Ст 57 нк рф с комментариями: Ст. 57 НК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

(см. текст в предыдущей редакции)

КонсультантПлюс: примечание.

2) получать от Министерства финансов Российской Федерации письменные разъяснения по вопросам применения законодательства Российской Федерации о налогах и сборах, от финансовых органов субъектов Российской Федерации и муниципальных образований — по вопросам применения соответственно законодательства субъектов Российской Федерации о налогах и сборах и нормативных правовых актов муниципальных образований о местных налогах и сборах;

(см. текст в предыдущей редакции)

3) использовать налоговые льготы при наличии оснований и в порядке, установленном законодательством о налогах и сборах;

(см. текст в предыдущей редакции)

5) на своевременный зачет или возврат сумм излишне уплаченных либо излишне взысканных налогов, пени, штрафов;

(см. текст в предыдущей редакции)

5.1) на осуществление совместной с налоговыми органами сверки расчетов по налогам, сборам, пеням и штрафам, а также на получение акта совместной сверки расчетов по налогам, сборам, пеням и штрафам;

6) представлять свои интересы в отношениях, регулируемых законодательством о налогах и сборах, лично либо через своего представителя;

(см. текст в предыдущей редакции)

7) представлять налоговым органам и их должностным лицам пояснения по исчислению и уплате налогов, а также по актам проведенных налоговых проверок;

8) присутствовать при проведении выездной налоговой проверки;

9) получать копии акта налоговой проверки и решений налоговых органов, а также налоговые уведомления и требования об уплате налогов;

(см. текст в предыдущей редакции)

10) требовать от должностных лиц налоговых органов и иных уполномоченных органов соблюдения законодательства о налогах и сборах при совершении ими действий в отношении налогоплательщиков;

(см. текст в предыдущей редакции)

11) не выполнять неправомерные акты и требования налоговых органов, иных уполномоченных органов и их должностных лиц, не соответствующие настоящему Кодексу или иным федеральным законам;

(см. текст в предыдущей редакции)

12) обжаловать в установленном порядке акты налоговых органов, иных уполномоченных органов и действия (бездействие) их должностных лиц;

(см. текст в предыдущей редакции)

13) на соблюдение и сохранение налоговой тайны;

(см. текст в предыдущей редакции)

14) на возмещение в полном объеме убытков, причиненных незаконными актами налоговых органов или незаконными действиями (бездействием) их должностных лиц;

(см. текст в предыдущей редакции)

15) на участие в процессе рассмотрения материалов налоговой проверки или иных актов налоговых органов в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом.

1.1. Налогоплательщики — физические лица вправе также представлять в налоговые органы документы (сведения) и получать от налоговых органов документы, используемые налоговыми органами при реализации своих полномочий в отношениях, регулируемых законодательством о налогах и сборах, через многофункциональные центры предоставления государственных и муниципальных услуг, в которых в соответствии с решениями высших исполнительных органов государственной власти субъектов Российской Федерации организована такая возможность, в случаях, если настоящим Кодексом предусмотрены представление в налоговые органы и получение от налоговых органов таких документов (сведений) через многофункциональные центры предоставления государственных и муниципальных услуг.

При представлении налогоплательщиком — физическим лицом документов (сведений) в налоговый орган через многофункциональный центр предоставления государственных и муниципальных услуг днем их представления считается дата их приема многофункциональным центром предоставления государственных и муниципальных услуг. При этом налогоплательщику — физическому лицу многофункциональным центром предоставления государственных и муниципальных услуг выдается расписка или иной документ, подтверждающий прием документов (сведений).

2. Налогоплательщики имеют также иные права, установленные настоящим Кодексом и другими актами законодательства о налогах и сборах.

3. Плательщики сборов, плательщики страховых взносов имеют те же права, что и налогоплательщики.

(см. текст в предыдущей редакции)

4. Любой из участников договора инвестиционного товарищества имеет право обжаловать в установленном порядке акты налоговых органов и действия (бездействие) их должностных лиц.

Открыть полный текст документа

Ст. 57 Конституции РФ и Комментарий к ней с последними изменениями на 2021 год

Текст Ст. 57 Конституции РФ в действующей редакции на 2021 год:

Каждый обязан платить законно установленные налоги и сборы. Законы, устанавливающие новые налоги или ухудшающие положение налогоплательщиков, обратной силы не имеют.

Комментарий к Ст. 57 Конституции Российской Федерации

Комментируемая статья закрепляет основные правила, регламентирующие обязанность уплачивать налоги и сборы. Эта обязанность имеет особое значение и для человека, и для государства. Взимание налогов представляет собой традиционное основание вмешательства государства в рыночные отношения с целью перераспределения доходов от более состоятельных категорий населения к менее состоятельным и изъятия средств на пополнение государственного бюджета. Отметим, что Конституция РФ, в отличие от конституций некоторых зарубежных государств, не предусматривает целей взимания налогов.

Для государства налоги и сборы выступают основным источником доходов бюджета, с помощью которых государство финансирует реализацию своих функций, поэтому оно заинтересовано в максимально полном взимании налогов. В свою очередь, налоги — это законный способ изъятия частной собственности, плательщики в течение нескольких веков боролись за установление четких гарантий защиты от произвола органов власти по установлению налогов и сборов.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

Отметим, что Конституция России в установлении подобных гарантий очень лаконична. В силу этого особый вес имеет каждое слово комментируемой конституционной нормы.

Конституция РФ в ст. 57 называет два источника пополнения бюджета — налоги и сборы. Основные признаки налога были определены в 1998 г. Конституционным Судом РФ, рассматривавшим его как индивидуальный безвозмездный платеж, последствием неуплаты которого является принудительное изъятие соответствующих денежных средств*(268). Позднее определения налога и сбора были закреплены в Налоговом кодексе РФ.

Налог — это обязательный, индивидуально безвозмездный платеж, взимаемый с организаций и физических лиц в форме отчуждения принадлежащих им на праве собственности, хозяйственного ведения или оперативного управления денежных средств в целях финансового обеспечения деятельности государства и (или) муниципальных образований.

Под сбором понимается обязательный взнос, взимаемый с организаций и физических лиц, уплата которого является одним из условий совершения в отношении плательщиков сборов государственными органами, органами местного самоуправления, иными уполномоченными органами и должностными лицами юридически значимых действий, включая предоставление определенных прав или выдачу разрешений (лицензий) (ст. 8 Налогового кодекса РФ).

Отметим, что обязанность уплачивать налоги и сборы установлена в отношении как граждан РФ, так и иностранных граждан и лиц без гражданства («каждый обязан платить…»). При этом порядок уплаты налогов данными категориями лиц различен.

Важным принципом, прямо не закрепленным в Конституции РФ, но введенным в правовую систему Конституционным Судом РФ, следует считать принцип баланса публичных и частных интересов, являющийся основой правового регулирования порядка налогообложения в РФ*(269). При формулировании данного принципа Конституционный Суд РФ вывел на первое место публичные интересы, что, по нашему мнению, противоречит ст. 2 Конституции РФ.

Таким образом, несмотря на краткость нормы комментируемой статьи Конституции РФ, Конституционный Суд России создал развитую систему правового регулирования системы налогов и сборов в РФ. Причем в некоторых случаях Суд явно вышел за пределы нормы и истолковал ее чрезмерно широко. Таково, например, Определение Конституционного Суда РФ от 8 апреля 2004 г. N 169-О «Об отказе в принятии к рассмотрению жалобы общества с ограниченной ответственностью «Пром Лайн» на нарушение конституционных прав и свобод положением пункта 2 статьи 171 Налогового кодекса Российской Федерации«*(270), в котором Суд ввел понятие реальности затрат на уплату НДС как необходимого условия вычета по НДС; или определение Конституционного Суда РФ от 15 февраля 2005 г. N 93-О «Об отказе в принятии к рассмотрению жалобы общества с ограниченной ответственностью «Тайга-Экс» на нарушение конституционных прав и свобод положениями пункта 2 статьи 169, абзаца второго пункта 1 и пункта 6 статьи 172 и абзаца третьего пункта 4 статьи 176 Налогового кодекса Российской Федерации«*(271), в котором Суд подтвердил конституционность норм, устанавливающих требования к оформлению счетов-фактур. Данные правовые позиции, по нашему мнению, ни прямо ни косвенно не вытекают из положений комментируемой статьи и должны быть полностью отданы на усмотрению законодателю.

как представить документы — Контур.Эксперт — СКБ Контур

В рамках камеральной налоговой проверки налоговая инспекция может потребовать от организации представить дополнительные сведения и документы. Сделать это налоговый орган может лишь в тех случаях, которые предусмотрены действующим законодательством (п. 7 ст. 88 НК РФ).

Например, налоговый орган может затребовать пояснения, если компания подала налоговую отчетность без обязательных приложений или подала декларацию по НДС с суммой налога к возмещению. Также основанием для дополнительного налогового контроля станут расхождения в данных налогоплательщика и его контрагента, которые свидетельствуют о занижении налоговой базы по НДС или завышении налогового вычета (п. 7, 8, 8.1 ст. 88 НК РФ).

Напомним, что камеральная проверка — это налоговая проверка деклараций и документов, представленных компанией, которая проводится по местонахождению налоговой инспекции (п. 1 ст. 88 НК РФ). Ее продолжительность ограничена тремя месяцами. Срок исчисляется со дня, следующего за днем подачи декларации (п. 2, 5 ст. 6.1, п. 2 ст. 88 НК РФ).

Требуемые документы должны быть представлены на бумажном носителе или в электронном виде, если они составлены в электронной форме по установленным законодательством форматам. Передать документы можно лично, через представителя или направить их в налоговую инспекцию в электронной форме через интернет или через личный кабинет компании-налогоплательщика (п. 2 ст. 93 НК РФ).

Узнайте о предстоящих проверках ФНС, ПФР, ФСС и других контролирующих органов с помощью Контур.Эксперт

Выполнить требование о представлении документов компания должна в течение 10 рабочих дней. Исчисление срока следует начать на следующий день после получения соответствующего требования (п. 2, 6 ст. 6.1, п. 3 ст. 93 НК РФ). Причем, компания, которая обязана отчитываться в электронном виде и получила требование о представлении документов через интернет, должна в течение 6 календарных дней подтвердить получение требования, направив квитанцию о приеме (п. 5.1 ст. 23 НК РФ). В противном случае налоговая инспекция может заблокировать расчетный счет организации (п. 4 ст. 31 НК РФ). Если требование о представлении документов отправлено по почте, то датой его поступления в компанию признается шестой день с даты отправки налоговой инспекцией заказного письма (п. 4 ст. 31 НК РФ).

Срок представления документов может быть продлен, если организация обратится с соответствующей просьбой (п. 3 ст. 93 НК РФ).

Помимо документов налоговая инспекция может запросить письменные пояснения от организации в том случае, если при камеральной проверке в декларации обнаружены ошибки или противоречия. К пояснениям могут быть дополнительно приложены выписки из регистров налогового или бухгалтерского учета или иные документы, подтверждающие достоверность данных, внесенных в налоговую декларацию (п. 4 ст. 88 НК РФ). На представление пояснений отводится 5 календарных дней (ст. 88 НК РФ). 

«Кассация указала, что информация в СМИ о проблемах банка не означает знание его клиентов об этом»

Комментарии в СМИ

Юрист корпоративной и арбитражной практики «Качкин и Партнеры» Алексей Елисеенко напоминает, что по общему правилу обязанность по уплате налога считается исполненной с момента предъявления налогоплательщиком поручения в банк на перечисление средств с расчетного счета, при наличии на нем достаточного денежного остатка на день платежа.

Суд посчитал, что досрочное исполнение обязанности по уплате налога через «проблемный банк», о возможном отзыве лицензии которого писали специализированные СМИ, не сопряжено с созданием искусственных условий по обходу налогового законодательства.

Эксперты «АГ» согласились с актуальностью проблемы судебных споров налогоплательщиков и налоговых органов в связи с отзывами лицензий у банков. Они отметили, что суд округа подробно сформулировал критерии добросовестности налогоплательщика, уплатившего налог через банк, у которого отозвали лицензию, повторив при этом позицию ВС, озвученную еще в 2017 г.

В 2017 г. общество «ОНИКС 20 ВЕК» направило семь платежных поручений в банк «Легион» на уплату ряда налогов и страховых взносов. Указанные в платежных поручениях суммы были списаны с расчетного счета фирмы, однако не зачислены в бюджетную систему РФ из-за отзыва у банка лицензии на осуществление банковской деятельности.

Общество обратилось в инспекцию ФНС России по г. Мытищи Московской области с заявлением о признании платежей, произведенных через его банковский расчетный счет, исполнением налоговой обязанности по уплате налогов на основании п. 3 ст. 45 НК РФ. Налоговый орган отказался это делать, сославшись на отсутствие полномочий в связи с отменой Приказа ФНС России от 5 декабря 2014 г. № ММВ-7-8/613@. Попытка налогоплательщика оспорить отказ инспекции в вышестоящем налоговом органе не увенчалась успехом.

После этого общество обратилось в суд с заявлением о признании незаконным решения инспекции об отказе признать исполненной обязанность налогоплательщика по уплате налога. Арбитражный суд отказал в удовлетворении требований. Он сослался на то, что уплата части налогов и страховых взносов досрочно не была целесообразной, а также что до этого в специализированных СМИ размещались сведения о том, что АКБ «Легион» испытывал финансовые трудности.

Впоследствии апелляция отменила решение суда первой инстанции и признала решение налогового органа недействительным. При этом суд руководствовался тем, что исполнение обществом обязанности по уплате налога за счет средств, находящихся на счете в банке, не сопряжено с созданием налогоплательщиком искусственных условий по обходу налогового законодательства.

Апелляция отметила долгосрочный характер финансовых взаимоотношений между банком и обществом: налогоплательщик имел единственный расчетный счет, открытый в указанном банке задолго до отзыва у него лицензии; платежи в бюджет со спорного счета осуществлялись и ранее, при этом общество перечисляло денежные средства на выплату зарплаты персоналу и на хозяйственные нужды. Кроме того, на его счете достаточно денежных средств для уплаты налогов, а у кредитной организации отсутствовали какие-либо ограничения по приему платежей. Также суд отметил, что наличие аффилированности общества с банком не доказано, а на момент осуществления спорных расчетов заявитель заранее определил подлежащие уплате налоговые платежи.

Не согласившись с решением апелляции, ФНС направила кассационную жалобу в арбитражный суд Московского округа, который, рассмотрев дело № А41-16397/2018, не нашел оснований для ее удовлетворения.

В своем постановлении, со ссылкой на ст. 57 Конституции РФ окружной суд отметил, что при исполнении конституционной обязанности по уплате налогов налогоплательщик не несет ответственность за действия всех организаций, участвующих в многостадийном процессе уплаты и перечисления налогов в бюджет. Кассация сослалась на правовую позицию, изложенную в Постановлении КС РФ от 12 октября 1998 г. № 24-П: конституционная обязанность каждого налогоплательщика по уплате налогов должна считаться исполненной в тот момент, когда фактически произошло изъятие части его имущества, предназначенной для уплаты в бюджет в качестве налога. Такое изъятие происходит в момент списания банком с расчетного счета налогоплательщика соответствующих средств в уплату налога, иное приводило бы к повторному взысканию с добросовестного налогоплательщика не поступивших в бюджет налогов.

Также суд округа пояснил, что в силу вытекающего из ч. 3 ст. 17 Конституции РФ запрета злоупотребления правом никто не вправе извлекать преимущество из своего недобросовестного поведения. Поэтому выдача распоряжения банку о списании денежных средств со счета клиента для уплаты налогов не создает правовых последствий, если к моменту предъявления соответствующего платежного поручения плательщик знал (не мог не знать) о неспособности кредитного учреждения обеспечить перечисление налогов в бюджетную систему РФ. При этом суд округа отметил, что возложение на клиентов банка бремени отслеживания неофициальной, не ставшей общеизвестной информации о проблемах в банковском учреждении в узкоспециализированных СМИ, необоснованно согласно Постановлению Президиума ВАС РФ от 28 мая 2013 г. № 7372/12. Также окружной суд указал на отсутствие в деле каких-либо доказательств, свидетельствующих о том, что на момент предъявления в банк платежных поручений на уплату налога обществу было известно о наличии у банка каких-либо трудностей при проведении расчетов по бюджетным платежам. Положения п. 1 ст. 45 НК РФ не исключают досрочную уплату налога и ранее окончания отчетного периода в тех случаях, когда налогоплательщику уже известны все налогозначимые факты, которые состоялись (должны состояться) до окончания соответствующего периода.

Адвокат АП г. Москвы Василий Ваюкин отметил, что отзыв лицензии – актуальное явление, от которого не может быть застрахован ни один банк. «В рассмотренном споре суд округа встал на сторону налогоплательщика, при этом он не только рассмотрел конкретное дело, но и достаточно подробно сформулировал критерии добросовестности налогоплательщика, уплатившего налог через банк, у которого отозвали лицензию. Но Верховный Суд уже сформировал подход в аналогичной ситуации к уплате налогов через проблемные банки в Определении от 26 сентября 2017 г. № 305-КГ17-6981 по делу № А41-12803/2016», – отметил эксперт.

По мнению адвоката, правоприменительная практика в данном вопросе разнообразна. «Есть еще один важный момент, на который стоит обратить внимание, – это сама сумма платежа; она должна соответствовать требованию и отчетности с учетом реальной обязанности и сроков, не должна быть нетипично крупной», – пояснил эксперт.

Василий Ваюкин отметил, что в рассматриваемом деле досрочность погашения суммы не была воспринята судом с негативной точки зрения, хотя есть противоположная судебная практика (постановления арбитражных судов Поволжского округа № Ф06 -32541/2018 от 24 мая 2018 г. по делу № А65-24427/2017; Московского округа от 16 августа 2018 г. № Ф05-12912/2018 по делу № А40-5654/2018; Уральского округа от 2 марта 2018 г. № Ф09-563/18 по делу № А07-5656/2017).

Юрист корпоративной и арбитражной практики «Качкин и Партнеры» Алексей Елисеенко отметил, что в последние годы общий рост аналогичных споров был продиктован массовыми случаями отзыва Банком России лицензий у различных кредитных организаций. «По общему правилу обязанность по уплате налога считается исполненной с момента предъявления налогоплательщиком поручения в банк на перечисление средств с расчетного счета, при наличии на нем достаточного денежного остатка на день платежа», – отметил эксперт. По его мнению, налоговики часто отказывались признавать исполненной налоговую обязанность, когда налогоплательщик уплачивал налог через «проблемный» банк, но денежные средства в бюджет не поступили в связи с отзывом у такого банка лицензии. При этом суды часто вставали на сторону налогового органа, указывая, что налогоплательщик действовал недобросовестно, уплачивая налог через «проблемный» банк и зная о возможном отзыве лицензии у банка.

«Позиция арбитражного суда Московского округа не является новой, так как при вынесении решения он явно опирался на правовую позицию ВС РФ из Определения от 26 сентября 2017 г. № 305-КГ17-6981 по делу № А41-12803/2016, фактически прямо его процитировав», – считает эксперт. По его мнению, комментируемый судебный акт справедлив и обоснован, так как из обстоятельств дела можно сделать вывод о добросовестности действий налогоплательщика.

Зинаида Павлова

Материал опубликован на сайте «Адвокатской газеты» 06.02.2019

границ | Дисфункция NK-клеток и иммунотерапия контрольных точек

Введение

Ограниченная скорость ответа на Т-клеточную иммунотерапию контрольными точками против CTLA-4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4) и / или PD-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1) / PD-L1 указывает на то, что существуют дополнительные контрольные точки / пути для подавления эффективной опухоли иммунитет (1–3). Более того, опухоли обычно ускользают от иммунного надзора Т-клеток, подавляя экспрессию главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I, чтобы нарушить путь презентации опухолевого антигена (4-6), что затрудняет распознавание этих опухолей Т-клетками.Однако эти опухоли очень чувствительны к элиминации NK-клеток посредством распознавания «пропавшего себя» (7, 8). С другой стороны, опухоли с низкой мутационной нагрузкой обычно вызывают менее эффективные Т-клеточные ответы, чем опухоли с высокой мутационной нагрузкой (9–11). Тем не менее, даже опухоли с низкой мутационной нагрузкой должны распознаваться и уничтожаться NK-клетками. Эти альтернативные особенности предполагают, что NK-клетки могут служить основными противоопухолевыми эффекторными клетками, где опухоли должны развивать механизмы ухода от наблюдения T-клеток, обеспечивая, таким образом, дополнительные преимущества иммунотерапии, основанной на T-клетках.Следовательно, NK-клетки представляют собой появляющуюся мишень для иммунотерапии опухолей (12, 13).

С другой стороны, существует множество внутренних и внешних иммуносупрессивных контрольных точек / путей для предотвращения полного проявления NK-клетками противоопухолевого потенциала в микроокружении опухоли (14, 15). Среди этих контрольных точек / механизмов, которые ингибируют функции связанных с опухолью NK-клеток, нацеливание на некоторые из рецепторов контрольных точек NK-клеток с помощью моноклональных антител, как было показано, высвобождает противоопухолевую эффекторную функцию опухолевых NK-клеток, выделяя NK-клетки как потенциальные мишень для иммунотерапии контрольной точки.Однако впереди еще много работы, чтобы раскрыть динамику противоопухолевых ответов NK-клеток, а также региональные особенности NK-клеток, инфильтрирующих опухоль, не только в ландшафте подавления опухолевого иммунитета, но и в условиях опухоли. иммунотерапия. Если у нас нет лучшего понимания базовой биологии NK-клеток, связанных с опухолью, мы не сможем рационально разработать стратегии, которые эффективно используют противоопухолевый потенциал NK-клеток.

Роль NK-клеток в опухолевом иммунитете

Роль NK-клеток в надзоре за опухолями хорошо известна.Поскольку цитолитическая активность является одной из характеристик эффекторных функций NK-клеток, снижение цитолитической активности NK-клеток было связано с более высокой заболеваемостью опухолями (16, 17), что указывает на то, что цитолитическая функция NK-клеток обычно требуется для контроля опухоли. Среди различных типов опухолей особенно хорошо известна роль NK-клеток в контроле рака крови и метастазирования опухолей. Например, уровни экспрессии рецепторов, активирующих NK-клетки, NKp30 и NKG2D, в лимфатических узлах с метастазами от опухолевых пациентов отрицательно коррелировали с уровнями метастазов (18).У пациентов с метастатическим раком простаты NK-клетки пациентов с более длительной общей выживаемостью и устойчивостью к кастрации демонстрируют высокие уровни экспрессии активирующих рецепторов и высокую цитотоксичность (19). В моделях метастазов на мышах истощение NK-клеток, а также генетический дефицит IFN-γ или перфорина приводили к более высоким уровням метастазирования у мышей (20, 21). Помимо роли в наблюдении за раком крови и метастазами опухолей, инфильтрация NK-клеток в солидные опухоли также влияет на туморогенез (22), по крайней мере, в некоторых опухолях толстой кишки (23), желудка (24), легких (25). ) и почек (26).

Помимо роли NK-клеток в прямом надзоре за опухолью, NK-клетки также вносят вклад в противоопухолевый иммунитет Т-клеток. В моделях мышей NK-клетки способствовали накоплению T-bet ⁺ CD4 ⁺ T-клеток в области опухоли (27), способствовали выработке эффекторных молекул TNF-α и IFN-γ с помощью инфильтрирующих опухоль CD8. ⁺ Т-клетки подавляли экспрессию маркера истощения PD-1 на этих Т-клетках CD8 ⁺ (28) и способствовали индукции опухолеспецифической Т-клеточной памяти (29). In vitro данные предполагают, что NK-клетки могут способствовать дифференцировке противоопухолевых клеток Th2 посредством продукции IFN-γ NKG2D-зависимым образом (27). Кроме того, NK-клетки необходимы для накопления обычных дендритных клеток типа I (cDC1) в опухолях в моделях мышей, поскольку NK-клетки продуцируют хемоаттрактанты CCL5 и XCL1 (30). Такой набор cDC1 имеет решающее значение для Т-клеточного противоопухолевого иммунитета. При раке человека внутриопухолевые транскрипты CCL5, XCL1 и XCL2 коррелировали с сигнатурами генов как NK-клеток, так и cDC1, и были связаны с увеличением общей выживаемости пациентов (30).Эти данные подчеркивают роль NK-клеток как «помощников» в формировании эффективного противоопухолевого Т-клеточного ответа.

«Хелперные» эффекты NK-клеток важны в контексте иммунотерапии контрольных точек, основанной на Т-клетках. Хотя иммунотерапия против PD-1 в основном нацелена на Т-клетки, было обнаружено, что частота внутриопухолевых NK-клеток коррелирует с реакцией пациента на иммунотерапию блокадой PD-1 и с увеличением общей выживаемости (31). Эти внутриопухолевые NK-клетки образовывали кластеры с внутриопухолевыми стимулирующими дендритными клетками и, таким образом, играли роль в стимуляции противоопухолевой активности Т-клеток (31).В соответствии с этим, данные на мышах показали, что истощение NK-клеток отменяет эффективность иммунотерапии блокады PD-L1 (28). Присутствие NK-клеток предотвращало формирование более истощенного статуса инфильтрирующих опухоль Т-клеток CD8 ⁺ даже в условиях блокады PD-L1, о чем свидетельствует снижение экспрессии маркера дегрануляции CD107a и эффекторных цитокинов, TNF-α и IFN. -γ и повышенная экспрессия маркера истощения PD-1 Т-клетками CD8 ⁺ после истощения NK-клеток (28).Следовательно, способствуя эффективному противоопухолевому Т-клеточному ответу, NK-клетки вносят вклад в иммунотерапию контрольных точек PD-1 / PD-L1. Кроме того, более высокие уровни внутриопухолевых NK-клеток могут служить биомаркером для прогнозирования лучшего клинического ответа на иммунотерапию контрольной точки PD-1 / PD-L1.

Активация клеток NK

В отличие от Т-клеток, которые в основном используют антиген-специфические Т-клеточные рецепторы (TCR) для распознавания клеток-мишеней для активации, активация NK-клеток зависит от интеграции сигналов от множества активирующих и ингибирующих рецепторов на клеточной поверхности (7, 32, 33). ).Рецепторы активации NK-клеток (33–36) включают CD16, природный киллерный ген 2D (NKG2D), рецепторы естественной цитотоксичности (NCR), активирующие KIR у людей (Ly49D и Ly49H у мышей), CD226, а также сигнальную молекулу активации лимфоцитов ( SLAM) семейство рецепторов (SFR).

С другой стороны, рецепторы, ингибирующие NK-клетки (37–39), потенциально поддающиеся воздействию лекарств мишени в иммунотерапии опухолей, называются рецепторами «контрольных точек», которые включают рецепторы ингибиторов киллеров (KIR), CD94 / NKG2A, иммунорецепторы Т-клеток с Ig , и домены иммунорецепторного тирозинового мотива ингибирования (ITIM) (TIGIT), CD96, молекула 3, содержащая Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен (TIM-3), PD-1, CTLA-4, ген активации лимфоцитов 3 (LAG -3), и иммуноглобулин V-домена, супрессор активации Т-клеток (VISTA).

Запуск активации NK-клеток обычно включает два режима: распознавание «потерянного себя» и распознавание «индуцированного себя» (8, 40–42). Распознавание «отсутствующего себя» происходит, когда клетки-мишени демонстрируют более низкую или даже отсутствующую поверхностную экспрессию молекул MHC I, что обычно связано с вирусной инфекцией или клеточной трансформацией. Это может привести к ослаблению ингибиторной передачи сигналов от связывающих MHC-I KIR или CD94 / NKG2A (и членов семейства Ly49 у мышей), что приведет к активации NK-клеток.Альтернативно, распознавание «индуцированного себя» требует вовлечения индуцированных стрессом или кодируемых вирусом лигандов в клетки-мишени с помощью активирующих рецепторов, кодируемых зародышевой линией.

Помимо баланса передачи сигналов, опосредованной поверхностными рецепторами, прайминг также влияет на силу эффекторной активности NK-клеток. Стимуляция инфекциями, цитокинами [например, интерферон I типа (IFN), интерлейкин-15 (IL-15), IL-12, IL-18, IL-21 и IL-1β; либо по отдельности, либо в комбинации], и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) могут запускать NK-клетки, снижая порог для дальнейшей активации (43) и индуцируя экспрессию эффекторных молекул (44, 45).

За поверхностными рецепторами расположены обычные сигнальные молекулы, которые регулируют запуск и силу активации NK-клеток и ответов на взаимодействие лиганда или стимуляцию цитокинов (13, 46). Для NK-клеток, активирующих поверхностные рецепторы, нижестоящие сигналы сходятся на Sh3-домен-содержащем лейкоцитов фосфорилировании 76 кДа (SLP-76) -опосредованного фосфорилирования Vav1, которое негативно регулируется убиквитинлигазой E3, лимфомой B-линии Casitas-b (Cbl -b) (47). С другой стороны, IL-15, ключевой цитокин NK-клеток, передает сигнал через путь JAK-STAT, который ингибируется цитокин-индуцибельным белком, содержащим гомологию Src-2 (Sh3) (CIS) (48).Эти молекулы также становятся «контрольными точками» в иммунотерапии опухолей.

Дисфункция NK-клеток в опухолях

После активации NK-клетки обычно образуют конъюгацию с клетками-мишенями и высвобождают цитотоксические гранулы, содержащие перфорин и гранзимы, для лизиса клеток-мишеней (49–51) или индуцируют апоптоз клеток-мишеней через TNF-α, FasL и TRAIL (32, 52, 53). Кроме того, NK-клетки ответственны за раннюю и быструю продукцию противоопухолевого эффекторного цитокина IFN-γ (54, 55). Однако микроокружение опухоли обладает уникальными региональными иммунными свойствами по сравнению с периферическими и другими иммунными органами, что приводит к нарушению эффекторных функций опухолевых NK-клеток (14, 15).Во-первых, процент NK-клеток обычно снижается по мере прогрессирования опухоли (56). Во-вторых, «качество» единичных NK-клеток также ухудшается, о чем свидетельствует более низкая экспрессия эффекторных молекул IFN-γ, CD107a, гранзима B, FasL, TRAIL и перфорина в NK-клетках, инфильтрирующих опухоль, что оценивается по внутриклеточному окрашиванию на наличие потока. цитометрия (27, 57–61). Примечательно, что снижение как «количества», так и «качества» NK-клеток в опухолях, как сообщается, положительно связывается друг с другом (62), что указывает на то, что дисфункция связанных с опухолью NK-клеток является многоаспектной.

Подавление экспрессии эффекторных молекул NK-клетками предполагает, что NK-специфическая сигнальная / транскрипционная программа должна быть изменена в микроокружении опухоли. IL-15 экспрессируется в микроокружении опухоли, что необходимо для установления нормального уровня противоопухолевого иммунного ответа NK-клеток (63). Однако передача сигналов IL-15 нарушена для NK-клеток в опухолях (64). Терапевтическое применение экзогенного IL-15, направленного на участки опухоли, активировало и рекрутировало NK-клетки в моделях мышей (65), что указывает на то, что передача сигналов IL-15 важна для противоопухолевого иммунитета NK-клеток.Кроме того, экспрессия ключевых факторов транскрипции, Eomes и T-bet, также снижается в NK-клетках мышей с опухолями (66, 67). В соответствии с этими изменениями, ассоциированные с опухолью NK-клетки проявляли дефектный статус созревания как у мышей (64, 68, 69), так и у людей (67, 70, 71). Такой статус гипоматурации NK-клеток был связан с уменьшением общей выживаемости и выживаемости без рецидивов у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (72). Вместе эти дефекты способствуют нарушению эффекторной программы NK-клеток в опухолях.

Эффекторная функция NK-клеток поддерживается клеточным метаболизмом (73–76). Однако в микроокружении опухоли не только опухолевые клетки (77–79), но и NK-клетки обнаруживают нарушение регуляции метаболизма (80). Нарушение регуляции метаболического статуса может приводить к дисфункциональному статусу NK-клеток (81–83), а также других иммунных эффекторных клеток (84). В модели опухоли легких, управляемой KRas, фруктозо-1,6-бисфосфатаза (FBP1) сильно повышалась в NK-клетках легких мышей с развитыми опухолями легких по сравнению с NK-клетками легких нормальных мышей (80).FBP1 действует как ограничивающий скорость фермент в глюконеогенезе, облегчая глюконеогенез и ингибируя гликолиз. Повышенная регуляция FBP1 в NK-клетках в условиях опухоли подавляет гликолиз NK-клеток, снижает их жизнеспособность и эффекторные функции (80).

NK-клеток в опухолях сопровождается рядом фенотипических изменений. Сообщалось, что в опухолях происходит подавление множественных рецепторов, активирующих NK-клетки. Например, NK-клетки экспрессируют пониженные уровни NKG2D при различных типах рака (57, 59, 85).Кроме того, было обнаружено, что DAP10, адаптер для передачи сигналов рецептора NKG2D, снижает при хронической вирусной инфекции и, вероятно, также в опухолях, что может дополнительно усиливать нарушение передачи сигналов NKG2D (86). Другие рецепторы, активирующие NK-клетки, которые, как сообщается, демонстрируют сниженную экспрессию в опухолях, включают CD16 (57), NCR (57, 59, 85) и CD226 (56, 57, 85, 87). Подавление активирующих рецепторов может быть восстановлено в период ремиссии (57), предполагая, что эта пагубная регуляция экспрессии рецепторов, активирующих NK-клетки, является активным механизмом подавления микросредой опухоли.

Пагубная регуляция рецепторов NK-клеток также включает активацию ингибирующих рецепторов. Например, экспрессия TIGIT на NK-клетках мыши повышалась во время прогрессирования опухоли. У людей конститутивная экспрессия TIGIT на NK-клетках дополнительно повышалась в областях опухоли по сравнению с перитуморальными областями в колоректальных опухолях (28). Другие ингибирующие рецепторы, которые, как сообщается, активируются на NK-клетках в опухолях, включают CD96 (88), NKG2A (60) и PD-1 (89–92). Иммуносупрессивные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β, могут способствовать усилению регуляции ингибирующих рецепторов (60, 93).

Одним из недавно открытых аспектов дисфункции опухоль-ассоциированных NK-клеток является внутриопухолевая дифференцировка NK-клеток. Разделение клональных различий между NK-клетками и ILC1 было обнаружено во многих тканях (94, 95). Эта сложность недавно была распространена на микросреду опухоли. Было обнаружено, что передача сигналов рецептора TGF-β в NK-клетках опосредует внутриопухолевую дифференцировку обычных противоопухолевых эффекторных NK-клеток в ILC1-подобные клетки, которые не могут контролировать рост опухоли (96, 97).

Контрольная иммунотерапия на основе NK

Успех иммунотерапии контрольными точками на основе Т-клеток произвел революцию в лечении рака, что позволило утвердить концепцию, согласно которой раскрытие потенциала противоопухолевого иммунитета способно контролировать опухоли. В то же время ограниченная чувствительность текущих контрольных точек иммунотерапии подталкивает область к обнаружению новых «контрольных точек» не только на Т-клетках, но и на других иммунных клетках, например, на NK-клетках (рис. 1).С другой стороны, недавние исследования пролили свет на возможность воздействия на некоторые распространенные сигнальные регуляторы для стимуляции противоопухолевой активности иммунных клеток. Эти молекулы расширили традиционную концепцию «контрольных точек», представляя новые области в иммунотерапии опухолей на основе NK.

Рисунок 1 . Устранение дисфункции NK-клеток с помощью иммунотерапии опухолей, подавляющей контрольные точки. NK-клетки демонстрируют дисфункциональный статус в опухолях, наряду с пагубной активацией некоторых молекул контрольных точек (например,g., TIGIT, CD96, PD-1 и FBP1). Эти молекулы, а также другие конститутивно экспрессируемые молекулы контрольных точек (например, KIR, NKG2A, A2AR и IL-1R8) действуют, чтобы ослабить противоопухолевые эффекторные потенциалы NK-клеток в опухолях. Эти молекулы контрольных точек представляют собой потенциальные мишени для иммунотерапии на основе NK. Терапевтическое воздействие на эти молекулы путем блокирования моноклональных антител или низкомолекулярных ингибиторов может высвободить NK-клетки из этих иммуносупрессивных механизмов и повысить противоопухолевую активность NK-клеток.Светлые символы антител и ингибиторов (для CIS и IL-1R8) указывают на то, что агенты еще не разработаны.

КИР

История иммунотерапии контрольных точек на основе NK началась с блокирования KIR на NK-клетках. Ранние исследования трансплантации костного мозга пациентам с острым миелоидным лейкозом показали, что 5-летняя частота рецидивов составила 75% для донорского NK-KIR, совпадающего с молекулой MHC I. Однако, что поразительно, для этих несовпадающих случаев это число упало до 0% (98).Это и другие связанные данные вместе указывают на то, что отсутствие совпадения / распознавания между рецепторами, ингибирующими NK-клетки, KIR и молекулами MHC I клетки-мишени будет запускать активность NK-клеток, приводя к отторжению этих клеток-мишеней. Это лежит в основе блокады KIR для стимуляции активности NK-клеток против опухолей. В клинических исследованиях блокада KIR показала ограниченные побочные эффекты (99). Ни одиночная блокада KIR (NCT01687387), ни комбинация с anit-CTLA-4 (NCT01750580) не показали лучшей эффективности, чем только анти-CTLA-4.Однако комбинированная блокада KIR и PD-1 показала тенденцию к увеличению скорости объективного ответа у пациентов с прогрессирующими опухолями головы и шеи, ранее получавших химиотерапию (NCT01714739). Более того, предварительные данные о блокаде KIR в сочетании с 5-азацитидином, ингибитором ДНК-метилтрансферазы, в качестве терапии рефрактерного или рецидивирующего ОМЛ показали, что 20 процентов из первых 25 пациентов ответили на терапию, а два пациента достигли полной ремиссии (CR) ( NCT02399917). Эти предварительные данные вселили в нас уверенность в продолжающихся клинических испытаниях только блокады KIR или комбинированной терапии (например.g., в сочетании с анти-CD20 в NCT02481297, с анти-PD-1 и 5-азацитидином в NCT02599649 или с анти-SLAMF7 в NCT02252263). Кроме того, дополнительные исследования по новым показаниям и сбор данных по предыдущим клиническим испытаниям могут дополнительно выявить потенциал KIR-блокады в иммунотерапии опухолей.

TIGIT

TIGIT представляет собой ингибирующий рецептор, экспрессируемый в основном на Т-клетках и NK-клетках (100, 101). TIGIT связывает лиганды CD155 и CD112. Ингибирующие функции TIGIT зависят от внутриклеточного ITIM и ITT-подобного домена (101, 102), от конкуренции с активирующими рецепторами CD226 за взаимодействия лигандов (103), а также от передачи сигналов лиганда от CD155 при взаимодействии (100).Взаимодействие TIGIT с его лигандами подавляло цитолитическую активность и продукцию IFN-γ NK-клетками in vitro (101, 104). Такие эффекты имеют решающее значение для его роли в поддержании самотолерантности NK-клеток при острых воспалениях (105) и регенерации тканей (106), что, однако, в свою очередь, приводит к истощению статуса NK-клеток в условиях опухоли, способствуя прогрессированию опухолей. (28).

Экспрессия рецептора TIGIT, ингибирующего контрольную точку, на NK-клетках повышалась по мере прогрессирования опухоли у мышей (28).Связанный с опухолью паттерн экспрессии TIGIT не зависит от адаптивной иммунной системы, поскольку TIGIT также высоко экспрессируется на инфильтрирующих опухоль NK-клетках у мышей SCID (28). У людей TIGIT конститутивно экспрессируется NK-клетками, которые активируются на NK-клетках в опухолевых областях по сравнению с NK-клетками из периопухолевых областей (28). Соответственно, резидентные в опухоли NK-клетки CD103 ⁺ демонстрируют более высокую экспрессию TIGIT, чем циркулирующие NK-клетки CD103 ^—. Кроме того, инфильтрирующие опухоль NK-клетки от опухолевых пациентов с инвазией лимфатических узлов экспрессировали более высокие уровни TIGIT по сравнению с таковыми от пациентов без инвазии лимфатических узлов.Эти исследования демонстрируют, что экспрессия TIGIT на NK-клетках связана с прогрессированием опухоли как у людей, так и у мышей. Важно отметить, что в то время как характер экспрессии двух хорошо известных рецепторов контрольных точек Т-клеток, PD-1 и CTLA-4, более ограничен для Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, TIGIT был высоко экспрессирован не только на Т-клетках, но также и на NK-клетках в опухоли (28), выделяя TIGIT как рецептор контрольной точки, более специфичный для NK-клеток.

Моноклональные антитела, блокирующие TIGIT, изменили состояние истощения опухолевых инфильтрирующих NK-клеток (28).Такой эффект усиливает эффекты стимуляции Т-лимфоцитов как на регуляторные Т-клетки (107), так и на эффекторные Т-клетки (103) за счет блокады TIGIT. Благодаря этим поддерживающим результатам доклинических исследований терапевтическая блокада TIGIT при запущенных формах рака в настоящее время тестируется в различных клинических испытаниях отдельно в NCT03119428 и NCT03628677, или в комбинации с анти-PD1 в NCT03119428 и NCT03628677, или с анти-PD-L1 в NCT03563716. . Следовательно, блокирование рецептора контрольной точки TIGIT представляет собой потенциальную стратегию для изучения в иммунотерапии.

НКГ2А

NKG2A представляет собой рецептор, ингибирующий клеточную поверхность, экспрессирующийся как на Т-клетках, так и на NK-клетках, который образует гетеродимер с CD94 (108). У мышей около 40-60% NK-клеток как на периферии, так и внутри опухоли экспрессируют NKG2A. У человека более половины NK-клеток представляют собой NKG2A ⁺ не только в крови, но и в опухолях [например, плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN)] (109). Экспрессия NKG2A на NK-клетках может дополнительно повышаться после стимуляции IL-15 (109).Важно отметить, что среди NK-клеток NKG2A ⁺ существует подмножество, коэкспрессирующее NKG2A и PD-1. С другой стороны, неклассический MHC-I, HLA-E, является лигандом NKG2A у людей, который широко экспрессируется в различных типах опухолей (например, в легких, поджелудочной железе, желудке, толстой кишке, голове и шее, а также в печени. опухолевые ткани) (109). У мышей лигандом NKG2A является Qa-1 ^b . Связывание NKG2A / CD94 с его лигандом подавляет эффекторные функции Т- и NK-клеток за счет рекрутирования тирозинфосфатазы SHP-1 на ITIM во внутриклеточном домене NKG2A.

Блокада или прекращение экспрессии NKG2A спасало HLA-E-опосредованное подавление цитотоксичности и продукции IFN-γ NK-клетками in vitro (109, 110) и визуализировало NK-клетки с повышенной эффективностью против опухолей HLA-E ⁺ in vivo после инфузии (110). Комбинированная блокада NKG2A и PD-1 синергетически стимулировала дегрануляцию NKG2A ⁺ PD-1 ⁺ NK-клеток в совместной культуре клеток-мишеней HLA-E ⁺ PD-L1 ⁺ (109).Нарушение взаимодействия NKG2A-Qa-1 ^b путем нокаута Qa-1 ^b на опухолевых клетках способствовало зависимой от NK-клеток противоопухолевой эффективности (109). В соответствии с этими функциональными исследованиями, экспрессия NKG2A и HLA-E в тканях гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) коррелировала с плохим прогнозом пациентов с ГЦК (60).

Монализумаб, гуманизированное антитело против NKG2A, усиливает активность NK-клеток против различных опухолевых клеток и восстанавливает функцию Т-клеток CD8 ⁺ в сочетании с блокадой оси PD-1 / PD-L1 (109).Важно отметить, что комбинированная блокада как NKG2A, так и PD-1 / PD-L1 проявляла синергетическую противоопухолевую эффективность с улучшенной выживаемостью по сравнению с одной блокадой PD-1 / PD-L1 (109). Было показано, что эта эффективность зависит от NK, поскольку истощение NK-клеток значительно сокращает длительную выживаемость мышей (109). Кроме того, поскольку NKG2A также активируется на CD8 ⁺ T-клетках в опухолях, блокада NKG2A также будет стимулировать CD8 ⁺ T-клеточные ответы (109).

Монализумаб также стимулировал активность ADCC (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность) NK-клеток против покрытых антителами клеток-мишеней in vitro (109).В клиническом исследовании фазы II NCT02643550 для лечения SCCHN монализумаб в сочетании с цетуксимабом, моноклональным антителом против EGFR, привел к частичному ответу на 31% и стабильному заболеванию на 54% по сравнению с историческими данными 13%. Частота объективного ответа на монотерапию цетуксимабом, показывающая, что блокада NKG2A имеет потенциал для лечения пациентов с опухолями в сочетании с антителами, нацеленными на опухоль. Кроме того, единичная блокада NKG2A для лечения гинекологических злокачественных новообразований (NCT02459301) или в комбинации с ибрутинибом (ингибитор БТК) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) (NCT02557516) также проходят клинические испытания.

CD96

CD96 представляет собой рецептор суперсемейства трансмембранного гликопротеина Ig, экспрессируемый на Т-клетках и NK-клетках. Ранее было обнаружено, что CD96 опосредует адгезию между NK-клетками и опухолевыми клетками, что способствует цитолизу NK-клеток (111). Позже использование мышей CD96 ^{— / —} выявило роль CD96 как важной контрольной точки для эффекторных функций NK-клеток. Потеря CD96-рендеринга NK-клеток с гиперпродукцией IFN-γ у мышей, зараженных LPS (112). В моделях опухолей, индуцированных химическими веществами, мыши с дефицитом CD96 проявляли большую устойчивость к росту опухоли как NK-, так и IFN-γ-зависимым образом (112).У пациентов с ГЦК процент и интенсивность CD96 на NK-клетках, а также количество NK-клеток CD96 ⁺ были выше для NK-клеток, инфильтрирующих опухоль, по сравнению с NK-клетками из периопухолевых тканей (88). NK-клетки CD96 ⁺ более дисфункциональны по сравнению с NK-клетками CD96 ^— , о чем свидетельствует снижение экспрессии IFN-γ и TNF-α, а также более низкие уровни экспрессии генов Tbx21, Prf1 и Gzmb и повышенные уровни экспрессии генов Il-10 и Tgf- β (88).Важно отметить, что высокие уровни экспрессии CD96 или его лиганда CD155 в опухолях пациентов с ГЦК связаны с плохим прогнозом заболевания (88).

Терапевтическая блокада CD96 в моделях метастазов опухоли подтвердила его роль в качестве рецептора контрольной точки на NK-клетках. Было показано, что блокада CD96 подавляет экспериментальные метастазы на трех различных моделях (113). Эффективность зависела от NK-клеток, CD226 и IFN-γ, но не зависела от активации рецепторов Fc (113). Кроме того, в сочетании с блокадой CD96, анти-CTLA-4, анти-PD-1 или химиотерапия были более эффективными.Совместная блокада CD96 и PD-1 привела к увеличению местной продукции IFN-γ и инфильтрации NK-клетками (113). Эти исследования демонстрируют, что блокада контрольной точки CD96 представляет собой потенциальную стратегию иммунотерапии, направленную на NK-клетки.

ПД-1

По сравнению с рецепторами контрольной точки, обсужденными выше, экспрессия PD-1 на NK-клетках относительно мала. Уровни PD-1 в NK-клетках могут существенно повышаться при вирусных инфекциях или в определенных тканях / органах (114). В опухолях как у людей, так и у мышей NK-клетки демонстрировали более высокую экспрессию PD-1 по сравнению с исходным уровнем, хотя и не в высоком проценте (115, 116).NK-клетки PD-1 ⁺ , в отличие от NK-клеток TIGIT ⁺ или CD96 ⁺ , проявляли более сильные эффекторные потенциалы, чем NK-клетки PD-1 ^— , о чем свидетельствуют более высокие уровни IFN-γ и гранзима B при Стимуляция ИЛ-2 in vitro (116). Однако в микроокружении опухоли, где PD-L1 экспрессируется на высоких уровнях, это подмножество NK-клеток PD-1 ⁺ может быть дисфункциональным под действием ингибирующей передачи сигналов от взаимодействия между PD-1 и PD-L1. Основываясь на этих исследованиях, блокада PD-1 / PD-L1 может, следовательно, изменить дисфункциональный статус NK-клеток PD-1 ⁺ в этом контексте, добавляя к преимуществам усиленных ответов Т-клеток при блокаде PD-1 / PD-L1. .

КБЛ-В

Генетическая делеция E3 убиквитинлигазы Cbl-b или обработка небольшой молекулой, нацеленной на субстратные рецепторы тирозинкиназы ТАМ Tyro3, ​​Axl и Mer, как было показано, эффективно усиливают антиметастатическую активность NK-клеток на моделях мышей (47). Кроме того, антикоагулянт варфарин стимулировал антиметастатическую активность NK-клеток через рецепторы Cbl-b / TAM (47). Эти данные показывают, что путь Cbl-b / TAM является «контрольной точкой», которая обычно подавляет противоопухолевую активность NK-клеток, и что терапевтическое воздействие на этот путь может раскрыть антиметастатический потенциал NK-клеток.

Ил-1Р8

Рецептор 8 интерлейкина-1 (IL-1R8), негативный регулятор передачи сигналов семейства рецепторов Toll-Like и интерлейкина-1, высоко экспрессируется на NK-клетках и увеличивается во время созревания NK-клеток (117). Кроме того, IL-1R8 экспрессируется опухолевыми клетками (например, при раке груди) (118). Не только экспрессия IL-1R8 в NK-клетках, но также и в опухолевых клетках ингибировала активацию NK-клеток и NK-опосредованный контроль роста опухоли и метастазирования, подчеркивая его роль в качестве контрольной точки для иммунитета NK-клеток к опухоли (117, 118 ).Следовательно, терапевтическое нацеливание на IL-1R8 может представлять потенциальную стратегию повышения противоопухолевого иммунитета NK-клеток.

СНГ

CIS является негативным регулятором передачи сигналов IL-15, ингибируя нижестоящий путь JAK-STAT. Экспрессия CIS увеличивалась в NK-клетках после клеточной активации, например, в ответ на IL-15 (48). NK-клетки, дефицитные по Cish , показали усиление передачи сигналов JAK-STAT, а также повышенную пролиферацию, выживаемость, продукцию IFN-γ и цитотоксичность в отношении опухолей (48).Мыши с дефицитом Cish были устойчивы к меланоме, простате и метастазам рака груди in vivo (48). Комбинация дефицита Cish с таргетной терапией или терапией с блокадой иммунных контрольных точек продемонстрировала дальнейшее улучшение контроля метастазов (119). Эти данные демонстрируют, что CIS действует как мощная внутриклеточная контрольная точка для нацеливания на опухолевый иммунитет, опосредованный NK-клетками.

A2A Аденозиновый рецептор

Аденозин — это эндогенный пуриновый нуклеозид, связывающий аденозиновые рецепторы.Высокие уровни аденозина присутствуют в микроокружении опухоли (120), нарушая как противоопухолевые эффекторные функции, так и созревание NK-клеток (69, 121) через рецептор аденозина A2A на NK-клетках. Либо ингибирование аденозин-продуцирующих ферментов, CD73 или CD39, либо блокада аденозинового рецептора A2A продемонстрировали иммуностимулирующий и противоопухолевый эффекты на моделях мышей (122–124). Кроме того, комбинация ингибиторов рецептора A2A и блокады PD-1 значительно снижала метастазирование опухолей CD73 ⁺ и увеличивала выживаемость мышей по сравнению с монотерапией (125, 126).Примечательно, что комбинированная терапия зависела от NK-клеток и IFN-γ и, в меньшей степени, от CD8 ⁺ T-клеток (125). Недавно сообщалось, что моноклональные антитела, нацеленные на человеческие мембранно-ассоциированные и растворимые формы CD39 и CD73 соответственно, эффективно блокируют гидролиз иммуногенного АТФ до иммуносупрессивного аденозина и могут восстанавливать активацию Т-клеток, полученных от больных раком (127). Важно отметить, что антитело, ингибирующее CD39, увеличивало противоопухолевую активность АТФ-индуцирующего химиотерапевтического препарата оксалиплатина в доклинической модели мыши с нокином CD39 человека (127).Следовательно, нацеливание на путь аденозинового рецептора A2A может усиливать противоопухолевую активность NK-клеток и может синергетически сочетаться с иммунотерапией контрольных точек на основе Т-клеток или иммуногенной химиотерапией.

Перспектива

В заключение, хорошо задокументированная роль NK-клеток в надзоре за опухолями была дополнительно подтверждена недавним прогрессом в иммунотерапии блокады контрольных точек, основанной на NK, которая нацелена на NK-клетки для стимуляции противоопухолевых ответов. Что еще более важно, некоторые стратегии продемонстрировали потенциал для дальнейшего улучшения текущих основанных на Т-клетках иммунотерапии.Эти исследования показывают, что иммунотерапия на основе NK представляет собой многообещающее направление, заслуживающее дальнейших исследований, особенно в нынешнюю эпоху иммунотерапии опухолей.

Среди этих исследований, хотя большинство из них подтвердили роль NK-клеток в контроле рака крови и метастазов опухолей, некоторые также предложили роль NK-клеток в надзоре за солидными опухолями с доказательствами либо на мышиных моделях, либо с клинической значимостью, по крайней мере, в некоторых случаях. контексты (22). Основываясь на этих ограниченных, но постоянно растущих доказательствах, вполне разумно предположить, что NK-клетки могут полностью проявлять свой противоопухолевый эффекторный потенциал даже в солидных опухолях, при условии, что мы сможем удалить некоторые из текущих или неизвестных контрольных точек 1 день.Для этого, видимо, предстоит еще долгий путь. Большинство исследований биологии NK-клеток проводилось на нормальных мышах, а не на иммуносупрессивном ландшафте опухолей. Как обсуждалось в предыдущих разделах, внутриопухолевые NK-клетки в основном дисфункциональны и демонстрируют изменения во многих аспектах по сравнению с периферическими NK-клетками у нормальных мышей. Не только внутренняя биология NK, но и различные внешние NK-факторы из микроокружения опухоли управляют фактическими ответами внутриопухолевых NK-клеток, что затрудняет интерпретацию наших базовых знаний о биологии NK-клеток локально в опухолях.Следовательно, необходимы дополнительные исследования региональных особенностей опухолевых клеток NK.

Кроме того, нынешний век иммунотерапии требует, чтобы исследования в иммунологии опухолей были сосредоточены на том, почему так много пациентов не реагируют на терапию, и как повысить скорость ответа. Это требует от нас изучения механизмов, регулирующих функции NK-клеток не только в условиях иммуносупрессивного ландшафта опухоли, но и в условиях иммунотерапии опухолей, что, как мы надеемся, приведет к новым стратегиям для улучшения существующих методов лечения.

В настоящее время продемонстрирована физиологическая роль NK-клеток в наблюдении за опухолью, а также терапевтический потенциал многих поверхностных рецепторов на NK-клетках (например, KIR, TIGIT, NKG2A, CD96 и PD-1), в то время как многие другие еще предстоит показать (например, LAG-3 и TIM-3). Для постоянного интереса к поиску новых «контрольных точек» для нацеливания важно описать паттерн экспрессии конкретных рецепторов контрольных точек на NK-клетках (а также их лигандов на других клетках), а также на Т-клетках в конкретных опухолях. , на конкретной стадии опухоли и при определенных терапевтических условиях.Основное объяснение состоит в том, что только когда контрольная точка (а также ее лиганд) экспрессируется на функциональных уровнях, нацеливание должно противодействовать ее функции. Как мы обсуждали в предыдущих разделах, молекулы контрольных точек демонстрируют различные паттерны экспрессии: (1) некоторые из них конститутивно и стабильно экспрессируются NK-клетками; (2) некоторые из них обычно отсутствуют или слабо экспрессируются и активируются при стимуляции; (3) некоторые из них конститутивно выражаются нормально и дополнительно регулируются в особых контекстах.Однако требуется более подробная информация. Например, в будущих исследованиях контрольных точек нам также необходимо обратить внимание на то, отличается ли паттерн экспрессии конкретной молекулы контрольной точки в «горячих» и «холодных» опухолях, и изменяется ли он у хозяев, получающих противоопухолевые препараты. терапии. Интенсивность противоопухолевых иммунных ответов, а также подавление иммунитета микроокружением могут различаться в этих разных контекстах, что может влиять на уровни экспрессии этих молекул контрольных точек.Следовательно, подробная информация необходима для полного описания пространственно-временного профиля экспрессии этих молекул контрольных точек. Только обладая достаточными знаниями о ландшафтах иммунных контрольных точек в конкретных микроокружениях опухолей, мы сможем рационально разработать терапевтические стратегии, точно нацеленные на функциональные контрольные точки для надлежащих показаний в нужное время.

В совокупности накапливающиеся данные указывают на роль NK-клеток в наблюдении не только против рака крови и метастазов, но и против солидных опухолей, по крайней мере, в некоторых контекстах.В последние годы был достигнут большой прогресс в отношении роли NK-клеток, а также роли контрольных точек NK-клеток в противоопухолевом иммунитете. Нацеливание на эти контрольные точки показало потенциал повышения активности NK-клеток против опухолей. Важно отметить, что некоторые из них могут улучшить текущую иммунотерапию, основанную на Т-клетках. Хотя многое еще предстоит понять, недавние исследования демонстрируют надежду на то, что дальнейшие исследования региональных особенностей NK-клеток в опухолях могут привести к новым методам иммунотерапии контрольных точек в будущем.

Авторские взносы

JB и ZT придумали и написали рукопись.

Финансирование

Эта работа была поддержана Китайской академией наук (XDB2

01), Национальным фондом естественных наук Китая (номера грантов 81788101, 81821001 и 000) и Проектом фундаментальных научных исследований Шэньчжэня (номер гранта JCYJ20170818164619194).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

5. Гарридо Ф., Руис-Кабельо Ф., Кабрера Т., Перес-Виллар Дж. Дж., Лопес-Ботет М., Дагган-Кин М. и др. Значение для иммунного надзора за измененными фенотипами HLA класса I в опухолях человека. Иммунол Сегодня . (1997) 18: 89–95. DOI: 10.1016 / S0167-5699 (96) 10075-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Моллер П., Хаммерлинг ГДж. Роль поверхностных молекул HLA-A, B, C в опухолевом иммунитете. Обследование рака .(1992) 13: 101–27.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Браун Д.А., Берк К.П., Ван Аллен Э.М. Геномные подходы к пониманию ответа и устойчивости к иммунотерапии. Clin Cancer Res . (2016) 22: 5642–50. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-0066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Хьюго В., Зарецкий Дж. М., Сун Л., Сонг С., Морено Б. Х., Ху-Лескован С. и др. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Ячейка . (2016) 165: 35–44. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.02.065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Линнеманн К., ван Бюрен М.М., Бис Л., Вердегаал Э.М., Шотте Р., Калис Дж. Дж. И др. Открытие высокопроизводительных эпитопов показывает частое распознавание неоантигенов CD4 + Т-клетками в меланоме человека. Nat Med. (2015) 21: 81–5. DOI: 10,1038 / нм.3773

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Квон Х.Дж., Ким Н., Ким Х.С. Молекулярные контрольные точки, контролирующие активацию естественных клеток-киллеров и их модуляцию для иммунотерапии рака. Exp Mol Med. (2017) 49: e311. DOI: 10.1038 / emm.2017.42

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Вивье Э., Уголини С., Блез Д., Чабаннон С., Броссей Л. Нацеленность на естественные клетки-киллеры и естественные Т-клетки-киллеры при раке. Нат Рев Иммунол . (2012) 12: 239–52. DOI: 10.1038 / nri3174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Имаи К., Мацуяма С., Мияке С., Суга К., Накачи К. Естественная цитотоксическая активность лимфоцитов периферической крови и заболеваемость раком: последующее 11-летнее исследование населения в целом. Ланцет . (2000) 356: 1795–9. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 03231-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Messaoudene M, Fregni G, Fourmentraux-Neves E, Chanal J, Maubec E, Mazouz-Dorval S, et al. Зрелые цитотоксические естественные клетки-киллеры CD56 (яркие) / CD16 (+) могут проникать в лимфатические узлы, прилегающие к метастатической меланоме. Cancer Res. (2014) 74: 81–92. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Pasero C, Gravis G, Granjeaud S, Guerin M, Thomassin-Piana J, Rocchi P, et al. Высокоэффективные NK-клетки связаны с хорошим прогнозом у пациентов с метастатическим раком простаты. Мишень . (2015) 6: 14360–73. DOI: 10.18632 / oncotarget.3965

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Смит MJ, Thia KY, Cretney E, Kelly JM, Snook MB, Forbes CA и др. Перфорин вносит основной вклад в контроль метастазов опухоли NK-клетками. J Immunol. (1999) 162: 6658–62.

PubMed Аннотация | Google Scholar

21. Street SE, Cretney E, Smyth MJ. Активность перфорина и гамма-интерферона независимо контролирует инициирование опухоли, рост и метастазирование. Кровь . (2001) 97: 192–7. DOI: 10.1182 / blood.V97.1.192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Coca S, Perez-Piqueras J, Martinez D, Colmenarejo A, Saez MA, Vallejo C и др. Прогностическое значение внутриопухолевых естественных киллеров у пациентов с колоректальной карциномой. Рак . (1997) 79: 2320–8. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19970615) 79:12 <2320 :: AID-CNCR5> 3.0.CO; 2-P

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Исигами С., Нацуго С., Токуда К., Накаджо А., Сянмин С., Ивашиге Х. и др. Клиническое влияние внутриопухолевых естественных клеток-киллеров и инфильтрации дендритных клеток при раке желудка. Раковые буквы . (2000) 159: 103–8. DOI: 10.1016 / S0304-3835 (00) 00542-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Виллегас Ф. Р., Кока С., Вильяррубия В. Г., Хименес Р., Чильон М. Дж., Ярено Дж. И др. Прогностическое значение инфильтрации опухоли подмножества естественных киллеров CD57 у пациентов с плоскоклеточным раком легкого. Рак легких . (2002) 35: 23–8. DOI: 10.1016 / S0169-5002 (01) 00292-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Экл Дж., Бюхнер А., Принц ПУ, Ризенберг Р., Зигерт С.И., Каммерер Р. и др. Сигнатура транскрипта предсказывает содержание NK-клеток в тканях и определяет подгруппы почечно-клеточной карциномы независимо от стадии TNM. Дж Мол Меди . (2012) 90: 55–66. DOI: 10.1007 / s00109-011-0806-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Paul S, Kulkarni N, Shilpi, Lal G. Внутриопухолевые естественные клетки-киллеры демонстрируют пониженные эффекторные и цитолитические свойства и контролируют дифференцировку эффекторных клеток Th2. Онкоиммунология . (2016) 5: e1235106. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1235106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W и др. Блокада рецептора контрольной точки TIGIT предотвращает истощение NK-клеток и вызывает мощный противоопухолевый иммунитет. Nat Immunol. (2018) 19: 723–32. DOI: 10.1038 / s41590-018-0132-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Келли Дж. М., Дарси П. К., Маркби Дж. Л., Годфри Д. И., Такеда К., Ягита Х и др. Индукция опухолеспецифической Т-клеточной памяти путем отторжения опухоли, опосредованного NK-клетками. Nat Immunol. (2002) 3: 83–90. DOI: 10.1038 / ni746

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ботчер Дж. П., Бонавита Э, Чакраварти П., Блис Х., Кабеза-Кабреризо М., Саммичели С. и др. NK-клетки стимулируют рекрутирование cDC1 в микросреду опухоли, способствуя иммунному контролю над раком. Ячейка .(2018) 172: 1022–37 e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.01.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Барри К.С., Хсу Дж., Броз М.Л., Куэто Ф.Дж., Бинньюис М., Комбес А.Дж. и др. Ось естественных киллеров-дендритных клеток определяет микроокружение опухоли, чувствительное к контрольной точке. Nat Med. ( 2018) 24: 1178–91. DOI: 10.1038 / s41591-018-0085-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Лонг Е.О., Ким Х.С., Лю Д., Петерсон М.Э., Раджагопалан С.Управление ответами естественных клеток-киллеров: интеграция сигналов активации и ингибирования. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 227–58. DOI: 10.1146 / annurev -munol-020711-075005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Guia S, Fenis A, Vivier E, Narni-Mancinelli E. Активирующие и ингибирующие рецепторы, экспрессируемые на врожденных лимфоидных клетках. Семин Иммунопатол . (2018) 40: 331–41. DOI: 10.1007 / s00281-018-0685-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Сюй В., Хиеу Т., Маларканнан С., Ван Л. Структура, экспрессия и многогранная роль иммунного контрольного белка VISTA как критического регулятора противоопухолевого иммунитета, аутоиммунитета и воспаления. Клетка Мол Иммунол . (2018) 15: 438–46. DOI: 10.1038 / cmi.2017.148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Joncker NT, Raulet DH. Регулирование реакции NK-клеток для достижения самотолерантности и максимального ответа на больные клетки-мишени. Immunol Rev. (2008) 224: 85–97. DOI: 10.1111 / j.1600-065X.2008.00658.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Коневич Г.М., Вулетич А.М., Мириачич Мартинович К.М., Ларсен А.К., Юришич В.Б. Роль цитокинов в регуляции NK-клеток в опухолевой среде. Цитокин . (2019) 117: 30–40. DOI: 10.1016 / j.cyto.2019.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Туфа Д.М., Ахмад Ф., Чаттерджи Д., Аренсторф Г., Шмидт Р.Э., Якобс Р.IL-1beta ограничивает степень активации NK-клеток, опосредованной 6-сульфо-LacNAc человека (slanDC), и регулирует апоптоз, индуцированный CD95. Клетка Мол Иммунол . (2017) 14: 976–85. DOI: 10.1038 / cmi.2016.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Стренгель М., Матикайнен С., Сирен Дж., Лехтонен А., Фостер Д., Юлкунен И. и др. IL-21 в синергии с IL-15 или IL-18 усиливает продукцию IFN-гамма в человеческих NK- и T-клетках. J Immunol. (2003) 170: 5464–9.DOI: 10.4049 / jimmunol.170.11.5464

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Паолино М., Чойдас А., Валлнер С., Пранджич Б., Урибесалго И., Лозер С. и др. Рецепторы E3-лигазы Cbl-b и ТАМ регулируют метастазирование рака через естественные клетки-киллеры. Природа . (2014) 507: 508–12. DOI: 10.1038 / природа12998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Delconte RB, Kolesnik TB, Dagley LF, Rautela J, Shi W., Putz EM, et al.CIS является мощной контрольной точкой опухолевого иммунитета, опосредованного NK-клетками. Nat Immunol. (2016) 17: 816–24. DOI: 10.1038 / ni.3470

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Мейс Е.М., Донгре П., Хсу Х.Т., Синха П., Джеймс А.М., Манн С.С. и др. Биологические этапы и контрольные точки клетки в оценке цитотоксичности NK-клеток. Иммунол Клеточная Биология . (2014) 92: 245–55. DOI: 10.1038 / icb.2013.96

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Chyuan IT, Tsai HF, Liao HJ, Wu CS, Hsu PN. Независимая от апоптоза роль TRAIL в подавлении воспаления суставов и ингибировании активации Т-клеток при воспалительном артрите. Клетка Мол Иммунол . (2018) 15: 846–57. DOI: 10,1038 / cmi.2017.2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Screpanti V, Wallin RP, Ljunggren HG, Grandien A. Центральная роль апоптоза, опосредованного рецептором смерти, в отторжении опухолей NK-клетками. Дж Иммунол .(2001) 167: 2068–73. DOI: 10.4049 / jimmunol.167.4.2068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Стетсон Д.Б., Морс М., Рейнхардт Р.Л., Барон Дж.Л., Ван З.Э., Гапин Л. и др. МРНК конститутивных цитокинов маркируют естественные киллеры (NK) и NK Т-клетки, готовые к быстрой эффекторной функции. J Exp Med. (2003) 198: 1069–76. DOI: 10.1084 / jem.20030630

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Гиллерей С., Феррари де Андраде Л., Вукович С., Майлз К., Нгиоу С.Ф., Йонг М.К. и др.Иммунное наблюдение и терапия множественной миеломы зависят от CD226. Дж. Клин Инвест . (2015) 125: 2904. DOI: 10.1172 / JCI82646

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Мамесье Э., Сильвен А., Тибулт М.Л., Хувенегель Г., Жакемье Дж., Кастеллано Р. и др. Клетки рака молочной железы человека повышают самотолерантность, способствуя уклонению от противоопухолевого иммунитета NK-клеток. Дж. Клин Инвест . (2011) 121: 3609–22. DOI: 10.1172 / JCI45816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Платонова С., Черфилс-Вичини Дж., Дамотт Д., Крозе Л., Вийяр В., Валидире П. и др. Глубокие скоординированные изменения фенотипа и функции внутриопухолевых NK-клеток при карциноме легкого. Cancer Res. (2011) 71: 5412–22. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-4179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Peng YP, Zhu Y, Zhang JJ, Xu ZK, Qian ZY, Dai CC и др. Комплексный анализ процента поверхностных рецепторов и цитотоксических гранул положительных естественных киллерных клеток у пациентов с раком поджелудочной железы, раком желудка и колоректальным раком. J Transl Med. (2013) 11: 262. DOI: 10.1186 / 1479-5876-11-262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Sun C, Xu J, Huang Q, Huang M, Wen H, Zhang C и др. Высокая экспрессия NKG2A способствует истощению NK-клеток и предсказывает плохой прогноз для пациентов с раком печени. Онкоиммунология . (2017) 6: e1264562. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1264562

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Чжан Ч.Ф., Инь В.В., Ся Й, Йи Й., Хэ Ч.Ф., Ван Х и др. Проникающие в печень субпопуляции CD11b (-) CD27 (-) NK определяют дисфункцию NK-клеток у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и связаны с прогрессированием опухоли. Cell Mol Immunol. (2017) 14: 819–29. DOI: 10,1038 / cmi.2016.28

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Prinz PU, Mendler AN, Brech D, Masouris I, Oberneder R, Noessner E. Дисфункция NK-клеток при карциноме почек человека показывает, что диацилглицеринкиназа является ключевым регулятором и мишенью для терапевтического вмешательства. Int J Cancer. (2014) 135: 1832–41. DOI: 10.1002 / ijc.28837

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Сантана Карреро Р.М., Бесерен-Браун Ф., Ривас С.К., Хегде С.М., Гангадхаран А., Плоте Д. и др. IL-15 является компонентом воспалительной среды в микросреде опухоли, способствуя противоопухолевым ответам. Proc Natl Acad Sci USA . (2019) 116: 599–608. DOI: 10.1073 / pnas.1814642116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Ричардс Дж.О., Чанг Х, Блазер Б.В., Калиджури М.А., Чжэн П., Лю Ю. Рост опухоли препятствует созреванию естественных клеток-киллеров в костном мозге. Кровь . (2006) 108: 246–52. DOI: 10.1182 / кровь-2005-11-4535

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Чен Й, Чен Б., Ян Т., Сяо В., Цянь Л., Дин Ю. и др. Человеческий слитый белок NKG2D-IL-15 контролирует ксенотрансплантат рака желудка человека посредством привлечения и активации NK-клеток. Клетка Мол Иммунол .(2017) 14: 293–307. DOI: 10,1038 / cmi.2015.81

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Гилл С., Васи А.Е., Де Соуза А., Бейкер Дж., Смит А.Т., Kohrt HE и др. Быстрое развитие истощения и подавление эомезодермина ограничивают противоопухолевую активность адоптивно перенесенных мышиных естественных клеток-киллеров. Кровь . (2012) 119: 5758–68. DOI: 10.1182 / кровь-2012-03-415364

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67.Манди-Боссе Б.Л., Сковилл С.Д., Чен Л., МакКоннелл К., Мао Х.С., Ахмед Э.Х. и др. MicroRNA-29b опосредует измененное развитие врожденного иммунитета при остром лейкозе. Дж. Клин Инвест . (2016) 126: 4404–16. DOI: 10.1172 / JCI85413

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Джин Дж, Фу Би, Мэй Х, Юэ Т, Сун Р., Тиан Зи и др. CD11b (-) CD27 (-) NK-клетки связаны с прогрессированием карциномы легких. PLOS ONE . (2013) 8: e61024. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0061024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Янг А., Нгиов С.Ф., Гао Ю., Патч А.М., Баркаускас Д.С., Мессауден М. и др. Передача сигналов аденозина A2AR подавляет естественное созревание клеток-киллеров в микроокружении опухоли. Рак Res . (2018) 78: 1003–16. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-2826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Pasero C, Gravis G, Guerin M, Granjeaud S, Thomassin-Piana J, Rocchi P, et al.Врожденная и управляемая опухолью иммунная толерантность в микросреде простаты ухудшает противоопухолевую активность естественных клеток-киллеров. Рак Res . (2016) 76: 2153–65. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-1965

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Сковилл С.Д., Налин А.П., Чен Л., Чен Л., Чжан М.Х., МакКоннелл К. и др. ОМЛ человека активирует путь арилуглеводородного рецептора, нарушая развитие и функцию NK-клеток. Кровь . (2018) 132: 1792–804.DOI: 10.1182 / кровь-2018-03-838474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Кретьен А.С., Фориа К., Орландуччи Ф., Галсеран С., Рей Дж., Бувье Борг Г. и др. Дефектное созревание естественных киллеров связано с неблагоприятным клиническим исходом у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Front Immunol. (2017) 8: 573. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00573

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Marcais A, Cherfils-Vicini J, Viant C, Degouve S, Viel S, Fenis A, et al.Киназа метаболической контрольной точки mTOR необходима для передачи сигналов IL-15 во время развития и активации NK-клеток. Nat Immunol. ( 2014) 15: 749–57. DOI: 10.1038 / ni.2936

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Ассманн Н., О’Брайен К.Л., Доннелли Р.П., Дайк Л., Зайатц-Биттенкур В., Лофтус Р.М. и др. Srebp-контролируемый метаболизм глюкозы важен для функциональных ответов NK-клеток. Nat Immunol. (2017) 18: 1197–206. DOI: 10.1038 / ni.3838

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Мохамед Э., Аль-Хами А.А., Родригес П.С. Клеточный метаболический ландшафт в опухолевой среде регулирует активность миелоидных инфильтратов. Клетка Мол Иммунол . (2018) 15: 421–7. DOI: 10.1038 / s41423-018-0001-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Конг Дж., Ван Х, Чжэн Х, Ван Д., Фу Б., Сунь Р. и др. Дисфункция естественных клеток-киллеров из-за FBP1-индуцированного ингибирования гликолиза во время прогрессирования рака легких. Ячейка Метаб . (2018) 28: 243–55 e5. DOI: 10.1016 / j.cmet.2018.06.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Кастро В., Челби С.Т., Ниогрет С., Рамон-Баррос С., Велтен СПМ, Остерхельд К. и др. Фактор транскрипции Rfx7 ограничивает метаболизм NK-клеток и способствует их поддержанию и иммунитету. Nat Immunol. (2018) 19: 809–20. DOI: 10.1038 / s41590-018-0144-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Michelet X, Dyck L, Hogan A, Loftus RM, Duquette D, Wei K и др. Метаболическое перепрограммирование естественных клеток-киллеров при ожирении ограничивает противоопухолевые реакции. Нат Иммунол . (2018) 19: 1330–40. DOI: 10.1038 / s41590-018-0251-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Wu H, Bi J, Wu G, Zheng C, Lu Z, Cui L, et al. Нарушение цитолитической активности естественных клеток-киллеров, связанных с астмой, связано с нарушением регуляции транскрипционной программы энергетического метаболизма. Mol Immunol. (2018) 101: 514–20. DOI: 10.1016 / j.molimm.2018.08.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Парри Х.М., Стивенс Т., Олдрейв С., Задран Б., МакСкин Т., Рудски З. и др. Функция NK-клеток заметно нарушена у пациентов с хроническим лимфолейкозом, но сохраняется у пациентов с малой лимфоцитарной лимфомой. Мишень . (2016) 7: 68513–26. DOI: 10.18632 / oncotarget.12097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86.Сунь С, Фу Б, Гао И, Ляо Х, Сунь Р., Тиан Зи и др. Подавление TGF-бета1 экспрессии NKG2D / DAP10 и 2B4 / SAP на человеческих NK-клетках способствует персистенции HBV. Патогенный микроорганизм . (2012) 8: e1002594. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Санчес-Корреа Б., Гайосо И., Бергуа Дж. М., Касадо Дж. Г., Моргадо С., Солана Р. и др. Снижение экспрессии DNAM-1 на NK-клетках пациентов с острым миелоидным лейкозом. Иммунол Клеточная Биология .(2012) 90: 109–15. DOI: 10.1038 / icb.2011.15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Сунь Х., Хуанг Ц., Хуанг М., Вэнь Х., Линь Р., Чжэн М. и др. CD96 человека коррелирует с истощением естественных клеток-киллеров и предсказывает прогноз гепатоцеллюлярной карциномы человека. Гепатология . (2018) 70: 168–83. DOI: 10.1002 / hep.30347

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Бельди-Ферчиу А., Ламбер М., Доньо С., Вели Ф, Вивье Э, Олив Д. и др.PD-1 опосредует функциональное истощение активированных NK-клеток у пациентов с саркомой Капоши. Мишень . (2016) 7: 72961–77. DOI: 10.18632 / oncotarget.12150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Бенсон Д.М. мл., Бакан С.Е., Мишра А., Хофмайстер С.К., Эфебера Ю., Бекнелл Б. и др. Ось PD-1 / PD-L1 модулирует действие естественных клеток-киллеров по сравнению с эффектом множественной миеломы: терапевтическая мишень для CT-011, нового моноклонального антитела против PD-1. Кровь .(2010) 116: 2286–94. DOI: 10.1182 / кровь-2010-02-271874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. MacFarlane AWt, Jillab M, Plimack ER, Hudes GR, Uzzo RG, Litwin S, et al. Экспрессия PD-1 на клетках периферической крови увеличивается со стадией у пациентов с почечно-клеточной карциномой и быстро снижается после хирургической резекции опухоли. Cancer Immunol Res . (2014) 2: 320–31. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Висмайр С., Уэббер С.А., Маседо С., Попеску И., Смит Л., Люс Дж. И др. Снижение NKp46 и NKG2D и повышение PD-1 связаны с измененной функцией NK-клеток у педиатрических пациентов с трансплантатами с PTLD. Eur J Immunol. (2012) 42: 541–50. DOI: 10.1002 / eji.201141832

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Ли Ф, Вэй Х, Вэй Х, Гао Й, Сюй Л., Инь В. и др. Блокирование рецептора NKG2A, ингибирующего естественные клетки-киллеры, увеличивает активность естественных клеток-киллеров человека и устраняет вирусную инфекцию гепатита B у мышей. Гастроэнтерология . (2013) 144: 392–401. DOI: 10.1053 / j.gastro.2012.10.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Кортез В.С., Улланд Т.К., Сервантес-Барраган Л., Бандо Дж. К., Робинетт М.Л., Ван К. и др. SMAD4 препятствует превращению NK-клеток в ILC1-подобные клетки, ограничивая неканоническую передачу сигналов TGF-бета. Нат Иммунол . (2017) 18: 995–1003. DOI: 10.1038 / ni.3809

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Гао Й, Соуза-Фонсека-Гимарайнш Ф., Лысый Т., Нг СС, Янг А., Нгиов С.Ф. и др. Иммуноэвазия опухоли путем превращения эффекторных NK-клеток в врожденные лимфоидные клетки 1-го типа. Нат Иммунол . (2017) 18: 1004–15. DOI: 10.1038 / ni.3800

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, et al. Эффективность аллореактивности донорских естественных клеток-киллеров в несоответствующих гемопоэтических трансплантатах. Наука .(2002) 295: 2097–100. DOI: 10.1126 / science.1068440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Вей Н., Бурхис Дж. Х., Буассель Н., Бордесуль Д., Пребе Т., Шарбонье А. и др. Испытание фазы 1 антиингибиторного моноклонального антитела KIR IPh3101 для лечения ОМЛ в полной ремиссии. Кровь . (2012) 120: 4317–23. DOI: 10.1182 / кровь-2012-06-437558

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, et al.Поверхностный белок TIGIT подавляет активацию Т-клеток, способствуя образованию зрелых иммунорегуляторных дендритных клеток. Нат Иммунол . (2009) 10: 48–57. DOI: 10.1038 / ni.1674

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Станецкий Н., Симич Н., Арапович Дж., Топорик А., Леви О., Новик А. и др. Взаимодействие TIGIT с PVR и PVRL2 подавляет цитотоксичность NK-клеток человека. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 17858–63. DOI: 10.1073 / пнас.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Лю С., Чжан Х, Ли М., Ху Д., Ли К., Ге Б. и др. Рекрутирование Grb2 и SHIP1 ITT-подобным мотивом TIGIT подавляет поляризацию гранул и цитотоксичность NK-клеток. Разница в гибели клеток . (2013) 20: 456–64. DOI: 10.1038 / cdd.2012.141

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, Yu X, Huseni M, Yang Y, et al.Иммунорецептор TIGIT регулирует противоопухолевую и противовирусную эффекторную функцию CD8 (+) Т-клеток. Раковая клетка . (2014) 26: 923–37. DOI: 10.1016 / j.ccell.2014.10.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Li M, Xia P, Du Y, Liu S, Huang G, Chen J, et al. Взаимодействие с лигандом рецептора / рецептора полиовируса (PVR) T-клеточного иммуноглобулина и домена ITIM (TIGIT) подавляет выработку гамма-интерферона естественными клетками-киллерами посредством опосредованной бета-аррестином 2 негативной передачи сигналов. Дж Биол Химия . (2014) 289: 17647–57. DOI: 10.1074 / jbc.M114.572420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Би Дж., Чжан К., Лян Д., Сюн Л., Вэй Х, Сунь Р. и др. Т-клеточный Ig и домен ITIM регулируют активацию естественных клеток-киллеров при остром вирусном гепатите у мышей. Гепатология . (2014) 59: 1715–25. DOI: 10.1002 / hep.26968

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Би Дж, Чжэн Х, Чен Й, Вэй Х, Сунь Р, Тянь З.TIGIT защищает регенерацию печени, регулируя перекрестные помехи между естественными клетками-киллерами и гепатоцитами. Гепатология . (2014) 60: 1389–98. DOI: 10.1002 / hep.27245

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Джоллер Н., Лозано Е., Буркетт П.Р., Патель Б., Сяо С., Чжу С. и др. Treg-клетки, экспрессирующие коингибиторную молекулу TIGIT, избирательно ингибируют провоспалительные реакции клеток Th2 и Th27. Иммунитет . (2014) 40: 569–81. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.02.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Боррего Ф, Масиламани М., Кабат Дж., Санни Т. Б., Колиган Дж. Э. Клеточная биология человеческих природных клеток-киллеров, ингибирующих рецептор CD94 / NKG2A. Mol Immunol. (2005) 42: 485–8. DOI: 10.1016 / j.molimm.2004.07.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Андре П., Дени С., Сулас С., Бурбон-Кайе С., Лопес Дж., Арну Т. и др. MAb против NKG2A представляет собой ингибитор контрольной точки, который способствует противоопухолевому иммунитету, высвобождая как Т-, так и NK-клетки. Ячейка . (2018) 175: 1731–43 e13. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.10.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Камия Т., Сеу С.В., Вонг Д., Робинсон М., Кампана Д. Блокирование экспрессии ингибирующего рецептора NKG2A преодолевает устойчивость опухоли к NK-клеткам. Дж. Клин Инвест . (2019) 130: 2094–106. DOI: 10.1172 / JCI123955

CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Fuchs A, Cella M, Giurisato E, Shaw AS, Colonna M.Передний край: CD96 (тактильный) способствует адгезии NK-клеток к клеткам-мишеням, взаимодействуя с рецептором полиовируса (CD155). J Immunol. (2004) 172: 3994–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.172.7.3994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Чан С.Дж., Мартинет Л., Гилфиллан С., Соуза-Фонсека-Гимарайнш Ф., Чоу М.Т., Таун Л. и др. Рецепторы CD96 и CD226 противостоят друг другу в регуляции функций естественных клеток-киллеров. Нат Иммунол . (2014) 15: 431–8.DOI: 10.1038 / ni.2850

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Блейк С.Дж., Станнард К., Лю Дж., Аллен С., Йонг М.К., Миттал Д. и др. Подавление метастазов с использованием новой контрольной точки лимфоцитов для иммунотерапии рака. Рак Discov. (2016) 6: 446–59. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0944

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Куатрини Л., Видувилд Е., Эскальер Б., Филтьенс Дж., Чассон Л., Лапри С. и др.Эндогенные глюкокортикоиды контролируют устойчивость хозяина к вирусной инфекции посредством тканеспецифической регуляции экспрессии PD-1 на NK-клетках. Нат Иммунол . (2018) 19: 954–62. DOI: 10.1038 / s41590-018-0185-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Конча-Бенавенте Ф, Канси Б., Московиц Дж., Мой Дж., Чандран Ю., Феррис Р.Л. PD-L1 опосредует дисфункцию активированных PD-1 (+) NK-клеток у пациентов с раком головы и шеи. Cancer Immunol Res .(2018) 6: 1548–60. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-18-0062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Сюй Дж., Ходгинс Дж. Дж., Марат М., Николай С.Дж., Буржуа-Дайно М.К., Тревино Т.Н. и др. Вклад NK-клеток в иммунотерапию, опосредованный блокадой PD-1 / PD-L1. Дж. Клин Инвест . (2018) 128: 4654–68. DOI: 10.1172 / JCI99317

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Молгора М., Бонавита Е., Понцетта А., Рива Ф., Барбагалло М., Джайон С. и др.IL-1R8 представляет собой контрольную точку в NK-клетках, регулирующую противоопухолевую и противовирусную активность. Природа . (2017) 551: 110–4. DOI: 10.1038 / природа24293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Кампесато Л.Ф., Сильва А.П.М., Кордейро Л., Корреа Б.Р., ФКП Наварро, Занин Р.Ф. и др. Высокая экспрессия IL-1R8 в опухолях молочной железы способствует росту опухоли и способствует снижению противоопухолевого иммунитета. Мишень . (2017) 8: 49470–83. DOI: 10.18632 / oncotarget.17713

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119.Putz EM, Guillerey C, Kos K, Stannard K, Miles K, Delconte RB, et al. Нацеливание на контрольную точку передачи сигналов цитокинов CIS активирует NK-клетки для защиты от инициации опухоли и метастазирования. Онкоиммунология . (2017) 6: e1267892. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1267892

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Блей Дж., Уайт Т.Д., Хоскин Д.В. Внеклеточная жидкость солидных карцином содержит иммуносупрессивные концентрации аденозина. Рак Res .(1997) 57: 2602–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

121. Расковалова Т., Хуанг Х, Ситковский М., Захария Л.С., Джексон Е.К., Горелик Э. Передача сигналов аденозинового рецептора, связанного с белком, и литическая функция активированных NK-клеток. Дж Иммунол . (2005) 175: 4383–91. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.7.4383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Стэгг Дж., Бивис П.А., Дивисекера У., Лю М.К., Моллер А., Дарси П.К. и др. Мыши с дефицитом CD73 устойчивы к канцерогенезу. Рак Res . (2012) 72: 2190–6. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Бастид Дж., Регайраз А., Боннефой Н., Дежу С., Джустиниани Дж., Лахерте С. и др. Ингибирование ферментативной функции CD39 на поверхности опухолевых клеток снижает их иммуносупрессивную активность. Cancer Immunol Res. (2015) 3: 254–65. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124.Бивис PA, Divisekera U, Paget C, Chow MT, John LB, Devaud C и др. Блокада рецепторов A2A сильно подавляет метастазирование опухолей CD73 +. Proc Natl Acad Sci USA . (2013) 110: 14711–6. DOI: 10.1073 / pnas.1308209110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Миттал Д., Янг А., Станнард К., Йонг М., Тенг М.В., Аллард Б. и др. Антиметастатические эффекты блокирования PD-1 и аденозинового рецептора A2A. Рак Res . (2014) 74: 3652–8.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0957

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Бивис П.А., Миленковски Н., Хендерсон М.А., Джон Л. Б., Аллард Б., Лой С. и др. Блокада аденозинового рецептора 2A увеличивает эффективность Anti-PD-1 за счет усиления противоопухолевых Т-клеточных ответов. Cancer Immunol Res. (2015) 3: 506–17. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0211

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Perrot I, Michaud HA, Giraudon-Paoli M, Augier S, Docquier A, Gros L, et al.Блокирующие антитела, нацеленные на иммуносупрессивный путь CD39 / CD73, вызывают иммунный ответ при комбинированной терапии рака. Сотовый представитель . (2019) 27: 2411–25 e9. DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.04.091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

mTORC1 и mTORC2 координируют развитие ранних NK-клеток путем дифференцированной индукции E4BP4 и T-bet

Иммунное старение естественных киллерных клеток, воспаление и болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее частую причину деменции у пожилых людей. БА — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей памяти и когнитивным снижением.Хотя этиология БА не ясна, как факторы окружающей среды, так и наследственная предрасположенность могут способствовать возникновению болезни. Кроме того, с БА связаны воспаление и изменения иммунной системы. Преобладающая гипотеза в качестве причины БА — отложение в головном мозге бета-амилоидных пептидов (A β ). Хотя A β играют роль в защите мозга от инфекций, их накопление способствует воспалительной реакции, опосредованной микроглией и астроцитами.Производство провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, таких как простагландины и факторы комплемента, способствует привлечению периферических иммунных клеток, дополнительно способствующих нейровоспалению. Возрастное воспаление и хроническая инфекция вирусом герпеса, таким как цитомегаловирус, также могут способствовать воспалению у пациентов с БА. Клетки-киллеры (NK) — это врожденные лимфоидные клетки, участвующие в защите хозяина от вирусных инфекций и опухолей. После активации NK-клетки секретируют цитокины, такие как IFN- γ и TNF- α , и хемокины, и проявляют цитотоксическую активность против клеток-мишеней.У пожилых людей описаны изменения в компартменте NK-клеток, которые могут способствовать снижению способности пожилых людей реагировать на патогены и опухоли. В последнее время обсуждается роль NK-клеток в иммунопатогенезе БА. Хотя у пациентов с БА частота NK-клеток не затрагивается, высокий ответ NK-клеток на цитокины был описан вместе с дисрегуляцией NK-клетками сигнальных путей, которые частично участвуют в этом измененном поведении.

1. Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная форма деменции, характеризующаяся потерей памяти и когнитивными нарушениями, часто связанными с поведенческими расстройствами [1–4].Согласно Всемирному докладу о болезни Альцгеймера за 2016 год [4], в 2015 году во всем мире насчитывалось 46,8 миллиона человек, страдающих деменцией, и это число достигнет 131,5 миллиона в 2050 году. Наиболее частая форма БА, часто называемая поздним началом БА, носит спорадический характер. начало и прогрессирование нейродегенерации в течение нескольких лет и обычно происходит после 65 лет. Также была описана форма с ранним началом AD, которая появляется до 65 лет, вероятно, из-за генетических мутаций, ведущих к перепроизводству бета-амилоида. пептиды (A β ) в головном мозге пациента.При обеих формах БА изменения в каскаде A β были вовлечены в потерю нейронов, потерю памяти и изменения других когнитивных функций [5, 6].

Гипотеза амилоидного каскада утверждает, что накопление A β в форме сенильных бляшек, гиперфосфорилирование белка тау и последующее образование нейрофибриллярных клубков являются причинами AD. Недавно получила признание гипотеза нейровоспаления, подтверждающая, что воспаление головного мозга участвует в развитии и прогрессировании AD, хотя остается неясным, является ли воспаление причиной или следствием накопления A β [7–13].Таким образом, рассматривая БА как хроническое воспалительное заболевание, была предложена роль иммунной системы в развитии или прогрессировании БА [14, 15].

2. Болезнь Альцгеймера

В 1907 году Алоис Альцгеймер описал болезнь, характеризующуюся серьезными когнитивными нарушениями, дезориентацией, афазией, бредом и непредсказуемым поведением. Заболевание прогрессировало, и через 4,5 года пациент умер. При патологическом исследовании он обнаружил наличие атрофии головного мозга и характерных изменений, которые в настоящее время называют нейрофибриллярными клубками.В 1910 году болезнь была названа в его честь Крепелином, получившим название болезни Альцгеймера [16].

Хотя исторически БА считалась началом после появления симптомов деменции, Национальный институт старения (NIA) и Ассоциация Альцгеймера опубликовали в 2011 году пересмотренные диагностические рекомендации, включая биомаркеры изменений мозга [17–19]. Таким образом, помимо клинических симптомов, система «A / T / N», в которой «A» относится к значению β -амилоидного биомаркера, «T» к значению биомаркера тау-белка и «N» к биомаркерам нейронального повреждения была включена для ранней диагностики БА [20].В соответствии с наличием этих биомаркеров и клинических симптомов было предложено по крайней мере три стадии AD: доклиническая AD, которая соответствует клинически нормальным людям, но с присутствием некоторых биомаркеров изменений мозга; легкое когнитивное нарушение (MCI) из-за AD, стадия, характеризующаяся как изменениями мозга, так и легкими когнитивными симптомами, которые не влияют на повседневную жизнь; и слабоумие из-за AD, стадия с изменениями мозга и значительными проблемами памяти, мышления и поведения, которые мешают повседневной жизни человека [20–22].Амнестический MCI (aMCI) может быть идентифицирован с помощью нейропсихологических тестов [23], и почти половина пациентов с aMCI прогрессирует до AD в течение 3 лет [24]. Возраст является наибольшим фактором риска позднего начала БА, которым страдают 10% людей старше 65 лет. Доля людей с БА увеличивается с 3% людей в возрасте 65-74 лет до 17% людей в возрасте 75-84 лет и 32% людей. люди в возрасте 85 лет и старше. Таким образом, 81% пациентов с БА в возрасте 75 лет и старше [25].

Точная причина AD до сих пор не известна, хотя многие ученые верят в гипотезу бета-амилоида, согласно которой накопление A β в головном мозге является исходной причиной, которая, следовательно, приводит к патологическому нейровоспалению.В последние несколько лет было показано, что A β может играть важную роль в защите мозга от инфекций, и была выдвинута гипотеза, согласно которой измененные иммунные и воспалительные реакции против еще не выявленных инфекционных организмов играют роль в развитии и прогрессировании БА является предметом исследований в последние годы [7–13]. Таким образом, было высказано предположение, что микробная инфекция может быть вовлечена в патогенез БА [26–28]. Таким образом, нейротропные вирусы герпеса человека (HHV) связаны с нейродегенеративными заболеваниями, включая БА, в контексте других стрессоров и генетических факторов риска.Роль вируса простого герпеса 1 (HSV-1), HHV-6 или цитомегаловируса (CMV) в патогенезе БА была предложена несколькими авторами [29–31]. Недавнее исследование показало в трех независимых когортах увеличение HHV-6A и HHV-7 в областях мозга из посмертной ткани человека у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой. Эти авторы также связывают молекулярные, клинические и невропатологические особенности с вирусной активностью, подтверждая, что вирусная активность составляет общую характеристику БА [32].

Хотя раньше AD считалось заболеванием головного мозга; в настоящее время это рассматривается как системное заболевание.Гематоэнцефалический барьер нарушен при БА, что делает возможным миграцию периферических иммунных клеток в мозг и , наоборот, . Кроме того, измененный гематоэнцефалический барьер позволяет транспортировать медиаторы воспаления в кровоток, активируя иммунные клетки и способствуя их миграции в мозг [15]. Таким образом, высокий уровень фактора некроза опухоли (TNF) — α в сыворотке был связан с 4-кратным увеличением скорости когнитивного снижения [33] . Воспаление, вызванное патогеном на периферии, также может способствовать воспалению головного мозга за счет увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера, что делает возможным движение периферических иммунных клеток к мозгу.В целом было высказано предположение, что состояние активации периферических клеток врожденного иммунитета представляет собой ранний биомаркер воспаления головного мозга у пациентов с БА [15]. Было высказано предположение, что стойкая вирусная инфекция, вызванная вирусом герпеса, таким как ЦМВ, в некоторой степени ответственна за патологические изменения, наблюдаемые при БА. Таким образом, взаимодействие между ЦМВ и ВПГ-1 было связано с развитием БА, возможно, за счет воздействия на иммунную систему [34].

3. Иммунная система, воспаление и болезнь Альцгеймера

Таким образом, как упоминалось выше, основной гипотезой, объясняющей БА, является отложение A β , образующее сенильные бляшки, которые вызывают БА и вызывают другие признаки заболевания, такие как нейрофибриллярные клубки [35–37].Недавно было высказано предположение о роли нейровоспаления в развитии и прогрессировании БА. В нейровоспалительных ответах участвуют как клеточные, так и молекулярные игроки [38]. Амилоидные отложения могут привести к хроническому нейровоспалению, гиперфосфорилированию тау-белка и потере синапсов и нейронов, ответственных за атрофию мозга и снижение когнитивных функций [39]. Кроме того, считается, что активация микроглии играет ключевую роль в патогенезе спорадических форм [40].

Накопление бляшек A β вызывает активацию системы комплемента, которая может привести к повреждению и гибели нейронов.Таким образом, нейроны секретируют C1q, который связывает A β и активирует рецептор C1q (C1qR) на микроглии, способствуя фагоцитозу A β . Кроме того, астроциты стимулируются воспалительными сигналами и секретируют C3, который расщепляется на C3b и C3a. Пептид комплемента C3a опосредует привлечение периферических иммунных клеток в мозг [41].

Нейровоспалительные каскады зависят от активации инфламмасомы микроглии NLRP3. Было показано, что отложения A β могут активировать NLRP · инфламмасому, приводя к продукции интерлейкина (IL) -1 β и IL-18, которые могут вносить вклад в патогенез БА и вызывать когнитивные нарушения [42, 43] .Не исключено, что отложения A β могут быть также следствием активации инфламмасом у пациентов с БА. Активация инфламмасомы NLRP3 ограничена микроглией, ассоциированной с бляшками, что дополнительно подтверждает ее роль в патогенезе БА [42].

Несколько доказательств продемонстрировали критическое участие врожденной иммунной системы в патогенезе и прогрессировании БА. Было высказано предположение, что отложения A β активируют микроглию, взаимодействуя с поверхностными рецепторами, такими как Toll-подобные рецепторы (TLR).TLR распознают ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны, такие как бактериальные пептидогликаны и липополисахариды, распознаваемые TLR2 и TLR4 соответственно [44]. Было описано, что TLR2 и TLR4 также распознают A β [45, 46]. После активации клетки микроглии продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины. На ранней стадии БА микроглия участвует в фагоцитозе и клиренсе A β , однако, когда БА прогрессирует, функция микроглии нарушается с уменьшением фагоцитарной способности, низкой экспрессией TLR4 и высокой продукцией противовоспалительных цитокинов [47].

Наряду с активацией инфламмасом и выработкой воспалительных цитокинов клеточные компоненты иммунной системы, такие как гранулоциты, моноциты, естественные киллеры (NK) и Т-клетки, также могут участвовать в патогенезе нейровоспаления [48, 49]. Таким образом, с БА связаны изменения как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. По мере прогрессирования заболевания иммунная система серьезно поражается у пациентов с БА [50] с пониженной частотой и пониженной функцией Т- и В-клеток [51] и нарушением продукции провоспалительных цитокинов [52].NK-клетки также участвуют в различных заболеваниях головного мозга, включая БА [53].

Тройные трансгенные мыши для AD (3xTgAD) представляют собой экспериментальную модель, которая имитирует патофизиологию AD человека. В иммунной системе этих животных наблюдаются изменения, связанные с преждевременным старением иммунитета в возрасте 4 месяцев, когда появляется иммунореактивность против внутриклеточных фибрилл A β . Кроме того, изменения процентного содержания и цитотоксической активности NK-клеток наблюдаются в возрасте 2 месяцев до начала AD, что позволяет предположить, что изменения в функциях периферических иммунных клеток, в частности в NK-клетках, могут быть ранними периферическими маркерами доклиническая и продромальная стадии БА [54].

4. NK-клетки при здоровом старении

NK-клетки — это врожденные лимфоидные клетки (ILC), которые составляют примерно 15% лимфоцитов периферической крови. NK-клетки представляют собой цитотоксические лимфоциты, которые имеют много общих черт с ILC1, таких как их способность продуцировать интерферон (IFN) — γ , хотя они отличаются по уровню развития [55]. Несколько подмножеств NK-клеток можно различить по дифференциальной экспрессии некоторых фенотипических и функциональных маркеров. NK-клетки, экспрессирующие высокие уровни поверхностного CD56 (CD5), которые составляют менее 10% NK-клеток периферической крови, являются более незрелыми и играют иммуномодулирующую роль с высокой продукцией цитокинов и хемокинов, тогда как основная подгруппа NK-клеток (около 90%) — это зрелые NK-клетки CD5CD16 ⁺ , характеризующиеся высокой цитотоксической способностью и продукцией IFN- γ после прямого контакта с опухолью или инфицированными вирусом клетками-мишенями [56, 57].Была предложена модель дифференцировки из незрелых CD5, которая приводит к более зрелым CD5 NK-клеткам [58]. Другая субпопуляция NK-клеток, которые не экспрессируют CD56, но экспрессируют другие NK-рецепторы, была первоначально описана у ВИЧ-инфицированных пациентов [59]. Кроме того, экспрессия CD57 считается маркером высокодифференцированных NK-клеток [60]. Модель созревания NK-клеток периферической крови предполагает постепенный переход от CD5 через CD5CD57 ^– к NK-клеткам CD5CD57 ⁺ [61–64].

Некоторые цитокины, такие как IL-12, IL-15 или IL-18, могут активировать NK-клетки, запуская продукцию IFN-γ [65]. NK-клетки также продуцируют другие хемокины и цитокины, такие как IL-10, цитокин с иммуносупрессивными функциями [66]. Кроме того, взаимодействие NK-клеток с макрофагами и дендритными клетками регулирует их активацию и функцию [67].

Функция NK-клеток, цитотоксичность и продукция цитокинов зависят от баланса между активирующими и ингибирующими сигналами, запускаемыми активирующими и ингибирующими рецепторами (рис. 1), экспрессируемыми на NK-клетках [68].Киллерные иммуноглобулиноподобные рецепторы (KIR) и NKG2A являются наиболее важными ингибирующими рецепторами, распознающими молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC). Эти ингибирующие рецепторы действуют как сенсоры здоровых клеток, защищая их от цитотоксичности, опосредованной NK-клетками. Таким образом, потеря экспрессии MHC класса I часто наблюдается на инфицированных вирусом клетках и опухолевых клетках, что позволяет NK-клеткам распознавать эти трансформированные клетки. NK-клетки также экспрессируют ингибирующие рецепторы, распознающие лиганды, отличные от молекул MHC класса I.Эти ингибирующие рецепторы, такие как PD-1, TIGIT, LAG-3 и TIM-3, представляют собой новые контрольные точки для иммунотерапевтических стратегий против рака [69]. Насколько нам известно, влияние этих рецепторов на AD до сих пор не анализировалось. Кроме того, NK-клетки обнаруживают маркеры стресса, экспрессируемые на инфицированных вирусом и трансформированных опухолями клетках, посредством активации рецепторов [70].