Ст 187 п 3 гк рф: Ст. 187 ГК РФ. Передоверие

Содержание

Ст. 187 ГК РФ. Передоверие

1. Лицо, которому выдана доверенность, должно лично совершать те действия, на которые оно уполномочено. Оно может передоверить их совершение другому лицу, если уполномочено на это доверенностью, а также если вынуждено к этому силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность лица и доверенность не запрещает передоверие.

2. Лицо, передавшее полномочия другому лицу, должно известить об этом в разумный срок выдавшее доверенность лицо и сообщить ему необходимые сведения о лице, которому переданы полномочия. Неисполнение этой обязанности возлагает на передавшее полномочия лицо ответственность за действия лица, которому оно передало полномочия, как за свои собственные.

3. Доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, должна быть нотариально удостоверена.

Правило о нотариальном удостоверении доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, не применяется к доверенностям, выдаваемым в порядке передоверия юридическими лицами, руководителями филиалов и представительств юридических лиц.

4. Срок действия доверенности, выданной в порядке передоверия, не может превышать срок действия доверенности, на основании которой она выдана.

5. Передоверие не допускается в случаях, предусмотренных пунктом 3 статьи 185.1 настоящего Кодекса.

6. Если иное не указано в доверенности или не установлено законом, представитель, передавший полномочия другому лицу в порядке передоверия, не утрачивает соответствующие полномочия.

7. Передача полномочий лицом, получившим эти полномочия в результате передоверия, другому лицу (последующее передоверие) не допускается, если иное не предусмотрено в первоначальной доверенности или не установлено законом.

См. все связанные документы >>>

1. Передоверие — односторонняя сделка, совершаемая представителем от собственного имени. Осуществляя ее, представитель делегирует другому лицу имеющиеся у него полномочия на совершение тех действий, которые он должен лично совершать. При этом действие первоначальной доверенности не прекращается, и за первоначальным представителем сохраняется его статус, о чем свидетельствует п. 3 ст. 188 ГК РФ (см. комментарий к ней), согласно которому передоверие теряет силу с прекращением основной доверенности. Полномочия могут передоверяться не только одному, но и нескольким лицам одновременно.

В п. 1 комментируемой статьи указаны два основания для передоверия: лицо, которому выдана доверенность, может передоверить их совершение другому лицу, если уполномочено на это доверенностью, а также, если вынуждено к этому силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность лица и доверенность не запрещает передоверие.

В последнем случае речь идет о таких обстоятельствах, как тяжелая болезнь, беспомощное состояние представителя, введение чрезвычайного положения, стихийное бедствие или ведение военных действий на территории и др.

2. В пункте 2 комментируемой статьи установлена обязанность лица, передавшего полномочия другому лицу, известить об этом выдавшее доверенность лицо и сообщить ему необходимые сведения о лице, которому переданы полномочия в разумный срок.

При этом прямо указано, что неисполнение этой обязанности возлагает на передавшее полномочия лицо ответственность за действия лица, которому оно передало полномочия, как за свои собственные.

Состав необходимых сведений в комментируемой статье не определен, однако обычно сюда относят помимо данных о фамилии, имени, отчестве, месте жительства лица, позволяющих идентифицировать его в гражданско-правовом обороте, уровень профессиональных знаний и иные качества, которые могут повлиять на осуществление полномочий.

Понятие разумного срока законодательно не установлено, однако если осуществляется передоверие без предварительного согласия представляемого, такие данные должны быть представлены последнему без промедления, при первой же возможности.

3. Для доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, установлена обязательная нотариальная форма. Таким образом, передоверие, как указано и в ранее действовавшей редакции комментируемой статьи, должно осуществляться в нотариальной форме.

Исключение сделано для доверенностей, выдаваемых в порядке передоверия юридическими лицами, руководителями филиалов и представительств юридических лиц: в этом случае нотариальная форма не требуется.

4. В п. 4 комментируемой статьи установлено, что срок действия доверенности, выданной в порядке передоверия, не может превышать срок действия доверенности, на основании которой она выдана. Это обусловлено тем, что передоверие производно от первоначальных отношений представительства, поэтому срок и объем передаваемых в таком порядке полномочий не может превышать закрепленные в первоначальной доверенности.

5. В соответствии с п. 5 комментируемой статьи передоверие не допускается в случаях, предусмотренных пунктом 3 статьи 185.1, в котором говорится о том, что доверенность на получение заработной платы и иных платежей, связанных с трудовыми отношениями, на получение вознаграждения авторов и изобретателей, пенсий, пособий и стипендий или на получение корреспонденции, за исключением ценной корреспонденции, может быть удостоверена организацией, в которой доверитель работает или учится, и администрацией стационарного лечебного учреждения, в котором он находится на излечении.

6. Представитель, передавший полномочия другому лицу в порядке передоверия, не утрачивает своих полномочий по первоначальной доверенности. Иное может быть указано в доверенности или в законе (п. 6 ст. 187 ГК РФ).

Наличие подобного правила обусловлено тем, что представитель, передавший полномочия другому лицу в порядке передоверия, не утрачивает соответствующие полномочия.

7. Последующее передоверие по общему правилу не допускается. Однако эта норма носит диспозитивный характер и иное может быть предусмотрено в законе или в первоначальной доверенности (п. 7 ст. 187 ГК РФ).

Передоверие полномочий представителя в суде допускается путем устного или письменного заявления первоначального представителя.

Статьи 187, 188, 189 ГК России

Нередко, в текстах доверенностей для пользования в Российской Федерации, которые клиенты предварительно получают из России, встречаются фразы:  «Содержание статей 187 – 189 гражданского кодекса РФ нотариусом разъяснено».

Так как немецкие нотариусы не знают содержание этих статей, то они не могут разъяснить их. Эту фразу можно заменить другой по содержанию, но абсолютно приемлемой по сути: «Со статьями 187 – 189 гражданского кодекса РФ ознакомлен, содержание статей мне понятно». Такая формулировка признаётся российскими юристами и учреждениями.

Ниже мы размещаем содержание этих статей на нашем сайте, чтобы Вы могли с ними ознакомиться. Это может быть не только полезно, но и необходимо. Если у Вас возникли вопросы, то Вы можете обратиться к российским юристам за разъяснением этих статей.

 

Статья 187. Передоверие

(в ред. Федерального закона от 07.05.2013 N 100-ФЗ)

1. Лицо, которому выдана доверенность, должно лично совершать те действия, на которые оно уполномочено. Оно может передоверить их совершение другому лицу, если уполномочено на это доверенностью, а также если вынуждено к этому силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность лица и доверенность не запрещает передоверие.

2. Лицо, передавшее полномочия другому лицу, должно известить об этом в разумный срок выдавшее доверенность лицо и сообщить ему необходимые сведения о лице, которому переданы полномочия. Неисполнение этой обязанности возлагает на передавшее полномочия лицо ответственность за действия лица, которому оно передало полномочия, как за свои собственные.

3. Доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, должна быть нотариально удостоверена.

Правило о нотариальном удостоверении доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, не применяется к доверенностям, выдаваемым в порядке передоверия юридическими лицами, руководителями филиалов и представительств юридических лиц.

4. Срок действия доверенности, выданной в порядке передоверия, не может превышать срок действия доверенности, на основании которой она выдана.

5. Передоверие не допускается в случаях, предусмотренных пунктом 3 статьи 185.1 настоящего Кодекса.

6. Если иное не указано в доверенности или не установлено законом, представитель, передавший полномочия другому лицу в порядке передоверия, не утрачивает соответствующие полномочия.

7. Передача полномочий лицом, получившим эти полномочия в результате передоверия, другому лицу (последующее передоверие) не допускается, если иное не предусмотрено в первоначальной доверенности или не установлено законом.

 

Статья 188. Прекращение доверенности

1. Действие доверенности прекращается вследствие:

1) истечения срока доверенности;

2) отмены доверенности лицом, выдавшим ее, или одним из лиц, выдавших доверенность совместно, при этом отмена доверенности совершается в той же форме, в которой была выдана доверенность, либо в нотариальной форме;

(в ред. Федерального закона от 03.07.2016 N 332-ФЗ)

3) отказа лица, которому выдана доверенность, от полномочий;

4) прекращения юридического лица, от имени которого или которому выдана доверенность, в том числе в результате его реорганизации в форме разделения, слияния или присоединения к другому юридическому лицу;

5) смерти гражданина, выдавшего доверенность, признания его недееспособным, ограниченно дееспособным или безвестно отсутствующим;

6) смерти гражданина, которому выдана доверенность, признания его недееспособным, ограниченно дееспособным или безвестно отсутствующим;

7) введения в отношении представляемого или представителя такой процедуры банкротства, при которой соответствующее лицо утрачивает право самостоятельно выдавать доверенности.

(п. 1 в ред. Федерального закона от 07.05.2013 N 100-ФЗ)

2. Лицо, которому выдана доверенность, во всякое время может отказаться от полномочий, а лицо, выдавшее доверенность, может отменить доверенность или передоверие, за исключением случая, предусмотренного статьей 188.1 настоящего Кодекса. Соглашение об отказе от этих прав ничтожно.

(п. 2 в ред. Федерального закона от 07.05.2013 N 100-ФЗ)

3. С прекращением доверенности теряет силу передоверие.

 

Статья 188.1. Безотзывная доверенность

(введена Федеральным законом от 07.05.2013 N 100-ФЗ)

1. В целях исполнения или обеспечения исполнения обязательства представляемого перед представителем или лицами, от имени или в интересах которых действует представитель, в случаях, если такое обязательство связано с осуществлением предпринимательской деятельности, представляемый может указать в доверенности, выданной представителю, на то, что эта доверенность не может быть отменена до окончания срока ее действия либо может быть отменена только в предусмотренных в доверенности случаях (безотзывная доверенность).

Такая доверенность в любом случае может быть отменена после прекращения того обязательства, для исполнения или обеспечения исполнения которого она выдана, а также в любое время в случае злоупотребления представителем своими полномочиями, равно как и при возникновении обстоятельств, очевидно свидетельствующих о том, что данное злоупотребление может произойти.

2. Безотзывная доверенность должна быть нотариально удостоверена и содержать прямое указание на ограничение возможности ее отмены в соответствии с пунктом 1 настоящей статьи.

3. Лицо, которому выдана безотзывная доверенность, не может передоверить совершение действий, на которые оно уполномочено, другому лицу, если иное не предусмотрено в доверенности.

 

Статья 189. Последствия прекращения доверенности

1. Лицо, выдавшее доверенность и впоследствии отменившее ее, обязано известить об отмене лицо, которому доверенность выдана, а также известных ему третьих лиц, для представительства перед которыми дана доверенность. Такая же обязанность возлагается на правопреемников лица, выдавшего доверенность, в случаях ее прекращения по основаниям, предусмотренным в подпунктах 4 и 5 пункта 1 статьи 188 настоящего Кодекса.

(в ред. Федерального закона от 07.05.2013 N 100-ФЗ)

Сведения о совершенной в нотариальной форме отмене доверенности вносятся нотариусом в реестр нотариальных действий, ведение которого осуществляется в электронной форме, в порядке, установленном законодательством о нотариате. Указанные сведения предоставляются Федеральной нотариальной палатой неограниченному кругу лиц с использованием информационно-телекоммуникационной сети «Интернет».

(в ред. Федерального закона от 03.07.2016 N 332-ФЗ)

Сведения о совершенной в простой письменной форме отмене доверенности могут быть опубликованы в официальном издании, в котором опубликовываются сведения о банкротстве. В этом случае подпись на заявлении об отмене доверенности должна быть нотариально засвидетельствована.

(абзац введен Федеральным законом от 03.07.2016 N 332-ФЗ)

Если третьи лица не были извещены об отмене доверенности ранее, они считаются извещенными о совершенной в нотариальной форме отмене доверенности на следующий день после внесения сведений об этом в реестр нотариальных действий, а о совершенной в простой письменной форме отмене доверенности — по истечении одного месяца со дня опубликования таких сведений в официальном издании, в котором опубликовываются сведения о банкротстве.

(абзац введен Федеральным законом от 03.07.2016 N 332-ФЗ)

2. Если третьему лицу предъявлена доверенность, о прекращении которой оно не знало и не должно было знать, права и обязанности, приобретенные в результате действий лица, полномочия которого прекращены, сохраняют силу для представляемого и его правопреемников.

(п. 2 в ред. Федерального закона от 07.05.2013 N 100-ФЗ)

3. По прекращении доверенности лицо, которому она выдана, или его правопреемники обязаны немедленно вернуть доверенность.

Статья 187 Гражданского кодекса РФ. Действующая редакция на 2021 год, комментарии и судебная практика

1. Лицо, которому выдана доверенность, должно лично совершать те действия, на которые оно уполномочено. Оно может передоверить их совершение другому лицу, если уполномочено на это доверенностью, а также если вынуждено к этому силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность лица и доверенность не запрещает передоверие.

2. Лицо, передавшее полномочия другому лицу, должно известить об этом в разумный срок выдавшее доверенность лицо и сообщить ему необходимые сведения о лице, которому переданы полномочия. Неисполнение этой обязанности возлагает на передавшее полномочия лицо ответственность за действия лица, которому оно передало полномочия, как за свои собственные.

3. Доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, должна быть нотариально удостоверена.

Правило о нотариальном удостоверении доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, не применяется к доверенностям, выдаваемым в порядке передоверия юридическими лицами, руководителями филиалов и представительств юридических лиц.

4. Срок действия доверенности, выданной в порядке передоверия, не может превышать срок действия доверенности, на основании которой она выдана.

5. Передоверие не допускается в случаях, предусмотренных пунктом 3 статьи 185.1 настоящего Кодекса.

6. Если иное не указано в доверенности или не установлено законом, представитель, передавший полномочия другому лицу в порядке передоверия, не утрачивает соответствующие полномочия.

7. Передача полномочий лицом, получившим эти полномочия в результате передоверия, другому лицу (последующее передоверие) не допускается, если иное не предусмотрено в первоначальной доверенности или не установлено законом.

Комментарий к ст. 187 ГК РФ

1. Передоверие есть односторонняя сделка добровольного представителя, посредством которой он наделяет третье лицо (субститута) полномочием на совершение для представляемого тех действий, которые были доверены ему самому. Передоверие может совершаться как с тем, чтобы субститут стал новым представителем представляемого, а полномочие передоверяющего прекратилось, так и с тем, чтобы субститут представлял самого передоверяющего как представителя представляемого. В первом случае имеет место передоверие в собственном смысле, во втором случае — поддоверие (см.: Becker H. Obligationenrecht. Allgemeine Bestimmungen (Art. 1-183). 2 Aufl. Bern, 1941. S. 179; Bucher E. Schweizerisches Obligationen-recht. Allgemeiner Teil ohne Deliktsrecht. 2 Aufl. Zurich, 1988. S. 634 — 635. Anm. 119).

2. Поскольку представляемый обычно заинтересован в том, чтобы от его имени действовал только избранный им представитель, первое предложение п. 1 комментируемой статьи закрепляет принцип недопустимости передоверия. Этот принцип не действует, если представляемый дает разрешение на передоверие или если наличествуют особые обстоятельства, указанные во втором предложении п. 1 ст. 187, и отсутствует запрет представляемого на передоверие в этих обстоятельствах. Разрешенное представляемым передоверие может быть как передоверием в собственном смысле, так и поддоверием. Передоверие, которое обусловлено особыми обстоятельствами, является поддоверием (см.: Байгушева Ю.В. Передоверие // Очерки по торговому праву. Ярославль, 2008. Вып. 15. С. 37).

Последующее передоверие, т.е. передоверие субститутом действий, которые были передоверены ему первоначальным представителем, так же как и первоначальное передоверие, по общему правилу не допускается. По-иному должен решаться вопрос, если первоначальный представитель в соответствии с волеизъявлением представляемого определил, что субститут может прибегнуть к передоверию. Последующее передоверие допустимо также при отсутствии запрета на последующее передоверие, в случае, когда оно необходимо для обеспечения интересов представляемого, а субститут сам не может совершить доверенные ему действия вследствие наступления непредвиденных обстоятельств.

3. В п. 2 комментируемой статьи совершивший передоверие ошибочно именуется «передавшим полномочия». Передоверие не влечет перехода полномочия от представителя к субституту (см.: Tuhr A. Allgemeiner Teil des schweizerischen Obligationenrechts. Tubingen, 1924. Halbbd. 1. S. 302; Байгушева Ю.В. Передоверие. С. 41 — 42). Оно вызывает установление для субститута полномочия на совершение от имени представляемого тех действий, которые были доверены передоверяющему; при этом первоначальное полномочие прекращается в случае передоверия в собственном смысле и продолжает существовать в случае поддоверия.

4. Требуемое законом извещение о передоверии должно быть направлено представляемому незамедлительно. Если имя желательного заместителя не указано в доверенности, то представитель должен также сообщить представляемому все необходимые сведения о субституте.

Предписание второго предложения п. 2 комментируемой статьи сформулировано без учета следующих обстоятельств. Во-первых, передоверивший обязан возместить убытки, причинение которых является следствием отсутствия у представляемого упомянутой информации, но он не должен возмещать те убытки, которые неуведомленный представляемый терпит по иным причинам. Так, например, если представитель совершает передоверие без уведомления в отношении субститута, о котором представляемому известно, что он не обладает нужными для исполнения его поручения качествами, и субститут своим ненадлежащим исполнением причиняет представляемому убытки, то наступление такого результата обусловливается неосведомленностью представляемого, который, зная о передоверии, наверняка отменил бы полномочие субститута. Поэтому в данном случае представитель обязан возместить представляемому убытки. Если же представитель передоверяет заключение сделки субституту, который указан в доверенности, и этот субститут заключает убыточную сделку вследствие отсутствия у него необходимой квалификации, то причиненные убытки представляют собой результат неправильного выбора субститута самим представляемым и, стало быть, не подлежат возмещению передоверившим. Во-вторых, отсутствие у представляемого информации о передоверии может вызвать причинение ему убытков действиями не только субститута, но и другого лица. Например, представляемый, который не знает, что представитель совершил передоверие, сам может отправить товар для реализации в место нахождения представителя. Если он отправил товар, то представитель обязан возместить представляемому стоимость доставки товара в место нахождения субститута, хотя последний и не совершил никаких вредоносных действий. С учетом сказанного предписание второго предложения п. 2 ст. 187 ГК следовало бы изложить в такой редакции: «При неисполнении этой обязанности передоверивший должен возместить представляемому убытки, вызванные отсутствием у последнего информации о передоверии».

5. Передоверие, совершенное без необходимого содействия нотариуса, является незаконченной сделкой. Оно не вызывает установление для субститута полномочия на передоверенную ему представителем сделку. Но если неуполномоченный субститут все-таки заключает эту сделку, то для представляемого она может вступить в силу в случае одобрения им этой сделки (п. 2 ст. 183 ГК).

6. В п. 4 комментируемой статьи запрещается наделение заместителя полномочием, срок существования которого превышает срок существования первоначального полномочия. Поэтому если в первоначальной доверенности указано, что полномочие представителя прекращается, например, 20 ноября 2006 г., то полномочие субститута прекратится в этот день даже в том случае, когда в выданной ему представителем доверенности оговорен более поздний срок.

Судебная практика по статье 187 ГК РФ

Определение Верховного Суда РФ от 06.07.2017 N 309-ЭС17-8822 по делу N А50-10677/2016

Доводы заявителя относительно отсутствия документов, подтверждающих надлежащим образом полномочия лица, подписавшего исковое заявление от имени Компании — иностранного лица, а также неустановления юридического статуса Компании получили оценку судов со ссылкой на положения статьи 5 Бернской конвенции по охране литературных и художественных произведений, принятой 09.09.1886, части 3 статьи 253, части 1 статьи 255, пунктов 1, 2 статьи 1202 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, пункта 3 статьи 187 Гражданского кодекса Российской Федерации, пункта 6.2 Устава и корпоративного регламента корпорации «Майкрософт», а также с учетом правовой позиции, изложенной в пункте 27 Обзора судебной практики по некоторым вопросам, связанным с рассмотрением арбитражными судами дел с участием иностранных лиц, утвержденного Президиумом Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации 09.07.2013 N 158, и были мотивированно отклонены.


Определение Верховного Суда РФ от 03.11.2017 N 306-ЭС17-15906 по делу N А65-25963/2013

Разрешая спор о применении последствий недействительности сделки и отменяя судебные акты судов первой и апелляционной инстанций, суд округа руководствовался положениями статей 167, 187, 382 и 1102 Гражданского кодекса Российской Федерации с учетом правовой позиции, изложенной в пункте 14 Информационного письма Президиума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 30.10.2007 N 120 «Обзор практики применения арбитражными судами положений главы 24 Гражданского кодекса Российской Федерации», и исходил из того, что уступка требования от должника-банкрота в пользу ООО «Таро Лайт-Экспресс» осуществлена в условиях недобросовестности должника по гражданско-правовому обязательству (общества), в связи с чем независимо от исполнения цессионарию по недействительной сделке, право требования цедента к должнику подлежит восстановлению. При этом судом округа учтено, что общество было привлечено в качестве стороны к договору цессии (то есть оно знало его содержание и знало о том, кто подписывал договор со стороны цедента), договор цессии заключен после открытия конкурсного производства в отношении цедента, в связи с чем полномочия лица, действовавшего от имени цедента по доверенности от прежнего руководства, были прекращены, о чем общество должно было знать.


Решение МКАС при ТПП РФ от 23.01.2017 по делу N 47/2016

Вопросы передоверия регулируются статьей 187 ГК РФ. В частности, указанной статьей в редакции, действовавшей на дату предъявления иска, предписано, что лицо может передоверить совершение действий, на которые оно уполномочено, если оно уполномочено на это доверенностью (пункт 1 статьи 187), и что к доверенностям, выдаваемым в порядке передоверия руководителями филиалов, не применяется правило о нотариальном удостоверении (часть 2 пункта 3 статьи 187).


Определение Верховного Суда РФ от 05.10.2017 N 310-ЭС17-14140 по делу N А83-6322/2015

Суды первой и апелляционной инстанций, исследовав и оценив представленные в материалы дела доказательства по правилам статьи 71 АПК РФ, проанализировав договор 2001 года аренды целостного имущественного комплекса, договор купли-продажи виноградников, руководствуясь статьями 10, 19, 23 Федерального конституционного закона от 21.03.2014 N 6-ФКЗ «О принятии в Российскую Федерацию Республики Крым и образовании в составе Российской Федерации новых субъектов — Республики Крым и города федерального значения Севастополя», статьями 187, 202, 203, 215, 216, 373, 655, 775 Гражданского кодекса Украины (в редакции, действовавшей до 18.03.2014), статьями 166, 168 Гражданского кодекса Российской Федерации, статьей 25 Закона Украины «Об аренде земли», частью 2 статьи 79 Земельного кодекса Украины, пунктами 5 и 6 постановления Государственного Совета Республики Крым от 17.03.2014 N 1745-6/14 «О независимости Крыма», статьей 2.1 Закона Республики Крым от 31.07.2014 N 38-ЗРК «Об особенностях регулирования имущественных и земельных отношений на территории Республики Крым», пришли к выводу о наличии оснований для признания спорного договора купли-продажи виноградников недействительным.


Статья 187 ГК РФ. Передоверие

Гражданский кодекс Российской Федерации:

Статья 187 ГК РФ. Передоверие

1. Лицо, которому выдана доверенность, должно лично совершать те действия, на которые оно уполномочено. Оно может передоверить их совершение другому лицу, если уполномочено на это доверенностью, а также если вынуждено к этому силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность лица и доверенность не запрещает передоверие.

2. Лицо, передавшее полномочия другому лицу, должно известить об этом в разумный срок выдавшее доверенность лицо и сообщить ему необходимые сведения о лице, которому переданы полномочия. Неисполнение этой обязанности возлагает на передавшее полномочия лицо ответственность за действия лица, которому оно передало полномочия, как за свои собственные.

3. Доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, должна быть нотариально удостоверена.

Правило о нотариальном удостоверении доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, не применяется к доверенностям, выдаваемым в порядке передоверия юридическими лицами, руководителями филиалов и представительств юридических лиц.

4. Срок действия доверенности, выданной в порядке передоверия, не может превышать срок действия доверенности, на основании которой она выдана.

5. Передоверие не допускается в случаях, предусмотренных пунктом 3 статьи 185.1 настоящего Кодекса.

6. Если иное не указано в доверенности или не установлено законом, представитель, передавший полномочия другому лицу в порядке передоверия, не утрачивает соответствующие полномочия.

7. Передача полномочий лицом, получившим эти полномочия в результате передоверия, другому лицу (последующее передоверие) не допускается, если иное не предусмотрено в первоначальной доверенности или не установлено законом.


Вернуться к оглавлению документа: Гражданский кодекс РФ Часть 1 в действующей редакции

Комментарии к статье 187 ГК РФ, судебная практика применения

Методические рекомендации по удостоверению доверенностей

См. разъяснения в Письме ФНП от 22.07.2016 N 2668/03-16-3 О Методических рекомендациях по удостоверению доверенностей (вместе с «Методическими рекомендациями по удостоверению доверенностей», утв. решением Правления ФНП от 18.07.2016, протокол N 07/16), где содержатся разъяснения по следующим вопросам:

1. Общие положения
2. Сущность представительства
3. Субъекты доверенности
4. Содержание доверенности
5. Удостоверение доверенности
6. Форма и реквизиты доверенности
7. Передоверие
8. Срок действия доверенности
9. Количество экземпляров
10. Прекращение доверенности
11. Удостоверение безотзывной доверенности (ст. 188.1 ГК РФ)
12. Тариф за удостоверение доверенности
Приложение. Возраст совершеннолетия в различных странах мира


Разъяснения Верховного Суда РФ

В пп. 121-132 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 23.06.2015 г. № 25 «О применении судами некоторых положений раздела I части первой Гражданского кодекса РФ» содержатся разъяснения Верховного Суда РФ о применении положений норм ГК РФ о представительстве и доверенности.

Статья 187 ГК РФ ➔ текст и комментарии. Передоверие.

1. Лицо, которому выдана доверенность, должно лично совершать те действия, на которые оно уполномочено. Оно может передоверить их совершение другому лицу, если уполномочено на это доверенностью, а также если вынуждено к этому силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность лица и доверенность не запрещает передоверие.

2. Лицо, передавшее полномочия другому лицу, должно известить об этом в разумный срок выдавшее доверенность лицо и сообщить ему необходимые сведения о лице, которому переданы полномочия. Неисполнение этой обязанности возлагает на передавшее полномочия лицо ответственность за действия лица, которому оно передало полномочия, как за свои собственные.

3. Доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, должна быть нотариально удостоверена.

Правило о нотариальном удостоверении доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, не применяется к доверенностям, выдаваемым в порядке передоверия юридическими лицами, руководителями филиалов и представительств юридических лиц.

4. Срок действия доверенности, выданной в порядке передоверия, не может превышать срок действия доверенности, на основании которой она выдана.

5. Передоверие не допускается в случаях, предусмотренных пунктом 3 статьи 185.1 настоящего Кодекса.

6. Если иное не указано в доверенности или не установлено законом, представитель, передавший полномочия другому лицу в порядке передоверия, не утрачивает соответствующие полномочия.

7. Передача полномочий лицом, получившим эти полномочия в результате передоверия, другому лицу (последующее передоверие) не допускается, если иное не предусмотрено в первоначальной доверенности или не установлено законом.

(Статья в редакции, введенной в действие с 1 сентября 2013 года Федеральным законом от 7 мая 2013 года N 100-ФЗ.

Комментарий к статье 187 Гражданского Кодекса РФ

1. По общему правилу представитель лично осуществляет те действия, на которые он уполномочен. Выдать доверенность другому лицу — совершить передоверие — он может лишь в двух случаях:

если в основной доверенности оговорено право передоверия;

если осуществление передоверия объективно необходимо в силу сложившихся обстоятельств для защиты интересов представляемого и отсутствует возможность получить его согласие (тяжелая болезнь представителя, стихийное бедствие, в связи с чем представитель не может выполнить поручение, и т.п.).

2. Передоверие — односторонняя сделка, совершаемая представителем от собственного имени. Осуществляя ее, представитель делегирует другому лицу имеющиеся у него полномочия. При этом действие первоначальной доверенности не прекращается, и за первоначальным представителем сохраняется его статус, о чем свидетельствует п. 3 ст. 188, согласно которому передоверие теряет силу с прекращением основной доверенности. Полномочия могут передоверяться не только одному, но и нескольким лицам одновременно посредством выдачи доверенности каждому из них, если это обеспечивает наиболее оптимальную и экономичную реализацию полномочий. Данная позиция находит подтверждение в нотариальной практике (письмо Московской городской нотариальной палаты от 18.08.2000 N 02/1488 «О формировании единообразной нотариальной практики по вопросам правоприменения основополагающих институтов и норм действующего законодательства»).

3. Поскольку при передоверии затрагиваются интересы представляемого, на первоначального представителя возлагается обязанность известить его о произведенном передоверии и сообщить всю необходимую информацию о лице, которому делегированы полномочия (фамилию, имя, отчество, место жительства, для юридических лиц — наименование и место нахождения, уровень профессиональных знаний и иные качества, которые могут повлиять на осуществление полномочий, и др.). Уведомление о передоверии и сведения о личности субъекта, которому предоставлены полномочия, должны быть направлены доверителю без промедления, как только появится такая возможность. В случае нарушения этих правил на первоначального представителя возлагается ответственность за действия лица, которому он делегировал (передоверил) свои полномочия.

4. Передоверие полномочий осуществляется путем выдачи надлежаще оформленной доверенности первоначальным представителем. При этом обязателен нотариальный порядок независимо от формы основной доверенности. Изъятие составляют передоверие полномочий на получение заработной платы и некоторые другие действия, возникшие на основании доверенностей, удостоверенных по месту работы, учебы, жительства представляемого, банком или отделением связи (п. 4 ст. 185 ГК). В этих случаях передоверие может оформляться в том же порядке, что и основная доверенность.

5. Доверенность в порядке передоверия производна от первоначальной, а потому должна соответствовать ей по содержанию и не может превышать срока ее действия. Правомочия могут передоверяться в полном объеме или частично, на весь срок действия доверенности или на его часть. При этом лицо, получившее полномочия вследствие передоверия, не вправе делегировать их другим лицам, т.е. осуществлять дальнейшее передоверие. Исключения могут составлять случаи, когда лицо вынуждено к этому силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность (см.: Обобщение ФНП по вопросам, наиболее часто встречающимся в письмах региональных нотариальных палат и нотариусов — Российская юстиция, 1999, N 5).

Доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, помимо общих реквизитов, должна содержать дату и место удостоверения, реестровый номер основной доверенности, данные о нотариусе, удостоверившем основную доверенность, сведения о физическом или юридическом лице, выдавшем доверенность, полномочия, предоставленные основной доверенностью, и срок ее действия, полномочия, предоставляемые в порядке передоверия, а также срок действия доверенности, оформляющей передоверие (п. 22 Методических рекомендаций по совершению отдельных видов нотариальных действий нотариусами Российской Федерации, утв. Приказом Минюста России от 15.03.2000 N 91).

Другой комментарий к статье 187 ГК РФ

1. Представляемый может, если он заинтересован в этом, предусмотреть в доверенности возможность осуществления сделок или других действий для него не только обозначенным в доверенности представителем, но и другим лицом, получающим это право в порядке передоверия. Если же в доверенности нет оговорки о возможности передоверия, то оно возможно только для охраны интересов представляемого при наступлении обстоятельств, исключающих возможность личной деятельности представителя.

2. Представитель, обозначенный в доверенности, при передоверии обязан сообщить представляемому об этом действии и передать ему все данные о лице, его заменяющем, так как представительские отношения носят в значительной мере личный, доверительный характер. Ответственность за неисполнение этой обязанности состоит в том, что на представителя возлагаются все последствия деятельности лица, осуществляющего передоверие.

3. В целях охраны интересов представляемого установлен обязательный нотариальный порядок удостоверения доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, и невозможность превышения срока ее действия того срока, в течение которого действует первоначальная доверенность. Исключение из правила об обязательной нотариальной форме для доверенностей, выдаваемых в порядке передоверия, сделано только для совершеннолетних дееспособных граждан, находящихся в учреждениях социальной защиты населения (подп. 4. п. 3 ст. 185 ГК; Федеральный закон от 10.12.1995 N 195-ФЗ «Об основах социального обслуживания населения Российской Федерации» (в ред. от 22.08.2004) <1>).

———————————
<1> СЗ РФ. 1995. N 50. Ст. 4872; 2002. N 28. Ст. 2791; N 30. Ст. 3032; 2003. N 2. Ст. 167; 2004. N 35. Ст. 3607.

1.5 Передоверие

По общему правилу лицо, которому выдана доверенность, должно лично совершать те действия, на которые оно уполномочено. Однако оно может передоверить их совершение другому лицу в двух случаяхВо-первых, если в самой доверенности содержится указание на то, что полномочия по доверенности могут быть переданы другому лицу. Во-вторых, если представитель вынужден к передаче полномочий по доверенности силою обстоятельств для охраны интересов выдавшего доверенность лица, и доверенность прямо не запрещает передоверие (п. 1 ст. 187 ГК РФ).

В тексте доверенности может быть предусмотрена передача как всех полномочий, указанных в ней, так и отдельных полномочий.

В случае выдачи доверенности с правом передоверия нескольким представителям без указания на совместное осуществление ими данных полномочий, любой из них вправе передоверить полномочия по доверенности другому лицу (п. 5 ст. 185, п. 1 ст. 187 ГК РФ). При этом лицо, которому полномочия переданы в порядке передоверия, и остальные представители по первоначальной доверенности обладают всеми полномочиями, перечисленными в доверенности, и осуществляют их раздельно, если иное не указано в доверенности или не установлено законом. Когда в доверенности, выданной нескольким представителям, предусмотрено, что они осуществляют полномочия совместно, передоверие возможно только всеми представителями совместно, если иное не установлено в доверенности (п. 127 Постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 23.06.2015 № 25). То есть и в случае совместного осуществления полномочий по доверенности в ней может быть предусмотрено право каждого из представителей совершить передоверие. При этом лицо, получившее полномочия в результате передоверия, сможет осуществлять их только совместно с остальными лицами, указанными в первоначальной доверенности.

Доверенность, выданная с правом передоверия полномочий по ней, может также предусматривать право последующего передоверия (п. 7 ст. 187 ГК РФ). При этом если в первоначальной (основной) доверенности указано, что она выдана с правом передоверия, это не означает, что возможно и последующее передоверие. Возможность последующего передоверия должна быть предусмотрена в первоначальной (основной) доверенности. Предусмотреть такую возможность в доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, недопустимо, если она отсутствует в первоначальной доверенности. Количество передоверий по основной доверенности, как и количество последующих передоверий, законом не ограничено. Вместе с тем такое ограничение вправе установить представляемый при выдаче доверенности.

Не допускается передоверие полномочий по доверенностям на получение заработной платы и иных платежей, связанных с трудовыми отношениями, на получение вознаграждения авторов и изобретателей, пенсий, пособий и стипендий или на получение корреспонденции, удостоверенным организацией, в которой доверитель работает или учится, и администрацией стационарного лечебного учреждения, в котором он находится на излечении (п. 5 ст. 187 ГК РФ).

Доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, должна быть нотариально удостоверена (п. 3 ст. 187 ГК РФ). Доверенность в порядке передоверия удостоверяется нотариусом по предъявлении представителем основной доверенности. При этом нотариус должен проверить, содержится ли в ней указание на право передоверия.

Объем полномочий, которые представитель по основной доверенности передает в порядке передоверия, устанавливается им самостоятельно, но не может превышать объем полномочий по основной доверенности. При сохранении полномочий (полностью или в части) представителем, уже выдававшим доверенности в порядке передоверия, в отношении указанных полномочий он вправе выдавать любое количество доверенностей в порядке передоверия любому количеству лиц. При этом отмена ранее выданных им в порядке передоверия доверенностей не требуется.

При передоверии, в том числе последующем, допускается конкретизация передаваемых полномочий. Например, если в первоначальной доверенности предусмотрено совершение любых сделок по распоряжению недвижимостью, то в доверенности, выдаваемой в порядке передоверия, может быть указано полномочие на продажу конкретного объекта, а также условия предстоящей сделки и необходимые для этого действия.

Представителю, передавшему полномочия другому лицу, нотариус разъясняет его обязанность в разумный срок известить представляемого о передаче полномочий по доверенности в порядке передоверия и сообщить необходимые сведения о новом представителе. Также нотариус должен разъяснить представителю, передавшему полномочия, что неисполнение этой обязанности возлагает на него ответственность за действия лица, которому он передал полномочия, как за свои собственные (п. 2 ст. 187 ГК РФ).

Срок действия доверенности, выданной в порядке передоверия, не может превышать срок действия основной доверенности (п. 4 ст. 187 ГК РФ, ст. 59 Основ законодательства Российской Федерации о нотариате). Однако в ней может быть указан меньший срок действия.

письменное полномочие, предоставляемое одним лицом другому лицу, на совершение сделки с третьим лицомлицо, от имени которого совершается доверенность.уполномоченное государством должностное лицо, имеющее право совершать нотариальные действия от имени Российской Федерации в интересах российских граждан и организаций (юридических лиц).

Оформлять доверенность можно будет на любой срок | ФНС России

Дата публикации: 26.08.2013 09:20 (архив)

С 1 сентября 2013 года меняется порядок оформления доверенности. Данные поправки внесены в подразделы 4 и 5 раздела 1 Гражданского кодекса РФ (далее – ГК РФ) Федеральным законом от 07.05.2013 № 100-ФЗ.

Согласно новым нормам ст. 186 ГК РФ доверенность может быть выдана на любой срок по усмотрению доверителя (сейчас доверенность можно выдавать на любой срок, не превышающий три года). Если в доверенности не указан срок ее действия, она сохраняет силу в течение года со дня ее совершения (ст. 186 ГК РФ).

Еще одно новшество — выдавая доверенность, печать на ней ставить не обязательно. Сейчас такая обязанность предусмотрена п. 5 ст. 185 ГК РФ. С сентября достаточно будет заверить документ лишь подписью руководителя.

Есть еще одно изменение: по общему правилу доверенности, выданные в порядке передоверия, положено удостоверять у нотариуса. Теперь же это правило отменяется в отношении подобных доверенностей, выдаваемых юридическими лицами (п. 3 ст. 187 ГК РФ).

Новые правила вводят понятие безотзывной доверенности. Порядок оформления таких документов прописан в ст. 188.1 «Безотзывная доверенность» ГК РФ. Безотзывная доверенность может быть выдана только лицом, осуществляющим предпринимательскую деятельность. Такая доверенность в любом случае может быть отменена после прекращения того обязательства, для исполнения или обеспечения исполнения которого она выдана, а также в любое время в случае злоупотребления представителем своими полномочиями, равно как и при возникновении обстоятельств, очевидно свидетельствующих о том, что данное злоупотребление может произойти. Безотзывная доверенность должна быть нотариально удостоверена и содержать прямое указание на ограничение возможности ее отмены. Лицо, которому выдана безотзывная доверенность, не может передоверить совершение действий, на которые оно уполномочено, другому лицу, если иное не предусмотрено в доверенности.

Локально точные приближения MPS для основных состояний одномерных локальных гамильтонианов с щелью — Quantum

Ключевой особенностью основных состояний локальных одномерных гамильтонианов с щелью является их относительно низкая запутанность — они хорошо аппроксимируются состояниями произведения матриц (MPS) с размер связи масштабируется полиномиально по длине $ N $ цепи, в то время как общие состояния требуют, чтобы размер связи масштабировался экспоненциально. Мы показываем, что размер связи этих приближений MPS может быть улучшен до константы, не зависящей от длины цепочки, если мы ослабим наше понятие приближения, сделав его более локальным: для всех сегментов цепи длиной $ k $ уменьшенная плотность матрицы наших приближений $ \ epsilon $ -блики к матрицам точного состояния.{1 + o (1)} $, и за счет худшего, но все же poly $ (k, 1 / \ epsilon) $ масштабирования размера связи, мы даем альтернативную конструкцию с дополнительными функциями, которые могут быть созданы с помощью квантовая схема постоянной глубины с вентилями ближайших соседей, и что она применима в целом для любого состояния с экспоненциально убывающими корреляциями. Для полностью общего состояния мы даем приближение с размерностью связи $ \ exp (O (k / \ epsilon)) $, которое экспоненциально хуже, но все же не зависит от $ N $. Затем мы рассматриваем перспективу разработки алгоритма для поиска локального приближения для основных состояний локальных одномерных гамильтонианов с щелью.Когда гамильтониан трансляционно-инвариантен, мы показываем, что способность находить $ O (1) $ — точные локальные приближения к основному состоянию за $ T (N) $ времени подразумевает способность оценивать энергию основного состояния как $ O (1 ) $ точность за $ O (T (N) \ log (N)) $ time.

[1] И. Арад, А. Китаев, З. Ландау, У. Вазирани. Закон площадей и субэкспоненциальный алгоритм для одномерных систем. Препринт arXiv arXiv: 1301.1162, 2013.
arXiv: 1301.1162

[2] И. Арад, З. Ландау, У. Вазирани и Т.Видик. Строгие алгоритмы RG и законы площадей для собственных состояний с низкой энергией в 1D. Сообщения по математической физике, 356 (1): 65–105, ноябрь 2017 г. ISSN 1432-0916. 10.1007 / s00220-017-2973-z.
https: / / doi.org/ 10.1007 / s00220-017-2973-z

[3] Дж. Бауш, Т. Кубитт, А. Люсия и Д. Перес-Гарсия. Неразрешимость спектральной щели в одном измерении. Препринт arXiv arXiv: 1810.01858, 2018a.
arXiv: 1810.01858

[4] Дж. Бауш, Т. С. Кубитт, А. Люсия, Д. Перес-Гарсия и М.М. Вольф. Квантовые фазовые переходы, обусловленные размером. Труды Национальной академии наук, 115 (1): 19–23, 2018b. ISSN 0027-8424. 10.1073 / pnas.1705042114.
https: / / doi.org/ 10.1073 / pnas.1705042114

[5] Ф. Г. С. Л. Брандао и М. Городецки. Экспоненциальное затухание корреляций подразумевает закон площади. Сообщения по математической физике, 333 (2): 761–798, январь 2015 г. ISSN 1432-0916. 10.1007 / s00220-014-2213-8.
https: / / doi.org/ 10.1007 / s00220-014-2213-8

[6] G.К. Бреннен, С. С. Баллок и Д. П. О’Лири. Эффективные схемы для точных универсальных вычислений с кудитами. Квантовая информация и вычисления, 6 (4-5), 2006. URL http: / / www.rintonpress.com/ journals / qiconline.html # v6n45.
http: / / www.rintonpress.com/ journals / qiconline.html # v6n45

[7] Т. С. Кубитт, Д. Перес-Гарсия и М. М. Вольф. Неразрешимость спектральной щели. Nature, 528 (7581): 207, 2015. 10.1038 / nature16059.
https: // doi.org/ 10.1038 / nature16059

[8] М.Fannes, B. Nachtergaele и R.F. Werner. Обилие трансляционно-инвариантных чистых состояний на квантовых спиновых цепочках. Письма по математической физике, 25 (3): 249–258, июл 1992a. ISSN 1573-0530. 10.1007 / BF00406552.
https: / / doi.org/ 10.1007 / BF00406552

[9] М. Фаннес, Б. Нахтергаэле и Р. Ф. Вернер. Конечно-коррелированные состояния на квантовых спиновых цепочках. Сообщения по математической физике, 144 (3): 443–490, март 1992b. ISSN 1432-0916. 10.1007 / BF02099178.
https: // doi.org / 10.1007 / BF02099178

[10] А. Гилкрист, Н. К. Лэнгфорд и М. А. Нильсен. Измерение расстояния для сравнения реальных и идеальных квантовых процессов. Phys. Ред. A, 71: 062310, июнь 2005 г. 10.1103 / PhysRevA.71.062310.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevA.71.062310

[11] Дж. Хэгеман, Дж. И. Чирак, Т. Дж. Осборн, И. Пижорн, Х. Фершельде и Ф. Верштрате. Зависящий от времени вариационный принцип для квантовых решеток. Phys. Rev. Lett., 107: 070601, август 2011 г. 10.1103 / PhysRevLett.107.070601.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.107.070601

[12] М. Б. Гастингс. Либ-Шульц-Маттис в высших измерениях. Phys. Rev. B, 69: 104431, март 2004 г.a. 10.1103 / PhysRevB.69.104431.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevB.69.104431

[13] М. Б. Гастингс. Локальность в квантовой и марковской динамике на решетках и сетях. Phys. Rev. Lett., 93: 140402, сентябрь 2004b. 10.1103 / PhysRevLett.93.140402.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.93.140402

[14] М.Б. Гастингс. Закон области для одномерных квантовых систем. Журнал статистической механики: теория и эксперимент, 2007 (08): P08024 – P08024, август 2007. 10.1088 / 1742-5468 / 2007/08 / p08024.
https: / / doi.org/ 10.1088 / 1742-5468 / 2007/08 / p08024

[15] М. Б. Гастингс и Т. Кома. Спектральная щель и экспоненциальное затухание корреляций. Сообщения по математической физике, 265 (3): 781–804, август 2006 г. ISSN 1432-0916. 10.1007 / s00220-006-0030-4.
https: / / doi.org/ 10.1007 / s00220-006-0030-4

[16] Y.Хуанг. Закон площадей в одном измерении: вырожденные основные состояния и энтропия запутанности Реньи. Препринт arXiv arXiv: 1403.0327, 2014.
arXiv: 1403.0327

[17] Ю. Хуанг. Вычисление плотности энергии в одном измерении. Препринт arXiv arXiv: 1505.00772, 2015.
arXiv: 1505.00772

[18] Ю. Хуанг. Аппроксимация локальных свойств тензорной сеткой состояний с постоянной размерностью связи. Препринт arXiv arXiv: 1903.10048, 2019.
arXiv: 1903.10048

[19] М. Клиш, Д.Гросс и Дж. Айсерт. Операторы и состояния матричного произведения: NP-трудность и неразрешимость. Phys. Rev. Lett., 113: 160503, октябрь 2014 г. 10.1103 / PhysRevLett.113.160503.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.113.160503

[20] A. Klümper, A. Schadschneider и J. Zittartz. Основные состояния матричного произведения для одномерных квантовых антиферромагнетиков со спином 1. Europhysics Letters (EPL), 24 (4): 293–297, ноя 1993. 10.1209 / 0295-5075 / 24/4/010.
https: / / doi.org/ 10.1209 / 0295-5075 / 24/4/010

[21] Z.Ландау, У. Вазирани и Т. Видик. Алгоритм с полиномиальным временем для основного состояния одномерных локальных гамильтонианов с разрывом. Nature Physics, 11 (7): 566, 2015. 10.1038 / NPHYS3345.
https: / / doi.org/ 10.1038 / NPHYS3345

[22] I. P. McCulloch. Снова о ренормализационной группе матрицы плотности бесконечного размера. препринт arXiv arXiv: 0804.2509, 2008.
arXiv: 0804.2509

[23] B. Nachtergaele и R. Sims. Границы Либа-Робинсона и теорема об экспоненциальной кластеризации.Сообщения по математической физике, 265 (1): 119–130, июль 2006 г. ISSN 1432-0916. 10.1007 / s00220-006-1556-1.
https: / / doi.org/ 10.1007 / s00220-006-1556-1

[24] С. Остлунд и С. Роммер. Термодинамический предел перенормировки матрицы плотности. Phys. Rev. Lett., 75: 3537–3540, ноябрь 1995 г. 10.1103 / PhysRevLett.75.3537.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.75.3537

[25] Д. Перес-Гарсия, Ф. Верстрете, М. М. Вольф и Дж. И. Чирак. Матричные представления состояний продукта.Quantum Information and Computing, 7 (5-6): 401–430, 2007. URL http: / / www.rintonpress.com/ journals / qiconline.html # v7n56.
http: / / www.rintonpress.com/ journals / qiconline.html # v7n56

[26] Б. Робертс, Т. Видик и О. И. Мотрунич. Реализация строгого метода ренормгруппы для наземного пространства и низкоэнергетических состояний локальных гамильтонианов. Phys. Ред. B, 96: 214203, декабрь 2017 г. 10.1103 / PhysRevB.96.214203.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevB.96.214203

[27] N.Schuch и F. Verstraete. Аппроксимация состояний матричного произведения для бесконечных систем. Препринт arXiv arXiv: 1711.06559, 2017.
arXiv: 1711.06559

[28] Н. Шух, М. М. Вольф, Ф. Верстрате и Дж. И. Чирак. Масштабирование энтропии и моделируемость по состояниям произведения матриц. Phys. Rev. Lett., 100: 030504, январь 2008 г. 10.1103 / PhysRevLett.100.030504.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.100.030504

[29] М. Томамихель, Р. Колбек и Р. Реннер. Полностью квантовая асимптотическая равнораспределенность.IEEE Transactions on Information Theory, 55 (12): 5840–5847, декабрь 2009 г. 10.1109 / TIT.2009.2032797.
https: / / doi.org/ 10.1109 / TIT.2009.2032797

[30] А. Ульманн. «Вероятность перехода» в пространстве состояний $ \ star $ -алгебры. Доклады по математической физике, 9 (2): 273 — 279, 1976. ISSN 0034-4877. 10.1016 / 0034-4877 (76)

-4.
https: / / doi.org/ 10.1016 / 0034-4877 (76)

-4

[31] Л. Вандерстратен, Дж. Хегеман и Ф. Верстрате. Методы касательного пространства для состояний однородных матричных произведений.SciPost Phys. Лект. Примечания, стр. 7, 2019. 10.21468 / SciPostPhysLectNotes.7.
https: / / doi.org/ 10.21468 / SciPostPhysLectNotes.7

[32] Ф. Верстрете и Дж. И. Чирак. Матричные состояния продукта точно представляют основные состояния. Phys. Ред. B, 73: 094423, март 2006 г. 10.1103 / PhysRevB.73.094423.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevB.73.094423

[33] Г. Видаль. Эффективное классическое моделирование слегка запутанных квантовых вычислений. Phys. Rev. Lett., 91: 147902, октябрь 2003 г.10.1103 / PhysRevLett.91.147902.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.91.147902

[34] Г. Видаль. Классическое моделирование систем бесконечных квантовых решеток в одном пространственном измерении. Phys. Rev. Lett., 98: 070201, февраль 2007 г. 10.1103 / PhysRevLett.98.070201.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.98.070201

[35] A. Weichselbaum, F. Verstraete, U. Schollwöck, J. I. Cirac и J. von Delft. Вариационный подход матрица-произведение-состояние к квантовым примесным моделям.Phys. Ред. B, 80: 165117, октябрь 2009 г. 10.1103 / PhysRevB.80.165117.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevB.80.165117

[36] С. Р. Уайт. Формулировка матрицы плотности для квантовых ренормгрупп. Phys. Rev. Lett., 69: 2863–2866, ноябрь 1992 г. 10.1103 / PhysRevLett.69.2863.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevLett.69.2863

[37] С. Р. Уайт. Алгоритмы матрицы плотности для квантовых ренормализационных групп. Phys. Rev. B, 48: 10345–10356, октябрь 1993 г. 10.1103 / PhysRevB.48.10345.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevB.48.10345

[38] В. Заунер-Штаубер, Л. Вандерстратен, М. Т. Фишман, Ф. Верстрате и Дж. Хегеман. Алгоритмы вариационной оптимизации состояний однородных матричных продуктов. Phys. Ред. B, 97: 045145, январь 2018 г. 10.1103 / PhysRevB.97.045145.
https: / / doi.org/ 10.1103 / PhysRevB.97.045145

[1] Ицзян Цзоу, Картик Шива, Томохиро Соедзима, Роджер С. К. Монг и Майкл П. Залетель, «Всеобщая трехсторонняя запутанность в Одномерные системы многих тел », Physical Review Letters 126 12, 120501 (2021).

[2] Ичэн Хуанг, «Двумерная локальная гамильтонова задача с законами площадей является QMA-полной», Journal of Computational Physics 443, 110534 (2021).

[3] Карел Ван Аколейен, Эндрю Халлам, Маттиас Бал, Маркус Хауру, Юто Хегеман и Франк Верстрате, «Сжатие запутанности в масштабном пространстве: от многомасштабного анзаца перенормировки запутанности к операторам матричного произведения», Physical Review B 102 16, 165131 (2020).

[4] Ичэнь Хуанг, «Матричные аппроксимации состояния продукта: приближение теории к практике», Quantum Views 3, 26 (2019).

[5] Ичэн Хуанг, 2021 Международный симпозиум IEEE по теории информации (ISIT) 1332 (2021) ISBN: 978-1-5386-8209-8.

[6] Ичэнь (溢 辰) Хуанг (黄), «Локально точное приближение матричного произведения к тепловым состояниям», Научный бюллетень (2021).

[7] Чжи-Юань Вэй, Даниэль Мальз, Алехандро Гонсалес-Тудела и Дж. Игнасио Чирак, «Генерация состояний фотонных матричных продуктов с помощью ридберговских массивов атомов», Physical Review Research 3 2, 023021 (2021).

[8] Ичэнь Хуанг, Международный симпозиум IEEE по теории информации (ISIT), 2020 г., 1927 (2020 г.) ISBN: 978-1-7281-6432-8.

[9] Игнасио Чирак, Дэвид Перес-Гарсиа, Норберт Шух и Франк Верстрате, «Состояния продуктов матрицы и состояния спроектированных запутанных пар: концепции, симметрии и теоремы», arXiv: 2011.12127.

[10] Анураг Аншу, Итаи Арад и Дэвид Госсет, «Закон субобъема запутанности для двумерных спиновых систем без фрустрации», arXiv: 1905.11337.

[11] Цзунпин Гонг, Наото Кура, Масатоши Сато и Масахито Уэда, «Границы Либа-Робинсона для разрывов сцепленности из топологии с защитой симметрии», arXiv: 1904.12464.

Вышеупомянутые цитаты взяты из цитируемой службы Crossref (последнее обновление успешно 2021-10-13 00:01:31) и SAO / NASA ADS (последнее успешное обновление 2021-10-13 00:01:33). Список может быть неполным, поскольку не все издатели предоставляют подходящие и полные данные о цитировании.

Технология производства пропилена: сегодня и завтра

  • 1.

    Макарян И.А. и Савченко В.И., Альтерн. Energ. Экол ., 2009. 10. С. 99–121.

    Google ученый

  • 2.

    Черных С.П., Мухина Т.Н., Бабаш С.Е., Амеличкина Г.Е., Адельсон С.В., Жагфаров Ф.Г., Катал. Пром-сти .2001. 2, стр. 13.

    Google ученый

  • 3. Патент

    РФ 2263132, 2005.

  • 4. Патент США

    6488839, 2002.

  • 5. Патент

    РФ 2265641, 2005.

  • 6. Патент

    РФ 948673

  • , 2009.
  • 7.

    Патент РФ 2318860, 2008.

  • 8.

    Патент РФ 2265041, 2005.

  • 9.

    Патент РФ 2415901, 2011.

  • 10.

    Патент РФ 2400522, 2010.

  • 11.

    Патент США 61

    , 2001.

  • США. Патент 6696614, 2004.

  • 13.

    Патент РФ 2247599, 2005.

  • 14.

    Патент РФ 2223144, 2004.

  • 15.

    Патент США 7935654, 2011.
    73

  • 16.

    519 Патент США 7000952 , 2011.

  • 17.

    Патент США 8123931, 2012 г.

  • 18.

    Jeong, S.M., Chae, J.H., and Lee, W.-H., Ind. Eng. Chem. Res. , 2001, т. 40, нет. 26. С. 6081–6086.

    CAS Статья Google ученый

  • 19.

    Патент РФ 2283178, 2006.

  • 20.

    Патент РФ 2294798, 2007.

  • 21.

    Патент РФ 2331473, 2008.

  • 22. Патент

    РФ 2169167

  • , 2001.
  • 23. Патент

    РФ 2144055, 2000.

  • 24.

    Найт, Дж. И Мельберг, Р., Углеводородный процесс. , 2011, № 9. С. 91–95.

    Google ученый

  • 25.

    Миллер, Р.Б., Никкум, П.К., Клод, А., Сильверман, Массачусетс, Бхор, Н.А., Читнис, Г.К., Маккарти, С.Дж., и Лю, К., Документ, представленный на ежегодном собрании NPRA , Сан-Франциско, Калифорния, март 1998 г .; бумага АМ-98-18.

    Google ученый

  • 26.

    Патент США 74

  • , 2009.

  • 27.

    Патент США 6210562, 2001.

  • 28.

    Fujiyama, Y., Al-Tayyar, MH, Dean, CF, Aitani, A., and Redhwi HH, Stud. Серфинг. Sci. Катал. , 2007, т. 166, стр. 1–12.

    CAS Статья Google ученый

  • 29.

    Патент США 57, 1999.

  • 30.

    Фудзияма, Ю., Наканиши, Н., Дин, К., Тайяр, М., Айтани, А., и Саид, Р., Пет. Technol. Вопрос , 2007 г., вып. 1. С. 101–105.

    Google ученый

  • 31.

    Aitani, A., Yoshikawa, T., and Ino, T., Catal. Сегодня , 2000 г., т. 60, ном. 1–2, с. 111–117.

    CAS Статья Google ученый

  • 32.

    Сони Д., Рао М.Р., Сайдулу Г., Бхаттачарья Д. и Сатиш В.К., Пет. Technol. Вопрос , 2009 г., вып. 4, стр.95–97.

    CAS Google ученый

  • 33.

    Патент США 7312370, 2007.

  • 34.

    Патент США 8163247, 2012.

  • 35.

    Патент США 8137631, 2012.

  • 36.

    Патент США

  • , 2001

    Патент США 6287522

  • 37.

    Nieskens, M., Документ, представленный на Ежегодном собрании NPRA , Сан-Диего, Калифорния, март 2008 г .; бумага АМ-08-54.

    Google ученый

  • 38.

    US Patent 7632977, 2009.

  • 39.

    Hiltunen, J., Niemi, VM, Lipiäinen, K., Eilos, I., Hagelberg, P., Knuuttila, P., Jääskeläinen, K., Majander, J ., и Röppänen, J., Stud. Серфинг. Sci. Катал. , 2001, т. 134. С. 111–132.

    CAS Статья Google ученый

  • 40.

    Eng, C.N., Kang, S.C., Choi, S., Oh, S.H., and Park, Y.K., Документ, представленный на Весеннем национальном собрании , Хьюстон, Техас, апрель 2007 г.

    Google ученый

  • 41.

    Соляр Б.З., Глазов Л.Ш., Климцева Е.А., Либерзон И.М., Мнев М.В., Годжаев Н.Г., Chem. Technol. Топливные масла , 2010, т. 46, нет. 3. С. 164–169.

    CAS Статья Google ученый

  • 42.

    Соляр Б.З., Аладышева Е.З., Мнев М.В., Попов В.Н., Глазов Л.Ш., Климцева Е.А., Филькова Н.А., Chem.Technol. Топливные масла , 2010, т. 46, нет. 2. С. 99–107.

    CAS Статья Google ученый

  • 43.

    Патент РФ 2365409, 2009.

  • 44.

    Доронин В.П., Липин П.В., Сорокина Т.П., Катал. Инд , 2012, т. 4, вып. 2. С. 100–104.

    Артикул Google ученый

  • 45.

    Таллман, М.Дж. и Энг, С.Е., Hydrocarbon Eng., 2010, т. 15, нет. 12, стр. 51.

    Google ученый

  • 46.

    Патент США 5043522, 1991.

  • 47.

    Grootjans, J., Vanrysselberghe, V., and Vermeiren, W., Catal. Сегодня , 2005 г., т. 106, ном. 1–4, с. 57–61.

    CAS Статья Google ученый

  • 48.

    Маршрут пропилура увеличивает производство пропилена, Eur. Chem. Новости, 2000, т.72, нет. 1902, стр. 47.

  • 49.

    Патент США 6222087, 2001.

  • 50.

    Патент США 6093867, 2000.

  • 51.

    Патент США 6069287, 2000.

  • 52.

    Цзунода, Т. , М., Катал. Surv. Азия. , 2008, т. 12, вып. 1. С. 1–5.

    CAS Статья Google ученый

  • 53.

    Teng, J., Wang, R., Xie, Z., and Gan, Y., Abstract of Papers, Proc.19-й Мировой нефтяной конгресс, Мадрид , 2008 г., т. 2. С. 908–917.

    Google ученый

  • 54.

    Макарян И.А., Рудакова М.И., Савченко В.И., Al’tern. Energ. Ekol. , 2010, № 6. С. 67–81.

    Google ученый

  • 55.

    Патент США 4430517, 1984.

  • 56.

    Патент США 45, 1990.

  • 57.

    Патент США 6756340, 2004.

  • 58.

    Патент США 2011/0230698, 2011.

  • 59.

    Патент США 7

    6, 2011.

  • 60.

    Патент США 2011/0245557, 2011.

  • 61.
    13 Патент США39, Патент США 1986.

  • 62.

    Патент РФ 2428250, 2011.

  • 63.

    Патент США 8063261, 2011.

  • 64.

    Патент США 74, 2009.

  • 65.

    Sanfilippta, R. , Д., Пет. Technol. Вопрос , 2001, № 1, стр.131.

    Google ученый

  • 66.

    Котельников Г.Р., Комаров С.М., Титов В.И., Беспалов В.П., Нефтехимия , 2001, № 4, с. 6, стр. 458.

    Google ученый

  • 67.

    Пахомов Н.А., Молчанов В.В., Золотовский Б.П., Надточий В.И., Исупова Л.А., Тихов С.Ф., Кашкин В.Н., Харина И.В., Балашов В.А., Танашев Ю.Ю., Парахин, О.А., Катал.Пром-сти , 2008, приложение, с. 13.

    Google ученый

  • 68.

    Патент РФ 2322290, 2008.

  • 69.

    Патент РФ 2271248, 2006.

  • 70.

    Патент РФ 2287366, 2006.

  • 71.

    002 Патент РФ

  • .
  • 72.

    Диденко Л.П., Колесникова А.М., Воронецкий М.С., Савченко В.И., Домашнев И.А., Семенцова Л.А., Катал. Инд , 2011, т.3, вып. 2. С. 128–135.

    Артикул Google ученый

  • 73.

    Патент РФ 2318593, 2008.

  • 74.

    Патент РФ 2350594, 2009.

  • 75.

    Патент РФ 2373175, 2009.

  • 76.

    Nawaz, Z. ., Yang, W., Tang, X., Wang, Y., and Wie, F., Ind. Eng. Chem. Res. , 2010, т. 49, нет. 10. С. 4614–4619.

    CAS Статья Google ученый

  • 77.

    Yu, C., Xu, H., Chen, X., Ge, Q., and Li, W., J. Fuel Chem. Technol. , 2010, т. 38, нет. 3. С. 308–312.

    CAS Статья Google ученый

  • 78.

    Zhang, Y., Zhou, Y., Qiu, A., Wang, Y., Xu, Y., and Wu, P., Catal. Commun. , 2006, т. 7, вып. 11. С. 860–866.

    CAS Статья Google ученый

  • 79.

    Бай, Л., Чжоу, Ю., Zhang, Y., Liu, H., and Tang, M., Catal. Lett. , 2009, т. 129, №№ 3–4, с. 449–456.

    CAS Статья Google ученый

  • 80.

    Чжан Ю., Чжоу Ю., Лю Х., Бо Л. и Тан М., Топливный процесс. Technol. , 2009, т. 90, нет. 12. С. 1524–1531.

    CAS Статья Google ученый

  • 81.

    Патент ЕР 1016641, 2000.

  • 82.

    EA Patent 003858, 2003.

  • 83.

    Akporiaye, D., Jensen, SF, Olsbye, U., Rohr, F., Rytter, E., Rønnekleiv, M., and Spjelkavik, AI, Ind. Англ. Chem. Res. , 2001, т. 40, нет. 22. С. 4741–4748.

    CAS Статья Google ученый

  • 84.

    Sun, P., Siddiqi, G., Vining, W.C., Chi, M., and Bell, A.T., J. Catal. , 2011, т. 282, нет. 1. С. 165–174.

    CAS Статья Google ученый

  • 85.

    Siddiqi, G., Sun, P., Galvita, V., and Bell, A.T., J. Catal. , 2010, т. 274, нет. 2. С. 200–206.

    CAS Статья Google ученый

  • 86.

    Sun, P., Siddiqi, G., Chi, M., and Bell, A.T., J. Catal. , 2010, т. 274, нет. 2. С. 192–199.

    CAS Статья Google ученый

  • 87.

    Бельская О.Б., Казаков М.О., Леонтьева Н.Н., Гуляева Т.И., Зайковский Б.И., Саланов А.Н., Лихолобов В.А., Реферат статей, Труды XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Материалы XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии). Волгоград, 2011, т. 2, стр. 24.

    Google ученый

  • 88.

    GB Patent 2162082, 1986.

  • 89.

    Liu, L., Deng, Q.-F., Agula, B., Zhao, X., Ren, T.-Z., and Yuan, Z.-Y., Chem.Commun. , 2011, т. 47, нет. 29. С. 8334–8336.

    CAS Статья Google ученый

  • 90.

    Liu, L., Deng, Q.-F., Liu, Y.-P., Ren, T.-Z., and Yuan, Z.-Y., Catal. Commun. , 2011, т. 16, нет. 1. С. 81–85.

    CAS Статья Google ученый

  • 91.

    Лю Л., Дэн К.-Ф., Агула Б., Рен Т.-З., Лю Ю.-П., Чжаоригету Б. и Юань З.-Y., Катал. Сегодня , 2012, т. 186, нет. 1. С. 35–41.

    CAS Статья Google ученый

  • 92.

    Патент WO 2012/166472, 2012.

  • 93.

    Алексеева О.К., Алексеев С.Ю., Амирханов Д.М., Котенко А.А., Челяк М.М., Шапир Б.Л., Membr ., Сер. Krit. Технол. , 2003, № 3. С. 20–31.

    Google ученый

  • 94.

    Макарян И.А., Рудакова М.И., Савченко Б.И., Нефтеперераб. Нефтехим. , 2010, № 11, стр. 30.

    Google ученый

  • 95.

    Макарян И.А., Диденко Л.П., Савченко В.И., Нефтеперераб. Нефтехим. , 2009 г., вып. 9, стр. 15.

    Google ученый

  • 96.

    Патент РФ 2381207, 2010.

  • 97.

    Шелепова Е.В., Ведягин А.А., Носков А.С., Сжигание, Explos. Ударные волны , 2011, т. 47, нет. 5. С. 499–507.

    Артикул Google ученый

  • 98.

    Шелепова Е.В., Ведягин А.А., Мишаков И.В., Носков А.С., Chem. Англ. J. , 2011, т. 176–177. С. 151–157.

    Артикул Google ученый

  • 99.

    Шелепова Е.В. и Ведягин, А.А., Альтерн.Energ. Ekol. , 2011, № 2. С. 98–101.

    Google ученый

  • 100.

    Kung, H.H., Adv. Катал. , 1994, т. 40. С. 1–38.

    CAS Google ученый

  • 101.

    Исагулянц Г.В., Беломестных И.П., Форбек Г., Перрегаард Дж., Росс. Хим. Ж. , 2000, т. 44, нет. 2, стр. 69.

    CAS Google ученый

  • 102.

    Патент США 4575575, 1986.

  • 103.

    Патент США 6420619, 2002.

  • 104.

    Патент США 7576251, 2009.

  • 105.

    Патент США 6583329, 2003.

  • США. Патент 7220886, 2007.

  • 107.

    Патент FR 2608595, 1988.

  • 108.

    Патент США 6624338, 2003.

  • 109.

    Патент США 6358482, 2002.

  • Патент США. , 2004.

  • 111.

    Патент США 68, 2005.

  • 112.

    Патент США 7868216, 2011.

  • 113.

    Патент РФ 2422420, 2011.

  • 114.

    Патент РФ 2367644, 2009.

  • Патент 8440874, 2013.

  • 116.

    Патент США 2011/0152595, 2011.

  • 117.

    Патент США 2011/0 077444, 2011.

  • 118.

    CN Патент 1

    6, 2007.

  • .

    Патент CN 101733146, 2010.

  • 120.

    Zhao, O., Chen, S., Gao, J., Xu, C., Li, D., and Zhao, Z., J. Chem. Ind. Eng. (Китай) , 2009, т. 1, стр. 75.

    Google ученый

  • 121.

    Хуан С., Чен Ф., Лю С., Чжу, К., Чжу, X., Синь, В., Фэн, З., Ли, К., Ван, К. , and Xu, L., J. Mol. Катал. A: Chem. , 2007, т. 267, ном. 1–2, стр. 224–233.

    CAS Статья Google ученый

  • 122.

    Хуан, С., Лю, С., Чжу, К., Чжу, X., Синь, В., Лю, Х., Фэн, З., Ли, К., Се, С., Ван, К. , and Xu, L., Appl. Catal., A. , 2007, т. 323. С. 94–103.

    CAS Статья Google ученый

  • 123.

    CN Patent 101112685, 2008.

  • 124.

    Zhu, X., Li, X., Xie, S., Liu, S., Xu, G., Xin, W., Huang, S., and Xu, L., Catal. Surv. Азия , 2009, т. 13, вып. 1. С. 1–8.

    Артикул Google ученый

  • 125.

    Лю С., Хуанг С., Синь В., Бай Дж., Се С. и Сюй Л., Catal. Сегодня , 2004 г., тт. 93–95, стр. 471–476.

    Артикул Google ученый

  • 126.

    Li, X., Zhang, W., Liu, S., Xie, S., Zhu, X., Bao, X., and Xu, L. J. Mol. Катал. A: Chem. , 2009, т. 313, ном. 1–2, стр. 38–43.

    CAS Статья Google ученый

  • 127.

    Лю С., Ли, X., Xin, W., Xie, S., Zeng, P., Zhang, L., and Xu, L., J. Nat. Gas Chem. , 2010, т. 19, нет. 5. С. 482–486.

    Артикул Google ученый

  • 128.

    Патент CN 101254470, 2008.

  • 129.

    Патент РФ 2292951, 2007.

  • 130.

    Патент США 7214841, 2007.

  • 131.

    Патент США

  • 977
  • 132.

    Патент США 6586649, 2003.

  • 133.

    Патент США 8389788, 2013.

  • 134.

    Патент США 2011/0245570, 2011.

  • 135.

    Патент CN 1011

  • , 2008.

  • 136.

    Патент CN 15 137, 2005.

  • 9015.

    Лю, Х., Чжан, Л., Ли, X., Хуан, С., Лю, С., Синь, В., Се, С., и Сюй, Л., J. Nat. Gas Chem. , 2009, т. 18, нет. 3. С. 331–336.

    CAS Статья Google ученый

  • 138.

    Лю Х., Хуанг, С., Чжан, Л., Лю, С., Ван, В., Синь, В., Се, С., и Сюй, Л., Чин. J. Catal. , 2008, т. 29, нет. 6. С. 513–518.

    CAS Google ученый

  • 139.

    Патент РФ 2383522, 2010.

  • 140.

    Патент США 8395005, 2013.

  • 141.

    Патент ФРГ 102006039906, 2008.

  • 142

    82 Патент США
  • 143.

    Патент США 2011/0124938, 2011.

  • 144.

    Патент США 3431316, 1969.

  • 145.

    Suzuki, T., Hirai, T., and Hayashi, S., Int. J. Hydrogen Energy , 1991, т. 16, нет. 5. С. 345–348.

    CAS Статья Google ученый

  • 146.

    O’Neill, P.P. and Rooney, J.J., J. Am. Chem. Soc. , 1972, т. 94, нет. 12. С. 4383–4384.

    Артикул Google ученый

  • 147.

    Ямагути Т., Танака Ю. и Танабэ К., J. Catal. , 1980, т. 65, нет. 2. С. 442–447.

    CAS Статья Google ученый

  • 148.

    Патент РФ 2292951, 2007.

  • 149.

    Патент РФ 2457900, 2012.

  • 150.

    Тауфик М., Ле Ру Э., Тиволь-Казат Дж., Бассе. , J.-M., Angew. Chem., Int. Эд. , 2007, т. 46, нет. 38, стр. 7202–7205.

    CAS Статья Google ученый

  • 151.

    Патент США 7638672, 2009 г.

  • 152.

    Патент США 2010/0197482, 2010.

  • 153.

    Патент США 3689589, 1972.

  • 154.

    Патент РФ 2370314, 2009.

  • 155

    Патент РФ 2427421, 2011.

  • 156.

    Лавренов А.В., Булучевский Е.А., Карпова Т.Р., Моисеенко М.А., Михайлова М.С., Чумаченко Ю.А., Скоплюк А.А., Гуляева Т.И., Арбузов А.Б., Леонтьева. , Н.Н., Дроздов В.А., Chem. Устойчивое развитие., 2011, т. 19, нет. 1. С. 81–89.

    Google ученый

  • 157.

    Булучевский Е.А., Михайлова М.С., Лавренов А.В., Chem. Устойчивое развитие. , 2013, т. 21, нет. 1. С. 47–51.

    Google ученый

  • 158.

    Кояма, Т., Хаяси, Ю., Хори, Х., Каваути, С., Мацумото, А., Ивасе, Ю., Сакамото, Ю., Миядзи, А., Мотокура, К. , and Baba T., Phys.Chem. Chem. Phys. , 2010, т. 12, вып. 11. С. 2541–2554.

    CAS Статья Google ученый

  • 159.

    Патент США 4527001, 1985.

  • 160.

    Оикава, Х., Сибата, Ю., Иназу, К., Ивасе, Й., Мураи, К., Хиодо, С., Кобаяси, G., and Baba, T., Appl. Catal., A. , 2006, т. 312. С. 181–185.

    CAS Статья Google ученый

  • 161.

    Патент США 8450551, 2013.

  • 162.

    Патент США 2010/0204532, 2010.

  • 163.

    Патент США 2010/0197986, 2010.

  • 164.

    Lin, B., Zhang, Q. , and Wang, Y., Ind. Eng. Chem. Res. , 2009, т. 48, вып. 24. С. 10788–10795.

    CAS Статья Google ученый

  • 165.

    Дин, Х., Ли, К. и Ян, К., Energy Fuels , 2010, т. 24, вып. 7. С. 3760–3763.

    CAS Статья Google ученый

  • 166.

    Ивамото, М., Молекулы , 2011, т. 16, нет. 9. С. 7844–7863.

    CAS Статья Google ученый

  • 167.

    Ивамото, М., Катал. Surv. Азия , 2008, т. 12, вып. 1. С. 28–37.

    CAS Статья Google ученый

  • 168.

    Икеда, К., Кавамура, Ю., Ямамото, Т., и Ивамото, М., Catal. Commun. , 2008, т. 9, вып. 1. С. 106–110.

    CAS Статья Google ученый

  • 169.

    Ивамото М., Косуги Ю., J. Phys. Chem. С. , 2007, т. 111, нет. 1. С. 13–15.

    CAS Статья Google ученый

  • 170.

    Патент WO 2004/022228, 2004.

  • 171.

    Alvarado Perea, L., Wolff, T., Lehmann, T., Hamel, C., and Seidel-Morgenstern, A., Документ, представленный в Jahrestreffen Deutscher Katalytiker mit Jahrestreffen Reaktionstechnik, Веймар , Германия, март 2011 г .; бумага AP3. 27.

    Google ученый

  • 172.

    Lehmann, T., Wolff, T., Zahn, V.M., Veit, P., Hamel, C., and Seidel-Morgenstern, A., Catal. Commun. , 2011, т. 12, вып. 5. С. 368–374.

    CAS Статья Google ученый

  • 173.

    Фрей А., Хинрихсен О., Рефераты статей, Proc. Европейская аспирантура по устойчивой энергетике — молекулярный подход Осенняя школа и стартовое собрание, Heeze , Нидерланды, 2009 г., стр. 33.

    Google ученый

  • 174.

    Frey, A.S. and Hinrichsen, O., Microporous Mesoporous Mater. , 2012, т. 164. С. 164–171.

    CAS Статья Google ученый

  • 175.

    Wang, C., Xu, L., and Wang, Q., J. Nat. Gas Chem. , 2003, т. 12, вып. 1. С. 10–16.

    CAS Google ученый

  • 176.

    Хаджиев С.Н., Колесниченко Н.В., Ежова Н.Н., Пет. Chem. , 2008, т. 48, вып. 5. С. 325–334.

    Артикул Google ученый

  • 177.

    Патент EA 016088, 2012.

  • 178.

    Sardesai, A.and Lee, S., Energy Sources , 2005, vol. 27, нет. 6. С. 489–500.

    CAS Статья Google ученый

  • 179.

    Патент США 2012/0165584, 2012.

  • 180.

    Патент РФ 2286329, 2006.

  • 181.

    Баба Т., Катал. Surv. Азия , 2005, т. 9, вып. 3. С. 147–154.

    CAS Статья Google ученый

  • 182.

    Barger, P.T., Vora, B.V., Pujadó, P.R., and Chen, Q., Stud. Серфинг. Sci. Катал. , 2003, т. 145. С. 109–114.

    CAS Статья Google ученый

  • 183.

    Kömpel, H. and Liebner, W., Stud. Серфинг. Sci. Катал. , 2007, т. 167. С. 261–267.

    Артикул Google ученый

  • 184.

    Патент США 8389784, 2013.

  • 185.

    Патент США 2011/0172475, 2011.

  • 186.

    Патент EP 2374780, 2011.

  • 187.

    Патент США 2011/0105815, 2011.

  • 188.

    Патент США 2011/0137096, 2011.

  • 189.

    Патент США 2012/0330080, 2012.

  • 190.

    EP Патент 2464735, 2012.

  • 191.

    Патент США 2010/0069691, 2010.

  • 192.

    Gay, M., Поуп, Б., и Вартон, Дж., Пропилен из биомассы, Пенсильванский университет, Senior Design Reports (CBE) , 2011.http://repository.upenn.edu/cbe_sdr/23/. Цитировано 10 июля 2015 г.

    Google ученый

  • 193.

    Патент РФ 2415832, 2011.

  • 194.

    Гун, Ф., Ян, З., Хун, К., Хуанг, В., Нин, С., Чжан, З., Сюй, Y., и Li, Q., Bioresour. Technol. , 2011, т. 102, нет. 19. С. 9247–9254.

    CAS Статья Google ученый

  • 195.

    Hong, C., Gong, F., Fan, M., Zhai, Q., Huang, W., Wang, T., and Li Q., ​​ J. Chem. Technol. Biotechnol. , 2013, т. 88, нет. 1. С. 109–118.

    CAS Статья Google ученый

  • 196.

    Пил, С.П., ван Гем, К.М., Дийкманс, Т., Антоникутти, Дж. М., Рейнерс, М.-Ф., Рясанен, Дж., Пенттинен, Т., Харлин, А., и Марин, Великобритания, доклад, представленный на 22-м Международном симпозиуме по разработке химических реакций (ISCRE-22), Маастрихт, Нидерланды, сентябрь 2012 г.

  • 197.

    Доронин В.П., Потапенко О.В., Липин П.В., Сорокина Т.П., Булучевская Л.А., Пет. Chem. , 2012, т. 52, нет. 6. С. 392–400.

    CAS Статья Google ученый

  • 198.

    Патент США 2011/0113675, 2011.

  • 199.

    Патент CN 101113364, 2008.

  • 200.

    Тиан, Х., Ли, К., Ян, К., и Шань, Х., Подбородок. J. Chem. Англ. , 2008, т.16, нет. 3. С. 394–400.

    CAS Статья Google ученый

  • 201.

    Патент США 2012/0142982, 2012.

  • 202.

    Патент США 2012/0142983, 2012.

  • 203.

    Патент США 2011/0184216, 2011.

  • 204.

    Патент США 2011/0224470, 2011.

  • 205.

    Корма, А., Хубер, Г.В., Совано, А., и О’Коннор, П., J. Catal. , 2007, т. 247, нет. 2. С. 307–327.

    CAS Статья Google ученый

  • 206.

    Патент США 8207385, 2012.

  • 207.

    Патент РФ 2320704, 2008.

  • 208.

    Баувен К. и Харрис П., Мир Нефтепрод. , 2008, вып. 1, стр. 22.

    Google ученый

  • 209.

    Verstraete, J., Coupard, V., Thomazeau, C., and Etienne, P., Catal. Сегодня , 2005 г., т.106, ном. 1–4, с. 62–71.

    CAS Статья Google ученый

  • 210.

    Патент США 7589244, 2009.

  • 211.

    Патент США 2010/0036182, 2010.

  • 212.

    Патент США 5026936, 1991.

  • 213.

    Патент США 2010/09. 2010.

  • 214.

    Патент США 7687671, 2010.

  • 215.

    EA Патент 015645, 2011.

  • 216.

    Патент США 2010/0087693, 2010.

  • 217.

    Chen, J.Q., Bozzano, A., Glover, B., Fuglerud, T., and Kvisle, S., Catal. Сегодня , 2005 г., т. 106, ном. 1–4, с. 103–107.

    CAS Статья Google ученый

  • 218.

    Патент США 7732650, 2010.

  • 219.

    Патент РФ 2420503, 2011.

  • 220.

    Патент CN 100586910, 2010.

  • 221.

    CN

    2011.

    Патент CN 102190

    Распознавание и лечение нерелаксирующей дисфункции тазового дна

    Mayo Clin Proc.2012 фев; 87 (2): 187–193.

    Стефани С. Фобион

    a Клиника женского здоровья, Отделение общей внутренней медицины, Клиника Майо, Рочестер, Миннесота

    b Отдел профилактической, профессиональной и аэрокосмической медицины, Клиника Майо, Рочестер, Миннесота

    Линн Т. Шустер

    a Женская клиника, Отделение общей внутренней медицины, Клиника Майо, Рочестер, Миннесота

    Адил Э. Бхаруча

    c Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Клиника Майо, Рочестер, Миннесота

    a Женская клиника, Отделение общей внутренней медицины, Клиника Майо, Рочестер, Миннесота

    b Отделение профилактической, профессиональной и аэрокосмической медицины, Клиника Майо, Рочестер, Миннесота

    c Отделение гастроэнтерологии и гепатологии , Mayo Clinic, Rochester, MN

    Для корреспонденции: Обратитесь к Стефани С.Фобион, доктор медицины, отдел профилактической, профессиональной и аэрокосмической медицины, клиника Майо, 200 First St SW, Рочестер, штат Миннесота, 55905 [email protected] Авторские права © 2012 Опубликовано Elsevier Inc. от имени Фонда медицинского образования и исследований Майо .Эту статью цитировали в других статьях в PMC.

    Abstract

    Нерасслабляющая дисфункция тазового дна не получила широкого признания. В отличие от заболеваний тазового дна, вызванных расслаблением мышц (например, пролапс тазовых органов или недержание мочи, которые часто легко выявляются), у женщин, страдающих нерелаксирующей дисфункцией тазового дна, может наблюдаться широкий спектр неспецифических симптомов.Они могут включать боль и проблемы с дефекацией, мочеиспусканием и сексуальной функцией, которые требуют расслабления и координации мышц тазового дна, мочевого и анального сфинктеров. Эти симптомы могут отрицательно сказаться на качестве жизни. Сосредоточение внимания на общем комплексе симптомов, а не на отдельных симптомах, может помочь врачу определить состояние. Поставщик первичной медико-санитарной помощи имеет возможность вмешаться на ранней стадии, эффективно и действенно: (1) распознавая ряд симптомов, которые могут указывать на нерелаксирующую дисфункцию тазового дна, (2) обучая пациентов, (3) проводя выборочные тесты, когда это необходимо для подтверждения диагноз и (4) раннее направление на физиотерапию.

    CME Activity

    Целевая аудитория: Целевая аудитория Mayo Clinic Proceedings — это в первую очередь терапевты и другие клиницисты, желающие улучшить свои текущие знания в области клинической медицины; и кто хочет быть в курсе достижений в области медицинских исследований.

    Заявление о необходимости: Лечащие врачи и поставщики первичной медико-санитарной помощи должны поддерживать обширную базу знаний по широкому кругу вопросов, охватывающих все системы организма, а также общие и необычные заболевания. Mayo Clinic Proceedings стремится использовать опыт своих авторов, чтобы помочь врачам понять передовой опыт диагностики и лечения состояний, встречающихся в клинических условиях.

    Аккредитация: Медицинский колледж клиники Мейо аккредитован Советом по аккредитации непрерывного медицинского образования для обеспечения непрерывного медицинского образования врачей.

    Кредитная справка: Медицинский колледж, клиника Мэйо назначает это мероприятие НМО на основе журнала максимум на 1 человека.0 AMA PRA Категория 1 Кредит (ы) . ™ Врачи должны запрашивать только кредит, соразмерный степени их участия в деятельности.

    Цели обучения: Цели обучения. По завершении этой статьи вы сможете (1) описать признаки и симптомы нерелаксирующей дисфункции тазового дна; (2) выполнить целенаправленное обследование органов малого таза с оценкой мышц тазового дна; и (3) надлежащим образом направлять пациентов к физиотерапевту, имеющему опыт лечения заболеваний тазового дна.

    Раскрытие информации: Как провайдер, аккредитованный ACCME, Медицинский колледж, клиника Майо (Школа непрерывного профессионального развития Майо) должен обеспечивать баланс, независимость, объективность и научную строгость в своей образовательной деятельности. Директор (-ы) курса, члены комитета по планированию, преподаватели и все другие лица, которые могут контролировать содержание этой образовательной деятельности, должны раскрывать все соответствующие финансовые отношения с любыми коммерческими интересами, связанными с предметом образовательной деятельности.Были приняты меры против коммерческой предвзятости. Преподаватели также будут раскрывать информацию о любом использовании фармацевтических препаратов или инструментов не по назначению и / или в исследовательских целях, которые обсуждались в их презентации. Раскрытие этой информации будет опубликовано в материалах курса, чтобы участники мероприятия могли сформулировать свои собственные суждения относительно презентации.

    В своих редакционных и административных ролях Уильям Л. Ланьер-младший, доктор медицины, Скотт К. Литин, доктор медицины, Терри Л. Джопке, Кимберли Д. Санки и Ники М.Смит, MPA, контролирует содержание этой программы, но не имеет финансовых отношений с промышленностью.

    У докторов Фаубиона, Шустера и Бхаруча нет потенциальных конкурирующих интересов, которые можно было бы декларировать.

    Способ участия: Чтобы получить кредит, участники должны заполнить следующее:

    Участники должны найти ссылку на желаемое мероприятие на http://bit.ly/A5GZXP. После успешного завершения онлайн-теста и оценки вы можете сразу загрузить и распечатать кредитный сертификат.

    Расчетное время: Расчетное время для завершения каждой статьи составляет примерно 1 час.

    Аппаратное / программное обеспечение: ПК или MAC с доступом в Интернет.

    Дата выпуска: 01.02.2012

    Срок действия: 31.01.2014 (Кредит больше не может быть предложен после истечения срока его действия.)

    Политика конфиденциальности: http://www.mayoclinic.org/global/privacy.html

    Есть вопросы? Обратитесь в dletcsupport @ mayo.edu.

    Заболевания тазового дна распространены среди женщин.1 Симптомы, связанные с дисфункцией мышц тазового дна, включают симптомы нижних мочевыводящих путей, симптомы кишечника, сексуальную дисфункцию, симптомы пролапса и боль.2 Расстройства тазового дна, вызванные расслаблением мышц тазового дна, включая тазовые органы. пролапс и недержание мочи часто легко идентифицируются. Однако симптомы нерелаксирующих мышц тазового дна различаются и часто не связаны с тазовым дном, что делает эти нарушения менее широко известными.

    Несколько терминов, таких как миалгия напряжения тазового дна , синдром грушевидной мышцы и синдром levator ani 3, использовались для описания этого объекта, но термин нерелаксирующая дисфункция тазового дна может быть предпочтительным, потому что он помогает Врач идентифицирует узнаваемый образец симптомов. Поскольку трудно точно охарактеризовать, какие мышцы ответственны за дисфункцию, этот общий термин предпочтительнее более конкретных дескрипторов, которые приписывают расстройство, иногда ошибочно, определенной мышце (например, синдром levator ani, кокцигодиния, синдром грушевидной мышцы, пуборектальная диссинергия). .

    Тазовое дно состоит из костей, мышц и соединительной ткани; Вместе эти элементы обеспечивают поддержку тазовых органов, позвоночника и тазового пояса, а также помогают в мочеиспускании, дефекации и сексуальной функции. В частности, эти функции требуют расслабления и координации мышц тазового дна, мочевого и анального сфинктеров. Следовательно, их нарушение расслабления или парадоксального сокращения может привести к различным симптомам, таким как нарушение мочеиспускания или дефекации, боли в области таза 4 и сексуальная дисфункция.

    У женщин с этими расстройствами, как правило, дисфункции диагностируются и управляются специалистами, которые обычно сосредотачиваются на симптомах, относящихся к их компетенции (например, урологи при проблемах с мочевым пузырем, гастроэнтерологи при проблемах с дефекацией, физиотерапевты при болях в пояснице или тазу). Этот краткий обзор ориентирован на поставщиков первичной медико-санитарной помощи, поскольку они в состоянии вмешаться на ранней стадии, эффективно и действенно: (1) распознавая ряд симптомов, которые могут указывать на нерелаксирующее заболевание тазового дна, (2) обучая пациентов, (3) проведение выборочных тестов при необходимости для подтверждения диагноза и (4) раннее направление пациента на физиотерапию тазового дна.Предлагает подход к распознаванию и лечению нерелаксирующей дисфункции тазового дна.

    ТАБЛИЦА

    Распознавание и лечение нерелаксирующей дисфункции тазового дна

    915 манометрия и изгнание ректального баллона при симптомах дефекации
    Спросите о симптомах кишечника, мочевого пузыря, сексуальной дисфункции и боли
    Функция кишечника: вздутие живота, запор, затрудненное опорожнение стула, затрудненное опорожнение кишечника шинирование заднего влагалища, анальный палец, неполное опорожнение, ощущение анальной блокировки во время дефекации
    Функция мочеиспускания: частота, нерешительность, позывы, дизурия, боль в мочевом пузыре, недержание мочи
    Сексуальная функция: вставка таза или глубокая диспареуния боль после полового акта
    Боль: боль в пояснице, иррадиирующая в бедра или пах, боль в области таза, не связанная с половым актом, боль в нижней части брюшной стенки
    Выполните целенаправленное физическое обследование
    Вульварное, вагинальное14 и ректальное исследование
    Наружное пальпирование u рогенитальный треугольник
    Внутренняя пальпация глубоких мышц тазового дна (может выявить напряжение и болезненность)
    Рассмотреть диагностическое обследование в зависимости от симптомов
    Ультразвуковое исследование органов малого таза для выявления тазового давления, боли и вздутия живота 15
    Дневник мочеиспускания, общий анализ мочи и, возможно, уродинамическое исследование для выявления симптомов мочеиспускания
    Просвещение о мышцах и функциях тазового дна
    Обратитесь за физиотерапией для тазового дна (краеугольный камень
    Обратитесь к узким специалистам (гастроэнтерология, гинекология, физиотерапия, сексуальная медицина и урология), если симптомы и результаты обследования сложны

    Объем проблемы

    Распространенность нерелаксирующих расстройств тазового дна неизвестна .Уровень заболеваемости клинически диагностированными расстройствами дефекации с поправкой на возраст и пол в округе Олмстед, штат Миннесота, составляет 16 на 100000 человеко-лет.5 Распространенность симптомов нижних мочевыводящих путей у женщин достигает 76%, согласно недавнему исследованию. крупное популяционное исследование.6 Распространенность расстройств сексуальной боли в течение жизни колеблется от 17% до 19% в исследованиях популяционных обследований.7 Важно понимать, что женщины с расстройствами тазового дна могут иметь множество проблем, связанных с кишечником и мочевым пузырем. , или сексуальная дисфункция и боль.Недавнее небольшое исследование показало, что 82% пациентов с расстройствами дефекации также имели как минимум 2 симптома мочеиспускания, а 57% имели 4 или более симптомов дисфункции мочеиспускания.8 Симптомы нижних мочевыводящих путей, расстройства дефекации, хроническая тазовая боль и сексуальная дисфункция. может ухудшить качество жизни.6,9-11. Однако влияние перекрывающихся или сосуществующих симптомов (например, расстройства кишечника и мочевого пузыря) на качество жизни неизвестно.

    Симптомы

    Симптомы нерелаксирующей дисфункции тазового дна связаны с дисфункцией мочеиспускания, аноректальной дисфункцией, сексуальной дисфункцией и болью.Симптомы имеют тенденцию к развитию медленно и незаметно; у некоторых пациентов они могут начаться в детстве (например, расстройства дефекации). Затрудненное опорожнение стула или натуживание при дефекации, ощущение неполного опорожнения, вздутие живота и запор — это симптомы кишечника, характерные для нерелаксирующей дисфункции тазового дна. Симптомы мочеиспускания включают частоту, нерешительность, позывы к мочеиспусканию, дизурию, боль в мочевом пузыре и иногда позывы к недержанию мочи. Также распространены инсерционная или глубокая диспареуния, боль в области таза после полового акта, боль в пояснице, отдающая в бедра или пах, и боль в области таза, не связанная с половым актом.Важно узнать о спектре симптомов, которые могут указывать на нерелаксирующую или гипертоническую дисфункцию тазового дна у женщин с проблемами кишечника, мочевого пузыря или сексуальными проблемами.

    Возможные механизмы

    Наиболее частым механизмом возникновения этих симптомов является дисфункциональное мочеиспускание или дефекация, которые либо никогда не были правильно изучены, либо были приобретены во взрослом возрасте путем добровольного удержания мочи или стула. Это добровольное удержание может быть связано с привычкой, образом жизни, родом занятий или постоянным задействованием мышц, используемых для предотвращения недержания мочи или кишечника.12,13 Состояния, приводящие к диспареунии (например, атрофический вагинит, вульводиния), могут вызывать непроизвольное сокращение мышц тазового дна. Этот паттерн со временем усиливается, особенно если половой акт продолжается, несмотря на боль, и потенциально может привести к стойкому сокращению тазового дна и симптомам нерелаксирующей дисфункции тазового дна.

    Повреждение тазового дна в результате операции или травмы может привести к болезненным гипертоническим мышцам. Сообщается, что хирургические процедуры на тазовых органах, такие как наложение сетки или постоянные швы на мышцы, а также акушерские травмы, приводят к мышечной боли и гипертонусу тазового дна.12,14

    Синдромы висцеральной боли, связанные с хронической тазовой болью, включают синдром раздраженного кишечника, эндометриоз и интерстициальный цистит или синдром болезненного мочевого пузыря. Они могут быть связаны с нерелаксирующими мышцами тазового дна из-за центральной и периферической сенсибилизации и снижения ноцицептивных порогов, что приводит к повышению нейропатической регуляции, гиперчувствительности и аллодинии. Боль может передаваться от внутренних органов к мышцам и наоборот15.

    Несколько недавних исследований продемонстрировали нервный «перекрестный обмен» между органами малого таза, который, хотя и необходим для нормальной физиологической регуляции кишечника, мочевого пузыря и половой функции, может объяснить почему могут развиваться общие болезненные симптомы прямой кишки, мочевого пузыря, тазовых и придаточных структур.16-18 Механизм, лежащий в основе этого явления, плохо изучен, но он может быть опосредован периферической и центральной нервной системами. 19

    Нарушения осанки или походки, асимметрия скелета и длительное сидение могут вызывать симптомы у некоторых людей. Поскольку нижняя конечность, бедро, живот, таз и позвоночник являются связанной кинетической цепью, любая дисфункция в этой цепочке может вызвать чрезмерную компенсацию и дисфункцию других связанных мышц.20,21 Недавнее небольшое слепое проспективное исследование женщин с хроническими заболеваниями. Тазовая боль показала более высокую частоту патологических изменений опорно-двигательного аппарата таза (например, асимметричных гребней подвздошной кости) у пациентов с тазовой болью по сравнению с контрольной группой.21

    В соответствии с клиническим опытом, метаанализ показал значительную связь между сексуальным насилием и пожизненным диагнозом функциональных желудочно-кишечных расстройств, неспецифической хронической боли и хронической тазовой боли22. в центрах и в тех, у кого есть тяжелые или множественные симптомы, по сравнению с теми, у кого симптомы более легкие и ограниченные. Более того, история жестокого обращения связана с ухудшением состояния здоровья, увеличением количества посещений врача и инвалидностью.23 Поскольку насилие в анамнезе распространено среди населения в целом, и тем более среди женщин с множественными проблемами, связанными с тазовым дном, 24,25 важно узнать об анамнезе жестокого обращения у женщин с нерелаксирующей дисфункцией тазового дна.

    Часто конкретная причина или побуждающее событие, которое приводит к нерелаксирующей дисфункции тазового дна, никогда не определяется. Ряд событий или сочетание факторов могут способствовать развитию проблемы. К постоянным факторам относятся те, которые обычно усложняют хроническую боль, такие как нарушение сна, депрессия и беспокойство.12

    Оценка тазового дна

    Тазовое дно представляет собой куполообразный мышечный комплекс с сокращением, происходящим в 3-х плоскостях. 26 Его комплексные действия включают сжатие, подъем, сжатие и расслабление. Мышцы тазового дна поддерживают органы в тазу и нижней части живота, поддерживают воздержание, способствуют опорожнению мочевого пузыря и кишечника, а также способствуют сексуальному возбуждению и оргазмической функции. Хотя не существует единого стандарта для оценки функции тазового дна, целенаправленный подход к физическому обследованию, включая оценку способности пациента сокращать и расслаблять мышцы тазового дна, полезен.

    Оценка начинается с визуального осмотра вульвы, промежности и ануса. Пациенту предлагается выполнить сокращение тазового дна (т. Е. Сократить мышцы, которые она использует, чтобы остановить мочеиспускание). При эффективном сокращении промежность поднимается вверх. Многим женщинам требуются специальные инструкции для выполнения сокращений тазового дна. Некоторые женщины могут ненадлежащим образом напрячь мышцы тазового дна вместо их сокращения, что приведет к опусканию промежности.27,28

    При наличии показаний можно провести исследование ватным тампоном на вульводинию, чтобы локализовать болезненные участки на вульве.Когда присутствует боль, она может быть количественно выражена как легкая, умеренная или сильная.29 Исследование влагалища с помощью зеркала позволяет осмотреть слизистую оболочку на предмет таких состояний, как атрофия или воспаление, и визуализировать шейку матки.

    Пальпация мышц тазового дна используется для оценки сокращения и расслабления, а также для оценки боли. Наружная пальпация урогенитального треугольника () включает седалищно-кавернозную, луковично-губчатую и поперечные мышцы промежности и тело промежности.Оценка мышечного напряжения и болезненности мочеполового треугольника особенно важна у женщин с диспареунией. К более глубоким мышцам относятся лобково-копчиковая, пуборектальная и подвздошно-копчиковая мышца, известные вместе как поднимающий задний проход, и внутренняя запирательная мышца на боковой стенке таза (). Мышцы тазового дна оцениваются на предмет чувствительности, тонуса, сокращения и расслабления посредством вагинальной и ректальной пальпации пальпации.30 Сила сокращения тазового дна может быть субъективно классифицирована как отсутствующая, слабая, нормальная или сильная после того, как женщина попросила женщину сжать мышцы вокруг них. пальпирующий палец.Расслабление оценивается после попытки произвольного сокращения.28,31 Ректальное обследование важно не только для оценки анального сфинктера, но и для оценки копчика, поднимающих мышцы заднего прохода, крестцово-копчиковых связок и прикрепления к крестцу и копчику.3

    A , Мышцы тазового дна. B, Пальпация глубоких мышц тазового дна. м = мышца.

    Тщательное клиническое обследование очень полезно, а иногда и достаточно для выявления нерелаксирующей дисфункции тазового дна.Соответствующее обследование должно быть выполнено по показаниям, чтобы исключить другие состояния, вызывающие хроническую тазовую боль (например, колоректальные, гинекологические, неврологические или урологические состояния) .32 Когда симптомы или результаты обследования являются сложными, необходима дополнительная объективная оценка и направление к узкому специалисту. следует считать. Диагностическая оценка может включать аноректальную манометрию с изгнанием баллона, анальную эндосонографию, дефекографию, уродинамическое тестирование, цистоскопию, электромиографию, ультрасонографию и статическую или динамическую магнитно-резонансную томографию.2,33,34 Исследования аноректальной манометрии и изгнания ректального баллона могут помочь подтвердить диагноз дефекационных расстройств, документируя неадекватное внутрибрюшное давление во время натуживания, неполное опорожнение прямой кишки и недостаточное ослабление давления в анальном канале.13

    Образование

    Просвещение по анатомии и функции тазового дна важно и должно быть повседневной частью медицинского обслуживания женщин, особенно во время родов и менопаузы, когда изменения тазового дна являются обычным явлением.Женщины часто не знакомы с мышцами тазового дна и их функциями. Недавнее исследование показало, что 45% взрослых женщин в Австрии не могут произвольно сокращать мышцы тазового дна во время обычного гинекологического осмотра35. Упражнения для укрепления тазового дна (упражнения Кегеля) изначально были разработаны для лечения недержания мочи36 и обычно преподаются. сегодня, но важно помнить, что у тазового дна есть много других функций, помимо поддержания удержания мочи.Таким образом, не менее важны инструкции по расслаблению и комплексной функции мышц тазового дна. Особенно полезно иметь в офисе модель или схему тазового дна и ручное зеркало для изучения анатомии.

    Терапия

    Реабилитация тазового дна с нервно-мышечным образованием является краеугольным камнем терапии женщин с нерелаксирующей дисфункцией тазового дна. В идеале терапию проводит физиотерапевт с обучением дисфункции тазового дна.Используемая специфическая терапия зависит от симптомов и обычно включает стратегии по оптимизации пояснично-тазовой и спинной функции, а также по улучшению работы кишечника, мочевого пузыря и сексуальной функции. Мануальные техники могут включать массаж триггерной точки, миофасциальную релаксацию, растяжение-противодействие и мобилизацию суставов, среди прочего.31,37 Кроме того, упражнения для укрепления и стабилизации основных мышц обычно включаются в физиотерапию тазового дна. Ресурс, который поможет врачам найти физиотерапевтов, специализирующихся на дисфункции тазового дна, можно найти на веб-сайте Американской ассоциации физиотерапии (www.Женщины. у пациентов отмечалось заметное или полное облегчение. Однако большинство исследований, включенных в обзор, были сериями случаев; контролируемые клинические испытания все еще необходимы.

    Биологическая обратная связь — это метод нервно-мышечной тренировки, при котором пациенты учатся правильно сокращать или расслаблять мышцы; усилиям помогает визуальная или слуховая обратная связь мышечной активности.Контролируемые клинические испытания демонстрируют, что терапия биологической обратной связью для улучшения релаксации анального и тазового дна улучшает симптомы дефекационных расстройств. Поверхностная электромиография с биологической обратной связью для усиления анального сокращения превосходит только упражнения Кегеля у пациентов с недержанием кала, не поддающимся лечению другими консервативными методами. Повторная тренировка для увеличения (или уменьшения) ректальной чувствительности возможна у пациентов с сенсорными расстройствами.13

    Женщинам с глубокой диспареунией, связанной с нерелаксирующей дисфункцией тазового дна, как правило, следует рекомендовать избегать проникающей сексуальной активности до тех пор, пока мышцы тазового дна не восстановятся.Направление к сексопатологу также важно, особенно если диспареуния носит длительный характер, связана с личным или семейным дистрессом или не поддается начальной физиотерапии тазового дна. Если женщина пережила физическое, сексуальное или эмоциональное насилие, ее план лечения должен учитывать характер насилия и состояние ее выздоровления. Члены ее лечебной бригады должны знать историю злоупотреблений и, возможно, соответствующим образом изменить свои подходы к лечению.

    Модуляторы нейропатической боли, включая амитриптилин, нортриптилин, габапентин и прегабалин, часто используются для лечения других состояний хронической боли, но трициклические антидепрессанты могут усугубить симптомы со стороны кишечника и мочевого пузыря и не должны быть терапией первой линии при нерелаксирующей дисфункции тазового дна. . Другие методы лечения рефрактерной нерелаксирующей дисфункции тазового дна могут включать инъекции в триггерные точки с использованием местного анестетика и кортикостероидов; инъекции ботулотоксина типа А в триггерные точки; иглоукалывание; и нейромодуляция со стимуляцией крестцового, полового и заднего большеберцовых нервов.Эти методы лечения связаны с разной степенью успеха.41

    Заключение

    Женщины с нерелаксирующей дисфункцией мышц тазового дна, как правило, имеют узнаваемую картину симптомов, которые включают один или несколько из следующих: симптомы раздражающего мочеиспускания, хронические запоры с затрудненным опорожнением. стул, диспареуния, хроническая тазовая боль и боль в пояснице. Поставщики первичной медико-санитарной помощи должны иметь возможность выявлять женщин с этим набором симптомов, проводить целенаправленное медицинское обследование и выборочные тесты, чтобы исключить другие причины хронической боли, а также предоставлять раннее направление к физиотерапевту, имеющему опыт лечения дисфункции тазового дна.Для женщин, симптомы и функциональные ограничения которых не поддаются физиотерапии тазового дна, биологической обратной связи или другим методам переобучения кишечника или мочевого пузыря, следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования и направления на междисциплинарную помощь. В зависимости от преобладающих симптомов пациента может потребоваться направление к специалистам в области гастроэнтерологии, гинекологии, физиотерапии и реабилитации, сексуальной медицины или урологии.

    Благодарности

    Мы благодарим Элисон М. Садоуи, PT, и Доун Б.Андервуду, PT, Отделение физической медицины и реабилитации, Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, за рецензирование рукописи и внесение предложений.

    Мы благодарим грант Департамента медицины клиники Мэйо по написанию и публикации за финансовую помощь в подготовке этой рукописи.

    Ссылки

    1. Найгаард И., Барбер М.Д., Берджио К.Л., Сеть заболеваний тазового дна. Распространенность симптоматических заболеваний тазового дна у женщин в США. ДЖАМА. 2008. 300 (11): 1311–1316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.Haylen B.T., de Ridder D., Freeman R.M., Международная урогинекологическая ассоциация; Международное общество по недержанию мочи Совместное сообщение Международной урогинекологической ассоциации (IUGA) / Международного общества по недержанию мочи (ICS) о терминологии дисфункции тазового дна у женщин. Neurourol Urodyn. 2010. 29 (1): 4–20. [PubMed] [Google Scholar] 3. Синаки М., Мерритт Дж. Л., Стиллвелл Г. К. Напряженная миалгия тазового дна. Mayo Clin Proc. 1977; 52 (11): 717–722. [PubMed] [Google Scholar] 4. Бхаруча А.Э., Трабуко Э.Функциональные и хронические аноректальные и тазовые боли. Гастроэнтерол Clin North Am. 2008. 37 (3): 685–696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Итон Дж., Тапа П., Зинсмайстер А., Чунг Р.С., Бхаруча А., Локк Г. Частота клинически диагностированной диссинергической дефекации в сообществе [аннотация] Am J Gastroenterol. 2009; 104 (приложение 3): S487. Abstract 1305. [Google Scholar] 6. Койн К.С., Секстон К.С., Томпсон С.Л. Распространенность симптомов нижних мочевых путей (СНМП) в США, Великобритании и Швеции: результаты исследования эпидемиологии СНМП (EpiLUTS).BJU Int. 2009. 104 (3): 352–360. [PubMed] [Google Scholar] 7. Пайк А., Лауманн Э. Распространенность женских сексуальных проблем в США. В: Гольдштейн И., Местон К.М., Дэвис С.Р., Трэйш А.М., редакторы. Женская сексуальная функция и дисфункция: исследование, диагностика и лечение. Тейлор и Фрэнсис; Нью-Йорк, Нью-Йорк: 2006. С. 23–33. [Google Scholar] 8. Клингеле С.Дж., Лайтнер Д.Дж., Флетчер Дж.Г., Гебхарт Дж.Б., Бхаруча А.Э. Дисфункциональное мочеиспускание у женщин с функциональными нарушениями дефекации. Нейрогастроэнтерол Мотил.2010; 22 (10) 1094-e284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Бхаруча А.Э., Зинсмайстер А.Р., Локк Г.Р. Распространенность и бремя недержания кала: популяционное исследование у женщин. Гастроэнтерология. 2005. 129 (1): 42–49. [PubMed] [Google Scholar] 10. Лауманн Э.О., Пайк А., Розен Р.С. Сексуальная дисфункция в США: распространенность и предикторы. ДЖАМА. 1999. 281 (6): 537–544. [опубликованное исправление появляется в JAMA. 1999; 281: 1174] [PubMed] [Google Scholar] 11. Триполи Т.М., Сато Х., Сартори М.Г., де Араужо Ф.Ф., Жирао М.Дж., Шор Э. Оценка качества жизни и сексуального удовлетворения у женщин, страдающих хронической тазовой болью с эндометриозом или без него. J Sex Med. 2011; 8 (2): 497–503. [PubMed] [Google Scholar] 12. Бутрик С.В. Патофизиология гипертонических расстройств тазового дна. Obstet Gynecol Clin North Am. 2009. 36 (3): 699–705. [PubMed] [Google Scholar] 13. Уайтхед У.Э., Бхаруча А.Э. Диагностика и лечение заболеваний тазового дна: что нового и что делать. Гастроэнтерология.2010. 138 (4): 1231–1235. 1235.e1-e4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Уртадо Э.А., Аппелл Р.А. Управление осложнениями, возникающими при процедурах трансвагинальной сетки: опыт специализированного центра. Int Urogynecol J Нарушение функции тазового дна. 2009. 20 (1): 11–17. [PubMed] [Google Scholar] 15. Доггвейлер-Вийгуль Р. Урологические миофасциальные болевые синдромы. Curr Pain Headache Rep. 2004; 8 (6): 445–451. [PubMed] [Google Scholar] 16. Peng H.Y., Huang P.C., Liao J.M. Вариация эстрального цикла TRPV1-опосредованной межорганной сенсибилизации между маткой и NMDA-зависимая рефлекторная активность таза и уретры.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295 (3): E559 – E568. [PubMed] [Google Scholar] 17. Рудик К.Н., Чен М.С., Монджу А.К., Клумпп Д.Дж. Органный перекрестный разговор модулирует тазовую боль. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 293 (3): R1191 – R1198. [PubMed] [Google Scholar] 18. Устинова Е.Е., Гуткин Д.В., Пеццоне М.А. Сенсибилизация афферентов тазового нерва и инфильтрация тучных клеток в мочевой пузырь после хронического раздражения толстой кишки опосредуется нейропептидами. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292 (1): F123 – F130.[PubMed] [Google Scholar] 19. Виннард К.П., Дмитриева Н., Беркли К.Дж. Межорганные взаимодействия между репродуктивными, желудочно-кишечными и мочевыводящими путями: модуляция эстральной стадией и вовлечение гипогастрального нерва. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006; 291 (6): R1592 – R1601. [PubMed] [Google Scholar] 20. Акутота В., Надлер С.Ф. Усиление сердечника. Arch Phys Med Rehabil. 2004; 85 (3, приложение 1): S86 – S92. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ту Ф.Ф., Холт Дж., Гонсалес Дж., Фицджеральд К.М. Оценка физиотерапии пациентов с хронической тазовой болью: контролируемое исследование.Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (3): 272.e1–272.e7. [PubMed] [Google Scholar] 22. Парас М.Л., Мурад М.Х., Чен Л.П. Сексуальное насилие и пожизненная диагностика соматических расстройств: систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА. 2009. 302 (5): 550–561. [PubMed] [Google Scholar] 23. Дроссман Д.А. Жестокое обращение, травмы и заболевания желудочно-кишечного тракта: есть ли связь? Am J Gastroenterol. 2011; 106 (1): 14–25. [PubMed] [Google Scholar] 24. Beck J.J., Elzevier H.W., Pelger R.C., Putter H., Voorham-van der Zalm P.J. Множественные жалобы на тазовое дно коррелируют с историей сексуального насилия.J Sex Med. 2009. 6 (1): 193–198. [PubMed] [Google Scholar] 25. Фелитти В.Дж., Анда Р.Ф., Норденберг Д. Взаимосвязь жестокого обращения в детстве и домашних дисфункций со многими основными причинами смерти у взрослых: исследование неблагоприятного детского опыта (ACE). Am J Prev Med. 1998. 14 (4): 245–258. [PubMed] [Google Scholar] 26. Фроули Х. Тестирование силы мышц тазового дна. Aust J Physiother. 2006; 52 (4): 307. [PubMed] [Google Scholar] 27. Бё К., Шербурн М. Оценка функции и силы мышц тазового дна у женщин.Phys Ther. 2005. 85 (3): 269–282. [PubMed] [Google Scholar] 28. Месселинк Б., Бенсон Т., Бергманс Б. Стандартизация терминологии функции и дисфункции мышц тазового дна: отчет группы клинической оценки тазового дна Международного общества сдерживания. Neurourol Urodyn. 2005. 24 (4): 374–380. [PubMed] [Google Scholar] 29. Хефнер Х.К., Коллинз М.Э., Дэвис Г.Д. Рекомендации по вульводинии. J Low Genit Tract Dis. 2005. 9 (1): 40–51. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пратер Х., Дуган С., Фицджеральд К., Хант Д. Обзор анатомии, оценки и лечения боли в опорно-двигательном аппарате тазового дна у женщин. PM R. 2009; 1 (4): 346–358. [PubMed] [Google Scholar] 31. Розенбаум Т.Ю., Оуэнс А. Роль физиотерапии тазового дна в лечении сексуальной дисфункции (CME), связанной с тазовой и генитальной болью, J. Sex Med. 2008. 5 (3): 513–523. [PubMed] [Google Scholar] 32. Фолл М., Барановски А.П., Эльнейл С., Европейская ассоциация урологов Рекомендации ЕАУ по хронической тазовой боли. Eur Urol. 2010. 57 (1): 35–48. [PubMed] [Google Scholar] 33.Бхаруча А.Э., Вальд А., Энк П., Рао С. Функциональные аноректальные расстройства. Гастроэнтерология. 2006. 130 (5): 1510–1518. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вудфилд К.А., Кришнамурти С., Хэмптон Б.С., Броуди Дж.М.Визуализация нарушений тазового дна: тенденция к комплексной МРТ. AJR Am J Roentgenol. 2010. 194 (6): 1640–1649. [PubMed] [Google Scholar] 35. Талаш Х., Химмер-Першак Г., Март Э., Фишер-Колбри Дж., Хёфнер Э., Лехлейтнер М. Оценка функции мышц тазового дна в случайной группе взрослых женщин в Австрии.Int Urogynecol J Нарушение функции тазового дна. 2008. 19 (1): 131–135. [PubMed] [Google Scholar] 36. Кегель А.Х. Стрессовое недержание мочи у женщин; физиологическое лечение. J Int Coll Surg. 1956; 25 (4, pt 1): 487–499. [PubMed] [Google Scholar] 37. Вайс Дж.М. Миофасциальные триггерные точки тазового дна: мануальная терапия интерстициального цистита и синдрома частоты позывов. J Urol. 2001. 166 (6): 2226–2231. [PubMed] [Google Scholar] 39. Фитцджеральд М.П., ​​Котаринос Р. Реабилитация короткого тазового дна, II: лечение пациента с коротким тазовым дном.Int Urogynecol J Нарушение функции тазового дна. 2003. 14 (4): 269–275. [PubMed] [Google Scholar] 40. Ту Ф.Ф., Ас-Сани С., Стидж Дж. Ф. Скелетно-мышечные причины хронической тазовой боли: систематический обзор существующих методов лечения: часть II. Obstet Gynecol Surv. 2005. 60 (7): 474–483. [PubMed] [Google Scholar] 41. Wehbe S.A., Fariello J.Y., Whitmore K. Минимально инвазивные методы лечения синдрома хронической тазовой боли. Curr Urol Rep. 2010; 11 (4): 276–285. [PubMed] [Google Scholar]

    Анализ значимости микроматрицы для относительного количественного анализа данных ЖХ / МС в протеомике | BMC Bioinformatics

    В этом исследовании мы сообщаем об использовании метода SAM для решения проблемы анализа значимости двух выборок в количественной протеомике на основе ЖХ / МС.Мы сравниваем метод SAM с обычным тестом на изменение кратности и тестами t .

    SAM был первоначально разработан для анализа на микрочипах Тушером и др. . [15]. Первоначально разработка этого метода была продиктована необходимостью решить вопрос о множественности тестирования в обычных тестах t , когда одновременно изучалось большое количество генов. Как Tusher et al . заявил, что «SAM идентифицирует гены со статистически значимыми изменениями в экспрессии, ассимилируя набор специфичных для генов t -тестов.Каждому гену присваивается оценка на основе его изменения в экспрессии гена относительно стандартного отклонения повторных измерений для этого гена. Гены с оценками, превышающими пороговое значение, считаются потенциально значимыми с присвоенным значением q ». SAM включил значение q в качестве меры значимости гена на основе работы Стори [17]. порог корректируется, частота ложных открытий оценивается для результирующего набора генов со значительной дифференциальной экспрессией.Обработка данных на низком уровне при измерениях ЖХ / МС обычно сильно отличается от таковой в экспериментах с ДНК-микрочипами. Однако на более высоком уровне определения дифференциальной экспрессии белка мы обработали данные обилия белка так же, как данные обилия генов, и использовали метод SAM без модификации.

    Для статистического анализа в этой работе культуры клеток M. smegmatis с pH 5 и pH 7 были выращены в трех повторностях, что дало всего 6 биологических повторностей. Мы также вырастили 15 N-маркированный M.smegmatis и использовали ее в качестве эталона для нормализации 6 немеченых биологических повторов. Каждый из 6 немеченых биологических повторов сначала смешивали с 15 N-меченым эталоном. Затем он был обработан для количественного определения белка с помощью широко используемого метода измерения относительного содержания 14 N / 15 N [10, 16]. После того, как все 6 немеченых биологических повторов были нормализованы до 15 N-меченого эталона, они были проанализированы либо тестом на изменение кратности, t -тестом, либо методом SAM.

    В следующих разделах мы обсуждаем экспериментальную схему повторений образцов, анализ кратных изменений, случайные колебания измерений, стандартные тесты t , анализ SAM и дифференциально экспрессируемые белки.

    Репликации образца

    В экспериментах с ДНК-микрочипами на массивы часто наносят пробы генов в повторах. Типичная практика заключается в усреднении реплик для каждого зонда перед оценкой дифференциальной экспрессии гена. Поскольку геометрическое расположение генных зондов на матрице известно до эксперимента, реплики для гена могут быть известны a priori, внутри массива и во множестве массивов.В протеомике определение и перекрестная ссылка пептидов и белков в нескольких анализах ЖХ / МС не так проста. В типичном протеомном эксперименте на основе ЖХ / МС белок расщепляется ферментом на несколько пептидов. Смесь пептидов из нескольких белков вводят в прибор ЖХ / МС для разделения и идентификации пептидов с помощью сканирования МС / МС. Относительное содержание белка оценивается путем количественного определения одного или нескольких пептидов, происходящих из белка. Этот процесс аналогичен количественному определению генов на основе множественных генных зондов.

    В отличие от экспериментов с ДНК-микрочипами, одной отличительной особенностью количественной протеомики, основанной на ЖХ / МС, является то, что количество определяемых количественно пептидов обычно неизвестно a priori . На то есть разные причины. Например, если пептид является высокогидрофобным или сильно отрицательно заряженным, вероятность идентификации этого пептида с помощью ЖХ / МС значительно снижается. Есть также соображения, связанные с приборами ЖХ / МС. Зависимый от данных алгоритм сбора данных используется в большинстве инструментальных методов ЖХ / МС для идентификации пептидов [18].Из-за ограниченной скорости, с которой масс-спектрометр может получать спектры МС / МС для идентификации пептидов, для идентификации МС / МС будет выбрано только ограниченное количество ионов-предшественников с наибольшей интенсивностью в одном сканировании МС. В настоящее время частота выборки типичного прибора LC / MS может легко превзойти сложность образца белка. Для насыщения образцов сложной белковой смеси требуется больше, чем несколько повторений. По этой причине распространенным способом увеличения количества идентифицированных и количественно определенных пептидов для образца является объединение пептидов, идентифицированных с помощью MS / MS из повторных прогонов одного и того же образца [5].

    Каллистер и др. . [19] продемонстрировали точный подход к метке массы и времени (AMT) для преодоления вышеупомянутого ограничения. В этом подходе процесс сканирования LC / MS отделен от процесса секвенирования пептидов MS / MS. Для этого сначала накапливают достаточное количество идентификаторов пептидов МС / МС, а затем проводят высокопроизводительный анализ ЖХ / МС. Этот мощный подход AMT пропускает этап ограничения скорости MS / MS. Таким образом, это позволяет избежать эффекта случайной выборки процесса идентификации пептидов MS / MS.Однако успешное применение этого подхода зависит от базы данных, содержащей AMT, накопленные в результате нескольких запусков ЖХ / МС / МС. Это требует точного контроля рабочих параметров ЖХ / МС / МС и ЖХ / МС для обеспечения надежности AMT.

    Поскольку основное внимание в этой работе было уделено сравнению нескольких методов анализа статистической значимости, мы выбрали прямой подход, количественно определяя только эти пептиды с достоверной идентификацией МС / МС. Это были пептиды с вероятностью ошибочной идентификации менее 0.01 с помощью программного обеспечения BioWorks на основе поиска в базе данных спектра МС / МС. Вероятность 0,01 подразумевает одну случайную ошибочную идентификацию из 100. Пептид может быть идентифицирован при различных состояниях заряда, обычно в диапазоне от +1 до +4. Наиболее часто наблюдаемое состояние заряда +2 или +3 в системе nanoLC / LTQ-FTMS. BioWorks присваивает вероятность обнаружения пептида при каждом состоянии заряда. Соответственно, пептид, обнаруженный в определенном зарядовом состоянии, называется зарядовым состоянием пептида (PCS) [10].

    В этом исследовании мы выращивали немеченые культуры клеток с pH 5 и pH 7 в трех экземплярах, что дало в общей сложности 6 биологических повторов.Каждый биологический повтор был смешан с 15 N-меченным эталонным образцом перед фракционированием SDS / PAGE и анализом LC / MS. Каждую биологическую реплику анализировали с помощью наноЖХ / LTQ-FTMS в трех повторностях. PCS с p <0,01 из трех запусков биологической реплики были объединены для расчета относительного содержания белка и пептида [10]. Статистический анализ относительной численности немеченых клеток с pH 5 и pH 7 был выполнен для белков, количественно определенных по меньшей мере в 5 из 6 повторов.6 биологических повторов были обозначены как pH5A, pH5B, pH5C, pH7A, pH7B и pH7C (таблица 1). Среднее значение pH5 из трех биологических повторов было названо pH5av. Точно так же среднее значение для трех биологических повторов pH7 было названо pH7av.

    Таблица 1 Названия образцов. Первая цифра в скобках — это количество количественно определенных белков для имени реплики образца, предшествующее двум цифрам в скобках. Второе число в тех же скобках — среднее количество PCS, определенное количественно для белка в одной и той же реплике образца.См. Основной текст для более подробной информации.

    Кроме того, мы объединили PCS из трех биологических повторов pH5, чтобы рассчитать относительное содержание белка для объединенного реплика in silico для клеток pH5, который мы назвали pH5p. Точно так же мы также объединили PCS из трех биологических повторов pH7, чтобы рассчитать относительное содержание белка для pH7p, объединенный повтор in silico для клеток pH7 (Таблица 1).

    Белковая смесь каждой биологической реплики фракционировали на 5 фракций с помощью SDS / PAGE.Только центральная фракция была дополнительно обработана для анализа nanoLC / LTQ-FTMS. Хотя было желательно проанализировать все фракции в трех повторностях анализа ЖХ / МС, мы решили анализировать только центральную фракцию для каждой биологической повторности по двум причинам. Во-первых, сосредоточения внимания на одной общей фракции для всех 6 биологических повторов достаточно для демонстрации принципа статистического анализа, который мы исследовали в этой работе. Во-вторых, мы консервативно оценивали стоимость анализа всех 5 фракций для всех 6 повторов, поскольку для этого потребовалось бы 90 запусков ЖХ / МС продолжительностью более 135 часов.Эта оценка была основана на 5 фракциях SDS / PAGE на биологический повтор, трех повторностях на фракцию SDS / PAGE и 90 мин на цикл (см. Методы).

    Анализируя только центральную фракцию, был количественно определен 121 белок, по крайней мере, в 5 из 6 биологических повторов образцов с pH 5 и pH 7 (Таблица 1). Девяносто были определены количественно во всех 6 повторах и 31 — в 5 повторах. На рис. 1а показаны кривые CV для этих белков в 6 биологических повторах и 2 объединенных повторах in silico .Между тем, было обнаружено 174 общих белка между pH5p и pH7p. Графики CV для этих 174 белков показаны на рисунке 1b. Полный набор данных по белкам и пептидам для анализа статистической значимости представлен в таблице 2 (см. Дополнительный файл 1). Таблица 2 показывает относительное содержание белка, стандартное отклонение, количество уникальных пептидов и количество PCS для каждого белка в образце, реплицирующем pH5A, pH5B, pH5C, pH7A, pH7B, pH7C, pH5p и pH7p. Справа от таблицы 2 показаны результаты теста изменения кратности, 2 тестов t и анализа SAM, который будет описан в следующем разделе.

    Рисунок 1

    Сводная статистика CV . Коробчатые диаграммы, отображающие сводную статистику коэффициента вариации (CV) относительного содержания белка для трех повторов культур pH5 (pH5A, pH5B и pH5C), трех повторов культур pH7 (pH7A, pH7B и pH7C) и in silico объединенные повторы (pH5p и pH7p). Коробчатая диаграмма суммирует минимальную, 25 процентиль, 50 процентиль, 75 процентиль и максимальное CV выборки. a) Графики для 174 белков, количественно измеренных между pH5p и pH7p.Эти 174 белка включают все те белки, которые количественно определены в pH5A (159), pH5B (159), pH5C (161), pH7A (131), pH7B (124) и pH7C (134). Цифры в скобках указывают количество белка в образце. б) Графики построены для 121 белка, количественно определенного по крайней мере в 5 из 6 повторов культуральных образцов с pH 5 и pH 7. Ромбовидные точки указывают среднее значение CV.

    Рисунок 1 показывает, что более 75% белков в каждой повторности образца имеют CV менее 30%. Среднее значение CV и медианное значение CV для всех повторностей выборки составили менее 21% и 15% соответственно.Было замечено, что сводная статистика CV улучшилась лишь незначительно для 121 белка на рисунке 1a по сравнению с 174 белками на рисунке 1b. Среднее значение CV для трех биологических повторов составляло 18 ± 2% для образца с pH 5 и 18 ± 3% для образца с pH 7. Для 174 белков, общих для pH5p и pH7p, средний CV составлял 19% и 21% для pH5p и pH7p, соответственно. Эти результаты показывают, что реплики образца имеют согласованную сводную статистику CV. Они подходят для использования в последующем анализе для сравнения нескольких методов анализа значимости.

    Анализ изменения кратности

    Поскольку pH5p и pH7p представляют собой среднее значение аналитических и биологических реплик для немеченых образцов культуры с pH 5 и pH 7 соответственно, мы исследуем количество дифференциально экспрессируемых белков в двух образцах с помощью теста кратности изменения. В этом контексте кратное изменение относится к отношению относительного содержания белка в немеченых образцах с pH 5 и pH 7. Его значение больше или равно 1. Это определение согласуется с определением SAM.

    На основании простых тестов на 2- и 3-кратное изменение, было обнаружено, что 55 и 29 белков, соответственно, по-разному экспрессируются между pH5p и pH7p (Таблица 2). Как обсуждалось ранее, порог кратного изменения сам по себе не является статистическим тестом, который может указывать уровень уверенности в отношении дифференциально экспрессируемых белков. Он не выявляет случайных колебаний, присущих уровням дифференциальной экспрессии белков. Было бы интересно проверить уровень такого случайного колебания. Как описано ниже, мы использовали простой подход, чтобы проверить, ограничены ли случайные колебания границей двух- или даже трехкратного изменения.

    Случайное колебание

    Для проверки случайного колебания количество определяемых количественно PCS белка наносили на график в зависимости от логарифмического отношения между средним относительным содержанием его трех биологических повторов (A av , представляя либо A pH5av , либо A pH7av ) и относительное количество его объединенного реплика in silico (A p , представляющий либо A pH5p , либо A pH7p ), как показано на рисунке 2. Кроме того, гистограмма для каждого образца также была построены на основе числа белков и log 2 (A av / A p ).Мы пришли к выводу, что pH5av по сравнению с pH5p или pH7av по сравнению с pH7p представляет собой форму перестановки для биологических повторений образца pH5 или pH7. Таким образом, распределение log 2 (A av / A p ), резюмированное гистограммами, должно выявить некоторые случайные ошибки в количественном определении относительного содержания белка. Мы выбрали количество PCS для построения графика против журнала 2 (A av / A p ), потому что было интересно изучить влияние на случайные ошибки.

    Рисунок 2

    Случайное колебание . Количество определяемых количественно PCS белка наносится на график в зависимости от логарифмического отношения средней относительной численности его биологических троек (A av , представляющих либо A pH5av , либо A pH7av ) к относительной численности его in silico. Объединенный дубликат (A p , представляющий либо A pH5p , либо A pH7p ) для образцов pH5 и pH7 соответственно. Красные ромбы и маленькие красные точки представляют собой образец pH5.Синие ромбы и маленькие синие точки представляют собой образец pH7. Ромбовидные символы представляют собой среднее количество PCS белка в трех биологических повторностях. Маленькие точки представляют собой количество общих PCS белка в объединенных повторах in silico . Гистограммы, основанные на количестве количественно определенных белков, также нанесены на график, при этом красная кривая представляет образец pH5, а синяя кривая — образец pH7.

    Из рисунка 2 было отмечено, что большинство белков сгруппированы в пределах 1.5-кратное изменение, или ± 0,585 по 2-кратной логарифмической шкале. 95% интервал составлял от -0,52 до 0,48 для образца pH5 (красный график) и от -0,53 до 0,80 для образца pH7 (синий график). Было 3 белка в образце pH5 и 4 в образце pH7, выходящих за 2-кратную границу. Был 1 белок в образце pH5 и 1 белок в образце pH7, выходящий за 3-кратную границу. Было 3 белка в образце pH5 и 2 в образце pH7, которые находились в диапазоне 2-3-кратного изменения. Было 2 белка в образце pH5 и 6 в образце pH7, попадающих в 1.Диапазон изменения от 5 до 2 раз.

    Эти результаты предполагают, что случайные ошибки могут возникать за пределами 2- или даже 3-кратной границы изменения. Кроме того, случайные ошибки, показанные на рисунке 2, не ограничивались теми белками, которые имели очень низкое количество (<5) PCS, хотя тенденция заключалась в том, что случайные ошибки в основном возникали ниже 25 PCS для pH5av и pH7av или ниже 70 для pH5p и pH7p.

    Чтобы оценить влияние случайных колебаний на достоверность измеренной дифференциальной экспрессии белка, мы выполнили 2 теста t , как описано ниже.Один тест t был основан на повторениях на уровне пептидов. Другой был основан на репликациях на уровне белка.

    t -тесты

    Как правило, t -тест используют для оценки того, различаются ли статистически средние значения контрольной и экспериментальной групп. t -значение — это отношение между разницей средних групповых значений и изменчивостью групп. Стандартное отклонение распределения t определяется числом степеней свободы, полученным из размеров выборки.Число степеней свободы не обязательно должно быть одинаковым для контрольной и экспериментальной групп. Для той же оценки z уменьшение размера выборки приведет к тому, что распределение t будет принимать все большее стандартное отклонение. Увеличенное стандартное отклонение распределения t имеет тенденцию приводить к более высокому уровню ложноотрицательных результатов. С другой стороны, очень большое количество степеней свободы может позволить более высокую частоту ложных срабатываний. В этом анализе количество степеней свободы может быть очень высоким для pH5p и pH7p для некоторых белков, если оно основано на количестве PCS, обнаруженных для каждого белка, т.е.е. репликации на пептидном уровне. Однако количество степеней свободы не превышает 3, когда используются реплики на уровне белка. В любом случае, тесты t не требуют равного количества степеней свободы между контролем и экспериментом.

    Для простоты описания белков, у которых обнаружена статистически значимая дифференциальная экспрессия, в дальнейшем используется термин «значимый белок» со значением «белок со значительной дифференциальной экспрессией».

    t-тест с репликами на уровне пептидов

    Чтобы проверить, была ли наблюдаемая дифференциальная экспрессия этих белков значимой, для 174 белков был проведен двухвыборочный тест t , предполагающий равные дисперсии, с использованием информации об относительной численности на уровне пептидов. .Мы использовали тест t , который ранее был продемонстрирован Wu et al . [20] в количественном протеомном анализе организмов млекопитающих. Для вычисления теста t для двух образцов сначала рассчитывали объединенное стандартное отклонение из стандартных отклонений относительного содержания белка в 2 образцах. Объединенное стандартное отклонение было между 2 стандартными отклонениями, при этом больший вес был придан стандартному отклонению образца с большим количеством обнаруженных PCS.Математическая формула для теста t полностью описана Wu et al . [20]. Поскольку все PCS были объединены для расчета относительного содержания белка при pH5p и pH7p, было только одно значение относительного содержания белка для каждого белка при pH5p или pH7p. Таким образом, t -тест для сравнения pH5p и pH7p проводили с использованием репликатов на уровне пептидов без реплик на уровне белка. Это означает, что количество степеней свободы для измерения белка было представлено несколькими измерениями PCS для этого белка.Этот тест t с репликами на уровне пептидов отличается от описанного ниже с репликами на уровне белка.

    Мы использовали график вулкана на Рисунке 3, чтобы визуализировать белки, классифицированные как регулируемые с повышением или понижением на основе простых 2- и 3-кратных пороговых значений изменения, и для отображения их статистической значимости на основе теста t с репликации на пептидном уровне. На графике вулкана значение t -test p было нанесено в зависимости от отношения относительной численности между pH5p и pH7p в логарифмической шкале.Тест t отклонил один из белков, у которых была обнаружена повышенная регуляция pH 5p с изменением более чем в 3 раза (зеленая точка со стрелкой). В результате всего 53 белка имели более чем 2-кратное изменение со значимостью t -тест ( p <0,05). Из этих 53 белков 25 имели изменение в 2–3 раза (розовые точки), а 28 имели более чем трехкратное изменение (красные точки). Из оставшихся 120 белков, которые изменились менее чем в 2 раза, 32 не были значимыми ( p > = 0.05, зеленые точки) и 88 были значимыми ( p <0,05, черные точки).

    Рисунок 3

    График вулкана для pH5p и pH7p . График вулкана для модели in silico в совокупности воспроизводит pH5p и pH7p. Зеленые точки представляют белки, которые были признаны незначительными ( p > = 0,05) с помощью теста t , основанного на относительном содержании белков pH5p и pH7p и количестве PCS, используемых для количественной оценки каждого белка. Черные, розовые и красные точки представляют собой значимые белки со кратным изменением, меньшим или равным 2, большим, чем 2, но меньшим, или равным 3, и большим, чем 3, соответственно.Стрелка указывает белок с трехкратным изменением, который не был обнаружен значимым с помощью теста t . См. Текст для более подробной информации.

    t-тест с репликами на уровне белка

    Вышеупомянутый t -тест с репликами на уровне пептидов использовал PCS для белка, количественно выраженного в pH5p и pH7p. Каждый PCS должен быть независимым событием для белка. Это предположение осложняется несколькими факторами. В протеомных экспериментах на основе ЖХ / МС обнаружение PCS зависит не только от его концентрации, но и от состава смеси пептидов.Эффект подавления ионов при ионизации электрораспылением, эффект пространственного заряда в масс-спектрометре FT, эффективность разделения колонок LC для сложных образцов, сбор данных в зависимости от данных и т. Д. Могут прямо или косвенно влиять на количественное определение PCS. Следовательно, традиционный тест t , выполненный на таких данных, требует осторожной интерпретации.

    Для сравнения мы провели второй тест t на уровне белка. Это означает, что использовались только значения относительного содержания белка без ссылки на информацию PCS, как для теста t , показанного на рисунке 3.В основном, pH5A, pH5B и pH5C представляют собой три экземпляра для образца pH5. pH7A, pH7B и pH7C представляют собой тройные повторы для образца pH7. Используя 2 набора трех повторностей уровня белка, мы рассчитали их соответствующие средние значения pH5av и pH7av. Чтобы выполнить тест t , 2 набора реплик на уровне белка были введены в виде двух массивов в функцию TTEST Microsoft Excel с выбором варианта: двухвыборочная равная дисперсия, двусторонний анализ и тип гомоскедастики.

    На рис. 4 показан вулканический график для соотношений относительного содержания белка между образцами pH5 и pH7, основанный на трехкратном относительном содержании белка для каждого образца.По сравнению с Фиг.3, одно очевидное отличие состоит в том, что меньшее количество значимых белков (55%) имело кратное изменение менее 1,5 (0,585 по логарифмической шкале с основанием 2). Процент значимых белков также был снижен до 24% на рисунке 4 по сравнению с 81% на рисунке 3. Из 14 белков с более чем 3-кратным изменением 9 (69%) были протестированы значимыми по сравнению с 28 из 29 ( 97%) на рисунке 3.

    Рисунок 4

    График вулкана для pH5av и pH7av . Синие ромбы, розовые квадраты и красные треугольники представляют белки со кратностью изменения меньше или равной 2, больше 2, но меньше или равной 3 и больше 3 соответственно.Знаки x указывают на то, что белок признан значимым ( p <0,05) тестом t на основании относительных количеств белка в трех повторах без ссылки на информацию о пептидах. См. Текст для более подробной информации.

    Существует очевидное несоответствие между результатами теста t , показанными на рис. 3 и 4, на основе соответствующей информации на уровне пептидов и белков. Это говорит о том, что нам нужен третий метод, чтобы проверить, являются ли два традиционных метода тестирования t чрезмерно агрессивными или консервативными.Для этого нам необходимо оценить не только индивидуальную значимость белка, но также количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов для группы белков при тестировании значимости. Подобная проблема широко исследовалась при анализе данных микрочипов ДНК. SAM — один из широко распространенных методов такого анализа на ДНК-микрочипах. Далее мы исследуем применимость метода SAM к нашей проблеме протеомики.

    Анализ значимости с помощью SAM

    Как описано ранее, SAM — это статистический метод, первоначально разработанный для поиска генов со значительной дифференциальной экспрессией в серии экспериментов с микрочипами [21].SAM может принимать входные данные от различных переменных ответа. Для нашей протеомной задачи анализа значимости двух образцов между культурами клеток pH5 и pH7 переменная ответа эквивалентна группировке необработанных (pH7) и обработанных (pH5) образцов (непарных). Для каждого образца SAM требует не менее двух повторов. Используя реплики уровня белка из образцов pH 5 и pH 7, SAM рассчитывает наблюдаемые и ожидаемые оценки для каждого белка. Наблюдаемая оценка представляет собой относительную разницу белка между образцами pH 5 и pH 7.Ожидаемая оценка представляет собой случайное колебание, когда нет разницы между двумя выборками. Когда разница между наблюдаемыми и ожидаемыми оценками превышает определенный порог, белок называется значимым по дифференциальной экспрессии.

    Для выполнения анализа SAM данные относительного содержания белка из трех биологических образцов pH5 и pH7 были введены в SAM как двухклассный непарный тип ответа с 600 перестановками, t -статистический тест, 1% фиксированный процентиль для оценки фактора s0 для знаменателя и импутера K-ближайших соседей в качестве механизма вменения с 5 соседями для заполнения пропущенных значений.Из-за нехватки места здесь мы не будем повторять дальнейшее подробное описание программного обеспечения SAM и его работы. Руководство пользователя и техническая документация для SAM легко доступны в другом месте у Чу и др. . [21]. Вместо этого мы сосредоточимся на выводе результатов и интерпретации метода.

    На рисунке 5 показаны результаты анализа SAM. Графики SAM представлены с небольшими графическими изменениями, при этом значение Δ и изменение кратности вставлены в верхний правый угол для удобства сравнения.Каждый график SAM содержит все белки, построенные по их наблюдаемым и ожидаемым оценкам.

    Рисунок 5

    Диаграмма SAM выводит . Диаграмма SAM выводит результаты по четырем наборам критериев: a) Δ = 0,68, fc = 1; б) Δ = 0,68, fc = 2; в) Δ = 0,68, fc = 3; г) Δ = 0, fc = 3, которые указаны в верхнем правом углу каждого графического листа. Красные, зеленые и черные точки представляют протеины с повышенной, пониженной и незначительной регуляцией соответственно. Верхняя и нижняя линии под углом 45 ° указывают границы порога Δ.Белки с Δ = 0 попали бы на линию 45 °, проходящую через начало координат. Количество значимых белков, среднее количество ложных срабатываний и частота ложных открытий указаны в верхнем левом углу каждой таблицы.

    Наблюдаемая оценка представляет собой относительную разницу [15] в экспрессии белка. Он рассчитывается путем деления разницы между относительным содержанием белка в образцах pH5 и pH7 на объединенную стандартную ошибку повторных измерений этого белка в образцах pH5 и pH7 [15].Ожидаемый балл рассчитывается с использованием большого набора перестановок данных об относительном содержании белка для 6 биологических повторений из образцов pH 5 и pH 7.

    Наблюдаемая оценка позволяет контролировать случайные колебания, а ожидаемая оценка позволяет присвоить статистическую значимость. Корреляция этих двух оценок используется для идентификации белков с потенциально значимой дифференциальной экспрессией, как показано на рисунке 5. Если белок не имеет абсолютно никакой дифференциальной экспрессии, наблюдаемая относительная разница будет такой же, как случайное колебание, которое представлено ожидаемой оценкой. .Точка данных такого белка на графике SAM будет находиться на линии под углом 45 °, проходящей через начало координат. Точки данных, представляющие дифференциально экспрессируемые белки, будут отклоняться от этой линии под углом 45 °. Смещение точки белка от линии 45 ° через начало координат количественно измеряется значением Δ в SAM. Белки со значениями Δ выше определенного порога называются значимыми. Верхняя и нижняя линии Δ под углом 45 ° указывают границу, определяемую выбранным значением Δ.

    SAM обеспечивает оценку частоты ложных обнаружений (FDR) для белков, называемых значимыми по каждому значению Δ.Значение Δ может быть установлено вместе с порогом кратного изменения. FDR рассчитывается как среднее количество ложно значимых белков во всех перестановках, деленное на количество белков, считающихся значимыми выше этого порога Δ.

    На рис. 5а представлены результаты с Δ = 0,68. Это значение Δ приводит к оценкам 6,23 ложноположительных результатов из 121 тестируемого белка, что эквивалентно 5,1% ложноположительных результатов. Это то же самое, что и номинальная частота ложных срабатываний, определяемая как p <0.05 порог в обычном т -тест. Пятьдесят четыре белка называются значимыми с FDR 11,54%, из которых 22 с повышением и 32 с понижением при pH5 по сравнению с в образце pH7.

    Комбинация Δ = 0,68 с 2-кратным изменением снижает количество значимых белков до 21 с FDR 2,28% (рис. 5b). Когда Δ = 0,68 используется вместе с 3-кратным изменением, количество значимых белков дополнительно сокращается до 12 с FDR, равным 0 (рис. 5c). Когда используется только критерий 3-кратного изменения, значимыми считаются 13 белков с FDR 7.37% (рисунок 5d). Белок 13 th (MSMEG4520) увеличивает общее количество значимых белков, определенных SAM с использованием четырех различных критериев, до 55, как показано на рисунке 5. Для сравнения в таблице 3 перечислены эти 55 белков с результатами их анализа SAM и 2 стандартными. t -тесты (см. Дополнительный файл 2).

    Из 55 белков 26 были признаны значимыми с помощью t -теста ( p <0,05), выполненного на трех повторностях образцов pH5 и pH7 (Рисунок 4), и все были признаны значимыми с помощью t . -тест ( р <0.05), выполненный на in silico объединенных повторах образцов pH5 и pH7 (таблица 2). Из 13 белков с более чем 3-кратным изменением в таблице 3 только 9 были признаны значимыми с помощью теста t , показанного на рисунке 4. Следует отметить, что существует 14 белков с более чем 3-кратным изменением, показанным на рисунке. 4. Этот дополнительный белок 14 th (MSMEG2382) с более чем 3-кратным изменением на фиг. 4 имеет значительное кратное изменение 2,8, рассчитанное SAM после вменения. Этот белок не был обнаружен значимым при тесте t на Фигуре 4, даже несмотря на то, что он показал трехкратное изменение.1 на рисунке 4. Из 121 белка, проанализированного SAM, 106 были признаны значимыми с помощью теста t ( p <0,05), показанного на рисунке 3, тогда как только 54 белка были названы SAM значимыми с Δ = 0,68 отсечкой, которая контролирует уровень ложных срабатываний на уровне 5% и FDR на уровне 13,1%. Следовательно, t -тест для in silico объединенного реплицирует pH5p и pH7p, показанные на рисунке 3, является чрезмерно агрессивным, в то время как тест t на рисунке 4 кажется чрезмерно консервативным. Эти результаты показывают, что SAM дает более разумные результаты.Подход повторной выборки, используемый SAM, по-видимому, преодолевает ложноположительные результаты, возникающие при использовании пептидного теста t , при этом позволяя идентифицировать большее количество дифференциально экспрессируемых белков, чем тест на основе белка t .

    Наиболее важно, что для каждого значимого белка SAM присваивает значение q , которое представляет минимальный FDR списка белков, имеющих значения Δ и / или кратные изменения, равные или превышающие то, при котором белок называется значимым в дифференциальное выражение.Следовательно, значение q- количественно измеряет степень дифференциальной экспрессии белка. Это самый низкий FDR, при котором белок называется значимым [17, 21]. Как далее поясняется Чу и др. . [21], это похоже на знакомое «значение p -value», но адаптировано для анализа большого количества генов. Другими словами, это значение p- , при котором белки со значениями Δ и / или кратными изменениями меньше значимого порога фактически дифференциально экспрессируются.Значения q для белков, которые называются значимыми при различных критериях Δ и / или кратности изменения, представлены в таблице 3 в сравнении с обычными тестами t .

    Тридцать четыре (63%) из 54 белков, называемых значимыми с порогом Δ = 0,68, имеют кратное изменение от 1,2 до 2,0. Из этих 34 белков 22 (65%) имеют значение q более 5%. Для 20 (37%) белков с более чем 2-кратным изменением, 3 (15%) имеют значение q более 5% (Таблица 3).Это показывает, что значение q правильно предсказывает значимость дифференциальной экспрессии белка. Хотя обычные тесты t обеспечивают оценку вероятности для отдельных белков, распределение ошибок неизвестно.

    Комбинация Δ = 0,68 и 2-кратного изменения приводит к 21 значимому белку, из которых 15 имеют значение q , равное 0, а 6 имеют значение q между 2,3 и 3,0. Комбинация Δ = 0,68 и 3-кратного изменения дает 12 значимых белков, каждый из которых имеет значение q , равное 0.Использование одного только критерия 3-кратного изменения генерирует 13 значимых белков, которые включают 12 белков, которые называются значимыми при Δ = 0,68 и 3-кратном изменении. Дополнительный белок 13 th (MSMEG4520) имеет значение q , равное 7,4%. Все остальные 12 белков имеют значение q , равное 0. SAM предсказывает, что 1 из 13 белков (13 × 7,4% ± 1) будет ложноположительным. Поскольку MSMEG4520 имеет самый низкий наблюдаемый балл d = 1,2 и значение q , равное 7,4%, по определению MSMEG4520 является наиболее вероятным ошибочно считающимся значимым по критерию трехкратного изменения.Тест t , представленный на фиг. 3, идентифицирует этот белок как значимый со значением p , равным 7,2 × e -4 , что не является самым низким среди белков с более чем 3-кратным изменением (таблица 3). MSMEG4520 первоначально был обозначен как нитритредуктаза (NirA), но недавно был повторно обозначен как сульфитредуктаза (SirA) [22]. SirA необходим для роста микобактерий на сульфите или сульфате в качестве единственного источника серы. По-видимому, он не играет очевидной роли в реакции на кислотный стресс.

    SAM также генерирует таблицу частоты промахов для каждого порога изменения Δ и / или кратности. Показатель промахов эквивалентен показателю ложноотрицательных результатов для белков, которые находятся между указанными точками отсечения и не входят в список значимых белков. Содержимое таблиц частоты пропусков для четырех состояний, показанных на рисунке 5, графически представлено на рисунке 6. Общая особенность заключается в том, что белки в диапазоне квантилей 0,25–0,75, как правило, имеют более низкий уровень пропусков, а белки в двух хвосты, как правило, имеют более высокий процент промахов.Это полностью соответствует ожиданиям. Сравнение панелей a и b не выявляет очевидной разницы в общей частоте промахов, предполагая, что комбинация Δ = 0,68 и 2-кратного изменения может уменьшить FDR без увеличения частоты промахов по сравнению с Δ = 0,68 или только 2-кратным изменением. Таким образом, это сочетание является более оптимальным критерием. Панель c показывает увеличение количества промахов. Это ожидается, когда применяется трехкратный порог изменения в сочетании с Δ = 0,68. Когда используется только трехкратный порог изменения, общая частота промахов уменьшается (панель d).Уровень пропусков для белков с повышенной регуляцией снижается больше, чем для белков с пониженной регуляцией. Это говорит о том, что порог трехкратного изменения не работает одинаково для белков с повышенной и пониженной регуляцией. Это может быть связано с тем, что одно только отсечение изменения кратности предполагает нормальное распределение, в то время как SAM не накладывает этого ограничения. Асимметричное отсечение является предпочтительным, потому что наблюдаемые баллы для белков с повышенной и пониженной регуляцией могут вести себя по-разному в некоторых биологических экспериментах [15]. Образцы, проанализированные в этом исследовании, кажутся именно такими.

    Рисунок 6

    Процент пропущенных . Графическое представление таблиц частоты промахов для выходных данных SAM, показанных на рисунке 5. Каждая открытая горизонтальная полоса представляет наблюдаемые точки отсечения оценок квантиля белков, не попадающих в значимый список. Треугольные символы представляют собой процент промахов для квантилей. На каждой панели левая вертикальная ось категорий представляет квантили. Верхняя ось значений представляет собой процент промахов. На нижней оси значений представлены наблюдаемые баллы.См. Текст для более подробной информации.

    Дифференциально экспрессируемые белки

    По 2-кратному отсечению и FDR 2,28% с Δ = 0,70 (рис. 5b) SAM обнаружил 9 индуцированных и 12 репрессированных белков при pH5 по сравнению с в образцах pH7 (таблица 3). Репрессированных белков было больше, чем индуцированных. Эта тенденция была аналогична той, что наблюдалась в исследовании микроматрицы после 15-минутного кислотного шока M. tuberculosis , проведенного Фишером и др. . [23], в которых было обнаружено, что 20 генов индуцированы, а 58 генов репрессированы SAM с 1.5-кратное отсечение и 2,86% FDR. Точно так же больше генов было репрессировано, чем индуцировано, когда Shewanella oneidensis подвергались воздействию кислого pH [24].

    Из 9 индуцированных белков 2 (MSMEG1600 и MSMEG5766) участвуют в биосинтезе пуриновых рибонуклеотидов, 3 (MSMEG0772, MSMEG1024 и MSMEG5516) — в энергетическом метаболизме, 2 (MSMEG0366 и MSMEG5709) в расщеплении жирных кислот (MSMEG23MEG82, 1 ) в аминоацилировании глутамил-тРНК и 1 (MSMEG4283) в деградации белка. Инозин-5-монофосфат (IMP) дегидрогеназа (MSMEG1600; GuaB) является важным ферментом, участвующим в синтезе гуаниновых нуклеотидов, катализирующим окисление IMP до ксантозин-5′-монофосфата с сопутствующим восстановлением NAD до NADH.Фермент был идентифицирован как ДНК-связывающий белок [25]. Сообщалось, что белок GuaB был индуцирован кислотой в E. coli K-12 [26], что согласуется с нашим результатом здесь, что GuaB был индуцирован в M. smegmatis , выращенных при pH 5.

    Анализ генома микобактерий выявил ряд генов, участвующих в метаболизме липидов [27]. Было высказано предположение, что микобактерии, выращенные in vivo , в основном являются липолитическими, а не липогенными из-за разнообразия и количества липидов, доступных в клетках млекопитающих и бугорке [28].Кислые условия роста, вероятно, запускают индукцию белков, связанных с деградацией жирных кислот, таких как MSMEG0366 и MSMEG5709, даже несмотря на то, что в этом исследовании не было жирных кислот в питательной среде для M. smegmatis .

    Деградация цитозольного белка играет центральную роль в регулировании различных аспектов клеточной биологии, включая стрессовую реакцию [29]. Белки, нацеленные на деградацию, разворачиваются и расщепляются с высвобождением больших пептидов АТФ-зависимым образом. Эти пептиды далее расщепляются или разрушаются эндопептидазами, такими как аминопептидазы, АТФ-независимым образом.Эта общая схема деградации цитозольного белка сохраняется у всех организмов. В то время как большинство ферментов, участвующих в восходящем АТФ-зависимом протеолизе, более специфичны для организма, ферменты, участвующие в последующем АТФ-независимом протеолизе, включая лейцинаминопептидазу (PepA), присутствуют в большинстве организмов. Индукция цитозольной аминопептидазы (MSMEG4283; PepA) в M. smegmatis , выращенной при pH 5, согласуется с предполагаемой функцией PepA в ответе на стресс.

    Из 12 репрессированных белков 2 (MSMEG3082 и MSMEG3837) играют роль в биосинтезе кофакторов, простетических групп и носителей.Один (MSMEG3166) — это фермент, участвующий в центральном промежуточном метаболизме. Остальные 9 белков участвуют в энергетическом метаболизме, включая бета-субъединицу АТФ-синтазы F1 (MSMEG4921; AtpD). Снижение синтеза АТФ и замедление метаболизма обычно наблюдается в клетках в стрессовых условиях.

    Шнаппингер и др. . использовали SAM в качестве программы анализа значимости для транскрипционного анализа адаптации M. tuberculosis в фагосомной среде [30].Результаты показали, что все семь генов субъединиц АТФ-синтазы ( atpBEFHAGD ) были репрессированы для внутрифагосомного M. tuberculosis , что соответствует стрессовому состоянию внутри фагосом. Аналогичным образом, при анализе экспрессии гена Corynebacterium glutamicum в ответ на кислотную адаптацию при pH 5,7 были репрессированы семь субъединиц АТФ-синтазы типа F 0 F 1 (NCgl1159-1165) [31]. В нашем недавнем исследовании белкового обмена у M.smegmatis [32], было обнаружено, что AtpD имеет более низкий оборот белка, когда логарифмически растущие клетки переводят в кислую (pH5) среду или среду с низким содержанием железа, что свидетельствует о подавлении AtpD в обоих стрессовых условиях. Этот результат дополнительно подтверждает наш вывод о том, что AtpD подавлялась в клетках M. smegmatis , выращенных при pH 5. Поскольку в этом исследовании была проанализирована только 1 из 5 фракций SDS / PAGE, разумно ожидать, что другие субъединицы АТФ-синтазы также могут быть обнаружены репрессированными, если проанализировать все фракции SDS / PAGE [32].Это ожидание основано на транскрипционном анализе M. tuberculosis и C. glutamicum при стрессе [30, 31], а также на нашей работе по анализу оборота белка M. smegmatis , в котором были обнаружены три субъединицы АТФ-синтазы. (MSMEG4920, MSMEG4921 и MSMEG4926) имели более низкий обмен белка, когда клеток M. smegmatis находились в кислой среде или в условиях с низким содержанием железа [32].

    IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Влияние микроРНК на ремоделирование сердца, индуцированное ренин-ангиотензиновой системой МикроРНК

    (miRNA) представляют собой некодирующие регуляторные РНК длиной около 22 нуклеотидов, участвующие в подавлении генетических транскриптов путем связывания с 3′-UTR его генов-мишеней в эукариотических клетках. [60,61].Одна miRNA может быть нацелена на множество генов, в то время как один ген может быть мишенью для множества miRNA [62]. В физиологических условиях основными функциями miRNAs считаются тонкая настройка экспрессии генов; его подавляющий эффект становится более заметным при патологических условиях [63]. С момента своего относительно недавнего открытия участие miRNA было вовлечено в большинство патологических состояний, включая RAS-индуцированное ремоделирование сердца [64,65,66,67,68]. Как показано в следующих разделах, miRNA, по-видимому, напрямую нацелены на передачу сигналов RAS и Ang II на всех уровнях, включая ферменты, которые участвуют в генерации Ang II (ренин, ACE), его рецепторы (AT1R, AT2R) и соединения Ang II сигнальные пути.
    3.1. miRNAs вовлечены в Ang II-индуцированную сердечную гипертрофию
    Ang II-индуцированная гипертрофия кардиомиоцитов в первую очередь опосредуется AT1R через канонический путь, путь трансактивации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и воспалительный путь (обзор [69]). Канонический путь инициируется посредством активации белка Gα13, который, в свою очередь, активирует пути кальциневрина / NFAT, ERK1 / 2 и RhoA [70,71]. RhoA представляет собой небольшую GTPase, которая индуцирует дальнейшую активацию связанных с миокардином факторов транскрипции, что приводит к экспрессии как гипертрофических, так и фиброзных генов [72].Трансактивация EGFR инициируется Ang II-индуцированным увеличением внутриклеточного Ca 2+ и ROS с последующим фосфорилированием Src металлопептидазного домена 17 ADAM (ADAM17). ADAM17 катализирует выделение гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста (HB-EGF), лиганда для EGFR, что приводит к про-гипертрофическому MAPK и передаче сигналов фосфоинозитид-3-киназы / протеинкиназы B (PI3K / AKT) [73 Наконец, дополнительные про-гипертрофические сигналы, способствующие росту, также могут быть получены от индуцированного AT1R воспалительного пути, который опосредуется высвобождением различных воспалительных цитокинов, включая IL-1, IL-6 и TNF-α, наряду с активацией NOX2 и NOX4 и последующим образованием ROS [74,75,76,77,78,79,80,81,82,83].Более того, индуцированная AT1R активация митохондриального NOX4 приводит к увеличению митохондриальных ROS, что вызывает аутофагию, способствующую гипертрофии [84]. Действительно, снижение АФК из-за кардиопротекторной оси Ang (1-7) / MasR снижает аутофагию сердца, а также гипертрофию, в то время как противоположное действие наблюдалось при делеции противовоспалительного цитокина IL-10 [85,86]. Экспрессия miRNA при Ang II-опосредованной гипертрофии сердца, как известно, вредна, и теперь растущий список miRNAs связан с гипертрофией сердца.В частности, miR-155, miR-208, miR-132, miR-212, miR-21, miR-410, miR-495, miR-19a, miR-19b и miR-20b были связаны со стимуляцией гипертрофии, тогда как miR-21-3p, miR-26a, miR-16, miR-98, miR-30a, 34a, miR-133a, miR-1, miR-99a, miR-101 и miR-129-3p были связаны с предотвращение или прекращение сердечного гипертрофического роста; однако существуют противоречивые доказательства, которые рассматриваются в следующих разделах (Рисунок 2, Таблица 1) .AT1R запускает множество сигнальных путей, которые можно разделить на канонический путь, изображенный в центре рисунка: путь трансактивации EGFR, изображенный для слева и воспалительный путь — справа (на основе [69]).Антигипертрофические миРНК изображены синим цветом, а прогипертрофические — красным.

    AT1R, рецептор ангиотензина II типа 1; PLC, фосфолипаза C; IP3, инозитолтрифосфат; PKC, протеинкиназа C; CaM, кальмодулин; NFAT, ядерный фактор активированной Т-клетки; CYTOR, РНК-регулятор цитоскелета; BIC, кластер интеграции B-клеток; IKKi, I-каппа-B киназа эпсилон; NF-κB, ядерный фактор, усиливающий легкую каппа-цепь активированных В-клеток; NOX, НАДФН-оксидаза; АФК, активные формы кислорода; ADAM17, домен 17 металлопептидазы ADAM; HB-EGF, гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; MAPKKK, митоген-активируемая протеинкиназа-киназа-киназа; MAPKK, митоген-активированная протеинкиназа-киназа; MAPK, митоген-активированная протеинкиназа; ERK1 / 2, киназа 1/2, регулируемая внеклеточными сигналами; JNK, N-концевая киназа c-Jun; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; AKT, протеинкиназа B; mTOR, механистическая мишень рапамицина; p70S6K, рибосомный протеин S6 киназа 1; FoxO3, белок O3 вилочного бокса; MuRF-1, мышечный белок-палец RING-1; ATG9A, белок 9А, связанный с аутофагией; SORBS2, белок 2, содержащий домен Sh4; PDLIM5, PDZ и LIM домен 5; PKIA, ингибитор протеинкиназы А.

    3.1.1. Про-гипертрофические миРНК
    miR-155
    miR-155 опосредуют воспалительные процессы, которые способствуют гипертрофии сердца, вторичной по отношению к стимуляции Ang II. Он генерируется из гена кластера интеграции B-клеток (BIC), промотор которого регулируется активаторным белком-1 (AP-1) и ядерным фактором κ-легкой цепи-энхансером активированных B-клеток (NF- κB) [87,88]. Обычно уровень miR-155 низок у здоровых людей, и его активация обычно связана с активацией врожденного иммунного ответа [89].В макрофагах мышей потеря miR-155 значительно ослабляет сердечное воспаление и ремоделирование [90]. Про-гипертрофический эффект miR-155, по крайней мере, частично опосредован его прямым нацеливанием на супрессор передачи сигналов цитокинов (Socs1), поскольку нокдаун Socs1 в значительной степени восстанавливает способность макрофагов с нокаутом miR-155 вызывать гипертрофию [90]. Другое исследование показало, что потеря miR-155 в сердце мышей также предотвращает поперечное сужение аорты (TAC) и гипертрофию сердца, вызванную активацией кальциневрина, при этом Jumonji, AT-богатый интерактивный домен 2 (Jarid2), идентифицированный как еще одна потенциальная мишень для действия [ 91].Юань и др. показали, что miR-155 снижает уровни белка эпсилон (IKKi) киназы I-kappa-B и, таким образом, активирует про-гипертрофический путь NF-κB [92]. Длинная некодирующая РНК (lncRNA), регулирующая РНК цитоскелета (CYTOR), была идентифицирована как губка miR-155, и, поскольку нокдаун CYTOR ускорял индуцированную Ang II гипертрофию сердца, было высказано предположение, что ось CYTOR / miR-155 играет важную модулирующую роль. роль в индуцированной Ang II про-гипертрофической передаче сигналов NF-κB [92]. Кроме того, недавно было обнаружено, что miR-155 упаковывается в экзосомы и высвобождается из индуцированных Ang II гипертрофических кардиомиоцитов, вызывая высвобождение воспалительного цитокина IL-6/8 из макрофагов [93].В отличие от других сообщений, подтверждающих, что miR-155 способствует ремоделированию сердца, Yang et al. обнаружили, что значительно увеличенная экспрессия miR-155 в обработанных Ang II клетках кардиомиобластов крыс H9c2 привела к уменьшению площади поверхности клеток и ослаблению уровней мРНК AT1R, ANP, β-MHC и кальциневрина / NFATc4 и внутриклеточных уровней свободного Ca 2+ , сильно предполагая, что miR-155 ослабляет вызванную Ang II гипертрофию за счет подавления AT1R и его нижерасположенной передачи сигналов Ca 2+ [94]. Кроме того, miR-155 может модулировать эффект Ang II на воспаление сосудов и ремоделирование посредством прямого ингибирования AT1R. , по крайней мере, в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) [95,96].Другой прямой мишенью, также подтвержденной в HUVEC, является эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS), которая может, по крайней мере, частично опосредовать действие фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в эндотелиальных клетках [97]. TNF-α также заставляет эндотелиальные клетки высвобождать микрочастицы, тогда как было обнаружено, что количество микрочастиц pre-miR-155 и miR-155 значительно увеличивается в ответ на TNF-α [98]. В адвентициальных фибробластах сосудов, воздействуя на AT1R, miR-155 ослабляет Ang II-индуцированную активацию ERK1 / 2 и отложение α-SMA, тогда как введение TGF-β1 в значительной степени отменяет этот эффект [99].miR-155 также противостоит Ang II-индуцированному дозозависимому и зависящему от времени увеличению жизнеспособности и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (VSMCs) [100].

    Таким образом, miR-155 демонстрирует гипертрофический эффект посредством нацеливания на Soc1, Jarid2 и IKKi, тем самым усиливая воспалительную передачу сигналов NF-κB ниже по течению от стимуляции Ang II. Напротив, также сообщалось, что он противодействует гипертрофии за счет снижения передачи сигналов AT1R и Ca 2+ . Его прямое ингибирующее действие на AT1R и eNOS также может играть важную роль в модуляции вызванного Ang II сосудистого воспаления и ремоделирования.

    miR-208
    Семейство miR-208 специфично для сердца, и их уровни значительно изменяются при сердечной недостаточности [101]. Семейство miR-208 состоит из miR-208a и miR-208b, коэкспрессируемых геном быстрого миозина Myh-6 и геном медленного миозина Myh-7, соответственно, поскольку они кодируются в интронной части [102]. Кроме того, семейство miR-208 показывает, что его экспрессия специфически связана с определенной частью миокарда. В то время как miR-208a сильно локализована в левом предсердии, miR-208b преимущественно экспрессируется в левом желудочке [103].Сверхэкспрессия трансгенного miR-208a приводит к усилению экспрессии Myh7 и гипертрофии сердца у мышей посредством ингибирования белков-мишеней, а именно двух негативных регуляторов гипертрофического роста, белка 1, ассоциированного с тироидным гормоном, и миостатина [104]. miR-208a также может вызывать аритмию, тогда как мыши с нокаутом miR-208a обнаруживают нарушение сердечной проводимости, а также нарушение экспрессии GATA4, коннексина 40 и гомеодоменного белка [104]. Было показано, что подавление miR-208a посредством системного введения антисмыслового олигонуклеотида является кардиозащитным, ингибируя ремоделирование сердца и патологическое переключение миозина, что указывает на его потенциал в качестве терапевтической мишени [105].miR-208, как полагают, также участвует в апоптозе, хотя данные довольно противоречивы [106,107]. Важно отметить, что передача сигналов Ang II участвует в модуляции уровней miR-208 и ремоделировании сердца. Ang II снижает miR-208 и увеличивает апоптоз в линии клеток кардиомиобластов крыс H9c2 [108]. В то время как имитаторы miR-208 уменьшают долю апоптотических клеток, ингибиторы miR-208 увеличивают ее [108]. Между тем, также сообщалось, что Ang II-индуцированный апоптоз кардиомиоцитов может усугубляться miR-208a за счет ингибирования Nemo-like kinase (NLK) [109].

    Короче говоря, семейство miR-208 способствует гипертрофии и аритмии, а также способствует апоптозу. Кардиомиоциты, обработанные Ang II, ослабляют экспрессию miR-208 и способствуют апоптозу, по крайней мере, частично за счет ингибирования NLK.

    miR-132/212
    miR-132/212 широко изучался при заболеваниях нервной системы, но данные свидетельствуют о его участии в индуцированном RAS ремоделированием сердца, особенно в контексте повреждения почек. Сердечный miR-132/212 повышается после субтотальной нефрэктомии у крыс, и уровень был снижен рамиприлом [110].Глобальный анализ массива miRNA сверхэкспрессирующих AT1R клеток эмбриональной почки человека 293 (HEK293N) также показал, что miR-132 и 212, наряду с miR-29b и miR-129-3p, активируются после стимуляции Ang II посредством Gαq / 11. и активация ERK1 / 2 [111]. miR-132/212 оказался про-гипертрофическим и антиаутофагическим, и его повышение считается необходимым и достаточным фактором для индукции сердечной гипертрофии за счет нацеливания на ген фактора транскрипции вилочного бокса O3 (FoxO3), таким образом активируя кальциневрин / NFAT. сигнализирует и ведет к гипертрофии кардиомиоцитов [112].В самом деле, в модели на крысах miR-132/212 активируется в сердце, стенке аорты и почках при Ang II-индуцированной сердечной гипертензии и гипертрофии [113]. Избыток артериальной ткани у пациентов после операции коронарного шунтирования показал, что БРА снижает уровень miR-132/212, а бета-блокаторы — нет [113]. Анализ in silico и массивы миРНК in vitro выявили множество генов, которые могут быть нацелены на miR-132/212, включая семь генов, участвующих в передаче сигналов Ang II, а именно AT1R, AC, JAK2, PKC, c-JUN, SOD2 и EGR1, подтверждая их потенциальную модулирующую роль в передаче сигналов Ang II [114].Важно, что miR-132/212 может быть многообещающей терапевтической мишенью, поскольку ингибирование miR-132 с помощью антагомира, как было показано, снижает сердечную заболеваемость за счет ослабления гипертрофии и сердечной недостаточности, по крайней мере, у мышей [112]. Недавно оптимизированный синтетический антисмысловой олигонуклеотидный ингибитор заблокированной нуклеиновой кислоты (antimiR-132) был протестирован на предмет его терапевтического потенциала на модели сердечной недостаточности на мышах, а также на модели сердечной недостаточности у свиней, и antimiR-132 продемонстрировал не только свои многообещающие кардиозащитные свойства. эффект, но его безопасность, переносимость, благоприятный фармакокинетический профиль и сильная взаимосвязь PK / PD [115].

    Таким образом, miR-132/212 повышается при стимуляции Ang II и способствует гипертрофии за счет прямого ингибирования FoxO3, тем самым активируя передачу сигналов кальциневрин / NFAT. Подавление их уровней с помощью БРА или антагомиров может быть полезным, поскольку они снижают гипертрофию сердца.

    miR-21
    miR-21, как было обнаружено, значительно активирована как на мышах, так и на человеческих моделях сердечной гипертрофии или сердечной недостаточности в исследованиях множественного профилирования экспрессии, а его повышенный уровень экспрессии связан с ускорением ремоделирования сердца [116,117 ].С другой стороны, нокдаун miR-21 также показал значительное снижение гипертрофии кардиомиоцитов [116].
    miR-410, miR-495
    При хронической стимуляции Ang II, наряду с другими моделями, такими как инфаркт миокарда и связанные с мышечной дистрофией кардиомиопатии, miR-410 и miR-495 повышены и способствуют гипертрофии сердца, тогда как miR-410/495 торможение ослабляет гипертрофический рост [118].
    miR-19a / b
    Существуют противоречивые сообщения относительно функции miR-19a / b при гипертрофии сердца.Song et al. предоставили доказательства его про-гипертрофической роли, поскольку антигипертрофические гены атрогин-1 и мышечный белок-палец RING-1 (MuRF-1) непосредственно нацелены на miR-19a / b, что приводит к усилению про-гипертрофической передачи сигналов кальциневрина / NFAT. а также передача сигналов PKC [119]. Ингибиторы пути кальциневрин / NFAT (циклоспорин A) и пути PKC (GF10923X) в значительной степени устраняют гипертрофические эффекты miR-19b [119]. miR-19b также снижает апоптоз и улучшает выживаемость кардиомиоцитов за счет нацеливания на проапоптотический Bcl-2-взаимодействующий медиатор клеточной гибели (Bim) и гомолог фосфатазы и тензина (PTEN) [119, 120].Между тем, другое исследование показало, что Ang II значительно снижает экспрессию miR-19b в культивируемых кардиомиоцитах, в то же время значительно увеличивая прогипертрофический фактор роста соединительной ткани (CTGF), и что оба могут быть уменьшены с помощью лечения телмисартаном ARB [121]. Поскольку сверхэкспрессия miR-19b снижает уровни CTGF, а трансфекция miR-19b предотвращает индуцированное Ang II повышение CTGF, был сделан вывод, что индуцированная Ang II избыточная экспрессия CTGF опосредуется ослабленными уровнями miR-19b [121].Лю и др. обнаружили скорее антигипертрофический эффект miR-19a / b-3p при Ang II-индуцированной гипертрофии сердца путем прямого воздействия на фосфодиэстеразу 5A (PDE5A) [122]. miR-19a / b-3p подавлялись при гипертрофии сердца, вызванной перегрузкой давлением, тогда как избыточная экспрессия у трансгенных мышей предотвращала такие гипертрофические изменения после инфузии Ang II [122].

    В заключение, miR-19a / b может способствовать гипертрофии сердца посредством нацеливания на атрогин и MuRF-1 или они могут ингибировать апоптоз посредством нацеливания на Bim и PTEN.Однако они могут также противодействовать гипертрофии за счет снижения CTGF и PDE5A, а Ang II-индуцированные ослабленные уровни miR-19a / b могут опосредовать гипертрофию сердца.

    miR-20b
    miR-20b было обнаружено повышенным на модели вызванной Ang II сердечной гипертрофии с использованием кардиомиоцитов желудочков новорожденных крыс (NRVC), а ингибирование miR-20 с использованием антисмысловых ингибиторов обратило гипертрофию вспять [123]. Последующий анализ люциферазного репортера идентифицировал митофузин 2 (Mfn2) как прямую мишень ингибирования, и авт. Предположили дисрегулируемую митохондриальную буферизацию Ca 2+ потенциального патогенного механизма [120].miR-20b-5p также напрямую нацелен на маленьких матерей против декапентаплегического гомолога 7 (SMAD7), который, как было показано, противодействует индуцированному Ang II гипертоническому ремоделированию сердца. Повышенные уровни miR-20b-5p снижают SMAD7, тем самым ухудшая сердечную функцию в модели ишемического реперфузионного повреждения у крыс [124,125].
    3.1.2. Антигипертрофические miRNAs
    miR-21-3p, miR-26a

    miR-21-3p, как сообщается, участвует в индуцированной Ang II гипертрофии сердца, хотя данные свидетельствуют о ее роли как в ингибировании, так и в стимулировании гипертрофии.

    Было показано, что антигипертрофический эффект опосредуется miR-21-3p, непосредственно нацеленным на гистондеацетилазу 8 (HDAC8), связанную с PTEN, которая усиливает передачу сигналов гипертрофии за счет повышения уровней фосфо-AKT и фосфо-Gsk3β [126]. miR-26a также был исследован через поперечное сужение аорты (TAC) у крыс и в кардиомиоцитах, обработанных Ang II, и было обнаружено, что он непосредственно воздействует на прогипертрофический GATA4, оказывая антигипертрофический эффект [127]. Как прогипертрофический агент, miR-21-3p может экспрессироваться в сердечных фибробластах и ​​вместо того, чтобы разлагаться внутри клетки, он может быть упакован в экзосомы и доставлен в кардиомиоциты паракринным способом [128].Белок 2, содержащий домен Sh4 (SORBS2) и домен PDZ и LIM 5 (PDLIM5), были идентифицированы как гены-мишени в кардиомиоцитах, и подавление этих генов ведет к гипертрофии [128].
    miR-16, miR-98
    Регуляторы клеточного цикла циклины вовлечены в патогенный процесс индуцированной Ang II гипертрофии миокарда. miR-16 подавляет гипертрофию, воздействуя на про-гипертрофический циклин D1, D2 и E1, и его уровень снижается при гипертрофии сердца из-за экспрессии STAT3 / c-Myc [129].miR-98 — другая антигипертрофическая miRNA, нацеленная на cyclin D2, который активируется с помощью Ang II [130].
    miR-30a, miR-34a
    Сердечная аутофагия, которая способствует гипертрофии, также является мишенью регуляции с помощью miRNA. Связанный с аутофагией ген беклин-1 и ATG9A нацелены на miR-30a и miR-34a, соответственно [131, 132]. Как miR-30a, так и miR-34a подавляются в кардиомиоцитах на крысиной модели сердечной гипертрофии, активируя их гены-мишени, связанные с аутофагией, что приводит к усилению аутофагии и генов, связанных с гипертрофией, таких как предсердный натрийуретический пептид (ANP) и β- тяжелая цепь миозина (β-MHC) [131, 132].Сверхэкспрессия miR-30a или miR-34a ослабляет как аутофагию сердца, так и гипертрофию [131, 132].
    miR-133a, miR-1,
    miR-133a и miR-1, наряду с miR-208a и miR-499, представляют собой miRNA, специфически экспрессируемые в ткани миокарда человека. Как miR-133a, так и miR-1 важны для раннего кардиогенеза, тогда как miR-208a и miR-499 более важны для более поздних периодов кардиогенеза [133]. miRNA-133, как полагают, играет антигипертрофическую и антифиброзную роль в сердце человека [134, 135, 136, 137, 138, 139].Его уровень снижается при сердечной гипертрофии вместе с miR-1, и любопытно, что антисмыслового «приманочного» антагомира, нацеленного на miR-133a, было достаточно, чтобы вызвать сердечную гипертрофию [136]. Однако гипертонию нельзя предотвратить путем восстановления уровней miR-133a во время перегрузки давлением [138, 140]. Некоторые мишени для miR-133 были подтверждены в кардиомиоцитах и ​​клетках 293HK сердца, клетках Cos-1 или клетках C2C12, включая SRF, циклин D2, каспазу. 9, CTGF, RhoA, Cdc42, Nel-A / WHSC2, коллаген 1α1 и NFATc4 [135, 141, 142, 143, 144, 145, 146].Кроме того, биоинформатическое исследование с последующим анализом репортерной люциферазы показало, что сверхэкспрессия miR-133a приводит к снижению уровней ангиотензиногена и миРНК AR1R. При застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у крыс были описаны изменения в экспрессии ангиотензиногена и AT1R в перивентрикулярном ядре (ПВЯ) [147]. Таким образом, miR-133a теперь участвует в модулирующей роли в индуцированном RAS повышении симпатического тонуса. В самом деле, вирусная трансдукция miR-133a в PVN этих крыс с CHF привела к значительному снижению уровней ангиотензина и AT1R, а также к снижению активности базального почечного симпатического нерва [147].Еще одной мишенью miR-133a является коллаген 1α1 (Col1α1), подтвержденный с помощью люциферазного анализа и мРНК Col1α1 с мутацией сайта связывания miR-133a [145]. Примечательно, что конкретный механизм подавления miR-133a, по-видимому, опосредуется путем AMPK / ERK1 / 2, поскольку ингибитор ERK PD98059 отменяет вызванное Ang II снижение уровней miR-133a [148]. Было также показано, что этот регуляторный путь участвует в антигипертрофическом эффекте адипонектина [148]. Более того, miR-133a и miR-1, наряду с miR-208, были связаны с опосредованием эффектов пути ACE2 / апелин.Было обнаружено, что гипертрофия сердца и дисфункциональная сократимость сердца, вызванные диетой с высоким содержанием жиров, обращаются лечением апелином за счет повышения уровня miR-133a, miR-1 и miR-208 [149]. Его подавляющая роль в ремоделировании сердца может потенциально сделать miR-133a полезным терапевтическим агентом, и в некоторых исследованиях уже сообщалось о положительных эффектах сверхэкспрессии miR-133a на моделях диабетической кардиомиопатии на мышах [150, 151]. MiR-1 также считается антибиотиком. -гипертрофный за счет нацеливания NFATc3 на путь кальциневрин / NFAT в кардиомиоцитах [152].Его уровень снижен у пациентов с гипертрофическим сердцем, а также в кардиомиоцитах крыс, получавших прогипертрофические стимулы, и его подавление было достаточным, чтобы вызвать гипертрофию сердца [152]. Между тем, сверхэкспрессия miR-1 ингибирует такие гипертрофические изменения, подтверждая терапевтический потенциал нацеливания на путь кальциневрин / NFAT через miR-1 [152]. Другое исследование также подтвердило, что miR-1 может нацеливаться на митохондриальный унипортер кальция (MCU), критический компонент внутриклеточного гомеостаза Ca 2+ и адаптации к стрессу кардиомиоцитов [153].Биопсия пациентов с сердечной гипертрофией показала, что снижение экспрессии miR-1 в сердце было связано с повышенным содержанием белка MCU [153]. Регуляторный белок цитоскелета твинфилин-1 является еще одной подтвержденной прямой мишенью miR-1, которая после подавления miR-1 , вызывает прогипертрофический эффект в кардиомиоцитах [154]. На крысиной модели сердечной гипертрофии было обнаружено, что значительное снижение уровня экспрессии miR-1 приводит к повышению другой про-гипертрофической прямой мишени cyclin D kinase 6 (CDK6) [155].Наконец, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и его рецептор также являются мишенями для уровней miR-1 и IGF-1, коррелирующих со степенью гипертрофии сердца [156]. IGF-1 также обеспечивает обратную регуляцию экспрессии miR-1 через фактор транскрипции forkhead box O3a (FoxO3a) [156].

    Взятые вместе, miR-133a нацелена на множество прогипертрофических генов, а именно SRF, циклин D2, CTGF, RhoA, NFATc4, ангиотензиноген и AT1R, тем самым противодействуя гипертрофии сердца. Его снижение при ХСН связано с повышенным уровнем ангиотензиногена и последующими уровнями Ang II в PVN, что приводит к повышению симпатического тонуса.Лечение апелином оказывает кардиозащитное действие, повышая уровень miR-133a. miR-1 также обладает антигипертрофическим действием, нацеливаясь на NFATc3 и MCU, тем самым ослабляя про-гипертрофический кальциневрин / NFAT и передачу сигналов Ca 2+ . miR-1 также нацелен на другие прогипертрофические белки, а именно твинфилин-1, CDK6, IGF-1 и его рецептор.

    miR-99a, miR-101
    miR-99a, как было обнаружено, непосредственно нацелена на механистическую мишень рапамицина (mTOR) в кардиомиоцитах, обработанных Ang II, и его сверхэкспрессия ослабляет модель гипертрофии, индуцированной TAC на мышах [157].Другая miRNA, которая ослабляет вызванную Ang II гипертрофию сердца, — это miR-101, которая нацелена на Rab1a [158].
    miR-129-3p
    Также было установлено, что кардиозащитный эффект Ang (1-9), по крайней мере, частично опосредован miR-129-3p, который снижает уровни транскриптов ингибитора протеинкиназы A (PKIA), что приводит к образованию протеинкиназы. Активация передачи сигналов A (PKA). Передача сигналов PKA необходима для слияния митохондрий и регуляции кальциевого гомеостаза, индуцированного Ang (1-9), который противодействует гипертрофии сердца [159].
    3.2. miRNAs в Ang II-индуцированном сердечном фиброзе
    Ang II-индуцированная продукция ROS играет центральную роль в про-фиброзной нижестоящей передаче сигналов к AT1R. Основными источниками ROS, вероятно, будут NOX2 и NOX4, которые являются доминирующими изоформами в сердце, а также в митохондриях [83,160,161]. В частности, нуклеотид-связывающий домен рецептора распознавания образов в митохондриях и PYD-3, содержащий богатые лейцином повторы (NLRP3), представляют собой главный источник Ang II- и TGF-β-индуцированных АФК в сердечных фибробластах мышей, способствуя фиброзу [162] .Хотя значительное количество АФК может окислять биомолекулы и непосредственно способствовать повреждению и гибели клеток, временное повышение АФК, вызванное факторами роста, гормонами или различными воспалительными цитокинами, может способствовать передаче сигналов окислительно-восстановительного потенциала и активировать путь стрессовой реакции [163]. В обработанных Ang II кардиомиоцитах и ​​сердечных фибробластах ROS может активировать различные сигнальные каскады, включая AKT / mTOR, ERK1 / 2, p38, NF-κB, RhoA, матриксную металлопротеиназу-2 (MMP-2) и TGF- β-путь, который приводит к экспрессии фиброзных генов, таких как белки внеклеточного матрикса (ECM), MMP-9, α-актин гладких мышц (α-SMA) и периостин [83, 164, 165, 166, 167, 168, 169].Стоит отметить, что активация каждого пути обладает некоторой избыточностью, и внутриклеточный Ca 2+ и PKC-δ также могут активировать такой профибротический путь ERK1 / 2, в то время как ERK1 / 2 или p38 сами могут также увеличивать TGF- β-путь [170,171,172]. RhoA активируется ниже по течению от NOX-зависимой генерации АФК и с помощью Gα13 и Gq / 11 ниже по течению от AT1R [72, 169, 173, 174]. RhoA впоследствии увеличивает активность SRF и секрецию CTGF, способствуя увеличению отложений ECM [174,175]. Более того, в сердечных фибробластах NOX4-индуцированные ROS ниже AT1R приводят к провоспалительной экспрессии IL-18, а также к экспрессии MMP-9, липоксигеназы (LOX) и коллагена, что в целом способствует миграции фибробластов и отложению ECM [176 ].ROS вносит вклад в путь TGF-β, увеличивая активность как канонических SMAD-зависимых путей, так и неканонической передачи сигналов посредством передачи сигналов p38 и ERK1 / 2 и факторов транскрипции SRF / CREB [69, 177]. Более того, как и при гипертрофии, трансактивация EGFR через ROS в кардиомиоцитах также вносит вклад в фиброз через пути MAPK / ERK или PI3K / AKT [178, 179]. В дополнение к этим редокс-чувствительным сигнальным белкам, ROS индуцирует цитоплазматическую транслокацию РНК-связывающего белка HuR, за которой следует усиленный путь TGF-β [180].Семейство мультифакторных цитокинов TGF-β является ключевым регулятором профиброзных генов, способствующих отложению ВКМ во многих органах, включая сердце [181]. Он состоит из трех изоформ, из которых TGF-β1 в основном участвует в ремоделировании сердца [182,183,184,185]. Обширные данные свидетельствуют о том, что Ang II может индуцировать экспрессию TGF-β1 посредством передачи сигналов AT1R, приводя к ауто- / паракриновым ответам в кардиомиоцитах и ​​сердечных фибробластах [59]. Фактически, гипертрофический и фиброзный эффект Ang II полностью отсутствует, если TGF-β1 нокаутирован [186].В желудочковых миоцитах после связывания Ang II с Gq-сопряженным рецептором AT1R индуцированная NOX последовательная активация PKC, MAPK и AP-1 запускает экспрессию TGF-β1 [187]. В VSMC и первичных сердечных фибробластах крыс Ang II также может активировать путь SMAD независимо от TGF-β [188, 189, 190, 191, 192]. Передача сигнала TGF-β1 инициируется после связывания TGF-β и сборки серина рецепторов TGF-β типа I и типа II. / треонинкиназы (TGFBR1, TGFBR2), за которыми следует канонический путь SMAD или неканонические пути не-SMAD, включая Rho-подобные пути GTPase, пути MAPK и пути PI3K / AKT [193,194].Белки SMAD можно разделить на три группы в зависимости от их функций [195]. Регулируемые рецептором R-SMAD (SMAD2, SMAD3) являются субстратами для рецепторов семейства TGF-β. Общий Co-SMAD (SMAD4) функционирует как общая мишень связывания для R-SMAD, и комплекс впоследствии может транспортироваться в ядро. Ингибирующие I-SMAD (SMAD6, SMAD7) конкурируют с SMAD4 за связывание R-SMAD, и при связывании они ингибируют функцию R-SMAD. Путь TGF-β / SMAD участвует в воспалении и сердечном фиброзе, вызванном повреждением тканей [185].В частности, SMAD3 особенно важен из-за его профиброзного действия, тогда как ингибирующий SMAD7 противодействует ему [196,197]. Любопытно, что делеция SMAD2 увеличивает фиброз за счет активации SMAD3 [198]. Не-SMAD пути при сердечном фиброзе еще предстоит систематически изучать, но предполагается, что, по крайней мере, TGF-β-активированная киназа 1 (TAK1) играет роль в этом процессе благодаря своему действию на MKK и, как следствие, фосфорилированию JNK и p38. [54,199,200]. Было обнаружено, что уровень активности TAK1 повышается через 7 дней после увеличения механической нагрузки с перевязкой аорты, в то время как активирующая мутация вызывает гипертрофию сердца и интерстициальный фиброз [199].Несколько исследований продемонстрировали участие miRNAs в регуляции фиброза миокарда в условиях ишемии миокарда или механической перегрузки. А именно, miR-21, miR-433, miR-503, miR-34a и miR-155, как было показано, способствуют фиброгенезу, будучи профибротическими miRNA, тогда как miR-26a, miR133a, miR-19a / b-3p, miR-29b, miR-22 и miR-let-7i оказались антифиброзными miRNA (Рисунок 3, Таблица 1). Ang II индуцирует продукцию ROS посредством NOX2, NOX4 и NLRP3. Внутриклеточные ROS выполняют важную сигнальную функцию, активируя различные профиброзные пути (на основе [69]).Путь TGF-β является еще одним незаменимым путем для индуцированного Ang II сердечного фиброза, и он также может быть активирован за счет повышения ROS. Путь трансактивации EGFR более важен в кардиомиоцитах. Антифиброзные миРНК изображены синим цветом, а профибротические миРНК — красным.

    AT1R, рецептор ангиотензина II типа 1; NOX, НАДФН-оксидаза; NLRP3, нуклеотид-связывающий домен и PYD-3, содержащий богатые лейцином повторы; АФК, активные формы кислорода; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; NF-κB, ядерный фактор, усиливающий легкую каппа-цепь активированных В-клеток; AP-1, белок-активатор-1; ИЛ-18, интерлейкин-18; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3; PTEN, гомолог фосфатазы и тензина; Spry1, гомолог 1 проростков; RECK, индуцирующий реверсию богатый цистеином белок с мотивами Kazal; ММП-2, матричная металлопротеиназа-2; MAPK, митоген-активированная протеинкиназа; ERK1 / 2, киназа 1/2, регулируемая внеклеточными сигналами; JNK, N-концевая киназа c-Jun; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; AKT, протеинкиназа B; mTOR, механистическая мишень рапамицина; HuR, человеческий антиген R; TGF-β, трансформирующий фактор роста-β; SMAD, маленькие матери против гомолога декапентаплегии; TRAF6, фактор-6, связанный с рецептором TNF; TAK1, TGF-β-активированная киназа 1; MKK, митоген-активированная протеинкиназа-киназа; SRF, сывороточный фактор ответа; CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ.

    3.2.1. Профибротические miRNAs
    miR-21
    miR-21 обнаруживают тесную связь с сердечным фиброзом, и ее уровни избирательно повышаются при инфаркте миокарда и сердечной недостаточности [201,202]. miR-21 проявляет свое действие, усиливая пути MAPK и пути PI3K / AKT посредством прямого ингибирования гомолога 1 ростков (Spry1), ингибитора пути MAPK и гомолога фосфатазы и тензина (PTEN), ингибитора PI3K [201, 203, 204] . Ang II-индуцированная активация Rac1 вызывает опосредованное CTGF и лизилоксидазой повышение miR-21, которое, в свою очередь, ингибирует Spry1, что приводит к усилению передачи сигналов профибротического MAPK, вносящего вклад в фиброз предсердий [205].Более того, активация AP-1 и STAT3 ниже оси AT1R / NOX / ERK1 / 2 увеличивает miR-21, который напрямую подавляет PTEN, SMAD7, Spry1, а также индуцирующий реверсию регулятора MMP богатый цистеином белок с мотивами Kazal. (RECK), приводя к увеличению экспрессии MMP-2 и способствуя миграции, выживанию и отложению коллагена фибробластов [202, 206, 207]. MiR-21 также участвует в передаче сигналов TGF-β как в SMAD, так и в путях, отличных от SMAD. В сердечных фибробластах после стимуляции рецептора TGF-β профибротический SMAD3 ингибирует SMAD7 посредством индукции и процессинга пре-miR-21 до зрелого miR-21, который непосредственно нацелен на SMAD7 [208,209,210,211].miR-21 также непосредственно нацелен на TGFBR2, PTEN и Spry1, подтверждая их активную роль в неканонических путях PI3K / AKT и путях MAPK передачи сигналов TGF-β [201,202,204,212]. TGF-β-индуцированный эндотелиальный / эпителиальный мезенхимальный переход (EndoMT / EMT) также частично опосредуется miR-21 через его прямое ингибирование PTEN и активацию пути PI3K / AKT [183, 213]. Взятые вместе, экспрессия miR-21 составляет непосредственно повышается в ответ на стимуляцию Ang II, а профиброзные пути MAPK, PI3K / AKT и TGF-β усиливаются действием miR-21, нацеленного на ингибиторы пути, а именно Spry1, PTEN и SMAD7.Действительно, антифиброзный эффект Ang (1-7) опосредуется ингибированием экспрессии miR-21 вторичным по отношению к стимуляции Ang II; об этом сообщалось в фибробластах легких, и если подобное действие существует в сердечных фибробластах, его еще предстоит изучить [214].
    miR-433
    miR-433 является другой профибротической miRNA, нокдаун которой подавляет трансдифференцировку и фиброз миофибробластов после лечения TGF-β или Ang II, тогда как сверхэкспрессия miR-433 имела противоположный эффект и способствовала фиброзу [215].Те же авторы определили JNK1 и AZIN1 как ключевые гены-мишени, которые опосредуют фиброзный эффект, поскольку снижение JNK1 приводит к активации ERK и p38, что приводит к активации профибротического SMAD3, в то время как уменьшенный AZIN1 активирует TGF-β1.
    miR-503
    miR-503, как было показано, способствует индуцированному Ang II сердечному фиброзу, воздействуя на апелин-13, кардиопротекторный адипокиновый пептид, который антагонизирует индуцированную Ang II активацию CTGF и TGF-β в сердечных фибробластах новорожденных [216]. Нацеливание на апелин с помощью miR-503 также было связано с другими сердечно-сосудистыми состояниями, включая ингибирование индуцированной гипоксией пролиферации, миграции и ангиогенеза эндотелиальных клеток-предшественников, а также вызванное высоким содержанием глюкозы повреждение микрососудистых клеток из-за усиленного воспаления и окислительного стресса [ 217 218].
    miR-34a
    miR-34a был предложен как потенциальный биомаркер, так и терапевтическая мишень для ремоделирования сердца после нескольких состояний, таких как острый инфаркт миокарда и кардиотоксичность, вызванная антрациклином, но не было напрямую связано с фиброзом, вторичным по отношению к Ang II стимуляция [219,220,221,222,223]. Однако профибротическая передача сигналов Ang II решающим образом опосредуется TGF-β1, который имеет сильную ассоциацию с miR-34a. TGF-β1 усиливает уровни miR-34a в сердечных фибробластах, а ослабление уровней miR-34a ассоциируется со снижением фиброзной активности [224].Профиброзный эффект, по крайней мере, частично модулируется посредством прямого взаимодействия с SMAD4, поскольку избыточная экспрессия miR-34a ведет к увеличению SMAD4, тогда как ингибирование miR-34a ведет к противоположному; однако этот результат довольно противоречит ингибирующей природе miRNAs [224].
    miR-155
    Как упоминалось выше, воспалительный процесс является решающим для индуцированного Ang II фиброгенного процесса, и экспрессия miR-155 в сердечных фибробластах будет способствовать такому профибротическому воспалению [225].Мыши с делецией miR-155 были устойчивы к вызванным Ang II воспалительным ответам и фиброзу миокарда по сравнению с мышами дикого типа [225]. Сверхэкспрессия miR-155 in vitro способствует трансдифференцированию фибробластов в более фиброзные миофибробласты, что устраняется с помощью сайленсинга miR-155 [225]. Доказательства также указывают на то, что профиброзное действие miR-155 может быть опосредовано усилением передачи сигналов TGF-β1 [226, 227].
    3.2.2. Антифибротические miRNAs
    miR-26a
    В дополнение к своему антигипертрофическому эффекту miR-26a участвует в ингибировании индуцированного Ang II сердечного фиброза посредством прямого нацеливания на гены CTGF и коллагена I [228].miR-26a формирует петлю отрицательной обратной связи с NF-κB, где избыточная экспрессия miR-26a снижает активность NF-κB, тогда как ингибирование NF-κB также восстанавливает уровень miR-26a в сердечных фибробластах [228]. Было показано, что кардиоспецифические трансгенные мыши с тройным мутантом IκBa с нарушенной активацией NF-κB относительно устойчивы к TAC-индуцированному сердечному фиброзу по сравнению с мышами дикого типа благодаря экспрессии miR-26a и ослабленной экспрессии CTGF и коллагена I [228].
    miR-133a
    Прямые мишени miR-133a включают различные профиброзные факторы, а именно RhoA, SRF, CTGF и коллаген 1α1 [135,141,144,145].Примечательно, что фиброз миокарда при Ang II-индуцированной гипертензии снижал уровни miR-133a и повышал уровень коллагена 1α1, тогда как введение ARB ирбесартана устраняло такой эффект [145]. Это открытие указывает на потенциальное участие miR-133a в модуляции передачи сигналов Ang II. Как упоминалось выше, индуцированная Ang II генерация ROS способствует активации RhoA и последующей активации SRF и высвобождению CTGF, способствуя фиброзному процессу [174]. miR-133a участвует в регуляции этой оси RhoA / SRF / CTGF действия AT1R, поскольку избыточная экспрессия SRF значительно снижает уровни miR-133a, а miR-133a репрессирует экспрессию SRF и CTGF [229].
    miR-19a / b-3p
    Предполагается, что в дополнение к про-гипертрофическому действию miR-19a / b-3p ослабляет сердечный фиброз. Экспрессия miR-19a / b-3p оказывается низкой у пациентов с сердечной недостаточностью, и их прямое ингибирование TGFBR2, как предполагается, снижает связанный с аутофагией фиброз [230]. Кроме того, miR-19b-3p непосредственно нацеливается на Co-SMAD или SMAD4, необходимые для SMAD2,3, чтобы перемещаться в ядро ​​[231, 232]. Хотя эти исследования фиброза не проводились на моделях, индуцированных Ang II, поскольку индуцированный Ang II кардиальный фиброз также опосредуется передачей сигналов TGF-β, возможно, что miR-19a / b-3p может играть роль в этом. контекст.
    miR-29b
    miR-29b широко считается антифиброзным при различных тканевых фиброзах, поскольку он связывается с 3′-UTR более чем 11 из 20 генов коллагена вместе с фибриллином и эластином, тем самым подавляя их против стимуляции TGF-β [233, 234, 235]. Его сверхэкспрессия как in vitro, так и in vivo подавляет индуцированный Ang II фиброз сердца, в то время как нокдаун in vitro способствует фиброзу [236]. Уровни miR-29a-c ослабляются за счет ингибирования передачи сигналов TGF-β / SMAD3 как в культивируемых сердечных фибробластах, так и при индуцированном Ang II сердечном фиброзе в гипертоническом сердце [236].Те же авторы также обнаружили, что восстановление miR-29b является терапевтическим, поскольку оно предотвращает дальнейший фиброз.
    miR-22
    miR-22 была изучена на предмет ее роли в противодействии Ang II-индуцированному сердечному фиброзу, и было показано, что его избыточная экспрессия и ингибирование приводят к уменьшению или усилению отложения коллагена в культивируемых сердечных фибробластах [237]. Его прямой мишенью, как было показано, является TGFBR1, указывая на возможность, что miR-22 может ослаблять Ang II-индуцированную передачу сигналов TGF-β и тем самым уменьшать сердечный фиброз [237].
    miR-let-7i
    miR-let-7i ослабляет Ang II-индуцированное сердечное воспаление и фиброз посредством нацеливания на IL-6 и коллагены [238]. Было обнаружено, что его уровень снижается в сердцах мышей через 3 и 7 дней после инфузии Ang II [238]. Нокдаун miR-7i усугубляет Ang II-индуцированное сердечное воспаление и фиброз, тогда как избыточная экспрессия или доставка miR-let-7i подавляет его [238]. Публикации

    — Отдел инфекционных болезней

    Нахман С., Альверо С., Акоста Е.П., Тепплер Х., Хомони Б., Грэм Б., Фентон Т., Сюй Х,
    Ризк М.Л., Спектор С.А., Френкель Л.М., Уоррелл К., Хандельсман Э., Визня А.Фармакокинетика и 48-недельная безопасность и эффективность ралтегравира для пероральной суспензии у детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1, в возрасте от 4 недель до 2 лет. J Pediatric Infect Dis Soc. 2015 декабрь; 4 (4): e76-83. DOI: 10,1093 / jpids / piu146. Epub, 2015, 7 февраля. PubMed PMID: 26582887; PubMed Central PMCID: PMC4681385.

    Brummel SS, Singh KK, Maihofer AX, Farhad M, Qin M, Fenton T, Nievergelt CM,
    Spector SA. Ассоциации генетически детерминированного континентального происхождения с CD4 +
    Подсчет и плазменная РНК ВИЧ-1 за пределами самооценки расы и этнической принадлежности.J Acquir
    Синдром иммунодефицита. 2015 г. 3 ноября [Epub перед печатью] PubMed PMID: 26536313.

    Кэмпбелл Г.Р., Рават П., Брукман Р.С., Спектор С.А. Вирус иммунодефицита человека
    Nef типа 1 подавляет аутофагию за счет секвестрации транскрипционного фактора EB. PLoS
    Патог. 2015 26 июня; 11 (6): e1005018. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005018.
    eCollection, июнь 2015 г., PubMed PMID: 26115100; PubMed Central PMCID: PMC4482621.

    Marsit CJ, Brummel SS, Kacanek D, Seage GR 3rd, Spector SA, Armstrong DA,
    Лестер Б.М., Рич К.; Сеть педиатрических когортных исследований по ВИЧ / СПИДу.Периферийные устройства для младенцев
    гипометилирование повторяющихся элементов крови, связанное с антиретровирусной терапией
    в утробе. Эпигенетика. 2015; 10 (8): 708-16. DOI: 10.1080 / 155

    .2015.1060389.
    PubMed PMID: 26067216; PubMed Central PMCID: PMC4622750.

    Curtis DJ, Muresan P, Nachman S, Fenton T, Richardson KM, Dominguez T, Flynn
    PM, Spector SA, Cunningham CK, Bloom A, Weinberg A. Характеристика
    функциональные антитела и ответы B-клеток памяти на моновалентную вакцину ph2N1 в
    ВИЧ-инфицированные дети и молодежь.PLoS One. 2015 18 марта; 10 (3): e0118567. DOI:
    10.1371 / journal.pone.0118567. eCollection 2015. PubMed PMID: 25785995; PubMed Central PMCID: PMC4364897.

    Чапарро Дж. Д., Лик Джей. Паразитарные заболевания в педиатрическом отделении интенсивной терапии — Обзор тяжелых проявлений детской паразитарной болезни. Журнал детской интенсивной терапии. 2014; 3: 291-304.

    Чапарро Дж., Мерфи Э., Дэвис К.Дж., Виани Р.М., Понг А. Отчет о болезни: Боль в груди и одышка у ранее здорового подростка.Журнал Общества детских инфекционных болезней 2014; DOI: 10.1093 / jpids / piu036.

    Andrade RM, Chaparro JD, Capparelli E, Reed SL (2014) Ауранофин высокоэффективен против Toxoplasma gondii in vitro и в экспериментальной модели острого токсоплазмоза in vivo. PLoS Negl Trop Dis 8 (7): e2973. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0002973

    Moodley A, Spector SA. Однократная высокая доза витамина D при рождении корректирует действие витамина D
    дефицит у младенцев в Мексике. Int J Food Sci Nutr.2015 Май; 66 (3): 336-41. DOI:
    10.3109 / 09637486.2014.9. Epub 2015, 13 января. PubMed PMID: 25582182; PubMed Central PMCID: PMC4648545.

    Кэмпбелл Г.Р., Брукман Р.С., Чу Ю.Л., Спектор С.А. Индукция аутофагии гистоном
    Ингибиторы деацетилазы подавляют ВИЧ 1 типа. J Biol Chem. 2015 Февраль
    20; 290 (8): 5028-40. DOI: 10.1074 / jbc.M114.605428. Epub 2014, 24 декабря. PubMed PMID: 25540204; PubMed Central PMCID: PMC4335239.

    Гарг А., Рават П., Спектор С.А. Интерлейкин 23, продуцируемый миелоидным дендритом
    клетки вносят вклад в дисфункцию Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции 1 типа, индуцируя SOCS1
    выражение.J Infect Dis. 2015 1 марта; 211 (5): 755-68. DOI: 10.1093 / infdis / jiu523.
    Epub 2014 18 сентября. PubMed PMID: 25234720; PubMed Central PMCID: PMC4402373.

    Мандала В.Л., Ананворанич Дж., Апорнпонг Т., Керр С.Дж., МакЛеннан Дж. М., Хэнсон К.,
    Джаймулвонг Т., Гондве Е.Н., Розенблатт Х.М., Бунупурада Т., Молинье М.Э., Спектор С.А., Панчароен С., Гельман Р.С., МакЛеннан, Калифорния, Ширер В.Т. Контролировать подмножества лимфоцитов: могут ли ценности одной страны служить ценностям другой? J Allergy Clin Immunol. 2014
    Сен; 134 (3): 759-761.e8. DOI: 10.1016 / j.jaci.2014.06.030. PubMed PMID: 25171870;
    PubMed Central PMCID: PMC4150016.

    Clarke DF, Acosta EP, Rizk ML, Bryson YJ, Spector SA, Mofenson LM, Handelsman
    Э, Тепплер Х., Велебоб С., Персо Д., Кабабасей М.П., ​​Ван Дж., Мирошник М.;
    Международные клинические испытания СПИДа у матерей и детей среди подростков (IMPAACT) P1097
    Учебная группа. Фармакокинетика ралтегравира у новорожденных после дозирования матери. J
    Синдром иммунодефицита Acquir.2014 1 ноября; 67 (3): 310-5. DOI: 10.1097 / QAI.0000000000000316. PubMed PMID: 25162819; PubMed Central PMCID: PMC4197108.

    Виани Р.М., Аранета М.Р., Спектор С.А. Миграция внутри страны и факторы риска для
    Распространение ВИЧ среди беременных женщин в Тихуане, Мексика. J Int Assoc Provid AIDS
    Забота. 2014, 16 июня. Pii: 2325957414539043. [Epub перед печатью] PubMed PMID:
    24935694.

    Цинь М., Браммель С., Сингх К.К., Фентон Т., Спектор С.А. Ассоциации хоста
    генетические варианты по количеству лимфоцитов CD4⁺ и РНК ВИЧ-1 в плазме в антиретровирусном препарате
    наивные дети.Pediatr Infect Dis J. 2014 сентябрь; 33 (9): 946-52. DOI: 10.1097 / INF. 0000000000000330. PubMed PMID: 24797997; PubMed Central PMCID: PMC4216611.

    Berry SA, Gebo KA, Rutstein RM, Althoff KN, Korthuis PT, Gaur AH, Spector SA,
    Варфорд Р., Йехиа Б. Р., Агву А. Л.; Сеть исследований по ВИЧ. Динамика госпитализаций
    среди детей и молодых людей с перинатальным заражением ВИЧ. Педиатр Infect Dis
    J. 2014 Май; 33 (5): 488-94. DOI: 10.1097 / INF.0000000000000126. PubMed PMID:
    24378943; PubMed Central PMCID: PMC4215549.

    Pass RF, Nachman S, Flynn PM, Muresan P, Fenton T, Cunningham CK, Borkowsky
    В., Маколи Дж. Б., Спектор С. А., Петцольд Е., Леви В., Сибри Г. К., Хандельсман Е., Utech LJ,
    Вайнберг А; IMPAACT 1089 Команда. Иммуногенность лицензированного гриппа A (h2N1) 2009. Моновалентные вакцины у ВИЧ-инфицированных детей и молодежи. J Детский инфекционный Dis
    Soc. 2013 декабрь; 2 (4): 352-60. DOI: 10.1093 / jpids / pit040. Epub 2013 17 июля. PubMed
    PMID: 24363932; PubMed Central PMCID: PMC3869470.

    Essajee SM, Arpadi SM, Dziuban EJ, Gonzalez-Montero R, Heidari S, Jamieson
    Д.Г., Келлерман С.Е., Куманс Э., Оху А., Риваденейра Э., Спектор С.А., Валковяк Х.;
    Рабочая группа по выживанию детей Межведомственной целевой группы по профилактике и
    Лечение ВИЧ-инфекции у беременных, матерей и детей. Педиатрический
    лечение 2.0: обеспечение целостного ответа на лечение лиц, контактировавших с ВИЧ, и
    инфицированные дети. СПИД. 2013 ноя; 27 Приложение 2: S215-24.DOI: 10.1097 / QAD.0000000000000091. PubMed PMID: 24361631; PubMed Central PMCID:
    PMC4682195.

    Нахман С., Чжэн Н., Акоста Э.П., Тепплер Х, Хомони Б., Грэм Б., Фентон Т., Сюй Х,
    Веннинг Л., Спектор С.А., Френкель Л.М., Альверо К., Уоррелл К., Хандельсман Е., Визня А.;
    Международные клинические испытания СПИДа у матерей и детей среди подростков (IMPAACT) P1066
    Учебная группа. Фармакокинетика, безопасность и 48-недельная эффективность перорального ралтегравира в исследовании
    ВИЧ-1-инфицированные дети в возрасте от 2 до 18 лет.Clin Infect Dis. 2014
    Февраль; 58 (3): 413-22. DOI: 10,1093 / cid / cit696. Epub, 2013, 21 октября, PubMed PMID:
    24145879; PubMed Central PMCID: PMC38

    .

    Гарг А., Спектор С.А. ВИЧ типа 1 gp120-индуцированная экспансия миелоидного происхождения
    клетки-супрессоры зависят от интерлейкина 6 и подавляют иммунитет. J Заражение
    Дис. 2014 1 февраля; 209 (3): 441-51. DOI: 10.1093 / infdis / jit469. Epub 2013 1 сентября
    PubMed PMID: 23999600; PubMed Central PMCID: PMC3883171.

    Dehority W., Dehority JG, Lujan-Zilbermann J, Spector SA, Viani RM. Эффект
    Тестирование генотипической лекарственной устойчивости ВИЧ по ведению и клиническому течению
    ВИЧ-инфицированные дети и подростки. Int J ЗППП, СПИД. 2013 июл; 24 (7): 549-53.
    DOI: 10.1177 / 0956462412473958. Epub 2013, 4 июля. PubMed PMID: 23970770.

    Кэмпбелл Г.Р., Спектор С.А. Ингибирование вируса иммунодефицита человека 1 типа
    ,00 через аутофагию. Curr Opin Microbiol. 2013 июн; 16 (3): 349-54.DOI:
    10.1016 / j.mib.2013.05.006. Epub 2013 5 июня. Обзор. PubMed PMID: 23747172; PubMed Central PMCID: PMC3742638.

    Мудли А., Цинь М., Сингх К.К., Спектор С.А. Генетический хозяин, связанный с витамином D
    варианты изменяют прогрессирование ВИЧ-инфекции у детей. Педиатр Infect Dis J. 2013
    Ноябрь; 32 (11): 1230-6. DOI: 10.1097 / INF.0b013e31829e4d06. PubMed PMID: 23736144; PubMed Central PMCID: PMC3811908.

    Yehia BR, Agwu AL, Schranz A, Korthuis PT, Gaur AH, Rutstein R, Sharp V,
    Спектор С.А., Берри С.А., Гебо К.А.Соответствие педиатрической / подростковой клиники ВИЧ
    модель медицинского обслуживания на дому, ориентированная на пациента. Уход за больными СПИДом ЗППП. 2013
    Май; 27 (5): 272-9. DOI: 10.1089 / apc.2013.0007. PubMed PMID: 23651104; PubMed
    Центральный PMCID: PMC3651683.

    Spector SA, Qin M, Lujan-Zilbermann J, Singh KK, Warshaw MG, Williams PL,
    Жан-Филипп П., Фентон Т., Сибирь ГК; Команда протокола IMPAACT P1065. Генетический
    варианты в toll-подобном рецепторе 2 (TLR2), TLR4, TLR9 и рецепторе II FCγ составляют
    ассоциированный с антительным ответом на четырехвалентную менингококковую конъюгированную вакцину
    у ВИЧ-инфицированной молодежи.Clin Vaccine Immunol. 2013 июн; 20 (6): 900-6. DOI:
    10.1128 / CVI.00042-13. Epub 2013, 17 апреля. PubMed PMID: 23595505; PubMed Central PMCID: PMC3675972.

    Кэмпбелл Г.Р., Паллак З.Т., Спектор С.А. Витамин D ослабляет обратный нуклеозид
    Ингибитор транскриптазы вызывал истощение ДНК митохондрий скелетных мышц человека.
    СПИД. 2013, 1 июня; 27 (9): 1397-401. DOI: 10.1097 / QAD.0b013e32836010dd. PubMed PMID: 23435299; PubMed Central PMCID: PMC3762245.

    Вайнберг А., Муресан П., Фентон Т., Ричардсон К., Домингес Т., Блум А., Петцольд
    Э, Энтони П., Каннингем К. К., Спектор С. А., Нахман С., Сибри Г. К., Хандельсман Э,
    Флинн PM; Исследовательская группа IMPAACT P1088.Высокая доля регуляторных В- и Т-клеток
    связаны со снижением клеточного ответа на вакцину против гриппа ph2N1 в
    ВИЧ-инфицированные дети и молодежь (IMPAACT P1088). Hum Vaccin Immunother. 2013
    Май; 9 (5): 957-68. DOI: 10.4161 / hv.23774. Epub 2013 31 января. PubMed PMID: 23370281; PubMed Central PMCID: PMC3899162.

    Shoji-Kawata S, Sumpter R, Leveno M, Campbell GR, Zou Z, Kinch L, Wilkins AD,
    Сан К., Паллауф К., Макдафф Д., Уэрта С., Virgin HW, Хелмс Дж. Б., Эрланд Р., Туз С.А.,
    Xavier R, Lenschow DJ, Yamamoto A, King D, Lichtarge O, Grishin NV, Spector SA,
    Калоянова Д.В., Левин Б.Идентификация терапевтического кандидата
    пептид, индуцирующий аутофагию. Природа. 2013 14 февраля; 494 (7436): 201-6. DOI:
    10.1038 / природа11866. Epub 2013 30 января. PubMed PMID: 23364696; PubMed Central PMCID: PMC3788641.

    Сингх К.К., Ван И, Грей КП, Фархад М., Браммел С., Фентон Т., Форель Р., Спектор
    SA. Генетические варианты рестрикционного фактора хозяина APOBEC3G связаны с
    Прогрессирование заболеваний, связанных с ВИЧ-1, и поражение центральной нервной системы в
    дети.J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 1 февраля; 62 (2): 197-203. DOI:
    10.1097 / QAI.0b013e31827ab612. PubMed PMID: 23138837; PubMed Central PMCID: PMC3658306.

    Виани Р.М., Аранета М.Р., Спектор С.А. Параллельное экспресс-тестирование беременных на ВИЧ
    женщины в больнице общего профиля Тихуана, Нижняя Калифорния, Мексика. Защита от СПИДа
    Ретровирусы. 2013 Март; 29 (3): 429-34. DOI: 10.1089 / AID.2012.0190. Epub 2012 ноябрь
    19. PubMed PMID: 23050550.

    Sarnquist C, Sawyer M, Calvin K et al.Информирование о вакцинах и безопасности вакцин: чему учатся медицинские резиденты и чему они хотят научиться? J Public Health Manag Pract. 2013: 19: 40-6

    McAuliffe K, Peddecord KM, Wang W, Ralston K, Deguire M, Waters-Montijo K, Sawyer MH. Вакцинация против гриппа и ее связь с клиническим использованием доказательной практики и индивидуальных характеристик пациентов, округ Сан-Диего, 2009 г. J Public Health Manag Pract. 2013 Март; 19 (2): 178-186.

    Nagel AC, Tsou MH, Spitzberg BH, An L, Gawron JM, Gupta DK, Yang JA, Han S, Peddecord KM, Lindsay S, Sawyer MH.Сложная взаимосвязь реальных космических событий и сообщений в киберпространстве: тематическое исследование гриппа и коклюша с использованием твитов. J Med Internet Res. 2013 24 октября; 15 (10): e237. DOI: 10.2196 / jmir.2705

    Розенблюм Э., МакБейн С., Ван В., Сойер М. Защита новорожденных путем иммунизации членов семьи в больничной клинике вакцинации: успешная программа во время эпидемии коклюша в Калифорнии в 2010 году. Отчеты об общественном здравоохранении 129: 245-251.

    Djibo DA, Peddecord KM, Wang W, Ralston K, Sawyer MH.Факторы, связанные с упущенными возможностями вакцинации против гриппа: обзор медицинских записей в разнообразной выборке клиник первичной медико-санитарной помощи, округ Сан-Диего, 2010-2011 гг. J Prim Care Community Health. 2014 27 ноя. Pii: 2150131

    9541.

    Ly E, Peddecord M, Wang W, Ralston K, Sawyer MH. Использование академической детализации для повышения показателей вакцинации детей против гриппа в Сан-Диего. Представитель общественного здравоохранения, 2015: 130 (2): 179-187

    Моррис Дж., Ван В., Ван Л., Педдекорд К. М., Сойер М. Х. Сравнение методов напоминания у выбранных подростков с записями в реестре иммунизации.J Adolesc Health 2015: 56 (5 Suppl): s27-32.

    Клинические рекомендации

    Шилли С., Мерфи ТВ, Сойер М., Лай К., Хьюз Е., Джайлс Р., де Перио М. А., Рейли М., Берд К., Уорд Дж. У .; Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Руководство CDC по оценке медицинского персонала на предмет защиты от вируса гепатита B и для управления постконтактным лечением. MMWR 2013; 62 (RR-10): 1-19.

    Bradley JS, Peacock G, Krug SE, Bower WA, Cohn AC, Meaney-Delman D, Pavia AT; Комитет по инфекционным заболеваниям и Консультативный совет по готовности к стихийным бедствиям.Клиническое ведение детей с сибирской язвой. Педиатрия. 2014 Май; 133 (5): e1411-36. DOI: 10.1542 / peds.2014-0563. PubMed PMID: 24777226.

    Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии. Обновленные рекомендации по применению менингококковых вакцин. Педиатрия. 2014 Авг; 134 (2): 400-3. DOI: 10.1542 / peds.2014-1383.

    Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии; Комитет по рекомендациям Американской академии педиатрии по бронхиолиту. Обновленное руководство по профилактике паливизумабом среди младенцев и детей раннего возраста с повышенным риском госпитализации по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.Педиатрия. 2014, август; 134 (2): 415-20. DOI: 10.1542 / peds.2014-1665.

    Комитет по инфекционным болезням; Американская академия педиатрии. Рекомендации по профилактике и борьбе с гриппом у детей, 2014-2015 гг. Педиатрия. 2014 ноя; 134 (5): e1503-19. DOI: 10.1542 / peds.2014-2413. Epub 2014 22 сентября

    Комитет по инфекционным болезням: Американская педиатрическая академия. Иммунизация от инфекций Streptococcus pneumoniae у детей из группы высокого риска. Педиатрия. 2014 декабрь; 134 (6): 1230-3.DOI: 10.1542 / peds.2014-2811.

    Starke JR; Комитет по инфекционным заболеваниям: Анализ высвобождения интерферона-γ Американской академии педиатрии для диагностики туберкулезной инфекции и заболеваний у детей. Педиатрия. 2014 декабрь; 134 (6): e1763-73. DOI: 10.1542 / peds.2014-2983

    Оренштейн, штат Вашингтон; Комитет по инфекционным заболеваниям: Американская академия педиатрии по искоренению полиомиелита: как педиатры мира могут помочь навсегда остановить эту калечащую болезнь. Педиатрия. 2015 Янв; 135 (1): 196-202.DOI: 10.1542 / peds.2014-3163.

    Комитет по инфекционным болезням: Американская педиатрическая академия. Рекомендуемый график иммунизации детей и подростков — США, 2015 г. Педиатрия. 2015; 135 (2): 396-397

    Панель по лечению ВИЧ-инфицированных беременных женщин и профилактике перинатального периода
    Передача инфекции. Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных с ВИЧ-1-
    Инфицированные женщины за материнское здоровье и меры по снижению перинатального ВИЧ
    Передача в США.
    Доступно на http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/PerinatalGL.pdf.

    Kimberlin DW, Acosta EP, Prichard MN, Sánchez PJ, Ampofo K, Lang D, Ashouri N, Vanchiere JA, Abzug MJ, Abughali N, Caserta MT, Englund JA, Sood SK, Spigarelli MG, Bradley JS, Lew J, Michaels М.Г., Ван В., Клауд Дж., Шут П., Лейкман Ф. Д., Уитли Р. Дж.; для Группы совместных противовирусных исследований Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. Фармакокинетика, дозировка и резистентность осельтамивира у детей в возрасте <2 лет, болеющих гриппом.J Infect Dis. 2013 Март; 207 (5): 709-720.

    Kaplan SL, Barson WJ, Ling-Lin P, Romero JR, Bradley JS, Tan TQ, Hoffman JA, Givner LB, Mason EO Jr. Ранние тенденции инвазивных пневмококковых инфекций у детей после введения 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины . Pediatr Infect Dis J. 2013 Март; 32 (3) 203-7.

    Hulten KG, Kaplan SL, Lamberth LB, Barson WJ, Romero JR, Lin PL, Bradley JS, Givner LB, Tan TQ, Hoffman JA, Mason EO. Изменения инвазивных инфекций Streptococcus pneumoniae серотипа 19A у детей с 1993 по 2011 гг.J Clin Microbiol. 2013 Апрель; 51 (4): 1294-7.

    Le J, Bradley JS, Murray W., Romanowski GL, Tran TT, Nguyen N, Cho S, Natale S, Bui I, Tran TM, Capparelli EV. Улучшенная доза ванкомицина у детей, использующих воздействие на область под кривой. Pediatr Infect Dis J. 2013, апрель; 32 (4): e155-63.

    Нивес Д., Брэдли Дж.С., Гаргас Дж., Мейсон У.Х., Леман Д., Леман С.М., Мюррей Е.Л., Гарриман К., Черри Дж.Д. Обменное переливание крови в лечении тяжелого коклюша у младенцев. Педиатр Infect Dis J.2013 июн; 32 (6): 698-9.

    Комитет по инфекционным болезням. Рекомендации по профилактике и борьбе с гриппом у детей, 2013-2014 гг. Педиатрия. 2013 Октябрь; 132 (4): e1089-104.

    Брэдли Дж. С.. Какой антибиотик от резистентных грамположительных бактерий и почему? J Infect. 2014 Янв; 68 Приложение 1: S63-75

    Ле Дж, Нгу Б., Брэдли Дж. С., Мюррей В., Нгуен А., Нгуен Л., Романовски Г. Л., Во Т., Каппарелли Е. В.. Мониторинг ванкомицина у детей с использованием байесовской оценки. Ther Drug Monit. 2014 21 января.[Epub перед печатью]

    Хендрикс К.А., Райт М.Э., Шадоми С.В., Брэдли Дж.С., Морроу М.Г., Павия А.Т., Рубинштейн Э., Холти Д.Е., Мессонье Н.Э., Смит Т.Л., Песик Н., Тредуэлл Т.А., Бауэр В.А.; Рабочая группа по клиническим рекомендациям по сибирской язве. Центры по контролю и профилактике заболеваний, заседания групп экспертов по профилактике и лечению сибирской язвы у взрослых. Emerg Infect Dis. 2014 Февраль; 20 (2).

    Самади В., Буш Р., Понг А., Эндрюс А., Фишер Е.С. Предикторы инфекций Clostridium difficile у госпитализированных детей.J Hosp Med. 2014 Февраль; 9 (2): 94-8.

    Bradley JS, Peacock G, Krug SE, Bower WA, Cohn AC, Meaney-Delman D, Pavia AT; Комитет AAP по инфекционным заболеваниям и Консультативный совет по готовности к стихийным бедствиям. Клиническое ведение детской сибирской язвы: краткое изложение. Педиатрия. 2014 28 апреля. [Epub перед печатью]

    Bradley JS, Peacock G, Krug SE, Bower WA, Cohn AC, Meaney-Delman D, Pavia AT; Комитет AAP по инфекционным заболеваниям и Консультативный совет по готовности к стихийным бедствиям. Клиническое ведение детской сибирской язвы.Педиатрия. 2014 28 апреля. [Epub перед печатью]

    Брэдли Дж. С., Кауфман Р. Э., Балис Д. А., Даффи С. М., Гербино П. Г., Мальдонадо С. Д., Ноэль Дж. Дж. Оценка костно-мышечной токсичности через 5 лет после терапии левофлоксацином. Педиатрия. 2014 июл; 134 (1): e146-53

    Bradley JS, Benzinger D, Bokesch P, Jacobs R. Фармакокинетика однократной дозы даптомицина у педиатрических пациентов в возрасте от 3 до 24 месяцев. Pediatr Infect Dis J. 2014 сентябрь; 33 (9): 936-9.

    Самади В., Понг А., Фишер Э. Факторы риска развития инфекции Clostridium difficile у госпитализированных детей.Curr Opin Pediatr. 2014 Октябрь; 26 (5): 568-72.

    Le J, Ny P, Capparelli E, Lane J, Ngu B, Muus R, Romanowski G, Vo T, Bradley J. Фармакодинамические характеристики нефротоксичности, связанной с использованием ванкомицина у детей. J Ped Infect Dis впервые опубликовано в сети 3 ноября 2014 г. doi: 10.1093 / jpids / piu110.

    Adam JK, Varan AK, Pong AL, McDonald EC; Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Записки с мест: смертельная лихорадка от укусов крыс у ребенка — округ Сан-Диего, Калифорния, 2013 год.MMWR Morb Mortal Wkly Rep.19 декабря 2014; 63 (50): 1210-1.

    Брэдли Дж. С., Путтагунта С., Рубино С. М., Блумер Дж. Л., Данн М., Салливан Дж. Э. Фармакокинетика, безопасность и переносимость однократной дозы далбаванцина у детей от 12 до 17 лет. Pediatr Infect Dis J. 2014, 30 декабря. [Epub до печати]

    Каплан С.Л., Центр К.Дж., Барсон В.Дж., Линг-Лин П., Ромеро Дж.Р., Брэдли Дж.С., Тан Т.К., Хоффман Дж. А., Петерс Т.Р., Гуртман А., Скотт Д.А., Траммел Дж., Грубер В.К., Халтен К.Г., Мейсон Е.О. Многоцентровое наблюдение за изолятами Streptococcus pneumoniae из культур среднего уха и сосцевидных отростков в эпоху пневмококковой конъюгированной вакцины 13-Valent.Clin Infect Dis. 2015 1 мая; 60 (9): 1339-45. DOI: 10.1093 / cid / civ067. Epub 2015 3 февраля

    Бернштейн Х., Брэдли Дж., Байингтон К. Грипп 2014–2015 гг .: Сезон гриппа [онлайн-курс]. PediaLink. http://bit.ly/fluseason1415. 15.04.2015.

    Оларте Л., Барсон В. Дж., Барсон Р. М., Лин П. Л., Ромеро Дж. Р., Тан Т. К., Гивнер Л. Б., Брэдли Дж. С., Хоффман Д. А., Халтен К. Г., Мейсон Е. О., Каплан С. Л.. Воздействие пневмококковой конъюгированной вакцины 13-Valent на пневмококковый менингит у детей в США. Clin Infect Dis. 2015 13 мая.pii: civ368. [Epub перед печатью]

    Ле Дж, Каппарелли Э.В., Вахид Ю., Ву Ю.С., Романовски Г.Л., Тран Т.М., Нгуен А., Брэдли Дж. С.. Байесовская оценка фармакокинетики ванкомицина у детей с ожирением: согласованное исследование случай-контроль. Clin Ther. 2015 29 мая. Pii: S0149-2918 (15) 00293-3. DOI: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.006. [Epub перед печатью]

    Cirillo I, Vaccaro N, Castaneda-Ruiz B, Redman R, Cossey V, Bradley JS, Allegaert K. Открытое исследование для оценки фармакокинетики, безопасности и переносимости дорипенема у детей младше 12 недель в хронологическом порядке Возраст.Антимикробные агенты Chemother. 2015 август; 59 (8): 4742-9.

    Арнольд Дж. С., Брэдли Дж. С.. Костно-суставные инфекции у детей. Заражение Dis Clin North Am. 2015 сентябрь; 29 (3): 557-74.

    Комитет по инфекционным болезням. Рекомендации по профилактике гриппа у детей и борьбе с ним, 2015-2016 гг. Педиатрия. 2015 октябрь; 136 (4): 792-808.

    Каннавино ЧР, Кастанеда-Руис Б., Редман Р., Го О, Чирилло I, Бараускас В., Сенаторова Г., Эмерик А., Брэдли Дж. С.. Безопасность и переносимость дорипенема у госпитализированных детей с осложненной внутрибрюшной инфекцией, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и пневмонией.Pediatr Infect Dis J. 2015, ноябрь; 34 (11): 1264-7.

    Джордж Х. Талбот, Джон Х. Пауэрс, Стивен К. Хоффманн, для Консорциума биомаркеров Фонда национальных институтов здравоохранения проектных групп CABP-ABSSSI и HABP-VABP. Разработка оценок результатов как конечных точек для регистрационных клинических испытаний антибактериальных препаратов: Обновление 2015 г. от Консорциума биомаркеров Фонда национальных институтов здравоохранения. Clin Infect Dis. 2015 13 декабря. Pii: civ927 [Epub перед печатью].

    (PDF) Увеличивает ли удовольствие наслаждение? Ежедневное дневниковое исследование

    Эндерс, К.К., & Тофиги, Д. (2007). Предиктор центрирования

    переменных в поперечных многоуровневых моделях: новый взгляд

    на старую проблему. Психологические методы, 2, 121–138.

    Folkman, S., & Lazarus, R.S. (1988). Справиться как посредник

    эмоций. Журнал личности и социальной психологии,

    54, 466–475.

    Фредриксон, Б.Л. (2004). Теория расширения и наращивания

    положительных эмоций.Философские труды Королевского

    Общества B: Биологические науки, 359, 1367–1377.

    Гейбл С.Л. и Хайдт Дж. (2005). Что (и почему) положительное

    психология. Обзор общей психологии, 9, 103–110.

    Гейбл, S.L., & Reis, H.T. (2010). Хорошие новости! Использование

    положительных событий в межличностном контексте. В М. Занна

    и Дж. М. Олсон (ред.), Достижения экспериментальной социальной психологии

    (том 42, стр.195–257). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Эльзевир.

    Гейбл, С.Л., Рейс, Х.Т., Эллиот, А.Дж. (2000). Поведенческие

    Активация и торможение в повседневной жизни. Журнал

    Личность и социальная психология, 78, 1135–1149.

    Гейбл, С.Л., Рейс, Х.Т., Импетт, Э.А., и Ашер, Э.Р. (2004).

    Что вы делаете, когда все идет хорошо? Внутриличностные

    и межличностные преимущества обмена положительными событиями.

    Журнал личности и социальной психологии, 87, 228–245.

    Джеймс, Л. Р., и Бретт, Дж. М. (1984). Медиаторы, модераторы,

    и тесты медиации. Журнал прикладной психологии, 69,

    307–321.

    Jose, P.E. (2008). ModGraph-I: Программа для вычисления ячейки

    средства для графического отображения модерационного анализа:

    Интернет-версия, версия 2.0. Университет Виктории

    Веллингтон, Веллингтон, Новая Зеландия. Получено

    15 января 2011 г. с http://www.victoria.ac.nz / psyc / staff / paul-

    jose-files / modgraph / modgraph.php

    Kanner, A., Coyne, J., Schaefer, C., & Lazarus, R. (1981).

    Сравнение двух режимов измерения стресса: Ежедневно

    неприятностей и подъемов по сравнению с важными жизненными событиями. Журнал

    Поведенческая медицина, 4 (1), 1–39.

    Киф, Ф.Дж., Браун, Г.К., Уоллстон, К.А., и Колдуэлл, Д.С.

    (1989). Как справиться с болью при ревматоидном артрите:

    Катастрофизация как дезадаптивная стратегия.Боль, 37, 51–56.

    Кенни, Д.А., Корчмарос, Д.Д., и Болджер, Н. (2003). Посредничество нижнего уровня

    в многоуровневых моделях. Психологические

    Методы, 8, 115–128.

    Лэнгстон, Калифорния (1994).

    событий повседневной жизни и справляться с ними: выразительные реакции на положительные события.

    Журнал личности и социальной психологии, 67,

    1112–1125.

    Лонгуа Дж., ДеХарт Т., Теннен Х. и Армели С. (2009).

    Личность регулирует взаимодействие между положительными и

    отрицательными ежедневными событиями, предсказывая отрицательные аффекты и стресс.

    Журнал исследований личности, 43, 547–555.

    Maybery, D., Jones-Ellis, J., Neale, J., & Arentz, A. (2006).

    Шкала положительных событий: измерение частоты подъема и интенсивности

    в выборке взрослых. Исследование социальных показателей, 78,

    61–83.

    Незлек, Дж. Б. (2001). Многоуровневый анализ случайных коэффициентов

    событийных и интервальных данных в исследованиях социальной и личной психологии. Личность и общество

    Психологический бюллетень, 27, 771–785.

    Незлек, Дж. Б., и Аллен, М. Р. (2006). Социальная поддержка как модератор

    повседневных отношений между

    ежедневных негативных событий и повседневным психологическим благополучием.

    Европейский журнал личности, 20, 53–68.

    Nezlek, J.B., & Gable, S.L. (2001). Депрессия как модератор

    отношений между положительными повседневными событиями

    и повседневной психологической адаптацией. Личность и

    Бюллетень социальной психологии, 27, 1692–1704.

    Nezlek, J.B., & Plesko, R.M. (2003). Аффектные и самостоятельные модели

    отношений между ежедневными событиями и повседневным благополучием

    . Бюллетень личности и социальной психологии, 29,

    584–596.

    Проповедник, К.Дж., Рукер, Д.Д., и Хейс, А.Ф. (2007).

    Обращение к гипотезам модерируемого посредничества: теория,

    методы и рецепты.

    Многомерное поведение

    Research, 42, 185–227.

    Квиттнер, А.Л., Глюкауф Р.Л. и Джексон Д.Н. (1990).

    Хронический родительский стресс: смягчающий или опосредующий

    эффекты социальной поддержки. Journal of Personality and Social

    Psychology, 59, 1266–1278.

    Куойдбах Дж., Берри Е.В., Хансенн М. и Миколайчак,

    М. (2010). Положительное регулирование эмоций и благополучие:

    Сравнение воздействия восьми стратегий наслаждения и подавления

    . Личность и индивидуальные различия, 49,

    368–373.

    Рауденбуш, С.В., Брик, А.С., и Конгдон, Р. (2004). HLM

    6 для Windows [Компьютерное программное обеспечение]. Линкольнвуд, Иллинойс:

    Scientific Software International, Inc.

    Schueller, S.M. (2010). Предпочтения к позитивным

    упражнениям по психологии. Журнал позитивной психологии,

    5, 192–203.

    Сколлон, К., Ким-Прието, К., и Динер, Э. (2003). Опыт выборки

    : Обещания и подводные камни, сильные и слабые стороны.

    Журнал исследований счастья, 4, 5–34.

    Зейдлитц, Л., и Динер, Э. (1993). Память на

    положительных и

    отрицательных жизненных событий: теории различий между

    счастливыми и несчастными людьми. Журнал личности и

    социальной психологии, 64, 654–654.

    Шелдон К.М., Любомирский С. (2006).

    Достижение устойчивого роста счастья: измените свои

    действия, а не обстоятельства. Журнал счастья

    Исследования, 7, 55–86.

    Син, Н.Л., Любомирский С. (2009). Повышение благополучия

    и облегчение депрессивных симптомов с помощью позитивных психологических вмешательств: удобный для практики метаанализ.

    Журнал клинической психологии, 65, 467–487.

    Страк Ф., Мартин Л.Л. и Степпер С. (1988). Запрещение и

    условий, способствующих человеческой улыбке: не

    навязчивый тест гипотезы лицевой обратной связи. Журнал

    личности и социальной психологии, 54, 768–777.

    Сух Э., Динер Э. и Фуджита Ф. (1996). События и

    субъективное благополучие: имеют значение только недавние события. Журнал

    личности и социальной психологии, 70, 1091–1102.

    Уотсон Д. и Кларк Л.А. (1997). Измерение

    и неверное измерение настроения

    : повторяющиеся и возникающие проблемы

    . Журнал оценки личности, 68, 267–296.

    Wood, J.V., Heimpel, S.A., & Michela, J.L. (2003). Удовлетворение

    против подавления: различия в самооценке

    при регулировании положительного аффекта.Журнал личности и общества

    Психология, 85, 566–579.

    Заутра, А.Дж., Шульц, А.С., и Райх, Дж. (2000). Роль

    повседневных событий в симптомах депрессии у пожилых людей.

    В г. Уильямсон и Д. Shaffer (Eds.), Физическое заболевание

    и депрессия у пожилых людей: Справочник по теории,

    , исследования и практика (стр. 65–91). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Kluwer

    Academic / Plenum.

  • Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *