции пакетирующей машины с конической скоростью можно сформулировать следующим образом. Зависимость β ph (ζ) должна начинаться с участка с dβ ph / dζ = 0. Такой участок существенно повысит эффективность захвата.Тогда β ph должно увеличиваться с увеличением ζ, чтобы обеспечить фазовые колебания для одновременного группирования и ускорения. В конце группировки выбирается фазовая скорость, с которой сгусток перемещается на гребне волны. Это обеспечивает эффективное ускорение в секции β ph = 1.

К сожалению, оптимальные функции β ph (ζ) и A (ζ) не могут быть получены аналитически. Однако некоторые экспериментально полученные выражения [23], удовлетворяющие указанным выше условиям, могут быть использованы для практического проектирования конусно-пакетирующей машины.{{A_ {M}}} — 1} \ right) \ hfill \\ k_ {2} = 1,25A_ {M} + 2,25 \ hfill \\ \ end {собрано} $$

(45)

Для дальнейшего повышения эффективности группирования амплитуда также должна изменяться вдоль группирующей машины следующим образом:

$$ \ begin {gather} A \ left (\ zeta \ right) = k_ {3} — k_ {4} \ cos \ left ({\ frac {\ pi} {{k_ {5}}} \ zeta} \ right) {\ text {for}} 0 <\ zeta

(46)

Здесь

$$ k_ {3,4} = 0.5A_ {M} \ pm 0,15 \ sqrt {A_ {M}} $$

(47)

$$ k_ {5} = \ frac {1} {{1.25 \ sqrt {A_ {M}}}} $$

A M — амплитуда электромагнитного поля в ускоряющей секции. Эти выражения можно использовать для амплитуд A M от 0,1 до 4,0, начальных фазовых скоростей β ph (ζ) от 0,3 до 0,6 и диапазонов частот от L- (1,3 ГГц) до Ku- (16 ГГц). .

В качестве примера предположим, что диапазон C 6 МэВ (5.712 ГГц) с источником питания 5 МВт и пушкой постоянного тока 50 кВ ( β inj = 0,412) и сравнить различные конструкции группирования, полученные по формулам (44) — (47) для разных значений A M . Ради эксперимента предположим, что линейный ускоритель имеет фокусирующий соленоид 1000 Гс и ток инжекции 100 мА, так что поперечные силы отталкивания ВЧ и пространственного заряда находятся под контролем, в то время как эффект нагрузки поля пучком равен не доминирует. На рисунке 34 сравниваются профили фазовой скорости и амплитуды, полученные с помощью вышеупомянутых формул, а в таблице 6 представлены результаты моделирования динамики пучка для этих случаев, выполненных в Hellweg.Эти результаты предполагают, что существует оптимальное значение A M , обеспечивающее наилучшую передачу и энергетический спектр. Группировка с низким полем (мягкая), полученная с помощью этих формул, не дает никаких существенных преимуществ, в то же время значительно удлиняя ускоряющую структуру. Также интересно отметить, что группирующая машина с большой амплитудой ( A M = 4) обеспечивает параметры, очень близкие к оптимальной группирующей машине ( A M = 3), из чего можно сделать вывод, что торговля- Несоответствие между сложностью группирующего устройства и параметрами пучка может быть очень оправдано для промышленной конструкции линейного ускорителя, если доступна достаточная ВЧ-мощность.

Рис.34

Фазовая скорость a и амплитуда b Профили , полученные по формулам (44) — (47) для различных значений A M в случае TW (пик) C-диапазона 6 МэВ линейный ускоритель с инжекцией пучка постоянного тока 50 кэВ и 100 мА

Таблица 6 Параметры пучка линейного ускорителя TW 6-МэВ (пикового) диапазона C с вводом пучка постоянного тока 50 кэВ 100 мА и группировщиками с конической скоростью, разработанные в соответствии с подходом Вальднера для различные значения ускоряющего поля A M , смоделированные в Hellweg

Поскольку формулы Вальднера имеют только один изменяемый параметр ( A M ), они могут обеспечить лишь ограниченную оптимизацию и результаты, несмотря на свою простоту.На самом деле, коэффициент пропускания 42,7%, полученный в таблице 6, не очень впечатляет, хотя результаты могут сильно отличаться для разных начальных параметров (частота, мощность, энергия инжекции и т. Д.). Чтобы придать этим уравнениям больше гибкости, можно заменить β inj на β 0 и изменить его. Другой вариант — не использовать выбранный A M в секции разгона, а отрегулировать его до желаемого значения либо плавно, либо скачком амплитуды, чтобы обеспечить лучшую эффективность разгона.Наконец, дизайнер может изменять коэффициенты в формуле. (44) — (47) (т.е. 3,8 · 10 –3 , 10,8 и т. Д.) Для получения лучших результатов. Однако для этого может потребоваться использование алгоритмов оптимизации.

Подразделы пакетировочной машины

Другой более общий и надежный подход к конструкции конической пакетирующей машины был предложен доктором С.П. Ломневым [105]. Этот метод требует численного моделирования, которое может обеспечить фазовые портреты пучка и предполагает разделение группирующего устройства на три подсекции:

  1. Я.

    Начальный участок, на котором происходит захват частиц в режим ускорения;

  2. II.

    Средняя часть с интенсивными фазовыми колебаниями, в которой образуются сгустки;

  3. III.

    Концевая секция с минимальными фазовыми колебаниями, где можно улучшить параметры сгустка и подготовить сгусток для впрыска в участок β ph = 1 для дальнейшего разгона.

Чтобы лучше понять это деление, построим фазовые траектории внутри группирующей машины, разработанной с помощью подхода, представленного в предыдущем разделе, используя формулы (44) — (47) для β ph (0) = 0,412 и A M = 1,6. На рисунке 35 показаны фазовые колебания в таком группирующем устройстве, и все три части могут быть четко идентифицированы: I — пучок постоянного тока принимает модуляцию плотности, II — возникают интенсивные фазовые колебания; III — фазовые колебания затухают, сгусток скользит по фазе по волне.Теперь мы обсудим физику каждого раздела и дадим некоторые практические рекомендации по их построению.

Рис. 35

Фазовые колебания частиц в группировке сужающихся волн, смоделированные в Hellweg. Группирующую машину можно разделить на три части: I — начальная часть для захвата пучка, II — средняя часть с интенсивными фазовыми колебаниями и III — концевая часть с минимальными колебаниями.

Начальные части (I, II) группировщика обеспечивают наибольшую влияние на динамику пучка.Следовательно, разумно понять требования к параметрам пучка, входящим в концевую секцию (III), чтобы обеспечить наилучший КПД. Итак, начнем описание с конца упаковщика. Обычно в этом разделе можно использовать только изменение фазовой скорости (т. Е. A III = const). Функция этого изменения β ph (ζ) определяется энергией входящего сгустка и требованиями к длине фазы и разбросу энергии на конце группирующего устройства.

Предположим, что β min — это минимальная скорость частиц сгустка, входящая в секцию III, а β max — максимальная скорость. Тогда можно выделить следующие соотношения для фазовой скорости и скорости пучка:

  1. 1)

    β ф. = β макс . Этот случай полезен, когда фаза самой быстрой частицы минимальна, и необходимо уменьшить фазовую длину пучка.В качестве альтернативы, если самая быстрая частица имеет максимальную фазу, можно уменьшить энергетический разброс пучка в таком сечении. Кроме того, частицы будут достигать максимальной энергии в конце такой группировки.

  2. 2)

    β ф. = 0,5 · ( β мин. + β макс. .). Эта конструкция лучше всего подходит для одновременного выравнивания фазы и энергии.

  3. 3)

    β ф. = β мин. . Эту конструкцию разумно реализовать, если самая медленная частица имеет максимальную фазу и требуется сжать фазовую длину сгустка.

  4. 4)

    Если самая медленная частица имеет минимальную фазу, разумно поместить ее на гребень волны ( φ = 0)

Интересно отметить, что можно искусственно вызвать фазовые колебания для дальнейшего сжатия сгустка, реализовав скачок фазовой скорости, как описано в разд.{2} + k_ {2}} \ right] {\ text {for}} \; z <10 \ sqrt {\ frac {{\ left ({\ frac {\ pi} {2} - k_ {2}}) \ right)}} {m}} {\ text {and}} A = {\ text {A}} _ {\ text {M}} \, {\ text {else}} $$

(49)

Здесь m , n , k 1, и k 2 — это параметры, которые следует оптимизировать для достижения желаемой длины фазы и / или разброса энергии. «Приложение» D обсуждает выбор этих параметров. Единицы измерения длины указаны в сантиметрах.Форма начальной части β ph (z) и A (z) должна быть выбрана для достижения максимального захвата, в то время как конечная часть является критической для группирования (длина фазы).

Теперь сравним результаты, достигнутые при подходе Ломнева к подходу Вальднера. Для единообразия примем начальные параметры, аналогичные тем, которые обсуждались в предыдущем разделе: частота 5712 МГц, ВЧ мощность 5 МВт, энергия инжекции 50 кВ ( β ph = 0,412). На этот раз будем считать, что ускоряющая секция ( β ph = 1) выполнена из ДЛС с радиусом апертуры a = 0.{1/2} \). Чтобы рассчитать профили фазовой скорости и амплитуды вдоль группирующего устройства, мы будем использовать уравнение. (48), (49), принимая k 1 = 0,6435, k 2 = 0,7126, n = 0,25, м = 0,11, как предлагает профессор Ломнев в его книге, но которые подлежат дальнейшей оптимизации под конкретный дизайн. Эти условия дают профили фазовой скорости и амплитуды, показанные на рис. 36.

Рис. 36

Сравнение профилей фазовой скорости a и амплитуды b , полученных по формулам Вальднера и Ломнева для A M = 2.9

Результаты моделирования динамики пучка представлены в Таблице 7 и на Рис. 37 вместе с результатами, полученными по формулам Ломнева и Вальднера для тех же начальных параметров. Сравнивая эти результаты, мы можем сделать следующие выводы: конструкция Ломнева более сложна, поскольку требует большего количества уникальных ячеек. Однако более плавный профиль скорости приводит к лучшему пропусканию луча (на 8%), но на ~ 30% шире энергетический спектр и более длинные низкоэнергетические хвосты. В то же время наиболее вероятная энергия после группирования Ломнева соответствует максимальной энергии сердцевины пучка, тогда как в конструкции Вальднера наиболее вероятная энергия смещена в сторону средней энергии.Как обсуждалось в предыдущих разделах, этот эффект зависит от фазы впрыска в ускорительную секцию. Наконец, конструкция Ломнева имеет ярко выраженный высокоэнергетический хвост, который может быть очень нежелательным для некоторых приложений (как будет обсуждаться в разделе 4.1). Полученные результаты могут быть улучшены путем оптимизации параметров k 1 , k 2 , n и m.

Таблица 7 Сравнение параметров пучка, достигнутых в линейном ускорителе TW 6-МэВ C-диапазона с инжекцией пучка постоянного тока 50 кэВ 100 мА и группировщиками конической скорости, разработанными с использованием формул Вальднера и Ломнева Рис.37

Сравнение энергетических спектров пучка на выходе линейных ускорителей C-диапазона с энергией 6 МэВ с волноводами с конической скоростью, разработанными с использованием формул Ломнева a и Вальднера b

Приведенный анализ конструкций группирования конических скоростей показывает, что это действительно так. практически невозможно добиться хорошей длины фазы и энергетического разброса луча при захвате 100% частиц. Однако практические конструкции электронных линейных ускорителей таких требований не предъявляют. Обычно требуется либо короткая фазовая длина луча, либо узкий энергетический спектр.Более того, для большинства промышленных приложений не требуется передача большого луча, и значения в диапазоне 30–40% могут быть удовлетворительными в качестве компромисса для простоты и низкого энергетического разброса.

Машинное обучение

Еще более общий подход, основанный на использовании алгоритмов оптимизации, был предложен профессором Н.П. Собенин в Справочнике по ускоряющим структурам ДЛС [107]. Хотя этот метод сложно или даже нецелесообразно использовать при ручном проектировании, его можно реализовать в алгоритмах машинного обучения, поэтому он может быть интересен разработчикам программного обеспечения.Такой подход позволяет использовать методы поисковой оптимизации для сложных многопараметрических объектов [108]. В зависимости от конкретных требований к параметрам сгустка критерии оптимизации могут включать в себя передачу луча, разброс по энергии, длину фазы, выигрыш по энергии, длину хвостов и т. Д. В качестве иллюстрации этого подхода рассмотрим задачу минимизации разброса по энергии при конец группирующего участка Δγ b .

Переход непрерывных функций β ph (ζ) и A (ζ) в конечный массив возможен разными способами: например, с помощью интервалов формального степенного ряда или кусочно-линейной аппроксимации.{{b_ {4}}}}} $$

(50)

, где b 1–4 — независимая переменная для итерационной процедуры. {2} + \ ldots $$

(52)

с коэффициентами регрессии α 0 , α i , α ij , α ii и т. Д.Реализуя результаты моделирования, можно оставить только выборочные коэффициенты регрессии α 0 , α i , α ij , α ii , которые будут служить приближениями для теоретических расчетов. коэффициенты регрессии. Для определения этих коэффициентов можно использовать полный факторный эксперимент для четырех независимых переменных b 1-4 , которые варьируются на двух уровнях (планирование типа 2 4 ).{b} \ frac {{y_ {n} b _ {{{\ text {in}}}}}} {8}, i = 0 — 4 $$

(53)

Все коэффициенты регрессии в факторном эксперименте оцениваются независимо. Поскольку все переменные изменяются одновременно во время всех экспериментов, каждый коэффициент регрессии определяется результатами всех N = 8 экспериментов, что означает, что дисперсия в оценке коэффициента в 8 раз меньше дисперсии эксперимента. Во время итерационной процедуры проводится серия экспериментов для локального описания функции поверхности результата как линейного полинома.Движение по этой поверхности осуществляется в направлении ее градиента, который можно описать как:

$$ {\ text {grad}} \ left (f \ right) = \ frac {\ partial f} {{\ partial b_ {1}}} \ vec {i} + \ frac {\ partial f} {{\ partial b_ {2}}} \ vec {j} + \ frac {\ partial f} {{\ partial b_ {3} }} \ vec {m} + \ frac {\ partial f} {{\ partial b_ {4}}} \ vec {k} $$

(54)

, где i , j , m , k — единичные векторы в направлении осей координат.Если получившуюся поверхность можно локально представить в виде линейного уравнения, то частные производные равны коэффициентам регрессии [107]: \ (a_ {i} = \ frac {\ partial f} {{\ partial b_ {i}}} \). Дальнейшее движение по этой поверхности в направлении линейно аппроксимируемого градиента должно сопровождаться корректировкой независимых переменных пропорционально значениям коэффициентов регрессии с учетом их знака. Поэтому итерационная процедура выбрана так, чтобы максимизировать скорость ее сходимости.{m} — q \ cdot {\ text {sign}} \ left ({\ frac {\ partial f} {{\ partial b_ {i}}}} \ right) $$

(55)

Представленный алгоритм очень универсален и может использоваться для других критериев проектирования, таких как передача луча и длина фазы сгустка. Однако дальнейшее обсуждение методов машинного обучения выходит за рамки данной статьи [110, 111].

Части Периодической таблицы

лантаноиды , элементы 58-71, следуют за лантаном на периодическая таблица.Они имеют электронную конфигурацию 4 f x 5 d 1 6 s 2 . Лантаноиды все химически очень похожи, так как каждый дополнительный электрон добавляется к нижележащая орбиталь 4 f , тем самым не влияя на валентность оболочка. Большинство этих элементов являются реактивными, блестящими, серебристо-белые металлы и обычно встречаются в соединениях в +3 степень окисления (от потери 5 d 1 6 s 2 электронов), хотя известны другие степени окисления.

Из-за их химического сходства часто очень трудно (и дорого) для получения лантаноидов в их чистой металлической форме. Чаще всего они встречаются в монаците и монацитовом песке, руде содержащие фосфатные соли лантаноидов [(Ce, La, Th, Nd, Y) PO 4 ], и бастнасит и гидроксилбастнасит, которые содержат карбонат и фторидные соли [(Ce, La, Y) CO 3 F], [(Ce, La, Nd) CO 3 (OH, F)]. В обеих этих рудах наиболее распространены лантан и церий. элементов, хотя они содержат все лантаноиды в различных концентрации (кроме прометия).

Лантаноиды часто используются в смеси под названием мишметалл (По-немецки «смешанный металл»), который состоит из 50% церия, 25% лантана, с остальные 25% составляют смесь остальных лантаноидов. Этот сплав используется для закалки некоторых сталей, в легких кремнях и в качестве «геттер» в вакууме, чтобы реагировать и удалять следовые газы.

Церий (Ce, Z = 58)

Церий — мягкий, податливый и пластичный серый металл. это назван в честь астероида Церера (который был назван в честь римской богини сельского хозяйства), который был открыт в 1801 году, за два года до открытие элемента, которое, по мнению некоторых астрономов, могло быть достаточно большой, чтобы считаться планетой. Это самый распространенный из «редкоземельные» элементы с концентрацией 68 ppm в земных корка, что делает его 25-м по содержанию элементом.Он находится в руды церит [(La, Ce, Ca) 9 (Mg, Fe) (SiO 4 ) 6 [(SiO 3 ) (OH)] (OH) 3 ], алланит или ортит [(Ca, Ce, La, Y) 2 (Al, Fe) 3 (SiO 4 ) 3 (OH)], рабдофан [(Ce, La, Nd) PO 4 H 2 O] и синхизит [Ca (Ce, La, Nd, Y) (CO 3 ) 2 F], но его основные источники — бастнасит, гидроксилбастназит и монацит. и монацитовый песок (см. введение).

Церий окисляется во влажном воздухе и быстро реагирует в горячей воде. Наиболее распространенные степени окисления: +3 и +4, хотя известны и другие степени окисления, такие как +8.

Оксид церия (IV), CeO 2 , используется в качестве абразива для полировки. стекло, используемое в линзах и дисплеях с ЭЛТ, а также для продления срока службы стекло и улучшить его цветовую дисперсию. Соли церия также используются в высокоинтенсивных углеродных лампах. Церий также используется в каталитических нейтрализаторах, где он способствует окислению непрореагировавшие углеводороды и при восстановлении оксидов азота.Церий (III) сульфид Ce 2 S 3 , все чаще используется в качестве красный пигмент вместо токсичных солей кадмия.

Хотя церий, по-видимому, не играет никакой биологической роли, небольшой количество церия присутствует в фосфате кальция костей.

Празеодим (Pr, Z = 59)

Празеодим — мягкий, податливый и пластичный серебристо-белый металл. Его название происходит от греческих слов prasios и didymos , что означает «зеленый близнец». Это имя было дано элементу, когда он был поняли, что «дидимий», элемент, выделенный вместе с лантаном из церийсодержащая руда, на самом деле состояла из двух элементов, которые были переименованы в как празеодим («зеленый двойник») и неодим («новый близнец»). Его концентрация в земной коре составляет 9,5 частей на миллион, что делает ее 39-й по величине обильный элемент.Встречается в рудах монацита и бастнасита. (см. введение).

Празеодим медленно реагирует на воздухе с образованием зеленого оксидного покрытия; он очень реактивен в воде. Наиболее распространенная степень окисления +3.

Соли празеодима используются для производства стекла желтого цвета, в том числе желтое «дидимиевое» стекло, используемое в защитных очках сварщика, которое защищает сварщиков от инфракрасного излучения. Он также используется в угольных электродах для прожекторы, прожекторы и освещение, используемое в киностудиях.Празеодим также используется в магнии. сплавы, используемые в авиационных двигателях. Misch metal (см. Введение) содержал около 5% празеодима.

Неодим (Nd, Z = 60)

Неодим — мягкий, податливый и пластичный серебристо-белый металл. Его название происходит от греческих слов neos и didymos , что означает «новый близнец». Это имя было дано элементу, когда он был поняли, что «дидимий», элемент, выделенный вместе с лантаном из церийсодержащая руда, на самом деле состояла из двух элементов, которые были переименованы в как празеодим («зеленый двойник») и неодим («новый близнец»).это обнаружен в земной коре в концентрации 38 частей на миллион, что делает его 27-й по распространенности элемент. Встречается в основном в рудах монацита. и бастнасайте (см. введение).

Неодим легко окисляется как на воздухе, так и в воде. В своем соединений, он обычно находится в степени окисления +3, хотя +2 и +4 степени окисления также встречаются.

Неодим используется для упрочнения сплавов магния.Это также сплавлен с железом и бором для изготовления магнитов NIB, которые чрезвычайно сильные постоянные магниты. (Иногда их называют «редкими земные магниты »или« неодимовые магниты »). Соли неодима используются для сделать цветное стекло, от фиолетового до винно-красного, и найти вместе с празеодимом в защитном стекле очков сварщика. Миш-металл (см. Введение) содержит около 18% неодима.

Прометий (Pm, Z = 61)

Прометий — нестабильный радиоактивный элемент, который встречается только на Земля в ничтожных количествах в урановых рудах.Его существование было подозреваемый в течение некоторого времени, потому что не было известного элемента с 61 протонов в его ядре, но не было общепринятых отчетов его открытия до 1945 года, когда он был изолирован исследователями, разделение и очистка продуктов деления урана в Ок-Ридже Национальная лаборатория в Ок-Ридже, Теннесси. Он назван в честь греческого бога Прометея, который украл огонь у богов и отдал его человечеству и был наказан будучи прикованным к скале, и его печень съедал орел каждый день.

Самый стабильный изотоп элемента, прометий-145, имеет период полураспада 17,7 лет; Прометий-146 имеет период полураспада всего 5,53 года, в то время как Прометий-147 — 2,62 года. Есть ряд других изотопов, но у большинства из них период полураспада меньше более 30 секунд. Прометий содержится в следовых количествах в уране. руды, но из-за ее нестабильности никогда не накапливается выше концентрация около пикограмма (10 -12 г) на тонну руды. Спектральные линии прометия наблюдались также у некоторых звезд. Прометий излучает бета-частицы, а в присутствии элементов высших атомный вес может стимулировать выброс рентгеновских лучей. Может быть произведен искусственно путем бомбардировки неодима-146 нейтронами до образуют неодим-147, который распадается на прометий-147 и бета-частицу.

Поскольку прометий очень нестабилен, он имеет несколько практических применений, но он используется как излучатель бета-частиц для толщиномеров, используемых для измерение толщины стальных листов, некоторые светящиеся синие и зеленые краски, а также в миниатюрных батареях, используемых в управляемых ракетах и кардиостимуляторы.

Самарий (Sm, Z = 62)

Самарий — металл серебристого цвета. Он назван в честь минерала самарскита, из которого он был впервые получен. Он присутствует в земной коре. в концентрации 8 частей на миллион, что делает его 40-м наиболее распространенным элементом. Его получают из руды монацита (см. Введение), которая содержит до 3% самария; он также содержится в бастнасите.

Самарий устойчив в сухом воздухе, но окисляется во влажном воздухе и воспламеняется. при нагревании до 150С.В своем соединений, он обычно находится в степенях окисления +2 или +3. Самарий используется в сплавах с кобальтом для создания сильных постоянных магнитов. которые обладают высоким сопротивлением размагничиванию. Он также используется в угольно-дуговые лампы, используемые в киностудиях, как поглотители нейтронов в ядерные реакторы, а также в оптическом стекле для поглощения инфракрасного света. Миш-металл содержит около 1% самария.

Европий (Eu, Z = 63)

Европий — мягкий серебристо-белый металл.Он назван в честь европейского континента. Он содержится в земной коре в концентрации 2 ppm, что делает его 50-й по численности элемент. Его получают из рудного монацита. (см. введение), который содержит до 2,8% самария; это также найдено в бастнасите.

Европий является наиболее реактивным из лантаноидов, легко окисляется в воздух и вода, и воспламеняется при нагревании до 180С. В своих соединениях он обычно находится в степени окисления +2 или +3.

Европий используется в составе красного люминофора в электронно-лучевых трубках телевизоров. и компьютерные мониторы. Он также используется в люминесцентных лампах для добавления синий компонент к свету (от Eu 2+ ), что дает более естественный свет.

Гадолиний (Gd, Z = 64)

Гадолиний — мягкий, пластичный серебристо-белый металл. Он назван для минерала гадолинита, первого минерала, содержащего редкоземельные элементы, подлежащие обнаружению; гадолинит был назван в честь Йохана Гадолин, шведский химик, который первым исследовал это.Нашлось в земной коре с концентрацией 8 частей на миллион, что делает его 41-м по величине обильный элемент. Его получают из рудного монацита и бастнасит (см. введение).

Гадолиний относительно стабилен в сухом воздухе, но окисляется во влажном воздухе. и растворяется в воде и кислотах. В своих соединениях это обычно находится в степени окисления +3. Гадолиний обладает большей способностью поглощать нейтроны, чем любой другой элемент, в первую очередь изотопов Gd-155 и Gd-157.Он магнитный. Используется в сплавах с сталь для улучшения обрабатываемости и устойчивости к окислению при высоких температурах. Сплавы гадолиния используются для изготовления магнитов. которые используются во многих электронных устройствах, таких как видеомагнитофоны, магнитные диски и компакт-диски. Соединения гадолиния являются используется в качестве контрастного вещества в магнитно-резонансной томографии для усиления контраст между различными тканями, что облегчает обнаружение рака. Гадолиний обладает очень высокой способностью поглощать тепловые нейтроны, что делает его идеальным для использовать в управлении стержни в атомных электрогенераторах; оксид гадолиния смешивается с урановые топливные таблетки в ядерных реакторах с концентрацией около 5%.

Тербий (Tb, Z = 65)

Тербий — мягкий, пластичный серебристо-серый металл. Он назван в честь шведская деревня Иттерби, а также иттрий, эрбий и иттербий.Он находится в земной коре в концентрации 1 ppm, что делает его 57-м наиболее распространенным элементом. Получается из руда монацита (см. введение), которая содержит около 0,05% тербия; он также содержится в бастназите, который содержит около 0,02% тербия.

Тербий очень медленно окисляется на воздухе и растворяется в воде. В его соединения, он обычно находится в степени окисления +3. Тербий используется для изготовления магнитострикционных сплавов, которые удлиняют или укорачиваются под воздействием магнитного поля.Тербий используется твердотельные устройства и лазеры. Его оксид используется в зеленом люминофоре. в электронно-лучевых трубках и люминесцентных лампах.

Диспрозий (Dy, Z = 66)

Диспрозий — мягкий серебристый металл. Он назван в честь греческого слова dysprositos , что означает «трудно добраться», потому что Первый образец элемента был получен из загрязненного оксида гольмия после трудоемкая последовательность растворения в кислоте и осаждения аммиаком. Он содержится в земной коре в концентрации 6 частей на миллион, что делает его 42-й по распространенности элемент. Встречается в рудах монацита и бастнасит (см. введение).

Диспрозий умеренно реакционноспособен, окисляется на воздухе и растворяется. быстро в холодной воде. В составе его обычно встречается в +3 степень окисления. Потому что диспрозий — один из самых сильных магнитные элементы, он используется при изготовлении некоторых постоянных магниты.В форме иозида диспрозия, DyI 3 , это Используется в галогенных лампах для создания света белого цвета. Диспрозий также используется для поглощения нейтронов в ядерных реакторах и в дозиметры для измерения воздействия радиации.

Гольмий (Ho, Z = 67)

Гольмий — мягкий, податливый серебристый металл. Он назван в честь Holmia , Латинское название Стокгольма, Швеция.Он находится в земной коре. с концентрацией 1,4 ppm, что делает его 55-м наиболее распространенным элементом. Его получают из руды монацита (см. Введение), которая содержит до 0,5% самария; он также содержится в бастнасите.

Гольмий довольно инертен, но медленно окисляется на воздухе и в воде. и растворяется в кислотах. В составе его обычно встречается в +3 степень окисления. Потому что гольмий — один из самых сильных магнитные элементы, он используется при изготовлении некоторых постоянных магниты.

Эрбий (Er, Z = 68)

Эрбий — мягкий, податливый серебристый металл. Он назван в честь шведская деревня Иттерби, как и иттрий, тербий и иттербий. назван в честь шведского городка Иттерби. Его получают из рудного монацита и бастнасита (см. Введение), так как а также ксенотим [фосфат итрия, YPO 4 , с некоторыми следами элементы] и эвксенит [(Y, Ca, Ce, U, Th) (Nb, Ta, Ti) 2 O 6 ].

Эрбий очень медленно реагирует с кислородом и водой. В своем соединений, он обычно находится в степени окисления +3. Эрбий используется в некоторых защитных очках для поглощения инфракрасного света. Оксид эрбия, Eb 2 O 3 , используется для придания розового цвета стеклу и фарфор.

Тулий (Tm, Z = 69)

Тулий — мягкий, податливый и пластичный металл серебристого цвета.это назван в честь Thule , древнее название Скандинавии. Он находится в Земная кора с концентрацией 0,50 ppm, что делает ее 61-й по величине обильный элемент. Его получают из рудного монацита (см. введение), который содержит около 0,002% тулия; это также находится в бастнасит, содержащий около 0,0008% тулия.

Тулий очень медленно тускнеет на воздухе. В своих соединениях это обычно находится в степени окисления +3.Тулий используется в некоторых дозиметры радиации.

Иттербий (Yb, Z = 70)

Иттербий — ковкий и пластичный металл серебристого цвета. Он назван после шведской деревни Иттерби, а также иттрий, тербий и иттрий. Он находится в земной коре в концентрации 3 ppm, что делает его 43 наиболее распространенным элементом. Получается из руда монацита (см. введение), которая содержит около 0.1% иттербия; Это также встречается в бастнасите, который содержит около 0,0006% иттербия.

Иттербий медленно окисляется на воздухе, но в отличие от большинства других переходных металлов оксид не отслаивается от поверхности, а образует защитный слой, служащий барьером для дальнейшего окисления. В его соединения, он обычно находится в степени окисления +3. Иттербий используется в качестве легирующего агента в некоторых нержавеющих сталях, используемых в стоматологические инструменты.

Лютеций (Lu, Z = 71)

Лютеций — серебристо-белый твердый и плотный металл. Он назван в честь Лютеция , древнее слово для обозначения Парижа. Он находится в Земная кора с концентрацией 0,5 частей на миллион, что делает ее 60-й по величине элемент. Его получают из рудного монацита (см. Введение), который содержит около 0,003% лютеция. Из-за его редкости и сложность отделения лютеция от других элементов, металлический лютеций очень дорого — почти в шесть раз дороже золота и платины.

Лютеций, в отличие от большинства лантаноидов, устойчив к окислению в воздух. В своих соединениях он обычно находится в степени окисления +3. Соединения лютеция используются в качестве катализаторов при крекинге нефти и в детекторах для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Список литературы

Джон Эмсли, Элементы , 3-е издание. Оксфорд: Clarendon Press, 1998.

Джон Эмсли, Природные строительные блоки: Руководство по элементам Z-Z . Оксфорд: Оксфордский университет Пресс, 2001.

Дэвид Л. Хейзерман, Исследование Химические элементы и их соединения . Нью-Йорк: TAB Книги, 1992.

Как иммунологическая память и расширение клонов способствуют сохранению ВИЧ-1

J Immunol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 15 июля.

Опубликовано в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4936486

NIHMSID: NIHMS779811

Александра Дж. Мюррей

1 Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Колумбийский медицинский центр Kyungyoon

, Нью-Йорк, Нью-Йорк,

Дж. Квон

1 Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Медицинский центр Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Донна Л. Фарбер

2 Колумбийский центр трансляционной иммунологии, Департамент микробиологии и иммунологии и Департамент хирургии, Медицинский центр Колумбийского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк,

Роберт Ф.Силичиано

1 Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Медицинский центр Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк

3 Медицинский институт Говарда Хьюза, Балтимор, Мэриленд

1 Школа медицины Университета Джона Хопкинса, Медицинский центр Колумбийского университета, New York NY

2 Колумбийский центр трансляционной иммунологии, Департамент микробиологии и иммунологии и Департамент хирургии, Медицинский центр Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк

3 Медицинский институт Говарда Хьюза, Балтимор, Мэриленд

Окончательная отредактированная версия издателя Эта статья доступна бесплатно на сайте J Immunol. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ) при ВИЧ-1-инфекции снижает уровень вируса в плазме до уровня ниже предела обнаружения клиническими анализами. Однако даже при длительном подавлении репликации вируса с помощью АРТ виремия быстро восстанавливается после прекращения лечения. Таким образом, АРТ не лечит. Основным препятствием на пути излечения является чрезвычайно стабильный резервуар латентного ВИЧ-1 в Т-клетках памяти CD4 + в состоянии покоя. Здесь мы рассматриваем объяснения замечательной стабильности скрытого резервуара.Стабильность, по-видимому, отражает не восполнение в результате новых инфекционных событий, а скорее нормальные физиологические процессы, обеспечивающие иммунологическую память. Особое значение имеют пролиферативные процессы, которые стимулируют клональную экспансию инфицированных клеток. Недавние данные свидетельствуют о том, что в некоторых инфицированных клетках пролиферация является следствием интеграции провирусов в гены хозяина, связанные с ростом клеток. При попытках вылечить ВИЧ-1 инфекцию путем воздействия на латентный резервуар может потребоваться учитывать возможность пролиферации латентно инфицированных клеток.

Введение

В 2014 г. около 37 миллионов человек жили с ВИЧ-1-инфекцией (www.unaids.org). Оптимальные исходы для пациентов достигаются при начале комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) сразу после постановки диагноза инфекции, независимо от количества Т-лимфоцитов CD4 + (1–3). АРТ снижает уровень вируса в плазме до уровня ниже клинического предела обнаружения (20–50 копий РНК ВИЧ-1 / мл) и останавливает прогрессирование заболевания (4–6). Рекомендуемые начальные схемы состоят из двух ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидных аналогов и третьего препарата, либо ингибитора интегразы, либо ингибитора протеазы дарунавир (3).Хотя АРТ эффективно подавляет виремию, она не излечивает, и виремия восстанавливается после прекращения АРТ (7, 8). Следовательно, требуется пожизненное лечение. Обеспечение пожизненного лечения для всех инфицированных людей представляет собой серьезную экономическую и логистическую проблему. В настоящее время АРТ получают только 15 миллионов человек. Переносимость схем АРТ резко улучшилась, но долгосрочная токсичность лекарств также вызывает беспокойство. Другие проблемы включают возникновение устойчивости к неоптимальному лечению и стигматизацию, связанную с инфекцией.По этим причинам в настоящее время существует большой интерес к лекарствам (9, 10).

Основным препятствием для лечения является стабильный резервуар латентного ВИЧ-1 в покоящихся CD4 + Т-клетках (11, 12). Резервуар сохраняется даже у пациентов, длительно получающих АРТ, у которых нет обнаруживаемой виремии (13–18). Клетки, составляющие этот резервуар, обладают фенотипом памяти (12, 19–23). Прямые измерения латентного резервуара у пациентов, получающих АРТ, показывают очень низкую скорость распада (t 1/2 = 3,7 года) (16, 17).При таких темпах для ликвидации резервуара из 10 6 клеток потребуется 73 года, что делает излечение маловероятным даже при пожизненной АРТ. Таким образом, поиск лекарства направлен на устранение этого резервуара. В недавних обзорах обсуждались молекулярные механизмы латентного периода ВИЧ-1 (24–27) и подходы к устранению резервуара (10, 28–30). Здесь мы рассмотрим объяснения его замечательной стабильности.

Почему ВИЧ-1 вызывает скрытую инфекцию?

Вирусная латентность — это обратимое непродуктивное состояние инфицирования отдельных клеток (31).Латентно инфицированные клетки содержат стабильную форму вирусного генома либо в виде кольцевой плазмиды в случае герпесвирусов, либо в виде линейного провируса, стабильно интегрированного в ДНК клетки-хозяина в случае ВИЧ-1. В латентный период экспрессия вирусных генов сильно ограничена (31). Для некоторых герпесвирусов латентный период стал важным механизмом уклонения от иммунитета и устойчивости вируса (31, 32). Для ВИЧ-1 латентный период не является необходимым для персистенции, поскольку активная репликация вируса происходит на протяжении всего периода инфекции у нелеченных пациентов (33).Избегание иммунных ответов происходит за счет быстрой эволюции вариантов, не распознаваемых цитолитическими Т-лимфоцитами (CTL) или нейтрализующими антителами (34–41). Тем не менее, латентный резервуар быстро устанавливается у всех ВИЧ-1-инфицированных людей (42). Латентно инфицированные клетки могут быть обнаружены у тех редких людей, которые спонтанно контролируют инфекцию ВИЧ-1 без АРТ (43). Раннее ВРТ ограничивает размер резервуара (22, 44), но не блокирует его создание (42). У макак-резусов, инфицированных вирусом обезьяньего иммунодефицита (SIV), который также создает латентный резервуар в покоящихся CD4 + Т-клетках (45, 46), начало АРТ на 3-й день после инфицирования предотвращает обнаруживаемую вирусемию, но не создает скрытый резервуар. резервуар (47).Таким образом, трудно предотвратить создание скрытого резервуара.

Недавняя теория предполагает, что ВИЧ-1 развил механизм для быстрого установления латентной инфекции, чтобы облегчить передачу через слизистые барьеры (48, 49). Предполагается, что латентность служит «стратегией хеджирования ставок», которая позволяет некоторым инфицированным клеткам выживать достаточно долго, чтобы пройти через слизистую оболочку. Однако, как обсуждается ниже, инфицированные клетки могут оставаться в латентном состоянии в течение многих лет, и длительный интервал времени между воздействием на слизистые оболочки и виремией никогда не был задокументирован.

Латентность проще всего объяснить как следствие вирусного тропизма к активированным CD4 + Т-клеткам, которые могут переходить в состояние памяти покоя, которое не разрешает репликацию (). ВИЧ-1 имеет сильную склонность инфицировать активированные CD4 + Т-клетки (50, 51). CCR5, критический корецептор для проникновения распространенных форм ВИЧ-1 (52–57), активируется при активации Т-клеток CD4 + (58). После проникновения в ДНК происходит обратная транскрипция генома вирусной РНК и интеграция образовавшегося провируса в ДНК клетки-хозяина в течение нескольких часов (59).Затем начинается транскрипция интегрированного провируса, потому что в активированных клетках присутствуют активные ядерные формы ключевых факторов хозяина, необходимые для инициации и удлинения вирусной транскрипции, включая NFκB, NFAT и pTEFb (60–67). Напротив, покоящиеся CD4 + Т-клетки в основном лишены экспрессии CCR5 (58), а другие факторы мешают репликации ВИЧ-1, даже если вирус успешно проник. Клеточный белок SAMHD1, дезоксинуклеозидтрифосфаттрифосфогидролаза, истощает уровни dNTP, тем самым препятствуя обратной транскрипции (68–70).Он экспрессируется на высоком уровне в миелоидных клетках и покоящихся CD4 + Т-клетках (52–55). Интересно, что SIV и ВИЧ-2 кодируют белок Vpx, который способствует деградации SAMHD1 (68, 71). Однако у ВИЧ-1 отсутствует Vpx, и, таким образом, обратная транскрипция в покоящихся CD4 + Т-клетках неэффективна, занимая до 3 дней (72–74). Статический характер актинового цитоскелета в покоящихся клетках препятствует доставке обратно транскрибируемого вирусного генома в ядро ​​(75). Эти задержки облегчают распознавание промежуточных продуктов ДНК, генерируемых во время обратной транскрипции сенсором врожденной ДНК хозяина, IFI16, что приводит к активации каспазы-1 и провоспалительной форме гибели клеток, известной как пироптоз (76–78).Дополнительные барьеры для репликации в покоящихся CD4 + Т-клетках включают отсутствие активных форм NFκB, NFAT и pTEFb, необходимых для транскрипции провируса (60–63, 65, 66).

Модель установления латентной инфекции ВИЧ-1 в CD4 + Т-лимфоцитов памяти покоя. Нормальный процесс образования клеток памяти (в рамке) включает воздействие антигена на покоящиеся CD4 + Т-клеток, что приводит к бластной трансформации, пролиферации и дифференцировке в эффекторные клетки.Многие эффекторные клетки умирают во время фазы сокращения иммунного ответа, но некоторые из них выживают и постепенно возвращаются в состояние покоя в виде долгоживущих покоящихся клеток памяти. Большинство покоящихся CD4 + Т-клеток лишены экспрессии CCR5, критического корецептора для проникновения ВИЧ-1. Активация покоящихся клеток антигеном (Ag) усиливает экспрессию CCR5 и отменяет другие блоки репликации ВИЧ-1 в покоящихся CD4 + Т-клетках, обеспечивая продуктивную инфекцию этих клеток. Наиболее продуктивно инфицированные CD4 + Т-лимфобласты быстро умирают от вызванной активацией гибели клеток (AICD), вирусных цитопатических эффектов (CPE) или лизиса CTL.Когда активированные клетки переходят обратно в состояние покоя, активные формы ключевых факторов транскрипции хозяина, необходимых для экспрессии гена ВИЧ-1, секвестрируются. Инфекция на этой стадии может привести к скрытой инфекции, а не к гибели клеток. Другие модели предполагают прямое заражение покоящихся клеток. См. Ссылки в тексте.

Хотя активированные CD4 + Т-клетки являются основной мишенью для ВИЧ-1, они быстро умирают после заражения. Классические исследования вирусной динамики выявили быстрое ослабление виремии, когда новые события инфекции блокируются с помощью АРТ (6, 79–81).Этот распад отражает короткий период полураспада вирионов плазмы (t 1/2 ~ минут) и инфицированных клеток, которые продуцируют большую часть вируса плазмы (t 1/2 ~ 1 день). Активированные Т-клетки склонны умирать в фазе сокращения иммунных ответов из-за гибели клеток, вызванной активацией (82). Кроме того, продуктивно инфицированные клетки могут погибнуть в результате других путей гибели клеток, вызванных вирусными белками или интеграцией провируса в геном клетки-хозяина (83, 84). Инфицированные CD4 + Т-лимфобласты также могут лизироваться CD8 + CTL (34, 85–87).Неожиданно оказалось, что CTL не укорачивают t 1/2 продуктивно инфицированных клеток (88, 89). Тем не менее, оказывается, что наиболее продуктивно инфицированные CD4 + Т-лимфобласты недолговечны.

Учитывая, что покоящиеся Т-клетки CD4 + устойчивы к инфекции и что активированные Т-клетки CD4 + быстро умирают после заражения, как создается скрытый резервуар? Некоторые инфицированные CD4 + Т-лимфобласты могут выжить достаточно долго, чтобы вернуться в состояние покоя, которое не разрешает экспрессию вирусных генов (11), особенно если они инфицированы в течение узкого временного окна, когда они все еще разрешены для шагов в жизни. цикл через интеграцию, но не для экспрессии генов высокого уровня ().Таким образом, установление латентной инфекции является редким событием, что согласуется с низкой частотой латентно инфицированных клеток in vivo (1/10 6 ) (13, 16–18). Задержка может быть дополнительно усилена за счет подавления эпигенетических модификаций интегрированного провируса (90–92). В этом скрытом состоянии вирус сохраняется, по сути, как генетическая информация. Когда антиген или цитокины впоследствии активируют клетку, провирус транскрибируется, производятся вирусные белки и высвобождаются вирусные частицы.Учитывая длительный t 1/2 ответов Т-клеток памяти и тот факт, что латентные провирусы в этих клетках не обнаруживаются иммунной системой и не нацелены на АРТ, стабильная персистенция ВИЧ-1 не вызывает удивления. Эта простая модель рассматривает латентность в контексте нормальной физиологии иммунологической памяти, тем самым объясняя все клинические наблюдения относительно персистенции ВИЧ-1, не требуя эволюции специальных вирусных механизмов для латентности.

Остаточная виремия, латентный резервуар и вирусный отскок

Следы свободного вируса (~ 1 копия / мл) присутствуют в плазме большинства пациентов, получающих АРТ (93–95).Анализ последовательности остаточной виремии (RV) показывает, что эти вирусы напоминают виремию, имевшую место ранее при инфицировании, чувствительны к текущему режиму АРТ пациента и, как правило, не демонстрируют доказательств продолжающейся эволюции (96–100). Все эти особенности предполагают, что RV происходит из стабильного резервуара (101). В ситуациях, когда была обнаружена эволюция, причиной может быть неоптимальная АРТ (102). Важно отметить, что усиление стандартной АРТ из трех препаратов дополнительными антиретровирусными препаратами из другого класса не снижает РВ (103–105), что указывает на то, что он происходит из долгоживущих клеток, инфицированных до АРТ.Латентно инфицированные покоящиеся CD4 + Т-клетки являются по крайней мере одним источником RV. Присутствие RV предполагает, что несколько латентно инфицированных клеток активируются каждый день. Пока пациенты продолжают получать АРТ, выпущенные вирусы не заражают дополнительные клетки. Однако, если АРТ прерывается, происходит возврат вируса. Восстановление обычно наблюдается в течение 2 недель (7, 8), времени, необходимого для вымывания антиретровирусных препаратов и роста недавно выпущенных вирусов до обнаруживаемых уровней. Вирус рикошета носит архивный характер, что согласуется с выводом о том, что он происходит из стабильного латентного резервуара (106).Ограниченное изменение времени до отскока, несмотря на двухлогарифмическое изменение размера резервуара, также предполагает, что в день активируются несколько клеток (107). Этот вывод согласуется с недавним анализом вирусного рикошета, который выявил множественные вирусные клоны, появляющиеся во многих местах (лимфатический узел, подвздошная и прямая кишка) (8).

Доказательства латентной инфекции покоящейся памяти CD4

+ Т-лимфоцитов

Эта модель латентной инфекции ВИЧ-1 как барьера для лечения подтверждается несколькими линиями доказательств:

  1. Репликационно-компетентный ВИЧ-1 может быть легко восстанавливается из высокоочищенных покоящихся CD4 + Т-клеток практически у всех инфицированных людей, независимо от продолжительности АРТ (12, 13, 15, 16, 18, 108).Восстановление требует активации ячеек, чтобы уменьшить задержку, как предсказано моделью. Как обсуждается ниже, восстановление не удается только тогда, когда размер скрытого коллектора существенно уменьшается (44, 109–111). Остается спорным вопрос о том, служат ли другие типы клеток, включая макрофаги, стабильными резервуарами ВИЧ-1 (112–123). На сегодняшний день длительное сохранение репликационно-компетентного ВИЧ-1 в условиях оптимальной АРТ было продемонстрировано только для покоящихся CD4 + Т-клеток (124).Это может частично отражать сложность взятия проб тканевых макрофагов, особенно в таких местах, как центральная нервная система. Персистентность тканевых макрофагов в принципе может быть изучена на новых гуманизированных моделях мышей (123) и на модели SIV, но только при использовании животных на полностью супрессивной долгосрочной АРТ и с оговоркой, что ограничению SAMHD1 противодействует SIV Vpx. (68, 69).

  2. Латентный ВИЧ-1 обнаружен в покоящихся CD4 + Т-клетках памяти, но лишь в ограниченной степени в наивных CD4 + Т-клетках (12, 19–23).

  3. Генерация латентно инфицированных клеток может быть воспроизведена in vitro в первичных CD4 + Т-клетках, которые были каким-то образом активированы, инфицированы, а затем культивированы для возврата в состояние покоя (125–129) . Рестимуляция этих клеток через рецептор Т-клеток (TCR) приводит к экспрессии гена ВИЧ-1. Вместе эти результаты подтверждают сохранение латентного ВИЧ-1 в покоящихся CD4 + Т-клетках, которые были ранее инфицированы в активированном состоянии.

Общая концепция латентного периода ВИЧ-1 также решительно подтверждается случаями излечения и «почти полного излечения» «берлинского пациента» (109), двух «бостонских пациентов» (110, 111) и « Миссисипский ребенок »(44). Пациенты из Бостона и Берлина были ВИЧ-1-инфицированными людьми, у которых развились злокачественные новообразования, потребовавшие трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), что привело к восстановлению иммунитета с помощью донорских клеток. Пациент из Берлина получил ТГСК от донора, чьи клетки были гомозиготными по делеции в CCR5, и был вылечен, поскольку воссоздающие Т-клетки не допускали проникновения R5-тропного ВИЧ-1 (109).Попытки воспроизвести это лекарство до сих пор не увенчались успехом, во многом из-за прогрессирования злокачественного новообразования. В одном случае было отмечено появление вирусных вариантов, использующих альтернативный корецептор ВИЧ-1, CXCR4 (130). Бостонские пациенты получали ТГСК от доноров с CCR5 дикого типа, и АРТ продолжалась в течение всего периода трансплантации для защиты донорских клеток от инфекции. Когда произошло очевидное полное восстановление донорскими Т-клетками и ВИЧ-1 больше не обнаруживался стандартными анализами, АРТ было прервано.Пациенты поддерживали подавление виремии в течение 3 и 8 месяцев до внезапных и драматических восстановлений.

Ребенок из штата Миссисипи, рожденный от инфицированной матери, не получавшей пренатального ухода, вскоре после рождения имел уровень РНК ВИЧ-1 в плазме ~ 20 000 копий / мл, и ему сразу же начали АРТ. РНК ВИЧ-1 в плазме снизилась до уровня ниже предела обнаружения и оставалась там даже после того, как лечение было прервано вопреки врачебной рекомендации в возрасте от 15 до 18 месяцев. Лечение не было возобновлено, и виремия оставалась невыявленной более 2 лет, прежде чем внезапно возобновилась.Важно отметить, что ВИЧ-1-специфические Т-клеточные ответы отсутствовали у всех трех субъектов из-за процесса трансплантации или раннего лечения. Антитела к ВИЧ-1 не были обнаружены у младенцев из Миссисипи, и их количество заметно снизилось у пациентов из Бостона. Поскольку репликация ВИЧ-1 является экспоненциальной в отсутствие иммунных ответов и АРТ, сохранение ВИЧ-1 в течение месяцев или лет у этих пациентов лучше всего можно объяснить нереплицирующейся или латентной формой вируса. В этих случаях ТГСК или раннее АРТ задерживали отскок за счет уменьшения количества латентно инфицированных клеток до точки, при которой стохастическая реактивация была редким событием (107).

Объяснение длинного t

1/2 латентного резервуара

Скорость распада латентного резервуара первоначально измерялась с помощью анализа вирусного роста (VOA), который количественно определяет рост вируса из-за предельных разведений стимулированного митогеном покоящегося CD4 + Т-лимфоцитов от пациентов, получающих АРТ (13, 131–133). Первоначальные измерения разрушения коллектора на основе VOA, опубликованные в 1999 и 2003 годах, показали, что t 1/2 составляет 3,7 года (16, 17). Это значение было подтверждено в более позднем исследовании (t 1/2 = 3.6 лет), указывая на то, что, несмотря на разработку более новых, менее токсичных и более удобных схем АРТ, фундаментальная проблема резервуара как препятствия для лечения не решена (18). Важный вопрос заключается в том, является ли замечательная стабильность резервуара результатом нормальных гомеостатических механизмов, поддерживающих иммунологическую память, или других факторов.

Одно спорное объяснение стабильности состоит в том, что резервуар постоянно пополняется из-за низкого уровня инфекции de novo , которая продолжается, несмотря на АРТ (134).Эта репликация может отражать недостаточные уровни лекарства в определенных анатомических участках, включая лимфатические узлы (135, 136) или распространение от клетки к клетке, которое труднее блокировать с помощью АРТ (137). Однако многочисленные доказательства указывают на то, что АРТ эффективно сдерживает новую инфекцию восприимчивых клеток. Поскольку репликация ВИЧ-1 неизменно сопровождается прогрессирующим накоплением мутаций (138), что отражает склонность к ошибкам обратной транскриптазы (139) и, возможно, гипермутации фактора рестрикции хозяина APOBEC3G (40, 140–143), отсутствие эволюции последовательности в вирусном резервуаре (22, 97, 100, 144, 145) указывает на то, что АРТ блокирует текущие циклы репликации вируса.Недавний отчет, в котором утверждается, что вирусная эволюция осложняется отбором образцов только в первые 6 месяцев АРТ, в течение которого преобладают короткоживущие популяции инфицированных клеток, не являющиеся репрезентативными для стабильного резервуара (146). До разработки эффективной АРТ доминирующей клинической проблемой была эволюция лекарственной устойчивости (147–151), но сейчас частота резистентности снижается (152–154). Действительно, имеется огромное количество клинических данных о том, что АРТ эффективна, и что ожидаемая продолжительность жизни пациентов, получающих лечение, может быть близка к нормальной (3, 155–158).Как упоминалось выше, неспособность интенсификации АРТ снизить уровень правого желудочка указывает на то, что нынешние схемы АРТ предотвращают новые случаи инфекции (103–105). Наконец, в упомянутых выше случаях отсроченного рецидива стойкость ВИЧ-1 во время АРТ не может быть объяснена продолжающейся репликацией, поскольку это привело бы к немедленному восстановлению. Следовательно, стабильность латентного резервуара, скорее всего, обусловлена ​​длинным t 1/2 Т-клеток памяти и их обновлением посредством пролиферации.

Функциональные исследования показали, что ответы Т-клеток памяти CD4 + у людей могут обеспечивать пожизненный иммунитет.У лиц, получивших противооспенную вакцину или вылечившихся от инфекции гепатита С, вирус-специфические Т-клеточные ответы CD4 + сохраняются в течение десятилетий, несмотря на отсутствие дальнейшего воздействия антигена (159, 160). Ранние исследования продолжительности жизни клеток памяти у людей изучали хромосомные аномалии, вызванные радиацией, которые препятствуют пролиферации клеток. Это позволило оценить интермитотический t 1/2 лимфоцитов (161, 162). Измеренное t 1/2 за 22 недели для Т-клеток памяти примерно согласуется с последующими измерениями in vivo с использованием мечения глюкозы или дейтерия, которые указывают на 1/2 порядка месяцев для памяти человека CD4 + Т-клетки (163, 164; также обзор в 165).Это значительно короче, чем 1/2 индивидуальных наивных Т-клеток (1–8 лет). Важно отметить, что он короче, чем t 1/2 резервуара ВИЧ-1 (3,7 года) и ответов Т-клеток функциональной памяти (8–12 лет). Несоответствие между периодом полужизни отдельных Т-клеток памяти и общим иммунным ответом памяти предполагает, что пролиферация клеток памяти должна вносить вклад в стабильность латентного резервуара. Однако, как обсуждалось выше, продуктивно инфицированные клетки имеют очень короткий t 1/2 , и поэтому концепция, согласно которой инфицированные клетки могут пролиферировать, не получила должного признания.Белок Vpr ВИЧ-1 индуцирует остановку клеточного цикла в G 2 , взаимодействуя с убиквитинлигазой Е3 хозяина (166, 167) и стимулируя деградацию белков хозяина, включая фактор репликации ДНК MCM10 (168). Для клеток в латентном состоянии инфекции этот блок пролиферации не действует, и латентно инфицированные клетки могут, в принципе, пролиферировать, если движущий стимул не сильно увеличивает экспрессию гена ВИЧ-1 (169–172).

Память CD4 + Пролиферация Т-клеток может быть вызвана антигеном, перекрестным распознаванием других собственных или чужеродных пептидов, представленных MHC класса II, или цитокинами.В мышиной системе ни антиген, ни MHC класса II не требуются для персистенции Т-клеток памяти (173), хотя Т-клетки памяти CD4 + , сохраняющиеся в отсутствие MHC класса II, функционально нарушены (174). Требования к поддержанию Т-клеточных ответов CD4 + памяти человека менее ясны и могут включать взаимодействия с родственными сигналами или цитокинами. В настоящее время мало что известно об антигенной специфичности клеток, несущих латентный ВИЧ-1, хотя небольшая их часть может быть ВИЧ-1-специфичной (175).Однако человеческие CD4 + Т-клетки памяти проявляют перекрестную реактивность, и специфичность к антигенам, никогда не встречавшимся, может быть обнаружена среди Т-клеток памяти CD4 + в периферической крови (176). Как обсуждалось выше, ожидается, что стимулы, действующие через TCR, будут активировать экспрессию латентного ВИЧ-1, но это может не относиться к пролиферации, управляемой цитокинами. Цитокинами, участвующими в гомеостазе и выживании Т-клеток памяти, являются ИЛ-7 и ИЛ-15 (обзор в 177). IL-7 необходим для стимуляции гомеостатической пролиферации Т-клеток памяти CD4 + .У мышей, дефицитных по IL-7 (или IL-7R), резко снизился общий уровень Т-лимфоцитов, уменьшился размер селезенки и уменьшилась клеточность (178). IL-15 также играет роль в гомеостатической пролиферации Т-клеток памяти CD4 + (179). Ранние исследования in vitro показали, что IL-7 действительно может индуцировать экспрессию латентного ВИЧ-1 (180, 181). Однако у пациентов, получающих АРТ, инфузия ИЛ-7 приводит к пролиферации Т-клеток памяти CD4 + , включая латентно инфицированные клетки, с незначительной индукцией экспрессии гена ВИЧ-1 или без нее (182, 183). Исследования in vitro на первичной клеточной модели латентного периода ВИЧ-1 подтверждают, что латентно инфицированные клетки могут пролиферировать в ответ на ИЛ-7 (плюс ИЛ-2) без усиления экспрессии гена ВИЧ-1 (169). Эти исследования предполагают, что латентный резервуар может поддерживаться в Т-клетках памяти, претерпевая гомеостатический оборот. Анализ подмножеств Т-клеток памяти предоставил дополнительное понимание этой проблемы.

Память CD4

+ Подмножества Т-клеток

Т-клетки памяти можно разделить на два основных подмножества: центральные клетки памяти (T CM ) и эффекторные клетки памяти (T EM ) на основе экспрессии хоминговых и хемокиновых рецепторов. участвуют в преимущественном перемещении во вторичные лимфоидные органы или периферические участки, соответственно (184).ДНК ВИЧ-1 предпочтительно содержится в T CM и другом подмножестве T-клеток памяти, переходных T-клетках памяти (T TM ) (21). T TM имеют фенотип (CD45RA , CD27 + , CCR7 ), промежуточный между T CM и T EM . Два основных подмножества Т-клеток памяти CD4 + , которые содержат латентный ВИЧ-1, T CM и T TM , могут обеспечивать более стабильный резервуар для ВИЧ-1, чем клетки T EM , которые имеют более высокий индекс пролиферации и более подвержены запрограммированной гибели клеток (21, 185).Недавнее исследование с использованием анализа роста вируса, а не ПЦР, продемонстрировало репликационно-компетентный ВИЧ-1, персистирующий в T CM , но в гораздо меньшей степени в T TM , что указывает на то, что T CM может представлять собой основной источник стойкого ВИЧ. -1 у большинства пациентов (186).

Другим недавно определенным подмножеством Т-клеток памяти CD4 + , которые могут способствовать сохранению ВИЧ-1, является подмножество Т-клеток памяти, подобных стволовым клеткам (T SCM ) (187). T SCM фенотипически сходны с наивными Т-клетками (T N ) в том, что они CD45RO , CD45RA + и CCR7 + .Однако они также экспрессируют поверхностные маркеры, характерные для клеток памяти, такие как CD95 и IL-2Rβ (187). T SCM быстро реагирует на антиген и секретирует IFN-γ, IL-2 и TNF. Их также стимулирует пролиферация IL-7. Было предложено пошаговое прогрессирование от T N к T SCM до T CM до T EM , при этом T SCM потенциально способен вызывать другие типы Т-клеток памяти и самообновление при стимуляции. . T SCM может быть инфицирован ВИЧ-1 in vitro , а у пациентов, получающих АРТ, ДНК ВИЧ-1 присутствует в T SCM на более высоком уровне, чем в других подмножествах памяти (188).Хотя латентно инфицированный T SCM составляет лишь небольшую часть от общего резервуара, они могут иметь особое значение из-за их стабильности и способности к самообновлению (23, 188).

Таким образом, анализ подмножеств памяти показывает, что геномы ВИЧ-1 распределены по множеству подмножеств клеток памяти, с более высокими частотами в подмножествах с большим потенциалом выживания. Остается несколько вопросов. Одна из проблем заключается в том, что многие исследования распределения геномов ВИЧ-1 в субпопуляциях Т-клеток основаны в первую очередь на измерениях провирусной ДНК на основе ПЦР.Это проблематично, поскольку подавляющее большинство провирусов в покоящихся CD4 + Т-лимфоцитах от пролеченных пациентов сильно дефектны (189). Также существует значительная вариабельность от пациента к пациенту в распределении вирусных геномов внутри этих подмножеств. Наконец, эти подмножества не статичны и могут взаимно превращаться способами, которые еще не полностью поняты, и поэтому неясно, сохраняется ли латентный ВИЧ-1 стабильно в данном подмножестве.

Анатомическое распределение латентного резервуара

Большинство исследований образца латентного резервуара CD4 + Т-лимфоцитов периферической крови.Учитывая непрерывную рециркуляцию и широкое распространение Т-клеток памяти в тканях, обычно предполагается, что латентно инфицированные покоящиеся CD4 + Т-клетки будут присутствовать в большинстве вторичных лимфоидных органов и в нелимфоидных тканях (190–192). Ранние исследования продемонстрировали примерно равную частоту латентно инфицированных клеток в крови и лимфатических узлах (12). В модели SIV латентно инфицированные покоящиеся CD4 + Т-клетки были продемонстрированы в крови, лимфатических узлах и селезенке (45, 46). Интересно, что, как обсуждается ниже, некоторые недавно описанные популяции клеток памяти, которые не присутствуют в крови, также могут способствовать сохранению ВИЧ-1.

ВИЧ-1 может инфицировать фолликулярные хелперные Т-клетки (T FH ) (193–196), и эта популяция привлекла значительное внимание, потому что CD8 + CTL не имеют хемокиновых рецепторов, необходимых для миграции в В-клеточные фолликулы (196), таким образом, фолликулы становятся местом «иммунной привилегии». В подгруппе макак-резус, которые спонтанно контролируют SIV, репликация вируса ограничена T FH , предположительно потому, что CD8 + CTL лизируют инфицированные клетки в другом месте узла (196).Степень, в которой T FH служит долгосрочным резервуаром ВИЧ-1 при оптимальной АРТ, еще предстоит определить. Если латентно инфицированный T FH сохраняется, стратегии эрадикации ВИЧ-1, возможно, должны включать не только агенты, обращающие латентный период, и стимулы для усиления ответа ЦТЛ CD8 + (197), но также вмешательства для разрушения В-клеточных фолликулов для обеспечения доступа CTL (196).

Другая популяция Т-клеток памяти, которая потенциально может содержать латентный ВИЧ-1, — это популяции резидентных Т-клеток памяти (T RM ) (198, 199).Новаторские исследования мышиной системы продемонстрировали широкое распространение Т-клеток памяти CD4 + , в том числе в нелимфоидных тканях, таких как печень и легкие (190). Субпопуляции клеток памяти могут генерироваться или рекрутироваться в определенные нелимфоидные ткани, где они находятся в течение длительных периодов времени (192, 199). Эти T RM лишены экспрессии CCR7 и имеют общие фенотипические и функциональные свойства с T EM . Однако, в отличие от других подмножеств памяти, они экспрессируют CD69, лектин клеточной поверхности, регуляция которого повышается в ранние сроки после активации Т-клеток.У людей большинство клеток T EM в лимфоидной ткани и тканях слизистой оболочки, включая легкие и кишечник, экспрессируют CD69 и, следовательно, могут удерживаться в этих сайтах как T RM (191, 200). Кожа человека также содержит значительные популяции T RM (198). До сих пор T RM не исследовался напрямую на наличие латентного ВИЧ-1. Однако стойкий ВИЧ-1 был обнаружен в лимфоидной ткани кишечника у лиц, получающих АРТ (201, 202). T RM выделяются в собственной пластинке слизистой оболочки и среди интраэпителиальных лимфоцитов, и возможно, что T RM несут ВИЧ-1.Многие CD4 + T RM проявляют активированные фенотипы со сниженной поверхностной экспрессией CD28 (191), и поэтому неясно, может ли латентная инфекция развиваться в этих клетках. Дальнейшая характеристика тканеспецифических резервуаров ВИЧ-1 является важным приоритетом исследований.

Доказательства клональной экспансии инфицированных клеток

Рассмотрение механизма гомеостаза клеток памяти предполагает, что стабильность латентного резервуара, по крайней мере, частично зависит от способности инфицированных клеток к пролиферации.Несколько исследований предоставили прямые доказательства клональной экспансии инфицированных клеток, начиная с исследований RV (100, 102). Хотя пациенты, начинающие АРТ во время хронической инфекции, являются носителями различных квазивидов вируса (138), в ПЖ часто преобладают идентичные последовательности, обнаруживаемые при независимой выборке в течение нескольких месяцев или лет. Происхождение этих последовательностей неизвестно, но может отражать инфицирование клеток, которые затем пролиферируют, давая начало множеству клеток-потомков, несущих идентичные провирусы (100, 102, 203).Доля идентичных последовательностей ВИЧ-1 в образцах от пациентов, получающих АРТ, увеличивается со временем, что соответствует пролиферации инфицированных клеток (145). В более поздних исследованиях использовался анализ сайтов интеграции для получения окончательных доказательств пролиферации инфицированных клеток. Сайты интеграции в разных клетках, как правило, различны и широко распределены по геному человека. Ранние исследования клеточных линий, инфицированных in vitro, ВИЧ-1 (204) и покоящихся CD4 + Т-клеток пациентов, получающих АРТ (205), выявили сильное предпочтение интеграции внутри активных транскрипционных единиц.Однако интеграция происходит в любой ориентации по отношению к гену-хозяину, и консенсусная последовательность в сайте интеграции отсутствует. Следовательно, точная человеческая последовательность на стыке ДНК хозяина и ВИЧ-1 однозначно идентифицирует отдельные события инфекции и, таким образом, все клональное потомство одной инфицированной клетки. Кроме того, новый анализ глубокого секвенирования позволяет подсчитывать клональное потомство одной инфицированной клетки в образце путем обнаружения различий в точках случайного разрыва во фрагментах разрезанной ДНК, содержащих один и тот же сайт интеграции (170, 206).Применение этого и родственных подходов к CD4 + Т-лимфоцитам у пациентов, получающих АРТ, предоставило убедительные доказательства клональной экспансии (170, 171, 207). Maldarelli et al. показали, что 43% из 2410 сайтов интеграции в Т-клетках CD4 + от 5 пациентов находились в клонально размноженных клетках (170). Обнаружение того, что несколько клеток с одним и тем же сайтом интеграции могут быть захвачены в одном образце крови, отражает резкую клональную экспансию in vivo .

Интересно, что некоторые увеличенные клоны имели провирусы, интегрированные в человеческие гены, связанные с ростом клеток, и некоторые из этих генов, как было обнаружено, содержат интегрированные провирусы в нескольких независимых исследованиях (170, 171, 205, 207, 208).К ним относятся миокардин-подобный белок 2 ( MKL2) , фактор транскрипции и основной фактор транскрипции лейциновой молнии 2 ( BACh3 ), регулятор транскрипции, влияющий на рост, активацию, старение и цитокиновый гомеостаз лимфоцитов. Для этих генов события интеграции были обнаружены в определенных областях гена и в той же транскрипционной ориентации, что и ген хозяина. Этот искаженный паттерн отражает процесс отбора после интеграции, который способствует росту in vivo и выживанию клеток с этими событиями интеграции, поскольку эти паттерны не наблюдались при инфекциях in vitro (170, 171, 204).Эти результаты открывают интересную возможность того, что интеграция в определенные гены хозяина способствует персистенции ВИЧ-1, стимулируя пролиферацию инфицированных клеток способом, отличным от гомеостатической пролиферации. Молекулярные механизмы в настоящее время неясны.

Предостережение к этим исследованиям заключается в том, что используемые методы не захватывают полную последовательность интегрированного провируса. Некоторые методы фиксируют только соединение между ДНК хозяина и ВИЧ-1. Учитывая, что подавляющее большинство провирусов являются дефектными в результате больших внутренних делеций или гипермутации, опосредованной APOBEC3G (189, 207), следует предположить, что большинство размноженных клонов несут дефектные провирусы.Нет никакого избирательного давления на клетки, несущие дефектные провирусы, которые не продуцируют вирусные белки. Предыдущие исследования описали увеличенные клоны, несущие дефектные провирусы, некоторые из которых сохраняются в течение многих лет (22, 209). Однако в недавнем отчете описывается резкое увеличение in vivo инфицированного клона Т-лимфоцитов CD4 + у пролеченного пациента, у которого также была плоскоклеточная карцинома (210). Важно отметить, что этот клон был способен продуцировать компетентный к репликации вирус.Сайт интеграции не может быть точно локализован, потому что он находится в области повторяющейся последовательности. Было обнаружено, что клон широко распространен в местах метастатической опухоли по всему телу, что повышает вероятность того, что клональная экспансия произошла в ответ на опухолевый антиген. Актуальный вопрос, имеющий большое значение, заключается в том, в какой степени увеличенные клеточные клоны несут репликационно-компетентный ВИЧ-1.

Последствия

Стабильность латентного резервуара — основная причина того, что инфекция ВИЧ-1 не может быть излечена.Нормальные механизмы, поддерживающие иммунологическую память, дают простое объяснение этой стабильности. Однако пул латентно инфицированных клеток не статичен. В то время как общий размер пула уменьшается очень медленно, клетки в резервуаре постоянно активируются для производства вируса, что проявляется в виде остаточной виремии. Эти клетки могут погибнуть, но гомеостатическая пролиферация клеток памяти помогает уравновесить потерю. Кроме того, более автономный процесс пролиферации клеток, управляемый зависимыми от сайтов интеграции изменениями в экспрессии генов-хозяев, может позволить некоторым инфицированным клеткам претерпеть резкую клональную экспансию.Попытки воздействовать на латентный резервуар обычно предполагали, что зависящее от вмешательства снижение частоты латентно инфицированных клеток будет стабильным, так что повторные вмешательства в конечном итоге позволят вылечить. Возможность того, что субпопуляции инфицированных клеток могут продолжать размножаться, может еще больше осложнить усилия по искоренению.

Динамика скрытого резервуара. АРТ в значительной степени блокирует новое инфицирование восприимчивых клеток. У пациентов, получающих длительную АРТ, пул латентно инфицированных клеток чрезвычайно стабилен (t½ = 3.7 лет), так что оборот клеток памяти должен в значительной степени уравновешиваться пролиферацией ранее инфицированных клеток. Латентно инфицированные CD4 + Т-клетки памяти в состоянии покоя иногда сталкиваются с соответствующим родственным антигеном (или перекрестно реагирующим антигеном) и активируются. Активация обращает латентность, обеспечивая экспрессию вирусных генов и производство вирусов. У пациентов, получающих АРТ, высвободившиеся вирусы не могут успешно инфицировать новые клетки, но могут быть обнаружены на очень низких уровнях в плазме, где они составляют остаточную виремию (RV).Наиболее продуктивно инфицированные клетки быстро погибают от AICD, CPE или лизиса CTL. Возможно, что некоторая степень управляемой антигеном пролиферации может происходить без активации экспрессии вирусного гена. Гомеостатическая пролиферация клеток памяти также может происходить без реактивации экспрессии вирусных генов. Для некоторых инфицированных клеток интеграция провируса в гены, связанные с ростом клеток, также может стимулировать пролиферацию. См. Ссылки в тексте.

Благодарности

Мы благодарим Dr.Джанет Силичиано за критическое прочтение рукописи.

Грантовая поддержка

Эта работа была поддержана коллабораториями Martin Delaney CARE и DARE (гранты NIH AI096113 и 1U19AI096109), грантом ARCHE для совместных исследований Фонда исследований СПИДа (amFAR 108165-50-RGRL), Центр исследований СПИДа Джонса Хопкинса (P30AI094189), грант NIH 43222, а также Медицинский институт Говарда Хьюза и Фонд Билла и Мелинды Гейтс. D.L.F.поддерживается грантами NIH AI100119, {«type»: «entrez-nucleotide», «attrs»: {«text»: «AI106697», «term_id»: «3476992», «term_text»: «AI106697»}} AI106697, и {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «HL116136», «term_id»: «1051693630», «term_text»: «HL116136»}} HL116136.

Список литературы

1. Исследовательская группа INSIGHT START. Lundgren JD, Babiker AG, Gordin F, Emery S, Grund B, Sharma S, Avihingsanon A, Cooper DA, Fatkenheuer G, Llibre JM, Molina JM, Munderi P, Schechter M, Wood R, Klingman KL, Collins S, Lane HC , Филипс А.Н., Нитон Дж. Д..Начало антиретровирусной терапии при ранней бессимптомной ВИЧ-инфекции. N Engl J Med. 2015; 373: 795–807. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2. Данел С., Мо Р., Габиллард Д., Бадже А., Ле Карру Дж., Уасса Т., Уаттара Е., Анциан А., Нтакпе Дж. Б., Минга А., Куаме Г. М., Бухусу Ф., Эмием А., Куаме А., Инвули А., Тони Т. Д., Ахибо. H, Кабран М., Рабе С., Сидибе Б., Нзунету Дж., Конан Р., Нокоро Дж., Гуэсс П., Мессоу Э, Дохун Л., Камагате С., Яо А., Амон С., Куаме А. Б., Куа А., Куаме Е., Ндри Й, Ба-Гомис О, Далигоу М., Акундзе С., Хаверлендер Д., Ани А., Дембеле Ф., Коне Ф., Гехи С., Канга С., Коуле С., Сери Дж., Ойеби М., Мбакоп Н., Макайла О, Бабатунде С., Бабатунде Н., Bleoue G, Tchoutedjem M, Kouadio AC, Sena G, Yededji SY, Assi R, Bakayoko A, Mahassadi A, Attia A, Oussou A, Mobio M, Bamba D, Koman M, Horo A, Deschamps N, Chenal H, Sassan- Morokro M, Konate S, Aka K, Aoussi E, Journot V, Nchot C, Karcher S, Chaix ML, Rouzioux C, Sow PS, Perronne C, Girard PM, Menan H, Bissagnene E, Kadio A, Ettiegne-Traore V, Moh-Semde C, Kouame A, Massumbuko JM, Chene G, Dosso M, Domoua SK, N’Dri-Yoman T., Salamon R, Eholie SP, Anglaret X TEMPRANO ANRS 12136 Study Group.Испытание ранних антиретровирусных препаратов и превентивной терапии изониазидом в Африке. N Engl J Med. 2015; 373: 808–822. [PubMed] [Google Scholar] 3. Gunthard HF, Aberg JA, Eron JJ, Hoy JF, Telenti A, Benson CA, Burger DM, Cahn P, Gallant JE, Glesby MJ, Reiss P, Saag MS, Thomas DL, Jacobsen DM, Volberding PA International Antivirus Society — Группа США . Антиретровирусное лечение ВИЧ-инфекции у взрослых: рекомендации 2014 г. группы Международного антивирусного общества-США. ДЖАМА. 2014; 312: 410–425. [PubMed] [Google Scholar] 4.Гулик Р.М., Меллорс Дж. В., Хавлир Д., Эрон Дж. Дж., Гонсалес К., МакМахон Д., Ричман Д. Д., Валентайн Ф. Т., Йонас Л., Мейбом А., Эмини Э. А., Ходакевиц Дж. А. Лечение индинавиром, зидовудином и ламивудином у взрослых с инфекцией вируса иммунодефицита человека и предшествующей антиретровирусной терапией. N Engl J Med. 1997; 337: 734–739. [PubMed] [Google Scholar] 5. Хаммер С.М., Сквайрс К.Э., Хьюз М.Д., Граймс Дж. М., Деметер Л. М., Карриер Дж. С., Эрон Дж. Дж., Младший, Фейнберг Дж. Контролируемое испытание двух аналогов нуклеозидов плюс индинавир на людях с инфекцией вируса иммунодефицита человека и количеством клеток CD4 200 на кубический миллиметр или меньше.Группа клинических испытаний СПИДа 320 Исследовательская группа. N Engl J Med. 1997; 337: 725–733. [PubMed] [Google Scholar] 6. Перельсон А.С., Эссунгер П., Цао И., Весанен М., Херли А., Саксела К., Марковиц М., Хо Д.Д. Характеристики распада ВИЧ-1-инфицированных компартментов во время комбинированной терапии. Природа. 1997; 387: 188–191. [PubMed] [Google Scholar] 7. Дэйви Р. Т., младший, Бхат Н., Йодер К., Чун Т. В., Меткалф Дж. А., Дьюар Р., Натараджан В., Лемпицки Р. А., Адельсбергер Дж. В., Миллер К. Д., Ковач Дж. А., Полис М. А., Уокер Р. Е., Фаллон Дж., Мазур Н., Джи Д., Базелер М, Димитров Д.С., Фаучи А.С., Переулок HC.Динамика ВИЧ-1 и Т-лимфоцитов после прекращения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у пациентов с устойчивой вирусной супрессией в анамнезе. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1999; 96: 15109–15114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Rothenberger MK, Keele BF, Wietgrefe SW, Fletcher CV, Beilman GJ, Chipman JG, Khoruts A, Estes JD, Anderson J, Callisto SP, Schmidt TE, Thorkelson A, Reilly C, Perkey K, Reimann T.G., Utay NS, Nganou Makamdop К., Стивенсон М., Дук Д.К., Хаазе А.Т., Шакер Т.В.После прерывания лечения в результате мультифокальной инфекции в лимфатических тканях возникает большое количество вариантов ВИЧ-отскока / основателя. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112: E1126–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Ричман Д.Д., Марголис Д.М., Делани М., Грин В.С., Хазуда Д., Померанц Р.Дж. Проблема поиска лекарства от ВИЧ-инфекции. Наука. 2009; 323: 1304–1307. [PubMed] [Google Scholar] 10. Дикс С.Г., Отран Б., Беркхаут Б., Бенкиран М., Кэрнс С., Чомонт Н., Чун Т.В., Черчилль М., Мацио М.Д., Катлама С., Лафейлад А., Лэнди А., Ледерман М., Левин С.Р., Мальдарелли Ф., Марголис Д., Марковиц М. , Мартинес-Пикадо Дж., Маллинс Дж. И., Меллорс Дж., Морено С., О’Догерти Ю., Палмер С., Пенико М. С., Петерлин М., Поли Дж., Роути Дж. П., Рузиу К., Сильвестри Дж., Стивенсон М., Теленти А., Линт CV, Вердин Э., Вулфри А., Зайя Дж., Барре-Синусси Ф. Научная рабочая группа Международного общества борьбы со СПИДом по лечению ВИЧ.На пути к излечению от ВИЧ: глобальная научная стратегия. Nat Rev Immunol. 2012; 12: 607–614. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Чун Т.В., Финци Д., Марголик Дж., Чедвик К., Шварц Д., Силичиано Р.Ф. Судьба ВИЧ-1-инфицированных Т-клеток in vivo: количественный анализ перехода к стабильной латентности. Nat Med. 1995; 1: 1284–1290. [PubMed] [Google Scholar] 12. Чун Т.В., Каррут Л., Финци Д., Шен Х, ДиДжузеппе Дж. А., Тейлор Х., Херманкова М., Чедвик К., Марголик Дж., Куинн Т.С., Куо Ю.Х., Брукмейер Р., Зейгер М.А., Бардич-Крово П., Силичиано Р.Ф.Количественная оценка латентных тканевых резервуаров и общей вирусной нагрузки организма при ВИЧ-1-инфекции. Природа. 1997. 387: 183–188. [PubMed] [Google Scholar] 13. Финци Д., Германкова М., Пирсон Т., Каррут Л. М., Бак С., Чейссон Р. Э., Куинн Т. К., Чедвик К., Марголик Дж., Брукмейер Р., Галлант Дж., Марковиц М., Хо Д. Д., Ричман Д. Д., Силичиано Р.Ф. Выявление резервуара ВИЧ-1 у пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию. Наука. 1997; 278: 1295–1300. [PubMed] [Google Scholar] 14. Wong JK, Hezareh M, Gunthard HF, Havlir DV, Ignacio CC, Spina CA, Richman DD.Восстановление репликационно-компетентного ВИЧ, несмотря на длительное подавление плазменной виремии. Наука. 1997; 278: 1291–1295. [PubMed] [Google Scholar] 15. Чун Т.В., Стейвер Л., Мизелл С.Б., Элер Л.А., Мичан Дж.А., Баселер М., Ллойд А.Л., Новак М.А., Фаучи А.С. Наличие индуцибельного латентного резервуара ВИЧ-1 во время высокоактивной антиретровирусной терапии. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997; 94: 13193–13197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, Margolick JB, Chadwick K, Pierson T., Smith K, Lisziewicz J, Lori F, Flexner C, Quinn TC, Chaisson RE, Rosenberg E, Walker B, Gange S, Gallant J, Siliciano RF .Скрытая инфекция CD4 + Т-клеток обеспечивает механизм сохранения ВИЧ-1 на протяжении всей жизни даже у пациентов, получающих эффективную комбинированную терапию. Nat Med. 1999; 5: 512–517. [PubMed] [Google Scholar] 17. Силичиано Дж. Д., Кайдас Дж., Финци Д., Куинн Т. К., Чедвик К., Марголик Дж. Б., Ковач С., Ганге С. Дж., Силичиано Р. Ф. Долгосрочные последующие исследования подтверждают стабильность латентного резервуара ВИЧ-1 в покоящихся CD4 + Т-клетках. Nat Med. 2003; 9: 727–728. [PubMed] [Google Scholar] 18. Крукс А.М., Бейтсон Р., Коуп А.Б., Даль Н.П., Григгс М.К., Курук Д.Д., Гей К.Л., Эрон Дж.Дж., Марголис Д.М., Бош Р.Дж., Арчин Н.М.Точная количественная оценка латентного резервуара ВИЧ-1: последствия для стратегий искоренения. J Infect Dis 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Пирсон Т., Хоффман Т.Л., Бланксон Дж., Финци Д., Чедвик К., Марголик Дж. Б., Бак С., Силичиано Дж. Д., Домс Р. У., Силичиано Р. Ф. Характеристика использования хемокиновых рецепторов вирусов в латентном резервуаре вируса иммунодефицита человека типа 1. J. Virol. 2000; 74: 7824–7833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Бренчли Дж. М., Хилл Б. Дж., Амброзак Д. Р., Прайс Д. А., Гуэнага Ф. Дж., Казазза Дж. П., Куруппу Дж., Яздани Дж., Мигуэлес С. А., Коннорс М., Родерер М., Дуек, округ Колумбия, Куп РА.Подмножества Т-клеток, которые содержат вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) in vivo: значение для патогенеза ВИЧ. J Virol. 2004. 78: 1160–1168. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Хомонт Н., Эль-Фар М, Анкута П., Траутманн Л., Прокопио Ф.А., Яссин-Диаб Б., Буше Дж., Буласель М. Р., Гаттас Г., Бренчли Дж. М., Шакер Т. В., Хилл Б.Дж., Дуек, округ Колумбия, Роути Дж. П., Хаддад Е. К., Секали RP. Размер и устойчивость резервуара ВИЧ обусловлены выживаемостью Т-клеток и гомеостатической пролиферацией. Nat Med. 2009; 15: 893–900. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22.Йозефссон Л., фон Стокенстрём С., Фариа Н. Р., Синклер Э, Баккетти П., Киллиан М., Эплинг Л., Тан А., Хо Т., Лемей П., Шао В., Хант П. В., Сомсук М., Уайли В., Доуек, округ Колумбия, Леб Л., Кастер Дж., Хох Р., Пул Л., Дикс С. Г., Хехт Ф., Палмер С. Резервуар ВИЧ-1 у восьми пациентов, получающих длительную супрессивную антиретровирусную терапию, стабилен с небольшими генетическими изменениями с течением времени. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110: E4987–96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Jaafoura S, de Goer de Herve MG, Hernandez-Vargas EA, Hendel-Chavez H, Abdoh M, Mateo MC, Krzysiek R, Merad M, Seng R, Tardieu M, Delfraissy JF, Goujard C, Taoufik Y.Прогрессивное сокращение латентного резервуара ВИЧ вокруг ядра менее дифференцированных CD4 (+) Т-клеток памяти. Nat Commun. 2014; 5: 5407. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Карн Дж. Молекулярная биология латентного периода ВИЧ: разрыв и восстановление Tat-зависимой транскрипционной цепи. Curr Opin ВИЧ СПИД. 2011; 6: 4–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Арчин Н.М., Сунг Дж. М., Гарридо К., Сориано-Сарабия Н., Марголис Д. М.. Искоренение инфекции ВИЧ-1: стремление избавиться от стойкого патогена.Nat Rev Microbiol. 2014; 12: 750–764. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Катлама С., Дикс С. Г., Отран Б., Мартинес-Пикадо Дж., Ван Лунзен Дж., Рузиу К., Миллер М., Велла С., Шмитц Дж. Э., Алерс Дж., Ричман Д. Д., Секали Р. П.. Препятствия на пути к излечению от ВИЧ: новые способы нацеливания и искоренения резервуаров ВИЧ-1. Ланцет. 2013; 381: 2109–2117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Perng GC, Jones C. К пониманию цикла латентной реактивации вируса простого герпеса 1 типа. Междисциплинарная перспектива Infect Dis.2010; 2010: 262415. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Пятак М-младший, Сааг М.С., Ян Л.К., Кларк С.Дж., Каппес Дж.С., Лук К.С., Хан Б.Х., Шоу Г.М., Лифсон Дж.Д. Высокий уровень ВИЧ-1 в плазме на всех стадиях инфицирования определяется с помощью конкурентной ПЦР. Наука. 1993; 259: 1749–1754. [PubMed] [Google Scholar] 34. Заимствовать П., Левицки Х., Вей Х, Хорвиц М.С., Пеффер Н., Мейерс Х., Нельсон Дж. А., Гайрин Дж. Э., Хан Б. Х., Олдстоун М.Б., Шоу Г.М. Противовирусное давление, оказываемое ВИЧ-1-специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL) во время первичной инфекции, демонстрируется быстрым отбором ускользающего вируса CTL.Nat Med. 1997; 3: 205–211. [PubMed] [Google Scholar] 35. Вэй Х, Деккер Дж. М., Ван С., Хуэй Х., Каппес Дж. К., Ву Х, Салазар-Гонсалес Дж. Ф., Салазар М. Г., Килби Дж. М., Сааг М. С., Комарова Н. Л., Новак М. А., Хан Б. Х., Квонг П. Д., Шоу Г. М.. Нейтрализация антител и ускользание от ВИЧ-1. Природа. 2003. 422: 307–312. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ричман Д.Д., Рин Т., Литтл С.Дж., Петропулос С.Дж. Быстрая эволюция нейтрализующего ответа антител на ВИЧ-инфекцию 1 типа. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100: 4144–4149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37.Leslie AJ, Pfafferott KJ, Chetty P, Draenert R, Addo MM, Feeney M, Tang Y, Holmes EC, Allen T., Prado JG, Altfeld M, Brander C, Dixon C, Ramduth D, Jeena P, Thomas SA, St John A, Роуч Т.А., Купфер Б., Луцци Дж., Эдвардс А., Тейлор Дж., Лайалл Х., Тюдор-Уильямс Дж., Новелли V, Мартинес-Пикадо Дж., Кипиела П., Уокер Б.Д., Гоулдер П.Дж. Эволюция ВИЧ: CTL ускользают от мутации и реверсии после передачи. Nat Med. 2004. 10: 282–289. [PubMed] [Google Scholar] 38. Jones NA, Wei X, Flower DR, Wong M, Michor F, Saag MS, Hahn BH, Nowak MA, Shaw GM, Borrow P.Детерминанты вируса иммунодефицита человека типа 1 ускользают от первичного ответа цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 +. J Exp Med. 2004; 200: 1243–1256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Фрост С.Д., Рин Т., Смит Д.М., Косаковский пруд С.Л., Лю Й., Паксинос Э., Чаппи С., Галович Дж., Бошейн Дж., Петропулос С.Дж., Литтл С.Дж., Ричман Д.Д. Ответ нейтрализующих антител стимулирует эволюцию оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1 во время недавней ВИЧ-инфекции. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2005; 102: 18514–18519.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Wood N, Bhattacharya T., Keele BF, Giorgi E, Liu M, Gaschen B., Daniels M, Ferrari G, Haynes BF, McMichael A, Shaw GM, Hahn BH, Korber B., Seoighe C. Эволюция ВИЧ в ранней инфекции: давление отбора , шаблоны вставки и удаления, а также влияние APOBEC. PLoS Pathog. 2009; 5: e1000414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Дэн К., Пертя М., Ронгво А., Ван Л., Дюран СМ, Гиаур Дж., Лай Дж., МакХью Х. Л., Хао Х., Чжан Х., Марголик Дж. Б., Гурер С., Мерфи А.Дж., Валенсуэла Д.М., Янкопулос Г.Д., Дикс С.Г., Строиг Т. , Кумар П., Силичиано Дж.Д., Зальцберг С.Л., Флавелл Р.А., Шан Л., Силичиано Р.Ф.Широкий CTL-ответ необходим для устранения латентного ВИЧ-1 из-за преобладания ускользающих мутаций. Природа. 2015; 517: 381–385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Чун Т.В., Энгель Д., Берри М.М., Ши Т., Кори Л., Фаучи А.С. Раннее создание пула латентно инфицированных покоящихся CD4 (+) Т-клеток во время первичной инфекции ВИЧ-1. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 8869–8873. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Бакхейт Р.В., 3-е место, Сальгадо М, Мартинс К.О., Бланксон Дж. Влияние вирусных резервуаров на элитный контроль над инфекцией ВИЧ-1.Cell Mol Life Sci. 2013; 70: 1009–1019. [PubMed] [Google Scholar] 44. Персо Д., Гей Х., Зиемняк С., Чен Ю. Х., Пятак М., младший, Чун Т. В., Штамм М., Ричман Д., Лузуриага К. Отсутствие выявляемой виремии ВИЧ-1 после прекращения лечения у младенца. N Engl J Med. 2013; 369: 1828–1835. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Шен А., Зинк М.С., Манковски Дж. Л., Чедвик К., Марголик Дж. Б., Каррут Л. М., Ли М., Клементс Дж. Э., Силичиано РФ. Покоящиеся CD4 + Т-лимфоциты, но не тимоциты, обеспечивают скрытый вирусный резервуар в модели обезьяньего вируса иммунодефицита — Macaca nemestrina у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию.J Virol. 2003; 77: 4938–4949. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Dinoso JB, Rabi SA, Blankson JN, Gama L, Mankowski JL, Siliciano RF, Zink MC, Clements JE. Модель макаки, ​​инфицированной вирусом иммунодефицита обезьян, для изучения вирусных резервуаров, которые сохраняются во время высокоактивной антиретровирусной терапии. J Virol. 2009; 83: 9247–9257. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Уитни Дж. Б., Хилл А. Л., Санисетти С., Пеналоза-Макмастер П., Лю Дж., Шетти М., Паренто Л., Кабрал С., Шилдс Дж., Блэкмор С., Смит Дж. Ю., Бринкман А. Л., Питер Л. Е., Мэтью С. И., Смит К. М., Бордуччи Е. Н., Розенблум Д.И., Льюис М.Г., Хаттерсли Дж., Ли Б., Хессельгессер Дж., Гелезиунас Р., Робб М.Л., Ким Дж. Х., Майкл Н.Л., Баруш Д.Х.Быстрый посев вирусного резервуара перед вирусом SIV у макак-резусов. Природа. 2014; 512: 74–77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Rouzine IM, Weinberger AD, Weinberger LS. Эволюционная роль латентного периода ВИЧ в усилении передачи вируса. Клетка. 2015; 160: 1002–1012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Марголик Дж. Б., Фолькман Д. Д., Folks TM, Fauci AS. Амплификация инфекции HTLV-III / LAV за счет антиген-индуцированной активации Т-клеток и прямого подавления вирусом бластогенных ответов лимфоцитов.J Immunol. 1987; 138: 1719–1723. [PubMed] [Google Scholar] 51. Zhang Z, Schuler T, Zupancic M, Wietgrefe S, Staskus KA, Reimann KA, Reinhart TA, Rogan M, Cavert W, Miller CJ, Veazey RS, Notermans D, Little S, Danner SA, Richman DD, Havlir D, Wong J , Jordan HL, Schacker TW, Racz P, Tenner-Racz K, Letvin NL, Wolinsky S, Haase AT. Передача половым путем и распространение ВИО и ВИЧ в покоящихся и активированных CD4 + Т-клетках. Наука. 1999; 286: 1353–1357. [PubMed] [Google Scholar] 52. Дэн Х., Лю Р., Эллмайер В., Чхве С., Унутмаз Д., Буркхарт М., Ди Марцио П., Мармон С., Саттон Р. Э., Хилл К.М., Дэвис С.Б., Пайпер С.К., Шалл Т.Дж., Литтман Д.Р., Ландау Н.Р.Идентификация основного корецептора для первичных изолятов ВИЧ-1. Природа. 1996. 381: 661–666. [PubMed] [Google Scholar] 53. Алхатиб Дж., Комбадьер С., Бродер С.К., Фен Й., Кеннеди П.Е., Мерфи П.М., Бергер Е.А. CC CKR5: рецептор RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta в качестве кофактора слияния для макрофаготропного ВИЧ-1. Наука. 1996; 272: 1955–1958. [PubMed] [Google Scholar] 54. Wu L, Gerard NP, Wyatt R, Choe H, Parolin C, Ruffing N, Borsetti A, Cardoso AA, Desjardin E, Newman W, Gerard C, Sodroski J. CD4-индуцированное взаимодействие первичных гликопротеинов gp120 ВИЧ-1 с хемокином рецептор CCR-5.Природа. 1996; 384: 179–183. [PubMed] [Google Scholar] 55. Тркола А., Драгич Т., Артос Дж., Бинли Дж. М., Олсон В. К., Allaway GP, Ченг-Майер К., Робинсон Дж., Мэддон П. Дж., Мур Дж. П. CD4-зависимые, чувствительные к антителам взаимодействия между ВИЧ-1 и его корецептором CCR-5. Природа. 1996. 384: 184–187. [PubMed] [Google Scholar] 56. Choe H, Farzan M, Sun Y, Sullivan N, Rollins B, Ponath PD, Wu L, Mackay CR, LaRosa G, Newman W., Gerard N, Gerard C, Sodroski J. Бета-хемокиновые рецепторы CCR3 и CCR5 способствуют инфицированию путем первичные изоляты ВИЧ-1.Клетка. 1996; 85: 1135–1148. [PubMed] [Google Scholar] 57. Драгич Т., Литвин В., Allaway GP, Мартин С.Р., Хуанг Й., Нагашима К.А., Каянан К., Мэддон П.Дж., Куп Р.А., Мур Дж. П., Пакстон, Вашингтон. Проникновение ВИЧ-1 в клетки CD4 + опосредуется хемокиновым рецептором CC-CKR-5. Природа. 1996; 381: 667–673. [PubMed] [Google Scholar] 58. Bleul CC, Wu L, Hoxie JA, Springer TA, Mackay CR. Корецепторы ВИЧ CXCR4 и CCR5 по-разному экспрессируются и регулируются на Т-лимфоцитах человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997; 94: 1925–1930. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Mohammadi P, Desfarges S, Bartha I, Joos B, Zangger N, Munoz M, Gunthard HF, Beerenwinkel N, Telenti A, Ciuffi A. 24 часа жизни ВИЧ-1 в линии Т-клеток. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Набель Г., Балтимор Д. Индуцибельный фактор транскрипции активирует экспрессию вируса иммунодефицита человека в Т-клетках. Природа. 1987; 326: 711–713. [PubMed] [Google Scholar] 61. Bohnlein E, Lowenthal JW, Siekevitz M, Ballard DW, Franza BR, Greene WC. Одни и те же индуцибельные ядерные белки регулируют активацию митогена как гена рецептора интерлейкина-2-альфа, так и ВИЧ 1-го типа.Клетка. 1988. 53: 827–836. [PubMed] [Google Scholar] 62. Duh EJ, Maury WJ, Folks TM, Fauci AS, Rabson AB. Фактор некроза опухоли альфа активирует вирус иммунодефицита человека типа 1 посредством индукции связывания ядерного фактора с сайтами NF-каппа B в длинном концевом повторе. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1989; 86: 5974–5978. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Адамс М., Шармин Л., Кимптон Дж., Ромео Дж. М., Гарсия Дж. В., Петерлин Б.М., Гроудин М., Эмерман М. Клеточная латентность у инфицированных вирусом иммунодефицита человека людей с высокими уровнями CD4 может быть обнаружена по присутствию проксимальных к промотору транскриптов.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994; 91: 3862–3866. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Киношита С., Чен Б.К., Канешима Х., Нолан Г.П. Контроль хозяина паразитизма ВИЧ-1 в Т-клетках ядерным фактором активированных Т-клеток. Клетка. 1998. 95: 595–604. [PubMed] [Google Scholar] 65. Райс AP, Herrmann CH. Регулирование TAK / P-TEFb в CD4 + Т-лимфоцитах и ​​макрофагах. Curr HIV Res. 2003; 1: 395–404. [PubMed] [Google Scholar] 66. Лин Х, Ирвин Д., Канадзава С., Хуанг Л., Ромео Дж., Йен Т.С., Петерлин Б.М. Транскрипционные профили латентного вируса иммунодефицита человека у инфицированных людей: влияние Tat на хозяина и резервуар.J Virol. 2003; 77: 8227–8236. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Песслер F, Cron RQ. Взаимная регуляция ядерного фактора активированных Т-клеток и ВИЧ-1. Genes Immun. 2004. 5: 158–167. [PubMed] [Google Scholar] 68. Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, Ringeard M, Chable-Bessia C, Segeral E, Yatim A, Emiliani S, Schwartz O, Benkirane M. SAMHD1 — это специфический для дендритных и миелоидных клеток рестрикционный фактор ВИЧ-1, которому противодействует Vpx. Природа. 2011; 474: 654–657. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69.Бергер А., Соммер А.Ф., Цварг Дж., Хамдорф М., Вельцель К., Эсли Н., Паниц С., Рейтер А., Рамос И., Джатиани А., Малдер Л.С., Фернандес-Сесма А., Рутч Ф., Саймон В., Кениг Р., Флори Э. SAMHD1-дефицитные CD14 + клетки людей с синдромом Айкарди-Гутьереса очень чувствительны к инфекции ВИЧ-1. PLoS Pathog. 2011; 7: e1002425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Baldauf HM, Pan X, Erikson E, Schmidt S, Daddacha W, Burggraf M, Schenkova K, Ambiel I, Wabnitz G, Gramberg T, Panitz S, Flory E, Landau NR, Sertel S, Rutsch F, Lasitschka F, Kim B , Konig R, Fackler OT, Keppler OT.SAMHD1 ограничивает инфекцию ВИЧ-1 в покоящихся CD4 (+) Т-клетках. Nat Med. 2012; 18: 1682–1687. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Романи Б, Коэн Э.А. Вспомогательные белки лентивирусов Vpr и Vpx захватывают убиквитинлигазу cullin4-DDB1 (DCAF1) E3. Curr Opin Virol. 2012; 2: 755–763. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Зак Дж. А., Арриго С. Дж., Вайцман С. Р., Го А. С., Хейслип А., Чен И. С.. Попадание ВИЧ-1 в покоящиеся первичные лимфоциты: молекулярный анализ показывает лабильную латентную вирусную структуру. Клетка.1990; 61: 213–222. [PubMed] [Google Scholar] 73. Пирсон Т.К., Чжоу Ю., Киффер Т.Л., Рафф К.Т., Бак К., Силичиано Р.Ф. Молекулярная характеристика латентного периода до интеграции при инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. J Virol. 2002; 76: 8518–8531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 74. Тейлор Х.Э., Симмонс Г.Э., мл., Мэтьюз Т.П., Хатуа А.К., Попик В., Линдсли К.В., Д’Акуила Р.Т., Браун Х.А. Фосфолипаза D1 связывает активацию CD4 + Т-клеток с c-Myc-зависимым увеличением пула дезоксирибонуклеотидов и репликацией ВИЧ-1.PLoS Pathog. 2015; 11: e1004864. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Yoder A, Yu D, Dong L, Iyer SR, Xu X, Kelly J, Liu J, Wang W, Vorster PJ, Agulto L, Stephany DA, Cooper JN, Marsh JW, Wu Y. преодолеть ограничение кортикального актина в покоящихся CD4 Т-клетках. Клетка. 2008. 134: 782–792. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Дойч Г., Галлоуэй Н.Л., Гэн Х, Ян З., Монро К.М., Зепеда О, Хант П.В., Хатано Х., Совински С., Муньос-Ариас I, Грин В.Гибель клеток в результате пироптоза приводит к истощению Т-лимфоцитов CD4 при ВИЧ-1-инфекции. Природа. 2014; 505: 509–514. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Монро К.М., Ян З., Джонсон-младший, Гэн Х, Дойш Дж., Кроган Нью-Джерси, Грин В. Датчик ДНК IFI16 необходим для гибели лимфоидных CD4 T-клеток, абортивно инфицированных ВИЧ. Наука. 2014; 343: 428–432. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Munoz-Arias I, Doitsh G, Yang Z, Sowinski S, Ruelas D, Greene WC. Полученные из крови CD4 Т-клетки естественным образом сопротивляются пироптозу во время абортивной инфекции ВИЧ-1.Клеточный микроб-хозяин. 2015; 18: 463–470. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Вей X, Гош С.К., Тейлор М.Э., Джонсон В.А., Эмини Е.А., Дойч П., Лифсон Д.Д., Бонхоффер С., Новак М.А., Хан Б.Х. Вирусная динамика при инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. Природа. 1995; 373: 117–122. [PubMed] [Google Scholar] 80. Хо Д.Д., Нойман А.У., Перельсон А.С., Чен В., Леонард Дж. М., Марковиц М. Быстрый оборот вирионов плазмы и лимфоцитов CD4 при инфекции ВИЧ-1. Природа. 1995; 373: 123–126. [PubMed] [Google Scholar] 81.Перельсон А.С., Нойман А.Ю., Марковиц М., Леонард Дж. М., Хо Д. Д.. Динамика ВИЧ-1 in vivo: скорость клиренса вирионов, продолжительность жизни инфицированных клеток и время генерации вируса. Наука. 1996; 271: 1582–1586. [PubMed] [Google Scholar] 82. Ахмед Р., Грей Д. Иммунологическая память и защитный иммунитет: понимание их связи. Наука. 1996. 272: 54–60. [PubMed] [Google Scholar] 83. Сакаи К., Димас Дж., Ленардо М.Дж. Дополнительные белки Vif и Vpr независимо вызывают ВИЧ-1-индуцированную цитопатичность Т-клеток и остановку клеточного цикла.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103: 3369–3374. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Купер А., Гарсия М., Петровас С., Ямамото Т., Куп Р.А., Набель Г.Дж. ВИЧ-1 вызывает гибель клеток CD4 через ДНК-зависимую протеинкиназу во время интеграции вируса. Природа. 2013; 498: 376–379. [PubMed] [Google Scholar] 85. Уокер Б.Д., Чакрабарти С., Мосс Б., Парадис Т.Дж., Флинн Т., Дурно А.Г., Блумберг Р.С., Каплан Дж.С., Хирш М.С., Скули РТ. ВИЧ-специфические цитотоксические Т-лимфоциты у серопозитивных людей. Природа. 1987. 328: 345–348.[PubMed] [Google Scholar] 86. Куп Р.А., Сафрит Дж. Т., Цао Ю., Эндрюс К. А., МакЛеод Дж., Борковски В., Фартинг К., Хо Д. Д.. Временная ассоциация клеточных иммунных ответов с начальным контролем виремии при синдроме первичного вируса иммунодефицита человека 1 типа. J Virol. 1994; 68: 4650–4655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 87. Schmitz JE, Kuroda MJ, Santra S, Sasseville VG, Simon MA, Lifton MA, Racz P, Tenner-Racz K, Dalesandro M, Scallon BJ, Ghrayeb J, Forman MA, Montefiori DC, Rieber EP, Letvin NL, Reimann KA.Контроль виремии при инфицировании вирусом иммунодефицита обезьян CD8 + лимфоцитами. Наука. 1999; 283: 857–860. [PubMed] [Google Scholar] 88. Wong JK, Strain MC, Porrata R, Reay E, Sankaran-Walters S, Ignacio CC, Russell T, Pillai SK, Looney DJ, Dandekar S. Подавление CD8 + T-клеток in vivo siv-виремии не опосредуется клиренсом CTL продуктивно инфицированные клетки. PLoS Pathog. 2010; 6: e1000748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Klatt NR, Shudo E, Ortiz AM, Engram JC, Paiardini M, Lawson B, Miller MD, Else J, Pandrea I, Estes JD, Apetrei C, Schmitz JE, Ribeiro RM, Perelson AS, Silvestri G.CD8 + лимфоциты контролируют репликацию вируса у макак-резусов, инфицированных SIVmac239, без уменьшения продолжительности жизни продуктивно инфицированных клеток. PLoS Pathog. 2010; 6: e1000747. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. He G, Ylisastigui L, Margolis DM. Регуляция экспрессии гена ВИЧ-1: новая роль хроматина. ДНК Cell Biol. 2002; 21: 697–705. [PubMed] [Google Scholar] 91. Ylisastigui L, Archin NM, Lehrman G, Bosch RJ, Margolis DM. Усовершенствование ВИЧ-1 из покоящихся CD4 Т-клеток: ингибирование гистондеацетилазы делает возможной скрытую вирусную экспрессию.СПИД. 2004. 18: 1101–1108. [PubMed] [Google Scholar] 92. West MJ, Lowe AD, Karn J. Повторная активация транскрипции вируса иммунодефицита человека в Т-клетках: NF-kappaB p65 стимулирует удлинение транскрипции. J Virol. 2001; 75: 8524–8537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 93. Дорнадула Г., Чжан Х., ВанУитерт Б., Стерн Дж., Ливорнезе Л., младший, Ингерман М.Дж., Витек Дж., Кеданис Р.Дж., Наткин Дж., Десимоун Дж., Померанц Р.Дж. Остаточная РНК ВИЧ-1 в плазме крови пациентов, принимающих супрессивную высокоактивную антиретровирусную терапию.ДЖАМА. 1999; 282: 1627–1632. [PubMed] [Google Scholar] 94. Палмер С., Виганд А.П., Мальдарелли Ф., Базми Х., Микан Дж. М., Полис М., Дьюар Р. Л., Планта А., Лю С., Меткалф Дж. А., Меллорс Дж. В., Гроб Дж. М.. Новый метод ПЦР, инициированный обратной транскриптазой, в реальном времени с однокопийной чувствительностью к РНК вируса иммунодефицита человека 1 типа в плазме. J Clin Microbiol. 2003. 41: 4531–4536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 95. Мальдарелли Ф., Палмер С., Кинг М.С., Виганд А., Полис М.А., Мичан Дж., Ковач Дж. А., Дэйви Р. Т., Рок-Кресс Д., Дьюар Р., Лю С., Меткалф Дж. А., Рем К., Брун СК, Ханна Дж. Дж., Кемпф DJ, Гроб JM, Mellors JW.АРТ подавляет РНК ВИЧ-1 в плазме до стабильного заданного значения, предсказанного на основе виремии до начала терапии. PLoS Pathog. 2007; 3: e46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 96. Германкова М., Рэй С.К., Рафф С., Пауэлл-Дэвис М., Ингерсолл Р., Д’Акуила Р.Т., Куинн Т.К., Силичиано Д.Д., Силичиано Р.Ф., Персо Д. Профили лекарственной устойчивости ВИЧ-1 у детей и взрослых с вирусной нагрузкой <50 копий / мл, получающих комбинированную терапию. ДЖАМА. 2001; 286: 196–207. [PubMed] [Google Scholar] 97. Киффер Т.Л., Финукейн М.М., Крапива Р.Е., Куинн Т.К., Броман К.В., Рэй С.К., Персо Д., Силичиано Р.Ф.Генотипический анализ лекарственной устойчивости ВИЧ-1 на пределе обнаружения: производство вируса без эволюции у пролеченных взрослых с неопределяемой нагрузкой ВИЧ. J Infect Dis. 2004. 189: 1452–1465. [PubMed] [Google Scholar] 98. Персо Д., Сибри Г.К., Ахонхай А., Кайдас Дж., Мони Д., Хаттон Н., Уотсон, округ Колумбия, Куинн Т.К., Рэй С.К., Силичиано РФ. Продолжение производства лекарственно-чувствительного вируса иммунодефицита человека 1 типа у детей, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, у которых вирусная нагрузка неопределяется. J Virol. 2004; 78: 968–979.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Крапива Р.Э., Киффер Т.Л., Квон П., Мони Д., Хан Й., Парсонс Т., Кофранческо Дж., Дж. Галлант, Дж. Э., Куинн Т.С., Джексон Б., Флекснер С., Карсон К., Рэй С., Персо Д., Силичиано Р.Ф. Прерывистая виремия ВИЧ-1 (вспышки) и лекарственная устойчивость у пациентов, получающих ВААРТ. ДЖАМА. 2005; 293: 817–829. [PubMed] [Google Scholar] 100. Бейли Дж., Седагат А. Р., Киффер Т., Бреннан Т., Ли П. К., Винд-Ротоло М., Хаггерти С. М., Камиредди А. Р., Лю Й., Ли Дж., Персо Д., Галлант Дж. SC, Силичиано Дж. Д., Крапива RE, Силичиано РФ.В остаточной виремии вируса иммунодефицита человека типа 1 у некоторых пациентов, получающих антиретровирусную терапию, преобладает небольшое количество инвариантных клонов, которые редко встречаются в циркулирующих CD4 + Т-клетках. J Virol. 2006. 80: 6441–6457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Никль Д.К., Дженсен М.А., Шрайнер Д., Броди С.Дж., Френкель Л.М., Миттлер Д.Э., Маллинс Д.И. Эволюционные индикаторы резервуаров и компартментов вируса иммунодефицита человека 1 типа. J Virol. 2003; 77: 5540–5546. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102.Tobin NH, Learn GH, Holte SE, Wang Y, Melvin AJ, McKernan JL, Pawluk DM, Mohan KM, Lewis PF, Mullins JI, Frenkel LM. Доказательства того, что виремии низкого уровня во время эффективной высокоактивной антиретровирусной терапии являются результатом двух процессов: экспрессии архивного вируса и репликации вируса. J Virol. 2005; 79: 9625–9634. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Диносо Дж.Б., Ким С.И., Виганд А.М., Палмер С.Е., Ганге С.Дж., Кранмер Л., О'Ши А., Каллендер М., Спивак А., Бреннан Т., Кирни М.Ф., Прошан М.А., Микан Дж. М., Рем Калифорния, Коффин Дж. М., Меллорс Дж. В., Силичиано Р.Ф., Мальдарелли Ф.Интенсификация лечения не снижает остаточную виремию ВИЧ-1 у пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106: 9403–9408. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Gandhi RT, Zheng L, Bosch RJ, Chan ES, Margolis DM, Read S, Kallungal B, Palmer S, Medvik K, Lederman MM, Alatrakchi N, Jacobson JM, Wiegand A, Kearney M, Coffin JM, Mellors JW, Eron JJ Группа клинических испытаний СПИДа Команда A5244. Влияние интенсификации ралтегравира на остаточную виремию низкого уровня у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию: рандомизированное контролируемое исследование.PLoS Med. 2010; 7: e1000321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 105. McMahon D, Jones J, Wiegand A, Gange SJ, Kearney M, Palmer S, McNulty S, Metcalf JA, Acosta E, Rehm C, Coffin JM, Mellors JW, Maldarelli F. Краткосрочная интенсификация ралтегравира не снижает стойкий низкий уровень уровень виремии у пациентов с подавлением ВИЧ-1 на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Clin Infect Dis. 2010; 50: 912–919. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 106. Joos B, Fischer M, Kuster H, Pillai SK, Wong JK, Boni J, Hirschel B, Weber R, Trkola A, Gunthard HF Швейцарское когортное исследование ВИЧ.ВИЧ восстанавливается от латентно инфицированных клеток, а не от продолжения репликации на низком уровне. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 16725–16730. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Хилл А.Л., Розенблум Д.И., Фу Ф., Новак М.А., Силичиано РФ. Прогнозирование результатов лечения для ликвидации латентного резервуара ВИЧ-1. Proc Natl Acad Sci U S A 2014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 108. Eriksson S, Graf EH, Dahl V, Strain MC, Yukl SA, Lysenko ES, Bosch RJ, Lai J, Chioma S, Emad F, Abdel-Mohsen M, Hoh R, Hecht F, Hunt P, Somsouk M, Wong J, Джонстон Р., Силичиано Р.Ф., Ричман Д.Д., О'Догерти Ю., Палмер С., Дикс С.Г., Силичиано Д.Д.Сравнительный анализ показателей вирусных резервуаров в исследованиях ликвидации ВИЧ-1. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. Hutter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Mussig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Долгосрочный контроль ВИЧ с помощью CCR5 Delta32 / Delta32 трансплантация стволовых клеток. N Engl J Med. 2009. 360: 692–698. [PubMed] [Google Scholar] 110. Генрих Т.Дж., Ху З., Ли Дж.З., Шарангелла Дж., Буш М.П., ​​Китинг С.М., Галлиен С., Лин Н.Х., Гигель Ф.Ф., Лавуа Л., Хо В.Т., Арманд П., Сойфер Р.Дж., Сагар М., Лакасче А.С., Курицкес ДР.Долгосрочное сокращение резервуаров ВИЧ 1 типа в периферической крови после кондиционирующей аллогенной трансплантации стволовых клеток с пониженной интенсивностью. J Infect Dis. 2013; 207: 1694–1702. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Генрих Т.Дж., Ханхаузер Э., Марти Ф.М., Сириньяно Миннесота, Китинг С., Ли TH, Роблес Ю.П., Дэвис Б.Т., Ли Дж.З., Хейси А., Хилл А.Л., Буш М.П., ​​Арман П., Сойфер Р.Дж., Альтфельд М., Курицкес ДР. Ремиссия ВИЧ-1 без антиретровирусной терапии и возврат вируса после трансплантации аллогенных стволовых клеток: отчет о 2 случаях.Ann Intern Med. 2014; 161: 319–327. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 112. Gartner S, Markovits P, Markovitz DM, Kaplan MH, Gallo RC, Popovic M. Роль мононуклеарных фагоцитов в инфекции HTLV-III / LAV. Наука. 1986; 233: 215–219. [PubMed] [Google Scholar] 113. Koenig S, Gendelman HE, Orenstein JM, Dal Canto MC, Pezeshkpour GH, Yungbluth M, Janotta F, Aksamit A, Martin MA, Fauci AS. Обнаружение вируса СПИДа в макрофагах в ткани мозга больных СПИДом с энцефалопатией. Наука. 1986; 233: 1089–1093.[PubMed] [Google Scholar] 114. Игараши Т., Браун С.Р., Эндо Ю., Баклер-Уайт А., Плишка Р., Бишофбергер Н., Хирш В., Мартин М.А. Макрофаги являются основным резервуаром и поддерживают высокую вирусную нагрузку у макак-резусов после истощения CD4 + Т-клеток высокопатогенным вирусом иммунодефицита обезьян / химерой ВИЧ типа 1 (SHIV): последствия для инфицирования людей ВИЧ-1. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 658–663. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Бабас Т., Муньос Д., Манковски Дж. Л., Таруотер П. М., Клементс Дж. Э., Цинк М.С.Роль микроглиальных клеток в избирательной репликации генотипов вируса иммунодефицита обезьян в головном мозге. J Virol. 2003. 77: 208–216. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 116. Гонсалес-Скарано Ф, Мартин-Гарсия Дж. Нейропатогенез СПИДа. Nat Rev Immunol. 2005; 5: 69–81. [PubMed] [Google Scholar] 117. Пэн Джи, Гринвелл-Вайлд Т, Нарес С., Джин В., Лей К.Дж., Рангель З.Г., Мансон П.Дж., Валь С.М. Миелоидная дифференцировка и восприимчивость к ВИЧ-1 связаны с экспрессией APOBEC3. Кровь. 2007; 110: 393–400.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Арфи В., Ривьер Л., Джарроссон-Вуйлем Л., Гужон С., Ригал Д., Дарликс Дж. Л., Чимарелли А. Характеристика ранних стадий инфицирования первичных моноцитов крови вирусом иммунодефицита человека 1 типа. J Virol. 2008. 82: 6557–6565. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 119. Schnell G, Spudich S, Harrington P, Price RW, Swanstrom R. Компартментализованный вирус иммунодефицита человека типа 1 происходит из долгоживущих клеток у некоторых субъектов с деменцией, связанной с ВИЧ-1.PLoS Pathog. 2009; 5: e1000395. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Редель Л., Ле Дус В., Шерье Т., Марбан С., Яноши А., Аунис Д., Ван Линт С., Рор О., Шварц С. Регуляция латентности ВИЧ-1 в линии моноцитарно-макрофагального происхождения и в CD4 + Т-лимфоцитах. J Leukoc Biol. 2010; 87: 575–588. [PubMed] [Google Scholar] 121. Schnell G, Joseph S, Spudich S, Price RW, Swanstrom R. Репликация ВИЧ-1 в центральной нервной системе происходит в двух разных типах клеток. PLoS Pathog. 2011; 7: e1002286. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122.Криббс С.К., Леннокс Дж., Калиендо А.М., Браун Л.А., Гвидо Д.М. Здоровые ВИЧ-1-инфицированные люди, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию, содержат ВИЧ-1 в своих альвеолярных макрофагах. AIDS Res Hum Retroviruses. 2015; 31: 64–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 123. Ханикатт Дж. Б., Валь А., Бейкер С., Спаньоло Р. А., Фостер Дж., Захарова О., Витгрефе С., Каро-Вегас С., Мэдден В., Шарп Дж., Хаас А. Т., Эрон Дж. Дж., Гарсия СП. Макрофаги поддерживают репликацию ВИЧ in vivo независимо от Т-клеток. J Clin Invest 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 125.Саху Г.К., Ли К., Джи Дж., Брасиале В., Барон С., Клойд М.В. Новая система in vitro для создания и изучения латентно ВИЧ-инфицированных долгоживущих нормальных CD4 + Т-лимфоцитов. Вирусология. 2006; 355: 127–137. [PubMed] [Google Scholar] 127. Ян Х.С., Син С., Шан Л., О’Коннелл К., Диносо Дж., Шен А., Чжоу И., Шрам С.К., Хан Й., Лю Джо, Чжан Х., Марголик Дж. Б., Силичиано Р.Ф. Скрининг малых молекул с использованием модели латентного периода ВИЧ на первичных клетках человека позволяет идентифицировать соединения, которые обращают латентный период без клеточной активации. J Clin Invest.2009. 119: 3473–3486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 128. Tyagi M, Pearson RJ, Karn J. Установление латентности ВИЧ в первичных CD4 + клетках связано с эпигенетическим подавлением транскрипции и ограничением P-TEFb. J Virol. 2010. 84: 6425–6437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 129. Салех С., Соломон А., Вайтман Ф., Ксилага М., Кэмерон ПУ, Левин С. Р.. Лиганды CCR7 CCL19 и CCL21 увеличивают способность CD4 + Т-клеток памяти в состоянии покоя к инфекции ВИЧ-1: новая модель латентного периода ВИЧ-1. Кровь.2007; 110: 4161–4164. [PubMed] [Google Scholar] 130. Корделас Л., Верхейен Дж., Билен Д.В., Хорн П.А., Хайнольд А., Кайзер Р., Треншель Р., Шадендорф Д., Диттмер Ю., Esser S. Essen HIV AlloSCT Group. Сдвиг тропизма ВИЧ при трансплантации стволовых клеток с мутацией CCR5 Delta32. N Engl J Med. 2014; 371: 880–882. [PubMed] [Google Scholar] 131. Силичиано Дж. Д., Силичиано РФ. Расширенный анализ культуры для обнаружения и количественного определения латентно инфицированных, покоящихся CD4 + Т-клеток, несущих репликационно-компетентный вирус, у ВИЧ-1-инфицированных лиц.Методы Мол биол. 2005; 304: 3–15. [PubMed] [Google Scholar] 132. Лэрд Дж. М., Эйзеле Э., Раби С. А., Лай Дж., Чиома С., Бланксон Дж. Н., Силичиано Дж. Д., Силичиано Р. Ф. Быстрая количественная оценка латентного резервуара ВИЧ-1 с использованием анализа вирусного роста. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003398. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 133. Лэрд Дж. М., Розенблум Д. И., Лай Дж., Силичиано Р. Ф., Силичиано Дж. Д.. Измерение частоты латентного ВИЧ-1 в покоящихся CD4 (+) Т-клетках с использованием анализа кокультуры с ограниченным разбавлением. Методы Мол биол.2016; 1354: 239–253. [PubMed] [Google Scholar] 134. Чун Т.В., Никл Д.С., Юстемент Дж.С., Большой Д., Семерджиан А., Керлин М.Э., О’Ши М.А., Халлахан К.В., Даучер М., Уорд Д.Д., Мойр С., Маллинс Д.И., Ковач С., Фаучи А.С. ВИЧ-инфицированные люди, получающие эффективную противовирусную терапию в течение продолжительных периодов времени, постоянно пополняют свой запас вирусов. J Clin Invest. 2005. 115: 3250–3255. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 135. Флетчер К.В., Стаскус К., Витгрефе С.В., Ротенбергер М., Рейли К., Чипман Дж. Г., Бейлман Г.Дж., Хоруц А., Торкельсон А., Шмидт Т.Э., Андерсон Дж., Перки К., Стивенсон М., Перельсон А.С., Дук Д.К., Хааз А.Т., Шакер Т.В. .Устойчивая репликация ВИЧ-1 связана с более низкими концентрациями антиретровирусных препаратов в лимфатических тканях. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111: 2307–2312. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 136. Лоренцо-Редондо Р., Фрайер Х.Р., Бедфорд Т., Ким Э.Й., Арчер Дж., Косаковский пруд С.Л., Чанг Ю.С., Пенугонда С., Чипман Дж. Г., Флетчер К.В., Шакер Т.В., Малим М.Х., Рамбаут А., Хаасе А.Т., Маклин А.Р., Волинский С.М. . Постоянная репликация ВИЧ-1 поддерживает тканевый резервуар во время терапии. Nature 2016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 137.Мартин А.Р., Силичиано РФ. Прогресс на пути к искоренению ВИЧ: отчеты о случаях, текущие усилия и проблемы, связанные с лечением. Анну Рев Мед, 2015 [PubMed] [Google Scholar] 138. Shankarappa R, Margolick JB, Gange SJ, Rodrigo AG, Upchurch D, Farzadegan H, Gupta P, Rinaldo CR, Learn GH, He X, Huang XL, Mullins JI. Последовательные эволюционные изменения вируса, связанные с прогрессированием инфекции вируса иммунодефицита человека 1 типа. J Virol. 1999; 73: 10489–10502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 139.Манский Л.М., Темин Н.М. Более низкая частота мутаций вируса иммунодефицита человека типа 1 in vivo, чем это было предсказано на основе точности очищенной обратной транскриптазы. J Virol. 1995; 69: 5087–5094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 140. Шихи AM, Гэддис NC, Чой JD, Малим MH. Выделение человеческого гена, который подавляет инфекцию ВИЧ-1 и подавляется вирусным белком Vif. Природа. 2002; 418: 646–650. [PubMed] [Google Scholar] 141. Yu Q, Konig R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S, Richman D, Coffin JM, Landau NR.Одноцепочечная специфичность APOBEC3G объясняет дезаминирование минус-цепи генома ВИЧ. Nat Struct Mol Biol. 2004. 11: 435–442. [PubMed] [Google Scholar] 142. Киффер Т.Л., Квон П., Крапива Р.Е., Хан Й., Рэй С.К., Силичиано РФ. G -> Гипермутация в областях протеазы и обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1, находящихся в покоящихся CD4 + Т-клетках in vivo. J Virol. 2005; 79: 1975–1980. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 143. Куэвас Дж. М., Геллер Р., Гарихо Р., Лопес-Альдегер Дж., Санджуан Р.Чрезвычайно высокая скорость мутации ВИЧ-1 in vivo. PLoS Biol. 2015; 13: e1002251. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 144. Mens H, Pedersen AG, Jorgensen LB, Hue S, Yang Y, Gerstoft J, Katzenstein TL. Изучение признаков недавней эволюции пула провирусной ДНК ВИЧ типа 1 за годы успешной ВААРТ. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007. 23: 107–115. [PubMed] [Google Scholar] 145. Вагнер Т.А., МакКернан Дж. Л., Тобин Н. Х., Тапиа К. А., Маллинс Дж. И., Френкель Л. М.. Увеличение доли монотипных последовательностей ДНК ВИЧ-1 во время антиретровирусного лечения свидетельствует о пролиферации ВИЧ-инфицированных клеток.J Virol. 2013; 87: 1770–1778. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 146. Бланксон Дж. Н., Финци Д., Пирсон Т. К., Сабундайо Б. П., Чедвик К., Марголик Дж. Б., Куинн Т. К., Силичиано РФ. Двухфазный распад латентно инфицированных CD4 + Т-клеток при острой инфекции вируса иммунодефицита человека 1 типа. J Infect Dis. 2000; 182: 1636–1642. [PubMed] [Google Scholar] 147. Лардер Б.А., Дарби Г., Ричман Д.Д. ВИЧ с пониженной чувствительностью к зидовудину (AZT), выделенный при длительной терапии. Наука. 1989; 243: 1731–1734. [PubMed] [Google Scholar] 148.Гроб JM. Динамика популяции ВИЧ in vivo: значение для генетической изменчивости, патогенеза и терапии. Наука. 1995; 267: 483–489. [PubMed] [Google Scholar] 149. Гунтхард Х.Ф., Вонг Дж.К., Игнасио С.К., Гуателли Дж.К., Риггс Н.Л., Хавлир Д.В., Ричман Д.Д. Репликация вируса иммунодефицита человека и генотипическая резистентность в крови и лимфатических узлах после года мощной антиретровирусной терапии. J Virol. 1998. 72: 2422–2428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 151. Клавель Ф, Ханс А.Дж. Устойчивость к лекарствам от ВИЧ. N Engl J Med.2004; 350: 1023–1035. [PubMed] [Google Scholar] 152. Theys K, Snoeck J, Vercauteren J, Abecasis AB, Vandamme AM, Camacho RJ Португальская группа изучения устойчивости к ВИЧ-1. Снижение темпов популяционной селекции мутации устойчивости K65R с течением времени у пациентов с ВИЧ-1, получающих комбинированную терапию, включая тенофовир. J Antimicrob Chemother. 2013; 68: 419–423. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 153. Шарпантье С., Ламберт-Никло С., Виссо Б., Моран-Жубер Л., Сторто А., Ларруи Л., Ландман Р., Кальвез В., Марселин А.Г., Декамп Д.Эволюция мутаций обратной транскриптазы K65R, K103N и M184V / I у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с вирусологической неудачей в период с 2005 по 2010 год. J Antimicrob Chemother 2013 [PubMed] [Google Scholar] 154. Бонтелл И., Хаггблом А., Братт Дж., Альберт Дж., Соннерборг А. Тенденции в антиретровирусной терапии и распространенность мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ в Швеции, 1997–2011 гг. PLoS One. 2013; 8: e59337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 155. Накагава Ф., Мэй М., Филлипс А. Ожидаемая продолжительность жизни, живущей с ВИЧ: недавние оценки и будущие последствия.Curr Opin Infect Dis. 2013; 26: 17–25. [PubMed] [Google Scholar] 156. ван Сигхем А.И., Гра Л.А., Рейсс П., Бринкман К., де Вольф Ф. Национальное наблюдательное когортное исследование ATHENA. Ожидаемая продолжительность жизни недавно диагностированных бессимптомных ВИЧ-инфицированных пациентов приближается к продолжительности жизни неинфицированных людей. СПИД. 2010; 24: 1527–1535. [PubMed] [Google Scholar] 157. Миллс Э.Дж., Баканда С., Бирунги Дж., Чан К., Форд Н., Купер С.Л., Начега Дж.Б., Дайбул М., Хогг Р.С. Ожидаемая продолжительность жизни лиц, получающих комбинированную антиретровирусную терапию в странах с низким уровнем дохода: когортный анализ из Уганды.Ann Intern Med. 2011; 155: 209–216. [PubMed] [Google Scholar] 158. Johnson LF, Mossong J, Dorrington RE, Schomaker M, Hoffmann CJ, Keizer O, Fox MP, Wood R, Prozesky H, Giddy J, Garone DB, Cornell M, Egger M, Boulle A Международные эпидемиологические базы данных для оценки сотрудничества по СПИДу в Южной Африке . Ожидаемая продолжительность жизни взрослых южноафриканцев, начинающих антиретровирусное лечение: совместный анализ когортных исследований. PLoS Med. 2013; 10: e1001418. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 159. Хаммарлунд Э., Льюис М.В., Хансен С.Г., Стрелов Л.И., Нельсон Дж.А., Секстон Г.Дж., Ханифин Дж.М., Слифка М.К.Продолжительность противовирусного иммунитета после вакцинации против оспы. Nat Med. 2003; 9: 1131–1137. [PubMed] [Google Scholar] 160. Takaki A, Wiese M, Maertens G, Depla E, Seifert U, Liebetrau A, Miller JL, Manns MP, Rehermann B. Клеточные иммунные ответы сохраняются, а гуморальные реакции снижаются через два десятилетия после выздоровления от вспышки гепатита C. Med. 2000. 6: 578–582. [PubMed] [Google Scholar] 161. Мичи, Калифорния, Маклин А., Алкок С., Беверли, ПК. Продолжительность жизни субпопуляций лимфоцитов человека, определяемых изоформами CD45.Природа. 1992; 360: 264–265. [PubMed] [Google Scholar] 162. Маклин АР, Мичи Калифорния. Оценка in vivo деления и смертности Т-лимфоцитов человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995; 92: 3707–3711. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 163. Hellerstein MK, Hoh RA, Hanley MB, Cesar D, Lee D, Neese RA, McCune JM. Субпопуляции долгоживущих и короткоживущих Т-клеток при запущенной инфекции ВИЧ-1. J Clin Invest. 2003; 112: 956–966. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 164. Врисекоп Н., ден Брабер I, де Бур А.Б., Руйтер А.Ф., Акерманс М.Т., ван дер Краббен С.Н., Шрайвер Э.Х., Шпиренбург Г., Зауэрвайн Х.П., Хазенберг М.Д., де Бур Р.Дж., Мидема Ф., Борганс Дж.А., Тесселаар К.Редкая продукция, но предпочтительное включение недавно продуцированных наивных Т-клеток в периферический пул человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2008; 105: 6115–6120. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 166. Джоветт Дж. Б., Планеллес В., Пун Б., Шах Н. П., Чен М. Л., Чен И. С.. Ген vpr вируса иммунодефицита человека типа 1 задерживает инфицированные Т-клетки в фазе G2 + M клеточного цикла. J Virol. 1995; 69: 6304–6313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 167. Жерар ФК, Ян Р., Романи Б., Пуассон А., Белзил Дж. П., Ружо Н., Коэн Е. А..Определение взаимодействий и роли DCAF1 / VPRBP в комплексе DDB1-cullin4A E3 убиквитин-лигаза, задействованном Vpr ВИЧ-1 для индукции остановки клеточного цикла G2. PLoS One. 2014; 9: e89195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 168. Романи Б., Шейх Байглоо Н., Агасадеги М.Р., Аллахбахши Э. Белок Vpr ВИЧ-1 усиливает протеасомную деградацию фактора репликации ДНК MCM10 через убиквитинлигазу Cul4-DDB1 [VprBP] E3 для индукции остановки цикла клеток G2 / M. J Biol Chem. 2015; 290: 17380–17389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 169.Bosque A, Famiglietti M, Weyrich AS, Goulston C, Planelles V. Гомеостатическая пролиферация не может эффективно реактивировать ВИЧ-1, латентно инфицированные CD4 + Т-клетки центральной памяти. PLoS Pathog. 2011; 7: e1002288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 170. Мальдарелли Ф., Ву Х, Су Л., Симонетти Ф. Р., Шао В., Хилл С., Спиндлер Дж., Феррис А. Л., Меллорс Дж. В., Кирни М. Ф., Гроб Дж. М., Хьюз Ш. Латентный период ВИЧ. Конкретные сайты интеграции ВИЧ связаны с клональной экспансией и персистенцией инфицированных клеток. Наука. 2014; 345: 179–183.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 171. Wagner TA, McLaughlin S, Garg K, Cheung CY, Larsen BB, Styrchak S, Huang HC, Edlefsen PT, Mullins JI, Frenkel LM. Латентный период ВИЧ. Распространение клеток с ВИЧ, интегрированных в гены рака, способствует стойкой инфекции. Наука. 2014; 345: 570–573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 172. Simonetti FR, Sobolewski MD, Fyne E, Shao W, Spindler J, Hattori J, Anderson EM, Watters SA, Hill S, Wu X, Wells D, Su L, Luke BT, Halvas EK, Besson G, Penrose KJ, Yang Z , Kwan RW, Van Waes C, Uldrick T., Citrin DE, Kovacs J, Polis MA, Rehm CA, Gorelick R, Piatak M, Keele BF, Kearney MF, Coffin JM, Hughes SH, Mellors JW, Maldarelli F.Клонально размноженные CD4 + Т-клетки могут продуцировать инфекционный ВИЧ-1 in vivo. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2016; 113: 1883–1888. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 173. Суэйн С.Л., Ху Х., Хьюстон Г. Класс II-независимого поколения Т-клеток памяти CD4 из эффекторов. Наука. 1999; 286: 1381–1383. [PubMed] [Google Scholar] 174. Кассиотис Г., Гарсия С., Симпсон Э., Стокингер Б. Ухудшение иммунологической памяти в отсутствие MHC, несмотря на выживание Т-клеток памяти. Nat Immunol. 2002; 3: 244–250. [PubMed] [Google Scholar] 175.Бренчли Дж. М., Рафф Л. Э., Казазза Дж. П., Куп Р. А., Прайс Д. А., Дуек округ Колумбия. Предпочтительная инфекция сокращает продолжительность жизни CD4 + Т-клеток, специфичных к вирусу иммунодефицита человека, in vivo. J Virol. 2006; 80: 6801–6809. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 176. Су Л.Ф., Кидд Б.А., Хан А., Котцин Дж.Дж., Дэвис М.М. Вирус-специфические Т-клетки с фенотипом памяти CD4 (+) в изобилии встречаются у взрослых, не подвергавшихся воздействию. Иммунитет. 2013; 38: 373–383. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 177. Surh CD, Спрент Дж. Гомеостаз наивных Т-клеток и Т-клеток памяти.Иммунитет. 2008; 29: 848–862. [PubMed] [Google Scholar] 178. Maeurer MJ, Lotze MT. Мыши с нокаутом интерлейкина-7 (ИЛ-7). Влияние на лимфопоэз и органоспецифический иммунитет. Int Rev Immunol. 1998. 16: 309–322. [PubMed] [Google Scholar] 179. Purton JF, Tan JT, Rubinstein MP, Kim DM, Sprent J, Surh CD. Противовирусные CD4 + Т-клетки памяти зависят от IL-15. J Exp Med. 2007; 204: 951–961. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 180. Священное Писание-Адамс Д.Д., Брукс Д.Г., Корин Ю.Д., Зак Дж. А. Интерлейкин-7 индуцирует экспрессию латентного вируса иммунодефицита человека типа 1 с минимальным влиянием на фенотип Т-клеток.J Virol. 2002; 76: 13077–13082. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 181. Wang FX, Xu Y, Sullivan J, Souder E, Argyris EG, Acheampong EA, Fisher J, Sierra M, Thomson MM, Najera R, Frank I, Kulkosky J, Pomerantz RJ, Nunnari G. штамм-специфический индуктор латентных клеточных резервуаров ВИЧ-1 у инфицированных лиц, получающих ВААРТ с подавлением вируса. J Clin Invest. 2005. 115: 128–137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 182. Vandergeeten C, Fromentin R, DaFonseca S, Lawani MB, Sereti I, Lederman MM, Ramgopal M, Routy JP, Sekaly RP, Chomont N.Интерлейкин-7 способствует сохранению ВИЧ во время антиретровирусной терапии. Кровь. 2013; 121: 4321–4329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 183. Катлама С., Ламберт-Никлот С., Ассуму Л., Папаньо Л., Лекардоннель Ф, Зуроб Р., Тамбусси Дж., Клотет Б., Юле М., Ахенбах С.Дж., Мерфи Р.Л., Кальвез В., Костальола Д., Отран Б. Исследовательская группа EraMune-01. Интенсификация лечения с последующим введением интерлейкина-7 реактивирует ВИЧ без снижения общей ДНК ВИЧ: рандомизированное исследование. СПИД. 2016; 30: 221–230. [PubMed] [Google Scholar] 184.Саллусто Ф., Лениг Д., Форстер Р., Липп М., Ланзавеккья А. Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями. Природа. 1999; 401: 708–712. [PubMed] [Google Scholar] 185. Riou C, Yassine-Diab B, Van grevenynghe J, Somogyi R, Greller LD, Gagnon D, Gimmig S, Wilkinson P, Shi Y, Cameron MJ, Campos-Gonzalez R, Balderas RS, Kelvin D, Sekaly RP, Haddad EK. Конвергенция TCR и передачи сигналов цитокинов приводит к фосфорилированию FOXO3a и способствует выживанию CD4 + центральных Т-клеток памяти.J Exp Med. 2007. 204: 79–91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 186. Сориано-Сарабия Н., Бейтсон Р. Э., Даль Н. П., Крукс А. М., Курук Д. Д., Марголис Д. М., Арчин Н. М.. Количественное определение репликационно-компетентного ВИЧ-1 в популяциях покоящихся CD4 + Т-клеток. J Virol. 2014; 88: 14070–14077. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 187. Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF, Almeida JR, Gostick E, Yu Z, Carpenito C, Wang E, Douek DC, Price DA, June CH, Marincola FM, Roederer M, Restifo NP . Подмножество Т-клеток памяти человека со свойствами стволовых клеток.Nat Med. 2011; 17: 1290–1297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 188. Buzon MJ, Sun H, Li C, Shaw A, Seiss K, Ouyang Z, Martin-Gayo E, Ленг Дж., Хенрих TJ, Ли JZ, Pereyra F, Zurakowski R, Walker BD, Rosenberg ES, Yu XG, Lichterfeld M. Персистенция ВИЧ-1 в CD4 (+) Т-клетках со свойствами стволовых клеток. Nat Med. 2014. 20: 139–142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 189. Хо Ю.С., Шан Л., Хосман Н.Н., Ван Дж., Ласки С.Б., Розенблум Д.И., Лай Дж., Бланксон Дж. Н., Силичиано Дж. Д., Силичиано Р.Ф. Компетентные к репликации неиндуцированные провирусы в латентном резервуаре повышают барьер на пути лечения ВИЧ-1.Клетка. 2013; 155: 540–551. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 190. Райнхардт Р.Л., Хоруц А., Мерика Р., Зелл Т., Дженкинс М.К. Визуализация генерации Т-лимфоцитов CD4 во всем теле. Природа. 2001; 410: 101–105. [PubMed] [Google Scholar] 191. Том Дж.Дж., Юданин Н., Омура Ю., Кубота М., Гриншпун Б., Сатхалиявала Т., Като Т., Лернер Х., Шен И., Фарбер Д.Л. Пространственная карта компартментализации и поддержания Т-клеток человека на протяжении десятилетий жизни. Клетка. 2014; 159: 814–828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 192.Фарбер Д.Л., Юданин Н.А., Рестифо Н.П. Т-клетки памяти человека: генерация, компартментализация и гомеостаз. Nat Rev Immunol. 2014; 14: 24–35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 193. Hong JJ, Amancha PK, Rogers K, Ansari AA, Villinger F. Пространственные изменения между CD4 (+) T-фолликулярным помощником, B и CD8 (+) T-клетками во время инфицирования вирусом иммунодефицита обезьян: гомеостаз T / B-клеток, активация и потенциальный механизм утечки вируса. J Immunol. 2012; 188: 3247–3256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 194.Perreau M, Savoye AL, De Crignis E., Corpataux JM, Cubas R, Haddad EK, De Leval L, Graziosi C, Pantaleo G. производство. J Exp Med. 2013; 210: 143–156. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 195. Конник Э., Фолкворд Дж.М., Линд К.Т., Ракаш Э.Г., Майлз Б., Уилсон Н.А., Сантьяго М.Л., Шмитт К., Стивенс Э.Б., Ким ХО, Вагстафф Р., Ли С., Абделал Х.М., Кемп Н., Уоткинс Д.И., Мауинни С., Скиннер П.Дж. . Компартментализация репликации вируса обезьяньего иммунодефицита во вторичных лимфоидных тканях макак-резус связана со стадией заболевания и обратно пропорциональна локализации вирус-специфичных CTL.J Immunol. 2014; 193: 5613–5625. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 196. Fukazawa Y, Lum R, Okoye AA, Park H, Matsuda K, Bae JY, Hagen SI, Shoemaker R, Deleage C, Lucero C, Morcock D, Swanson T, Legasse AW, Axthelm MK, Hesselgesser J, Geleziunas R, Hirsch VM , Эдлефсен П.Т., Пятак М., мл., Эстес Д.Д., Лифсон Д.Д., Пикер Л.Дж. Святилище В-клеточных фолликулов допускает стойкую продуктивную инфекцию вируса иммунодефицита обезьян у элитных контролеров. Nat Med. 2015; 21: 132–139. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 197.Шан Л., Дэн К., Шрофф Н.С., Дюран С.М., Раби С.А., Ян Х.С., Чжан Х., Марголик Дж. Б., Бланксон Дж. Н., Силичиано Р.Ф. Стимуляция ВИЧ-1-специфических цитолитических Т-лимфоцитов способствует устранению скрытого резервуара вируса после реактивации вируса. Иммунитет. 2012; 36: 491–501. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 200. Пурвар Р., Кэмпбелл Дж., Мерфи Дж., Ричардс В.Г., Кларк Р.А., Куппер Т.С. Резидентные Т-клетки памяти (T (RM)) широко распространены в легких человека: разнообразие, функция и антигенная специфичность. PLoS One. 2011; 6: e16245.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 201. Чун Т.В., Никл Д.С., Джастемент Дж. С., Мейерс Дж. Х., Роби Дж., Халлахан С. В., Коттилил С., Мойр С., Микан Дж. М., Маллинс Дж. И., Уорд ди-джей, Ковач Дж. А., Маннон П. Дж., Фаучи А. С.. Сохранение ВИЧ в лимфоидной ткани кишечника, несмотря на длительную антиретровирусную терапию. J Infect Dis. 2008; 197: 714–720. [PubMed] [Google Scholar] 202. Lerner P, Guadalupe M, Donovan R, Hung J, Flamm J, Prindiville T., Sankaran-Walters S, Syvanen M, Wong JK, George MD, Dandekar S. Резервуар вируса в слизистой оболочке кишечника у ВИЧ-инфицированных пациентов не является основным источником отскока плазменной виремии после прерывания высокоактивной антиретровирусной терапии.J Virol. 2011; 85: 4772–4782. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 203. Андерсон Дж. А., Арчин Н. М., Инс В., Паркер Д., Виганд А., Коффин Дж. М., Курук Дж., Эрон Дж., Суонстром Р., Марголис Д. М.. Клональные последовательности, выделенные из плазмы пациентов с остаточной вирусемией ВИЧ-1 и получающих усиленную антиретровирусную терапию, идентичны реплицирующимся вирусным РНК, выделенным из циркулирующих покоящихся CD4 + Т-клеток. J Virol. 2011. 85: 5220–5223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 204. Шредер А.Р., Шинн П., Чен Х., Берри К., Эккер Дж. Р., Бушман Ф.Интеграция ВИЧ-1 в геном человека способствует активным генам и локальным «горячим точкам». Клетка. 2002; 110: 521–529. [PubMed] [Google Scholar] 205. Хан И, Лассен К., Мони Д., Седагат А.Р., Шимодзи С., Лю Х, Пирсон Т.К., Марголик Дж.Б., Силичиано Р.Ф., Силичиано Дж.Д. Покоящиеся CD4 + Т-клетки от людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), несут интегрированные геномы ВИЧ-1 внутри активно транскрибируемых генов хозяина. J Virol. 2004. 78: 6122–6133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 206. Берри CC, Gillet NA, Melamed A, Gormley N, Bangham CR, Bushman FD.Оценка количества сайтов вставки ретровирусов на основе данных о длине фрагментов ДНК. Биоинформатика. 2012. 28: 755–762. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 207. Cohn LB, Silva IT, Oliveira TY, Rosales RA, Parrish EH, Learn GH, Hahn BH, Czartoski JL, McElrath MJ, Lehmann C, Klein F, Caskey M, Walker BD, Siliciano JD, Siliciano RF, Jankovic M, Nussenzweig . Пейзаж интеграции ВИЧ-1 при скрытой и активной инфекции. Клетка. 2015; 160: 420–432. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 208.Икеда Т., Шибата Дж., Йошимура К., Който А., Мацусита С. Рецидивирующая интеграция ВИЧ-1 в локусе BACh3 в покоящихся популяциях CD4 + Т-клеток во время эффективной высокоактивной антиретровирусной терапии. J Infect Dis. 2007; 195: 716–725. [PubMed] [Google Scholar] 209. Имамичи Х., Натараджан В., Адельсбергер Дж. В., Рем К.А., Лемпицки Р.А., Дас Б., Хазен А., Имамичи Т., Лейн Х.С. Продолжительность жизни CD4 + Т-клеток эффекторной памяти определяется некомпетентным к репликации интегрированным провирусом ВИЧ-1. СПИД. 2014; 28: 1091–1099. [PubMed] [Google Scholar] 210.Simonetti FR, Sobolewski MD, Fyne E, Shao W., Spindler J, Hattori J, Anderson EM, Watters SA, Hill S, Wu X, Wells D. Клонально размноженные CD4 + Т-клетки могут продуцировать инфекционный ВИЧ-1 in vivo. Труды Национальной академии наук. 2016; 113 (7): 1883–1888. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

инновационных фармацевтических разработок, основанных на нарушении барьерных свойств рогового слоя

Использование игл для подкожных инъекций, часто связанное с фобией, болью и риском укола иглой был использован для преодоления некоторых ограничений доставки, часто возникающих при доставке высокомолекулярных соединений [111, 112].Были изучены некоторые инновационные методологии для решения этих проблем, включая использование MN и зачистки ленты. Эти концепции будут описаны ниже.

4.5.2. Массивы микроигл (MN)
Массивы

MN, минимально инвазивные системы доставки лекарств, были разработаны для преодоления некоторых недостатков, обычно связанных с использованием игл для подкожных инъекций, а также для решения и улучшения соблюдения пациентом режима лечения. Массивы MN потенциально могут быть использованы в качестве альтернативы технологиям подкожных и подкожных игл () [12,34,111,112].Технологии MN были предметом интенсивных исследований и разработок как академических, так и промышленных исследователей, причем некоторые устройства в настоящее время находятся в клинической разработке, а другие ожидают утверждения FDA [1,34]. Также количество публикаций, описывающих ЗН как новые минимально инвазивные устройства для доставки лекарств, в последние годы выросло в геометрической прогрессии [1,34,112,115]. Поскольку MN сочетают в себе простоту использования трансдермального пластыря с эффективностью доставки, достигаемой с использованием обычных игл и шприцев для подкожных инъекций, они продолжают вызывать интерес и инвестиции [34,116].

Схематическое изображение механизма действия устройства с набором микроигл. Устройство перфорирует роговой слой (SC), обеспечивая прямой доступ лекарств к подлежащему жизнеспособному эпидермису, не достигая кровеносных сосудов и нервных волокон, расположенных в дерме (перепечатано из [12] с разрешения. Copyright 2013 Elsevier).

MN — это несколько микроскопических выступов, обычно собираемых на одной стороне поддерживающего основания или накладки, обычно от 25 до 2000 мкм в высоту [5,12], от 50 до 250 мкм в ширину основания и от 1 до 25 мкм в диаметре наконечника [ 20,112,117,118].Иглы должны быть подходящей длины, ширины и формы, чтобы избежать контакта с нервом при введении в слои кожи [117,118,119]. Обычно их создают в виде массивов, чтобы улучшить контакт поверхности с кожей и облегчить проникновение терапевтических молекул в кожу [112, 120]. MN предназначены для создания переходных водных каналов через кожу, тем самым увеличивая поток молекул от небольших гидрофильных молекул, таких как алендронат [52], до макромолекул, включая низкомолекулярные гепарины [4,121], инсулин [122] и вакцины [123]. безболезненно [112,124].Помимо аспекта безболезненного родоразрешения, есть много других преимуществ технологий MN, таких как: тот факт, что они не вызывают кровотечения [125]; устранить вариабельность трансдермального дозирования малых молекул [45,126]; только минимальное проникновение патогенов через отверстия, вызванные MN [124,127]; потенциал для самоуправления [1,128]; потенциал для преодоления и уменьшения случаев случайных травм от укола иглой и риска передачи инфекций [12,112], в дополнение к простоте утилизации отходов MN [11,112].

Как уже говорилось ранее в этом обзоре, одним из наиболее привлекательных приложений массивов MN является их использование в вакцинации и, действительно, в стратегиях самовакцинации. Кожа содержит высокие концентрации клеток адаптивного и врожденного иммунитета, включая макрофаги, клетки Лангерганса и дермальные дендритные клетки. На сегодняшний день разрешена только пероральная вакцина против брюшного тифа для самостоятельного введения в домашних условиях [129]. Инъекция вакцины в эпидермис или дерму иммунологически превосходит инъекцию в мышцу, где проживают гораздо меньшие популяции иммунных клеток, и поэтому этот подход MN предлагает отличный потенциал амплификации для желаемого иммунного ответа [21,130].В результате доза, необходимая для вакцинации через кожу через MN, будет намного ниже, чем доза, необходимая для введения в мышцу обычной иглы и шприца. Доставка вакцины через кожу обеспечивает более легкое и безболезненное введение. Более того, эти устройства для вакцинации против MN можно изготавливать недорого [5,34,112].

Первыми двумя коммерчески продаваемыми продуктами на основе MN являются Intanzia ® и Micronjet ® , которые основаны на металлическом и кремниевом MN, соответственно () [131].Intanza ® — первая вакцина против гриппа, нацеленная на дерму, высокоиммуногенную область. Он был разработан и лицензирован Sanofi Pasteur MSD Limited и продается в двух направлениях; Интанза ® 9 мкг для взрослых в возрасте от 18 до 59 лет и Интанза ® 15 мкг для взрослых от 60 лет и старше. Система вакцины против гриппа Intanza ® имеет длину иглы 1,5 мм [132]. MicronJet — это одноразовое устройство на основе MN для внутрикожной доставки вакцин и лекарств.Он был разработан и лицензирован NanoPass.

Текущие коммерческие продукты на основе MN ( a ) Intanza ® и ( b ) MicronJet ® .

Несколько компаний работали над разработкой лекарств или вакцин на основе MN, в том числе 3M, Clearside Biomedical, NanoPass Technologies, Corium International, TheraJect, Circassia, Radius Health, Lohmann Theotherapy Systems (LTS) и Zosano Pharma. Зосано разработал трансдермальный пластырь, состоящий из массива титанового МН, покрытого паратироидным гормоном (ПТГ) (от 20 до 40 мкг), прикрепленного к адгезивному пластырю и наносимого через многоразовый аппликатор на кожу [1,133].Второе исследование с использованием титановой заплаты Zosano MN было проведено Амери и др. 2014, чтобы оценить возможность использования титанового MN для доставки рекомбинантного гормона роста человека (rhGH) [126]. В этом исследовании было обнаружено, что биодоступность rhGH MNpatch и текущих продуктов для подкожных инъекций (Norditropin ® ) были сходными, что указывает на то, что этот продукт MN может использоваться в качестве удобной для пациента альтернативы подкожной инъекции Norditropin ®. [126 133].Компания 3M Microneedle Technologies (MTS) разработала МЯ с покрытием для доставки водорастворимых, полярных и ионных молекул, таких как лидокаин, через кожу. Эта система успешно доставляет лекарства к коже за секунды и обеспечивает быстрое начало местной анальгезии (~ 1 мин), что облегчает выполнение рутинных или экстренных процедур [51, 134].

Форма и геометрия MN имеют решающее значение при проектировании и производстве [22,135,136,137]. Иглы должны иметь возможность вводить в кожу, не ломаясь, и иглы должны быть подходящей длины, ширины и формы, чтобы избежать контакта с нервом и создать эффективные пути для доставки небольших лекарственных средств, макромолекул и наночастиц, а также для экстракции жидкости. в зависимости от целей каждого устройства [115,117,119,138].Эластичные свойства кожи человека могут препятствовать эффективному проникновению MN из-за скручивания волокон кожи вокруг игл во время применения, особенно в случае тупых и коротких MN [117]. На сегодняшний день во многих статьях описано изготовление различных MN из различных материалов с использованием различных процессов микролитья или других методов, таких как лазеры [112, 139, 140]. Как правило, существует четыре стратегии TDD с использованием MN () [22,123]. Это твердые, растворимые и полые МН с покрытием. Новый пятый MN-тип, а именно гидрогель MN, вызвал большой интерес в недавнем прошлом и представлен в.

Схематическое изображение четырех различных методов нанесения MN, используемых для облегчения трансдермальной доставки лекарств. ( a ) Твердые MN для увеличения проницаемости лекарственного препарата путем создания микроотверстий на коже; ( b ) МН с покрытием для быстрого растворения лекарственного средства с покрытием в коже; ( c ) Растворимые MN для быстрого или контролируемого высвобождения лекарственного средства, встроенные в микроиглы; ( d ) Полые МН, используемые для прокалывания кожи и обеспечения высвобождения жидкого лекарственного средства после активного вливания или диффузии состава через отверстия иглы.(Перепечатано из [11] с разрешения. Copyright 2008 Elsevier).

Новый гидрогельобразующий МН способствует контролируемой трансдермальной доставке лекарств. ( a ) Увеличенный вид защитного слоя, адгезивного пластыря с лекарством и твердого сшитого гидрогелевого массива MN, который составляет интегрированный гидрогелевый пластырь MN; ( b ) Нанесение интегрированного гидрогелевого пластыря MN на поверхность кожи; ( c ) Диффузия воды в массив MN, приводящая к контролируемому набуханию массивов и диффузии молекул лекарственного средства из адгезивного пластыря через канал гидрогеля; ( d ) Неповрежденные массивы гидрогелевых MN после удаления с кожи.(Перепечатано из [12] с разрешения. Copyright 2013 Elsevier).

(1) Полые MN используются для доставки растворов лекарств методом «тыка и поток»; который включает введение MN в ткань, а затем раствор лекарственного средства может транспортироваться через отверстие MN аналогично иглам для подкожных инъекций [141, 142], но полые MN обычно требуют очень точных и дорогостоящих технологий производства [111]. Пассивная диффузия лекарственного раствора может происходить через МЯ, но активная доставка обеспечивает более высокую скорость доставки.Для активной доставки требуется движущая сила, шприц можно использовать для подачи раствора через МЯ в ткань, но в некоторых исследованиях системы МН комбинируются с насосом или сжатым газом [143,144].

(2) «Ткнуть и заплатить» в основном для твердого МЯ путем прокалывания верхних слоев кожи твердым МН и создания микроканалов с последующим нанесением лекарственного препарата (например, пластыря, геля) на прокол в этом месте [5,112]. Предварительная обработка кожи создает микроканалы в коже, тем самым усиливая поток молекул через кожу.

(3) «Покрыть и проткнуть» путем прокалывания кожи твердым МН, покрытым лекарственным средством, что решает проблему двухэтапного нанесения и обеспечивает чрезвычайно быструю доставку лекарственного средства [111,145]. Доставка из МН с покрытием оказалась привлекательной, особенно для высокомолекулярных молекул [146]. Однако доставка лекарств ограничена из-за малых размеров стержня и кончика МН [146, 147, 148].

(4) «Ткнуть и высвободить» для растворения / пористости / образования гидрогеля MN, через который лекарство будет диффундировать в большой круг кровообращения ().Материалы, из которых производятся MN, действуют как депо лекарств, удерживая лекарства до тех пор, пока не произойдет триггер для высвобождения, т.е. , растворение в случае растворимого MN или набухание в случае гидрогелевого MN [22,131,149]. Эта стратегия исключает необходимость утилизации острых предметов и возможность случайного повторного использования MN. Более того, сообщалось, что растворимые участки MN успешно доставляют как небольшие (MW 500 Да), так и макромолекулы (MW 500 Da) в подходах «вытолкнуть и высвободить» [25,26].

Было показано, что широкий спектр типов и конструкций MN эффективен для трансдермальной доставки разнообразного диапазона молекул, как in vitro, , так и in vivo [10,12] . В настоящее время существует потенциал для значительного расширения ассортимента и типов лекарств, которые могут эффективно доставляться через кожу. Это значительно повысит ценность рынка трансдермальной доставки и будет приобретать все большее значение в ближайшие годы, поскольку количество новых лекарств биологического происхождения продолжает расти.Будущие исследования потребуются для решения потенциальных проблем регулирования использования устройств MN, а также с упором на проектирование и разработку процессов, позволяющих использовать недорогие и эффективные средства для массового производства MN. Ряд других физических подходов, таких как сонофорез, электропорация, ультразвук и ионтофорез, были объединены с ЗН для увеличения проникновения лекарств. Колли и др. , 2012 определили, что трансдермальная доставка прохлорперазина эдисилата была значительно улучшена, когда MN использовался в сочетании с ионтофорезом [150].Более того, доставка ропинирола гидрохлорида с помощью MN и ионофореза была значительно выше по сравнению с одним модулированным ионтофорезом [151].

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

границ | Перспективы разработки беспроводной радиочастотной катушки для магнитно-резонансной томографии

Введение

Магнитно-резонансная томография (МРТ) стала одним из основных инструментов неинвазивной медицинской диагностики, предоставляя множество количественной и функциональной информации с постоянно увеличивающейся производительностью.Постоянный поиск улучшенной чувствительности и специфичности МР-исследований привел к появлению тенденции к МР-сканерам с более высокой напряженностью статического магнитного поля (B 0 ) [1, 2] и решеткам радиочастотных (RF) катушек с большим количеством отдельных приемных элементов. [3]. Современные высококачественные клинические МРТ сканеры имеют напряженность статического магнитного поля 3 Тл (вместе с уже установленными в настоящее время первые клинические системы 7 Тл) и имеют до 64 каналов приема (128 или более в некоторых исследовательских подразделениях), что позволяет сократить время обследования. с использованием параллельной визуализации [4, 5].Как правило, возбуждение ядерных спинов осуществляется с помощью большой мощной РЧ-передающей катушки — катушки корпуса системы — включенной в отверстие сканера, в то время как обнаружение сигнала выполняется с помощью локальной матрицы катушек только для приема, за которой следует катушка на катушке. предварительное усиление и оцифровка либо в комнате MR, либо в техническом шкафу, или, в редких случаях, на катушке. Коаксиальные кабели обычно используются для передачи принятого РЧ-сигнала в блок реконструкции изображения за пределами помещения для МР-сканера и для питания активных электронных устройств, таких как предварительные усилители, обычно с использованием постоянного тока, протекающего по экрану коаксиального кабеля, что требует расположения тройника смещения. обычно уже интегрированы в коммерческое оборудование сканера, что позволяет избежать использования дополнительных кабелей питания.Кроме того, отдельные провода, по которым передаются управляющие сигналы постоянного тока, прокладываются вместе с коаксиальными кабелями, например, для смещения PIN-диодов как части схемы переключения на катушке. С увеличением сложности кабельной разводки современных высокопольных сканеров, оснащенных высокоплотными и / или механически гибкими приемными массивами, использование большого количества коаксиальных и проводных кабелей порождает ряд проблем.

Одной из основных проблем, связанных с прокладкой кабелей, является повышенный риск для пациентов из-за явлений местного нагрева, связанных с токами, наведенными на экранах кабелей во время передачи РЧ-сигнала, и быстрым переключением градиентов магнитного поля [6–8].Во-вторых, поскольку каждый приемный элемент требует своего собственного набора коаксиального кабеля и проводов, смежная прокладка кабелей может привести к перекрестным помехам и увеличению связи между приемными элементами, что приведет к значительному снижению чувствительности обнаружения РЧ. Поскольку коаксиальные кабели проложены внутри системной катушки, также может происходить частичная потеря мощности передачи, поскольку некоторая часть РЧ-мощности рассеивается в кабелях катушки, а не в целевой ткани пациента. Балуны и РЧ-ловушки [9, 10], обычно используемые для уменьшения вышеупомянутых электромагнитных проблем, делают приемную катушку тяжелой, громоздкой и потенциально устрашающей и плохо подходящей для пациентов.Более того, обращение с катушкой становится громоздким и деликатным, так что установка катушки может занимать значительную часть общего времени исследования. Это особенно важно для приложений, требующих очень длинных коаксиальных кабелей, таких как МРТ брюшной полости.

Следовательно, использование коаксиальных кабелей является одним из узких мест, которые необходимо преодолеть для разработки следующего поколения решеток катушек с улучшенной чувствительностью и меньшим риском для пациентов при МРТ с высоким полем. Было предложено несколько подходов для замены коаксиальных приемных кабелей в МР-экспериментах на оптические волокна для аналоговой [11–17] или цифровой [18–24] передачи МР-сигналов.Хотя использование оптических волокон позволяет избежать проблем с безопасностью и снижает помехи сигналам, расположение приемных катушек и обращение с ними по-прежнему ограничиваются длиной, размещением и максимальной кривизной оптических волокон.

Полностью беспроводные радиочастотные катушки могут создать более безопасную, более экономичную и экономичную по времени систему приема для МРТ и, в конечном итоге, создать легкие, гибкие или даже «носимые» массивы катушек (например, [23–26]), повышая комфорт пациента и поддержка эволюции интеграции датчиков на катушке.

Проблемы при разработке беспроводных радиочастотных катушек могут быть, в частности, связаны с суровыми условиями магнитно-резонансной томографии, поскольку все предполагаемые устройства должны быть спроектированы так, чтобы быть MR-совместимыми, то есть не ферро- или сильно парамагнитными. Кроме того, все части должны надежно функционировать в сильном статическом поле B 0 и выдерживать вибрации катушки, движения пациента, отражения в отверстиях и, что наиболее важно, градиентные и радиочастотные поля, присутствующие во время МРТ. С этой целью некоторые чувствительные части могут быть закрыты клетками Фарадея.В целях безопасности пациента следует избегать возможной индукции тока на устройствах, а дополнительные устройства на катушке, например блоки оцифровки или беспроводные приемопередатчики, должны выглядеть прозрачными во время визуализации. Также желательно сохранить высокую линейность и низкий коэффициент шума системы (<1 дБ [27]) даже при включении беспроводных технологий. Особенно для гибких массивов решающее значение имеет уменьшение общего количества, размера и веса компонентов на катушке.

В этой работе мы сосредотачиваемся на реализации полностью беспроводных MR приемных массивов путем адресации и взаимосвязи различных аспектов MR приемной системы.Цель состоит в том, чтобы обрисовать возможные и эффективные подходы к беспроводной связи в МРТ и перспективных цифровых беспроводных РЧ-устройствах, выделив наиболее многообещающие стратегии, а также связанные с ними преимущества и проблемы.

Беспроводные подходы для различных частей приемной системы MR

Были идентифицированы три подсистемы, которые должны претерпеть значительные изменения для беспроводной МРТ: цепочка приемных сигналов МРТ, сигнализация управления и источник питания на катушке. Их функциональные блоки и соответствующее возможное физическое расположение показаны на рисунке 1А.Различные варианты расположения беспроводного приемопередатчика, расчетные расстояния передачи и углы показаны на рисунке 1B.

Рис. 1. (A) Функциональная блок-схема беспроводной приемной цепочки MR, состоящей из трех основных подсистем: беспроводных MR-сигналов (синий), управляющих сигналов (зеленый) и источника питания (оранжевый). (B) Вид сбоку на варианты позиционирования беспроводного приемопередатчика, включая оценку расстояния и угла передачи.

На рисунке 2 показано состояние дел в разработке беспроводной радиочастотной катушки, перечислены существующие технологии или стратегии для каждой соответствующей подсистемы, соответствующие разделам «Цепь приема сигнала MR», «Сигнализация управления» и «Источник питания на катушке» в рукопись, резюмируется.Включены конкретные требования, которые должны быть выполнены для каждого из функциональных блоков, и перечислены преимущества современных технологий, а также текущие ограничения или проблемы, возникающие при их разработке. Следующие общие требования применяются ко всем упомянутым подсистемам и соответствующим компонентам: совместимость с МРТ (не влияет на МРТ или работу компонентов), безопасность пациента (без нагрева), линейность, низкий коэффициент шума, низкое энергопотребление, небольшое количество дополнительных компонентов, миниатюрный размер компонентов и минимальный вес.Для всех беспроводных трактов требуется надежная пространственная передача данных без потерь (≈10–100 см, см. Рисунок 1B).

Рисунок 2 . Краткое изложение современного состояния разработки беспроводных радиочастотных (РЧ) катушек. Существующие технологии / стратегии для каждой подсистемы (т. Е. Цепочка приемных сигналов MR, сигнализация управления и источник питания на катушке) анализируются с перечислением конкретных требований, преимуществ, а также ограничений или проблем, встречающихся в их текущем развитии.

MR цепочка приема сигнала

Характеристики MR-сигнала напрямую влияют на преобразование сигнала, которое включает (предварительное) усиление, оцифровку, сжатие аналоговых и / или цифровых данных и фильтрацию. Сигнал MR характеризуется высокой частотой сигнала (ларморовской частотой) в зависимости от исследуемого ядра и напряженности поля B 0 , обычно порядка 50–300 МГц. Далее DR легко достигает ~ 90 дБ [28]. В крайних случаях, особенно для 3D-съемки с высоким разрешением при высоких полях B 0 , DR может достигать ~ 120 дБ [29, 30].Чтобы обеспечить надлежащую обработку сигнала для различных сценариев визуализации (частота, DR, количество элементов приемной катушки и т. Д.), Необходимые адаптации для беспроводной приемной цепи подразумевают перемещение многих компонентов внутри канала MR или непосредственно на катушке, например, регулируемое усилители усиления, аналого-цифровые преобразователи (АЦП) или смесители.

Оцифровка сигнала

Выбор подходящих компонентов оцифровки является важной задачей, поскольку всегда существует компромисс между достижимыми скоростями преобразования, разрешением в битах, рассеиваемой мощностью, стоимостью и масштабируемостью до многоканальных систем.В общем, оцифровка на катушке является преимуществом, поскольку она улучшает стабильность сигнала и фазы, дает лучшее качество изображения и предлагает более легкую масштабируемость для многоканальных систем [18, 19, 31]. При выборе компонентов основные проблемы связаны со свойствами MR-сигнала. Что касается DR, то АЦП должны обеспечивать высокое битовое разрешение (≥DR в децибелах, деленное на 6,02 [28]) для правильного квантования амплитуд аналогового MR-сигнала. На сегодняшний день коммерчески доступные высокоскоростные АЦП, предназначенные для МРТ, ограничены 16-разрядными [32, 33], что недостаточно для некоторых сценариев визуализации с очень высоким DR.Что касается частоты дискретизации, одна из возможностей — это прямая выборка с частотой Найквиста с использованием АЦП, способных производить выборку с высокой частотой, более чем в два раза превышающей частоту Лармора [34]. Однако важная визуализирующая информация МР-сигнала находится только в пределах небольшой полосы пропускания сигнала (максимум 1-2 МГц), определяемой максимальной силой градиента и полем обзора (FOV), модулированным на несущую волну на ларморовской частоте. Следовательно, возможна демодуляция усиленного аналогового радиочастотного сигнала до основной полосы частот (около нулевой частоты) или до промежуточной частоты (IF) путем смешивания с сигналом гетеродина (LO) на катушке перед преобразованием в цифровые данные.Это значительно снижает требования к частоте дискретизации АЦП. Аналоговое преобразование с понижением частоты часто используется в традиционных системах [31, 35], но также может быть полезным для упрощения перенастройки системы на другие поля B 0 и более высокой энергоэффективности (<240 мВт / канал [21]). Это было продемонстрировано с широкополосными приемниками на катушке для оптоволоконной передачи цифровых сигналов от двух [21] или четырех [24] каналов катушки на запястье при 1,5–10,5 Тл. Прямая недостаточная дискретизация соответствует дискретизации на более чем двойной максимальной частоте и цифровой демодуляции. в то же время.Этот метод применялся для одиночных приемных элементов на 0,18 и 4,7 Тл [36, 37]. Многоканальные масштабируемые решения в сочетании с оптическими волокнами были предложены для полевых приемников с одним АЦП на катушечный элемент на 1,5 и 3 Тл [18, 19], а также четырехканальные АЦП для МРТ до 2,4 Тл с восьмиканальным катушка [38, 39]. Недавние исследования также продемонстрировали цифровой РЧ-интерфейс, который можно адаптировать для 16 каналов и использовать от 1,5 до 11,7 Тл [20, 22]. Подходы прямого (нижнего) отбора проб полезны, поскольку перед оцифровкой не требуется шага аналогового преобразования, а количество компонентов на катушке обычно невелико.Однако этот метод может быть требовательным с точки зрения потребляемой мощности (> 1 Вт / канал [20, 22]). Следует проявлять осторожность, чтобы устранить неоднозначность сигнала, например, с помощью квадратурной (I / Q) демодуляции и фильтрации сигнала в зависимости от метода оцифровки. При использовании I / Q-демодуляции количество компонентов (например, усилителей, АЦП, фильтров) после квадратурного смесителя будет удвоено, поскольку есть два отдельных (I / Q) тракта прохождения сигнала. Следовательно, особенно с дискретными компонентами, увеличиваются форм-фактор и потребляемая мощность приемника.Тем не менее, может быть выгодно использовать демодуляцию основной полосы частот (I / Q), например, в конструкции интегральной схемы (IC) [21, 23], чтобы поддерживать итоговую скорость передачи данных на минимальном уровне, который может быть ниже, чем с IF конверсионные или прямые (под) выборочные подходы.

Скорость передачи данных

В совокупности требуемая скорость передачи данных для беспроводной передачи зависит от подхода к оцифровке и разрешения битов АЦП для любой MR приемной системы с определенной напряженностью поля B 0 , полосой пропускания изображения и количеством элементов катушки.Параметры последовательности, такие как рабочий цикл приема (соотношение между временем сбора и повторения), также влияют на эффективную скорость передачи данных. Оценки до 2,6 Гбит / с, предполагая, что два элемента катушки на 1,5 Тл с прямой выборкой (130 Мбит / с, 20 бит, 50% рабочий цикл приема) или 64 элемента катушки на 7 Тл с выборкой основной полосы частот широкополосного сигнала (2 Мбит / с, 20-битный I / Q, 50% рабочий цикл приема), показывают, что с такими высокими результирующими скоростями передачи данных трудно справиться с помощью современных беспроводных технологий, как будет подробно описано в разделе «Технологии и протоколы беспроводной передачи».

Очевидным средством против высоких требований к скорости передачи данных и хранению является сжатие данных, которое может быть реализовано в аналоговой области посредством преобразования с понижением частоты перед оцифровкой, как описано выше, и / или в цифровой области, для чего требуются выделенные блоки обработки сигналов на- катушка (например, программируемая вентильная матрица (FPGA) и цифровой синтезатор частоты [40]). Цифровые стратегии сжатия DR и катушечной демодуляции можно комбинировать для эффективного уменьшения размера данных до одной трети от исходного количества [41].Тем не менее, при цифровом сжатии непосредственно после оцифровки количество компонентов и, следовательно, также мощность, необходимая на катушке, увеличится [22, 42].

Чтобы дать оценку требований к минимальной скорости передачи данных, мы возьмем современную клиническую установку МРТ на 3 Тл с 64 РЧ приемными элементами в качестве эталона. В этом случае была бы желательна скорость передачи данных не менее 512 Мбит / с, при условии умеренной полосы пропускания сигнала (минимальная частота дискретизации 500 ksps), среднего DR около 90 дБ (покрывается 16-битными I / Q АЦП), 50% нагрузки приема. цикла и демодуляции основной полосы частот, чтобы снизить итоговую скорость передачи данных и энергопотребление компонентов.Наша оценка соответствует другим опубликованным значениям [43, 44], отличаясь только предполагаемым битовым разрешением АЦП, рабочим циклом приема или количеством элементов приема.

Технологии и протоколы беспроводной передачи

Установки беспроводной передачи были исследованы на предмет их применимости в МРТ, тестировалась только беспроводная связь с «синтетическими» данными МР-изображения без РЧ-катушки или компонентов преобразования сигнала. За исключением ранних работ по аналоговой беспроводной передаче MR-сигналов с несущими в диапазоне низких гигагерц (<3 ГГц [45–47]), исследования в основном были ориентированы на цифровые беспроводные приемопередатчики MR-сигналов, соответствующие стандартам IEEE Wi-Fi.Для цифровой беспроводной связи в MRI, помимо достижимой скорости передачи данных и энергопотребления, важным критерием является пространственная передача без потерь. Первые тесты передачи данных MR, основанные на стандартах 802.11b [48] или 802.11n [49], показали, что большие расстояния (> 10 м) достигаются за счет низкой достижимой скорости передачи данных, а также больших и энергоемких антенн. Эти подходы явно непрактичны для беспроводной МРТ. Более поздние попытки были предприняты с более высокими несущими в диапазоне 5 ГГц (802.11ac Wi-Fi), демонстрируя надежную работу антенн клиента и маршрутизатора в сквозном канале во время МРТ-сканирования со скоростью передачи данных около 90 Мбит / с [44]. Такой подход к Wi-Fi интересен тем, что доступны небольшие клиентские маршрутизаторы, используемые в большинстве портативных устройств в настоящее время, обеспечивающие достаточный пространственный диапазон для МРТ. Эффективная пропускная способность данных может быть увеличена до 350 Мбит / с, что подходит для МРТ с низким каналом и низкой пропускной способностью. Однако потребляемая мощность только для одной передающей антенны может превышать 1 Вт [50], что может быть проблематичным при ограниченном беспроводном питании на катушке, как описано в разделе «Источник питания на катушке».Стремясь повысить скорость передачи данных и снизить энергопотребление, последующая работа была сосредоточена на еще более высоких несущих — каналах WiGig с частотой 60 ГГц, включенных в протокол Wi-Fi 802.11ad. При 1,5 Тл, без наличия РЧ-импульсов или градиентов, скорость передачи данных до 500 Мбит / с на расстоянии 10–65 см была достигнута с использованием миниатюрного трансивера, который может достигать скорости до 2,5 Гбит / с с мощностью всего 14 мВт постоянного тока на беспроводной передатчик [43]. Недавно проведенные эксперименты с экранированными ключами WiGig [51] показали, что скорость передачи данных составляет 187–665 Мбит / с за 3–5 минут.Расстояние 5 м. Этот стандарт Wi-Fi соответствует нашим расчетным требованиям к минимальной скорости передачи данных для современной клинической установки МРТ и, следовательно, применим для массивов беспроводных катушек. Кроме того, более короткий пространственный диапазон передачи одной из представленных линий 60 ГГц [43] достаточен для некоторых вариантов позиционирования приемопередатчика (см. Рисунок 1B).

Оптическая беспроводная связь (OWC) [52, 53] с несущими видимого, инфракрасного или ультрафиолетового света (т.е. несколько сотен ТГц) может быть привлекательной альтернативой Wi-Fi с очевидными преимуществами [54]: большая пропускная способность без лицензии, малогабаритные и маломощные компоненты, невосприимчивость к электромагнитным помехам и возможность интеграции в имеющуюся инфраструктуру освещения; кроме того, OWC может работать при гораздо меньшей интенсивности света, которая считается опасной для человеческого глаза.Скорость передачи данных более 3 Гбит / с в видимом свете была показана с использованием одного светодиода [55]. MR-совместимый внешний интерфейс OWC был протестирован для передачи сигнала 2-метрового аналогового позитронно-эмиссионного томографа [56], но эта технология еще не использовалась для сигналов MR. В отличие от Wi-Fi, высокоскоростной OWC в основном требует прямой видимости между приемопередатчиками, хотя некоторые системы могут даже связываться с помощью диффузных отражений света [57]. Подходящие компоненты для Li-Fi (Light-Fidelity, т.е.е., высокоскоростные оптические беспроводные сети [58]) в МРТ еще предстоит идентифицировать и протестировать на катушке в будущих исследованиях.

Мнение авторов о беспроводной цепочке приемного сигнала MR

Беспроводная передача цифрового MR-сигнала представляется возможной с текущими стратегиями Wi-Fi при условии, что соответствующие меры по снижению скорости передачи данных до беспроводной передачи реализованы на катушке, например, аналоговая демодуляция основной полосы частот, если возможно, даже в сочетании с другими методами сжатия цифровых данных .Недостатки, зависящие от протокола Wi-Fi или связанные с компонентами, например, компромисс между достижимой скоростью передачи данных, пространственным диапазоном передачи и требуемой мощностью, а также сомнительная полная совместимость с MR ограничивают возможности использования современных технологий Wi-Fi. WiGig (60 ГГц) кажется многообещающей стратегией из-за возможности высокой скорости передачи данных, достаточного диапазона передачи и низкого энергопотребления, хотя полное функционирование оборудования WiGig на катушке во время МР-сканирования и влияние на качество изображения все еще необходимо. осмотрел.Кроме того, окончательное подключение выбранного беспроводного (WiGig) приемопередатчика к цифровой РЧ-катушке еще предстоит продемонстрировать, и это может быть сложной задачей, поскольку требует плавного взаимодействия различных компонентов на катушке. До сих пор технология Wi-Fi извлекала выгоду из быстрого развития индустрии портативных устройств; поэтому мы считаем, что внедрение будущих высокопроизводительных приемопередатчиков Wi-Fi в РЧ-катушках — это аспект, которому необходимо следовать со стороны исследовательского сообщества. В качестве альтернативы, стратегии OWC могут быть исследованы для беспроводной передачи MR-сигнала.С помощью OWC может быть предусмотрена беспроводная передача несжатых, непосредственно оцифрованных MR-сигналов, что выгодно с точки зрения миниатюрных размеров устройства и низкой сложности системы, но вызывает сомнения в отношении ограниченного бюджета мощности на катушке.

Управляющая сигнализация

Стремясь к полному удалению кабелей катушки, двунаправленная беспроводная связь является незаменимой, поскольку сигналы должны отправляться не только с катушки на МР-сканер, но также с блока управления сканера на катушку, в основном для запуска, синхронизации и в некоторых случаях , контроль прокладки B 0 .

Активная расстройка

Триггерные сигналы должны быть распределены по электронике катушки, например, для смещения PIN-диодов для расстройки приемных катушек во время РЧ-передачи. Триггеры беспроводной отстройки, передаваемые через антенну 418 МГц во время сканирования МРТ при 1,5 Тл, были исследованы [59], включая энергоэффективную замену PIN-диодов полевыми транзисторами (FET) [60]. Предположительно, эти триггерные сигналы также можно было использовать для активации энергоемких компонентов (предусилителей, АЦП) только во время приема сигнала.

Синхронизация

Стабильный тактовый генератор, синхронный по фазе с МРТ, управляющий электроникой на катушке (такой как АЦП или понижающее преобразование), имеет решающее значение. Джиттер тактового сигнала, который уменьшает эффективное количество битов АЦП и создает артефакты изображения, должен быть ограничен. Для синхронизации блока MR и приемников в стволе скважины одним из методов является физическая передача основных часов MRI на приемник, что было продемонстрировано с несущими частотами 1,6, 2,4 и 3,5 ГГц [34, 61]. Это требует дополнительной тактовой электроники на катушке (например,g., фазовая автоподстройка частоты, ФАПЧ) и беспроводной обратный канал от блока MR к катушке. Напротив, можно использовать генераторы тактовых импульсов на катушке, но они особенно страдают от градиентной индукции; поэтому информация о автономном генераторе должна быть отправлена ​​в MR-систему вместе с дискретизированными данными для обнаружения и исправления частотных и фазовых ошибок, а также смещений по времени, то есть для синхронизации двух часов с помощью программного обеспечения. Для этого часто требуется дополнительное оборудование и программное обеспечение в беспроводной приемной системе [62–65].

На катушке B
0 Регулировочные шайбы

Некоторые приложения МРТ выигрывают от локализованной прокладки на катушке B 0 с помощью постоянного тока на элементах РЧ катушки, компенсирующего неоднородности B 0 [66]. Сами по себе высокие токи прокладки не могут передаваться по беспроводной сети, но могут управляться по беспроводной сети, что было успешно продемонстрировано с помощью связи Wi-Fi на частоте 2,4 ГГц [67] с использованием самой радиочастотной катушки в качестве беспроводного транспондера.

Мнение авторов о беспроводной передаче сигналов управления

В целом, менее строгие требования в отношении скорости передачи данных и DR применяются к беспроводным управляющим сигналам, но правильная синхронизация и надежная одновременная работа с другими беспроводными трактами, особенно с передачей MR-сигнала, играют решающую роль.Беспроводное управление активной отстройкой и схемами регулировки на катушке B 0 возможно с существующими технологиями и было реализовано во время сканирования МРТ в сочетании с проводным или аккумуляторным источником питания и передачей МР-сигнала через коаксиальные кабели. Были представлены решения для синхронизации сигналов гетеродина или тактовой частоты дискретизации АЦП с системными часами MR, критически важными для предотвращения артефактов изображения и деградации сигнала, но они не были продемонстрированы с реалистичной беспроводной цепочкой приема MR, поскольку реализация на практике кажется сложной задачей.Движение пациента и колебания катушки могут стать проблемой для синхронизации, но на сегодняшний день физическая передача системных часов по беспроводному обратному каналу представляется довольно надежным решением для беспроводной МРТ. Долговременная стабильность внешнего опорного тактового сигнала может быть объединена с дальнейшей коррекцией тактового сигнала при постобработке. Кроме того, возможность программной синхронизации с автономным генератором может быть включена в любом случае в качестве резервной стратегии в случае сбоя передачи физических часов.

Блок питания на катушке

Электроэнергия, необходимая на катушке, имеет большое значение при разработке беспроводной РЧ катушки. В проводных катушках, как правило, только компоненты для предварительного усиления и отстройки (плюс регулировочная шайба B 0 в некоторых приложениях) должны питаться постоянным током. Напротив, беспроводная цифровая передача MR-сигнала приведет к увеличению требований к мощности на катушке для АЦП, потенциального преобразования с понижением частоты и беспроводных приемопередатчиков. В этом случае бюджет мощности может легко превысить 1-2 Вт на канал, особенно с высокоскоростными АЦП.Требования к мощности масштабируются с количеством каналов приема и зависят от стратегий мультиплексирования, то есть от того, используется ли один АЦП и / или беспроводной приемопередатчик для одного или нескольких элементов катушки. Таким образом, для 64-канальной катушки и одного АЦП с прямой выборкой на канал потребляемая мощность может превышать 100 Вт, что невозможно с текущими стратегиями беспроводного питания в МРТ, как подробно описано ниже. Следовательно, первым шагом при реализации источника питания для беспроводных катушек является снижение энергопотребления. Реализуемые решения с низким энергопотреблением для оцифровки, расстройки и беспроводных приемопередатчиков были исследованы в исследованиях, упомянутых выше [21, 43, 60], и их можно было бы дополнительно улучшить, используя пассивные компоненты, когда это возможно, например.g., пассивные смесители для понижающего преобразования. Предполагая низкое энергопотребление в диапазоне сотен милливатт на канал приема для массивов до 64 каналов, это все равно приводит к потребляемой мощности на катушке в десятки ватт.

Аккумуляторы

Можно предусмотреть использование немагнитных перезаряжаемых батарей, хотя доступная емкость батареи ограничена, и, как следствие, необходимость подзарядки ограничивает время сканирования. Литий-ионные батареи (например, 5000 мАч, 7,2 В [21]) или, более конкретно, литий-ионные полимерные батареи, например.g., используемые для датчиков движения (250 мАч, 3,7 В, 6,5 × 18 × 25 мм 3 [68, 69]), сами по себе, как правило, немагнитны. Однако следует соблюдать осторожность, поскольку схемы преобразования напряжения часто включают трансформаторы с ферритовым сердечником, не подходящие для использования в МРТ. Как правило, увеличение емкости означает больший размер аккумуляторной батареи (например, 6000 мАч, 3,7 В, 5,8 × 58 × 138 мм 3 [69]), и поэтому очевидно, что с увеличением количества каналов питание от аккумулятора становится меньше. громоздкий и неоптимальный для использования внутри канала или на змеевике с ограниченным пространством.

Беспроводная передача энергии

Оптическая беспроводная передача мощности (WPT) была предложена для подзарядки медицинских имплантатов (<10 мВт [70]) или портативных устройств [71] и может использоваться по аналогии с подходами с питанием по оптоволокну, ранее использовавшимися в МРТ [12, 72]. ]. Чтобы удовлетворить бюджет мощности для массива MR-приемников, вполне вероятно, что потребуется несколько лазеров в свободном пространстве с высокими оптическими мощностями в сочетании с эффективными фотодетекторами, что может привести к решениям, которые - в зависимости от оптической мощности и длины волны - не будут радовать глаз. безопасно [73] и потребует сложных механизмов выравнивания.

В качестве привлекательных альтернатив для МРТ были исследованы БПЭ в радиочастотном диапазоне и сбор энергии. Последний преобразует энергию электромагнитных полей, присутствующих во время МР-исследования, а именно передаваемого радиочастотного поля (десятки киловатт) и градиентных полей, в мощность постоянного тока, используя индуктивную связь в резонансных контурах «сбора урожая» [74–77]. Петли сбора урожая полагаются на индукцию на частоте Лармора, и, таким образом, чтобы избежать системных помех, размер и расположение петель не могут быть выбраны свободно; Кроме того, необходимо учитывать вариации получаемой мощности в зависимости от последовательности построения изображения, что ограничивает достижимый источник питания (десятки милливатт).RF WPT подразумевает создание специализированной системы, состоящей из первичного (например, в столе пациента) и вторичного (рядом с приемной катушкой) контуров с единственной целью подачи энергии посредством индуктивной связи. Байрон и др. [78, 79] предлагают MR-совместимую систему WPT, работающую на частоте 10 МГц, передающую до 13 Вт на расстояние в несколько сантиметров в системе 1,5 Тл.

Мнение авторов о беспроводном катушечном блоке питания

Анализ существующих подходов к беспроводному источнику питания на катушке приводит нас к выводу, что этот аспект все еще является узким местом, в настоящее время препятствующим полностью беспроводной МРТ.Ограничения из-за доступного питания на катушке снова появляются в каждой подсистеме, например, в отношении выбора компонентов оцифровки, ступеней аналогового / цифрового сжатия и беспроводных приемопередатчиков. Чтобы преодолеть это узкое место, в идеале должны быть найдены решения, позволяющие снизить общую потребляемую мощность на каждый беспроводной MR-канал примерно до 200 мВт, чтобы системы РЧ БПЭ мощностью 13 Вт было достаточно для подачи питания постоянного тока на 64-канальную решетку катушек. Дальнейшие успехи в развитии беспроводной мощности также желательны для увеличения доступного бюджета мощности на катушке и, следовательно, смягчения связанных ограничений.Батареи в настоящее время являются единственным решением для простой реализации источника питания на катушке, но, учитывая вес, размер и неопределенную совместимость с MR в некоторых случаях, этот подход не должен оставаться единственной доступной стратегией в будущем. Из других существующих стратегий мы считаем, что RF WPT в настоящее время является наиболее сложным и многообещающим решением для беспроводного источника питания для приемных массивов, включая электронику, поскольку оно способно подавать большое количество постоянного тока с незначительным влиянием на производительность МРТ.Недостатком RF WPT является то, что разработанная система еще не оптимизирована для интеграции в катушку (вторичный контур) или внутри канала (первичный контур). В идеале расстояние передачи энергии должно быть увеличено, а размер и сложность системы уменьшены, чтобы получить легко воспроизводимое и эффективное решение БПЭ. Возможно, другим альтернативным источником питания постоянного тока в МРТ могла бы стать технология, основанная на магнитоэлектрическом эффекте, с использованием пьезоэлектрического материала между магнитострикционными слоями [80]. Однако эта технология еще не адаптирована для условий МРТ и, как мы полагаем, будет более подходящей для подачи энергии в диапазоне милливатт, аналогично существующим методам сбора, поскольку теперь она используется для зарядки медицинских имплантатов.

Обсуждение и заключение

В этой статье мы суммировали статус-кво разработки беспроводных радиочастотных катушек и проанализировали существующие стратегии адаптации трех подсистем беспроводных радиочастотных катушек: цепочку приемных сигналов MR, сигнализацию управления и источник питания на катушке. Мы рассмотрели преимущества современных технологий, а также технологические проблемы или ограничения, возникающие при их разработке, и предложили некоторые будущие директивы.

За последние годы был достигнут значительный прогресс в исследованиях беспроводной MR и передачи управляющих сигналов.Возможные стратегии существуют для оцифровки на катушке, беспроводной передачи сигнала в стволе скважины, беспроводной активной отстройки, синхронизации с системой MR и управления регулировочными шайбами ​​B 0 . Однако, что касается многочисленных требований к полному удалению кабелей катушек в массивах катушек высокой плотности, все еще существует потребность в улучшении. Решения, описанные в этой работе, имеют ограничения, касающиеся возможностей скорости передачи данных и расстояния пространственной передачи, а также энергопотребления и размера устройства.Кроме того, полная совместимость с МРТ часто вызывает сомнения. Несмотря на необходимые инновации, мы думаем, что будущая работа должна быть сосредоточена на первой демонстрации полной двунаправленной беспроводной MR и цепи управляющих сигналов. Это подразумевает подключение РЧ-катушки с оцифровкой на катушке к подходящему беспроводному приемопередатчику и включение беспроводной схемы активной расстройки и синхронизации на катушке (без учета прокладок B 0 на первом этапе, зарезервированного для некоторых конкретных приложений) .Важным аспектом является тщательное тестирование этой сборки в реальных условиях МРТ-сканирования, то есть при наличии B 0 , радиочастотных и градиентных полей, а также при движении пациента или вибрациях катушки, которые могут ухудшить работу компонентов, особенно беспроводных линий связи, и производительность МРТ. Для подтверждения концепции можно было бы нацелить только небольшое количество РЧ-приемных элементов, чтобы обойти высокую сложность системы и высокие требования с точки зрения миниатюризации системы, требуемой скорости передачи данных и мощности на катушке.

Уже при небольшом количестве каналов беспроводной источник питания на катушке кажется основным узким местом, в настоящее время препятствующим полностью беспроводной МРТ.Кроме громоздких перезаряжаемых батарей, легкодоступных технологий БПЭ не существует. Мы полагаем, что будет достигнуто снижение энергопотребления компонентов на катушке и будут разработаны более эффективные технологии для БПЭ, которые можно будет легче интегрировать в существующие системы MR.

В заключение, основываясь на наших исследованиях современного уровня техники, мы прогнозируем, что полностью беспроводные радиочастотные катушки будут возможны в будущем. Их окончательная реализация потребует сочетания уже имеющихся технологий и исследования альтернативных многообещающих стратегий.В конечном счете, с инновациями, особенно необходимыми для беспроводных технологий (например, OWC для МРТ), MR-совместимых компонентов, а также беспроводного источника питания, можно было бы собрать эффективные решения для каждой из подсистем. Реализация беспроводных радиочастотных катушек приведет к значительному улучшению удобства использования катушек, качества изображения, безопасности пациентов и комфорта.

В будущем беспроводные радиочастотные катушки могут также следовать тенденции интеграции дополнительных датчиков, обеспечивая множество дополнительной информации во время МРТ, например.g., движение пациента [81, 82] для дальнейшего улучшения качества изображения и физиологического мониторинга. Несмотря на то, что передача данных с помощью беспроводных датчиков часто снижает ограничения по скорости передачи данных, все же необходимо обеспечить эффективное энергоснабжение и надежную передачу данных.

Авторские взносы

РФ-К начало работы. LN, RF-K, EL и J-CG внесли свой вклад в поиск литературы. Цифры составили LN, RF-K и EL. Все авторы внесли свой вклад в написание и вычитку рукописи.

Финансирование

Эта работа финансировалась австрийско-французским FWF (Австрийским научным фондом) / грантом ANR, No.I-3618 BRACOIL и австрийско-французский грант OeAD WTZ FR 03/2018.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Мозер Э., Лайстлер Э., Шмитт Ф., Контаксис Г. ЯМР и МРТ сверхвысокого поля — роль магнитной технологии в повышении чувствительности и специфичности. Front Phys. (2017) 5 : 33.DOI: 10.3389 / fphy.2017.00033

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Sodickson DK, Manning WJ. Одновременное получение пространственных гармоник (SMASH): быстрое получение изображений с помощью радиочастотных катушек. Magn Reson Med. (1997) 38 : 591–603. DOI: 10.1002 / mrm.10414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Pruessmann KP, Weiger M, Scheidegger MB, Boesiger P. SENSE: кодирование чувствительности для быстрой МРТ. Magn Reson Med. (1999) 42 : 952–62.

PubMed Аннотация | Google Scholar

6. Konings MK, Bartels LW, Smits HFM, Bakker CJG. Нагревание внутрисосудистых проводников резонирующими радиочастотными волнами. Дж. Магнитно-резонансная томография. (2000) 12 : 79–85. DOI: 10.1002 / 1522-2586 (200007) 12: 1 <79 :: aid-jmri9> 3.0.co; 2-т

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Арменеан К., Перрен Э., Арменян М., Беуф О., Пилле Ф., Сен-Жалм Х.РЧ-индуцированное повышение температуры вдоль металлических проводов в клинической магнитно-резонансной томографии: влияние диаметра и длины. Magn Reson Med. (2004) 52 : 1200–6. DOI: 10.1002 / mrm.20246

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Международная электротехническая комиссия (МЭК). Международные стандарты. Медицинское электрическое оборудование — Часть 2-33: Особые требования к базовой безопасности и основным характеристикам оборудования магнитного резонанса для медицинской диагностики (IEC-60601-2-33).3.1. Женева (2013).

Google Scholar

9. Петерсон Д.М., Бек Б.Л., Денсинг Г.Р., Фитцсиммонс-младший. Методы подавления синфазного сигнала для МРТ: снижение токов экрана кабеля для систем с сильным статическим магнитным полем. Concepts Magn Reson Part B Magn Reson Eng. (2003) 19 : 1–8. DOI: 10.1002 / cmr.b.10090

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Сибер Д.А., Евтич Дж., Менон А. Ловушка для подавления тока с плавающим экраном. Concepts Magn Reson Part B Magn Reson Eng. (2004) 21 : 26–31. DOI: 10.1002 / cmr.b.20008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Юань Дж., Вэй Дж., Шен Дж. 4-канальное соединение катушечной матрицы с помощью аналогового оптического канала с прямой модуляцией для МРТ 1,5 Тл. IEEE Trans Med Imaging. (2008) 27 : 1432–8. DOI: 10.1109 / TMI.2008.

6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Косте Г.П., Нильсен М.К., Толливер Т.Р., Фрей Р.Л., Уоткинс Р.Д.Оптический МР-приемник межсоединений с матрицей катушек. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 13 . Майами-Бич (2005). п. 411.

Google Scholar

15. Бибер С., Баурис П., Болленбек Дж., Хёхт П., Фишер Х. Аналоговая оптическая передача 4 каналов приема МРТ с высоким динамическим диапазоном по одному оптическому волокну. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 16 . Торонто (2008). п. 1120.

Google Scholar

16. Демир Т., Делабарр Л., Акин Б., Адриани Г., Угурбил К., Аталар Э. Система оптической передачи для систем с сильным полем. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 19 . Монреаль (2011). п. 1865.

Google Scholar

17. Du C, Yuan J, Shen GX. Сравнение лазерных диодов FP, VCSEL и DFB в оптической передаче для массива катушек MR RF. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 15 .Берлин (2007). п. 1041.

Google Scholar

18. Поссанцини С., Ван Лиер П., Ровен Х., Ден Беф Дж., Сэйлор С., Ван Эггермонд Дж. И др. Масштабируемость и независимость от каналов цифровой широкополосной архитектуры dStream. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 19 . Монреаль (2011). п. 5103.

Google Scholar

20. Ребер Дж., Марьянович Дж., Бруннер Д.О., Порт А, Прюссманн К.П. Масштабируемая платформа приемника массива в отверстии для МРТ.В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 24 . Сингапур (2016). п. 2170.

21. Споррер Б., Ву Л., Беттини Л., Фогт С., Ребер Дж., Марьянович Дж. И др. Полностью интегрированный двухканальный КМОП-приемник на катушке для матричных катушек в МРТ 1,5–10,5 Тл. IEEE Trans Biomed Circuits Syst. (2017) 11 : 1245–55. DOI: 10.1109 / TBCAS.2017.2764443

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Ребер Дж., Марьянович Дж., Бруннер Д.О., Порт А, Шмид Т., Дитрих Б.Е. и др. Внутренний приемник для магнитно-резонансной томографии. IEEE Trans Med Imaging. (2019). DOI: 10.1109 / TMI.2019.2939090. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Споррер Б., Беттини Л., Фогт С., Мехманн А., Ребер Дж., Марьянович Дж. И др. Встроенный CMOS-приемник для носимых катушек в приложениях МРТ. В: Конференция и выставка «Дизайн, автоматизация и испытания в Европе» (ДАТА) .(2015) стр. 1689–94. DOI: 10.7873 / DATE.2015.1152

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Порт А, Ребер Дж., Фогт С., Марьянович Дж., Споррер Б., Ву Л. и др. На пути к Носимому МРТ: растягиваемый массив запястья с оцифровкой на теле. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 26 . Париж (2018). п. 17.

25. Frass-Kriegl R, Navarro de Lara LI, Pichler M, Sieg J, Moser E, Windischberger C, et al. Гибкая 23-канальная катушка для магнитно-резонансной томографии высокого разрешения при 3 Тесла. PLoS ONE. (2018) 13 : e0206963. DOI: 10.1371 / journal.pone.0206963

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Мехманн А., Варга М., Фогт С., Порт А, Ребер Дж., Марьянович Дж. И др. На изгиб и растяжение жидкого металла получают катушки для магнитно-резонансной томографии. IEEE Trans Biomed Eng. (2019) 66 : 1542–8. DOI: 10.1109 / TBME.2018.2875436

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Де Занче Н. М.Р. получает цепочку. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 27 . Монреаль (2019).

28. Габр Р.Э., Шер М., Эдельштейн А.Д., Крайчман Д.Л., Боттомли П.А., Эдельштейн В.А. Динамический диапазон МРТ и его совместимость со средой передачи сигналов. Дж. Магн Резон. (2009) 2 : 137–45. DOI: 10.1016 / j.jmr.2009.01.037

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Бехин Р., Епископ Дж., Хенкельман Р.М.Требования к динамическому диапазону для МРТ. Concepts Magn Reson Part B Magn Reson Eng. (2005) 26 : 28–35. DOI: 10.1002 / cmr.b.20042

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Юань Дж., Вэй Дж., Ду Ц, Шен Дж. Исследование требований к динамическому диапазону для передачи сигнала МРТ по оптоволоконному каналу. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 15 . Берлин (2007). п. 995.

Google Scholar

34.Секигучи Т., Акита К., Наканиши Т., Като С., Адачи К., Окамото К. Разработка цифрового беспроводного трансивера для катушки МРТ с синхронизацией часов. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 17 . Гонолулу (2009). п. 3048.

Google Scholar

35. Болленбек Дж., Вестер М., Оппельт Р., Крокель Х., Шнелл В. Высокопроизводительный многоканальный радиоприемник для систем магнитно-резонансной томографии. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 13 .Майами-Бич (2005). п. 860.

Google Scholar

36. Джованнетти Г., Хартвиг ​​В., Вити В., Гаэта Г., Франческони Р., Ландини Л. и др. Применение метода недостаточной дискретизации для создания цифрового приемника сигналов ЯМР. Concepts Magn Reson Part B Magn Reson Eng. (2006) 29 : 107–14. DOI: 10.1002 / cmr.b.20065

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Перес П., Сантос А., Вакеро Дж. Дж. Возможное использование метода недостаточной дискретизации для получения сигналов ядерного магнитного резонанса. Magn Reson Mater Phys Biol Med. (2001) 13 : 109–17. DOI: 10.1016 / S1352-8661 (01) 00137-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Тан В., Ван В., Лю В., Ма И, Тан Х, Сяо Л. и др. Самодельная цифровая оптическая МРТ-консоль с использованием высокоскоростных последовательных каналов. Magn Reson Med. (2015) 74 : 578–88. DOI: 10.1002 / mrm.25403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Де Занче Н. Технология МРТ: схемы и проблемы оборудования приемных катушек. В: Иневский К., редактор. Медицинская визуализация: принципы, детекторы и электроника . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons, Inc. (2009). п. 285–301.

Google Scholar

41. Jutras JD, Fallone BG, De Zanche N. Эффективное сжатие данных многоканальной катушки: перспективное исследование для распределенного обнаружения в беспроводных массивах высокой плотности. Concepts Magn Reson Part B Magn Reson Eng. (2011) 39 : 64–77.DOI: 10.1002 / cmr.b.20191

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Марьянович Дж., Ребер Дж., Бруннер Д.О., Энгель М., Каспер Л., Дитрих Б.Е. и др. Реконфигурируемая платформа для сбора и обработки данных магнитного резонанса. IEEE Trans Med Imaging. (2019). DOI: 10.1109 / TMI.2019.2944696. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Аггарвал К., Джоши К.Р., Раджави И., Тагиванд М., Поли Дж. М., Пун А.С.И и др.Цифровой канал миллиметрового диапазона для беспроводной МРТ. IEEE Trans Med Imaging. (2017) 36 : 574–83. DOI: 10.1109 / TMI.2016.2622251

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Вассос С., Робб Ф., Васанавала С., Поли Дж., Скотт Г. Характеристика производительности встроенного Wi-Fi 802.11ac. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 27 . Монреаль (2019). п. 1543.

45. Скотт Дж., Ю. К.Беспроводные транспондеры для РЧ катушек: системные проблемы. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 13 . Майами-Бич (2005). п. 330.

Google Scholar

46. Хейд О., Вестер М., Корк П., Халберт П., Хьюиш Д.В. Перерезка шнура — беспроводные катушки для МРТ. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 17 . Гонолулу (2009). п. 100.

Google Scholar

47. Рифф М.Дж., Хейлман Дж. А., Гудино Н., Грисволд Массачусетс.Использование встроенных микропроцессоров для управления массивом беспроводных МР-приемников. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 17 . Гонолулу (2009). п. 2936.

Google Scholar

48. Вэй Дж., Лю З., Чай З., Юань Дж., Лян Дж., Шэнь Г. Реализация цифровой беспроводной передачи сигналов MRI на основе 802.11b. Дж. Магн Резон. (2007) 186 : 358–63. DOI: 10.1016 / j.jmr.2007.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Шен Г.Х., Вэй Дж., Панг Й. Разработка цифровой беспроводной передачи для 64-канального массива с использованием IEEE 802.11n. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 16 . Торонто (2008). п. 1121.

Google Scholar

50. Саха С.К., Дешпанде П., Инамдар П.П., Шешадри Р.К., Куцониколас Д. Компромисс между пропускной способностью 802.11n / ac в смартфонах. В: 2015 IEEE Conference on Computer Communications (INFOCOM) . Коулун (2015). п. 100–8.DOI: 10.1109 / INFOCOM.2015.7218372

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Ко Й, Би В., Фелдер Дж., Шах, Нью-Джерси. Беспроводная передача цифровых данных на основе WiGig / IEEE 802.11ad с усилением самозащитной антенны для МРТ. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 27 . Монреаль (2019). п. 1537.

53. Чу Т.С., Ганс М. Высокоскоростная локальная беспроводная инфракрасная связь. IEEE Commun Mag. (1987) 25 : 4–10.DOI: 10.1109 / MCOM.1987.1093675

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Хоу Р., Чен Й, Ву Дж, Чжан Х. Краткий обзор оптической беспроводной связи. В: 13-й Австралазийский симпозиум по параллельным и распределенным вычислениям (AusPDC 2015) . Сидней (2015) стр. 41–50.

Google Scholar

55. Цонев Д., Чун Х., Раджбхандари С., МакКендри Дж.Д., Видев С., Гу Э и др. Беспроводной канал VLC на основе OFDM со скоростью 3 Гбит / с с использованием нитрида галлия μLED. IEEE Photonics Technol Lett. (2014) 26 : 637–40. DOI: 10.1109 / LPT.2013.2297621

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Konstantinou G, Ali W, Chil R, Cossu G, Ciaramella E, Vaquero J. Экспериментальная демонстрация переднего конца вставки ПЭТ / ОФЭКТ, совместимой с оптической беспроводной МРТ. В: 2016 Симпозиум IEEE по ядерной науке, конференция по медицинской визуализации и семинар по полупроводниковым детекторам при комнатной температуре (NSS / MIC / RTSD). Страсбург (2016).п. 1–4. DOI: 10.1109 / NSSMIC.2016.8069524

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Лу З., Тиан П., Фу Х, Монтес Дж., Хуанг Х, Чен Х и др. Экспериментальная демонстрация связи видимого света вне зоны прямой видимости с различными отражающими материалами с использованием микросветодиода на основе GaN и модифицированного стандарта IEEE 802.11ac. AIP Adv. (2018) 8 : 105017. DOI: 10.1063 / 1.5048942

CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Цонев Д., Видев С., Хаас Х.Light fidelity (Li-Fi): к полностью оптическим сетям. В: Proceedings SPIE 9007, Broadband Access Communication Technologies VIII,

2 . Сан-Франциско, Калифорния (2014). DOI: 10.1117 / 12.2044649

CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Лу Дж.Й., Робб Ф., Поли Дж., Скотт Г. Беспроводное искажение добротности приемных катушек при МРТ 1,5 Тл. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 25 . Гонолулу (2017). п. 4297.

60.Лу Дж.Й., Графендорфер Т., Чжан Т., Васанавала С., Робб Ф., Паули Дж. М. и др. GaN HEMT Q-переключатели режима истощения для катушек МРТ. IEEE Trans Med Imaging. (2016) 35 : 2558–67. DOI: 10.1109 / TMI.2016.2586053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Лу Дж. Й., Графендорфер Т., Робб Ф., Винклер С., Васанавала С., Поли Дж. М. и др. Методы передачи часов для беспроводной МРТ: исследование джиттера часов и влияния на выборку данных. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 27 .Монреаль (2019). п. 1542.

Google Scholar

62. Скотт Дж., Робб Ф., Поли Дж., Стэнг П. Программная синхронизация независимых приемников путем отслеживания фазы передачи. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 25 . Гонолулу (2017). п. 4311.

Google Scholar

63. Рейковски А., Реддер П., Кальдерон Рико Р., Винн Т., Ортис Т., Даулинг Г. и др. Высокоточное беспроводное восстановление тактовой частоты для приемников МРТ на катушке с использованием двустороннего отслеживания фазы несущей.В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 26 . Париж (2018). п. 27.

Google Scholar

64. Скотт Дж., Васанавала С., Робб Ф., Стэнг П., Поли Дж. Программная синхронизация пилот-тона для беспроводных МРТ-приемников. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 26 . Париж (2018). п. 25.

65. Ребер Дж., Марьянович Дж., Шильдкнехт К., Бруннер Д.О., Прюссманн К.П. Коррекция градиентно-индуцированной фазовой модуляции часов для приемников дискретизации в стволе скважины.В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 25 . Гонолулу (2017). п. 1056.

66. Труонг Т.К., Дарнелл Д., Сонг А.В. Интегрированная матрица РЧ / регулировочных катушек для параллельного приема и локального регулирования B0 в человеческом мозге. Нейроизображение. (2014) 103 : 235–40. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2014.09.052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Дарнелл Д., Катбертсон Дж., Робб Ф., Сонг А.В., Труонг Т.К.Интегрированная конструкция радиочастотной / беспроводной катушки для одновременного получения МР-изображений и беспроводной связи. Magn Reson Med. (2019) 81 : 2176–83. DOI: 10.1002 / mrm.27513

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Чен Б., Вебер Н., Одилль Ф, Лардж-Дессале С., Дельмас А., Боннемейнс Л. и др. Разработка и проверка нового MR-совместимого датчика для моделирования и коррекции дыхательного движения. IEEE Trans Biomed Eng. (2017) 64 : 123–33.DOI: 10.1109 / TBME.2016.2549272

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Саха А., Икбал С., Кармакер М., Файроуз Зиннат С., Тансир Али М. Беспроводная оптическая система питания для медицинских имплантатов с использованием маломощного лазера ближнего ИК-диапазона. В: 2017 39-я ежегодная международная конференция IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). Согвипхо (2017). DOI: 10.1109 / EMBC.2017.8037238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.Wi-Charge. Энергетика будущего . Доступно на сайте: https://wi-charge.com/ (по состоянию на 26 сентября 2019 г.).

72. Werthen JG, Cohen MJ, Wu T-C, Widjaja S. Электрически изолированный источник питания для приложений МРТ. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 14 . Сиэтл (2006). п. 1353.

Google Scholar

73. Международная электротехническая комиссия (МЭК). Международный стандарт IEC 60825-1: 2014.Безопасность лазерных изделий — Часть 1 : Классификация оборудования и требования 3 . Женева (2014).

Google Scholar

74. Рифф MJ, Heilman JA, Griswold MA. Схема отвода энергии для беспроводного источника постоянного тока. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 15 . Берлин (2007). п. 3278.

Google Scholar

75. Höfflin J, Fischer E, Hennig J, Korvink JG. Сбор энергии для автономного обнаружения МРТ.В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 21 . Солт-Лейк-Сити (2013). п. 728.

Google Scholar

76. Миддельштадт Л., Фёрстер С., Доббелин Р., Линдеманн А. Силовая электроника для концепции сбора энергии, применяемой в магнитно-резонансной томографии. В: Progress in Electromagnetics Research Symposium. Прага (2015). п. 1419–23.

Google Scholar

77. Байрон К., Робб Ф., Васанавала С., Поли Дж., Скотт Г.Получение энергии по беспроводной связи от сканеров МРТ. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 27 . Монреаль (2019). п. 1535.

78. Байрон К., Робб Ф., Стэнг П., Васанавала С., Паули Дж., Скотт Г. Система беспроводной передачи энергии с радиочастотным стробированием для беспроводных приемных решеток МРТ. Concepts Magn Reson Part B Magn Reson Eng. (2017) 47B : e21360. DOI: 10.1002 / cmr.b.21360

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79.Байрон К., Винклер С.А., Робб Ф., Васанавала С., Паули Дж., Скотт Г. МРТ-совместимая радиочастотная MEM-система, управляемая беспроводной системой передачи энергии. IEEE Trans Microw Theory Tech. (2019) 67 : 1717–26. DOI: 10.1109 / TMTT.2019.24

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Rizzo G, Loyau V, Nocua R, Lourme JC, Lefeuvre E. Возможности магнитоэлектрических композитов для беспроводной передачи энергии в медицинских имплантатах. В: 13-й Международный симпозиум по медицинской информации и коммуникационным технологиям (ISMICT). Осло (2019). п. 1–4. DOI: 10.1109 / ISMICT.2019.8743873

CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Schildknecht CM, Brunner DO, Schmid T., Reber J, Marjanovic J, Pruessmann KP. Беспроводное отслеживание движения с помощью коротковолновой радиочастоты. В: Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine 27 . Монреаль (2019). п. 66.

82. van Niekerk A, van der Kouwe A, Meintjes E. На пути к предполагаемой коррекции движения «plug and play» для МРТ путем объединения наблюдений изменяющегося во времени градиента и статических векторных полей. Magn Reson Med. (2019) 82 : 1214–28. DOI: 10.1002 / mrm.27790

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

% PDF-1.6 % 19468 0 объект > эндобдж xref 19468 317 0000000016 00000 н. 0000010759 00000 п. 0000010900 00000 п. 0000011188 00000 п. 0000011236 00000 п. 0000011277 00000 п. 0000011327 00000 п. 0000011396 00000 п. 0000011527 00000 п. 0000011565 00000 п. 0000012146 00000 п. 0000012602 00000 п. 0000013021 00000 п. 0000013137 00000 п. 0000013419 00000 п. 0000013704 00000 п. 0000014630 00000 п. 0000014980 00000 п. 0000015372 00000 п. 0000015741 00000 п. 0000015909 00000 н. 0000016023 00000 п. 0000016269 00000 п. 0000016556 00000 п. 0000016824 00000 п. 0000017648 00000 п. 0000018405 00000 п. 0000019178 00000 п. 0000019545 00000 п. 0000019784 00000 п. 0000020536 00000 п. 0000021095 00000 п. 0000021822 00000 п. 0000266707 00000 н. 0000267210 00000 н. 0000269218 00000 н. 0000271841 00000 н. 0000273809 00000 н. 0000274806 00000 н. 0000276817 00000 н. 0000293050 00000 н. 0000293114 00000 п. 0000293198 00000 н. 0000293294 00000 н. 0000293340 00000 н. 0000293467 00000 н. 0000293513 00000 н. 0000293678 00000 н. 0000293810 00000 н. 0000293856 00000 н. 0000293982 00000 н. 0000294165 00000 н. 0000294259 00000 н. 0000294305 00000 н. 0000294411 00000 н. 0000294579 00000 п. 0000294691 00000 н. 0000294737 00000 н. 0000294864 00000 н. 0000295025 00000 н. 0000295120 00000 н. 0000295166 00000 н. 0000295280 00000 н. 0000295474 00000 н. 0000295567 00000 н. 0000295613 00000 н. 0000295701 00000 н. 0000295876 00000 н. 0000295973 00000 н. 0000296019 00000 н. 0000296107 00000 н. 0000296270 00000 н. 0000296373 00000 н. 0000296419 00000 н. 0000296524 00000 н. 0000296662 00000 н. 0000296708 00000 н. 0000296845 00000 н. 0000296891 00000 н. 0000297063 00000 н. 0000297150 00000 н. 0000297196 00000 н. 0000297290 00000 н. 0000297459 00000 н. 0000297556 00000 н. 0000297602 00000 н. 0000297690 00000 н. 0000297870 00000 н. 0000297962 00000 н. 0000298008 00000 н. 0000298130 00000 н. 0000298286 00000 н. 0000298377 00000 н. 0000298423 00000 н. 0000298512 00000 н. 0000298683 00000 н. 0000298802 00000 н. 0000298848 00000 н. 0000298936 00000 н. 0000299114 00000 н. 0000299208 00000 н. 0000299254 00000 н. 0000299342 00000 н. 0000299504 00000 н. 0000299606 00000 н. 0000299652 00000 н. 0000299741 00000 н. 0000299919 00000 н. 0000300040 00000 н. 0000300085 00000 н. 0000300185 00000 н. 0000300324 00000 п. 0000300415 00000 н. 0000300460 00000 п. 0000300559 00000 п. 0000300604 00000 н. 0000300704 00000 п. 0000300749 00000 н. 0000300853 00000 п. 0000300898 00000 н. 0000301004 00000 н. 0000301049 00000 н. 0000301094 00000 н. 0000301140 00000 н. 0000301310 00000 н. 0000301356 00000 н. 0000301489 00000 н. 0000301534 00000 н. 0000301655 00000 н. 0000301700 00000 н. 0000301844 00000 н. 0000301889 00000 н. 0000302034 00000 н. 0000302079 00000 н. 0000302124 00000 н. 0000302170 00000 н. 0000302310 00000 н. 0000302356 00000 п. 0000302469 00000 н. 0000302515 00000 н. 0000302641 00000 н. 0000302687 00000 н. 0000302815 00000 н. 0000302861 00000 н. 0000302975 00000 н. 0000303021 00000 н. 0000303131 00000 п. 0000303177 00000 н. 0000303282 00000 н. 0000303328 00000 н. 0000303436 00000 н. 0000303482 00000 н. 0000303599 00000 н. 0000303645 00000 н. 0000303749 00000 н. 0000303795 00000 н. 0000303909 00000 н. 0000303955 00000 н. 0000304001 00000 н. 0000304047 00000 н. 0000304174 00000 п. 0000304220 00000 н. 0000304325 00000 н. 0000304371 00000 п. 0000304476 00000 н. 0000304522 00000 н. 0000304648 00000 н. 0000304694 00000 н. 0000304798 00000 н. 0000304844 00000 н. 0000304949 00000 н. 0000304995 00000 н. 0000305108 00000 н. 0000305154 00000 н. 0000305278 00000 н. 0000305324 00000 н. 0000305437 00000 п. 0000305483 00000 н. 0000305632 00000 н. 0000305678 00000 н. 0000305724 00000 н. 0000305770 00000 н. 0000305897 00000 н. 0000305943 00000 н. 0000306090 00000 н. 0000306136 00000 п. 0000306182 00000 п. 0000306228 00000 п. 0000306344 00000 п. 0000306390 00000 н. 0000306502 00000 н. 0000306548 00000 н. 0000306667 00000 н. 0000306713 00000 н. 0000306820 00000 н. 0000306866 00000 н. 0000306980 00000 н. 0000307026 00000 н. 0000307164 00000 н. 0000307210 00000 н. 0000307319 00000 п. 0000307365 00000 н. 0000307411 00000 н. 0000307457 00000 н. 0000307588 00000 н. 0000307634 00000 н. 0000307768 00000 н. 0000307814 00000 н. 0000307942 00000 п. 0000307988 00000 н. 0000308125 00000 н. 0000308171 00000 н. 0000308308 00000 н. 0000308354 00000 п. 0000308513 00000 н. 0000308559 00000 н. 0000308723 00000 н. 0000308769 00000 н. 0000308918 00000 н. 0000308964 00000 н. 0000309102 00000 п. 0000309148 00000 п. 0000309288 00000 н. 0000309334 00000 н. 0000309466 00000 н. 0000309512 00000 н. 0000309642 00000 н. 0000309688 00000 н. 0000309836 00000 н. 0000309882 00000 н. 0000310015 00000 н. 0000310061 00000 н. 0000310194 00000 н. 0000310240 00000 п. 0000310366 00000 н. 0000310412 00000 н. 0000310540 00000 н. 0000310586 00000 н. 0000310726 00000 н. 0000310772 00000 п. 0000310901 00000 н. 0000310947 00000 н. 0000311087 00000 н. 0000311133 00000 н. 0000311261 00000 н. 0000311307 00000 н. 0000311434 00000 н. 0000311480 00000 н. 0000311526 00000 н. 0000311572 00000 н. 0000311692 00000 н. 0000311738 00000 н. 0000311896 00000 н. 0000311942 00000 н. 0000312078 00000 н. 0000312124 00000 н. 0000312242 00000 н. 0000312288 00000 н. 0000312403 00000 н. 0000312449 00000 н. 0000312564 00000 н. 0000312610 00000 н. 0000312726 00000 н. 0000312772 00000 н. 0000312885 00000 н. 0000312931 00000 н. 0000313049 00000 н. 0000313095 00000 н. 0000313141 00000 п. 0000313187 00000 н. 0000313308 00000 н. 0000313354 00000 п. 0000313457 00000 н. 0000313503 00000 н. 0000313624 00000 н. 0000313670 00000 н. 0000313781 00000 н. 0000313827 00000 н. 0000313873 00000 н. 0000313919 00000 п. 0000314038 00000 н. 0000314084 00000 н. 0000314197 00000 н. 0000314243 00000 н. 0000314355 00000 н. 0000314401 00000 п. 0000314534 00000 н. 0000314580 00000 н. 0000314626 00000 н. 0000314672 00000 н. 0000314790 00000 н. 0000314836 00000 н. 0000314882 00000 н. 0000314928 00000 н. 0000315076 00000 н. 0000315122 00000 н. 0000315168 00000 н. 0000315214 00000 н. 0000315321 00000 н. 0000315367 00000 н. 0000315511 00000 н. 0000315557 00000 н. 0000315690 00000 н. 0000315736 00000 н. 0000315782 00000 н. 0000315828 00000 н. 0000315958 00000 н. 0000316004 00000 н. 0000316124 00000 н. 0000316170 00000 н. 0000316216 00000 н. 0000316262 00000 н. 0000316308 00000 н. 0000316354 00000 н. 0000316400 00000 н. 0000010282 00000 п. 0000006798 00000 н.

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *