Ст 57 нк рф с комментариями: Ст. 57 НК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Содержание

последние изменения и поправки, судебная практика

СТ 57 НК РФ.

1. Сроки уплаты налогов, сборов, страховых взносов устанавливаются применительно к каждому налогу, сбору, страховому взносу.

Изменение установленного срока уплаты налога, сбора, страховых взносов допускается только в соответствии с настоящим Кодексом.

2. При уплате налога, сбора, страховых взносов с нарушением срока уплаты налогоплательщик (плательщик сбора, плательщик страховых взносов) уплачивает пени в порядке и на условиях, предусмотренных настоящим Кодексом.

3. Сроки уплаты налогов, сборов, страховых взносов определяются календарной датой или истечением периода времени, исчисляемого годами, кварталами, месяцами и днями, а также указанием на событие, которое должно наступить или произойти, либо действие, которое должно быть совершено. Сроки совершения действий участниками отношений, регулируемых законодательством о налогах и сборах, устанавливаются в соответствии с настоящим Кодексом применительно к каждому такому действию.

4. В случаях, когда расчет суммы налога производится налоговым органом, обязанность по уплате налога возникает не ранее даты получения налогового уведомления.

Комментарий к Ст. 57 Налогового кодекса

Срок уплаты является одним из обязательных элементов налогообложения. Согласно ст. 17 НК РФ, налог считается установленным лишь в том случае, когда определены налогоплательщики и элементы налогообложения, а именно: объект налогообложения; налоговая база; налоговый период; налоговая ставка; порядок исчисления налога; порядок и сроки уплаты налога. В необходимых случаях при установлении налога в акте законодательства о налогах и сборах могут также предусматриваться налоговые льготы и основания для их использования налогоплательщиком.

Сроки уплаты налогов и сборов определяются календарной датой или истечением периода времени, исчисляемого годами, кварталами, месяцами и днями, а также указанием на событие, которое должно наступить или произойти, либо действие, которое должно быть совершено.

Положения ст. 52 НК РФ не относятся к конкретному налогу и имеют общий характер. В п. 1 комментируемой статьи специально указано, что сроки уплаты налогов и сборов устанавливаются применительно к каждому налогу и сбору.

Исчисление сроков уплаты налогов, как и налогового периода, периода базируется на принятом в Российской Федерации календарном исчислении сроков, основы которого установлены Федеральным законом от 03.06.2011 N 107-ФЗ «Об исчислении времени» и Федеральным законом от 26.06.2008 N 102-ФЗ «Об обеспечении единства измерений». Согласно указанным Законам, в Российской Федерации принят григорианский календарь, который представляет собой систему исчисления времени, основанную на циклическом обращении Земли вокруг Солнца, в которой продолжительность одного цикла обращения Земли вокруг Солнца принята равной 365,2425 суток и которая содержит девяносто семь високосных лет на четыреста лет (ст. 4 Федерального закона «Об исчислении времени»). Следует также иметь в виду, что в действительности время исчисляется не по астрономическим периодам обращения Земли вокруг Солнца, а по атомным эталонным часам, которые сохраняются Государственной службой времени, частоты и определения параметров вращения Земли (Постановление Правительства РФ от 23 марта 2001 г. N 225 «Об утверждении Положения о Государственной службе времени, частоты и определения параметров вращения Земли»).

Согласно ст. 190 ГК РФ, срок определяется календарной датой или истечением периода времени, который исчисляется годами, месяцами, неделями, днями или часами. Согласно ст. 191 ГК РФ, течение срока может начинаться от наступления события, которым определено его начало. Согласно ст. 6.1 НК РФ, сроки, установленные законодательством о налогах и сборах, определяются календарной датой, указанием на событие, которое должно неизбежно наступить, или на действие, которое должно быть совершено, либо периодом времени, который исчисляется годами, кварталами, месяцами или днями.

Таким образом, исчисление сроков может быть связано также и с наступлением юридических фактов, которые означают начало или окончание срока. Комментируемая статья называет возможность исчисления сроков по указанию на событие, которое должно наступить или произойти, либо на действие, которое должно быть совершено. Сроки совершения действий участниками отношений, регулируемых законодательством о налогах и сборах, устанавливаются НК РФ применительно к каждому такому действию.

Статья 57 НК РФ с комментариями

1. Сроки уплаты налогов и сборов устанавливаются применительно к каждому налогу и сбору.

Изменение установленного срока уплаты налога и сбора допускается только в порядке, предусмотренном настоящим Кодексом.

2. При уплате налога и сбора с нарушением срока уплаты налогоплательщик (плательщик сбора) уплачивает пени в порядке и на условиях, предусмотренных настоящим Кодексом.

3. Сроки уплаты налогов и сборов определяются календарной датой или истечением периода времени, исчисляемого годами, кварталами, месяцами и днями, а также указанием на событие, которое должно наступить или произойти, либо действие, которое должно быть совершено. Сроки совершения действий участниками отношений, регулируемых законодательством о налогах и сборах, устанавливаются настоящим Кодексом применительно к каждому такому действию .

4. В случаях, когда расчет суммы налога производится налоговым органом, обязанность по уплате налога возникает не ранее даты получения налогового уведомления.

Комментарий к статье 57 НК РФ

Комментируемая статья рассматривает такой обязательный элемент налогообложения, как срок уплаты налога.

Сроки уплаты налогов и сборов устанавливаются НК РФ применительно к каждому налогу и сбору.

Изменение установленного срока уплаты налога и сбора допускается только в порядке, предусмотренном НК РФ.

Стоит обратить внимание, что указанные сроки должны быть определены календарной датой или истечением периода времени, исчисляемого годами, кварталами, месяцами, неделями и днями, а также указанием на событие, которое должно наступить или произойти, либо действие, которое должно быть совершено.

ВС РФ в Определении от 13.07.2005 N 33-Г05-8 признал правомерной норму регионального закона об осуществлении платежа транспортного налога не позднее 30 дней после получения налогового уведомления.

По мнению Судебной коллегии по гражданским делам ВС РФ, указание на наличие в налоговом уведомлении указания на 30-дневный срок, в течение которого должна быть произведена уплата налога, приводит данную часть Закона в соответствие с требованием пункта 6 статьи 3 НК РФ, об однозначности истолкования периода времени, в течение которого должна быть исполнена обязанность по уплате транспортного налога физическими лицами.

Заслуживает внимания позиция, изложенная в Постановлении Семнадцатого арбитражного апелляционного суда от 07.07.2010 N 17АП-6119/2010-АК.

В случаях, когда расчет налоговой базы производится налоговым органом, обязанность по уплате налога возникает не ранее даты получения налогового уведомления.

Налогоплательщик обязан уплатить налог (авансовый платеж) в течение одного месяца со дня получения налогового уведомления, если более продолжительный период времени для уплаты налога (авансового платежа) не указан в этом налоговом уведомлении.

Следовательно, до дня получения указанным физическим лицом налогового уведомления по налогу на имущество у него не возникает обязанность по уплате этого налога.

Таким образом, физические лица — налогоплательщики налогов на имущество физических лиц должны привлекаться к уплате налогов, исчисленных по итогам налоговых периодов в соответствии с законодательством о налогах и сборах, на основании налоговых уведомлений, направляемых своевременно. При этом обязанность по уплате налога возникает только после получения уведомления налогового органа.

Консультации и комментарии юристов по ст 57 НК РФ

Если у вас остались вопросы по статье 57 НК РФ и вы хотите быть уверены в актуальности представленной информации, вы можете проконсультироваться у юристов нашего сайта.

Задать вопрос можно по телефону или на сайте. Первичные консультации проводятся бесплатно с 9:00 до 21:00 ежедневно по Московскому времени. Вопросы, полученные с 21:00 до 9:00, будут обработаны на следующий день.

НК РФ Статья 57. Сроки уплаты налогов, сборов, страховых взносов / КонсультантПлюс

КонсультантПлюс: примечание.

С 01.01.2022 п. 3 ст. 56 дополняется абзацем (ФЗ от 11.06.2021 N 199-ФЗ). См. будущую редакцию.

 

(в ред. Федерального закона от 03.07.2016 N 243-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

 

1. Сроки уплаты налогов, сборов, страховых взносов устанавливаются применительно к каждому налогу, сбору, страховому взносу.

(в ред. Федерального закона от 03.07.2016 N 243-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

Изменение установленного срока уплаты налога, сбора, страховых взносов допускается только в соответствии с настоящим Кодексом.(в ред. Федеральных законов от 03.07.2016 N 243-ФЗ, от 01.04.2020 N 102-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

2. При уплате налога, сбора, страховых взносов с нарушением срока уплаты налогоплательщик (плательщик сбора, плательщик страховых взносов) уплачивает пени в порядке и на условиях, предусмотренных настоящим Кодексом.(в ред. Федерального закона от 03.07.2016 N 243-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

3. Сроки уплаты налогов, сборов, страховых взносов определяются календарной датой или истечением периода времени, исчисляемого годами, кварталами, месяцами и днями, а также указанием на событие, которое должно наступить или произойти, либо действие, которое должно быть совершено. Сроки совершения действий участниками отношений, регулируемых законодательством о налогах и сборах, устанавливаются в соответствии с настоящим Кодексом применительно к каждому такому действию.

(см. текст в предыдущей редакции)

4. В случаях, когда расчет суммы налога производится налоговым органом, обязанность по уплате налога возникает не ранее даты получения налогового уведомления.

(п. 4 введен Федеральным законом от 09.07.1999 N 154-ФЗ, в ред. Федерального закона от 02.04.2014 N 52-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

Открыть полный текст документа

НК РФ Статья 21. Права налогоплательщиков (плательщиков сборов, плательщиков страховых взносов)

(в ред. Федерального закона от 03.07.2016 N 243-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

Перспективы и риски арбитражных споров и споров в суде общей юрисдикции. Ситуации, связанные со ст. 21 НК РФ

Арбитражные споры:

Заявитель (налогоплательщик, арбитражный управляющий и т.д.) оспаривает непредставление налоговым органом в срок запрашиваемой информации (документов)

Споры в суде общей юрисдикции:

Налогоплательщик хочет вернуть сумму излишне уплаченного налога

Налогоплательщик хочет вернуть переплату по НДФЛ, о наличии которой узнал из личного кабинета

 

1. Налогоплательщики имеют право:

1) получать по месту своего учета от налоговых органов бесплатную информацию (в том числе в письменной форме) о действующих налогах и сборах, законодательстве о налогах и сборах и принятых в соответствии с ним нормативных правовых актах, порядке исчисления и уплаты налогов и сборов, правах и обязанностях налогоплательщиков, полномочиях налоговых органов и их должностных лиц, а также получать формы налоговых деклараций (расчетов) и разъяснения о порядке их заполнения;(в ред. Федеральных законов от 29.06.2004 N 58-ФЗ, от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

КонсультантПлюс: примечание.

С 01.01.2022 пп. 2 п. 1 ст. 21 излагается в новой редакции (ФЗ от 11.06.2021 N 199-ФЗ). См. будущую редакцию.

2) получать от Министерства финансов Российской Федерации письменные разъяснения по вопросам применения законодательства Российской Федерации о налогах и сборах, от финансовых органов субъектов Российской Федерации и муниципальных образований — по вопросам применения соответственно законодательства субъектов Российской Федерации о налогах и сборах и нормативных правовых актов муниципальных образований о местных налогах и сборах;

(в ред. Федеральных законов от 29.06.2004 N 58-ФЗ, от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

3) использовать налоговые льготы при наличии оснований и в порядке, установленном законодательством о налогах и сборах;

4) получать отсрочку, рассрочку или инвестиционный налоговый кредит в порядке и на условиях, установленных настоящим Кодексом;(в ред. Федерального закона от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

5) на своевременный зачет или возврат сумм излишне уплаченных либо излишне взысканных налогов, пени, штрафов;

(в ред. Федерального закона от 09.07.1999 N 154-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

5.1) на осуществление совместной с налоговыми органами сверки расчетов по налогам, сборам, пеням и штрафам, а также на получение акта совместной сверки расчетов по налогам, сборам, пеням и штрафам;

(пп. 5.1 введен Федеральным законом от 27.07.2010 N 229-ФЗ)

6) представлять свои интересы в отношениях, регулируемых законодательством о налогах и сборах, лично либо через своего представителя;

(в ред. Федерального закона от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

7) представлять налоговым органам и их должностным лицам пояснения по исчислению и уплате налогов, а также по актам проведенных налоговых проверок;

8) присутствовать при проведении выездной налоговой проверки;

9) получать копии акта налоговой проверки и решений налоговых органов, а также налоговые уведомления и требования об уплате налогов;

(в ред. Федерального закона от 09.07.1999 N 154-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

10) требовать от должностных лиц налоговых органов и иных уполномоченных органов соблюдения законодательства о налогах и сборах при совершении ими действий в отношении налогоплательщиков;

(в ред. Федерального закона от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

11) не выполнять неправомерные акты и требования налоговых органов, иных уполномоченных органов и их должностных лиц, не соответствующие настоящему Кодексу или иным федеральным законам;

(в ред. Федерального закона от 29.06.2004 N 58-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

12) обжаловать в установленном порядке акты налоговых органов, иных уполномоченных органов и действия (бездействие) их должностных лиц;

(в ред. Федеральных законов от 09.07.1999 N 154-ФЗ, от 29.06.2004 N 58-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

13) на соблюдение и сохранение налоговой тайны;

(пп. 13 в ред. Федерального закона от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

14) на возмещение в полном объеме убытков, причиненных незаконными актами налоговых органов или незаконными действиями (бездействием) их должностных лиц;

(пп. 14 в ред. Федерального закона от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

15) на участие в процессе рассмотрения материалов налоговой проверки или иных актов налоговых органов в случаях, предусмотренных настоящим Кодексом.

(пп. 15 введен Федеральным законом от 27.07.2006 N 137-ФЗ)

1.1. Налогоплательщики — физические лица вправе также представлять в налоговые органы документы (сведения) и получать от налоговых органов документы, используемые налоговыми органами при реализации своих полномочий в отношениях, регулируемых законодательством о налогах и сборах, через многофункциональные центры предоставления государственных и муниципальных услуг, в которых в соответствии с решениями высших исполнительных органов государственной власти субъектов Российской Федерации организована такая возможность, в случаях, если настоящим Кодексом предусмотрены представление в налоговые органы и получение от налоговых органов таких документов (сведений) через многофункциональные центры предоставления государственных и муниципальных услуг.

При представлении налогоплательщиком — физическим лицом документов (сведений) в налоговый орган через многофункциональный центр предоставления государственных и муниципальных услуг днем их представления считается дата их приема многофункциональным центром предоставления государственных и муниципальных услуг. При этом налогоплательщику — физическому лицу многофункциональным центром предоставления государственных и муниципальных услуг выдается расписка или иной документ, подтверждающий прием документов (сведений).

(п. 1.1 введен Федеральным законом от 29.09.2019 N 325-ФЗ)

2. Налогоплательщики имеют также иные права, установленные настоящим Кодексом и другими актами законодательства о налогах и сборах.

3. Плательщики сборов, плательщики страховых взносов имеют те же права, что и налогоплательщики.

(в ред. Федерального закона от 03.07.2016 N 243-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

4. Любой из участников договора инвестиционного товарищества имеет право обжаловать в установленном порядке акты налоговых органов и действия (бездействие) их должностных лиц.

(п. 4 введен Федеральным законом от 28.11.2011 N 336-ФЗ)

Открыть полный текст документа

Ст. 57 Конституции РФ и Комментарий к ней с последними изменениями на 2021 год

Текст Ст. 57 Конституции РФ в действующей редакции на 2021 год:

Каждый обязан платить законно установленные налоги и сборы. Законы, устанавливающие новые налоги или ухудшающие положение налогоплательщиков, обратной силы не имеют.

Комментарий к Ст. 57 Конституции Российской Федерации

Комментируемая статья закрепляет основные правила, регламентирующие обязанность уплачивать налоги и сборы. Эта обязанность имеет особое значение и для человека, и для государства. Взимание налогов представляет собой традиционное основание вмешательства государства в рыночные отношения с целью перераспределения доходов от более состоятельных категорий населения к менее состоятельным и изъятия средств на пополнение государственного бюджета. Отметим, что Конституция РФ, в отличие от конституций некоторых зарубежных государств, не предусматривает целей взимания налогов.

Для государства налоги и сборы выступают основным источником доходов бюджета, с помощью которых государство финансирует реализацию своих функций, поэтому оно заинтересовано в максимально полном взимании налогов. В свою очередь, налоги — это законный способ изъятия частной собственности, плательщики в течение нескольких веков боролись за установление четких гарантий защиты от произвола органов власти по установлению налогов и сборов.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

Отметим, что Конституция России в установлении подобных гарантий очень лаконична. В силу этого особый вес имеет каждое слово комментируемой конституционной нормы.

Конституция РФ в ст. 57 называет два источника пополнения бюджета — налоги и сборы. Основные признаки налога были определены в 1998 г. Конституционным Судом РФ, рассматривавшим его как индивидуальный безвозмездный платеж, последствием неуплаты которого является принудительное изъятие соответствующих денежных средств*(268). Позднее определения налога и сбора были закреплены в Налоговом кодексе РФ.

Налог — это обязательный, индивидуально безвозмездный платеж, взимаемый с организаций и физических лиц в форме отчуждения принадлежащих им на праве собственности, хозяйственного ведения или оперативного управления денежных средств в целях финансового обеспечения деятельности государства и (или) муниципальных образований.

Под сбором понимается обязательный взнос, взимаемый с организаций и физических лиц, уплата которого является одним из условий совершения в отношении плательщиков сборов государственными органами, органами местного самоуправления, иными уполномоченными органами и должностными лицами юридически значимых действий, включая предоставление определенных прав или выдачу разрешений (лицензий) (ст. 8 Налогового кодекса РФ).

Отметим, что обязанность уплачивать налоги и сборы установлена в отношении как граждан РФ, так и иностранных граждан и лиц без гражданства («каждый обязан платить…»). При этом порядок уплаты налогов данными категориями лиц различен.

Важным принципом, прямо не закрепленным в Конституции РФ, но введенным в правовую систему Конституционным Судом РФ, следует считать принцип баланса публичных и частных интересов, являющийся основой правового регулирования порядка налогообложения в РФ*(269). При формулировании данного принципа Конституционный Суд РФ вывел на первое место публичные интересы, что, по нашему мнению, противоречит ст. 2 Конституции РФ.

Таким образом, несмотря на краткость нормы комментируемой статьи Конституции РФ, Конституционный Суд России создал развитую систему правового регулирования системы налогов и сборов в РФ. Причем в некоторых случаях Суд явно вышел за пределы нормы и истолковал ее чрезмерно широко. Таково, например, Определение Конституционного Суда РФ от 8 апреля 2004 г. N 169-О «Об отказе в принятии к рассмотрению жалобы общества с ограниченной ответственностью «Пром Лайн» на нарушение конституционных прав и свобод положением пункта 2 статьи 171 Налогового кодекса Российской Федерации«*(270), в котором Суд ввел понятие реальности затрат на уплату НДС как необходимого условия вычета по НДС; или определение Конституционного Суда РФ от 15 февраля 2005 г. N 93-О «Об отказе в принятии к рассмотрению жалобы общества с ограниченной ответственностью «Тайга-Экс» на нарушение конституционных прав и свобод положениями пункта 2 статьи 169, абзаца второго пункта 1 и пункта 6 статьи 172 и абзаца третьего пункта 4 статьи 176 Налогового кодекса Российской Федерации«*(271), в котором Суд подтвердил конституционность норм, устанавливающих требования к оформлению счетов-фактур. Данные правовые позиции, по нашему мнению, ни прямо ни косвенно не вытекают из положений комментируемой статьи и должны быть полностью отданы на усмотрению законодателю.

как представить документы — Контур.Эксперт — СКБ Контур

В рамках камеральной налоговой проверки налоговая инспекция может потребовать от организации представить дополнительные сведения и документы. Сделать это налоговый орган может лишь в тех случаях, которые предусмотрены действующим законодательством (п. 7 ст. 88 НК РФ).

Например, налоговый орган может затребовать пояснения, если компания подала налоговую отчетность без обязательных приложений или подала декларацию по НДС с суммой налога к возмещению. Также основанием для дополнительного налогового контроля станут расхождения в данных налогоплательщика и его контрагента, которые свидетельствуют о занижении налоговой базы по НДС или завышении налогового вычета (п. 7, 8, 8.1 ст. 88 НК РФ).

Напомним, что камеральная проверка — это налоговая проверка деклараций и документов, представленных компанией, которая проводится по местонахождению налоговой инспекции (п. 1 ст. 88 НК РФ). Ее продолжительность ограничена тремя месяцами. Срок исчисляется со дня, следующего за днем подачи декларации (п. 2, 5 ст. 6.1, п. 2 ст. 88 НК РФ).

Требуемые документы должны быть представлены на бумажном носителе или в электронном виде, если они составлены в электронной форме по установленным законодательством форматам. Передать документы можно лично, через представителя или направить их в налоговую инспекцию в электронной форме через интернет или через личный кабинет компании-налогоплательщика (п. 2 ст. 93 НК РФ).

Узнайте о предстоящих проверках ФНС, ПФР, ФСС и других контролирующих органов с помощью Контур.Эксперт

Отправить заявку

Выполнить требование о представлении документов компания должна в течение 10 рабочих дней. Исчисление срока следует начать на следующий день после получения соответствующего требования (п. 2, 6 ст. 6.1, п. 3 ст. 93 НК РФ). Причем, компания, которая обязана отчитываться в электронном виде и получила требование о представлении документов через интернет, должна в течение 6 календарных дней подтвердить получение требования, направив квитанцию о приеме (п. 5.1 ст. 23 НК РФ). В противном случае налоговая инспекция может заблокировать расчетный счет организации (п. 4 ст. 31 НК РФ). Если требование о представлении документов отправлено по почте, то датой его поступления в компанию признается шестой день с даты отправки налоговой инспекцией заказного письма (п. 4 ст. 31 НК РФ).

Срок представления документов может быть продлен, если организация обратится с соответствующей просьбой (п. 3 ст. 93 НК РФ).

Помимо документов налоговая инспекция может запросить письменные пояснения от организации в том случае, если при камеральной проверке в декларации обнаружены ошибки или противоречия. К пояснениям могут быть дополнительно приложены выписки из регистров налогового или бухгалтерского учета или иные документы, подтверждающие достоверность данных, внесенных в налоговую декларацию (п. 4 ст. 88 НК РФ). На представление пояснений отводится 5 календарных дней (ст. 88 НК РФ). 

«Кассация указала, что информация в СМИ о проблемах банка не означает знание его клиентов об этом»

Комментарии в СМИ
Налоговая практика

Юрист корпоративной и арбитражной практики «Качкин и Партнеры» Алексей Елисеенко напоминает, что по общему правилу обязанность по уплате налога считается исполненной с момента предъявления налогоплательщиком поручения в банк на перечисление средств с расчетного счета, при наличии на нем достаточного денежного остатка на день платежа.

Суд посчитал, что досрочное исполнение обязанности по уплате налога через «проблемный банк», о возможном отзыве лицензии которого писали специализированные СМИ, не сопряжено с созданием искусственных условий по обходу налогового законодательства.

Эксперты «АГ» согласились с актуальностью проблемы судебных споров налогоплательщиков и налоговых органов в связи с отзывами лицензий у банков. Они отметили, что суд округа подробно сформулировал критерии добросовестности налогоплательщика, уплатившего налог через банк, у которого отозвали лицензию, повторив при этом позицию ВС, озвученную еще в 2017 г.

В 2017 г. общество «ОНИКС 20 ВЕК» направило семь платежных поручений в банк «Легион» на уплату ряда налогов и страховых взносов. Указанные в платежных поручениях суммы были списаны с расчетного счета фирмы, однако не зачислены в бюджетную систему РФ из-за отзыва у банка лицензии на осуществление банковской деятельности.

Общество обратилось в инспекцию ФНС России по г. Мытищи Московской области с заявлением о признании платежей, произведенных через его банковский расчетный счет, исполнением налоговой обязанности по уплате налогов на основании п. 3 ст. 45 НК РФ. Налоговый орган отказался это делать, сославшись на отсутствие полномочий в связи с отменой Приказа ФНС России от 5 декабря 2014 г. № ММВ-7-8/[email protected] Попытка налогоплательщика оспорить отказ инспекции в вышестоящем налоговом органе не увенчалась успехом.

После этого общество обратилось в суд с заявлением о признании незаконным решения инспекции об отказе признать исполненной обязанность налогоплательщика по уплате налога. Арбитражный суд отказал в удовлетворении требований. Он сослался на то, что уплата части налогов и страховых взносов досрочно не была целесообразной, а также что до этого в специализированных СМИ размещались сведения о том, что АКБ «Легион» испытывал финансовые трудности.

Впоследствии апелляция отменила решение суда первой инстанции и признала решение налогового органа недействительным. При этом суд руководствовался тем, что исполнение обществом обязанности по уплате налога за счет средств, находящихся на счете в банке, не сопряжено с созданием налогоплательщиком искусственных условий по обходу налогового законодательства.

Апелляция отметила долгосрочный характер финансовых взаимоотношений между банком и обществом: налогоплательщик имел единственный расчетный счет, открытый в указанном банке задолго до отзыва у него лицензии; платежи в бюджет со спорного счета осуществлялись и ранее, при этом общество перечисляло денежные средства на выплату зарплаты персоналу и на хозяйственные нужды. Кроме того, на его счете достаточно денежных средств для уплаты налогов, а у кредитной организации отсутствовали какие-либо ограничения по приему платежей. Также суд отметил, что наличие аффилированности общества с банком не доказано, а на момент осуществления спорных расчетов заявитель заранее определил подлежащие уплате налоговые платежи.

Не согласившись с решением апелляции, ФНС направила кассационную жалобу в арбитражный суд Московского округа, который, рассмотрев дело № А41-16397/2018, не нашел оснований для ее удовлетворения.

В своем постановлении, со ссылкой на ст. 57 Конституции РФ окружной суд отметил, что при исполнении конституционной обязанности по уплате налогов налогоплательщик не несет ответственность за действия всех организаций, участвующих в многостадийном процессе уплаты и перечисления налогов в бюджет. Кассация сослалась на правовую позицию, изложенную в Постановлении КС РФ от 12 октября 1998 г. № 24-П: конституционная обязанность каждого налогоплательщика по уплате налогов должна считаться исполненной в тот момент, когда фактически произошло изъятие части его имущества, предназначенной для уплаты в бюджет в качестве налога. Такое изъятие происходит в момент списания банком с расчетного счета налогоплательщика соответствующих средств в уплату налога, иное приводило бы к повторному взысканию с добросовестного налогоплательщика не поступивших в бюджет налогов.

Также суд округа пояснил, что в силу вытекающего из ч. 3 ст. 17 Конституции РФ запрета злоупотребления правом никто не вправе извлекать преимущество из своего недобросовестного поведения. Поэтому выдача распоряжения банку о списании денежных средств со счета клиента для уплаты налогов не создает правовых последствий, если к моменту предъявления соответствующего платежного поручения плательщик знал (не мог не знать) о неспособности кредитного учреждения обеспечить перечисление налогов в бюджетную систему РФ. При этом суд округа отметил, что возложение на клиентов банка бремени отслеживания неофициальной, не ставшей общеизвестной информации о проблемах в банковском учреждении в узкоспециализированных СМИ, необоснованно согласно Постановлению Президиума ВАС РФ от 28 мая 2013 г. № 7372/12. Также окружной суд указал на отсутствие в деле каких-либо доказательств, свидетельствующих о том, что на момент предъявления в банк платежных поручений на уплату налога обществу было известно о наличии у банка каких-либо трудностей при проведении расчетов по бюджетным платежам. Положения п. 1 ст. 45 НК РФ не исключают досрочную уплату налога и ранее окончания отчетного периода в тех случаях, когда налогоплательщику уже известны все налогозначимые факты, которые состоялись (должны состояться) до окончания соответствующего периода.

Адвокат АП г. Москвы Василий Ваюкин отметил, что отзыв лицензии – актуальное явление, от которого не может быть застрахован ни один банк. «В рассмотренном споре суд округа встал на сторону налогоплательщика, при этом он не только рассмотрел конкретное дело, но и достаточно подробно сформулировал критерии добросовестности налогоплательщика, уплатившего налог через банк, у которого отозвали лицензию. Но Верховный Суд уже сформировал подход в аналогичной ситуации к уплате налогов через проблемные банки в Определении от 26 сентября 2017 г. № 305-КГ17-6981 по делу № А41-12803/2016», – отметил эксперт.

По мнению адвоката, правоприменительная практика в данном вопросе разнообразна. «Есть еще один важный момент, на который стоит обратить внимание, – это сама сумма платежа; она должна соответствовать требованию и отчетности с учетом реальной обязанности и сроков, не должна быть нетипично крупной», – пояснил эксперт.

Василий Ваюкин отметил, что в рассматриваемом деле досрочность погашения суммы не была воспринята судом с негативной точки зрения, хотя есть противоположная судебная практика (постановления арбитражных судов Поволжского округа № Ф06 -32541/2018 от 24 мая 2018 г. по делу № А65-24427/2017; Московского округа от 16 августа 2018 г. № Ф05-12912/2018 по делу № А40-5654/2018; Уральского округа от 2 марта 2018 г. № Ф09-563/18 по делу № А07-5656/2017).

Юрист корпоративной и арбитражной практики «Качкин и Партнеры» Алексей Елисеенко отметил, что в последние годы общий рост аналогичных споров был продиктован массовыми случаями отзыва Банком России лицензий у различных кредитных организаций. «По общему правилу обязанность по уплате налога считается исполненной с момента предъявления налогоплательщиком поручения в банк на перечисление средств с расчетного счета, при наличии на нем достаточного денежного остатка на день платежа», – отметил эксперт. По его мнению, налоговики часто отказывались признавать исполненной налоговую обязанность, когда налогоплательщик уплачивал налог через «проблемный» банк, но денежные средства в бюджет не поступили в связи с отзывом у такого банка лицензии. При этом суды часто вставали на сторону налогового органа, указывая, что налогоплательщик действовал недобросовестно, уплачивая налог через «проблемный» банк и зная о возможном отзыве лицензии у банка.

«Позиция арбитражного суда Московского округа не является новой, так как при вынесении решения он явно опирался на правовую позицию ВС РФ из Определения от 26 сентября 2017 г. № 305-КГ17-6981 по делу № А41-12803/2016, фактически прямо его процитировав», – считает эксперт. По его мнению, комментируемый судебный акт справедлив и обоснован, так как из обстоятельств дела можно сделать вывод о добросовестности действий налогоплательщика.

Зинаида Павлова

Материал опубликован на сайте «Адвокатской газеты» 06.02.2019

границ | Дисфункция NK-клеток и иммунотерапия контрольных точек

Введение

Ограниченная скорость ответа на Т-клеточную иммунотерапию контрольными точками против CTLA-4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4) и / или PD-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1) / PD-L1 указывает на то, что существуют дополнительные контрольные точки / пути для подавления эффективной опухоли иммунитет (1–3). Более того, опухоли обычно ускользают от иммунного надзора Т-клеток, подавляя экспрессию главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I, чтобы нарушить путь презентации опухолевого антигена (4-6), что затрудняет распознавание этих опухолей Т-клетками.Однако эти опухоли очень чувствительны к элиминации NK-клеток посредством распознавания «пропавшего себя» (7, 8). С другой стороны, опухоли с низкой мутационной нагрузкой обычно вызывают менее эффективные Т-клеточные ответы, чем опухоли с высокой мутационной нагрузкой (9–11). Тем не менее, даже опухоли с низкой мутационной нагрузкой должны распознаваться и уничтожаться NK-клетками. Эти альтернативные особенности предполагают, что NK-клетки могут служить основными противоопухолевыми эффекторными клетками, где опухоли должны развивать механизмы ухода от наблюдения T-клеток, обеспечивая, таким образом, дополнительные преимущества иммунотерапии, основанной на T-клетках.Следовательно, NK-клетки представляют собой появляющуюся мишень для иммунотерапии опухолей (12, 13).

С другой стороны, существует множество внутренних и внешних иммуносупрессивных контрольных точек / путей для предотвращения полного проявления NK-клетками противоопухолевого потенциала в микроокружении опухоли (14, 15). Среди этих контрольных точек / механизмов, которые ингибируют функции связанных с опухолью NK-клеток, нацеливание на некоторые из рецепторов контрольных точек NK-клеток с помощью моноклональных антител, как было показано, высвобождает противоопухолевую эффекторную функцию опухолевых NK-клеток, выделяя NK-клетки как потенциальные мишень для иммунотерапии контрольной точки.Однако впереди еще много работы, чтобы раскрыть динамику противоопухолевых ответов NK-клеток, а также региональные особенности NK-клеток, инфильтрирующих опухоль, не только в ландшафте подавления опухолевого иммунитета, но и в условиях опухоли. иммунотерапия. Если у нас нет лучшего понимания базовой биологии NK-клеток, связанных с опухолью, мы не сможем рационально разработать стратегии, которые эффективно используют противоопухолевый потенциал NK-клеток.

Роль NK-клеток в опухолевом иммунитете

Роль NK-клеток в надзоре за опухолями хорошо известна.Поскольку цитолитическая активность является одной из характеристик эффекторных функций NK-клеток, снижение цитолитической активности NK-клеток было связано с более высокой заболеваемостью опухолями (16, 17), что указывает на то, что цитолитическая функция NK-клеток обычно требуется для контроля опухоли. Среди различных типов опухолей особенно хорошо известна роль NK-клеток в контроле рака крови и метастазирования опухолей. Например, уровни экспрессии рецепторов, активирующих NK-клетки, NKp30 и NKG2D, в лимфатических узлах с метастазами от опухолевых пациентов отрицательно коррелировали с уровнями метастазов (18).У пациентов с метастатическим раком простаты NK-клетки пациентов с более длительной общей выживаемостью и устойчивостью к кастрации демонстрируют высокие уровни экспрессии активирующих рецепторов и высокую цитотоксичность (19). В моделях метастазов на мышах истощение NK-клеток, а также генетический дефицит IFN-γ или перфорина приводили к более высоким уровням метастазирования у мышей (20, 21). Помимо роли в наблюдении за раком крови и метастазами опухолей, инфильтрация NK-клеток в солидные опухоли также влияет на туморогенез (22), по крайней мере, в некоторых опухолях толстой кишки (23), желудка (24), легких (25). ) и почек (26).

Помимо роли NK-клеток в прямом надзоре за опухолью, NK-клетки также вносят вклад в противоопухолевый иммунитет Т-клеток. В моделях мышей NK-клетки способствовали накоплению T-bet + CD4 + T-клеток в области опухоли (27), способствовали выработке эффекторных молекул TNF-α и IFN-γ с помощью инфильтрирующих опухоль CD8. + Т-клетки подавляли экспрессию маркера истощения PD-1 на этих Т-клетках CD8 + (28) и способствовали индукции опухолеспецифической Т-клеточной памяти (29). In vitro данные предполагают, что NK-клетки могут способствовать дифференцировке противоопухолевых клеток Th2 посредством продукции IFN-γ NKG2D-зависимым образом (27). Кроме того, NK-клетки необходимы для накопления обычных дендритных клеток типа I (cDC1) в опухолях в моделях мышей, поскольку NK-клетки продуцируют хемоаттрактанты CCL5 и XCL1 (30). Такой набор cDC1 имеет решающее значение для Т-клеточного противоопухолевого иммунитета. При раке человека внутриопухолевые транскрипты CCL5, XCL1 и XCL2 коррелировали с сигнатурами генов как NK-клеток, так и cDC1, и были связаны с увеличением общей выживаемости пациентов (30).Эти данные подчеркивают роль NK-клеток как «помощников» в формировании эффективного противоопухолевого Т-клеточного ответа.

«Хелперные» эффекты NK-клеток важны в контексте иммунотерапии контрольных точек, основанной на Т-клетках. Хотя иммунотерапия против PD-1 в основном нацелена на Т-клетки, было обнаружено, что частота внутриопухолевых NK-клеток коррелирует с реакцией пациента на иммунотерапию блокадой PD-1 и с увеличением общей выживаемости (31). Эти внутриопухолевые NK-клетки образовывали кластеры с внутриопухолевыми стимулирующими дендритными клетками и, таким образом, играли роль в стимуляции противоопухолевой активности Т-клеток (31).В соответствии с этим, данные на мышах показали, что истощение NK-клеток отменяет эффективность иммунотерапии блокады PD-L1 (28). Присутствие NK-клеток предотвращало формирование более истощенного статуса инфильтрирующих опухоль Т-клеток CD8 + даже в условиях блокады PD-L1, о чем свидетельствует снижение экспрессии маркера дегрануляции CD107a и эффекторных цитокинов, TNF-α и IFN. -γ и повышенная экспрессия маркера истощения PD-1 Т-клетками CD8 + после истощения NK-клеток (28).Следовательно, способствуя эффективному противоопухолевому Т-клеточному ответу, NK-клетки вносят вклад в иммунотерапию контрольных точек PD-1 / PD-L1. Кроме того, более высокие уровни внутриопухолевых NK-клеток могут служить биомаркером для прогнозирования лучшего клинического ответа на иммунотерапию контрольной точки PD-1 / PD-L1.

Активация клеток NK

В отличие от Т-клеток, которые в основном используют антиген-специфические Т-клеточные рецепторы (TCR) для распознавания клеток-мишеней для активации, активация NK-клеток зависит от интеграции сигналов от множества активирующих и ингибирующих рецепторов на клеточной поверхности (7, 32, 33). ).Рецепторы активации NK-клеток (33–36) включают CD16, природный киллерный ген 2D (NKG2D), рецепторы естественной цитотоксичности (NCR), активирующие KIR у людей (Ly49D и Ly49H у мышей), CD226, а также сигнальную молекулу активации лимфоцитов ( SLAM) семейство рецепторов (SFR).

С другой стороны, рецепторы, ингибирующие NK-клетки (37–39), потенциально поддающиеся воздействию лекарств мишени в иммунотерапии опухолей, называются рецепторами «контрольных точек», которые включают рецепторы ингибиторов киллеров (KIR), CD94 / NKG2A, иммунорецепторы Т-клеток с Ig , и домены иммунорецепторного тирозинового мотива ингибирования (ITIM) (TIGIT), CD96, молекула 3, содержащая Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-домен (TIM-3), PD-1, CTLA-4, ген активации лимфоцитов 3 (LAG -3), и иммуноглобулин V-домена, супрессор активации Т-клеток (VISTA).

Запуск активации NK-клеток обычно включает два режима: распознавание «потерянного себя» и распознавание «индуцированного себя» (8, 40–42). Распознавание «отсутствующего себя» происходит, когда клетки-мишени демонстрируют более низкую или даже отсутствующую поверхностную экспрессию молекул MHC I, что обычно связано с вирусной инфекцией или клеточной трансформацией. Это может привести к ослаблению ингибиторной передачи сигналов от связывающих MHC-I KIR или CD94 / NKG2A (и членов семейства Ly49 у мышей), что приведет к активации NK-клеток.Альтернативно, распознавание «индуцированного себя» требует вовлечения индуцированных стрессом или кодируемых вирусом лигандов в клетки-мишени с помощью активирующих рецепторов, кодируемых зародышевой линией.

Помимо баланса передачи сигналов, опосредованной поверхностными рецепторами, прайминг также влияет на силу эффекторной активности NK-клеток. Стимуляция инфекциями, цитокинами [например, интерферон I типа (IFN), интерлейкин-15 (IL-15), IL-12, IL-18, IL-21 и IL-1β; либо по отдельности, либо в комбинации], и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) могут запускать NK-клетки, снижая порог для дальнейшей активации (43) и индуцируя экспрессию эффекторных молекул (44, 45).

За поверхностными рецепторами расположены обычные сигнальные молекулы, которые регулируют запуск и силу активации NK-клеток и ответов на взаимодействие лиганда или стимуляцию цитокинов (13, 46). Для NK-клеток, активирующих поверхностные рецепторы, нижестоящие сигналы сходятся на Sh3-домен-содержащем лейкоцитов фосфорилировании 76 кДа (SLP-76) -опосредованного фосфорилирования Vav1, которое негативно регулируется убиквитинлигазой E3, лимфомой B-линии Casitas-b (Cbl -b) (47). С другой стороны, IL-15, ключевой цитокин NK-клеток, передает сигнал через путь JAK-STAT, который ингибируется цитокин-индуцибельным белком, содержащим гомологию Src-2 (Sh3) (CIS) (48).Эти молекулы также становятся «контрольными точками» в иммунотерапии опухолей.

Дисфункция NK-клеток в опухолях

После активации NK-клетки обычно образуют конъюгацию с клетками-мишенями и высвобождают цитотоксические гранулы, содержащие перфорин и гранзимы, для лизиса клеток-мишеней (49–51) или индуцируют апоптоз клеток-мишеней через TNF-α, FasL и TRAIL (32, 52, 53). Кроме того, NK-клетки ответственны за раннюю и быструю продукцию противоопухолевого эффекторного цитокина IFN-γ (54, 55). Однако микроокружение опухоли обладает уникальными региональными иммунными свойствами по сравнению с периферическими и другими иммунными органами, что приводит к нарушению эффекторных функций опухолевых NK-клеток (14, 15).Во-первых, процент NK-клеток обычно снижается по мере прогрессирования опухоли (56). Во-вторых, «качество» единичных NK-клеток также ухудшается, о чем свидетельствует более низкая экспрессия эффекторных молекул IFN-γ, CD107a, гранзима B, FasL, TRAIL и перфорина в NK-клетках, инфильтрирующих опухоль, что оценивается по внутриклеточному окрашиванию на наличие потока. цитометрия (27, 57–61). Примечательно, что снижение как «количества», так и «качества» NK-клеток в опухолях, как сообщается, положительно связывается друг с другом (62), что указывает на то, что дисфункция связанных с опухолью NK-клеток является многоаспектной.

Подавление экспрессии эффекторных молекул NK-клетками предполагает, что NK-специфическая сигнальная / транскрипционная программа должна быть изменена в микроокружении опухоли. IL-15 экспрессируется в микроокружении опухоли, что необходимо для установления нормального уровня противоопухолевого иммунного ответа NK-клеток (63). Однако передача сигналов IL-15 нарушена для NK-клеток в опухолях (64). Терапевтическое применение экзогенного IL-15, направленного на участки опухоли, активировало и рекрутировало NK-клетки в моделях мышей (65), что указывает на то, что передача сигналов IL-15 важна для противоопухолевого иммунитета NK-клеток.Кроме того, экспрессия ключевых факторов транскрипции, Eomes и T-bet, также снижается в NK-клетках мышей с опухолями (66, 67). В соответствии с этими изменениями, ассоциированные с опухолью NK-клетки проявляли дефектный статус созревания как у мышей (64, 68, 69), так и у людей (67, 70, 71). Такой статус гипоматурации NK-клеток был связан с уменьшением общей выживаемости и выживаемости без рецидивов у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (72). Вместе эти дефекты способствуют нарушению эффекторной программы NK-клеток в опухолях.

Эффекторная функция NK-клеток поддерживается клеточным метаболизмом (73–76). Однако в микроокружении опухоли не только опухолевые клетки (77–79), но и NK-клетки обнаруживают нарушение регуляции метаболизма (80). Нарушение регуляции метаболического статуса может приводить к дисфункциональному статусу NK-клеток (81–83), а также других иммунных эффекторных клеток (84). В модели опухоли легких, управляемой KRas, фруктозо-1,6-бисфосфатаза (FBP1) сильно повышалась в NK-клетках легких мышей с развитыми опухолями легких по сравнению с NK-клетками легких нормальных мышей (80).FBP1 действует как ограничивающий скорость фермент в глюконеогенезе, облегчая глюконеогенез и ингибируя гликолиз. Повышенная регуляция FBP1 в NK-клетках в условиях опухоли подавляет гликолиз NK-клеток, снижает их жизнеспособность и эффекторные функции (80).

Дисфункциональный статус

NK-клеток в опухолях сопровождается рядом фенотипических изменений. Сообщалось, что в опухолях происходит подавление множественных рецепторов, активирующих NK-клетки. Например, NK-клетки экспрессируют пониженные уровни NKG2D при различных типах рака (57, 59, 85).Кроме того, было обнаружено, что DAP10, адаптер для передачи сигналов рецептора NKG2D, снижает при хронической вирусной инфекции и, вероятно, также в опухолях, что может дополнительно усиливать нарушение передачи сигналов NKG2D (86). Другие рецепторы, активирующие NK-клетки, которые, как сообщается, демонстрируют сниженную экспрессию в опухолях, включают CD16 (57), NCR (57, 59, 85) и CD226 (56, 57, 85, 87). Подавление активирующих рецепторов может быть восстановлено в период ремиссии (57), предполагая, что эта пагубная регуляция экспрессии рецепторов, активирующих NK-клетки, является активным механизмом подавления микросредой опухоли.

Пагубная регуляция рецепторов NK-клеток также включает активацию ингибирующих рецепторов. Например, экспрессия TIGIT на NK-клетках мыши повышалась во время прогрессирования опухоли. У людей конститутивная экспрессия TIGIT на NK-клетках дополнительно повышалась в областях опухоли по сравнению с перитуморальными областями в колоректальных опухолях (28). Другие ингибирующие рецепторы, которые, как сообщается, активируются на NK-клетках в опухолях, включают CD96 (88), NKG2A (60) и PD-1 (89–92). Иммуносупрессивные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β, могут способствовать усилению регуляции ингибирующих рецепторов (60, 93).

Одним из недавно открытых аспектов дисфункции опухоль-ассоциированных NK-клеток является внутриопухолевая дифференцировка NK-клеток. Разделение клональных различий между NK-клетками и ILC1 было обнаружено во многих тканях (94, 95). Эта сложность недавно была распространена на микросреду опухоли. Было обнаружено, что передача сигналов рецептора TGF-β в NK-клетках опосредует внутриопухолевую дифференцировку обычных противоопухолевых эффекторных NK-клеток в ILC1-подобные клетки, которые не могут контролировать рост опухоли (96, 97).

Контрольная иммунотерапия на основе NK

Успех иммунотерапии контрольными точками на основе Т-клеток произвел революцию в лечении рака, что позволило утвердить концепцию, согласно которой раскрытие потенциала противоопухолевого иммунитета способно контролировать опухоли. В то же время ограниченная чувствительность текущих контрольных точек иммунотерапии подталкивает область к обнаружению новых «контрольных точек» не только на Т-клетках, но и на других иммунных клетках, например, на NK-клетках (рис. 1).С другой стороны, недавние исследования пролили свет на возможность воздействия на некоторые распространенные сигнальные регуляторы для стимуляции противоопухолевой активности иммунных клеток. Эти молекулы расширили традиционную концепцию «контрольных точек», представляя новые области в иммунотерапии опухолей на основе NK.

Рисунок 1 . Устранение дисфункции NK-клеток с помощью иммунотерапии опухолей, подавляющей контрольные точки. NK-клетки демонстрируют дисфункциональный статус в опухолях, наряду с пагубной активацией некоторых молекул контрольных точек (например,g., TIGIT, CD96, PD-1 и FBP1). Эти молекулы, а также другие конститутивно экспрессируемые молекулы контрольных точек (например, KIR, NKG2A, A2AR и IL-1R8) действуют, чтобы ослабить противоопухолевые эффекторные потенциалы NK-клеток в опухолях. Эти молекулы контрольных точек представляют собой потенциальные мишени для иммунотерапии на основе NK. Терапевтическое воздействие на эти молекулы путем блокирования моноклональных антител или низкомолекулярных ингибиторов может высвободить NK-клетки из этих иммуносупрессивных механизмов и повысить противоопухолевую активность NK-клеток.Светлые символы антител и ингибиторов (для CIS и IL-1R8) указывают на то, что агенты еще не разработаны.

КИР

История иммунотерапии контрольных точек на основе NK началась с блокирования KIR на NK-клетках. Ранние исследования трансплантации костного мозга пациентам с острым миелоидным лейкозом показали, что 5-летняя частота рецидивов составила 75% для донорского NK-KIR, совпадающего с молекулой MHC I. Однако, что поразительно, для этих несовпадающих случаев это число упало до 0% (98).Это и другие связанные данные вместе указывают на то, что отсутствие совпадения / распознавания между рецепторами, ингибирующими NK-клетки, KIR и молекулами MHC I клетки-мишени будет запускать активность NK-клеток, приводя к отторжению этих клеток-мишеней. Это лежит в основе блокады KIR для стимуляции активности NK-клеток против опухолей. В клинических исследованиях блокада KIR показала ограниченные побочные эффекты (99). Ни одиночная блокада KIR (NCT01687387), ни комбинация с anit-CTLA-4 (NCT01750580) не показали лучшей эффективности, чем только анти-CTLA-4.Однако комбинированная блокада KIR и PD-1 показала тенденцию к увеличению скорости объективного ответа у пациентов с прогрессирующими опухолями головы и шеи, ранее получавших химиотерапию (NCT01714739). Более того, предварительные данные о блокаде KIR в сочетании с 5-азацитидином, ингибитором ДНК-метилтрансферазы, в качестве терапии рефрактерного или рецидивирующего ОМЛ показали, что 20 процентов из первых 25 пациентов ответили на терапию, а два пациента достигли полной ремиссии (CR) ( NCT02399917). Эти предварительные данные вселили в нас уверенность в продолжающихся клинических испытаниях только блокады KIR или комбинированной терапии (например.g., в сочетании с анти-CD20 в NCT02481297, с анти-PD-1 и 5-азацитидином в NCT02599649 или с анти-SLAMF7 в NCT02252263). Кроме того, дополнительные исследования по новым показаниям и сбор данных по предыдущим клиническим испытаниям могут дополнительно выявить потенциал KIR-блокады в иммунотерапии опухолей.

TIGIT

TIGIT представляет собой ингибирующий рецептор, экспрессируемый в основном на Т-клетках и NK-клетках (100, 101). TIGIT связывает лиганды CD155 и CD112. Ингибирующие функции TIGIT зависят от внутриклеточного ITIM и ITT-подобного домена (101, 102), от конкуренции с активирующими рецепторами CD226 за взаимодействия лигандов (103), а также от передачи сигналов лиганда от CD155 при взаимодействии (100).Взаимодействие TIGIT с его лигандами подавляло цитолитическую активность и продукцию IFN-γ NK-клетками in vitro (101, 104). Такие эффекты имеют решающее значение для его роли в поддержании самотолерантности NK-клеток при острых воспалениях (105) и регенерации тканей (106), что, однако, в свою очередь, приводит к истощению статуса NK-клеток в условиях опухоли, способствуя прогрессированию опухолей. (28).

Экспрессия рецептора TIGIT, ингибирующего контрольную точку, на NK-клетках повышалась по мере прогрессирования опухоли у мышей (28).Связанный с опухолью паттерн экспрессии TIGIT не зависит от адаптивной иммунной системы, поскольку TIGIT также высоко экспрессируется на инфильтрирующих опухоль NK-клетках у мышей SCID (28). У людей TIGIT конститутивно экспрессируется NK-клетками, которые активируются на NK-клетках в опухолевых областях по сравнению с NK-клетками из периопухолевых областей (28). Соответственно, резидентные в опухоли NK-клетки CD103 + демонстрируют более высокую экспрессию TIGIT, чем циркулирующие NK-клетки CD103 . Кроме того, инфильтрирующие опухоль NK-клетки от опухолевых пациентов с инвазией лимфатических узлов экспрессировали более высокие уровни TIGIT по сравнению с таковыми от пациентов без инвазии лимфатических узлов.Эти исследования демонстрируют, что экспрессия TIGIT на NK-клетках связана с прогрессированием опухоли как у людей, так и у мышей. Важно отметить, что в то время как характер экспрессии двух хорошо известных рецепторов контрольных точек Т-клеток, PD-1 и CTLA-4, более ограничен для Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, TIGIT был высоко экспрессирован не только на Т-клетках, но также и на NK-клетках в опухоли (28), выделяя TIGIT как рецептор контрольной точки, более специфичный для NK-клеток.

Моноклональные антитела, блокирующие TIGIT, изменили состояние истощения опухолевых инфильтрирующих NK-клеток (28).Такой эффект усиливает эффекты стимуляции Т-лимфоцитов как на регуляторные Т-клетки (107), так и на эффекторные Т-клетки (103) за счет блокады TIGIT. Благодаря этим поддерживающим результатам доклинических исследований терапевтическая блокада TIGIT при запущенных формах рака в настоящее время тестируется в различных клинических испытаниях отдельно в NCT03119428 и NCT03628677, или в комбинации с анти-PD1 в NCT03119428 и NCT03628677, или с анти-PD-L1 в NCT03563716. . Следовательно, блокирование рецептора контрольной точки TIGIT представляет собой потенциальную стратегию для изучения в иммунотерапии.

НКГ2А

NKG2A представляет собой рецептор, ингибирующий клеточную поверхность, экспрессирующийся как на Т-клетках, так и на NK-клетках, который образует гетеродимер с CD94 (108). У мышей около 40-60% NK-клеток как на периферии, так и внутри опухоли экспрессируют NKG2A. У человека более половины NK-клеток представляют собой NKG2A + не только в крови, но и в опухолях [например, плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN)] (109). Экспрессия NKG2A на NK-клетках может дополнительно повышаться после стимуляции IL-15 (109).Важно отметить, что среди NK-клеток NKG2A + существует подмножество, коэкспрессирующее NKG2A и PD-1. С другой стороны, неклассический MHC-I, HLA-E, является лигандом NKG2A у людей, который широко экспрессируется в различных типах опухолей (например, в легких, поджелудочной железе, желудке, толстой кишке, голове и шее, а также в печени. опухолевые ткани) (109). У мышей лигандом NKG2A является Qa-1 b . Связывание NKG2A / CD94 с его лигандом подавляет эффекторные функции Т- и NK-клеток за счет рекрутирования тирозинфосфатазы SHP-1 на ITIM во внутриклеточном домене NKG2A.

Блокада или прекращение экспрессии NKG2A спасало HLA-E-опосредованное подавление цитотоксичности и продукции IFN-γ NK-клетками in vitro (109, 110) и визуализировало NK-клетки с повышенной эффективностью против опухолей HLA-E + in vivo после инфузии (110). Комбинированная блокада NKG2A и PD-1 синергетически стимулировала дегрануляцию NKG2A + PD-1 + NK-клеток в совместной культуре клеток-мишеней HLA-E + PD-L1 + (109).Нарушение взаимодействия NKG2A-Qa-1 b путем нокаута Qa-1 b на опухолевых клетках способствовало зависимой от NK-клеток противоопухолевой эффективности (109). В соответствии с этими функциональными исследованиями, экспрессия NKG2A и HLA-E в тканях гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) коррелировала с плохим прогнозом пациентов с ГЦК (60).

Монализумаб, гуманизированное антитело против NKG2A, усиливает активность NK-клеток против различных опухолевых клеток и восстанавливает функцию Т-клеток CD8 + в сочетании с блокадой оси PD-1 / PD-L1 (109).Важно отметить, что комбинированная блокада как NKG2A, так и PD-1 / PD-L1 проявляла синергетическую противоопухолевую эффективность с улучшенной выживаемостью по сравнению с одной блокадой PD-1 / PD-L1 (109). Было показано, что эта эффективность зависит от NK, поскольку истощение NK-клеток значительно сокращает длительную выживаемость мышей (109). Кроме того, поскольку NKG2A также активируется на CD8 + T-клетках в опухолях, блокада NKG2A также будет стимулировать CD8 + T-клеточные ответы (109).

Монализумаб также стимулировал активность ADCC (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность) NK-клеток против покрытых антителами клеток-мишеней in vitro (109).В клиническом исследовании фазы II NCT02643550 для лечения SCCHN монализумаб в сочетании с цетуксимабом, моноклональным антителом против EGFR, привел к частичному ответу на 31% и стабильному заболеванию на 54% по сравнению с историческими данными 13%. Частота объективного ответа на монотерапию цетуксимабом, показывающая, что блокада NKG2A имеет потенциал для лечения пациентов с опухолями в сочетании с антителами, нацеленными на опухоль. Кроме того, единичная блокада NKG2A для лечения гинекологических злокачественных новообразований (NCT02459301) или в комбинации с ибрутинибом (ингибитор БТК) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) (NCT02557516) также проходят клинические испытания.

CD96

CD96 представляет собой рецептор суперсемейства трансмембранного гликопротеина Ig, экспрессируемый на Т-клетках и NK-клетках. Ранее было обнаружено, что CD96 опосредует адгезию между NK-клетками и опухолевыми клетками, что способствует цитолизу NK-клеток (111). Позже использование мышей CD96 — / — выявило роль CD96 как важной контрольной точки для эффекторных функций NK-клеток. Потеря CD96-рендеринга NK-клеток с гиперпродукцией IFN-γ у мышей, зараженных LPS (112). В моделях опухолей, индуцированных химическими веществами, мыши с дефицитом CD96 проявляли большую устойчивость к росту опухоли как NK-, так и IFN-γ-зависимым образом (112).У пациентов с ГЦК процент и интенсивность CD96 на NK-клетках, а также количество NK-клеток CD96 + были выше для NK-клеток, инфильтрирующих опухоль, по сравнению с NK-клетками из периопухолевых тканей (88). NK-клетки CD96 + более дисфункциональны по сравнению с NK-клетками CD96 , о чем свидетельствует снижение экспрессии IFN-γ и TNF-α, а также более низкие уровни экспрессии генов Tbx21, Prf1 и Gzmb и повышенные уровни экспрессии генов Il-10 и Tgf- β (88).Важно отметить, что высокие уровни экспрессии CD96 или его лиганда CD155 в опухолях пациентов с ГЦК связаны с плохим прогнозом заболевания (88).

Терапевтическая блокада CD96 в моделях метастазов опухоли подтвердила его роль в качестве рецептора контрольной точки на NK-клетках. Было показано, что блокада CD96 подавляет экспериментальные метастазы на трех различных моделях (113). Эффективность зависела от NK-клеток, CD226 и IFN-γ, но не зависела от активации рецепторов Fc (113). Кроме того, в сочетании с блокадой CD96, анти-CTLA-4, анти-PD-1 или химиотерапия были более эффективными.Совместная блокада CD96 и PD-1 привела к увеличению местной продукции IFN-γ и инфильтрации NK-клетками (113). Эти исследования демонстрируют, что блокада контрольной точки CD96 представляет собой потенциальную стратегию иммунотерапии, направленную на NK-клетки.

ПД-1

По сравнению с рецепторами контрольной точки, обсужденными выше, экспрессия PD-1 на NK-клетках относительно мала. Уровни PD-1 в NK-клетках могут существенно повышаться при вирусных инфекциях или в определенных тканях / органах (114). В опухолях как у людей, так и у мышей NK-клетки демонстрировали более высокую экспрессию PD-1 по сравнению с исходным уровнем, хотя и не в высоком проценте (115, 116).NK-клетки PD-1 + , в отличие от NK-клеток TIGIT + или CD96 + , проявляли более сильные эффекторные потенциалы, чем NK-клетки PD-1 , о чем свидетельствуют более высокие уровни IFN-γ и гранзима B при Стимуляция ИЛ-2 in vitro (116). Однако в микроокружении опухоли, где PD-L1 экспрессируется на высоких уровнях, это подмножество NK-клеток PD-1 + может быть дисфункциональным под действием ингибирующей передачи сигналов от взаимодействия между PD-1 и PD-L1. Основываясь на этих исследованиях, блокада PD-1 / PD-L1 может, следовательно, изменить дисфункциональный статус NK-клеток PD-1 + в этом контексте, добавляя к преимуществам усиленных ответов Т-клеток при блокаде PD-1 / PD-L1. .

КБЛ-В

Генетическая делеция E3 убиквитинлигазы Cbl-b или обработка небольшой молекулой, нацеленной на субстратные рецепторы тирозинкиназы ТАМ Tyro3, ​​Axl и Mer, как было показано, эффективно усиливают антиметастатическую активность NK-клеток на моделях мышей (47). Кроме того, антикоагулянт варфарин стимулировал антиметастатическую активность NK-клеток через рецепторы Cbl-b / TAM (47). Эти данные показывают, что путь Cbl-b / TAM является «контрольной точкой», которая обычно подавляет противоопухолевую активность NK-клеток, и что терапевтическое воздействие на этот путь может раскрыть антиметастатический потенциал NK-клеток.

Ил-1Р8

Рецептор 8 интерлейкина-1 (IL-1R8), негативный регулятор передачи сигналов семейства рецепторов Toll-Like и интерлейкина-1, высоко экспрессируется на NK-клетках и увеличивается во время созревания NK-клеток (117). Кроме того, IL-1R8 экспрессируется опухолевыми клетками (например, при раке груди) (118). Не только экспрессия IL-1R8 в NK-клетках, но также и в опухолевых клетках ингибировала активацию NK-клеток и NK-опосредованный контроль роста опухоли и метастазирования, подчеркивая его роль в качестве контрольной точки для иммунитета NK-клеток к опухоли (117, 118 ).Следовательно, терапевтическое нацеливание на IL-1R8 может представлять потенциальную стратегию повышения противоопухолевого иммунитета NK-клеток.

СНГ

CIS является негативным регулятором передачи сигналов IL-15, ингибируя нижестоящий путь JAK-STAT. Экспрессия CIS увеличивалась в NK-клетках после клеточной активации, например, в ответ на IL-15 (48). NK-клетки, дефицитные по Cish , показали усиление передачи сигналов JAK-STAT, а также повышенную пролиферацию, выживаемость, продукцию IFN-γ и цитотоксичность в отношении опухолей (48).Мыши с дефицитом Cish были устойчивы к меланоме, простате и метастазам рака груди in vivo (48). Комбинация дефицита Cish с таргетной терапией или терапией с блокадой иммунных контрольных точек продемонстрировала дальнейшее улучшение контроля метастазов (119). Эти данные демонстрируют, что CIS действует как мощная внутриклеточная контрольная точка для нацеливания на опухолевый иммунитет, опосредованный NK-клетками.

A2A Аденозиновый рецептор

Аденозин — это эндогенный пуриновый нуклеозид, связывающий аденозиновые рецепторы.Высокие уровни аденозина присутствуют в микроокружении опухоли (120), нарушая как противоопухолевые эффекторные функции, так и созревание NK-клеток (69, 121) через рецептор аденозина A2A на NK-клетках. Либо ингибирование аденозин-продуцирующих ферментов, CD73 или CD39, либо блокада аденозинового рецептора A2A продемонстрировали иммуностимулирующий и противоопухолевый эффекты на моделях мышей (122–124). Кроме того, комбинация ингибиторов рецептора A2A и блокады PD-1 значительно снижала метастазирование опухолей CD73 + и увеличивала выживаемость мышей по сравнению с монотерапией (125, 126).Примечательно, что комбинированная терапия зависела от NK-клеток и IFN-γ и, в меньшей степени, от CD8 + T-клеток (125). Недавно сообщалось, что моноклональные антитела, нацеленные на человеческие мембранно-ассоциированные и растворимые формы CD39 и CD73 соответственно, эффективно блокируют гидролиз иммуногенного АТФ до иммуносупрессивного аденозина и могут восстанавливать активацию Т-клеток, полученных от больных раком (127). Важно отметить, что антитело, ингибирующее CD39, увеличивало противоопухолевую активность АТФ-индуцирующего химиотерапевтического препарата оксалиплатина в доклинической модели мыши с нокином CD39 человека (127).Следовательно, нацеливание на путь аденозинового рецептора A2A может усиливать противоопухолевую активность NK-клеток и может синергетически сочетаться с иммунотерапией контрольных точек на основе Т-клеток или иммуногенной химиотерапией.

Перспектива

В заключение, хорошо задокументированная роль NK-клеток в надзоре за опухолями была дополнительно подтверждена недавним прогрессом в иммунотерапии блокады контрольных точек, основанной на NK, которая нацелена на NK-клетки для стимуляции противоопухолевых ответов. Что еще более важно, некоторые стратегии продемонстрировали потенциал для дальнейшего улучшения текущих основанных на Т-клетках иммунотерапии.Эти исследования показывают, что иммунотерапия на основе NK представляет собой многообещающее направление, заслуживающее дальнейших исследований, особенно в нынешнюю эпоху иммунотерапии опухолей.

Среди этих исследований, хотя большинство из них подтвердили роль NK-клеток в контроле рака крови и метастазов опухолей, некоторые также предложили роль NK-клеток в надзоре за солидными опухолями с доказательствами либо на мышиных моделях, либо с клинической значимостью, по крайней мере, в некоторых случаях. контексты (22). Основываясь на этих ограниченных, но постоянно растущих доказательствах, вполне разумно предположить, что NK-клетки могут полностью проявлять свой противоопухолевый эффекторный потенциал даже в солидных опухолях, при условии, что мы сможем удалить некоторые из текущих или неизвестных контрольных точек 1 день.Для этого, видимо, предстоит еще долгий путь. Большинство исследований биологии NK-клеток проводилось на нормальных мышах, а не на иммуносупрессивном ландшафте опухолей. Как обсуждалось в предыдущих разделах, внутриопухолевые NK-клетки в основном дисфункциональны и демонстрируют изменения во многих аспектах по сравнению с периферическими NK-клетками у нормальных мышей. Не только внутренняя биология NK, но и различные внешние NK-факторы из микроокружения опухоли управляют фактическими ответами внутриопухолевых NK-клеток, что затрудняет интерпретацию наших базовых знаний о биологии NK-клеток локально в опухолях.Следовательно, необходимы дополнительные исследования региональных особенностей опухолевых клеток NK.

Кроме того, нынешний век иммунотерапии требует, чтобы исследования в иммунологии опухолей были сосредоточены на том, почему так много пациентов не реагируют на терапию, и как повысить скорость ответа. Это требует от нас изучения механизмов, регулирующих функции NK-клеток не только в условиях иммуносупрессивного ландшафта опухоли, но и в условиях иммунотерапии опухолей, что, как мы надеемся, приведет к новым стратегиям для улучшения существующих методов лечения.

В настоящее время продемонстрирована физиологическая роль NK-клеток в наблюдении за опухолью, а также терапевтический потенциал многих поверхностных рецепторов на NK-клетках (например, KIR, TIGIT, NKG2A, CD96 и PD-1), в то время как многие другие еще предстоит показать (например, LAG-3 и TIM-3). Для постоянного интереса к поиску новых «контрольных точек» для нацеливания важно описать паттерн экспрессии конкретных рецепторов контрольных точек на NK-клетках (а также их лигандов на других клетках), а также на Т-клетках в конкретных опухолях. , на конкретной стадии опухоли и при определенных терапевтических условиях.Основное объяснение состоит в том, что только когда контрольная точка (а также ее лиганд) экспрессируется на функциональных уровнях, нацеливание должно противодействовать ее функции. Как мы обсуждали в предыдущих разделах, молекулы контрольных точек демонстрируют различные паттерны экспрессии: (1) некоторые из них конститутивно и стабильно экспрессируются NK-клетками; (2) некоторые из них обычно отсутствуют или слабо экспрессируются и активируются при стимуляции; (3) некоторые из них конститутивно выражаются нормально и дополнительно регулируются в особых контекстах.Однако требуется более подробная информация. Например, в будущих исследованиях контрольных точек нам также необходимо обратить внимание на то, отличается ли паттерн экспрессии конкретной молекулы контрольной точки в «горячих» и «холодных» опухолях, и изменяется ли он у хозяев, получающих противоопухолевые препараты. терапии. Интенсивность противоопухолевых иммунных ответов, а также подавление иммунитета микроокружением могут различаться в этих разных контекстах, что может влиять на уровни экспрессии этих молекул контрольных точек.Следовательно, подробная информация необходима для полного описания пространственно-временного профиля экспрессии этих молекул контрольных точек. Только обладая достаточными знаниями о ландшафтах иммунных контрольных точек в конкретных микроокружениях опухолей, мы сможем рационально разработать терапевтические стратегии, точно нацеленные на функциональные контрольные точки для надлежащих показаний в нужное время.

В совокупности накапливающиеся данные указывают на роль NK-клеток в наблюдении не только против рака крови и метастазов, но и против солидных опухолей, по крайней мере, в некоторых контекстах.В последние годы был достигнут большой прогресс в отношении роли NK-клеток, а также роли контрольных точек NK-клеток в противоопухолевом иммунитете. Нацеливание на эти контрольные точки показало потенциал повышения активности NK-клеток против опухолей. Важно отметить, что некоторые из них могут улучшить текущую иммунотерапию, основанную на Т-клетках. Хотя многое еще предстоит понять, недавние исследования демонстрируют надежду на то, что дальнейшие исследования региональных особенностей NK-клеток в опухолях могут привести к новым методам иммунотерапии контрольных точек в будущем.

Авторские взносы

JB и ZT придумали и написали рукопись.

Финансирование

Эта работа была поддержана Китайской академией наук (XDB2

01), Национальным фондом естественных наук Китая (номера грантов 81788101, 81821001 и 000) и Проектом фундаментальных научных исследований Шэньчжэня (номер гранта JCYJ20170818164619194).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

5. Гарридо Ф., Руис-Кабельо Ф., Кабрера Т., Перес-Виллар Дж. Дж., Лопес-Ботет М., Дагган-Кин М. и др. Значение для иммунного надзора за измененными фенотипами HLA класса I в опухолях человека. Иммунол Сегодня . (1997) 18: 89–95. DOI: 10.1016 / S0167-5699 (96) 10075-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Моллер П., Хаммерлинг ГДж. Роль поверхностных молекул HLA-A, B, C в опухолевом иммунитете. Обследование рака .(1992) 13: 101–27.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Браун Д.А., Берк К.П., Ван Аллен Э.М. Геномные подходы к пониманию ответа и устойчивости к иммунотерапии. Clin Cancer Res . (2016) 22: 5642–50. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-0066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Хьюго В., Зарецкий Дж. М., Сун Л., Сонг С., Морено Б. Х., Ху-Лескован С. и др. Геномные и транскриптомные особенности ответа на терапию анти-PD-1 при метастатической меланоме. Ячейка . (2016) 165: 35–44. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.02.065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Линнеманн К., ван Бюрен М.М., Бис Л., Вердегаал Э.М., Шотте Р., Калис Дж. Дж. И др. Открытие высокопроизводительных эпитопов показывает частое распознавание неоантигенов CD4 + Т-клетками в меланоме человека. Nat Med. (2015) 21: 81–5. DOI: 10,1038 / нм.3773

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Квон Х.Дж., Ким Н., Ким Х.С. Молекулярные контрольные точки, контролирующие активацию естественных клеток-киллеров и их модуляцию для иммунотерапии рака. Exp Mol Med. (2017) 49: e311. DOI: 10.1038 / emm.2017.42

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Вивье Э., Уголини С., Блез Д., Чабаннон С., Броссей Л. Нацеленность на естественные клетки-киллеры и естественные Т-клетки-киллеры при раке. Нат Рев Иммунол . (2012) 12: 239–52. DOI: 10.1038 / nri3174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Имаи К., Мацуяма С., Мияке С., Суга К., Накачи К. Естественная цитотоксическая активность лимфоцитов периферической крови и заболеваемость раком: последующее 11-летнее исследование населения в целом. Ланцет . (2000) 356: 1795–9. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 03231-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Messaoudene M, Fregni G, Fourmentraux-Neves E, Chanal J, Maubec E, Mazouz-Dorval S, et al. Зрелые цитотоксические естественные клетки-киллеры CD56 (яркие) / CD16 (+) могут проникать в лимфатические узлы, прилегающие к метастатической меланоме. Cancer Res. (2014) 74: 81–92. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Pasero C, Gravis G, Granjeaud S, Guerin M, Thomassin-Piana J, Rocchi P, et al. Высокоэффективные NK-клетки связаны с хорошим прогнозом у пациентов с метастатическим раком простаты. Мишень . (2015) 6: 14360–73. DOI: 10.18632 / oncotarget.3965

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Смит MJ, Thia KY, Cretney E, Kelly JM, Snook MB, Forbes CA и др. Перфорин вносит основной вклад в контроль метастазов опухоли NK-клетками. J Immunol. (1999) 162: 6658–62.

PubMed Аннотация | Google Scholar

21. Street SE, Cretney E, Smyth MJ. Активность перфорина и гамма-интерферона независимо контролирует инициирование опухоли, рост и метастазирование. Кровь . (2001) 97: 192–7. DOI: 10.1182 / blood.V97.1.192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Coca S, Perez-Piqueras J, Martinez D, Colmenarejo A, Saez MA, Vallejo C и др. Прогностическое значение внутриопухолевых естественных киллеров у пациентов с колоректальной карциномой. Рак . (1997) 79: 2320–8. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (19970615) 79:12 <2320 :: AID-CNCR5> 3.0.CO; 2-P

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Исигами С., Нацуго С., Токуда К., Накаджо А., Сянмин С., Ивашиге Х. и др. Клиническое влияние внутриопухолевых естественных клеток-киллеров и инфильтрации дендритных клеток при раке желудка. Раковые буквы . (2000) 159: 103–8. DOI: 10.1016 / S0304-3835 (00) 00542-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Виллегас Ф. Р., Кока С., Вильяррубия В. Г., Хименес Р., Чильон М. Дж., Ярено Дж. И др. Прогностическое значение инфильтрации опухоли подмножества естественных киллеров CD57 у пациентов с плоскоклеточным раком легкого. Рак легких . (2002) 35: 23–8. DOI: 10.1016 / S0169-5002 (01) 00292-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Экл Дж., Бюхнер А., Принц ПУ, Ризенберг Р., Зигерт С.И., Каммерер Р. и др. Сигнатура транскрипта предсказывает содержание NK-клеток в тканях и определяет подгруппы почечно-клеточной карциномы независимо от стадии TNM. Дж Мол Меди . (2012) 90: 55–66. DOI: 10.1007 / s00109-011-0806-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Paul S, Kulkarni N, Shilpi, Lal G. Внутриопухолевые естественные клетки-киллеры демонстрируют пониженные эффекторные и цитолитические свойства и контролируют дифференцировку эффекторных клеток Th2. Онкоиммунология . (2016) 5: e1235106. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1235106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W и др. Блокада рецептора контрольной точки TIGIT предотвращает истощение NK-клеток и вызывает мощный противоопухолевый иммунитет. Nat Immunol. (2018) 19: 723–32. DOI: 10.1038 / s41590-018-0132-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Келли Дж. М., Дарси П. К., Маркби Дж. Л., Годфри Д. И., Такеда К., Ягита Х и др. Индукция опухолеспецифической Т-клеточной памяти путем отторжения опухоли, опосредованного NK-клетками. Nat Immunol. (2002) 3: 83–90. DOI: 10.1038 / ni746

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ботчер Дж. П., Бонавита Э, Чакраварти П., Блис Х., Кабеза-Кабреризо М., Саммичели С. и др. NK-клетки стимулируют рекрутирование cDC1 в микросреду опухоли, способствуя иммунному контролю над раком. Ячейка .(2018) 172: 1022–37 e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.01.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Барри К.С., Хсу Дж., Броз М.Л., Куэто Ф.Дж., Бинньюис М., Комбес А.Дж. и др. Ось естественных киллеров-дендритных клеток определяет микроокружение опухоли, чувствительное к контрольной точке. Nat Med. ( 2018) 24: 1178–91. DOI: 10.1038 / s41591-018-0085-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Лонг Е.О., Ким Х.С., Лю Д., Петерсон М.Э., Раджагопалан С.Управление ответами естественных клеток-киллеров: интеграция сигналов активации и ингибирования. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 227–58. DOI: 10.1146 / annurev -munol-020711-075005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Guia S, Fenis A, Vivier E, Narni-Mancinelli E. Активирующие и ингибирующие рецепторы, экспрессируемые на врожденных лимфоидных клетках. Семин Иммунопатол . (2018) 40: 331–41. DOI: 10.1007 / s00281-018-0685-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Сюй В., Хиеу Т., Маларканнан С., Ван Л. Структура, экспрессия и многогранная роль иммунного контрольного белка VISTA как критического регулятора противоопухолевого иммунитета, аутоиммунитета и воспаления. Клетка Мол Иммунол . (2018) 15: 438–46. DOI: 10.1038 / cmi.2017.148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Joncker NT, Raulet DH. Регулирование реакции NK-клеток для достижения самотолерантности и максимального ответа на больные клетки-мишени. Immunol Rev. (2008) 224: 85–97. DOI: 10.1111 / j.1600-065X.2008.00658.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Коневич Г.М., Вулетич А.М., Мириачич Мартинович К.М., Ларсен А.К., Юришич В.Б. Роль цитокинов в регуляции NK-клеток в опухолевой среде. Цитокин . (2019) 117: 30–40. DOI: 10.1016 / j.cyto.2019.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Туфа Д.М., Ахмад Ф., Чаттерджи Д., Аренсторф Г., Шмидт Р.Э., Якобс Р.IL-1beta ограничивает степень активации NK-клеток, опосредованной 6-сульфо-LacNAc человека (slanDC), и регулирует апоптоз, индуцированный CD95. Клетка Мол Иммунол . (2017) 14: 976–85. DOI: 10.1038 / cmi.2016.17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Стренгель М., Матикайнен С., Сирен Дж., Лехтонен А., Фостер Д., Юлкунен И. и др. IL-21 в синергии с IL-15 или IL-18 усиливает продукцию IFN-гамма в человеческих NK- и T-клетках. J Immunol. (2003) 170: 5464–9.DOI: 10.4049 / jimmunol.170.11.5464

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Паолино М., Чойдас А., Валлнер С., Пранджич Б., Урибесалго И., Лозер С. и др. Рецепторы E3-лигазы Cbl-b и ТАМ регулируют метастазирование рака через естественные клетки-киллеры. Природа . (2014) 507: 508–12. DOI: 10.1038 / природа12998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Delconte RB, Kolesnik TB, Dagley LF, Rautela J, Shi W., Putz EM, et al.CIS является мощной контрольной точкой опухолевого иммунитета, опосредованного NK-клетками. Nat Immunol. (2016) 17: 816–24. DOI: 10.1038 / ni.3470

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Мейс Е.М., Донгре П., Хсу Х.Т., Синха П., Джеймс А.М., Манн С.С. и др. Биологические этапы и контрольные точки клетки в оценке цитотоксичности NK-клеток. Иммунол Клеточная Биология . (2014) 92: 245–55. DOI: 10.1038 / icb.2013.96

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Chyuan IT, Tsai HF, Liao HJ, Wu CS, Hsu PN. Независимая от апоптоза роль TRAIL в подавлении воспаления суставов и ингибировании активации Т-клеток при воспалительном артрите. Клетка Мол Иммунол . (2018) 15: 846–57. DOI: 10,1038 / cmi.2017.2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Screpanti V, Wallin RP, Ljunggren HG, Grandien A. Центральная роль апоптоза, опосредованного рецептором смерти, в отторжении опухолей NK-клетками. Дж Иммунол .(2001) 167: 2068–73. DOI: 10.4049 / jimmunol.167.4.2068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Стетсон Д.Б., Морс М., Рейнхардт Р.Л., Барон Дж.Л., Ван З.Э., Гапин Л. и др. МРНК конститутивных цитокинов маркируют естественные киллеры (NK) и NK Т-клетки, готовые к быстрой эффекторной функции. J Exp Med. (2003) 198: 1069–76. DOI: 10.1084 / jem.20030630

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Гиллерей С., Феррари де Андраде Л., Вукович С., Майлз К., Нгиоу С.Ф., Йонг М.К. и др.Иммунное наблюдение и терапия множественной миеломы зависят от CD226. Дж. Клин Инвест . (2015) 125: 2904. DOI: 10.1172 / JCI82646

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Мамесье Э., Сильвен А., Тибулт М.Л., Хувенегель Г., Жакемье Дж., Кастеллано Р. и др. Клетки рака молочной железы человека повышают самотолерантность, способствуя уклонению от противоопухолевого иммунитета NK-клеток. Дж. Клин Инвест . (2011) 121: 3609–22. DOI: 10.1172 / JCI45816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Платонова С., Черфилс-Вичини Дж., Дамотт Д., Крозе Л., Вийяр В., Валидире П. и др. Глубокие скоординированные изменения фенотипа и функции внутриопухолевых NK-клеток при карциноме легкого. Cancer Res. (2011) 71: 5412–22. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-4179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Peng YP, Zhu Y, Zhang JJ, Xu ZK, Qian ZY, Dai CC и др. Комплексный анализ процента поверхностных рецепторов и цитотоксических гранул положительных естественных киллерных клеток у пациентов с раком поджелудочной железы, раком желудка и колоректальным раком. J Transl Med. (2013) 11: 262. DOI: 10.1186 / 1479-5876-11-262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Sun C, Xu J, Huang Q, Huang M, Wen H, Zhang C и др. Высокая экспрессия NKG2A способствует истощению NK-клеток и предсказывает плохой прогноз для пациентов с раком печени. Онкоиммунология . (2017) 6: e1264562. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1264562

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Чжан Ч.Ф., Инь В.В., Ся Й, Йи Й., Хэ Ч.Ф., Ван Х и др. Проникающие в печень субпопуляции CD11b (-) CD27 (-) NK определяют дисфункцию NK-клеток у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и связаны с прогрессированием опухоли. Cell Mol Immunol. (2017) 14: 819–29. DOI: 10,1038 / cmi.2016.28

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Prinz PU, Mendler AN, Brech D, Masouris I, Oberneder R, Noessner E. Дисфункция NK-клеток при карциноме почек человека показывает, что диацилглицеринкиназа является ключевым регулятором и мишенью для терапевтического вмешательства. Int J Cancer. (2014) 135: 1832–41. DOI: 10.1002 / ijc.28837

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Сантана Карреро Р.М., Бесерен-Браун Ф., Ривас С.К., Хегде С.М., Гангадхаран А., Плоте Д. и др. IL-15 является компонентом воспалительной среды в микросреде опухоли, способствуя противоопухолевым ответам. Proc Natl Acad Sci USA . (2019) 116: 599–608. DOI: 10.1073 / pnas.1814642116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Ричардс Дж.О., Чанг Х, Блазер Б.В., Калиджури М.А., Чжэн П., Лю Ю. Рост опухоли препятствует созреванию естественных клеток-киллеров в костном мозге. Кровь . (2006) 108: 246–52. DOI: 10.1182 / кровь-2005-11-4535

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Чен Й, Чен Б., Ян Т., Сяо В., Цянь Л., Дин Ю. и др. Человеческий слитый белок NKG2D-IL-15 контролирует ксенотрансплантат рака желудка человека посредством привлечения и активации NK-клеток. Клетка Мол Иммунол .(2017) 14: 293–307. DOI: 10,1038 / cmi.2015.81

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Гилл С., Васи А.Е., Де Соуза А., Бейкер Дж., Смит А.Т., Kohrt HE и др. Быстрое развитие истощения и подавление эомезодермина ограничивают противоопухолевую активность адоптивно перенесенных мышиных естественных клеток-киллеров. Кровь . (2012) 119: 5758–68. DOI: 10.1182 / кровь-2012-03-415364

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67.Манди-Боссе Б.Л., Сковилл С.Д., Чен Л., МакКоннелл К., Мао Х.С., Ахмед Э.Х. и др. MicroRNA-29b опосредует измененное развитие врожденного иммунитета при остром лейкозе. Дж. Клин Инвест . (2016) 126: 4404–16. DOI: 10.1172 / JCI85413

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Джин Дж, Фу Би, Мэй Х, Юэ Т, Сун Р., Тиан Зи и др. CD11b (-) CD27 (-) NK-клетки связаны с прогрессированием карциномы легких. PLOS ONE . (2013) 8: e61024. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0061024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Янг А., Нгиов С.Ф., Гао Ю., Патч А.М., Баркаускас Д.С., Мессауден М. и др. Передача сигналов аденозина A2AR подавляет естественное созревание клеток-киллеров в микроокружении опухоли. Рак Res . (2018) 78: 1003–16. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-2826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Pasero C, Gravis G, Guerin M, Granjeaud S, Thomassin-Piana J, Rocchi P, et al.Врожденная и управляемая опухолью иммунная толерантность в микросреде простаты ухудшает противоопухолевую активность естественных клеток-киллеров. Рак Res . (2016) 76: 2153–65. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-1965

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Сковилл С.Д., Налин А.П., Чен Л., Чен Л., Чжан М.Х., МакКоннелл К. и др. ОМЛ человека активирует путь арилуглеводородного рецептора, нарушая развитие и функцию NK-клеток. Кровь . (2018) 132: 1792–804.DOI: 10.1182 / кровь-2018-03-838474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Кретьен А.С., Фориа К., Орландуччи Ф., Галсеран С., Рей Дж., Бувье Борг Г. и др. Дефектное созревание естественных киллеров связано с неблагоприятным клиническим исходом у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Front Immunol. (2017) 8: 573. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00573

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Marcais A, Cherfils-Vicini J, Viant C, Degouve S, Viel S, Fenis A, et al.Киназа метаболической контрольной точки mTOR необходима для передачи сигналов IL-15 во время развития и активации NK-клеток. Nat Immunol. ( 2014) 15: 749–57. DOI: 10.1038 / ni.2936

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Ассманн Н., О’Брайен К.Л., Доннелли Р.П., Дайк Л., Зайатц-Биттенкур В., Лофтус Р.М. и др. Srebp-контролируемый метаболизм глюкозы важен для функциональных ответов NK-клеток. Nat Immunol. (2017) 18: 1197–206. DOI: 10.1038 / ni.3838

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Мохамед Э., Аль-Хами А.А., Родригес П.С. Клеточный метаболический ландшафт в опухолевой среде регулирует активность миелоидных инфильтратов. Клетка Мол Иммунол . (2018) 15: 421–7. DOI: 10.1038 / s41423-018-0001-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Конг Дж., Ван Х, Чжэн Х, Ван Д., Фу Б., Сунь Р. и др. Дисфункция естественных клеток-киллеров из-за FBP1-индуцированного ингибирования гликолиза во время прогрессирования рака легких. Ячейка Метаб . (2018) 28: 243–55 e5. DOI: 10.1016 / j.cmet.2018.06.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Кастро В., Челби С.Т., Ниогрет С., Рамон-Баррос С., Велтен СПМ, Остерхельд К. и др. Фактор транскрипции Rfx7 ограничивает метаболизм NK-клеток и способствует их поддержанию и иммунитету. Nat Immunol. (2018) 19: 809–20. DOI: 10.1038 / s41590-018-0144-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Michelet X, Dyck L, Hogan A, Loftus RM, Duquette D, Wei K и др. Метаболическое перепрограммирование естественных клеток-киллеров при ожирении ограничивает противоопухолевые реакции. Нат Иммунол . (2018) 19: 1330–40. DOI: 10.1038 / s41590-018-0251-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Wu H, Bi J, Wu G, Zheng C, Lu Z, Cui L, et al. Нарушение цитолитической активности естественных клеток-киллеров, связанных с астмой, связано с нарушением регуляции транскрипционной программы энергетического метаболизма. Mol Immunol. (2018) 101: 514–20. DOI: 10.1016 / j.molimm.2018.08.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Парри Х.М., Стивенс Т., Олдрейв С., Задран Б., МакСкин Т., Рудски З. и др. Функция NK-клеток заметно нарушена у пациентов с хроническим лимфолейкозом, но сохраняется у пациентов с малой лимфоцитарной лимфомой. Мишень . (2016) 7: 68513–26. DOI: 10.18632 / oncotarget.12097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86.Сунь С, Фу Б, Гао И, Ляо Х, Сунь Р., Тиан Зи и др. Подавление TGF-бета1 экспрессии NKG2D / DAP10 и 2B4 / SAP на человеческих NK-клетках способствует персистенции HBV. Патогенный микроорганизм . (2012) 8: e1002594. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1002594

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Санчес-Корреа Б., Гайосо И., Бергуа Дж. М., Касадо Дж. Г., Моргадо С., Солана Р. и др. Снижение экспрессии DNAM-1 на NK-клетках пациентов с острым миелоидным лейкозом. Иммунол Клеточная Биология .(2012) 90: 109–15. DOI: 10.1038 / icb.2011.15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Сунь Х., Хуанг Ц., Хуанг М., Вэнь Х., Линь Р., Чжэн М. и др. CD96 человека коррелирует с истощением естественных клеток-киллеров и предсказывает прогноз гепатоцеллюлярной карциномы человека. Гепатология . (2018) 70: 168–83. DOI: 10.1002 / hep.30347

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Бельди-Ферчиу А., Ламбер М., Доньо С., Вели Ф, Вивье Э, Олив Д. и др.PD-1 опосредует функциональное истощение активированных NK-клеток у пациентов с саркомой Капоши. Мишень . (2016) 7: 72961–77. DOI: 10.18632 / oncotarget.12150

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Бенсон Д.М. мл., Бакан С.Е., Мишра А., Хофмайстер С.К., Эфебера Ю., Бекнелл Б. и др. Ось PD-1 / PD-L1 модулирует действие естественных клеток-киллеров по сравнению с эффектом множественной миеломы: терапевтическая мишень для CT-011, нового моноклонального антитела против PD-1. Кровь .(2010) 116: 2286–94. DOI: 10.1182 / кровь-2010-02-271874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. MacFarlane AWt, Jillab M, Plimack ER, Hudes GR, Uzzo RG, Litwin S, et al. Экспрессия PD-1 на клетках периферической крови увеличивается со стадией у пациентов с почечно-клеточной карциномой и быстро снижается после хирургической резекции опухоли. Cancer Immunol Res . (2014) 2: 320–31. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Висмайр С., Уэббер С.А., Маседо С., Попеску И., Смит Л., Люс Дж. И др. Снижение NKp46 и NKG2D и повышение PD-1 связаны с измененной функцией NK-клеток у педиатрических пациентов с трансплантатами с PTLD. Eur J Immunol. (2012) 42: 541–50. DOI: 10.1002 / eji.201141832

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Ли Ф, Вэй Х, Вэй Х, Гао Й, Сюй Л., Инь В. и др. Блокирование рецептора NKG2A, ингибирующего естественные клетки-киллеры, увеличивает активность естественных клеток-киллеров человека и устраняет вирусную инфекцию гепатита B у мышей. Гастроэнтерология . (2013) 144: 392–401. DOI: 10.1053 / j.gastro.2012.10.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Кортез В.С., Улланд Т.К., Сервантес-Барраган Л., Бандо Дж. К., Робинетт М.Л., Ван К. и др. SMAD4 препятствует превращению NK-клеток в ILC1-подобные клетки, ограничивая неканоническую передачу сигналов TGF-бета. Нат Иммунол . (2017) 18: 995–1003. DOI: 10.1038 / ni.3809

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Гао Й, Соуза-Фонсека-Гимарайнш Ф., Лысый Т., Нг СС, Янг А., Нгиов С.Ф. и др. Иммуноэвазия опухоли путем превращения эффекторных NK-клеток в врожденные лимфоидные клетки 1-го типа. Нат Иммунол . (2017) 18: 1004–15. DOI: 10.1038 / ni.3800

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, et al. Эффективность аллореактивности донорских естественных клеток-киллеров в несоответствующих гемопоэтических трансплантатах. Наука .(2002) 295: 2097–100. DOI: 10.1126 / science.1068440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Вей Н., Бурхис Дж. Х., Буассель Н., Бордесуль Д., Пребе Т., Шарбонье А. и др. Испытание фазы 1 антиингибиторного моноклонального антитела KIR IPh3101 для лечения ОМЛ в полной ремиссии. Кровь . (2012) 120: 4317–23. DOI: 10.1182 / кровь-2012-06-437558

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, et al.Поверхностный белок TIGIT подавляет активацию Т-клеток, способствуя образованию зрелых иммунорегуляторных дендритных клеток. Нат Иммунол . (2009) 10: 48–57. DOI: 10.1038 / ni.1674

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Станецкий Н., Симич Н., Арапович Дж., Топорик А., Леви О., Новик А. и др. Взаимодействие TIGIT с PVR и PVRL2 подавляет цитотоксичность NK-клеток человека. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 17858–63. DOI: 10.1073 / пнас.0

4106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Лю С., Чжан Х, Ли М., Ху Д., Ли К., Ге Б. и др. Рекрутирование Grb2 и SHIP1 ITT-подобным мотивом TIGIT подавляет поляризацию гранул и цитотоксичность NK-клеток. Разница в гибели клеток . (2013) 20: 456–64. DOI: 10.1038 / cdd.2012.141

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, Yu X, Huseni M, Yang Y, et al.Иммунорецептор TIGIT регулирует противоопухолевую и противовирусную эффекторную функцию CD8 (+) Т-клеток. Раковая клетка . (2014) 26: 923–37. DOI: 10.1016 / j.ccell.2014.10.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Li M, Xia P, Du Y, Liu S, Huang G, Chen J, et al. Взаимодействие с лигандом рецептора / рецептора полиовируса (PVR) T-клеточного иммуноглобулина и домена ITIM (TIGIT) подавляет выработку гамма-интерферона естественными клетками-киллерами посредством опосредованной бета-аррестином 2 негативной передачи сигналов. Дж Биол Химия . (2014) 289: 17647–57. DOI: 10.1074 / jbc.M114.572420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Би Дж., Чжан К., Лян Д., Сюн Л., Вэй Х, Сунь Р. и др. Т-клеточный Ig и домен ITIM регулируют активацию естественных клеток-киллеров при остром вирусном гепатите у мышей. Гепатология . (2014) 59: 1715–25. DOI: 10.1002 / hep.26968

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Би Дж, Чжэн Х, Чен Й, Вэй Х, Сунь Р, Тянь З.TIGIT защищает регенерацию печени, регулируя перекрестные помехи между естественными клетками-киллерами и гепатоцитами. Гепатология . (2014) 60: 1389–98. DOI: 10.1002 / hep.27245

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Джоллер Н., Лозано Е., Буркетт П.Р., Патель Б., Сяо С., Чжу С. и др. Treg-клетки, экспрессирующие коингибиторную молекулу TIGIT, избирательно ингибируют провоспалительные реакции клеток Th2 и Th27. Иммунитет . (2014) 40: 569–81. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.02.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Боррего Ф, Масиламани М., Кабат Дж., Санни Т. Б., Колиган Дж. Э. Клеточная биология человеческих природных клеток-киллеров, ингибирующих рецептор CD94 / NKG2A. Mol Immunol. (2005) 42: 485–8. DOI: 10.1016 / j.molimm.2004.07.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Андре П., Дени С., Сулас С., Бурбон-Кайе С., Лопес Дж., Арну Т. и др. MAb против NKG2A представляет собой ингибитор контрольной точки, который способствует противоопухолевому иммунитету, высвобождая как Т-, так и NK-клетки. Ячейка . (2018) 175: 1731–43 e13. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.10.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Камия Т., Сеу С.В., Вонг Д., Робинсон М., Кампана Д. Блокирование экспрессии ингибирующего рецептора NKG2A преодолевает устойчивость опухоли к NK-клеткам. Дж. Клин Инвест . (2019) 130: 2094–106. DOI: 10.1172 / JCI123955

CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Fuchs A, Cella M, Giurisato E, Shaw AS, Colonna M.Передний край: CD96 (тактильный) способствует адгезии NK-клеток к клеткам-мишеням, взаимодействуя с рецептором полиовируса (CD155). J Immunol. (2004) 172: 3994–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.172.7.3994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Чан С.Дж., Мартинет Л., Гилфиллан С., Соуза-Фонсека-Гимарайнш Ф., Чоу М.Т., Таун Л. и др. Рецепторы CD96 и CD226 противостоят друг другу в регуляции функций естественных клеток-киллеров. Нат Иммунол . (2014) 15: 431–8.DOI: 10.1038 / ni.2850

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Блейк С.Дж., Станнард К., Лю Дж., Аллен С., Йонг М.К., Миттал Д. и др. Подавление метастазов с использованием новой контрольной точки лимфоцитов для иммунотерапии рака. Рак Discov. (2016) 6: 446–59. DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0944

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Куатрини Л., Видувилд Е., Эскальер Б., Филтьенс Дж., Чассон Л., Лапри С. и др.Эндогенные глюкокортикоиды контролируют устойчивость хозяина к вирусной инфекции посредством тканеспецифической регуляции экспрессии PD-1 на NK-клетках. Нат Иммунол . (2018) 19: 954–62. DOI: 10.1038 / s41590-018-0185-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Конча-Бенавенте Ф, Канси Б., Московиц Дж., Мой Дж., Чандран Ю., Феррис Р.Л. PD-L1 опосредует дисфункцию активированных PD-1 (+) NK-клеток у пациентов с раком головы и шеи. Cancer Immunol Res .(2018) 6: 1548–60. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-18-0062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Сюй Дж., Ходгинс Дж. Дж., Марат М., Николай С.Дж., Буржуа-Дайно М.К., Тревино Т.Н. и др. Вклад NK-клеток в иммунотерапию, опосредованный блокадой PD-1 / PD-L1. Дж. Клин Инвест . (2018) 128: 4654–68. DOI: 10.1172 / JCI99317

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Молгора М., Бонавита Е., Понцетта А., Рива Ф., Барбагалло М., Джайон С. и др.IL-1R8 представляет собой контрольную точку в NK-клетках, регулирующую противоопухолевую и противовирусную активность. Природа . (2017) 551: 110–4. DOI: 10.1038 / природа24293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Кампесато Л.Ф., Сильва А.П.М., Кордейро Л., Корреа Б.Р., ФКП Наварро, Занин Р.Ф. и др. Высокая экспрессия IL-1R8 в опухолях молочной железы способствует росту опухоли и способствует снижению противоопухолевого иммунитета. Мишень . (2017) 8: 49470–83. DOI: 10.18632 / oncotarget.17713

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119.Putz EM, Guillerey C, Kos K, Stannard K, Miles K, Delconte RB, et al. Нацеливание на контрольную точку передачи сигналов цитокинов CIS активирует NK-клетки для защиты от инициации опухоли и метастазирования. Онкоиммунология . (2017) 6: e1267892. DOI: 10.1080 / 2162402X.2016.1267892

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Блей Дж., Уайт Т.Д., Хоскин Д.В. Внеклеточная жидкость солидных карцином содержит иммуносупрессивные концентрации аденозина. Рак Res .(1997) 57: 2602–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

121. Расковалова Т., Хуанг Х, Ситковский М., Захария Л.С., Джексон Е.К., Горелик Э. Передача сигналов аденозинового рецептора, связанного с белком, и литическая функция активированных NK-клеток. Дж Иммунол . (2005) 175: 4383–91. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.7.4383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Стэгг Дж., Бивис П.А., Дивисекера У., Лю М.К., Моллер А., Дарси П.К. и др. Мыши с дефицитом CD73 устойчивы к канцерогенезу. Рак Res . (2012) 72: 2190–6. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Бастид Дж., Регайраз А., Боннефой Н., Дежу С., Джустиниани Дж., Лахерте С. и др. Ингибирование ферментативной функции CD39 на поверхности опухолевых клеток снижает их иммуносупрессивную активность. Cancer Immunol Res. (2015) 3: 254–65. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124.Бивис PA, Divisekera U, Paget C, Chow MT, John LB, Devaud C и др. Блокада рецепторов A2A сильно подавляет метастазирование опухолей CD73 +. Proc Natl Acad Sci USA . (2013) 110: 14711–6. DOI: 10.1073 / pnas.1308209110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Миттал Д., Янг А., Станнард К., Йонг М., Тенг М.В., Аллард Б. и др. Антиметастатические эффекты блокирования PD-1 и аденозинового рецептора A2A. Рак Res . (2014) 74: 3652–8.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0957

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Бивис П.А., Миленковски Н., Хендерсон М.А., Джон Л. Б., Аллард Б., Лой С. и др. Блокада аденозинового рецептора 2A увеличивает эффективность Anti-PD-1 за счет усиления противоопухолевых Т-клеточных ответов. Cancer Immunol Res. (2015) 3: 506–17. DOI: 10.1158 / 2326-6066.CIR-14-0211

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Perrot I, Michaud HA, Giraudon-Paoli M, Augier S, Docquier A, Gros L, et al.Блокирующие антитела, нацеленные на иммуносупрессивный путь CD39 / CD73, вызывают иммунный ответ при комбинированной терапии рака. Сотовый представитель . (2019) 27: 2411–25 e9. DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.04.091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

mTORC1 и mTORC2 координируют развитие ранних NK-клеток путем дифференцированной индукции E4BP4 и T-bet

  • 1.

    Нарни-Мансинелли Э., Чаикс Дж., Фенис А., Кердилес Ю.М., Йессаад Н., Рейндерс А. и др. Анализ картирования судьбы лимфоидных клеток, экспрессирующих рецептор клеточной поверхности NKp46.Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 18324–9.

    CAS Статья Google ученый

  • 2.

    Chiossone L, Chaix J, Fuseri N, Roth C, Vivier E, Walzer T. Созревание NK-клеток мыши представляет собой четырехэтапную программу развития. Кровь. 2009. 113: 5488–96.

    CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Goh W, Хантингтон, Северная Дакота. Регулирование развития естественных клеток-киллеров у мышей.Фронт Иммунол. 2017; 8: 130.

  • 4.

    Мужчина V, Нисоли I, Костшевски Т., Аллан Д.С., Карлайл Дж. Р., Лорд GM и др. Фактор транскрипции E4bp4 / Nfil3 контролирует преданность клону NK и напрямую регулирует экспрессию Eomes и Id2. J Exp Med. 2014; 211: 635–42.

    CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Гаскойн Д.М., Лонг Э., Вейга-Фернандес Х., де Бур Дж., Уильямс О., Седдон Б. и др. Основной фактор транскрипции лейциновой молнии E4BP4 необходим для развития естественных клеток-киллеров.Nat Immunol. 2009; 10: 1118–24.

    CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Crotta S, Gkioka A, Male V, Duarte JH, Davidson S, Nisoli I, et al. Фактор транскрипции E4BP4 не требуется для экстрамедуллярных путей развития NK-клеток. J Immunol. 2014; 192: 2677–88.

    CAS Статья Google ученый

  • 7.

    Gordon SM, Chaix J, Rupp LJ, Wu J, Madera S, Sun JC и др.Факторы транскрипции T-bet и Eomes контролируют ключевые контрольные точки созревания естественных клеток-киллеров. Иммунитет. 2012; 36: 55–67.

    CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Simonetta F, Pradier A, Roosnek E. T-bet и Eomesodermin в развитии, созревании и функционировании NK-клеток. Фронт Иммунол. 2016; 7: 241.

  • 9.

    Даусси К., Форе Ф, Майоль К., Виль С., Гастайгер Г., Шарье Е. и др. T-bet и Eomes инструктируют развитие двух различных линий естественных клеток-киллеров в печени и костном мозге.J Exp Med. 2014; 211: 563–77.

    CAS Статья Google ученый

  • 10.

    Yang M, Li D, Chang Z, Yang Z, Tian Z, Dong Z. PDK1 управляет ранним развитием NK-клеток посредством индукции экспрессии E4BP4 и поддержания чувствительности к IL-15. J Exp Med. 2015; 212: 253–65.

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Кованен П.Е., Леонард В.Дж. Цитокины и иммунодефицитные заболевания: критическая роль гамма (с) -зависимых цитокинов, интерлейкинов 2, 4, 7, 9, 15 и 21, и их сигнальных путей.Immunol Rev.2004; 202: 67–83.

    CAS Статья Google ученый

  • 12.

    Кеннеди М.К., Глаккум М., Браун С.Н., Бутц Э.А., Вини Дж. Л., Эмберс М. и др. Обратимые дефекты в клонах естественных киллеров и CD8 Т-клеток памяти у мышей с дефицитом интерлейкина 15. J Exp Med. 2000; 191: 771–80.

    CAS Статья Google ученый

  • 13.

    Доннелли Р.П., Лофтус Р.М., Китинг С.Е., Лиу К.Т., Бирон К.А., Гардинер С.М. и др.mTORC1-зависимое метаболическое перепрограммирование является предпосылкой для эффекторной функции NK-клеток. J Immunol. 2014; 193: 4477–84.

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Нандагопал Н., Али А.К., Комал А.К., Ли Ш. Критическая роль пути IL-15-PI3K-mTOR в эффекторных функциях естественных клеток-киллеров. Фронт Иммунол. 2014; 5: 187.

    Артикул Google ученый

  • 15.

    Marcais A, Cherfils-Vicini J, Viant C, Degouve S, Viel S, Fenis A, et al.Киназа метаболической контрольной точки mTOR необходима для передачи сигналов IL-15 во время развития и активации NK-клеток. Nat Immunol. 2014; 15: 749–57.

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Ян К., Цай С.В., Лемке А., Флистер М.Дж., Такар М.С., Маларканнан С. mTORC1 и mTORC2 по-разному способствуют развитию естественных клеток-киллеров. Элиф. 2018; 7: e35619.

  • 17.

    Ван Ф, Мэн М, Мо Б, Ян Й, Джи И, Хуанг П. и др.Перекрестие между mTORC1 и mTORC2 вариативной передачей сигналов цитокинов для контроля созревания NK и эффекторной функции. Nat Commun. 2018; 9: 4874.

    Артикул Google ученый

  • 18.

    Kalim KW, Zhang S, Chen X, Li Y, Yang JQ, Zheng Y, et al. mTOR играет специфическую для стадии развития роль в приспособленности митохондрий, независимо от обычных mTORC1 и mTORC2 и киназной активности. PLoS ONE. 2017; 12: e0183266.

    Артикул Google ученый

  • 19.

    Pimeisl IM, Tanriver Y, Daza RA, Vauti F, Hevner RF, Arnold HH, et al. Создание и характеристика линии мышей Eomes, индуцируемой тамоксифеном (CreER). Бытие. 2013; 51: 725–33.

    CAS Статья Google ученый

  • Иммунное старение естественных киллерных клеток, воспаление и болезнь Альцгеймера

    Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее частую причину деменции у пожилых людей. БА — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей памяти и когнитивным снижением.Хотя этиология БА не ясна, как факторы окружающей среды, так и наследственная предрасположенность могут способствовать возникновению болезни. Кроме того, с БА связаны воспаление и изменения иммунной системы. Преобладающая гипотеза в качестве причины БА — отложение в головном мозге бета-амилоидных пептидов (A β ). Хотя A β играют роль в защите мозга от инфекций, их накопление способствует воспалительной реакции, опосредованной микроглией и астроцитами.Производство провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, таких как простагландины и факторы комплемента, способствует привлечению периферических иммунных клеток, дополнительно способствующих нейровоспалению. Возрастное воспаление и хроническая инфекция вирусом герпеса, таким как цитомегаловирус, также могут способствовать воспалению у пациентов с БА. Клетки-киллеры (NK) — это врожденные лимфоидные клетки, участвующие в защите хозяина от вирусных инфекций и опухолей. После активации NK-клетки секретируют цитокины, такие как IFN- γ и TNF- α , и хемокины, и проявляют цитотоксическую активность против клеток-мишеней.У пожилых людей описаны изменения в компартменте NK-клеток, которые могут способствовать снижению способности пожилых людей реагировать на патогены и опухоли. В последнее время обсуждается роль NK-клеток в иммунопатогенезе БА. Хотя у пациентов с БА частота NK-клеток не затрагивается, высокий ответ NK-клеток на цитокины был описан вместе с дисрегуляцией NK-клетками сигнальных путей, которые частично участвуют в этом измененном поведении.

    1. Введение

    Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная форма деменции, характеризующаяся потерей памяти и когнитивными нарушениями, часто связанными с поведенческими расстройствами [1–4].Согласно Всемирному докладу о болезни Альцгеймера за 2016 год [4], в 2015 году во всем мире насчитывалось 46,8 миллиона человек, страдающих деменцией, и это число достигнет 131,5 миллиона в 2050 году. Наиболее частая форма БА, часто называемая поздним началом БА, носит спорадический характер. начало и прогрессирование нейродегенерации в течение нескольких лет и обычно происходит после 65 лет. Также была описана форма с ранним началом AD, которая появляется до 65 лет, вероятно, из-за генетических мутаций, ведущих к перепроизводству бета-амилоида. пептиды (A β ) в головном мозге пациента.При обеих формах БА изменения в каскаде A β были вовлечены в потерю нейронов, потерю памяти и изменения других когнитивных функций [5, 6].

    Гипотеза амилоидного каскада утверждает, что накопление A β в форме сенильных бляшек, гиперфосфорилирование белка тау и последующее образование нейрофибриллярных клубков являются причинами AD. Недавно получила признание гипотеза нейровоспаления, подтверждающая, что воспаление головного мозга участвует в развитии и прогрессировании AD, хотя остается неясным, является ли воспаление причиной или следствием накопления A β [7–13].Таким образом, рассматривая БА как хроническое воспалительное заболевание, была предложена роль иммунной системы в развитии или прогрессировании БА [14, 15].

    2. Болезнь Альцгеймера

    В 1907 году Алоис Альцгеймер описал болезнь, характеризующуюся серьезными когнитивными нарушениями, дезориентацией, афазией, бредом и непредсказуемым поведением. Заболевание прогрессировало, и через 4,5 года пациент умер. При патологическом исследовании он обнаружил наличие атрофии головного мозга и характерных изменений, которые в настоящее время называют нейрофибриллярными клубками.В 1910 году болезнь была названа в его честь Крепелином, получившим название болезни Альцгеймера [16].

    Хотя исторически БА считалась началом после появления симптомов деменции, Национальный институт старения (NIA) и Ассоциация Альцгеймера опубликовали в 2011 году пересмотренные диагностические рекомендации, включая биомаркеры изменений мозга [17–19]. Таким образом, помимо клинических симптомов, система «A / T / N», в которой «A» относится к значению β -амилоидного биомаркера, «T» к значению биомаркера тау-белка и «N» к биомаркерам нейронального повреждения была включена для ранней диагностики БА [20].В соответствии с наличием этих биомаркеров и клинических симптомов было предложено по крайней мере три стадии AD: доклиническая AD, которая соответствует клинически нормальным людям, но с присутствием некоторых биомаркеров изменений мозга; легкое когнитивное нарушение (MCI) из-за AD, стадия, характеризующаяся как изменениями мозга, так и легкими когнитивными симптомами, которые не влияют на повседневную жизнь; и слабоумие из-за AD, стадия с изменениями мозга и значительными проблемами памяти, мышления и поведения, которые мешают повседневной жизни человека [20–22].Амнестический MCI (aMCI) может быть идентифицирован с помощью нейропсихологических тестов [23], и почти половина пациентов с aMCI прогрессирует до AD в течение 3 лет [24]. Возраст является наибольшим фактором риска позднего начала БА, которым страдают 10% людей старше 65 лет. Доля людей с БА увеличивается с 3% людей в возрасте 65-74 лет до 17% людей в возрасте 75-84 лет и 32% людей. люди в возрасте 85 лет и старше. Таким образом, 81% пациентов с БА в возрасте 75 лет и старше [25].

    Точная причина AD до сих пор не известна, хотя многие ученые верят в гипотезу бета-амилоида, согласно которой накопление A β в головном мозге является исходной причиной, которая, следовательно, приводит к патологическому нейровоспалению.В последние несколько лет было показано, что A β может играть важную роль в защите мозга от инфекций, и была выдвинута гипотеза, согласно которой измененные иммунные и воспалительные реакции против еще не выявленных инфекционных организмов играют роль в развитии и прогрессировании БА является предметом исследований в последние годы [7–13]. Таким образом, было высказано предположение, что микробная инфекция может быть вовлечена в патогенез БА [26–28]. Таким образом, нейротропные вирусы герпеса человека (HHV) связаны с нейродегенеративными заболеваниями, включая БА, в контексте других стрессоров и генетических факторов риска.Роль вируса простого герпеса 1 (HSV-1), HHV-6 или цитомегаловируса (CMV) в патогенезе БА была предложена несколькими авторами [29–31]. Недавнее исследование показало в трех независимых когортах увеличение HHV-6A и HHV-7 в областях мозга из посмертной ткани человека у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой. Эти авторы также связывают молекулярные, клинические и невропатологические особенности с вирусной активностью, подтверждая, что вирусная активность составляет общую характеристику БА [32].

    Хотя раньше AD считалось заболеванием головного мозга; в настоящее время это рассматривается как системное заболевание.Гематоэнцефалический барьер нарушен при БА, что делает возможным миграцию периферических иммунных клеток в мозг и , наоборот, . Кроме того, измененный гематоэнцефалический барьер позволяет транспортировать медиаторы воспаления в кровоток, активируя иммунные клетки и способствуя их миграции в мозг [15]. Таким образом, высокий уровень фактора некроза опухоли (TNF) — α в сыворотке был связан с 4-кратным увеличением скорости когнитивного снижения [33] . Воспаление, вызванное патогеном на периферии, также может способствовать воспалению головного мозга за счет увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера, что делает возможным движение периферических иммунных клеток к мозгу.В целом было высказано предположение, что состояние активации периферических клеток врожденного иммунитета представляет собой ранний биомаркер воспаления головного мозга у пациентов с БА [15]. Было высказано предположение, что стойкая вирусная инфекция, вызванная вирусом герпеса, таким как ЦМВ, в некоторой степени ответственна за патологические изменения, наблюдаемые при БА. Таким образом, взаимодействие между ЦМВ и ВПГ-1 было связано с развитием БА, возможно, за счет воздействия на иммунную систему [34].

    3. Иммунная система, воспаление и болезнь Альцгеймера

    Таким образом, как упоминалось выше, основной гипотезой, объясняющей БА, является отложение A β , образующее сенильные бляшки, которые вызывают БА и вызывают другие признаки заболевания, такие как нейрофибриллярные клубки [35–37].Недавно было высказано предположение о роли нейровоспаления в развитии и прогрессировании БА. В нейровоспалительных ответах участвуют как клеточные, так и молекулярные игроки [38]. Амилоидные отложения могут привести к хроническому нейровоспалению, гиперфосфорилированию тау-белка и потере синапсов и нейронов, ответственных за атрофию мозга и снижение когнитивных функций [39]. Кроме того, считается, что активация микроглии играет ключевую роль в патогенезе спорадических форм [40].

    Накопление бляшек A β вызывает активацию системы комплемента, которая может привести к повреждению и гибели нейронов.Таким образом, нейроны секретируют C1q, который связывает A β и активирует рецептор C1q (C1qR) на микроглии, способствуя фагоцитозу A β . Кроме того, астроциты стимулируются воспалительными сигналами и секретируют C3, который расщепляется на C3b и C3a. Пептид комплемента C3a опосредует привлечение периферических иммунных клеток в мозг [41].

    Нейровоспалительные каскады зависят от активации инфламмасомы микроглии NLRP3. Было показано, что отложения A β могут активировать NLRP · инфламмасому, приводя к продукции интерлейкина (IL) -1 β и IL-18, которые могут вносить вклад в патогенез БА и вызывать когнитивные нарушения [42, 43] .Не исключено, что отложения A β могут быть также следствием активации инфламмасом у пациентов с БА. Активация инфламмасомы NLRP3 ограничена микроглией, ассоциированной с бляшками, что дополнительно подтверждает ее роль в патогенезе БА [42].

    Несколько доказательств продемонстрировали критическое участие врожденной иммунной системы в патогенезе и прогрессировании БА. Было высказано предположение, что отложения A β активируют микроглию, взаимодействуя с поверхностными рецепторами, такими как Toll-подобные рецепторы (TLR).TLR распознают ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны, такие как бактериальные пептидогликаны и липополисахариды, распознаваемые TLR2 и TLR4 соответственно [44]. Было описано, что TLR2 и TLR4 также распознают A β [45, 46]. После активации клетки микроглии продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины. На ранней стадии БА микроглия участвует в фагоцитозе и клиренсе A β , однако, когда БА прогрессирует, функция микроглии нарушается с уменьшением фагоцитарной способности, низкой экспрессией TLR4 и высокой продукцией противовоспалительных цитокинов [47].

    Наряду с активацией инфламмасом и выработкой воспалительных цитокинов клеточные компоненты иммунной системы, такие как гранулоциты, моноциты, естественные киллеры (NK) и Т-клетки, также могут участвовать в патогенезе нейровоспаления [48, 49]. Таким образом, с БА связаны изменения как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. По мере прогрессирования заболевания иммунная система серьезно поражается у пациентов с БА [50] с пониженной частотой и пониженной функцией Т- и В-клеток [51] и нарушением продукции провоспалительных цитокинов [52].NK-клетки также участвуют в различных заболеваниях головного мозга, включая БА [53].

    Тройные трансгенные мыши для AD (3xTgAD) представляют собой экспериментальную модель, которая имитирует патофизиологию AD человека. В иммунной системе этих животных наблюдаются изменения, связанные с преждевременным старением иммунитета в возрасте 4 месяцев, когда появляется иммунореактивность против внутриклеточных фибрилл A β . Кроме того, изменения процентного содержания и цитотоксической активности NK-клеток наблюдаются в возрасте 2 месяцев до начала AD, что позволяет предположить, что изменения в функциях периферических иммунных клеток, в частности в NK-клетках, могут быть ранними периферическими маркерами доклиническая и продромальная стадии БА [54].

    4. NK-клетки при здоровом старении

    NK-клетки — это врожденные лимфоидные клетки (ILC), которые составляют примерно 15% лимфоцитов периферической крови. NK-клетки представляют собой цитотоксические лимфоциты, которые имеют много общих черт с ILC1, таких как их способность продуцировать интерферон (IFN) — γ , хотя они отличаются по уровню развития [55]. Несколько подмножеств NK-клеток можно различить по дифференциальной экспрессии некоторых фенотипических и функциональных маркеров. NK-клетки, экспрессирующие высокие уровни поверхностного CD56 (CD5), которые составляют менее 10% NK-клеток периферической крови, являются более незрелыми и играют иммуномодулирующую роль с высокой продукцией цитокинов и хемокинов, тогда как основная подгруппа NK-клеток (около 90%) — это зрелые NK-клетки CD5CD16 + , характеризующиеся высокой цитотоксической способностью и продукцией IFN- γ после прямого контакта с опухолью или инфицированными вирусом клетками-мишенями [56, 57].Была предложена модель дифференцировки из незрелых CD5, которая приводит к более зрелым CD5 NK-клеткам [58]. Другая субпопуляция NK-клеток, которые не экспрессируют CD56, но экспрессируют другие NK-рецепторы, была первоначально описана у ВИЧ-инфицированных пациентов [59]. Кроме того, экспрессия CD57 считается маркером высокодифференцированных NK-клеток [60]. Модель созревания NK-клеток периферической крови предполагает постепенный переход от CD5 через CD5CD57 к NK-клеткам CD5CD57 + [61–64].

    Некоторые цитокины, такие как IL-12, IL-15 или IL-18, могут активировать NK-клетки, запуская продукцию IFN-γ [65]. NK-клетки также продуцируют другие хемокины и цитокины, такие как IL-10, цитокин с иммуносупрессивными функциями [66]. Кроме того, взаимодействие NK-клеток с макрофагами и дендритными клетками регулирует их активацию и функцию [67].

    Функция NK-клеток, цитотоксичность и продукция цитокинов зависят от баланса между активирующими и ингибирующими сигналами, запускаемыми активирующими и ингибирующими рецепторами (рис. 1), экспрессируемыми на NK-клетках [68].Киллерные иммуноглобулиноподобные рецепторы (KIR) и NKG2A являются наиболее важными ингибирующими рецепторами, распознающими молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC). Эти ингибирующие рецепторы действуют как сенсоры здоровых клеток, защищая их от цитотоксичности, опосредованной NK-клетками. Таким образом, потеря экспрессии MHC класса I часто наблюдается на инфицированных вирусом клетках и опухолевых клетках, что позволяет NK-клеткам распознавать эти трансформированные клетки. NK-клетки также экспрессируют ингибирующие рецепторы, распознающие лиганды, отличные от молекул MHC класса I.Эти ингибирующие рецепторы, такие как PD-1, TIGIT, LAG-3 и TIM-3, представляют собой новые контрольные точки для иммунотерапевтических стратегий против рака [69]. Насколько нам известно, влияние этих рецепторов на AD до сих пор не анализировалось. Кроме того, NK-клетки обнаруживают маркеры стресса, экспрессируемые на инфицированных вирусом и трансформированных опухолями клетках, посредством активации рецепторов [70].


    Старение можно определить как зависящее от времени функциональное снижение, характеризующееся прогрессирующей потерей анатомической и физиологической целостности, ведущей к нарушению функции и повышенной уязвимости к смерти.Было предложено девять клеточных и молекулярных признаков старения, которые, как принято считать, вносят вклад в процесс старения и определяют фенотип старения. Старение является основным фактором риска основных патологий человека, включая нейродегенеративные заболевания [71]. В частности, возраст представляет собой главный фактор риска позднего начала БА [25].

    Иммунное старение относится к постепенному возрастному упадку иммунной системы, который способствует увеличению заболеваемости инфекционными заболеваниями и, вероятно, высокой заболеваемости раком у пожилых людей.Таким образом, состояние здоровья пожилых людей коррелирует с иммунной системой, и был предложен фенотип иммунного риска (IRP) [72]. Недавно была предложена роль иммуносценции почти во всех возрастных или ассоциированных заболеваниях, включая аутоиммунные заболевания и воспалительные хронические заболевания, такие как атеросклероз, болезни сердца и БА [73, 74].

    Старение провоцирует перераспределение субпопуляций NK-клеток, характеризующееся увеличением количества зрелых CD5-клеток со значительным сокращением более незрелых субнаборов NK-клеток CD5, вероятно, как следствие снижения продукции предшественников костного мозга у пожилых людей [63, 75, 76 ].Увеличение количества NK-клеток CD56 CD16 + также наблюдается у пожилых доноров [76]. Доля CD5 NK-клеток обратно коррелирует с уровнями C-реактивного белка (CRP), которые могут быть связаны с «воспалением», состоянием хронического низкого уровня воспаления, связанного со старением [77]. Было описано, что и возраст, и стойкая инфекция ЦМВ способствуют фенотипическим и функциональным изменениям NK-клеток, наблюдаемым у пожилых людей. Экспрессия маркера старения CD57 повышена на NK-клетках пожилых доноров [78–80].Накопление долгоживущих NK-клеток CD57 + было связано с ЦМВ [63].

    Фенотип NK-клеток также изменяется с возрастом [63]. Активирующие естественные цитотоксические рецепторы (NCR) NKp46 и NKp30 и вспомогательная молекула ДНКX-1 (DNAM-1) снижены у пожилых людей [61, 79–82], тогда как экспрессия активирующего рецептора NKG2C повышена [61]. Были опубликованы противоречивые данные относительно экспрессии ингибиторного рецептора NKG2A у пожилых доноров. В то время как некоторые авторы не обнаружили существенных различий в экспрессии NKG2A на NK-клетках здоровых пожилых доноров [76, 83], другое исследование показало снижение экспрессии NKG2A [78].Было показано, что экспрессия KIR сохраняется или увеличивается [61, 78, 79], а экспрессия NKG2D не изменяется с возрастом [61].

    Возраст вызывает изменения в функциях NK-клеток [63], включая снижение пролиферации NK-клеток в ответ на стимуляцию IL-2 [84]. Повышенная доля CD5 NK-клеток, наблюдаемая с возрастом, может поддерживать цитотоксичность NK-клеток. Однако при рассмотрении «на клетку» наблюдалось нарушение цитотоксической способности NK-клеток. [80, 85], вероятно, вследствие снижения экспрессии активирующих рецепторов [63, 83, 86].Возраст не вызывает изменений в экспрессии CD16 (Fc γ RIII), рецептора с низким сродством к Fc-фрагменту иммуноглобулина G, который участвует в антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) [85]. У здоровых пожилых людей количество и частота CD5 NK-клеток увеличиваются и могут способствовать поддержанию ответа NK-клеток против патогенов [61, 87]. Снижение функции NK-клеток у пожилых людей было связано с увеличением частоты инфекций и смерти у пожилых людей с нарушением работоспособности [88].

    Анализ поверхностных рецепторов, участвующих в миграции NK-клеток, не показал изменений в экспрессии молекулы адгезии CD2 [89] и хемокиновых рецепторов CCR3 и CCR5 [90]. Более низкая поверхностная экспрессия CXCR1, рецептора для IL-8, наблюдалась на NK-клетках у пожилых доноров, хотя процент CXCR1 + NK-клеток сохранялся [90].

    Активированные NK-клетки секретируют несколько цитокинов с иммунорегуляторными функциями, таких как TNF- α , IFN- γ , IL-8 и воспалительный белок макрофагов (MIP) -1 α .Эти цитокины способствуют иммунному ответу, стимулируя другие иммунные клетки [91]. Ответ NK-клеток на цитокины у пожилых доноров либо сохраняется, либо снижается по сравнению с молодыми людьми. Продукция IFN- γ нестимулированными NK-клетками от пожилых доноров нарушена и может быть восстановлена ​​после стимуляции IL-2 [83]. В ответ на стимуляцию ИЛ-2 у пожилых людей наблюдается повышенная продукция ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и TNF α NK-клетками [74, 92].В целом, старение может привести к изменению иммунорегуляторной способности NK-клеток.

    5. NK-клетки и AD

    Первое сообщение, подтверждающее участие NK-клеток в патогенезе AD, было опубликовано Кришнараджем в 1991 г. и показало, что лекарство, используемое для лечения неврологических аномалий, подавляло цитотоксичность NK-клеток [93]. Как указано выше, изменения процентного содержания NK-клеток и цитотоксической активности наблюдаются в экспериментальной модели тройных трансгенных мышей для AD до начала AD, что позволяет предположить, что изменения в NK-клетках представляют собой ранние периферические маркеры доклинической и продромальной стадий AD [54 ].

    В недавнем исследовании анализируются изменения NK-клеток в синдромах и стадиях, связанных с БА, в сравнении с возрастными изменениями у здоровых пожилых людей [94]. Процентное содержание CD3-CD56 +, CD56 + CD16- и CD56 + CD16 + NK-клеток в популяции лимфоцитов было одинаковым у пациентов с aMCI и легкой формой БА (БА) по сравнению со здоровыми людьми [94]. Аналогичным образом, другое исследование не обнаружило различий в количестве CD56 + CD16 + NK-клеток у пациентов с БА [51].

    Были опубликованы противоречивые результаты относительно функции NK-клеток у пациентов с БА.О сниженной цитотоксической функции NK-клеток у пациентов с БА по сравнению со здоровыми людьми сообщалось Araga et al. [95, 96]. Напротив, Solerte et al. продемонстрировали повышенную продукцию TNF- α и IFN- γ и более высокую цитотоксическую способность цитокин-стимулированных NK-клеток от пациентов с БА по сравнению со здоровыми пожилыми донорами [97–100].

    У пациентов с БА активность NK-клеток обратно коррелировала с когнитивным статусом, оцениваемым с помощью анализа шкалы MMSE (Mini Mental State Examination) [100].Высвобождение цитокинов, таких как TNF- α и IFN- γ , NK-клетками имеет важное влияние на воспаление и иммунные ответы против вирусных инфекций и опухолей. Предполагается, что у пациентов с БА аберрантная продукция этих цитокинов активированными NK-клетками частично отвечает за нейродегенеративный процесс. Кроме того, было высказано предположение, что отложение A β в головном мозге может составлять петлю обратной связи, способствующую поддержанию секреции провоспалительных цитокинов [97].

    Описано взаимодействие

    NK-клеток с клетками врожденного иммунитета головного мозга, такими как микроглия и астроциты. Эти клетки защищают мозг от таких повреждений, как инфекции и травмы, и могут регулировать воспалительную реакцию. В головном мозге цитокиновые и хемокиновые ответы после инсульта играют важную роль в рекрутировании циркулирующих лимфоидных клеток, включая NK-клетки (рис. 2) и миелоидные клетки, которые дополнительно поддерживают иммунные ответы в головном мозге [101].


    Анализ субпопуляций NK-клеток у здоровых пожилых людей, пациентов с aMCI и mAD не выявил значимых различий между этими тремя группами [94].Что касается экспрессии активирующих и ингибирующих рецепторов, было показано, что экспрессия CD57, маркера терминально дифференцированных NK-клеток, NKG2D и CD94, не изменялась на NK-клетках пациентов с aMCI и mAD по сравнению с пожилыми здоровыми донорами. Напротив, экспрессия NKG2A снижена в aMCI [94]. Сниженная экспрессия NKG2A может способствовать активации NK-клеток у пациентов с aMCI по сравнению с mAD. Экспрессия CD16 была увеличена у пациентов с БА, но не у субъектов с aMCI, хотя ее значимость при БА еще предстоит определить [94].

    NK-клетки человека экспрессируют рецепторы TLR2 и TLR4, которые распознают A β [45, 46]. В то время как никаких изменений в экспрессии TLR4 не наблюдалось, экспрессия TLR2 была значительно ниже в NK-клетках от пациентов с БАД по сравнению со здоровым контролем. Экспрессия TLR9, рецептора неметилированного CpG на ДНК, снижена у субъектов с mAD по сравнению со здоровым контролем и пациентами с aMCI, что указывает на роль в прогрессировании AD [94].

    Цитотоксическая функция NK-клеток сохраняется у пациентов с aMCI и mAD.Так, анализы i n vitro показали, что активированные NK-клетки от пациентов с aMCI и mAD лизируют клетки K562, линию клеток эритролейкемии [94]. Интересно, что экспрессия гранзима B и CD95 была увеличена у пациентов с aMCI по сравнению со здоровыми людьми и пациентами с mAD [94]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, представляют ли эти увеличения активацию NK-клеток в ответ на патогены или другие нарушения у пациентов с aMCI.

    Было высказано предположение об участии NK-клеток в воспалении и нейровоспалении при БА [74].Хотя увеличение экспрессии IL-18R β было показано в Т-клетках пациентов с aMCI и AD [102], ни IL-18R β , ни IL-12R β 1/ β 2 не изменились. на NK-клетках пациентов с aMCI и mAD по сравнению со здоровыми пожилыми людьми в контрольной группе [94].

    NK-клетки пациентов с БА усиливают выработку цитокинов in vitro в ответ на ИЛ-2 [97]. Продукция TNF- α и IFN- γ NK-клетками, стимулированными клетками IL-12 и K562, была увеличена у пациентов с aMCI по сравнению со здоровыми донорами и пациентами с mAD [94].

    Хемокиновые рецепторы по-разному экспрессируются в субпопуляциях NK и играют ключевую роль в миграции NK-клеток [103]. CX3CR1, рецептор CX3CL1 (фракталкин), экспрессируется на CD5CD16 + ; NK-клетки связаны с миграцией NK-клеток в мозг у пациентов с рассеянным склерозом [104]. Однако экспрессия CX3CR1 и CCR5 на NK-клетках пациентов с aMCI и AD была аналогична здоровым донорам [94]. CCR7 представляет собой хемокиновый рецептор для CCL19 и CCL21, который участвует в перемещении иммунных клеток во вторичные лимфоидные органы.Было обнаружено, что экспрессия CCR7 на NK-клетках повышена в aMCI по сравнению со здоровыми донорами [94]. Интересно, что анализ in vitro CCR7-опосредованного хемотаксиса показал снижение CCL19-индуцированного хемотаксиса NK-клеток от пациентов с aMCI и AD по сравнению со здоровыми донорами [94].

    6. Выводы

    В заключение, несмотря на недавние открытия, касающиеся роли NK-клеток в развитии и патогенезе AD, необходимы дополнительные усилия для дальнейшей характеристики NK-клеток в соответствии с экспрессией активирующих и ингибирующих рецепторов у пациентов с AD.Характер экспрессии хемокиновых рецепторов, участвующих в миграции NK-клеток, вместе со статусом активации NK-клеток у этих пациентов может представлять собой биомаркеры прогрессирования AD и открывать новые возможности для лечения, направленного на NK-клетки. Кроме того, необходимо дополнительно проанализировать роль стойких вирусных инфекций, таких как ЦМВ, в БА и их влияние на NK-клетки.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

    Благодарности

    Работа поддержана грантами №№ PI16 / 01615 (Рафаэлю Солане) от Министерства здравоохранения Испании, SAF2017-87538-R (Ракель Тарасона) от Министерства экономики и конкурентоспособности Испании, а также IB16164 и гранты исследовательской группе INPATT (CTS040) (GR18085) из Хунты де Эстремадура, софинансируется Европейскими фондами регионального развития «Una manera de hacer Europa».

    Интерлейкин-15 и рак: некоторые решенные и многие нерешенные вопросы

    Даже если IL-15 является многообещающим терапевтическим инструментом, необходимо отметить, что экспрессия рецепторов IL-15 и / или IL-15 может быть обнаружена в нескольких клеточные линии, происходящие от лейкемии и солидных опухолей, в которых они проявляют протуморигенные свойства.

    Гематологические злокачественные новообразования

    У людей, в отличие от мышей, 29 30 sIL-15Rα не обнаруживается или он присутствует в очень низких концентрациях в сыворотке крови HD, но он присутствует у пациентов, страдающих различными заболеваниями.37 40 Например, Т-клеточный лейкоз больших гранулярных лимфоцитов (LGL) характеризуется повышенными уровнями sIL-15Rα в сыворотке, состоящих из естественной формы sIL-15Rα, а также альтернативно сплайсированной формы sIL-15Rα, что предполагает наличие различных клеточных источников. Кроме того, экспрессия IL-15Rα также повышается в мононуклеарных клетках PB пациентов.Повышающая регуляция IL-15Rα может защищать IL-15 от протеолиза, снижать порог ответа IL-15 клеток, а sIL-15Rα в комплексе с мономерным циркулирующим IL-15 (sIL-15) может генерировать растворимый комплекс. Оба события могут участвовать в прогрессировании заболевания.37 Более того, клетки LGL экспрессируют tp-IL-15,42, который посредством передачи сигналов в цис и транс 14 18 22, может способствовать размножению лейкозных клеток. 42

    IL-15 может действовать как фактор роста и жизнеспособности злокачественных Т-клеток у пациентов с лимфомой.Поражения кожи и PB T-клетки пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой демонстрируют сверхэкспрессию как мРНК IL-15, так и белка.43 44 У этих пациентов выживаемость злокачественных T-клеток CD4 + зависит на ранних стадиях. на IL-15, поступающий из микроокружения, но во время прогрессирования заболевания злокачественные клетки за счет аутокринной продукции IL-15 могут автономно поддерживать их рост и выживание.43 При лейкемии лимфоцитарного вируса Т-клеток человека вирусный белок Tax индуцирует продукцию как IL-15, так и IL-15Rα и эти аутокринные петли IL-15 приводят к прогрессированию лейкемии.44 45 При множественной миеломе злокачественные плазматические клетки демонстрируют функциональный рецептор IL-15 с повышенной экспрессией цепи IL-15Rα и аутокринной продукцией IL-15, эти явления способствуют выживанию и пролиферации злокачественных клеток независимо от их микроокружения. 46 Все эти данные кратко изложены в (онлайн-дополнительная таблица 1).

    Солидный рак

    Повышенные уровни sIL-15Rα в сыворотке крови пациентов с раком головы и шеи и высокая внутриопухолевая концентрация IL-15 сильно коррелируют с плохим клиническим исходом.40 47 В клинических исследованиях сообщается о корреляции между высокими внутриопухолевыми концентрациями IL-15 и плохим клиническим исходом также у пациентов с раком легких.

    Что касается меланомы человека, мы ранее показали, что ИЛ-15, продуцируемый первичными культурами клеток меланомы, участвует в механизмах ускользания от опухоли и в активации провоспалительных сигналов. -15 (rhIL-15) у мышей nude вызывал развитие гораздо более агрессивных опухолей при подкожной имплантации клеток меланомы человека.50 Приведенные выше данные, 8 40 47–50 вместе с обнаружением высоких уровней sIL-15 / IL-15Rα в сыворотке пациентов с метастатической меланомой, 30 убедительно свидетельствуют о том, что образование внутриопухолевого и / или циркулирующего sIL-15 Комплексы / IL-15Rα могут способствовать развитию микросреды опухоли, благоприятной для прогрессирования опухоли и ускользания от иммунитета.

    Однако есть исключения из описанного выше поведения, поскольку в некоторых солидных опухолях комплекс IL-15 / IL-15R также может играть противоопухолевую роль.Например, у мышей, которым имплантированы различные линии опухолевых клеток, комплексы sIL-15 / IL-15Rα в большом количестве присутствуют в интерстициальной жидкости недавно имплантированных опухолей, и их экспрессия предвосхищает инфильтрацию лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, которые играют важную роль в регрессии опухоли. Напротив, относительные уровни комплексов sIL-15 / IL-15Rα низкие у мышей с развитыми опухолями и связаны с прогрессированием опухоли. Однако в запущенных опухолях комплексы sIL-15 / IL-15Rα могут быть спасены путем внутриопухолевой активации стимулятора генов интерферона, что приводит к регрессии опухоли.51 Это интригующие результаты, даже если они были получены на мышах, имплантировавших ограниченное количество клеточных линий. Было бы интересно оценить эти параметры, изучая развитие химически или вирусно-индуцированных опухолей, ища плотность стромальных клеток, продуцирующих комплексы sIL-15 / IL-15Rα, вместе с качественно-количественными характеристиками инфильтрирующих иммунокомпетентных клеток. Что касается опухолей человека, тройные отрицательные клетки рака молочной железы сверхэкспрессируют IL-15Rα, и сопутствующая экспрессия IL-15 в клетках, экспрессирующих IL-15Rα, стимулирует каскад аутокринной передачи сигналов в отсутствие IL-2Rβ- и IL-2Rγ c цепочки, способствующие пролиферации, миграции и блокированию апоптоза клеток.Тем не менее, в этой подгруппе опухолей молочной железы высокой степени совместная экспрессия IL-15 и IL-15Rα связана с лучшими результатами выживания. Вероятно, это связано с тем фактом, что IL-15 и IL-15Rα, коэкспрессируемые на раковых клетках, могут паракринно активировать инфильтрирующие мононуклеарные клетки, потенциально приводя к противоопухолевому иммунному ответу.52

    Внутрипочечный IL-15, продуцируемый канальцевыми и кортикальными клетками, играет важную роль в сохранении эпителиального гомеостаза (см. Обзор 53). Напротив, клетки карциномы почки (ПКР) не секретируют IL-15,27, но экспрессируют tmb-IL-1554 55 и не экспрессируют ни in vitro, ни in vivo цепь γ c и JAK3, ее сигнального партнера.56 Таким образом, в ПКР как рекомбинантный IL-15 (rhIL-15), так и tmb-IL-IL5 передают несбалансированный сигнал, способствующий эпителиальному мезенхимальному переходу, таким образом, действуя как протуморигенные факторы. 54 56 Напротив, стволовые клетки рака почки экспрессируют IL. -15Rα / IL-2Rβ / γ c гетеротримерный рецептор. Этот рецептор при стимуляции rhIL-15 способствует образованию поляризованных, неканцерогенных и секретирующих IL-15 эпителиальных клеток, которые ведут себя как «нормальные клетки», способные продуцировать аутокринный IL-15.53 57 Таким образом, IL-15 может проявлять одновременно проопухолевые и противоопухолевые эффекты в зависимости от подмножества вовлеченных клеток рака почки. Возникает соблазн предположить, что индукция цепи γ c , полученной in vitro в клетках ПКР с использованием ингибиторов ERK1 / 2, 53 in vivo может индуцировать модифицированное микроокружение, более подходящее для терапевтического использования IL-15.

    При раке простаты (PC) сверхэкспрессия IL-15 связана с выживаемостью без рецидивов, что позволяет предположить, что IL-15 может представлять собой потенциальный прогностический биомаркер.58 Впоследствии было показано, что IL-15 снижает миграцию и инвазию ПК-клеток in vitro и in vivo. Кроме того, присутствие IL-15 в микроокружении опухоли снижает пролиферацию и образование кровеносных сосудов, что позволяет предположить, что IL-15 может проявлять противоопухолевые эффекты, вызывая воспаление и формируя строму.59 Иммуноокрашивание 70 биоптатов рака толстой кишки и имплантация клеток рака толстой кишки человека у голых мышей показывают, что IL-15 продуцируется метастатическими клетками карциномы толстой кишки и может вызывать гиперплазию в слизистой оболочке, прилегающей к раку толстой кишки, тем самым способствуя ангиогенезу и прогрессированию опухоли.60 Кроме того, IL-15 способствует in vitro пролиферации, подвижности и инвазивности клеток рака толстой кишки человека, а также повышает их устойчивость к апоптозу. 61 Напротив, у пациентов-людей недавно было показано, что потеря IL-15 Экспрессия примерно у 30% пациентов с метастазами коррелирует с более низкой плотностью Т-клеток, уменьшением пролиферации Т-клеток, высоким риском рецидива и снижением выживаемости.62

    Вышеупомянутые результаты (обобщенные в дополнительной онлайн-таблице 2) показывают, что роль внутриопухолевого IL-15 сложна, амбивалентна и зависит от нескольких, не полностью выясненных, факторов, таких как тип продуцируемого IL-15, Изоформы цепи IL-15-Rα, участвующие в комплексах sIL-15 / IL-15Rα, присутствие функционального рецептора IL-15 на опухолевых клетках, а также их ответ на стромальный и эндогенный IL-15.Таким образом, трудно предвидеть, будет ли циркулирующий и внутриопухолевый IL-15 вести себя как друг или враг, в настоящее время мы подозреваем, что в долгосрочной перспективе роль врага проявится.

    Библиографические ссылки и примечания | Американский журнал археологии

    Рукописи заканчиваются списком всех процитированных работ в алфавитном порядке по фамилии первого автора. Исключение составляют стандартные справочные работы. Примеры цитат приведены ниже. См. Также Chicago Manual of Style (16-е изд.) 15.5–19.

    Примечания могут состоять только из обсуждения, обсуждения и библиографического цитирования или только библиографического цитирования. Библиографические ссылки в примечаниях должны располагаться в хронологическом порядке и быть взяты из списка цитируемых работ. Эти цитаты должны состоять из фамилии автора, года публикации и соответствующих включительных страниц, разделов, рисунков, табличек и т. Д. Каждое примечание не должно превышать 200 слов. В тексте не следует использовать цитаты, за исключением ссылок на первоисточники.

    Библиографические ссылки на электронные источники должны соответствовать формату печатных источников, насколько это возможно, с предоставлением достаточной информации, чтобы читатели могли найти оригинальные документы или источники информации. Если существуют печатные версии электронных источников, следует делать ссылки на самую последнюю и полную версию.

    Примечания, не содержащие дополнительной информации, должны быть отформатированы следующим образом:

    Цитируемые в одном томе труды

    1 Thomas 2005, 536–37.
    2 Квартал 2011, пл. 112.
    3 Corbier 2006, 29 n. 53.

    Многотомные цитируемые произведения

    1 Маран 1998, 1: 8–9.

    Процитировано несколько работ

    1 Карлайл 1998, 265–87; см. также Margreth 1993; Бальцер 1996, 164–82.
    2 Маргрет 1993; Бальзар 1996, 164–82; Ли 1998, 2001.

    Множественные ссылки на одно и то же произведение или автора

    1 Ланкастер 1998, 1999.
    2 Дэвис 2001, 47–106; 2006, 306.
    3 Гамильтон 2007a, 2007b.
    4 Geagan 1995a, 16–20, 42.

    Примечания, содержащие вторичное обсуждение в дополнение к исходной документации, должны быть отформатированы в стиле даты автора следующим образом:

    1 Hallager (1996, 235) отмечает, что четыре «классических» типа узелков еще не появились в MM II – III.
    2 Надпись датирована Робертом (1966, 108–18; ср.Roueché 1993, 163) до I века н.э. на основе сценария.
    3 Smith (2006, 25) рассуждает по той же схеме, что и Hall 2001, 56.

    Supra and Infra Ссылки

    Когда необходимо иметь примечания с перекрестными ссылками, используйте «выше» и «ниже» (без курсива) вместо «вверху» и «внизу»:

    31 Хотя никаких картин в комнате X (см. Выше, п. 22) не обнаружено, остатки настенных росписей были найдены на полу соседней комнаты S (Miller 1996, 54).

    Не следует использовать следующее: ad loc., Ibid, idem, inter alia, loc. cit., op. cit., passim.

    См. Список сокращений AJA названий стандартных справочников, журналов и серий книг. Сокращения древних авторов и произведений должны соответствовать приведенным в OCD 3 xxix – liv.

    Стандартные справочные материалы

    Для цитирования избранных стандартных справочников используется сокращенный формат. На эти работы следует ссылаться в примечаниях, следующих за примерами форматирования, приведенными ниже, и их можно не включать в список цитируемых работ:

    ABV , 255, нет.4 (для JD Beazley, Attic Black-Figure Vase-Painters [Oxford 1956], p. 255, item 4)
    CIL 1 (2) 327 (для Corpusintageum latinarum , vol. 1, pt. 2, номер надписи 327)
    IG 2 2 65, строка 23 (для Inscriptiones graecae , т. 2, второе издание, номер надписи 65, строка 23)
    RE 11: 1229, sv «Тимандра 1» (для А. Паули и Г. Виссова, Real-Encyclopädie der klassischen Altertumswissenschaft [1893–1978], vol.11, стр. 1229, под словом «Тимандра 1»)

    Заголовки журналов и серий

    Названия журналов или серий, которые появляются в AJA. Аббревиатуры следует указывать в сокращенной форме в списке цитируемых работ:

    Piérart, M. 2006. «Travaux de l’École française d’Athénes en 2005: Argos. Л’агора ». BCH 130: 708–13. ( BCH = Бюллетень адской корреспонденции )
    Buitron-Oliver, D. 1996. Святилище Аполлона Гилата в Курионе: Раскопки в архаической местности.SIMA 109. Йонсеред: Пауль Остромс Ферлаг. ( SIMA = Исследования в области средиземноморской археологии )

    Соответствующие библиографические ссылки в примечаниях должны соответствовать стандартному формату AJA.

    Не используйте сокращения, такие как f. или ff. для «следующих страниц»; инклюзивные ссылки на страницы, разделенные тире, должны быть процитированы следующим образом:

    7–14 100–4 523–29
    46–48 112–14 1004–7
    89–112 201–16 1396–430

    Включительно римские цифры следует давать полностью:

    xxii – xxxviii cvi – cix

    Сначала дается запись в списке цитируемых произведений, за которой следует примечание:

    Один автор

    Дайсон, С.L. 1985. Создание римской границы . Принстон: Издательство Принстонского университета.
    1 Дайсон 1985, 86.

    Два или более автора

    Аккерманс, П.М.М.Г. и Г. Шварц. 2007. Археология Сирии: от сложных охотников-собирателей до ранних городских сообществ . Кембридж: Издательство Кембриджского университета.
    1 Аккерманс и Шварц 2007, 255.

    Хантер, Дж., К. Робертс и А. Мартин. 1997. Исследования в области преступности: Введение в судебную археологию .Нью-Йорк: Рутледж.
    1 Хантер и др. 1997, 46–51.

    Редактор или переводчик как автор

    Picón, CA, ed. 2007. Искусство классического мира в Метрополитен-музее: Греция, Кипр, Этрурия, Рим . Нью-Йорк: Метрополитен-музей.
    1 Picón 2007, 409–10.

    Макинтош, Р.Дж., Дж. А. Тейнтер, С.К. Макинтош, ред. 2000. Как дует ветер: климат, история и деятельность человека .Нью-Йорк: издательство Колумбийского университета.
    1 McIntosh et al. 2000.

    Sommerstein, A.H., ed. и пер. 1982. Облака . Комедии Аристофана 3. Чикаго: Больхази-Кардуччи.
    1 Sommerstein 1982, 162 n. 52.

    Редактор или переводчик с автором

    Kaltsas, N. 2002. Скульптура в Национальном археологическом музее, Афины . Перевод Д. Харди. Лос-Анджелес: Музей Дж. Пола Гетти.
    1 Кальцас 2002, кат.нет. 48.

    Droysen, J.G. 1996. Ιστορία του Μεγάλου Αλεξάνδρου . 3-е изд. 2 тт. Перевод Р. Апостолидеса. Афины: Трапеза Пистеос.
    1 Droysen 1996, таблица 5.

    Организация или ассоциация как автор

    École Française de Rome. 1995. Les Grecs et l Occident: Actes du colloque de la villa » Kérylos « (24–25 октября 1991 г.). CÉFR 208. Рим: École Française de Rome.
    1 École Française de Rome 1995, 142–51.

    Книга в серии (с сериями в сокращениях AJA)

    Buitron-Oliver, D. 1996. Святилище Аполлона Гилата в Курионе: раскопки в архаической местности. SIMA 109. Йонсеред: Пауль Остромс Ферлаг.
    1 Buitron-Oliver 1996, 55–57.

    Книга в серии (серии не указаны в сокращениях AJA)

    Бонги Джовино, М., изд. 2001. Tarquinia: Testimonianze archeologiche e ricostruzione storica.Scavi sistemativi nell abitato. Кампань 1982–1988 гг. . Tarchna 1. Рим: L’Erma di Bretschneider.
    1 Бонги Джовино 2001, 55–98.

    Книга в нескольких изданиях

    Reitz, E.J., and E.S. Крыло. 2008. Зооархеология . 2-е изд. Кембридж: Издательство Кембриджского университета.
    1 Reitz and Wing 2008.

    Гро П. и М. Торелли. 2007. Storia dell urbanistica: Il mondo romano .Ред. Рим и Бари: Laterza.
    1 Гро и Торелли 2007, 25.

    Книга более чем в одном томе (со ссылкой на работу в целом)

    Kiderlen, M. 1995. Megale Oikia: Untersuchungen zur Entwicklung aufwendiger griechischer Stadthausarchitektur. Von der Früharchaik bis ins 3. Jhr. v. Chr. 2 тт. Хюрт: Мартин Ланге.
    1 Кидерлен 1995, 1: 247.

    Книга в более чем одном томе (со ссылкой на конкретный том)

    Каминос, Р.А. 1998. Семна-Кумма . Vol. 2, Храм Куммы . Лондон: Исследовательское общество Египта.
    1 Каминос 1998, 100–17.

    Один том в двух или более книгах

    Эванс, А.Дж. 1928. Дворец Миноса в Кноссе . Vol. 2, пт. 2. Лондон: Макмиллан.
    1 Evans 1928, 131–35.

    Книга в стадии подготовки к публикации или в печати

    Шоу, Дж. У. Скоро. Дворцовый стиль в минойской архитектуре .Филадельфия: INSTAP Academic Press.
    1 Shaw (готовится к печати, 148).

    Репринтное издание

    Sontag, S. 2002. Перепечатка. О фотографии . Лондон: Пингвин. Первоначальное издание, Нью-Йорк: Фаррар, Штраус и Жиру, 1977 г.
    1 Зонтаг 2002, 15.

    Главы или другие титульные части книги

    Snodgrass, A. 1990. «Обзорная археология и сельский пейзаж греческого города». В году Греческий город от Гомера до Александра , под редакцией О.Мюррей и С. Прайс, 113–36. Оксфорд: Oxford University Press и Clarendon Press.
    1 Snodgrass 1990, 113–19.

    Хэгг Р. 1998. «Остеология и практика греческих жертвоприношений». В г. Древнегреческий культ на основе археологических свидетельств г., под редакцией Р. Хэгга, 49–56. ActaAth 8º, 15. Стокгольм: Paul Åströms Förlag.
    1 Hägg 1998, рис. 1.

    Глава, первоначально опубликованная в другом месте

    Маркл, М.M. 1999. «La sarisse macédonienne, la lance et l’équipement connexe». В La guerre en Grèce à l époque classique , под редакцией П. Брюле и Ж. Ульхена, 149–72. Ренн: Press Universitaires de Rennes. Первоначально опубликовано в AJA 81 (1977) 323–39.
    1 Маркл 1999, 162–65.

    Мендельс, Д. 1998. «Полемический характер Manetho’s Aegyptiaca». В Идентичность, религия и историография: исследования эллинистической истории , 139–57. Журнал по изучению псевдоэпиграфов Suppl. 24. Шеффилд: Академик Шеффилда. Первоначально опубликовано в H. Verdin, G. Schepens и E. De Keyser, eds., Цели истории: исследования по греческой историографии с 4-го по 2-й век до н. Э. (Leuven: Leuven University Press, 1990).
    1 Mendels 1998, 144–50.

    Предисловие, предисловие, введение и аналогичные части книги

    de Montebello, P. 1988. Предисловие к Бронза и железо: древние артефакты Ближнего Востока в Метрополитен-музее , автор О.В. Мускарелла, 7. Нью-Йорк: Музей искусств Метрополитен.
    1 de Montebello 1988.

    Alcock, S.E., and J.F. Cherry. 2004 г. Введение в исследование Side-by-Side: сравнительные региональные исследования в Средиземноморском мире , под редакцией С.Е. Олкок и Дж. Ф. Черри, 1–9. Оксфорд: Оксбоу.
    1 Алкок и Черри 2004.

    Журнальная статья (с журналом в сокращениях AJA)

    Piérart, M. 2006. «Travaux de l’École française d’Athénes en 2005: Argos.Л’агора ». BCH 130: 708–13.
    1 Piérart 2006, 710–11.

    Журнальная статья (с журналом без сокращений AJA)

    Горен Ю. и И. Сегал. 1995. «О ранних мифах и формирующих технологиях: исследование докерамических скульптур эпохи неолита B и лепных черепов из Иерихона». Израильский химический журнал 35: 155–65.
    1 Горен и Сигал 1995, 161.

    Журнал без номера тома

    Пичард, М.P. 1992. «Архитектурная композиция из языческих храмов». CRAI : 357–74.
    1 Пичард 1992, 372–73.

    Обзоры книг

    Папантониу, Г. 2011. Обзор La Coroplastie chypriote archaïque: Identités culturelles et politiques à l époque des royaumes , автор С. Фурье. BABesch 86: 226–28.
    1 Papantoniou 2011.

    Haselberger, L. 2008. «Новое открытие архитектуры Александрии.»Обзор T . Архитектура Александрии и Египта, гр. 300 г. до н. Э. до 700 г. н.э., Дж. Маккензи. JRA 21: 703–12.
    1 Haselberger 2008, 710–11.

    Диссертация

    Палинкас, Дж. 2008. «Элевсинские ворота: входы в святилище Деметры и Кореи в Элевсине и город Элевсинион в Афинах». Кандидат наук. дисс., Университет Эмори.
    1 Палинкас 2008, 109–11.

    Доклады, читаемые на собраниях

    Мухлы, Дж.D. 2013. «Металлургия Восточного Средиземноморья в заключительном неолите / позднем энеолите: Крит выходит в международный мир». Доклад, прочитанный на 114-м ежегодном собрании Археологического института Америки, 3–6 января, Сиэтл.
    1 Muhly 2013.

    Полевые ноутбуки

    Ллойд, С. 1933–1934. «Раскопки храма Абу». Неопубликованный полевой блокнот. Чикаго: Восточный институт Чикагского университета.
    1 Ллойд 1933–1934 гг.

    Моммзен, Т.1883. Res gestae divi Augusti ex памятник Ancyrano et Apolloniensi . Берлин: частное издание.
    1 Моммзен 1883, 25.

    Christie’s. 2007. Древности . Аукционный каталог 1846 года. 8 июня 2007 года, Нью-Йорк.
    1 Christie’s 2007, кат. нет. 25.

    Hôtel Drouot. 1921. Коллекция Hirsch (première vente): Орфеврери, бронза, пьер, мрамор, керамика и веррери; Trouvaille de Sala Consilina; слоновая кость, enluminures, terres cuites .Каталог аукционов. 30 июня — 2 июля 1921 г., Париж.
    1 Hôtel Drouot 1921.

    Werke ägyptischer Kunst von der Frühzeit bis zur Spätantike . 1974. Аукционный каталог 49. Базель: Münzen und Medaillen A.G.
    1 Werke ägyptischer Kunst 1974.

    Карта на одном листе

    Национальное географическое общество. 1997. Южная Азия, с Афганистаном и Мьянмой . Карта. Масштаб 1: 7 345 000, 1 дюйм = 116 миль. Вашингтон, округ Колумбия: Национальное географическое общество.
    1 Национальное географическое общество 1997.

    Карта в серии

    Геологическая служба США. 1999. Юго-Западный штат Мэн. Карта. Версия 4. Масштаб 1: 40 000. Северо-восточная топографическая серия V-1. Рестон, Вирджиния: Министерство внутренних дел США.
    1 Геологическая служба США 1999 г.

    Сначала дается запись в списке цитируемых произведений, за которой следует примечание:

    Домашняя страница веб-сайта

    Лаван, Л., и А. Геринг. 2009. Раскопки Кент-Берлин Остия . http://lateantiqueostia.wordpress.com.
    1 Лаван и Геринг (2009) недавно разработали проект для изучения этой темы.

    Дополнительная страница веб-сайта

    Lavan, L., and A. Gering. 2010, 26 ноября. «Кости открывают новую историю». Раскопки Кент-Берлин Остия . http://lateantiqueostia.wordpress.com/2010/11/26/bones-bring-a-new-story.
    1 Лаван и Геринг 2010, 26 ноября.

    Статья в онлайн-журнале

    Iverson, P. 2008, 3 сентября. «Виртуальный семинар по некоторым неопубликованным надписям из Коринфа IX». Текущая эпиграфика . www.currentepigraphy.org/2008/09/03/virtual-seminar-on-some-unpublished-inscriptions-from-corinth-ix.
    1 Они до сих пор остаются неопубликованными, хотя Iverson (2008) предложил виртуальный семинар по надписям.

    Онлайн-статья PDF

    Морони, М.2008. «Следует ли включать Сасанидский Иран в эпоху поздней античности?» Сасаника . www.sasanika.org/wp-content/uploads/e-sasanika1-Morony4.pdf.
    1 Дурень 2008.

    Онлайн-графика

    Крейн, г. 1990, май. Проект Персей . www.perseus.tufts.edu/hopper/image?img=Perseus:image:1990.20.0057.
    1 Остатки южной стены пропилона можно увидеть у Крейна (1990).

    Интернет-карта

    Геологическая служба США.2006. 1 Arc Вторая сцена SRTM_ffB03_p189r032, Filled Finished B . Карта. Миссия Shuttle Radar Topography. Колледж-Парк, штат Мэриленд: Глобальный фонд земельного покрова, Университет Мэриленда. http://glcf.umd.edu/data/srtm/.
    1 Геологическая служба США, 2006 г.

    CD-ROM

    Duchêne, H., and S. Girerd. 1998. Делос: База данных археологических изображений (версия для США). Перевод Н.К. Раух, Р.Ф. Таунсенд и Дж. К. Беднар. Нью-Йорк: Educagri Éditions.
    1 Duchêne and Girerd (1998, рис. 4278) иллюстрируют эллинистическую бронзовую доску из фонтана Миной, изображающую Гекату у алтаря.

    Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

    Абдель-Хак, Х., Комета, М.Ф., Палмери, М., Леоне, М.Г., Сильвестрини, Б., и Сасо, Л. Расслабляющие эффекты Hydrastis canadensis L. и его основные алкалоиды на изолированной трахее морской свинки. Pharmacol Toxicol. 2000; 87 (5): 218-222. Просмотреть аннотацию.

    Баббар, О.П., Чхатвал В. К., Рэй И. Б. и Мехра М. К. Действие глазных капель берберина хлорида на клинически положительных пациентов с трахомой. Индийский J Med Res. 1982; 76 Приложение: 83-88. Просмотреть аннотацию.

    Бхоумик, С. К., Хандли, О. Т. и Реттиг, К. Р. Тяжелая гипернатриемия и гиперосмоляльность, усугубленные травяным препаратом у пациента с диабетическим кетоацидозом. Clin Pediatr (Phila) 2007; 46 (9): 831-834. Просмотреть аннотацию.

    Bolle P, Cometa MF, Palmery M и др. Ответ детрузора кролика на общий экстракт и основные алкалоиды Hydrastis canadensis.Фитотерапевтические исследования 1998; 12: S86-S88.

    Cheng, Z., Pang, T., Gu, M., Gao, AH, Xie, CM, Li, JY, Nan, FJ, and Li, J. Стимулированное берберином поглощение глюкозы миотрубками L6 включает как AMPK, так и p38 MAPK. Biochim.Biophys. Acta 2006; 1760 (11): 1682-1689. Просмотреть аннотацию.

    Чоудри В. П., Сабир М. и Бхиде В. Н. Берберин при лямблиозе. Indian Pediatr. 1972; 9 (3): 143-146. Просмотреть аннотацию.

    Chun YT, Yip TT, Lau KL и др. Биохимическое исследование гипотензивного действия берберина на крысах.Gen Pharmac 1979; 10: 177-182. Просмотреть аннотацию.

    Chung, JG, Chen, GW, Hung, CF, Lee, JH, Ho, CC, Ho, HC, Chang, HL, Lin, WC и Lin, JG Влияние берберина на активность ариламин-N-ацетилтрансферазы и 2- образование аддукта аминофлуорен-ДНК в клетках лейкемии человека. Ам Дж. Чин Мед 2000; 28 (2): 227-238. Просмотреть аннотацию.

    Chung, JG, Wu, LT, Chu, CB, Jan, JY, Ho, CC, Tsou, MF, Lu, HF, Chen, GW, Lin, JG и Wang, TF Влияние берберина на ариламин N-ацетилтрансферазу активность в опухолевых клетках мочевого пузыря человека.Food Chem Toxicol 1999; 37 (4): 319-326. Просмотреть аннотацию.

    Комета М.Ф., Абдель-Хак Х. и Палмери М. Спазмолитическое действие Hydrastis canadensis L. на матку крысы и трахею морской свинки. Фитотерапевтические исследования 1998; 12 (приложение 1): S83-S85.

    Десаи, А. Б., Шах, К. М., и Шах, Д. М. Берберин в лечении диареи. Indian Pediatr. 1971; 8 (9): 462-465. Просмотреть аннотацию.

    Доггрелл, С. А. Берберин — новый подход к снижению холестерина. Эксперт.Опин.исследование.Лекарства 2005; 14 (5): 683-685.Просмотреть аннотацию.

    Дутта Н.К. и Пансе М.В. Польза берберина (алкалоида из Berberis aristata) при лечении холеры (экспериментальная). Индийский журнал J Med Res 1962; 50 (5): 732-736.

    Фукуда, К., Хибия, Ю., Муто, М., Кошиджи, М., Акао, С., и Фудзивара, Н. Ингибирование берберином транскрипционной активности циклооксигеназы-2 в раковых клетках толстой кишки человека. J Ethnopharmacol. 1999; 66 (2): 227-233. Просмотреть аннотацию.

    Го, Ю., Чен, Ю., Тан, З. Р., Клаассен, К. Д., и Чжоу, Х.H. Повторное введение берберина ингибирует цитохромы P450 у человека. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68 (2): 213-217. Просмотреть аннотацию.

    Hajnicka, V., Kost’alova, D., Svecova, D., Sochorova, R., Fuchsberger, N., and Toth, J. Влияние активных соединений Mahonia aquifolium на продукцию интерлейкина-8 в моноцитарной клетке человека линия ТНП-1. Planta Med 2002; 68 (3): 266-268. Просмотреть аннотацию.

    Хаясака, С., Кодама, Т., и Охира, А. Традиционные японские лекарственные травы (кампо) и лечение глазных болезней: обзор.Ам Дж. Чин Мед 2012; 40 (5): 887-904. Просмотреть аннотацию.

    Hong, Y., Hui, S. S., Chan, B. T. и Hou, J. Влияние берберина на уровни катехоламинов у крыс с экспериментальной гипертрофией сердца. Life Sci. 4-18-2003; 72 (22): 2499-2507. Просмотреть аннотацию.

    Ху, Ю., Эли, Э.А., Киттельсруд, Дж., Ронан, П.Дж., Мангер, К., Дауни, Т., Болен, К., Каллахан, Л., Мансон, В., Янке, М., Маршалл, Л.Л., Нельсон, К., Хьюзенга, П., Хансен, Р., Саунди, Т.Дж., и Дэвис, Г.Е. Гиполипидемический эффект берберина у людей и крыс.Фитомедицина. 7-15-2012; 19 (10): 861-867. Просмотреть аннотацию.

    Хуэй, К. К., Ю, Дж. Л., Чан, В. Ф. и Цзе, Э. Взаимодействие берберина с альфа-2-адренорецепторами тромбоцитов человека. Life Sci. 1991; 49 (4): 315-324. Просмотреть аннотацию.

    Иидзука, Н., Миямото, К., Окита, К., Тангоку, А., Хаяси, Х., Ёсино, С., Абэ, Т., Мориока, Т., Хазама, С., и Ока, М. Ингибирующее действие Coptidis Rhizoma и берберина на пролиферацию клеточных линий рака пищевода человека. Cancer Lett 1-1-2000; 148 (1): 19-25.Просмотреть аннотацию.

    Иноуэ, К., Кульсум, У., Чоудхури, С. А., Фудзисава, С., Исихара, М., Йоко, И., и Сакагами, Х. Опухолевая цитотоксичность и активность берберинов, индуцирующая апоптоз. Anticancer Res 2005; 25 (6B): 4053-4059. Просмотреть аннотацию.

    Ивановская Н., Филипов С. Исследование противовоспалительного действия экстракта корня Berberis vulgaris, фракций алкалоидов и чистых алкалоидов. Int J Immunopharmac 1996; 18 (10): 553-561.

    Жантова С., Ципак Л., Чернакова М., и Костялова, Д. Влияние берберина на пролиферацию, клеточный цикл и апоптоз в клетках HeLa и L1210. J Pharm Pharmacol 2003; 55 (8): 1143-1149. Просмотреть аннотацию.

    Jeong, H. W., Hsu, K. C., Lee, J. W., Ham, M., Hu, J. Y., Shin, H. J., Kim, W. S. и Kim, J. B. Берберин подавляет провоспалительные реакции посредством активации AMPK в макрофагах. Am J Physiol Endocrinol. Metab 2009; 296 (4): E955-E964. Просмотреть аннотацию.

    Kamat SA. Клинические испытания гидрохлорида берберина для контроля диареи при остром гастроэнтерите.Дж. Ассошиэйтед врачей, Индия, 1967; 15: 525-529.

    Канеда Ю., Танака Т. и Со Т. Влияние берберина, растительного алкалоида, на рост анаэробных простейших в аксенической культуре. Tokai J Exp Clin Med 1990; 15 (6): 417-423.

    Канеда Ю., Тории М., Танака Т. и др. Влияние сульфата берберина на рост и структуру Entamoeba histolytica, Giardia lamblia и Trichomonas vaginalis in vitro. Анналы тропической медицины и паразитологии 1991; 85 (4): 417-425.

    Khin, Maung U.и Нве, Нве Вай. Влияние берберина на энтеротоксин-индуцированное накопление кишечной жидкости у крыс. J Diarrheal Dis Res 1992; 10 (4): 201-204. Просмотреть аннотацию.

    Khin, Maung U., Myo, Khin, Nyunt, Nyunt Wai, Aye, Kyaw, and Tin, U. Клинические испытания берберина при острой водянистой диарее. Br.Med.J. (Clin.Res.Ed) 12-7-1985; 291 (6509): 1601-1605. Просмотреть аннотацию.

    Khin-Maung U, Myo-Khin, Nyunt-Nyunt-Wai и др. Клинические испытания высоких доз берберина и тетрациклина при холере. J. Diarrheal Dis Res. 1987; 5 (3): 184-187.

    Kim, HS, Kim, MJ, Kim, EJ, Yang, Y., Lee, MS и Lim, JS Активация AMPK, индуцированная берберином, подавляет метастатический потенциал клеток меланомы за счет снижения активности ERK и экспрессии белка COX-2 . Биохимия Фармакол 2-1-2012; 83 (3): 385-394. Просмотреть аннотацию.

    Kim, WS, Lee, YS, Cha, SH, Jeong, HW, Choe, SS, Lee, MR, Oh, GT, Park, HS, Lee, KU, Lane, MD и Kim, JB Берберин улучшает липидную дисрегуляцию при ожирении, контролируя центральную и периферическую активность AMPK.Am J Physiol Endocrinol. Metab 2009; 296 (4): E812-E819. Просмотреть аннотацию.

    Kong, W., Wei, J., Abidi, P., Lin, M., Inaba, S., Li, C., Wang, Y., Wang, Z., Si, S., Pan, H ., Wang, S., Wu, J., Wang, Y., Li, Z., Liu, J., and Jiang, JD. Берберин — это новый препарат, снижающий уровень холестерина, действующий по уникальному механизму, отличному от статинов. Нат Мед 2004; 10 (12): 1344-1351. Просмотреть аннотацию.

    Ковалевски, З., Мрозикевич, А., Бобкевич, Т., Дрост, К., и Хладон, Б. [Токсичность сульфата берберина].Acta Pol.Pharm 1975; 32 (1): 113-120. Просмотреть аннотацию.

    Кулькарни, С. К., Дандия, П. К., и Варандани, Н. Л. Фармакологические исследования сульфата берберина. Jpn.J Pharmacol. 1972; 22 (1): 11-16. Просмотреть аннотацию.

    Куо, К. Л., Чи, С. В. и Лю, Т. Ю. Модуляция апоптоза берберином посредством ингибирования экспрессии циклооксигеназы-2 и Mcl-1 в клетках рака полости рта. In Vivo 2005; 19 (1): 247-252. Просмотреть аннотацию.

    Kuo, C.L., Chou, C.C. и Yung, B.Y. Комплексы берберина с ДНК в индуцированном берберином апоптозе в лейкозных клетках HL-60 человека.Cancer Lett 7-13-1995; 93 (2): 193-200. Просмотреть аннотацию.

    Лахири С. и Датта Н.К. Берберин и левомицетин в лечении холеры и тяжелой диареи. Журнал Индийской медицинской ассоциации 1967; 48 (1): 1-11. Просмотреть аннотацию.

    Лау, К. В., Яо, X. Q., Чен, З. Ю., Ко, В. Х. и Хуанг, Ю. Сердечно-сосудистые действия берберина. Cardiovasc Drug Rev 2001; 19 (3): 234-244. Просмотреть аннотацию.

    Lee, S., Lim, H.J., Park, H.Y., Lee, K. S., Park, J. H., and Jang, Y. Берберин ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудов крыс in vitro и улучшает образование неоинтимы после баллонного повреждения in vivo.Берберин улучшает формирование неоинтимы у крыс. Атеросклероз 2006; 186 (1): 29-37. Просмотреть аннотацию.

    Ли, Ю.С., Ким, В.С., Ким, К.Х., Юн, MJ, Чо, HJ, Шен, Й., Йе, Дж.М., Ли, СН, О, В.К., Ким, Коннектикут, Хонен-Беренс, К., Gosby, A., Kraegen, EW, James, DE, и Kim, JB. Берберин, натуральный растительный продукт, активирует AMP-активированную протеинкиназу с полезными метаболическими эффектами при диабетических и инсулинорезистентных состояниях. Диабет 2006; 55 (8): 2256-2264. Просмотреть аннотацию.

    Li XB. [Контролируемое клиническое испытание с участием младенцев и детей, сравнивающее пакетики Lacteol Fort с двумя контрольными противодиарейными препаратами]. Ann Pediatr 1995; 42 (6): 396-401.

    Ли, Х., Мияхара, Т., Тэдзука, Ю., Намба, Т., Судзуки, Т., Доваки, Р., Ватанабе, М., Немото, Н., Тонами, С., Сето, Х. ., и Кадота, С. Влияние формул кампо на резорбцию костей in vitro и in vivo. II. Детальное изучение берберина. Биол Фарм Булл 1999; 22 (4): 391-396. Просмотреть аннотацию.

    Линь, К.С., Као, С. Т., Чен, Г. В., Хо, Х. С. и Чанг, Дж. Г. Апоптоз клеток лейкемии человека HL-60 и клеток лейкемии мыши WEHI-3, индуцированный берберином через активацию каспазы-3. Anticancer Res 2006; 26 (1A): 227-242. Просмотреть аннотацию.

    Лин, Дж. Г., Чанг, Дж. Г., Ву, Л. Т., Чен, Г. В., Чанг, Х. Л. и Ван, Т. Ф. Влияние берберина на активность ариламин-N-ацетилтрансферазы в опухолевых клетках толстой кишки человека. Ам Дж. Чин Мед 1999; 27 (2): 265-275. Просмотреть аннотацию.

    Лин, Дж. П., Янг, Дж.S., Lee, J.H., Hsieh, W. T. и Chung, J. G. Берберин индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в клеточной линии SNU-5 карциномы желудка человека. Мир Дж. Гастроэнтерол. 1-7-2006; 12 (1): 21-28. Просмотреть аннотацию.

    Лин, С., Цай, С. С., Ли, К. С., Ван, Б. В., Лиу, Дж. Ю. и Шю, К. Г. Берберин подавляет экспрессию HIF-1альфа за счет усиленного протеолиза. Мол Фармакол 2004; 66 (3): 612-619. Просмотреть аннотацию.

    Лю CX, Сяо П.Г. и Лю Г.С. Исследования растительных ресурсов, фармакологии и клинического лечения бербамином.Фитотерапевтические исследования 1991; 5: 228-230.

    Lu, SS, Yu, YL, Zhu, HJ, Liu, XD, Liu, L., Liu, YW, Wang, P., Xie, L. и Wang, GJ Берберин способствует глюкагоноподобному пептиду-1 ( 7-36) секреция амида у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом. J Endocrinol. 2009; 200 (2): 159-165. Просмотреть аннотацию.

    Мантена, С. К., Шарма, С. Д. и Катияр, С. К. Берберин, натуральный продукт, индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G1 и каспазо-3-зависимый апоптоз в клетках карциномы предстательной железы человека.Mol Cancer Ther 2006; 5 (2): 296-308. Просмотреть аннотацию.

    Марацци, Г., Каччиотти, Л., Пелличча, Ф., Иайя, Л., Вольтеррани, М., Каминити, Г., Спосато, Б., Массаро, Р., Гриеко, Ф., и Розано, G. Долгосрочные эффекты нутрицевтиков (берберин, красный дрожжевой рис, поликозанол) у пожилых пациентов с гиперхолестеринемией. Adv.Ther 2011; 28 (12): 1105-1113. Просмотреть аннотацию.

    Марин-Нето, Дж. А., Масиэль, Б. С., Секчес, А. Л., и Галло, Джуниор Л. Сердечно-сосудистые эффекты берберина у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью.Clin.Cardiol. 1988; 11 (4): 253-260. Просмотреть аннотацию.

    Meng, S., Wang, L. S., Huang, Z. Q., Zhou, Q., Sun, Y. G., Cao, J. T., Li, Y. G., и Wang, C. Q. Берберин уменьшает воспаление у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства. Clin Exp. Pharmacol Physiol 2012; 39 (5): 406-411. Просмотреть аннотацию.

    Mikkelsen SL и Ash KO. Прелюбодеи вызывают ложноотрицательные результаты при тестировании на запрещенные наркотики. Clin Chem 1988; 34 (11): 2333-2336. Просмотреть аннотацию.

    Митани, Н., Murakami, K., Yamaura, T., Ikeda, T. и Saiki, I. Ингибирующее действие берберина на метастазирование средостенных лимфатических узлов, вызванное ортотопической имплантацией карциномы легкого Льюиса. Cancer Lett. 4-10-2001; 165 (1): 35-42. Просмотреть аннотацию.

    Miyazaki, H., Shirai, E., Ishibashi, M., Hosoi, K., Shibata, S., and Iwanaga, M. Количественное определение хлорида берберина в моче человека с использованием мониторинга выбранных ионов в режиме полевой десорбции . Биомед. Масс-спектрометрия. 1978; 5 (10): 559-565. Просмотреть аннотацию.

    Мохан М., Пант К. Р., Ангра С. К. и Махаджан В. М. Берберин при трахоме. (Клиническое испытание). Индийский J Ophthalmol. 1982; 30 (2): 69-75. Просмотреть аннотацию.

    Национальная токсикологическая программа. Исследования токсикологии и канцерогенеза порошка корня желтокорня (Hydrastis Canadensis) на крысах F344 / N и мышах B6C3F1 (исследования кормов). Натл. Токсикол. Программа, технический представитель. 2010; (562): 1-188. Просмотреть аннотацию.

    Нисида, С., Кикуичи, С., Йошиока, С., Цубаки, М., Фуджи, Ю., Мацуда, Х., Кубо, М., и Иримаджири, К. Индукция апоптоза в клетках HL-60, обработанных лекарственными травами. Ам Дж. Чин Мед 2003; 31 (4): 551-562. Просмотреть аннотацию.

    Паланисами А., Халлер К. и Олсон К. Р. Реакция светочувствительности у женщины, принимающей травяные добавки, содержащие женьшень, желтокорень и пчелиную пыльцу. J Toxicol.Clin Toxicol. 2003; 41 (6): 865-867. Просмотреть аннотацию.

    Palasuntheram C, Iyer KS, de Silva LB и др. Антибактериальная активность Coscinium fenestratum Colebr против Clostridium tetani.Ind J Med Res 1982; 76 (Suppl): 71-76.

    Peng, W. H., Hsieh, M. T. и Wu, C. R. Влияние длительного введения берберина на скополамин-индуцированную амнезию у крыс. Jpn J Pharmacol 1997; 74 (3): 261-266. Просмотреть аннотацию.

    Раббани Г. Механизм и лечение диареи, вызванной холерным вибрионом и кишечной палочкой: роль лекарств и простагландинов. Датский медицинский бюллетень 1996; 43: 173-185.

    Рехман Дж., Диллоу Дж. М., Картер С. М. и др. Повышенная продукция антиген-специфических иммуноглобулинов G и M после обработки in vivo лекарственными растениями Echinacea angustifolia и Hydrastis canadensis.Письма иммунологии 1999; 68: 391-395.

    Sabir M и Bhide NK. Изучение некоторых фармакологических действий берберина. Инд. J. Physiol & Pharmac 1971; 15 (3): 111-132.

    Сабир М., Махаджан В.М., Мохапатра Л.Н. и др. Экспериментальное изучение антитрахомного действия берберина. Индийский журнал J Med Res 1976; 64 (8): 1160-1167. Просмотреть аннотацию.

    Sack, R. B. и Froehlich, J. L. Берберин подавляет секреторный ответ кишечника на энтеротоксины Vibrio cholerae и Escherichia coli. Заражение иммунной.1982; 35 (2): 471-475. Просмотреть аннотацию.

    Сеу В.К., Ферранте А., Самморс А. и др. Сравнительные эффекты тетрандрина и бербамина на продукцию воспалительных цитокинов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли. Науки о жизни 1992; 50 (8): pl-53-pl-58.

    Sevior, DK, Hokkanen, J., Tolonen, A., Abass, K., Tursas, L., Pelkonen, O., and Ahokas, JT. Быстрый скрининг коммерчески доступных растительных продуктов для ингибирования основного цитохрома печени человека Ферменты P450 с использованием коктейля N-in-one.Xenobiotica 2010; 40 (4): 245-254. Просмотреть аннотацию.

    Shaffer, J. E. Инотропная и хронотропная активность берберина на изолированном предсердии морской свинки. J. Cardiovasc Pharmacol 1985; 7 (2): 307-315. Просмотреть аннотацию.

    Шанбхаг, С. М., Кулкарни, Х. Дж., И Гайтонде, Б. Б. Фармакологическое действие берберина на центральную нервную систему. Jpn.J Pharmacol 1970; 20 (4): 482-487. Просмотреть аннотацию.

    Шарда округ Колумбия. Берберин в лечении диареи младенчества и детства. Дж. Индиан М. А 1970; 54 (1): 22-24.

    Шарма Р., Джоши К. К. и Гоял Р. К.. Таннат берберина при острой диарее. Индийская педиатрия 1970; 7 (9): 496-501.

    Sheng WD, Jiddawi MS, Hong XQ и др. Лечение устойчивой к хлорохину малярии пириметамином в сочетании с берберином, тетрациклином или котримоксазолом. Восточноафриканский медицинский журнал 1997; 74 (5): 283-284.

    Sriwilaijareon, N., Petmitr, S., Mutirangura, A., Ponglikitmongkol, M., and Wilairat, P. Специфичность теломеразы Plasmodium falciparum и ее ингибирование берберином.Паразитол. ИНТ 2002; 51 (1): 99-103. Просмотреть аннотацию.

    Сан Д., Кортни Х.С. и Бичи Э. Сульфат берберина блокирует прикрепление Streptococcus pyogenes к эпителиальным клеткам, фибронектину и гексадекану. Противомикробные агенты и химиотерапия 1988; 32 (9): 1370-1374.

    Swabb, E. A., Tai, Y. H., and Jordan, L. Обращение индуцированной холерным токсином секреции в подвздошной кишке крысы просветным берберином. Am J Physiol 1981; 241 (3): G248-G252. Просмотреть аннотацию.

    Tai YH, Feser JF, Marnane WG и др.Антисекреторные эффекты берберина в подвздошной кишке крыс. Am J Physiol 1981; 241: G253-G258.

    Тай, Й. Х., Фезер, Дж. Ф., Марнейн, В. Г. и Дежо, Дж. Ф. Антисекреторные эффекты берберина в подвздошной кишке крысы. Am J Physiol 1981; 241 (3): G253-G258. Просмотреть аннотацию.

    Тайс Р. Золотистый (Hydrastis canadensis L.) и два входящих в его состав алкалоида: берберин [2086-83-1] и гидрастин [118-08-1]. Обзор токсикологической литературы. 1997; i-vi, 1-52.

    Трипати YB и Шукла SD. Berberis Artistata подавляет агрегацию тромбоцитов кролика, вызванную PAF.Фитотерапевтические исследования 1996; 10: 628-630.

    Vik-Mo, H, Faria DB, Cheung W. и др. Благоприятное влияние берберина на функцию левого желудочка у собак с сердечной недостаточностью. Клинические исследования 1983; 31 (2): 224a.

    Wang, DY, Yeh, CC, Lee, JH, Hung, CF и Chung, JG Берберин ингибировал активность ариламин-N-ацетилтрансферазы и экспрессию генов и образование аддуктов ДНК при злокачественной астроцитоме человека (G9T / VGH) и мультиформной глиобластоме мозга ( GBM 8401) ячеек. Neurochem.Res 2002; 27 (9): 883-889. Просмотреть аннотацию.

    Wang, N., Feng, Y., Cheung, F., Chow, OY, Wang, X., Su, W., and Tong, Y. Сравнительное исследование гепатопротекторного действия медвежьей желчи и водного Coptidis Rhizoma экстракт экспериментального фиброза печени у крыс. BMC.Complement Altern.Med 2012; 12: 239. Просмотреть аннотацию.

    Wang, Q., Zhang, M., Liang, B., Shirwany, N., Zhu, Y., and Zou, MH Активация AMP-активированной протеинкиназы необходима для индуцированного берберином снижения атеросклероза у мышей: роль разобщающего белка 2.PLoS.One. 2011; 6 (9): e25436. Просмотреть аннотацию.

    Wang, Y., Jia, X., Ghanam, K., Beaurepaire, C., Zidichouski, J., and Miller, L. Берберин и растительные станолы синергетически ингибируют абсорбцию холестерина у хомяков. Атеросклероз 2010; 209 (1): 111-117. Просмотреть аннотацию.

    Вэй, В., Чжао, Х., Ван, А., Суй, М., Лян, К., Дэн, Х., Ма, Ю., Чжан, Ю., Чжан, Х., и Гуань, Y. Клиническое исследование краткосрочного эффекта берберина в сравнении с метформином на метаболические характеристики женщин с синдромом поликистозных яичников.Eur J Endocrinol. 2012; 166 (1): 99-105. Просмотреть аннотацию.

    Winek CL, Elzein EO, Wahba WW и др. Вмешательство травяных напитков в анализ мочи на предмет злоупотребления наркотиками. Журнал аналитической токсикологии 1993; 17: 246-247.

    Wu, H.L., Hsu, C.Y., Liu, W.H. и Yung, B.Y. Индуцированный берберином апоптоз клеток лейкемии человека HL-60 связан с подавлением активности нуклеофозмина / B23 и теломеразы. Int J Cancer 6-11-1999; 81 (6): 923-929. Просмотреть аннотацию.

    Ву, Дж.Ф. и Лю Т. П. [Влияние берберина на агрегацию тромбоцитов и уровни TXB2 и 6-кето-PGF1 альфа в плазме у крыс с обратимой окклюзией средней мозговой артерии]. Яо Сюэ. Сюэ Бао. 1995; 30 (2): 98-102. Просмотреть аннотацию.

    Ву, С. Н., Ю, Х. С., Ян, С. Р., Ли, Х. Ф. и Ю, К. Л. Ингибирующие эффекты берберина на токи калия, активируемые напряжением и кальцием, в клетках миеломы человека. Life Sci 1998; 62 (25): 2283-2294. Просмотреть аннотацию.

    Сюй, М.Г., Ван, Дж. М., Чен, Л., Ван, Ю., Янг, З., и Тао, Дж. Мобилизация циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, индуцированная берберином, улучшает эластичность мелких артерий человека. J Hum. Hypertens 2008; 22 (6): 389-393. Просмотреть аннотацию.

    Инь, Дж., Гао, З., Лю, Д., Лю, З., и Е, Дж. Берберин улучшает метаболизм глюкозы за счет индукции гликолиза. Am J Physiol Endocrinol. Metab 2008; 294 (1): E148-E156. Просмотреть аннотацию.

    Инь, Дж., Син, Х. и Йе, Дж. Эффективность берберина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Метаболизм 2008; 57 (5): 712-717.Просмотреть аннотацию.

    Юнт, Г., Цянь, Ю., Мур, Д., Басила, Д., Уэст, Дж., Алдапе, К., Арволд, Н., Шалев, Н., и Хаас-Коган, Д. Берберин сенсибилизирует клетки глиомы человека, но не нормальные глиальные клетки, к ионизирующему излучению in vitro. J Exp Ther Oncol. 2004; 4 (2): 137-143. Просмотреть аннотацию.

    Юань, Дж., Шен, X. З. и Чжу, X. С. [Влияние берберина на время прохождения через тонкий кишечник человека]. Чжунго Чжун. Си.И.Цзе.Хэ.За Чжи. 1994; 14 (12): 718-720. Просмотреть аннотацию.

    Цзэн, Х.и Zeng, X. Связь между клиническими эффектами берберина на тяжелую застойную сердечную недостаточность и его концентрацией в плазме изучалась методом ВЭЖХ. Биомедицинская хроматография 1999; 13 (7): 442-444. Просмотреть аннотацию.

    Чжан, Х., Вэй, Дж., Сюэ, Р., Ву, JD, Чжао, В., Ван, ZZ, Ван, СК, Чжоу, ZX, Сонг, DQ, Ван, YM, Пан, HN, Kong, WJ, и Jiang, JD Берберин снижает уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет увеличения экспрессии рецепторов инсулина. Метаболизм 2010; 59 (2): 285-292.Просмотреть аннотацию.

    Чжан М.Ф. и Шен Ю.К. [Противодиарейные и противовоспалительные эффекты берберина]. Чжунго Яо Ли Сюэ Бао. 1989; 10 (2): 174-176. Просмотреть аннотацию.

    Чжан, Ю., Ли, Х., Цзоу, Д., Лю, В., Ян, Дж., Чжу, Н., Хо, Л., Ван, М., Хун, Дж., Ву, П ., Рен, Г., и Нинг, Г. Лечение диабета 2 типа и дислипидемии с помощью природного растительного алкалоида берберина. J Clin Endocrinol. Metab 2008; 93 (7): 2559-2565. Просмотреть аннотацию.

    Чжоу, Дж. Ю., Чжоу, С. В., Чжан, К.Б., Тан, Дж. Л., Гуан, Л. X., Ин, Ю., Сюй, Ю., Чжан, Л., и Ли, Д. Д. Хронические эффекты берберина на кровь, метаболизм глюколипидов в печени и экспрессию PPAR в печени у крыс с диабетической гиперлипидемией. Биол Фарм Булл. 2008; 31 (6): 1169-1176. Просмотреть аннотацию.

    Чжу Б. и Аренс Ф.А. Влияние берберина на кишечную секрецию, опосредованную термостабильным энтеротоксином Escherichia coli в тощей кишке свиней. Am J Vet Res 1982; 43 (9): 1594-1598.

    Чжу Б. и Аренс Ф. Антисекреторные эффекты берберина с морфином, клонидином, L-фенилэфрином, йохимбином или неостигмином на тощую кишку свиньи.Eur J Pharmacol 12-9-1983; 96 (1-2): 11-19. Просмотреть аннотацию.

    Кофлан К.А., Валентин Р.Дж., Рудерман Н.Б., Саха А.К. Активация AMPK: терапевтическая цель при диабете 2 типа? Синдр диабета, метаболизма, ожирения, 2014; 7: 241-53. Просмотреть аннотацию.

    Абурашед Э.А., Хан ИА. Определение гидрастина и берберина в пищевых добавках, содержащих желтокорень, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. J Pharm Sci. 2001; 90 (7): 817-22. Просмотреть аннотацию.

    Amin AH, Subbaiah TV, Abbasi KM. Сульфат берберина: антимикробная активность, биологические исследования и механизм действия.Дж. Микробиол 1969; 15: 1067-76. Просмотреть аннотацию.

    Ang ES, Lee ST, Gan CS и др. Оценка роли альтернативной терапии в лечении ожоговых ран: рандомизированное исследование, сравнивающее влажную мазь от ожоговых воздействий с традиционными методами лечения пациентов с ожогами второй степени. МедГенМед 2001; 3: 3. Просмотреть аннотацию.

    Анис К.В., Раджешкумар Н.В., Куттан Р. Ингибирование химического канцерогенеза берберином у крыс и мышей. J Pharm Pharmacol 2001; 53: 763-8. . Просмотреть аннотацию.

    Arinaga S, Karimine N, Takamuku K и др. Повышенная индукция активности лимфокинов-киллеров после введения лентинана у пациентов с карциномой желудка. Int J Immunopharmac 1992; 14: 535-539. Просмотреть аннотацию.

    Bhide MB, Chavan SR, Dutta NK. Поглощение, распределение и выведение берберина. Индийский журнал J Med Res 1969; 57: 2128-31. Просмотреть аннотацию.

    Коричневый PN, Роман MC. Определение гидрастина и берберина в сырье, экстрактах и ​​диетических добавках желтокорня методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ: совместное исследование.J AOAC Int. 2008; 91 (4): 694-701. Просмотреть аннотацию.

    Budzinski JW, Фостер BC, Vandenhoek S, Arnason JT. Оценка in vitro ингибирования человеческого цитохрома P450 3A4 выбранными коммерческими экстрактами трав и настойками. Фитомедицина 2000; 7: 273-82. Просмотреть аннотацию.

    Мясник Нью-Джерси, Минчин РФ. Ариламин-N-ацетилтрансфераза 1: новая лекарственная мишень при развитии рака. Pharmacol Rev 2012; 64 (1): 147-65. Просмотреть аннотацию.

    Чан Э. Вытеснение билирубина из альбумина берберином.Биол новорожденных 1993; 63: 201-8. Просмотреть аннотацию.

    Чаттерджи П., Франклин MR. Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами. Drug Metab Dispos 2003; 31: 1391-7. Просмотреть аннотацию.

    Cicero, AF, Rovati LC, and Setnikar I. Эулипидемические эффекты берберина, вводимого отдельно или в сочетании с другими естественными средствами, снижающими уровень холестерина. Простое слепое клиническое исследование. Arzneimittelforschung.2007; 57: 26-30. Просмотреть аннотацию.

    Cone EH, Lange R, Darwin WD. Фальсификация in vivo: чрезмерное употребление жидкости приводит к ложноотрицательным результатам анализов мочи на марихуану и кокаин. J. Anal Toxicol 1998; 22: 460-73. Просмотреть аннотацию.

    Dong H, Zhao Y, Zhao L, Lu F. Влияние берберина на липиды крови: системный обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Planta Med 2013; 79 (6): 437-46. Просмотреть аннотацию.

    Эдвардс DJ, Draper EJ. Вариации содержания алкалоидов в растительных продуктах, содержащих желтокорень.J Am Pharm Assoc (2003). 2003; 43 (3): 419-23. Просмотреть аннотацию.

    Фукуда К., Хибия Ю., Муто М. и др. Ингибирование берберином транскрипционной активности циклооксигеназы-2 в раковых клетках толстой кишки человека. Дж. Этнофармакол 1999; 66: 227-33. Просмотреть аннотацию.

    Гарбер А.Дж. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 длительного действия: обзор их эффективности и переносимости. Уход за диабетом 2011; 34 Приложение 2: S279-84. Просмотреть аннотацию.

    Гупте С. Использование берберина в лечении лямблиоза.Ам Дж. Дис Чайлд 1975; 129: 866. Просмотреть аннотацию.

    Герли Б.Дж. и др. Добавление желтокорня (Hydrastis canadensis), но не кава-кава (Piper methysticum), ингибирует активность CYP3A человека in vivo. Clin Pharmacol Ther. 2008; 83 (1): 61-69. Просмотреть аннотацию.

    Герли Б.Дж., Гарднер С.Ф., Хаббард М.А. и др. Эффекты желтокорня, кава-кава, черного кохоша и валерианы in vivo на фенотипы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2E1 и 3A4 / 5 человека. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 415-26. Просмотреть аннотацию.

    Герли Б.Дж., Суэйн А., Бароне Г.В. и др. Влияние добавок желтокорня (Hydrastis canadensis) и кавы-кавы (Piper methysticum) на фармакокинетику дигоксина у людей. Drug Metab Dispos 2007; 35: 240-5. Просмотреть аннотацию.

    Герли Б.Дж., Суэйн А., Хаббард М.А. и др. Клиническая оценка CYP2D6-опосредованных взаимодействий между травами и лекарственными средствами у людей: эффекты расторопши, черного кохоша, желтокорня, кава-кава, зверобоя и эхинацеи. Мол Nutr Food Res 2008; 52: 755-63. Просмотреть аннотацию.

    Hou Q, Han W, Fu X. Фармакокинетическое взаимодействие между такролимусом и берберином у ребенка с идиопатическим нефротическим синдромом. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69 (10): 1861-2. Просмотреть аннотацию.

    Hsiang CY, Wu SL, Cheng SE, Ho TY. Вызванная ацетальдегидом продукция интерлейкина-1бета и фактора некроза опухоли альфа ингибируется берберином через сигнальный путь ядерного фактора-каппаВ в клетках HepG2. J Biomed Sci 2005; 12: 791-801. Просмотреть аннотацию.

    Хуанг К.Г., Чу З.Л., Вэй С.Дж., Цзян Х., Цзяо Б.Х.Влияние берберина на метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах и ​​эндотелиальных клетках кролика. Thromb Res 2002; 106 (4-5): 223-7. Просмотреть аннотацию.

    Ивановская Н., Филипов С. Исследование противовоспалительного действия экстракта корня Berberis vulgaris, фракций алкалоидов и чистых алкалоидов. Int J Immunopharmacol 1996; 18: 553-61. Просмотреть аннотацию.

    Джалло М.А., Грегори П.Дж., Хайн Д. и др. Взаимодействие пищевых добавок с антиретровирусными препаратами: систематический обзор. Int J ЗППП, СПИД. 2017 Янв; 28 (1): 4-15.Просмотреть аннотацию.

    Janbaz KH, Gilani AH. Исследования профилактического и лечебного воздействия берберина на химическую гепатотоксичность у грызунов. Фитотерапия 2000; 71: 25-33 .. Просмотреть аннотацию.

    Канеда Ю., Тории М., Танака Т., Айкава М. Влияние сульфата берберина на рост и структуру Entamoeba histolytica, Giardia lamblia и Trichomonas vaginalis in vitro. Энн Троп Мед Паразитол 1991; 85: 417-25. Просмотреть аннотацию.

    Khosla PG, Neeraj VI, Gupta SK, et al. Берберин — потенциальное лекарство от трахомы.Rev Int Trach Pathol Ocul Trop Subtrop Sante Publique 1992; 69: 147-65. Просмотреть аннотацию.

    Ким Ш., Шин Д.С., О М.Н. и др. Ингибирование сортазы транспептидазы, связывающей бактериальные поверхностные белки, с помощью изохинолиновых алкалоидов. Biosci Biotechnol Biochem 2004; 68: 421-4 .. Просмотреть аннотацию.

    Lan J, Zhao Y, Dong F, et al. Метаанализ действия и безопасности берберина при лечении сахарного диабета 2 типа, гиперлипемии и гипертонии. J Ethnopharmacol. 2015; 161: 69-81.Просмотреть аннотацию.

    Li B, Shang JC, Zhou QX. [Исследование общих алкалоидов из rhizoma coptis chinensis на экспериментальных язвах желудка]. Чин Дж. Интегр Мед 2005; 11: 217-21. Просмотреть аннотацию.

    Mar C, Bent S. Основанный на фактах обзор 10 наиболее часто используемых трав. West J Med. 1999; 171 (3): 168-71. Просмотреть аннотацию.

    Нишино Х., Китагава К., Фудзики Х., Ивашима А. Сульфат берберина ингибирует опухолевую активность телеоцидина в двухэтапном канцерогенезе на коже мышей.Онкология 1986; 43: 131-4. Просмотреть аннотацию.

    Парк К.С., Кан К.С., Ким Дж. Х. и др. Дифференциальные ингибирующие эффекты протоберберинов на биосинтез стерола и хитина у Candida albicans. J. Antimicrob Chemother 1999; 43: 667-74. Просмотреть аннотацию.

    Раббани Г. Х., Батлер Т., Найт Дж. И др. Рандомизированное контролируемое испытание терапии берберином сульфатом при диарее, вызванной энтеротоксигенными бактериями Escherichia coli и Vibrio cholerae. J. Infect Dis 1987; 155: 979-84. Просмотреть аннотацию.

    Рехман Дж., Диллоу Дж. М., Картер С. М. и др.Повышенная продукция антиген-специфических иммуноглобулинов G и M после обработки in vivo лекарственными растениями Echinacea angustifolia и Hydrastis canadensis. Immunol Lett 1999; 68: 391-5. Просмотреть аннотацию.

    Sandhu RS, Prescilla RP, Simonelli TM, Edwards DJ. Влияние корня желтокорня на фармакокинетику индинавира. J Clin Pharmacol 2003; 43: 1283-8 .. Просмотреть аннотацию.

    Scazzocchio F, Corneta MF, Tomassini L, Palmery M. Антибактериальная активность экстракта Hydrastis canadensis и его основных изолированных алкалоидов.Planta Med 2001; 67: 561-4. Просмотреть аннотацию.

    Sun D, ​​Abraham SN, Beachey EH. Влияние сульфата берберина на синтез и экспрессию фимбриального адгезина Пап в уропатогенных бактериях Escherichia coli. Антимикробные агенты Chemother 1988; 32: 1274-7. Просмотреть аннотацию.

    Вс Д, Кортни Х.С., Бичи Э. Сульфат берберина блокирует прикрепление Streptococcus pyogenes к эпителиальным клеткам, фибронектину и гексадекану. Антимикробные агенты Chemother 1988; 32: 1370-4. Просмотреть аннотацию.

    Тимс М.Бюллетень ботанических добавок по фальсификации корня и корневища Hydrastis canadensis. Бюллетень ботанических адультерантов. 2016 г. Доступно по адресу: https://cms.herbalgram.org/BAP/BAB/BAP-BABs-Goldenseal-v4.pdf (по состоянию на 30 марта 2017 г.).

    Цай ПЛ, Цай ТД. Гепатобилиарная экскреция берберина. Drug Metab Dispos 2004; 32: 405-12. . Просмотреть аннотацию.

    Winek CL, Elzein EO, Wahba WW, Feldman JA. Вмешательство травяных напитков в анализ мочи на предмет злоупотребления наркотиками. J. Anal Toxicol 1993; 17: 246-7.Просмотреть аннотацию.

    Wu AH, Forte E, Casella G и др. CEDIA для выявления злоупотребления наркотиками в моче и влияния примесей. J Forensic Sci 1995; 40: 614-8. Просмотреть аннотацию.

    Wu X, Li Q, Xin H, Yu A, Zhong M. Влияние берберина на концентрацию циклоспорина A в крови реципиентов с трансплантированной почкой: клиническое и фармакокинетическое исследование. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 567-72. Просмотреть аннотацию.

    Xie, X., Meng, X., Zhou, X., Shu, X., and Kong, H. [Исследование терапевтического эффекта и изменения геморреологии берберина у впервые диагностированных пациентов с диабетом 2 типа, сочетающимся с неалкогольной жировой болезнью печени ].Чжунго Чжун Яо За Чжи 2011; 36 (21): 3032-3035. Просмотреть аннотацию.

    Ямаура К., Шимада М., Накаяма Н., Уэно К. Защитные эффекты желтокорня (Hydrastis canadensis L.) на гепатотоксичность, вызванную ацетаминофеном, посредством ингибирования CYP2E1 у крыс. Pharmacognosy Res. 2011 Октябрь; 3 (4): 250-5.

    Ямаура К., Шимада М., Накаяма Н., Уэно К. Защитные эффекты желтокорня (Hydrastis canadensis L.) на гепатотоксичность, вызванную ацетаминофеном, посредством ингибирования CYP2E1 у крыс. Pharmacognosy Res.2011; 3 (4): 250-5. Просмотреть аннотацию.

    Цзэн XH, Цзэн XJ, Ли YY. Эффективность и безопасность берберина при застойной сердечной недостаточности, вторичной по отношению к ишемической или идиопатической дилатационной кардиомиопатии. Am J Cardiol 2003; 92: 173-6. Просмотреть аннотацию.

    Zhang Y, Li X, Zou D, et al. Лечение диабета 2 типа и дислипидемии натуральным растительным алкалоидом берберином. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2559-65. Просмотреть аннотацию.

    Развитие молодежного лидерства в летнем лагере: исследование восприятия подростками передового опыта | Мартин

    Берзонский, М.Д. (2004). Стиль обработки идентичности, самопостроение и личные эпистемологические предположения: социально-когнитивная перспектива. Европейский журнал психологии развития, 1 (4), 303-315.

    Бялешки, М. Д., Хендерсон, К. А., и Джеймс, П. А. (2007). Опыт лагеря и результаты развития для молодежи. Детские и подростковые психиатрические клиники Северной Америки, 16, 769-788.

    Bialeschki, M.D., Krehbiel, A., & Henderson, K. (2002). Результаты кемпинга: мнения фокус-групп кемперов.Исследования в области образования на открытом воздухе, 6, 147-156.

    Браун В. и Кларк В. (2006). Использование тематического анализа в психологии. Качественные исследования в психологии, 3 (2), 77-101.

    Батлер-Кисбер, Л. (2010). Качественное исследование: тематические, повествовательные и художественные перспективы. Лондон, Великобритания: Sage.

    Карго, М., Грэмс, Г. Д., Оттосон, Дж. М., Уорд, П., и Грин, Л. В. (2003). Расширение прав и возможностей как поощрение позитивного развития молодежи и гражданственности. Американский журнал Health Behavior, 27 (1), S66-S79.

    Каталано, Р. Ф., Берглунд, М. Л., Райан, Дж. А. М., Лончак, Х. С. и Хокинс, Дж. Д. (2004). Позитивное развитие молодежи в Соединенных Штатах: результаты исследований по оценке программ положительного развития молодежи. Анналы Американской академии политических и социальных наук, 591, 98–124.

    Крукс, Д. Л. (2001). Важность символического взаимодействия в обоснованных теоретических исследованиях женского здоровья. Международная организация здравоохранения для женщин, 22, 11–27.

    Дэймон, В., Менон, Дж., И Коттон Бронк, К. (2003). Развитие цели в подростковом возрасте. Прикладная развивающая наука, 7 (3), 119-128.

    Даниэль, Б. (2007). Жизненное значение духовно ориентированной экспедиции по пустыне в стиле Outward Bound. Журнал экспериментального образования, 29 (3), 386–389.

    Доус, Н. П., и Ларсон, Р. (2011). Как молодежь вовлекается: обоснованное теоретическое исследование мотивационного развития в организованных молодежных программах. Психология развития, 47 (1), 259-269.

    Дэй, С. (2012). Рефлексивная линза: исследование дилемм качественной методологии через концепцию рефлексивности. Качественный социологический обзор, 8 (1), 61-85.

    Экклс, Дж. С., Барбер, Б. Л., Стоун, М., & Хант, Дж. (2003). Внеучебные занятия и подростковое развитие. Журнал социальных проблем, 59 (4), 865-889.

    Феррари, Т. М., и Макнили, Н. Н. (2007). Позитивное развитие молодежи: при чем тут консультирование в лагере? Результаты исследования консультантов лагеря 4-H в Огайо.Журнал расширений, 45 (2).

    Финк А. (2005). Проведение обзоров исследовательской литературы: от Интернета до бумаги. Таузенд-Оукс, Калифорния: Сейдж.

    Гарст Б. А., Браун Л. П. и Бялешки М. Д. (2011). Развитие молодежи и лагерный опыт. Новые направления развития молодежи, 130, 73-87.

    Гарст Б. А. и Брюс Ф. А. (2003). Определение результатов кемпинга 4-H с помощью стандартизированного процесса оценки в нескольких образовательных центрах 4-H.Журнал расширений, 41 (3).

    Гарст, Б. А., Франц, Н. К., Петерс, Б., Смит, К., и Боуман, С. (2012). Использование одноразового совместного исследования действий в качестве методологии изучения сообществ летних лагерей в Аппалачах. ПРИЗМА: Журнал регионального взаимодействия, 1 (1), 19–31.

    Гарст Б. А. и Джонсон Дж. (2005). Развитие лидерских навыков у подростков посредством консультирования в 4-часовом лагере. Журнал расширений, 43 (5).

    Гартон, М.С., Милтенбергер, М., и Прутт, Б. (2007). Влияет ли лагерь 4-H на развитие жизненных навыков и лидерских качеств? Журнал расширения, 45 (4).

    Глейзер, Б. Г., и Штраус, А. Л. (2009). Открытие обоснованной теории: стратегии качественного исследования. Нью-Брансуик, Канада: Сделка.

    Глэзер Дж. И Лаудель Г. (2013). Жизнь с кодированием и без него: два метода анализа данных на ранних этапах качественного исследования, направленного на причинно-следственные связи. Forum Qualitative Sozialforschung / Форум: Качественные социальные исследования, 14 (2).

    Гастингс, Л. Дж., Барретт, Л. А., Барбуто, Дж. Э. и Белл, Л. С. (2011). Разработка парадигмальной модели развития молодежного лидерства и участия сообщества: обоснованная теория. Журнал сельскохозяйственного образования, 52 (1), 19-29.

    Харт, К. (1998). Проведение обзора литературы: высвобождение воображения для исследования социальных наук. Таузенд-Оукс, Калифорния: Сейдж.

    Хатри, Х., Ван Хаутен, Т., Плантц, М. К., и Тейлор, М. (1996). Измерение результатов программы: практический подход.Александрия, Вирджиния: United Way of America.

    Хайнцман, П. (2009). Отдых на природе и духовность: сложные отношения. Науки о досуге, 32 (1), 72-89.

    Хендерсон, К. А., Бялешки, М. Д., и Джеймс, П. А. (2007a). Обзор исследования лагеря. Детские психиатрические клиники Северной Америки, 16, 755-767.

    Хендерсон, К. А., Бялешки, М. Д., Скэнлин, М. М., Тербер, К., Уитакер, Л. С., и Марш, П. Е. (2007b). Компоненты лагерного опыта для позитивного развития молодежи.Журнал развития молодежи, 1 (3), 1-12.

    Хендерсон, К. А., Уитакер, Л. С., Бялешки, М. Д., Скэнлин, М. М., и Тербер, К. (2007c). Опыт летнего лагеря: Восприятие родителями результатов развития молодежи. Журнал Семейных проблем, 28 (8), 987-1007.

    Хендрикс М., Плантц М. К. и Притчард К. Дж. (2008). Измерение результатов программ, финансируемых United Way: ожидания и реальность. Новые направления оценки, 119, 13–35.

    Хилл, Э., & Сибторп Дж. (2006). Поддержка автономии в диабетическом лагере: подход теории самоопределения к терапевтическому отдыху. Журнал терапевтического отдыха, 40 (2), 107-125.

    Hsuing, P. C. (2010). Рефлексивность: процесс рефлексии. Получено с http://www.utsc.utoronto.ca/~pchsiung/LAL/reflextivity

    .

    Хандкар, С. Х. (2009). Открытое кодирование. Получено с http://pages.cpsc.ucalgary.ca/~saul/wiki/uploads/CPSC681/opencoding.pdf

    .

    Клау, М. (2006).Изучение молодежного лидерства в теории и на практике. Новые направления развития молодежи, 109, 57-87.

    Ларсон, Р. (2000). К психологии позитивного развития молодежи. Американский психолог, 55, 170–183.

    Лернер, Р. М., Альмериджи, Дж. Б., Теокас, К., и Лернер, Дж. В. (2005). Позитивное развитие молодежи: взгляд на проблемы. Журнал ранней юности, 25 (1), 10-16.

    Марш П. Э. (1999). Что делает лагерь для детей? Метаанализ влияния организованного кемпинга на самооценку молодежи.Неопубликованная магистерская диссертация, Департамент отдыха и управления парками, Университет Индианы, Индиана.

    Максвелл, Дж. А. (2013). Качественный дизайн исследования: интерактивный подход. Лондон, Великобритания: Sage.

    Maykut, P. S., & Morehouse, R. (1994). Начало качественного исследования: философское и практическое руководство. Лондон, Великобритания: Falmer Press.

    Мейер, Дж. Ф., и Хендерсон, К. А. (2011). Консультации по лагерю: Руководство и программирование для организованного лагеря.Лонг-Гроув, Иллинойс: Waveland Press.

    Миллс-Скофилд, Д. (26 ноября 2012 г.). Это не просто семантика: управление результатами и результатами. Получено с https://hbr.org/2012/11/its-not-just-semantics-managing-outcomes

    .

    Рамзинг Р., Сибторп Дж. (2008). Роль поддержки автономии в программах летних лагерей: подготовка молодежи к продуктивному поведению. Журнал администрации парков и мест отдыха, 26 (2), 61-77.

    Ринн, А. Н. (2006). Влияние летней программы на социальную самооценку одаренных подростков.Журнал Пруфрока, 17 (2), 65-75.

    Робертс Б. В., Каспи А. и Моффит Т. Э. (2001). С детьми все в порядке: рост и стабильность в развитии личности от подросткового до взрослого возраста. Журнал личности и социальной психологии, 81 (4), 670-683.

    Рот, Дж. Л., и Брукс-Ганн, Дж. (2003). Что такое программа развития молодежи? Ответы исследований и практики. Прикладная развивающая наука, 7 (2), 94-111.

    Салдана, Дж. (2013).Руководство по кодированию для качественных исследователей. Лос-Анджелес, Калифорния: Сейдж.

    Шентон, А. К. (2004). Стратегии обеспечения надежности качественных исследовательских проектов. Образование для информации, 22, 63-75.

    Sweatman, M. M., & Heintzman, P. (2004). Воспринимаемое влияние открытого жилого лагеря на духовность молодежи. Всемирный журнал досуга, 46 (1), 23-31.

    Томас, Х. (1996). Молодежное лидерство: обучение основным навыкам в лагере.Журнал Camping, 68 (4), 25-27.

    Тербер, К. А., Скэнлин, М. М., Шойлер, Л., и Хендерсон, К. А. (2007). Результаты развития молодежи в лагере: свидетельства многомерного роста. Journal of Youth Adolescence, 36, 241-254.

    Лагерь и конференц-центр Уэйкросс.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *