Ст 453 п 4 гк рф: Ст. 453 ГК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Содержание

Альтернативное толкование п. 4 ст. 453 ГК РФ

Идея написать этот текст пришла мне в связи с ознакомлением с работой Папченковой Е.А. «Возврат исполненного по расторгнутому нарушенному договору: сравнительный анализ
российского и немецкого права». В дальнейшем речь пойдет по большей части о п. 4 ст. 453 ГК РФ, которая гласит:

«Стороны не вправе требовать возвращения того, что было исполнено ими по обязательству до момента изменения или расторжения договора, если иное не установлено законом или соглашением сторон.

В случае, когда до расторжения или изменения договора одна из сторон, получив от другой стороны исполнение обязательства по договору, не исполнила свое обязательство либо предоставила другой стороне неравноценное исполнение, к отношениям сторон применяются правила об обязательствах вследствие неосновательного обогащения (глава 60), если иное не предусмотрено законом или договором либо не вытекает из существа обязательства.»

Как представляется, в данном пункте основной нормой является первый абзац, а второй появился исключительно из-за выбора одного из двух трактований, что будет показано далее. В связи с этим под словом «норма» в этом тексте понимается именно первый абзац.

Теперь к сути. Как я понимаю, Папченкова Е.А., многие юристы и почти все суды трактовали (и, видимо, продолжают трактовать) эту норму следующим образом:

Исполнение по договору произведено в точке времени А., расторжение договора и требование возврата исполненного по сделке в точке времени Б. Если точка А. на временном отрезке находится перед точкой Б, то данная норма блокирует, соответственно, возможность такого требования. Я думаю многие согласятся, что при таком понимании мы получаем абсолютно абсурдную норму.

Такое понимание нормы у Папченковой Е.А. в указ. соч. наиболее явно проявляется в следующих пассажах: «Если искать причину такого регулирования, то понятно, что, по всей видимости, законодатель изначально придерживался при написании п. 4 ст. 453 ГК РФ презумпции того, что у сторон договора отсутствует как таковой экономически оправданный интерес в возврате исполненного по расторгнутому договору. Возможно, законодатель держал в уме ситуации, когда возврат всего исполненного по расторгнутому договору действительно нецелесообразен и трудноосуществим (в частности, при расторжении договоров с длящимс обязательством)».

«Прямая отсылка к нормам о неосновательном обогащении нивелировала очевидно неразумное положение ст. 453 ГК РФ о невозможности истребования переданного по расторгнутому договору.»

Иными словами, эта норма очевидно рассматривается как блокирующая возможность возврата исполненного по обязательству. Однако я думаю, что данную норму можно трактовать совершенно иначе, при этом такое трактование будет гораздо более логичным и удобным.

Альтернативное толкование основано на другом понимании фразы «до момента изменения или расторжения договора». Как уже было показано выше, эта фраза понимается как маркер, который призван обозначить временной промежуток, в период которого переданное по договору имущество нельзя будет получить назад (соответственно, вернуть и полученное).

Моя мысль в следующем — п. 4 ст. 453 ГК РФ говорит о том, что нельзя требовать назад исполненного по договору ПОКА он не был расторгнут. То есть сначала необходимо расторгнуть договор, а лишь потом возможно требовать возвращения сторон в прежнее имущественное положение. В данном случае фраза «до момента изменения или расторжения договора» понимается не как временной маркер, а как условие, выполнение которого необходимо, чтобы была возможность требовать возвращения исполненного по обязательству. Смысл в данной трактовке совсем другой — она никак не ограничивает возвращение полученного по сделке, она просто говорит о том, что нельзя требовать исполненного по сделке не расторгнув договор.

От избранного толкования одной фразы, таким образом, зависит наличие или отсутствие проблемы вообще. Понимание этой фразы в качестве временного маркера привело к изобретению «костыля» в виде неосновательного обогащения сначала в судебной практике, а потом и в самом п.4 ст. 453 ГК РФ в форме второго абзаца.

Ст. 453 ГК РФ. Последствия изменения и расторжения договора

1. При изменении договора обязательства сторон сохраняются в измененном виде.

2. При расторжении договора обязательства сторон прекращаются, если иное не предусмотрено законом, договором или не вытекает из существа обязательства.

3. В случае изменения или расторжения договора обязательства считаются измененными или прекращенными с момента заключения соглашения сторон об изменении или о расторжении договора, если иное не вытекает из соглашения или характера изменения договора, а при изменении или расторжении договора в судебном порядке — с момента вступления в законную силу решения суда об изменении или о расторжении договора.

5. Если основанием для изменения или расторжения договора послужило существенное нарушение договора одной из сторон, другая сторона вправе требовать возмещения убытков, причиненных изменением или расторжением договора.

Президент
Российской Федерации
Б.ЕЛЬЦИН

Москва, Кремль

30 ноября 1994 года

N 51-ФЗ

См. все связанные документы >>>

1.2. Как следует из п. 1 комментируемой статьи при изменении договора обязательства сторон сохраняются в измененном виде, тогда как при расторжении договора обязательства сторон прекращаются. Однако в последнем случае содержащаяся в нем норма носит диспозитивный характер и иное может быть предусмотрено законом, договором или вытекать из существа обязательства.

В п. 3 Постановления Пленума ВАС РФ от 06.06.2014 N 35 «О последствиях расторжения договора» было отмечено, что «условия договора, которые в силу своей природы предполагают их применение и после расторжения договора (например, гарантийные обязательства в отношении товаров или работ по расторгнутому впоследствии договору; условие о рассмотрении споров по договору в третейском суде, соглашения о подсудности, о применимом праве и т.п.) либо имеют целью регулирование отношений сторон в период после расторжения (например, об условиях возврата предмета аренды после расторжения договора, о порядке возврата уплаченного аванса и т.п.), сохраняют свое действие и после расторжения договора; иное может быть установлено соглашением сторон».

3. В п. 3 комментируемой статьи говорится о том моменте, с которого договорные обязательства считаются измененными или прекратившимися, если договор изменен или расторгнут.

Когда изменение или расторжение договора имело место по соглашению сторон (первый случай), то по общему правилу с момента заключения такого соглашения изменились (прекратились) и договорные обязательства.

Если же договор изменен (расторгнут) в судебном порядке (второй случай), то это влияет на договорные обязательства с момента вступления в силу соответствующего судебного решения.

Однако в первом из указанных случаев иной момент изменения или прекращения обязательств может вытекать из соглашения или из характера изменения договора. Таким образом, стороны могут своим соглашением определить иной момент изменения или прекращения обязательств.

Нормы, относящиеся к первому случаю, распространяются и на односторонний отказ от исполнения договора (см. комментарий к ст. 450 ГК).

4. Стороны договора по общему правилу не вправе требовать возвращения того, что было исполнено ими по обязательству до момента изменения или расторжения договора. Однако иное может быть установлено законом или соглашением сторон. Так, согласно ст. 1103 ГК требования о неосновательном обогащении могут применяться к требованиям одной стороны в обязательстве к другой о возврате исполненного в связи с этим обязательством.

В п. 2 Постановления Пленума ВАС РФ от 06.06.2014 N 35 «О последствиях расторжения договора» было отмечено следующее.

«Судам следует учитывать, что последствия расторжения договора, отличающиеся от тех, которые установлены в статье 453 ГК РФ, могут содержаться в положениях об отдельных видах договоров. Правила статьи 453 Кодекса в указанных случаях применяются в той мере, в какой они не противоречат положениям специальных норм.

Последствия расторжения договора, отличные от предусмотренных законом, могут быть установлены соглашением сторон с соблюдением общих ограничений свободы договора, определенных в Постановлении Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 14.03.2014 N 16 «О свободе договора и ее пределах».

5. В пункте 5 комментируемой статьи говорится о последствиях изменения и расторжения договора в случае, когда основанием для изменения или расторжения договора послужило существенное нарушение договора одной из сторон: в этом случае другой стороне предоставляется право требовать возмещения убытков, причиненных изменением или расторжением договора. О понятии существенного нарушения договора одной из сторон, которое послужило основанием для изменения или расторжения договора, см. комментарий к ст. 451.

В данном случае речь идет не о тех убытках, которые появились в связи с неисполнением или ненадлежащим исполнением договорных обязательств, в том числе приведших к изменению или расторжению договора, а о тех, которые вызваны самим изменением или расторжением договора. Например, необходимостью для покупателя обратиться к другому поставщику, который поставляет товары по более высокой цене.

В Постановлении Президиума ВАС РФ от 06.12.2011 N 9860/11 по делу N А40-89453/10-157-780 было отмечено, что, «если договор прекращен вследствие правонарушения должника, кредитор при наличии соответствующего договорного условия вправе удерживать сумму аванса в той части, в какой это не нарушает нормы законодательства о возмещении убытков и о неосновательном обогащении».

Статья 453 ГК РФ. Последствия изменения и расторжения договора

Ч.1 статьи 453 ГК РФ

1. При изменении договора обязательства сторон сохраняются в измененном виде.

Ч.2 статьи 453 ГК РФ

Ч.3 статьи 453 ГК РФ

Ч.4 статьи 453 ГК РФ

4. Стороны не вправе требовать возвращения того, что было исполнено ими по обязательству до момента изменения или расторжения договора, если иное не установлено законом или соглашением сторон.В случае, когда до расторжения или изменения договора одна из сторон, получив от другой стороны исполнение обязательства по договору, не исполнила свое обязательство либо предоставила другой стороне неравноценное исполнение, к отношениям сторон применяются правила об обязательствах вследствие неосновательного обогащения (глава 60), если иное не предусмотрено законом или договором либо не вытекает из существа обязательства.

Ч.5 статьи 453 ГК РФ

Президент

Российской Федерации

Б.ЕЛЬЦИН

Москва, Кремль

30 ноября 1994 года

N 51-ФЗ

Комментарии к статье

Постатейный комментарий к Гражданскому кодексу Российской Федерации. Часть первая (Гришаев С.П., Богачева Т.В., Свит Ю.П.) (Подготовлен для системы КонсультантПлюс, 2019)

Сделки, представительство, исковая давность: Постатейный комментарий к статьям 153 — 208 Гражданского кодекса Российской Федерации (отв. ред. А.Г. Карапетов) («М-Логос», 2018)

Общие положения об обязательствах: Учебное пособие (Хохлов В.А.) («Статут», 2015)

Гражданский кодекс Российской Федерации. Постатейный комментарий к разделу III «Общая часть обязательного права (под ред. Л.В. Санниковой) («Статут», 2016)

Путеводитель. Что нужно знать об обязательствах (КонсультантПлюс, 2020)

Путеводитель. Договоры и сделки (КонсультантПлюс, 2020)

Постановление Пленума Верховного Суда РФ от 23.06.2015 N 25 «О применении судами некоторых положений раздела I части первой Гражданского кодекса Российской Федерации»

Обязательно ли при решении спора соблюдать досудебный порядок, предусмотренный договором, если претензии возникли у сторон после его расторжения?

Исходя из п. 2 ст. 453 ГК РФ стороны перестают нести обязательства друг перед другом после расторжения соглашения между ними. Иное может быть указано в договоре, законе или следовать из существа обязательств. Если договор расторгается, то стороны прекращают нести свои обязательства с момента подписания соглашения о расторжении договора, если другое не предусматривается характером соглашения (п. 3 ст. 453 ГК РФ). АПК РФ прописывает правила решения споров. В нем содержатся положения, определяющие порядок и процесс ведения дел в суде. АПК РФ устанавливает, что если для решения споров законом предусмотрен претензионный или иной досудебный порядок, то арбитражный суд не станет рассматривать такое дело, прежде чем сможет убедиться в соблюдении такого порядка. Досудебный порядок предполагает диалог между сторонами (задокументированное выражение своих претензий и требований друг к другу), прежде чем одна из сторон подаст иск. По процессуальным нормам, в поданном иске должны быть сведения, указывающие на соблюдение истцом досудебного порядка решения вопроса, если таковой предусмотрен законом или договором. Подтверждающие это документы должны прилагаться к исковому заявлению. Если суд установит, что истец проигнорировал соблюдение досудебного порядка разрешения спора с ответчиком, то он оставит такой иск без рассмотрения. Верховный суд РФ указывает, что, если из условий договора следует осуществление обязательств и после его расторжения (например, гарантийные обязательства), либо такое условие само по себе предполагает применение после расторжения (например, условия возврата аванса), то подобные условия сохраняют своё действие вне зависимости от того, что договор расторгнут. Из указанного следует вывод, что, если условие о досудебном порядке решения спора включено в договор, то оно должно соблюдаться независимо от того, что договор расторгнут. В этом случае не имеет значение то, что претензии у сторон возникли уже после расторжения договора. Требование о соблюдении такого порядка носит процессуальный характер и является обязательным. То есть факт расторжения договора не освобождает его участников от соблюдения предварительного досудебного порядка решения возникшего спора, если такой порядок предусмотрен самим договором.

Могут ли стороны заключить дополнительное соглашение к договору, признанному судом недействительным, чтобы устранить его несоответствие закону?

По ст. 166 ГК РФ сделка будет недействительной после признания её таковой судом, либо независимо признания, если она не соответствует закону. Сделка, которую можно назвать недействительной через суд, называется оспоримой. Оспорить можно любой договор, нарушающий предписания закона, если за эти нарушения правовым актом не предусматриваются другие последствия. Если из закона, договора или правил делового оборота не следует иного, то договор расторгается или изменяется в той же форме, что и заключался (ст. 452 ГК РФ). По п. 1 ст. 453 ГК РФ обязательства сторон при изменении договора сохраняются, но видоизменяются по соглашению сторон. Договор сам по себе приводит к возникновению обязательств и определяет условия, на которых эти обязательства выполняются. Такого понятие как “дополнительное соглашение” ГК РФ не содержит. Но из норм ст. 452 и ст. 453 ГК РФ следует, что этот документ должен иметь определенную форму и содержание. Так, по п. 3 ст. 453 ГК РФ, когда договор расторгается или изменяется, обязательства его сторон прекращаются или меняются с момента заключения соглашения об изменении либо расторжении договора. Поэтому дополнительное соглашение является как бы новым вариантом договора, с целью изменения предыдущего. И, после вступления его в силу, обязательства сторон сохраняются, но в измененном виде. То есть предыдущий договор продолжает действовать на новых условиях. Ну а в силу признания первоначального договора недействительным в суде, действовать более он не может. А значит стороны не вправе заключать дополнительное соглашение, даже если оно устраняет допущенные в договоре несоответствия закону, если изначальный договор был признан судом недействительным. Судебная практика подтверждает такой вывод. Судьи указывают, что дополнительное соглашение не влечет возникновения прав и обязанностей, потому что недействительность основного договора свидетельствует и о недействительности заключенного впоследствии дополнительного соглашения.

Статья 453 ГК РФ с комментариями

Полный текст ст. 453 ГК РФ с комментариями. Новая действующая редакция с дополнениями на 2021 год. Консультации юристов по статье 453 ГК РФ.

1. При изменении договора обязательства сторон сохраняются в измененном виде.

Комментарий к статье 453 ГК РФ

1. Правилами, предусмотренными п.1 и 2 комментируемой статьи, устанавливаются последствия изменения и расторжения договора.

В соответствии с п.1 комментируемой статьи в случае изменения договора обязательства сторон сохраняются, но они существуют в измененном виде. Эти измененные обязательства действуют как продолжение прежних обязательств. Нельзя исключать и того, что при изменении договора отдельные обязательства сторон прекратятся; в то же время возможно и появление новых отдельных обязательств.

В п.2 указано на прекращение обязательств, возникших из договора, в том случае, если договор расторгнут. При этом прекращаются все договорные обязательства, за исключением обязательств, появившихся в результате нарушения норм договора (п.4 ст. 425, гл.25 ГК РФ).

2. При применении п.3 комментируемой статьи, определяющего момент, с которого обязательство считается измененным или прекращенным, необходимо учитывать следующее.

Во-первых, когда изменение или расторжение договора производится в судебном порядке, этот момент определен императивной нормой и сторонам не предоставлено право на иное решение.

Во-вторых, если изменение или расторжение является результатом соглашения сторон, сами стороны могут определить этот момент. Диспозитивное правило, предусмотренное для этого случая, действует лишь тогда, когда стороны не договорились об ином либо его применение невозможно в силу характера изменения договора.

В-третьих, поскольку в силу п.1 ст. 452 ГК РФ такое соглашение по общему правилу совершается в той же форме, что и сам договор, то возможны различные варианты определения указанного момента (при заключении соглашения в виде одного документа, путем обмена документами, путем подписания документа, подлежащего нотариальному удостоверению).

3. В ряде положений ГК РФ прямо предусмотрено право стороны требовать возврата того, что было исполнено ею по обязательству до момента изменения или расторжения договора. Соответственно в этих случаях неприменимо правило, предусмотренное п.4 комментируемой статьи, устанавливающее запрет для таких требований. Например, в соответствии с п.3 ст. 451 ГК РФ суд по требованию любой стороны при определении последствий расторжения договора в связи с существенным изменением обстоятельств должен исходить из необходимости справедливого распределения между сторонами расходов, понесенных ими в связи с исполнением договора.

Поскольку правило п.4 комментируемой статьи носит диспозитивный характер, стороны могут предусмотреть иное своим соглашением.

4. В п.5 комментируемой статьи предусмотрено право стороны требовать возмещения убытков, причиненных изменением или расторжением договора. Целью данной нормы является урегулирование отношений сторон в случаях, когда основанием изменения или расторжения договора послужило существенное нарушение договора. Им не охватываются случаи, когда таким основанием явились иные причины, в частности невозможность исполнения.

5. Судебная практика:
— постановление Пленума ВС РФ N 10, Пленума ВАС РФ N 22 от 29.04.2010 N 10/22;
— информационное письмо Президиума ВАС РФ от 11.01.2000 N 49;
— постановление Двенадцатого арбитражного апелляционного суда от 19.02.2014 по делу N А12-24417/2013;
— решение Арбитражного суда Свердловской области от 13.01.2014 по делу N А60-37327/2013;
— постановление ФАС Московского округа от 05.02.2014 N Ф05-17373/2013 по делу N А40-116635/12;
— постановление Тринадцатого арбитражного апелляционного суда от 21.01.2014 по делу N А56-31826/2013.

Консультации и комментарии юристов по ст 453 ГК РФ

Если у вас остались вопросы по статье 453 ГК РФ и вы хотите быть уверены в актуальности представленной информации, вы можете проконсультироваться у юристов нашего сайта.

Задать вопрос можно по телефону или на сайте. Первичные консультации проводятся бесплатно с 9:00 до 21:00 ежедневно по Московскому времени. Вопросы, полученные с 21:00 до 9:00, будут обработаны на следующий день.

Последствия расторжения договора. На что ссылаться, требуя назад то, что было исполнено

Основной вопрос: компания заключила договор, который частично был исполнен, но затем по каким-либо причинам расторгнут. Специальные последствия расторжения для договора данного вида в законе не установлены, а соглашение о последствиях стороны не заключали. Как определить, должны ли контрагенты что-то друг другу, если по общему правилу нельзя требовать возвращения того, что было исполнено до расторжения договора (п. 4 ст. 453 ГК РФ)?
Решение: незадолго до упразднения Пленум ВАС РФ принял постановление, которое как раз разъясняет, как определить обязательства сторон друг перед другом в связи с прекращением действия договора. Некоторые позиции, указанные в этом постановлении, изменили прежние подходы судебной практики.
Постановление Пленума ВАС РФ от 06.06.14 № 35 «О последствиях расторжения договора» (далее – постановление № 35) посвящено тем случаям, когда действуют общие правила, определяющие последствия прекращения договоров любого вида (а именно пункт 3 статьи 450 и статья 453 Гражданского кодекса), то есть когда закон не предусматривает специальных последствий и нет соглашения сторон, устанавливающего эти последствия.
Необходимость в разъяснении была связана с не вполне удачными формулировками вышеуказанных норм Гражданского кодекса: их буквальное толкование во многих случаях не позволяло достичь защиты нарушенных прав и интересов сторон. По сути, постановление № 35 представляет собой разбор последствий расторжения договоров в типичных наиболее распространенных ситуациях.
Для применения правовых позиций из постановления № 35 важно понимать, что они распространяются на любые случаи прекращения договорной связи – как путем расторжения по соглашению сторон или по решению суда, так и путем одностороннего волеизъявления (отказа от договора), когда оно влечет прекращение договора. Разница в этих способах прекращения договорной связи не имеет значения для последствий ее прекращения (п. 1 постановления № 35).
Развитие судебной практики о последствиях расторжения договоров
В правопорядках разных стран существует два подхода к последствиям расторжения договора. Первый подход ретроспективный: считается, что договора как будто не было вовсе и стороны должны вернуть друг другу все, что было передано по этому договору. Второй подход (проспективный) предполагает, что договор прекращается лишь на будущее время. Соответственно, стороны не должны возвращать друг другу то, что уже было исполнено до расторжения договора.
В российском гражданском законодательстве избрана проспективная модель, но формулировки соответствующих норм нельзя признать удачными. Согласно пункту 2 статьи 453 Гражданского кодекса, при расторжении договора обязательства сторон прекращаются, а в соответствии с пунктом 4 той же статьи стороны не вправе требовать возвращения того, что было исполнено ими по обязательству до момента изменения или расторжения договора, если иное не установлено законом или соглашением сторон. Буквальное понимание этих формулировок поначалу привело к довольно странной судебной практике.
Последствия буквального толкования пункта 4 статьи 453 ГК РФ. Практически сразу после вступления в силу первой части Гражданского кодекса в судебной практике выявилась следующая проблема. Представим, что заключен договор, по нему перечислен аванс, затем договор расторгнут или одна из сторон от него отказалась (когда такой отказ допустим по закону или условиям самого договора). Аванс не отработан или отработан не полностью, то есть другая сторона не представила встречное исполнение на сумму полученного аванса. Возникает вопрос: может ли сторона, перечислившая аванс, потребовать его возврата в неотработанной части? Если понимать пункт 4 статьи 453 Гражданского кодекса буквально, то не может (и примеры такого грамматического толкования этой нормы в судебной практике встречались). Но совершенно очевидно, что такое последствие несправедливо для стороны, перечислившей аванс, тем самым нарушаются ее интересы: у нее не было намерения одарить контрагента, а у ее контрагента нет экономических оснований для того, чтобы обогатиться за счет нее, поскольку встречного представления не было.
Обнаружив эту проблему, Президиум ВАС РФ предложил применять в таких ситуациях нормы о неосновательном обогащении. Так появился пункт 1 информационного письма Президиума ВАС РФ от 11.01.2000 № 49 «Обзор практики рассмотрения споров, связанных с применением норм о неосновательном обогащении» (далее – обзор № 49), в котором сказано, что при расторжении договора сторона не лишена права истребовать ранее исполненное, если другая сторона неосновательно обогатилась.
Недостатки тотального применения норм о неосновательном обогащении. Чем больше появлялось в судебной практике споров о расторжении договоров с разными фабулами, тем яснее становилось, что применение норм о неосновательном обогащении – не всегда удачное решение.
Особенно заметно это в случаях, когда возникал вопрос об акцессорном обязательстве. Например, заключен договор поставки с условием о неустойке за просрочку оплаты. Товар отгружен, принят покупателем, но не оплачен. Затем поставщик отказался от договора из-за неисполнения обязательства по оплате. Исполненное поставщиком обязательство по передаче товара оказалось без встречного предоставления. Если суд взыщет с покупателя стоимость товаров как неосновательное обогащение, то за задержку платежа поставщику могут присудить максимум проценты по статье 395 Гражданского кодекса (п. 2 ст. 1107 ГК РФ). На договорную неустойку он рассчитывать не может, ведь если исходить из того, что с расторжением договора обязательства сторон прекратились, то прекратилось и акцессорное обязательство покупателя уплатить неустойку за просрочку платежа.
Еще один пример: представим, что обязательства покупателя в описанной ситуации были обеспечены поручительством. После расторжения договора поставщик видит, что у покупателя не очень надежное финансовое положение и деньги за товар лучше потребовать с поручителя. Но он не может этого сделать, если руководствоваться идеей о том, что в связи с расторжением договора обязательства по этому договору прекратились и возникают лишь обязательства из неосновательного обогащения. Ведь прекращение основного обязательства влечет и прекращение поручительства (п. 1 ст. 367 ГК РФ). Справедливо? Вряд ли, потому что поставщик не может получить в полном объеме то, на что он мог бы рассчитывать в части встречного представления, если бы договор продолжал действовать, хотя свои обязательства по договору он выполнил в полном объеме.
Иное толкование пункта 4 статьи 453 ГК РФ. Проанализировав накопившуюся неудачную судебную практику, через несколько лет после появления обзора № 49 в другом информационном письме Президиум ВАС РФ указал, что расторжение договора влечет прекращение обязательств на будущее время, но не лишает кредитора права требовать с должника образовавшиеся до момента расторжения договора суммы основного долга и имущественных санкций в связи с неисполнением или ненадлежащим исполнением договора (п. 1 информационного письма Президиума ВАС РФ от 21.12.05 № 104 «Обзор практики применения арбитражными судами норм Гражданского кодекса РФ о некоторых основаниях прекращения обязательств», далее – обзор № 104).
________________________________________
Например, в пункте 7 информационного письма Президиума ВАС РФ от 13.09.11 № 147 есть прямая фраза о том, что положения кредитного договора, прекращенного на будущее, распространяются на обязательство заемщика по возврату средств, которые он уже получил по этому договору.
________________________________________

Иными словами, идея этого подхода в том, что после расторжения договора его нет на будущее – поставщик больше не должен отгружать товары, подрядчик больше не должен выполнять работы, исполнитель не обязан оказывать услуги, банк не обязан выдавать новые кредитные транши и т. д., но долги, которые образовались к моменту расторжения договора, сохраняют договорный характер, а не превращаются автоматически в обязательства из неосновательного обогащения. То есть договор прекращается проспективно (на будущее), но с сохранением тех требований, которые уже сложились у сторон друг к другу к моменту расторжения.
В дальнейшем эта идея получила развитие также в части обеспечения обязательств по расторгнутому договору: после расторжения договора, из которого возникли обязательства, обеспеченные залогом или поручительством, залог и поручительство продолжают обеспечивать те из них, которые не были исполнены и сохраняются после расторжения договора – например, основную сумму долга и проценты по кредиту, задолженность по арендной плате (п. 26 постановления Пленума ВАС РФ от 17.02.11 № 10 «О некоторых вопросах применения законодательства о залоге», п. 15 постановления Пленума ВАС РФ от 12.07.12 № 42 «О некоторых вопросах разрешения споров, связанных с поручительством»).
Казалось бы, ВАС РФ постепенно перестал рассматривать последствия расторжения договоров через призму неосновательного обогащения. И вдруг в пункте 65 совместного пленума ВС РФ и ВАС РФ от 29.04.10 № 10/22 «О некоторых вопросах <…>, связанных с защитой права собственности и других вещных прав» (далее – постановление № 10/22) снова использован этот вариант. Там указано, что в случае расторжения договора купли-продажи недвижимости продавец, не получивший оплаты, вправе требовать возврата переданного покупателю имущества по правилам о неосновательном обогащении.
Системность в выработанной судебной практике. На первый взгляд может показаться, что практика ВАС РФ металась от идеи применять нормы о неосновательном обогащении к последствиям расторжения договора к идее не применять их. Но это не так: в действительности практика развивалась системно. Просто при расторжении договоров бывает несколько разных типичных ситуаций (назовем их сценариями) с разными последствиями.
Первый типичный сценарий – когда одна сторона передала имущество по договору (например, деньги или товар), вторая сторона свои обязательства не исполнила, из-за этого договор расторгается, и первая сторона требует вернуть ей то, что она передала. В этих случаях ВАС РФ как раз применял нормы о неосновательном обогащении (п. 1 обзора № 49, п. 65 постановления № 10/22). Второй сценарий – когда в аналогичных обстоятельствах первая сторона требует не возврата того, что она передала по договору, а полагающегося ей встречного предоставления. Здесь уже речь идет об обязательстве, возникшем из договора.
Новый подход из постановления № 35
В новом постановлении № 35 сохранен выработанный подход к толкованию пунктов 2 и 4 статьи 453 Гражданского кодекса: действие договора прекращается на будущее в части обязанности должника совершать те действия, которые являются предметом договора (отгружать товары, выполнять работы и т. д.), а пункт 4 о невозможности истребовать уже исполненное по расторгнутому договору применяется лишь в случаях, когда интересы сторон не нарушены – их встречные обязательства к моменту расторжения полностью исполнены либо исполнены частично, но размеры встречного предоставления эквивалентны (п. 3, 4 постановления № 35).
При этом в постановлении № 35 используется более системный подход, который в настоящее время в развитых юрисдикциях является доминирующим: в связи с расторжением договора обязательства вступают в ликвидационную стадию, и в рамках этой стадии необходимо «взвесить», кто кому остался должен.
ЦИТИРУЕМ ДОКУМЕНТ
Если при рассмотрении спора, связанного с расторжением договора, по которому одна из сторон передала в собственность другой стороне какое-либо имущество, судом установлено нарушение эквивалентности встречных предоставлений вследствие неисполнения или ненадлежащего исполнения своих обязанностей одной из сторон, сторона, передавшая имущество, вправе требовать возврата переданного другой стороне в той мере, в какой это нарушает согласованную сторонами эквивалентность встречных предоставлений (п. 5 постановления № 35).

По смыслу этого подхода все обязательства, связанные с ликвидацией договора, имеют скорее договорный характер, чем кондикционный, поэтому ВАС РФ не называет их в постановлении № 35 обязательствами из неосновательного обогащения. Это позволяет сохранять и акцессорные обязательства. ВАС РФ использует более осторожную формулировку: к данным отношениям сторон могут применяться положения главы 60 Гражданского кодекса, поскольку иное не установлено законом, соглашением сторон и не вытекает из существа отношений (п. 5 постановления № 35). Иными словами, нормы о неосновательном обогащении применяются лишь в случаях, которые прямо не охвачены правовыми позициями, изложенными в постановлении № 35.
Различные сценарии расторжения договора
Выше были описаны два основных сценария расторжения договора. На практике типичных сценариев, конечно, гораздо больше. В новом постановлении № 35 собраны самые распространенные из них. Остановимся на некоторых подробнее.
Так, в пунктах 6.1–6.3 постановления № 35 рассмотрены последствия расторжения договора в ситуации, когда одна сторона передала другой какое-либо имущество, вторая сторона его не оплатила, договор расторгается, но имущество к этому времени погибло. Вопрос о том, должна ли вторая сторона компенсировать контрагенту стоимость этого имущества, решается в зависимости от ряда факторов, в частности от причины расторжения договора (по чьей вине это произошло).
Пункт 7 постановления № 35 касается ситуации, когда имущество, переданное по расторгнутому договору, до момента его расторжения было обременено (например, заложено). Если при расторжении договора имущество подлежит возврату стороне, которая его передала, возникает вопрос: сохраняется ли обременение? Постановление № 35 отвечает на этот вопрос утвердительно. Обременение сохраняется, потому что расторжение договора влечет не аннуляцию права собственности, которое было получено на основании данного договора, а возврат имущества и обратный переход права собственности. То есть у стороны, которая получает свое имущество назад, право собственности на него возникает производным способом (абз. 1 п. 2 ст. 218 ГК РФ). Соответственно, нет оснований сбрасывать обременения, которые были установлены за время, пока собственником этого имущества была другая сторона.
Но нужно понимать, что появление обременения может повлиять на стоимость имущества, поэтому данное обстоятельство должно учитываться при установлении размера взаимных обязательств сторон в рамках ликвидационной стадии договора.

ЦИТИРУЕМ ДОКУМЕНТ
Размер обременения учитывается судом при определении того, насколько снизилась стоимость имущества, возвращаемого истцу. При существенном размере обременения истец также вправе исходить из того, что имущество не может быть возвращено ему в том виде, в каком было передано ответчику, и требовать возмещения его полной стоимости (п. 7 постановления № 35).

Разумеется, в этом разъяснении имеются в виду ситуации, когда третье лицо, в пользу которого установлено обременение, является добросовестным. Но бывают и случаи, когда покупатель, понимая, что дело идет к расторжению договора, фиктивно закладывает полученное по договору имущество своему аффилированному лицу с целью навредить продавцу. С такими случаями необходимо бороться с помощью пункта 4 статьи 1 и статьи 10 Гражданского кодекса.
Пункт 10 постановления № 35 посвящен вопросу о судьбе обеспечения договорных обязательств в ситуации, когда одна сторона выполнила свои обязательства по договору, а вторая нет и первая сторона в связи с расторжением договора требует не возврата исполненного, а встречного предоставления. ВАС РФ прямо указал, что такое требование является договорным, а значит, обеспечение сохраняется до момента фактического исполнения этого обязательства.
ЦИТИРУЕМ ДОКУМЕНТ
Если к моменту расторжения договора, исполняемого по частям, поставленные товары, выполненные работы, оказанные услуги, в том числе по ведению чужого дела (по договору комиссии, доверительного управления и т. п.), не были оплачены, то взыскание задолженности осуществляется согласно условиям расторгнутого договора и положениям закона, регулирующим соответствующие обязательства. При этом сторона сохраняет право на взыскание долга на условиях, установленных договором или законом, регулирующим соответствующие договорные обязательства, а также права, возникшие из обеспечительных сделок, равно как и право требовать возмещения убытков и взыскания неустойки по день фактического исполнения обязательства (п. 10 постановления № 35).

Важно заметить, что в части взыскания неустойки раньше в судебной практике применялся противоположный подход – считалось, что неустойка рассчитывается только до момента расторжения договора (п. 1 обзора № 104). Но этот подход изменился еще до появления постановления № 35, а именно в пункте 7 информационного письма Президиума ВАС РФ от 13.09.11 № 147 «Обзор судебной практики разрешения споров, связанных с применением положений Гражданского кодекса РФ о кредитном договоре».

Источник

Поворот сложившейся практики?

Проанализировав определение Суда, эксперты «АГ» оценили его в целом положительно. Один из них назвал особенно позитивным то, что его вынесла именно консервативная Судебная коллегия по гражданским делам. Другая обратила внимание на то, что решение подтверждает постепенное изменение правоприменительной практики по этому вопросу.

Продавец земельного участка с домом обратилась в суд с иском к покупателю о расторжении договора купли-продажи и возврате недвижимого имущества. В обоснование требований она указала, что вопреки договору после перехода в установленном законом порядке права собственности на недвижимость к ответчику и регистрации в ЕГРП тот свои обязательства по оплате участка и дома не выполнил. Тем самым, по мнению истицы, условия договора купли-продажи были существенно нарушены.

Суд первой инстанции удовлетворил требования, согласившись с тем, что в результате длительного неисполнения ответчиком обязательств по оплате приобретенных объектов недвижимости истица в значительной степени лишилась того, на что она была вправе рассчитывать при заключении договора. Суд указал, что такое нарушение условий договора со стороны ответчика является существенным и порождает у истицы право требовать расторжения договора купли-продажи и возврата переданного ответчику имущества.

Однако суд апелляционной инстанции отменил это решение и принял новое – об отказе в удовлетворении исковых требований. Стоит отметить, что вторая инстанция согласилась с позицией истицы о том, что ответчик не выполнил свои обязанности по оплате приобретенного имущества, однако пришла к выводу, что такое нарушение договора не является существенным и что доказательств, подтверждающих именно такой характер нарушения, представлено не было.

В своем решении суд ссылался на ч. 3 ст. 486 ГК РФ, согласно которой неисполнение обязанности по оплате проданного товара не влечет возникновение у продавца права на расторжение договора купли-продажи, а порождает у него лишь право требовать оплаты товара и уплаты процентов за пользование чужими денежными средствами, а также на разъяснения, содержащиеся в Постановлении Пленума ВС РФ, Пленума ВАС РФ № 10/22 от 29 апреля 2010 г. «О некоторых вопросах, возникающих в судебной практике при разрешении споров, связанных с защитой права собственности и других вещных прав».

Не согласившись с апелляционным определением, истица обжаловала его в кассационном порядке в Верховный Суд РФ, прося оставить в силе решение суда первой инстанции. Проверив материалы дела, Судебная коллегия по гражданским делам ВС РФ нашла жалобу подлежащей удовлетворению.

Тройка судей решила, что вывод, сделанный апелляционным судом, противоречит положениям п. 2 ст. 450 ГК РФ, согласно которому существенным признается нарушение договора одной из сторон, которое влечет для другой стороны такой ущерб, что она в значительной степени лишается того, на что была вправе рассчитывать при заключении договора.

«Определяя существенность нарушения, допущенного покупателем, суд апелляционной инстанции должен был исходить из установленного им обстоятельства о том, что продавец не получил вообще никакой денежной суммы за проданное имущество, а потому с очевидностью лишился того, на что вправе был рассчитывать при заключении договора», – подчеркивается в определении ВС РФ.

Коллегия указала на неправильное толкование п. 3 ст. 486 ГК РФ, пояснив, что из буквального толкования текста правовой нормы не следует, что в случае несвоевременной оплаты покупателем переданного в соответствии с договором купли-продажи товара продавец не имеет права требовать расторжения такого договора на основании подп. 1 п. 2 ст. 450 Гражданского кодекса РФ.

Разъяснения постановления Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ также, по мнению тройки судей, были применены неправильно. В решении поясняется, что согласно четвертому абзацу п. 65 в силу п. 4 ст. 453 ГК РФ стороны не вправе требовать возвращения того, что было исполнено ими по обязательству до момента изменения или расторжения договора, если иное не установлено законом или соглашением сторон. Вместе с тем согласно ст. 1103 ГК РФ положения о неосновательном обогащении подлежат применению к требованиям одной стороны в обязательстве к другой о возврате исполненного в связи с этим обязательством. Поэтому в случае расторжения договора продавец, не получивший оплаты по нему, вправе требовать возврата переданного покупателю имущества на основании ст. 1102 и 1104 ГК РФ.

На основании изложенного Судебная коллегия, указав на незаконность апелляционного определения, отменила его и направила дело на новое рассмотрение в суд апелляционной инстанции.

Данное решение особенно интересно в связи с тем, что ранее Коллегия по гражданским делам ВС РФ придерживалась полностью противоположной позиции, отменяя решения нижестоящих судов, которые как раз соответствовали точке зрения, изложенной в этом случае.

Комментируя «АГ» определение ВС РФ, адвокат, управляющий партнер «Содружества земельных юристов» Денис Литвинов пояснил: ранее суды исходили из того, что если продавец не получил деньги по договору купли-продажи, то он должен обращаться в суд с иском о взыскании средств, но основанием для расторжения ДКП такая ситуация не являлась. «Я считаю это неправильным. Потому что для продавца существенным условием является получение денег здесь и сейчас, а не когда-то потом. Если он не получает их, то лишается того, на что мог претендовать, и совершенно обоснованно вправе требовать вернуть неоплаченную вещь. И наиболее логичным способом защиты его права являются именно требование о расторжении договора и вытекающее из него требование о возврате переданной вещи», – отметил эксперт.

Управляющий Юридическим товариществом XALATOV.ORG Сергей Халатов к этому добавил, что судьи предпочитали игнорировать, что при продаже товара в кредит и в рассрочку закон прямо предусматривает возможность расторжения договора в случае неуплаты цены за товар. «Более того, применительно к этим случаям ГК РФ указывает, что существенной признается неуплата более половины цены. Было бы странно предполагать, что законодатель дал право расторжения договора при неуплате более половины покупной цены в случае рассрочки, но не дал такого права на случай полной неуплаты при отсутствии условия о рассрочке. Однако судьи именно такое и предполагали, игнорируя систематическое толкование», – рассказал он.

По мнению Дениса Литвинова, особенно позитивно то, что такого рода решение принято именно Судебной коллегией по гражданским делам ВС РФ, поскольку она в отличие от Судебной коллегии по экономическим спорам ВС РФ была всегда более консервативной.

Сергей Халатов при этом предположил, что ВС РФ допустил столь противоречивый судебный акт в связи с тем, что теперь иначе толкует соотношение ст. 450 и 486 ГК РФ, «допуская, что крайне неудачно сформулированный законодателем п. 3 ст. 486 не исключает применение ст. 450 ГК РФ».

«Может быть, Суд учел, что в условиях длящегося экономического кризиса и плохо работающей системы принудительного исполнения следует ориентировать практику на предпочтение возврата имущества от неисправного должника перед взысканием с него денег. При том качестве написания судебных актов, которое демонстрируют суды, можно только гадать, какой же мотив был основным и был ли он вообще», – заключил юрист.

И Денис Литвинов, и Сергей Халатов сошлись во мнении, что рассматриваемое решение Верховного Суда сможет оказать влияние на практику, только если определение по этому делу попадет в обзор, утверждаемый Президиумом ВС РФ, или аналогичная правовая позиция будет зафиксирована в постановлении Пленума ВС РФ.

Вице-президент КА «Град» Александра Цветкова отметила, что если говорить о повороте в подходе Верховного Суда, то стоит заметить, что он обозначился намного ранее вынесения последнего определения по данному вопросу: «Такая позиция уже была отражена в Постановлении Президиума ВАС РФ от 13 ноября 2012 г. № 7454/12 по делу № А24-1270/2011, Постановлении Президиума ВАС РФ от 23 июня 2009 г. № 4651/09 по делу № А12-11675/08-С63, Постановлении Президиума ВАС РФ от 10 июня 2014 г. № 1999/14 по делу № А40-43310/13».

Адвокат добавила, что правоприменительная практика идет в этом смысле в том направлении, которое обозначает законодатель. Она напомнила, что п. 4 ст. 453 ГК РФ в 2015 г. был дополнен следующим абзацем: «в случае, когда до расторжения или изменения договора одна из сторон, получив от другой стороны исполнение обязательства по договору, не исполнила свое обязательство либо предоставила другой стороне неравноценное исполнение, к отношениям сторон применяются правила об обязательствах вследствие неосновательного обогащения (глава 60), если иное не предусмотрено законом или договором либо не вытекает из существа обязательства».

«Законодатель таким образом устанавливает связь между расторжением договора при ненадлежащем исполнении одной из сторон и правилами о неосновательном обогащении. Понятно, что такая связь призвана упорядочить механизм взыскания одностороннего исполнения по договору в случае расторжения», – пояснила Александра Цветкова. Кроме того, она обратила внимание на то, что обсуждаемая позиция Судебной коллегии и ранее проявлялась в постановлениях Верховного Суда, «следовательно, влияние на практику уже оказывается, а последнее решение лишь укрепит его».

Порядок расторжения договора в одностороннем порядке и в суде

Упущенная выгода — это один убытков в гражданском праве. Рассматриваются особенности взыскания, доказывания и методики расчета в арбитражной практике

Читать статью

Комментарий к проекту постановления пленума ВАС РФ о последствиях расторжения договора

Читать статью

Комментарий к постановлению пленума ВАС РФ о возмещении убытков лицами, входящими в состав органов юридического лица.

Читать статью

О способах защиты бизнеса и активов, прав и интересов собственников (бенефициаров) и менеджмента. Возможные варианты структуры бизнеса и компаний, участвующих в бизнесе

Читать статью

Дробление бизнеса – одна из частных проблем и постоянная тема в судебной практике. Уход от налогов привлекал и привлекает внимание налоговых органов. Какие ошибки совершаются налогоплательщиками и могут ли они быть устранены? Читайте материал на сайте

Читать статью

Привлечение к ответственности бывших директоров, учредителей, участников обществ с ограниченной ответственностью (ООО). Условия, арбитражная практика по привлечению к ответственности, взыскания убытков

Читать статью

АСК НДС-2 – объект пристального внимания. Есть желание узнать, как она работает, есть ли способы ее обхода, либо варианты минимизации последствий ее применения. Поэтому мы разобрали некоторые моменты с ней связанные

Читать статью

Срывание корпоративной вуали – вариант привлечения контролирующих лиц к ответственности. Без процедуры банкротства. Подходит для думающих и хорошо считающих кредиторов в ситуации взыскания задолженности

Читать статью

Общество с ограниченной ответственностью с двумя участниками: сложности принятия решений и ведения хозяйственной деятельности общества при корпоративном конфликте, исключение участника, ликвидация общества. Равное и неравное распределение долей.

Читать статью

Структурирование бизнеса является одним из необходимых инструментов для бизнеса и его бенефициаров с целью создания условий налоговой безопасности при ведении предпринимательской деятельности. Подробнее на сайте юрфирмы «Ветров и партнеры».

Читать статью

Генетика предпочтений сладкого вкуса

Люди

Люди различаются по своему восприятию сладкого вкуса. ^[79-86] Одним из наиболее известных примеров этой вариации является фенотип сладкого пристрастия (): у «любящих сладкое» гедонистические оценки растворов сахарозы монотонно возрастают с увеличением концентрации, в то время как у «тех, кто не любит сладкое», при более высоких концентрациях сахарозы оценки снижаются. ^[81,86] Механизмы, лежащие в основе изменчивости сладкого вкуса у человека, включая фенотип «любящий сладкое» и «не любящий сладкое», могут быть сложными: они могут включать периферическую или центральную обработку вкуса и могут быть генетически детерминированы, приобретены или зависеть от взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды.Тем не менее, генетические факторы по крайней мере частично объясняют различия в предпочтениях человека в отношении сладкого вкуса. ^{[33,34,87-94]}

Различия в пристрастии к сладкому у людей: индивидуальные гедонистические оценки сахарозы. «Нелюбящие» сообщают об общем уменьшении приятности по мере увеличения концентрации, «любители» сообщают об увеличении приятности с повышением концентрации, а «нейтральные» имеют минимальную аффективную реакцию на все концентрации сахарозы. Воспроизведено из Looy and Weingarten ^[86] с разрешения Oxford University Press

T1R-зависимая вариация

У людей африканского, азиатского, европейского и американского происхождения все три гена TAS1R имеют несколько полиморфизмов, включая те, которые приводят к аминокислотным изменениям белков T1R.Большинство вариаций аминокислотной последовательности происходит во внеклеточном домене N-конца, где вкусовые лиганды, вероятно, связываются со вкусовыми рецепторами. TAS1R2 особенно разнообразен по сравнению с другими генами человека: уровень его полиморфизма находится в пределах 5–10% от всех исследованных генов человека. Было предсказано, что высокая скорость изменения TAS1R2 приведет к изменению восприятия сладкого вкуса. ^[95] Этот прогноз был подтвержден в недавнем исследовании, которое продемонстрировало связь варианта Ile191Val в TAS1R2 с привычным потреблением сахара у людей с избыточным весом и ожирением.^[96]

Другое недавнее исследование показало, что не аминокислотные кодирующие однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в промоторе TAS1R3 связаны со вкусовой чувствительностью к сахарозе у людей. Эти полиморфизмы влияли на активность промотора в анализе репортерной люциферазы in vitro , что указывает на то, что они влияют на транскрипцию гена TAS1R3 . ^[97]

T1R-независимая вариация

Генетические факторы, ответственные за вариации в предпочтениях человека в отношении сладкого вкуса, не ограничиваются полиморфизмом рецептора сладкого вкуса T1R2 + 3.В то время как человеческие гены TAS1R2 или TAS1R3 находятся в хромосоме 1, исследование сцепления в масштабе всего генома выявило QTL для частоты употребления сладких продуктов на хромосоме 16. ^[94] Исследования ассоциации генов-кандидатов показывают, что T1R-независимые генетические Изменение предпочтений сладкого вкуса включает как периферические, так и центральные механизмы. Ген GNAT3 кодирует вкусовую субъединицу Gα-белка густдуцин, экспрессируемую в клетках вкусовых луковиц языка. Несколько SNP в некодирующих областях GNAT3 (перед сайтом начала трансляции ATG и внутри интронов) связаны с восприятием сахарозы человека.^[98] Рецептор допамина D2 ( DRD2 ) участвует в положительном эффекте сахара. Было высказано предположение, что транспортер глюкозы типа 2 ( GLUT2 ) функционирует как сенсор глюкозы в головном мозге и участвует в регуляции приема пищи. Варианты кодирования аминокислот в обоих этих генах, экспрессируемых мозгом, DRD2 и GLUT2 , связаны с привычным потреблением сахаров людьми. ^[99,100]

Мыши

Заметные генетические различия во вкусовых реакциях на подсластители среди инбредных линий мышей были показаны с использованием различных экспериментальных методик и различных подсластителей (например,г. сахароза, глюкоза, дульцин, сахарин, ацесульфам, глицин, d-фенилаланин и l-глутамин). Мыши из разных линий различаются по вкусовым реакциям на подсластители, оцениваемым с помощью долгосрочных тестов предпочтения, ^[101-113] тестов с одной бутылкой, ^[114] тестов с кратким доступом, основанных на записи облизывания, ^[115] вкусовых качеств. пороги обнаружения, ^[116] генерализация условного отвращения вкуса, ^[117] и реакции вкусовых нервов. ^[118-120] Эти исследования показали, что реакция на многие из этих подсластителей (например,г. сахароза, глюкоза, дульцин, сахарин и ацесульфам) тесно коррелируют между линиями мышей, что указывает на общую генетическую основу сладкого вкуса. Однако реакции на некоторые сладкие аминокислоты демонстрируют несколько иные модели различий штаммов. ^[121]

Некоторые генетические анализы потребления подсластителя мышами дали доказательства того, что на него влияет единственный локус, названный Sac (предпочтение сахарина), ^{[102,106,110,122]}, тогда как другие эксперименты показали, что задействовано более одного гена.^{[107,110,111,123,124]} Очевидное несоответствие в том, лучше ли модель одного или нескольких генов описывает генетические вариации предпочтений подсластителей, вероятно, связано с использованием различных штаммов-предшественников и типов картографических панелей, различных протестированных растворов подсластителей и различных количественных показателей. анализы, использованные в этих исследованиях.

T1R-зависимая вариация

Генетический анализ и позиционное клонирование локуса Sac сыграли важную роль в открытии генов рецепторов сладкого вкуса T1R.Исследования с использованием скрещиваний между различными инбредными линиями мышей картировали локус Sac в субтеломерной области хромосомы 4 ^{[110,123,125,126]} и показали, что он влияет на предпочтения подсластителей ^{[102,106,110,122,123,125,126]} и афферентные реакции на вкусовые нервы. . ^[126,127] Наше исследование позиционного клонирования показало, что локус Sac соответствует гену Tas1r3 ^[60,113,128] и что варианты последовательности Tas1r3 связаны с фенотипами предпочтения подсластителей в генеалогически различных линиях мышей.^[60,113] Дополнительные доказательства идентичности Sac и Tas1r3 были получены в исследованиях с использованием конгенных, ^[60] трансгенных ^[38] и нокаут-мышей. ^[42,43] Кроме того, аллельные варианты, которые придают мышам различную чувствительность к сладкому вкусу, также влияли на свойства рецепторов в анализах in vitro . ^[41,129] Мы проанализировали ассоциацию вариантов последовательности Tas1r3 с предпочтениями сахарина в большой панели генеалогически разнообразных инбредных линий мышей.^[113] Этот анализ выявил аминокислотную замену изолейцина на треонин в положении 60 (I60T) в качестве вероятного причинного варианта фенотипической изменчивости предпочтений сладкого вкуса. Поскольку этот вариант последовательности находится на внеклеточном N-конце предсказанного белка T1R3, мы предположили, что он влияет на связывание лиганда. ^[113] Это предсказание было впоследствии подтверждено в исследовании in vitro, показавшем, что соответствующая сайт-направленная мутация изменяет аффинность связывания белка T1R3 с некоторыми подсластителями.^[129]

Аллельная вариация гена Tas1r3 влияла на вкусовую чувствительность к непитательным подсластителям (сахарин, ацесульфам-K, сукралоза, SC-45647), сахарам (сахароза, мальтоза, глюкоза, фруктоза), сахарным спиртам. (эритрит, сорбит) и некоторые аминокислоты (d-триптофан, d-фенилаланин, l-пролин). Tas1r3 Генотип не влиял на вкусовые реакции на несколько сладких аминокислот (l-глутамин, l-треонин, l-аланин, глицин), полимеры глюкозы (поликоза, мальтоолигосахарид) и несладкий NaCl, KCl, лимонная кислота. , HCl, хинин, глутамат натрия, глутамат аммония и 5′-монофосфат инозина.Таким образом, полиморфизмы Tas1r3 влияют на вкусовые реакции на многие питательные и непитательные подсластители (все из которых должны взаимодействовать со вкусовыми рецепторами, включающими T1R3), но не на все углеводы и аминокислоты. ^[130,131]

T1R-независимая вариация

Несколько исследований показали мультигенное наследование предпочтений подсластителей. ^{[107,110,111,123,124]} В соответствии с этими выводами, несколько линий доказательств указывают, что аллельная вариация локуса Tas1r3 мыши не учитывает всех генетически обусловленных различий в предпочтениях подсластителей.Анализ множества инбредных линий мышей показал, что генотип Tas1r3 объясняет только 78% генетических вариаций в предпочтении сахарина. ^[113] В скрещивании B6 × 129 F2 генотип Tas1r3 объяснил 64–96% генетических вариаций в оценках предпочтений для различных подсластителей, но только 10–35% генетических вариаций в потреблении подсластителей. ^[126,130] Ответы на подсластители в тестах с коротким доступом различаются между линиями мышей, но, по-видимому, не связаны с аллелями Tas1r3 .^[115] Таким образом, значительная часть генетических вариаций вкусовых реакций на подсластители среди линий мышей приписывается локусам, отличным от Tas1r3 . Вкусовые реакции на глицин представляют собой замечательный пример: хотя линии мышей различаются по ответам на глицин, ^[110,132], эта вариация не относится к генотипам Tas1r3 . ^[116,130]

Одним из генетических локусов, влияющих на реакцию сладкого вкуса, является dpa (отвращение к d-фенилаланину), который влияет на способность мышей обобщать обусловленное отвращение вкуса между d-фенилаланином и сахарозой, предполагая, что dpa влияет на способность определять сладость d-фенилаланина.Локус dpa также влияет на ответы сахарозочувствительных волокон нерва барабанной хорды на d-фенилаланин. Локус dpa был картирован в проксимальной хромосоме 4, области, отличной от субтеломерной хромосомы 4, несущей гены Tas1r . ^[133-136] Было высказано предположение, что локус dpa также может влиять на ответы на подсластители в тестах с двумя бутылками. ^[111] В соответствии с этим было обнаружено, что локус на проксимальной хромосоме 4, в области dpa , предположительно связан с потреблением сахарозы и реакцией барабанной перепонки на нее.^[126] Эпистатическое взаимодействие между эффектами на потребление сахарозы этого локуса и локуса Tas1r3 предполагает, что эти два локуса могут кодировать взаимодействующие компоненты трансдукции сладкого вкуса. ^[126]

Для изучения генов, отличных от Tas1r , участвующих в сладком вкусе, мы начали селективное разведение линий мышей, расходящихся в потреблении подсластителя. Чтобы устранить эффекты Tas1r3 , мы скрестили инбредных мышей B6 с конгенными мышами 129.B6– Tas1r3 .В результате все мыши в этом кроссе имели только аллель B6 Tas1r3 . Несмотря на генетическую идентичность в локусе Tas1r3 , мыши из поколения F2 широко различались по потреблению 20 мм сахарина и 30 мм глицина, но не было корреляции между этими двумя признаками. Поэтому мы начали селекционное разведение линий мышей с высоким и низким потреблением сахарина и с высоким и низким предпочтением глицина. ^[55,137] Большое расхождение между отобранными штаммами демонстрирует, что большая часть генетических вариаций в ответах мыши на сладкий вкус зависит от генов, отличных от Tas1r3 .Чтобы составить карту этих генов, мы генотипировали мышей из выбранных линий и обнаружили связи на четырех хромосомах у мышей, отобранных по предпочтению глицина, и связи на пяти хромосомах у мышей, отобранных для потребления сахарина. Мы обнаружили сложную генетическую архитектуру предпочтений подсластителей, при которой каждый штамм-предшественник вносит вклад в локусы, увеличивающие или уменьшающие значение признака, и с двумя различными наборами генов, отвечающих за потребление глицина и сахарина. ^[138-140] Согласно нашим исследованиям генетического картирования, мыши с мутациями в генах, отличных от вкусовых рецепторов, также имеют измененные поведенческие реакции на подсластители.^[141-145] Кроме того, на вкусовые реакции на сложные углеводы (мальтоолигосахарид и поликозу) не влияют аллельные варианты гена Tas1r3 . ^{[131 146 147]}

9000 4%! PS-Adobe-2.0 %% Заголовок: Вывод TeX 1996.05.30: 1156 %% Создатель: DVILASER / PS, ArborText, Inc. %% BoundingBox: (добавить) %% Pages: (atend) %% DocumentFonts: (atend) %% DocumentMedia: обычная 612 792 75 белая {} %% EndComments %! % Dvips.pro — включенный пролог для файлов PostScript, сгенерированных DviLaser.% % @ (#) dvips.pro 1.2 /tmp_mnt/n/fs/cmnusr/local/lib/tex/dvilaser/s.dvips.pro % Помещено в SCCS для местных изменений — S. Beck, CS Dept., Princeton U. % % Авторское право (c) 1986-91, ArborText, Inc. % Разрешение на копирование предоставляется до тех пор, пока код PostScript % не перепродается и не используется в коммерческих продуктах. % Заголовок% $: /ati/src/pub/pubps/src/RCS/dvips.pro,v 1.4 1993/02/27 20:01:04 jjs Exp $ % systemdict / setpacking known% использовать режим упаковки массива, если он доступен {/ savepackingmode currentpacking def true setpacking} если / $ DviLaser 400 dict def % Начать документ / BeginDviLaserDoc { 0 0 переместить vmstatus pop pop 0 eq {$ DviLaser begin} {/ DviLaserJob сохранить def $ DviLaser begin / DviLaserFonts сохранить def} если еще } привязать def % Конечный документ / EndDviLaserDoc { vmstatus pop pop 0 eq { конец } {DviLaserFonts восстановление конец DviLaserJob restore} если еще } привязать def $ DviLaser begin / tempstr 64 строка def / tempint 0 def / tempmatrix матрица def % % Отладочные процедуры % / DebugMode false def / PrintInt { tempstr cvs print } привязать def / PrintLn { (\ n) печать вровень } привязать def / PrintVMStats { Распечатать PrintLn (Статус ВМ -) печать vmstatus 3 копии PrintInt (\ (всего \),) печать PrintInt (\ (используется \),) печать поп обменять суб PrintInt (\ (остальные \),) печать PrintInt (\ (уровень \)) печать PrintLn } привязать def / VMS / PrintVMStats загрузить def / VMSDebug { Режим отладки {PrintVMStats} {pop} если еще } привязать def (начало общего пролога) VMSDebug % Упростите привязку определений./ bdef {определение привязки} определение привязки / xdef {exch def} bdef % Свяжите некоторые процедуры, выполняющие восстановление, и тому подобное, чтобы избежать проблем с InvalRestore. / RestoreDviLaserPage { / DviLaserPage, где {pop DviLaserPage restore}, если } bdef / RestoreDviLaserFonts { DocumentType 0 экв. {/ DviLaserFonts где {pop DviLaserFonts восстановить} если } если } bdef / SaveDviLaserFonts { DocumentType 0 экв. {/ DviLaserFonts сохранить def} если } bdef / SetCurrentPoint { / currentpoint cvx остановлен {0 0 moveto currentpoint}, если } bdef % Начальная страница / BP { / Увеличение xdef / DviLaserPage сохранить def (начало страницы) VMSDebug } bdef % Конечная страница / EP { DviLaserPage восстановление } bdef % Выйти со страницы (временно), чтобы добавить шрифты / символы./ XP { % Сохранить информацию о текущей точке, чтобы ее можно было сбросить позже. / Xpos, где {pop Xpos} {0} ifelse / Ypos, где {pop Ypos} {0} ifelse SetCurrentPoint ВосстановитьDviLaserPage двигаться / Ypos xdef / Xpos xdef } bdef % Страница резюме / RP { / DviLaserPage сохранить def } bdef % Удалите все шрифты, чтобы освободить место в памяти. /ПФ { GlobalMode Локальный режим } bdef % Переключение на базовый уровень сохранения / восстановления с сохранением информации о состоянии. / GlobalMode { / UserSave, где {pop UserSave}, если% вызывает «UserSave», если доступно Портретный режим PaperWidth PaperHeight PxlResolution Разрешение Увеличение Ymax RasterScaleFactor SetCurrentPoint ВосстановитьDviLaserPage ВосстановитьDviLaserFonts RecoverState } bdef % Сохранить состояние на базовом уровне./ RecoverState { 10 копий / Ypos xdef / Xpos xdef / RasterScaleFactor xdef / Ymax xdef / Увеличение xdef / Разрешение xdef / PxlResolution xdef / PaperHeight xdef / PaperWidth xdef / PortraitMode xdef DoInitialPageScaling PortraitMode not {PaperWidth 0 SetupLandscape}, если Xpos Ypos moveto } bdef % Переключение с базового уровня сохранения / восстановления, восстановление информации о состоянии. /Локальный режим { / Ypos xdef / Xpos xdef / RasterScaleFactor xdef / Ymax xdef / Увеличение xdef / Разрешение xdef / PxlResolution xdef / PaperHeight xdef / PaperWidth xdef / PortraitMode xdef DoInitialPageScaling PortraitMode not {PaperWidth 0 SetupLandscape}, если Xpos Ypos moveto / UserRestore, где {pop UserRestore}, если% вызывает «UserRestore», если доступно Сохранить / DviLaserPage сохранить def } bdef % Сокращения / S / показать определение нагрузки / SV / сохранить определение загрузки / RST / восстановить нагрузку def / Yadjust {Ymax exch sub} bdef % (x, y) абсолютное положение, просто установите Xpos и Ypos, не двигайтесь./ SXY { Яджуст / Ypos xdef / Xpos xdef } bdef % (x, y) абсолютное положение / XY { Яджуст 2 копии / Ypos xdef / Xpos xdef двигаться } bdef % (x, 0) абсолютное положение /ИКС { currentpoint exch pop 2 копии / Ypos xdef / Xpos xdef двигаться } bdef % (0, y) абсолютное положение / Y { currentpoint pop exch Яджуст 2 копии / Ypos xdef / Xpos xdef двигаться } bdef % (x, y) позиция относительно / xy { негр мовето currentpoint / Ypos xdef / Xpos xdef } bdef % (x, 0) относительное положение /Икс { 0,0 рмовето currentpoint / Ypos xdef / Xpos xdef } bdef % (0, y) позиция относительно / y { 0.0 обмен негр currentpoint / Ypos xdef / Xpos xdef } bdef % % Распечатать правило. Обычно это делается с заполненной областью, определяемой rlineto. % К сожалению, такой способ приводит к ошибке в 1 пиксель на некоторых % Реализации принтера PostScript. Чтобы получить именно то, что нужно % размер пикселя и позиционирование, альтернативный подход реализован в % контроль логического «PreciseRulePositioning». При таком подходе % мы создаем временный шрифт, в котором правило является единственным символом. % Поскольку альтернативный механизм приводит к тому, что документы с большим количеством правил % печатается намного медленнее, и поскольку максимальная разница в 1 пиксель составляет % редко замечает, по умолчанию не используется.Включите его, установив % «PreciseRulePositioning» истина. % / PreciseRulePositioning false def /Р { / ht xdef / wd xdef PreciseRulePositioning ht 1950 le wd 1950 le и PxlResolution 400 le и и {спасти / tfd 6 dict def tfd begin / FontType 3 def / FontMatrix [1 0 0 1 0 0] по умолчанию / FontBBox [0 0 wd ht] def / Кодирование 256 массива dup 97 / a put def / BuildChar { pop% игнорировать код символа pop% также игнорировать шрифт dict wd 0 0 0 wd ht setcachedevice wd ht правда [1 0 0 -1 0 ht] {} маска изображения } def конец% tfd / tf tfd definefont setfont (выставка восстановить } {gsave 0 сет серый текущая точка новый путь двигаться 0.0 ht rlineto wd 0.0 rlineto 0,0 ht негр. wd neg 0.0 rlineto заполнение ближнего пути Grestore } если еще wd 0.0 rmoveto currentpoint / Ypos xdef / Xpos xdef } bdef /ОТТЕНОК { / процент xdef / ht xdef / wd xdef / Красный xdef / Зеленый xdef / Синий xdef gsave 0,01 процента мул сет серого текущая точка новый путь двигаться 0.0 ht rlineto wd 0.0 rlineto 0,0 ht негр. wd neg 0,0 rlineto заполнение ближнего пути Grestore wd 0.0 rmoveto currentpoint / Ypos xdef / Xpos xdef } bdef % % ВИЭ % / RES { / Разрешение xdef / PxlResolution xdef / RasterScaleFactor PxlResolution Resolution div def } bdef % Тип документа: 0-документ; 1 страница; 2-EPS / DT { / DocumentType xdef } bdef % % Инициализировать переменные состояния значениями по умолчанию для текущей страницы.% / InitializePageState { / Xpos 0.0 по умолчанию / Ypos 0,0 по умолчанию / InitialMatrix матрица currentmatrix def } bdef % % Вернуться к начальным параметрам масштабирования страницы. % / DoInitialPageScaling { InitialMatrix setmatrix 72.0 Разрешение деления по шкале увеличения } bdef % % ВЕЧЕРА % /ВЕЧЕРА { XP / PaperWidth xdef / PaperHeight xdef / Ymax PaperHeight def / PortraitMode true def InitializePageState DoInitialPageScaling RP } bdef % % LM % / LM { XP / PaperWidth xdef / PaperHeight xdef / Ymax PaperWidth def / PortraitMode false def InitializePageState DoInitialPageScaling PaperWidth 0 Настройка RP } bdef % Изменить настройку увеличения / MAG { XP / Увеличение xdef RP } bdef % % Перейти в альбомный режим % / SetupLandscape { перевести 90.0 повернуть } bdef % % SPB — перейти в «\ специальный» режим % % Это процедура PostScript, используемая для передачи из внутреннего % среда, используемая для кода преобразования DVI, передаваемого DVIPS в % стандартная среда PostScript. % % Параметры: 0 — Локально % 1 — Глобальный % 2 — встроенный % / SPB { / spc_mode xdef spc_mode 0 eq spc_mode 2 eq или {XP} {spc_mode 1 eq {GlobalMode} if} если еще Разрешение 72,0 дел. Dup scale% Восстановить масштабирование по умолчанию … Увеличение 1000.0 div dup scale% Регулировка любого увеличения … / Xpos Xpos 72.0 Разрешение, дел. Мн. 1000,0, увеличение, дел. Мн., Определ. / Ypos Ypos 72.0 Разрешение div mul 1000.0 Увеличение div mul def } bdef % % SPE — конец «\ особого» режима % % Это процедура PostScript, используемая для повторного ввода внутреннего % среда, используемая для кода трансляции DVI, выдаваемого DVIPS из % стандартная среда PostScript, предназначенная для обработки предоставленных пользователем % PostScript-код. % % Параметры: 0 — Локально % 1 — Глобальный % 2 — встроенный % / SPE { / spc_mode xdef 1000.0 Увеличение div dup scale% Не настраивать для любого увеличения … 72.0 Разрешение div dup scale% Восстановить внутреннее масштабирование по умолчанию … spc_mode 0 eq spc_mode 2 eq или {RP} {spc_mode 1 eq {LocalMode} если} если еще } bdef % % ПП % / PP { / # копирует xdef showpage / # копирует 1 def } bdef % % / font-name DMF % / DMF { / psz xdef / nam xdef nam findfont psz scalefont setfont } bdef % % / abcd (xxx) str-concat ==> / abcdxxx % / str-concatstr 64 строка def / str-concat { / xxx xdef / nam xdef / namstr nam str-concatstr cvs def / newnam namstr length xxx length добавить строку def newnam 0 namstr putinterval newnam namstr длина xxx putinterval Newnam CVN } bdef % % / abcdef 2 строчная полоса ==> / cdef % / str-strip { / число xdef / nam xdef / namstr nam tempstr cvs def / newlen namstr length num sub def namstr num newlen getinterval cvn } bdef % % copydict ==> new-dict в стеке % / copydict { длина дублирования 1 добавить dict / newdict xdef {1 index / FID ne {newdict 3 положен 1 рулон} {поп-поп} если еще } для всех newdict } bdef % % DefineCMEncoding % / DefineCMEncoding { / EncodeType xdef / CMEncoding 256 определение массива / Times-Roman findfont / Кодирование get aload pop CMEncoding astore pop EncodeType 11 eq {Do-CM-rm-encoding}, если EncodeType 12 eq {Do-CM-it-encoding}, если EncodeType 13 eq {Do-CM-tt-encoding}, если } bdef % % Сделайте специальные сопоставления для различных типов шрифтов CM.Персонажи, которые % get «прикрыто» перемещаются в диапазон (128,128 + 32). В % (256-64,255) заполнен стандартными сопоставлениями ISO Latin / 1. % / Do-standard-CM-encodings { CMEncoding dup 0 / .notdef положить dup 1 / .notdef положить dup 2 / .notdef положить dup 3 / .notdef положить dup 4 / .notdef положить dup 5 / .notdef положить dup 6 / .notdef положить dup 7 / .notdef положить dup 8 / .notdef положить dup 9 / .notdef положить dup 10 /. notdef положить dup 11 / .notdef положить dup 12 / fi положить дуп 13 / эт положить дублирующий 14 /.notdef положить dup 15 /. notdef положить dup 16 / dotlessi положить дуп 17 / огонек поставить dup 18 / grave put дуп 19 / острый пут dup 20 / caron put dup 21 / breve put dup 22 / макрон положить dup 23 / кольцо положить dup 24 / cedilla put dup 25 / germandbls put dup 26 / ae put dup 27 / oe положить dup 28 / oslash поставить dup 29 / AE положить dup 30 / OE положить dup 31 / Oslash put dup 127 / dieresis put dup 128 / поставить пробел dup 129 / quotedbl put dup 130 / фунт стерлингов пут 131 дуп за доллар пут dup 132 / меньше положить dup 133 / больше put dup 134 / поставить обратную косую черту dup 135 / asciicircum put dup 136 / поставить подчеркивание dup 137 / braceleft положить дуп 138 / бар положить dup 139 / braceright put dup 140 / asciitilde положить dup 141 / brokenbar поставил dup 142 / копирайт положить dup 143 / logic not put dup 144 / зарегистрированный пут dup 145 / plusminus положить dup 146 / twosuperior put dup 147 / threesuperior put dup 148 / mu положить dup 149 / onesuperior put dup 150 / положенная четверть dup 151 / onehalf put dup 152 / складывать три четверти dup 153 / Eth положить dup 154 / умножить положить dup 155 / Thorn put dup 156 / eth положить dup 157 / div put dup 158 / thorn put dup 159 / ordfeminine put dup 160 / ordmasculine put dup 176 / Lslash положить dup 181 / lslash положить поп Do-ISO-Latin1-Encoding } bdef % Заполните последние 64 позиции определениями составных символов ISOLatin1./ Do-ISO-Latin1-Encoding { CMEncoding dup 192 / Agrave put dup 193 / Острый удар dup 194 / Acircumflex положить dup 195 / Atilde put dup 196 / Adieresis put dup 197 / Aring put dup 198 / AE положить dup 199 / Ccedilla положить dup 200 / Egrave put dup 201 / Eacute put dup 202 / Ecircumflex положить dup 203 / Edieresis put dup 204 / Играв положил dup 205 / Iacute put dup 206 / Icircumflex положить dup 207 / Idieresis put dup 208 / Eth положить dup 209 / Ntilde положить dup 210 / Ограве положил dup 211 / Oacute put dup 212 / Ocircumflex положить dup 213 / Otilde положить dup 214 / Odieresis put dup 215 / умножить положить dup 216 / Oslash поставил dup 217 / Ugrave put dup 218 / Uacute put dup 219 / Ucircumflex put dup 220 / Udieresis put dup 221 / Yacute put dup 222 / Thorn put dup 223 / germandbls put dup 224 / agrave put dup 225 / aacute put dup 226 / acircumflex положить dup 227 / atilde put dup 228 / adieresis put dup 229 / aring put dup 230 / ae put dup 231 / ccedilla положить dup 232 / egrave put dup 233 / eacute put dup 234 / ecircumflex положить dup 235 / edieresis put dup 236 / igrave put dup 237 / iacute положить dup 238 / icircumflex положить dup 239 / idieresis put dup 240 / eth положить dup 241 / ntilde положить dup 242 / ograve put dup 243 / oacute put dup 244 / ocircumflex положить dup 245 / otilde положить dup 246 / odieresis put dup 247 / div put dup 248 / oslash поставил dup 249 / ugrave put dup 250 / uacute put dup 251 / ucircumflex положить dup 252 / udieresis put dup 253 / yacute put dup 254 / thorn put dup 255 / ydieresis put поп } bdef / Do-CM-rm-encoding { Стандартные CM-кодировки CMEncoding дублированный 32 /.notdef положить dup 34 / quoteblright put dup 60 / восклицательный знак положить dup 62 / questiondown положено dup 92 / quotedblleft put dup 94 / с циркумфлексом put dup 95 / dotaccent put dup 123 / endash положить dup 124 / emdash положить dup 125 / hungarumlaut put dup 126 / тильда положить поп } bdef / Do-CM-it-encoding { Стандартные CM-кодировки CMEncoding dup 32 / .notdef положить dup 34 / quoteblright put dup 36 / sterling put dup 60 / восклицательный знак положить dup 62 / questiondown положить dup 92 / quoteblleft put dup 94 / с циркумфлексом put dup 95 / dotaccent put dup 123 / endash положить dup 124 / emdash положить dup 125 / hungarumlaut put dup 126 / тильда положить поп } bdef / Do-CM-tt-encoding { Стандартные CM-кодировки CMEncoding дубликат 12 /.notdef положить dup 13 / кавычки, одинарный ввод dup 14 / exclamdown положить dup 15 / вопрос вниз положен dup 94 / с циркумфлексом put dup 126 / тильда положить поп } bdef % % Процедуры обработки номеров упаковки / распаковки. % % PackHW -> % / PackHW { / число xdef / pos xdef / target xdef число 16 # 0000FFFF и 1 поз. sub 16, многоразрядный сдвиг цель или } bdef % % PackByte -> % / PackByte { / число xdef / pos xdef / target xdef число 16 # 000000FF и 3-поз. sub 8, многоразрядный сдвиг цель или } bdef % % UnpkHW -> % / UnpkHW { / число xdef / pos xdef num 1 pos sub -16 многобитовый сдвиг 16 # 0000FFFF и dup 16 # 00007FFF gt {16 # 00010000 sub}, если } bdef % % UnpkByte -> % / UnpkByte { / число xdef / pos xdef num 3 pos sub -8 mul bithift 16 # 000000FF и dup 16 # 0000007F gt {16 # 00000100 sub}, если } bdef % % DefineCMFont % % type 10: шрифт PostScript «как есть» % type 11: шрифт PostScript с отображением CM — римский % type 12: шрифт PostScript с отображением CM — текст курсивом % type 13: шрифт PostScript с отображением CM — тип пишущей машинки % / int-dict-name {int (-dict) str-concat} bdef / int-dict {int (-dict) str-concat cvx load} bdef / DF { true% сигнал о том, что шрифт уже загружен DefineCMFont } bdef / DNF { false% сигнал о том, что шрифт еще не загружен DefineCMFont } bdef / DefineCMFont { / загружен xdef / тип xdef / psz xdef / ext xdef / int xdef тип 10 н.э. {% font_type = 11, 12, 13 загружен не {/ fnam ext 3 str-strip def fnam findfont copydict / newdict xdef тип DefineCMEncoding newdict / Encoding CMEncoding положить ext newdict definefont pop } если int-dict-name ext findfont psz scalefont def currentdict int [int-dict / setfont cvx] cvx положить } {% font_type = 10 / fnam ext def int-dict-name fnam findfont psz scalefont def currentdict int [int-dict / setfont cvx] cvx положить } если еще } bdef % % % [llx lly urx ury] DefinePXLFont % / PXLF { true% сигнал о том, что шрифт уже загружен DefinePXLFont } bdef / PXLNF { false% сигнал о том, что шрифт еще не загружен DefinePXLFont } bdef / PXLBuildCharDict 17 dict def / CMEncodingArray 256 определение массива 0 1 255 {CMEncodingArray exch dup tempstr cvs cvn put} для / RasterConvert {RasterScaleFactor div} bdef / TransformBBox { загрузить поп / BB-ury xdef / BB-urx xdef / BB-lly xdef / BB-llx xdef [BB-llx RasterConvert BB-lly RasterConvert BB-urx RasterConvert BB-urx RasterConvert] } bdef / DefinePXLFont { / newfont xdef / bb xdef / число xdef / psz xdef / dsz xdef / pxlmag xdef / ext xdef / int xdef / fnam ext (-) str-concat pxlmag tempstr cvs str-concat def newfont not { int-dict-name 13 dict def int-dict начать / FontType 3 def / FontMatrix [1 dsz div 0 0 1 dsz div 0 0] def / FontBBox bb TransformBBox def / Кодирование CMEncodingArray def / CharDict 1 dict def CharDict начать / Char-Info числовой массив def конец / BuildChar { Начало PXLBuildCharDict / char xdef / fontdict xdef fontdict / CharDict get / Char-Info get char get aload pop / растры xdef / PackedWord1 xdef 0 PackedWord1 UnpkHW 16 # 7FFF ne {/ PackedWord2 xdef / wx 0 PackedWord1 UnpkHW def / строк 2 PackedWord1 UnpkByte def / cols 3 PackedWord1 UnpkByte def / llx 0 PackedWord2 UnpkByte def / lly 1 PackedWord2 UnpkByte def / urx 2 PackedWord2 UnpkByte def / ury 3 PackedWord2 UnpkByte def} {/ PackedWord2 xdef / PackedWord3 xdef / PackedWord4 xdef / wx 1 PackedWord1 UnpkHW def / строк 0 PackedWord2 UnpkHW def / cols 1 PackedWord2 UnpkHW def / llx 0 PackedWord3 UnpkHW def / lly 1 PackedWord3 UnpkHW def / urx 0 PackedWord4 UnpkHW def / ury 1 PackedWord4 UnpkHW def} если еще ряды 0 лт {/ rows rows neg def / runlength 1 def} {/ runlength 0 def} если еще wx 0 llx RasterConvert lly RasterConvert urx RasterConvert ury RasterConvert setcachedevice строки 0 ne { gsave cols rows true RasterScaleFactor 0 0 RasterScaleFactor neg llx neg.5 доп. Уры. 5 доп. tempmatrix astore Маска изображения {GenerateRasters} Grestore } если конец } def конец fnam int-dict definefont pop } если int-dict-name fnam findfont psz scalefont def currentdict int [int-dict / setfont cvx] cvx положить } bdef % %

 PXLC
%
/ PXLC { 
 / растры xdef
 / длина выполнения xdef
 / cols xdef
 / строк xdef
 / ury xdef
 / urx xdef
 / lly xdef
 / llx xdef
 / wx xdef
 / код xdef
 / int xdef 
 % Посмотрите, нужен ли длинный или короткий формат
 true cols CKSZ rows CKSZ ury CKSZ urx CKSZ lly CKSZ llx CKSZ
 TackRunLengthToRows
 {int-dict / CharDict получить / Char-Info получить код
 [0 0 llx PackByte 1 lly PackByte 2 urx PackByte 3 ury PackByte
 0 0 wx PackHW 2 ряда PackByte 3 столбца PackByte
 растры] положить}
 {int-dict / CharDict получить / Char-Info получить код
 [0 0 urx PackHW 1 ury PackHW
 0 0 llx PackHW 1 lly PackHW
 0 0 рядов PackHW 1 столбцов PackHW
 0 0 16 # 7FFF PackHW 1 wx PackHW
 растры] положить}
 если еще
} bdef 
/ CKSZ {abs 127 le и} bdef
/ TackRunLengthToRows {runlength 0 ne {/ rows rows neg def} if} bdef 
%
% PLOTC
%
/ PLOTC {
 / растры xdef
 / длина выполнения xdef
 / cols xdef
 / строк xdef
 / ury xdef
 / urx xdef
 / lly xdef
 / llx xdef
 / psz xdef
 / dsz xdef
 / wx xdef 
 % "Построить" растровый узор персонажа.строки 0 ne
 {
 gsave
 currentpoint переводить
 psz dsz div dup масштаб
 cols rows true
 RasterScaleFactor 0 0 RasterScaleFactor neg llx neg ury
 tempmatrix astore
 Маска изображения {GenerateRasters}
 Grestore
 } если
 wx x
} bdef 
% Процедура создания растров для "маски изображения".
/ GenerateRasters {
 растры
 runlength 1 eq {RunLengthToRasters}, если
} bdef 
% Подпрограмма для преобразования из кодировки длины прогона обратно в растры.
/ RunLengthToRasters {
 % ...еще не сделано...} bdef 
%
% Эти процедуры обрабатывают растровые изображения.
%
% BMbeg
%
/ BMbeg {
 / BMmagnification xdef
 / BMresolution xdef
 / BMrows xdef
 / BMcols xdef  / BMcurrentrow 0 def
 gsave
 0,0 сет серый
 Разрешение BM разрешение дел. Dup масштаб.
 currentpoint переводить
 BMmagnification 1000.0 дел. Двойная шкала
 0,0 B
 BMrows dup scale
 currentpoint переводить
 / BMCheckpoint сохранить def
 } bdef  / BMend {
 BMCheckpoint восстановление
 Grestore
 } bdef  %
% BMswath
%
/ BMswath {
 / строк xdef
 / растры xdef  BMcols rows true
 [BMrows 0 0 BMrows neg 0 BMcurrentrow neg]
 {растры}
 имиджмаска  / BMcurrentrow BMcurrentrow rows добавить def
 BMcurrentrow% сохраняет это в стеке вокруг восстановления...
 BMCheckpoint восстановление
 / BMcurrentrow xdef
 / BMCheckpoint сохранить def
 } bdef  %
% Процедуры для реализации специальной "ротации":
% ROTB -
% - РОТА -  / ROTB {
 XP
 gsave
 Xpos Ypos переводить
 повернуть% используя из стека
 Xpos neg Ypos neg переводить
 RP
 } bdef  / ROTE {XP grestore RP} bdef  %
% Процедуры для реализации специального файла "epsfile []":
% EPSB -
% - EPSE -  / EPSB {
 0 СПБ
 спасти
 4 1 roll% нажмите уровень сохранения ниже параметров
 / showpage {} def
 Xpos Ypos переводить
 1000 div dup scale% с использованием из стека
 neg exch neg exch translate% using из стека
 } bdef  / EPSE {restore 0 SPE} bdef  %
% Процедура внедрения ревизионных планок:
% REVB -
% Полоса представляет собой линию шириной barw, проведенную от (barx, bary1) до (barx, bary2)./ REVB {
 / barw xdef
 / barx xdef
 / bary2 xdef
 / bary1 xdef
 gsave
 ширина полосы
 barx bary1 Yadjust moveto
 barx bary2 Yadjust lineto
 Инсульт
 Grestore
 } bdef  %
% Небольшой массив и две процедуры для облегчения работы издателя
% реализации серых ячеек таблицы:
% GRSP -
% GRFB -
%
% GRSP сохраняет текущее местоположение DVI, чтобы его можно было получить позже
% по индексу. GRFB заполняет прямоугольник, углы которого задаются
% и полутоновым серым с заданными
% уровень и частота.В массиве GRPM хранятся координаты точек
%, обозначающий углы серых ячеек таблицы. в настоящее время игнорируется
%, поскольку его изменение через setscreen запрещено Adobe PostScript.
% соглашения о кодировании.
%  / GRPM 40 dict def  / GRSP {GRPM exch [Xpos Ypos] put} bdef  / GRFB {
 / GRfreq xdef
 / GRgraylev xdef
 GRPM exch получить загрузку pop / GRlry xdef / GRlrx xdef
 GRPM exch get aload pop / GRuly xdef / GRulx xdef
 gsave
 %% установить частоту экрана, если она не равна нулю
 %% (в настоящее время отключено...)
 % GRfreq 0 ne
 % {currentscreen
 % 3 -1 ролл поп GRfreq 3 1 ролик
 % setscreen}
 % если
 % установить уровень серого
 Гррайлев сетгрей
 % нарисуйте и залейте путь
 GRulx GRuly moveto
 GRlrx GRuly lineto
 GRlrx GRlry lineto
 GRulx GRlry lineto
 близкий путь
 наполнять
 Grestore
 } bdef  %
% Порядок реализации «бумажного» варианта:
% SPS -
% paper-manual -
% и т. д. Логическое значение передается так, чтобы процедура источника бумаги
% знает, вызывается ли он в начале (ложь) или в конце
% (истина) страницы./ SPS {
 / eop xdef
 / name xdef
 name where {pop eop name cvx exec} если
 } bdef  / paper-manual {
 {statusdict / manualfeed известна
 {statusdict / manualfeed true put}
 если}
 если
 } bdef  / paper-automatic {
 {statusdict / manualfeed известна
 {statusdict / manualfeed false put}
 если}
 если
 } bdef  / paper-top-tray {
 {}
 {statusdict / setpapertray known
 {statusdict begin gsave 0 setpapertray grestore end}
 если}
 если еще
 } bdef  / paper-bottom-tray {
 {}
 {statusdict / setpapertray known
 {statusdict begin gsave 1 set papertray grestore end}
 если}
 если еще
 } bdef  / paper-both-trays {
 {}
 {statusdict / setpapertray known
 {statusdict begin gsave 2 setpapertray grestore end}
 если}
 если еще
 } bdef  / clipping_path {
 / x1 xdef
 / y1 xdef
 / x2 xdef
 / y2 xdef
 новый путь
 x1 y1 переместить
 x2 y1 lineto
 x2 y2 lineto
 x1 y2 lineto
 близкий путь
 } bdef  (конец общего пролога) VMSDebug  конец 
systemdict / setpacking известно
 {savepackingmode setpacking}
 если  %!
% Psfig / TeX, выпуск 1.2
% dvips версия
%
% Все программное обеспечение, документация и связанные файлы в этом дистрибутиве
Авторские права% psfig / tex принадлежат Тревору Дж. Дарреллу, 1987, 1988.
%
% Разрешение на использование и некоммерческое распространение psfig / tex
% при условии, что это уведомление должно быть четко сохранено, но право на
% распространять любую часть psfig / tex с целью получения прибыли или как часть любой коммерческой
% product специально зарезервирован для автора.
%
%
% $ Заголовок: figtex.pro, v 1.5 87/07/24 20:14:50 trevor Exp $
% $ Источник: $
%
/ TeXscale {65536 div} def  / DocumentInitState [матрица currentmatrix currentlinewidth currentlinecap
currentlinejoin currentdash currentgray currentmiterlimit] cvx def  / startTexFig {
% использования: x y bb-llx bb-lly bb-urx bb-ury start Рис.
/ SavedState сохранить определение
userdict maxlength dict начать
преобразование текущей точки  DocumentInitState setmiterlimit setgray setdash setlinejoin setlinecap
setlinewidth setmatrix  $ DviLaser / PortraitMode known {
$ DviLaser / PortraitMode не получает {90 rotate} if}, если  itransform moveto  / ury exch TeXscale def
/ urx exch TeXscale def
/ lly exch TeXscale def
/ llx exch TeXscale def
/ y exch TeXscale def
/ x exch TeXscale def  текущая точка / cy exch def / cx exch def  / sx x urx llx sub div def% масштабирование для x
/ sy y ury lly sub div def% масштабирование для y  sx sy scale% scale by (sx, sy)  cx sx div llx sub
cy sy div ury sub переводить  / DefFigCTM матрица currentmatrix def  / initmatrix {
Матрица набора DefFigCTM
} def
/ defaultmatrix {
DefFigCTM копия exch
} def  / initgraphics {
DocumentInitState setmiterlimit setgray setdash
setlinejoin setlinecap setlinewidth setmatrix
Матрица набора DefFigCTM
} def  / showpage {
initgraphics
} def
% / erasepage и / copypage добавлены для поддержки MatLab (tli)
 / erasepage {
 initgraphics
 } def
 / copypage {} def  } def
% Args - это 11x lly urx ury (в координатах рисунка)
/ clipFig {
currentpoint 6 2 рулона
newpath 4 копия
4 2 ролика moveto
6-1 рулон exch lineto
обменять линето
обменять линето
клип closepath
новый путь
двигаться
} def
% doclip, если вызывается, всегда будет сразу после `startfig '
/ doclip {llx lly urx ury clipFig} def
/ endTexFig {
конец восстановления SavedState
} def
%
% Конец psfig.текс дополнения
%
% Конец раздела пролога.
%  %% EndProlog
%% BeginSetup
BeginDviLaserDoc
300 300 RES
1 DT
%% EndSetup  %% Стр .: 1 1
%% PageBoundingBox: (atend)
%% BeginPageSetup
1000 BP 3300 2550 PM / бумажно-автоматический ложный SPS 529 0 XY
%% EndPageSetup
XP / F55 / cmbx10 432 59,8 59,8 128 [-4 -15 69 45] PXLNF RP
XP / F55 72 54 3 0 50 41 41 48 0  PXLC RP
529 494 XY F55 (В) S
XP / F55 97 33 2 0 32 27 27 32 0  PXLC RP
583494 XY F55 (а) S
XP / F55 114 28 2 0 26 27 27 24 0  PXLC RP
616 494 XY F55 (справа) S
XP / F55 100 38 2 0 35 42 42 40 0  PXLC RP
645 494 XY F55 (г) S
XP / F55 110 38 3 0 36 27 27 40 0  PXLC RP
683494 XY F55 (n) S
XP / F55 101 32 2 0 29 27 27 32 0  PXLC RP
721 494 XY F55 (e) S
XP / F55 115 27 2 0 24 27 27 24 0  PXLC RP
753494 XY F55 (SS) S
XP / F55 111 34 2 0 31 27 27 32 0  PXLC RP
830 494 XY F55 (о) S
XP / F55 102 21 2 0 26 42 42 24 0  PXLC RP
864 494 XY F55 (f) S
XP / F55 67 50 4 0 45 41 41 48 0  PXLC RP
908 494 XY F55 (Co) S
XP / F55 109 57 3 0 56 27 27 56 0  PXLC RP
992 494 XY F55 (м) Ю
XP / F55 112 38 2-12 35 27 39 40 0  PXLC RP
1049 494 XY F55 (p) S
XP / F55 117 38 3 0 36 27 27 40 0  PXLC RP
1088 494 XY F55 (u) S
XP / F55 116 27 1 0 22 38 38 24 0  PXLC RP
1126 494 XY F55 (т) S
XP / F55 105 19 3 0 18 43 43 16 0  PXLC RP
1153 494 XY F55 (дюйм) S
XP / F55 103 34 2-13 32 27 40 32 0  PXLC RP
1210 494 XY F55 (г) S 1267 X (t) S
XP / F55 104 38 3 0 36 42 42 40 0  PXLC RP
1294 494 XY F55 (он) S
XP / F55 77 65 3 0 61 41 41 64 0  PXLC RP
1386 494 XY F55 (большинство) S
XP / F55 83 38 4 0 33 41 41 32 0  PXLC RP
1563 494 XY F55 (Сигни) S
XP / F55 12 38 1 0 35 42 42 40 0  PXLC RP
1712 494 XY F55 (\ 014) S
XP / F55 99 31 2 0 28 27 27 32 0  PXLC RP
1750 494 XY F55 (банка) S -2 x (t) S
XP / F55 66 49 3 0 44 41 41 48 0  PXLC RP
576 563 XY F55 (бит) S 721 X (из) S 800 X (секретный) S
XP / F55 75 54 3 0 50 41 41 48 0  PXLC RP
1009 563 XY F55 (Ke) S
XP / F55 121 36 1-12 34 27 39 40 0  PXLC RP
1095 563 XY F55 (ys) S 1181 X (дюйм) S
XP / F55 68 53 3 0 48 41 41 48 0  PXLC RP
1261 563 XY F55 (Di) S
XP / F55 14 57 1 0 54 42 42 56 0  PXLC RP
1333 563 XY F55 (\ 016e) S
XP / F55 45 23 1 11 18 17 6 24 0  PXLC RP
1422 563 XY F55 (-He) S
XP / F55 108 19 3 0 18 42 42 16 0  PXLC RP
1530563 XY F55 (llman) S 1720 X (и) S
XP / F55 82 52 3 0 51 41 41 48 0  PXLC RP
949633 XY F55 (Связанные) S 1204 X (Sc) S -2 x (кромки) S
XP / F18 / cmr9 300 37.4 37,4 128 [-2 -10 37 28] PXLNF RP
XP / F18 40 15 3-10 12 28 38 16 0  PXLC RP
1029 703 XY F18 (\ () S
XP / F18 69 26 2 0 24 26 26 24 0  PXLC RP
1044 703 XY F18 (E) S
XP / F18 120 20 1 0 19 16 16 24 0  PXLC RP
1070 703 XY F18 (x) S
XP / F18 116 15 1 0 12 23 23 16 0  PXLC RP
10

XY F18 (t) S XP / F18 101 17 1 0 15 16 16 16 0 PXLC RP 1105 703 XY F18 (e) S XP / F18 110 21 1 0 19 16 16 24 0 PXLC RP 1122 703 XY F18 (n) S XP / F18 100 21 1 0 19 26 26 24 0 PXLC RP 1144 703 XY F18 (дед) S XP / F18 65 29 1 0 27 26 26 32 0 PXLC RP 1216 703 XY F18 (А) S XP / F18 98 21 1 0 19 26 26 24 0 PXLC RP 1245 703 XY F18 (б) S XP / F18 115 15 1 0 13 16 16 16 0 PXLC RP 1266 703 XY F18 (st) S XP / F18 114 15 1 0 13 16 16 16 0 PXLC RP 1296 703 XY F18 (справа) S XP / F18 97 19 2 0 18 16 16 16 0 PXLC RP 1311 703 XY F18 (а) S XP / F18 99 17 1 0 15 16 16 16 0 PXLC RP 1330 703 XY F18 (КТ) S XP / F18 41 15 2-10 11 28 38 16 0 PXLC RP 1362 703 XY F18 (\)) S XP / F75 / cmcsc10 300 41.5 41,5 128 [0-11 44 31] PXLNF RP XP / F75 68 34 3 0 31 28 28 32 0 PXLC RP 718 866 XY F75 (D) S XP / F75 97 25 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 751 866 XY F75 (а) S XP / F75 110 25 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 777 866 XY F75 (n) S XP / F75 66 32 3 0 29 28 28 32 0 PXLC RP 818 866 XY F75 (B) S XP / F75 111 26 2 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 850866 XY F75 (вкл.) S XP / F75 101 23 1 0 20 21 21 24 0 PXLC RP 902 866 XY F75 (e) S XP / F75 104 25 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 925 866 XY F75 (h) S XP / F8 / cmr7 300 29,1 29,1 128 [-2 -8 32 22] PXLNF RP XP / F8 49 17 3 0 13 19 19 16 0 PXLC RP 950 851 XY F8 (1) S XP / F75 82 33 3-1 32 28 29 32 0 PXLC RP 1173 866 XY F75 (Ra) S XP / F75 109 31 1 0 28 21 21 32 0 PXLC RP 1231 866 XY F75 (мА) S XP / F75 114 25 1 0 23 21 21 24 0 PXLC RP 1288 866 XY F75 (ra) S XP / F75 116 25 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 1335866 XY F75 (thnam) S XP / F75 86 34 2-1 32 28 29 32 0 PXLC RP 1483866 XY F75 (Ven) S XP / F75 107 26 1 0 23 21 21 24 0 PXLC RP 1565866 XY F75 (ка) S -3 x (te) S XP / F75 115 19 2 0 15 21 21 16 0 PXLC RP 1662866 XY F75 (сан) S XP / F8 50 17 2 0 14 19 19 16 0 PXLC RP 1732 851 XY F8 (2) S XP / F25 / cmr10 300 41.5 41,5 128 [-3 -11 41 31] PXLNF RP XP / F25 80 28 2 0 25 28 28 24 0 PXLC RP 655916 XY F25 (P) S XP / F25 114 16 1 0 14 18 18 16 0 PXLC RP 684916 XY F25 (справа) S XP / F25 105 12 1 0 10 29 29 16 0 PXLC RP 700 916 XY F25 (i) S XP / F25 110 23 1 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 712 916 XY F25 (n) S XP / F25 99 18 2 0 16 18 18 16 0 PXLC RP 735 916 XY F25 (c) S XP / F25 101 18 1 0 16 18 18 16 0 PXLC RP 753 916 XY F25 (e) S XP / F25 116 16 1 0 13 26 26 16 0 PXLC RP 771916 XY F25 (t) S XP / F25 111 21 1 0 19 18 18 24 0 PXLC RP 788 916 XY F25 (на) S XP / F25 85 31 2-1 28 28 29 32 0 PXLC RP 845 916 XY F25 (Uni) S XP / F25 118 22 1 0 20 18 18 24 0 PXLC RP 911 916 XY F25 (v) S -1 x (er) S XP / F25 115 16 1 0 14 18 18 16 0 PXLC RP 966 916 XY F25 (сидеть) S XP / F25 121 22 1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 1009 916 XY F25 (y) S XP / F25 66 29 2 0 26 28 28 24 0 PXLC RP 1389 916 XY F25 (Be) S XP / F25 108 12 1 0 10 29 29 16 0 PXLC RP 1437 916 XY F25 (ООО) S XP / F4 / cmr6 300 24.9 24,9 128 [-1 -7 28 19] PXLNF RP XP / F4 49 15 2 0 11 16 16 16 0 PXLC RP 686 993 XY F4 (1) Ю XP / F18 67 28 2 0 25 26 26 24 0 PXLC RP 722 1009 XY F18 (С) S XP / F18 83 21 2 0 18 26 26 16 0 PXLC RP 750 1009 XY F18 (S) S XP / F18 68 29 2 0 26 26 26 24 0 PXLC RP 784 1009 XY F18 (De) S XP / F18 112 21 1-7 19 16 23 24 0 PXLC RP 831 1009 XY F18 (часть) S XP / F18 109 32 1 0 30 16 16 32 0 PXLC RP 901 1009 XY F18 (мужчины) S -1 x (t) S XP / F18 44 11 3-7 7 4 11 8 0 PXLC RP 985 1009 XY F18 (,) S XP / F18 80 26 2 0 23 26 26 24 0 PXLC RP 1009 1009 XY F18 (Pr) S XP / F18 105 11 0 0 9 26 26 16 0 PXLC RP 1050 1009 XY F18 (вставка) S XP / F18 111 19 1 0 17 16 16 16 0 PXLC RP 1131 1009 XY F18 (вкл.) S XP / F18 85 29 2 0 26 26 26 24 0 PXLC RP 1184 1009 XY F18 (Uni) S XP / F18 118 20 1 0 18 16 16 24 0 PXLC RP 1245 1009 XY F18 (v) S -1 x (ersit) S XP / F18 121 20 1-7 18 16 23 24 0 PXLC RP 1336 1009 XY F18 (y) S -3 x (,) S 1377 X (Принстон) S XP / F18 78 29 2 0 26 26 26 24 0 PXLC RP 1552 1009 XY F18 (N) S XP / F18 74 20 3 0 17 26 26 16 0 PXLC RP 1581 1009 XY F18 (J) S XP / F18 48 19 2 0 16 24 24 16 0 PXLC RP 1614 1009 XY F18 (0) Ю XP / F18 56 19 2 0 16 24 24 16 0 PXLC RP 1633 1009 XY F18 (8) S XP / F18 53 19 2 0 16 24 24 16 0 PXLC RP 1652 1009 XY F18 (5) S XP / F18 52 19 1 0 17 24 24 16 0 PXLC RP 1671 1009 XY F18 (44) S XP / F18 46 11 3 0 7 4 4 8 0 PXLC RP 1710 1009 XY F18 (.) S XP / F21 / cmti9 300 37,4 37,4 128 [-1 -10 42 28] PXLNF RP XP / F21 101 18 4 0 17 16 16 16 0 PXLC RP 948 1054 XY F21 (e) S XP / F21 45 14 3 6 12 9 3 16 0 PXLC RP 965 1054 XY F21 (-) S XP / F21 109 31 4 0 30 16 16 32 0 PXLC RP 979 1054 XY F21 (м) S XP / F21 97 20 4 0 19 16 16 16 0 PXLC RP 1011 1054 XY F21 (а) S XP / F21 105 12 4 0 12 25 25 8 0 PXLC RP 1030 1054 XY F21 (i) S XP / F21 108 10 3 0 11 26 26 8 0 PXLC RP 1042 1054 XY F21 (л) S XP / F18 58 11 3 0 7 16 16 8 0 PXLC RP 1052 1054 XY F18 (:) S 1075 X (dab) S 1 x (o) S XP / F18 64 30 2 0 27 26 26 32 0 PXLC RP 1157 1054 XY F18 (@cs.princeton.ed) S XP / F18 117 21 1 0 19 16 16 24 0 PXLC RP 1437 1054 XY F18 (u) S XP / F4 50 15 1 0 12 16 16 16 0 PXLC RP 833 1084 XY F4 (2) Ю ХР / Ф18 77 35 2 0 32 26 26 32 0 PXLC RP 869 1100 XY F18 (мат) S XP / F18 104 21 1 0 19 26 26 24 0 PXLC RP 939 1100 XY F18 (h) S 973 X (и) S 1047 X (крипто) S XP / F18 103 19 1-8 17 16 24 16 0 PXLC RP 1166 1100 XY F18 (график) S -1 x (y) S XP / F18 82 28 2 0 27 26 26 32 0 PXLC RP 1294 1100 XY F18 (исследование) S -1 x (h) S XP / F18 71 30 2 0 28 26 26 32 0 PXLC RP 1456 1100 XY F18 (Группа,) S XP / F18 66 27 2 0 24 26 26 24 0 PXLC RP 543 1146 XY F18 (Be) S XP / F18 108 11 0 0 9 26 26 16 0 PXLC RP 588 1146 XY F18 (Колорадо,) S 701 X (445) S 771 X (Юг) S 882 X (Улица,) S 1006 X (Морристо) S XP / F18 119 28 1 0 26 16 16 32 0 PXLC RP 1149 1146 XY F18 (wn) S 1211 X (NJ) S 1272 X (0) S XP / F18 55 19 2 0 17 25 25 16 0 PXLC RP 1292 1146 XY F18 (7) S XP / F18 57 19 2 0 16 24 24 16 0 PXLC RP 1311 1146 XY F18 (9) S XP / F18 54 19 2 0 16 24 24 16 0 PXLC RP 1330 1146 XY F18 (60.) S 1392 X F21 (электронная почта) S F18 (:) S 1519 X (v) S -1 x (ru) S XP / F18 107 20 1 0 19 26 26 24 0 PXLC RP 1577 1146 XY F18 (kie @ b) S 1 x (ellcore.com) S XP / F22 / cmbx9 300 37,4 37,4 128 [-3-9 44 28] PXLNF RP XP / F22 65 33 1 0 31 26 26 32 0 PXLC RP 601 1295 XY F22 (А) S XP / F22 98 25 1 0 23 26 26 24 0 PXLC RP 634 1295 XY F22 (б) S XP / F22 115 17 1 0 15 17 17 16 0 PXLC RP 659 1295 XY F22 (s) S XP / F22 116 17 1 0 14 24 24 16 0 PXLC RP 676 1295 XY F22 (т) S XP / F22 114 18 1 0 16 17 17 16 0 PXLC RP 693 1295 XY F22 (справа) S XP / F22 97 21 1 0 20 17 17 24 0 PXLC RP 712 1295 XY F22 (а) S XP / F22 99 20 1 0 18 17 17 24 0 PXLC RP 733 1295 XY F22 (кор.) S XP / F22 46 12 3 0 9 6 6 8 0 PXLC RP 770 1295 XY F22 (.) S XP / F18 87 39 1 0 37 26 26 40 0 PXLC RP 803 1295 XY F18 (W) S -3 x (e) S 875 X (Sho) S -1 x (w) S 976 X (то) S 1065 X (вычисление) S 1261 X (the) S 1333 X (большая часть) S 1433 X (signi) S XP / F18 12 21 0 0 19 26 26 24 0 PXLC RP 1510 1295 XY F18 (\ 014can) S -1 x (t) S 1622 X (биты) S 1702 X (o) S XP / F18 102 12 0 0 13 26 26 16 0 PXLC RP 1722 1295 XY F18 (f) S 1752 X (the) S 45 y 601 X (секретный) S 716 X (k) S -1 x (ey) S 791 X (дюйм) S 841 X (a) S 879 X (Di) S XP / F18 14 32 0 0 30 26 26 32 0 PXLC RP 919 1340 XY F18 (\ 016e) S XP / F18 45 13 0 7 10 9 2 16 0 PXLC RP 968 1340 XY F18 (-) S XP / F18 72 29 2 0 26 26 26 24 0 PXLC RP 981 1340 XY F18 (Хеллман) S 1139 X (k) S -1 x (ey-exc) S -1 x (разворот) S 1378 X (прото) S 1 x (цв.) S 1535 X (от) S 1631 X () S 1703 X (общ.) S 46 y 601 X (k) S -1 x (eys) S 689 X (of) S 737 X (the) S 808 X (участник) S -1 x (ts) S 1024 X (есть) S 1067 X (как) S 1118 X (жесткий) S 1212 X (как) S 1264 X (вычисление) S 1458 X (the) S 1528 X (секрет) S 1641 X (k) S -1 x (ey) S 1715 X (сам.) S XP / F18 84 28 1 0 26 26 26 32 0 PXLC RP 601 1432 XY F18 (Это) S 692 X (есть) S 734 X (готово) S 830 X (b) S -1 x (y) S 887 X (учеба) S 1047 X (the) S 1117 X (follo) S -1 x (крыло) S XP / F21 104 20 2 0 19 26 26 24 0 PXLC RP 1283 1432 XY F21 (привет) S XP / F21 100 20 4 0 21 26 26 24 0 PXLC RP 1314 1432 XY F21 (dde) S XP / F21 110 22 4 0 21 16 16 24 0 PXLC RP 1371 1432 XY F21 (n) S 1410 X (n) S XP / F21 117 21 4 0 20 16 16 16 0 PXLC RP 1432 1432 XY F21 (мм) S XP / F21 98 18 4 0 17 26 26 16 0 PXLC RP 1483 1432 XY F21 (б) S -2 x (д) S XP / F21 114 16 4 0 17 16 16 16 0 PXLC RP 1517 1432 XY F21 (справа) S XP / F21 112 20 0-7 19 16 23 24 0 PXLC RP 1550 1432 XY F21 (пр) S XP / F21 111 20 4 0 19 16 16 16 0 PXLC RP 1584 1432 XY F21 (проблема) S F18 (:) S 1707 X (Giv) S -1 x (en) S 45 y 601 X (ан) S 657 X (оракул) S XP / F20 / cmsy9 300 37.4 37,4 128 [-1 -36 42 30] PXLNF RP XP / F20 79 30 2 0 29 26 26 32 0 PXLC RP 772 1477 XY F20 (O) S XP / F5 / cmmi6 300 24,9 24,9 128 [0–6 31 19] PXLNF RP XP / F5 11 20 2 0 17 11 11 16 0 PXLC RP 802 1481 XY F5 (\ 013) S -4 у 2 x F18 (\ () S XP / F19 / cmmi9 300 37,4 37,4 128 [-1 -9 39 28] PXLNF RP XP / F19 120 22 2 0 18 16 16 16 0 PXLC RP 839 1477 XY F19 (x) S F18 (\)) S 892 X (то) S 979 X (вкл.) S 1035 X (вход) S 1141 X F19 (x) S 1179 X F18 (вычисляет) S 1353 X () S XP / F19 107 20 2 0 18 26 26 16 0 PXLC RP 1423 1477 XY F19 (k) S 1460 X F18 (большая часть) S 1557 X (signi \ 014can) S -1 x (t) S 1743 X (биты) S 46 y 601 X (из) S XP / F19 11 25 2 0 22 16 16 24 0 PXLC RP 645 1523 XY F19 (\ 013) S XP / F20 1 11 3 7 7 11 4 8 0 PXLC RP 678 1523 XY F20 (\ 001) S XP / F19 103 18 1-7 17 16 23 16 0 PXLC RP 698 1523 XY F19 (г) S XP / F5 120 17 1 0 15 11 11 16 0 PXLC RP 718 1507 XY F5 (x) S 16 y 748 X F18 (mo) S 1 x (d) S XP / F19 112 19-1-7 17 16 23 24 0 PXLC RP 832 1523 XY F19 (p) S F18 (,) S 875 X (\ 014nd) S 953 X F19 (\ 013) S 991 X F18 (mo) S 1 x (дуло) S 1129 X F19 (p) S F18 (.) S XP / F18 79 30 2 0 27 26 26 32 0 PXLC RP 1172 1523 XY F18 (Наш) S 1251 X (раствор) S 1397 X (банка) S 1468 X (б) S 1 x (e) S 1521 X (б / у) S 1609 X (до) S 1656 X (маленький) S -1 x (w) S 1752 X () S 46 y 601 X (твердость) S 759 X (из) S XP / F76 / cmcsc10 270 37,4 37,4 128 [0-10 39 28] PXLNF RP XP / F76 109 28 0 0 27 19 19 32 0 PXLC RP 802 1569 XY F76 (м) Ю XP / F76 115 17 2 0 14 19 19 16 0 PXLC RP 830 1569 XY F76 (s) S XP / F76 98 22 0 0 19 19 19 24 0 PXLC RP 847 1569 XY F76 (б) S XP / F18 39 11 3 15 8 26 11 8 0 PXLC RP 869 1569 XY F18 (s) S 907 X (дюйм) S 951 X (другой) S 1051 X (sc) S -1 x (гемов) S 1197 X (успех) S -1 x (h) S 1283 X (s) S 1311 X (Эль-Гамаля) S 1497 X (общедоступный) S 1611 X (k) S -1 x (ey) S 1680 X (система,) S 45 y 601 X (Шамира) S 758 X (сообщение) S 904 X (прохождение) S 1037 X (sc) S -1 x (гем) S 1167 X (и) S 1241 X (Ok) S -2 x (амото) S 1430 X (конференция) S 1616 X (k) S -1 x (ey) S 1684 X (разделение) S 46 y 601 X (sc) S -1 x (гем.) S 739 X (Наши) S 814 X (результаты) S 932 X (свинец) S 1010 X (США) S 1055 X (в) S 1098 X (предложить) S 1229 X (a) S 1257 X (новый) S 1332 X (v) S -2 x (арийский) S -1 x (t) S 1459 X (из) S 1498 X (Di \ 016e-Hellman) S 1749 X (k) S -1 x (ey) S 46 y 601 X (исключая) S -1 x (изменение) S 767 X (\ (и) S 859 X (другое) S 962 X (системы \),) S 1133 X (для) S 1194 X (whic) S -1 x (h) S 1306 X (w) S -1 x (e) S 1365 X (pro) S -1 x (v) S -1 x (e) S 1471 X (the) S 1539 X (большая часть) S 1636 X (signi \ 014can) S -1 x (t) S 45 y 601 X (бит) S 660 X (есть) S 699 X (жесткий) S 789 X (до) S 836 X (вычислить.) S XP / F48 / cmbx12 300 49.8 49,8 128 [-3 -12 56 37] PXLNF RP XP / F48 49 28 4 0 23 32 32 24 0 PXLC RP 483 1910 XY F48 (1) Ю XP / F48 73 21 1 0 20 34 34 24 0 PXLC RP 567 1910 XY F48 (I) S XP / F48 110 31 2 0 28 22 22 32 0 PXLC RP 588 1910 XY F48 (n) S XP / F48 116 22 1 0 18 32 32 24 0 PXLC RP 617 1910 XY F48 (t) S XP / F48 114 23 2 0 21 22 22 24 0 PXLC RP 639 1910 XY F48 (r) S XP / F48 111 28 2 0 25 22 22 24 0 PXLC RP 662 1910 XY F48 (o) S XP / F48 100 31 2 0 28 35 35 32 0 PXLC RP 691 1910 XY F48 (d) S XP / F48 117 31 2 0 28 22 22 32 0 PXLC RP 723 1910 XY F48 (u) S XP / F48 99 25 2 0 22 22 22 24 0 PXLC RP 754 1910 XY F48 (КТ) S XP / F48 105 16 2 0 13 36 36 16 0 PXLC RP 800 1910 XY F48 (ион) S XP / F25 84 30 1 0 28 28 28 32 0 PXLC RP 483 2030 XY F25 (Т) S XP / F25 104 23 1 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 513 2030 XY F25 (он) S XP / F25 100 23 2 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 572 2030 XY F25 (дискретный) S 729 X (нижний) S XP / F25 103 21 1-9 19 19 28 24 0 PXLC RP 761 2030 XY F25 (г) S XP / F25 97 21 2 0 20 18 18 24 0 PXLC RP 782 2030 XY F25 (арифметика) S XP / F25 109 35 1 0 34 18 18 40 0 PXLC RP 869 2030 XY F25 (м) Ю XP / F25 112 23 1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 922 2030 XY F25 (профессиональная) S XP / F25 98 23 1 0 20 29 29 24 0 PXLC RP 982 2030 XY F25 (дефект) S XP / F25 40 16 3-11 13 31 42 16 0 PXLC RP 1087 2030 XY F25 (\ () S XP / F75 100 26 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 1104 2030 XY F75 (d) S XP / F75 108 21 1 0 18 21 21 24 0 PXLC RP 1129 2030 XY F75 (л) S XP / F75 112 23 1 0 19 21 21 24 0 PXLC RP 1151 2030 XY F75 (p) S XP / F25 41 16 2-11 12 31 42 16 0 PXLC RP 1174 2030 XY F25 (\)) S 1208 X (относительная) S -1 x (e) S 1360 X (к) S 1414 X (а) S 1453 X (основание) S XP / F26 / cmmi10 300 41.5 41,5 128 [-1 -10 43 31] PXLNF RP XP / F26 103 20 1-8 18 18 26 24 0 PXLC RP 1550 2030 XY F26 (г) S 1589 X F25 (дюйм) S XP / F32 / cmss10 300 41,5 41,5 128 [-3 -11 41 31] PXLNF RP XP / F32 90 25 2 0 22 29 29 24 0 PXLC RP 1641 2030 XY F32 (Z) S 1649 X (Z) S XP / F10 / cmsy7 300 29,1 29,1 128 [-1 -28 35 23] PXLNF RP XP / F10 3 17 2 1 13 14 13 16 0 PXLC RP 1675 2012 г. XY F10 (\ 003) S XP / F9 / cmmi7 300 29,1 29,1 128 [-1 -7 32 22] PXLNF RP XP / F9 112 17-1-6 14 13 19 16 0 PXLC RP 1675 2040 XY F9 (p) S -10 y 1712 X F25 (is) S 1758 X (to) S XP / F25 12 23 0 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 1813 2030 XY F25 (\ 014nd) S XP / F26 120 24 2 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 1900 2030 XY F26 (x) S 50 y 483 X F25 (giv) S -1 x (en) S XP / F26 121 20 2-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 595 2080 XY F26 (y) S XP / F25 61 32 2 4 29 16 12 32 0 PXLC RP 636 2080 XY F25 (=) S 687 X F26 (г) S XP / F9 120 19 1 0 16 13 13 16 0 PXLC RP 708 2065 XY F9 (x) S XP / F25 46 12 4 0 8 4 4 8 0 PXLC RP 729 2080 XY F25 (.) S XP / F25 65 31 1 0 29 29 29 32 0 PXLC RP 759 2080 XY F25 (зад) S XP / F25 117 23 1 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 823 2080 XY F25 (уминг) S 954 X (это) S 1039 X (проблема) S 1205 X (до) S 1260 X (б) S 1 x (д) S 1320 X (жесткий) S XP / F25 44 12 4-8 8 4 12 8 0 PXLC RP 1404 2080 XY F25 (,) S XP / F25 68 32 2 0 29 28 28 32 0 PXLC RP 1433 2080 XY F25 (Di) S XP / F25 14 35 0 0 33 29 29 40 0 PXLC RP 1477 2080 XY F25 (\ 016e) S 1548 X (и) S XP / F25 72 31 2 0 28 28 28 32 0 PXLC RP 1633 2080 XY F25 (Хеллман) S XP / F25 91 12 4-10 11 31 41 8 0 PXLC RP 1796 2080 XY F25 ([DH) S XP / F25 55 21 2-1 19 28 29 24 0 PXLC RP 1871 2080 XY F25 (7) S XP / F25 54 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 1891 2080 XY F25 (6) S XP / F25 93 12 0-10 7 31 41 8 0 PXLC RP 1912 2080 XY F25 (]) S 50 y 483 X (опора) S 1 x (осед) S 656 X (a) S 687 X (общедоступно) S XP / F25 107 22 1 0 20 29 29 24 0 PXLC RP 808 2130 XY F25 (k) S -1 x (ey) S 880 X (system.) S 1025 X (Здесь) S 1120 X (t) S XP / F25 119 30 1 0 28 18 18 32 0 PXLC RP 1135 2130 XY F25 (w) S -1 x (o) S 1195 X (участник) S -1 x (ts,) S 1433 X (Алиса) S 1534 X (и) S 1612 X (Боб) S 1707 X (с) S 1798 X (частный) S -2 x (съел) S 50 y 483 X (k) S -1 x (eys) S XP / F26 97 22 2 0 19 18 18 24 0 PXLC RP 574 2180 XY F26 (a) S 611 X F25 (и) S XP / F26 98 18 2 0 16 29 29 16 0 PXLC RP 692 2180 XY F26 (b) S 724 X F25 (соответственно) S 1 x (ectiv) S -1 x (ely) S -3 x (,) S 959 X (вычислить) S 1127 X F26 (g) S XP / F9 97 18 2 0 15 13 13 16 0 PXLC RP 1149 2165 XY F9 (a) S 15 y 1183 X F25 (и) S 1264 X F26 (g) S XP / F9 98 15 2 0 12 20 20 16 0 PXLC RP 1286 2165 XY F9 (b) S 15 y 1316 X F25 (и) S 1398 X (отправка) S 1493 X (eac) S -1 x (h) S 1587 X (другое) S 1696 X (эти) S 1802 X (v) S -2 x (alues.) S 49 г 483 X (Тогда) S 590 X (они) S 683 X (вычислить) S 851 X (a) S 885 X (секрет) S 1002 X (k) S -1 x (ey) S 1077 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (ab) S 15 y 2 x F25 (.) S XP / F25 77 38 2 0 35 28 28 40 0 PXLC RP 1157 2229 XY F25 (Man) S -1 x (y) S 1273 X (b) S 1 x (eliev) S -1 x (e) S 1410 X (это) S 1499 X (вычисление) S 1704 X () S XP / F25 102 13 0 0 15 29 29 16 0 PXLC RP 1775 2229 XY F25 (функция) S 50 y 483 X F75 (dh) S XP / F9 103 16 1-6 14 13 19 16 0 PXLC RP 534 2286 XY F9 (g) S -7 y 3 x F25 (\ () S F26 (g) S -15 y 1 x F9 (a) S XP / F26 59 12 4-8 8 4 12 8 0 PXLC RP 611 2279 XY F26 (;) S 630 X (g) S -15 y 1 x F9 (b) S 15 y 1 x F25 (\)) S 695 X (=) S 739 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (ab) S 15 y 809 X F25 (is) S 850 X (as) S 901 X (жесткий) S 998 X (as) S 1049 X F75 (dlp) S 1 x F25 (.) S 54 г 545 X (После) S 655 X (the) S 728 X (секрет) S 847 X (k) S -1 x (ey) S 924 X (согласны) S -1 x (t,) S 1136 X (Алиса) S 1243 X (и) S 1325 X (Боб) S 1414 X (может) S 1491 X (безопасный) S 1618 X (в) S 1691 X (сеанс) S 1829 X (с использованием) S 50 y 483 X (шифрование) S 691 X (с) S 787 X (a) S 823 X (blo) S 1 x (c) S -1 x (k) S 933 X (шифр.) S 1071 X (A) S 1117 X (натуральный) S 1264 X (w) S -1 x (a) S -1 x (y) S 1350 X (к) S 1402 X (производная) S -1 x (e) S 1526 X (the) S 1599 X (k) S -1 x (ey) S 1675 X (для) S 1740 X (the) S 1813 X (шифр) S 50 y 483 X (w) S -1 x (ould) S 605 X (b) S 1 x (e) S 662 X (к) S 713 X (использовать) S 786 X (a) S 821 X (blo) S 1 x (c) S -1 x (k) S 932 X (of) S 980 X (биты) S 1061 X (от) S 1160 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (ab) S 15 y 2 x F25 (.) S XP / F25 70 27 2 0 24 28 28 24 0 PXLC RP 1243 2433 XY F25 (F) S -3 x (или) S 1318 X (e) S XP / F25 120 22 0 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 1336 2433 XY F25 (пример,) S 1493 X (если) S XP / F26 112 21-1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 1532 2433 XY F26 (p) S 1567 X F25 (is) S 1610 X (a) S XP / F25 49 21 4 0 17 28 28 16 0 PXLC RP 1645 2433 XY F25 (1) S XP / F25 48 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 1666 2433 XY F25 (0) S XP / F25 50 21 2 0 18 28 28 16 0 PXLC RP 1687 2433 XY F25 (2) S ПФ XP / F25 / cmr10 300 41,5 41,5 128 [-3 -11 41 31] PXLNF RP XP / F25 52 21 1 0 19 28 28 24 0 PXLC RP 1707 2433 XY F25 (4) S XP / F25 98 23 1 0 20 29 29 24 0 PXLC RP 1743 2433 XY F25 (б) S XP / F25 105 12 1 0 10 29 29 16 0 PXLC RP 1766 2433 XY F25 (я) S XP / F25 116 16 1 0 13 26 26 16 0 PXLC RP 1777 2433 XY F25 (т) S XP / F25 112 23 1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 1808 2433 XY F25 (p) S XP / F25 114 16 1 0 14 18 18 16 0 PXLC RP 1831 2433 XY F25 (ri) S XP / F25 109 35 1 0 34 18 18 40 0 PXLC RP 1859 2433 XY F25 (м) S XP / F25 101 18 1 0 16 18 18 16 0 PXLC RP 1894 2433 XY F25 (e) S XP / F25 44 12 4-8 8 4 12 8 0 PXLC RP 1912 2433 XY F25 (,) S XP / F25 111 21 1 0 19 18 18 24 0 PXLC RP 483 2483 XY F25 (о) S XP / F25 110 23 1 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 503 2483 XY F25 (ne) S 561 X (м) S XP / F25 97 21 2 0 20 18 18 24 0 PXLC RP 596 2483 XY F25 (а) S XP / F25 121 22 1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 615 2483 XY F25 (y) S XP / F25 117 23 1 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 653 2483 XY F25 (u) S XP / F25 115 16 1 0 14 18 18 16 0 PXLC RP 676 2483 XY F25 (se) S 727 X (t) S XP / F25 104 23 1 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 743 2483 XY F25 (он) S XP / F25 54 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 801 2483 XY F25 (64) S 858 X (большая часть) S 962 X (si) S XP / F25 103 21 1-9 19 19 28 24 0 PXLC RP 990 2483 XY F25 (gni) S XP / F25 12 23 0 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 1046 2483 XY F25 (\ 014) S XP / F25 99 18 2 0 16 18 18 16 0 PXLC RP 1069 2483 XY F25 (банка) S -1 x (t) S 1162 X (биты) S 1245 X (o) S XP / F25 102 13 0 0 15 29 29 16 0 PXLC RP 1266 2483 XY F25 (розетка) S XP / F26 / cmmi10 300 41.5 41,5 128 [-1 -10 43 31] PXLNF RP XP / F26 103 20 1-8 18 18 26 24 0 PXLC RP 1295 2483 XY F26 (г) S XP / F9 / cmmi7 300 29,1 29,1 128 [-1 -7 32 22] PXLNF RP XP / F9 97 18 2 0 15 13 13 16 0 PXLC RP 1316 2468 XY F9 (а) S XP / F9 98 15 2 0 12 20 20 16 0 PXLC RP 1334 2468 XY F9 (б) S XP / F25 46 12 4 0 8 4 4 8 0 PXLC RP 1351 2483 XY F25 (.) S XP / F25 65 31 1 0 29 29 29 32 0 PXLC RP 1378 2483 XY F25 (An) S 1449 X (attac) S XP / F25 107 22 1 0 20 29 29 24 0 PXLC RP 1540 2483 XY F25 (k) S -1 x (er,) S XP / F25 119 30 1 0 28 18 18 32 0 PXLC RP 1623 2483 XY F25 (кто) S 1713 X (ma) S -1 x (y) S 1805 X (не) S 1881 X (b) S 1 x (e) S 49 y 483 X (ab) S XP / F25 108 12 1 0 10 29 29 16 0 PXLC RP 526 2532 XY F25 (le) S 569 X (to) S 618 X (вычислить) S 785 X (the) S 855 X (целиком) S 971 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (ab) S 15 y 2 x F25 (,) S 1051 X (ma) S -1 x (y) S 1139 X (ne) S XP / F25 118 22 1 0 20 18 18 24 0 PXLC RP 1181 2532 XY F25 (v) S -1 x (ertheless) S 1369 X (успешно) S XP / F25 100 23 2 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 1482 2532 XY F25 (d) S 1517 X (дюйм) S 1564 X (вычисление) S 1768 X (это) S 1847 X (часть) S 50 y 483 X (из) S 527 X (the) S 596 X (бит) S 675 X (из) S 719 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (ab) S 15 y 786 X F25 (и) S 865 X (crac) S -1 x (k) S 970 X (the) S 1039 X (сеанс.) S XP / F25 72 31 2 0 28 28 28 32 0 PXLC RP 1185 2582 XY F25 (Отсюда) S 1306 X (it) S 1345 X (is) S 1384 X (imp) S 1 x (ortan) S -1 x (t) S 1577 X (to) S 1626 X (kno) S -1 x (w) S 1731 X (если) S 1767 X (the) S 1836 X (большая часть) S 50 y 483 X (signi \ 014can) S -1 x (t) S 683 X (биты) S XP / F25 40 16 3-11 13 31 42 16 0 PXLC RP 766 2632 XY F25 (\ () S XP / F75 / cmcsc10 300 41,5 41,5 128 [0-11 44 31] PXLNF RP XP / F75 109 31 1 0 28 21 21 32 0 PXLC RP 783 2632 XY F75 (м) Ю XP / F75 115 19 2 0 15 21 21 16 0 PXLC RP 814 2632 XY F75 (s) S XP / F75 98 24 1 0 20 21 21 24 0 PXLC RP 833 2632 XY F75 (б) S XP / F25 41 16 2-11 12 31 42 16 0 PXLC RP 857 2632 XY F25 (\)) S 889 X (из) S 939 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (ab) S 15 y 1012 X F25 (являются) S 1084 X (безопасные) S 1211 X (начиная с) S 1312 X (an) S 1373 X (нареч.) S -1 x (ersary) S 1564 X (who) S 1654 X (kno) S -1 x (ws) S 1782 X (b) S 1 x (oth) S 1882 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (a) S 65 y 483 X F25 (и) S 563 X F26 (g) S -15 y 1 x F9 (b) S 15 y 2 x F25 (.) S XP / F25 68 32 2 0 29 28 28 32 0 PXLC RP 625 2682 XY F25 (несмотря на) S 774 X (их) S 873 X (длинный) S 962 X (исторический) S -3 x (,) S 1110 X (в) S 1181 X (безопасность) S -1 x (y) S 1335 X (из) S 1381 X (the) S 1452 X F75 (MSB) S XP / F25 39 12 4 17 9 29 12 8 0 PXLC RP 1526 2682 XY F25 (s) S 1568 X (есть) S 1641 X (нет) S 1714 X (b) S 1 x (een) S 1812 X (Sho) S -1 x (wn) S 50 y 483 X (для) S 546 X (Di) S XP / F25 14 35 0 0 33 29 29 40 0 PXLC RP 589 2732 XY F25 (\ 016e) S XP / F25 45 14 0 8 11 10 2 16 0 PXLC RP 642 2732 XY F25 (-Hellman) S 821 X (k) S -1 x (eys.) S %% PageTrailer PF EP / бумага автоматическая true SPS 1 PP %% PageBoundingBox: 116 134 462 684 %% Стр .: 2 2 %% PageBoundingBox: (atend) %% BeginPageSetup 1000 BP 3300 2550 PM / бумажно-автоматический ложный SPS 703 0 XY %% EndPageSetup XP / F25 / cmr10 300 41,5 41,5 128 [-3 -11 41 31] PXLNF RP XP / F25 65 31 1 0 29 29 29 32 0 PXLC RP 703494 XY F25 (А) S XP / F25 110 23 1 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 747 494 XY F25 (n) S XP / F25 117 23 1 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 769 494 XY F25 (u) S XP / F25 109 35 1 0 34 18 18 40 0 PXLC RP 792494 XY F25 (м) Ю XP / F25 98 23 1 0 20 29 29 24 0 PXLC RP 826 494 XY F25 (б) S XP / F25 101 18 1 0 16 18 18 16 0 PXLC RP 850 494 XY F25 (e) S XP / F25 114 16 1 0 14 18 18 16 0 PXLC RP 868 494 XY F25 (справа) S XP / F25 111 21 1 0 19 18 18 24 0 PXLC RP 898 494 XY F25 (o) S XP / F25 102 13 0 0 15 29 29 16 0 PXLC RP 919 494 XY F25 (f) S XP / F25 99 18 2 0 16 18 18 16 0 PXLC RP 945 494 XY F25 (кр) S XP / F25 121 22 1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 980 494 XY F25 (y) S XP / F25 112 23 1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 1002 494 XY F25 (p) S XP / F25 116 16 1 0 13 26 26 16 0 PXLC RP 1025 494 XY F25 (к) S XP / F25 103 21 1-9 19 19 28 24 0 PXLC RP 1062 494 XY F25 (гр) S XP / F25 97 21 2 0 20 18 18 24 0 PXLC RP 1099 494 XY F25 (ap) S XP / F25 104 23 1 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 1142 494 XY F25 (h) S XP / F25 105 12 1 0 10 29 29 16 0 PXLC RP 1165 494 XY F25 (ic) S XP / F25 115 16 1 0 14 18 18 16 0 PXLC RP 1209494 XY F25 (sc) S -1 x (края) S 1367 X (опора) S 1 x (ose) S XP / F25 100 23 2 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 1507 494 XY F25 (г) S 1543 X (ар) S 1612 X (пере) S XP / F25 108 12 1 0 10 29 29 16 0 PXLC RP 1647 494 XY F25 (на основе) S 1750 X (на) S 1801 X (или) S 1851 X (на основе) S 1966 X (в) S 2024 X (в) S XP / F25 68 32 2 0 29 28 28 32 0 PXLC RP 640 544 XY F25 (Di) S XP / F25 14 35 0 0 33 29 29 40 0 PXLC RP 684 544 XY F25 (\ 016e) S XP / F25 45 14 0 8 11 10 2 16 0 PXLC RP 737 544 XY F25 (-) S XP / F25 72 31 2 0 28 28 28 32 0 PXLC RP 751544 XY F25 (Хеллман) S 917 X (функция) S XP / F75 / cmcsc10 300 41.5 41,5 128 [0-11 44 31] PXLNF RP XP / F75 100 26 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 1082 544 XY F75 (d) S XP / F75 104 25 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 1108 544 XY F75 (h) S XP / F9 / cmmi7 300 29,1 29,1 128 [-1 -7 32 22] PXLNF RP XP / F9 103 16 1-6 14 13 19 16 0 PXLC RP 1133 550 XY F9 (г) S XP / F25 40 16 3-11 13 31 42 16 0 PXLC RP 1153 544 XY F25 (\ () S XP / F26 / cmmi10 300 41,5 41,5 128 [-1 -10 43 31] PXLNF RP XP / F26 103 20 1-8 18 18 26 24 0 PXLC RP 1169 544 XY F26 (г) S XP / F9 97 18 2 0 15 13 13 16 0 PXLC RP 1190 528 XY F9 (а) S XP / F26 59 12 4-8 8 4 12 8 0 PXLC RP 1210 544 XY F26 (;) S 1229 X (г) S XP / F9 98 15 2 0 12 20 20 16 0 PXLC RP 1250 528 XY F9 (б) S XP / F25 41 16 2-11 12 31 42 16 0 PXLC RP 1266 544 XY F25 (\)) S XP / F25 61 32 2 4 29 16 12 32 0 PXLC RP 1297 544 XY F25 (=) S 1344 X F26 (g) S -16 y 1 x F9 (ab) S XP / F25 46 12 4 0 8 4 4 8 0 PXLC RP 1400 544 XY F25 (.) S XP / F25 84 30 1 0 28 28 28 32 0 PXLC RP 1428 544 XY F25 (эти) S 1550 X (sc) S -1 x (кромки) S 1710 X (зависимые) S 1 x (конец) S 1856 X (on) S 1916 X (the) S XP / F25 92 21 6 17 19 29 12 16 0 PXLC RP 1989 544 XY F25 (\\ hid-) S 49 y 640 X (den) S XP / F25 34 21 1 17 14 29 12 16 0 PXLC RP 705 593 XY F25 (") S 741 X (природа) S 875 X (из) S 924 X F26 (г) S -15 y 1 x F9 (ab) S 15 y 2 x F25 (.) S XP / F25 70 27 2 0 24 28 28 24 0 PXLC RP 1007593 XY F25 (F) S -3 x (или) S 1084 X (e) S XP / F25 120 22 0 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 1102593 XY F25 (примеры) S XP / F25 44 12 4-8 8 4 12 8 0 PXLC RP 1249 593 XY F25 (,) S XP / F25 119 30 1 0 28 18 18 32 0 PXLC RP 1276 593 XY F25 (w) S -1 x (e) S 1339 X (см.) S 1437 X (к) S XP / F25 69 28 2 0 26 28 28 24 0 PXLC RP 1489593 XY F25 (Эль) S XP / F25 71 33 2-1 30 29 30 32 0 PXLC RP 1529 593 XY F25 (Гамаль) S XP / F25 39 12 4 17 9 29 12 8 0 PXLC RP 1649 593 XY F25 (s) S 1693 X (общедоступный) S XP / F25 107 22 1 0 20 29 29 24 0 PXLC RP 1819 593 XY F25 (k) S -1 x (ey) S 1896 X (криптосистем-) S 50 y 640 X (тем) S XP / F25 91 12 4-10 11 31 41 8 0 PXLC RP 722 643 XY F25 ([EG) S XP / F25 56 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 794 643 XY F25 (8) S XP / F25 53 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 815 643 XY F25 (5) S XP / F25 93 12 0-10 7 31 41 8 0 PXLC RP 836 643 XY F25 (],) S XP / F25 83 23 2-1 20 29 30 24 0 PXLC RP 869 643 XY F25 (Шамир) S 1036 X (сообщение) S 1192 X (прохождение) S 1334 X (стбн) S -1 x (гем) S 1474 X ([) S ХР / Ф25 75 32 2 0 30 28 28 32 0 PXLC RP 1486 643 XY F25 (Коб8) S XP / F25 55 21 2-1 19 28 29 24 0 PXLC RP 1583643 XY F25 (7) S -1 x (,) S 1625 X (стр.) S XP / F25 57 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 1692 643 XY F25 (9) S XP / F25 54 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 1713 643 XY F25 (6) S XP / F25 123 21 0 11 20 12 1 24 0 PXLC RP 1734 643 XY F25 ({97],) S XP / F25 66 29 2 0 26 28 28 24 0 PXLC RP 1829 643 XY F25 (Белларе-) S XP / F25 77 38 2 0 35 28 28 40 0 PXLC RP 1969 643 XY F25 (Micali) S 50 y 640 X (не входящий) S -1 x (teracti) S XP / F25 118 22 1 0 20 18 18 24 0 PXLC RP 872 693 XY F25 (v) S -1 x (e) S 927 X (не обращая внимания) S 1103 X (передача) S 1259 X ([MB89) S -1 x (]) S 1406 X (и) S XP / F25 79 32 2-1 29 29 30 32 0 PXLC RP 1489 693 XY F25 (Ok) S -2 x (амото) S 1669 X (конференция) S 1873 X (k) S -1 x (ey) S 1950 X (совместное использование) S 50 y 640 X (sc) S -1 x (гем) S 782 X ([Ok) S -2 x (a88) S -1 x (].) S XP / F25 73 15 1 0 13 28 28 16 0 PXLC RP 703793 XY F25 (In) S 757 X (this) S 840 X (pap) S 1 x (er,) S 970 X (w) S -1 x (e) S 1033 X (исследование) S 1149 X (the) S 1223 X (безопасность) S -1 x (y) S 1380 X (из) S 1429 X () S XP / F75 109 31 1 0 28 21 21 32 0 PXLC RP 1503793 XY F75 (м) Ю XP / F75 115 19 2 0 15 21 21 16 0 PXLC RP 1533 793 XY F75 (s) S XP / F75 98 24 1 0 20 21 21 24 0 PXLC RP 1552 793 XY F75 (б) S 1 x F25 (в) S 1620 X (из) S 1670 X (в) S 1743 X (Di) S (\ 016e-Hellman) S 2020 X (k) S -1 x (ey) S 50 y 640 X (exc) S -1 x (изменение) S 820 X (sc) S -1 x (гем) S 964 X (и) S 1046 X (the) S 1119 X (связанный) S 1259 X (sc) S -1 x (края) S 1420 X (мужчины) S -1 x (заданные) S 1623 X (ab) S 1 x (o) S -1 x (v) S -1 x (например,) S XP / F25 87 43 1-1 41 28 29 40 0 PXLC RP 1754843 XY F25 (W) S -3 x (e) S 1827 X (Sho) S -1 x (w) S 1932 X (то) S 2024 X (год) S XP / F27 / cmsy10 300 41,5 41,5 128 [-1 -40 45 32] PXLNF RP XP / F27 112 35 2-40 36 2 42 40 0 PXLC RP 640861 XY F27 (p) S 675861 XY 82 2 R 32 y 675 X F25 (log) S XP / F26 112 21-1-8 20 18 26 24 0 PXLC RP 736 893 XY F26 (p) S 772 X F25 (\ (или) S 841 X (больше \)) S 963 X F75 (msb) S F25 (s) S 1080 X (из) S 1129 X (the) S 1202 X (Di \ 016e-Hellman) S 1479 X (секретный) S 1599 X (а) S 1670 X (as) S 1723 X (жесткий) S 1822 X (до) S 1874 X (вычислить) S 2044 X (as) S 49 y 640 X (the) S 711 X (en) S -1 x (шина) S 827 X (секрет.) S 956 X (F) S -3 x (или) S 1030 X (a) S XP / F25 49 21 4 0 17 28 28 16 0 PXLC RP 1064 942 XY F25 (1) S XP / F25 48 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 1085 942 XY F25 (0) S XP / F25 50 21 2 0 18 28 28 16 0 PXLC RP 1106 942 XY F25 (2) S XP / F25 52 21 1 0 19 28 28 24 0 PXLC RP 1126 942 XY F25 (4) S 1160 X (бит) S 1224 X (простое) S 1353 X (наше) S 1426 X (результат) S 1541 X (подразумевается) S 1682 X (что) S XP / F25 51 21 2-1 18 28 29 16 0 PXLC RP 1771942 XY F25 (32) S 1826 X (или) S 1876 X (больше) S 1979 X F75 (msb) S F25 (s) S 50 y 640 X (are) S 711 X (жесткий) S 810 X (to) S 862 X (вычислить.) S 1044 X (Наши) S 1131 X (результаты) S 1264 X (есть) S 1335 X (на основе) S 1452 X (вкл.) S 1511 X (округление) S 1688 X (дюймы) S 1738 X (решетки) S 1883 X (используя) S 1993 X (базис) S 50 y 640 X (редукция) S 821 X (алгоритмы [) S XP / F25 76 26 2 0 23 28 28 24 0 PXLC RP 1024 1042 XY F25 (LLL82) S -1 x (].) S 1176 X (асимптотически) S 1462 X (это) S 1539 X (может) S 1611 X (b) S 1 x (e) S 1663 X (улучшенное) S -1 x (v) S -1 x (ред) S 1840 X (к) S XP / F26 34 19 1-1 17 19 20 16 0 PXLC RP 1887 1042 XY F26 (") S -31 y F27 (p) S 1941 1011 XY 82 2 R 31 y 1941 X F25 (лог) S 2001 X F26 (p) S 2032 X F25 (для) S 50 y 640 X (an) S -1 x (y) S XP / F25 12 23 0 0 21 29 29 24 0 PXLC RP 718 1092 XY F25 (\ 014xed) S 817 X F26 (") S XP / F26 62 32 3-2 28 22 24 32 0 PXLC RP 848 1092 XY F26 (>) S 892 X F25 (0) S 926 X (b) S -1 x (y) S 983 X (com) S -1 x (бининг) S 1181 X (the) S 1252 X (результаты) S 1383 X (из) S 1430 X (Бабай [Баб86) S -2 x (]) S 1686 X (и) S 1766 X (Sc) S -1 x (hnorr) S 1919 X ([Sc) S -1 x (hnorr,) S 50 y 640 X (Sc) S -1 x (hn94]) S 50 y 703 X (F) S -3 x (urthermore,) S 963 X (наши) S 1044 X (результаты) S 1184 X (ведущие) S 1280 X (США) S 1341 X (к) S 1399 X (предложить) S 1553 X (a) S 1595 X (новый) S 1688 X (v) S -2 x (ариан) S -1 x (t) S 1837 X (из) S 1892 X (the) S 1971 X (Di \ 016e-) S 50 y 640 X (Hellman) S 809 X (k) S -1 x (ey) S 888 X (exc) S -1 x (изменение) S 1070 X (прототип) S 1 x (col) S 1237 X (для) S 1304 X (whic) S -1 x (h) S 1427 X (the) S 1503 X (одиночный) S 1622 X (самый большой) S 1728 X (значительный) S (\ 014can) S -1 x (t) S 1930 X (бит) S 1998 X (есть) S 2044 X (as) S 49 y 640 X (жесткий) S 739 X (в) S 792 X (вычислить) S 962 X (как) S 1015 X (в) S 1089 X (ru) S -1 x (шина) S 1208 X (секрет.) S 1339 X (Эти) S 1461 X (sc) S -1 x (hemes) S 1622 X (предположить) S 1767 X (что) S 1859 X (the) S 1933 X (функция) S 50 y 640 X F75 (dh) S 6 y 1 x F9 (g) S -6 y 3 x F25 (\ () S F26 (г) S XP / F9 121 17 1-6 14 13 19 16 0 PXLC RP 749 1326 XY F9 (y) S 15 y 2 x F26 (;) S 787 X F25 (2 \)) S 839 X (есть) S 883 X (жестко) S 981 X (до) S 1033 X (вычислить) S 1203 X (от) S 1303 X F26 (g) S 1 x (;) S 1343 X (g) S -15 y 1 x F9 (y) S 15 y 3 x F25 (.) S 1411 X (It) S 1458 X (есть) S 1501 X (неизвестно) S -1 x (wn) S 1680 X (если) S 1720 X (это) S 1802 X (is) S 1846 X (e) S XP / F25 113 22 2-8 21 18 26 24 0 PXLC RP 1864 1341 XY F25 (quiv) S -2 x (alen) S -1 x (t) S 2044 X (к) S 50 y 640 X (the) S 714 X F75 (dh) S 781 X F25 (функция,) S 958 X (но) S 1036 X (it) S 1080 X (есть) S 1124 X (эквивалент) S -2 x (ален) S -1 x (t) S 1323 X (к) S 1376 X (вычисление) S 1583 X (the) S 1657 X (\\ base) S 1772 X (c) S -1 x (hange ") S 1933 X (функция) S 50 y 640 X F26 (g) S 1 x (;) S 680 X (g) S -15 y 1 x F9 (у) S XP / F27 55 0 2 2 5 18 16 8 0 PXLC RP 733 1441 XY F27 (7) S XP / F27 33 42 2 3 39 17 14 40 0 PXLC RP 733 1441 XY F27 (!) S 786 X F25 (2) S -15 y F9 (y) S 15 y 3 x F25 (.) S 50 лет 703 X (An) S 769 X (развернутый) S 952 X (и) S 1031 X (вверх) S 1 x (датированный) S 1191 X (v) S -1 x (версия) S 1330 X (of) S 1376 X (the) S 1445 X (pap) S 1 x (er) S 1560 X (есть) S 1599 X (a) S -1 x (v) S -2 x (больной) S 1768 X (от) S 1864 X (the) S 1933 X (авторы) S XP / F48 / cmbx12 300 49,8 49,8 128 [-3 -12 56 37] PXLNF RP XP / F48 50 28 3 0 24 32 32 24 0 PXLC RP 640 1627 XY F48 (2) S XP / F48 68 43 2 0 39 34 34 40 0 PXLC RP 724 1627 XY F48 (D) S XP / F48 105 16 2 0 13 36 36 16 0 PXLC RP 767 1627 XY F48 (i) S XP / F48 115 22 2 0 19 22 22 24 0 PXLC RP 783 1627 XY F48 (s) S XP / F48 99 25 2 0 22 22 22 24 0 PXLC RP 805 1627 XY F48 (c) S XP / F48 111 28 2 0 25 22 22 24 0 PXLC RP 830 1627 XY F48 (о) S XP / F48 118 30 1 0 28 22 22 32 0 PXLC RP 856 1627 XY F48 (в) S XP / F48 101 26 2 0 23 22 22 24 0 PXLC RP 884 1627 XY F48 (e) S XP / F48 114 23 2 0 21 22 22 24 0 PXLC RP 910 1627 XY F48 (ri) S XP / F48 110 31 2 0 28 22 22 32 0 PXLC RP 948 1627 XY F48 (n) S XP / F48 103 28 2-11 26 22 33 24 0 PXLC RP 980 1627 XY F48 (г) S XP / F48 97 27 2 0 26 22 22 24 0 PXLC RP 1026 1627 XY F48 (a) S 1072 X (n) S XP / F48 117 31 2 0 28 22 22 32 0 PXLC RP 1102 1627 XY F48 (u) S XP / F48 109 47 2 0 45 22 22 48 0 PXLC RP 1133 1627 XY F48 (м) Ю XP / F48 98 31 2 0 28 35 35 32 0 PXLC RP 1178 1627 XY F48 (b) S 2 x (er) S 1278 X (giv) S -2 x (en) S 1425 X (an) S XP / F80 / cmcsc10 360 49.8 49,8 128 [0 -13 53 37] PXLNF RP XP / F80 109 37 2 0 33 26 26 32 0 PXLC RP 1502 1627 XY F80 (м) Ю XP / F80 115 23 2 0 19 26 26 24 0 PXLC RP 1539 1627 XY F80 (s) S XP / F80 98 29 2 0 25 26 26 24 0 PXLC RP 1562 1627 XY F80 (b) S 1610 X F48 (orac) S XP / F48 108 16 2 0 13 35 35 16 0 PXLC RP 1713 1627 XY F48 (слева) S 1729 Y 640 X F25 (Let) S 712 X F26 (p) S 744 X F25 (b) S 1 x (e) S 798 X (a) S 830 X (простое) S 945 X (n) S -1 x (um) S -1 x (b) S 1 x (er) S 1094 X (и) S XP / F26 110 25 2 0 22 18 18 24 0 PXLC RP 1172 1729 XY F26 (n) S 1208 X F25 (=) S XP / F27 100 18 7-11 18 31 42 16 0 PXLC RP 1252 1729 XY F27 (d) S F25 (лог) S 1331 X F26 (p) S XP / F27 101 18-1-11 10 31 42 16 0 PXLC RP 1352 1729 XY F27 (e) S 1381 X F25 (b) S 1 x (e) S 1435 X (его) S 1490 X (длина) S 1615 X (дюймы) S 1660 X (двоичные) S -3 x (.) S 1796 X (Ш) S -3 x (e) S 1865 X (использовать) S XP / F26 120 24 2 0 21 18 18 24 0 PXLC RP 1934 1729 XY F26 (x) S 1969 X F25 (mo) S 1 x (d) S 2060 X F26 (p) S 50 y 640 X F25 (to) S 690 X (обозначение) S 824 X (the) S 894 X (уникальное) S 1029 X (дюймов) S -1 х (тегер) S XP / F26 97 22 2 0 19 18 18 24 0 PXLC RP 1165 1779 XY F26 (a) S 1200 X F25 (дюйм) S 1248 X (the) S 1319 X (диапазон) S 1431 Х ([0) S F26 (;) S 1483 X (p) S XP / F27 0 32 3 9 28 11 2 32 0 PXLC RP 1511 1779 XY F27 (\ 000) S 1551 X F25 (1]) S 1596 X (удовлетворительно) S 1781 X F26 (x) S XP / F27 17 32 2 0 29 20 20 32 0 PXLC RP 1816 1779 XY F27 (\ 021) S 1860 X F26 (a) S 1923 X F25 (\ (mo) S 1 x (d) S 2033 X F26 (p) S F25 (\).) S 50 y 640 X (Giv) S -1 x (en) S 762 X (a) S 799 X (простое) S 918 X F26 (p) S F25 (,) S 966 X (w) S -1 x (e) S 1029 X (de \ 014ne) S 1150 X F75 (MSB) S XP / F9 107 18 2 0 15 20 20 16 0 PXLC RP 1224 1835 XY F9 (k) S -6 y 3 x F25 (\ () S F26 (x) S F25 (\)) S 1316 X (как) S 1369 X (дюйм) S 1442 X (дюйм) S -1 x (тегер) S XP / F26 116 15 0 0 12 26 26 16 0 PXLC RP 1581 1829 XY F26 (t) S 1612 X F25 (suc) S -1 x (h) S 1707 X (то) S 1799 X (\ () S F26 (t) S 1840 X F27 (\ 000) S 1883 X F25 (1 \)) S XP / F27 1 12 4 8 8 12 4 8 0 PXLC RP 1930 1829 XY F27 (\ 001) S 1952 X F26 (p) S XP / F26 61 21 2-10 18 31 41 16 0 PXLC RP 1973 1829 XY F26 (=) S F25 (2) S -15 y F9 (k) S XP / F27 20 32 3-8 28 26 34 32 0 PXLC RP 2049 1829 XY F27 (\ 024) S 49 y 640 X F26 (x) S XP / F26 60 32 3-2 28 22 24 32 0 PXLC RP 683 1878 XY F26 ( PXLC RP 1231 1885 XY F8 (1) S -7 y 2 x F25 (\ () S F26 (x) S F25 (\)) S 1324 X (есть) S 1371 X (либо) S 1493 X (0) S 1532 X (или) S 1588 X (1) S 1627 X (зависимый) S 1 x (окончание) S 1831 X (вкл.) S 1894 X (ли) S 2058 X F26 (x) S 50 y 640 X F25 (есть) S 683 X (меньше) S 827 X (чем) S 925 X (или) S 977 X (больше) S 1119 X (чем) S 1216 X F26 (p =) S F25 (2.) S 1305 X (F) S -3 x (или) S 1380 X (con) S -1 x (v) S -1 x (enience) S 1608 X (w) S -1 x (e) S 1670 X (будет) S 1750 X (иногда) S 1952 X (предположить) S 50 y 640 X (что) S 731 X F75 (msb) S 6 y 1 x F9 (k) S -6 y 2 x F25 (\ () S F26 (x) S F25 (\)) S 897 X (есть) S 940 X (an) S 999 X (дюйм) S -1 x (тег) S XP / F26 122 19 2 0 18 18 18 16 0 PXLC RP 1137 1978 XY F26 (z) S 1173 X F25 (удовлетворительно) S XP / F27 106 12 5-10 7 31 41 8 0 PXLC RP 1359 1978 XY F27 (j) S F26 (x) S 1405 X F27 (\ 000) S 1447 X F26 (z) S 2 x F27 (j) S 1493 X F26 ( PXLC RP 1619 1963 XY F8 (+1) S 15 y 2 x F25 (.) S 1690 X (T) S -3 x (o) S 1752 X (исследование) S 1868 X (the) S 1940 X (securit) S -1 x (y) S 50 y 640 X (of) S 688 X (части) S 795 X (из) S 843 X (в) S 914 X (Di \ 016e-Hellman) S 1190 X (секрет) S 1308 X (w) S -1 x (e) S 1370 X (предположить) S 1516 X (изучение) S 1686 X (the) S 1758 X (follo) S -1 x (wi) S -3 x (ng) S 1933 X (аннотация) S 50 y 640 X (проблема) S XP / F25 58 12 4 0 8 18 18 8 0 PXLC RP 788 2078 XY F25 (:) S XP / F75 72 34 3 0 31 28 28 32 0 PXLC RP 640 2158 XY F75 (В) S XP / F75 105 13 1 0 10 21 21 16 0 PXLC RP 674 2158 XY F75 (idd) S XP / F75 101 23 1 0 20 21 21 24 0 PXLC RP 739 2158 XY F75 (e) S XP / F75 110 25 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 762 2158 XY F75 (n) S XP / F75 78 34 3 0 31 28 28 32 0 PXLC RP 802 2158 XY F75 (N) Ю XP / F75 117 25 1 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 835 2158 XY F75 (умбе) S XP / F75 114 25 1 0 23 21 21 24 0 PXLC RP 939 2158 XY F75 (справа) S XP / F75 80 31 3 0 28 28 28 32 0 PXLC RP 979 2158 XY F75 (Pr) S XP / F75 111 26 2 0 22 21 21 24 0 PXLC RP 1033 2158 XY F75 (об.) S XP / F75 108 21 1 0 18 21 21 24 0 PXLC RP 1084 2158 XY F75 (лем) S 1172 X F25 (\ () S F75 (hn) S XP / F75 112 23 1 0 19 21 21 24 0 PXLC RP 1239 2158 XY F75 (p) S 1275 X F25 (\) :) S 1315 X (Fix) S 1389 X F26 (p) S 1422 X F25 (и) S XP / F26 107 22 2 0 20 29 29 24 0 PXLC RP 1502 2158 XY F26 (k) S 1 x F25 (.) S 1549 X (Пусть) S XP / F27 79 33 2-1 31 29 30 32 0 PXLC RP 1622 2158 XY F27 (O) S XP / F9 11 22 2 0 19 13 13 24 0 PXLC RP 1655 2164 XY F9 (\ 013) S XP / F9 59 10 3-6 6 3 9 8 0 PXLC RP 1677 2164 XY F9 (; g) S -6 y 3 x F25 (\ () S F26 (x) S F25 (\)) S 1775 X (b) S 1 x (e) S 1830 X (an) S 1886 X (оракул) S 2005 X (тот) S 50 y 640 X (on) S 698 X (вход) S 809 X F26 (x) S 846 X F25 (вычисляет) S 1031 X (the) S 1103 X F26 (k) S 1139 X F25 (большая часть) S 1241 X (signi \ 014can) S -1 x (t) S 1438 X (биты) S 1519 X (из) S XP / F26 11 27 2 0 24 18 18 24 0 PXLC RP 1567 2208 XY F26 (\ 013g) S XP / F9 120 19 1 0 16 13 13 16 0 PXLC RP 1615 2193 XY F9 (x) S 15 y 1647 X F25 (mo) S 1 x (d) S 1738 X F26 (p) S F25 (:) S 2295 Y 1089 X F27 (O) S 6 y F9 (\ 013; g) S -6 y 2 x F25 (\ () S F26 (x) S F25 (\)) S 1240 X (=) S 1284 X F75 (msb) S 6 y F9 (k) S -6 y 2 x F25 (\ () S F26 (\ 013) S 1430 X F27 (\ 001) S 1451 X F26 (g) S -17 y 1 x F9 (x) S 17 y 1505 X F25 (mo) S 1 x (d) S 1596 X F26 (p) S F25 (\)) S 2383 Y 640 X (The) S 725 X (задача) S 813 X (есть) S 854 X (для) S 904 X (вычислить) S 1072 X () S 1142 X (скрытый) S 1277 X (n) S -1 x (um) S -1 x (b) S 1 x (er) S 1428 X F26 (\ 013) S 1468 X F25 (мес) S 1 x (дуло) S 1615 X F26 (p) S F25 (,) S 1661 X (дюйм) S 1709 X (эксп.) S 1 x (ected) S 1881 X (p) S 1 x (олиномиальный) S 49 y 640 X (\ (дюйм) S 704 X (журнал) S 764 X F26 (p) S F25 (\)) S 814 X (время,) S 918 X (giv) S -1 x (en) S 1025 X (доступ) S 1147 X (для) S 1196 X (в) S 1266 X (оракул) S 1385 X F27 (O) S 7 y F9 (\ 013; g) S -7 y 3 x F25 (\ () S F26 (x) S F25 (\).) S 1549 X (один) S 1635 X (мог) S 1745 X (рассмотреть) S 1905 X (тот) S 1975 X (оракул) S 50 y 640 X F27 (O) S 6 y F9 (\ 013;) S XP / F9 12 19 1-6 17 20 26 16 0 PXLC RP 705 2488 XY F9 (\ 014) S 1 x (; g) S -6 y 3 x F25 (\ () S F26 (x) S F25 (\)) S 822 X (=) S 866 X F75 (старший бит) S 6 y F9 (k) S -6 y 2 x F25 (\ () S F26 (\ 013) S 1010 X F27 (\ 001) S 1029 X F26 (г) S -15 y 1 x F9 (x) S XP / F25 43 32 2-4 29 24 28 32 0 PXLC RP 1077 2482 XY F25 (+) S XP / F26 12 23 1-8 24 29 37 24 0 PXLC RP 1116 2482 XY F26 (\ 014) S 1153 X F25 (mo) S 1 x (d) S 1244 X F26 (p) S F25 (\),) S 1305 X (но) S 1380 X (as) S 1430 X (w) S -1 x (e) S 1490 X (должен) S 1586 X (см.,) S 1663 X (оно) S 1703 X (есть) S 1744 X (не) S 1816 X (жесткое) S 1912 X (к) S 1961 X (ручка) S 50 y 640 X (не-) S XP / F25 122 18 1 0 15 18 18 16 0 PXLC RP 721 2532 XY F25 (ноль) S 812 X F26 (\ 014) S 2 x F25 (.) S XP / F25 85 31 2-1 28 28 29 32 0 PXLC RP 866 2532 XY F25 (если) S 999 X (иначе) S 1187 X (заявлено) S 1326 X (w) S -1 x (e) S 1390 X (tak) S -1 x (e) S 1483 X F26 (\ 014) S 1525 X F25 (=) S 1574 Х (0.) Ю XP / F25 67 30 2-1 27 29 30 32 0 PXLC RP 1623 2532 XY F25 (Ясно) S -3 x (,) S 1778 X (w) S -1 x (e) S 1842 X (желаю) S 1940 X (to) S 1993 X (solv) S -1 x (e) S 50 y 640 X (this) S 721 X (проблема) S 883 X (с) S 977 X (как) S 1028 X (малый) S 1137 X F26 (k) S 1174 X F25 (как) S 1225 X (p) S 1 x (возможно) S 50 y 703 X (W) S -3 x (e) S 772 X (предположить) S 913 X (что) S 1001 X (the) S 1070 X (оракул) S 1188 X (alw) S -1 x (a) S -1 x (ys) S 1319 X (giv) S -1 x (es) S 1418 X (the) S 1487 X (правильно) S 1624 X (ответ) S -1 x (эр.) S 1771 X (Наши) S 1854 X (Методы) S 1 x (ds) S 2019 X (банка) S 50 y 640 X (ручка) S 779 X (оракулы) S 921 X (та) S 1016 X (pro) S 1 x (duce) S 1180 X (правильно) S 1324 X (ответ) S -1 x (ers) S 1483 X (с) S 1583 X (вероятно) S -1 x (y) S 1800 X (\ (под) S 1939 X (равномерное) S 50 y 640 X (распределение) S 869 X (o) S -1 x (v) S -1 x (er) S 960 X (его) S 1019 X (входы \)) S 1165 X (в) S 1217 X (минимум) S 1316 X (1) S 1348 X F27 (\ 000) S -17 y 1397 X F8 (1) S 1395 2722 XY 21 2 R XP / F9 110 21 1 0 17 13 13 16 0 PXLC RP 1395 2746 XY F9 (n) S -14 y 1421 X F25 (.) S XP / F25 78 31 2 0 28 28 28 32 0 PXLC RP 1448 2732 XY F25 (Примечание) S 1551 X (то) S 1642 X (то) S 1716 X (w) S -1 x (a) S -1 x (y) S 1802 X (the) S 1876 X (оракул) S 1998 X F27 (O) S 6 y F9 (\ 013; g) S %% PageTrailer PF EP / бумага автоматическая true SPS 1 PP %% PageBoundingBox: 154 127 500 681 %% Стр .: 3 3 %% PageBoundingBox: (atend) %% BeginPageSetup 1000 BP 3300 2550 PM / бумажно-автоматический ложный SPS 483 0 XY %% EndPageSetup XP / F25 / cmr10 300 41,5 41,5 128 [-3 -11 41 31] PXLNF RP XP / F25 105 12 1 0 10 29 29 16 0 PXLC RP 483494 XY F25 (i) S XP / F25 115 16 1 0 14 18 18 16 0 PXLC RP 494 494 XY F25 (s) S XP / F25 113 22 2-8 21 18 26 24 0 PXLC RP 525 494 XY F25 (q) S XP / F25 117 23 1 0 21 18 18 24 0

Фармакологическая коррекция неонатальной летальной печеночной дисфункции на мышиной модели наследственной тирозинемии типа I

Mitchell, G.А., Ламберт М. и Тангуай П.М. in Метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания , (ред. Скривер, C.R., Beaudet, A.L, Sly, W. & Valte, D.) 1077–1106 (MacGraw-Hill, New York, 1994).

Google Scholar

Руссо П. и О’Реган С. Висцеральная патология наследственной тирозинемии типа I. Am. J. hum. Genet. 47 , 317–324 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Митчелл, Г. и др. Неврологические кризисы при наследственной тирозинемии. New Engl. J. Med. 322 , 432–437 (1990).

CAS Статья Google Scholar

Perry, T.L. Тирозинемия, связанная с гиперметионинемией и гиперплазией островковых клеток. Can. Med. Жопа. J. 97 , 1067–1075 (1967).

CAS PubMed Google Scholar

Эдвардс, М.А., Грин А., Колли А. и Райланс Г. Тирозинемия типа I и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Ланцет. 1 , 1437–1438 (1987).

CAS Статья Google Scholar

Квиттинген Э. Наследственная тирозинемия I типа — обзор. Сканд. J. din. Лаборатория. Вкладывать деньги. 46 , 27–34 (1986).

CAS Статья Google Scholar

Громпе, М. и др. . Потеря фумарилацетоацетатгидролазы ответственна за фенотип неонатальной печеночной дисфункции у летальных мышей-альбиносов. Гены Дев. 7 , 2298–2307 (1993).

CAS Статья Google Scholar

Gluecksohn-Waelsch, S., Schiffman, MB, Thorndike, J. & Cori, C.F. Дополнительные исследования летальных аллелей у мышей, вызывающих дефицит глюкозо-6-фосфатазы, тирозинаминотрансферазы и сериндегидратазы. Proc. натн. Акад. Sci. США 71 , 825–629 (1974).

CAS Статья Google Scholar

Gluecksohn-Waelsch, S. Генетический контроль морфогенетической и биохимической дифференциации: летальные делеции альбиносов у мышей. Cell 16 , 225–237 (1979).

CAS Статья Google Scholar

Джометти, К.С. и др. . Доказательства наличия регуляторных генов на хромосоме 7 мыши, которые влияют на количественную экспрессию белков в печени плода и новорожденного. Proc. натн. Акад. Sci. США 89 , 2448–2452 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Рупперт, С. и др. . Два генетически определенных трансактирующих локуса координированно регулируют перекрывающиеся наборы специфичных для печени генов. Cell. 61 , 895–904 (1990).

CAS Статья Google Scholar

McKnight, S.L., Lane, M.D. & Gluecksohn-Waelsch, S. CCAAT / энхансер-связывающий белок центральный регулятор энергетического метаболизма? Genes Dev. 3 , 2021–2024 (1989).

CAS Статья Google Scholar

Kelsey, G. et al. Спасение мышей, гомозиготных по летальным делециям альбиносов: значение для животной модели тирозинемии типа 1 болезни печени человека. Genes Dev. 7 , 2285–2297 (1993).

CAS Статья Google Scholar

Klebig, M.L., Rusell, L.B. & Rinchik, E.M. Ген фумарилацетоацетатгидролазы (Fah) мышей нарушен неонатально летальной делецией альбиноса, которая определяет локус регуляции развития гепатоцитов 1 ( hsdr-1 ). Proc. натн. Акад. Sci. США 89 , 1363–1367 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Рупперт, С. и др. . Дефицит фермента метаболизма тирозина лежит в основе измененной экспрессии генов в печени новорожденных мышей-альбиносов. Genes Dev. 6 , 1430–1443 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Lindstedt, S., Holme, E., Lock, E.A., Hjalmarson, O. & Strandvik, B. Лечение наследственной тирозинемии типа I ингибированием 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Ланцет 340 , 813–817 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Tönjes, R.R., Xanthopoulos, K.G., Darnell, J.E.J. И Пол, Д. Контроль транскрипции в гепатоцитах нормальных мышей и мышей с делецией альбиносов c14CoS. EMBO J. 11 , 127–133 (1992).

Артикул Google Scholar

Loose, D.S. и др. . Трансрегуляция гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы (GTP), идентифицированная делециями в хромосоме 7 мыши. Proc. натн. Акад. Sci. США 83 , 5184–5188 (1986).

CAS Статья Google Scholar

Сала-Трепат, Дж. М. и др. . Летальная делеция на хромосоме 7 мыши влияет на регуляцию функций, специфичных для клеток печени: посттранскрипционный контроль сывороточного белка и транскрипционный контроль синтеза альдолазы B. Proc. натн. Акад. Sci. США 82 , 2442–2446 (1985).

CAS Статья Google Scholar

ДеФранко, Д., Моррис, С.М., младший Леонард, К.М. & Gluecksohn-Waelsch, S. Экспрессия мРНК металлотионеина у мышей, гомозиготных по хромосомным делециям вокруг локуса альбиноса. Proc. натн. Акад. Sci. США 85 , 1161–1164 (1988).

CAS Статья Google Scholar

Зарет, К.С., Милош, П., Лия, М., Бали, Д., Глюксон, В.С. Селективная потеря гиперчувствительного сайта к ДНКазе I перед геном тирозинаминотрансферазы у мышей, гомозиготных по летальным делециям альбиносов. Proc. натн. Акад. Sci. США 89 , 6540–6544 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Vacher, J., Camper, S.A., Krumlauf, R., Compton, R.S. И Тилгман, С. raf регулирует постнатальную репрессию гена альфа-фетопротеина мыши на посттранскрипционном уровне. Molec. клетка. Биол. 12 , 856–864 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Bisgaard, H.C., Nagy, P., Ton, P.T., Hu, Z. & Thorgeirsson, S.S. Модуляция экспрессии кератина 14 и альфа-фетопротеина во время пролиферации овальных клеток печени и регенерации печени. J. Cell Physiol. 159 , 475–484 (1994).

CAS Статья Google Scholar

Питканен, С. и др. . Сывороточные уровни онкофетальных маркеров CA 125, CA 19-9 и альфа-фетопротеина у детей с наследственной тирозинемией I типа. Педиат. Res. 35 , 205–208 (1994).

CAS Статья Google Scholar

Пиантино П., Арригони А., Брюнетт М.Р. и Гиндро Т. Альфа-фетопротеин при патологии печени и гепатокарциноме. J. Nucl. Med. Allied Sci. 33 , 34–38 (1989).

CAS PubMed Google Scholar

Висс, П.А., Бойнтон, С.Б., Чу, Дж., Спенсер, Р.Ф. И Рот, К. Физиологические основы животной модели почечного синдрома Фанкони: использование сукцинилацетона на крысах. Clin. Sci. 83 , 81–87 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Гренье А. и Леско А. в Методы ферментативного анализа , (изд.Bergmeyer, H.-U.) 73–79 (VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, F.R. Германия, 1985).

Google Scholar

Smith, I. in Хроматография и электрофоретические методы , (ed. Smith, I.) 104–121 (John Wiley & Sons, New York, 1969).

Google Scholar

Бланшар, Х. и др. . Трансплантация печени у детей: опыт Монреаля. J. Pediat. Surg. 24 , 1009–1012 (1989).

CAS Статья Google Scholar

Калайоглу М. и др. . Трансплантация печени младенцам и детям. J. Pediat. Surg. 24 , 70–76 (1989).

CAS Статья Google Scholar

Резник, Г.К. И Падберг, Г. Метастазирующие гепатоцеллюлярные карциномы, индуцированные диэтилнитрозамином, у новозеландских белых кроликов.Модель опухоли для клинических исследований. J. Cancer Res. Clin. Онкол. 117 , 123–129 (1991).

CAS Статья Google Scholar

Mauad, T.H. и др. . Мыши с гомозиготным нарушением гена mdr2 P-гликопротеина. Новая модель на животных для изучения негнойного воспалительного холангита и гепатоканцерогенеза. Am. J. Pathol. 145 , 1237–1245 (1994).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ullrich, S.J., Zeng, Z.Z. И Джей, Г. Трансгенные мышиные модели карцином желудка и печени человека. Семин. Cancer Biol. 5 , 61–68 (1994).

CAS PubMed Google Scholar

Мори М. и др. . Крыса LEC: модель человеческого гепатита, рака печени и многого другого. Am. J. Pathol. 144 , 200–204 (1994).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Герин, Дж. Л. Экспериментальная инфекция WHV у сурков: животная модель рака печени, индуцированного гепаднавирусом. Гастроэнтерол. Jpn. 2 , 38–42 (1990).

Артикул Google Scholar

Неберт Д.В., Пуга, А.И Василиу, В. Роль рецептора Ah и диоксин-индуцируемой генной батареи [Ah] в токсичности, раке и передаче сигнала. Ann. N.Y. Acad. Sci. 685 , 624–640 (1993).

CAS Статья Google Scholar

Mullis, K.B. И Фалуна, Ф.А.Специальный синтез ДНК in vitro с помощью цепной реакции, катализируемой полимеразой. Meth. Энзим. 155 , 335–350 (1987).

CAS Google Scholar

Miller, S.A., Dykes, D.D. & Polesky, H.F. Простая процедура высаливания для извлечения ДНК из ядерных клеток человека. Nucl. Acids Res. 16 , 1215 (1988).

CAS Статья Google Scholar

Sturman, J.A. И Эпплгарт, Д.А. в Нейрометоды . (ред. Боултон, А.А., Бейкер, Г.Б. и Вуд, Дж. Д.) (Humana Press Inc., Клифтон, 1985).

Google Scholar

Winston, S.E., Fuller, S.A. & Hurrell, J.G.R. в Текущие протоколы в молекулярной биологии , (изд. Ausubel, P.M.) 10.8.1–10.8.17 (Green Publishing Associates, Inc., Нью-Йорк, 1993).

Google Scholar

Chomczynski, P. & Sacchi, N. Одностадийный метод выделения РНК кислотной экстракцией тиоцианат-фенол-хлороформ гуанидиния. Анал. Biochem. 162 , 156–159 (1987).

CAS Статья Google Scholar

Sambrook, J., Fritsch, E.F. & Maniatis, T. in Molecular cloning: a lab manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1989).

Google Scholar

Grompe, M. & AI-Dhalimy, M. Нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующая фумарилацетоацетатгидролазу мыши. Biochem. Med. Метаб. Биол. 48 , 26–31 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Лем, Дж., Чин, А.С., Тайер, М.Дж., Лич, Р.Дж. И Фумье Р. Координированная регуляция двух генов, кодирующих глюконеогенные ферменты, трансдоминантным локусом Tse-1 . Proc. натн. Акад. Sci. США 85 , 7302–7306 (1988).

CAS Статья Google Scholar

Сурх, Л.К., Боде А.Л. и О’Брайен У. Молекулярная характеристика мышиного локуса аргининосукцинатсинтетазы. Gene. 99 , 181–189 (1991).

CAS Статья Google Scholar

Верес, Г., Гиббс, Р.А., Шерер, С.Е. И Каски, К. Молекулярная основа мутации мышей с редким мехом. Наука 237 , 415–417 (1987).

CAS Статья Google Scholar

Rabek, J.П., Хойт П.Р., Чжан Д.Э., Избан М.Г. & Papaconstantinou, J. Дерепрессия вектора экспрессии альфа-фетопротеина мыши в клетках COS-1 путем амплификации специфических цис-действующих последовательностей промотора AFP. Nucl. Acids Res. 18 , 6677–6682 (1990).

CAS Статья Google Scholar

Ron, D. & Habener, J.F. CHOP, новый регулируемый в процессе развития ядерный белок, который димеризуется с факторами транскрипции C / EBP и LAP и функционирует как доминантно-отрицательный ингибитор транскрипции гена. Гены Дев. 6 , 439–453 (1992).

CAS Статья Google Scholar

Изучение связанных биомедицинских данных для предложения действительных фармакогенов | Журнал биомедицинской семантики

Подготовка данных

Выбор данных Первым шагом является выбор набора данных, который включает соответствующие данные о взаимосвязи между геном PGx и лекарственным средством. Рисунок 1 дает общий обзор типов данных, которые мы рассматриваем для этого исследования: три типа сущностей, ген , фенотип и лекарство ; и отношения между ними, т.е., ген – фенотип , фенотип – лекарство и ген – лекарство отношений. Мы выбрали источники данных вручную, но ориентировали наш выбор на источники, обеспечивающие типизированные отношения, и ограничились двумя источниками на взаимосвязь. В результате мы выбрали ClinVar и DisGeNET для ген-фенотипа; SIDER и Medi-Span для фенотипа-лекарства; DrugBank для взаимоотношений между генами и лекарствами. PharmGKB завершает набор источников данных для построения обучающих и тестовых наборов (см. Подраздел «Обучающие задания, обучающие и тестовые наборы»).

Рис. 1

Обзор типа рассматриваемых сущностей и взаимосвязей, а также их происхождения. Сущности бывают трех различных типов: ген, фенотип и лекарство. Отношения ген-фенотип взяты из ClinVar и DisGeNET, отношения фенотип-лекарство от SIDER и Medi-Span, отношения ген-лекарство от DrugBank. Кроме того, мы включили гены и лекарственные препараты из PharmGKB для создания обучающих и тестовых наборов. Отображения эквивалентности определяются между объектами одного типа, но разного происхождения.Помимо отношений сущность-сущность, мы рассматриваем некоторые атрибуты, специфичные для сущностей, такие как класс лекарства ATC, который является атрибутом лекарства. Именование различных частей данных (например, связей G – P, атрибутов генов) используется позже на этапе форматирования связанных данных. Подробная схема данных представлена на рис. 2.

Data RDFization Второй шаг — преобразование выбранных данных в стандартизованный RDF-граф, доступный по адресу https: // pgxlod.loria.fr. Мы извлекаем выгоду из того факта, что DisGeNET [44], SIDER [45] и DrugBank [46] уже доступны в Интернете в форме LOD и повторно использовали их. DisGeNET включает данные из ClinVar, но поскольку он включает только их часть, мы создали нашу собственную RDF-версию ClinVar, следуя рекомендациям и сценариям проекта Bio2RDF. Мы дополнили Bio2RDF версию PharmGKB на местном уровне с помощью взаимосвязей ген-лекарство, вручную аннотированных PharmGKB, но не распространяемых открыто [15]. Точно так же мы преобразовали показания к лекарствам и побочные эффекты из Medi-Span в форму RDF-троек и загрузили их на наш сервер SPARQL.Для управления данными RDF мы полагаемся на Blazegraph, систему графовых баз данных, которая обеспечивает поддержку RDF и SPARQL. Данные Medi-Span, как клинические аннотации PharmGKB, защищены лицензионным соглашением и не могут быть распространены. Это объясняет, почему мы предоставляем контролируемый доступ к нашему набору связанных данных PGx. Мы предлагаем открыть этот набор данных по запросу для лицензиатов. На рисунке 2 представлена подробная схема (т. Е. Тип сущностей и отношений) связанных данных, которые мы выбрали и рассматриваем для интеллектуального анализа данных.На рисунке 3 представлен пример данных из связанных данных PGx, реализующих схему, представленную на рисунке 2. Запрос SPARQL, возвращающий данные, представленные на рисунке 3, представлен в дополнительном файле 1. Другие запросы SPARQL, такие как тот, который представлен в дополнительном файле. 2, можно построить с учетом схемы частичных данных, представленной на рис.

Рис. 2

Схема фармакогеномных связанных данных, выбранных для этого исследования. Сущности связаны либо с генами, либо с фенотипами (или заболеваниями), либо с лекарствами.Мы искусственно обогатили данные дополнительным типом сущностей: парами ген – лекарство. Эти сущности связывают ровно один ген и одно лекарство и являются узлами графа, которые мы классифицируем как , связанные , или как , не связанные, с точки зрения PGx, с допустимыми кандидатами в фармакогены. Для картирования мы добавили в наш набор данных ссылки на гены из UniProt и ссылки на лекарства из PubChem. Поскольку часть данных Medi-Span и часть данных PharmGKB защищены, мы ограничили онлайн-доступ к данным

Рис.3

Образец данных, связанных с PGx, окружающих пару ген-лекарство между геном EGFR и карбоплатином . Объекты одного типа, но разного происхождения сопоставляются друг с другом. Эти графические данные используются для построения функций, описывающих эту конкретную пару ген-лекарство. Дополнительный файл 1 предоставляет запрос SPARQL, который возвращает этот график при применении к нашей выборке связанных данных. Префиксы, используемые на этом рисунке, такие как dbv, полностью раскрываются в дополнительном файле 1.

Определение сопоставления Для определения сопоставлений мы сначала использовали стандартные идентификаторы, такие как идентификатор гена NCBI, найденный в URI DisGeNET и ClinVar, и UMLS CUI, найденный в DisGeNET, ClinVar, SIDER и Medi-Span.Мы определили регулярные выражения над URI, чтобы изолировать идентификаторы, и когда два совпадают, мы определяем отображение. На рисунке 3 показаны две сущности, Clinvar: 1956 и disgenet: 1956, которые имеют уникальный идентификатор в разных пространствах имен.

Во-вторых, когда стандартного идентификатора не существует, мы использовали услуги, предоставляемые biodb.jp, для получения перекрестных ссылок между идентификаторами и, соответственно, определения сопоставлений [47]. Мы реализовали инструмент под названием biojp2rdf, который преобразует перекрестные ссылки, предоставленные biodb.jp в RDF [48]. Для лекарств мы также использовали API, предоставляемый RxNav, для получения сопоставлений между идентификаторами Medi-Span и UMLS CUI [49]. Мы загрузили все данные сопоставления на наш сервер SPARQL, чтобы разрешить идентификацию между сущностями одного типа.

Учебные задания, обучающие и контрольные наборы

Задача обучения Наша задача обучения — это контролируемая классификация определенных узлов графа данных. Узлы, рассматриваемые для классификации, представляют собой пары кандидатов из одного гена и одного лекарства, которые бинарно классифицируются как фармакогеномно связанные или нет.Каждая пара кандидатов добавляется к графу данных как новый узел, связанный как с геном, так и с лекарством, составляющим пару. На рисунке 3 представлен пример такой пары и ее связи с ее составляющими.

Обучающий набор Чтобы составить наш обучающий набор, мы определили два набора экземпляров: положительных и отрицательных . Наш набор положительных результатов — это пары ген-лекарство, аннотированные как связанные в соответствии с PharmGKB (версия от 1 октября ^st, 2015) и аннотированные с высоким уровнем валидации в PharmGKB, т.е.е., уровень = 1 или 2 [14]. Клинические аннотации PharmGKB относятся к вариантам генов лекарств, а не генам к лекарствам. Мы обобщили эти отношения, чтобы управлять отношениями ген-наркотик. Когда 2 варианта одного и того же гена связаны с двумя разными уровнями доказательности одного и того же препарата, мы сохраняем только самый высокий. Например, ген VKORC1 имеет несколько вариантов, связанных с варфарином с уровнем доказательности от 1 до 4. Мы сохраняем только то, что ген VKORC1 связан с варфарином с уровнем доказательности 1.Соответственно, мы получили 91 положительный случай.

Чтобы составить наш набор негативов, мы случайным образом сгенерировали пары ген-лекарство из тех, что перечислены в PharmGKB, но проверили их отсутствие в DGIdb (базе данных о взаимодействии генов лекарств), которая собирает данные о взаимосвязях ген-лекарство из различных источников [21], в том числе ФармГКБ. Были сгенерированы два различных набора негативов, один из 91 экземпляра, чтобы точно уравновесить количество позитивов, и один из 182, чтобы поэкспериментировать с этим дисбалансом.

Тестовый набор Мы сочли 1760 пар ген-лекарство недостаточно валидированными в соответствии с PharmGKB, т.е., связанный с уровнем доказательности 3 или 4.

Изучение фармакогенов с помощью случайных лесов

Алгоритм случайного леса Представленный Лео Брейманом в 2001 году [50], случайный лес (RF) представляет собой метод ансамбля, объединяющий деревья решений для получения лучших результатов в задачах обучения с учителем. Пусть X и Y составляют обучающий набор, где X = 〈 x ₁, х ₂,…, x _n〉 — вектор векторов признаков, а Y — вектор классов Y = 〈 y ₁, y ₂, …, y _n〉. А класс и _и соответственно связан с каждым вектором признаков x _и.В случае двоичной классификации каждый вектор x _и связан со значением y _и, который равен 0 или 1. Метод начинается с создания нескольких новых обучающих наборов, каждый из которых представляет собой образец — с заменой — элементов из X ; описаны их классы и примеры их функций. Затем дерево решений обучается на каждом обучающем наборе, чтобы принять участие в голосовании большинством голосов, результатом которого является RF.Такой подход обеспечивает лучшую точность и обобщение модели и уравновешивает нестабильность деревьев решений, поскольку лес более устойчив к незначительным изменениям данных.

Форматирование данных с помощью RF Связанные данные имеют форму графиков, тогда как алгоритмы машинного обучения, такие как RF, принимают матрицу признаков в качестве входных данных. Следовательно, наши связанные данные PGx должны быть отформатированы в форме такой матрицы. Каждая строка матрицы функций представляет собой экземпляр, а каждый столбец представляет функцию, описывающую экземпляры.Мы предлагаем кодировать части графа RDF наблюдаемыми путями, которые начинаются от гена и лекарства пары ген-лекарство. Эти пути начинаются от гена или препарата и потенциально достигают друг друга. Чтобы указать размер матрицы, мы упрощаем пути от генов и лекарств на пути длиной 1, в дальнейшем называемом G – D link , G – P link или D – P link , в зависимости от объекта, который связаны. В дополнение к этим ссылкам мы кодируем несколько атрибутов , которые квалифицируют лекарства, сами гены и фенотипы, связанные с ними через связи G – P или D – P.На рисунке 1 показаны элементы графика, которые мы рассматриваем на этом этапе форматирования. Поскольку несколько путей могут оставить ген или лекарство, одна пара ген-лекарство может быть описана в матрице несколькими примерами. Но каждый экземпляр описывает уникальную пару. Таким образом, пара описывается набором экземпляров, которые представляют возможные комбинации путей и атрибутов, связанных с парой. В качестве примера в таблице 1 показана матрица, полученная при форматировании выборки связанных данных, представленных на рисунке 3.

Таблица 1 Пример матрицы признаков, созданной из связанных данных

Многоэкземплярная классификация и ранжирование кандидатов С RF-классификацией и GK, значение распределения вероятностей, обозначенное p _РФ или п. _ГК, может использоваться для оценки достоверности модели для классификации нового экземпляра и последующего ранжирования классифицированных экземпляров.Однако классифицируемые нами пары ген-лекарство являются типичными примерами объектов с несколькими экземплярами, также называемыми пакетом экземпляров, поскольку они представлены не одним экземпляром, а несколькими. Затем требуется дополнительная обработка для классификации и ранжирования мешков экземпляров. Один из вариантов, как показано в [51], — использовать оператор max, например, p _и = макс p _ij, где п _и — оценка вероятности для мешка i, а p _ij оценки вероятности всех экземпляров j мешка i.Другой вариант — вычислить среднее арифметическое \ (\ bar {p} \) вероятностей экземпляров мешка [52]. Однако один пакет экземпляров может одновременно содержать экземпляры, классифицированные как положительные, и экземпляры, классифицированные как отрицательные в нашем случае, все с высоким значением p _ij. В этом случае применение оператора max или оператора среднего арифметического приведет к ложным срабатываниям. Мы решили использовать средневзвешенное значение для агрегирования всех p _ij.Пусть n _и — количество экземпляров в сумке B _и и класс _ij классификационное решение, предложенное моделью для экземпляра j сумки B _и. {n_ {i}} {a \ times p_ {ij}}} {n_ {i}}, \ text {with} ~ a = \ left \ {\ begin {array} {ll} -1 & if \ quad \ text {Class} _ {ij} = 0 \\ 1 & if \ quad \ text {Class} _ {ij } = 1 \ end {array} \ right.$

(1)

За каждую сумку B _и, п. _и ∈ [−1,1]. Если каждый экземпляр сумки ассоциируется с высокой степенью уверенности в том, что она классифицируется как положительная (Класс _ij = 1), тогда p _и будет близко к 1.В случае мешка экземпляров, связанных с сильной уверенностью в отрицательной классификации, p _и будет близко к -1. с. _и, близкое к 0, означает, что мы не можем классифицировать сумку, положительно или отрицательно, с большой степенью уверенности.

Изучение фармакогенов с помощью графических ядер

Форматирование данных для ядра графа Ядра графа (GK) предоставляют преимущество непосредственной обработки данных в форме графиков.Кроме того, предлагаемая нами библиотека Mustard напрямую обрабатывает RDF-графы в качестве входных данных, что, следовательно, ограничивает усилия по форматированию. GK генерирует атрибуты экземпляров либо как список векторов признаков, либо как матрицу ядра. Следовательно, мы предоставляем Mustard выбранные нами связанные данные PGx. Mustard предназначен для вычисления классификации узлов RDF, тогда как нам нужно вычислить прогнозирование ссылок. Чтобы адаптироваться к Mustard, мы обогатили данные PGx искусственными объектами, чтобы мы могли адаптировать прогнозирование ссылок к задаче классификации.Конкретно, мы добавляем объекты, чтобы представить отношения между геном и лекарством, каждый из которых связан с уникальным геном и лекарством. Кроме того, к графу добавляются два класса с именами , связанные и , не связанные, , и связаны с парами обучающего набора. Например, положительная пара из обучающего набора будет узлом в RDF, относящимся к классу с именем , связанному с . Задача Горчицы — классифицировать тестовые пары как связанные или нет. Наконец, нам нужно было изменить направление некоторых ссылок в нашем графе, поскольку Mustard позволяет исследовать предикаты только в одном направлении, тогда как мы хотим, чтобы функции ядра изучали весь граф без учета направления предикатов.Обогащение графа обратными предикатами было рассмотрено, но это порождает много циклов, которые действительно учитываются некоторыми подструктурами графа, а затем вычисляются функциями ядра (подробности см. В следующем подразделе).

Ядра графов в Mustard

В [34] де Фриз и де Ройж предложили общую структуру, реализованную в библиотеке Mustard, со списком ядер для генерации функций экземпляров RDF. Фреймворк работает следующим образом: сначала извлекается окрестность каждого экземпляра до определенной глубины.Дополнительный файл 2 предлагает пример запроса SPARQL, который возвращает окрестность, вплоть до длины 4, примерного лекарственного средства. Затем предварительно определенные подструктуры подсчитываются в границах этого соседства. Атрибуты каждого экземпляра представляют собой подсчет для этого экземпляра подструктур, извлеченных из всех окрестностей.

Горчичный включает 3 различных типа подструктур, определенных ниже (см. [34] для получения более подробной информации):

Мешок с метками : Мешок с метками — это просто набор меток вершин в окрестности экземпляра.
Прогулки до определенной длины: прогулка — это набор последовательных ребер в графе.
Поддеревья , до определенной длины: Поддерево, берущее начало в вершине, является ациклическим графом вокруг этой вершины.

Обратите внимание, что описание подструктур не требует различия, сделанного в графах RDF между метками узлов и метками ребер.Действительно, алгоритмы подсчета субструктур заботятся о повторении ребер и преобразовании их в помеченные узлы. Изменяя размер окрестности и уточняя тип подструктур, можно получить различные векторы признаков. Мы перечисляем ниже параметры, которые можно изменить для вычисления ядер:

Глубина исследования : этот параметр определяет глубину окрестности экземпляра, из которой мы извлекаем и подсчитываем подструктуры.
Прохождение циклов : Во время исследования циклы можно проходить один или несколько раз. В последнем случае одни и те же узлы в цикле повторяются, и полученная окрестность представляет собой дерево (ациклический граф) с корнем в вершине экземпляра. В противном случае окрестность считается подграфом .
Корневое ограничение : Если соседство является деревом, мы также учитываем ограничение, в котором учитываются только подструктуры, начинающиеся с корневой вершины.Это может привести к более быстрым вычислениям.
Глубина подструктуры : При подсчете подструктур мы можем определить максимальную длину (соответственно глубину) переходов (соответственно поддеревьев).
Минимальная частота : Два основных отличия между графами RDF и теоретическими графами, обычно рассматриваемыми при интеллектуальном анализе графов, заключаются в том, что вершины и узлы в RDF имеют метки, и в графе имеется большое количество разных меток.Многие ярлыки можно использовать только один раз. Если рассматривать метки, это приводит к очень специфическим графическим образцам, которые плохо обобщаются. Чтобы решить эту проблему, Mustard позволяет установить минимальную частоту, при которой метка не учитывается.

Полученные векторы признаков очень разреженные, которые эффективно вычисляются с использованием матричных скалярных произведений, называемых ядрами. Эти ядра адаптированы для вычисления с помощью алгоритма машины опорных векторов (SVM), который классически является алгоритмом обучения на основе ядер графа.Мы использовали этот алгоритм в данной работе.

Джеймс Р. Даунинг, доктор медицины — Детская исследовательская больница Св. Джуда,

Wang Z, Liu Q, Wilson CL, Easton J, Mulder H, Chang TC, Rusch MC, Edmonson MN, Rice SV, Ehrhardt MJ, Howell RM, Kesserwan CA, Wu G, Nichols KE, Downing JR , Hudson MM , Чжан Дж., Ясуй Ю., Робисон Л.Л. Полигенные детерминанты последующего риска рака груди у лиц, переживших рак в детстве: Когортное исследование St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). Clin Cancer Res 24 (24) 6230-6235, 2018.

Александр ТБ, Гу З., Якобуччи I, Дикерсон К., Чой Дж. К., Сюй Б., Пейн-Тернер Д., Йошихара Х., Ло М.Л., Хоран Дж., Булдини Б., Бассо Г., Элитцур С., де Хаас В., Цваан С.М., Йео A, Рейнхардт Д., Томидзава Д., Киёкава Н., Ламменс Т., Де Мёрлоуз Б., Кэтчпул Д., Хори Х., Мурман А., Мур А.С., Хрусак О., Мешинчи С., Оргел Э, Девидас М., Боровиц М., Вуд Б., Херема Н.А. , Carrol A, Yang YL, Smith MA, Davidsen TM, Hermida LC, Gesuwan P, Marra MA, Ma Y, Mungall AJ, Moore RA, Jones SJM, Valentine M, Janke LJ, Rubnitz JE, Pui CH, Ding L, Liu Y, Zhang J, Nichols KE, Downing JR , Cao X, Shi L, Pounds S, Newman S, Pei D, Guidry Auvil JM, Gerhard DS, Hunger SP, Inaba H, Mullighan CG.Генетическая основа и клетки происхождения острого лейкоза смешанного фенотипа. Nature 562 (7727): 373-379, 2018.

Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, Ma J, Walsh M, Schwartz J, Del Pilar Alzamora M, Mullighan CG, Loh ML, Ribeiro R, Downing JR , Carroll WL, Davis J, Gold S, Rogers PC, Исраэлс С., Янофски Р., Шеннон К., Klco JM. Мутации SAMD9 и SAMD9L зародышевой линии связаны с обширной генетической эволюцией и различными гематологическими исходами. JCI Insight 3 (14), 2018.

Ламба Дж. К., Цао Х, Раймонди СК, Рафи Р., Даунинг Дж. Р. , Ши Л., Грубер Т., Рибейро Р. К., Рубниц Дж. Э., Фунтов С.Б. Коррекция, комплексный эпигенетический и генетический анализ выявляет маркеры прогностической значимости при остром миелоидном лейкозе у детей. Oncotarget 9 (54): 30473, 2018.

Стюарт Э., Федерико С.М., Чен Х, Шелат А.А., Брэдли К., Гордон Б., Карлстром А., Тварог Н.Р., Клэй М.Р., Бахрами А., Фриман Б.Б. Бланкеншип К., Даппер Дж., Мардис Э.Р., Уилсон Р.К., Даунинг Дж. , Чжан Дж., Истон Дж., Паппо А., Дайер М.А.Ортотопические ксенотрансплантаты детских солидных опухолей, полученные от пациентов. Nature 549: 96-100, 2017. PMCID: PMC5659286

Faber ZJ, Chen X, Gedman AL, Boggs K, Cheng J, Ma J, Radtke I, Chao JR, Walsh MP, Song G, Andersson AK, Dang J, Dong L, Liu Y, Huether R, Cai Z, Mulder H, Wu G, Edmonson M, Rusch M, Qu C, Li Y, Vadodaria B, Wang J, Hedlund E, Cao X, Yergeau D, Nakitandwe J, Pounds SB, Shurtleff S, Fulton RS, Fulton LL, Easton J, Парганас Э., Пуи Ч., Рубниц Дж. Э., Динг Л., Мардис Э. Р., Уилсон Р. К., Грубер Т. А., Маллиган К. Г., Шленк Р. Ф., Пашка П., Донер К., Дохнер Х., Буллингер Л., Чжан Дж., Клко Дж. М., Даунинг-младший, .Геномный ландшафт острой миелоидной лейкемии core-связывающего фактора. Nat Genet 48: 1551-1556, 2016. PMCID: PMC5508996

Zhang J, McCastlain K, Yoshihara H, Xu B, Chang Y, Churchman ML, Wu G, Li Y, Wei L, Iacobucci I, Liu Y, Qu C, Wen J, Edmonson M, Payne-Turner D, Kaufmann KB , Takayanagi SI, Wienholds E, Waanders E, Ntziachristos P, Bakogianni S, Wang J, Aifantis I, Roberts KG, Ma J, Song G, Easton J, Mulder HL, Chen X, Newman S, Ma X, Rusch M, Gupta П, Боггс К., Вадодария Б., Далтон Дж., Лю Й., Валентайн М.Л., Динг Л., Лу С., Фултон Р.С., Фултон Л., Табиб И, Очоа К., Девидас М., Пей Д., Ченг К., Ян Дж., Эванс В.Е., Реллинг М.В., Пуи СН, Джеха С., Харви Р.К., Чен И.Л., Уиллман К.Л., Маркучи Дж., Блумфилд С.Д., Кольшмидт Дж., Мрозек К., Пайетта Е., Таллман М.С., Сток W, Фостер М.С., Рашевскис Дж., Роу Дж. М., Люгер С. , Корнблау С.М., Шертлефф С.А., Раймонди С.К., Мардис Э.Р., Уилсон Р.К., Дик Дж.Э., Хунгер С.П., Лох М.Л., Даунинг Дж.Р. , Маллиган К.Г.Нарушение регуляции DUX4 и ERG при остром лимфобластном лейкозе. Nat Genet 48: 1481-1489, 2016. PMCID: PMC5144107

Zhou X, Edmonson MN, Wilkinson MR, Patel A, Wu G, Liu Y, Li Y, Zhang Z, Rusch MC, Parker M, Becksfort J, Downing JR , Zhang J. Изучение геномных изменений при детском раке с помощью ProteinPaint . Nat Genet 48: 4-6, 2016. PMCID: PMC4892362

Zhang J, Walsh MF, Wu G, Edmonson MN, Gruber TA, Easton J, Hedges D, Ma X, Zhou X, Yergeau DA, Wilkinson MR, Vadodaria B, Chen X, McGee RB, Hines-Dowell S, Nuccio R , Quinn E, Shurtleff SA, Rusch M, Patel A, Becksfort JB, Wang S, Weaver MS, Ding L, Mardis ER, Wilson RK, Gajjar A, Ellison DW, Pappo AS, Pui CH, Nichols KE, Downing JR .Мутации зародышевой линии в генах предрасположенности к раку у детей. N Engl J Med 373: 2336-2346, 2015. PMCID: PMC4734119

Андерссон А.К., Ма Дж., Ван Дж., Чен Х, Гедман А.Л., Данг Дж., Накитандве Дж., Холмфельдт Л., Паркер М., Истон Дж., Хьютер Р., Кривацкий Р., Руш М., Ву Дж, Ли Й, Малдер Х, Раймонди S, Фунты S, Канг Джи, Ши Л., Бексфорт Дж., Гупта П., Пейн-Тернер Д., Вадодария Б., Боггс К., Йерго Д., Манн Дж., Сонг Дж., Эдмонсон М., Нагахаватте П., Вэй Л., Ченг С., Пей D, Sutton R, Venn NC, Chetcuti A, Rush A, Catchpoole D, Heldrup J, Fioretos T, Lu C, Ding L, Pui CH, Shurtleff S, Mullighan CG, Mardis ER, Wilson RK, Gruber TA, Zhang J, Даунинг Дж. Р. .Пейзаж соматических мутаций при острых лимфобластных лейкозах младенцев с перестройкой MLL. Nat Genet 47: 330-337, 2015. PMCID: PMC4553269

Wu G, Diaz AK, Paugh BS, Rankin SL, Ju B, Li Y, Zhu X, Qu C, Chen X, Zhang J, Easton J, Edmonson M, Ma X, Lu C, Nagahawatte P, Hedlund E, Rusch M, Pounds S, Lin T, Onar-Thomas A, Huether R, Kriwacki R, Parker M, Gupta P, Becksfort J, Wei L, Mulder HL, Boggs K, Vadodaria B, Yergeau D, Russell JC, Ochoa K, Fulton Р.С., Фултон Л.Л., Джонс С., Буп Ф.А., Бронисер А., Ветмор С., Гаджар А., Динг Л., Мардис Э.Р., Уилсон Р.К., Тейлор М.Р., Даунинг Дж. Р. , Эллисон Д.В., Чжан Дж., Бейкер С.Дж.Геномный ландшафт диффузной внутренней глиомы моста и педиатрической глиомы высокой степени злокачественности вне ствола мозга. Nat Genet 46: 444-450, 2014. PMCID: PMC4056452

Parker M, Mohankumar KM, Punchihewa C, Weinlich R, Dalton JD, Li Y, Lee R, Tatevossian RG, Phoenix TN, Thiruvenkatam R, White E, Tang B, Orisme W, Gupta K, Rusch M, Chen X, Li Y, Nagahawhatte P, Hedlund E, Finkelstein D, Wu G, Shurtleff S, Easton J, Boggs K, Yergeau D, Vadodaria B, Mulder HL, Becksfort J, Gupta P, Huether R, Ma J, Song G, Gajjar A, Торговец Т., Буп Ф., Смит А.А., Динг Л., Лу К., Очоа К., Чжао Д., Фултон Р.С., Фултон Л.Л., Мардис Э.Р., Уилсон Р.К., Даунинг Дж.Р. , Грин Д.Р., Чжан Дж., Эллисон Д.В., Гилбертсон Р.Дж.Слияния C11orf95-RELA управляют онкогенной передачей сигналов NF-каппа B в эпендимоме CORRIGENDUM (том 506, стр. 451, 2014). Природа 508: 554-, 2014.

Huether R, Dong L, Chen X, Wu G, Parker M, Wei L, Ma J, Edmonson MN, Hedlund EK, Rusch MC, Shurtleff SA, Mulder HL, Boggs K, Vadordaria B, Cheng J, Yergeau D, Song Дж., Бексфорт Дж., Леммон Дж., Вебер К., Цай З., Данг Дж., Уолш М., Гедман А. Л., Фабер З., Истон Дж., Грубер Т., Кривацки Р. В., Партридж Дж. Ф., Динг Л., Уилсон Р. К., Мардис Е. Р., Маллиган К. Г., Гилбертсон Р.Дж., Бейкер С.Дж., Замбетти Дж., Эллисон Д.В., Чжан Дж., Даунинг Дж. Р. .Пейзаж соматических мутаций в эпигенетических регуляторах в 1000 детских онкологических геномах. Nat Commun 5: 3630-, 2014. PMCID: PMC4119022

Грубер Т.А., Ларсон Гедман А., Чжан Дж., Косс С.С., Марада С., Та HQ, Чен СК, Су Х, Огден СК, Данг Дж., Ву Дж., Гупта В., Андерссон А. К., Паундс С., Ши Л., Истон Дж., Барбато М.И., Малдер Х.Л., Манн Дж., Ван Дж., Руш М., Ранад С., Ганти Р., Паркер М., Ма Дж., Радтке И., Динг Л., Каззанига Г., Бионди А., Корнблау С. М., Раванди Ф., Кантарджиан Х., Нимер С. Д. , Dohner K, Dohner H, Ley TJ, Ballerini P, Shurtleff S, Tomizawa D, Adachi S, Hayashi Y, Tawa A, Shih LY, Liang DC, Rubnitz JE, Pui CH, Mardis ER, Wilson RK, Downing JR .Слитый белок CBFA2T3-GLIS2, кодируемый Inv (16) (p13.3q24.3), определяет агрессивный подтип острого мегакариобластного лейкоза у детей. Cancer Cell 22: 683-697, 2012. PMCID: PMC3547667

Робинсон Дж., Паркер М., Краненбург Т.А., Лу К., Чен Х, Динг Л., Феникс Т.Н., Хедлунд Э, Вэй Л., Чжу Х, Чалхуб Н., Бейкер С.Дж., Хютер Р., Кривацкий Р., Керли Н., Тирувенкатам Р., Ван J, Wu G, Rusch M, Hong X, Becksfort J, Gupta P, Ma J, Easton J, Vadodaria B, Onar-Thomas A, Lin T, Li S, Pounds S, Paugh S, Zhao D, Kawauchi D, Roussel MF, Finkelstein D, Ellison DW, Lau CC, Bouffet E, Hassall T, Gururangan S, Cohn R, Fulton RS, Fulton LL, Dooling DJ, Ochoa K, Gajjar A, Mardis ER, Wilson RK, Downing JR , Zhang Дж., Гилбертсон Р.Дж.Новые мутации нацелены на отдельные подгруппы медуллобластомы. Nature 488: 43-48, 2012. PMCID: PMC3412905

Даунинг Дж. Р. , Уилсон Р.К., Чжан Дж., Мардис ER, Пуи СН, Дин Л., Лей Т.Дж., Эванс В.Е. Проект детского онкологического генома. Нат Генет 44: 619-622, 2012. PMCID: PMC3619412

Cheung NK, Zhang J, Lu C, Parker M, Bahrami A, Tickoo SK, Heguy A, Pappo AS, Federico S, Dalton J, Cheung IY, Ding L, Fulton R, Wang J, Chen X, Becksfort J, Wu J, Billups CA, Ellison D, Mardis ER, Wilson RK, Downing JR , Dyer MA, Детский исследовательский госпиталь Св. Джуда — Проект генома детского рака Вашингтонского университета.Связь возраста на момент постановки диагноза и генетических мутаций у пациентов с нейробластомой. JAMA 307: 1062-1071, 2012. PMCID: PMC3527076

Wu G, Broniscer A, McEachron TA, Lu C, Paugh BS, Becksfort J, Qu C, Ding L, Huether R, Parker M, Zhang J, Gajjar A, Dyer MA, Mullighan CG, Gilbertson RJ, Mardis ER, Wilson RK, Downing JR , Ellison DW, Zhang J, Baker SJ. Проект детской исследовательской больницы Св. Джуда-Вашингтонского университета по геному рака у детей. Соматические изменения гистона h4 в педиатрических диффузных внутренних глиомах моста и глиобластомах вне ствола мозга. Nat Genet 44: 251-253, 2012. PMCID: PMC3288377

Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, Flores-Otero J, Ding L, Chen X, Ulyanov A, Wu G, Wilson M, Wang J, Brennan R, Rusch M, Manning AL, Ma J, Easton J, Shurtleff S , Mullighan C, Pounds S, Mukatira S, Gupta P, Neale G, Zhao D, Lu C, Fulton RS, Fulton LL, Hong X, Dooling DJ, Ochoa K, Naeve C, Dyson NJ, Mardis ER, Bahrami A, Ellison D, Wilson RK, Downing JR , Dyer MA. Новая терапия ретинобластомы на основе геномного и эпигенетического анализов. Nature 481: 329-334, 2012. PMCID: PMC328995

Андерссон А. К., Миллер Д. В., Линч Дж. А., Лемофф А. С., Цай З., Фунды С. Б., Радтке I, Ян Б., Шуэц Дж. Д., Рубниц Дж. Даунинг JR . Мутации IDh2 и IDh3 при остром лейкозе у детей. Лейкемия 25: 1570-1577, 2011. PMCID: PMC3883450

Mullighan CG, Zhang J, Kasper LH, Lerach S, Payne-Turner D, Phillips LA, Heatley SL, Holmfeldt L, Collins-Underwood JR, Ma J, Buetow KH, Pui CH, Baker SD, Brindle PK, Downing JR .Мутации CREBBP при рецидиве острого лимфобластного лейкоза. Природа 471: 235-239, 2011. PMCID: PMC3076610

Маллиган К.Г., Филипс Л.А., Су Х, Ма Дж., Миллер С.Б., Шертлефф С.А., Даунинг-Дж. Р. . Геномный анализ клонального происхождения рецидивирующего острого лимфобластного лейкоза. Наука 322: 1377-1380, 2008. PMCID: PMC2746051

Маллиган К.Г., Миллер С.Б., Рэдтке И., Филлипс Л.А., Далтон Дж., Ма Дж., Уайт Д., Хьюз Т.П., Ле Бо М.М., Пуи С.Г., Реллинг М.В., Шертлефф С.А., Даунинг Дж. Р. .Лимфобластный лейкоз BCR-ABL1 характеризуется делецией Ikaros. Nature 453: 110-114, 2008.

Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, Miller CB, Coustan-Smith E, Dalton JD, Girtman K, Mathew S, Ma J, Pounds SB, Su X, Pui CH, Relling MV, Evans WE, Shurtleff SA, Downing JR . Полногеномный анализ генетических изменений при остром лимфобластном лейкозе. Nature 446: 758-764, 2007.

Лу Дж., Гетц Дж., Миска Е. А., Альварес-Сааведра Э, Лэмб Дж., Пек Д., Свит-Кордеро А., Эберт Б. Л., Мак Р. Х., Феррандо А. А., Даунинг Дж. Р. , Джекс Т, Хорвиц Х. Р., Голуб TR.Профили экспрессии микроРНК позволяют классифицировать рак человека. Nature 435: 834-838, 2005.

Хигучи М., О’Брайен Д., Кумаравелу П., Ленни Н., Йео Э.Дж., Даунинг-младший, . Экспрессия условного онкогена AML1-ETO позволяет избежать эмбриональной летальности и создает мышиную модель острого миелоидного лейкоза t (8; 21) человека. Cancer Cell 1: 63-74, 2002.

Пуи СН, Бем Ф.Г., Даунинг Дж.Перестройка 11q23 / MLL дает плохой прогноз у младенцев с острым лимфобластным лейкозом. Classic Papers Текущие комментарии 1: 95-101, 2000.

Голуб Т.Р., Слоним Д.К., Тамайо П., Хюард К., Гаасенбек М., Месиров Дж. П., Коллер Х., Лох М.Л., Даунинг-Дж. Молекулярная классификация рака: открытие классов и прогнозирование классов с помощью мониторинга экспрессии генов. Наука 286: 531-537, 1999.

Фенрик Р., Аманн Дж. М., Люттербах Б., Ван Л. Л., Вестендорф Дж. Дж., Даунинг Дж. Р., Хиберт С.И TEL, и AML-1 вносят вклад в репрессивные домены слитого белка t (12; 21). Mol Cell Biol 19 (10): 6566-6574, 1999.

Ловенберг Б., Даунинг Дж. Р., Бернетт А. Прогресс в медицине — Острый миелоидный лейкоз [Обзор]. N Engl J Med 341 (14): 1051-1062, 1999.

McWhirter JR, Neuteboom STC, Wancewicz EV, Monia BP, Downing JR , Murre C. Фактор транскрипции онкогенного гомеодомена E2A-Pbx1 активирует новый ген WNT при остром лимфобластоидном лейкозе до B. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (20): 11464-11469, 1999.

Rubnitz JE, Downing JR , Pui CH. Значение гена слияния TEL-AML в детском AML. Лейкемия 13 (9): 1470-1471, 1999.

Даунинг Дж. Р. . Химерный фактор транскрипции AML1-ETO при остром миелоидном лейкозе: биология и клиническое значение. Br J Haematol 106 (2): 296-308, 1999.

Харада Х, Харада Й, О’Брайен Д.П., Райс Д.С., Наив С.В., Даунинг Дж. Р. .HERF1, новый гематопоэз-специфический белок пальца RING, необходим для терминальной дифференцировки эритроидных клеток. Mol Cell Biol 19 (5): 3808-3815, 1999.

Bodner SM, Naeve CW, Rakestraw KM, Jones BG, Valentine VA, Valentine MB, Luthardt FW, Willman CL, Raimondi SC, Downing JR , Roussel MF, Sherr CJ, Look AT. Клонирование и хромосомная локализация гена, кодирующего человеческий циклин D-связывающий Myb-подобный белок (hDMP1). Ген 229 (1-2): 223-228, 1999.

Uchida H, Downing JR , Miyazaki Y, Frank R, Zhang J, Nimer SD. Три различных домена в TEL-AML1 необходимы для репрессии транскрипции промотора IL-3. Онкоген 18 (4): 1015-1022, 1999.

Рубниц Дж. Э., Бем Ф. Г., Уичлан Д., Райан С., Сандлунд Дж. Т., Рибейро Р. К., Ривера Г. К., Хэнкок М. Л., Реллинг М. В., Эванс В. Е., Пуи С. К., Даунинг-младший, . Низкая частота TEL-AML1 при рецидиве острого лимфобластного лейкоза поддерживает благоприятный прогноз для этой генетической подгруппы. Лейкемия 13 (1): 19-21, 1999.

Rubnitz JE, Pui CH, Downing JR . Роль генов слияния TEL при лейкозах у детей. Лейкемия 13 (1): 6-13, 1999.

Рубниц Д.Е., Камитта Б.М., Махмуд Х., Раймонди С.К., Кэрролл А.Дж., Боровиц М.Дж., Шустер Дж.Дж., Линк М.П., Пуллен Д.Дж., Даунинг-младший, , Бем Ф.Г., Пуй СН. Острый лимфобластный лейкоз у детей со слиянием MLL-ENL и транслокацией t (11; 19) (q23; p13.3). J Clin Oncol 17 (1): 191-196, 1999.

Окуда Т., Цай З., Ян С., Ленни Н., Лю С., Ван Дерсен Дж.М.А., Харада Х., Даунинг Дж. Р. . Экспрессия заблокированного гена лейкемии AML1-ETO ингибирует установление нормального дефинитивного гематопоэза и непосредственно генерирует диспластические гематопоэтические предшественники. Кровь 91: 3134-3143, 1998.

Pui C, Rubnitz JE, Hancock ML, Downing JR , Raimondi SC, Rivera GK, Sandlund JT, Ribeiro RC, Head DR, Relling MV, Evans WE, Behm FG. Переоценка клинического и биологического значения экспрессии миелоид-ассоциированного антигена при остром лимфобластном лейкозе у детей. J Clin Oncol 16 (12): 3768-3773, 1998.

Scurto P, Hsu Rocha M, Kane JR, Williams WK, Haney DM, Conn WP, Shurtleff SA, Downing JR . Мультиплексный анализ ОТ-ПЦР для обнаружения химерных транскриптов, кодируемых стратифицирующими по риску транслокациями острого лимфобластного лейкоза у детей. Лейкемия 12 (12): 1994-2005, 1998.

Westendorf JJ, Yamamato CM, Lenny N, Downing JR , Selsted ME, Hiebert SW. Продукт слияния t (8; 21), AML-1-ETO, связывается с C / EBP-a, ингибирует C / EBP-a-зависимую транскрипцию и блокирует дифференцировку гранулоцитов. Mol Cell Biol 18 (1): 322-333, 1998.

Rubnitz JE, Downing JR , Crist WM. Патобиология и клиническое значение молекулярно-генетических открытий детских опухолей. Adv Pediatr 45: 315-336, 1998.

Kamijo T, Zindy F, Roussel MF, Quelle DE, Downing JR , Ashmun RA, Grosveld G, Sherr CJ. Подавление опухоли в локусе INK4a мыши, опосредованное продуктом альтернативной рамки считывания p19ARF. Cell 91 (5): 649-659, 1997.

Раймонди СК, Шуртлефф С.А., Даунинг Дж. Р. , Рубниц Дж., Мэтью С., Хэнкок М., Пуй С., Ривера Г.К., Гросвельд Г.К., Бем Ф.Г. Аномалии 12p и ген TEL (ETV6) при остром лимфобластном лейкозе у детей. Кровь 90 (11): 4559-4566, 1997.

Okuda T, van Deursen J, Hiebert SW, Grosveld G, Downing JR . AML1, мишень множественных хромосомных транслокаций при лейкемии человека, необходим для нормального кроветворения в печени плода. Cell 84: 321-330, 1996.

Hiebert SW, Sun W, Davis JN, Golub T., Shurtleff S, Buijs A, Downing JR , Grosveld G, Roussell MF, Gilliland DG, Lenny N, Meyers S. Транслокация t (12; 21) преобразует AML- 1B от активатора к репрессору транскрипции. Mol Cell Biol 16 (4): 1349-1355, 1996.

Shurtleff SA, Buijs A, Behm FG, Rubnitz JE, Raimondi SC, Hancock ML, Chan GC, Pui CH, Grosveld G, Downing JR . Слияние TEL / AML1 в результате загадочного t (12; 21) является наиболее частым генетическим поражением при ОЛЛ у детей и определяет подгруппу пациентов с отличным прогнозом. Лейкемия 9: 1985-1989, 1995.

Parham DM, Shapiro DN, Downing JR , Webber BL, Douglass EC. Солидные альвеолярные рабдомиосаркомы с t (2; 13). Отчет о двух случаях с диагностическими последствиями. Am J Surg Pathol 18 (5): 474-478, 1994.

О ВЧ-системе CardioMEMS

О ВЧ-системе CardioMEMS | Эбботт
Предотвращение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности путем удаленного управления давлением в ЛА с помощью системы CardioMEMS HF
Система CardioMEMS ™ HF от Abbott — единственная платформа удаленного мониторинга для пациентов с HFpEF ¹ и HFrEF, клинически доказано:
помощь врачам в предотвращении обострения сердечной недостаточности ²
более низкий уровень смертности ³
улучшить качество жизни ⁴
По мере того как телемедицина становится все более распространенной, система CardioMEMS HF представляет собой безопасный и надежный способ помочь вашим пациентам справиться с сердечной недостаточностью.
Система CardioMEMS HF предлагает вам уведомление об изменениях состояния пациента в режиме реального времени и простой и удобный доступ к защищенным данным для упреждающего и персонализированного управления пациентами. Это также дает пациентам повышенную осведомленность о факторах, влияющих на их здоровье, и сильное чувство контроля.
Мониторинг давления в легочной артерии (ЛА) — упреждающий и действенный метод
Система CardioMEMS HF удаленно отслеживает изменения давления в легочной артерии (ЛА), что является ранним индикатором начала обострения сердечной недостаточности.Эти ранние изменения часто можно устранить с помощью простых корректировок ухода, таких как титрование лекарств, чаще всего без необходимости посещения пациента.
Традиционно клиницисты сосредотачивались на физиологических маркерах (вес пациента, артериальное давление и т. Д.) Для выявления обострения сердечной недостаточности. К сожалению, эти маркеры появляются на поздних этапах декомпенсации. Если вы полагаетесь на них, у вас остается мало времени для ответа, прежде чем потребуется госпитализация.
Система CardioMEMS HF — единственный проверенный, проактивный и персонализированный продукт для пациентов с HFrEF и HFpEF
Система CardioMEMS HF подтверждена данными клинических испытаний для снижения количества госпитализаций и смертности от сердечной недостаточности, ^2,3, а также для улучшения качества жизни пациентов с HFrEF и HFpEF.^3,4,5 Эффективные измерения давления PA позволяют упреждающе изменять терапию до появления симптомов сердечной недостаточности. ¹ Возможность индивидуальной установки пороговых значений для пациентов позволяет врачам персонализировать и оптимизировать уход и медицинское обслуживание для каждого пациента.

Список литературы
Адамсон П.Б., Абрахам В.Т., Бурж Р.К., Костанцо М.Р., Хасан А., Ядав С. и др. Беспроводной мониторинг давления в легочной артерии помогает снизить декомпенсацию сердечной недостаточности с сохранением фракции выброса. Обращение: сердечная недостаточность. 2014; 7 (6): 935-944.
Адамсон ПБ. Патофизиология перехода от хронической компенсированной и острой декомпенсированной сердечной недостаточности: новые сведения, полученные с помощью устройств непрерывного мониторинга. Текущие отчеты о сердечной недостаточности. 2009; 6: 287-292.
Abraham J, et al. Связь амбулаторного гемодинамического мониторинга с клиническими результатами в параллельном согласованном когортном анализе. JAMA Cardiology. 2019; 4 (6): 556-563.
Абрахам В.Т., Стивенсон Л.В., Бурж Р.К., Линденфельд Дж. А., Бауман Дж. Г., Адамсон П. Б., для исследовательской группы CHAMPION. Устойчивая эффективность давления в легочной артерии для корректировки терапии хронической сердечной недостаточности: полные результаты последующего наблюдения рандомизированного исследования CHAMPION. Ланцет. 2016; 387 (10017): 453-461.
Angermann, C.E., Assmus, B., Anker, S.D. и другие. Безопасность и осуществимость терапии сердечной недостаточности под контролем давления в легочной артерии: обоснование и дизайн проспективного исследования CardioMEMS по мониторингу сердечной недостаточности (MEMS-HF). Clin Res Cardiol. 107, 991–1002 (2018). https://doi.org/10.1007/s00392-018-1281-8
Десаи А.С., Бхимарадж А., Бхарми Р. и др. Амбулаторный гемодинамический мониторинг снижает количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в «реальной» клинической практике. J Am Coll Cardiol. 2017; 69 (19): 2357-65.
Живертц М.М., Стивенсон Л.В., Костанцо М.Р. и др. От имени Исследователей ЧЕМПИОНА. Управление давлением в легочной артерии у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса. J Am Coll Cardiol. 2017; 70: 1875-86.
ВЫ ХОТИТЕ ПРОДОЛЖИТЬ И ВЫЙТИ ИЗ CARDIOVASCULAR.ABBOTT?
СОДЕРЖАНИЕ САЙТА НЕ ПОД КОНТРОЛЕМ ABBOTT.
Меры предосторожности
Обязательно прочтите его.
Следующие страницы предназначены для медицинских работников и содержат информацию о правильном использовании продуктов (медицинских устройств и т. Д.) Abbott Medical Japan GK.
Информация, представленная здесь, не предназначена для предоставления информации пациентам и широкой общественности.
Вы медицинский работник?
Тест
да
Меры предосторожности
Обязательно прочтите его.
Следующие страницы предназначены для медицинских работников и содержат информацию о правильном использовании продуктов (медицинских устройств и т. Д.) Abbott Medical Japan GK.
Информация, представленная здесь, не предназначена для предоставления информации пациентам и широкой общественности.
Вы медицинский работник?
Тест
[prod, crx3, samplecontent, publish, crx3tar]
ВЫ ХОТИТЕ ПРОДОЛЖИТЬ И ВЫЙТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ.ABBOTT?
СОДЕРЖАНИЕ САЙТА НЕ ПОД КОНТРОЛЕМ ABBOTT.
https: // vascular.abbott.com/,https://mri.merlin.net/,https://www.thelancet.com/,https://www.ahajournals.org/, https://www.onlinejacc.org/, https : //jamanetwork.com/, https://www.sciencedirect.com/, https://onlinelibrary.wiley.com/, https://www.cms.gov/, https://www.novitas-solutions .com /, https: //event.on24.com/, http://dx.doi.org/, https://www.myloopaccount.com/, https://www.invasivecardiology.com/, https: //manuals.sjm.com/, https://www.cardiovascular.abbott
Ложь
доступность
© 2019 Abbott.Все права защищены. Пожалуйста, прочтите официальное уведомление для получения более подробной информации.
Если не указано иное, все наименования продуктов и услуг, представленные на этом Интернет-сайте, являются товарными знаками, принадлежащими компании Abbott, ее дочерним или аффилированным компаниям или переданными ей по лицензии. Запрещается использование каких-либо товарных знаков, фирменных наименований или фирменного стиля Abbott на этом сайте без предварительного письменного разрешения Abbott, кроме как для идентификации продукта или услуг компании.
доступность
ВЫ ХОТИТЕ ПРОДОЛЖИТЬ И ВЫЙТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ.ABBOTT?
СОДЕРЖАНИЕ САЙТА НЕ ПОД КОНТРОЛЕМ ABBOTT.
доступность
© 2019 Abbott.Все права защищены. Пожалуйста, прочтите официальное уведомление для получения более подробной информации.
Если не указано иное, все наименования продуктов и услуг, представленные на этом Интернет-сайте, являются товарными знаками, принадлежащими компании Abbott, ее дочерним или аффилированным компаниям или переданными ей по лицензии. Запрещается использование каких-либо товарных знаков, фирменных наименований или фирменного стиля Abbott на этом сайте без предварительного письменного разрешения Abbott, кроме как для идентификации продукта или услуг компании.
доступность
Меры предосторожности
Обязательно прочтите его.
Следующие страницы предназначены для медицинских работников и содержат информацию о правильном использовании продуктов (медицинских устройств и т. Д.) Abbott Medical Japan GK.
Информация, представленная здесь, не предназначена для предоставления информации пациентам и широкой общественности.
Вы медицинский работник?
Тест
Этот сайт использует файлы cookie.Используя этот сайт, вы соглашаетесь на размещение наших файлов cookie. Прочтите нашу политику конфиденциальности, чтобы узнать больше.
Удерживает ли прощение или поощряет повторные преступления?
оф. Исследования 1 и 2 показали, что, когда участники
должны были повторить предыдущее преступление и выбрать
своей целью, они предпочли преступить кого-то
, который не простил им первый проступок.В исследовании
3 люди сообщили, что у них больше мотивации вести себя позитивно по отношению к человеку, которому они ранее причинили вред, если этот человек сообщил о прощении за предыдущее преступление.
Были некоторые исключения из наблюдаемых преимуществ
прощения. Следовательно, наш ответ на вопрос
, вызывает ли прощение повторные проступки, ближе
к «обычно нет», а не «никогда». Одна квалификация
возникла в исследовании 1.Когда ожидались дальнейшие испытания
и, таким образом, возмездие было возможным, почти половина участников
штанов предпочла преступить прощающего, а не
человека, выразившего гнев. Таким образом, очевидно, что около
нарушителей предпочли бы рискнуть повторно прекратить прощение
человек, чем рискнуть повторить свое преступление против людей
, которые затаили обиду на первоначальный проступок. Кроме того, еще
, в Исследовании 1 и в повторении этого исследования, а также
, как и в Исследовании 2, постоянное меньшинство (12-15%) участников
штанов решило повторить свой проступок против тех
которые прощали даже тогда, когда угроза возмездия была минимальной.
Кроме того, хотя участники исследования 3 сообщили о большей мотивации к покаянию после получения прощения, их сообщенная частота повторных проступков
не отличалась от тех, которым не были прощены
.
Наше исследование отвечает на некоторые основные вопросы о том, как совершают действия
, реагируют на прощение, и оно закладывает основу
для дальнейшего исследования нерешенных вопросов, таких как роль
индивидуальных различий, важность особого способа
о каком прощении или непрощении сообщается
, долгосрочное влияние прощения на поведение нарушителя
и точные лежащие в основе механизмы, которые заставляют
людей избегать повторного прекращения прощения тех, кто их простил.
Такие исследования точки зрения преступника — редкость.
в растущей литературе о прощении, и пока они
не произойдут, безоговорочное одобрение прощения будет преждевременным. Тем не менее, учитывая множество продемонстрированных преимуществ прощения
, обнадеживает то, что сообщение о прощении кажется более безопасным ответом на проступки, чем злоба.
Источники
Аль-Мабук, Р.Х., Энрайт Р. Д. и Кардис П. А. (1995). Прощение
Обучение несовершеннолетних, лишенных родительской любви. Журнал
Нравственное воспитание, 24, 427–444.
Baumeister, R.F., Exline, J. J., & Sommer, K. L. (1998). Роль жертвы, теория обиды
и два измерения прощения. У Э. Л. Уортинга —
тонны (Ред.), Размеры прощения (стр. 79–104). Рэднор, Пенсильвания:
Templeton Foundation Press.
Баумейстер, Р.Ф., Стиллвелл А. М. и Хизертон Т. Ф. (1994). Вина: межличностный подход
. Психологический бюллетень, 115, 243–267.
Баумейстер Р. Ф., Стиллвелл А. и Вотман С. Р. (1990). Жертва и
преступников рассказывают о межличностном конфликте: автобиографические рассказы о гневе. Журнал личности и социальной психологии, 59,
994–1005.
Браун Б. Р. (1968). Эффекты необходимости сохранять лицо при переговорах между людьми
.Журнал экспериментальной социальной психологии, 4, 107–122.
Чалдини Р. Б. (1993). Влияние: Наука и практика (3-е изд.). Нью-Йорк:
Харпер Коллинз.
Койл, К. Т., и Энрайт, Р. Д. (1997). Вмешательство прощения с
мужчинами после аборта. Журнал консалтинговой и клинической психологии, 65,
1042–1046.
Койл, К. Т., и Энрайт, Р. Д. (1998). Воспитание прощения с участием взрослых
учащихся. В M. C. Smith & T.Pourchot (Eds.), Обучение взрослых и развитие
: перспективы педагогической психологии (стр. 219–238).
Махва, Нью-Джерси: Эрлбаум.
Deutsch, M., Epstein, Y., Canavan, D., & Gumpert, P. (1967). Стратегии
стимулирования сотрудничества: экспериментальное исследование. Журнал конфликтов
Постановление
, 11, 345–360.
Энрайт Р. Д., Фридман С. и Рике Дж. (1998). Психология межличностного прощения
. В R.D. Enright & J.North (Eds.),
Исследуя прощение (стр. 46–62). Лондон: Висконсинский университет
Press.
Exline, J. J., & Baumeister, R. F. (2000). Выражение прощения и
покаяния: преимущества и препятствия. В M. McCullough, K. Parga-
ment, & C. Thoresen (Eds.), Forgiveness (стр. 133–155). Нью-Йорк:
Гилфорд.
Exline, J. J., Worthington, E. L., Jr., Hill, P., & McCullough, M. E.
(2003). Прощение и справедливость: повестка дня исследований социальной психологии
и психологии личности.Обзор личности и социальной психологии, 7,
337–348.
Фридман, С. Р., и Энрайт, Р. Д. (1996). Прощение как вмешательство
цель с людьми, пережившими инцест. Journal of Consulting and Clinical Psychol-
ogy, 64, 983–992.
Гордон К. К. и Бауком Д. Х. (1998). Понимание измен в браке
: синтезированная модель прощения. Семейный процесс, 37,
425–449.
Gruder, C. L., & Duslak, R.Дж. (1973). Выявление сотрудничества с помощью
ответных и безответных стратегий в смешанной игре.
Журнал разрешения конфликтов, 17, 162–174.
Hodgins, H. S., Liebeskind, E., & Schwartz, W. (1996). Выбраться из горячей воды
: Облицовка в социальных трудностях. Журнал личности и
Социальная психология, 71, 300–314.
Холеман, В. Т. (2004). Примиримые различия: надежда и исцеление для
неблагополучных браков.Даунерс-Гроув, Иллинойс: Intervarsity Press.
Карреманс, Дж. К., Ван Ланге, П. А. М., Оуверкерк, Дж. У. и Клувер, E.
S. (2003). Когда прощение улучшает психологическое благополучие: роль
межличностных отношений. Журнал личности и общества
Психология, 84, 1011–1026.
Kelln, B.R.C. & Ellard, J.H. (1999). Анализ теории справедливости
влияния прощения и возмездия на соблюдение нарушителя.
Бюллетень личности и социальной психологии, 25, 864–872.
Komorita, S. S., Hilty, J. A., & Parks, C. D. (1991). Взаимность и
сотрудничество в социальных дилеммах. Журнал разрешения конфликтов, 35,
494–518.
Лейт, К. П., и Баумейстер, Р. Ф. (1998). Сочувствие, стыд, вина и
рассказов о межличностных конфликтах: склонные к вине люди лучше воспринимают перспективу
. Журнал личности, 66, 1–37.
Ленг, Р. Л., и Уиллер, Х. Г. (1979). Стратегии влияния, успех и война
.Журнал разрешения конфликтов, 23, 655–684.
Маккалоу, М. Э. (2000). Прощение как человеческая сила: теория, измерение
и ссылки на благополучие. Журнал клинической и социальной
Психология, 19, 43–55.
McCullough, M. E., Worthington, E. L., Jr., & Rachal, K. C. (1997).
Межличностное прощение в близких отношениях. Журнал личности
и социальной психологии, 73, 321–336.
Миллер, Д. Т., и Холмс, Дж.Г. (1975). Роль ситуационных ограничений для самореализующихся пророчеств: теоретическое и эмпирическое расширение
гипотезы треугольника Келли и Стахельски. Журнал личности
и социальной психологии, 31, 661–673.
Nezlek, J., & Brehm, J. W.

Альтернативное толкование п. 4 ст. 453 ГК РФ

Ст. 453 ГК РФ. Последствия изменения и расторжения договора

Статья 453 ГК РФ. Последствия изменения и расторжения договора

Оглавление

Ч.1 статьи 453 ГК РФ

Ч.2 статьи 453 ГК РФ

Ч.3 статьи 453 ГК РФ

Ч.4 статьи 453 ГК РФ

Ч.5 статьи 453 ГК РФ

Комментарии к статье

Обязательно ли при решении спора соблюдать досудебный порядок, предусмотренный договором, если претензии возникли у сторон после его расторжения?

Могут ли стороны заключить дополнительное соглашение к договору, признанному судом недействительным, чтобы устранить его несоответствие закону?

Статья 453 ГК РФ с комментариями

Комментарий к статье 453 ГК РФ

Консультации и комментарии юристов по ст 453 ГК РФ

Последствия расторжения договора. На что ссылаться, требуя назад то, что было исполнено

Поворот сложившейся практики?

Порядок расторжения договора в одностороннем порядке и в суде

Генетика предпочтений сладкого вкуса

Люди

T1R-зависимая вариация

T1R-независимая вариация

Мыши

T1R-зависимая вариация

T1R-независимая вариация

Фармакологическая коррекция неонатальной летальной печеночной дисфункции на мышиной модели наследственной тирозинемии типа I

Изучение связанных биомедицинских данных для предложения действительных фармакогенов | Журнал биомедицинской семантики

Подготовка данных

Учебные задания, обучающие и контрольные наборы

Изучение фармакогенов с помощью случайных лесов

Изучение фармакогенов с помощью графических ядер

Ядра графов в Mustard

Джеймс Р. Даунинг, доктор медицины — Детская исследовательская больница Св. Джуда,

О ВЧ-системе CardioMEMS

Предотвращение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности путем удаленного управления давлением в ЛА с помощью системы CardioMEMS HF

Мониторинг давления в легочной артерии (ЛА) — упреждающий и действенный метод

Система CardioMEMS HF — единственный проверенный, проактивный и персонализированный продукт для пациентов с HFrEF и HFpEF

Список литературы

ВЫ ХОТИТЕ ПРОДОЛЖИТЬ И ВЫЙТИ ИЗ CARDIOVASCULAR.ABBOTT?

СОДЕРЖАНИЕ САЙТА НЕ ПОД КОНТРОЛЕМ ABBOTT.

ВЫ ХОТИТЕ ПРОДОЛЖИТЬ И ВЫЙТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ.ABBOTT?

СОДЕРЖАНИЕ САЙТА НЕ ПОД КОНТРОЛЕМ ABBOTT.

© 2019 Abbott.Все права защищены. Пожалуйста, прочтите официальное уведомление для получения более подробной информации.

ВЫ ХОТИТЕ ПРОДОЛЖИТЬ И ВЫЙТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ.ABBOTT?

СОДЕРЖАНИЕ САЙТА НЕ ПОД КОНТРОЛЕМ ABBOTT.

© 2019 Abbott.Все права защищены. Пожалуйста, прочтите официальное уведомление для получения более подробной информации.

Удерживает ли прощение или поощряет повторные преступления?

Оставить комментарий Отменить ответ