Ст 44 уик: Статья 44 УИК РФ с комментариями

Содержание

Статья 44 УИК РФ с комментариями

1. Уголовно-исполнительные инспекции осуществляют контроль за правильностью и своевременностью удержаний из заработной платы осужденных к исправительным работам и перечислением удержанных сумм в соответствующий бюджет. Для осуществления такого контроля уголовно-исполнительные инспекции вправе привлекать финансовые и налоговые органы.

2. Удержания производятся из заработной платы по основному месту работы осужденного за каждый отработанный месяц при выплате заработной платы независимо от наличия к нему претензии по исполнительным документам.

3. При производстве удержаний учитывается денежная и натуральная часть заработной платы осужденного. Удержанные суммы перечисляются в соответствующий бюджет ежемесячно.

4. Удержания не производятся из пособий, получаемых осужденным в порядке социального страхования и социального обеспечения, из выплат единовременного характера, за исключением ежемесячных страховых выплат по обязательному социальному страхованию от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний (часть дополнена с 6 января 2000 года Федеральным законом от 24 июля 1998 года N 125-ФЗ; в редакции, введенной в действие с 20 июня 2009 года Федеральным законом от 3 июня 2009 года N 106-ФЗ.

5. Пособия по временной нетрудоспособности осужденного исчисляются из его заработной платы без учета удержаний в размере, установленном приговором суда (часть в редакции, введенной в действие с 21 января 2007 года Федеральным законом от 30 декабря 2006 года N 273-ФЗ.

6. В случаях отмены или изменения приговора суда с прекращением дела суммы, излишне удержанные из заработной платы осужденного, возвращаются ему полностью.

7. Уголовно-исполнительная инспекция, сам осужденный или администрация организации, в которой он работает, вправе обращаться в суд с ходатайством о снижении размера удержаний из заработной платы осужденного в случае ухудшения его материального положения. Решение о снижении размера удержаний выносится с учетом всех доходов осужденного.

Комментарий к статье 44 УИК РФ

1. Негативным последствием наказания в виде исправительных работ являются удержания в доход государства части заработной платы осужденного, производимые с первого дня выхода его на работу.

В соответствии с ч. 3 ст. 50 УК РФ из заработка осужденного к исправительным работам производятся удержания в доход государства в размере, установленном приговором суда, в пределах от 5 до 20%. Началом производства удержаний из заработной платы осужденного считается день начала срока отбывания наказания, т.е. день выхода осужденного на работу.

Уголовно-исполнительные инспекции осуществляют контроль за правильностью и своевременностью удержаний из заработной платы осужденных к исправительным работам и перечислением удержанных сумм в соответствующий бюджет. Для осуществления такого контроля, а именно для проверки финансовой документации организации уголовно-исполнительные инспекции вправе привлекать финансовые и налоговые органы.

2. Удержания производятся из заработной платы по основному месту работы осужденного за каждый отработанный месяц при выплате заработной платы за вторую его половину независимо от наличия претензий по исполнительным документам; при увольнении денежные средства удерживаются за проработанную часть месяца. Удержания осуществляются из заработной платы осужденного, включая все виды дополнительных выплат, в том числе денежные премии, предусмотренные системой оплаты труда, если они не имеют характера единовременного вознаграждения. Как гласит п. 90 Инструкции о порядке исполнения наказаний и мер уголовно-правового характера без изоляции от общества, из суммы заработной платы не исключаются налоги и другие платежи .

———————————
Приказ Минюста России от 12 апреля 2005 г. N 38 «Об утверждении Инструкции о порядке исполнения наказаний и мер уголовно-правового характера без изоляции от общества».

Если по общему правилу, установленному ч. 2 ст. 138 ТК РФ, размер удержаний по нескольким исполнительным документам не может превышать 50% заработной платы, то для лиц, отбывающих исправительные работы, ч. 3 указанной статьи делает исключение и устанавливает максимальный размер удержаний из заработной платы равным 70%.

В отличие от ИТК РСФСР 1971 г., в соответствии с которым удержания производились по каждому месту работы осужденного к исправительным работам (ст. 95), действующее уголовно-исполнительное законодательство является более гуманным, устанавливая взимание удержаний только из заработной платы по основному месту работы осужденного. Такой подход позволяет осужденным иметь дополнительный заработок и в большей степени обеспечивать себя и свою семью материальными средствами. Однако в случае ухудшения материального положения отбывающего исправительные работы размеры удержаний в доход государства из его заработной платы могут быть уменьшены. Снижение удержаний производится судом с учетом всех доходов осужденного по ходатайству самого осужденного, уголовно-исполнительной инспекции или администрации организации, в которой осужденный работает. Причинами снижения размера удержаний могут быть, например, рождение ребенка, болезнь члена семьи осужденного или его самого и др.

3. При производстве удержаний учитывается денежная и натуральная часть заработной платы осужденного. Натуральная часть переводится в стоимостное выражение. Удержанные суммы перечисляются администрацией организации платежным поручением в соответствующий бюджет ежемесячно.

С лиц, которым ежемесячная заработная плата не начисляется, а определяется по итогам какого-либо периода (года, сезона, рейса, окончания выполнения определенного вида работ), удержания взимаются по мере начисления заработной платы. Окончательный расчет производится с учетом данных налоговых и финансовых органов о доходе осужденного в истекшем году. Сумма ежемесячных удержаний с лиц, занимающихся индивидуальной трудовой деятельностью, и фермеров устанавливается исходя из предполагаемых доходов, заявленных в их декларациях. Окончательный расчет производится по итогам года исходя из размера полученной ими прибыли.

При получении расчетных сведений инспекция проверяет правильность и своевременность производства и перечисления удержаний и вносит данные в учетную карточку осужденного. В случае обнаружения нарушений принимает меры к их устранению.

Сотрудники инспекции не реже одного раза в шесть месяцев проверяют правильность удержаний из заработной платы осужденных непосредственно по месту работы.

О результатах проверки составляется акт в двух экземплярах, один из которых остается в организации, а второй (с отметкой представителя администрации организации об ознакомлении с актом) хранится в инспекции и используется для контроля за устранением недостатков.

4. Уголовно-исполнительным законодательством предусмотрен перечень некоторых видов доходов, получаемых осужденными, с которых удержания не производятся. К ним относятся:
— пенсии, которые осужденные к исправительным работам получают в порядке социального обеспечения, пособия, носящие единовременный характер и получаемые по социальному страхованию;
— выплаты и вознаграждения, не предусмотренные системой заработной платы отбывающих исправительные работы, которые также носят единовременный характер, к ним относится и компенсация за неиспользованный отпуск;
— заработок осужденного к исправительным работам, если он отработал сверхурочное время, которое дополнительно в срок наказания не входит;

— заработок, получаемый не по основному месту работы;
— суммы, которые получены осужденным в виде компенсации за расходы во время нахождения в командировке, в связи с переводом, приемом на работу вновь и другие компенсации;
— выходное пособие;
— суммы, выплачиваемые отбывающим наказание за использование принадлежащего осужденным инструмента, транспорта, сумм, используемых осужденным на приобретение не выданных организацией спецодежды, спецобуви, иных компенсационных выплат.

5. В соответствии с ч. 3 ст. 3 Закона РФ от 19 апреля 1991 г. N 1032-1 «О занятости населения в Российской Федерации» (в редакции от 29 декабря 2006 г.) граждане, осужденные по решению суда к исправительным работам без лишения свободы, безработными быть признаны не могут, однако согласно ч. 2 ст. 35 того же Закона выплата пособия по безработице прекращается с одновременным снятием с учета в качестве безработного только в случае осуждения лица, получающего пособие по безработице, к наказанию в виде лишения свободы.

———————————
СЗ РФ. 1996. N 17. Ст. 1915.

6. Частью 5 ст. 44 УИК РФ определяется особый порядок исчисления размера пособия по временной нетрудоспособности для лица, отбывающего исправительные работы. Данная норма до внесения изменений Федеральным законом от 30 декабря 2006 г. N 273-ФЗ «О внесении изменений в статьи 25 и 44 Уголовно-исполнительного кодекса Российской Федерации» устанавливала, что пособия по временной нетрудоспособности осужденного исчисляются из его заработной платы за вычетом удержаний в размере, установленном приговором суда. Данное положение ставило в достаточно сложную ситуацию осужденных к данному виду наказания, поскольку размер пособия у них был ниже пропорционально производимым удержаниям, чем у работников, не отбывающих данный вид наказания. Но вышеуказанный Закон исправил ситуацию и в настоящее время пособия по временной нетрудоспособности осужденного к наказанию в виде исправительных работ «исчисляются из его заработной платы без учета удержаний в размере, установленном приговором суда».

———————————
СЗ РФ. 2007. N 1 (ч. 1). Ст. 36.

Статья 183 «Гарантии работнику при временной нетрудоспособности» ТК РФ гласит, что при временной нетрудоспособности работодатель выплачивает работнику пособие по временной нетрудоспособности, размер и условия выплаты которого устанавливаются федеральным законом.

В соответствии со ст. 2 Федерального закона от 22 декабря 2005 г. N 180-ФЗ «Об отдельных вопросах исчисления и выплаты пособий по временной нетрудоспособности, по беременности и родам и размерах страхового обеспечения по обязательному социальному страхованию от несчастных случаев на производстве и профессиональных заболеваний в 2006 году» пособие по временной нетрудоспособности исчисляется из средней заработной платы застрахованного лица, выплачиваемой ему работодателем, производящим выплату указанных пособий, за последние 12 календарных месяцев, предшествующих месяцу наступления временной нетрудоспособности с учетом непрерывного трудового стажа и других условий, установленных нормативными правовыми актами об обязательном социальном страховании.

Таким образом, пособие по временной нетрудоспособности следует исчислять из фактического заработка застрахованного лица по основному месту работы с учетом заработка, полученного работником на условиях внутреннего совместительства.

———————————
РГ. 2005. 27 дек.

Исчисление же средней заработной платы осуществляется в порядке, установленном Правительством РФ в соответствии со ст. 139 ТК РФ, согласно которой для расчета средней заработной платы учитываются все предусмотренные системой оплаты труда виды выплат, применяемые у соответствующего работодателя независимо от источников этих выплат. При любом режиме работы расчет средней заработной платы работника производится исходя из фактически начисленной ему заработной платы и фактически отработанного им времени за 12 календарных месяцев, предшествующих периоду, в течение которого за работником сохраняется средняя заработная плата. При этом календарным месяцем считается период с 1-го по 30-е (31-е) число соответствующего месяца включительно (в феврале — по 28-е (29-е) число включительно).

При этом в случае повышения размера заработной платы в расчетном периоде указанное повышение учитывается с даты повышения фактически начисленной заработной платы.

7. При отмене приговора или изменении его с прекращением дела излишне удержанные из заработной платы осужденного суммы возвращаются ему через соответствующий банк за счет организации, которой производились удержания. Основанием для возврата является определение (постановление) надзорной инстанции об отмене или изменении приговора и прекращении дела.

Консультации и комментарии юристов по ст 44 УИК РФ

Если у вас остались вопросы по статье 44 УИК РФ и вы хотите быть уверены в актуальности представленной информации, вы можете проконсультироваться у юристов нашего сайта.

Задать вопрос можно по телефону или на сайте. Первичные консультации проводятся бесплатно с 9:00 до 21:00 ежедневно по Московскому времени. Вопросы, полученные с 21:00 до 9:00, будут обработаны на следующий день.

Комментарий к статье 44.

УИК РФ

1. Наиболее существенными правоограничениями следует признать удержания из заработка осужденных, которые установлены в пределах от 5 до 20%. Закон специально не указывает, чем должен руководствоваться суд, назначая тот или иной конкретный процент удержаний. Нам представляется, что суды в данном случае должны руководствоваться положениями ст. 60 УК РФ и учитывать «характер и степень общественной опасности преступления и личность виновного, в том числе обстоятельства, смягчающие и отягчающие наказание, а также влияние назначенного наказания на исправление осужденного и на условия жизни его семьи». Последнее указание имеет особенно важное значение применительно к рассматриваемому вопросу, ибо ясно, что размер удержаний из заработка осужденного ущемляет интересы не только его самого, но и всех членов его семьи.

2. Однако это правоограничение было весьма существенно ослаблено УИК РФ по сравнению с ранее действовавшим законодательством. Часть 2 комментируемой статьи установила, что удержания производятся только из заработной платы осужденного и лишь по основному месту работы (основным является то место работы, где у осужденного находится трудовая книжка). Если иметь в виду, что в настоящее время значительная часть граждан России работает по совместительству, иногда и в нескольких организациях, станет ясно, что удержания у этих лиц существенно сократились. С другой стороны, ясно, что проконтролировать работу осужденных по совместительству практически невозможно, так как их трудовая книжка находится по основному месту работы. Согласия администрации основного места работы на службу по совместительству не требуется. Осужденный всегда может оставить место работы по совместительству, если о ней даже случайно стало известно уголовно-исполнительной инспекции.

———————————

Заметим, что по этому пути пошли не все страны — бывшие республики СССР. Так, ст. 41 УИК Республики Беларусь указывает, что с работающих по совместительству удержания производятся по каждому месту работы.

Правда, нельзя не учитывать, что здесь возможны и злоупотребления: осужденный может сознательно занижать свой заработок по основному месту работы за счет повышения его по другим местам работы, где он числится работающим по совместительству.

Удержания по приговору производятся независимо от всех других удержаний, в том числе и по исполнительным листам. Поэтому правило, предусмотренное ст. 138 ТК РФ, согласно которому удержания не могут превышать 50% заработка, здесь не применяется. Согласно ч. 3 ст. 138 ТК ограничения, установленные этой статьей, не распространяются на удержания из заработной платы при отбывании исправительных работ, взыскании алиментов на несовершеннолетних детей, возмещении вреда, причиненного работодателем здоровью работника, возмещении вреда лицам, понесшим ущерб в связи со смертью кормильца, и возмещении ущерба, причиненного преступлением. Размер удержаний из заработной платы в этих случаях не может превышать 70%. Это означает, что осужденному и его семье остается на жизнь только 30% заработка.

Удержания должны производиться со всей суммы заработной платы по основному месту работы, включая все виды денежных премий, предусмотренных установленными системами оплаты труда и не носящих характера единовременного поощрения. Не имеют значения периодичность выплаты премий и источники финансирования. Из суммы заработка не исключаются налоги и другие платежи. Не имеют значения другие претензии к осужденному по исполнительным документам. В отличие от ранее действовавшего законодательства, если осужденный работает по совместительству на нескольких работах, удержание производится только из заработной платы по основному месту работы. Указанные в приговоре удержания производятся независимо от наличия претензий по исполнительным документам за каждый проработанный месяц при выплате заработной платы за вторую половину месяца, а при увольнении — за проработанное время.

3 — 4. Удержания не должны производиться из пенсий и пособий, получаемых в порядке социального обеспечения и социального страхования, а также из выплат, в том числе премий, единовременного характера, не предусмотренных системой заработной платы; из заработка за дни, проработанные сверх графика, из других сумм, не являющихся заработной платой (командировочных сумм, выходного пособия, полученного при увольнении, и т. п.).

Если часть доходов осужденный получает в натуральном виде (рабочие сельскохозяйственных предприятий, члены некоторых кооперативов; это встречается и на других предприятиях), удержания производятся с учетом натуральной части заработной платы.

5. Закон регламентирует порядок исчисления пособий по временной нетрудоспособности в случае болезни осужденного. Установлено, что пособия исчисляются из заработной платы осужденного с учетом удержаний в размере, установленном приговором суда.

6. В отдельных случаях из заработка осужденного могут быть ошибочно удержаны излишние суммы. Например, в случае отмены или изменения приговора, а также при досрочном освобождении, когда уголовно-исполнительная инспекция не успевает предупредить бухгалтерию предприятия, где работает осужденный, о необходимости прекратить удержания из заработка. В этом случае излишне удержанные суммы возвращаются осужденному.

7. Назначая процент удержаний из заработка, суд исходит из материального положения осужденного и его семьи на момент вынесения приговора. Однако в процессе отбывания наказания материальное положение может ухудшиться вследствие каких-либо вновь открывшихся обстоятельств (например, болезнь кого-либо из членов семьи, стихийное бедствие — пожар, наводнение и др.). Закон считает это достаточным основанием, чтобы просить суд о снижении процента удержаний. С заявлением в суд может обратиться сам осужденный, администрация предприятия или учреждения, в котором он работает, а также уголовно-исполнительная инспекция. Разумеется, основание снижения процента удержаний должно быть документально подтверждено. В этом случае суд рассматривает заявление с участием осужденного и других лиц, которые могут пояснить что-либо по существу дела, изучает необходимые документы и выносит решение по существу.

Удержания из заработка являются существенным карательным элементом. Они затрагивают имущественную сферу прав осужденного. Это ставит вопрос о том, можно ли отнести исправительные работы к числу имущественных наказаний. Нам представляется, что на данный вопрос должен быть дан отрицательный ответ.

Ограничения имущественных прав являются важным, но не единственным карательным элементом наказания в виде исправительных работ. Более того, почти каждое наказание затрагивает эту сферу прав личности. Лишение права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью может привести к невозможности работать по специальности и резко сократит заработок осужденного. Лишение специального звания также уменьшает денежное содержание осужденного и в ряде случаев приводит к его увольнению. Осужденный к обязательным работам выполняет их бесплатно, в то время как он мог бы это время потратить на оплачиваемую работу. С удержаниями из заработка связано и осуждение к ограничению по военной службе. Приговоренный к ограничению свободы чаще всего будет работать не по специальности, к тому же проживая вне дома; все это не может не привести к материальным потерям. Нет необходимости доказывать, что имущественные права осужденного ограничиваются и при отбывании лишения свободы. Как видим, практически все наказания связаны с ущемлением имущественных прав осужденного.

Имущественные взыскания, которые были всегда присущи рассматриваемому наказанию, дали основание некоторым авторам в 20 — 30-х годах XX века считать исправительные работы штрафом в рассрочку. На этом основании предлагалось отказаться от этого наказания. Такую точку зрения высказывали М.М. Исаев , С.В. Познышев , позднее — В.С. Тадевосян . В последующие годы эта точка зрения поддержана не была, и ряд авторов выступили против нее в защиту сохранения исправительных работ как самостоятельной меры наказания . Было указано, что «в настоящее время речь может идти лишь о дальнейшем повышении эффективности исправительных работ, о выявлении и устранении тех причин и условий, которые мешают в полной мере использовать возможности данного вида наказания в борьбе с преступностью» .

———————————

Исаев М.М. Основы пенитенциарной политики. М., 1927. С. 165.

Познышев С.В. Учебник уголовного права. М., 1923. С. 257.

Тадевосян В.С. Политика и практика применения исправительно-трудовых работ // За социалистическую законность. 1935. N 3. С. 17.

Бушуев И.А. Исправительные работы. М., 1959. С. 56.

Михлин А.С., Гуськов В.И., Кириллова И.А. и др. Исправительные работы и их эффективность. М., 1967. С. 25.

Предложения об отказе от исправительных работ делались и в период разработки УК РФ. Более того, в одном из опубликованных проектов УК РФ этой меры наказания не было . Принятие этого предложения привело бы к существенному росту наказаний в виде лишения свободы за счет лиц, совершивших преступления небольшой тяжести. Суд фактически встал бы перед проблемой — лишение свободы, обязательные работы или штраф, ибо предусмотренные в УК РФ ограничение свободы и арест, помещенные между штрафом и лишением свободы, не применяются и вряд ли будут применяться в ближайшие годы, поскольку ни арестных домов, ни исправительных центров в уголовно-исполнительной системе нет. Не предусмотрено для этого и финансовых ассигнований. Если учесть финансовое положение многих осужденных, которые попросту не смогли бы заплатить штраф, а также незначительный карательный элемент обязательных работ, ясно, что большинство из них оказалось бы в местах лишения свободы.

———————————

Уголовный кодекс Российской Федерации. (Общая часть). Проект. М.: Изд. Минюста России и Государственно-правового управления Президента РФ, 1994.

Однако протесты юридической общественности были услышаны законодателем, и исправительные работы нашли свое место в УК РФ .

———————————

Заметим, что не все государства — бывшие республики СССР сохранили исправительные работы в системе наказаний. Так, УК Кыргызской Республики отказался от такого наказания, как исправительные работы, за что подвергался критике со стороны ученых этой республики. См.: Сыдыкова Л.Ч. Теоретические проблемы системы и видов наказаний по уголовному праву Кыргызской Республики: Автореф. дис. … докт. юрид. наук. Алматы, 2000. С. 27.

Нельзя не отметить, что новая регламентация исправительных работ в УК РФ и УИК РФ привела к ослаблению ущемления именно имущественных прав осужденных. Изложенное показывает, что сам законодатель не считает имущественные ограничения основными карательными элементами исправительных работ. Поэтому мы приходим к выводу, что исправительные работы не могут быть отнесены к числу имущественных наказаний.

Минюст подготовил поправки в закон, позволяющие ОНК посещать исправительные центры

Короткая ссылка

16 февраля 2022, 10:01

Министерство юстиции России подготовило поправки в закон об общественном контроле, согласно которым члены Общественных наблюдательных комиссий смогут посещать исправительные центры. Об этом говорится в ответе на запрос RT. Ранее представители ОНК отмечали, что наблюдатели сталкиваются с недопуском в исправительные центры и вытрезвители.

globallookpress.com
© Konstantin Kokoshkin

«В целях оптимизации нормативно-правовой базы Минюстом России совместно с представителями правозащитных организаций и заинтересованными органами государственной власти подготовлен проект федерального закона. .. согласно положениям которого к местам принудительного содержания отнесены учреждения, исполняющие наказание в виде принудительных работ», — говорится в ответе ведомства на запрос RT.

Как поясняют в ОНК, в некоторых регионах у общественников возникли проблемы с проверками этих учреждений.

«Представители территориальных органов ФСИН России, ссылаясь на то, что в законе об ОНК исправительные центры не упомянуты в перечне мест принудительного содержания, считают, что мы их посещать не можем. И хотя мы не согласны с такой трактовкой законодательства, поскольку в соответствии с п. «д» ст. 24 УИК России члены ОНК наделены правом посещения учреждений и органов, исполняющих наказания, к которым, согласно ст. 16 УИК России, отнесены исправительные центры, сложности сейчас есть», — пояснил глава ОНК Москвы Георгий Волков.

О том, что наблюдатели могут столкнуться с недопуском в исправительные центры, правозащитники предупреждали и ранее. В частности, в мае 2021 года Волков в интервью RT заявил о необходимости включения исправительных центров и вытрезвителей в перечень мест, разрешённых для посещения ОНК, прямо указав на то, что в противном случае возможны препятствия при их посещении наблюдателями.

Волков также напомнил, что правозащитники давно призывают к включению в перечень мест принудительного содержания, подконтрольных ОНК, конвойных помещений судов, куда также наблюдатели не имеют доступа, получая большое количество жалоб на обращение с заключёнными в этих камерах.

Положение о возможности отбывать наказание в виде исправительных работ в исправительных центрах было принято ещё в 2017 году. В том же году ФСИН начала создавать соответствующую инфраструктуру. Тогда, по данным Минюста, было создано 15 тыс. мест в исправительных центрах.

31 января 2021 года министр юстиции России Константин Чуйченко сообщил президенту Владимиру Путину о планах к 2024 году увеличить до 100 тыс. число мест в исправительных центрах, что позволит перевести в них значительное число заключённых из мест лишения свободы. Глава государства эту инициативу поддержал.

Ошибка в тексте? Выделите её и нажмите «Ctrl + Enter»

Минюст России подготовил поправки в закон об общественном контроле | СОВА

Ранее члены Общественных наблюдательных комиссий сталкивались с недопуском в исправительные центры. Эту проблему планируется решить благодаря подготовленным Минюстом поправкам в закон об общественном контроле.

Фото: pixabay/JordanHoliday

Запрос в Минюст России с вопросами о подготовленных поправках отправил RT. В ведомстве ответили:

— В целях оптимизации нормативно-правовой базы Минюстом России совместно с представителями правозащитных организаций и заинтересованными органами государственной власти подготовлен проект федерального закона […], согласно положениям которого к местам принудительного содержания отнесены учреждения, исполняющие наказание в виде принудительных работ.

Как поясняют представители Общественных наблюдательных комиссий, в некоторых регионах возникают проблемы с посещением этих учреждений. Это происходит из-за того, что в законе исправительные центры не упомянуты в перечне мест принудительного содержания. Глава ОНК Москвы Георгий Волков добавил:

— И, хотя мы не согласны с такой трактовкой законодательства, поскольку в соответствии с п. «д» ст. 24 УИК России члены ОНК наделены правом посещения учреждений и органов, исполняющих наказания, к которым, согласно ст. 16 УИК России, отнесены исправительные центры, сложности сейчас есть.

Волков также напомнил, что правозащитники давно призывают к включению в перечень мест принудительного содержания подконтрольных ОНК, конвойных помещений судов, куда также наблюдатели не имеют доступа, получая большое количество жалоб на обращение с заключенными там.

Еще больше новостей в наших соцсетях!
Читайте, обсуждайте, подписывайтесь.

Аналитики предупреждают, что возможный фитиль падения может привести к снижению цены BTC до 44 тысяч долларов. 28 декабря, и цена BTC упала ниже поддержки на уровне 48 000 долларов.

Данные Cointelegraph Markets Pro и TradingView показывают, что ранняя утренняя волна продаж прорвала поддержку BTC на уровне 50 000 долларов, а затем последовала вторая волна в начале дня, в результате которой основная криптовалюта упала до дневного минимума в 47 318 долларов, прежде чем быкам удалось остановить отток.

BTC/USDT 4-часовой график. Источник: TradingView

Вот что говорят некоторые рыночные аналитики о причинах этой последней коррекции и о том, на что следует обратить внимание в конце 2021 года.

Медвежья дивергенция RSI перед разворотом

Понимание технических причин коррекции цены BTC в конце года было предложено трейдером опционов и пользователем Твиттера под псевдонимом Джоном Виком, который опубликовал следующий график, подчеркивающий медвежью «фальшивку». когда цена биткойна начала разворачиваться.

BTC/USDT 4-часовой график. Источник: Twitter

Вик объяснил:

«Мы сформировали двойную вершину, которая была четко определена медвежьей дивергенцией RSI. Обратите внимание, как цена движется вверх, в то время как RSI имеет тенденцию к снижению. У нас также был медвежий фейк Alpha Thrust & Squeeze».

Возможное падение до 44 000 долларов

Продолжающаяся борьба Биткойна на 21-недельной экспоненциальной скользящей средней (EMA) была отмечена на следующем графике рыночного аналитика и пользователя Twitter под псевдонимом Rekt Capital. На недельном графике показаны трудности, с которыми столкнулся BTC, пробившись выше технического индикатора.

BTC/USD 1-недельный график. Источник: Twitter

Согласно Rekt Capital, поведение цены на биткойн похоже на сценарий, который произошел еще в мае, «когда биткойн переживает многонедельную консолидацию между двумя EMA бычьего рынка», и цена может вскоре вернуться к Уровень 44 000 долларов. Он продолжил:

«Исторически сложилось так, что во время этого красного повторного тестирования BTC совершал нисходящие движения в оранжевую область, поэтому есть возможность для еще одного пересмотра оранжевого цвета.

Связанные: Ежедневные потери биткойнов около 4 тысяч долларов, поскольку S&P 500 достигает 69-го исторического максимума 2021 года

поскольку в ближайшие дни и недели их предложил аналитик и пользователь Твиттера под псевдонимом «Дон Альт», который опубликовал следующий график, показывающий, что Биткойн находится в «довольно чистом нисходящем тренде на данный момент».

BTC/USD 1-дневный график.Источник: Twitter

Дон Альт указал, что пока BTC продолжает торговаться в диапазоне на этих текущих уровнях, особо не на что смотреть. Теперь он ждет четкого прорыва выше первой красной зоны сопротивления на графике выше, которая находится около 52 000 долларов. Дон Альт далее объяснил:

«Я начинаю надеяться, что выше 52 000 долларов, выше 60 000 долларов бушующий бычий рынок вернулся. Пока ничего из этого не произойдет, я буду искать глубокие фитили и сосредоточусь на других, более интересных вещах».

Общая рыночная капитализация криптовалют сейчас составляет 2 доллара.234 трлн, а уровень доминирования Биткойна составляет 40,3%.

Взгляды и мнения, выраженные здесь, принадлежат исключительно автору и не обязательно отражают точку зрения Cointelegraph.com. Каждый инвестиционный и торговый шаг связан с риском, вы должны провести собственное исследование при принятии решения.

Принты Хельмута Вика — Авиационное искусство Джеффа Наткинса

В конце 1940 года Хельмут Вик был одним из самых результативных немецких асов-истребителей, самым молодым майором Люфтваффе и командиром Jagdgeschwader 2 «Рихтхофен». Он вступил в Люфтваффе в 1935 году в возрасте 20 лет и одержал свою первую воздушную победу в ноябре 1939 года. Во время французской кампании 1940 года он одержал еще двенадцать подтвержденных и две неподтвержденных победы. Его успех продолжился в битве за Британию, где 26 августа 1940 года он одержал 22-ю победу, за которую он был награжден Рыцарским крестом. Победы продолжались, и 5 октября он сбил пять истребителей Королевских ВВС за один день, что принесло ему «Скопление дубовых листьев» за его Рыцарский крест. Затем последовало повышение до майора, как и командование JG2.

6 ноября он снова сбил пять истребителей RAF за один день, а 28 ноября довел общее количество побед до 55, что ненадолго сделало его самым успешным асом-истребителем в мире. Позже в тот же день его подразделение участвовало в бою с истребителями RAF над островом Уайт. Во время встречи Вик сбил еще один Спитфайр, в результате чего его общее количество достигло 56. Но победа должна была стать для него последней. Повернув во Францию, его Me109 был атакован лейтенантом Джоном Дандасом из 609-й эскадрильи.Уик был вынужден прыгать через Ла-Манш. Его парашют раскрылся, но его тело так и не нашли.

У нас есть три отпечатка с изображением Major Helmut Wick . Кликните ниже для того, чтобы получить больше информации.

Нажмите на изображения ниже, чтобы получить более подробную информацию .
Показанные изображения являются только представлением. Настоящие отпечатки самого высокого качества.

Классический портрет Хельмута Вика .
Также может быть доступна оригинальная картина.

Цена: 17,50 фунтов стерлингов Тираж: 250 экземпляров

Из коллекции «Люди»

LE3 — Охотники —

Хельмут Вик Арт

Майор Гельмут Вик и оберлейтенант Руди Пфланц возглавляют отряд Messerschmitt Bf109E из JG2 «Рихтгофен», лето 1940 г.

Цена: 140 фунтов стерлингов Тираж: 200 экз.

Из коллекции Limited Edition

Группенкомандер 1./JG2 Richthofen, Майор Helmut Wick в бою с лейтенантом John C.Dundas, 28 ноября 1940 г. Вскоре после этого было замечено, что Wick выпрыгнул из-под Ла-Манша, но его тело так и не нашли.

Цена: 195 фунтов стерлингов Тираж: 50

Из коллекции Коллекционные издания

Синдром фитиля верхнего века: ассоциация дерматохалазиса верхнего века и слезоточивости | Дерматология | JAMA Офтальмология

Цель Осветить серию случаев пациентов, проявляющих эпифору и неправильное направление слез латерально или вдоль кожной складки верхнего века.Эта ассоциация была названа синдромом фитиля верхнего века . Мы описываем клинические особенности и результаты лечения этих пациентов.

Методы Ретроспективный обзор пациентов, направленных в 2 центра окулопластики в течение 6-летнего периода по поводу эпифоры, у которых считалось неправильное направление слез, каким-то образом связанное с дерматохалазисом верхних век.

Результаты Девять пациентов (7 женщин и 2 мужчин; средний [SD] возраст 61,2 [11,3] года, диапазон 41–76 лет) с двусторонней эпифорой и латеральным распространением (100%), иногда в сочетании с поражением верхних век смачивание (n = 2).У всех пациентов был дерматохалазис верхних век. У пяти пациентов кожа верхнего века закрывалась и контактировала с латеральным уголком глазной щели (тип 1), а у 4 пациентов латеральный угол глаза был только частично закрыт кожей верхнего века (тип 2). У пяти пациентов (56%) были линейные экскориации кожи в латеральном углу глазной щели. Всем пациентам была выполнена блефаропластика верхних век, 3 в сочетании с исправлением птоза и 3 в сочетании с подтяжкой бровей. Все пациенты достигли улучшения эпифоры от 80% до 100% после хирургического вмешательства на верхнем веке.Средний (диапазон) наблюдения составил 2,8 (1–6) лет.

Выводы Мы определили синдром фитиля верхнего века как неправильное направление слезы латерально или вдоль кожной складки верхнего века, вызывающее эпифору, некоторым образом связанную с дерматохалазисом верхнего века. Во всех случаях эпифора улучшалась при лечении дерматохалазиса верхних век. Насколько нам известно, хотя это признано врачами, оно никогда официально не описывалось в офтальмологической литературе.

Эпифора часто этиологически многофакторна и варьирует от гиперлакримации (надъядерной, внутриядерной и рефлекторной слезоточивости из-за сухого испарения) до нарушения оттока крови, включая неправильное положение нижнего века или стеноз на уровне точек, канальцев, слезного мешка, или носослезный проток.Устранение одного фактора при многофакторной эпифоре может привести лишь к умеренному улучшению симптомов. ¹ ^,2

Назойливый дерматохалазис верхних век обычно вызывает симптомы постепенного увеличения тяжести верхнего века, усталого или изношенного вида, опухших или опухших глаз и сужения периферических верхних полей зрения. Тяжелый дерматохалазис может нависать над краем века, усугубляя птоз ресниц и вызывая дискомфорт в глазах и раздражение роговицы. Пациентки женского пола часто сообщают о затруднениях при нанесении подводки и туши на верхние веки. ³ ^,4 Эпифора не часто рассматривается как симптом, связанный с дерматохалазисом. Однако пациенты с дерматохалазом часто сообщают о таких симптомах, как жжение, зуд и эпифора. Хотя влияние дерматохалазиса верхних век было признано врачами, роль верхнего века как причинного фактора эпифоры описана недостаточно.

Мы описываем серию пациентов с эпифорой и неправильным направлением слезы латерально или вдоль кожной складки верхнего века.Все пациенты имели степень дерматохалазиса верхних век, у некоторых кожная складка контактировала с краем нижнего века, а эпифора уменьшалась или исчезала во всех случаях после интервенционного лечения для уменьшения дерматохалазиса верхних век. Эта ассоциация была названа синдромом фитиля верхнего века . Мы выделяем клинические особенности и результаты лечения пациентов с синдромом фитиля верхнего века.

Это была ретроспективная серия случаев пациентов, направленных в 2 специализированных центра окулопластики с 1 января 2004 г. по 31 декабря 2010 г. по поводу эпифоры, которая, как считается, имела неправильное направление, каким-то образом связанное с дерматохалазисом верхних век («затекание слез»). , у которых интервенционное лечение верхнего века улучшило эпифору.Для этого ретроспективного исследования было получено одобрение институционального наблюдательного совета. Были проанализированы клинические записи и зарегистрированы демографические характеристики пациентов, предоперационная частота подтирания, место распространения слезы (латеральная или медиальная сторона и/или смачивание верхнего века) и сопутствующие симптомы сухости глаз, связанные с рефлекторным слезотечением. Также были зарегистрированы наличие раздражения кожи латерального уголка глазной щели, дерматохалазис верхнего века, птоз, горизонтальная дряблость нижнего века, включая латеральный провис нижнего века, проходимость слезных спринцеваний и результаты теста на удержание флуоресцеинового красителя (FDRT).Решение по управлению и поступравлению было задокументировано.

Синдром фитиля верхнего века был определен как симптомы и признаки эпифоры и дерматохалаза верхних век с признаками неправильного направления слезы, основанными на симптомах латерального распространения с или без увлажнения верхнего века и объективными признаками окрашивания с неправильным направлением флуоресцеина на FDRT . FDRT демонстрирует неправильное направление слез не только латерально, но и вдоль кожной складки верхнего века и даже вдоль кожной складки верхнего века (очевидно, когда кожная складка верхнего века или бровь подняты).

Во время оценки бровь осторожно приподняли, поместив большой или указательный палец на волоски брови, чтобы уменьшить степень выраженного дерматохалаза и контакта с кожей латерального угла глазной щели. Затем FDRT был повторен, чтобы продемонстрировать снижение неправильного направления и латерального распространения, а также показать потенциальную пользу лечения дерматохалазиса на верхних веках как причины неправильного направления, прежде чем рекомендовать хирургическое вмешательство.

В целях категоризации дерматохалазис верхнего века был ретроспективно классифицирован на основе стандартных фотографий как тип 1 (латеральный угол зрения в прямом контакте) или тип 2 (латеральный угол зрения частично закрыт, но не находится в прямом контакте).

Основными показателями исхода были субъективное улучшение симптомов (процент улучшения), объективное улучшение смачивания кожной складки верхнего века и кожной складки, уменьшение раздражения латерального угла глазной щели и прекращение неправильного направления слез с помощью FDRT без неправильного направления верхнего века. — кожная складка и складка века.

Пациенты были исключены, если в течение этого периода их симптомы улучшались только за счет консервативных мероприятий (без каких-либо вмешательств на верхнее веко), если им была проведена дополнительная операция по поводу эпифоры нижних век или слезной системы, или если предоперационные симптомы эпифоры были зарегистрированы только ретроспективно после операции на верхних веках. Консервативные меры включали смазывание глаз и теплые компрессы, например, при сухости глаз, вызывающей рефлекторное слезотечение. Всем пациентам были назначены консервативные меры во время операции на верхних веках, чтобы исключить это как серьезную причину.

Наша хирургическая техника верхней блефаропластики и коррекции апоневротического птоза задним доступом была описана ранее. ⁵ Это было выполнено под местной анестезией. Наша хирургическая техника эндоскопической подтяжки бровей основана на стандартной технике и была описана ранее.⁶ Наша хирургическая техника прямой подтяжки бровей была описана ранее. ⁷ Это было выполнено под местной анестезией.

Было выявлено девять пациентов (7 женщин и 2 мужчин; средний [SD] возраст 61,2 [11,3] года, диапазон 41–76 лет). У всех были симптомы эпифоры с латеральным распространением, иногда в сочетании с распространением или смачиванием верхних век (2 пациента [22%]). Клинические данные каждого пациента включены в таблицу.Средняя (диапазон) частота протирания глаз составила каждые 75 (5-180) минут, особенно на открытом воздухе.

Четыре пациента (44%) также сообщили об эпифоре, возникающей во время выполнения задач, связанных с уменьшением частоты моргания, таких как просмотр телевизора, чтение, работа за компьютером или вождение автомобиля, что наводит на мысль о рефлекторном слезоточивом компоненте.

Все пациенты имели дерматохалазис верхних век (100%). У пяти пациентов (56%) кожа верхнего века закрывалась и контактировала с латеральным уголком глазной щели (тип 1), а у 4 (44%) латеральный угол глаза был только частично закрыт кожей верхнего века (тип 2).

Четыре пациента (44%) имели сосуществующий апоневротический птоз. У трех пациентов (33%) была легкая слабость нижних век. Клиренс слезной жидкости (тест на удерживание красителя флуоресцеина) имел двусторонние положительные результаты у 5 пациентов. У всех пациентов флуоресцеин отслеживался латерально вдоль латерального угла глазной щели и часто вверх, вовлекая складку кожи верхнего века (рис. 1F). Затекание верхнего века обычно происходило латерально, но иногда также происходило вдоль медиальной складки кожи верхнего века.У пяти пациентов (56%) были линейные экскориации кожи в латеральном углу глазной щели.

Все были свободны в использовании шприцев, за исключением 1, у которого было 90% патента только с легкой резистентностью. Одному пациенту было проведено дальнейшее исследование с помощью слезной сцинтилографии для исключения дисфункции оттока, которая продемонстрировала скопление красителя в латеральном уголке глазной щели и над ним, но без задержки дренирования в мешок и носослезный проток (рис. 2С).

Всем пациентам выполнена блефаропластика верхних век, из них 3 в сочетании с коррекцией апоневротического птоза и 3 в сочетании с подтяжкой бровей (эндоскопическая подтяжка бровей у 2 женщин и прямая подтяжка бровей у 1 мужчины).

Все пациенты отметили субъективное улучшение эпифоры (процент улучшения от 80% до 100%) после хирургического вмешательства по уменьшению капюшона верхнего века. Объективное улучшение распространения флуоресцеина (латерально и вдоль кожной складки и складки верхнего века при FDRT) было отмечено у всех пациентов. Предоперационная линейная экскориация кожи в латеральном углу глазной щели разрешилась во всех случаях. Осложнений не возникло, и за первые 2 недели после операции ни у одного пациента не развилось усиление симптомов сухости глаз или не было обнаружено лагофтальма.Средний (диапазон) наблюдения составил 2,8 (1–6) лет. Особо выделим 2 случая.

63-летняя женщина была направлена с 2-летним анамнезом двусторонней эпифоры и латерального распространения, что требовало от нее протирания глаз каждые 5 минут, особенно на открытом воздухе и при холодном ветре, но иногда во время деятельности с уменьшенной частотой моргания. У нее не было истории ношения контактных линз или травм. У нее был апоневротический птоз верхнего века и значительный капюшон верхнего века из-за дерматохалазиса и птоза бровей с контактом кожи с латеральным уголком глазной щели (рис. 1С).Раздражения кожи не было, клиренс слезы был нормальным (отрицательные результаты FDRT), флуоресцеин отслеживался латерально вдоль латерального угла глазной щели (затекание). Время разрыва слезной пленки сократилось на 2-3 секунды с обеих сторон без окрашивания роговицы, и пациентка была свободна от спринцевания.

Через месяц после двустороннего исправления птоза, верхней блефаропластики и эндоскопической подтяжки бровей ее эпифора полностью исчезла, и она остается бессимптомной в течение 2,5 лет с минимальной эпифорой, иногда только в очень холодных и ветреных условиях (рис. 1D).

41-летняя женщина была направлена с 2-летним анамнезом двусторонней эпифоры со слезами, текущими по наружной щеке и размазывающими макияж верхнего века, требующими протирания глаз каждые 30 минут, особенно в холодную и ветреную погоду. . Она отрицала какие-либо симптомы сухости глаз или рефлекторного слезотечения. У нее был дерматохалазис верхнего века с линейным раздражением кожи латерального угла глазной щели на правом глазу больше, чем на левом (рис. 1Е), но не было прямого контакта кожной складки с латеральным уголком глазной щели.Она сразу почувствовала улучшение своей эпифоры, когда вручную подняла брови. Отслеживание слез вдоль ее верхнего века (рис. 2А) было замечено во время FDRT.

У нее были признаки дисфункции мейбомиевых желез и легкая испарительная сухость глаз с ранним временем слезоотделения 3 секунды, но без окрашивания роговицы и дряблости век. Она была полностью готова к спринцеванию без сопротивления или рефлюкса. Консервативное лечение сухого испарения глаз с помощью регулярных глазных смазок, теплых компрессов и даже пробы с нижними глазными пробками не улучшили ее симптомы.

Затем была проведена сцинтилграфия слезных путей для исключения нарушения оттока носослезного протока. Он продемонстрировал быстрое прохождение трассера через носослезный проток и скопление предмешковой конъюнктивы, особенно латерально, с возможным неправильным направлением и отслеживанием трассера вдоль верхнего века (рис. 2C).

Капюшон верхнего века с затеканием латерального угла глазной щели и неправильным направлением слезы считался основной причиной, и была выполнена блефаропластика только кожи верхнего века.Ее симптомы полностью исчезли в течение 2 недель, и она остается бессимптомной в течение 18 месяцев наблюдения (рис. 2В).

Эта серия случаев подчеркивает причину эпифоры, которую мы назвали синдромом фитиля верхнего века . Мы рассмотрели опубликованную литературу о причинах эпифоры и лечении эпифоры и провели поиск литературы в PubMed, используя ключевое слово эпифора с дерматохалазисом, блефаропластикой, хирургией, лечением, или причиной. Мы не нашли сообщений об этом термине или подобном явлении. Хотя мы не можем заключить, что об этом никогда не сообщалось, мы считаем, что это не является общепризнанной причиной эпифоры. Наши результаты поддерживают лечение дерматохалазиса верхних век у пациентов с этим явлением.

Мы определяем синдром фитиля верхнего века как симптомы и признаки эпифоры и дерматохалазиса верхнего века с признаками неправильного направления слезы, основанными на симптомах латерального распространения с или без увлажнения верхнего века и объективных признаков окрашивания с неправильным направлением флуоресцеина на FDRT .FDRT демонстрирует неправильное направление слез не только латерально, но и вдоль кожной складки верхнего века и даже вдоль кожной складки верхнего века (очевидно, когда кожная складка верхнего века или бровь подняты). Во время оценки бровь затем осторожно приподнимают, помещая большой или указательный палец на волоски бровей, чтобы уменьшить степень выраженного дерматохалазиса и латерального контакта с кожей уголка глазной щели. Затем FDRT повторяют, чтобы продемонстрировать уменьшение неправильного направления и латерального распространения, чтобы показать потенциальную пользу лечения дерматохалазиса на верхних веках как причины затекания, прежде чем рекомендовать операцию.

Мы выявили 9 пациентов с эпифорой с потенциально множественными факторами эпифоры, но у всех из них были признаки неправильного направления слез в латеральном углу глазной щели в качестве основной причины эпифоры. Это было вторично из-за избыточной кожи верхнего века, которая контактировала или частично контактировала с латеральным уголком глазной щели, что приводило к образованию дорожки и позволяло слезам вытекать латерально, а в некоторых случаях и вверх. В этой серии все пациенты с затеканием имели хроническую эпифору средней степени тяжести с частым вытиранием слез (каждые 5-180 мин на открытом воздухе).У всех было боковое излияние слез, а у 2 пациентов также было верхнее излияние в сторону складки века. Это иногда приводило к раздражению кожи и скоплению красителя в латеральном уголке глазной щели во время слезной сцинтилографии (случай 4).

В большинстве случаев локализация эпифоры — независимо от того, является ли она медиальной (обструкция носослезного протока, рефлекторный, точечный или канальцевый стеноз или эктропион) или латеральной (рыхлость нижнего века, ретракция нижнего века или синдром фитиля верхнего века) — является важным ключом к пониманию причины и должна быть выявлена во время консультации. В случае синдрома фитиля верхнего века боковое распространение является подсказкой, особенно в сочетании с верхним распространением слез. Это можно заметить, приподняв бровь, чтобы показать складку (рис. 1F). Мы также отмечаем, что мануальная подтяжка брови в кабинете врача может устранить контакт между верхним веком и краем нижнего века и ненадолго улучшить эпифору и распространение флуоресцеина. Это может служить предиктором хирургического успеха. Только у 1 пациента (случай 4) было выявлено медиальное затекание, которое было продемонстрировано при FDRT и разрешилось только после верхней блефаропластики.Мы не можем достоверно сделать какие-либо выводы относительно возможности медиального затекания помимо этого наблюдения.

Мы не считаем, что введение консервативных мер в виде лубрикантов и теплых компрессов исказило результаты этого исследования, поскольку пациентам была проведена операция на верхних веках только после осмотра после консервативного лечения. Каждый пациент выступал в качестве своего собственного контроля. Кроме того, ни у одного из наших пациентов не было значительной боковой ретракции, которая могла бы быть очевидной причиной бокового распространения; и после операции на верхнем веке при просмотре фотографий ни у одного из пациентов не было значительных или даже заметных изменений высоты латерального угла глазной щели или контура нижнего века.Это говорит о том, что улучшение симптомов не связано, в первую очередь, с косвенным изменением положения нижнего века или его дряблостью после операции на верхнем веке.

Vold et al ⁸ ретроспективно сообщили о субъективном улучшении так называемых симптомов «сухого глаза» после блефаропластики. Эти симптомы включали материю, жжение, зуд, покраснение, эпифору, ощущение инородного тела и светобоязнь. Водный дефицит или испарительная сухость глаз были четко продемонстрированы до операции, и для оценки сухости глаз использовали тест Ширмера без анестезии.

Недостатки теста Ширмера без анестезии включают низкую воспроизводимость, чувствительность и специфичность, и, возможно, наиболее важным является отсутствие контроля над рефлекторным слезотечением, когда тест проводится без анестезии. ⁹ Тест Ширмера без анестезии можно с полным основанием считать достоверным только при умеренной повторяемости при выраженной сухости глаз. ¹⁰ Ему не хватает чувствительности, и он слишком вариабелен, чтобы его можно было использовать для диагностики или оценки более легкой формы синдрома сухого глаза.Тем не менее, нельзя сделать окончательных выводов о способности теста Ширмера с анестезией выявлять и классифицировать легкую степень сухости глаз и однозначно различать синдромы водной недостаточности и синдрома испарения сухого глаза. ¹¹

Более чем у 80% пациентов в исследовании Vold et al., ⁸, которые обратились за медицинской помощью из-за комбинированных симптомов дерматохалазиса и «сухого глаза», симптомы сухости глаз улучшились после блефаропластики. Авторы предположили, что постоянное поднятие бровей вызывает периорбитальную усталость и мешает нормальному полному морганию.Хотя они не смогли продемонстрировать это, они предположили, что это привело к повышенному испарению слезной пленки, что привело к относительной сухости глаз и наблюдаемому истончению или разрушению слезной пленки.

Abell et al. ¹² продемонстрировали, что блефаропластика верхних век не приводила к изменению механизма моргания через 2 и 12 месяцев после операции. Floegel et al. ¹³ также сообщили о субъективном улучшении симптомов сухости глаз, но не о значительном улучшении теста Ширмера без анестезии или времени распада флуоресцеина через 3 месяца у 5 из 11 пациентов, перенесших блефаропластику верхних век.В 70% случаев не было изменений поверхности при импрессионной цитологии в последующем периоде. Floegel et al. ¹³ пришли к выводу, что, за исключением поверхностной воспалительной реакции, эти объективные глазные параметры существенно не изменяются после блефаропластики, в то время как субъективные глазные симптомы улучшаются.

Синдром фитиля верхнего века, часто сопровождающийся контактом латерального угла глазной щели века, действительно может способствовать возникновению таких симптомов, как эпифора, зуд, жжение и раздражение кожи в латеральном уголке глаза у пациентов с дерматохалазисом. Во всех наших случаях мы намеренно и специально стремились до операции оценить симптомы испарительной сухости глаз, которые могут вызывать рефлекторное слезотечение. Кроме того, мы обычно лечили пациентов перед операцией по режиму, исключающему сухость глаз за счет испарения и рефлекторное слезотечение, включая пробное применение интенсивных лубрикантов. Кроме того, ни у одного из пациентов не развилась послеоперационная сухость глаз за пределами ближайшего послеоперационного периода или каких-либо признаков неправильного положения век или лагофтальма. Поэтому маловероятно, что в нашей серии блефаропластика уменьшала эпифору просто за счет вызывания сухости глаз.¹⁴ ^-16

Мы подозреваем, что в некоторых случаях синдром фитиля верхнего века возникает из-за капиллярности, когда дерматохалазис верхнего века соприкасается с латеральным уголком глазной щели, образуя фитиль, который неправильно направляет слезы либо по латеральному уголку глаза, либо по направлению к и вдоль верхнего века. складка века. Это особенно вероятно при типе 1, когда контакт очевиден. Причина неправильного направления при типе 2, когда латеральный контакт глазной щели менее заметен, менее очевидна.В этой группе нет четкого капиллярного действия, объясняющего отведение слез. Возможными способствующими факторами являются относительный латеральный птоз ресниц или измененная экскурсия верхнего века во время моргания из-за опущения кожной складки верхнего века. Маловероятно, что верхние ресницы зачерпывают слезы, потому что это может вызвать симптомы и признаки смачивания или разбрызгивания верхних ресниц. Энтропион верхнего века, особенность, которую мы намеренно исследовали, также не проявлялась ни у одного из участников этой когорты.На основании того факта, что не у всех пациентов с синдромом фитиля верхнего века имеется реальный кожный контакт с латеральным глазным веком, ясно, что тяжесть симптомов не коррелирует с тяжестью дерматохалазиса. Кроме того, пациенты, желающие сделать блефаропластику верхних век, могут преувеличивать свои симптомы эпифоры. Тот факт, что наша серия невелика, отражает то, что это заболевание недостаточно распознано и что диагноз часто подтверждается после операции. Однако такие признаки, как неправильное направление флуоресцеина и улучшение при мануальном поднятии латеральной брови, а также менее постоянные признаки, такие как раздражение латеральной части глазной щели, являются более объективными признаками, на которые можно положиться.

В заключение, мы определяем синдром фитиля верхнего века как неправильное направление слезы латерально или вдоль кожной складки верхнего века, вызывающее эпифору, некоторым образом связанную с дерматохалазисом верхнего века. Пациенты часто сообщают о намокании кожи над верхними веками и смазывании макияжа, и могут наблюдаться улучшения при поднятии бровей вручную. Объективные признаки включают распространение флуоресцеина из латерального уголка глазной щели, часто прослеживающееся вдоль кожной складки над верхним веком, которое может улучшиться при поднятии бровей. Иногда также можно увидеть линейные кожные экскориации латерального угла глазной щели. Эпифора и раздражение уменьшаются при лечении дерматохалазиса верхних век.

Адрес для переписки: Raman Malhotra, FRCOphth, отделение роговицы, госпиталь королевы Виктории, Holtye Road, East Grinstead, West Sussex Rh29 3DZ, England ([email protected]).

Подано для публикации: 29 ноября 2011 г.; окончательная версия получена 13 марта 2012 г.; принят 27 марта 2012 г.

Раскрытие финансовой информации: Не сообщалось.

Коэн А.Дж., Меркандетти М., Браззо Б.Г. Слезная система: диагностика, лечение и хирургия. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer-Verlag; 2006:43-74

4.Кареш Дж.В. Диагностика и лечение приобретенного блефароптоза и дерматохалазиса. Пластик для лица Surg . 1994;10(2):185-20179

PubMedGoogle ScholarCrossref 5.

Patel V, Salam A, Malhotra R. Задний подход к коррекции птоза с продвижением по белой линии: развивающийся задний подход к хирургии птоза [опубликовано в Интернете 10 сентября 2010 г.]. Br J Офтальмол . 2010;94(11):1513-151820833687PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Маврикакис И., ДеСоуза Дж.Л., Малхотра Р. Надкостничная фиксация во время операции по поднадкостничной подтяжке бровей. Дерматол Сург . 2008;34(11):1500-150618798753PubMedGoogle ScholarCrossref 7. Бут А.Дж., Мюррей А., Тайерс А.Г. Прямая подтяжка бровей: эффективность, осложнения и удовлетворенность пациентов. Br J Офтальмол . 2004;88(5):688-6PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Vold SD, Carroll RP, Nelson JD.Дерматохалазис и сухость глаз. Am J Офтальмол . 1993;115(2):216-2208430731PubMedGoogle Scholar10.Цубота К., Сюй К.П., Фуджихара Т., Катагири С.

, Такеучи Т. Снижение рефлекторного слезотечения связано с лимфоцитарной инфильтрацией слезных желез. J Ревматол . 1996;23(2):313-3208882038PubMedGoogle Scholar11.Savini G, Prabhawasat P, Kojima T, Grueterich M, Espana E, Goto E. Проблема диагностики синдрома сухого глаза. Клин Офтальмол . 2008;2(1):31-5519668387PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Абелл К.М., Коуэн Д.Е., Бейкер Р.С., Портер Д.Д. Кинематика век после блефаропластики. Офталь Пласт Реконстр Сург . 1999;15(4):236-24210432518PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Floegel I, Horwath-Winter J, Muellner K, Haller-Schober EM. Консервативная блефаропластика может быть средством облегчения симптомов сухости глаз. Acta Ophthalmol Scand . 2003;81(3):230-23212780399PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Pacella SJ, Codner MA. Незначительные осложнения после блефаропластики: сухость глаз, хемоз, гранулемы, птоз, склеральные высыпания.

Plast Reconstr Surg . 2010;125(2):709-71820124856PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Hamawy AH, Farkas JP, Fagien S, Rohrich RJ. Профилактика и лечение сухости глаз после периорбитальной хирургии: ретроспективный обзор. Plast Reconstr Surg . 2009;123(1):353-3591

72PubMedGoogle ScholarCrossref

Солнечный ресивер с войлочно-металлическим фитилем на тепловых трубках — Цифровая библиотека ЕНТ

PDF-версия также доступна для скачивания.

ВОЗ

Люди и организации, связанные либо с созданием этой статьи, либо с ее содержанием.

Что

Описательная информация, помогающая идентифицировать эту статью.Перейдите по ссылкам ниже, чтобы найти похожие элементы в электронной библиотеке.

Когда

Даты и периоды времени, связанные с этой статьей.

Статистика использования

Когда этот артикул использовался в последний раз?

Взаимодействие с этой статьей

Вот несколько советов, что делать дальше.

PDF-версия также доступна для скачивания.

Цитаты, права, повторное использование

Международная структура взаимодействия изображений

Распечатать / поделиться

Распечатать
Электронная почта
Твиттер
Фейсбук
Тамблер
Реддит

Ссылки для роботов

Полезные ссылки в машиночитаемом формате.
Архивный ресурсный ключ (ARK)
Международная структура совместимости изображений (IIIF)
Форматы метаданных
Картинки
URL-адреса
Статистика
Андрака, С. Э.; Адкинс, Д. Р.; Мосс, Т.А.; Коул, Х.М. и Андреас, Н.Х. Солнечный ресивер с тепловыми трубками из войлока и фитиля, статья, 31 декабря 1994 г.; Альбукерке, Нью-Мексико. (https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc1277232/: по состоянию на 16 февраля 2022 г.), Библиотеки Университета Северного Техаса, цифровая библиотека ЕНТ, https://digital.library.unt.edu; зачисление отдела государственных документов библиотек ЕНТ.
Как подобрать подходящий фитиль для моих свечей — Down Home Wicks
Выбор правильного фитиля для вашей свечи может сделать разницу между хорошей или плохой свечой.
Если вы новичок в изготовлении свечей, купите фитили с предварительно вырезанными язычками и покрытием. Основные отличия заключаются в размерах фитиля в диаметре. Диаметр свечи определяет диаметр фитиля. Тестирование размеров фитиля с вашими сосудами, воском и ароматизатором — единственный способ убедиться, что вы выбрали правильный фитиль.
Вы можете купить их предварительно с бирками и покрытием или на катушке.
Фитиль для свечей представлен в трех основных вариантах: плетеные из хлопка.Есть плоские плетеные, квадратные плетеные или плетеные стержни. Сердцевина обычно цинковая или бумажная.
Фитиль играет важную роль в вашей свече, поскольку он является системой подачи топлива между воском и пламенем.
Сплетение хлопка позволяет кислороду питать пламя, а фитиль изгибается в сторону, чтобы он продолжал гореть.
Фитиль, который горит быстрее, чем воск может подняться вверх, чтобы питать пламя, будет грибообразным с обугленной сажей на конце.Это нужно будет обрезать. Это приведет к тому, что свеча не прослужит долго или будет гореть слишком жарко. Он также может производить дымное пламя и оставлять сажу.
Все свечи требуют тестирования. Я включил партнерские ссылки, чтобы помочь вам в вашем путешествии по изготовлению свечей. Мы можем зарабатывать деньги или продукты от компаний, упомянутых в этом посте, через партнерские ссылки на продукты или услуги, связанные с контентом в этой статье.
Фитиль свечи следует обрезать до 1/4″ после каждого использования.
Я включаю свою шпаргалку по размерам фитилей, потому что это самая запутанная часть изготовления свечей.
62 71
Фитиль для сосуда для свечей Руководство для начинающих
Некоторые фитили лучше работают в сое, а некоторые лучше в парафине. Это только отправная точка.
Для контейнеров и колонн. Все свечи нуждаются в тестировании.
судно Диаметр
мм дюйма цинка Ядро HTP CDN CD ECO LX
36 1.42 1,42 1 8 8
38 1. 50 2 8
39 1,54 2 8
40 1,57 13 3 9 9 2 10 9
42 1,65 3 3 2 10
43 1.69 41 4 2 10
44 1,73 52 4 2 10
45 1,77 5 4 2 10
46 1,81 44-24-18 62 5 5 2 10
47 1.85 44-24-18 44-24-18 72 5 5 5 2 10
49 1,93 44-24-18 73 6 5 2 10 10
50 50 1,97 44-24-18 7 93 7 5 2 10
52 2. 05 44-24-18 83 8 6 4 12
55 2.17 44-24-18 44-24-18 44-24-18 44-24-18 8 9 8 6 4 12
56 56 44-24-18 93 8 6 4 12 12 59 59 44-24-18 44-24-18 104 10 9 7 4 14
63 248 44-14-18 104 12 7 6 14
66 2.60 44-24-18 44-24-18 44-24-18 104 104 8 6 16
68 268 44-24-18 104 16 8 6 16
2,80 51-32-18 105 18 8 8 16
73 2,87 51-32-18 105 18 8 8 16
75 2. 95 51-389 51-32-18 105 8 8 10 16
78 307 3,07 51-32-18 126 20 10 10 18 18 80383 80389 80389 3.15 51-32-18 136 22 10 10 18
82 3.23 51-32-18 1212 24 12 12 20
89 3.50 60389 60-44-18 1212 1212 14 14 20
95 3,75 60-44-18 1212 28 16 14 21 21
102 400 60-44-18 1212 30 18 22
4,25 4,25 60-44-18 1312 20 24
114 4. 50 60-44-18 XL 100 22 26
121 4,75 XL 100 22 28
127 5.00 500389 30 30

Если вам нужна помощь. Здесь
Плоская оплетка
Плоские плетеные фитили используются для столбчатых свечей или свечей с погружением.Этот тип фитиля обычно продается на катушке, и вы можете обрезать его по длине. Плоский плетеный фитиль нужно будет растянуть на месте, и он не будет стоять сам по себе.
При использовании в контейнере для свечи этот фитиль может упасть или сдвинуться при горении свечи. Я никогда не видел, чтобы он продавался как фитиль с предварительно нанесенным язычком и покрытием, поэтому я сомневаюсь, что вы могли бы купить его таким образом.
Квадратная оплетка
Это самый распространенный фитиль, который используют начинающие производители свечей. Он легко доступен с предварительно нанесенными вкладками и покрытием.Они достаточно жесткие, чтобы встать при помощи центрирующего инструмента, и с ними легко работать.
Фитили бывают разных размеров. Меньшие, используемые для чайных свечей, имеют диаметр около 1,5 дюймов, а самые большие для свечных банок имеют диаметр около 3 дюймов. Поскольку ваши свечи имеют диаметр более 3 дюймов, я бы посоветовал вам использовать более одного фитиля.
Я сделал так много свечей за эти годы, и когда ты находишь что-то, что работает, это трудно изменить. Я начал делать свечи, когда мне пришлось делать фитили из хлопкового шнура, соли и буры.Я налил парафин в пакеты из-под молока. Это был беспорядок, и свечи тоже!
Покрытие фитиля не восковое. Это химическая пленка, предназначенная для замедления горения. Это огнезащитное травление. Если вы сделаете фитили из хлопкового шнура или пряжи, они будут гореть быстро и сильно.
Первые коммерчески изготовленные фитили, которые я купил, были типа CD. Это нормально, но я не получил той консистенции, которую ищу при массовом производстве. У меня периодически возникали проблемы, и я перешел на ПВТ.Вам нужно провести тестирование с тем, что вы используете.
Я покупаю только в магазинах свечей. Они являются лучшим ресурсом для того, что они продают. Я могу только рассказать вам о своем опыте использования того, что я купил. К сожалению, фитили от Amazon иногда бывают «неизвестными».
Еще одна проблема, с которой я сталкивался на протяжении многих лет, заключается в том, что производители разоряются. Иногда стили фитиля сняты с производства, и отличный продукт, на который я полагался, больше не доступен.
Вам придется сохранять гибкость и продолжать тестировать то, что доступно.Вещи меняются.
Для свечей из желейных банок на 8 унций я использую HTP-105. Эта полулитровая консервная банка имеет диаметр около 2,5 дюймов. Есть более высокая версия этой банки.
Есть пинта-баночка для желе диаметром 2,5 дюйма, в которую помещается тот же фитиль HTP-105. Эти фитили имеют длину шесть дюймов и хорошо работают с диаметром банки при использовании соевого воска GB 464. Высота банки не имеет значения.
Ключевое значение имеет тестирование! GB 464 представляет собой очень мягкий контейнер из соевого воска с низкой температурой плавления.Для более твердого воска, такого как парасой, может понадобиться немного больший фитиль. Ароматы реагируют по-разному. У меня было несколько цветочных комбинаций, которые просто заглушали HTP-105 и должны были дорасти до HTP-125.
Тип контейнера также играет роль.
Парафиновая лужа, которую вы получаете при тестировании стеклянного контейнера и жестяного контейнера одинакового диаметра, сильно различается. Для жестяного контейнера диаметром 2,5 дюйма может потребоваться HTP-83, поскольку стекло не поглощает тепло от пламени.
Для литровых банок я использую HTP-125, несмотря на то, что отверстие 2,5 дюйма. Крышка такая же, как у свечи в желейной банке. Тело банки имеет диаметр 3 дюйма, и меньшего фитиля недостаточно.
Часто для контейнера диаметром 3 дюйма и более требуется более 1 фитиля. Если вы не можете получить хорошую ванну расплава, возможно, решение состоит в том, чтобы использовать несколько фитилей, чтобы сбалансировать тепло от пламени.
Если у вас есть сосуд необычной формы, такой как звезда или сердце, скорее всего, вам понадобится несколько фитилей.
Плетеный сердечник
За последние десятилетия я стал свидетелем упадка этого стиля. Фитиль с цинковым сердечником сейчас не популярен. Из-за этого его сложнее найти. Это помогает держать свечу в вертикальном положении. Сейчас более популярен бумажный сердечник, чтобы придать фитилю большую жесткость.
Этот тип свечного фитиля лучше подходит для таких свечей, как гелевые свечи. Гелевые свечи прозрачны, а внешний вид прямого фитиля делает свечу более привлекательной. Недостатком является то, что если они покрыты, гель вокруг фитиля иногда становится слегка мутным.
Фитиль для гелевых свечей можно сделать из хлопкового шнура и бумаги. Чтобы сделать бумажную сердцевину, сверните бумагу так, чтобы вокруг хлопка образовался плотный жгут. Фитиль нужно будет загрунтовать. Заполнение фитиля осуществляется погружением его в воск или гель для удаления воздуха. Это позволит выпустить пузырьки и обеспечить более равномерное горение.
Аксессуары для гелевых свечей
служат хорошими фитилями для гелевых свечей. Гелевые свечи не восковые и имеют другой набор правил для фитиля.
Размер гелевого фитиля
обычно на один размер больше, чем размер обычного контейнера с соевым воском.Гель имеет гораздо более высокую температуру плавления.
Деревянные фитили
Это еще один тип фитиля, который стал популярным в последние несколько лет. С ними интересно работать, и вы можете предложить клиенту другую свечу. Они также бывают разных размеров. Чаще всего я видел шириной 3/8”, ½” и ¾”.
Они также становятся немного толще по мере расширения. Опять же, больше испытаний! Они популярны осенью или с более дорогими свечами в стиле стакана. Они хорошо сочетаются с дизайнерскими ароматами в качестве визуальной привлекательности.Я думаю, что они подходят и к лесной теме.
Деревянные фитили необходимо пропитать маслом, прежде чем заливать свечи.
Если вам нужен натуральный фитиль, такой как конопля (его трудно найти) или сделать его самостоятельно, у меня есть статья о изготовлении натуральных свечей
⇒ Нажмите здесь
Если ваш фитиль плохо горит
Правильное горение фитиля во многом зависит от температуры плавления воска и диаметра свечи. Контейнерные свечи не горят так же, как свечи в столбах.Выбор фитиля для них также отличается.
Если фитиль просто прожигает кратерообразное отверстие или туннелирует в свечу и сгорает сам, фитиль слишком мал для этого типа воска и контейнера.
Если фитиль дымит и на конце фитиля образуется капля углерода, значит, он слишком большой.
Фитиль не горит. Фитиль может быть забит неподходящими добавками, слишком большим количеством ароматизаторов или неподходящими красителями, такими как мелки или краска.
Пламя фитиля горит высоко, а бассейн расплава большой.Фитиль слишком большой. Бассейн расплава должен быть высотой около ½ фута максимум после 3-часового горения.
На столбовой свече, если воск стекает быстрее, чем горит свеча. Фитиль слишком мал для диаметра свечи.
Свеча шипит. Воздушные пузыри в фитиле или рядом с фитилем мешают потоку топлива из парафиновой ванны. Иногда это срабатывает. Обычно это процесс изготовления свечи, а не фитиль.
У Candle Science есть отличное руководство по фитилю Здесь
Хотите добавить роскоши своим свечам? Или, может быть, вы просто ищете способ сделать свои собственные свечи восхитительно пахнущими? В любом случае, добавление эфирных масел
25 января 2022 г.
Большинство малых предприятий по производству свечей продают свечи на ремесленных выставках и выставках в дополнение к продажам через Интернет.Их часто называют «всплывающие окна». Ремесленное шоу — это одно
10 декабря 2021 г.
Какие формы для свечей лучше? Силикон. Формы для изготовления свечей классифицируются по строительному материалу. Важно выбрать подходящую форму для свечи и воск для свечи
.
4 декабря 2021 г.
«Джон Уик: Глава 4» Раскрыто мнение Чада Стахелски, подтверждение о «Джоне Уике 5»
«Джон Уик: Глава 4», безусловно, является одним из самых ожидаемых боевиков, которого энтузиасты боевиков с нетерпением ждали долгое время.Замечательный успех «Джона Уика 3» (под названием «Джон Уик: Глава 3 — Парабеллум») проложил путь к «Джону Уику 4».
Съемки фильма «Джон Уик: Глава 4» были официально объявлены Lionsgate во время недели открытия «Джона Уика: Глава 3» с запланированной датой выхода 21 мая 2021 года. Однако в апреле 2020 года во время интервью Collider Чад Стахелски сообщил, что фильм скорее всего, не выйдет в 2021 году из-за его приверженности «Матрице 4».
Поклонники будут рады узнать, что над «Джоном Уиком: Глава 5» также будут работать.Генеральный директор Lionsgate Джон Фелтхаймер объявил о подтверждении создания «Джона Уика 5» в августе этого года.
Съемки фильма «Джон Уик 4» зависят от доступности главного героя Киану Ривза. Говорят, что он находится в Берлине на съемках «Матрицы 4». Производство «Джона Уика 4» сильно пострадало за последние пару месяцев из-за преобладающей пандемии Covid-19, которая разрушила мировую индустрию развлечений с непостижимыми финансовыми потерями. Таким образом, дата выпуска была отложена без какой-либо другой альтернативы.
Что касается актерского состава, Киану Ривз обязательно вернется в «Джон Уик: Глава 4». Некоторые другие актеры, такие как Лоуренс Фишберн, Джейсон Манцукас, Иэн МакШейн, Лэнс Реддик, Холли Берри, Азия Кейт Диллон и Анжелика Хьюстон, и это лишь некоторые из них. .
Многие могут не знать, что Бриджит Мойнахан вернется с Киану Ривзом в «Джоне Уике 4», чтобы сыграть роль Хелен. Режиссер франшизы Чад Стахелски высказал мнение: «Есть пара вещей. Мне нравится тематика. Очевидно, вы можете увидеть влияние старых вестернов и старых фильмов о самураях.Все рыцарские сказки о короле Артуре и все такое прочее, к этому. У нас было несколько пересекающихся тем, и я сократил их до самого необходимого.»
«И были две последовательности действий, которые мы действительно как бы задумали, но у нас просто не хватило для них места. Итак, мы вытащили их из фильма. И я хотел бы думать, что 90 процентов того, что я вытащил , в «Джоне Уике 4» есть место, куда я определенно могу их вставить», — добавил Чад Стахелски.
Lionsgate отложила выпуск «Джона Уика 4» до 2022 года, опровергнув теорию о том, что он может пересечься с «Матрицей 4».Новая дата выхода John Wick Chapter 4 — 27 мая 2022 года.
Читайте также: Пираты Карибского моря 6: Почему возвращение Джонни Деппа сомнительно, что еще нам известно
Новые (альтернативные) схемы лечения глиомы темозоломидом | Нейроонкология
Считается, что цитотоксическая активность темозоломида и других алкилирующих агентов в основном проявляется в образовании аддуктов ДНК O ⁶ -метилгуанин.Следовательно, первичный механизм устойчивости к темозоломиду является функцией активности фермента репарации ДНК O ⁶ -метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT). К счастью, MGMT инактивируется после каждой реакции (т. е. суицидальный фермент). Следовательно, если бы скорость алкилирования ДНК превышала скорость синтеза белка MGMT, фермент теоретически мог быть истощен. Несколько исследований показали, что длительное воздействие темозоломида может истощать активность MGMT в клетках крови, что потенциально может увеличить противоопухолевую активность препарата.Однако на сегодняшний день имеются ограниченные данные, демонстрирующие истощение активности MGMT в опухолевой ткани, подвергшейся воздействию темозоломида. В настоящее время исследуются различные схемы дозирования, которые увеличивают продолжительность воздействия и кумулятивную дозу темозоломида для лечения глиомы с целью улучшения противоопухолевой активности и преодоления резистентности. Было показано, что эти альтернативные режимы дозирования истощают активность MGMT в мононуклеарных клетках периферической крови, но режим, обеспечивающий наилучший баланс между повышенной противоопухолевой активностью и приемлемой гематологической токсичностью, еще предстоит определить.
На протяжении десятилетий основой лечения злокачественной глиомы была лучевая терапия (ЛТ) с последующим применением алкилирующих агентов, таких как нитрозомочевины, прокарбазин и, в последнее время, темозоломид. Первоначально темозоломид был одобрен для лечения рецидивирующей глиомы высокой степени злокачественности в дозе 150-200 мг/м ²/сут в течение 5 дней через каждые 28 дней цикла (т.е. стандартная 5-дневная схема). ^1–3 Этот клинический режим дозирования был определен на основе доклинических исследований, проведенных Стивенсом и его коллегами в конце 1980-х годов, показывающих зависимость активности от графика ⁴, и клинических исследований фазы I, проведенных Ньюлендсом и его коллегами в начале 1990-х годов. ^5,6 Впоследствии Brock et al. ⁷ продемонстрировали, что непрерывный ежедневный режим в дозе 75 мг/м ²/день был активен и хорошо переносился в течение периодов до 6 или 7 недель. Это исследование положило начало очень плодотворному периоду изучения клинической активности различных альтернативных режимов дозирования темозоломида.
Цитотоксичность темозоломида, как и многих других алкилирующих агентов, проявляется прежде всего в метилировании положения O ⁶ гуанина.Хотя эти аддукты ДНК составляют <9% от общего числа событий метилирования ДНК, вызванных темозоломидом, ^8–10 O ⁶ -метилгуанин индуцирует репарацию несоответствия ДНК, которая не может успешно восстановить повреждение, и в результате возникает двойная репарация. разрывы цепей в конечном итоге заставляют клетку подвергаться апоптозу. ^11,12 Напротив, N ⁷ -метилгуанин и N ³ -метиладенин, которые составляют приблизительно 80 % всех событий метилирования, легко репарируются путем эксцизионной репарации оснований и, как правило, не репарируются. цитотоксический.^9,10 Таким образом, образование O ⁶ -метилгуанина и функциональный путь репарации несоответствия ДНК имеют решающее значение для цитотоксического потенциала темозоломида. Единственным клеточным механизмом, способным восстанавливать эти аддукты, является фермент O ⁶ -метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT). Следовательно, клеточные уровни MGMT могут влиять на цитотоксичность темозоломида и других алкилирующих агентов, а количество MGMT в опухолевых клетках часто регулируется эпигенетическим молчанием гена посредством гиперметилирования CpG-островков в промоторе гена MGMT.Опухолевые клетки с метилированным промотором MGMT продуцируют меньше белка MGMT. Это особенно актуально в свете недавних исследований, показывающих, что метилирование промотора MGMT коррелирует с клиническим эффектом алкилирующих агентов, особенно темозоломида.
Недавно было показано, что темозоломид значительно улучшает выживаемость пациентов с недавно диагностированной глиобластомой (ГБМ) при одновременном применении с ЛТ и в качестве поддерживающей терапии после этого. ^3,13 Рандомизированное исследование фазы III, совместно проведенное Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Группой клинических испытаний Национального института рака Канады (NCIC), анализировала только стандартную лучевую терапию (60 Гр) по сравнению с лучевой терапией. плюс сопутствующий темозоломид (75 мг/м ² /день × 6 недель) с последующим до шести циклов поддерживающей терапии темозоломидом по стандартной 5-дневной схеме.³ Медиана выживаемости составила 12,1 месяца в группе только ЛТ по сравнению с 14,6 месяца для пациентов, получавших ЛТ в сочетании с темозоломидом ( p < 0,001), а 2-летняя выживаемость составила 27% в группе темозоломида по сравнению с 10% в контрольной группе. ³ Это исследование также показало, что метилирование промотора MGMT коррелирует с улучшением выживаемости у пациентов, получавших ЛТ плюс темозоломид, ¹⁴ что свидетельствует о том, что опухоли, предположительно с низким уровнем белка MGMT, вызванные эпигенетическим замалчиванием генов, могут лучше реагировать на темозоломид, чем опухоли с высоким уровнем MGMT. Эти данные также указывают на то, что GBM с неметилированным промотором MGMT может давать лишь незначительный ответ на темозоломид. Ретроспективный анализ метилирования промотора MGMT, проведенный в контексте этого крупного рандомизированного исследования, подтвердил предыдущие отчеты из нескольких небольших исследований и предоставил дополнительные доказательства в поддержку гипотезы о том, что статус метилирования промотора MGMT может сильно влиять на чувствительность к алкилирующим агентам. ^15,16 Растущий объем данных, демонстрирующих клиническую значимость MGMT, вызвал значительный интерес к изучению стратегий преодоления опосредованной MGMT резистентности к алкилирующим агентам.Усилия исследователей были сосредоточены либо на отключении фермента с помощью ингибиторов, таких как O ⁶ -бензилгуанин ( O ⁶ -BG), либо на истощении активности фермента MGMT в опухолевых клетках.
Когда MGMT восстанавливает O ⁶ -метилгуаниновые повреждения, он переносит алкильную группу с гуанина на цистеиновую часть в своем активном центре, тем самым восстанавливая ДНК. Однако в процессе MGMT необратимо инактивируется, так что для восстановления активности MGMT требуется новый синтез белка MGMT.^17–19 Теоретически эту особенность можно использовать для преодоления химиорезистентности. Если количество образовавшихся O ⁶ -метилгуаниновых аддуктов ДНК превышает синтез клеточного MGMT, то активность MGMT может быть истощена, что увеличивает цитотоксический потенциал алкилирующего агента. Однако MGMT также истощается в нормальных клетках, особенно в гемопоэтических стволовых клетках, что приводит к гематологической токсичности. Терапевтическое окно является самым большим, когда опухолевые клетки имеют более низкие уровни активности MGMT по сравнению с нормальной тканью.Это часто имеет место в опухолевых клетках с гиперметилированным промотором MGMT, который эффективно подавляет ген. ^20,21 Эпигенетическое замалчивание гена промотора MGMT обнаруживается в 45–70% глиом высокой степени злокачественности. ^22–25 Это отражает общий механизм, посредством которого опухолевые клетки выключают многие гены, которые в противном случае могли бы уменьшать мутации, замедлять деление клеток или вызывать апоптоз в ответ на повреждение ДНК или мутации.
К сожалению, кинетика истощения и восстановления MGMT в опухолевой ткани изучена недостаточно.В большинстве исследований активность MGMT измерялась только в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), взятых у онкологических больных, получавших лечение алкилирующими агентами. Однако неизвестно, является ли активность MGMT в PBMC хорошим заменителем активности MGMT в опухолевой ткани. На самом деле, есть некоторые доказательства того, что истощение или инактивация MGMT происходит легче в РВМС и что активность MGMT в РВМС не является надежным заменителем активности MGMT в опухолевой ткани. ^26,27 Это может отражать тот факт, что опухолевые клетки более метаболически активны, чем РВМС, и могут быстрее синтезировать новые MGMT.Истощение активности MGMT было впервые описано у пациентов с метастатической меланомой, которых лечили темозоломидом по стандартной 5-дневной схеме дозирования. ²⁸ Это исследование показало, что уровни MGMT в РВМС снижались в течение 4 часов после введения начальной дозы до медианного надира на 53% ниже уровней до лечения, а продолжение дозирования в последующие дни приводило к кумулятивному и прогрессирующему истощению MGMT. У некоторых пациентов восстановление уровня белка MGMT примерно до 45% от уровня до лечения произошло всего через 48 часов после последней дозы, что свидетельствует о том, что длительное воздействие темозоломида может эффективно истощать MGMT в PBMC.Однако на сегодняшний день в нескольких исследованиях непосредственно измерялась активность фермента MGMT в опухолевой ткани. ^29,30 В одном из этих исследований ²⁹ пациентов с первичными опухолями головного мозга лечились O ⁶ -BG в различные моменты времени до операции, и активность MGMT измерялась в удаленной опухоли. Результаты показали, что активность MGMT в первичных опухолях головного мозга почти полностью подавлялась через 6 ч после воздействия 120 мг/м ² O ⁶ -BG, но частично восстанавливалась через 18 ч после воздействия O ⁶ — БГ.²⁹ Это продолжает оставаться предметом споров и активных исследований. Ключевой оставшийся без ответа вопрос заключается в том, могут ли режимы дозирования темозоломида, обеспечивающие более высокую кумулятивную дозу в течение длительного периода, эффективно истощать активность MGMT в опухоли и преодолевать химиорезистентность.
Интересно, что уровни MGMT до лечения в PBMC коррелировали с интенсивностью дозы темозоломида, которую пациенты могли переносить. В ретроспективном анализе пациентов с меланомой также сообщалось о глубокой лимфопении, получавших темозоломид в дозе 75 мг/м ² /день в течение длительных периодов, ³², и это может сделать пациентов восприимчивыми к Pneumocystis jiroveci пневмонии и другим заболеваниям. оппортунистические инфекции, особенно когда количество лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мкл.Пациенты в этом исследовании получали темозоломид отдельно или в комбинации с талидомидом или интерфероном-альфа, и у 60% пациентов развилась лимфопения. Отмечалась тенденция к более частой лимфопении среди пациентов, которым не удавалось взять 2-недельный перерыв в приеме лекарств каждый 8-недельный цикл. Эти клинические опыты подчеркивают проблему, заключающуюся в том, чтобы найти режим дозирования, который дает нормальным клеткам достаточно времени для восстановления, избегая, таким образом, гематологической токсичности, ограничивающей дозу, при максимальном истощении MGMT и цитотоксической активности в опухоли.
После этих ранних исследований в клинических испытаниях для лечения глиомы были протестированы различные альтернативные режимы дозирования. В целом эти альтернативные схемы увеличивают экспозицию темозоломида в течение 28-дневного цикла примерно в 2 раза по сравнению со стандартной 5-дневной схемой (таблица 1). ¹⁹ Степень, в которой два из этих альтернативных режимов были способны истощать MGMT, была тщательно проверена в исследовании, опубликованном Tolcher et al. ³³ В этом исследовании пациентов лечили либо по чередующемуся еженедельному графику (7 дней приема/7 дней перерыва), либо в течение 21 дня подряд каждый 28-дневный цикл (21/28-дневный график), и оценивали активность фермента MGMT. в РВМС, собранных в различные моменты времени во время лечения.Результаты показали зависящее от времени и дозы снижение активности MGMT при использовании обоих режимов. Непрерывный ежедневный прием в течение 7 дней в дозе 75–175 мг/м ² в день снижал среднюю исходную активность MGMT на 8-й день в зависимости от дозы на 72%, но в течение 7-дневного периода отдыха активность MGMT восстанавливалась до 55 % от исходного уровня на 15-й день (рис. 1). ³³ 21-дневный непрерывный график с более низкой суточной дозой (85–125 мг/м ² ) вызывал аналогичное снижение средней активности MGMT к 14-му дню, которое сохранялось в течение 21-го дня.Активность MGMT не измерялась на 28-й день, поэтому неизвестно, в какой степени активность MGMT восстанавливалась после 7 дней отдыха после 21 дня непрерывного приема.
Таблица 1.
Альтернативные схемы дозирования темозоломида
Режим . Суточная доза, мг/м ² . Расписание . Интенсивность дозы, мг/м ² за 28-дневный цикл . Относительная интенсивность дозы .
5/28 дней 200 5 дней каждые 28 дней 1 000 1
75 Daily × 6-7 недель 1,575 1. 6
10/28 дней 150 Дни 1–5 и 15–19 каждые 28 дней 1500 1.5
14/28 дней 150 70389 7 дней на / 7 выходных 2100 2100 2.1
21/28 дней 100 21 день на / 7 выходных 2100 2.1
Режим . Суточная доза, мг/м ² . Расписание . Интенсивность дозы, мг/м ² за 28-дневный цикл . Относительная интенсивность дозы .
5/28 дней 200 5 дней каждые 28 дней 1 000 1
75 Daily × 6-7 недель 1,575 1. 6
10/28 дней 150 Дни 1–5 и 15–19 каждые 28 дней 1500 1.5
14/28 дней 150 70389 7 дней на / 7 выходных 2100 2100 2.1
21/28 дней 100 21 день на / 7 выходных 2100 2.1
Таблица 1.
Альтернативные схемы дозирования темозоломида . Суточная доза, мг/м ² . Расписание . Интенсивность дозы, мг/м ² за 28-дневный цикл . Относительная интенсивность дозы . 5/28 дней 200 5 дней каждые 28 дней 1000 1 Daily 75 Daily × 6-7 недель 1 575 16 10/28 дней 150 150 дней 1-5 и 15-19 часов 28 дней 1 500 1,500 1,5 14/28 дней 150 7 дней / 7 дней OFF 2100 2100 2. 1 21/28 дней 100 21 день на / 7 выходных 2100 2100
Regimen . Суточная доза, мг/м ² . Расписание . Интенсивность дозы, мг/м ² за 28-дневный цикл . Относительная интенсивность дозы .
5/28 дней 200 5 дней каждые 28 дней 1000 1
Daily 75 Daily × 6-7 недель 1 575 16
10/28 дней 150 150 дней 1-5 и 15-19 часов 28 дней 1 500 1,500 1,5
14/28 дней 150 7 дней / 7 дней Off 2100 2100 2100389
21/28 дней 100 21 день на / 7 выходных 2100 2. 1
Это семянное исследование Tolcher et al.³³ выдвинул на первый план несколько аспектов истощения MGMT с помощью темозоломида. Самое главное, истощение активности MGMT было нелинейной функцией как общей кумулятивной дозы, так и площади под кривой зависимости концентрации от времени (лучше всего описываемой моделью максимального эффекта-ответа). В высоких суточных дозах темозоломид истощает уровни MGMT быстрее, чем в более низких суточных дозах, но из-за ограничивающей дозу гематологической токсичности высокие суточные дозы можно переносить только в течение коротких периодов времени.Применение темозоломида в течение 21 дня подряд в низкой суточной дозе достигло сопоставимой кумулятивной дозы и привело к сравнимому истощению активности MGMT по сравнению с режимом 7 дней приема/7 дней перерыва при более высокой суточной дозе. Эти данные свидетельствуют о том, что 21-дневный режим может обеспечить более устойчивое истощение MGMT в PBMC, тогда как режим 7 дней приема/7 дней перерыва может обеспечить восстановление MGMT и потенциально меньшую гематологическую токсичность.
Хотя это исследование установило важный ориентир для оценки альтернативных схем, оно имеет некоторые ограничения.³³ Прежде всего, важно признать, что Tolcher et al. измеряли активность MGMT только в РВМС, а не непосредственно в опухолевой ткани. Кроме того, не проводилось сравнения со стандартной 5-дневной схемой. Таким образом, остается неизвестным, являются ли эти альтернативные схемы более эффективными, чем стандартная схема, с точки зрения истощения MGMT. Ясно, что схема, которая наиболее эффективно истощает MGMT в опухолевых клетках и обеспечивает наилучший баланс между противоопухолевой активностью и гематологической токсичностью, еще предстоит определить.
9″> Недавно диагностированная глиома высокой степени злокачественности
Все доступные опубликованные отчеты об альтернативных схемах дозирования темозоломида, которые были исследованы у пациентов с недавно диагностированной глиомой высокой степени злокачественности, обобщены в таблице 2. в различных условиях в контексте начальной терапии: в качестве поддерживающей терапии после сопутствующей ЛТ плюс темозоломид, в качестве альтернативы стандартной дозе 75 мг/м ² в день одновременно с ЛТ или в качестве неоадъювантной терапии.Очевидно, что ряд ключевых вопросов, касающихся оптимального режима дозирования темозоломида в качестве терапии первой линии, остается без ответа. Во-первых, какова оптимальная доза и график приема ЛТ? Во-вторых, какая польза от поддерживающей терапии? В-третьих, какова оптимальная доза и режим поддерживающей терапии?
Таблица 2.
Клинические исследования альтернативных режимов дозирования темозоломида у пациентов с недавно диагностированной глиомой высокой степени злокачественности
vs.ЛТ 1 ТМЗ (75 мг/м ² 5 раз в неделю в течение 1-й и последней недели ЛТ) (Open) vs. ЛТ 1 ТМЗ (75 мг/м ² 5 раз в неделю в течение 1-й и последней недели ЛТ) (Open)
Исследование . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . Медиана ОС, Месяцы .
Stupp et al. (2005) ³ 573 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 50-200 мг / м ² дней 1-5 квартал 6.9 14.6 14.6
против RT (60 Грэн) 50389 12.1 12.1
Athanassiou et al. (2005) ³⁴ 110 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дней 1-5 и 15-19 квартал 2 , 10.8 13,4
vs.Только ЛТ (60 Гр) 5,2 7,7
Caroli et al. (2007) ³⁶ 38 38 Newly DX GBM после операции и RT, 150 мг / м ² дней 1-5, то 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 10 10 16
Chinot et al. (2007) ³⁷ 29 Неоперабельный, впервые Dx GBM 150 мг/м ² дни 1–7 и 15–21 каждые 28 дней в качестве неоадъювантной терапии после ЛТ и поддерживающей терапии8 6
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 53 Впервые Dx GBM RT + TMZ (50 мг/м ²) одновременно; без обслуживания 8 19
D’Agostino et al. (2007) ^40, ^A 41 41 Newly DX GBM ( N = 29) или AA ( N = 12) RT + TMZ (75 мг / м ² 7 D / w с 1-го по последний день RT) ^a NA 19
21
Montemaggi et al. (2005) ⁴¹ 40 40 40 Newly DX High-Glioma RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 250 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 20
NOA-08 ⁴² (Open) 340 запланированные Newly DX GBM или AA, пациенты> 65 лет 100 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Только ЛТ НП НП
Clarke et al. (2007) ⁵⁰ 67 67 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дня 1-7 и 15-21 Q28D плюс СНГ — ретиновая кислота 60389 60389 NR
против 50 мг / м ² / день для шести 28-дневных циклов плюс СНГ — ретиновая кислота 4,4
Зорлу и др. (2005) ⁴⁴ 32 32 Newly DX GBM ( N = 17) или AA ( N = 15) RT + TMZ (100 мг / м ² / день) в течение недель 1 и 3 фракционированной ЛТ NA 15 (все пациенты вместе взятые)
vs.ЛТ + ТМЗ (150 мг/м ² /день) в течение 1 и 3 недель фракционированной ЛТ . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . Медиана ОС, Месяцы .
Stupp et al. (2005) ³ 573 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 50-200 мг / м ² дней 1-5 квартал 6.9 14.6
против RT (60 ГЭС) 50389 50389 12.1 12.1
Athanassiou et al. (2005) ³⁴ 110 110 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дней 1-5 и 15-19 Q28D 10.8 13.4 13.4
против RT (60 Грэрс) 5.2 70389 70389
Caroli et al. (2007) ³⁶ 38 38 Newly DX GBM после операции и RT, 150 мг / м ² дней 1-5, то 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 10 10 16
Chinot et al. (2007) ³⁷ 29 Неоперабельный, впервые Dx GBM 150 мг/м ² дни 1–7 и 15–21 каждые 28 дней в качестве неоадъювантной терапии после ЛТ и поддерживающей терапии8 6
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 53 Впервые Dx GBM RT + TMZ (50 мг/м ²) одновременно; без обслуживания 8 19
D’Agostino et al. (2007) ^40, ^A 41 41 Newly DX GBM ( N = 29) или AA ( N = 12) RT + TMZ (75 мг / м ² 7 D / w с 1-го по последний день RT) ^a NA 19
21
Montemaggi et al. (2005) ⁴¹ 40 40 40 Newly DX High-Glioma RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 250 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 20
NOA-08 ⁴² (Open) 340 запланированные Newly DX GBM или AA, пациенты> 65 лет 100 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Только ЛТ НП НП
Clarke et al.(2007) ⁵⁰ 67 67 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дня 1-7 и 15-21 Q28D плюс СНГ — ретиновая кислота 60389 60389 NR
против 50 мг / м ² / день для шести 28-дневных циклов плюс СНГ — ретиновая кислота 4,4
Зорлу и др. (2005) ⁴⁴ 32 32 Newly DX GBM ( N = 17) или AA ( N = 15) RT + TMZ (100 мг / м ² / день) в течение недель 1 и 3 фракционированной ЛТ NA 15 (все пациенты вместе взятые)
vs.ЛТ + ТМЗ (150 мг/м ² в день) в течение 1 и 3 недель фракционированной ЛТ
глиома степени
(Open) vs. ЛТ 1 ТМЗ (75 мг/м ² 5 раз в неделю в течение 1-й и последней недели ЛТ) (Open)
Исследование . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . Медиана ОС, Месяцы .
Stupp et al. (2005) ³ 573 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 50-200 мг / м ² дней 1-5 квартал 6. 9 14.6
по сравнению с только лучевой терапией (60 Гр) 5.0 12,1
Athanassiou et al. (2005) ³⁴ 110 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дней 1-5 и 15-19 квартал 2 , 10.8 13.4
против RT (60 ГЭБ) 5,2 5,2 7.7
Caroli et al. (2007) ³⁶ 38 38 Newly DX GBM после операции и RT, 150 мг / м ² дней 1-5, то 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 10 10 16
Chinot et al.(2007) ³⁷ 29 29 29 неработаемый, недавно DX GBM 150 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D в качестве Neoadjuvant TX до RT и обслуживание после RT 3. 8 6 6 6 6
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 53 Впервые Dx GBM RT + TMZ (50 мг/м ²) одновременно; без обслуживания 8 19
D’Agostino et al.(2007) ^40, ^A 41 41 Newly DX GBM ( N = 29) или AA ( N = 12) RT + TMZ (75 мг / м ² 7 D / W от 1 до последнего дня RT) ^A NA 19 19
против RT 1 TMZ (75 мг / м ² 5 D / W для 1-й и на прошлой неделе РТ) 21
Montemaggi et al.(2005) ⁴¹ 40 40 40 Newly DX High-Glioma RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 250 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 20
NOA-08 ⁴² (Open) 340 запланированные Newly DX GBM или AA, пациенты> 65 лет 100 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Только ЛТ НП НП
Clarke et al. (2007) ⁵⁰ 67 67 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дня 1-7 и 15-21 Q28D плюс СНГ — ретиновая кислота 60389 60389 NR
против 50 мг / м ² / день для шести 28-дневных циклов плюс СНГ — ретиновая кислота 4,4
Зорлу и др. (2005) ⁴⁴ 32 32 Newly DX GBM ( N = 17) или AA ( N = 15) RT + TMZ (100 мг / м ² / день) в течение недель 1 и 3 фракционированной ЛТ NA 15 (все пациенты вместе взятые)
vs.ЛТ + ТМЗ (150 мг/м ² /день) в течение 1 и 3 недель фракционированной ЛТ . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . Медиана ОС, Месяцы .
Stupp et al. (2005) ³ 573 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 50-200 мг / м ² дней 1-5 квартал 6.9 14.6
против RT (60 ГЭС) 50389 50389 12.1 12.1
Athanassiou et al. (2005) ³⁴ 110 110 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дней 1-5 и 15-19 Q28D 10.8 13.4 13.4
против RT (60 Грэрс) 5.2 70389 70389
Caroli et al. (2007) ³⁶ 38 38 Newly DX GBM после операции и RT, 150 мг / м ² дней 1-5, то 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 10 10 16
Chinot et al. (2007) ³⁷ 29 Неоперабельный, впервые Dx GBM 150 мг/м ² дни 1–7 и 15–21 каждые 28 дней в качестве неоадъювантной терапии после ЛТ и поддерживающей терапии8 6
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 53 Впервые Dx GBM RT + TMZ (50 мг/м ²) одновременно; без обслуживания 8 19
D’Agostino et al. (2007) ^40, ^A 41 41 Newly DX GBM ( N = 29) или AA ( N = 12) RT + TMZ (75 мг / м ² 7 D / w с 1-го по последний день RT) ^a NA 19
21
Montemaggi et al. (2005) ⁴¹ 40 40 40 Newly DX High-Glioma RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 250 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 20
NOA-08 ⁴² (Open) 340 запланированные Newly DX GBM или AA, пациенты> 65 лет 100 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Только ЛТ НП НП
Clarke et al.(2007) ⁵⁰ 67 67 Newly DX GBM RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дня 1-7 и 15-21 Q28D плюс СНГ — ретиновая кислота 60389 60389 NR
против 50 мг / м ² / день для шести 28-дневных циклов плюс СНГ — ретиновая кислота 4,4
Зорлу и др. (2005) ⁴⁴ 32 32 Newly DX GBM ( N = 17) или AA ( N = 15) RT + TMZ (100 мг / м ² / день) в течение недель 1 и 3 фракционированной ЛТ NA 15 (все пациенты вместе взятые)
vs.ЛТ + ТМЗ (150 мг/м ²/день) в течение 1 и 3 недель фракционированной ЛТ
Рис. 1.
Уровни O ^{6 Активность фермента} -метилгуанин ДНК-метилтрансферазы (МГМТ) в мононуклеарных клетках периферической крови исходно и после лечения темозоломидом по схеме 7 дней приема/7 дней перерыва в дозах от 75 до 175 мг/м ² /день (А) или 21/28-дневный график в дозах от 85 до 125 мг/м ² /день (В).Сплошные ромбы указывают средние значения. Перепечатано с разрешения Tolcher et al. ³³
Рис. 1.
Уровни O ⁶ Активность фермента -метилгуанин ДНК-метилтрансферазы (МГМТ) в мононуклеарных клетках периферической крови исходно и после лечения темозоломидом с использованием теста 7-day-on/7- схема выходного дня в диапазоне доз от 75 до 175 мг/м ² /день (А) или схема 21/28 дня в диапазоне доз от 85 до 125 мг/м ² /день (В). Сплошные ромбы указывают средние значения. Перепечатано с разрешения Tolcher et al. ³³
Оптимальный график дозирования в сочетании с RT . В нескольких исследованиях изучались различные режимы дозирования одновременно с ЛТ. ⁴³ В базовом исследовании фазы III при недавно диагностированной глиобластоме, проведенном EORTC/NCIC, было показано, что 75 мг/м ² в день эффективны и хорошо переносятся. ³ Может ли прерывистое дозирование или низкие метрономные дозы (например, 50 мг/м ² /день) улучшить эффективность, остается неясным.Комбс и др. ^38,39 сообщили о серии из 53 пациентов с глиобластомой, которые получали ЛТ плюс темозоломид (50 мг/м ²/день), и после ЛТ поддерживающая терапия не проводилась. Удивительно, но медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8 месяцев, а медиана общей выживаемости — 19 месяцев. Это выгодно отличается от результатов, представленных Stupp et al. ^3,13 в исследованиях фазы II и фазы III, которые включали поддерживающую терапию после сопутствующей ЛТ плюс темозоломид.Хотя это было исследование, проведенное в одном учреждении, и на результаты мог повлиять отбор пациентов, оно, тем не менее, поднимает важные вопросы относительно того, может ли низкая метрономная доза быть эффективной при одновременном назначении с ЛТ и дает ли поддерживающая терапия дополнительные преимущества. Д’Агостино и др. ⁴⁰ также исследовали необходимость непрерывного ежедневного введения темозоломида во время ЛТ. Они сравнили свои результаты, полученные при стандартном режиме дозирования (темозоломид 75 мг/м ² 7 дней в неделю × 6 недель), с результатами в исторической контрольной группе, получавшей в том же учреждении 75 мг/м ² /день × 5 дней. только в течение первой и последней недели РТ (всего 10 дней).Медиана выживаемости составила 19 месяцев и 21 месяц соответственно. Однако непрерывное ежедневное введение темозоломида приводило к более тяжелой токсичности (27% пациентов имели нежелательные явления 3/4 степени по сравнению с 3% в исторической контрольной группе). Авторы пришли к выводу, основываясь на сопоставимых результатах выживаемости и благоприятном профиле безопасности, что прерывистое введение темозоломида в течение первой и последней недели ЛТ является эффективным. ⁴⁰ Однако для этого потребуется перспективная проверка.Точно так же Zorlu et al. ⁴⁴ сообщалось об использовании схемы «7 дней приема/7 дней перерыва» в дозе 100 или 150 мг/м ²/день одновременно с традиционной или гиперфракционированной ЛТ у 32 пациентов с ГБМ или анапластической астроцитомой (АА ), и пациенты получали сопутствующую темозоломид только в течение первой и третьей недели ЛТ. Этот режим снижает интенсивность дозы темозоломида, вводимого во время ЛТ, по сравнению с ежедневным режимом 75 мг/м ², при котором доставляется 3150 мг/м ² в течение 42 дней подряд.Тем не менее медиана общей выживаемости составила 15 мес, что выгодно отличается от результатов, достигнутых при использовании традиционной схемы. Эти исследования выиграли бы от анализа MGMT, который не только предоставил бы важные данные для будущего отбора пациентов, но также обеспечил бы внутренний контроль, чтобы определить, является ли отбор пациентов проблемой.
Схема семидневного приема/семидневного перерыва . Наиболее широко изученным альтернативным режимом дозирования в условиях первой линии является режим 7 дней приема/7 дней перерыва.В большинстве исследований доза составляла 150 мг/м ²/день, вводимая в дни 1–7 и 15–21 каждого 28-дневного цикла. Чино и др. ³⁷ изучали активность этого режима в неоадъювантной терапии (до четырех циклов перед традиционной лучевой терапией) у 29 пациентов с неоперабельной, недавно диагностированной глиобластомой. ^37,45 Пациенты также получали до четырех циклов темозоломида до прогрессирования заболевания в качестве поддерживающей терапии после ЛТ по той же схеме. В этих условиях можно непосредственно оценить противоопухолевую активность схемы, и экспрессия MGMT была проспективно оценена с помощью иммуногистохимии в 25 доступных образцах биопсии опухоли.Пациенты в этом исследовании получали в среднем три цикла перед ЛТ, а лучшим ответом опухоли через 1 месяц после завершения ЛТ был частичный ответ у 24% пациентов и стабилизация заболевания у 31% пациентов. Медиана ВБП составила 3,8 месяца, а медиана выживаемости — 6 месяцев. Эта схема показала хорошую противоопухолевую активность в этой популяции с плохим прогнозом, ⁴⁶, и частота ответа была сравнима с таковой, достигнутой при неоадъювантной терапии в аналогичных популяциях пациентов с использованием стандартной 5-дневной схемы.^47–49 Гематологическая токсичность была управляемой, при этом у шести (21%) пациентов потребовалось снижение дозы из-за тромбоцитопении 3 или 4 степени и у пяти (17%) пациентов из-за нейтропении 3 или 4 степени. ³⁷ У пяти пациентов также развился фебрильный интерстициальный пневмонит, связанный либо с выраженной лимфопенией, либо с нейтропенией. Анализ MGMT выявил низкую экспрессию (<35% опухолевых клеток) у 11 пациентов и высокую экспрессию (>35% опухолевых клеток) у 14 пациентов. Примечательно, что частота ответов составила 55% у пациентов с низкой экспрессией MGMT и только 7% у пациентов с высокой экспрессией MGMT ( p = 0. 004). У пациентов с низкой экспрессией MGMT также была значительно более длительная ВБП (5,5 против 1,9 месяца соответственно; p = 0,009). К сожалению, результаты этого исследования не подтвердили вывод о том, что этот режим более активен, чем стандартный 5-дневный режим. Как и в большинстве других исследований, опубликованных на сегодняшний день, в этом исследовании не было контрольной группы для сравнения. Также важно отметить, что корреляция между уровнями MGMT, определенными иммуногистохимией, и статусом метилирования промотора MGMT еще не установлена.
Кларк и др. ⁵⁰ сообщили о рандомизированном исследовании, в котором изучали режим интенсивной терапии 7 дней приема/7 дней перерыва (150 мг/м ²/день) в качестве поддерживающей терапии до шести циклов после стандартной ЛТ плюс сопутствующее лечение темозоломидом ( 75 мг/м ²/день) у пациентов ( n = 67) с впервые диагностированной глиобластомой, и они сравнили этот поддерживающий режим с метрономной суточной дозой 50 мг/м ²/день. Пациенты в обеих группах также получали перорально цис -ретиноевую кислоту после завершения поддерживающей терапии темозоломидом.В самом последнем отчете об этом исследовании медиана общей выживаемости не была достигнута, но медиана ВБП была больше у пациентов, получавших лечение по схеме 7 дней приема/7 дней перерыва, чем у пациентов, получавших 50 мг/м ²/день (6,6 против 4,4 месяца). ⁵⁰ Наиболее распространенной гематологической токсичностью 3/4 степени была лейкопения (13%) и тромбоцитопения (6%). Это исследование предполагает, что более высокая суточная доза и доза за цикл, достигаемые при схеме 7 дней приема/7 дней перерыва, могут быть более эффективными, чем низкая метрономная суточная доза в качестве поддерживающей терапии.Планируется анализ статуса метилирования MGMT.
Крупнейший клинический опыт применения схемы «7 дней приема/7 дней перерыва» в качестве терапии первой линии – это NOA-08, комбинированное немецко-швейцарское рандомизированное исследование III фазы Рабочей группы по нейроонкологии Немецкого Общество рака. ⁴² В настоящее время в этом исследовании изучается польза темозоломида (100 мг/м ²/день, дни 1–7 и 15–22) до достижения неэффективного лечения по сравнению с одной ЛТ (60 Гр) в качестве первичной терапии у пожилых пациентов (> 65 лет) с глиобластомой или аортальной аортой, и в конечном итоге в нее войдут 340 пациентов.Набор продолжается (по состоянию на октябрь 2007 г. было зарегистрировано 220 пациентов). Интересным аспектом этого исследования является то, что в нем сравнивается монотерапия темозоломидом с высокой плотностью доз и только ЛТ, но, к сожалению, нет сравнения со стандартным режимом дозирования, и преимущества этого подхода у более молодых пациентов не рассматриваются.
Оптимальный режим обслуживания . Что касается оптимального поддерживающего режима, пока нет данных, позволяющих предположить, что альтернативные режимы более эффективны для замедления прогрессирования заболевания или улучшения выживаемости, чем стандартный 5-дневный режим. ³⁵ В настоящее время этот вопрос решается в ходе продолжающегося исследования онкологической группы лучевой терапии/EORTC при впервые диагностированной глиобластоме. ^51,52 В этом исследовании проверяется, улучшает ли увеличение интенсивности поддерживающей дозы темозоломида выживаемость по сравнению со стандартной схемой (рис. 2). ^51,52 После сопутствующей ЛТ плюс темозоломид пациенты будут рандомизированы для стандартной поддерживающей терапии темозоломидом в дозе 150–200 мг/м ² × 5 дней каждого 28-дневного цикла или 75–100 мг/м ² × 21 день каждого 28-дневного цикла (21/28-дневный режим).Важно отметить, что статус метилирования промотора MGMT будет доступен для всех рандомизированных пациентов. Есть надежда, что это исследование предоставит окончательные доказательства либо в поддержку, либо в опровержение гипотезы о том, что режимы с высокой дозой темозоломида могут преодолеть резистентность к алкилирующим агентам.
Рис. 2.
Схема исследования для продолжающегося испытания группы онкологической лучевой терапии/Европейской организации по исследованию и лечению рака. MGMT, O ⁶ -метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза; RPA, рекурсивный анализ секционирования; ЛТ, лучевая терапия; ТМЗ, темозоломид.^* Дозирование будет начинаться с 75 мг/м ² в цикле с повышением дозы до 100 мг/м ² в последующих циклах, если не возникает ограничивающая дозу гематологическая токсичность. Данные Национального института рака ⁵² и Европейской организации по исследованию и лечению рака. ⁵¹ Перепечатано с разрешения Hegi et al. ¹⁹
Рис. 2.
Схема исследования для продолжающегося испытания группы онкологической лучевой терапии/Европейской организации по изучению и лечению рака.MGMT, O ⁶ -метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза; RPA, рекурсивный анализ секционирования; ЛТ, лучевая терапия; ТМЗ, темозоломид. ^* Дозирование будет начинаться с 75 мг/м ² в цикле с повышением дозы до 100 мг/м ² в последующих циклах, если не возникает ограничивающая дозу гематологическая токсичность. Данные Национального института рака ⁵² и Европейской организации по исследованию и лечению рака. ⁵¹ Перепечатано с разрешения Hegi et al.¹⁹
Это важно, учитывая, что пациенты с глиомой высокой степени злокачественности в настоящее время обычно подвергаются воздействию темозоломида при первоначальном диагнозе и могут развить резистентность во время рецидива. Таким образом, вопрос о том, могут ли режимы с высокой дозировкой темозоломида преодолеть резистентность, еще более актуален сегодня в условиях рецидивирующего заболевания.
Таблица 3.
Клинические исследования альтернативных режимов дозирования темозоломида у пациентов с рецидивирующей глиомой
2
Исследование . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . 6-месячный PFS, ставка . Медиана ОС, Месяцы .
Berrocal et al. (2006) ⁵⁴ 29 29 глиома 85 мг / м ² дней 1-21 Q28D 9 2 Na 6 6
Balmaceda et al. (2008) ⁵³ 120 120 GBM ( N = 68) 200 мг / м ² Загрузка дозы в день 1, а затем девять доз на 90-100 мг / м ² Q12H 4 (GBM) 35% (GBM) 9 (GBM)
AA ( N = 28) 6 (AA) 50% (AA) 15 (AA)
AO ( N 484 AO ( N = 24) 8 (AO) 58% (AO) 18 (AO) 18 (AO)
Brandes et al.(2005, 2006) ^{55 56} 3 GBM GBM 75 мг / м ² дней 1-21 Q28D Na 30% Na
Caroli et al. (2007) ³⁶ 30 9 GBM GBM 150 мг / м ² дней 1-5, затем 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 6 Na 14
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 17 17 17 GBM, AA, Astrocytoma и Gliosarcoma RT RT Concomitant с TMZ (50 мг / м ² / г) Na 56% 39
14 Пациенты также получили адъювант TMZ
D’Amico et al.(2006) ⁵⁷ 10 10 GBM 50 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Цикл 1, затем эскалация в 25 мг / м ² Приращения до 150 мг / м ² против 150 мг / м ² дней 1-5 Q28D (цикл 1), затем 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na Na 21
10 14
Donfrancesco et al. (2005) ⁵⁸ 17 (Педиатрический) Neuroblastoma 180 или 215 мг / м ² дней 1-5 кв.м 3.4 Na 8
Jauch et al. (2007) ⁵⁹ 45 45 GBM ( N = 23) Rechallenged с одним из следующих: 150-200 мг / м ^{2 90-200 дней 1-5 Q28D ( N = 35) 150 мг /м ² дней 1–7 q28d ( n = 7) 75 мг/м ² дней 1–21 q28d ( n = 4) 50 мг/м ² /день (7 n =
7 n 7)} Na 41% (GBM) Na
AG ( N = 22) 43% (AG)
Khan et др.(2002) ^{60121 ⁶⁰³⁸⁴} 35 35 28 GBM, 3 AA, 2 AO, 2 Oligodendroglioma 75 мг / м ² дней 1-42 Q70D 2.5 Na 8.7
Neyss и другие. (2008) ⁶¹ 19 AA и AO 100 мг / м ² дня 1-21 Q28D Na 56% 56% 12.9
Strik et al. (2007) ⁶² 13 13 GBM ( N = 11) Первая строка: RT + TMZ 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 55% (GBM)
AA, AO Вторая линия: 8 из 13 пациентов перешли на режим с высокой дозой (75–130 мг/м ^{2 дня) до индивидуального 2 дня 1912 целевая гематологическая токсичность} 44% (AA, AO) 18
Wen et al.(2005) ⁶³ 29 глиома 75 мг / м ² дней 1-49 Q77D > 16 Na Na Na
Wick et al. (2007) ³⁰ GBM ( N = 64) 150 мг / м ² / сутки 1-7 и 15-21 Q28D 6 44% (GBM) 9. 5 от прогрессирования
AG ( N = 11)
Низкий сорт ( N = 9)
Другое ( N = 6)
Wick et al.(2004) ⁶⁵ 21 Regurrent GBM 150 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D 5 48% Na
Исследование . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . 6-месячный PFS, ставка . Медиана ОС, Месяцы .
Berrocal et al. (2006) ⁵⁴ 29 29 глиома 85 мг / м ² дней 1-21 Q28D 9 2 Na 6 6
Balmaceda et al. (2008) ⁵³ 120 120 GBM ( N = 68) 200 мг / м ² Загрузка дозы в день 1, а затем девять доз на 90-100 мг / м ² Q12H 4 (GBM) 35% (GBM) 9 (GBM)
AA ( N = 28) 6 (AA) 50% (AA) 15 (AA)
AO ( N 484 AO ( N = 24) 8 (AO) 58% (AO) 18 (AO) 18 (AO)
Brandes et al.(2005, 2006) ^{55 56} 3 GBM GBM 75 мг / м ² дней 1-21 Q28D Na 30% Na
Caroli et al. (2007) ³⁶ 30 9 GBM GBM 150 мг / м ² дней 1-5, затем 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 6 Na 14
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 17 17 17 GBM, AA, Astrocytoma и Gliosarcoma RT RT Concomitant с TMZ (50 мг / м ² / г) Na 56% 39
14 Пациенты также получили адъювант TMZ
D’Amico et al.(2006) ⁵⁷ 10 10 GBM 50 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Цикл 1, затем эскалация в 25 мг / м ² Приращения до 150 мг / м ² против 150 мг / м ² дней 1-5 Q28D (цикл 1), затем 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na Na 21
10 14
Donfrancesco et al. (2005) ⁵⁸ 17 (Педиатрический) Neuroblastoma 180 или 215 мг / м ² дней 1-5 кв.м 3.4 Na 8
Jauch et al. (2007) ⁵⁹ 45 45 GBM ( N = 23) Rechallenged с одним из следующих: 150-200 мг / м ^{2 90-200 дней 1-5 Q28D ( N = 35) 150 мг /м ² дней 1–7 q28d ( n = 7) 75 мг/м ² дней 1–21 q28d ( n = 4) 50 мг/м ² /день (7 n =
7 n 7)} Na 41% (GBM) Na
AG ( N = 22) 43% (AG)
Khan et др.(2002) ^{60121 ⁶⁰³⁸⁴} 35 35 28 GBM, 3 AA, 2 AO, 2 Oligodendroglioma 75 мг / м ² дней 1-42 Q70D 2.5 Na 8.7
Neyss и другие. (2008) ⁶¹ 19 AA и AO 100 мг / м ² дня 1-21 Q28D Na 56% 56% 12.9
Strik et al. (2007) ⁶² 13 13 GBM ( N = 11) Первая строка: RT + TMZ 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 55% (GBM)
AA, AO Вторая линия: 8 из 13 пациентов перешли на режим с высокой дозой (75–130 мг/м ^{2 дня) до индивидуального 2 дня 1912 целевая гематологическая токсичность} 44% (AA, AO) 18
Wen et al.(2005) ⁶³ 29 глиома 75 мг / м ² дней 1-49 Q77D > 16 Na Na Na
Wick et al. (2007) ³⁰ GBM ( N = 64) 150 мг / м ² / сутки 1-7 и 15-21 Q28D 6 44% (GBM) 9. 5 от прогрессирования
AG ( N = 11)
Низкий сорт ( N = 9)
Другое ( N = 6)
Wick et al.(2004) ⁶⁵ 21 Recurred GBM 150 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D 5 48% Na
Таблица 3.
Клинические исследования альтернативных режимов дозирования темозоломида у пациентов с рецидивирующей глиомой
2
Исследование . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . 6-месячный PFS, ставка . Медиана ОС, Месяцы .
Berrocal et al. (2006) ⁵⁴ 29 29 глиома 85 мг / м ² дней 1-21 Q28D 9 2 Na 6 6
Balmaceda et al.(2008) ⁵³ 120 120 GBM ( N = 68) 200 мг / м ² Загрузка дозы в день 1, а затем девять доз на 90-100 мг / м ² Q12H 4 (GBM) 35% (GBM) 9 (GBM)
AA ( N = 28) 6 (AA) 50% (AA) 15 (AA)
AO ( N 484 AO ( N = 24) 8 (AO) 58% (AO) 18 (AO) 18 (AO)
Brandes et al. (2005, 2006) ^{55 56} 3 GBM GBM 75 мг / м ² дней 1-21 Q28D Na 30% Na
Caroli et al. (2007) ³⁶ 30 9 GBM GBM 150 мг / м ² дней 1-5, затем 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 6 Na 14
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 17 17 17 GBM, AA, Astrocytoma и Gliosarcoma RT RT Concomitant с TMZ (50 мг / м ² / г) Na 56% 39
14 Пациенты также получили адъювант TMZ
D’Amico et al.(2006) ⁵⁷ 10 10 GBM 50 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Цикл 1, затем эскалация в 25 мг / м ² Приращения до 150 мг / м ² против 150 мг / м ² дней 1-5 Q28D (цикл 1), затем 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na Na 21
10 14
Donfrancesco et al. (2005) ⁵⁸ 17 (Педиатрический) Neuroblastoma 180 или 215 мг / м ² дней 1-5 кв.м 3.4 Na 8
Jauch et al. (2007) ⁵⁹ 45 45 GBM ( N = 23) Rechallenged с одним из следующих: 150-200 мг / м ^{2 90-200 дней 1-5 Q28D ( N = 35) 150 мг /м ² дней 1–7 q28d ( n = 7) 75 мг/м ² дней 1–21 q28d ( n = 4) 50 мг/м ² /день (7 n =
7 n 7)} Na 41% (GBM) Na
AG ( N = 22) 43% (AG)
Khan et др.(2002) ^{60121 ⁶⁰³⁸⁴} 35 35 28 GBM, 3 AA, 2 AO, 2 Oligodendroglioma 75 мг / м ² дней 1-42 Q70D 2.5 Na 8.7
Neyss и другие. (2008) ⁶¹ 19 AA и AO 100 мг / м ² дня 1-21 Q28D Na 56% 56% 12.9
Strik et al. (2007) ⁶² 13 13 GBM ( N = 11) Первая строка: RT + TMZ 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 55% (GBM)
AA, AO Вторая линия: 8 из 13 пациентов перешли на режим с высокой дозой (75–130 мг/м ^{2 дня) до индивидуального 2 дня 1912 целевая гематологическая токсичность} 44% (AA, AO) 18
Wen et al.(2005) ⁶³ 29 глиома 75 мг / м ² дней 1-49 Q77D > 16 Na Na Na
Wick et al. (2007) ³⁰ GBM ( N = 64) 150 мг / м ² / сутки 1-7 и 15-21 Q28D 6 44% (GBM) 9. 5 от прогрессирования
AG ( N = 11)
Низкий сорт ( N = 9)
Другое ( N = 6)
Wick et al.(2004) ⁶⁵ 21 Regurrent GBM 150 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D 5 48% Na
Исследование . нет . Популяция пациентов . Расписание . Медиана ВБП, мес. . 6-месячный PFS, ставка . Медиана ОС, Месяцы .
Berrocal et al. (2006) ⁵⁴ 29 29 глиома 85 мг / м ² дней 1-21 Q28D 9 2 Na 6 6
Balmaceda et al. (2008) ⁵³ 120 120 GBM ( N = 68) 200 мг / м ² Загрузка дозы в день 1, а затем девять доз на 90-100 мг / м ² Q12H 4 (GBM) 35% (GBM) 9 (GBM)
AA ( N = 28) 6 (AA) 50% (AA) 15 (AA)
AO ( N 484 AO ( N = 24) 8 (AO) 58% (AO) 18 (AO) 18 (AO)
Brandes et al.(2005, 2006) ^{55 56} 3 GBM GBM 75 мг / м ² дней 1-21 Q28D Na 30% Na
Caroli et al. (2007) ³⁶ 30 9 GBM GBM 150 мг / м ² дней 1-5, затем 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D 6 Na 14
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39 17 17 17 GBM, AA, Astrocytoma и Gliosarcoma RT RT Concomitant с TMZ (50 мг / м ² / г) Na 56% 39
14 Пациенты также получили адъювант TMZ
D’Amico et al.(2006) ⁵⁷ 10 10 GBM 50 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Цикл 1, затем эскалация в 25 мг / м ² Приращения до 150 мг / м ² против 150 мг / м ² дней 1-5 Q28D (цикл 1), затем 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na Na 21
10 14
Donfrancesco et al. (2005) ⁵⁸ 17 (Педиатрический) Neuroblastoma 180 или 215 мг / м ² дней 1-5 кв.м 3.4 Na 8
Jauch et al. (2007) ⁵⁹ 45 45 GBM ( N = 23) Rechallenged с одним из следующих: 150-200 мг / м ^{2 90-200 дней 1-5 Q28D ( N = 35) 150 мг /м ² дней 1–7 q28d ( n = 7) 75 мг/м ² дней 1–21 q28d ( n = 4) 50 мг/м ² /день (7 n =
7 n 7)} Na 41% (GBM) Na
AG ( N = 22) 43% (AG)
Khan et др.(2002) ^{60121 ⁶⁰³⁸⁴} 35 35 28 GBM, 3 AA, 2 AO, 2 Oligodendroglioma 75 мг / м ² дней 1-42 Q70D 2.5 Na 8.7
Neyss и другие. (2008) ⁶¹ 19 AA и AO 100 мг / м ² дня 1-21 Q28D Na 56% 56% 12.9
Strik et al. (2007) ⁶² 13 13 GBM ( N = 11) Первая строка: RT + TMZ 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D Na 55% (GBM)
AA, AO Вторая линия: 8 из 13 пациентов перешли на режим с высокой дозой (75–130 мг/м ^{2 дня) до индивидуального 2 дня 1912 целевая гематологическая токсичность} 44% (AA, AO) 18
Wen et al.(2005) ⁶³ 29 глиома 75 мг / м ² дней 1-49 Q77D > 16 Na Na Na
Wick et al. (2007) ³⁰ GBM ( N = 64) 150 мг / м ² / сутки 1-7 и 15-21 Q28D 6 44% (GBM) 9. 5 от прогрессирования
AG ( N = 11)
Низкий сорт ( N = 9)
Другое ( N = 6)
Wick et al.(2004) ⁶⁵ 21 21 Reverrent GBM 150 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D 5 48% Na
21/28 -Дневной режим . В нескольких исследованиях была проверена схема 21/28 дней в дозах от 75 до 100 мг/м ²/день. Совместное групповое исследование II фазы в Италии, о котором сообщили Brandes et al. ^55,56 исследовали безопасность и эффективность этой схемы в дозе 75 мг/м ² /день у 33 ранее не получавших химиотерапию пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Режим переносился довольно хорошо: только у 18% пациентов развилась лимфопения 3 степени, ни у одного пациента не развилась тромбоцитопения 3/4 степени, и не было сообщений о пневмонии или других оппортунистических инфекциях. Однако лимфопения была кумулятивной, и почти у всех пациентов, получивших более девяти циклов, развилась лимфопения. Они сообщили о 6-месячном уровне PFS 30%. Аналогичным образом, в небольшом бельгийском исследовании фазы II изучали 21/28-дневную схему лечения в дозе 100 мг/м ² в день у 19 пациентов с первым рецидивом АА или анапластической олигоастроцитомы, и ни один из этих пациентов ранее не лечился. с темозоломидом.⁶¹ Эти исследователи наблюдали высокую частоту кумулятивной лимфопении 3/4 степени (100%), а у трех пациентов развилась глубокая и продолжительная панцитопения во время первого цикла, что позволяет предположить, что эта доза может быть слишком высокой для пациентов, которые по своей природе восприимчивы из-за низкие уровни MGMT в нормальных тканях. ⁶¹ Таким образом, авторы предложили начальную дозу 75 мг/м ² /день с увеличением до 100 мг/м ² /день при хорошей переносимости; регулярный мониторинг числа лейкоцитов и профилактика оппортунистических инфекций также могут быть оправданы.Хотя это было небольшое исследование, ⁶¹ 56% пациентов не имели прогрессирования через 6 месяцев, что обнадеживает, учитывая, что ни у одного из включенных в исследование пациентов не было потери хромосомы 1p или 19q в опухоли (положительный прогностический фактор).
В других исследованиях изучалась активность режима 21/28 дней у пациентов, ранее получавших темозоломид. Например, Яух и др. ⁵⁹ сообщили о ретроспективном анализе 45 пациентов с рецидивом ГБМ ( n = 23) или АА ( n = 22), у всех из которых прогрессировало во время или после завершения терапии темозоломидом первой линии.Большинство пациентов прошли повторное лечение по стандартной 5-дневной схеме, но семеро получили схему 7 дней приема/7 дней перерыва в дозе 150 мг/м ²/день, четверо получили 21/28-дневную схему в 75 мг/м ² /день, а семь получали непрерывный ежедневный темозоломид в дозе 50 мг/м ² /день. Они сообщили, что у 8 из 12 пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование во время лечения темозоломидом первой линии и которые впоследствии лечились одной из этих альтернативных схем, наблюдался объективный ответ или стабилизация заболевания. Шестимесячная ВБП составила 41% и 43% для пациентов с ГБМ и АА соответственно.Подход повторного введения низких доз темозоломида в дозе 50 мг/м ² в день получил дальнейшее развитие в крупном многоцентровом канадском исследовании (RESCUE), в котором завершен набор данных, о котором вскоре будет сообщено. ⁶⁴ Это и другие исследования предполагают, что повторная провокация режимом с высокой дозой темозоломида может привести к хорошему ответу, но прямых проспективных сравнений различных режимов в этих условиях не проводилось.
Схема семидневного приема/семидневного перерыва .Было высказано предположение, что прерывистое введение может снизить частоту и тяжесть гематологической токсичности по сравнению с более длительными режимами дозирования, такими как 21/28-дневный или расширенный ежедневный режимы. В нескольких исследованиях была проверена схема 7 дней приема/7 дней перерыва в рецидивирующих условиях. Наш опыт применения этой схемы включает исследование фазы II у 21 пациента с рецидивом ГБМ ⁶⁵ и более крупное исследование фазы II у 90 пациентов с рецидивом глиомы (большинство из которых ранее не лечились темозоломидом).³⁰ В обоих этих исследованиях мы обнаружили, что этот режим хорошо переносится при дозе 150 мг/м ²/день. При соответствующем снижении дозы в соответствии с количеством лейкоцитов кумулятивной лимфопении не было, а общая частота лимфопении 4 степени составила 12%. ^30,65,66 Кроме того, ни у одного пациента не развилась оппортунистическая инфекция. ³⁰ В небольшом исследовании фазы II у пациентов с рецидивирующей глиобластомой этот режим показал частоту ответа 9,5%, 6-месячную частоту ВБП 48% и медиану ВБП 21 неделю (~5 месяцев).⁶⁵ В нашем последующем исследовании фазы II в большей группе пациентов, которая включала глиому рака ( n = 64), анапластическую глиому ( n = 11), глиому низкой степени злокачественности ( n = 9) и другие опухоли головного мозга ( n = 6), применяли тот же режим с индивидуальной коррекцией дозы в зависимости от гематологической токсичности. ³⁰ Лимфопения 4 степени наблюдалась у 12% пациентов. Среди пациентов с ГБМ медиана ВБП составила 6 месяцев, а показатель 6-месячной ВБП составил 44%. Анализы метилирования промотора MGMT также проводились на доступной опухолевой ткани 36 пациентов с глиобластомой; У 17 пациентов был метилированный промотор, у 19 — неметилированный.³⁰ Медиана ВБП существенно не отличалась между пациентами с метилированным или неметилированным промотором MGMT (27 против 19 недель; p = 0,22). Более того, медиана выживаемости после постановки диагноза была одинаковой в этих двух подгруппах. Несмотря на то, что размер выборки был небольшим, это первое доказательство того, что режим с высокой дозой темозоломида может улучшить клинические исходы у пациентов с неметилированным промотором MGMT, потенциально за счет истощения MGMT в опухолевой ткани. Для сравнения, среди впервые диагностированных пациентов с глиобластомой в исследовании EORTC/NCIC, получавших темозоломид, Hegi et al. ¹⁴ наблюдали медиану выживаемости 22 месяца для пациентов с метилированным промотором MGMT и 13 месяцев для пациентов с неметилированным промотором. D’Amico et al. ⁵⁷ К сожалению, это было очень небольшое исследование, в котором участвовало всего 20 пациентов с глиобластомой, прогрессировавшей после хирургического вмешательства и лучевой терапии. Доза, используемая в режиме 7 дней приема/7 дней перерыва, была начата с 50 мг/м ² в день и увеличена до 150 мг/м ² в день, и исследователи сообщили, что это было хорошо переносится.Медиана выживаемости составила 21 месяц для пациентов, получавших лечение по схеме «7 дней приема/7 дней перерыва», по сравнению с 14 месяцами для пациентов, получавших стандартную 5-дневную схему. ⁵⁷ Несмотря на то, что это было небольшое исследование, оно предполагает, что схема 7 дней приема/7 дней перерыва может быть более эффективной в данных условиях.
Обсуждение
Резистентность к алкилирующим агентам остается серьезным препятствием для эффективного лечения злокачественной глиомы. Это было наиболее четко продемонстрировано в исследованиях, показывающих, что пациенты с неметилированным промотором MGMT или более высоким уровнем белка MGMT в их опухолях с меньшей вероятностью реагируют на алкилирующие агенты и имеют более короткую выживаемость по сравнению с пациентами с метилированным промотором MGMT или более низким уровнем MGMT. белок.Эти клинические наблюдения породили согласованные исследовательские усилия, чтобы лучше понять механизмы устойчивости к алкилирующим агентам и одновременно разработать стратегии преодоления химиорезистентности при злокачественной глиоме. В частности, появление темозоломида как высокоэффективного средства для лечения глиомы высокой степени злокачественности предоставило возможность использовать гибкость этого перорального средства и разработать схемы дозирования, способные истощать MGMT и повышать цитотоксическую активность препарата. .Истощение MGMT при длительном воздействии темозоломида, по-видимому, является многообещающей стратегией преодоления резистентности, и было показано, что несколько альтернативных схем с высокой дозой темозоломида эффективно истощают MGMT в PBMC. Тем не менее, остается неясным, насколько эффективно эти режимы могут снижать активность MGMT в опухолевой ткани, а ограничивающая дозу гематологическая токсичность остается проблемой. Различные альтернативные режимы дозирования темозоломида были исследованы для лечения глиомы как в первых, так и в рецидивных условиях.Эти режимы кажутся эффективными и могут улучшить клинические исходы; тем не менее, существует мало проспективных исследований, сравнивающих эти альтернативные схемы со стандартной 5-дневной схемой, и пока мало данных, позволяющих предположить, что они могут преодолевать резистентность, опосредованную MGMT. Учитывая влияние метилирования промотора MGMT на результаты этих испытаний, крайне важно включить анализ метилирования промотора MGMT во все будущие исследования. Некоторые исследования будут включать статус метилирования промотора MGMT в качестве критерия включения и, следовательно, стратифицируют исследуемую популяцию на основе этого молекулярного маркера (например,г. , EORTC 26071/22072 и 26082/22081). В настоящее время проводятся крупномасштабные испытания, которые могут дать некоторые ответы на ряд оставшихся без ответа вопросов.
Финансовая поддержка медицинской редакционной помощи была предоставлена Schering-Plough International. Мы благодарим Джеффа Ригеля из ProEd Communications, Inc. за его медицинскую помощь в редактировании рукописи.
Ссылки
1
Yung WK, Albright RE, Olson J, et al. Исследование фазы II темозоломида по сравнению с прокарбазином у пациентов с мультиформной глиобластомой при первом рецидиве.
Br J Рак
.
2000
;
83
:
588
-593.2
Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, et al. Многоцентровое исследование фазы II темозоломида у пациентов с анапластической астроцитомой или анапластической олигоастроцитомой при первом рецидиве.
Дж Клин Онкол
.
1999
;
17
:
2762
-2771.3
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Лучевая терапия плюс сопутствующая и адъювантная темозоломид при глиобластоме.
N Английский J Med
.
2005
;
352
:
987
-996,4
Stevens MFG, Hickman JA, Langdon SP, et al. Противоопухолевая активность и фармакокинетика у мышей 8-карбамоил-3-метилимидазо[5,1- d ]-1,2,3,5-тетразин-4(3 H )-она (CCRG 81045; M & B 39831), новый препарат с потенциалом в качестве альтернативы дакарбазину.
Рак Res
.
1987
;
47
:
5846
-5852.5
Newlands ES, blackledge GR, Slack JA, et al. Испытание темозоломида фазы I (CCRG 81045: M&B 39831: NSC 362856).
Br J Рак
.
1992
;
65
:
287
-291.6
Newlands ES, Stevens MFG, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C. Темозоломид: обзор его открытия, химических свойств, доклинической разработки и клинических испытаний.
Лечение рака, версия
.
1997
;
23
:
35
-61,7
Brock CS, Newlands ES, Wedge SR, et al. Испытание фазы I темозоломида с использованием расширенного непрерывного перорального режима.
Рак Res
.
1998
;
58
:
4363
-4367.8
Лю Л., Таверна П., Уитакр К.М., Чаттерджи С., Герсон С.Л. Фармакологическое нарушение эксцизионной репарации оснований повышает чувствительность раковых клеток толстой кишки с несоответствием репарации и репарации к метилирующим агентам.
Clin Cancer Res
.
1999
;
5
:
2908
-2917.9
Триведи Р.Н., Алмейда К.Х., Форнсальо Д.Л., Шамус С., Соболь Р.В. Роль эксцизионной репарации оснований в чувствительности и устойчивости к темозоломид-опосредованной гибели клеток.
Рак Res
.
2005
;
65
:
6394
-6400.10
Тентори Л., Грациани Г. Фармакологические стратегии повышения противоопухолевой активности метилирующих агентов.
Курр Мед Хим
.
2002
;
9
:
1285
-1301.11
Бигнами М., О’Дрисколл М., Акилина Г., Карран П. Разоблачение убийцы: ДНК О(6)-метилгуанин и цитотоксичность метилирующих агентов.
Мутат Рез
.
2000
;
462
:
71
-82.12
Роос В.П., Батиста Л.Ф., Науманн С.К. и др. Апоптоз в клетках злокачественной глиомы, вызванный повреждением ДНК темозоломидом O ⁶ -метилгуанин.
Онкоген
.
2007
;
26
:
186
-197,13
Stupp R, Dietrich P-Y, Ostermann Kraljevic S, et al. Многообещающая выживаемость для пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой, получавших сопутствующую лучевую терапию плюс темозоломид с последующим адъювантным темозоломидом.
Дж Клин Онкол
.
2002
;
20
:
1375
-1382.14
Hegi ME, Diserens A-C, Gorlia T, et al. MGMT Замалчивание гена и преимущества темозоломида при глиобластоме.
N Английский J Med
.
2005
;
352
:
997
-1003.15
Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, et al. Инактивация гена репарации ДНК MGMT и клиническая реакция глиом на алкилирующие агенты.
N Английский J Med
.
2000
;
343
:
1350
-1354.16
Kamiryo T, Tada K, Shiraishi S, Shinojima N, Kochi M, Ushio Y. Корреляция между гиперметилированием промотора гена метилтрансферазы O ⁶ -метилгуаниндезоксирибонуклеиновой кислоты и прогнозом у пациентов с астроцитарными опухолями высокой степени злокачественности после хирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапия на основе 1-(4-амино-2-метил-5-пиримидинил)метил-3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевины.
Нейрохирургия
.
2004
;
54
:
349
-357.17
Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC.Структура, функция и ингибирование O ⁶ -алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы.
Prog Nucleic Acid Res Mol Biol
.
1995
;
51
:
167
-223.18
Tano K, Shiota S, Collier J, Foote RS, Mitra S. Выделение и структурная характеристика клона кДНК, кодирующего белок репарации ДНК человека для O ⁶ -алкилгуанина.
Proc Natl Acad Sci USA
.
1990
;
87
:
686
-690,19
Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al.Корреляция метилирования промотора O ⁶ -метилгуанинметилтрансферазы (MGMT) с клиническими исходами при глиобластоме и клиническими стратегиями модуляции активности MGMT.
Дж Клин Онкол
.
2008
;
26
(25):
4189
-4199.20
Эстеллер М., Гамильтон С.Р., Бургер П.С., Бейлин С.Б., Герман Дж.Г. Инактивация гена репарации ДНК O ⁶ -метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы путем гиперметилирования промотора является обычным явлением при первичной неоплазии человека.
Рак Res
.
1999
;
59
:
793
-797,21
Уоттс Г.С., Пипер Р.О., Костелло Дж.Ф., Пэн Ю.М., Далтон В.С., Фучер Б.В. Метилирование отдельных областей O ⁶ -метилгуанин ДНК-метилтрансфераза (MGMT) CpG-островок связан с гетерохроматинизацией сайта начала транскрипции MGMT и молчанием гена.
Мол Селл Биол
.
1997
;
17
:
5612
-5619.22
Блан Дж. Л., Вейджер М., Гилхо Дж. и др. Корреляция клинических особенностей и статуса метилирования промотора гена MGMT в глиобластомах.
J Нейроонкол
.
2004
;
68
:
275
-283,23
Гонсалес-Гомес П., Белло М.Дж., Архона Д. и др. Гиперметилирование промотора нескольких генов в астроцитарных глиомах.
Интерн. Дж. Онкол
.
2003
;
22
:
601
-608,24
Хотта Т., Сайто Ю., Фудзита Х. и др. O ⁶ -алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазная активность злокачественной глиомы человека и ее клинические проявления.
J Нейроонкол
.
1994
;
21
:
135
-140,25
Stupp R, Hegi ME, van den Bent MJ, et al. Изменение парадигмы — обновленная информация о междисциплинарном лечении злокачественной глиомы.
Онколог
.
2006
;
11
:
165
-180,26
Спиро Т.П., Герсон С.Л., Лю Л. и др. O ⁶ -бензилгуанин: клиническое исследование, устанавливающее биохимическую модулирующую дозу в опухолевой ткани для репарации ДНК, управляемой алкилтрансферазой.
Рак Res
.
1999
;
59
:
2402
-2410.27
Спиро Т.П., Лю Л., Майка С., Хаага Дж., Уилсон Дж.К., Герсон С.Л. Темозоломид: влияние приема один раз и два раза в день на уровень белка репарации ДНК в опухолевой ткани O ⁶ -алкилгуанин-ДНК-алкилтрансфераза.
Clin Cancer Res
.
2001
;
7
:
2309
-2317.28
Ли С.М., Тэтчер Н., Кроутер Д., Маргисон Г.П. Инактивация O ⁶ -алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы в мононуклеарных клетках периферической крови человека темозоломидом.
Br J Рак
.
1994
;
69
:
452
-456,29
Schold SC Jr, Kokkinakis DM, Chang SM, et al. О ⁶ -бензилгуанин подавление O ⁶ -алкилгуанин-ДНК-алкилтрансфераза при анапластических глиомах.
Нейроонкология
.
2004
;
6
:
28
-32,30
Wick A, Felsberg J, Steinbach JP, et al. Эффективность и переносимость темозоломида при чередовании еженедельного режима у пациентов с рецидивирующей глиомой.
Дж Клин Онкол
.
2007
;
25
:
3357
-3361.31
Миддлтон М.Р., Ли С.М., Аранс А., Вуд М., Тэтчер Н., Маргисон Г.П. O ⁶ -образование метилгуанина, истощение белка репарации и клинический исход при 4-часовом графике приема темозоломида при лечении запущенной меланомы: результаты исследования фазы II.
Int J Рак
.
2000
;
88
:
469
-473,32
Su YB, Sohn S, Krown SE, et al. Селективная лимфопения CD4+ у пациентов с меланомой, получавших темозоломид: токсичность с терапевтическими последствиями.
Дж Клин Онкол
.
2004
;
22
:
610
-616,33
Толчер А.В., Герсон С.Л., Денис Л. и др. Выраженная инактивация O ⁶ -Алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазная активность при длительном приеме темозоломида.
Br J Рак
.
2003
;
88
:
1004
-1011.34
Athanassiou H, Synodinou M, Maragoudakis E, et al. Рандомизированное исследование фазы II темозоломида и лучевой терапии по сравнению с одной лучевой терапией при недавно диагностированной мультиформной глиобластоме.
Дж Клин Онкол
.
2005
;
23
:
2372
-2377.35
Буттоло Л., Джунта Ф., Феррари В.Д., Гризанти С., Марини Г., Мортини П. Альтернативные схемы адъювантного темозоломида при мультиформной глиобластоме: 6-летний опыт [аннотация 1511].
Дж Клин Онкол
.
2006
;
24
(дополнение):
60-е годы
.36
Caroli M, Locatelli M, Campanella R, et al. Темозоломид при глиобластоме: результаты применения при первом рецидиве и в впервые выявленных случаях.Можно ли по-прежнему предлагать альтернативный график для сопутствующего протокола?
J Нейроонкол
.
2007
;
84
:
71
-77,37
Чино О.Л., Барри М., Фуэнтес С. и др. Корреляция между O ⁶ -метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой и выживаемостью у неоперабельных пациентов с недавно диагностированной глиобластомой, получавших неоадъювантную темозоломид.
Дж Клин Онкол
.
2007
;
25
:
1470
-1475,38
Combs SE, Gutwein S, Schulz-Ertner D, et al.Темозоломид в сочетании с облучением в послеоперационном лечении первичной мультиформной глиобластомы. Фаза I/II исследования.
Страхлентер Онкол
.
2005
;
181
:
372
-377.39
Combs SE, Schulz-Ertner D, Welzel T, Bischof M, Debus J. Повторное облучение с использованием высокоточной лучевой терапии и сопутствующего темозоломида у пациентов с рецидивирующей глиомой: повторная провокация с радиохимиотерапией [аннотация 12517].
Дж Клин Онкол
.
2007
;
25
(доп):
606s
.40
Д’Агостино Г., Бальдуччи М., Аниле С. и др. Анализ двух различных схем радиохимиотерапии с сопутствующим темозоломидом при глиомах высокой степени злокачественности [аннотация 2035].
Дж Клин Онкол
.
2007
;
25
(дополнение):
83s
.41
Montemaggi P, Guerrieri P, Mortellaro G, Piazza D, Rizzo S. ) [реферат 1578].
Дж Клин Онкол
.
2005
;
23
(дополнение):
133s
.42
Нейроонкологическая рабочая группа Немецкого онкологического общества.
NOA-08: темозоломид (одна неделя приема/одна неделя перерыва) по сравнению с лучевой терапией для терапии первой линии анапластической астроцитомы и глиобластомы у пожилых людей: рандомизированное исследование фазы III (метвселем)
. Доступно на: www.neuroonkologie.de. По состоянию на 5 февраля 2008 г.43
Sul J, Panageas KS, Lassman AB, et al. Рандомизированное исследование фазы II одновременного применения темозоломида (ТМЗ) и лучевой терапии (ЛТ) с последующей плотной дозой по сравнению с метрономным ТМЗ и поддерживающей терапией циретиноевой кислотой у пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой (ГБМ) [аннотация 2031].
Дж Клин Онкол
.
2007
;
25
(дополнение):
82s
.44
Зорлу Ф., Сари С., Озиигит Г. и др.
Терапевтические результаты у пациентов с анапластической астроцитомой (АА) или мультиформной глиобластомой (ГБМ), получающих послеоперационную лучевую терапию и сопутствующую темозоломид [плакат]
. Представлено на: ECCO 13 — Европейской конференции по раку; 30 октября – 3 ноября
2005
; Париж, Франция.45
Chinot O, Barrié M, Cournède A, et al. Исследование фазы II темозоломида (ТМЗ), назначаемого по схеме 7 дней приема-7 дней перерыва в качестве основного лечения перед лучевой терапией (ЛТ) при неоперабельной недавно диагностированной мультиформной глиобластоме (ГБМ) [аннотация 1523].
Дж Клин Онкол
.
2005
;
23
(дополнение):
119s
.46
Curran WJ Jr, Scott CB, Horton J, et al. Рекурсивный секционирующий анализ прогностических факторов в трех исследованиях злокачественной глиомы группы лучевой терапии и онкологии.
J Natl Cancer Inst
.
1993
;
85
:
704
-710,47
Brada M, Ashley S, Dowe A, et al. Неоадъювантное многоцентровое исследование II фазы новых агентов у пациентов со злокачественной глиомой после минимальных хирургических вмешательств.Отчет когорты из 187 пациентов, получавших темозоломид.
Энн Онкол
.
2005
;
16
:
942
-949,48
Friedman HS, McLendon RE, Kerby T, et al. Репарация несоответствия ДНК и анализ O ⁶ -алкилгуанин-ДНК алкилтрансферазы и ответ на Темодал при впервые диагностированной злокачественной глиоме.
Дж Клин Онкол
.
1998
;
16
:
3851
-3857,49
Gilbert MR, Friedman HS, Kuttesch JF, et al. Исследование фазы II темозоломида у пациентов с недавно диагностированной супратенториальной злокачественной глиомой до лучевой терапии.
Нейроонкология
.
2002
;
4
:
261
-267,50
Clarke J, Sul J, DeAngelis L, et al. Рандомизированное исследование фазы II одновременного применения темозоломида (ТМЗ) и лучевой терапии (ЛТ) с последующей плотной дозой по сравнению с метрономным ТМЗ и поддерживающей цис-ретиноевой кислотой у пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой (ГБМ) [Абстракт MA-557].
Нейроонкология
.
2007
:
530
.53
Balmaceda C, Peereboom D, Pannullo S, et al.Многоучрежденческое исследование фазы II темозоломида, назначаемого два раза в день при лечении рецидивирующих глиом высокой степени злокачественности.
Рак
.
2008
;
112
:
1139
-1146,54
Беррокаль А., Перес-Сегура П., Гил М. и др. Исследование фазы II расширенного режима темозоломида при рефрактерных глиомах [резюме 1516].
Дж Клин Онкол
.
2006
;
24
(дополнение):
62s
.55
Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al.Темозоломид 3 недели приема и 1 неделя перерыва в качестве терапии первой линии при рецидивирующей глиобластоме: исследование фазы II от Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-oncologia (GICNO).
Br J Рак
.
2006
;
95
:
1155
-1160,56
Brandes AA, Cavallo G, Tosoni A, et al. Темозоломид (ТМЗ) при прогрессирующих примитивных опухолях головного мозга: безопасность при дозе 75 мг/м ² в день в течение 21 дня каждые 28: исследование GICNO (Итальянская нейроонкологическая группа) [резюме 1541].
Дж Клин Онкол
.
2005
;
23
(дополнение)
124s
.57
Д’Амико А., Габбани М., Далл’Оглио С. и др. Длительное введение низких доз темозоломида (ТМЗ) при лечении рецидива глиобластомы (ГБМ) усиливает противоопухолевую активность этого препарата [аннотация 1572].
Дж Клин Онкол
.
2006
;
23
(дополнение):
75s
.58
Донфранческо А., Милан Г.М., Дженкнер А. и др. Темозоломид при резистентной или рецидивирующей нейробластоме [аннотация 8522].
Дж Клин Онкол
.
2005
;
23
(дополнение):
805s
.59
Jauch T, Hau P, Bogdahn U. Повторная провокация темозоломидом (TMZ) при рецидивах глиом высокой степени злокачественности (HGG) [аннотация 2034].
Дж Клин Онкол
.
2007
;
25
(доп):
83s
.60
Хан Р.Б., Райзер Дж.Дж., Малкин М.Г., Базилевич К.А., Абрей Л.Е. Исследование II фазы продолжительного применения низких доз темозоломида при рецидивирующих злокачественных глиомах.
Нейроонкология
.
2002
;
4
:
39
-43,61
Neyns B, Chaskis C, Joosens E, et al. Многоцентровое когортное исследование темозоломида с высокой дозой (21 из 28 дней) для лечения рецидивирующей анапластической астроцитомы или олигоастроцитомы.
Рак Инвест
.
2008
;
26
:
269
-277.62
Strik HM, Buhk JH, Bock HC, Nitsche M, Giese A, Baehr M. Повторное лечение злокачественных глиом темозоломидом — может ли оно быть эффективным? [аннотация 2072].
Дж Клин Онкол
.
2007
;
25
(дополнение):
93s
.63
Wen PY, Schiff D, Doherty L, et al. Исследование II фазы пролонгированного ежедневного применения темозоломида при глиоме низкой степени злокачественности [аннотация 1522].
Дж Клин Онкол
.
2005
;
23
(дополнение):
119s
.64
Perry JR, Mason WP, Belanger K, et al. Исследование темозоломида RESCUE: исследование II фазы непрерывного (28/28) интенсивного приема темозоломида (ТМЗ) после прогрессирования на обычном 5/28-дневном ТМЗ у пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой [абстр.2010].
Дж. Клин Онкол
.
2008
;
26
(дополнение):
15s
.65
Wick W, Steinbach JP, Kuker WM, Dichgans J, Bamberg M, Weller M. Одна неделя приема/одна неделя перерыва: новая активная схема применения темозоломида при рецидивирующей глиобластоме.
Неврология
.
2004
;
62
:
2113
-2115.66
Wick W, Weller M. Насколько лимфотоксичен темозоломид с усилением дозы? Опыт с глиобластомой.
Дж Клин Онкол
.
2005
;
23
:
4235
-4236.
Copyright 2009 Общества нейроонкологии
.

Фитиль для сосуда для свечей Руководство для начинающих
Некоторые фитили лучше работают в сое, а некоторые лучше в парафине. Это только отправная точка.
Для контейнеров и колонн. Все свечи нуждаются в тестировании.
судно Диаметр
мм	дюйма	цинка Ядро	HTP	CDN	CD	ECO	LX

36	1.42	1,42					1	8	8
38	1. 50					2	8
39	1,54					2	8
40	1,57		13	3	9	9	2	10	9
42	1,65		3		3		2	10
43	1.69		41	4		2	10
44	1,73		52	4		2	10
45	1,77				5 4	2	10
46		1,81 44-24-18	62		5 5	2	10
47	1.85	44-24-18	44-24-18		72	5	5	5	2	10
49	1,93	44-24-18	73	6	5	2	10	10
50	50	1,97	44-24-18	7 93	7	5	2	10
52	2. 05	44-24-18	83	8	6	4	12
55	2.17	44-24-18	44-24-18	44-24-18	44-24-18	8 9	8	6	4	12
56	56	44-24-18	93	8	6	4	12	12		59	59	44-24-18	44-24-18	104	10 9	7	4	14
63	248	44-14-18	104	12	7	6	14
66	2.60	44-24-18	44-24-18	44-24-18		104	104	8	6	16
68	268	44-24-18	104	16	8	6	16
		2,80 51-32-18	105	18	8	8	16
73		2,87	51-32-18 105	18	8	8	16
75	2. 95	51-389	51-32-18		105	8	8	10	16
78	307	3,07	51-32-18	126	20	10	10	18	18	80383	80389	80389	3.15	51-32-18	136	22	10	10	18
82	3.23	51-32-18	1212	24	12	12	20
89	3.50	60389	60-44-18	1212	1212	14	14	20
95	3,75	60-44-18	1212	28	16	14	21	21
102	400	60-44-18	1212	30	18		22
4,25	4,25	60-44-18	1312		20		24
114	4. 50		60-44-18 XL	100	22		26
121		4,75	XL	100	22		28
127	5.00	500389							30	30

Режим .	Суточная доза, мг/м ² .	Расписание .	Интенсивность дозы, мг/м ² за 28-дневный цикл .	Относительная интенсивность дозы .
5/28 дней	200	5 дней каждые 28 дней	1 000	1

75	Daily × 6-7 недель	1,575	1. 6
10/28 дней	150	Дни 1–5 и 15–19 каждые 28 дней	1500	1.5
14/28 дней	150	70389	7 дней на / 7 выходных	2100	2100	2.1
21/28 дней	100	21 день на / 7 выходных	2100	2.1

Regimen .	Суточная доза, мг/м ² .	Расписание .	Интенсивность дозы, мг/м ² за 28-дневный цикл .	Относительная интенсивность дозы .
5/28 дней	200	5 дней каждые 28 дней	1000	1
Daily	75	Daily × 6-7 недель	1 575	16
10/28 дней	150	150	дней 1-5 и 15-19 часов 28 дней	1 500	1,500	1,5
14/28 дней	150	7 дней / 7 дней Off	2100	2100	2100389
21/28 дней	100	21 день на / 7 выходных	2100	2. 1

Исследование .	*нет* .	Популяция пациентов .	Расписание .	Медиана ВБП, мес. .	Медиана ОС, Месяцы .
Stupp et al. (2005) ³	573	Newly DX GBM	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 50-200 мг / м ² дней 1-5 квартал	6.9	14.6	14.6
				против RT (60 Грэн)	50389	12.1	12.1
Athanassiou et al. (2005) ³⁴		110	Newly DX GBM	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дней 1-5 и 15-19 квартал 2 ,	10.8	13,4
			vs.Только ЛТ (60 Гр)	5,2	7,7
Caroli et al. (2007) ³⁶	38	38	Newly DX GBM	после операции и RT, 150 мг / м ² дней 1-5, то 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D	10	10	16
Chinot et al. (2007) ³⁷	29	Неоперабельный, впервые Dx GBM	150 мг/м ² дни 1–7 и 15–21 каждые 28 дней в качестве неоадъювантной терапии после ЛТ и поддерживающей терапии8	6
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39	53	Впервые Dx GBM	RT + TMZ (50 мг/м ²) одновременно; без обслуживания	8	19
D’Agostino et al. (2007) ^40, ^A	41	41	Newly DX GBM ( N = 29) или AA ( N = 12)	RT + TMZ (75 мг / м ² 7 D / w с 1-го по последний день RT) ^a	NA	19
				21
Montemaggi et al. (2005) ⁴¹	40	40	40	Newly DX High-Glioma	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 250 мг / м ² дней 1-5 Q28D	Na	20
NOA-08 ⁴² (Open)	340 запланированные	Newly DX GBM или AA, пациенты> 65 лет	100 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Только ЛТ	НП	НП
Clarke et al. (2007) ⁵⁰	67	67	Newly DX GBM	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дня 1-7 и 15-21 Q28D плюс СНГ — ретиновая кислота	60389	60389	NR

			против 50 мг / м ² / день для шести 28-дневных циклов плюс СНГ — ретиновая кислота	4,4
Зорлу и др. (2005) ⁴⁴	32	32	Newly DX GBM ( N = 17) или AA ( N = 15)	RT + TMZ (100 мг / м ² / день) в течение недель 1 и 3 фракционированной ЛТ	NA	15 (все пациенты вместе взятые)
			vs.ЛТ + ТМЗ (150 мг/м ² /день) в течение 1 и 3 недель фракционированной ЛТ .	*нет* .	Популяция пациентов .	Расписание .	Медиана ВБП, мес. .	Медиана ОС, Месяцы .
Stupp et al. (2005) ³	573	Newly DX GBM	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 50-200 мг / м ² дней 1-5 квартал	6.9	14.6
				против RT (60 ГЭС)	50389	50389	12.1	12.1
Athanassiou et al. (2005) ³⁴	110	110	Newly DX GBM	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дней 1-5 и 15-19 Q28D	10.8	13.4	13.4
				против RT (60 Грэрс)	5.2	70389	70389
Caroli et al. (2007) ³⁶	38	38	Newly DX GBM	после операции и RT, 150 мг / м ² дней 1-5, то 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D	10	10	16
Chinot et al. (2007) ³⁷	29	Неоперабельный, впервые Dx GBM	150 мг/м ² дни 1–7 и 15–21 каждые 28 дней в качестве неоадъювантной терапии после ЛТ и поддерживающей терапии8	6
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39	53	Впервые Dx GBM	RT + TMZ (50 мг/м ²) одновременно; без обслуживания	8	19
D’Agostino et al. (2007) ^40, ^A	41	41	Newly DX GBM ( N = 29) или AA ( N = 12)	RT + TMZ (75 мг / м ² 7 D / w с 1-го по последний день RT) ^a	NA	19
				21
Montemaggi et al. (2005) ⁴¹	40	40	40	Newly DX High-Glioma	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 250 мг / м ² дней 1-5 Q28D	Na	20
NOA-08 ⁴² (Open)	340 запланированные	Newly DX GBM или AA, пациенты> 65 лет	100 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Только ЛТ	НП	НП
Clarke et al.(2007) ⁵⁰	67	67	Newly DX GBM	RT + TMZ (75 мг / м ²), а затем 150 мг / м ² дня 1-7 и 15-21 Q28D плюс СНГ — ретиновая кислота	60389	60389	NR

			против 50 мг / м ² / день для шести 28-дневных циклов плюс СНГ — ретиновая кислота	4,4
Зорлу и др. (2005) ⁴⁴	32	32	Newly DX GBM ( N = 17) или AA ( N = 15)	RT + TMZ (100 мг / м ² / день) в течение недель 1 и 3 фракционированной ЛТ	NA	15 (все пациенты вместе взятые)
			vs.ЛТ + ТМЗ (150 мг/м ² в день) в течение 1 и 3 недель фракционированной ЛТ

Исследование .	*нет* .	Популяция пациентов .	Расписание .	Медиана ВБП, мес. .	6-месячный PFS, ставка .	Медиана ОС, Месяцы .
Berrocal et al. (2006) ⁵⁴	29	29	глиома	85 мг / м ² дней 1-21 Q28D 9	2	Na	6	6
Balmaceda et al. (2008) ⁵³	120	120	GBM ( N = 68)	200 мг / м ² Загрузка дозы в день 1, а затем девять доз на 90-100 мг / м ² Q12H	4 (GBM)	35% (GBM)		9 (GBM)
		AA ( N = 28)		6 (AA)	50% (AA)	15 (AA)
		AO ( N 484 AO ( N = 24)		8 (AO)	58% (AO)	18 (AO)	18 (AO)
Brandes et al.(2005, 2006) ^{55 56}	3	GBM	GBM	75 мг / м ² дней 1-21 Q28D	Na	30%	Na
Caroli et al. (2007) ³⁶	30 9	GBM	GBM	150 мг / м ² дней 1-5, затем 75 мг / м ² дней 6-10 Q28D	6	Na	14
Комбс и др. (2005, 2007) ^38,39	17	17	17	GBM, AA, Astrocytoma и Gliosarcoma	RT RT Concomitant с TMZ (50 мг / м ² / г)	Na	56%	39
					14 Пациенты также получили адъювант TMZ
D’Amico et al.(2006) ⁵⁷	10	10	GBM	50 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D Цикл 1, затем эскалация в 25 мг / м ² Приращения до 150 мг / м ² против 150 мг / м ² дней 1-5 Q28D (цикл 1), затем 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D	Na	Na	21
	10					14
Donfrancesco et al. (2005) ⁵⁸	17 (Педиатрический)	Neuroblastoma	180 или 215 мг / м ² дней 1-5 кв.м	3.4	Na	8
Jauch et al. (2007) ⁵⁹	45	45	GBM ( N = 23)	Rechallenged с одним из следующих: 150-200 мг / м ^{2 90-200 дней 1-5 Q28D ( N = 35) 150 мг /м ² дней 1–7 q28d ( n = 7) 75 мг/м ² дней 1–21 q28d ( n = 4) 50 мг/м ² /день (7 n = 7 n 7)}	Na	41% (GBM)	Na
		AG ( N = 22)			43% (AG)
Khan et др.(2002) ^{60121 ⁶⁰³⁸⁴}	35	35	28 GBM, 3 AA, 2 AO, 2 Oligodendroglioma	75 мг / м ² дней 1-42 Q70D	2.5	Na	8.7
Neyss и другие. (2008) ⁶¹	19	AA и AO	100 мг / м ² дня 1-21 Q28D	Na	56%	56%	12.9
Strik et al. (2007) ⁶²	13	13	GBM ( N = 11)	Первая строка: RT + TMZ 200 мг / м ² дней 1-5 Q28D	Na	55% (GBM)
		AA, AO	Вторая линия: 8 из 13 пациентов перешли на режим с высокой дозой (75–130 мг/м ^{2 дня) до индивидуального 2 дня 1912 целевая гематологическая токсичность}		44% (AA, AO)	18
Wen et al.(2005) ⁶³	29	глиома	75 мг / м ² дней 1-49 Q77D	> 16	Na	Na	Na
Wick et al. (2007) ³⁰			GBM ( N = 64)	150 мг / м ² / сутки 1-7 и 15-21 Q28D	6	44% (GBM)	9. 5 от прогрессирования
			AG ( N = 11)
		Низкий сорт ( N = 9)
			Другое ( N = 6)
Wick et al.(2004) ⁶⁵	21	Regurrent GBM	150 мг / м ² дней 1-7 и 15-21 Q28D	5	48%	Na

Статья 44 УИК РФ с комментариями

Комментарий к статье 44 УИК РФ

Консультации и комментарии юристов по ст 44 УИК РФ

Комментарий к статье 44.

Минюст подготовил поправки в закон, позволяющие ОНК посещать исправительные центры

Минюст России подготовил поправки в закон об общественном контроле | СОВА

Медвежья дивергенция RSI перед разворотом

Возможное падение до 44 000 долларов

Принты Хельмута Вика — Авиационное искусство Джеффа Наткинса

LE3 — Охотники —

Синдром фитиля верхнего века: ассоциация дерматохалазиса верхнего века и слезоточивости | Дерматология | JAMA Офтальмология

Солнечный ресивер с войлочно-металлическим фитилем на тепловых трубках — Цифровая библиотека ЕНТ

ВОЗ

Что

Когда

Статистика использования

Взаимодействие с этой статьей

Цитаты, права, повторное использование

Международная структура взаимодействия изображений

Распечатать / поделиться

Ссылки для роботов

Архивный ресурсный ключ (ARK)

Международная структура совместимости изображений (IIIF)

Форматы метаданных

Картинки

URL-адреса

Статистика

Как подобрать подходящий фитиль для моих свечей — Down Home Wicks

Плоская оплетка

Квадратная оплетка

Плетеный сердечник

Деревянные фитили

Если вам нужен натуральный фитиль, такой как конопля (его трудно найти) или сделать его самостоятельно, у меня есть статья о изготовлении натуральных свечей

Если ваш фитиль плохо горит

«Джон Уик: Глава 4» Раскрыто мнение Чада Стахелски, подтверждение о «Джоне Уике 5»

Новые (альтернативные) схемы лечения глиомы темозоломидом | Нейроонкология

9″> Недавно диагностированная глиома высокой степени злокачественности

7 n =

7 n 7)

7 n =

7 n 7)

7 n =

7 n 7)

7 n =

7 n 7)

Обсуждение

Ссылки

Оставить комментарий Отменить ответ