Ст 247 п 2 гк рф: ГК РФ Статья 247. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности 

Ст. 247 ГК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

1. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности, осуществляются по соглашению всех ее участников, а при недостижении согласия — в порядке, устанавливаемом судом.

2. Участник долевой собственности имеет право на предоставление в его владение и пользование части общего имущества, соразмерной его доле, а при невозможности этого вправе требовать от других участников, владеющих и пользующихся имуществом, приходящимся на его долю, соответствующей компенсации.

Комментарий к Ст. 247 ГК РФ

1. Как представляется, по соглашению сособственников могут быть установлены какие угодно условия и порядок владения и пользования общим имуществом.

Поскольку право общей долевой собственности принадлежит всем участникам соответствующих отношений, постольку, достигнув соглашения, они вправе по своему усмотрению совершать в отношении принадлежащего им имущества любые действия, не противоречащие закону и иным правовым актам и не нарушающие права и охраняемые законом интересы других лиц. В том числе осуществляя правомочия владения и пользования, сособственники господствуют над соответствующим имуществом, обладают им, имеют его у себя физически, а также извлекают из вещи (вещей) ее (их) полезные свойства.

То, каким образом (способом) осуществляются владение и пользование общим имуществом, с одной стороны, предопределено свойствами (спецификой) объектов, находящихся в общей собственности, а с другой — волей сособственников. Так, жилой дом может использоваться совместно всеми сособственниками. Однако ничто не мешает сособственникам принять решение, в соответствии с которым домом будет пользоваться только один (или несколько) из участников общей собственности (с выплатой некой компенсации другим сособственникам или без нее). Причины тому могут быть как объективные (например, ограниченность площади жилого дома, невозможность проживания в нем нескольких граждан (семей), учитывая его планировку и пр.), так и субъективные (например, элементарное нежелание «делить кров» с кем-либо).

Иногда сособственники пользуются общим имуществом в порядке определенной очередности. Обычно так поступают, если использование (владение и пользование) общим имуществом по частям невозможно (например, автомобилем).

Следует еще раз подчеркнуть, что по соглашению сторон возможны самые различные варианты реализации правомочий владения и пользования, вплоть до того, что кто-либо из сособственников устраняется от владения и пользования с выплатой сособственниками каких-либо сумм (компенсаций) или без таковых и т.д. и т.п.

Соответствующее решение принимается только единогласно (причем независимо от размера доли, принадлежащей тому или иному сособственнику).

Форма соглашения законом не определена. Следовательно, она должна быть подчинена общим правилам о форме сделок (ст. ст. 158 — 165 ГК). Однако государственная регистрация таких соглашений (ст. 164 ГК) не производится. Как представляется, не следует механически применять и правила о простой письменной форме и последствиях ее несоблюдения (ст. ст. 161 и 162 ГК). Все же многое зависит от того, какие субъекты являются участниками общей собственности (предположим, граждане-наследники, граждане и юридические лица, юридические лица и государство и т.д.), рассматривается ли спор между сособственниками или спор, возникший между сособственниками, с одной стороны, и третьими лицами — с другой, и т.д.

2. Если участники общей долевой собственности не могут достичь соглашения о порядке и об условиях владения и пользования общим имуществом, то спор разрешается судом. Точно так же, как и, несмотря на наличие некоего соглашения, при возникновении разногласий между сособственниками. Иск может предъявить любой из них.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

Какие-либо критерии, которыми следует руководствоваться суду, закон не устанавливает. Они подразумеваются. В первую очередь во внимание принимаются свойства общего имущества и то, как распределены доли в праве общей собственности между участниками соответствующих отношений.

3. Часть общего имущества может быть выделена во владение и пользование участнику долевой собственности, если это технически и юридически возможно и есть соглашение сособственников. В отсутствие такого соглашения — по решению суда. В этих случаях предоставляется часть имущества, соразмерная доле участника. Если, к примеру, ему принадлежит 1/3 в праве собственности, то ему может быть выделена третья часть имущества (предположим, 1/3 жилого дома).

Такие действия отнюдь не означают материализацию доли, появление мифической «реальной» доли и пр. С долей в субъективном праве ничего не происходит. Достигается лишь соглашение (либо его отсутствие компенсируется решением суда) о способе реализации данного субъективного права (общей собственности).

4. Невозможность предоставления сособственнику части имущества, соразмерной его доле, может быть двоякого рода.

Во-первых, невозможно предоставить во владение и пользование часть имущества, если вещь является неделимой (раздел такой вещи в натуре невозможен без изменения ее назначения) (ст. 133 ГК).

Во-вторых, далеко не всегда есть возможность выделить во владение и пользование сособственнику часть имущества, именно соразмерную его доле в праве общей собственности. Например, трехкомнатная квартира жилой площадью 45 кв. м принадлежит на праве общей долевой собственности трем субъектам. Доли равные. Комнаты размером 12, 17 и 16 кв. м. Помещения общего пользования (кухня, ванная и пр.) всегда будут использоваться совместно. Если же речь пойдет о предоставлении во владение и пользование части имущества, соразмерной доле каждого сособственника, то это должны были быть комнаты площадью 15 кв. м (45 : 3). Поскольку в приведенном примере таких комнат в квартире нет, постольку сособственник, получивший во владение и пользование комнату площадью 12 кв. м, вправе требовать от других сособственников компенсацию (за три «недостающих» квадратных метра).

В Постановлении Пленума Верховного Суда РФ от 10 июня 1980 г. N 4 (с последующими изменениями, включая ред. от 6 февраля 2007 г.) «О некоторых вопросах практики рассмотрения судами споров, возникающих между участниками общей собственности на жилой дом», в частности, сказано следующее: «…при установлении порядка пользования домом (ст. 247 ГК) каждому из сособственников передается в пользование конкретная часть строения исходя из его доли в праве общей собственности на дом. При этом право общей собственности на дом не прекращается. Выделенное помещение может быть неизолированным и не всегда точно соответствовать принадлежащим сособственникам долям. Если в пользование сособственника передается помещение большее по размеру, чем причитается на его долю, то по требованию остальных сособственников с него может быть взыскана плата за пользование частью помещения, превышающей долю».

При проведении необходимых расчетов должны приниматься во внимание цены, которые обычно взимаются за владение и пользование соответствующим имуществом. Так, в приведенном примере это плата по договору коммерческого найма жилого помещения.

5. Совершенно особые правила установлены законодательством в отношении владения, пользования и распоряжения общим имуществом собственников помещений в многоквартирном жилом доме (ст. 290 ГК, ст. ст. 36 — 48 ЖК).

В соответствии с ч. 1 ст. 36 ЖК РФ собственникам жилых помещений в многоквартирном доме принадлежат на праве общей долевой собственности помещения в данном доме, не являющиеся частями квартир и предназначенные для обслуживания более одного помещения в данном доме, в том числе межквартирные лестничные площадки, лестницы, лифты, лифтовые и иные шахты, коридоры, технические этажи, чердаки, подвалы, в которых имеются инженерные коммуникации, иное обслуживающее более одного помещения в данном доме оборудование (технические подвалы), а также крыши, ограждающие несущие и ненесущие конструкции данного дома, механическое, электрическое, санитарно-техническое и иное оборудование, находящееся в данном доме за пределами или внутри помещений и обслуживающее более одного помещения, земельный участок, на котором расположен данный дом, с элементами озеленения и благоустройства и иные предназначенные для обслуживания, эксплуатации и благоустройства данного дома объекты, расположенные на указанном земельном участке. Границы и размер земельного участка, на котором расположен многоквартирный дом, определяются в соответствии с требованиями земельного законодательства и законодательства о градостроительной деятельности.

Указанный перечень не является исчерпывающим. В данном случае можно сформулировать принцип: имущество может быть отнесено к общему в случае, если оно предназначено для обслуживания более одного жилого или нежилого помещения.

Особенности правового регулирования соответствующих отношений, в частности, заключаются в следующем.

Согласно ст. 246 ГК РФ распоряжение имуществом, находящимся в долевой собственности, осуществляется по соглашению всех ее участников. Участник долевой собственности вправе по своему усмотрению распорядиться своей долей. При этом в силу правила ст. 250 ГК РФ в случае продажи доли в общей собственности постороннему лицу остальные участники общей долевой собственности имеют преимущественное право покупки продаваемой доли по цене, за которую она продается, и на прочих равных условиях, кроме случая продажи с публичных торгов (см. указанные статьи и комментарий к ним). В отношении объектов общего пользования в многоквартирных домах данные правила не действуют. Собственник помещения не может произвести отчуждение доли в праве общей собственности без отчуждения помещения. Таким образом, доля каждого собственника жилого помещения в праве общей собственности на объекты общего пользования всегда следует судьбе права собственности на жилое помещение.

В случае перехода права собственности на помещение в многоквартирном доме доля каждого нового собственника в праве общей собственности на указанные предметы определяется соответствующей долей предшествующего собственника.

Участник общей долевой собственности имеет право на выдел своей доли. Данное правило к многоквартирному дому также применено быть не может.

Из изложенного можно сделать вывод о том, что общая долевая собственность на недвижимость общего пользования в многоквартирных домах характеризуется следующими признаками: а) отсутствие возможности выдела доли в натуре; б) невозможность отчуждения доли в праве общей собственности отдельно от помещения; в) признак, вытекающий из первых двух: доля не может существовать самостоятельно, она, условно говоря, составная часть помещения как объекта права собственности, а потому всегда следует судьбе такого помещения.

Аналогичные правила установлены в отношении общего имущества в коммунальной квартире (помещения, находящиеся в коммунальной квартире, которые предназначены для обслуживания более одной комнаты: кухня, ванная, прихожая и т.п.). Критерием определения доли в общей долевой собственности является площадь недвижимости, находящейся в собственности. Доля каждого участника общей собственности на вспомогательные объекты пропорциональна доле общей площади, принадлежащей ему в общей жилой площади дома, если иное не установлено договором.

По общему правилу владение и пользование указанными объектами могут быть только общими. Только отдельные объекты общего пользования можно выделить кому-либо из собственников помещений в многоквартирном доме без ущемления прав и законных интересов других собственников в этом же доме. Например, в некоторых случаях можно предоставить в пользование кому-либо из собственников помещений часть подвала, но такое предоставление невозможно, если в качестве объекта выступает крыша дома, внеквартирное инженерное оборудование и т.п.

Справедливости ради надо отметить, что право общей собственности на общее имущество в многоквартирном доме в большинстве случаев все же обременение (обуза), нежели благо (право в подлинном смысле слова). С одной стороны, благодаря такому режиму все собственники помещений в многоквартирном доме получают возможность владеть и пользоваться лифтами, лестницами, коридорами и пр. С другой — к чему лифт собственнику помещения, находящегося на первом этаже? Подобные разногласия в отношении ряда объектов, входящих в состав общего имущества, не редкость. Многие собственники помещений многоквартирного дома, исходя из житейских соображений, не хотели бы считаться сособственниками общего имущества. Ведь на них возлагается бремя расходов на содержание общего имущества. Но «если не они, то кто»?

Как представляется, применение правил о долевой собственности рассматриваемого вида возможно и в отношениях, не связанных с жилищной сферой. Такая схема вполне возможна, например, в гаражно-строительных кооперативах по отношению к объектам общего пользования (земельным участкам, объектам инженерного обеспечения, дорогам и т.п.). Зачастую подобные проблемы возникают в административных зданиях, принадлежащих различным юридическим лицам и гражданам, индивидуальным предпринимателям. Регламентация же таких отношений до принятия соответствующих законодательных актов может осуществляться нормами ГК РФ и ЖК РФ по аналогии. К сожалению, практика применения таких норм по аналогии весьма противоречива.

Статья 247 ГК РФ 2016-2019. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности . ЮрИнспекция

Если Вам не лень, можно попробовать через суд. Межквартирные лестничные площадки и лестницы многоквартирного дома входят в состав общего имущества. Их назначение состоит в обслуживании не жильцов, а помещений (п. 2 Правил содержания общего имущества в многоквартирном доме, утв. Постановлением Правительства РФ от 13.08.2006 N 491). Собственник жилого помещения (к этой категории можно отнести наймодателя по договору социального найма) обязан соблюдать права и законные интересы соседей, а также правила содержания общего имущества собственников помещений в многоквартирном доме (ч. 4 ст. 30 ЖК РФ) . Дееспособные и ограниченные судом в дееспособности члены семьи собственника жилого помещения несут солидарную с собственником ответственность по обязательствам, вытекающим из пользования данным жилым помещением, если иное не установлено соглашением между собственником и членами его семьи (ч. 3 ст. 31 ЖК РФ) . В отношении социального найма установлен прямой запрет на включение в предмет договора общего имущества в многоквартирном доме (ч. 2 ст. 62 ЖК РФ) . Учитывая вышеизложенное, курение одного из собственников, нанимателей и членов их семей в подъезде представляет собой использование общего имущества в личных целях вопреки его назначению. Нарушение прав и законных интересов соседей заключается в том, что такое использование отравляет воздух как на лестницах и площадках, так и в жилых помещениях. В соответствии с п. 1 ст. 247 ГК РФ владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности, осуществляются по соглашению всех ее участников, а при недостижении согласия — в порядке, устанавливаемом судом. Таким образом, если курильщиком является один из собственников, включая наймодателя, или хотя бы член его семьи, то потерпевший сособственник, обратившись в суд, может обосновать и получить решение, в котором прямо будут указаны допустимые и недопустимые формы использования общего имущества. Решение суда, вступившее в законную силу, может быть исполнено принудительно. Дополнительной гражданско-правовой мерой защиты собственников и нанимателей жилья от всех названных категорий нарушителей является негаторный иск, основания и цель предъявления которого в общем виде сформулированы в ст. ст. 304 и 305 ГК РФ. Административно-правовое решение применимо в равной степени и к собственникам, и к нанимателям, и любым иным лицам — субъектам административного правонарушения, предусмотренного ст. 7.21 КоАП РФ «Нарушение правил пользования жилыми помещениями «. Так, в соответствии с ч. 1 этой статьи наказывается использование не по назначению жилых домов. Кроме того, лица, ответственные за содержание жилых домов, несут ответственность по ст. 7.22 КоАП РФ за нарушение правил содержания жилых домов, в том числе и упомянутых выше Правил. Вам остается выбрать: уплотнять дверные проемы и заклеивать замочные скважины, вести психологическую войну или испытать предложенные правовые варианты.

Судебная практика к статье 247 Гражданский кодекс РФ. О выселении из квартиры.

Законы и кодексы » Гражданский кодекс Российской Федерации — часть первая » Раздел II. Право собственности и другие вещные права » Глава 16. Общая собственность » Статья 247. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности » Дело N5-КГ17-109. О выселении из квартиры.

 

ВЕРХОВНЫЙ СУД РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

от 18 июля 2017 г. N 5-КГ17-109

 

Судебная коллегия по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации в составе

председательствующего Кликушина А.А.,

судей Назаренко Т.Н. и Юрьева И.М.

с участием прокурора Генеральной прокуратуры Российской Федерации Власовой Т.А.

рассмотрела в открытом судебном заседании гражданское дело по иску Загидова М.З., Загидова Ш.З., Загидова М.З. к Панарину А.М. о выселении

по кассационным жалобам Панарина А.М. и Рябовой Е.А. на апелляционное определение судебной коллегии по гражданским делам Московского городского суда от 30 сентября 2016 г.

Заслушав доклад судьи Верховного Суда Российской Федерации Назаренко Т.Н., выслушав объяснения Панарина А.М., поддержавшего доводы кассационной жалобы, заключение прокурора Генеральной прокуратуры Российской Федерации Власовой Т.А., полагавшей кассационные жалобы подлежащими удовлетворению,

Судебная коллегия по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации

 

установила:

 

Загидов М.З., Загидов Ш.З., Загидов М.З. обратились в суд с иском к Панарину А.М. о выселении из квартиры, находящейся по адресу: . В обоснование иска Загидовы указали, что каждому из них принадлежит по 1/6 доли в праве собственности на квартиру по указанному адресу. 1/2 доли в праве собственности на данную квартиру принадлежит Рябовой Е.А., которая проживает в квартире вместе со своей семьей — несовершеннолетним сыном Панариным А.А. и мужем Панариным А.М. Панарин А.М. в спорной квартире не зарегистрирован, имеет другое место жительства. Поскольку согласия истцов на вселение Панарина А.М. в спорную квартиру получено не было и, считая, что его проживание в квартире нарушает их права как собственников данного жилого помещения, обратились в суд с настоящим иском.

Решением Кузьминского районного суда г. Москвы от 26 мая 2016 г. в удовлетворении иска отказано.

Апелляционным определением судебной коллегии по гражданским делам Московского городского суда от 30 сентября 2016 г. решение суда первой инстанции отменено с принятием по делу нового решения об удовлетворении иска.

Определением судьи Верховного Суда Российской Федерации от 2 марта 2017 г. Панарину А.М. отказано в передаче кассационной жалобы для рассмотрения в судебном заседании Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации.

В кассационных жалобах Панариным А.М. и Рябовой Е.А. ставится вопрос о передаче жалоб с делом для рассмотрения в судебном заседании Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации для отмены апелляционного определения судебной коллегии по гражданским делам Московского городского суда от 30 сентября 2016 г.

По запросу заместителя Председателя Верховного Суда Российской Федерации от 24 апреля 2017 г. дело истребовано в Верховный Суд Российской Федерации для проверки в кассационном порядке; определением заместителя Председателя Верховного Суда Российской Федерации Нечаева В.И. от 20 июня 2017 г. отменено определение судьи Верховного Суда Российской Федерации от 2 марта 2017 г., кассационные жалобы Панарина А.М. и Рябовой Е.А. с делом переданы для рассмотрения в судебном заседании Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации.

Проверив материалы дела, обсудив доводы кассационных жалоб, Судебная коллегия по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации находит, что имеются основания для отмены состоявшегося по делу судебного постановления.

В соответствии со статьей 387 Гражданского процессуального кодекса Российской Федерации основаниями для отмены или изменения судебных постановлений в кассационном порядке являются существенные нарушения норм материального права или норм процессуального права, которые повлияли на исход дела и без устранения которых невозможны восстановление и защита нарушенных прав, свобод и законных интересов, а также защита охраняемых законом публичных интересов.

Такие нарушения норм материального права были допущены при рассмотрении настоящего дела судом апелляционной инстанции.

Судом установлено, что в квартире, находящейся по адресу: , Загидову М.З. на основании договора дарения от 9 апреля 2014 г., Загидову Ш.З. на основании договора купли-продажи от 27 марта 2014 г. и договора дарения от 9 апреля 2014 г. и Загидову М.З. на основании договора дарения от 9 апреля 2014 г. принадлежит по 1/6 доли в праве собственности на квартиру каждому (всего — в размере 1/2 доли), Рябовой Е.А. на основании договора дарения от 5 мая 2009 г. — 1/2 доли (л.д. 12, 13, 14, 16 — 17).

Рябова Е.А. с 2009 года проживает в спорной квартире вместе со своей семьей — сыном Панариным А.А., года рождения, и мужем Панариным А.М.

Загидов Махмуд З., Загидов Ш.З., Загидов Мурад З. и Панарин А.М. в квартире по указанному выше адресу не зарегистрированы (л.д. 16 — 17).

Отменяя решение суда первой инстанции и принимая по делу новое решение об удовлетворении иска, суд апелляционной инстанции указал на то, что, поскольку Панарин А.М. зарегистрирован по другому месту жительства, согласия истцов (которым принадлежит 1/2 доли в праве собственности на квартиру) на вселение и проживание Панарина А.М. в спорной квартире получено не было, договоров о пользовании квартирой между сторонами не заключалось, он не приобрел права пользования спорным жилым помещением и подлежит выселению из него.

По мнению Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации, судом апелляционной инстанции допущено существенное нарушение норм материального права, что выразилось в следующем.

Согласно статье 209 Гражданского кодекса Российской Федерации собственнику принадлежат права владения, пользования и распоряжения своим имуществом. Собственник вправе по своему усмотрению совершать в отношении принадлежащего ему имущества любые действия, не противоречащие закону и иным правовым актам и не нарушающие права и охраняемые законом интересы других лиц, в том числе отчуждать свое имущество в собственность другим лицам, передавать им, оставаясь собственником, права владения, пользования и распоряжения имуществом, отдавать имущество в залог и обременять его другими способами, распоряжаться им иным образом ( п. п. 1 , 2 ).

Члены семьи собственника, проживающие в принадлежащем ему жилом помещении, имеют право пользования этим жилым помещением на условиях, предусмотренных жилищным законодательством ( п. 1 ст. 292 ГК РФ).

Частью 1 статьи 31 Жилищного кодекса Российской Федерации предусмотрено, что к членам семьи собственника жилого помещения относятся проживающие совместно с данным собственником в принадлежащем ему жилом помещении его супруг, а также дети и родители данного собственника.

Согласно пункту 1 статьи 247 Гражданского кодекса Российской Федерации владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности, осуществляются по соглашению всех ее участников, а при недостижении согласия — в порядке, устанавливаемом судом.

Согласно разъяснениям, содержащимся в пункте 11 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 2 июля 2009 г. N 14 «О некоторых вопросах, возникших в судебной практике при применении Жилищного кодекса Российской Федерации» судам необходимо иметь в виду, что регистрация лица по месту жительства по заявлению собственника жилого помещения или ее отсутствие не является определяющим обстоятельством для решения вопроса о признании его членом семьи собственника жилого помещения, так как согласно статье 3 Закона Российской Федерации от 25 июня 1993 г. N 5242-1 «О праве граждан Российской Федерации на свободу передвижения, выбор места пребывания и жительства в пределах Российской Федерации» регистрация или отсутствие таковой не могут служить основанием ограничения или условием реализации прав и свобод граждан, предусмотренных Конституцией Российской Федерации, федеральными законами и законами субъектов Российской Федерации. Наличие или отсутствие у лица регистрации в жилом помещении является лишь одним из доказательств по делу, которое подлежит оценке судом наряду с другими доказательствами.

Как видно из материалов дела и установлено судом первой инстанции, ответчик был вселен в спорную квартиру на законном основании с согласия собственника Рябовой Е.А. как член ее семьи в 2008 году.

Принимая решение об отказе в удовлетворении иска, суд первой инстанции также установил, что ответчик вселен в спорную квартиру и с согласия прежнего собственника другой 1/2 доли квартиры — Рябова А.Ф. с учетом сложившегося порядка пользования жилым помещением.

Приобретая долю в спорной квартире в 2014 году, истец Загидов Ш.З. знал о проживании в данной квартире всей семьи Панариных, семейные отношения которых сложились до появления истца в качестве собственника доли спорного жилого помещения.

При переходе права собственности на 1/2 доли квартиры 8 апреля 2014 г. от Рябова А.Ф. к Загидову Ш.З. и при переходе права собственности 9 апреля 2014 г. от Загидова Ш.З. к истцам, сложившийся порядок пользования квартирой не изменялся, новый порядок пользования квартирой не устанавливался.

Выводы суда апелляционной инстанции о том, что имеются основания для выселения ответчика, поскольку отсутствует согласие истцов (новых сособственников 1/2 доли жилого помещения) на вселение Панарина А.М. в спорную квартиру, сделаны без учета вышеуказанных обстоятельств и основаны на ошибочном толковании норм материального права.

При таких обстоятельствах Судебная коллегия по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации приходит к выводу о том, что апелляционное определение судебной коллегии по гражданским делам Московского городского суда от 30 сентября 2016 г. принято с существенными нарушениями норм материального права. Данное судебное постановление подлежит отмене, а дело — направлению в Московский городской суд на новое апелляционное рассмотрение.

При новом рассмотрении дела суду апелляционной инстанции следует учесть изложенное и разрешить возникший спор в соответствии с установленными по делу обстоятельствами и подлежащими применению нормами материального и процессуального закона.

Руководствуясь ст. ст. 387 , 388 , 390 Гражданского процессуального кодекса Российской Федерации, Судебная коллегия по гражданским делам Верховного Суда Российской Федерации

 

определила:

 

апелляционное определение судебной коллегии по гражданским делам Московского городского суда от 30 сентября 2016 г. отменить, направить дело на новое рассмотрение в суд апелляционной инстанции.

 

 

Ст. 247 ГК РФ с Комментариями. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности

При решении вопросов, касающихся долевой собственности, применяются ст. 246 и 247 ГК РФ. В первой норме установлены правила распоряжения таким имуществом. Особенности пользования и владения общей долевой собственностью закреплены в ст. 247 ГК РФ.

Практика показывает, что по соглашению совладельцев может быть установлен любой порядок, устраивающий все стороны. Разумеется, участники правоотношений не должны нарушать интересы третьих лиц. Если же согласие между сторонами достигнуто не было, то порядок пользования и владения определяется судом. Данное положение закреплено в пункте 1 ст. 247 ГК РФ.

Права участников

Долевой собственник, согласно п. 2 ст. 247 ГК РФ, может рассчитывать на получение в пользование и владение части имущества. Она определяется соразмерно его доле. Если же предоставить эту часть невозможно, то участник может требовать соответствующую компенсацию от остальных сособственников, использующих его долю.

Ст. 247 ГК РФ с комментариями

В связи с тем, что долевая собственность предполагает наделение правами всех участников соответствующих правоотношений в равной степени, эти лица могут совершать по собственному усмотрению любое действие, не противоречащее законодательству, иным нормативным документам, а также не нарушающее интересов других субъектов. Они обладают, фактически используют, извлекают полезные свойства из имущества. Способ пользования и владения, с одной стороны, предопределен спецификой конкретной вещи, а с другой, волей самих лиц.

К примеру, дом может использоваться всеми собственниками сразу. Но ст. 247 ГК РФ не запрещает участникам правоотношений принять решение о том, что сооружение будет эксплуатировать кто-то один или не все, а только некоторые из них. При этом стороны могут определить компенсацию за это или не устанавливать ее вовсе.

Причины применения ст. 247 ГК РФ могут быть различными. Необходимость установить порядок пользования и владения может обуславливаться объективными обстоятельствами. Так, к примеру, ввиду небольшой площади квартиры или специфики ее планировки все собственники не могут физически в ней проживать. Причины могут быть и субъективными. К примеру, люди просто не хотят находиться под одной крышей.

В некоторых случаях общая собственность эксплуатируется участниками правоотношений по очереди, если использование по частям невозможно. К примеру, останавливается очередность на управление автомобилем.

Необходимо особо отметить, что по согласию участников реализация правомочий по использованию и владению ценностями может осуществляться разными способами. В ряде случаев кто-то из собственников может быть устранен из правоотношений с выплатой компенсации или без нее.

Нюансы

Решение о порядке пользования/владения долевой собственностью должно приниматься единогласно. При этом не имеет значения величина доли конкретного участника.

В ст. 247 ГК РФ не установлена конкретная форма соглашения. Это означает, что к нему применяются общие правила статей 158-165 Кодекса. Госрегистрация соглашения не производится.

По мнению многих юристов, не следует механически применять положения о письменной форме документа и последствиях ее несоблюдения. При рассмотрении споров по ст. 247 ГК РФ в судебной практике во внимание принимаются особенности субъектного состава правоотношений. В частности, значение имеет, кто именно выступает в качестве собственников: физлица, граждане и юрлица, организация и государство и пр. Споры могут возникнуть между собственниками и третьими лицами.

Особенности судебных разбирательств

Если у сторон не получилось достичь соглашения, то по ч. 1 ст. 247 ГК РФ, правила владения и пользования устанавливаются в судебном порядке. Конкретные критерии, которые используются при этом, в законодательстве не установлены. Однако они подразумеваются.

Во внимание в первую очередь принимают свойства имущества. Во-вторых, значение имеет специфика распределения долей среди участников правоотношений.

Часть имущества можно выделить в пользование и владение конкретному собственнику, если это возможно технически и юридически и имеется соглашение. Она определяется соразмерно доле.

К примеру, субъект является собственником 1/3 квартиры. Ему можно выделить какую-то комнату в пользование. Между тем такие действия не означают, что гражданин получает реальные квадратные метры. В субъективном смысле его доля не изменяется. Участники только лишь достигают соглашения о способе осуществления своих прав.

Специфические случаи

Невозможность предоставить собственнику часть имущества может обуславливаться некоторыми факторами:

• Во-первых, свойствами самой вещи – она может оказаться неделимой. Это значит, что выдел в натуре повлечет изменение назначения вещи.
• Во-вторых, не во всех случаях часть имущества, выделенная лицу, оказывается соразмерна его доле. К примеру, в долевой собственности дом, площадь которого 90 м². В нем три жилых (18, 23 и 25 м².) и вспомогательных помещения (кухня, санузел, коридор). Предположим, площадь последних в общем составляет 34 м². Эти помещения всегда будут оставаться общими. Чтобы выделить в пользование части дома, соразмерные долям, нужно, чтобы комнаты были по 22 м². В связи с тем, что в примере таких площадей нет, владелец самого меньшего помещения может требовать от остальных собственников компенсации за недостающие 4 метра.

Пояснения ВС

В постановлении № 4 от 1980 г. в редакции от 2007 г. указано, что при становлении в суде порядка пользования жилым сооружением в соответствии со ст. 247 ГК РФ, каждый участник получает конкретную его часть исходя из его доли. Право общей собственности не прекращается.

Помещение, выделенное участнику, может и не быть изолированным и не соответствовать точно долям, принадлежащим сторонам правоотношений. Если предоставляется помещение, размер которого превышает величину доли, то субъекту может быть присуждена выплата компенсации за эксплуатацию части помещения, превышающую долю.

При осуществлении расчетов должна учитываться стоимость, обычно назначаемая за пользование и владение имуществом.

Многоквартирные дома

Распоряжение общим имуществом в МКД осуществляется по совершенно иным правилам. В отношении собственников применяются положения статей 290 ГК и 36-48 ЖК.

В Жилищном кодексе закреплено следующее. Владельцам квартир в МКД по праву общей собственности принадлежат помещения, используемые для обслуживания более одной жилплощади в доме. К ним, в числе прочего, относят лестничные площадки, лифты, технические этажи, коридоры, подвалы, прочие участки, в которых расположены инженерно-технические коммуникации, крыши и так далее.

В соответствии с положениями 246 статьи ГК, долевой собственник может распорядиться своей частью от общего имущества, если имеет на это согласие от остальных участников. Однако в МКД данное правило не применяется. Владелец квартиры не может продать часть общей собственности, не продав, собственно, квартиру. При переходе прав доля каждого нового обладателя определяется по соответствующей доле предыдущего собственника. Выделить свою часть из общего имущества владелец квартиры также не может. Доля в общем имуществе не существует сама по себе. Она неотделима от права собственности на квартиру в МКД. Соответственно, совершить сделку отдельно с долей невозможно.

Статья 247. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности

1. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности, осуществляются по соглашению всех ее участников, а при недостижении согласия — в порядке, устанавливаемом судом.
2. Участник долевой собственности имеет право на предоставление в его владение и пользование части общего имущества, соразмерной его доле, а при невозможности этого вправе требовать от других участников, владеющих и пользующихся имуществом, приходящимся на его долю, соответствующей компенсации.

Комментарий к статье 247 ГК РФ

1. Владение и пользование имуществом, находящимся в долевой собственности, как и распоряжение этим имуществом (см. коммент. к ст. 246), осуществляются по соглашению всех ее участников, а при возражении хотя бы одного из них — в порядке, установленном судом.

Участники долевой собственности вправе владеть и пользоваться общим имуществом в целом или его отдельными частями. Выбор варианта зависит, как правило, от объекта права общей собственности. Неделимые вещи, естественно, используются как единое целое. Например, приобретенная в общую собственность двух или нескольких сельскохозяйственных товаропроизводителей сложная, дорогая техника используется каждым из сособственников определенное время в соответствии с долей в праве собственности. Члены семьи, имеющие квартиру в общей долевой собственности, используют часть помещений раздельно, а часть — совместно.

2. В ст. 14 Закона об обороте земель установлены особенности порядка распоряжения, владения и пользования земельным участком, находящимся в долевой собственности. В отличие от п. 1 комментируемой статьи и п. 1 ст. 246 при решении вопросов о распоряжении, владении и пользовании этим участком не требуется получения согласия всех участников общей собственности. Решение принимается общим собранием собственников, на котором должны присутствовать участники долевой собственности на этот земельный участок, составляющие не менее чем 20% их общего числа или владеющие более чем 50% долей в праве общей собственности на этот земельный участок. Решение считается принятым, если за него проголосовали участники долевой собственности на этот земельный участок, присутствующие на таком собрании и владеющие в совокупности более чем 50% долей в праве общей собственности на этот земельный участок от общего числа долей, которыми обладают присутствующие на таком собрании участники долевой собственности на этот земельный участок. Такой порядок принятия решения обусловлен большим числом собственников земельного участка. Выполнение требования о соглашении всех участников общей собственности становится в большинстве случаев невыполнимым.

суть, особенности, нюансы :: SYL.ru

Достаточно часто имущество принадлежит сразу нескольким субъектам. В таких случаях говорят о долевой собственности. Особенности пользования и владения таким имуществом, а также выделения его части регламентирует ст. 247 ГК РФ. Практика применения этой нормы достаточно обширна. Рассмотрим положения статьи подробнее.

Содержание нормы

Как указывает пункт 1 ст. 247 ГК РФ, участники долевой собственности пользуются и владеют объектами по соглашению. Если оно не достигнуто, порядок устанавливается судом. По ч. 2 ст. 247 ГК РФ, любой участник может получить в пользование и владение часть имущества, соразмерно доле. Если выделить эту часть невозможно, он вправе потребовать компенсации от других собственников.

Ст. 247 ГК РФ с комментариями

Представляется, что долевые собственники могут установить любые условия и правила пользования и владения имуществом. Так как право принадлежит всем этим лицам, они по договоренности вправе совершать какие угодно действия в отношении материальных ценностей. Разумеется, поведение участников не должно нарушать положения законодательства и ущемлять интересы других людей. Реализуя правомочия пользования и владения, собственники физически обладают имуществом, извлекают из него полезные свойства. Соответственно, в рамках ст. 246, 247 ГК РФ, пользование, распоряжение, владение имуществом, с одной стороны, предопределяются спецификой объектов, а с другой – волей законных их хозяев.

Особенности

Ничто не мешает субъектам принять решение, по которому объект будет использовать только один из них (или несколько лиц). Руководствуясь п. 2 ст. 247 ГК РФ, стороны могут оговорить определенную компенсацию другим участникам за это. Однако возмещение может и не предусматриваться. Все зависит от воли участников. Причинами для этого могут служить как объективные (ограниченность площади, невозможность проживания в доме нескольких семей и пр.), так и субъективные (нежелание жить с кем-то под одной крышей) обстоятельства. В некоторых случаях, руководствуясь ст. 247 ГК РФ, собственники пользуются объектом по очереди. Это происходит при невозможности эксплуатации имущества по частям (в случае с автомобилем, например). Необходимо отметить, что соглашением сторон могут устанавливаться самые разные способы реализации правомочий, вплоть до устранения одного из собственников от владения с выплатой ему компенсации в рамках ст. 2, ст. 247 ГК РФ.

Специфика принятия решений

Порядок и условия пользования и владения объектом по соглашению участников, в соответствии со ст. 247 ГК РФ, устанавливаются единогласно. При обсуждении вариантов и принятии окончательного решения не имеет значения размер доли конкретного субъекта. Главное, чтобы стороны пришли к взаимовыгодному результату. Форма соглашения участников законодательством не закрепляется. Это означает, что она должна соответствовать общим правилам статей 158-165 Кодекса. Однако, ввиду специфики соглашения, допускаются отступления. Одно из них связано с отсутствием необходимости в госрегистрации соглашения. Кроме того, автоматически не действуют правила о письменной форме, а также последствиях при ее несоблюдении.

Рассмотрение споров

Как указано в пункте первом ст. 247 ГК РФ, если участники не пришли к соглашению, порядок и условия пользования, владения имуществом определяются судом. Более того, инстанция разрешает споры и в случае наличия договоренности, но при возникновении разногласий по их исполнению. Каких-либо критериев, которыми нужно руководствоваться суду, законодательством не установлено. Однако они подразумеваются. Для начала заметим, что во внимание должны приниматься свойства спорного имущества, а также характер распределения долей между участниками правоотношений.

Выделение части в праве

Оно допускается в рамках пункта второго ст. 247 ГК РФ. При этом необходимо учесть ряд нюансов. В первую очередь такая процедура должна быть юридически и технически возможной. Кроме этого, по общему правилу, должно быть соглашение всех собственников на это. Если же оно отсутствует, то спор решает суд. В таком случае будет предоставлена часть имущества, соответствующая величине доли. К примеру, в собственности субъекта находится 1/3 в праве. Соответственно, он может получить треть объекта. Эти действия, однако, не означают материализации доли. «Реальная» часть имущества не возникает. Доля в праве остается неизменной. Между сторонами достигается только соглашение о способе осуществления своей юридической возможности. Невозможность же его достижения компенсируется судебным постановлением.

Сложные случаи

Невозможность предоставления одному из участников части имущества в соответствии с размером его доли может обуславливаться несколькими причинами. В первую очередь объект может быть неделимым. Соответственно, разделение его в натуре невозможно без существенных изменений его свойств и назначения. Кроме того, далеко не во всех случаях есть возможность выделить соразмерную часть имущества. К примеру, трем субъектам принадлежит трехкомнатная квартира площадью 45 кв. м, с комнатами в 12, 17 и 16 м². Доли участников равные. При этом в квартире есть помещения, которые всегда будут использоваться совместно: ванная, кухня. Если пойдет речь о предоставлении каждому лицу части объекта, соразмерной доли, то должны быть помещения площадью 15 кв. м (45/3). В примере таких комнат нет. В связи с этим участник, получивший в пользование и владение помещение площадью 12 кв. м, может требовать компенсацию за три недостающих метра.

Специфика расчетов

Обратимся к разъяснениям Пленума ВС. В одном из своих постановлений суд указывает следующее. При определении порядка пользования недвижимым объектом каждому долевому собственнику передается конкретная часть сооружения, в соответствии с размером его доли. При этом прекращения общего права не происходит. Выделенная часть имущества может являться неизолированным помещением и не всегда в точности соответствовать величинам долей, принадлежащих собственникам. Если в пользование передается комната, большая по размеру, чем причитающаяся субъекту часть, по требованию остальных сторон, с него может взыскиваться плата. При выполнении расчетов следует принимать во внимание цены, обычно взимаемые за пользование и владение соответствующим имуществом.

Многоквартирные дома

Владение, пользование, распоряжение общими объектами в таких сооружениях подчиняется специальным правилам. Порядок устанавливает 290 статья ГК и 36-48 нормы ЖК. В частности, предусматривается, что собственникам жилплощадей в многоквартирных домах принадлежат помещения, не являющиеся частями их квартир и предназначающиеся для обслуживания более одного помещения, в том числе:

1. Лифтовые и прочие шахты, лифты.
2. Лестницы, площадки.
3. Чердаки, техэтажи, подвалы, в которых проходят инженерные коммуникации.
4. Крыши.
5. Санитарно-техническое, механическое, электрооборудование, прочие коммуникации, расположенные в доме.
6. Коридоры.
7. Участок земли, на котором находится дом, с элементами благоустройства и зелеными насаждениями, прочими объектами. Размер и границы надела следует определять согласно положениям ЗК и ГрК.

Распоряжение имуществом

Оно, как указывает 246 статья ГК, осуществляется по соглашению долевых собственников. Участник может распоряжаться своей частью имущества с некоторыми ограничениями. В силу положений 250 статьи Кодекса, при отчуждении доли стороннему субъекту долевые собственники наделяются преимущественным правом приобретения по стоимости, установленной продавцом, и на иных равных условиях. Исключение составляют случаи реализации объекта с публичных торгов. Данные правила, однако, не действуют в отношении собственников общих помещений многоквартирного дома. Владелец квартиры не может продать долю без отчуждения своей жилплощади. Часть каждого собственника в праве на общие помещения всегда имеет такую же судьбу, что и право собственности на жилую площадь, т. е. следует за ней.

Выводы

Владелец доли вправе требовать ее выдела из общего имущества. Однако это положение не распространяется на собственников помещений в многоквартирных сооружениях. Учитывая вышесказанное, можно определить несколько признаков долевой собственности в МКД:

1. Отсутствует возможность выделения части имущества в натуре.
2. Невозможно отчуждать долю в праве отдельно от помещения.
3. Часть не может существовать автономно. Она считается составным элементом помещения, выступающего, в свою очередь, объектом права. Соответственно, доля всегда следует его судьбе.

Аналогичными признаками обладают общие помещения в коммунальных квартирах.

Дополнительно

В качестве критерия определения доли в праве выступает площадь объекта, который находится в собственности. Часть каждого участника во вспомогательных помещениях пропорциональна доле, принадлежащей ему в общей площади дома, если другое не предусматривается соглашением. Пользоваться и владеть такими объектами могут все законные хозяева помещений. Только некоторые помещения могут быть выделены кому-либо из обладателей квартир без ущемления интересов других лиц, проживающих в этом же доме. К примеру, в некоторых случаях может предоставляться часть подвала. А вот выделение крыши, внеквартирного инженерного оборудования и прочих аналогичных объектов невозможно. Как отмечают многие юристы, доля в праве на вспомогательные помещения, как правило, является скорее обременением (обузой), нежели благом. С одной стороны, за счет такого режима пользования и владения абсолютно все собственники жилплощадей в многоквартирном доме имеют возможность эксплуатировать коридоры, лестницы, лифты и пр. Вместе с тем есть и нюансы. К примеру, зачем человеку, живущему на первом этаже, лифт? На практике возникает немало разногласий по поводу таких объектов. Все они разрешаются только в суде.

Компенсация от пользования чужой долей в квартире

Компенсация от пользования чужой долей в квартире

Одной из наиболее распространённых проблем в жилищных спорах являются ситуации, связанные с долевой собственностью граждан. Например, пользование квартирой, находящаяся в собственности нескольких лиц. При этом доля каждого собственника в квартире не обязательно должна быть равная. Необходимо отметить, что обладатель доли в квартире имеет право и пользования, и владения, и распоряжения. То есть обладает всеми правами собственника жилого помещения. Так, владение долей в квартире может быть как с возможностью выделить отдельную комнату, так и без такой возможности. Согласно законодательству Российской Федерации, выделить долю в натуре возможно только при условии технической возможности.

Статья 252 ГК РФ указывает на то, что имущество, находящееся в долевой собственности, может быть разделено между ее участниками по соглашению между ними. В то же время участник долевой собственности вправе требовать выдела своей доли из общего имущества. Если же выдел в натуре невозможен без несоразмерного ущерба имуществу или не допускается законом, собственник доли имеет право на выплату ему стоимости его доли другими участниками долевой собственности. На практике же бывает затруднительно передать участнику долевой собственности помещение, равное его доле и проживать совместно в квартире невозможно. При этом, важно отметить, что суд может обязать выплатить компенсацию собственнику доли и без его согласия, если его доля незначительна. То есть другие собственники могут выкупить его долю и без согласия собственника доли, если доля незначительна. В судебном порядке доля может быть признана незначительной, в частности, в том случае, если отсутствует в квартире изолированное жилое помещение (комната), соразмерное доле собственника, и если невозможно определить порядок пользования квартирой. Но в этом случае все права на долю переходят к другим собственникам. Можно сказать, что в некотором роде это купля – продажа.

Возникают случаи, когда имея долю в квартире, возможность проживать отсутствует в ввиду различных ситуаций. Это и невозможность выделить отдельную комнату, и конфликтные отношения с другими участками долевой собственности. На практике возникает вопрос, возможно ли с сособственников взыскать некую арендную плату за фактическое пользование жилым помещением, находящимся в собственности другого собственника.

В п.2 ст. 247 ГК РФ прямо закреплено, что участник долевой собственности имеет право на предоставление в его владение и пользование части общего имущества, соразмерной его доле, а при невозможности этого вправе требовать от других участников, владеющих и пользующихся имуществом, приходящимся на его долю, соответствующей компенсации». В связи с чем, законодатель однозначно допускает возможность взыскания комппнсации за пользование имуществом другого собственника. Это подтверждается и Верховным судом РФ. В п. 6 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 10 июня 1980 г. № 4 «О некоторых вопросах практики рассмотрения судами споров, возникающих между участниками общей собственности на жилой дом», указывается, что если в пользование сособственника передается помещение, большее по размеру, чем причитается на его долю, то по требованию остальных сособственников с него может быть взыскана плата за пользование частью помещения, превышающей его долю.

Рассмотрим, например, апелляционное определение Московского городского суда от 06.12.2016 делу №33-42680/2016. Ситуация следующая: квартира находится в долевой собственности, собственнику 1 принадлежит ½ доли, собственникам 2 и 3 по ¼ доли в праве собственности. В данной квартире постоянно проживает собственник 1 и пользуется всей квартирой, в том числе и той частью, которая приходится на долю собственника 2 и 3. Истцы – собственник 2 и собственник 3 обратились с исковым заявлением к ответчику — собственнику 1 о взыскании компенсации за пользование частью общего имущества, приходящейся на долю истцов единовременно за прошедший период и об обязании выплачивать ежемесячную компенсацию с даты высенения судом решения. Московский городской суд, отменяя решение суда первой инстанции, которым в удовлетворении требований отказано, указал, что в соответствии с п. 2 ст. 247 ГК РФ, участник долевой собственности имеет право на предоставление в его владение и пользование части общего имущества, соразмерной его доле, а при невозможности этого вправе требовать от других участников, владеющих и пользующихся имуществом, приходящимся на его долю, соответствующей компенсации. И в силу приведенной нормы, заявленное истцами требование о взыскании компенсации за владение и пользование имуществом, приходящимся на их долю в общей собственности, является надлежащим способом защиты права. Поскольку истцы не имеют возможности пользоваться спорной квартирой, а ответчик является единственным лицом, которое проживает в спорной квартире, и, как следствие, пользуется всей квартирой, в том числе и той частью, которая приходится на долю истцов, то истцы вправе требовать от ответчика выплаты им соответствующей компенсации за пользование имуществом, приходящимся на их долю. Таким образом требования истцов о взыскании компенсации за пользование имуществом, принадлежащим им на праве собственности, было удовлетворено.

Однако необходимо учесть то обстоятельство, что вне зависимости от проживания в квартире, собственники обязаны оплачивать жилищно – коммунальные услуги, нести бремя по содержанию жилого помещения. В свою очередь определение размера компенсации не имеет четкого законодательного регулирования. В судебной практике при определении размера учитываются такие обстоятельства как: 1- невозможность совместного проживания в виду технических характеристик или конфликтных семейных отношений; 2 — собственники проживают в одной квартире, но фактически пользуются той частью имущества, которая превышает их долю.

Судебная практика неоднозначна при определении порядка выплаты компенсации. В одних случаях, суд взыскивает компенсацию только за прошедший период, мотивируя это тем, что по смыслу положений п. 2 ст. 247 ГК РФ компенсация взыскивается за осуществленное пользование, т.е. за то пользование, которое уже произошло. В других случаях, напротив, суд удовлетворяет требования о взыскании компенсационных выплат на будущий период в пользу того собственника, которому не может быть выделена в пользование изолированная часть жилого помещения на весь период установления долевой собственности. В законодательстве не урегулирован вопрос о размере взыскиваемой компенсации. Но тем не менее суды указывают на то, что размер компенсации нельзя высчитывать из размера рыночной стоимости арендной платы.

Такой подход можно обосновать природой правоотношений. Так если арендная плата возникает из обязательства, из договора, то компенсация возникает безотносительно, против воли сособственника с которого взыскивают компенсацию. Но все же при определении размера компенсации важно, чтобы ее размер превышал размер коммунальных услуг, поскольку в противном случае будет иметь место не получение компенсации за пользование и владение имуществом, а простое освобождение от оплаты за жилое помещение и коммунальные услуги, пользование которыми не осуществляется.

Необходимо сказать, что взыскание компенсации за пользование частью жилого помещения это самостоятельное требование и оно не может подменять определение порядка пользования жилым помещением. Таким образом, на основании изложенного можно сделать вывод о том, что взыскать компенсацию за пользование имуществом другого собственника возможно. Однако суды могут отказать в удовлетворении требований на основании того, что например порядок пользования общим имуществом уже сложился и конфликтных ситуаций на протяжении длительного времени не возникает. При этом, важно учесть, что порядок пользования жилым помещением переходит при передаче имущественных прав на долю.

Если у Вас имеются вопросы по данной теме, Вы можете мне позвонить по телефону: 8-925-001-18-72 либо задать вопрос здесь. 

% PDF-1.4 % 2187 0 объект> эндобдж xref 2187 40 0000000016 00000 н. 0000004228 00000 п. 0000004395 00000 н. 0000001096 00000 н. 0000004440 00000 н. zÜf # MwpgA380 ھ 3 O3Ro; i ~ / ⚹ ڗ- 띴 2 ٞ NUg ~ -n] UdS; ļS.! S ({&% (_ ϔF

Эпидермальная радиочастотная электроника для беспроводной передачи энергии

Характеристики компонентов

Измерения удвоителя напряжения на дополнительном рисунке S3a включают размещение контактных площадок напротив пары датчиков, подключенных к генератору радиочастотных сигналов , в то время как другая пара пробников подключает выход рядом с конденсатором C ₂ к высокоскоростному осциллографу (дополнительный рисунок S3b). Эта установка определяет напряжение холостого хода с переменной частотой на входе при мощности ~ 100 мВт.Например, три удвоителя напряжения, изготовленные за одну партию, дают уровни напряжения в диапазоне от 0,8 В на 500 МГц до 0,3 В на 1 ГГц (дополнительный рисунок S3c). Модульный подход позволяет выбирать устройства с точно подобранной производительностью для оптимизации общей производительности.

PIN-диоды в удвоителях состоят из монокристаллических SiNM со скоростью переключения и плотностями тока, которые удовлетворяют требованиям высокочастотных силовых приложений. Клиновидные диоды (рис. 2а) с аналогичной собственной длиной области (7 мкм), но уменьшающейся площадью поверхности на 0 мкм.40, 0,15 и 0,17 мм ² для диода 1 (D1), диода 2 (D2) и диода 3 (D3), соответственно, и характеризуется сквозными контактами с металлическими площадками (Cr / Au, толщина 10/300 нм) в схеме «земля-сигнал-земля» выявите характеристики «ток-напряжение» ( I — В, ), которые соответствуют результатам моделирования (Сильвако, Санта-Клара, Калифорния, США). Пороговые напряжения составляют 0,7 В, независимо от конструкции; уровни тока (1,8, 1,6 и 1,4 мА при 2,0 В для D1, D2 и D3 соответственно) масштабируются в зависимости от площади поверхности диодов (рис. 2b).Емкости перехода составляют 0,40, 0,32 и 0,13 пФ для D1, D2 и D3 соответственно при входной мощности 100 мВт, извлеченные с использованием модели эквивалентной схемы ⁴³ (рисунок 2c и дополнительное примечание 3), и пропорциональны поверхности области. Сопротивление перехода варьируется от 40,9, 69,0 до 120,8 Ом и обратно пропорционально площади (рис. 2d). D2 предлагает благоприятный баланс между емкостью перехода и сопротивлением. Выпрямление радиочастотных сигналов на частотах 100 МГц, 700 МГц и 2,4 ГГц в конструкции полуволновой схемы дает значения напряжения ~ 0.7, ~ 0,8 и ~ 0,5 В соответственно (рис. 2е). Зависимость от частоты следует из изменений импеданса диода и согласования между диодом и испытательной установкой (дополнительный рисунок S3d). Измерение параметров рассеяния, связанных с радиочастотными сигналами, которые имеют смещение постоянного тока на входе, и последующее разделение этой составляющей постоянного тока на выходе позволяет получить скорости переключения (дополнительный рисунок S3e). Диод демонстрирует способность переключения из проводящего в непроводящее состояния до 2,0 ГГц, на что указывает увеличенный параметр S21 с уровнями напряжения смещения больше 0.5 В и точка пересечения на частоте 2,0 ГГц (рисунок 2e). Более высокие уровни тока прямого смещения возможны с диодами прямоугольной формы (дополнительные рисунки S4a и b), но повышенное сопротивление, связанное с соответственно большими внутренними площадями, может привести к высоким температурам во время работы (дополнительный рисунок S4c).

Рисунок 2

Электрические характеристики SiNM PIN-диодов. ( a ) Оптические изображения PIN-диодов, в которых используются SiNM в форме клина с различной геометрией (D1, D2, D3).В рамке слева схематическое изображение в разобранном виде. ( b ) Экспериментально измеренные и смоделированные вольт-амперные кривые, связанные с диодами. Емкость перехода ( c ), сопротивление перехода ( d ) и параметры ( e ) S21 диодов. ( f ) Выпрямленные напряжения с диодов на частотах 100 МГц (слева), 700 МГц (посередине) и 2,4 ГГц (справа).

Максимальный КПД преобразования мощности, принимаемой антенной, в выход постоянного тока удвоителем напряжения может быть реализован путем сравнительного анализа характеристик, достигнутых с помощью устройств согласования импеданса (обозначенных от M1 до M6), которые предлагают разные значения емкости для компенсации различных диэлектрических условий ( Рисунок 3а).Различные емкости, достигаемые за счет изменения количества змеевиковых конденсаторов с параллельными пластинами, приводят к резонансным частотам от 1 ГГц до 700 МГц (рис. 3b). Работа во время получения теплового инфракрасного (ИК) изображения может выявить нагрев и связанные с ним потери в согласователях. Как показано на рисунке 3c, повышение температуры (Δ T ~ 42 ° C и 34 ° C) происходит на индукторах на M1 и M4, при небольшом нагреве диодов (~ 30 ° C), что соответствует неэффективной связи. В M6 происходят сравнительно небольшие изменения температуры, что указывает на высокую эффективность преобразования энергии.

Рисунок 3

Радиочастотные свойства модульных компонентов системы и результаты моделирования SAR. ( a ) Изображения согласующихся компонентов с разными конденсаторами, обозначенные цифрами от 1 до 6. ( b ) Резонансные частоты этих согласующих компонентов. ( c ) Температурный анализ характеристик согласующих компонентов (1, 4 и 6; красные пунктирные рамки) во время работы ВЧ в удвоителе напряжения. Низкий КПД муфты проявляется в высокой температуре во время работы.( d ) Имитация SAR через модель человеческого тела в случае источника РЧ (усиление: 11 дБи, 15 Вт, 1 ГГц) на расстоянии 1,5 м от тела человека. ( e ) Имитация SAR в человеческом теле на уровне L2. Среднее значение SAR — это среднее локальное значение SAR для 1 г ткани. ( f ) Имитация SAR в области кожи под эпидермальной системой передачи мощности RF с рамочной антенной, установленной в L2. ( г ) Смоделированная диаграмма направленности рамочной антенны в воздухе. ( h ) Смоделированный параметр S11 рамочной антенны, оцененный в воздухе и на коже.SAR, удельная скорость поглощения.

Моделирование удельной скорости поглощения

Моделирование методом конечных элементов (Ansys HFSS) может количественно определить удельную скорость поглощения (SAR) в организме человека во время воздействия в условиях, аналогичных тем, которые используются в экспериментах по передаче мощности РЧ. Для передающей антенны, работающей на мощности 15 Вт (рис. 3d), распределение электрического поля в модели человеческого тела было получено на расстоянии (1,0 м) вблизи границы электромагнитной волны, которая считается самым сильным электрическим полем на дальнем расстоянии. полевые приложения.Величина поля достигает максимума около глаз, что соответствует наибольшему значению SAR (~ 410 мВт · кг ⁻¹ ). Три положения тела, обозначенные L1 (равным уровню антенны), L2 и L3, дополнительно иллюстрируют пространственное распределение SAR (рис. 3d). Локальное SAR составляло ~ 124 мВт кг ^-1 и 17,2 мкВт кг ^-1 в передней и задней части модели, соответственно, на L1 (рисунок 3e). SAR в подкожных тканях, таких как жир и мышцы, дает различные уровни ослабления, определяемые диэлектрическими свойствами этих слоев ткани.Моделируемое SAR во всех случаях (дополнительные рисунки S5a и b) намного ниже пределов, связанных с рекомендациями FCC (1,6 Вт кг ⁻¹ ) ⁴⁴ . Кожа непосредственно под устройством имеет дополнительный SAR от рамочной антенны. Расчет по уравнению передачи Фрииса показывает теоретическую идеальную РЧ-мощность, доступную на участке кожи на расстоянии 1,5 м от передающей антенны (дополнительное примечание 4). Эта мощность в значительной степени поглощается рамочной антенной на коже, тогда как отражается лишь небольшая часть.Точно так же моделирование распределения электрического поля под рамочной антенной (дополнительный рисунок S5c) показывает самые большие величины поля вблизи расположения диаграмм направленности антенны. Согласно этому моделированию, локальное значение SAR, связанное с отражениями от рамочной антенны, составляет 380 мВт кг ^-1 (рисунок 3f), что также меньше предела FCC для части тела.

Конструкция и характеристики антенны

Эпидермическая рамочная антенна имеет ожидаемую кольцевидную диаграмму направленности с максимальным и минимальным значениями усиления в плоскости и вне плоскости антенны, соответственно (рис. 3g), как определено с помощью моделирования или дополнительного Уравнения S1.1 к S1.3 (дополнительное примечание 2). Коэффициент усиления составляет ~ 2,89 дБ в воздухе (дополнительный рисунок S6a) на частоте 1,65 ГГц, что соответствует провалу на кривой S11 (рисунок 3h). Это усиление значительно уменьшается (примерно -18,5 дБ) при размещении на коже (дополнительные рисунки S6b и c), что согласуется с моделированием, которое показывает, что параметр S11 значительно изменяется из-за диэлектрических свойств кожи (рисунок 3h). Сильная зависимость основных свойств от окружающих диэлектрических характеристик подчеркивает важность схем модуляции для эффективного согласования импеданса.

Измерения антенны при одноосной и двухосной деформации определяют изменения свойств при физической деформации. В частности, анализатор цепей может фиксировать величину и фазу параметров S11 антенн при различных уровнях деформации до 20%. Параметры S11 можно использовать для расчета импеданса антенны с использованием уравнений в дополнительном примечании 5.

Для рамочной антенны с размерами 5,1 × 4 см ² основная резонансная частота в величине параметров S11 уменьшается. последовательно от ~ 1.От 01 до 0,96 ГГц для деформаций вдоль x (5,1 см) и в двухосном режиме (дополнительные рисунки S7a и c). Только небольшие изменения (<6 МГц) происходят для тех же уровней деформации вдоль х (4 см) (дополнительный рисунок S7b). Соответствующие расчетные импедансы на этих резонансных частотах варьируются от 19 до 13 Ом (дополнительный рисунок S7d), что демонстрирует стабильную работу при умеренном растяжении.

Небольшая разница в зависимости импеданса от растяжения вдоль x и y может быть связана с удлиненной общей геометрией, то есть длиной 5.1 и 4 см в этих двух направлениях (дополнительные рисунки S7d – f). Сдвиги основных резонансных частот (~ 1,0 ГГц) меньше, чем в гармонических модах (~ 1,6 ГГц). Кроме того, растяжение в одном направлении сопровождается сжатием в другом направлении, что приводит к небольшим изменениям площади и окружности. Таким образом, значения R _r , R _L и L претерпевают минимальные изменения согласно дополнительным уравнениям с S4.4 по S4.7 (дополнительное примечание 5), в котором площадь и окружность играют важную роль в определении импеданса и резонансной частоты антенны.

Отклик меандровой дипольной антенны на деформацию представляет собой полезную точку для сравнения. Анизотропная конструкция дипольной антенны предполагает четкую реакцию параметров S11 и импеданса с растяжением вдоль полюсов. Как показано на дополнительном рисунке S8, небольшие частотные сдвиги в параметрах S11 происходят для деформации вдоль x (5.3 см), тогда как большие сдвиги сопровождают деформации вдоль y (2,0 см) и в двухосных модах. Поскольку изменение эффективной длины антенны в направлении x намного меньше, чем изменение эффективной длины в направлении y , свойства антенны показывают большие изменения во время растяжения в направлении y .

Добротность антенн ~ 5,1. Импеданс рамочной антенны может быть сначала определен путем рассмотрения эквивалентной модели, которая содержит последовательно соединенные сопротивление излучения, сопротивление потерь и индуктивность.Эти компоненты, а также общий импеданс могут быть определены с помощью дополнительных уравнений от S4.1 до S4.3 (дополнительное примечание 5).

Механические свойства

Полностью интегрированные системы обладают высокими уровнями гибкости и растяжимости благодаря их общей компоновке (Рисунок 4a) ^16,17 , с возможностью компенсации экстремальных деформаций кожи, включая одноосное растяжение (Рисунок 4b) , двухосное (рис. 4c) растяжение и сжатие (рис. 4d). Механическое моделирование с использованием методов анализа конечных элементов (ABAQUS) ⁴⁵ показывает, что при одноосном растяжении 20% в направлениях x и y деформации в электронных материалах остаются <2% (рисунки 4e и f), а наибольшие деформации в углах рамочной антенны.Расчетные деформации ниже, чем деформация разрушения меди (~ 5%), показывая, что общая двухосная растяжимость эпидермальной RF-системы превышает 20%. Предполагая, что деформация текучести меди составляет ~ 0,3%, упругая растяжимость в обоих направлениях составляет ~ 6% (дополнительные рисунки S9a и b).

Рисунок 4

Механика эпидермальной радиочастотной системы. Снимки эпидермальной радиочастотной системы, интегрированной в кожу ( a ) в ее естественном состоянии, ( b ) во время сжатия путем сжатия ( c ) при одноосном растяжении и ( d ) при скручивании.Конечно-элементное моделирование распределений деформации при одноосном растяжении на 20% в направлениях ( e ) x и ( f ) y .

Работа при передаче ВЧ-мощности

Системы работают эффективно даже во время деформации, со стабильной выходной мощностью при значительном скручивании и растяжении (рисунок 5a) как для петлевой, так и для меандровой дипольной антенны (дополнительный рисунок S10). Достаточная ВЧ-мощность может быть захвачена для работы встроенного светодиода как в статическом (дополнительный рисунок S11), так и в растянутом состоянии (20% деформация, повторяется; рисунок 5b и дополнительный ролик S1) для случая передающей антенны (700–2500 МГц. ; 11 дБи) излучающая 15 Вт ВЧ-мощности (~ 1.0 ГГц) на расстоянии до 1,5 м. Устройство, установленное на подложке из фантомной кожи ⁴⁶ и освещенное аналогичной мощностью РЧ, показывает только небольшое повышение температуры (~ 0,4 ° C; ИК-камера, дополнительные рисунки S12a и b). Вместе с результатами моделирования SAR, описанными выше, этот вывод подтверждает безопасную работу в соответствии с правилами FCC. В этих условиях напряжение холостого хода ВЧ-системы составляет ~ 8 В в воздухе (рисунок 5e) и ~ 6,5 В на коже (рисунок 5f), что достаточно для работы цепей с простыми функциями считывания и связи ⁴⁷ .Система передачи РЧ-мощности, интегрированная с рамочной антенной, может обеспечивать питание светодиода на коже в непрерывном и импульсном режимах (рис. 5d и дополнительный ролик S2). Устройства также могут быть спроектированы для обеспечения аналогичной работы на основе РЧ-выхода антенны сотового телефона (AT&T, 850 МГц; Blackberry, 8520; рисунок 5c и дополнительный ролик S3).

Рисунок 5

Демонстрация беспроводной передачи мощности RF. Эпидермальная радиочастотная система, работающая при перекручивании ( a ) и многократном растяжении ( b ).( c ) Демонстрация использования эпидермальной радиочастотной системы для захвата радиочастотного излучения сотового телефона для подачи питания на светодиод. ( d ) Эпидермальная радиочастотная система, запитывающая красный светодиод на коже с использованием радиочастоты, передаваемой от удаленного источника (15 Вт, 1,5 м, 700 МГц – 1,5 ГГц). Выходное напряжение холостого хода ( e ) в воздухе и ( f ) на коже, если реализовано с различными согласованными компонентами.

Флагманы, зонтики и краеугольные камни: уходит ли управление отдельными видами в эпоху ландшафта?

Поскольку очень сложно контролировать и управлять каждым аспектом биоразнообразия, было предложено несколько сокращений, с помощью которых мы отслеживаем и / или защищаем отдельные виды.Концепция видов-индикаторов проблематична, потому что нет единого мнения о том, что должен указывать индикатор, и потому, что трудно определить, какой вид-индикатор является лучшим, даже если мы согласны с тем, что он должен указывать. Зонтичный вид (вид, которому нужны такие большие участки среды обитания, что его сохранение автоматически спасет многие другие виды) кажется лучшим подходом, хотя часто вопрос о том, попадут ли многие другие виды под зонтик, является вопросом веры, а не исследований.Интенсивное управление индикатором или зонтичным видом (например, путем трансплантации или дополнительного кормления) является противоречивым с точки зрения терминологии, поскольку остальная часть сообщества, которая должна быть указана или защищена, не получает такого лечения. Флагманский вид, обычно харизматическое крупное позвоночное животное, может использоваться для закрепления кампании по сохранению, потому что он вызывает общественный интерес и сочувствие, но флагман не обязательно должен быть хорошим индикатором или зонтиком. А сохранение флагманских видов зачастую обходится очень дорого.Кроме того, режимы управления двумя флагманскими видами могут вступать в противоречие. Управление экосистемами, часто в ландшафтном масштабе, является предлагаемым решением проблем управления отдельными видами. Согласно этой точке зрения, поддерживайте здоровье экосистемы, и все составляющие ее виды будут процветать. Тем не менее, у защитников природы есть опасения по поводу управления экосистемами. Во-первых, он определяется по-разному, и во многих определениях подчеркивается, что экосистемы предоставляют людям товары, а не то, как люди могут защитить экосистемы. Во-вторых, термин «здоровье экосистемы» нечетко определен и связан с устаревшим, сверхорганизменным взглядом на экосистему.В-третьих, управление экосистемами, по-видимому, сосредоточено на процессах и, таким образом, допускает гибель видов, если они не сильно влияют на такие процессы, как круговорот питательных веществ. В-четвертых, управление экосистемой часто осуществляется посредством адаптивного управления. Это может затруднить изучение основных механизмов, управляющих экосистемой, и узнать, когда необходим совершенно новый подход к управлению. Таким образом, некоторые защитники окружающей среды рассматривают управление экосистемами как троянского коня, который допустит дальнейшее разрушение окружающей среды во имя современного управления ресурсами.

Признание того, что в некоторых экосистемах есть ключевые виды, деятельность которых определяет благополучие многих других видов, предполагает подход, который может объединить лучшие черты управления отдельными видами и экосистемами. Если мы сможем идентифицировать ключевые виды и механизмы, которые вызывают их столь широкомасштабные воздействия, мы почти наверняка получим информацию о функционировании всей экосистемы, которая будет полезна для управления ею. Некоторые ключевые виды сами по себе могут быть подходящими целями для управления, но даже если это не так, наше понимание экосистемы значительно улучшится.Однако краеугольные камни не могут быть панацеей. Мы еще не знаем, в скольких экосистемах есть ключевые виды, и эксперименты, которые приводят к их идентификации, часто очень трудны.

(PDF) Обзор мониторинга состояния вращающихся электрических машин. Electric Power Applications, IET, 2 (4), 215-247

с использованием MCSA ’, IEEE Trans. Ind. Appl., 2002, 38, (4),

pp. 1045–1053

[93] МИРАФЗАЛ Б., ДЕМЕРДАШ НАО: «Об инновационных методах диагностики межповоротных и сломанных повреждений асинхронных двигателей

»,

IEEE Trans.Ind. Appl., 2006, 42, (2), pp. 405–414

[94] ХЕНАО Х., РАЗИК Х., КАПОЛИНО Г.А.: «Аналитический подход

к вычислению гармоник частоты тока статора для обнаружения

. неисправностей ротора асинхронных машин », IEEE Trans.

Ind. Appl., 2005, 41, (3), pp. 801 — 807

[95] TRZYNADLOWSKI AM, GHASSEMZADEH M., LEGOWSKI SF:

«Диагностика механических отклонений в асинхронных двигателях

с использованием электродвигателей мгновенного действия. power », IEEE Trans.

Energy Convers., 1999, 14, (4), стр. 1417–1423

[96] ХАНТЕР Д.Дж., ТАВН ЭР П.Дж., Вашингтон Р.Д. Д.М. , BENARAGAMA D.S .:

«Измерения гармонических составляющих мгновенной электрической мощности

, подаваемой на клеммы

турбогенератора мощностью 500 МВт». 3-й Int. Конф. Источники

и Эффекты нарушений энергосистемы, Лондон, 1982,

(IEE)

[97] НИППЕС PI: «Раннее предупреждение о развитии проблем во вращающемся оборудовании

, что обеспечивается путем мониторинга напряжения на валу

и токов заземления» , IEEE Trans.Energy

Convers., 2004, 19, (2), pp. 340–345

[98] УИЛСОН А., NYE A.E.T., HOPGOOD D.J .: «Онлайн-обнаружение

частичных разрядов на высоковольтной установке». 4-й BEAMA Int. Electric

Insulation Conf., Брайтон, Великобритания, BEAMA, 1982

[99] HARROLD RT, EMERY FT, MURPHY FJ, DRINKUT SA: «Радио

определение частоты зарождающихся дуговых замыканий в больших турбогенераторах

», IEEE Пер. Power Appl. Систем., 1979,

98, (4), с.1167– 1173

[100] EMERY F.T., LENDERKING B.N., COUCH R.D .: «Оперативная диагностика турбогенератора

с использованием радиочастотного мониторинга», IEEE Trans. Мощность

Прил. Syst., 1981, 100, (12), pp. 4974–4982

[101] HARROLD R.T., EMERY F.T .: «Радиочастотная диагностика

, мониторинг электрических машин», IEEE Electr. Insul.

Mag., 1986, 2, (2), стр. 18–24

[102] ТИМПЕРЛИ Дж. Э .: «Обнаружение начального сбоя через нейтраль

RF-мониторинг больших вращающихся машин», IEEE Trans.

Power Appl. Syst., 1983, 102, (3), pp. 693–698

[103] WARD D.A., EXON J.L.T .: «Использование поясов Роговского для измерения переходных процессов

», Eng. Sci. Educ. J., 1993, 2, (3),

pp. 105–113

[104] ГЕРИ Р., КЕМП И.Д., УИЛСОН А., ВУД Д.В.: «К

улучшенная калибровка при частичном измерении

разряды во вращающемся оборудовании ». Int. Конф. Электрооборудование

Изоляция, IEEE, Торонто, 1990

[105] КУРЦ М., STONE G.C .: «Испытания

изоляции генератора в процессе эксплуатации», IEEE Trans. Электр. Insul., 1979, 14,

(2), pp. 94–100

[106] КУРЦ М., СТОУН Г.К., ФРИМАН Д., МУЛХОЛЛ В.Р., ЛОНСЕТ П.:

«Диагностические испытания изоляции генератора без service

interrupt », CIGRE, 1980

[107] STONE GC, SEDDING HG, FUJIMOTO N., BRAUN JM:« Практическая реализация

сверхширокополосных детекторов частичного разряда

», IEEE Trans.Электр. Insul., 1992, 27, (1), pp. 70–81

[108] STONE GC, SEDDING HG, LLOYD BA, GUPTA BK: «Возможность

диагностических тестов для оценки оставшегося срока службы статора

изоляция », IEEE Trans. Energy Conversion., 1988, 3, (4),

pp. 833–841

[109] SEDDING H.G., STONE G.C .: «Разрядный локационный датчик для вращающихся машин

», IEEE Electr. Insul. Mag., 1989, 5, (5),

pp. 14–17

[110] СЕДДИНГ Х.Г., КЭМПБЕЛЛ С.R., STONE G.C., KLEMPNER G.S.: «Новый датчик

для обнаружения частичных разрядов в действующих турбогенераторах

», IEEE Trans. Energy Convers., 1991, 6,

(4), pp. 700–706

[111] ВУД Дж. У., СЕДДИНГ Х.Г., ХОГГ В.К., КЕМП И.Дж., Чжу Х .: «Частичные

разрядов в высоковольтных машинах; начальные соображения по спецификации PD

», IEE Proc., A, Sci Meas. Technol., 1993, 140,

(5), стр. 409–416

[112] CAMPBELL S.R., STONE G.C., SEDDING H.G., KLEMPNER G.S.,

MCDERMID W., BUSSEY R.G .: «Практические интерактивные испытания частичных разрядов

для турбогенераторов и двигателей», IEEE Trans.

Energy Convers., 1994, 9, (2), стр. 281 — 287

[113] KEMP IJ, ZHU H., SEDDING HG, WOOD JW, HOGG WK:

«На пути к новой стратегии калибровки частичного разряда.

на основе передаточной функции статора машины

обмоток », IEE Proc. А., Sci. Измер. Technol., 1996, 143, (1),

с.57–62

[114] ЛАЙЛС Дж. Ф., ГУДИВ ТЕ: «Использование диагностической технологии для

определения потребностей обмотки генератора», Hydro Rev., 1993,

стр. 58–67

[115] STONE GC, SEDDING HG , COSTELLO MJ: «Применение испытания частичного разряда

для обслуживания обмоток статора двигателя и генератора

», IEEE Trans. Ind. Appl., 1996, 32,

(2), стр. 459–464

[116] IEEE1434-2000: «Стандарт IEEE: руководство по пробному использованию

измерений частичных разрядов во вращающихся машинах»

(IEEE), 2000)

[117] TETRAULT S.М., STONE G.C., SEDDING H.G .: «Мониторинг частичных разрядов

на обмотках двигателя 4 кВ», IEEE Trans. Ind. Appl.,

1999, 35, (3), pp. 682–688

246 IET Electr. Энергетика, 2008, т. 2, No. 4, pp. 215–247

& The Institution of Engineering and Technology 2008 doi: 10.1049 / iet-epa: 20070280

www.ietdl.org

Болезнь Альцгеймера: гипотеза вируса

Январь / февраль 2019

Болезнь Альцгеймера: гипотеза вируса
Джейми Санта Круз
Современная гериатрическая медицина
Vol.12 № 1 стр. 20

Неопровержимые доказательства опровергают давнюю гипотезу амилоида.

На протяжении десятилетий «амилоидная гипотеза» доминировала в исследованиях болезни Альцгеймера (БА). Согласно этой гипотезе, Aβ — липкий микроскопический фрагмент белка мозга — накапливается в головном мозге, нарушая связь между клетками мозга и в конечном итоге убивая их.

Эта гипотеза все чаще ставится под сомнение, в основном на основании того, что более 100 клинических испытаний, направленных на амилоидные бляшки, не смогли действительно замедлить прогрессирование болезни при БА.1 Хотя до сих пор широко признано, что дисбаланс между производством и клиренсом Aβ является ранним признаком БА, исследователи все чаще обращаются к другим гипотезам относительно этиологии заболевания.

Одна из точек зрения меньшинства, привлекающая внимание, — это вирусная гипотеза. Сейчас точно установлено, что существует связь между вирусами, в частности вирусами герпеса, и AD. Но природа связи неизвестна: являются ли вирусы просто оппортунистическими тагалонгами в процессе болезни другого происхождения? Ускоряют уже установленную AD? Или они действительно играют причинную роль?

Доказательства роли вируса
Гипотеза вируса на самом деле не нова: обсуждение связи между инфекцией и БА началось почти сразу после того, как немецкий психиатр и невропатолог Алоис Альцгеймер задокументировал первый опубликованный случай БА в 1907 году.2 Начиная с 1980-х годов, внимание стало уделяться конкретно вирусу простого герпеса типа 1 (HSV1) 3,4, и с тех пор более 100 исследований связали AD с какой-либо формой патогена, чаще всего HSV1,5

Еще в 1990-х годах несколько исследований продемонстрировали, что ДНК ВПГ1 присутствует в латентной форме в мозге большого процента пожилых людей (около 60%), включая людей с БА и людей без него.6-8 Это обычно не обнаруживается. Однако в мозгу молодых людей.9,10 Таким образом, было высказано предположение, что вирус имеет тенденцию проникать в мозг в пожилом возрасте в результате возрастного ослабления иммунной системы.

Хотя вирус обычно присутствует даже в мозге пожилых людей с нормальным когнитивным здоровьем, между HSV1 и AD есть интригующие связи. Во-первых, при энцефалите простого герпеса, редком, но серьезном заболевании, обычно вызываемом HSV1, вирус проникает в гиппокамп и, в частности, лобную долю, вызывая потерю памяти и когнитивные нарушения, аналогичные тем, которые наблюдаются при AD.11 Даже если он не вызывает энцефалит, HSV1 тесно связан с патологией AD: исследования культивируемых клеток, включая нервные клетки человека, показали, что инфекция HSV1 вызывает накопление как Aβ, так и P-тау, которые являются основными компонентами амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки, характерные для AD. 12-16. Кроме того, на моделях мышей инфицирование HSV1 приводит к образованию отложений Aβ в головном мозге. 12

Еще одна интересная связь между HSV1 и AD заключается в том, что в мозге человека при AD, где присутствует HSV1, ДНК вируса предпочтительно расположена внутри амилоидных бляшек.В одном исследовании аутопсии пациентов с БА 90% амилоидных бляшек содержали ДНК HSV1, а 72% ДНК HSV1 были обнаружены в амилоидных бляшках. Для сравнения, в нормальном контрольном мозге гораздо меньше ДНК HSV1 было обнаружено в амилоидных бляшках (только 24%) .10 Таким образом, существует сильная связь между ДНК HSV1 и амилоидными бляшками у пациентов с БА, но гораздо более слабая связь у людей, которые когнитивно нормально.

Если вирусы, в частности HSV1, играют причинную роль в AD, возникает очевидный вопрос, почему так много людей, инфицированных этим вирусом, никогда не развивают AD.Однако ключевая особенность многих вирусов и бактерий заключается в том, что можно заразиться без явного воздействия. Туберкулез является подходящим примером: миллионы инфицированы бактериями, вызывающими туберкулез, но лишь небольшой процент инфицированных действительно заболевает туберкулезом.

В случае вирусов герпеса генетические факторы (в частности, генотип APOE), по-видимому, влияют на восприимчивость к герпесу — и к БА. Носители аллеля APOE-E4 с большей вероятностью будут инфицированы и с большей вероятностью переживут тяжелый лабиальный герпес (вызванный HSV1) 8, а также некоторые другие инфекционные заболевания.17,18 Было показано, что у мышей аллель APOE-E4 влияет на инвазивность HSV1 в головном мозге, при этом у мышей, несущих один или оба аллеля, вирусная нагрузка выше.

Таким образом, APOE, по-видимому, играет важную роль в способности вируса распространяться в головном мозге.19 Кроме того, у людей комбинация аллеля APOE-E4 с присутствием HSV1 в головном мозге значительно увеличивает риск AD, что составляет 60% всех случаев БА. 8 Таким образом, генотип APOE может в значительной степени объяснить, почему у некоторых инфицированных ВПГ1 развивается БА, а у других — нет.

Являются ли рецидивирующие вирусные реактивации корнем болезни Альцгеймера?
Особенность микробных заболеваний, о которой часто забывают, заключается в том, что микробы могут вызывать не только острую инфекцию, но и хронические заболевания. Вирусы могут оставаться в организме постоянно, и, хотя они могут оставаться в латентном состоянии в течение длительного времени, они могут в конечном итоге реактивироваться. Таким образом, одна из гипотез относительно HSV1 заключается в том, что повторяющиеся реактивации вируса вызывают кумулятивное повреждение нервных клеток — как через прямое вирусное повреждение, так и через вызванное вирусом воспаление.Согласно гипотезе, повреждение сильнее у носителей APOE-E4 и приводит к синаптической дисфункции, потере клеток и, в конечном итоге, AD.5

Растущее количество данных демонстрирует, что ВПГ1 действительно реактивируется в головном мозге, потенциально рекуррентно.9 В посмертном мозге человека есть убедительные доказательства того, что такая реактивация происходит, в частности, в условиях иммуносупрессии.20 Если рецидивирующие инфекции ВПГ1 в головном мозге были тяжелыми, что приводило к явному герпесу. симплексный энцефалит, они, скорее всего, будут фатальными без быстрой диагностики и лечения.Тот факт, что периодическая активация HSV1 в головном мозге обычно не очевидна, предполагает, что она, скорее всего, рецидивирует локализованным или умеренным образом, но все же может вызвать значительную гибель клеток с течением времени.21

Важные доказательства того, что рецидивирующая инфекция HSV1 связана с AD, получены из недавних исследований антител к HSV, а именно IgM и IgG. Присутствие IgM связано с недавней реактивацией вируса HSV1; Напротив, присутствие IgG демонстрирует только то, что человек был инфицирован HSV1 в какой-то момент в прошлом.

Два разных исследования, одно из которых было большим, хорошо продуманным проспективным исследованием, показали, что IgM-положительные люди с гораздо большей вероятностью разовьются деменцией в последующие годы, чем те, кто отрицателен22,23. показали, что IgM-позитивные люди значительно чаще, чем те, которые только IgG-позитивны, имеют низкие уровни Aβ1-40 и 1-42 в плазме, которые считаются биомаркерами БА, поскольку считается, что снижение их уровней в плазме сигнализирует о накоплении Aβ в головном мозге.24

А как насчет других патогенов?
До сих пор большая часть исследований вирусов и БА была сосредоточена на HSV1. Однако недавние исследования показывают, что другие вирусы герпеса также могут играть важную роль в развитии БА.

Одно исследование, в частности, включало крупномасштабный анализ вирусной активности в нескольких наборах данных, включающих посмертные образцы от людей с БА, а также контрольных групп, которые были когнитивно нормальными.25 Исследователи изучили более 500 вирусных видов и обнаружили, что несколько вирусов герпеса были более распространенными. больше в мозгу людей с БА, чем в когнитивно нормальном контроле.Хотя ВПГ1 в некоторой степени был связан с БА, наиболее тесно связанными вирусами были вирусы герпеса человека 6А (ВГЧ-6А) и 7 (ВГЧ-7), оба из которых чрезвычайно распространены в Северной Америке.

По словам Бенджамина Ридхеда, MBBS, доцента-исследователя Центра исследования нейродегенеративных заболеваний при Университете штата Аризона в Темпе, штат Аризона, и ведущего автора исследования, разница заключалась не в том, что вирусы присутствовали в мозге БА, а не в когнитивных способностях. нормальные мозги; скорее, вирусы были общими для обоих, но вирусная нагрузка была заметно выше при БА.Действительно, как HHV-6A, так и HHV-7 оказались более распространенными в головном мозге с БА во многих областях мозга. Результаты были воспроизведены в двух дополнительных независимых и географически распределенных когортах.

Вирусы герпеса не только были более распространены при БА, но в том же исследовании также было обнаружено, что вирусы HHV-6A и HHV-7 взаимодействуют с генами человека, включая гены, которые являются известными регуляторами процессинга амилоида и других аспектов биологии болезни Альцгеймера. «Мы смогли наблюдать, что эти вирусы регулируют экспрессию этих генов, которые, как мы знаем, находятся в самом центре патофизиологии болезни Альцгеймера», — говорит Ридхед.

Хотя исследование добавляет достоверности гипотезе о том, что вирусы могут играть причинную роль в AD, Ридхед подчеркивает, что оно не продемонстрировало фактической причинной связи. «Имеется значительно увеличенное количество определенных распространенных патогенов, в частности вируса герпеса человека HHV-6A, HHV-7 и HSV1, и мы можем показать это в нескольких различных когортах», — говорит Ридхед. «Но на самом деле это не касается того, являются ли эти случайные прохожие, которые появляются при наличии невропатологии, вызванной другими факторами, или же они действительно способствуют развитию болезни.Существует также средняя вероятность того, что при наличии установленного заболевания эти инфекции или эти патогены могут ускорить процесс ».

Aβ как механизм противовирусной защиты
В гипотезе амилоида, которая доминировала на протяжении десятилетий, предполагалось, что Aβ начинает накапливаться в мозге при БА без видимой причины и что ему не хватает какой-либо нормальной физиологической роли. «Доминирующая идея состоит в том, что Aβ — это всего лишь кусок метаболического мусора», — говорит Роберт Мойр, доктор философии, доцент кафедры неврологии Гарвардской медицинской школы.«Таким образом, Aβ — плохой мальчик. Это основная идея, над которой работают люди, и нет реальной необходимости в заражении».

Но несколько исследований опровергли это предположение, в том числе одно новое исследование собственной исследовательской группы Мойра. Это исследование предполагает, что Aβ, вместо того, чтобы накапливаться без причины, накапливается в качестве защитного механизма — что он улавливает вирусы в своих фибриллах и образует бляшки, чтобы изолировать эти вирусы. «Aβ не является метаболическим мусором, и его способность образовывать фибриллы на самом деле является частью врожденного иммунного ответа на инфекцию», — говорит Мойр.

Еще в 2010 году, например, Мойр и его коллеги продемонстрировали, что Aβ действует как антимикробный пептид. В частности, они сравнили Aβ с LL-37, архетипическим антимикробным пептидом человека, и обнаружили, что Aβ оказывает противомикробное действие против восьми распространенных патогенов с уровнем активности, равным или превышающим LL-37. Они также продемонстрировали, что ткань, взятая из головного мозга с AD, показала значительно более высокую антимикробную активность, чем ткань из контрольной группы того же возраста, и что антимикробная активность значительно коррелировала с концентрацией Aβ в тканях.26

Несколько лет спустя другое исследование показало, что Aβ защищает как от грибковых, так и от бактериальных инфекций у мышей, червей и моделей БА на культуре клеток. Доказательства согласуются с классической антимикробной пептидной моделью захвата вторгшихся микробов амилоидными фибриллами27

Важно отметить, что Aβ реагирует с антимикробной активностью независимо от того, какой конкретный патоген попадает в мозг, говорит Мойр. Этот факт может помочь объяснить, почему не все мозги БА отражают присутствие одного и того же патогена.(Как отмечает Мойр, у большого процента пациентов с БА есть вирусы герпеса в мозгу, но наличие вируса герпеса все еще далеко не объясняет все случаи БА.)

Согласно Мойру, возможно, что за AD стоит не один-единственный патоген или инфекция; скорее, это может быть набор патогенов. В качестве альтернативы, добавляет он, новейшие исследования вирусов и AD предполагают, что AD может быть результатом нарушения вирома, а не классической инфекции.В последнем случае, предполагает он, AD может быть аналогом воспалительного заболевания кишечника, которое вызвано не одним патогеном, а дисбалансом или нарушением микробиома.

Микробы в мозгу «не просто так сидят», — говорит Мойр. «Иногда они сотрудничают, иногда они конкурируют. Они представляют собой настоящий микробиом в том смысле, что они взаимодействуют друг с другом и находятся в своего рода балансе. Если этот баланс выйдет из строя, возможно, иммунная система поднимется, чтобы попытаться сделать бороться с ним, как это происходит с воспалительным заболеванием кишечника, но в конечном итоге вы получаете хроническое воспаление, поскольку иммунная система пытается вернуть себе контроль.Частью этого механизма восстановления контроля является выработка Aβ и амилоида ».

Могут ли антивирусные препараты подавлять прогрессирование БА?
Если HSV1 или другие микробы способствуют накоплению Aβ и P-tau, само собой разумеется, что противовирусный препарат может ингибировать это накопление. Действительно, некоторые исследования показывают, что противовирусные препараты обладают именно таким эффектом.

В одном исследовании исследователи сначала заразили культуры клеток Vero вирусом простого герпеса 1 типа, а затем ввели ацикловир, пенцикловир и фоскарнет, три противовирусных агента, которые ингибируют репликацию.Все три снижали накопление Aβ и P-тау — P-тау почти до нуля, а Aβ почти до нормального уровня (хотя фоскарнет был наименее эффективным из трех) 28

.

В другом исследовании тех же авторов, BAY 57-1293, другой противовирусный препарат, нацеленный на другую стадию репликации HSV1, оказался еще более эффективным в снижении образования Aβ и P-tau.29

Другое исследование изучало влияние внутривенного иммуноглобулина, который действует на стадии начальной инфекции, до того, как вирус начнет реплицироваться.Этот противовирусный препарат также показал свою эффективность в снижении накопления Aβ и P-тау; кроме того, внутривенный иммуноглобулин можно использовать в сочетании с ацикловиром.30

Недавнее исследование тайваньских исследователей предоставило первое доказательство на популяционном уровне того, что противовирусные препараты могут ингибировать развитие БА.31 В общенациональном когортном исследовании приняли участие 33000 субъектов, примерно у четверти из которых была впервые диагностирована инфекция ВПГ, а у остальных — нет признаков инфекции.Затем за испытуемыми наблюдали в течение 15 лет. У пациентов с ВПГ-инфекцией вероятность развития деменции в 2,5 раза выше, чем у пациентов без инфекции, что само по себе является значительным открытием. Однако еще более значительным было влияние противовирусной терапии: у пациентов с ВПГ, получавших противовирусные препараты, риск развития деменции снизился в 10 раз по сравнению с теми, кто не получал лечения.

По словам Ридхеда, тот факт, что противовирусные препараты оказали сильное влияние на риск деменции в тайваньской когорте, наводит на размышления.«Это [открытие] является одним из самых убедительных доказательств, указывающих на потенциальную причинную роль этих вирусов», — говорит он.

Путь вперед
Несмотря на обилие информации о вирусах при БА, появившейся за последние три десятилетия, Давангере Девананд, доктор медицинских наук, профессор психиатрии и неврологии в Медицинском центре Колумбийского университета, подчеркивает, что еще многое предстоит сделать. неуверенности в деталях.

«Мы много знаем о невропатологии этого заболевания, но очень мало о том, что вызывает болезнь Альцгеймера», — говорит Девананд, который предполагает, что исследователи все еще только изучают ассоциации.

Хотя очевидно, что существует связь с вирусами, по-прежнему существует неясность относительно точного характера ссылки. Важным следующим шагом, по словам Девананда, станут проспективные клинические испытания противовирусных препаратов, чтобы оценить их влияние на БА. (Собственная исследовательская группа Девананда проводит одно такое испытание.) В случае успеха эти испытания предоставят самые четкие доказательства причинной роли вирусов в БА; Что еще более важно, они могли обеспечить крайне необходимое фармакологическое лечение пациентов с БА.

«Сработает ли что-нибудь из этого, мы не знаем, но нам нужно попробовать, потому что все остальное, что мы пробовали, провалилось», — говорит Девананд.

— Джейми Санта Круз — медицинский журналист из Паркера, штат Колорадо.

Список литературы
1. Каммингс Дж. Л., Морсторф Т., Чжун К. Линия разработки лекарств от болезни Альцгеймера: мало кандидатов, частые неудачи. Alzheimers Res Ther .2014; 6 (4): 37.

2. Броксмайер Л. Заражены ли инфекционные корни болезни Альцгеймера в прошлом? Дж Мол Патол Эпидемол . 2017; 3 (52): 2.

3. Болл MJ. Лимбическая предрасположенность при деменции Альцгеймера: вовлечен ли реактивированный вирус герпеса? Can J Neurol Sci . 1982; 9 (3): 303-306.

4. Ганниклифф А., Саттон Р.Н., Ицхаки РФ. Вирусы, мозг и иммуносупрессия. Психол Мед .1986; 16 (2): 247-249.

5. Ицхаки Р.Ф., Токарный Р., Балин Б.Дж. и др. Микробы и болезнь Альцгеймера. Дж. Альцгеймера . 2016; 51 (4): 979-984.

6. Джеймисон Г.А., Мейтленд, штат Нью-Джерси, Уилкок Г.К., Краск Дж., Ицхаки РФ. Скрытый вирус простого герпеса типа 1 в нормальном мозге и мозг при болезни Альцгеймера. J Med Virol . 1991; 33 (4): 224-227.

7. Джеймисон Г.А., Мейтленд, штат Нью-Джерси, Уилкок Г.К., Йейтс С.М., Ицхаки РФ.ДНК вируса простого герпеса типа 1 присутствует в определенных областях мозга пожилых людей со старческим слабоумием типа Альцгеймера и без него. Дж. Патол . 1992; 167 (4): 365-368.

8. Ицхаки Р.Ф., Лин В.Р., Шан Д., Уилкок Г.К., Фарагер Б., Джеймисон Г.А. Вирус простого герпеса 1 типа в головном мозге и риск болезни Альцгеймера. Ланцет . 1997; 349 (9047): 241-244.

9. Возняк М.А., Шипли С.Дж., Комбринк М., Уилкок Г.К., Ицхаки РФ.Продуктивный вирус простого герпеса в головном мозге здоровых пожилых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. J Med Virol . 2005; 75 (2): 300-306.

10. Возняк М.А., Ми А.П., Ицхаки РФ. ДНК вируса простого герпеса типа 1 расположена внутри амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера. Дж. Патол . 2009; 217 (1): 131-138.

11. Roos KL. Энцефалит. Handb Clin Neurol . 2014; 121: 1377-1381.

12.Возняк М.А., Ицхаки Р.Ф., Шипли С.Дж., Добсон СВ. Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, вызывает накопление бета-амилоида в клетках и активацию секретазы. Neurosci Lett . 2007; 429 (2-3): 95-100.

13. Сантана С., Рекуэро М., Буллидо М.Дж., Вальдивьесо Ф., Альдудо Дж. Вирус простого герпеса типа I индуцирует накопление внутриклеточного β-амилоида в аутофагических компартментах и ​​ингибирует неамилоидогенный путь в клетках нейробластомы человека. Нейробиол старения .2012; 33 (2): 430.e19-33.

14. Пьячентини Р., Чивителли Л., Риполи С. и др. HSV-1 способствует Са2 + -опосредованному фосфорилированию АРР и накоплению Aβ в корковых нейронах крыс. Нейробиол старения . 2011; 32 (12): 2323.e13-26.

15. Возняк М.А., Фрост А.Л., Ицхаки РФ. Специфическое для болезни Альцгеймера фосфорилирование тау-белка индуцируется вирусом простого герпеса типа 1. J Alzheimers Dis . 2009; 16 (2): 341-350.

16.Лерчунди Р., Нейра Р., Вальдивия С. и др. Расщепление тау-белка в D421 каспазой-3 индуцируется в нейронах и астроцитах, инфицированных вирусом простого герпеса типа 1. J Alzheimers Dis . 2011; 23 (3): 513-520.

17. Джаясурия А.Н., Ицхаки Р.Ф., Возняк М.А. и др. Аполипопротеин E-4 и рецидивирующий генитальный герпес у лиц, коинфицированных вирусом простого герпеса 2 типа и ВИЧ. Заражение, передающееся половым путем . 2008; 84: 516-517.

18.Ицхаки РФ, Возняк М.А. Аполипопротеин Е: друг или враг микробов? В: Penfield LR, Nelson RT, eds. Исследование апопротеинов . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Nova Biomedical; 2009: 99-112.

19. Бургос Дж. С., Рамирес С., Састре I, Буллидо М. Дж., Вальдивьесо Ф. Вовлечение аполипопротеина Е в гематогенный путь вируса простого герпеса 1 типа в центральную нервную систему. Дж Вирол . 2002; 76 (23): 12394-12398.

20. Салдана Дж., Саттон Р.Н., Ганниклифф А, Фаррагер Б., Ицхаки РФ.Обнаружение ДНК HSV1 путем гибридизации in situ в головном мозге человека после иммуносупрессии. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1986; 49 (6): 613-619.

21. Ицхаки РФ. Вирус простого герпеса 1 типа и болезнь Альцгеймера: все больше доказательств важной роли вируса. Front Aging Neurosci . 2014; 6: 202.

22. Letenneur L, Pérès K, Fleury H, et al. Серопозитивность к антителам к вирусу простого герпеса и риск болезни Альцгеймера: популяционное когортное исследование. PLoS One . 2008; 3 (11): e3637.

23. Левхейм Х., Гилторп Дж., Адольфссон Р., Нильссон Л.Г., Элг Ф. Реактивированная инфекция простого герпеса увеличивает риск болезни Альцгеймера. Демент Альцгеймера . 2015; 11 (6): 593-599.

24. Féart C, Helmer C, Fleury H, et al. Связь между IgM вируса простого герпеса и уровнями бета-амилоида в плазме. PLoS One . 2011; 6 (12): e29480.

25. Считывающая головка B, Haure-Mirande JV, Funk CC, et al. Многоуровневый анализ независимых когорт пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживает нарушение молекулярных, генетических и клинических сетей вирусом герпеса человека. Нейрон . 2018; 99 (1): 64-82.e7.

26. Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, et al. Амилоидный бета-белок, связанный с болезнью Альцгеймера, представляет собой антимикробный пептид. PLoS One . 2010; 5 (3): e9505.

27.Кумар Д.К., Чой С.Х., Вашикоски К.Дж. и др. Пептид амилоид-β защищает от микробной инфекции у мышей и червей на моделях болезни Альцгеймера. Sci Transl Med . 2016; 8 (340): 340ra72.

28. Возняк М.А., Фрост А.Л., Престон С.М., Ицхаки РФ. Противовирусные препараты снижают образование ключевых молекул болезни Альцгеймера в культурах клеток, остро инфицированных вирусом простого герпеса типа 1. PLoS One . 2011; 6 (10): e25152.

29.Возняк М.А., Фрост А.Л., Ицхаки РФ. Ингибитор геликазы-примазы BAY 57-1293 снижает количество молекул, связанных с болезнью Альцгеймера, индуцированных вирусом простого герпеса типа 1. Antiviral Res . 2013; 99 (3): 401-404.

30. Возняк М.А., Ицхаки РФ. Внутривенный иммуноглобулин снижает образование β-амилоида и аномального тау-белка, вызванного вирусом простого герпеса типа 1. J Neuroimmunol . 2013; 257 (1-2): 7-12.

31. Tzeng NS, Chung CH, Lin FH, et al.Противогерпетические препараты и снижение риска деменции у пациентов с инфекциями вируса простого герпеса — общенациональное популяционное когортное исследование на Тайване. Нейротерапия . 2018; 15 (2): 417-429.

Безопасность и эффективность амплитудно-модулированных радиочастотных электромагнитных полей при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме

4open 2021, 4 , 3

Исследовательская статья

Безопасность и эффективность амплитудно-модулированных радиочастотных электромагнитных полей при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме

Артур В.Blackstock ^{1 , 2} , Эл Б. Бенсон ³ , Масатоши Кудо ⁴ , Уго Хименес ^{2 , 5} , Прия Ф. Ачари ^{2 , 5} , Каллум МакГрат ^{2 , 5} , Фолькер Кирхнер ⁶ , Линн И. Вагнер ^{2 , 7} , Натаниэль С. О’Коннелл ^{2 , 8} , Кэти Уолкер ² , Валери К. Паше ⁹ , Ральф Д’Агостино младший ^{2 , 8} , Александр Барбо ¹⁰ и Борис Паше ^{2 , 5 , 9 , 10 *}

¹ Отделение радиационной онкологии, Баптистский медицинский центр Уэйк Форест, Уинстон-Салем, Северная Каролина 27157, США
² Баптистский комплексный онкологический центр Уэйк Форест, Уинстон-Салем, Северная Каролина 27157, США
³ Отделение гематологии / онкологии, Северо-западная медицинская группа, Чикаго, Иллинойс 60611, США
⁴ Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, медицинский факультет Университета Киндай, Осака 577-8502, Япония
⁵ Отделение биологии рака, Баптистский медицинский центр Уэйк Форест, Уинстон-Салем, Северная Каролина 27157, США
⁶ Онкологический центр Женолье, Женолье 1272, Швейцария
⁷ Департамент социальных наук и политики здравоохранения, Служба здравоохранения Университета Уэйк-Форест, Уинстон-Салем, Северная Каролина 27157, США
⁸ Отдел биостатистики и науки о данных, Баптистский медицинский центр Уэйк Форест, Уинстон-Салем, Северная Каролина 27157, США
⁹ TheraBionic Inc., Уинстон-Салем, NC 27106, США
¹⁰ TheraBionic GmbH, Эттлинген 76275, Германия

^* Автор для переписки: [email protected]

Поступило: 23 июнь 2021 г.
Принято: 2 июль 2021 г.

Аннотация

Значение : Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является третьей по значимости причиной смерти от рака во всем мире. Несмотря на недавнее одобрение нескольких новых агентов, для большинства пациентов долгосрочный контроль болезни остается труднодостижимым.Введение радиочастотных (РЧ) электромагнитных полей (ЭМП) с частотой 27,12 МГц с помощью ложкообразной антенны (устройство TheraBionic P1), помещенной на переднюю часть языка, приводит к системной доставке низких и безопасных уровней РЧ ЭМП от головы до пят. .

Цель : сообщить об исходах лечения и побочных эффектах, связанных с лечением устройством TheraBionic P1, по сравнению с подходящим историческим плацебо и активно лечившимся контролем.

Дизайн : Объединенная серия случаев в сравнении с историческими контрольными случаями.

Участники : Пациенты с поздней стадией ГЦК, получающие это лечение, 18 реальных пациентов и 41 пациент из ранее описанного исследования фазы II. Исторический контроль из ранее проведенных клинических испытаний.

Вмешательства : трехчасовое ежедневное лечение устройством TheraBionic P1 по сравнению со стандартом лечения, полученным историческим контролем в ранее проведенных испытаниях.

Основные исходы и меры : Общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования, частота ответа и нежелательные явления у комбинированных объединенных пациентов и в соответствующих подгруппах, сопоставимых с историческими контрольными группами.

Результаты : В объединенной группе лечения медиана ОВ пациентов с болезнью Чайлд-Пью ( n = 32) составила 10,36 (95% ДИ 5,42–14,07) месяцев, 4,44 (95% ДИ 1,64–7,13) месяца. для пациентов с болезнью Чайлд-Пью ( n = 25) и 1,99 (95% ДИ 0,76–3,22) месяца для пациентов с болезнью Чайлд-Пью C ( n = 2). Медиана OS для пациентов по шкале Чайлд-Пью A была на 2,62 (33,9%) месяца больше, чем OS в 7,74 месяца для сопоставимых контрольных групп в прошлом ( p = 0.036). Медиана ОВ 4,73 (95% ДИ 1,18–8,28) месяцев для пациентов группы B по классификации Чайлд-Пью, получающих устройство TheraBionic P1 в качестве терапии первой линии, немного выше, чем медиана ОС 4,6 месяцев для исторической контрольной группы, получавшей сорафениб в качестве терапии первой линии. Пациенты, использующие устройство, сообщали только о мукозите 1 степени и утомляемости, даже среди пациентов B и C по шкале Чайлд-Пью. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за побочных эффектов.

Выводы и актуальность : Лечение запущенного ГЦК с помощью устройства TheraBionic P1 хорошо переносится даже пациентами с тяжелым нарушением функции печени и приводит к повышению общей выживаемости по сравнению с исторической контрольной группой без каких-либо значительных побочных эффектов даже после многих лет лечения. непрерывное лечение.Этот метод лечения, по-видимому, хорошо подходит для пациентов, которые потерпели неудачу или не переносят одобренные в настоящее время методы лечения.

Ключевые слова: TheraBionic / Гепатоцеллюлярная карцинома / Амплитудно-модулированная / Радиочастота / Электромагнитные поля / Сорафениб / AM RF EMF

© A.W. Blackstock et al., Опубликовано EDP Sciences, 2021

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (https: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /), что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Введение

Первичный рак печени — вторая ведущая причина смерти от рака во всем мире. В 2020 г. было зарегистрировано 905 677 новых случаев и 830 180 случаев смерти от рака печени в 2020 г. [1]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее распространенным типом рака печени, на который приходится примерно 75% всех случаев рака печени во всем мире [2]. Несмотря на то, что сфера лечения расширенного лечения ГЦК быстро изменилась за последние несколько лет с утверждением нескольких новых лекарственных препаратов [3–6], ни одно из этих методов лечения не является лечебным.Практически все пациенты с прогрессирующим ГЦК в конечном итоге станут неизлечимыми, большинство из-за нарушения функции печени, что исключает использование большинства доступных в настоящее время методов лечения. Действительно, только один препарат (ниволумаб) в настоящее время рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени, например, Чайлд-Пью B8 или B9 (Руководство NCCN по гепатобилиарной системе, версия 1.2021, март 2021 г.), а реальные данные показывают, что средняя выживаемость пациентов Прием ниволумаба после неэффективности Сорафениба составляет всего 7 недель [7].Следовательно, прогноз ГЦК остается плохим, а долгосрочный контроль над заболеванием труднодостижим для большинства пациентов.

Системное лечение рака низкими и безопасными уровнями радиочастотных электромагнитных полей 27,12 МГц — это новый подход к лечению, который показал противоопухолевую активность при нескольких типах опухолей, включая запущенную ГЦК [8, 9]. In vitro и in vivo эксперименты продемонстрировали, что последовательная амплитудная модуляция несущей частоты 27,12 МГц на специфичных для опухоли частотах, идентифицированных у пациентов и варьирующихся от 0.От 1 Гц до 150 кГц [8] блокирует рост опухолей HCC и приводит к дифференцировке опухолевых клеток в рубцовую ткань [10, 11]. HCC-специфические частоты оказывают антипролиферативное действие как на гепатит B, так и на гепатит B отрицательные HCC клетки и активируют потенциал-зависимые кальциевые каналы Cav3.2 T-типа (VGCC), что приводит к временному притоку кальция и активации инозитола-1,4,5 -трисфосфат-диацилглицерин (IP3 / DAG) сигнальный путь [10]. Портативное радиочастотное излучающее устройство с батарейным питанием, подключенное к коаксиальному кабелю, заканчивающемуся антенной в форме ложки, расположенной на передней части языка пациента, передает специфические для ГЦК частоты всему телу пациента.В результате удельный коэффициент поглощения (SAR) для всего тела составляет 0,2–1 мВт / кг с пиковым пространственным значением SAR для 1 г 146–352 мВт / кг [10]. Лечение назначают трижды в день в течение часа. Этот подход был разработан для целенаправленного системного лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы, поскольку он проявляет свою противораковую активность по всему телу и не влияет на неопухолевые клетки [10, 11].

Устройство TheraBionic получило одобрение европейских регулирующих органов в 2018 году как медицинское устройство с низким уровнем риска класса IIa в соответствии с Директивами по медицинским устройствам (MDD) 92/42 / EEC и нормативными требованиями системы менеджмента качества ISO 1345: 2016 для медицинских устройств [12].Устройства класса IIa относятся к категории низкого и среднего риска и включают слуховые аппараты и хирургические перчатки, а устройство TheraBionic было одобрено с учетом MDD 92/42 / EEC MEDIC DEVice Documents (MEDDEV) 2.7 / 1 rev. 4 Приложение 8 об изделиях для неудовлетворенных медицинских нужд. Устройство TheraBionic получило от FDA звание «прорыв» в 2019 году.

Здесь мы приводим реальные данные о 18 пациентах с прогрессирующим ГЦК, которые лечились с помощью устройства TheraBionic P1. Мы также сообщаем о комбинированном анализе ранее опубликованных данных с реальными данными, касающимися общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, скорости ответа и симптомов, оцениваемых пациентом.

Методы

Это исследование было одобрено Наблюдательным советом Баптистского центра комплексного онкологического центра Уэйк Форест (IRB # 00074844). В этот анализ были включены все пациенты, которые получали лечение с помощью устройства TheraBionic, запрограммированного на определенные частоты ГЦК и для которых были доступны регистрационные формы устройства TheraBionic (TDRF). В исследование фазы I / II был включен 41 пациент из одного центра [9]. 18 пациентов, описанных в этом отчете, были из нескольких центров.Критериями исключения для исследования фазы I / II были метастазы в головной мозг, функция печени по шкале Чайлд-Пью, трансплантация печени в анамнезе, стабильное заболевание или реакция на предшествующее лечение и беременность. Критерии исключения для пациентов из сострадательного использования были такими же, за исключением того, что допускались пациенты с болезнью Чайлд-Пью.

Данные о выживаемости и симптомах, оцененных пациентами в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI) (CTCAE), были извлечены из исследования I / II фазы TheraBionic [9], а также из форм отчета о болезни (CRF) и из TDRF для пациентов. кто получал лечение с помощью устройства TheraBionic в рамках технико-экономического обоснования [8], при использовании из соображений сострадания или после одобрения CE.В TDRFs фиксируется та же информация, что и в исследовании фазы I / II, включая демографические данные, историю предшествующего лечения, лабораторные результаты функции печени, асцит, энцефалопатию, целевые поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1 и mRECIST, статус работоспособности, историю гепатита, симптомы. до лечения, симптомы во время лечения с использованием критериев NCI CTCAE и нежелательные явления, связанные с устройством. Симптомы, оцененные пациентом, оценивались до начала лечения TheraBionic и при каждом последующем посещении во время лечения с использованием NCI CTCAE версии 3 для исследования фазы I / II и версии 5 для реальных пациентов.Повторные посещения планировались каждые два месяца, чаще при наличии клинических показаний. Оценка ответа проводилась с использованием критериев RECIST [13] для исследования фазы I / II и пересмотренных критериев RECIST (версия 1.1) [14] для реальных пациентов. Лучший общий ответ должен был быть подтвержден в течение двух месяцев.

Методы анализа выживаемости использовались для сравнения показателей выживаемости среди пациентов A, B и C по шкале Чайлд-Пью. Кривые Каплана-Мейера были построены, и сравнения были выполнены с использованием лог-рангового критерия.Кроме того, среднее время выживания было оценено с 95% доверительным интервалом для различных групп интересов с использованием моделей анализа выживаемости. Среднее время до события (т.е. смерть или прогрессирование) сравнивали с историческими медианными значениями с использованием знаковых ранговых критериев Уилкоксона. Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.4. Практически все рандомизированные исследования распространенного ГЦК за последнее десятилетие включали только пациентов с болезнью Чайлд-Пью. Следовательно, надежные данные об общей выживаемости из хорошо контролируемых рандомизированных исследований, включающих группу плацебо, доступны только для этой подгруппы пациентов.Поэтому мы решили сравнить общую выживаемость пациентов с болезнью Чайлд-Пью, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic ( n = 32), с общей выживаемостью группы плацебо из всех рандомизированных исследований с группой плацебо, опубликованных до 2019 г. которые включают два исследования, посвященных терапии первой линии, и девять исследований, посвященных терапии второй линии [15]. Включение исследований как первой, так и второй линии оправдано тем фактом, что 13 (40,6%) из 32 пациентов по шкале Чайлд-Пью, получавших устройство TheraBionic, получали по крайней мере одну линию системной терапии до начала лечения с помощью устройства.Трое (9,4%) пациентов получали как минимум два различных системных метода лечения до начала лечения с помощью устройства TheraBionic. Период времени, в течение которого проводились эти исследования, также совпадает с периодом проведения фазы I / II исследования и лечения пациентов на основе сострадания. Объединенная общая медиана группы плацебо этих исследований сравнивалась с медианой TheraBionic с использованием знакового рангового критерия Вилкоксона.

Чтобы изучить сравнение TheraBionic с другими активными методами лечения, мы использовали следующий исследовательский подход, который генерирует показатель, аналогичный доверительному интервалу разницы между курсами лечения.

Мы проверили наблюдаемые медианные значения из данных TheraBionic, используя знаковый ранг Вилкоксона, в сравнении с различными потенциальными медианными значениями активного компаратора. Как только мы обнаружили первый средний уровень, который был статистически значимо ниже, чем наблюдаемая медиана TheraBionic, используя этот статистический тест, мы затем сравнили этот средний уровень с наблюдаемым объединенным медианным значением, которое было доступно из опубликованной литературы. Разница между этими двумя значениями считалась доверительным интервалом различия в лечении, например, если наблюдаемая медиана TheraBionic составляла 10.4 месяца, а медиана опубликованной литературы составляла 11,1 месяца, и первое значение, которое можно было отклонить, составляло 8,1 месяца, тогда доверительный интервал разницы в лечении составил бы 3 месяца (11,1–8,1). Это предполагает, что среднее значение TheraBionic может быть на целых 3 месяца ниже, чем опубликованное медианное значение, но не более этого значения.

Мы обобщили данные о нежелательных явлениях (НЯ) у пациентов в рамках текущего исследования ( n = 18) и ранее проведенного исследования фазы I / II ( n = 42).Для каждого исследования, как по отдельности, так и в сочетании, мы суммируем частоту возникновения НЯ каждой степени индивидуально, НЯ любой степени и НЯ 3 и 4 степени. Для каждой сводной таблицы мы представляем частоту возникновения НЯ у пациентов с учетом максимальной степени тяжести после исходного уровня и подхода с поправкой на исходный уровень, предложенного Basch et al. [16]. Следуя последнему подходу, НЯ с поправкой на исходный уровень рассчитываются для каждого НЯ таким образом, что если максимальная степень НЯ пациента после исходной оценки меньше или равна их исходному НЯ, их скорректированная оценка НЯ равна 0.В противном случае, если АЕ максимальной степени пациента больше, чем их исходное АЕ, их скорректированная оценка АЕ равна их АЕ максимальной степени. Кроме того, мы сравниваем НЯ, испытываемые пациентами в исследовании фазы I / II ( n = 42), с НЯ, зарегистрированными в двух исследованиях Сорафениба [2, 3]. В частности, для каждого перекрывающегося НЯ, испытанного как в исследовании TheraBionic фазы I / II, так и в исследованиях Сорафениба, мы сравниваем статистически с использованием точного критерия Фишера.

Первичные данные были проанализированы независимо следующими авторами, H.J., P.A., C.M., V.K.P. и B.P. и занесены в таблицу в формате Excel. Анализ данных с целью изучения данных о времени до события (т.е. выживаемости или прогрессии) был проведен одним автором (R.D. Jr.) с использованием процедуры жизненного тестирования SAS ProcSAS версии 9.4.

Результатов

Реальные данные

В таблице 1 показаны демографические данные 18 реальных пациентов, которые включают всех пациентов из реестра TheraBionic с диагнозом поздней стадии ГЦК, которые получали лечение с частотой, специфичной для ГЦК.Средний возраст составлял 71 год. Пятнадцать (83,3%) пациентов были мужчинами. Статус работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) варьировался от 1 до 3. У двенадцати пациентов была функция Чайлд-Пью А, у четырех пациентов — Чайлд-Пью В, и у двух пациентов была функция печени по шкале Чайлд-Пью. У половины пациентов уровень альфа-фетопротеина (AFP) в сыворотке крови превышал 400 нг / мл. У пятнадцати (83,3%) пациентов наблюдались признаки прогрессирования заболевания, и все пациенты, кроме одного, получали по крайней мере одну системную терапию до начала лечения с помощью устройства TheraBionic.В таблице 2 представлены процедуры, полученные до лечения с помощью устройства TheraBionic. Сорафениб был наиболее часто применяемой противоопухолевой терапией 14 (77,8%) пациентами. В дополнение к 17 пациентам, которые получили 1 системную терапию, трое получили 2 системные терапии, один 4 — системные терапии и один 6 — системные терапии до начала лечения с помощью устройства TheraBionic. Опубликованы клинические данные 41 пациента из фазы I / II [9].

Таблица 1

Исходные характеристики реальных пациентов.Демографические данные 18 реальных пациентов из реестра TheraBionic. Всем пациентам был поставлен диагноз поздней стадии ГЦК, и они получали лечение с частотой, специфичной для ГЦК.

Таблица 2

Лечение, полученное реальными пациентами до лечения с помощью устройства TheraBionic. В таблице указано количество пациентов, получавших системное и локорегиональное лечение до лечения с помощью устройства TheraBionic.

С датой окончания 7 июня 2021 года, один пациент жив и получает однократное лечение с помощью устройства TheraBionic.Остальные пациенты истекли. Средняя общая выживаемость этих пациентов составляет 6,67 (95% ДИ 4,44–9,50) месяцев, что идентично медиане общей выживаемости (ОВ) в 6,7 (95% ДИ 3,0–10,2) месяцев, включенных в ранее опубликованные фазы I / II. исследование [9]. У двух (11,1%) из 18 пациентов был частичный ответ (ЧО), оцененный по критериям RECIST, частота ЧО была аналогична 9,8%, наблюдаемой в исследовании фазы I / II.

Общая выживаемость

В этот анализ были включены 59 пациентов, получавших терапию TheraBionic.Средняя общая выживаемость составила 6,72 (95% ДИ 4,53–9,53) месяцев. Средняя общая выживаемость в группе А по Чайлд-Пью ( n = 32) составила 10,36 (95% ДИ 5,42–14,07) месяцев. Средняя общая выживаемость в группе Чайлд-Пью B ( n = 25) составила 4,44 (95% ДИ 1,64–7,13) месяца. Медиана ОВ в группе С по шкале Чайлд-Пью ( n = 2) составила 1,99 (95% ДИ 0,76–3,22) месяца. Общая выживаемость сравнивалась между этими тремя группами (Чайлд-Пью A, B и C) с использованием лог-рангового критерия, и было обнаружено, что она значительно различается ( p = 0.0007). Тест Log-Rank ( p = 0,0007), тест Вилкоксона ( p = 0,0027) и тест -2 Log (отношение правдоподобия) ( p <0,0001), выполненные с использованием Proc Lifetest в SAS, все показали, что существует статистически значимое различие в распределении выживаемости между тремя группами (Рисунок 1 - Кривые выживаемости, сравнивающие ОС (в месяцах) среди пациентов A, B и C по шкале Чайлд-Пью), продолжительность процедуры жизненного теста, месяцев OS).

Рисунок 1 Кривые выживаемости пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.ОВ 59 пациентов, получавших лечение устройством TheraBionic, стратифицированное по статусу Чайлд-Пью (A / B / C).

Для этого теста наблюдаемая медиана выживаемости для группы TheraBionic составляла 10,36 месяцев. Эта оценка была основана на использовании общего времени выживания 15,3 месяца для пациента, который был жив на 7 июня 2021 г. Используя этот подход, мы сравнили медианное значение (10,36) со значением 7,74 на основе расчета средневзвешенного значения (веса на основе от размера выборки) медиан, представленных в метаанализе.При использовании этого подхода статистическая величина знакового ранга (из критерия знакового ранга Уилкоксона) была равна 116 ( p = 0,028). Мы повторили этот тест, сравнивая медианное значение (10,36) со значением 7,61 месяца на основе объединения медиан из метаанализа в виде простого среднего медиан (т. Е. Взвешивания каждого исследования в равной степени независимо от размера выборки). Для этого сравнения статистика знакового рангового теста составила 120 ( p = 0,022). Таким образом, медиана ОС пациентов с прогрессирующим ГЦК и функцией печени по шкале Чайлд-Пью, получающих лечение с помощью устройства TheraBionic, составляет 33.На 9% больше, чем медиана ОВ в группе плацебо из этих 11 рандомизированных исследований (7,74 месяца). Важно отметить, что несколько пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic, получили более одной линии системной терапии до лечения с помощью устройства TheraBionic. Этот анализ был повторен после удаления исследования REACH-2 [4], в которое были включены только пациенты с исходным уровнем альфа-фетопротеина (AFP) не менее 400 нг / мл, подгруппа пациентов с худшим прогнозом. Медиана ОВ пациентов по шкале Чайлд-Пью, получавших TheraBionic, составила 2.На 6 (33,5%) месяцев больше, чем 7,76-месячное средневзвешенное значение медианы из десяти исследований ( p = 0,0306).

Чтобы определить, не влияли ли на выживаемость дополнительные противоопухолевые методы лечения, применяемые одновременно с устройством TheraBionic у 5 (15,6%) из 32 пациентов группы А по шкале Чайлд-Пью, мы провели два дополнительных анализа. Во-первых, мы сравнили медианную ОС пациентов группы А по шкале Чайлд-Пью, включенных в исследование I / II фазы TheraBionic, с группой плацебо исследований SHARP [17] и азиатско-тихоокеанских [18] исследований Sorafenib.Последние два исследования были проведены в то же время, что и исследование фазы I / II TheraBionic. В частности, набор пациентов для исследования SHARP, азиатско-тихоокеанского исследования Sorafenib и исследования TheraBionic фазы I / II происходил в период с марта 2005 г. по апрель 2006 г., с сентября 2005 г. по январь 2007 г. и с октября 2005 г. по июль 2007 г., соответственно. Таким образом, регистрация во всех трех исследованиях произошла до утверждения сорафениба регулирующими органами. Это также означает, что большинство пациентов из группы плацебо исследований SHARP и азиатско-тихоокеанского сорафениба или исследования фазы I / II TheraBionic не имели доступа к какой-либо терапии с известным влиянием на общую выживаемость.Средняя выживаемость 11,8 месяцев у пациентов по шкале Чайлд-Пью А из исследования TheraBionic фазы I / II была на 4,64 (64,8%) месяца больше, чем ОС в 7,16 месяцев на основе объединенной оценочной медианы SHARP ( n = 602) и азиатских — Тихоокеанские исследования ( n = 271). Разница была статистически значимой ( p = 0,0375). Во-вторых, мы сравнили медианную ОС всех пациентов группы А по шкале Чайлд-Пью, которые получали терапию TheraBionic одним способом до смерти или цензуры, с медианной ОС всех пациентов, получавших плацебо класса А по шкале Чайлд-Пью, участвовавших в одиннадцати исследованиях, описанных выше.Медиана ОВ пациентов из группы Чайлд-Пью, получавших терапию препаратом TheraBionic, составила 11,21 (95% ДИ 4,6–24,9) месяца, т. Е. На 3,47 (44,8%) месяцев больше, чем 7,74 месяца, объединенные оценочные медианы групп плацебо из 11 исследований (). p = 0,0438).

Когда мы провели исследовательский анализ для определения нижнего предела доверительного интервала разницы в лечении между TheraBionic и группами лечения в четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, которые привели к одобрению сорафениба, регорафениба и кабозантиниба, i.Например, исследования SHARP [17] и азиатско-тихоокеанского (AP) [18] сорафениба, исследование Regorafenib RESORCE [19] и исследование кабозантиниба CELESTIAL [3], мы определили, что этот запас составляет 1,9 месяца. Наблюдаемая медиана ОВ для исследований TheraBionic и SHARP / AP / RESORCE / CELESTIAL составила 10,36 и 10,0 месяцев соответственно. Другими словами, основываясь на этих данных, мы можем отклонить гипотезу о том, что медиана ОС у пациентов с TheraBionic составляет 8,1 месяца (или ниже), в пользу альтернативы, согласно которой медиана ОС выше 8.1 месяц ( p <0,05), предполагая, что медиана TheraBionic будет не более чем на 1,9 месяца (10,0–8,1 = 1,9 месяца) ниже, чем наблюдаемая объединенная медиана ОС в активных группах SHARP / AP / RESORCE / CELESTIAL. исследования. Следует отметить, что наблюдаемая ОС в группе TheraBionic (10,36 месяцев) выше, чем объединенная медианная оценка ОС из исследований SHARP / AP / RESORCE / CELESTIAL (10,0 месяцев), поэтому по мере сбора большего количества данных мы ожидаем, что доверительный интервал разницы в лечении станет меньше.

Выявив преимущество выживаемости у пациентов с болезнью Чайлд-Пью A, которое было сопоставимо с тремя одобренными ингибиторами тирозинкиназы (TKI), мы попытались оценить влияние терапии TheraBionic на пациентов с болезнью Чайлд-Пью B. Мы сравнили наблюдаемую медианную ОС у пациентов первой линии по шкале Чайлд-Пью в группе TheraBionic ( n = 20) с опубликованными значениями медианы выживаемости в метаанализе сорафениба в качестве терапии первой линии у пациентов с продвинутой стадией болезни по шкале Чайлд- Pugh B HCC [20].Этот метаанализ включает анализ подмножества Чайлд-Пью B [21] исследования фазы II сорафениба у пациентов с А и В по Чайлд-Пью у 137 пациентов [22]. В этих сравнениях использовался знаковый ранговый критерий Уилкоксона. Для этого теста наблюдаемая медиана OS для группы TheraBionic составляла 4,73 месяца, а расчетная медиана OS по метаанализу — 4,6 месяца. Статистический ранг со знаком был равен 17 ( p = 0,55). Этот тест предполагает, что медиана ОВ в группе TheraBionic сравнима с таковой, наблюдаемой среди пациентов группы B по классификации Чайлд-Пью, получающих сорафениб.Наблюдаемая медиана в группе TheraBionic выше, чем в группе сорафениба, и тест Signed Rank предполагает, что эти две группы очень сопоставимы. Тест Знака, сравнивающий данные TheraBionic со средним значением 4,6, имел статистику теста 0 ( p = 1,0), предполагая, что ровно половина пациентов TheraBionic имела время выживания более 4,6 месяцев, а половина — менее 4,6. месяцы. Межквартильный диапазон продолжительности жизни в группе TheraBionic составлял от 1,41 до 8 месяцев.91 мес. Таким образом, медиана ОС пациентов с распространенным ГЦК и болезнью Чайлд-Пью B, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic (4,73 месяца) в качестве терапии первой линии, была сопоставима со средней ОС пациентов с распространенной ГЦК и функцией печени B по шкале Чайлд-Пью. которые получали Сорафениб в качестве терапии первой линии. В настоящее время не существует одобренных системных методов лечения пациентов с классом Чайлд-Пью, что затрудняет любой статистический анализ. Два пациента с C10 и C11 по Чайлд-Пью, соответственно, получали лечение с помощью устройства TheraBionic.Важно отметить, что ни у одного из них не было побочных эффектов, связанных с лечением.

Время прогрессировать

Время до радиологического прогрессирования (ВДП) у 20 пациентов группы А по шкале Чайлд-Пью из исследования I / II фазы TheraBionic составило 3,9 (95% ДИ 1,8–5,3) месяца. Это на 1,38 (54%) месяца больше, чем объединенные оценочные медианы (с учетом размера выборки исследования) для SHARP и Азиатско-Тихоокеанского плацебо TTP (2,52 месяца) ( p = 0,0153). ВДП для 12 реальных пациентов по шкале Чайлд-Пью А было 4.35 (95% ДИ 3,40–18,95) месяцев. ВДП для всех пациентов с системой TheraBionic по шкале Чайлд-Пью составляла 4,25 (95% ДИ 3,10–5,30) месяца, что на 1,93 (90,6%) месяца больше, чем ВДП на 2,32 (95% ДИ 1,4–3,0) месяца у девяти из 11 рандомизированных пациентов. плацебо-исследования, для которых была доступна ТТП [15].

Скорость отклика

Шесть (10,2%) из 59 пациентов, получавших лечение устройством TheraBionic, имели частичный ответ в соответствии с критериями RECIST, четыре (9,8%) в исследовании фазы I / II и два (11,1%) реальных пациента.У пяти из этих пациентов была болезнь Чайлд-Пью A (4 A5, 1 A6) и одна болезнь Чайлд-Пью B9. У пяти из них были радиологические доказательства прогрессирования заболевания, а четверо из них получали системную терапию до лечения с помощью устройства TheraBionic. Три пациента были инфицированы гепатитом С. У двух пациентов уровень АФП был равен или превышал 400 нг / мл. Медиана ОВ у этих 6 пациентов составила 43,5 месяца (95% ДИ 10,8–73,1) месяца. Когда анализ ограничивался пациентами класса А по шкале Чайлд-Пью, медиана ОВ составляла 52,3 (13,6–73.1). Только один из этих шести пациентов получил дополнительную системную терапию после начала лечения с помощью устройства TheraBionic.

Неблагоприятные события

В таблицах 3–8 представлены сводные данные для НЯ каждой степени, НЯ любой степени и НЯ 3 или 4 степени, как описано выше для объединенных данных (реальный мир + фаза I / II), только для реальных пациентов, фаза I / Пациенты II проходят исследование соответственно, и только пациенты класса А по шкале Чайлд-Пью. НЯ сравнивались с таковыми из исследований SHARP и азиатско-тихоокеанского сорафениба, в которых использовался тот же инструмент отчетности по НЯ.

Таблица 3 Обзор нежелательных явлений

— текущее исследование + фаза I / II ( n = 59). Нежелательные явления, о которых сообщалось по шкале NCI CTCAE, у всех пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.

В таблице 3 перечислены НЯ, о которых сообщили 59 пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic. В таблице 4 описаны НЯ, о которых сообщили 18 реальных пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic. В таблице 5 перечислены НЯ, о которых сообщалось в ходе исследования фазы I / II TheraBionic.В таблице 6 представлены НЯ, о которых сообщили пациенты группы А по шкале Чайлд-Пью, получавшие лечение с помощью устройства TheraBionic. В таблице 7 представлено сравнение показателей заболеваемости болями в животе, анорексии, диареи, утомляемости, синдромом кистей и стоп и тошнотой любой степени в сравнении между показателями, наблюдаемыми среди пациентов, получающих лечение с помощью устройства TheraBionic, и каждого испытания Сорафениба. Для статистического сравнения использовались точные тесты Фишера.

Таблица 4 Сводка по

нежелательным явлениям — пациенты из реального мира в текущем исследовании ( n = 18).Нежелательные явления, о которых сообщает NCI по степени CTCAE, у реальных пациентов, получающих лечение с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 5 Сводка по

нежелательным явлениям — исследование фазы I / II ( n = 41). Нежелательные явления, зарегистрированные по шкале NCI CTCAE у пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 6 Сводка по

нежелательным явлениям — только пациенты типа А по шкале Чайлд-Пью ( n = 32). Нежелательные явления, зарегистрированные NCI степени CTCAE у пациентов по шкале Чайлд-Пью, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 7

Частота нежелательных явлений любой степени по типу Чайлд-Пью. Нежелательные явления, зарегистрированные по типу Чайлд-Пью у пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic. Точный тест Фишера, используемый для статистического сравнения зарегистрированных случаев НЯ. Статистическая значимость частоты нежелательных явлений сообщается на уровне значимости 0,05.

Сравнивая частоту НЯ, вызванных Сорафенибом, с НЯ, испытанными в исследовании TheraBionic Phase I / II, мы обнаруживаем, что частота случаев диареи любой степени и синдрома кисти и стопы значительно ниже у пациентов в исследовании TheraBionic, чем в любом исследовании Сорафениба ( р <0.01 для всех сравнений). Кроме того, ни один из пациентов, получавших устройство TheraBionic, не сообщил об алопеции. Мы обнаружили значительно более низкий уровень заболеваемости анорексией у пациентов TheraBionic (1 пациент; 2%) по сравнению с исследованием SHARP (частота встречаемости 14%) ( p = 0,041) и незначительную разницу по сравнению с Азиатско-Тихоокеанским регионом. исследование (частота 13%) ( p = 0,081). Кроме того, мы не находим статистически значимой разницы между испытаниями с точки зрения частоты возникновения боли в животе любой степени, утомляемости или тошноты, хотя различия в частоте возникновения тошноты были незначительно значимыми ( p = 0.10 и 0,129), при этом частота в TheraBionic составляла 2% (1 пациент), по сравнению с 11% частотой тошноты, наблюдаемой в каждом исследовании Сорафениба. Однако, что касается специфической усталости и боли в животе, при оценке НЯ, скорректированных на исходном уровне, у пациентов фазы I / II исследования (Табл.3) мы не обнаружили случаев боли в животе и только 1 случай утомляемости, что свидетельствует о наличии этих НЯ. при их максимальной оценке уже существовали на исходном уровне. Хотя статистически это не сравнивается с исследованиями Сорафениба, поскольку данные НЯ, скорректированные на исходном уровне исследования Сорафениба, недоступны, в наших текущих данных ( n = 18), обобщенных в Таблице 4, мы обнаружили, что проявились только 4 НЯ, скорректированные на исходном уровне — 1 случай 1 степени. Анорексия, 1 случай кровотечения из ЖКТ 1 степени и 2 случая мукозита 1 степени.Все другие НЯ, представленные максимальной оценкой после базового уровня, существовали при исходной максимальной оценке. Мы суммировали и сравнили частоту НЯ любой степени по типу Чайлд-Пью (A против B против C), используя точный тест Фишера для НЯ максимальной степени (после базового уровня) и скорректированных по базовому уровню. Мы не обнаружили статистически значимой разницы между общей заболеваемостью НЯ или частотой каких-либо конкретных НЯ между типами Чайлд-Пью ни для максимальной степени, ни для скорректированной исходной частоты НЯ (при уровне значимости 0,05) (табл.8).

Таблица 8 Сводная информация о нежелательных явлениях

— Сравнение с исследованиями сорафениба. Нежелательные явления, о которых сообщили пациенты фазы I / II исследования, получавшие лечение устройством TheraBionic или сорафенибом (SHARP / Азиатско-Тихоокеанский регион). Статистическая значимость частоты нежелательных явлений сообщается на уровне значимости 0,05.

В целом по объединенным данным (суммированным в Таблице 7) мы находим, что общая частота НЯ любой степени составляет 78% (аналогично исследованиям Сорафениба с общей частотой НЯ любой степени около 80%), хотя только 17 % — НЯ 3 или 4 степени.При оценке НЯ, скорректированных на исходном уровне, частота НЯ любой степени, скорректированных на исходном уровне, составляет 27%, что означает, что только 27% пациентов имеют НЯ более высокой степени, чем те, которые уже были на исходном уровне. Среди них только 8% (5 пациентов) испытали НЯ 3 или 4 степени с поправкой на исходный уровень.

Обсуждение

Реальные данные, представленные в этом отчете, подтверждают терапевтическую активность устройства TheraBionic, выявленную в ранее опубликованном исследовании фазы I / II. Два (11,1%) из 18 реальных пациентов имели PR, что почти идентично исследованию фазы I / II, в котором четыре (9.8%) из 41 пациента имели ПР. Для сравнения, в исследованиях SHARP и Азиатско-Тихоокеанского региона было только 2/299 (0,67%) и 5/150 (3,33%) PR соответственно. Медиана ОВ шести (10,2%) пациентов A и B по шкале Чайлд-Пью с PR при лечении с помощью устройства TheraBionic составила 43,5 месяца. У пяти (15,6%) из 32 пациентов с ПР по шкале Чайлд-Пью медиана ОВ составила 52,3 месяца. Следовательно, PR, вызванный TheraBionic, по-видимому, является предиктором долгосрочной выживаемости. Частоты, специфичные для ГЦК, демонстрируют выраженный ингибирующий эффект на раковые стволовые клетки, что может объяснить исключительно длительный терапевтический ответ, наблюдаемый у этих пациентов [10].Следует отметить, что один PR произошел у пациента с болезнью Чайлд-Пью B9, что указывает на то, что тяжелое заболевание печени не влияет на противоопухолевую активность устройства TheraBionic у таких пациентов.

Затем мы оценили, дает ли лечение устройством TheraBionic преимущество в выживаемости для пациентов с Чайлд Пью А и Чайлд Пью Б, соответственно. Мы обнаружили, что медиана ОС пациентов типа А по шкале Чайлд-Пью значительно больше, чем медиана ОС плацебо в сопоставленных исследованиях. Медиана ОВ пациентов группы A TheraBionic I / II по шкале Чайлд-Пью составляла 4.На 64 (64,8%) месяца больше, чем средневзвешенное значение для групп плацебо SHARP и Азиатско-Тихоокеанского региона. Медиана ОВ всех пациентов по шкале Чайлд-Пью А, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic, была на 2,62 (33,9%) месяца больше, чем 7,74-месячное средневзвешенное значение медианы ОВ из одиннадцати исследований первой и второй линий. Когда анализ был ограничен пациентами класса А по шкале Чайлд-Пью, которые не получали никакой дополнительной противоопухолевой терапии после начала лечения с помощью устройства TheraBionic, медиана ОВ составляла 11.2 месяца, что указывает на то, что дополнительные противоопухолевые методы лечения не оказали заметного влияния на выживаемость, обеспечиваемую устройством TheraBionic. Сорафениб — единственный ИТИ, рекомендованный руководящими принципами NCCN для лечения болезни Чайлд-Пью. Лечение пациентов группы B по шкале Чайлд-Пью с помощью устройства TheraBionic в качестве терапии первой линии привело к увеличению выживаемости, аналогичному таковому сорафениба, в той же группе пациентов, у значительной части пациентов с распространенным ГЦК с ограниченными терапевтическими возможностями.

Показав статистически значимое преимущество выживаемости, сопоставимое с величиной сорафениба у пациентов как по шкале Чайлд-Пью A, так и по шкале Чайлд-Пью B, мы попытались оценить симптомы, сообщаемые пациентами, с использованием той же шкалы, что и в SHARP и Азиатско-Тихоокеанском регионе. Исследования сорафениба. Ни один из пациентов не прекратил лечение с помощью устройства TheraBionic, хотя 27 (45,7%) имели болезнь Чайлд-Пью B или C, подгруппу пациентов с более низкой толерантностью к одобренным в настоящее время системным методам лечения.После корректировки исходного уровня единственными заметными НЯ, связанными с устройством TheraBionic, были преходящий мукозит 1 степени и утомляемость, которые не привели к прекращению лечения. Несоответствие между оценками CTCAE, оцененными клиницистами, и побочными эффектами, оцененными пациентами, хорошо задокументировано. Согласно предыдущим исследованиям, степень боли по шкале CTCAE, оцененная клиницистами, была на 14% ниже по сравнению с оценкой пациентов. Следовательно, возможно, что мы могли обнаружить более устойчивые улучшения в симптомах, связанных с заболеванием, с использованием показателей исходов, сообщаемых пациентами [23].

Таким образом, в этом отчете представлены доказательства вероятного улучшения выживаемости у пациентов с прогрессирующим ГЦК A и B по шкале Чайлд-Пью, использующих устройство TheraBionic, которое не связано с какими-либо побочными эффектами, приводящими к прекращению лечения, даже у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. . Этот подход к лечению становится новым терапевтическим вариантом для пациентов, которые потерпели неудачу или не переносят одобренные в настоящее время методы лечения, а также для пациентов с тяжелым нарушением функции печени, что исключает использование большинства одобренных в настоящее время методов лечения.Лечение с помощью устройства TheraBionic представляет собой таргетную системную терапию с низким уровнем риска, поскольку оно связано с доставкой радиочастотных электромагнитных полей на уровнях, значительно более низких, чем те, которые доставляются мобильными телефонами [10]. Наблюдаемое отсутствие значительных нежелательных явлений у тех, кто долгое время пользовался устройством, у пациентов, которые испытали PR, является еще одним доказательством его низкого риска и связанной с ним клинической пользы. В то время как рандомизированные исследования представляют собой золотой стандарт клинических испытаний, реальные доказательства и / или исследования в одной группе сравнивались с историческими контрольными данными для оценки безопасности и эффективности онкологических препаратов и устройств.В частности, пять онкологических препаратов получили одобрение FDA в период с 2017 по 2019 год на основе использования реальных данных [24]. Использование таких данных носит ознакомительный характер и рассматривается только для того, чтобы дополнительно охарактеризовать профиль риска: пользы нового метода лечения в контексте естественного течения заболевания и результатов лечения с помощью одобренных в настоящее время методов лечения. Результаты, представленные в этом отчете, оценивают риск: преимущество устройства TheraBionic по сравнению с естественным течением заболевания и лечением сорафенибом, первым TKI, одобренным для лечения прогрессирующего ГЦК, и единственным в настоящее время рекомендованным для использования у пациентов с болезнью Чайлд-Пью. Болезнь B7 согласно рекомендациям NCCN.В этом отчете представлены подтверждающие доказательства безопасности устройства ТераБионик, а также доказательства вероятной эффективности, сопоставимой с Сорафенибом при запущенном ГЦК. Этот новый терапевтический подход удовлетворяет неудовлетворенную потребность, поскольку пациенты, которые соответствуют критериям или выбирают TheraBionic, обычно не имеют права на альтернативные методы лечения или не желают их получать и, таким образом, не отказываются от эффективных альтернатив. Это особенно актуально для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, малоизученной группы пациентов.Данные, представленные в этом отчете, подтверждают возможность использования устройства TheraBionic у пациентов с прогрессирующим ГЦК в качестве последней линии терапии, которая является безопасной и обладает противоопухолевой активностью.

Это исследование имеет несколько ограничений, в основном небольшой размер выборки и систематическую ошибку отбора, присущую использованию исторических контрольных данных. Эти ограничения находятся в процессе устранения. В 2020 году FDA предоставило два отдельных исключения для исследуемых устройств (IDE) для дальнейшего изучения устройства TheraBionic при запущенной ГЦК.Одно исследование в одном центре в настоящее время оценивает безопасность и эффективность устройства TheraBionic в сочетании с Регорафенибом в качестве терапии второй линии для пациентов с распространенным ГЦК по шкале Чайлд-Пью (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04327700). Обоснование этой комбинации двоякое: (1) тот факт, что TKI и TheraBionic обладают дополнительными противоопухолевыми эффектами, поскольку они нацелены на разные пути при ГЦК [10], и (2) два пациента, которые из сострадания использовали TheraBionic вместе с TKI, испытали почти полное и долгосрочные ответы, об одном из которых недавно сообщалось [10].FDA предоставило еще одну IDE для многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования, сравнивающего TheraBionic с плацебо TheraBionic для лечения пациентов с прогрессирующим ГЦК по Чайлд-Пью A или Чайлд-Пью B, которые потерпели неудачу или не переносят по крайней мере две линии системных терапии (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04797884). В этом исследовании будет оцениваться безопасность и эффективность устройства TheraBionic в качестве терапии третьей линии при поздних стадиях ГЦК.

Номенклатура

AE: Неблагоприятные события

AFP: Альфа-фетопротеин

утра: С амплитудной модуляцией

BCLC: Барселона-Клиника рака печени

CACNA1H: Альфа-субъединица потенциалзависимого кальциевого канала 3.2

Cav3.2: Альфа-субъединица 3.2 потенциал-зависимого кальциевого канала

CE: Conformité européene (европейское соответствие)

CI: Доверительный интервал

CRF: Форма отчета по делу

CTCAE: Общие терминологические критерии для нежелательных явлений

ECOG: Восточная кооперативная онкологическая группа

EEC: Европейское Экономическое Сообщество

ЭДС: Электромагнитные поля

FDA: Управление по контролю за продуктами и лекарствами

GI: Желудочно-кишечный тракт

HCC: Гепатоцеллюлярная карцинома

IDE: Исключение для исследуемого устройства

IP3 / DAG: Инозитол-1,4,5-трифосфат диацилглицерин

ISO: Международная Организация Стандартизации

MDD: Директива по медицинскому оборудованию

МЕДДЕВ: ДОКУМЕНТЫ МЕДИЦИНСКОГО ПРИБОРА

мл: миллилитр

мРЕЦИСТ: Модифицированные критерии оценки ответа при солидных опухолях

нг: нанограмм

NCI: Национальный институт рака

NCCN: Национальная комплексная онкологическая сеть

ОС: Общая выживаемость

POD: Прогрессирование болезни

ПРО: Результаты, сообщаемые пациентом

ПР: Частичный ответ

PS: Статус производительности

РЕГИСТРАТОР: Критерии оценки ответа при солидных опухолях

ЗАПИСЬ 1.1: Критерии оценки ответа при солидных опухолях (версия 1.1)

РФ: Радиочастота

SIR: Селективное внутреннее излучение

TDRF: Регистрационная форма устройства TheraBionic

ТКИ: Ингибитор тирозинкиназы

TTP: Время прогрессировать

VGCC: Кальциевый канал, управляемый напряжением

Конфликт интересов

Александр Барбо владеет акциями TheraBionic Inc. и TheraBionic GmbH. Он является членом правления TheraBionic Inc.и со-генеральный директор TheraBionic GmbH.

Борис Паше владеет акциями компаний TheraBionic Inc. и TheraBionic GmbH. Он является председателем правления и генеральным директором TheraBionic Inc., а также со-генеральным директором TheraBionic GmbH. Он является старшим членом редакционного совета журнала Life Sciences-Medicine of 4open by EDP Sciences. Авторы по собственной инициативе предложили опубликовать рукопись в виде быстрой публикации с дополнительным онлайн-рецензированием рядом с выполненным рецензированием. Ни один автор не предпринял никаких действий, чтобы повлиять на стандартный процесс подачи и рецензирования, и все не сообщают о других конфликтах интересов.Только авторы несут ответственность за содержание и написание рукописи. Эта рукопись содержит оригинальные материалы, которые были ранее опубликованы, с соответствующими ссылками.

Валери К. Паше — главный операционный директор TheraBionic Inc.

Все авторы прочитали и согласились с этой окончательной версией рукописи.

Благодарности

Эта работа проводилась при поддержке компании TheraBionic Inc. и с использованием общих ресурсов Баптистского центра биостатистики «Уэйк Форест» (BSSR) и «Качество и результаты пациентов» (QPROSR).

Список литературы

1. Сунг Х., Ферлей Дж., Сигель Р.Л., Лаверсанн М., Сурджоматарам И., Джемаль А., Брей Ф. (2021 г.), Глобальная статистика рака 2020 г .: Глобальные оценки заболеваемости и смертности от 36 раковых заболеваний в 185 странах по всему миру. CA Cancer J Clin 71, 3, 209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660. [Google Scholar]
2. Петрик Дж. Л., Флорио А. А., Знаор А., Руджери Д., Лаверсан М., Альварес К. С., Ферлей Дж., Валери П. К., Брей Ф., МакГлинн К. А. (2020), Международные тенденции заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой, 1978–2012 гг.Int J Cancer 147, 2, 317–330. https://doi.org/10.1002/ijc.32723. [Google Scholar]
3. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, El-Khoueiry AB, Rimassa L, Ryoo BY, Cicin I, Merle P, Chen Y, Park JW, Blanc JF, Bolondi L, Klümpen HJ, Chan SL, Zagonel V, Pressiani T, Ryu MH, Venook AP, Hessel C, Borgman-Hagey AE, Schwab G, Kelley RK (2018), Кабозантиниб у пациентов с запущенной и прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой.N Engl J Med 379, 1, 54–63. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1717002. [Google Scholar]
4. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, Finn RS, Galle PR, Llovet JM, Assenat E, Brandi G, Pracht M, Lim HY, Rau KM, Motomura K, Ohno I, Merle P, Daniele B, Shin DB, Gerken G , Borg C, Hiriart JB, Okusaka T, Morimoto M, Hsu Y, Abada PB, Kudo M, исследователи исследования REACH-2 (2019), Рамуцирумаб после сорафениба у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой и повышенными концентрациями α-фетопротеина (REACH-2 ): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3.Ланцет Онкол 20, 2, 282–296. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30937-9. [Google Scholar]
5. Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M , Сайто К., Кралевич С., Тамай Т., Рен М., Ченг А.Л. (2018), Ленватиниб против сорафениба в терапии первой линии у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой: рандомизированное исследование не меньшей эффективности 3 фазы.Ланцет 391, 10126, 1163–1173. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30207-1. [Google Scholar]
6. Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S , Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL, IMbrave150 Investigators (2020), Атезолизумаб плюс бевацизумаб при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме.N Engl J Med 382, ​​20, 1894–1905. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915745. [Google Scholar]
7. Choi WM, Lee D, Shim JH, Kim KM, Lim YS, Lee HC, Yoo C, Park SR, Ryu MH, Ryoo BY, Choi J (2020), Эффективность и безопасность ниволумаба у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой по Чайлд-Пью B : реальное когортное исследование.Раки (Базель) 12, 7, 1968 г. https://doi.org/10.3390/cancers12071968. [Google Scholar]
8. Barbault A, Costa FP, Bottger B, Munden RF, Bomholt F, Kuster N, Pasche B (2009), Амплитудно-модулированные электромагнитные поля для лечения рака: открытие специфичных для опухолей частот и оценка нового терапевтического подхода.J Exp Clin Cancer Res 28, 1, 51. https://doi.org/10.1186/1756-9966-28-51. [Google Scholar]
9. Коста Ф.П., де Оливейра А.С., Мейреллес Р., Мачадо М.С., Занеско Т., Сурджан Р., Чаммас М.С., де Соуза Роча М., Морган Д., Кантор А., Циммерман Дж., Брезович И., Кустер Н., Барбо А., Паше Б. (2011) , Лечение запущенной гепатоцеллюлярной карциномы с очень низкими уровнями амплитудно-модулированных электромагнитных полей.Br J Cancer 105, 5, 640–648. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.292. [Google Scholar]
10. Хименес Х., Ван М., Циммерман Дж. В., Пеннисон М. Дж., Шарма С., Суррат Т., Сюй З. X, Брезович И., Абшер Д., Майерс Р. М., Де Янг Б., Коделл Д. Л., Чен Д., Ло Х. В., Линь Х. К., Годвин Д. В., Оливье М. , Ghanekar A, Chen K, Miller LD, Gong Y, Capstick M, D’Agostino RB Jr, Munden R, Merle P, Barbault A, Blackstock AW, Bonkovsky HL, Yang GY, Jin G, Liu L, Zhang W, Watabe K, Blackman CF, Pasche BC (2019), Опухолевые амплитудно-модулированные радиочастотные электромагнитные поля вызывают дифференцировку гепатоцеллюлярной карциномы посредством нацеливания на Cav3.2 потенциалзависимых кальциевых канала Т-типа и приток Ca ²⁺ . EBioMedicine 44, 209–224. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.05.034. [Google Scholar]
11. Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, Yi N, Yang CT, Ramaker R, Absher D, Myers RM, Kuster N (2012), Пролиферация раковых клеток ингибируется определенными частотами модуляции.Br J Cancer 106, 2, 307–313. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.523. [Google Scholar]
12. Pasche B (2018), Как были обнаружены частоты модуляции, специфичные для опухолей. Cancer Lett 44, 37, 24–29. https://www.therabionic.com/wp-content/uploads/2018/10/How-tumor-specific-modulation-frequencies-were-discovered-October-2018.pdf. [Google Scholar]
13. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van Glabbeke M, van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG (2000), Новые рекомендации по оценке ответа на лечение солидных опухолей.Европейская организация по исследованию и лечению рака, Национальный институт рака США, Национальный институт рака Канады. J Natl Cancer Inst 92, 3, 205–216. https://doi.org/10.1093/jnci/92.3.205. [Google Scholar]
14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J (2009) , Новые критерии оценки ответа при солидных опухолях: пересмотренное руководство RECIST (версия 1.1). Eur J Cancer 45, 2, 228–247. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.026. [Google Scholar]
15. Лловет Дж. М., Монталь Р., Вильянуэва А. (2019), Рандомизированные испытания и конечные точки при распространенном ГЦК: роль ВБП как суррогата выживаемости. Ж. Гепатол 70, 6, 1262–1277.https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.01.028. [Google Scholar]
16. Basch E, Rogak LJ, Dueck AC (2016), Методы внедрения и представления результатов измерения симптоматических нежелательных явлений, сообщаемых пациентом (PRO), в клинических испытаниях рака.Clin Ther 38, 4, 821–830. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.03.011. [Google Scholar]
17. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, De Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR, Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J, Исследовательская группа SHARP (2008 г.), Сорафениб в распространенной гепатоцеллюлярной карциноме.N Engl J Med 359, 4, 378–390. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708857. [Google Scholar]
18. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, Feng J, Ye S, Yang TS, Xu J, Sun Y, Liang H, Liu J, Wang J, Tak WY, Pan H , Burock K, Zou J, Voliotis D, Guan Z (2009), Эффективность и безопасность сорафениба у пациентов в Азиатско-Тихоокеанском регионе с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III.Ланцет Онкол 10, 1, 25–34. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70285-7. [Google Scholar]
19. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V, Gerolami R, Masi G, Ross PJ, Song T, Bronowicki JP, Ollivier-Hourmand I, Kudo M, Cheng AL, Llovet JM, Finn RS, LeBerre MA, Baumhauer A, Meinhardt G, Han G, RESORCE Investigators (2017), Регорафениб для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые прогрессировали на лечении сорафенибом (RESORCE): рандомизированная, двойная- слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3.Ланцет 389, 10064, 56–66. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32453-9. [Google Scholar]
20. McNamara MG, Slagter AE, Nuttall C, Frizziero M, Pihlak R, Lamarca A, Tariq N, Valle JW, Hubner RA, Knox JJ, Amir E (2018), Сорафениб в качестве терапии первой линии у пациентов с продвинутой стадией B по классификации Чайлд-Пью гепатоцеллюлярная карцинома — метаанализ.Eur J Cancer 105, 2018, 1–9. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2018.09.031. [Google Scholar]
21. Abou-Alfa GK, Amadori D, Santoro A, Figer A, De Greve J, Lathia C, Voliotis D, Anderson S, Moscovici M, Ricci S (2011), Безопасность и эффективность сорафениба у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) и Цирроз по шкале Чайлд-Пью A и B.Gastrointest Cancer Res. 4, 2, 40–44. [Google Scholar]
22. Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, Amadori D, Santoro A, Figer A, De Greve J, Douillard JY, Lathia C, Schwartz B, Taylor I, Moscovici M, Saltz LB (2006), Фаза II исследования сорафениба у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой.Дж. Клин Онкол 24, 26, 4293–4300. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.01.3441. [Google Scholar]
23. Atkinson TM, Ryan SJ, Bennett AV, Stover AM, Saracino RM, Rogak LJ, Jewell ST, Matsoukas K, Li Y, Basch E (2016), Связь между клиническими критериями общей терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) и пациентом -сообщенные результаты (PRO): систематический обзор.Support Care Cancer 24, 8, 3669–3676. https://doi.org/10.1007/s00520-016-3297-9. [Google Scholar]
24. Файнберг Б.А., Гаджра А., Зеттлер М.Э., Филлипс Т.Д., Филлипс Е.Г.-младший, Киш Дж.К. (2020), Использование реальных доказательств в поддержку утверждения FDA онкологических препаратов.Ценность здоровья 23, 10, 1358–1365. https://doi.org/10.1016/j.jval.2020.06.006. [Google Scholar]

Цитируйте эту статью как: Blackstock AW, Benson AB, Kudo M, Jimenez H, Achari PF, et al. 2021. Безопасность и эффективность амплитудно-модулированных радиочастотных электромагнитных полей при запущенной гепатоцеллюлярной карциноме.4open, 4 , 3.

Все таблицы

Таблица 1

Исходные характеристики реальных пациентов. Демографические данные 18 реальных пациентов из реестра TheraBionic. Всем пациентам был поставлен диагноз поздней стадии ГЦК, и они получали лечение с частотой, специфичной для ГЦК.

Таблица 2

Лечение, полученное реальными пациентами до лечения с помощью устройства TheraBionic. В таблице указано количество пациентов, получавших системное и локорегиональное лечение до лечения с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 3 Обзор нежелательных явлений

— текущее исследование + фаза I / II ( n = 59). Нежелательные явления, о которых сообщалось по шкале NCI CTCAE, у всех пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 4 Сводка по

нежелательным явлениям — пациенты из реального мира в текущем исследовании ( n = 18). Нежелательные явления, о которых сообщает NCI по степени CTCAE, у реальных пациентов, получающих лечение с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 5 Сводка по

нежелательным явлениям — исследование фазы I / II ( n = 41).Нежелательные явления, зарегистрированные по шкале NCI CTCAE у пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 6 Сводка по

нежелательным явлениям — только пациенты типа А по шкале Чайлд-Пью ( n = 32). Нежелательные явления, зарегистрированные NCI степени CTCAE у пациентов по шкале Чайлд-Пью, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.

Таблица 7

Частота нежелательных явлений любой степени по типу Чайлд-Пью. Нежелательные явления, зарегистрированные по типу Чайлд-Пью у пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic.Точный тест Фишера, используемый для статистического сравнения зарегистрированных случаев НЯ. Статистическая значимость частоты нежелательных явлений сообщается на уровне значимости 0,05.

Таблица 8 Сводная информация о нежелательных явлениях

— Сравнение с исследованиями сорафениба. Нежелательные явления, о которых сообщили пациенты фазы I / II исследования, получавшие лечение устройством TheraBionic или сорафенибом (SHARP / Азиатско-Тихоокеанский регион). Статистическая значимость частоты нежелательных явлений сообщается на уровне значимости 0,05.

Все рисунки

Рисунок 1 Кривые выживаемости пациентов, получавших лечение с помощью устройства TheraBionic. Оставить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Имя E-mail Сайт Меню Поиск: