Ст 122 ч 1 тк рф: Статья 122 ТК РФ. Порядок предоставления ежегодных оплачиваемых отпусков

Содержание

Ст 122 ТК РФ с комментариями и изменениями на 2020-2021 год

1. Ежегодный оплачиваемый отпуск предоставляется работникам за каждый их рабочий год. Рабочий год составляет 12 месяцев и в отличие от календарного года исчисляется не с 1 января, а с даты поступления на работу. Так, если работник поступил на работу 1 февраля 2008 г., то его первый рабочий год истекает 31 января 2009 г., второй рабочий год - это период с 1 февраля 2009 г. до 1 февраля 2010 г. и т.д. Если какие-либо периоды времени в соответствии с ч. 2 ст. 121 ТК не включаются в стаж работы для отпуска (см. коммент. к ней), то окончание рабочего года отодвигается на число дней отсутствия работника, исключенных из стажа работы для отпуска.

Закон предусматривает различный порядок предоставления отпуска в зависимости от того, за какой рабочий год он полагается - первый или последующие.

2. Ст 122 ТК РФ гласит, что ежегодный оплачиваемый отпуск за первый год работы предоставляется по истечении 6 месяцев непрерывной работы у данного работодателя. Следовательно, по общему правилу тем, кто трудится у данного работодателя первый год, отпуск должен предоставляться на 7-м месяце работы, если в течение 6-месячного периода у них не было перерывов в работе, которые в соответствии с ч. 2 ст. 121 ТК не включаются в стаж, дающий право на ежегодный основной оплачиваемый отпуск.

Стаж для получения ежегодного отпуска должен быть непрерывным. Это означает, что отпуск предоставляется только за время работы у данного работодателя. Поэтому, когда работник увольняется, он должен полностью закончить свои расчеты по отпуску, получив денежную компенсацию за неиспользованные дни отпуска.

Правило ч. 2 комментируемой статьи нельзя рассматривать как запрет на предоставление отпуска в первый год работы до истечения 6 месяцев. По взаимной договоренности между работником и работодателем оплачиваемый отпуск и в первый рабочий год может быть предоставлен авансом. Иногда же это просто необходимо. Например, когда на работу одновременно принимается большое число работников.

3. В случаях, предусмотренных ч. 3 статьи 122 ТК РФ, работодатель обязан по заявлению работника предоставить ему отпуск на первом году работы до истечения 6 месяцев. Причем какой-либо минимальной продолжительности работы в данной организации закон здесь не устанавливает. Поэтому, например, если женщине, проработавшей в организации 1 месяц, предоставлен отпуск по беременности и родам, она вправе потребовать предоставления ежегодного оплачиваемого отпуска непосредственно после окончания этого отпуска.

До истечения 6 месяцев, т.е. авансом, ежегодный оплачиваемый отпуск может быть предоставлен и в других случаях, предусмотренных ТК или иным федеральным законом. Например, мужу - в период нахождения его жены в отпуске по беременности и родам (ч. 4 ст. 123 ТК РФ), работникам, которые в соответствии с федеральными законами имеют право на предоставление им ежегодного оплачиваемого отпуска по их желанию в удобное для них время, а следовательно, и авансом (см. коммент. к ст. 123).

4. Согласно ст 122 ТК РФ, отпуск за второй и последующий годы работы может предоставляться в любое время рабочего года, в т.ч. и до наступления права на получение отпуска, т.е. авансом, в соответствии с очередностью предоставления ежегодных оплачиваемых отпусков (см. комментарий к ст. 123 ТК).

5. Действующее законодательство не предусматривает предоставления в натуре неполного ежегодного основного оплачиваемого отпуска, т.е. пропорционально отработанному в данном рабочем году времени. Поэтому, если ежегодный основной отпуск предоставляется в первый год авансом (до истечения 6 месяцев непрерывной работы у данного работодателя), он должен быть полным, т.е. установленной продолжительности, при условии, что работник не просит предоставить ему только часть отпуска.

Ст. 122 ТК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Оплачиваемый отпуск должен предоставляться работнику ежегодно.

Право на использование отпуска за первый год работы возникает у работника по истечении шести месяцев его непрерывной работы у данного работодателя. По соглашению сторон оплачиваемый отпуск работнику может быть предоставлен и до истечения шести месяцев.

До истечения шести месяцев непрерывной работы оплачиваемый отпуск по заявлению работника должен быть предоставлен:

женщинам — перед отпуском по беременности и родам или непосредственно после него;

работникам в возрасте до восемнадцати лет;

работникам, усыновившим ребенка (детей) в возрасте до трех месяцев;

в других случаях, предусмотренных федеральными законами.

Отпуск за второй и последующие годы работы может предоставляться в любое время рабочего года в соответствии с очередностью предоставления ежегодных оплачиваемых отпусков, установленной у данного работодателя.

Комментарий к Ст. 122 ТК РФ

1. Право на использование оплачиваемого отпуска за первый год работы возникает у работника по истечении шести месяцев непрерывной работы у данного работодателя, с возможностью предоставления отпуска по соглашению сторон и до истечения указанного периода времени.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

2. Для некоторых категорий работников (например, женщин в связи с беременностью и родами — см. комментарий к ст. 260 ТК РФ), определяемых ТК РФ. иными федеральными законами, установлено право на досрочное использование отпуска, т.е. авансом.

3. Оплачиваемый отпуск в последующие годы работы может предоставляться работникам в любое время рабочего года с соблюдением требований ст. 123 ТК (см. комментарий к данной статье).

Второй комментарий к Статье 122 Трудового кодекса

1. Изменение редакционного характера коснулось ч. 2 ст. 122. Слова «в данной организации» заменены словами «у данного работодателя». В результате положения данной статьи распространяются на всех работодателей — юридических и физических лиц.

2. Конституция РФ (ч. 5 ст. 37) гарантирует предоставление работникам оплачиваемого ежегодного отпуска.

В соответствии с этим Кодекс именует отпуска, предоставляемые за работу, ежегодными оплачиваемыми отпусками и устанавливает, по сути, обязанность работодателя предоставлять работникам оплачиваемый отпуск ежегодно.

При этом, естественно, имеется в виду не календарный год (с 1 января по 31 декабря), а рабочий год, определяемый для каждого работника индивидуально с даты его поступления на работу (например, с 7 января 2004 г. по 6 января 2005 г.).

3. Перенесение ежегодного оплачиваемого отпуска с текущего рабочего года на следующий рабочий год Кодекс допускает в порядке исключения с соблюдением определенного порядка (см. ч. 3 ст. 124 ТК РФ).

4. КЗоТ 1971 г. (ч. 1 ст. 71) предусматривал предоставление ежегодного оплачиваемого отпуска в первом рабочем году, как правило, по истечении 11 месяцев непрерывной работы на данном предприятии, в учреждении, организации.

Трудовой кодекс сокращает этот срок до 6 месяцев. Возможность предоставления ежегодного оплачиваемого отпуска до истечения этого срока Кодекс не рассматривает в качестве исключения. Статья 122 ТК РФ разрешает это при условии достижения соглашения между сторонами трудового договора.

Кроме того, Кодекс закрепляет право работника (и соответствующую обязанность работодателя) на досрочное предоставление ежегодного оплачиваемого отпуска для определенных категорий работников (см. ч. 3 ст. 122).

5. Ежегодный оплачиваемый отпуск должен предоставляться работнику полностью за рабочий год независимо от того, проработал работник в организации непрерывно 6 месяцев или нет. При этом необходимо иметь в виду возможность разделения отпуска на части по соглашению между работником и работодателем (см. ч. 1 ст. 125 ТК РФ).

6. Предоставление ежегодного оплачиваемого отпуска пропорционально проработанному времени Кодексом не предусмотрено.

7. Предоставляемый в соответствии со ст. 122 ТК РФ отпуск оплачивается полностью за все дни отпуска, которые работнику предстоит использовать.

8. Однако, поскольку дополнительные оплачиваемые отпуска за работу во вредных и (или) опасных условиях предоставляются за время, фактически проработанное в этих условиях (см. ч. 3 ст. 121), в первом рабочем году этот отпуск предоставляется пропорционально проработанному в этих условиях трудовому стажу. Предоставление отпуска за работу во вредных и (или) опасных условиях авансом действующими нормами трудового законодательства не предусмотрено.

Статья 122 ТК РФ 2016-2019. Порядок предоставления ежегодных оплачиваемых отпусков. ЮрИнспекция

"..Расчет компенсации за неиспользованный отпуск Требования Трудового кодекса в части предоставления отпусков работникам Статьей 122 ТК РФ определена обязанность работодателя по ежегодному предоставлению работнику оплачиваемого отпуска продолжительность 28 календарных дней (ст. 115 ТК РФ) [1]. Перенос отпуска на следующий год допускается (по соглашению сторон) только в исключительных случаях (в частности, когда уход работника в отпуск в текущем году может негативно отразиться на деятельности организации) . При этом дни перенесенного отпуска работник должен использовать не позднее 12 месяцев после окончания того рабочего года, за который предоставляется отпуск. Работодателю запрещено не предоставлять работнику ежегодный оплачиваемый отпуск в течение двух лет подряд (ст. 124 НК РФ) . При этом сотрудникам в возрасте до 18 лет, а также тем, кто занят на работах с вредными и (или) опасными условиями труда, он обязан предоставлять отпуск ежегодно. Таким образом, законодательством установлены строгие ограничения для работодателей в части предоставления отпусков работникам. Тем не менее на практике у работников нередко накапливаются неиспользованные отпуска за предыдущие годы. В этом случае за работодателем сохраняется обязанность предоставить сотруднику эти отпуска либо выплатить ему денежную компенсацию за их неиспользованные дни. В каких случаях выплачивается денежная компенсация за неиспользованный отпуск? Денежная компенсация за неиспользованный отпуск выплачивается при увольнении (ст. 127 ТК РФ) , а также по письменному заявлению работника за часть отпуска, превышающую 28 календарных дней (ст. 126 ТК РФ) . Следует также учитывать, что замена отпуска денежной компенсацией не допускается: беременным женщинам; работникам в возрасте до восемнадцати лет; работникам, занятым на тяжелых работах и работах с вредными и (или) опасными условиями труда. Расчет компенсации за неиспользованный отпуск Сумма компенсации за неиспользованный отпуск при увольнении (в том числе для организаций, применяющих суммированный учет рабочего времени) рассчитывается следующим образом: Компенсация за неиспользованный отпуск при увольнении = Средний дневной (часовой) заработок за расчетный период х Количество дней (часов) отпуска, не использованных за время работы в организации Расчет среднего дневного (часового) заработка для выплаты компенсации за неиспользованный отпуск производится по правилам, установленным ст. 139 ТК РФ и Положением об исчислении средней заработной платы [2], и исчисляется за последние три календарных месяца (если иной расчетный период не предусмотрен коллективным договором) [3] путем деления суммы фактически начисленной заработной платы на расчетное количество дней (фактически отработанных часов) за расчетный период. При увольнении.. . Самый распространенный случай, когда за неиспользованный отпуск выдается денежная компенсация, - это увольнение работника. Отметим, что при увольнении работнику по его заявлению могут быть предоставлены все не использованные им отпуска (и основной, и дополнительный) , за исключением случая, если его увольнение связано с виновными действиями. Днем увольнения работника будет считаться последний день его отпуска. В этом случае оплачивается предоставленный работнику отпуск, и, соответственно, компенсация за неиспользованный отпуск при увольнении не выплачивается... "

Статья 122 Трудового Кодекса РФ с комментариями

Оплачиваемый отпуск должен предоставляться работнику ежегодно.

Право на использование отпуска за первый год работы возникает у работника по истечении шести месяцев его непрерывной работы у данного работодателя. По соглашению сторон оплачиваемый отпуск работнику может быть предоставлен и до истечения шести месяцев .
До истечения шести месяцев непрерывной работы оплачиваемый отпуск по заявлению работника должен быть предоставлен:
женщинам - перед отпуском по беременности и родам или непосредственно после него;
работникам в возрасте до восемнадцати лет;
работникам, усыновившим ребенка (детей) в возрасте до трех месяцев;
в других случаях, предусмотренных федеральными законами.

Отпуск за второй и последующие годы работы может предоставляться в любое время рабочего года в соответствии с очередностью предоставления ежегодных оплачиваемых отпусков, установленной у данного работодателя .

Комментарий к статье 122 ТК РФ

Часть 1 комментируемой статьи направлена на реальное предоставление работникам оплачиваемых отпусков ежегодно.

Право на использование отпуска за первый год работы возникает у работника, в отличие от ранее действовавшего КЗоТа, не через 11 месяцев, а по истечении шести месяцев непрерывной работы в данной организации (у работодателя). Ежегодный оплачиваемый отпуск предоставляется работникам за каждый рабочий год.

Первый рабочий год работника исчисляется со дня поступления на работу к данному работодателю, а последующие - со дня, следующего за днем окончания предыдущего рабочего года. Например, работник принят на работу 15 апреля 2005 г. В этом случае рабочий год у него завершается 15 апреля 2006 г. Именно за этот период ему предоставляется отпуск установленной продолжительности.

До истечения шести месяцев непрерывной работы в первый год работнику может быть предоставлен оплачиваемый отпуск по соглашению сторон.

Работодатель до истечения шести месяцев должен предоставить оплачиваемый отпуск по заявлению работника в следующих случаях: женщинам - перед отпуском по беременности и родам или непосредственно после него; работникам в возрасте до 18 лет; работникам, усыновившим ребенка в возрасте до трех месяцев, и в других случаях, предусмотренных федеральными законами. В период нахождения жены в отпуске по беременности и родам мужу, по его желанию, ежегодный оплачиваемый отпуск должен предоставляться независимо от времени его непрерывной работы у данного работодателя (см. ч. 4 ст. 123 ТК).

Для предоставления ежегодного оплачиваемого отпуска в последующие годы работы имеет значение очередность предоставления таких отпусков, установленная работодателем (см. коммент. к ст. 123).

Другой комментарий к статье 122 ТК РФ

По общему правилу право на предоставление ежегодного оплачиваемого отпуска возникает у работника по истечении 6 месяцев непрерывной работы у данного работодателя, однако по соглашению между работником и работодателем отпуск может быть предоставлен и до истечения этого срока.

Вместе с тем в комментируемой статье названы категории работников, которым работодатель обязан предоставить ежегодный оплачиваемый отпуск до истечения 6 месяцев непрерывной работы:
- женщины - перед отпуском по беременности и родам или непосредственно после него;
- работники в возрасте до 18 лет;
- работники, усыновившие ребенка (детей) в возрасте до 3 месяцев.

Имеются и другие случаи, когда работодатель обязан предоставить отпуск работникам, не отработавшим 6 месяцев, например, лицам, работающим по совместительству (ст.286 ТК РФ).

Данные правила касаются первого года работы работника у конкретного работодателя. За второй и последующие годы работы отпуск предоставляется в любое время года в соответствии с графиком отпусков (см. комментарий к ст.123).

В качестве примера из судебной практики приведем определение Санкт-Петербургского городского суда N 33-16777/2012, в котором отмечается, что законодательство не предусматривает предоставление отпуска раньше, чем начнется рабочий год, за который он предоставляется. Если на момент подачи заявления о предоставлении отпуска у работника не возникло права на ежегодный оплачиваемый отпуск в указанном количестве дней, что послужило причиной отказа в его предоставлении, однако сотрудник самовольно ушел в отпуск, то признается законным приказ работодателя об увольнении работника в соответствии с пп."а" п.6 ч.1 ст.81 ТК РФ.

Государственная инспекция труда в Хабаровском крае

09.06.2017

Государственной инспекцией труда в Хабаровском крае проведена внеплановая, документарная проверка соблюдения трудового законодательства в ЗАО «Уликанский ЛЗК» в период с 03.05.2017 г. по 25.05.2017 г. В ходе проведения проверки установлено: При рассмотрении полученных материалов установлено, что на основании трудового договора от 15.09.2015 г., приказом № 268 л/с от 15.09.2015 г. К. принят на должность машиниста лесозаготовительной машины (Харвестера). Приказом № 25 л/с от 06.02.2017 г. К. уволен по п. 3 ч. 1 ст. 77 ТК РФ, без выплаты окончательного расчета. При изучении материалов предоставленных работодателем установлено, что К. отпуск не предоставлялся, следовательно он им не использован. В соответствии с ч. 1 ст. 122 ТК РФ ежегодный оплачиваемый отпуск должен предоставляться сотруднику за каждый рабочий год. Определения понятия "рабочий год" законодательство не дает. В ст. 14 ТК РФ устанолвено, что течение сроков, с которыми он связывает возникновение трудовых прав и обязанностей, начинается с календарной даты, определяющей начало возникновения указанных прав и обязанностей. При этом срок, исчисляемый годами, месяцами, неделями, истекает в соответствующее число последнего года, месяца или недели срока. Следовательно, отсчет рабочего года, за который предоставляется отпуск, следует вести со дня начала трудовых отношений - с даты начала работы, указанной в трудовом договоре. Из документов и письменных объяснений главного специалиста отдела кадров Т. следует, что К. с 01.07.2016 г. по день увольнения на работе не появлялся. Согласно п. 1 ч. 1 ст. 121 ТК РФ предусмотрено, что в стаж работы, дающий право на ежегодный основной оплачиваемый отпуск, включается время фактической работы. Согласно п. 1 ч. 2 ст. 121 ТК РФ в стаж работы, дающий право на ежегодный основной оплачиваемый отпуск, не включаются время отсутствия работника на работе без уважительных причин. Таким образом за период работы с 15.09.2015 г. по 01.07.2017 г. К. заработал стаж, который позволял ему воспользоваться правом на отпуск. Статьей 127 ТК РФ предусмотрено, что при увольнении работнику выплачивается денежная компенсация за все неиспользованные отпуска. В нарушении ст. 127 ТК РФ К. в день увольнения компенсация за неиспользованный отпуск произведена не была. Согласно ст. 140 ТК РФ при прекращении трудового договора выплата всех сумм, причитающихся работнику от работодателя, производится в день увольнения работника. В нарушение ст. 140 ТК РФ все суммы причитающиеся К. при увольнении, в том числе и компенсация за неиспользованный отпуск выплачена не были. В соответствии со ст. 236 ТК РФ при нарушении работодателем установленного срока соответственно выплаты заработной платы, оплаты отпуска, выплат при увольнении и (или) других выплат, причитающихся работнику, работодатель обязан выплатить их с уплатой процентов (денежной компенсации) в размере не ниже одной сто пятидесятой действующей в это время ключевой ставки Центрального банка Российской Федерации от не выплаченных в срок сумм за каждый день задержки начиная со следующего дня после установленного срока выплаты по день фактического расчета включительно. При неполной выплате в установленный срок заработной платы и (или) других выплат, причитающихся работнику, размер процентов (денежной компенсации) исчисляется из фактически не выплаченных в срок сумм. По смыслу ст. 236 Трудового кодекса Российской Федерации уплата процентов (денежной компенсации) осуществляется одновременно с погашением задолженности перед работниками. Обязанность выплаты денежной компенсации возникает независимо от наличия вины работодателя. В нарушении ст. 236 ТК РФ К. за невыплату окончательного расчета выплата процентов (денежная компенсация) в размере не ниже одной сто пятидесятой действующей в это время ключевой ставки Центрального банка Российской Федерации от не выплаченных в срок сумм не выплачена. ЗАО «Уликанский ЛЗК» было выдано предписание об устранении выявленных нарушений. Лицом, допустившим нарушения трудового законодательства, является ЗАО «Улитканский ЛЗК» и должностные лица организации, допустившие данные нарушения. Рассматривается вопрос о привлечении виновных лиц к административной ответственности.

Из-за производственной необходимости у нескольких работников остались неиспользованные части отпуска за прошлые годы. Ка

Из-за производственной необходимости у нескольких работников остались неиспользованные части отпуска за прошлые годы. Как правильно разделить отпуск на части, накопленные за несколько лет?

Вопрос: Из-за производственной необходимости у нескольких работников остались неиспользованные части отпуска за прошлые годы. Как правильно разделить отпуск на части, накопленные за несколько лет?
 
Ответ: Неделимая часть отпуска, которая составляет 14 календарных дней, предоставляется именно за текущий рабочий год, следовательно, не использованные в предыдущие рабочие годы дни отпуска могут быть присоединены к отпуску за текущий рабочий год.
Данный вопрос необходимо решать по взаимной договоренности между работником и работодателем.
 
Обоснование: Оплачиваемый отпуск должен предоставляться работнику ежегодно (ч. 1 ст. 122 Трудового кодекса РФ).
Продолжительность ежегодного основного оплачиваемого отпуска составляет 28 календарных дней (ст. 115 ТК РФ).
Оплачиваемый отпуск должен предоставляться работнику ежегодно (ст. 122 ТК РФ).
Право на использование отпуска за первый год работы возникает у работника по истечении шести месяцев его непрерывной работы в данной организации.
Отпуск за второй и последующие годы работы может предоставляться в любое время рабочего года в соответствии с очередностью предоставления ежегодных оплачиваемых отпусков, установленной в данной организации (ч. 4 ст. 122 ТК РФ).
Очередность предоставления оплачиваемых отпусков определяется ежегодно в соответствии с графиком отпусков, утверждаемым работодателем с учетом мнения выборного органа первичной профсоюзной организации не позднее чем за две недели до наступления календарного года в порядке, установленном ст. 372 ТК РФ для принятия локальных нормативных актов (ч. 1 ст. 123 ТК РФ).
По соглашению между работником и работодателем ежегодный оплачиваемый отпуск может быть разделен на части. При этом хотя бы одна из частей этого отпуска должна быть не менее 14 календарных дней (ст. 125 ТК РФ).
Таким образом, работник может отгулять сразу весь отпуск, не разделяя его на части. Однако по соглашению между работником и работодателем отпуск можно разделить на части, соблюдая условие, что одна из частей не может быть меньше 14 календарных дней.
Относительно того, как надо предоставлять остальные дни отпуска, ТК РФ ничего не говорит.
По нашему мнению, неделимая часть отпуска, которая составляет 14 календарных дней, предоставляется именно за текущий рабочий год, следовательно, не использованные в предыдущие рабочие годы дни отпуска могут быть присоединены к отпуску за текущий рабочий год.
Данный вопрос необходимо решать по взаимной договоренности между работником и работодателем.
Данный вывод подтверждается в Письме Минтруда России от 24.09.2019 N 14-2/ООГ-6958, в котором разъясняется, что отпуск предоставляется за текущий рабочий год, следовательно, 14 календарных дней предоставляются именно за текущий рабочий год.
Работодателю необходимо учитывать нормы ч. 3, 4 ст. 124 ТК РФ, в соответствии с которыми в исключительных случаях, когда предоставление отпуска работнику в текущем рабочем году может неблагоприятно отразиться на нормальном ходе работы организации, индивидуального предпринимателя, допускается с согласия работника перенесение отпуска на следующий рабочий год. При этом отпуск должен быть использован не позднее 12 месяцев после окончания того рабочего года, за который он предоставляется.
Запрещается непредоставление ежегодного оплачиваемого отпуска в течение двух лет подряд, а также непредоставление ежегодного оплачиваемого отпуска работникам в возрасте до 18 лет и работникам, занятым на работах с вредными и (или) опасными условиями труда.
Официальные разъяснения по вопросу предоставления в субботу и воскресенье оставшихся дней отпуска, которые превышают 14 календарных дней, изложены в Письме Минтруда России от 07.12.2018 N 14-2/ООГ-9754.
Специалисты Минтруда России разъяснили, что в ТК РФ не установлен запрет на предоставление отпуска работнику в случае, если начало отпуска приходится на выходной и (или) нерабочий праздничный день. Однако в комментируемом Письме указано, что предоставление ежегодного оплачиваемого отпуска исключительно в выходные дни не будет соответствовать требованиям трудового законодательства Российской Федерации.
Полагаем, что работодателю необходимо при предоставлении очередного оплачиваемого отпуска руководствоваться разъяснениями специалистов Минтруда России, изложенными в Письме от 07.12.2018 N 14-2/ООГ-9754.
 

Право на отдых

Сезон отпусков в самом разгаре. Пора и нам паковать чемоданы. Но что делать, если начальство настойчиво просит остаться на рабочем месте или вернуться пораньше? Или внезапно изменились наши собственные планы? Разберемся в своих правах и обязанностях.
Когда и сколько?

В идеале в основной оплачиваемый отпуск уходят по графику, составленному в конце предыдущего года (ст. 123 Трудового кодекса РФ). Его исполнение обязательно как для работодателя, так и для работника, причем от последнего в данном случае не требуется подавать заявление. Напротив, работодатель обязан напомнить сотруднику о грядущем отпуске за 2 недели до его наступления.

Сотрудник, заступивший на должность в начале текущего года, имеет право на отдых по истечении полных 6 месяцев работы, либо раньше – если договорится с руководством (ч. 2 ст. 122 ТК РФ). В случае несоответствия выбранного времени отдыха заранее разработанному графику, обязательно пишется заявление о предоставлении отпуска. Сроки его подачи законодательно не установлены, вопрос решается по согласованию с начальством.

Существуют категории работников, имеющие право на отдых в удобное им время вне зависимости от графика. Среди них:

  • лица в возрасте до 18 лет (ст. 267 ТК РФ)
  • женщины – перед отпуском по беременности и родам или непосредственно после него (ч. 3 ст. 122 ТК РФ)
  • усыновившие ребенка (или детей) в возрасте до 3-х месяцев (ч. 3 ст. 122 ТК РФ)
  • совместители – им дни отдыха предоставляются одновременно с отпуском по основному месту работы (ч. 1 ст. 286 ТК РФ)
  • работники, супруги которых являются военнослужащими, – отпуск предоставляется одновременно с отпуском супруга (п. 11 ст. 11 Федерального закона от 27.05.1998 № 76-ФЗ «О статусе военнослужащих»)
  • ликвидаторы-чернобыльцы (Закон РФ от 15.05.1991 № 1244-1 «О социальной защите граждан, подвергшихся воздействию радиации вследствие катастрофы на Чернобыльской АЭС»).

Продолжительность основного ежегодного отпуска составляет 28 календарных дней (ч. 1 ст. 115 ТК РФ), для отдельных категорий сотрудников она может быть увеличена. Например, лица в возрасте до 18 лет должны отдыхать не менее 31 календарного дня (ст. 267 ТК РФ), работающие инвалиды – не менее 30. За ненормированный рабочий день добавляется не менее 3 дней отпуска.
В случае болезни во время отпуска его можно продлить на период, равный сроку действия выданного вам больничного. (ст. 124 ТК РФ).
По соглашению с работодателем отпуск может быть разбит на части. В ТК РФ их количество не установлено, но хотя бы одна должна быть не короче 14 календарных дней (ст. 125 ТК РФ). Специальных правил о продолжительности перерыва между частями отпуска не существует. Таким образом, если вас отпускают только на 5–7 дней, запрещают отдыхать 2 недели сразу, знайте: это незаконно.
Перенос и компенсации

Порой руководство сурово сообщает нам, что в связи с производственной необходимостью в этом году вы в отпуск не идете. Или идете, но всего на неделю! Законно ли это? А может быть, мы сами не хотим в отпуск или хотим взять 2 части отпуска по 4 дня?

Международная Конвенция № 132 «Об оплачиваемых отпусках», ратифицированная Россией, и Трудовой кодекс РФ устанавливают минимальную продолжительность отпуска, который работник должен отгулять за год – 14 дней. Их нужно использовать кровь из носу, кроме ситуаций, оговоренных ст. 124 ТК РФ: «в исключительных случаях, когда предоставление отпуска работнику в текущем рабочем году может неблагоприятно отразиться на нормальном ходе работы организации, допускается с согласия работника перенесение отпуска на следующий рабочий год. При этом отпуск должен быть использован не позднее 12 месяцев после окончания того рабочего года, за который он предоставляется».

Таким образом, в случае крайней необходимости вас могут попросить (но не потребовать!) перенести все 28 дней отпуска или их часть на следующий год. Однако не более чем на 12 месяцев, и руководство должно обосновать такую инициативу.

Отозвать работника из отпуска можно только с его согласия (ч. 2 ст. 125 ТК РФ)
Временно отложить или разбить на отдельные дни можно вторую часть отпуска, которая по общему правилу равна 14 дням (из 28 установленных ТК РФ дней вычитаются 14 неделимых). Однако не стоит забывать о ч. 1 ст. 125 ТК РФ, согласно ей ежегодный оплачиваемый отпуск может быть разделен на части только по соглашению между работником и работодателем. Получить согласия начальства на такой вариант дробления непросто, поскольку это не выгодно организации с точки зрения бухгалтерского учета и налогообложения.

Замена основного (28-дневного) отпуска денежной компенсацией не допускается. Исключение – увольнение. В этой ситуации вы получаете деньги за все неиспользованные дни положенного отпуска. Есть другой вариант – взять все дни отпуска перед увольнением. Начальство не имеет права отказать в такой просьбе.

Мария Молодцова


Журнал "Российские аптеки" №12, 2013

Вам могут понравиться другие статьи:

Подробности
Гастрономический туризм по-русски

Отпускные цели могут быть разные. Например, вывезти ребенка на море. Подлечиться в санатории самим. Поездить по экскурсиям, познакомиться с достопримечательностями. 

Подробнее Подробности
Аптеки: от Ивана Грозного до наших дней

Правительство утвердило дату празднования Дня фармацевтического работника. Помимо Дня пионерии, 19 мая связано с открытием первой государевой аптеки в 1581 году, которая поначалу обслуживала толь...

Подробнее Подробности
Линия защиты

Даже в умеренном климате чрезмерное увлечение загаром может негативно отразиться на здоровье кожи. Предупреждайте об этом покупателей, предлагайте им защитить свою кожу и сохранить ее здоровье и мо...

Подробнее Подробности
Только спокойствие

Для обладателей чувствительной кожи переход из зимы в лето становится настоящим испытанием. Перепады температур обостряют имеющиеся кожные проблемы: усиливается шелушение, появляется краснота, зуд, ощ...

Подробнее Подробности
Веяние весны

Весна снова вдохновляет всех на обновление, в том числе и на создание новых, актуальных косметических продуктов. С приходом тепла кожа требует легкого, увлажняющего и в то же время насыщенного вита...

Подробнее Подробности
С нежным чувством

Очищение – один из важных этапов ежедневного ухода за кожей. От того, как это делать, во многом будет зависеть ее здоровье. Главное, учесть, что сильнее и агрессивнее не значит лучше. Порекомендуйт...

Подробнее

Антиретровирусная лекарственная терапия против ВИЧ-1

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Apr; 2 (4): а007161.

Эрик Дж. Артс

1 Угандийские лаборатории CFAR, Отдел инфекционных заболеваний, Медицинский факультет, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо 44106

Дарья Дж. Хазуда

2 Исследовательские лаборатории Мерк, Вест-Пойнт , Пенсильвания 19486

1 Угандийские лаборатории CFAR, Отдел инфекционных заболеваний, Медицинский факультет, Университет Кейс Вестерн Резерв, Кливленд, Огайо 44106

2 Исследовательские лаборатории Merck, Вест-Пойнт, Пенсильвания 19486

Copyright © 2012 Cold Spring Пресса лаборатории гавани; все права защищеныЭта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Наиболее значительным достижением в области лечения ВИЧ-1 инфекции стало лечение пациентов противовирусными препаратами, которые могут подавлять репликацию ВИЧ-1 до неопределяемого уровня. Открытие ВИЧ-1 как возбудителя СПИДа вместе с постоянно растущим пониманием цикла репликации вируса сыграли важную роль в этих усилиях, предоставив исследователям знания и инструменты, необходимые для преследования усилий по открытию лекарств, направленных на целевое ингибирование с помощью конкретных фармакологические средства.На сегодняшний день доступен арсенал из 24 препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения ВИЧ-1. Эти препараты разделены на шесть различных классов в зависимости от их молекулярного механизма и профилей устойчивости: (1) нуклеозидные аналоговые ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), (2) ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), (3) ингибиторы интегразы, ( 4) ингибиторы протеазы (ИП), (5) ингибиторы слияния и (6) антагонисты корецепторов. В этой статье мы рассмотрим основные принципы антиретровирусной лекарственной терапии, способ действия лекарств и факторы, приводящие к неэффективности лечения (т.е. лекарственная устойчивость).

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

До 1996 года существовало несколько вариантов антиретровирусного лечения инфекции ВИЧ-1. Клиническое ведение ВИЧ-1 в основном состояло из профилактики общих условно-патогенных микроорганизмов и лечения заболеваний, связанных со СПИДом. В середине 1990-х в лечении ВИЧ-1 произошла революция в связи с разработкой ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы, двух из трех основных ферментов ВИЧ-1, и введением схем приема лекарств, в которых эти агенты комбинируются для улучшения общего эффективность и длительность терапии.График разработки и утверждения антиретровирусных препаратов для использования людьми описан в.

Срок утверждения FDA текущих противовирусных и антиретровирусных препаратов.

С тех пор, как первые противовирусные препараты, специфичные для ВИЧ-1, были назначены в виде монотерапии в начале 1990-х годов, стандарт лечения ВИЧ-1 эволюционировал и включил прием коктейля или комбинации антиретровирусных средств (АРВ). Появление комбинированной терапии, также известной как ВААРТ, для лечения инфекции ВИЧ-1 имело важное значение для снижения заболеваемости и смертности, связанных с инфекцией ВИЧ-1 и СПИДом (Collier et al.1996; D’Aquila et al. 1996; Сташевский и др. 1996). Комбинированная антиретровирусная терапия резко подавляет репликацию вируса и снижает вирусную нагрузку ВИЧ-1 в плазме (vLoad) ниже пределов обнаружения наиболее чувствительных клинических тестов (<50 копий РНК / мл), что приводит к значительному восстановлению иммунной системы (Autran и др., 1997; Командури и др., 1998; Ледерман и др., 1998;), что было измерено по увеличению циркулирующих CD4 + Т-лимфоцитов. Важно отметить, что комбинированная терапия с использованием трех антиретровирусных агентов, направленных против по крайней мере двух различных молекулярных мишеней, является основной основой для предотвращения эволюции лекарственной устойчивости.

У нелеченного индивидуума в среднем имеется 10 4 –10 5 или более частиц ВИЧ-1 на мл плазмы, которые переходят со скоростью ∼10 10 / день (Ho et al. 1995; Wei et al. 1995; Perelson et al. 1996). Из-за подверженного ошибкам процесса обратной транскрипции, по оценкам, одна мутация вводится на каждые 1000–10 000 синтезированных нуклеотидов (Mansky and Temin 1995; O’Neil et al. 2002; Abram et al. 2010). Поскольку геном ВИЧ-1 имеет длину ~ 10 000 нуклеотидов, в каждом вирусном геноме в каждом цикле репликации может генерироваться от одной до 10 мутаций.Обладая этим огромным потенциалом для создания генетического разнообразия, варианты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к любому одному или двум препаратам часто уже существуют в квазивидах вируса до начала терапии (Coffin 1995). Успех ВААРТ частично является результатом использования комбинаций лекарственных препаратов, которые снижают вероятность отбора клонов вируса (из популяции ВИЧ-1 внутри пациента), несущих множественные мутации и обеспечивающих устойчивость к схеме из трех антиретровирусных препаратов.

Учитывая скорость оборота ВИЧ-1 и размер вирусной популяции, исследования математического моделирования показали, что любые комбинации, в которых требуется по крайней мере три мутации, должны обеспечивать устойчивое ингибирование (Frost and McLean 1994; Coffin 1995; Nowak et al. .1997; Стенгель 2008). В простейшей интерпретации этих моделей три комбинации лекарств должны быть более выгодными, чем две схемы лекарств, и фактически это был прецедент, установленный в ранних клинических испытаниях комбинированной антиретровирусной терапии. Однако эта интерпретация предполагает, что все лекарственные препараты обладают одинаковой активностью, что им требуется одинаковое количество мутаций, чтобы вызвать устойчивость, и что мутации устойчивости в одинаковой степени влияют на способность репликации вируса или его приспособленность.Метод проб и ошибок с ранними антиретровирусными препаратами помог установить основные принципы эффективных комбинаций лекарств при ВААРТ. С тех пор методы лечения развивались с появлением новых лекарств с большей эффективностью и более высокими барьерами на пути развития резистентности. Более того, было показано, что некоторые антиретровирусные агенты выбирают мутации, которые либо несовместимы с другими антиретровирусными препаратами, либо вызывают гиперчувствительность к ним, что позволяет предположить, что определенные АРВ-препараты могут иметь преимущество в отношении барьера устойчивости при использовании в контексте конкретных комбинаций (Larder et al.1995; Kempf et al. 1997; Hsu et al. 1998). Следовательно, можно ли упростить лечение ВИЧ-1 до двух или даже одного сильнодействующего препарата (ов), остается открытым вопросом, на который можно будет ответить только в будущих клинических исследованиях.

В 2010 году руководящие принципы лечения ВИЧ-1 в Соединенных Штатах и ​​Европейском союзе рекомендуют начинать ВААРТ с тремя полностью активными антиретровирусными препаратами, когда количество лимфоцитов CD4 в периферической крови снижается до 350 на кубический мм - стадии, на которой уровни вируса часто могут достигать 10 000–100 000 копий на мл (по количеству РНК в крови) (см. Http: // aidsinfo.nih.gov/Guidelines/). При правильном соблюдении режима ВААРТ может подавлять репликацию вируса на десятилетия, резко увеличивая продолжительность жизни ВИЧ-инфицированного человека. Однако одна только ВААРТ не может устранить инфекцию ВИЧ-1. ВИЧ-1 - это хроническая инфекция, от которой в настоящее время нет лекарства - перспектива продолжения терапии на протяжении всей жизни пациента представляет серьезные проблемы. Потенциал постоянной репликации вируса в компартментах и ​​резервуарах может продолжать управлять процессами патогенных заболеваний (Finzi et al.1997, 1999). Эффект от терапии может быть снижен из-за несоблюдения режима лечения, плохой переносимости лекарств и лекарственного взаимодействия между антиретровирусными средствами и другими лекарствами, которые снижают оптимальные уровни лекарств. Каждый из них может привести к вирусологической неудаче и развитию лекарственной устойчивости.

Для всех классов антиретровирусных препаратов лекарственная устойчивость была документально подтверждена у пациентов, не прошедших терапию, а также у не лечившихся ранее пациентов, инфицированных передаваемыми лекарственно-устойчивыми вирусами. Поэтому тестирование на резистентность рекомендуется перед началом ВААРТ пациентам, ранее не получавшим терапию, а также при повторной оптимизации антиретровирусной терапии после неудачи лечения.Учитывая количество агентов и различные классы антиретровирусных препаратов, доступных сегодня, большинство пациентов, даже с историей неудач, могут быть успешно вылечены. Однако по мере того, как вирус продолжает развиваться и ускользать, даже при самых эффективных методах лечения всегда будут необходимы новые методы лечения ВИЧ-1.

ЦИКЛ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ И ЦЕЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-1 - относительно новое дополнение к арсеналу противовирусных препаратов. В 1960-х годах амантадин и римантидин были первыми одобренными противовирусными препаратами для лечения инфекции вируса гриппа человека (Davies et al.1964; Wingfield et al. 1969), но прошло более 20 лет до выяснения механизма их действия (Hay et al. 1985). С появлением современной молекулярной биологии такие случайные подходы к открытию противовирусных лекарств были в значительной степени заменены подходами, основанными на механизме, которые включают (1) высокопроизводительный скрининг соединений с вирус-специфической репликацией или ферментативными анализами, (2) оптимизацию ингибиторов с использованием соединения свинца на основе гомологичных ферментов или мишеней и / или (3) рациональный дизайн лекарств, смоделированный на основе структур вирусных белков.Эти методы вместе с развитием соответствующих технологий значительно ускорили разработку антиретровирусных препаратов в начале 1990-х годов. Сильно дивергентная эволюция генов ВИЧ-1 от человеческого хозяина послужила основой для реализации целенаправленных усилий по скринингу и / или разработки и оптимизации ингибиторов с минимальной нецелевой активностью, что позволило извлечь выгоду из этих технологических достижений. Полный график разработки противовирусных и антиретровирусных препаратов для людей описан в.

В то время как жизненный цикл ВИЧ-1 предоставляет множество потенциальных возможностей для терапевтического вмешательства, только некоторые из них были использованы. Схема репликации ВИЧ-1 показана в, отмечена этапами, заблокированными одобренными ингибиторами (номера на панели 2A). Время жизненного цикла ретровируса описано на панели B на основе конкретного временного окна ингибирования определенным классом лекарств. На панели 2C ингибиторы в разработке (обычный текст) или одобренные FDA (курсив / жирный текст) перечислены по ингибированию конкретного события репликации ретровирусов.Первый шаг в цикле репликации ВИЧ-1, проникновение вируса (Doms and Wilen 2011), является мишенью для нескольких классов антиретровирусных агентов: ингибиторов прикрепления, антагонистов хемокиновых рецепторов и ингибиторов слияния. Оболочка ВИЧ-1 gp120 / gp41 имеет сродство к рецептору CD4 и направляет ВИЧ-1 к иммунным клеткам CD4 + (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). За взаимодействием субъединицы gp120 оболочки ВИЧ-1 с CD4 следует связывание с дополнительным корецептором, либо CC-хемокиновым рецептором CCR5, либо хемокиновым рецептором CXC CXCR4 (Alkhatib et al.1996; Deng et al. 1996; Doranz et al. 1996; Feng et al. 1996). Расположение этих корецепторов на поверхности лимфоцитов и моноцитов / макрофагов и распознавание корецепторов вирусной оболочкой являются основными детерминантами тропизма для различных типов клеток. Эти последовательные события связывания рецептора запускают конформационные изменения в оболочке ВИЧ-1, обнажая гидрофобный домен на gp41, который опосредует слияние с клеточной мембраной. Весь процесс ввода завершается в течение 1 часа после контакта вируса с клеткой (B).Gp120 и CD4 являются мишенями для низкомолекулярных и основанных на антителах ингибиторов прикрепления BMS-378806 и TNX-355, каждый из которых показал некоторые клинические перспективы, хотя ни один из них не одобрен для использования у пациентов с ВИЧ-1 (Reimann et al. 1997; Lin et al.2003; Kuritzkes et al.2004). BMS-378806 связывается с карманом на gp120, важным для связывания CD4, и изменяет конформацию белка оболочки, так что он не может распознавать CD4 (Lin et al. 2003). TNX-355 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD4, которое связывается с CD4 и ингибирует стыковку оболочки ВИЧ-1, но не подавляет функцию CD4 в иммунологическом контексте (Reimann et al.1997). Gp41 и корецептор CCR5 являются мишенями для двух утвержденных агентов проникновения, которые будут более подробно обсуждены ниже: ингибитора слияния на основе пептидов, фузеон, и низкомолекулярного антагониста хемокинового рецептора CCR5, маравирок.

Определение отдельных этапов жизненного цикла ВИЧ-1 как потенциальной или текущей цели для антиретровирусных препаратов. ( A ) Схема жизненного цикла ВИЧ-1 в восприимчивой клетке CD4 + . ( B ) Временные рамки действия антиретровирусного препарата во время одноциклового анализа репликации ВИЧ-1.В этом эксперименте ингибиторы ВИЧ-1 добавляются после синхронного ингибирования. Добавление лекарства после стадии репликации ВИЧ-1, на которую нацелено лекарство, приведет к отсутствию ингибирования. Временное окно ингибирования лекарственного средства дает оценку времени, необходимого для этих этапов репликации. Например, T30 или энфувиртид (T20) ингибирует только в течение 1-2 часов после заражения, тогда как ламивудин (3TC) ингибирует в течение 2-10 часов, что совпадает с обратной транскрипцией. ( C ) Доклинические, отмененные (обычный текст) или одобренные FDA (жирный курсив) ингибиторы перечислены в зависимости от специфичности действия и мишени лекарственного средства.

Вхождение вируса и слияние оболочки ВИЧ-1 с мембраной клетки-хозяина позволяет снять оболочку вирусного ядра и инициировать медленный процесс растворения, который поддерживает защиту генома вирусной РНК, обеспечивая при этом доступ к дезоксирибонуклеозидтрифосфатам (dNTP), необходимым для обратного транскрипция и синтез провирусной ДНК (). Обратная транскрипция - это процесс, продолжающийся в течение следующих 10 часов после заражения (A, B). Обратная транскриптаза (ОТ) была первым ферментом ВИЧ-1, который был использован для открытия антиретровирусных препаратов ().RT - это многофункциональный фермент с активностью РНК-зависимой ДНК-полимеразы, РНКазы-H и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, все из которых необходимы для преобразования одноцепочечной вирусной РНК ВИЧ-1 в двухцепочечную ДНК (Hughes and Hu 2011 ). RT является мишенью для двух различных классов антиретровирусных агентов: НИОТ (C), которые являются аналогами нативных нуклеозидных субстратов, и NNRTI (C), которые связываются с некаталитическим аллостерическим карманом на ферменте. Вместе 12 лицензированных агентов этих двух классов составляют почти половину всех одобренных антиретровирусных препаратов.Хотя НИОТ и ННИОТ различаются по участку взаимодействия с ферментом и молекулярному механизму, оба влияют на активность фермента по полимеризации ДНК и блокируют образование полноразмерной вирусной ДНК.

Завершение обратной транскрипции необходимо для формирования вирусного преинтеграционного комплекса, или PIC. PIC, состоящий из вирусных и клеточных компонентов, транспортируется в ядро, где второй важный фермент ВИЧ-1, интеграза, катализирует интеграцию вирусной ДНК с ДНК хозяина (Craigie and Bushman 2011).Интеграция управляет тремя специфическими для последовательности событиями, необходимыми для интеграции, сборки с вирусной ДНК, эндонуклеолитического процессинга 3'-концов вирусной ДНК и переноса цепи или соединения вирусной и клеточной ДНК. В контексте инфекции ВИЧ-1 процесс протекает поэтапно, при этом лимитирующим событием является перенос цепи и стабильная интеграция вирусного генома в хромосому человека, происходящую в течение первых 15-20 часов после инфицирования (B ). Новейший класс одобренных АРВ-препаратов, ингибиторов интегразы (INI или InSTI) (C), специфически ингибирует перенос цепи и блокирует интеграцию ДНК ВИЧ-1 в клеточную ДНК.

Интеграция ДНК ВИЧ-1 необходима для поддержания вирусной ДНК в инфицированной клетке и необходима для экспрессии мРНК ВИЧ-1 и вирусной РНК. После интеграции клеточный аппарат может инициировать транскрипцию; однако для удлинения транскрипта необходимо связывание регуляторного белка ВИЧ-1 Tat с элементом РНК ВИЧ-1 (TAR) (Karn and Stoltzfus 2011). Этот механизм уникален для ВИЧ-1 и поэтому считается очень желательной терапевтической мишенью. В течение последних 15 лет были идентифицированы различные кандидаты в низкомолекулярные ингибиторы транскрипции ВИЧ или, более конкретно, взаимодействия Tat-TAR (A, C, раздел 4) (Hsu et al.1991; Купелли и Сюй 1995; Hamy et al. 1997; Hwang et al. 2003 г.). К сожалению, ни одно из этих соединений не было достаточно эффективным и / или селективным, чтобы продвинуться дальше клинических испытаний фазы I. В недавних сообщениях описан новый циклический пептидомиметик Tat, который связывается с TAR с высоким сродством и демонстрирует широкое и сильное ингибирование ВИЧ-1 (Davidson et al. 2009; Lalonde 2011). Удивительно, но этот препарат подавляет как обратную транскрипцию ВИЧ-1, так и транскрипцию мРНК, опосредованную Tat (Lalonde 2011).

Сборка и созревание ВИЧ-1 на внутренней плазматической мембране также является активной областью для открытия лекарств.Было показано, что ингибиторы, такие как бетулиновая кислота, блокируют созревание ВИЧ-1, взаимодействуя с вирусным капсидом (A, C, раздел 5) (Fujioka et al. 1994; Li et al. 2003). Несмотря на многообещающий новый механизм действия, недостаточная противовирусная активность помешала развитию после клинических испытаний на ранней стадии (Smith et al. 2007).

Контекстом жизненного цикла ВИЧ-1, последним классом одобренных АРВ-препаратов, являются ИП ВИЧ-1. ИП блокируют протеолиз вирусного полипротеина, этап, необходимый для производства инфекционных вирусных частиц (Sundquist and Kräusslich 2011).ИП являются одними из наиболее эффективных агентов, разработанных на сегодняшний день, но представляют собой большие пептидоподобные соединения, которые обычно требуют совместного введения «стимулирующего» агента для ингибирования их метаболизма и повышения уровней лекарственного средства. Следовательно, схемы, содержащие ИП, содержат четвертый препарат, хотя и не вносящий прямого вклада в общую противовирусную активность. На сегодняшний день ритонавир (RTV) является единственным активным агентом или фармакокинетическим усилителем (PKE), доступным для использования (Kempf et al. 1997; Hsu et al. 1998), хотя другие соединения находятся на ранних стадиях клинической разработки.

В этом описании цикла репликации ВИЧ-1 () дается беглый обзор наиболее передовых мишеней антиретровирусных препаратов с акцентом на одобренные препараты, которые будут рассмотрены более подробно ниже. Однако следует отметить, что почти все вирусные процессы, отличные от клеточного жизненного цикла, потенциально подходят для скрининга / разработки ингибиторов. Усиление или модуляция активности факторов клеточной рестрикции (Malim and Bieniasz 2011) также потенциально может обеспечить подход к ингибированию репликации ВИЧ-1 и / или модуляции патогенеза и передачи, но эта тема здесь не рассматривается.

НУКЛЕОЗИДНЫЕ / НУКЛЕОТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

НИОТ были первым классом лекарств, одобренных FDA () (Young 1988). НИОТ вводятся в виде пролекарств, которые требуют проникновения в клетку-хозяина и фосфорилирования (Mitsuya et al. 1985; Furman et al. 1986; Mitsuya and Broder 1986; St Clair et al. 1987; Hart et al. 1992) клеточными киназами перед тем, как вступить в силу противовирусный эффект (). Отсутствие 3'-гидроксильной группы в сахарном (2'-дезоксирибозильном) фрагменте НИОТ предотвращает образование 3'-5'-фосфодиэфирной связи между НИОТ и поступающими 5'-нуклеозидтрифосфатами, что приводит к прекращению растущая вирусная цепь ДНК.Обрыв цепи может происходить во время РНК-зависимой ДНК или ДНК-зависимого синтеза ДНК, ингибируя производство либо (-), либо (+) цепей провирусной ДНК ВИЧ-1 (Cheng et al. 1987; Balzarini et al. 1989; Richman 2001). В настоящее время существует восемь НИОТ, одобренных FDA: абакавир (ABC, Ziagen), диданозин (ddI, Videx), эмтрицитабин (FTC, Emtriva), ламивудин (3TC, Epivir), ставудин (d4T, Zerit), залцитабин (ddC, Hidex). ), зидовудин (AZT, Retrovir) и тенофовир дизопровил фумарат (TDF, Viread), нуклеотидный ингибитор RT ().

Нуклеоз (t) -идные ингибиторы обратной транскриптазы и рентгеновская кристаллическая структура ОТ ВИЧ-1 в комплексе с цепочкой праймер / матрица ДНК, оканчивающейся ddAMP, и входящим dTTP. Рисунок данных кристаллической структуры был адаптирован из координат, депонированных Хуангом и др. (1998) (1RTD).

Как и все виды антиретровирусной терапии, лечение любым из этих агентов часто приводит к появлению штаммов ВИЧ-1 с пониженной лекарственной чувствительностью. Устойчивость к НИОТ опосредуется двумя механизмами: АТФ-зависимым пирофосфоролизом, который представляет собой удаление НИОТ с 3'-конца растущей цепи, и обращением терминации цепи (Arion et al.1998; Meyer et al. 1999; Boyer et al. 2001) и усиление различий между природным дезоксирибонуклеотидным субстратом и ингибитором. Мутации НИОТ встречаются при RT и классифицируются как мутации, связанные с нуклеозидами / нуклеотидами (NAM) или мутации аналога тимидина (TAM). ТАМ способствуют пирофосфолизу и участвуют в удалении AZT и d4T (Arion et al. 1998; Meyer et al. 2002; Naeger et al. 2002). Аминокислотные изменения ТАМ в ОТ ВИЧ-1 включают два различных пути: путь ТАМ1 (M41L, L210W, T215Y и иногда D67N) и путь ТАМ2 (D67N, K70R, T215F и 219E / Q) (Larder and Kemp 1989; Boucher et al.1992; Kellam et al. 1992; Харриган и др. 1996; Bacheler et al. 2001; Марселин и др. 2004; Яхи и др. 2005).

Второй механизм устойчивости к НИОТ - предотвращение включения НИОТ в зарождающуюся цепь. Мутации, связанные с этим механизмом, включают M184V / I и K65R. Мутация M184V возникает при терапии 3TC или FTC (Schinazi et al. 1993; Quan et al. 1996), тогда как при лечении тенофовиром, ddC, ddI, d4T и ABC может выделяться K65R (Wainberg et al. 1999; Margot et al.2002; Гарсия-Лерма и др. 2003; Shehu-Xhilaga et al. 2005). В целом, K65R редко появляется у пациентов, получающих какой-либо режим, содержащий AZT, потому что эта мутация фенотипически антагонистична ТАМ (Parikh et al. 2006; White et al. 2006). M184V восстанавливает чувствительность к тенофовиру в присутствии K65R (Deval et al. 2004), таким образом, вирусы K65R также нечасто встречаются у пациентов, принимающих тенофивир, у которых неэффективен 3TC или эмтрицитабин (FTC) с M184V.

Было показано, что многие первичные и вторичные мутации НИОТ (или их комбинации) снижают функцию ОТ и репликативную способность вируса (Quinones-Mateu and Arts 2002, 2006).Хотя в нескольких исследованиях было высказано предположение о потенциальной клинической пользе, связанной со снижением репликативной пригодности устойчивых к НИОТ вариантов, важно отметить, что дополнительные мутации могут накапливаться в присутствии продолжающегося лечения, что приводит к более высоким уровням устойчивости. Потеря репликативной способности из-за мутаций устойчивости к лекарствам (в отсутствие лекарства) также может быть компенсирована накоплением вторичных мутаций.

НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

ННИОТ ингибируют ОТ ВИЧ-1, связываясь и индуцируя образование гидрофобного кармана проксимальнее, но не перекрывая активный сайт () (Kohlstaedt et al.1992; Tantillo et al. 1994). Связывание ННИОТ изменяет пространственную конформацию сайта связывания субстрата и снижает активность полимеразы (Kohlstaedt et al. 1992; Spence et al. 1995). Карман для связывания ННИОТ существует только в присутствии ННИОТ (Rodgers et al. 1995; Hsiou et al. 1996) и состоит из гидрофобных остатков (Y181, Y188, F227, W229 и Y232) и гидрофильных остатков, таких как K101, K103, S105, D192 и E224 субъединицы p66 и E138 субъединицы p51 () (Sluis-Cremer et al.2004 г.). В отличие от НИОТ, эти неконкурентные / неконкурентные ингибиторы не подавляют ОТ других лентивирусов, таких как ВИЧ-2 и вирус иммунодефицита обезьян (SIV) (Kohlstaedt et al. 1992; Witvrouw et al. 1999). В настоящее время существует четыре одобренных ННИОТ: этравирин, делавирдин, эфавиренц и невирапин, а также несколько в стадии разработки, включая рилпивирин в фазе 3 ().

Ненуклеозидные ингибиторы ОТ и рентгеновская кристаллическая структура ОТ ВИЧ-1 в комплексе с этравирином (Lansdon et al. 2010) (3MEE).

Устойчивость к ННИОТ обычно возникает в результате аминокислотных замен, таких как L100, K101, K103, E138, V179, Y181 и Y188, в NNRTI-связывающем кармане RT (Tantillo et al. 1994). Наиболее распространенными мутациями ННИОТ являются K103N и Y181C (Bacheler et al. 2000, 2001; Demeter et al. 2000; Dykes et al. 2001). Как и в случае устойчивости к НИОТ, могут возникать сложные модели устойчивых к ННИОТ мутаций, и у лиц, не инфицированных подтипом B, наблюдались альтернативные пути (Brenner et al. 2003; Spira et al.2003; Gao et al. 2004 г.). Большинство мутаций ННИОТ вызывают некоторый уровень перекрестной устойчивости между различными ННИОТ, особенно в контексте дополнительных вторичных мутаций (Antinori et al. 2002).

В отличие от значительного снижения репликативной приспособленности, наблюдаемого при резистентности к другим классам лекарств, при применении ННИОТ однонуклеотидные изменения могут привести к высокому уровню резистентности с лишь небольшой потерей репликативной приспособленности (Deeks 2001; Dykes et al. 2001; Имамичи и др., 2001). Более низкий генетический барьер, минимальное влияние на репликативную приспособленность и медленная реверсия этих мутаций у пациентов в отсутствие лекарственного средства способствуют передаче и стабильности ННИОТ-устойчивого ВИЧ-1 в популяции.Интересно, что большинство мутаций устойчивости к ННИОТ, выбранных при лечении ННИОТ, обычно обнаруживаются в виде последовательности дикого типа в группе О ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-1 группа O может быть фактически подразделена на клоны на основе аминокислоты C181 или Y181 в RT (Tebit et al. 2010). Кроме того, почти все лентивирусы приматов можно филогенетически классифицировать на разные клоны на основе сигнатурных последовательностей в NNRTI-связывающем кармане и связывать с Cys, Ile или Tyr в положении 181, т.е. .2010). Учитывая внутреннюю резистентность большинства лентивирусов приматов, за исключением ВИЧ-1 группы M, неудивительно, что приобретенная резистентность к ННИОТ оказывает наименьшее влияние на приспособленность.

ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

Интеграза была самым последним ферментом ВИЧ-1, который был успешно нацелен на разработку лекарств (Espeseth et al. 2000; Hazuda et al. 2004a, b). Ралтегравир (RAL), MK-0518 был одобрен FDA в 2007 году, а другие ингибиторы интегразы, включая элвитегравир (EVG), GS-9137, проходят клиническую разработку () (Sato et al.2006; Shimura et al. 2008 г.). Как упоминалось выше, интеграза катализирует процессинг 3'-конца и перенос вирусной ДНК и цепи. Все ингибиторы интегразы в развитии нацелены на реакцию переноса цепи и, таким образом, называются либо INI, либо, более конкретно, ингибиторами переноса цепи интегразы (InSTI) (Espeseth et al. 2000; Hazuda et al. 2004a, b; McColl and Chen 2010). Селективный эффект на перенос цепи является результатом теперь четко определенного механизма действия, в котором ингибитор (1) связывается только со специфическим комплексом между интегразой и вирусной ДНК и (2) взаимодействует с двумя основными кофакторами ионов металла магния. в активном центре интегразы, а также в ДНК ().Таким образом, все InSTI состоят из двух основных компонентов: металлсвязывающего фармакофора, который связывает магний в активном центре, и гидрофобной группы, которая взаимодействует с вирусной ДНК, а также с ферментом в комплексе (Grobler et al. 2002). . Таким образом, InSTI являются единственным классом АРВ-препаратов, который взаимодействует с двумя основными элементами вируса, ферментом интегразы, а также вирусной ДНК, которая является субстратом для интеграции.

Ингибиторы переноса цепи интегразы и кристаллическая структура прототипа интегразы пенистого вируса человека (как модель ИН ВИЧ-1) в комплексе с дцДНК и ралтегравиром (Hare et al.2010) (3ОЙХ). N-концевой, аминоконцевой; С-термин, карбокси-конец.

Недавняя сокристаллизация пенистого вирусного комплекса интегразы ДНК или интасомы с RAL и EVG (Hare et al. 2010) подтверждает биохимический механизм и обеспечивает структурную основу для понимания уникальной широты противовирусной активности, которая наблюдалась для InSTI в разных странах. все подтипы ВИЧ-1, а также другие ретровирусы, такие как ВИЧ-2 и XMRV () (Maignan et al. 1998; Damond et al. 2008; Shimura et al.2008; Van Baelen et al. 2008; Гарридо и др. 2010; Singh et al. 2010). В сокристаллической структуре общая архитектура и аминокислоты в активном центре пенистой вирусной интасомы высоко консервативны с другими ретровирусными интегразами, как и непосредственные окружающие взаимодействия с InSTI. Общий механизм действия и консервативный режим связывания для InSTI также имеет важное значение для понимания устойчивости к этому классу. Мутации, которые вызывают устойчивость к InSTI, почти всегда картируются в активном центре интегразы рядом с аминокислотными остатками, которые координируют основные кофакторы магния (Hazuda et al.2004a; Hare et al. 2010). Таким образом, эти мутации оказывают вредное воздействие на ферментативную функцию и репликативную способность вирусов (Marinello et al. 2008; Quercia et al. 2009). В клинических исследованиях устойчивость к ралтегравиру связана с тремя независимыми путями или наборами мутаций в гене интегразы, как определено первичными или сигнатурными мутациями в Y143, N155 или Q148 (Fransen et al. 2009). Эти первичные мутации обычно наблюдаются вместе со специфическими вторичными мутациями; для N155 (H) это E92Q, V151L, T97A, G163R и L74M, тогда как для Q148 (K / R / H) распространены G140S / A и E138K.Значительная перекрестная устойчивость наблюдается среди InSTI почти независимо от набора первичных / вторичных мутаций (Goethals et al. 2008; Marinello et al. 2008). Хотя перекрестная резистентность преобладает, разные агенты, по-видимому, предпочтительно выбирают разные паттерны мутаций (Hazuda et al. 2004a).

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ

Протеаза ВИЧ-1 - это фермент, ответственный за расщепление вирусных предшественников полипротеинов gag и gag-pol во время созревания вириона (Park and Morrow 1993; Miller 2001).В настоящее время одобрено десять ИП: ампренавир (APV, Agenerase), атазанавир (ATZ, Reyataz), дарунавир (TMC114, Prezista), фосампренавир (Lexiva), индинавир (IDV, Crixivan), лопинавир (LPV), нелфинавир (NFV). , ритонавир (RTV, Norvir), саквинавир (SQV, Fortovase / Invirase) и типранавир (TPV, Aptivus) ().

Ингибиторы протеаз и кристаллическая структура протеазы ВИЧ-1 в комплексе с атазанавиром (CA Schiffer, unpubl.) (3EKY).

Из-за его жизненно важной роли в жизненном цикле ВИЧ-1 и относительно небольшого размера (11 кДа) первоначально ожидалось, что устойчивость к ингибиторам протеаз будет редкой.Однако ген протеазы обладает большой пластичностью, с полиморфизмом, наблюдаемым в 49 из 99 кодонов, и более чем 20 заменами, которые, как известно, связаны с устойчивостью (Shafer et al. 2000). Возникновение устойчивости к ингибиторам протеазы, вероятно, требует постепенного накопления первичных и компенсаторных мутаций (Molla et al. 1996a), и каждый ИП обычно выбирает определенные характерные первичные мутации и характерный паттерн компенсаторных мутаций. В отличие от ННИОТ, первичные лекарственно-устойчивые замены редко наблюдаются в вирусных популяциях у лиц, ранее не принимавших ингибиторы протеазы (Kozal et al.1996).

Все ИП имеют относительно схожие химические структуры (), и обычно наблюдается перекрестная устойчивость. Для большинства ИП мутации первичной резистентности группируются рядом с активным сайтом фермента в положениях, расположенных в сайте связывания субстрата / ингибитора (например, D30N, G48V, I50V, V82A или I84V, среди других). Эти аминокислотные изменения обычно оказывают пагубное влияние на репликативную приспособленность (Nijhuis et al. 2001; Quinones-Mateu and Arts 2002; Quinones-Mateu et al. 2008). Помимо мутаций в гене протеазы, изменения, расположенные в восьми основных сайтах расщепления протеазой (т.гены gag и pol), были связаны с устойчивостью к ингибиторам протеаз (Doyon et al. 1996; Zhang et al. 1997; Clavel et al. 2000; Miller 2001; Nijhuis et al. 2001). Мутанты сайта расщепления являются лучшими субстратами для мутированной протеазы и, таким образом, частично компенсируют связанную с устойчивостью потерю вирусной пригодности (Doyon et al. 1996; Mammano et al. 1998; Zennou et al. 1998; Clavel et al. 2000; Nijhuis). и др. 2001). При устойчивости к ИП ВИЧ-1, по-видимому, следует «ступенчатым» путем преодоления отбора лекарств: (1) приобретение первичных мутаций устойчивости в гене протеазы, (2) отбор вторичных / компенсаторных мутаций протеазы для восстановления ферментативной функции и спасения вирусная пригодность и (3) отбор мутаций в основных сайтах расщепления предшественников полипротеинов gag и gag-pol, которые восстанавливают процессинг белка и увеличивают продукцию самой протеазы ВИЧ-1 (Condra et al.1995; Molla et al. 1996b; Дойон и др. 1998; Berkhout 1999; Nijhuis et al. 2001).

ИНГИБИТОРЫ ВХОДА

Вступление ВИЧ-1 использует несколько белков-хозяев для ряда сложных событий, ведущих к слиянию мембран и высвобождению ядра вируса в цитоплазму (). Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 можно подразделить на отдельные классы на основе нарушения / ингибирования отдельных мишеней / этапов процесса.

Структурные предсказания различных вирусных компонентов-хозяев, участвующих в процессе проникновения ВИЧ-1, и ингибиторов.Раздел 1 описывает компоненты, участвующие в начальном прикреплении CD4, в частности, домен D1 CD4 и домен C4 gp120. Структура gp120 показана как наложение двух структур (2NY2 и 3HI1) (Zhou et al. 2007; Chen et al. 2009). Перечислены ингибиторы этого процесса CD4. Взаимодействия между gp120 и CXCR4 описаны в разделе 2. Грубая модель связывания маравирок (MVC) с CCR5 основана на данных недавно опубликованной структуры CXCR4 в комплексе с небольшой молекулой IT1t (Wu et al.2010). Заключительный этап процесса входа включает образование пучка из шести альфа-спиралей gp41, который может блокироваться Т20 (энфувиртид). Структура пучка шести альфа-спиралей gp41 ВИЧ-1 основана на структуре gp41 SIV (Малашкевич и др., 1998) (2SIV).

Ингибиторы слияния

Кристаллическая структура эктодомена gp41 и эктодомена, соединенного с ингибирующим пептидом (C34), показала, что активная слияние конформация gp41 представляет собой пучок из шести спиралей, в котором три N-спирали образуют внутреннюю тримерную структуру. спиральная катушка, на которую упаковываются три антипараллельные спирали C (Doms and Wilen 2011).Ингибиторы слияния пептидов были разработаны на основе открытия, что два гомологичных домена в вирусном белке gp41 должны взаимодействовать друг с другом, чтобы способствовать слиянию, и что имитация одного из этих доменов гетерологичным белком может связывать и нарушать внутримолекулярные взаимодействия вирусного белка. . Альфа-спиральные пептиды, гомологичные домену лейциновой молнии gp41, обладали значительной противовирусной активностью против ВИЧ-1, и эта активность зависела от их упорядоченной структуры раствора (Wild et al.1993, 1994). Рациональный дизайн спиральных ингибиторов в конечном итоге произвел молекулу (Т-20, энфувиртид) с сильной противовирусной активностью in vivo () (Kilby et al. 1998; Lalezari et al. 2003).

Было показано, что устойчивость к ранним альфа-спиральным ингибиторам опосредуется мутациями в области аминоконцевых гептадных повторов gp41 (Rimsky et al. 1998), что дает дополнительные доказательства связывания этих пептидов с вирусом. Монотерапия энфувиртидом привела к восстановлению вирусной нагрузки через 14 дней с устойчивостью, которая была сопоставлена ​​с детерминантами в домене HR1 (G36D, I37T, V38A, V38M, N42T, N42D, N43K) (Wei et al.2002). Мутации, которые придают устойчивость к энфувиртиду, приводят к снижению репликационной способности / репликативной способности предположительно потому, что мутации, которые снижают связывание энфувиртида, также снижают эффективность образования пучков из шести спиралей и общую скорость слияния (Reeves et al. 2004, 2005). Эти мутации не придают перекрестной устойчивости к другим ингибиторам проникновения (ингибиторам прикрепления или ингибиторам корецепторов) (Ray et al.2005), но могут повышать чувствительность вирусов к нейтрализации моноклональными антителами, нацеленными на домен gp41, путем продления воздействия промежуточных продуктов слияния, которые являются специфически чувствительными. к этим антителам (Reeves et al.2005). Адаптация к энфувиртиду даже привела к появлению вирусов, которым для слияния требуется энфувиртид (Baldwin et al. 2004).

Мутации устойчивости в gp41 снижают эффективность слияния и снижают приспособленность вируса (Labrosse et al. 2003). Тем не менее, исследования исходной восприимчивости к энфувиртиду показали, что у различных изолятов ВИЧ-1 существуют большие вариации внутренней восприимчивости, и что эти вариации картированы в регионах за пределами сайта связывания энфувиртида (Derdeyn et al. 2000).Последовательности, связанные с петлей V3, коррелировали с внутренней чувствительностью к энфувиртиду, предполагая, что взаимодействия с корецептором были важными детерминантами чувствительности к лекарству, которое ингибирует слияние вирусов. Основополагающим наблюдением в понимании восприимчивости к ингибиторам проникновения было открытие, что эффективность процесса слияния является основным модулятором внутренней чувствительности к энфувиртиду (Reeves et al. 2002). Мутации в сайте связывания корецептора, которые снижают сродство gp120 к CCR5, приводят к вирусам со сниженной кинетикой слияния (Reeves et al.2004; Biscone et al. 2006 г.). Вовлечение CD4 с помощью gp120 запускает процесс структурной перестройки гликопротеина оболочки, приводящий к слиянию. Завершение этого процесса требует вовлечения молекулы корецептора, но чувствительность к энфувиртиду ограничена временем между вовлечением CD4 и образованием пучка из шести спиралей. Любое снижение скорости этого процесса входа (например, снижение уровней экспрессии корецепторов) также увеличивает восприимчивость вируса к ингибированию энфувиртидом.В соответствии с этим, ENF обладает синергическим действием с соединениями, которые ингибируют взаимодействие CD4 или корецепторов (Tremblay et al. 2000; Nagashima et al. 2001).

Маломолекулярные антагонисты CCR5

Низкомолекулярные антагонисты CCR5 связываются с гидрофобными карманами внутри трансмембранных спиралей CCR5 (Dragic et al. 2000; Tsamis et al. 2003). Этот сайт не перекрывает сайты связывания агонистов CCR5 или оболочки ВИЧ-1. Вместо этого связывание лекарственного средства индуцирует и стабилизирует конформацию рецептора, которая не распознается ни одним из них.Таким образом, эти молекулы считаются аллостерическими ингибиторами. В идеале низкомолекулярный ингибитор CCR5 блокировал бы связывание с оболочкой ВИЧ-1, но продолжал бы связывать нативные хемокины и обеспечивать передачу сигнала. Однако большинство низкомолекулярных ингибиторов являются чистыми антагонистами рецептора. Было показано, что пероральное введение низкомолекулярных антагонистов ингибирует репликацию вируса на моделях макак (Veazey et al. 2003) и предотвращает вагинальную передачу (Veazey et al. 2005). К настоящему времени было показано, что три антагониста (VCV, MVC и Aplaviroc) ингибируют репликацию вируса у людей (Dorr et al.2005). Соединение MVC было одобрено для терапевтического использования FDA в 2007 году ().

MVC связывает гидрофобную трансмембранную полость CCR5. Связывание изменяет конформацию второй внеклеточной петли рецептора и предотвращает взаимодействие с петлей ствола V3 gp120 (Dragic et al. 2000; Kondru et al. 2008). Грубая модель связывания MVC с CCR5 in основана на недавно опубликованной структуре CXCR4 в комплексе с небольшой молекулой IT1t (Wu et al. 2010). CXCR4 также служит корецептором для ВИЧ-1, но пытается разработать антагонисты CXCR4 (например,g., AMD3100) не прошли клинических исследований (Hendrix et al. 2004). Поскольку MVC связывается с белком клетки-хозяина, устойчивость к MVC отличается от других АРВ-препаратов. Возможные механизмы устойчивости включают (1) переключение тропизма (использование CXCR4 вместо CCR5 для входа), (2) повышенное сродство к корецептору, (3) использование рецептора, связанного с ингибитором, для входа и (4) более высокую скорость входа. Переключение тропизма было проблемой при терапевтическом применении этого класса, поскольку первичная инфекция или раннее появление тропического вируса CXCR4, хотя и редко, обычно приводит к более быстрому прогрессированию заболевания.Таким образом, отбор тропного вируса CXCR4 в результате лечения антагонистом CCR5 может отрицательно сказаться на патогенезе ВИЧ-1.

Низкомолекулярные ингибиторы CCR5 использовались для отбора лекарственной устойчивости в культурах мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), которые экспрессируют CCR5 и CXCR4, а также множество других рецепторов хемокинов, которые потенциально могут заменять корецепторы ВИЧ-1. В этих экспериментах устойчивые к ингибиторам вирусы по-прежнему нуждаются в CCR5 для входа (Trkola et al.2002; Marozsan et al. 2005; Баба и др. 2007; Westby et al. 2007). Более того, оценка корецепторного тропизма вирусов у пациентов, которые не прошли терапию MVC во время клинических испытаний, позволила предположить, что изменение тропизма происходило только тогда, когда тропические вирусы X4 уже существовали у квазивидов пациентов до начала лечения MVC (Westby et al. 2006). Таким образом, оказывается, что мутации de novo, приводящие к изменению использования корецепторов, не являются предпочтительным путем для устойчивости in vitro или in vivo. Следует отметить, что при некоторых неудачах лечения использование CCR5 сохранялось даже в присутствии MVC.Эти «устойчивые» изоляты ВИЧ-1 не демонстрировали такого же сдвига в чувствительности к лекарствам, обычно характеризуемого увеличением значений IC 50 , но были способны использовать как свободный, так и связанный с ингибитором CCR5 для входа (Trkola et al. 2002; Цибрис и др. 2008). В таких случаях резистентность указывается как MPI (или максимальный процент ингибирования) для насыщающих концентраций лекарственного средства.

Хотя еще рано говорить о клиническом опыте применения антагонистов CCR5, существуют задокументированные случаи неудач лечения, которые не объясняются ни переключением тропизма CXCR4, ни резистентностью из-за увеличения MPI.Недавние исследования показывают, что расхождения в чувствительности к антагонистам CCR5 могут зависеть от анализа. Восприимчивость к входящим антагонистам CCR5 может зависеть от типа клеток, состояния клеточной активации и количества циклов репликации вируса (Kuhmann et al. 2004; Marozsan et al. 2005; Lobritz et al. 2007; Westby et al. 2007). Кроме того, разные первичные изоляты ВИЧ-1 могут различаться по чувствительности в 100 раз по значениям IC 50 (Torre et al. 2000; Dorr et al. 2005; Lobritz et al. 2007), и это различие значительно более очевиден с помощью анализов на инфекцию с использованием компетентных по репликации первичных изолятов ВИЧ-1 по сравнению с дефектными вирусами, ограниченными одним циклом репликации.Эти сложности делают довольно сложным выявление резистентности во время неудачного лечения с помощью обычных тестов на резистентность. Учитывая проблемы, использование антагонистов CCR5 в клинической практике несколько сложнее, чем другие классы АРВ-препаратов.

ВЫВОДЫ

Широта и глубина терапевтического потока ВИЧ-1, возможно, могут быть одними из самых успешных для лечения любого отдельного человеческого заболевания, инфекции или расстройства, о чем свидетельствует количество доступных антиретровирусных агентов и уникальные классы лекарств.Однако, анализируя историю разработки АРВ-препаратов, необходимо помнить о некоторых ключевых уроках и параллелях, поскольку мы рассматриваем разработку низкомолекулярных стратегий профилактики ВИЧ-1 и развивающиеся стратегии лечения других вирусных инфекций, в том числе вирус гепатита С (HCV). Путь к успешному лечению ВИЧ-1 был труден, и в первые дни многие пациенты не получали адекватного лечения с использованием неоптимальных схем, что быстро приводило к неудаче и устойчивости к лекарствам. Хотя неизвестно, потребуется ли для предотвращения передачи ВИЧ-1 такое же количество агентов, присущая ВИЧ-1 пластичность предполагает, что нужно проявлять осторожность и на раннем этапе сосредоточиться на комбинированных продуктах, которые могли бы снизить этот риск.В случае ВГС широта генетического разнообразия, по-видимому, больше, чем у человека, инфицированного ВИЧ-1. Препараты против HCV, находящиеся на наиболее продвинутых стадиях утверждения, ингибируют небольшое количество мишеней (например, полимеразу NS5b и протеазу NS3), и каждый класс, по-видимому, обладает значительной перекрестной резистентностью; при тестировании в качестве отдельных агентов лекарственная устойчивость ВГС возникает быстро. Успех ВААРТ должен стать ориентиром для разработки лекарств от ВГС и дорожной картой для разработки новых стратегий профилактики ВИЧ-1, чтобы избежать потенциального риска как для отдельного пациента, так и для населения за счет предотвращения приобретения и передачи лекарственной устойчивости.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

* Ссылка также есть в этом сборнике.

Абрам М.Э., Феррис А.Л., Шао В., Альворд В.Г., Хьюз С.Х. 2010 г. Природа, положение и частота мутаций, произошедших в одном цикле репликации ВИЧ-1. J Virol 84: 9864–9878 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC, Feng Y, Kennedy PE, Murphy PM, Berger EA 1996 г. CC CKR5: рецептор RANTES, MIP-1a, MIP-1b в качестве кофактора слияния для макрофаготропного ВИЧ-1. Наука 272: 1955–1958 [PubMed] [Google Scholar] Антинори А., Заккарелли М., Чинголани А., Форбичи Ф., Риццо М.Г., Тротта М.П., ​​Ди Джамбенедетто С., Нарцисо П., Аммассари А., Жирарди Э. и др.2002 г. Перекрестная резистентность среди ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ограничивает рециркуляцию эфавиренца после неэффективности невирапина. Ретровирусы AIDS Res Hum 18: 835–838 [PubMed] [Google Scholar] Арион Д., Кошик Н., Маккормик С., Борков Г., Парняк М.А. 1998 г. Фенотипический механизм устойчивости ВИЧ-1 к 3'-азидо-3'-дезокситимидину (AZT): повышенная процессивность полимеризации и повышенная чувствительность к пирофосфату мутантной вирусной обратной транскриптазы. Биохимия 37: 15908–15917 [PubMed] [Google Scholar] Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, Katlama C, Debre P, Leibowitch J 1997 г.Положительные эффекты комбинированной антиретровирусной терапии на гомеостаз и функцию Т-лимфоцитов CD4 + при запущенной стадии ВИЧ-инфекции. Наука 277: 112–116 [PubMed] [Google Scholar] Баба М., Мияке Х., Ван Х, Окамото М., Такашима К. 2007 г. Выделение и характеристика вируса иммунодефицита человека типа 1, устойчивого к низкомолекулярному антагонисту CCR5 TAK-652. Противомикробные агенты Chemother 51: 707–715 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Bacheler LT, Антон ED, Kudish P, Baker D, Bunville J, Krakowski K, Bolling L, Aujay M, Wang XV, Ellis D, et al.2000 г. Мутации вируса иммунодефицита человека типа 1, выбранные у пациентов, не прошедших комбинированную терапию эфавиренцем. Противомикробные агенты Chemother 44: 2475–2484 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Бачелер Л., Джеффри С., Ханна Дж., Д'Акуила Р., Уоллес Л., Лог К., Кордова Б., Хертогс К., Лардер Б., Бакери Р. и др. al. 2001 г. Генотипические корреляты фенотипической устойчивости к эфавиренцу в изолятах вируса от пациентов, не прошедших терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. J Virol 75: 4999–5008 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Болдуин К.Э., Сандерс Р.В., Дэн Й., Юриаанс С., Ланге Дж. М., Лу М., Беркхаут Б. 2004 г.Появление лекарственно-зависимого варианта вируса иммунодефицита человека 1 типа во время терапии ингибитором слияния Т20. J Virol 78: 12428–12437 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Balzarini J, Herdewijn P, De Clercq E 1989 г. Дифференциальные паттерны внутриклеточного метаболизма 2 ', 3'-дидегидро-2', 3'-дидезокситимидина и 3'-азидо-2 ', 3'-дидезокситимидина, двух сильнодействующих соединений вируса иммунодефицита человека. J Biol Chem 264: 6127–6133 [PubMed] [Google Scholar] Беркхаут Б. 1999 г. Эволюция ВИЧ-1 под давлением ингибиторов протеазы: восхождение по лестнице вирусной пригодности.J Biomed Sci 6: 298–305 [PubMed] [Google Scholar] Бисконе MJ, Miamidian JL, Muchiri JM, Baik SS, Lee FH, Doms RW, Reeves JD 2006 г. Функциональное влияние мутаций сайта связывания корецепторов ВИЧ. Вирусология 351: 226–236 [PubMed] [Google Scholar] Баучер К.А., О'Салливан Э., Малдер Дж. У., Рамаутарсинг К., Келлам П., Дарби Дж., Ланге Дж. М., Гоудсмит Дж., Лардер Б. А. 1992 г. Упорядоченное появление мутаций устойчивости к зидовудину во время лечения 18 субъектов с вирусом иммунодефицита человека. J заразить Дис 165: 105–110 [PubMed] [Google Scholar] Бойер П.Л., Сарафианос С.Г., Арнольд Э., Хьюз С.Х. 2001 г.Селективное удаление AZTMP с помощью обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, устойчивого к лекарствам. J Virol 75: 4832–4842 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Бреннер Б., Тернер Д., Оливейра М., Моизи Д., Деторио М., Каробене М., Марлинк Р. Г., Шапиро Дж., Роджер М., Вайнберг М. А. 2003 г. Мутация V106M в вирусах клады C ВИЧ-1, подвергшихся действию эфавиренца, придает перекрестную устойчивость к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. СПИД 17: F1 – F5 [PubMed] [Google Scholar] Chen L, Kwon YD, Zhou T., Wu X, O’Dell S, Cavacini L., Hessell AJ, Pancera M, Tang M, Xu L, et al.2009 г. Структурная основа иммунного уклонения в месте прикрепления CD4 на gp120 ВИЧ-1. Наука 326: 1123–1127 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Cheng YC, Dutschman GE, Bastow KF, Sarngadharan MG, Ting RY 1987 г. Обратная транскриптаза вируса иммунодефицита человека. Общие свойства и его взаимодействие с аналогами нуклеозидтрифосфата. Дж Мол Биол 262: 2187–2189 [PubMed] [Google Scholar] Клавель Ф, гонка E, Маммано Ф. 2000 г. Устойчивость к лекарствам от ВИЧ и вирусная пригодность. Adv Pharmacol 49: 41–66 [PubMed] [Google Scholar] Coffin JM 1995 г.Динамика популяции ВИЧ in vivo: значение для генетической изменчивости, патогенеза и терапии. Наука 267: 483–489 [PubMed] [Google Scholar] Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA, Bassett RL, Timpone J, Baruch A, Jones M, Facey K, Whitacre C., McAuliffe VJ, et al. 1996 г. Лечение инфекции вируса иммунодефицита человека саквинавиром, зидовудином и залцитабином. Группа клинических исследований СПИДа. N Engl J Med 334: 1011–1017 [PubMed] [Google Scholar] Кондра Дж. Х., Шлейф В. А., Блаи О. М., Габриельски Л. Дж., Грэм Ди-джей, Квинтеро Дж. К., Родс А., Роббинс Х. Л., Рот Е., Шивапракаш М. 1995 г.Появление in vivo вариантов ВИЧ-1, устойчивых к множественным ингибиторам протеаз. Природа (Лондон) 374: 569–571 [PubMed] [Google Scholar] Купелли Л.А., Хсу М.С. 1995 г. Антагонист Tat вируса иммунодефицита человека 1 типа, Ro 5-3335, преимущественно ингибирует инициацию транскрипции с вирусного промотора. J Virol 69: 2640–2643 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] D'Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, Fischl MA, Sommadossi JP, Liou SH, Timpone J, Myers M, Basgoz N., Niu M, et al. al. 1996 г. Сравнение невирапина, зидовудина и диданозина с зидовудином и диданозином у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. Протокол клинических испытаний СПИДа, 241 следователь. Энн Интерн Мед 124: 1019–1030 [PubMed] [Google Scholar] Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, Crawford DH, Greaves MF, Weiss RA 1984 г. Антиген CD4 (T4) является важным компонентом рецептора ретровируса СПИДа. Природа 312: 763–767 [PubMed] [Google Scholar] Дамонд Ф., Ларивен С., Рокбер Б., Мэйлз С., Пейтавин Дж., Морау Дж., Толедано Д., Декамп Д., Брун-Везинет Ф., Матерон С. 2008 г.Вирусологический и иммунологический ответ на схему ВААРТ, содержащую ингибиторы интегразы, у ВИЧ-2-инфицированных пациентов. СПИД 22: 665–666 [PubMed] [Google Scholar] Дэвидсон А., Липер Т.К., Атанассиу З., Патора-Комисарска К., Карн Дж., Робинсон Дж. А., Варани Дж. 2009 г. Одновременное распознавание последовательностей выпуклости и петли TAR РНК ВИЧ-1 циклическими пептидами, имитирующими белок Tat. Proc Natl Acad Sci 106: 11931–11936 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дэвис У. 1964 г.Противовирусная активность 1-адамантанамина (амантадина). Наука 144: 862–863 [PubMed] [Google Scholar] Дикс С.Г. 2001 г. Международные взгляды на устойчивость к антиретровирусным препаратам. Устойчивость к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Синдр иммунодефицита J Acquir 26: S25 – S33 [PubMed] [Google Scholar] Demeter LM, Shafer RW, Meehan PM, Holden-Wiltse J, Fischl MA, Freimuth WW, Para MF, Reichman RC 2000 г. Чувствительность к делавирдину и связанные мутации обратной транскриптазы в изолятах вируса иммунодефицита человека типа 1 от пациентов в фазе I / II испытания монотерапии делавирдином (ACTG 260).Противомикробные агенты Chemother 44: 794–797 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Deng H, Liu R, Ellmeier W., Choe S, Unutmaz D, Burkhart M, Di Marzio P, Marmon S, Sutton RE, Hill CM и др. . 1996 г. Идентификация основного корецептора для первичных изолятов ВИЧ-1. Природа (Лондон) 381: 661–666 [PubMed] [Google Scholar] Derdeyn CA, Decker JM, Sfakianos JN, Wu X, O’Brien WA, Ratner L, Kappes JC, Shaw GM, Hunter E. 2000 г. Чувствительность вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибитору слияния Т-20 модулируется специфичностью корецептора, определяемой петлей V3 gp120.J Virol 74: 8358–8367 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Деваль Дж., Уайт К.Л., Миллер М.Д., Паркин Н.Т., Куркамбек Дж., Халфон П., Селми Б., Боретто Дж., Канард Б. 2004 г. Механическая основа снижения вирусной и ферментативной пригодности обратной транскриптазы ВИЧ-1, содержащей мутации K65R и M184V. J Biol Chem 279: 509–516 [PubMed] [Google Scholar] Доранц Б.Дж., Ракер Дж., Йи Ю., Смит Р.Дж., Самсон М., Пайпер С.К., Парментье М., Коллман Р.Г., Домс Р.В. 1996 г. Двойной тропный первичный изолят ВИЧ-1, который использует фузин и бета-хемокиновые рецепторы CKR-5, CKR-3 и CKR-2b в качестве кофакторов слияния.Клетка 85: 1149–1158 [PubMed] [Google Scholar] Дорр П., Вестби М., Доббс С., Гриффин П., Ирвин Б., Макартни М., Мори Дж., Рикетт Г., Смит-Бурхнелл С., Напье С. и др. 2005 г. Маравирок (UK-427,857), мощный, перорально биодоступный и селективный низкомолекулярный ингибитор хемокинового рецептора CCR5 с широким спектром активности против вируса иммунодефицита человека типа 1. Противомикробные агенты Chemother 49: 4721–4732 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дойон Л., Крото Г., Тибо Д., Пулен Ф., Пилот Л., Ламар Д. 1996 г.Второй локус отвечает за устойчивость вируса иммунодефицита человека 1 типа к ингибиторам протеаз. J Virol 70: 3763–3769 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дойон Л., Пайант С., Бракье-Жинграс Л., Ламарр Д. 1998 г. Новый сайт сдвига рамки Gag-Pol в вариантах вируса иммунодефицита человека типа 1, устойчивых к ингибиторам протеазы. J Virol 72: 6146–6150 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Dragic T, Trkola A, Thompson DA, Cormier EG, Kajumo FA, Maxwell E, Lin SW, Ying W, Smith SO, Sakmar TP, et al.2000 г. Связывающий карман для низкомолекулярного ингибитора проникновения ВИЧ-1 в трансмембранные спирали CCR5. Proc Natl Acad Sci 97: 5639–5644 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Дайкс К., Фокс К., Ллойд А., Чиулли М., Морс Э., Деметер Л. М. 2001 г. Влияние клинических последовательностей обратной транскриптазы на репликационную способность мутантов ВИЧ-1, устойчивых к лекарствам. Вирусология 285: 193–203 [PubMed] [Google Scholar] Эспесет А.С., Фелок П., Вулф А., Уитмер М., Гроблер Дж., Энтони Н., Эгбертсон М., Меламед Дж. Ю., Янг С., Хэмилл Т. и др.2000 г. Ингибиторы интегразы ВИЧ-1, которые конкурируют с субстратом ДНК-мишени, определяют уникальную конформацию переноса цепи для интегразы. Proc Natl Acad Sci 97: 11244–11249 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA 1996 г. Кофактор входа ВИЧ-1: функциональное клонирование кДНК семимембранного рецептора, сопряженного с G-белком. Наука 272: 872–877 [PubMed] [Google Scholar] Финци Д., Германкова М., Пирсон Т., Каррут Л. М., Бак С., Чейссон Р. Э., Куинн Т. К., Чедвик К., Марголик Дж., Брукмейер Р. и др.1997 г. Выявление резервуара ВИЧ-1 у пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию. Наука 278: 1295–1300 [PubMed] [Google Scholar] Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, Margolick JB, Chadwick K, Pierson T., Smith K, Lisziewicz J, Lori F, Flexner C, et al. 1999 г. Скрытая инфекция CD4 + Т-клеток обеспечивает механизм сохранения ВИЧ-1 на протяжении всей жизни даже у пациентов, получающих эффективную комбинированную терапию. Нат Мед 5: 512–517 [PubMed] [Google Scholar] Франсен С., Гупта С., Данович Р., Хазуда Д., Миллер М., Уитмер М., Петропулос К.Дж., Хуанг В. 2009 г.Потеря восприимчивости к ралтегравиру к ВИЧ-1 обусловлена ​​множественными неперекрывающимися генетическими путями. J Virol 83: 11440–11446 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Frost SD, McLean AR 1994 г. Квазивидовая динамика и возникновение лекарственной устойчивости при зидовудиновой терапии ВИЧ-инфекции. СПИД 8: 323–332 [PubMed] [Google Scholar] Фуджиока Т., Кашивада Й., Килкуски Р. Э., Косентино Л. М., Баллас Л. М., Цзян Дж. Б., Янзен В. П., Чен И. С., Ли К. Х. 1994 г. Агенты против СПИДа, 11. Бетулиновая кислота и платановая кислота как анти-ВИЧ принципы из Syzigium claviflorum, а также анти-ВИЧ активность структурно родственных тритерпеноидов.Джей Нат Прод 57: 243–247 [PubMed] [Google Scholar] Furman PA, Fyfe JA, St Clair MH, Weinhold K, Rideout JL, Freeman GA, Lehrman SN, Bolognesi DP, Broder S, Mitsuya H 1986 г. Фосфорилирование 3'-азидо-3'-дезокситимидина и селективное взаимодействие 5'-трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека. Proc Natl Acad Sci 83: 8333–8337 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Gao Y, Paxinos E, Galovich J, Troyer R, Baird H, Abreha M, Kityo C, Mugyenyi P, Petropoulos C, Arts EJ 2004 г.Характеристика изолята вируса иммунодефицита человека типа 1 подтипа D, который был получен от необработанного индивидуума и который обладает высокой устойчивостью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. J Virol 78: 5390–5401 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Гарсия-Лерма Дж. Г., Макиннес Х., Беннетт Д., Рид П., Нидта С., Вайншток Х., Каплан Дж. Э., Хенеин В. 2003 г. Новый генетический путь устойчивости вируса иммунодефицита человека типа 1 к ставудину, опосредованный мутацией K65R. J Virol 77: 5685–5693 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Гарридо С., Геретти А., Захонеро Н., Бут C, Странг А., Сориано В., Де Мендоза С. и др.2010 г. Интегрируйте вариабельность и восприимчивость к ингибиторам интегразы ВИЧ: влияние подтипов, опыт антиретровирусной терапии и продолжительность ВИЧ-инфекции. J Antimicrob Chemother 65: 320–326 [PubMed] [Google Scholar] Goethals O, Clayton R, Van Ginderen M, Vereycken I., Wagemans E, Geluykens P, Dockx K, Strijbos R, Smits V, Vos A, et al. 2008 г. Мутации устойчивости в интегразе ВИЧ типа 1, выбранные с помощью элвитегравира, придают пониженную чувствительность к широкому спектру ингибиторов интегразы. J Virol 82: 10366–10374 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Grobler JA, Stillmock K, Hu B, Witmer M, Felock P, Espeseth AS, Wolfe A, Egbertson M, Bourgeois M, Melamed J, et al.2002 г. Механизм ингибитора дикетокислоты и интеграза ВИЧ-1: влияние на связывание металлов в активном центре ферментов фосфотрансферазы. Proc Natl Acad Sci 99: 6661–6666 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hamy F, Felder ER, Heizmann G, Lazdins J, Aboul-ela F, Varani G, Karn J, Klimkait T. 1997 г. Ингибитор взаимодействия Tat / TAR РНК, который эффективно подавляет репликацию ВИЧ-1. Proc Natl Acad Sci 94: 3548–3553 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hare S, Vos AM, Clayton RF, Thuring JW, Cummings MD, Cherepanov P 2010 г.Молекулярные механизмы ингибирования ретровирусной интегразы и эволюция вирусной устойчивости. Proc Natl Acad Sci 107: 20057–20062 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Harrigan PR, Kinghorn I, Bloor S, Kemp SD, Najera I., Kohli A., Larder BA 1996 г. Значение аминокислотной вариации остатка 210 обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 для чувствительности к зидовудину. J Virol 70: 5930–5934 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hart GJ, Orr DC, Penn CR, Figueiredo HT, Gray NM, Boehme RE, Cameron JM 1992 г.Влияние (-) - 2'-дезокси-3'-тиацитидина (3TC) 5'-трифосфата на обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека и альфа-, бета- и гамма-полимеразы ДНК млекопитающих. Противомикробные агенты Chemother 36: 1688–1694 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hay AJ, Wolstenholme AJ, Skehel JJ, Smith MH 1985 г. Молекулярные основы специфического противогриппозного действия амантадина. EMBO J 4: 3021–3024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hazuda DJ, Anthony NJ, Gomez RP, Jolly SM, Wai JS, Zhuang L, Fisher TE, Embrey M, Guare JP Jr, Egbertson MS и др. .2004a. Нафтиридинкарбоксамид свидетельствует о противоречивой резистентности между механически идентичными ингибиторами интегразы ВИЧ-1. Proc Natl Acad Sci 101: 11233–11238 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Hazuda DJ, Young SD, Guare JP, Anthony NJ, Gomez RP, Wai JS, Vacca JP, Handt L, Motzel SL, Klein HJ, et al. 2004b. Ингибиторы интегразы и клеточный иммунитет подавляют репликацию ретровирусов у макак-резусов. Наука 305: 528–532 [PubMed] [Google Scholar] Hendrix CW, Collier AC, Lederman MM, Schols D, Pollard RB, Brown S, Jackson JB, Coombs RW, Glesby MJ, Flexner CW, et al.2004 г. Безопасность, фармакокинетика и противовирусная активность AMD3100, селективного ингибитора рецептора CXCR4, при инфекции ВИЧ-1. Синдр иммунодефицита J Acquir 37: 1253–1262 [PubMed] [Google Scholar] Хо Д.Д., Нойман А.Ю., Перельсон А.С., Чен В., Леонард Дж. М., Марковиц М. 1995 г. Быстрый оборот вирионов плазмы и лимфоцитов CD4 при ВИЧ-1-инфекции. Природа (Лондон) 373: 123–126 [PubMed] [Google Scholar] Сиоу Й., Дин Дж., Дас К., Кларк А.Д. мл., Хьюз С.Х., Арнольд Э. 1996 г. Структура нелигандированной обратной транскриптазы ВИЧ-1 в позиции 2.7 Разрешение: Влияние конформационных изменений на механизмы полимеризации и ингибирования. Состав 4: 853–860 [PubMed] [Google Scholar] Сюй М.К., Шутт А.Д., Холли М., Слайс Л.В., Шерман М.И., Ричман Д.Д., Поташ М.Дж., Вольский Д.Д. 1991 г. Ингибирование репликации ВИЧ при острых и хронических инфекциях in vitro антагонистом Tat. Наука 254: 1799–1802 [PubMed] [Google Scholar] Хсу А., Граннеман Г.Р., Цао Дж., Карозерс Л., Эль-Шурбади Т., Барольди П., Эрдман К., Браун Ф., Сан Е., Леонард Дж. М. 1998 г. Фармакокинетические взаимодействия между двумя ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека, ритонавиром и саквинавиром.Clin Pharmacol Ther 63: 453–464 [PubMed] [Google Scholar] Хуанг Х., Чопра Р., Вердин Г.Л., Харрисон С.К. 1998 г. Структура ковалентно захваченного каталитического комплекса обратной транскриптазы ВИЧ-1: последствия для лекарственной устойчивости. Наука 282: 1669–1675 [PubMed] [Google Scholar] Hwang S, Tamilarasu N, Kibler K, Cao H, Ali A, Ping YH, Jeang KT, Rana TM 2003 г. Открытие низкомолекулярного Tat-трансактивационного антагониста РНК, который сильно ингибирует репликацию вируса иммунодефицита человека-1. J Biol Chem 278: 39092–39103 [PubMed] [Google Scholar] Имамичи Т., Мерфи М.А., Имамичи Н., Лейн Х.С. 2001 г.Аминокислотная делеция в кодоне 67 и изменение Thr-to-Gly в кодоне 69 обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 придают новые профили лекарственной устойчивости. J Virol 75: 3988–3992 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * Karn J, Stoltzfus CM 2011 г. Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция экспрессии гена ВИЧ-1. Cold Spring Harb Perspect Med 10.1101 / cshperspect. a006916 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Kellam P, Boucher CA, Larder BA 1992 г. Пятая мутация обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 способствует развитию высокой устойчивости к зидовудину.Proc Natl Acad Sci 89: 1934–1938 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Кемпф Д. Д., Марш К. К., Кумар Г., Родригес А. Д., Дениссен Дж. Ф., Макдональд Е., Кукулка М. Дж., Хсу А., Граннеман Г. Р., Барольди П. А. и др. 1997 г. Фармакокинетическое усиление ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека при совместном применении с ритонавиром. Противомикробные агенты Chemother 41: 654–660 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Килби Дж. М., Хопкинс С., Венетта TM, ДиМассимо Б., Клауд Г. А., Ли Дж. Й., Аллдредж Л., Хантер Е., Ламберт Д., Болоньези Д. и др.1998 г. Сильное подавление репликации ВИЧ-1 у людей с помощью Т-20, пептидного ингибитора gp41-опосредованного проникновения вируса. Нат Мед 4: 1302–1307 [PubMed] [Google Scholar] Клацманн Д., Шампанское Е, Шамарэ С., Груст Дж., Гетар Д., Херсенд Т., Глюкман Дж. К., Монтанье Л. 1984 г. Молекула Т-лимфоцита Т4 действует как рецептор человеческого ретровируса LAV. Природа 312: 767–768 [PubMed] [Google Scholar] Кольштадт Л.А., Ван Дж., Фридман Дж. М., Райс П. А., Стейтц Т. А. 1992 г. Кристаллическая структура при разрешении 3,5 А обратной транскриптазы ВИЧ-1 в комплексе с ингибитором.Наука 256: 1783–1790 [PubMed] [Google Scholar] Komanduri KV, Viswanathan MN, Wieder ED, Schmidt DK, Bredt BM, Jacobson MA, McCune JM 1998 г. Восстановление цитомегаловирус-специфичных ответов Т-лимфоцитов CD4 + после ганцикловира и высокоактивной антиретровирусной терапии у лиц, инфицированных ВИЧ-1. Нат Мед 4: 953–956 [PubMed] [Google Scholar] Кондру Р., Чжан Дж., Джи К., Мирзадеган Т., Ротштейн Д., Санкуратри С., Диошеги М. 2008 г. Молекулярные взаимодействия CCR5 с основными классами низкомолекулярных антагонистов CCR5 против ВИЧ.Мол Фармакол 73: 789–800 [PubMed] [Google Scholar] Козал М.Дж., Шах Н., Шен Н., Ян Р., Фучини Р., Мериган Т.С., Ричман Д.Д., Моррис Д., Хаббел Э., Чи М. и др. 1996 г. Обширный полиморфизм, наблюдаемый в гене протеазы клады B ВИЧ-1 с использованием массивов олигонуклеотидов высокой плотности. Nature Med 2: 753–759 [PubMed] [Google Scholar] Kuhmann SE, Pugach P, Kunstman KJ, Taylor J, Stanfield RL, Snyder A, Strizki JM, Riley J, Baroudy BM, Wilson IA, et al. 2004 г. Генетический и фенотипический анализ ускользания вируса иммунодефицита человека типа 1 от низкомолекулярного ингибитора CCR5.J Virol 78: 2790–2807 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Курицкес Д. Р., Якобсон Дж., Паудерли В. Г., Годофски Е., Де Джесус Е., Хаас Ф., Рейманн К. А., Ларсон Дж. Л., Ярбоу П. О., Курт В. Младший и др. . 2004 г. Антиретровирусная активность моноклонального антитела против CD4 TNX-355 у пациентов, инфицированных ВИЧ типа 1. J Infect Dis 189: 286–291 [PubMed] [Google Scholar] Лабросс Б., Лабернардьер Дж. Л., Дам Е, Троплин В., Скрабаль К., Клавель Ф., Маммано Ф. 2003 г. Исходная чувствительность первичного вируса иммунодефицита человека 1 типа к ингибиторам проникновения.J Virol 77: 1610–1613 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, Montaner JS, Piliero PJ, Trottier B, Walmsley S, Cohen C, Kuritzkes DR, Eron JJ Jr, и другие. 2003 г. Энфувиртид, ингибитор слияния ВИЧ-1, для лечения лекарственно-устойчивой ВИЧ-инфекции в Северной и Южной Америке. N Engl J Med 348: 2175–2185 [PubMed] [Google Scholar] Lalonde M, Lobritz M, Ratcliff A, Chaminian M, Athanassiou Z, Tyagi M, Karn J, Robinson JA, Varani G, Arts EJ 2011 г. Ингибирование как обратной транскрипции ВИЧ-1, так и экспрессии гена циклическим пептидом, который связывает РНК элемента реакции, трансактивирующего Tat (TAR).PLoS Pathog 7: e1002038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Лансдон Э.Б., Брендза К.М., Хунг М., Ван Р., Мукунд С., Джин Д., Биркус Г., Кутти Н., Лю X 2010 г. Кристаллические структуры обратной транскриптазы ВИЧ-1 с этравирином (TMC125) и рилпивирином (TMC278): значение для разработки лекарств. J Med Chem 53: 4295–4299 [PubMed] [Google Scholar] Лардер Б.А., Кемп С.Д. 1989 г. Множественные мутации обратной транскриптазы ВИЧ-1 придают высокий уровень устойчивости к зидовудину (AZT). Наука 246: 1155–1158 [PubMed] [Google Scholar] Лардер Б.А., Кемп С.Д., Харриган П.Р. 1995 г.Возможный механизм устойчивой антиретровирусной эффективности комбинированной терапии AZT-3TC. Наука 269: 696–699 [PubMed] [Google Scholar] Ледерман М.М., Конник Э., Ландей А., Курицкес Д.Р., Спритцлер Дж., Сент-Клер М., Котцин Б.Л., Фокс Л., Чиоцци М.Х., Леонард Дж. М. и др. 1998 г. Иммунологические ответы, связанные с 12-недельной комбинированной антиретровирусной терапией, состоящей из зидовудина, ламивудина и ритонавира: результаты протокола 315 группы клинических испытаний СПИДа. J Infect Dis 178: 70–79 [PubMed] [Google Scholar] Ли Ф, Гойла-Гаур Р., Зальцведель К., Килгор Н. Р., Реддик М., Маталлана С., Кастильо А., Зумплис Д., Мартин Д. Е., Оренштейн Дж. М. и др.2003 г. PA-457: мощный ингибитор ВИЧ, который нарушает конденсацию ядра, воздействуя на позднюю стадию процессинга Gag. Proc Natl Acad Sci 100: 13555–13560 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Лин П.Ф., Блэр В., Ван Т., Спайсер Т., Го К., Чжоу Н., Гонг Ю.Ф., Ван Х.Г., Роуз Р., Яманака Г. и др. 2003 г. Низкомолекулярный ингибитор ВИЧ-1, который нацелен на оболочку ВИЧ-1 и ингибирует связывание рецептора CD4. Proc Natl Acad Sci 100: 11013–11018 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Lobritz MA, Marozsan AJ, Troyer RM, Arts EJ 2007 г.Естественные вариации в короне V3 вируса иммунодефицита человека 1 типа влияют на репликативную приспособленность и чувствительность к ингибиторам входа. J Virol 81: 8258–8269 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Maignan S, Guilloteau JP, Zhou-Liu Q, Clement-Mella C, Mikol V 1998 г. Кристаллические структуры каталитического домена интегразы ВИЧ-1 без интегразы и в комплексе с его металлическим кофактором: высокий уровень сходства активного центра с другими вирусными интегразами. Дж Мол Биол 282: 359–68 [PubMed] [Google Scholar] Малашкевич В.Н., Чан Д.К., Чутковски К.Т., Ким П.С. 1998 г.Кристаллическая структура ядра gp41 вируса иммунодефицита обезьян (SIV): консервативные спиральные взаимодействия лежат в основе широкой ингибирующей активности пептидов gp41. Proc Natl Acad Sci 95: 9134–9139 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Mammano F, Petit C, Clavel F 1998 г. Связанная с устойчивостью потеря вирусной пригодности у вируса иммунодефицита человека типа 1: фенотипический анализ коэволюции протеазы и gag у пациентов, получавших ингибиторы протеазы. J Virol 72: 7632–7637 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Мански Л.М., Темин Х.М. 1995 г.Более низкая частота мутаций вируса иммунодефицита человека типа 1 in vivo, чем это было предсказано на основе точности очищенной обратной транскриптазы. J Virol 69: 5087–5094 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Marcelin AG, Delaugerre C, Wirden M, Viegas P, Simon A, Katlama C, Calvez V 2004 г. Профили мутаций устойчивости к ингибиторам обратной транскриптазы аналога тимидина и ассоциации с мутациями устойчивости к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, наблюдаемые в контексте вирусологической неудачи.J Med Virol 72: 162–165 [PubMed] [Google Scholar] Маринелло Дж., Маршан К., Мотт Б., Бэйн А., Томас С.Дж., Помье Й. 2008 г. Сравнение ралтегравира и элвитегравира в отношении каталитических реакций интегразы ВИЧ-1 и ряда мутантов интегразы, устойчивых к лекарственным средствам. Биохимия 47: 9345–54 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Марго Н.А., Исааксон Э., Макгоуэн И., Ченг А.К., Скули Р.Т., Миллер М.Д. 2002 г. Генотипический и фенотипический анализ ВИЧ-1 у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты и получавших тенофовир DF.СПИД 16: 1227–1235 [PubMed] [Google Scholar] Марожан А.Дж., Мур Д.М., Лобриц М.А., Фраундорф Э., Абраха А., Ривз Д.Д., Arts EJ. 2005 г. Различия в пригодности двух разных изолятов вируса иммунодефицита человека дикого типа типа 1 связаны с эффективностью связывания и проникновения клеток. J Virol 79: 7121–7134 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] McColl DJ, Chen X 2010 г. Ингибиторы переноса цепи интегразы ВИЧ-1: открывая новую эру антиретровирусной терапии. Антивирусный Res 85: 101–118 [PubMed] [Google Scholar] Meyer PR, Matsuura SE, Mian AM, So AG, Scott WA 1999 г.Механизм устойчивости к AZT: увеличение количества нуклеотид-зависимых праймеров, разблокирующих мутантную обратную транскриптазу ВИЧ-1. Mol Cell Biol 4: 35–43 [PubMed] [Google Scholar] Meyer PR, Matsuura SE, Tolun AA, Pfeifer I, So AG, Mellors JW, Scott WA 2002 г. Влияние специфических мутаций устойчивости к зидовудину и структуры субстрата на разблокирование нуклеотид-зависимых праймеров обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека 1 типа. Противомикробные агенты Chemother 46: 1540–1545 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Миллер В. 2001 г.Международные взгляды на устойчивость к антиретровирусным препаратам. Устойчивость к ингибиторам протеаз. Синдр иммунодефицита J Acquir 26 год Приложение 1: S34 – S50 [PubMed] [Google Scholar] Мицуя Х., Бродер С. 1986 г. Ингибирование in vitro инфекционности и цитопатического эффекта человеческого Т-лимфотрофного вируса типа III / вируса, связанного с лимфаденопатией (HTLV-III / LAV), с помощью 2 ', 3'-дидезоксинуклеозидов. Proc Natl Acad Sci 83: 1911–1915 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Мицуя Х., Вайнхольд К.Дж., Фурман П.А., Сент-Клер М.Х., Лерман С.Н., Галло Р.С., Болоньези Д., Барри Д.У., Бродер С. 1985 г.3'-Азидо-3'-дезокситимидин (BW A509U): противовирусное средство, которое ингибирует инфекционность и цитопатический эффект человеческого Т-лимфотропного вируса типа III / вируса, ассоциированного с лимфаденопатией, in vitro. Proc Natl Acad Sci 82: 7096–7100 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Молла А., Корнеева М., Гао К., Васаванонда С., Шиппер П. Дж., Мо Х. М., Марковиц М., Чернявский Т., Ниу П., Лион Н. и др. 1996a. Упорядоченное накопление мутаций в протеазе ВИЧ придает устойчивость к ритонавиру. Нат Мед 2: 760–766 [PubMed] [Google Scholar] Молла А., Корнеева М., Гао К., Васаванонда С., Шиппер П.Дж., Мо Х.М., Марковиц М., Чернявский Т., Ниу П., Лион Н. и др.1996b. Упорядоченное накопление мутаций в протеазе ВИЧ придает устойчивость к ритонавиру. Нат Мед 2: 760–766 [PubMed] [Google Scholar] Нэгер Л.К., Марго Н.А., Миллер М.Д. 2002 г. АТФ-зависимое удаление нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека 1 типа. Противомикробные агенты Chemother 46: 2179–2184 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Нагашима К.А., Томпсон Д.А., Розенфилд С.И., Мэддон П.Дж., Драгик Т., Олсон В.К. 2001 г. Ингибиторы проникновения вируса иммунодефицита человека типа 1 PRO 542 и Т-20 обладают сильным синергическим действием в блокировании слияния вирус-клетка и клетка-клетка.J заразить Дис 183: 1121–1125 [PubMed] [Google Scholar] Nijhuis M, Deeks S, Boucher C. 2001 г. Влияние устойчивости к антиретровирусным препаратам на вирусную пригодность. Curr Opin Infect Dis 14: 23–28 [PubMed] [Google Scholar] Новак М.А., Бонхёффер С., Шоу Г.М., Мэй Р.М. 1997 г. Лечение противовирусными препаратами: динамика устойчивости в популяциях свободных вирусов и инфицированных клеток. J Теор Биол 184: 203–217 [PubMed] [Google Scholar] О’Нил П.К., Сан Джи, Ю Х, Рон Й., Догерти Дж. П., Престон Б.Д. 2002 г. Мутационный анализ длинных концевых повторов ВИЧ-1 для изучения относительного вклада обратной транскриптазы и РНК-полимеразы II в вирусный мутагенез.J Biol Chem 277: 38053–38061 [PubMed] [Google Scholar] Парих У. М., Бачелер Л., Кунц Д., Меллорс Дж. У. 2006 г. Мутация K65R в обратной транскриптазе вируса иммунодефицита человека типа 1 проявляет двунаправленный фенотипический антагонизм с мутациями аналога тимидина. J Virol 80: 4971–4977 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Park J, Morrow CD 1993 г. Мутации в гене протеазы вируса иммунодефицита человека 1 типа влияют на высвобождение и стабильность вирусных частиц. Вирусология 194: 843–850 [PubMed] [Google Scholar] Перельсон А.С., Нойман А.Ю., Марковиц М., Леонард Дж. М., Хо Д. Д. 1996 г.Динамика ВИЧ-1 in vivo: скорость клиренса вириона, продолжительность жизни инфицированных клеток и время генерации вируса. 1582–1586 [PubMed] [Google Scholar] Quan Y, Gu Z, Li X, Li Z, Morrow CD, Wainberg MA 1996 г. Эндогенные анализы обратной транскрипции выявляют высокий уровень устойчивости к трифосфату (-) 2'-дидезокси-3'-тиацитидина мутированным вирусом иммунодефицита человека M184V типа 1. J Virol 70: 5642–5645 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Quercia R, Dam E, Perez-Bercoff D, Clavel F 2009 г. Профиль селективного преимущества мутантов интегразы вируса иммунодефицита человека типа 1 объясняет in vivo эволюцию генотипов устойчивости к ралтегравиру.Вирол Дж 83: 10245–10249 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Quinones-Mateu ME, Arts EJ 2002 г. Пригодность лекарственно-устойчивого ВИЧ-1: методология и клиническое значение. Обновление лекарственного средства 5: 224–233 [PubMed] [Google Scholar] Quinones-Mateu ME, Arts EJ 2006 г. Вирусная пригодность: концепция, количественная оценка и применение к динамике популяций ВИЧ. Курр Топ Микробиол Иммунол 299: 83–140 [PubMed] [Google Scholar] Quinones-Mateu ME, Moore-Dudley DM, Jegede O, Weber J, Arts J 2008 г. Устойчивость к вирусным препаратам и фитнес.Adv Pharmacol 56: 257–296 [PubMed] [Google Scholar] Ray PE, Soler-Garcia AA, Xu L, Soderland C, Blumenthal R, Puri A 2005 г. Слияние клеток, экспрессирующих оболочку ВИЧ-1, с эндотелиальными клетками клубочков человека посредством механизма, опосредованного CXCR4. Педиатр Нефрол 20: 1401–1409 [PubMed] [Google Scholar] Ривз Дж. Д., Галло С. А., Ахмад Н., Майамидиан Дж. Л., Харви П. Е., Шаррон М., Полманн С., Сфакианос Дж. Н., Дердейн К. А., Блюменталь Р. и др. 2002 г. Чувствительность ВИЧ-1 к ингибиторам проникновения коррелирует со сродством оболочки / корецептора, плотностью рецептора и кинетикой слияния.Proc Natl Acad Sci 99: 16249–16254 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ривз Дж. Д., Майамидиан Дж. Л., Бискон М. Дж., Ли Ф. Х., Ахмад Н., Пирсон Т. К., Домс Р. В. 2004 г. Влияние мутаций в сайте связывания корецепторов на слияние вируса иммунодефицита человека 1 типа, инфекцию и чувствительность к ингибиторам проникновения. J Virol 78: 5476–5485 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ривз Дж. Д., Ли Ф. Х., Майамидиан Дж. Л., Джабара С. Б., Джунтилла М. М., Домс Р. В. 2005 г. Мутации устойчивости к энфувиртидам: влияние на функцию оболочки вируса иммунодефицита человека, чувствительность к ингибиторам проникновения и нейтрализацию вируса.J Virol 79: 4991–4999 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Рейманн К.А., Лин В., Бикслер С., Браунинг Б., Эренфельс Б.Н., Луччи Дж., Миатковски К., Олсон Д., Пэриш Т.Х., Роза М.Д. и др. 1997 г. Гуманизированная форма CD4-специфического моноклонального антитела проявляет пониженную антигенность и увеличенный период полувыведения из плазмы у макак-резусов, сохраняя при этом свои уникальные биологические и противовирусные свойства. Ретровирусы AIDS Res Hum 13: 933–943 [PubMed] [Google Scholar] Римский Л.Т., Шугарс, округ Колумбия, Мэтьюз Т.Дж. 1998 г. Детерминанты устойчивости вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибиторным пептидам, производным от gp41.J Virol 72: 986–993 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Rodgers DW, Gamblin SJ, Harris BA, Ray S, Culp JS, Hellmig B, Woolf DJ, Debouck C, Harrison SC 1995 г. Структура нелигандированной обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1. Proc Natl Acad Sci 92: 1222–1226 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Сато М., Мотомура Т., Арамаки Х., Мацуда Т., Ямасита М., Ито И., Каваками Х., Мацудзаки И., Ватанабе В., Яматака К. и др. 2006 г. Новые ингибиторы интегразы ВИЧ-1, полученные из хинолоновых антибиотиков.J Med Chem 49: 1506–1508 [PubMed] [Google Scholar] Schinazi RF, Lloyd RM Jr, Nguyen MH, Cannon DL, McMillan A, Ilksoy N, Chu CK, Liotta DC, Bazmi HZ, Mellors JW 1993 г. Характеристика вирусов иммунодефицита человека, устойчивых к оксатиолан-цитозиновым нуклеозидам. Противомикробные агенты Chemother 37: 875–881 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Shafer RW, Dupnik K, Winters MA, Eshleman SH 2000 г. Руководство по секвенированию обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ-1 для исследований лекарственной устойчивости. В сборнике последовательностей ВИЧ 2000 (изд.Kuiken CL и др.). Лос-Аламосская национальная лаборатория, Лос-Аламос, Нью-Мексико [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Шеху-Ксилага М., Тачеджян Г., Кроу С.М., Кедзерска К. 2005 г. Антиретровирусные соединения: механизмы, лежащие в основе неспособности ВААРТ искоренить ВИЧ-1. Curr Med Chem 12: 1705–1719 [PubMed] [Google Scholar] Шимура К., Кодама Е., Сакагами И., Мацузаки Ю., Ватанабе В., Яматака К., Ватанабе И., Охата И., Дои С., Сато М. и др. 2008 г. Широкая антиретровирусная активность и профиль устойчивости нового ингибитора интегразы вируса иммунодефицита человека элвитегравира (JTK-303 / GS-9137).J Virol 82: 764–774 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Сингх И., Горзински Дж., Дробышева Д., Бассит Л., Шинази Р. 2010 г. Ралтегравир является мощным ингибитором XMRV, вируса, вызывающего рак простаты и синдром хронической усталости. PLoS One 5: e9948 10.1371 / journal.pone.0009948 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Sluis-Cremer N, Temiz NA, Bahar I. 2004 г. Конформационные изменения обратной транскриптазы ВИЧ-1, вызванные связыванием ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы.Curr HIV Res 2: 323–332 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Smith PF, Ogundele A, Forrest A, Wilton J, Salzwedel K, Doto J, Allaway GP, Martin DE 2007 г. Фаза I и II исследование безопасности, вирусологического эффекта и фармакокинетики / фармакодинамики однократной дозы 3-o- (3 ', 3'-диметилсукцинил) бетулиновой кислоты (бевиримат) против инфекции вируса иммунодефицита человека. Противомикробные агенты Chemother 51: 3574–3581 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Спенс Р.А., Кати В.М., Андерсон К.С., Джонсон К.А. 1995 г.Механизм ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1 ненуклеозидными ингибиторами. Наука 267: 988–993 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Spira S, Wainberg MA, Loemba H, Turner D, Brenner BG 2003 г. Влияние разнообразия клад на вирулентность ВИЧ-1, чувствительность к антиретровирусным препаратам и лекарственную устойчивость. J Antimicrob Chemother 51: 229–240 [PubMed] [Google Scholar] Сташевски С., Миллер В., Рехмет С., Старк Т., Де К.Дж., Де Б.М., Петерс М., Андриес К., Моереманс М., Де Р.М. и др. 1996 г. Вирусологический и иммунологический анализ пилотного исследования тройной комбинации ловирида, ламивудина и зидовудина у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.СПИД 10: F1 – F7 [PubMed] [Google Scholar] St Clair MH, Richards CA, Spector T, Weinhold KJ, Miller WH, Langlois AJ, Furman PA 1987 г. 3'-Азидо-3'-дезокситимидинтрифосфат как ингибитор и субстрат очищенной обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Противомикробные агенты Chemother 31: 1972–1977 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Стенгель Р.Ф. 2008 г. Мутация и борьба с вирусом иммунодефицита человека. Math Biosci 213: 93–102 [PubMed] [Google Scholar] Тантилло К., Динг Дж., Якобо-Молина А., Нанни Р.Г., Бойер П.Л., Хьюз С.Х., Пауэлс Р., Андриес К., Янссен П.А., Арнольд Э.А. и другие.1994 г. Расположение сайтов связывания лекарств против СПИДа и мутации устойчивости в трехмерной структуре обратной транскриптазы ВИЧ-1. Влияние на механизмы ингибирования и устойчивости к лекарственным средствам. Дж Мол Биол 243: 369–387 [PubMed] [Google Scholar] Тебит Д.М., Лобриц М., Лалонд М., Иммонен Т., Сингх К., Сарафианос С., Херченродер О., Краусслих Х.Г., Arts EJ. 2010 г. Дивергентная эволюция обратной транскриптазы (ОТ) клонов ВИЧ-1 группы О и М: влияние на структуру, приспособленность и чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам ОТ.J Virol 84: 9817–9830 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Торре В.С., Марожан А.Дж., Олбрайт Д.Л., Коллинз К.Р., Хартли О., Оффорд Р.Э., Хинонес-Матеу М.Э., Arts EJ. 2000 г. Переменная чувствительность изолятов CCR5-тропного вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибированию аналогами RANTES. J Virol 74: 4868–4876 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Tremblay CL, Kollmann C, Giguel F, Chou TC, Hirsch MS 2000 г. Сильный синергизм in vitro между ингибитором слияния Т-20 и блокатором CXCR4 AMD-3100.Синдр иммунодефицита J Acquir 25: 99–102 [PubMed] [Google Scholar] Тркола А., Кухманн С.Е., Стризки Дж. М., Максвелл Э., Кетас Т., Морган Т., Пугач П., Сюй С., Войчик Л., Тагат Дж. И др. 2002 г. Ускользание ВИЧ-1 из небольшой молекулы CCR5-специфического ингибитора входа не требует использования CXCR4. Proc Natl Acad Sci 99: 395–400 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Цамис Ф., Гаврилов С., Каджумо Ф., Зайберт С., Кухманн С., Кетас Т., Тркола А., Палани А., Кладер Дж. У., Тагат Дж. Р. и др. 2003 г. Анализ механизма, с помощью которого низкомолекулярные антагонисты CCR5 SCH-351125 и SCH-350581 ингибируют проникновение вируса иммунодефицита человека 1 типа.J Virol 77: 5201–5208 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Цибрис А.М., Сагар М., Гулик Р.М., Су З., Хьюз М., Гривз В., Субраманиан М., Флекснер С., Гигель Ф., Леопольд К.Э. и др. 2008 г. Появление in vivo устойчивости к викривироку у субъекта, инфицированного вирусом иммунодефицита человека типа 1 подтипа C. J Virol 82: 8210–8214 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ван Бэлен К., Ван Эйген В., Ронделес Э., Стейвер Л. Дж. 2008 г. Специфический для клады полиморфизм интегразы ВИЧ-1 не снижает фенотипическую восприимчивость к ралтегравиру и элвитегравиру.СПИД 22: 1877–80 [PubMed] [Google Scholar] Визи Р.С., Класс П.Дж., Кетас Т.Дж., Ривз Дж. Д., Пиатак М. мл., Кунстман К., Кухманн С. Е., Маркс П. А., Лифсон Дж. Д., Дюфур Дж. И др. 2003 г. Использование низкомолекулярного ингибитора CCR5 у макак для лечения инфекции вируса иммунодефицита обезьян или предотвращения инфекции вируса иммунодефицита обезьян и человека. J Exp Med 198: 1551–1562 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Визи Р.С., Класс П.Дж., Шадер С.М., Ху Кью, Кетас Т.Дж., Лу М., Маркс П.А., Дюфур Дж., Колонно Р.Дж., Шатток Р.Дж. и др.2005 г. Защита макак от вагинального заражения SHIV с помощью вагинальных ингибиторов слияния вируса и клетки. Природа (Лондон) 438: 99–102 [PubMed] [Google Scholar] Wainberg MA, Miller MD, Quan Y, Salomon H, Mulato AS, Lamy PD, Margot NA, Anton KE, Cherrington JM 1999 г. Отбор in vitro и характеристика ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к PMPA. Противовирусная терапия 4: 87–94 [PubMed] [Google Scholar] Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, Johnson VA, Emini EA, Deutsch P, Lifson JD, Bonhoeffer S, Nowak MA, Hahn BH 1995 г.Вирусная динамика при инфекции вирусом иммунодефицита человека 1 типа. Природа (Лондон) 373: 117–122 [PubMed] [Google Scholar] Вэй Х, Декер Дж. М., Лю Х., Чжан З., Арани Р. Б., Килби Дж. М., Сааг М. С., Ву Х, Шоу Г. М., Каппес Дж. К. 2002 г. Появление резистентного вируса иммунодефицита человека 1 типа у пациентов, получающих монотерапию ингибитором слияния (Т-20). Противомикробные агенты Chemother 46: 1896–1905 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Вестби М., Льюис М., Уиткомб Дж., Юл М., Позняк А.Л., Джеймс И.Т., Дженкинс Т.М., Перрос М., ван дер Рист Э. 2006 г.Появление вариантов вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), использующих CXCR4, у меньшинства ВИЧ-1-инфицированных пациентов после лечения маравироком, антагонистом CCR5, происходит из резервуара вируса, использованного перед лечением. J Virol 80: 4909–4920 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Вестби М., Смит-Берчнелл С., Мори Дж., Льюис М., Мосли М., Стокдейл М., Дорр П., Чьярамелла Дж., Перрос М. 2007 г. Снижение максимального ингибирования в анализах фенотипической восприимчивости указывает на то, что вирусные штаммы, устойчивые к антагонисту CCR5 маравироку, используют рецептор, связанный с ингибитором, для проникновения.J Virol 81: 2359–2371 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] White KL, Chen JM, Feng JY, Margot NA, Ly JK, Ray AS, Macarthur HL, McDermott MJ, Swaminathan S, Miller MD 2006 г. Мутация обратной транскриптазы K65R в ВИЧ-1 меняет эксцизионный фенотип мутаций устойчивости к зидовудину. Противовирусная терапия 11: 155–163 [PubMed] [Google Scholar] Уайлд К., Гринвелл Т., Мэтьюз Т. 1993 г. Синтетический пептид gp41 ВИЧ-1 является мощным ингибитором опосредованного вирусом слияния клетки с клеткой. Ретровирусы AIDS Res Hum 9: 1051–1053 [PubMed] [Google Scholar] Wild CT, Shugars DC, Greenwell TK, McDanal CB, Matthews TJ 1994 г.Пептиды, соответствующие предсказуемому альфа-спиральному домену gp41 вируса иммунодефицита человека типа 1, являются мощными ингибиторами вирусной инфекции. Proc Natl Acad Sci 91: 9770–9774 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Wingfield WL, Pollack D, Grunert RR 1969 г. Терапевтическая эффективность амантадина HCl и римантадина HCl при естественном респираторном заболевании гриппа A2 у человека. N Engl J Med 281: 579–584 [PubMed] [Google Scholar] Witvrouw M, Pannecouque C, Van Laethem K, Desmyter J, De Clercq E, Vandamme AM 1999 г.Активность ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы против ВИЧ-2 и SIV. СПИД 13: 1477–1483 [PubMed] [Google Scholar] Ву Б., Чиен Е.Ю., Мол С.Д., Феналти Г., Лю В., Катрич В., Абагян Р., Броун А., Уэллс П., Би Ф.К. и др. 2010 г. Структуры хемокина CXCR4 GPCR с низкомолекулярными и циклическими пептидными антагонистами. Наука 330: 1066–1071 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Яхи Н., Фантини Дж., Генри М., Туррес К., Тамалет С. 2005 г. Структурный анализ мутаций обратной транскриптазы в кодоне 215 объясняет преобладание T215Y над T215F в вариантах ВИЧ-1, выбранных при антиретровирусной терапии.J Biomed Sci 12: 701–710 [PubMed] [Google Scholar] Зенноу В., Маммано Ф., Паулоус С., Матез Д., Клавель Ф. 1998 г. Потеря вирусной пригодности, связанная с множественными дефектами процессинга Gag и Gag-Pol в вариантах вируса иммунодефицита человека типа 1, отобранных по устойчивости к ингибиторам протеазы in vivo. J Virol 72: 3300–3306 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Zhang YM, Imamichi H, Imamichi T., Lane HC, Falloon J, Vasudevachari MB, Salzman NP 1997 г. Устойчивость к лекарствам во время терапии индинавиром вызывается мутациями в гене протеазы и в сайтах его расщепления субстратом Gag.J Virol 71: 6662–6670 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Чжоу Т., Сюй Л., Дей Б., Хесселл А.Дж., Ван Р.Д., Сян С.Х., Ян X, Чжан М.Ю., Цвик М.Б., Артос Дж. И др. 2007 г. Структурное определение консервативного нейтрализующего эпитопа на gp120 ВИЧ-1. Природа 445: 732–737 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Подготовка спермы для ВРТ | Репродуктивная биология и эндокринология

  • 1.

    Эдвардс Р.Г., Бавистер Б.Д., Степто П.С.: Ранние стадии оплодотворения in vitro человеческих ооцитов, созревших in vitro.Природа. 1969, 221: 632-635.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 2.

    Эдвардс Р.Г., Степто П.К., Парди Дж.М.: Установление доношенной беременности человека с использованием расщепляющихся эмбрионов, выращенных in vitro. Br J Obstet Gynaecol. 1980, 87: 737-756.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 3.

    Лопата А., Браун Дж. Б., Литон Дж. Ф., Талбот Дж. М., Вуд С. Оплодотворение in vitro преовуляторных ооцитов и перенос эмбрионов у бесплодных пациентов, получавших кломифен и хорионический гонадотропин человека.Fertil Steril. 1978, 30: 27-35.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 4.

    Махадеван М., Бейкер Г.: Оценка и подготовка спермы для экстракорпорального оплодотворения. В: Клиническое экстракорпоральное оплодотворение. Отредактировано: Wood C, Trounson A. 1984, Springer-Verlag, Berlin, 83-97.

    Глава Google Scholar

  • 5.

    Мортимер D: Транспорт спермы в женском репродуктивном тракте человека.В: Оксфордские обзоры репродуктивной биологии. Отредактировал: Finn CA. 1989, Oxford University Press, Oxford, 5: 30-

    Google Scholar

  • 6.

    Бедфорд Дж. М.: Значение необходимости емкости сперматозоидов перед оплодотворением у человеческих млекопитающих. Биол Репрод. 1983, 28: 108-120.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 7.

    Янагимачи Р.: Оплодотворение млекопитающих.В кн .: Физиология репродукции. Под редакцией: Knobil E, Neill JD, Ewing LL, Markert CL, Greenwald GS, Pfaff DW. 1988, Raven Press, Нью-Йорк, 1: 135-185.

    Google Scholar

  • 8.

    Tea NT, Jondet M, Scholler R: Метод осаждения под действием силы тяжести с миграцией для сбора подвижных сперматозоидов из спермы человека. В: Экстракорпоральное оплодотворение, перенос эмбрионов и ранняя беременность. Под редакцией: Харрисон Р.Ф., Боннар Дж., Томпсон В. 1984, MTP Press ltd., Ланкастер, 117–120.

    Глава Google Scholar

  • 9.

    Zavos PM, Abou-Abdallah M, Aslanis P, Correa JR, Zarmakoupis-Zavos PN: Использование многоэтапного стандартизированного метода плавания с несколькими ZSC: получение высококачественных сперматозоидов для внутриматочной инсеминации или другие формы вспомогательных репродуктивных технологий. Fertil Steril. 2000, 74: 834-835. 10.1016 / S0015-0282 (00) 01488-6.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 10.

    Bongso A, Ng SC, Mok H, Lim MN, Teo HL, Wong PC, Ratnam S: улучшение концентрации, подвижности и оплодотворения сперматозоидов после обработки спермы фиколлом в программе искусственного оплодотворения человека. Fertil Steril. 1989, 51: 850-854.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 11.

    Геллерт-Мортимер С.Т., Кларк Г.Н., Бейкер HWG, Хайн Р.В., Джонстон В.И.Х .: Оценка градиентов плотности Никоденца и Перколла для отбора подвижных сперматозоидов человека.Fertil Steril. 1988, 49: 335-341.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12.

    Хайн Р.В., Стоянов А., Кларк Г.Н., Лопата А., Джонстон В.И.Х .: Беременность в результате экстракорпорального оплодотворения человеческих яйцеклеток после отделения подвижных сперматозоидов центрифугированием в градиенте плотности. Fertil Steril. 1986, 45: 93-96.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 13.

    Ord T, Patrizio P, Marello E, Balmaceda JP, Asch RH: Mini-Percoll: новый метод подготовки спермы для ЭКО при тяжелом мужском бесплодии.Hum Reprod. 1990, 5: 987-989.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14.

    Makkar G, Ng HY, Yeung SB, Ho PC: Сравнение двух сред для разделения сперматозоидов на основе коллоидного диоксида кремния и среды без диоксида кремния. Fertil Steril. 1999, 72: 796-802. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00375-1.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 15.

    Силлс Е.С., Виттковски К.М., Такер М.Дж., Перло М., Каплан К.Р., Палермо Г.Д.: Сравнение методов центрифугирования и нецентрифугирования для восстановления подвижных человеческих сперматозоидов при вспомогательной репродукции.Арка Андрол. 2002, 48: 141-145. 10.1080 / 014850102317267454.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 16.

    Paulson JD, Polakoski KL: Процедура с использованием колонки из стекловаты для удаления посторонних материалов из эякулята человека. Fertil Steril. 1977, 28: 178-181.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17.

    Van der Ven HH, Jeyendran RS, Al-Hasani S, Tunnerhoff A, Hoebbel K, Diedrich K, Krebs D, Perez-Pelaez M: Фильтрация человеческой спермы на колонке из стекловаты: связь с процедурой всплытия и исход ЭКО.Hum Reprod. 1988, 3: 85-88.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 18.

    Drobnis EZ, Zhong CQ, Overstreet JW: Разделение криоконсервированной человеческой спермы с использованием колонок Sephadex, промывки или градиентов Percoll. Дж. Андрол. 1991, 12: 201-208.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19.

    Агарвал А., Манглона А., Лафлин К.Р.: Фильтрация сперматозоидов через мембрану L4: новый метод.Fertil Steril. 1991, 56: 1162-1165.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20.

    Aitken RJ, Clarkson JS: Значение активных форм кислорода и антиоксидантов в определении эффективности методов подготовки спермы. Дж. Андрол. 1988, 9: 367-376.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 21.

    Baccetti B, Benedetto A, Burrini AG, Collodel G, Ceccarini EC, Crisa N, Di Caro A, Estenoz M, Garbuglia AR, Massacesi A, Piomboni P, Renieri T, Solazzo D: ВИЧ-частицы в сперматозоиды больных СПИДом и их перенос в ооцит.J Cell Biol. 1994, 127: 903-914.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 22.

    Baccetti B, Collodel G, Piomboni P: Дебаты о присутствии вируса ВИЧ-1 в сперматозоидах человека. J Reprod Immunol. 1998, 41: 41-67. 10.1016 / S0165-0378 (98) 00048-5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 23.

    Pasquier C, Daudin M, Righi L, Berges L, Thauvin L, Berrebi A, Massip P, Puel J, Bujan L, Izopet J: Промывание спермы и обнаружение нуклеиновых кислот вируса для уменьшения распространения вируса ВИЧ и гепатита C передача в серодискордантных парах, желающих иметь детей.СПИД. 2000, 14: 2093-2099. 10.1097 / 00002030-200009290-00004.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 24.

    Марина С., Марина Ф., Алколея Р., Надаль Дж., Экспосито Р., Хуге Дж .: Беременность после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов от ВИЧ-1-серопозитивного мужчины. Hum Reprod. 1998, 13: 3247-3239. 10.1093 / humrep / 13.11.3247.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 25.

    Зауэр М.В., Чанг П.Л .: Создание клинической программы для серопозитивных мужчин по вирусу иммунодефицита человека 1 с отцовскими серонегативными детьми посредством экстракорпорального оплодотворения с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов. Am J Obstet Gynecol. 2002, 186: 627-633. 10.1067 / моб.2002.122125.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 26.

    Пенья Дж. Э., Кляйн Дж., Торнтон М., Чанг П. Л., Зауэр М. В.: Последовательные беременности с рождением двух здоровых младенцев в паре, которая не соответствовала инфекции вируса иммунодефицита человека.Fertil Steril. 2002, 78: 421-423. 10.1016 / S0015-0282 (02) 03213-2.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 27.

    Leruez-Ville M, de Almeida M, Tachet A, Dulioust E, Guibert J, Mandelbrot L, Salmon D, Jouannet P, Rouzioux C: Вспомогательная репродукция в серодифферентных парах ВИЧ-1: необходимость вирусной проверки обработанной спермы. СПИД. 2002, 16: 2267-2273. 10.1097 / 00002030-200211220-00006.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 28.

    Trounson AO, Leeton JF, Wood C, Webb J, Kovacs G: Исследование идиопатического бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения. Fertil Steril. 1980, 34: 431-438.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29.

    Махадеван М.М., Траунсон А.О., Литон Дж.Ф .: Связь закупорки маточных труб, бесплодия неизвестной причины, подозрения на мужское бесплодие и эндометриоза с успехом экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона. Fertil Steril.1983, 40: 755-762.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    Yates CA, De-Kretser DM: Мужское бесплодие и экстракорпоральное оплодотворение. J In vitro Fert Embryo Transf. 1987, 4: 141-147.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 31.

    Хенкель Р., Франкен Д.Р., Ломбард С.Дж., Шилл В.Б .: Избирательная способность фильтрации через стекловолокно для нормальных конденсированных хроматином человеческих сперматозоидов: Возможный терапевтический метод для случаев мужского фактора ?.J Assist Reprod Genet. 1994, 11: 395-400.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 32.

    Ford WCL: роль свободных радикалов кислорода в патологии сперматозоидов человека: последствия ЭКО. В: Форум Клинического ЭКО; Современные взгляды на вспомогательную репродукцию. Под редакцией: Матсон П.Л., Либерман Б.А. 1990, Издательство Манчестерского университета, Великобритания, 123–139.

    Google Scholar

  • 33.

    Aitken RJ, Clarkson JS: Клеточная основа дефектной функции сперматозоидов и ее связь с генезисом активных форм кислорода сперматозоидами человека. J Reprod Fertil. 1987, 81: 459-469.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 34.

    Мортимер Д: Методы подготовки спермы и ятрогенные неудачи экстракорпорального оплодотворения. Hum Reprod. 1991, 6: 173-176.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 35.

    Мортимер Д: Анализ спермы и методы промывания спермы. В: Контроль подвижности сперматозоидов: биологические клинические аспекты. Отредактировано: Gagnon C. 1990, CRC Press, Boca Raton, F1, 263-284.

    Google Scholar

  • 36.

    Аль-Хасани С., Кюпкер В., Башат А.А., Штурм Р., Бауэр О., Дидрих С., Дидрих К.: Мини-плавание: новый метод подготовки спермы для интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов. J Assist Reprod Genet. 1995, 12: 428-433.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 37.

    Huszar G, Willetts M, Corrales M: Гиалуроновая кислота (Sperm Select) улучшает сохранение подвижности и скорости сперматозоидов в образцах с нормозооспермией и олигозооспермией. Fertil Steril. 1990, 54: 1127-1134.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 38.

    Wikland M, Wik O, Steen Y, Qvist K, Söderlund B, Janson PO: Метод самомиграции для подготовки спермы для экстракорпорального оплодотворения. Hum Reprod. 1987, 2: 191-195.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Slotte H, Akerlof E, Pousette A: Разделение сперматозоидов человека гиалуроновой кислотой индуцирует, а перколл ингибирует акросомную реакцию. Инт Дж. Андрол. 1993, 16: 349-354.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 40.

    Meizel S: Молекулы, которые инициируют или помогают стимулировать акросомную реакцию, взаимодействуя с поверхностью сперматозоидов млекопитающих. Am J Anat. 1985, 174: 285-302.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 41.

    Мортимер Д., Мортимер С.Т., Шу М.А., Сварт Р.: Упрощенный подход к тестированию взаимодействия сперматозоидов и цервикальной слизи с использованием теста миграции гиалуроната. Hum Reprod. 1990, 5: 835-841.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42.

    Neuwinger J, Cooper TG, Knuth UA, Nieschlag E: Гиалуроновая кислота как среда для тестов миграции спермы человека. Hum Reprod. 1991, 6: 396-400.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43.

    Aitken RJ, Bowie H, Buckingham D, Harkiss D, Richardson DW, West KM: проникновение сперматозоидов в полимер гиалуроновой кислоты как средство контроля функциональной компетентности. Дж. Андрол. 1992, 13: 44-54.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 44.

    Санчес Р., Стальф Т., Ханага О., Терли Х., Гипс Х., Шилл В.Б .: Методы отбора сперматозоидов для интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) у пациентов-андрологов. J Assist Reprod Genet. 1996, 13: 110-115.

    Google Scholar

  • 45.

    Hinting A, Lunardhi H: Улучшенный отбор сперматозоидов для внутрицитоплазматической инъекции сперматозоидов с помощью техники боковой миграции. Андрология. 2001, 33: 343-346. 10.1046 / j.1439-0272.2001.00451.x.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 46.

    Болтон В.Н., Брауде П.Р .: Подготовка сперматозоидов человека к экстракорпоральному оплодотворению путем изопикнического центрифугирования на самогенерируемых градиентах плотности.Арка Андрол. 1984, 13: 167-176.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 47.

    Pousette A, Akerlöf E, Rosenborg L, Fredricsson B: Увеличение прогрессивной подвижности и улучшение морфологии сперматозоидов человека после их миграции через градиенты Перколла. Инт Дж. Андрол. 1986, 9: 1-13.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 48.

    Harrison RAP: высокоэффективный метод промывки сперматозоидов млекопитающих.J Reprod Fertil. 1976, 48: 347-353.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 49.

    Мортимер Д., Кертис Э. Ф., Дравланд Дж. Э.: Использование стронцийзамещенной среды для повышения способности сперматозоидов человека: усовершенствованный метод подготовки спермы для теста проникновения хомяка без зоны. Fertil Steril. 1986, 46: 97-103.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50.

    Egbase PE, аль-Шархан М., Инг Р., Грудзинскас Дж. Г.: Частота наступления беременности после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов в зависимости от методов получения спермы. J Assist Reprod Genet. 1997, 14: 317-320.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 51.

    Pharmacia Biotech: Важное примечание: Percoll ® НЕ должен использоваться в технологиях вспомогательной репродукции у людей. Pharmacia Biotech Inc, 12 декабря 1996 г.

  • 52.

    Андерсен К.Ю., Гринстед Дж.: Новый метод очистки подвижных сперматозоидов человека с применением центрифугирования в градиенте плотности: среда на основе полисахарозы по сравнению со средой Перколла. J Assist Reprod Genet. 1997, 14: 624-628. 10.1023 / А: 1022545121367.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 53.

    De Vos A, Nagy ZP, Van de Velde H, Joris H, Bocken G, Van Steirteghem A: Центрифугирование в градиенте Перколла можно не проводить при подготовке спермы для интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов.Hum Reprod. 1997, 12: 1980-1984. 10.1093 / humrep / 12.9.1980.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 54.

    Скотт Л., Смит С.: экстракорпоральное оплодотворение мышей, развитие и жизнеспособность эмбрионов, а также подвижность сперматозоидов человека в веществах, используемых для подготовки спермы человека для вспомогательной репродукции. Fertil Steril. 1997, 67: 372-381. 10.1016 / S0015-0282 (97) 81925-5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 55.

    Arcidiacono A, Walt H, Campana A, Balerna M: Использование градиентов Перколла для подготовки субпопуляций сперматозоидов человека. Инт Дж. Андрол. 1983, 6: 433-445.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 56.

    Strehler E, Baccetti B, Sterzik K, Capitani S, Collodel G, De Santo M, Gambera L, Piomboni P: Вредные эффекты поливинилпирролидона на ультраструктуру сперматозоидов (Notulae semologicae 13).Hum Reprod. 1998, 13: 120-123. 10.1093 / humrep / 13.1.120.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 57.

    Пикеринг С.Дж., Флеминг Т.П., Брауде П.Р., Болтон В.Н., Грешэм ГАГ: Безопасны ли человеческие сперматозоиды, разделяемые градиентом плотности Перколла, для терапевтического использования ?. Fertil Steril. 1989, 51: 1024-1029.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 58.

    Tanphaichitr N, Millette CF, Agulnick A, Fitzgerald LM: Способность проникновения в яйцо и структурные свойства человеческой спермы, полученной центрифугированием в градиенте Перколла.Gamete Res. 1988, 20: 67-81.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 59.

    Мортимер D: Методы извлечения спермы для максимизации оплодотворяющей способности. Reprod Fertil Dev. 1994, 6: 25-31.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 60.

    Serafini P, Blank W, Tran C, Mansourian M, Tan T, Batzofin J: Повышенное проникновение свободных от зоны яйцеклеток хомяка спермой, полученной центрифугированием в градиенте Nycodenz и Percoll.Fertil Steril. 1990, 53: 551-555.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 61.

    Claassens OE, Menkveld R, Harrison KL: Оценка трех заменителей перколла при выделении сперматозоидов центрифугированием в градиенте плотности. Hum Reprod. 1998, 13: 3139-3143. 10.1093 / humrep / 13.11.3139.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 62.

    Söderlund B, Lundin K: Использование частиц кремнезема, покрытых силаном, для центрифугирования в градиенте плотности при экстракорпоральном оплодотворении.Hum Reprod. 2000, 15: 857-860. 10.1093 / humrep / 15.4.857.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 63.

    Chen MJ, Bongso A: Сравнительная оценка двух препаратов градиента плотности для отделения сперматозоидов для зачатия с медицинской помощью. Hum Reprod. 1999, 14: 759-764. 10.1093 / humrep / 14.3.759.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 64.

    Yang JH, Wu MY, Chen CD, Chao KH, Chen SU, Ho HN, Yang YS: Сперматозоиды, восстановленные с помощью градиента IxaPrep, обладают большей долговечностью и лучшими характеристиками движения, чем у сперматозоидов с градиентом Percoll.Арка Андрол. 1998, 40: 237-245.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 65.

    McCann CT, Chantler E: Свойства сперматозоидов, разделенных с использованием градиентов плотности Percoll и IxaPrep. Сравнение выполнено с использованием CASA, продолжительности жизни, морфологии и акросомной реакции. Инт Дж. Андрол. 2000, 23: 205-209. 10.1046 / j.1365-2605.2000.00228.x.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 66.

    Ding DC, Huang YC, Liu JY, Wu GJ: Сравнение выработки оксида азота и характеристик движения после 3-слойного перколла и методов подготовки IxaPrep спермы человека. Arch Gynecol Obstet. 2002, 266: 210-213. 10.1007 / s004040100230.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 67.

    Росселли М., Дубей Р.К., Имтурн Б., Макас Э., Келлер П.Дж .: Влияние оксида азота на сперматозоиды человека: доказательства того, что оксид азота снижает подвижность сперматозоидов и вызывает токсичность.Hum Reprod. 1995, 10: 1786-1790.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 68.

    Chan YM, Chan SY, Tucker MJ, Wong CJ, Leung CK, Leong MK: Влияние дибутирилциклического гуанозинмонофосфата на подвижность сперматозоидов человека и проникновение в ооциты хомяка без зон. Hum Reprod. 1990, 5: 304-308.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69.

    Натан C: оксид азота как секреторный продукт клеток млекопитающих.FASEB J. 1992, 6: 3051-3064.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 70.

    Монкада С., Хиггс А. Путь L-аргинин-оксид азота. N Engl J Med. 1993, 329: 2002-2012. 10.1056 / NEJM19032.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 71.

    Анггард E: Оксид азота: посредник, убийца и лекарство. Ланцет. 1994, 343: 1199-1206. 10.1016 / S0140-6736 (94)

    -8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 72.

    Schmidt HH, Walter U: НЕТ на работе. Клетка. 1994, 78: 919-925.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 73.

    Санчес Р., Конча М., Итикава Т., Хенкель Р., Шилл В.Б .: Фильтрация из стекловаты снижает количество активных форм кислорода за счет удаления лейкоцитов у пациентов с олигозооспермией и лейкоцитоспермией.J Assisted Reprod Genet. 1996, 13: 489-494.

    Артикул Google Scholar

  • 74.

    Бергер Т., Маррс Р.П., Мойер Д.Л.: Сравнение методов отбора подвижных сперматозоидов. Fertil Steril. 1985, 43: 268-273.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 75.

    Хенкель Р., Итикава Т., Санчес Р., Миска В., Омори Х., Шилл В. Б.: Дифференциация эякулятов, в которых реактивные формы кислорода генерируются сперматозоидами или лейкоцитами.Андрология. 1997, 29: 295-301.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 76.

    Wolff H: Биологическое значение лейкоцитов в сперме. Fertil Steril. 1995, 63: 1143-1157.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 77.

    Aitken RJ, Clarkson JS, Fishel S: Генерация активных форм кислорода, перекисное окисление липидов и функция человеческой спермы.Биол Репрод. 1989, 40: 183-197.

    Артикул Google Scholar

  • 78.

    Ивасаки А., Ганьон С. Формирование активных форм кислорода в сперматозоидах бесплодных пациентов. Fertil Steril. 1992, 57: 409-416.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 79.

    Terquem A, Dadoune JP: Окрашивание хроматина сперматозоидов человека анилиновым синим. Оценка ядерного созревания.В: Сперматозоид. Под редакцией: Андре Ф. 1983, Мартинус Нийхофф, Гаага, 249–252.

    Глава Google Scholar

  • 80.

    Auger J, Mesbah M, Huber C, Dadoune JP: окрашивание анилиновым синим как маркер дефектов хроматина сперматозоидов, связанных с различными характеристиками спермы у мужчин с доказанной фертильностью и с подозрением на бесплодие. Инт Дж. Андрол. 1990, 13: 452-462.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 81.

    Хаммадех М.Э., Штибер М., Хайдл Г., Шмидт В.: Связь между конденсацией хроматина сперматозоидов, морфологией, основанной на строгих критериях, и частотой оплодотворения, расщепления и наступления беременности в программе ЭКО. Андрология. 1998, 30: 29-35.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 82.

    Хаммадех М.Э., Кюнен А., Амер А.С., Розенбаум П., Шмидт В.: Сравнение методов подготовки спермы: влияние на скорость восстановления хроматина и морфологии и их последствия для клинического исхода после переноса эмбриона с оплодотворением in vitro .Инт Дж. Андрол. 2001, 24: 360-368. 10.1046 / j.1365-2605.2001.0317a.x.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 83.

    Henkel R, Menkveld R, Kleinhappl M, Schill WB: Сезонные изменения конденсации хроматина сперматозоидов человека. J Assisted Reprod Genet. 2001, 18: 371-377. 10.1023 / А: 1016618405570.

    CAS Статья Google Scholar

  • 84.

    Lui CW, Mrsny RJ, Meizel S: Процедуры получения высокого процента жизнеспособных сперматозоидов хомяка, способных к in vitro.Gamete Res. 1979, 2: 207-

    Статья Google Scholar

  • 85.

    Daya S, Gwatkin RBL, Bissessar H: Разделение подвижных сперматозоидов человека с помощью колонки со стеклянными шариками. Gamete Res. 1987, 17: 375-380.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 86.

    Габриэль Л.К., Вауда А.И.: Подготовка спермы человека для вспомогательного зачатия: сравнительное исследование. Арка Андрол.1993, 30: 1-6.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 87.

    Завос П.М., Чентола Г.М.: Методы подготовки спермы для внутриматочной инсеминации и показатели последующих беременностей. Tohoku J Exp Med. 1992, 168: 583-590.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 88.

    Хаммадех М.Э., Завос П.М., Розенбаум П., Шмидт В.: Сравнение качества и функции спермы после обработки спермы двумя различными методами.Азиат Дж. Андрол. 2001, 3: 125-130.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 89.

    Лопес О., Мата А., Антич М., Бассас Л.: Отбор спермы на колонках сефадекса PD-10: сравнение с фильтрацией SpermPrep и центрифугированием Percoll. Hum Reprod. 1993, 8: 732-736.

    PubMed Google Scholar

  • 90.

    Chijioke PC, Crocker PR, Gilliam M, Owens MD, Pearson RM: Важность структуры фильтра для исследований трансмембранной миграции подвижности сперматозоидов.Hum Reprod. 1988, 3: 241-244.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 91.

    Рауф Н.Т., Пирсон Р.М., Тернер П.: модифицированный метод трансмембранной миграции для измерения влияния лекарств на подвижность сперматозоидов. Br J Clin Pharmacol. 1987, 24: 319-321.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 92.

    Agarwal A, Manglona A, Loughlin KR: Улучшение качества спермы и способности к оплодотворению после фильтрации через мембрану L4: сравнение результатов с методом всплытия.J Urol. 1992, 147: 1539-1541.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 93.

    Ikemoto I, Agarwal A, Fanning L, Loughlin KR: Улучшение целостности мембран и уровней акрозина в человеческих сперматозоидах за счет использования мембраны L4. Арка Андрол. 1994, 32: 89-93.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 94.

    Agarwal A, Ikemoto I, Loughlin KR: Уровни активных форм кислорода до и после подготовки спермы: сравнение всплытия и фильтрации L4.Арка Андрол. 1994, 32: 169-174.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 95.

    Ranoux C, Seibel MM: Новые методы оплодотворения: внутривлагалищное культивирование и микрообъем соломы. J. Перенос эмбрионов с оплодотворением in vitro. 1990, 7: 6-8.

    CAS Статья Google Scholar

  • 96.

    Джорджетти С., Ханс Э., Спак Дж. Л., Окуье П., Рулье Р.: Экстракорпоральное оплодотворение в случаях с тяжелым дефектом сперматозоидов: использование техники плавания и среды с добавлением фолликулярной жидкости.Hum Reprod. 1992, 7: 1121-1125.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 97.

    Фишел С., Тимсон Дж., Лиси Ф., Якобсон М., Ринальди Л., Гобец Л.: Микрооплодотворение у пациентов, которым не удалось провести субзональное оплодотворение. Hum Reprod. 1994, 9: 501-505.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 98.

    Сваландер П., Викланд М., Якобссон А.Х., Форсберг А.С.: Субзональное оплодотворение (SUZI) или экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) микрокаплями для лечения бесплодия по мужскому фактору.J Assist Reprod Genet. 1994, 11: 149-155.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 99.

    Озгюр К., Франкен Д.Р., Каскар К., Ломбард С.Дж., Крюгер Т.Ф.: Разработка прогностической модели для оптимального связывания блестящей оболочки с использованием объема осеменения и концентрации сперматозоидов. Fertil Steril. 1994, 62: 845-849.

    PubMed Google Scholar

  • 100.

    Озгюр К., Франкен Д.Р.: Влияние частоты столкновений сперматозоидов / блестящей оболочки на связывание зоны.Андрология. 1996, 28: 261-265.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 101.

    Clarke GW, Elliot PJ, Smaila C: Обнаружение антител к сперматозоидам в семенной жидкости с использованием иммуно-шарикового теста: опрос 813 последовательных пациентов. Am J Reprod Immunol Microbiol. 1985, 7: 118-123.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 102.

    Kamada M, Yamamoto S, Takikawa M, Kunimi K, Maegawa M, Futaki S, Ohmoto Y, Aono T, Koide SS: Идентификация белка спермы человека, который взаимодействует с иммобилизирующими сперматозоиды антителами в сыворотках крови бесплодные женщины.Fertil Steril. 1999, 72: 691-695. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00314-3.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 103.

    Mathur S, Mathur RS, Holtz GL, Tsai CC, Rust PF, Williamson HO: Цитотоксические антитела к сперматозоидам и оплодотворение зрелых ооцитов in vitro: предварительный отчет. J in vitro Fert Embryo Transf. 1987, 4: 177-180.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 104.

    Кларк Г. Н., Хайн Р. В., дю Плесси Ю., Джонсон В. И.: Антитела к сперматозоидам и оплодотворение человека in vitro. Fertil Steril. 1988, 49: 1018-1025.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 105.

    Pagidas K, Hemmings R, Falcone T, Miron P: Эффект антиспермальных аутоантител у партнеров мужского и женского пола, перенесших экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона. Fertil Steril. 1994, 62: 363-369.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 106.

    Hinting A, Vermeulen L, Goethals I, Dhont M, Comhaire F: Влияние различных процедур подготовки спермы на сперматозоиды, покрытые антителами, и иммунологическое бесплодие. Fertil Steril. 1989, 52: 1022-1026.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 107.

    Jequier AM: Мужское бесплодие. Руководство для клинициста. 2000, Blackwell Science Pty Ltd., Карлтон, Австралия

    Книга Google Scholar

  • 108.

    Kremer J, Jager S: Значение антиспермальных антител для взаимодействия сперматозоидов и цервикальной слизи. Hum Reprod. 1992, 7: 781-784.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 109.

    Garbers DL, Lust WD, First NL, Lardy HA: Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы и циклических нуклеотидов на дыхание и подвижность сперматозоидов. Биохимия. 1971, 10: 1825-1831.

    Артикул Google Scholar

  • 110.

    Ford WCL, Rees JM: Биоэнергетика подвижности сперматозоидов. В: Контроль подвижности сперматозоидов. Отредактировано: Gagnon C. 1990, CRC Press, Бока-Ратон

    Google Scholar

  • 111.

    Homonnai ZT, Gedalia P, Sofer A, Kraicer PF, Harell A: Влияние кофеина на подвижность, жизнеспособность, потребление кислорода и скорость гликолиза эякулированных нормокинетических и гипокинетических сперматозоидов человека. Int J Fertil. 1976, 21: 163-170.

    CAS Google Scholar

  • 112.

    Rees JM, Ford WCL, Hull MGR: Влияние кофеина и пентоксифиллина на подвижность и метаболизм сперматозоидов человека. J Reprod Fert. 1990, 90: 147-156.

    CAS Статья Google Scholar

  • 113.

    Mbizvo MT, Johnson RC, Baker GHW: Влияние стимуляторов моторики, кофеина, пентоксифиллина и 2-дезоксиаденозина на гиперактивацию криоконсервированной человеческой спермы. Fertil Steril. 1993, 59: 1112-1117.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 114.

    Серрес С., Фенё Д., Дэвид Дж .: Микрокинематографический анализ подвижности сперматозоидов человека, инкубированных с кофеином. Андрология. 1982, 14: 454-460.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 115.

    Харрисон Р.Ф., Шеппард Б.Л., Калисзер М: Наблюдения за подвижностью, ультраструктурой и элементным составом сперматозоидов человека, инкубированных с кофеином. Андрология. 1979, 12: 34-42.

    Артикул Google Scholar

  • 116.

    Harrison RF, Sheppard BL, Kaliszer M: Наблюдения за подвижностью, ультраструктурой и элементным составом сперматозоидов человека, инкубированных с кофеином. II. Исследование временной последовательности. Андрология. 1980, 12: 434-443.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 117.

    Hammit DG, Bedia E, Rogers PR, Syrop CH, Donnovan JF, Williamson RA: Сравнение стимуляторов моторики для криоконсервированной человеческой спермы. Fertil Steril. 1989, 52: 495-502.

    Google Scholar

  • 118.

    Imoedemhe DA, Sigue AB, Pacpaco EL, Olazo AB: Влияние кофеина на способность сперматозоидов оплодотворять зрелые ооциты человека. J Assist Reprod Genet. 1992, 9: 155-160.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 119.

    Скотт Л., Смит С. Агенты, повышающие подвижность сперматозоидов человека, оказывают пагубное воздействие на ооциты и эмбрионы мышей.Fertil Steril. 1995, 63: 166-175.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 120.

    Klonoff-Cohen H, Bleha J, Lam-Kruglick P: проспективное исследование влияния потребления кофеина женщинами и мужчинами на репродуктивные конечные точки ЭКО и перенос гамет внутри фаллопиев. Hum Reprod. 2002, 17: 1746-1754. 10.1093 / humrep / 17.7.1746.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 121.

    Marshburn PB, Sloan CS, Hammond MG: Качество спермы и связь с употреблением кофе, курением сигарет и потреблением этанола. Fertil Steril. 1989, 52: 162-165.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 122.

    Дженсен Т.К., Хенриксен Т. планируя первую беременность.Reprod Toxicol. 1998, 12: 289-295. 10.1016 / S0890-6238 (98) 00002-1.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 123.

    Армстронг Б.Г., Макдональд А.Д., Слоан М: потребление сигарет, алкоголя, кофе и самопроизвольные аборты. Am J Publ Health. 1992, 82: 85-87.

    CAS Статья Google Scholar

  • 124.

    Tournaye H, Devroey P, Camus M, Van der Linden M, Janssens R, Van Steirteghem A: Использование пентоксифиллина в вспомогательных репродуктивных технологиях.Hum Reprod. 1995, 10: 72-79.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 125.

    Йович JM, Edirisinghe WR, Cummins JM, Yovich JL: Влияние пентоксифиллина на тяжелое мужское бесплодие. Fertil Steril. 1990, 53: 715-722.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 126.

    Tesarik J, Thebault A, Testart J: Влияние пентоксифиллина на характеристики движения сперматозоидов в образцах с нормозооспермией и астенозооспермией.Hum Reprod. 1992, 7: 1257-1263.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 127.

    Пол М., Самптер Дж. П., Линдси К.С.: Действие пентоксифиллина непосредственно на сперму. Hum Reprod. 1995, 10: 354-359.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 128.

    Шарма Р.К., Агарвал А: Влияние искусственной стимуляции на необработанную и промытую Перколлом криоконсервированную сперму. Арка Андрол.1997, 3: 173-179.

    Артикул Google Scholar

  • 129.

    Nassar A, Morshedi M, Mahony M, Srisombut C, Lin MH, Oehninger S: Пентоксифиллин стимулирует различные параметры движения сперматозоидов и проницаемость цервикальной слизи у пациентов с астенозооспермией. Андрология. 1999, 31: 9-15. 10.1046 / j.1439-0272.1999.00241.x.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 130.

    Köhn FM, Henkel R, Schill WB: Пентоксифиллин, стимулирующий рост сперматозоидов для криоконсервации. Fertilität. 1993, 9: 79-84.

    Google Scholar

  • 131.

    Gradil CM, Ball BA: Использование пентоксифиллина для улучшения подвижности криоконсервированных сперматозоидов лошадей. Териогенология. 2000, 54: 1041-1047. 10.1016 / S0093-691X (00) 00412-X.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 132.

    Stanic P, Sonicki Z, Suchanek E: Влияние пентоксифиллина на подвижность и целостность мембран криоконсервированных сперматозоидов человека. Инт Дж. Андрол. 2002, 25: 186-190. 10.1046 / j.1365-2605.2002.00348.x.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 133.

    Йович Дж. М., Эдирисингхе В. Р., Камминс Дж. М., Йович Дж. Л.: Предварительные результаты использования пентоксифиллина в программе перенуклеарной стадии трубного переноса (ПРОСТ) при тяжелом мужском бесплодии.Fertil Steril. 1988, 50: 179-181.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 134.

    Lewis SEM, Moohan JM, Thompson W: Влияние пентоксифиллина на подвижность сперматозоидов человека у нормозооспермических людей с использованием компьютерного анализа. Fertil Steril. 1993, 59: 418-423.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 135.

    Sikka SC, Hellstrom WJG: Применение пентоксифиллина для стимуляции движения сперматозоидов у мужчин, подвергающихся электроэякуляции.Дж. Андрол. 1991, 12: 165-170.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 136.

    МакКинни К.А., Льюис С.Э., Томпсон В.: Устойчивые эффекты пентоксифиллина на подвижность сперматозоидов человека после отмены препарата у лиц с нормозооспермией и астенозооспермией. Андрология. 1994, 26: 235-240.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 137.

    Calogero AE, Fishel S, Hall J, Ferrara E, Vicari E, Green S, Hunter A, Burrello N, Thornton S, D'Agata R: Корреляция между внутриклеточным содержанием цАМФ, кинематическими параметрами и гиперактивацией человека сперматозоиды после инкубации с пентоксифиллином.Hum Reprod. 1998, 13: 911-915. 10.1093 / humrep / 13.4.911.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 138.

    Tash JS, Hidaka H, ​​Means AR: фосфорилирование аксокинина с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы достаточно для активации подвижности жгутиков сперматозоидов. J Cell Biol. 1986, 103: 649-655.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 139.

    Nassar A, Mahony M, Morshedi M, Lin MH, Srisombut C, Oehninger S: Модуляция фосфорилирования тирозина белка хвоста спермы пентоксифиллином и его корреляция с гиперактивированной подвижностью.Fertil Steril. 1999, 71: 919-923. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00013-8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 140.

    Bracho GE, Fritch JJ, Tash JS: Идентификация жгутиковых белков, которые инициируют активацию подвижности сперматозоидов in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 1998, 242: 231-237. 10.1006 / bbrc.1997.7937.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 141.

    Tesarik J, Mendoza C, Carreras A: Эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы, кофеина и пентоксифиллина, на спонтанную и индуцированную стимулом акросомную реакцию в человеческой сперме. Fertil Steril. 1992, 58: 1185-1189.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 142.

    Нассар А., Махони М., Блэкмор П., Моршеди М., Озгур К., Энингер С. Повышение внутриклеточного кальция не является причиной гиперактивированной подвижности или акросомной реакции, вызванной пентоксифиллином, в сперме человека.Fertil Steril. 1998, 69: 748-754. 10.1016 / S0015-0282 (98) 00013-2.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 143.

    Блэкмор П.Ф., Нойлен Дж., Латтанцио Ф., Бибе С.Дж.: Сайты связывания на клеточной поверхности для опосредованного прогестероном захвата кальция в сперме человека. J Biol Chem. 1991, 266: 18655-18659.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 144.

    Де Йонге CJ, Хан Х.Л., Лори Х., Мак С.Р., Заневельд LJD: Модуляция акросомной реакции человеческого сперматозоида с помощью эффекторов пути вторичного мессенджера аденилатциклазы / циклического АМФ.J Exp Zool. 1991, 258: 113-125.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 145.

    Yogev L, Gamzu R, Botchan A, Homonnai ZT, Amit A, Lessing JB, Paz G, Yavetz H: Пентоксифиллин улучшает связывание сперматозоидов с блестящей оболочкой в ​​анализе гемизоны. Fertil Steril. 1995, 64: 146-149.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 146.

    Пол М., Самптер Дж. П., Линдси К.С.: Парадоксальные эффекты пентоксифиллина на связывание сперматозоидов с пеллюцидной оболочкой человека.Hum Reprod. 1996, 11: 814-819.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 147.

    Йогев Л., Гамзу Р., Ботчан А., Хаузер Р., Паз Г., Явец Х: Эффект улучшения связывания Zona pellucida с помощью различных методов подготовки спермы не связан с изменениями характеристик подвижности сперматозоидов. Fertil Steril. 2000, 73: 1120-1125. 10.1016 / S0015-0282 (00) 00529-Х.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 148.

    Tasdemir M, Tasdemir I, Kodama H, Tanaka T: Акросомная реакция, усиленная пентоксифиллином, коррелирует с оплодотворением in vitro. Hum Reprod. 1993, 8: 2102-2107.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 149.

    Tarlatzis BC, Kolibianakis EM, Bontis J, Tousiou M, Lagos S, Mantalenakis S: Влияние пентоксифиллина на подвижность сперматозоидов человека и способность к оплодотворению. Арка Андрол. 1995, 34: 33-42.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 150.

    Tournaye H, Janssens R, Verheyen G, Devroey P, Van Steirteghem A: Экстракорпоральное оплодотворение пар с предыдущей неудачей оплодотворения с использованием спермы, инкубированной с пентоксифиллином и 2-дезоксиаденозином. Fertil Steril. 1994, 62: 574-579.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 151.

    Димитриаду Ф., Ризос Д., Манцавинос Т., Арванити К., Воутсина К., Прапа А., Канакас Н.: Влияние пентоксифиллина на подвижность сперматозоидов, оплодотворение ооцитов, качество эмбриона и исход беременности в программе экстракорпорального оплодотворения. .Fertil Steril. 1995, 63: 880-886.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 152.

    Негри П., Гречи Е., Томази А., Фаббри Е., Капуццо А. Эффективность пентоксифиллина при подготовке спермы для внутриматочной инсеминации. Hum Reprod. 1996, 11: 1236-1239.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 153.

    Tournaye H, Janssens R, Verheyen G, Camus M, Devroey P, Van Steirteghem A: Неизбирательное использование пентоксифиллина не улучшает искусственное оплодотворение при плохих удобрениях.Hum Reprod. 1994, 9: 1289-1292.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 154.

    Нумабе Т., Оикава Т., Кикучи Т., Хориучи Т.: Пентоксифиллин улучшает оплодотворение in vitro и последующее развитие ооцитов крупного рогатого скота. Териогенология. 2001, 56: 225-233. 10.1016 / S0093-691X (01) 00558-1.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 155.

    Nodar F, De Vincentiis S, Olmedo SB, Papier S, Urrutia F, Acosta AA: Рождение самцов-близнецов с нормальным кариотипом после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов с использованием сперматозоидов яичек от немозаичного пациента с синдромом Клайнфельтера.Fertil Steril. 1999, 71: 1149-1152. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00151-Х.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 156.

    Terriou P, Hans E, Giorgetti C, Spach JL, Salzmann J, Urrutia V, Roulier R: Пентоксифиллин инициирует подвижность спонтанно неподвижных сперматозоидов придатка яичка и придатка яичка и обеспечивает нормальное оплодотворение, беременность и роды после интрацитоплазматической инъекции . J Assist Reprod Genet. 2000, 17: 194-199.10.1023 / А: 10032258.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 157.

    Centola GM, Cartie RJ, Cox C: Дифференциальный ответ человеческой спермы на различные концентрации пентоксифиллина с демонстрацией токсичности. Дж. Андрол. 1995, 16: 136-142.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 158.

    Tournaye H, Van der Linden M, Van den Abbeel E, Devroey P, Van Steirteghem A: Влияние пентоксифиллина на развитие in vitro доимплантационных эмбрионов мыши.Hum Reprod. 1993, 8: 1475-1480.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 159.

    Tournaye H, Van der Linden M, Van den Abbeel E, Devroey P, Van Steirteghem A: Влияние пентоксифиллина на имплантацию и постимплантационное развитие эмбрионов мыши in vitro. Hum Reprod. 1993, 8: 1948-1954.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 160.

    Lacham-Kaplan O, Trounson A: Влияние активаторов подвижности сперматозоидов 2-дезоксиаденозина и пентоксифиллина, используемых для микроинъекции сперматозоидов, на развитие эмбрионов мыши и человека.Hum Reprod. 1993, 6: 945-952.

    Google Scholar

  • 161.

    Schill WB: Установленные и новые подходы в лечении мужского бесплодия. Fertilität. 1986, 2: 7-17.

    Google Scholar

  • 162.

    Merino G, Martínez Chéquer JC, Barahona E, Bermúdez JA, Morán C, Carranza-Lira S: Влияние пентоксифиллина на подвижность сперматозоидов у нормогонадотропных астенозооспермических мужчин.Арка Андрол. 1997, 39: 65-69.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 163.

    О'Доннелл Дж. М.: Конференция Уильяма Харви по исследованиям ингибиторов ФДЭ: лекарства с расширяющимся диапазоном терапевтического применения. Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 2000, 9: 621-625.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 164.

    Fisch JD, Behr B, Conti M: Повышение подвижности и акросомной реакции в сперматозоидах человека: дифференциальная активация типоспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы.Hum Reprod. 1998, 13: 1248-1254. 10.1093 / humrep / 13.5.1248.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 165.

    Aitken RJ, Mattei A, Irvine S: Парадоксальная стимуляция подвижности сперматозоидов человека 2-дезоксиаденозином. J Reprod Fertil. 1986, 78: 515-527.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 166.

    Мухан Дж. М., Уинстон RML, Линдси К. С.: Различные эффекты 2'-дезоксиаденозина на подвижность и гиперактивацию сперматозоидов человека in vitro.Hum Reprod. 1995, 10: 1098-1103.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 167.

    Fraser LR, Duncan AE: Аналоги аденозина со специфичностью к рецепторам A2 связываются со сперматозоидами мыши и стимулируют активность аденилатциклазы в некапаситированных суспензиях. J Reprod Fert. 1993, 98: 187-194.

    CAS Статья Google Scholar

  • 168.

    Шен М.Р., Линден Дж., Чен С.С., Ву С.Н.: Идентификация рецепторов аденозина в сперматозоидах человека.Clin Exp Pharmacol Physiol. 1993, 20: 527-534.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 169.

    Фенишель П., Гариб А., Эмилиоцци С., Донзо М., Менезо Y: Стимуляция человеческой спермы во время капситации in vitro агонистом аденозина со специфичностью для рецепторов А2. Биол Репрод. 1996, 54: 1405-1411.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 170.

    Cheng CY, Boettcher B: Частичная характеристика сперматозоидной фосфодиэстеразы и аденилциклазы человека и влияние стероидов на их активность. Инт Дж. Андрол. 1982, 5: 253-266.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 171.

    Hildebrandt JD, Codina J, Tash JS, Kirchick HJ, Lipshultz L, Sekura RD, Birnbaumer L: мембраносвязанная система аденилилциклазы сперматозоидов не имеет общих характеристик сцепления с аденилилциклазой соматических клеток.Эндокринол. 1985, 116: 1357-1366.

    CAS Статья Google Scholar

  • 172.

    Rivkees SA: Локализация и характеристика экспрессии аденозиновых рецепторов в семенниках крыс. Эндокринол. 1994, 135: 2307-2313. 10.1210 / en.135.6.2307.

    CAS Google Scholar

  • 173.

    Allegrucci C, Liguori L, Minelli A: Стимуляция N 6 -циклопентиладенозином рецепторов аденозина A 1 , связанных с белковой субъединицей Gα i2 , имеет емкостный эффект на человеческий s.Биол Репрод. 2001, 64: 1653-1659.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 174.

    Imoedemhe DAG, Sigue AB, Pacpaco ELA, Olazo AB: оплодотворение in vitro и эмбриональное развитие ооцитов, оплодотворенных спермой, обработанной 2-дезоксиаденозином. Int J Fert. 1993, 38: 235-240.

    CAS Google Scholar

  • 175.

    Ангелопулос Т., Адлер А., Крей Л., Личкарди Ф, Нойенс Н., Маккалло А.: Повышение или инициация подвижности семенников яичка с помощью культуры тестикулярной ткани in vitro.Fertil Steril. 1999, 71: 240-243. 10.1016 / S0015-0282 (98) 00434-8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 176.

    Альберт Д.А., Нодзенски Э., Эредиа-Круз Дж., Кучибхолтла Дж., Ковальски Дж .: Остановка клеточного цикла и цитотоксичность, вызванная дезоксиаденозином и циклическим АМФ. Exp Cell Res. 1991, 197: 75-81.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 177.

    Schill WB, Miska W: Возможные эффекты калликреин-кининовой системы на мужские репродуктивные функции.Андрология. 1992, 24: 69-75.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 178.

    Monsees TK, Miska W, Blöcher S, Schill WB, Winkler A, Siems WE: Элементы калликреин-кининовой системы присутствуют в семенном эпителии крыс. Иммунофармакол. 1999, 45: 107-114. 10.1016 / S0162-3109 (99) 00062-4.

    CAS Статья Google Scholar

  • 179.

    Monsees TK, Blöcher S, Heidorn F, Winkler A, Siems WE, Müller-Esterl W., Hayatpour J, Miska W., Schill WB: Экспрессия и расположение рецептора брадикинина B 2 в семенниках крысы.Биол Репрод. 2002, 67: 1832-1839.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 180.

    Monsees TK, Blöcher S, Loddo C, Steger K, Schill WB: Тканевый калликреин и брадикинин B 2 рецептора в репродуктивном тракте самца крысы. Андрология. 2003, 35: 24-31. 10.1046 / j.1439-0272.2003.00534.x.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 181.

    Charlesworth MC, Young CY, Miller VM, Tindall DJ: Кининогеназная активность человеческого железистого калликреина (hK2), выделенного из простаты, очищенного из семенной жидкости. Дж. Андрол. 1999, 20: 220-229.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 182.

    Miska W, Schill WB: Влияние антагонистов брадикинина на подвижность сперматозоидов человека, усиленное брадикинином. Арка Андрол. 1994, 33: 1-5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 183.

    Sterzik K, Strehler E, Abt M, Rosenbusch B: Обработка сперматозоидов человека калликреином in vitro: стимуляция проникновения сперматозоидов в свободные от зоны яйца яйца хомяка зависит от качества исходных параметров спермы, но не от компонентов калликреин-кининовой системы в семенная плазма. J Urol. 1994, 151: 1712-1714.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 184.

    Герхард I, Рот Б., Эггерт-Круз В., Руннебаум Б. Влияние калликреина на подвижность сперматозоидов, тест капиллярной трубки и частоту наступления беременности в программе АИГ.Арка Андрол. 1990, 24: 129-145.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 185.

    Schill WB, Preissler G, Dittmann B, Muller WP: Влияние панкреатического калликреина, акрозина сперматозоидов и высокомолекулярного кининогена (HMW) на способность проникать в цервикальную слизь сперматозоидов человека, свободных от семенной плазмы. В кн .: Достижения экспериментальной медицины и биологии; Кинины II. Системные протеазы и клеточная функция. Под редакцией: Fujii S, Mriya H, Suzuki T.1979, Plenum Publishing Corp., Нью-Йорк, 305–310.

    Google Scholar

  • 186.

    Schill WB, Littich M: Осеменение разделенным эякулятом с добавлением калликреина и без него. Андрология. 1981, 13: 121-126.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 187.

    Максвелл В.М., Робинсон С.Дж., Рока Дж., Молина Ф.К., Санчес-Партида Л.Г., Эванс Г. Подвижность, целостность акросом и фертильность замороженных сперматозоидов барана, обработанных кофеином, пентоксифиллином, цАМФ, 2-дезоксиаденозином и калликреинозином.Reprod Fertil Dev. 1995, 7: 1081-1087.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 188.

    Yeung CH, Spier B, Cooper TG, Nacke P, Nieschlag E: Влияние брадикинина и антагониста брадикинина Hoe 140 на кинематические параметры сперматозоидов человека. Инт Дж. Андрол. 1996, 19: 143-149.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 189.

    Glezerman M, Lunenfeld E, Potashnik G, Huleihel M, Soffer Y, Segal S: Эффективность калликреина при лечении олигозооспермии и астенозооспермии: двойное слепое испытание.Fertil Steril. 1993, 60: 1052-1056.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 190.

    Keck C, Behre HM, Jockenhövel F, Nieschlag E: Неэффективность калликреина в лечении идиопатического мужского бесплодия: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Hum Reprod. 1994, 9: 325-329.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 191.

    Miska W, Geiger R, Schill WB: Исследования абсорбции калликреина поджелудочной железы свиньи у человека.Агенты Действия Доп. 1992, 38: 136-143.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 192.

    Боутман Д.Е., Роббинс Р.С.: Бикарбонат: углекислотная регуляция емкости сперматозоидов, гиперактивированной подвижности и акросомных реакций. Биол Репрод. 1991, 44: 806-813.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 193.

    Фоли К. В., Уильямс В. Л.: Влияние бикарбоната и жидкости яйцевода на дыхание сперматозоидов.Proc Soc Exp Biol Med. 1967, 126: 634-637.

    CAS Статья Google Scholar

  • 194.

    Brackett BG, Mastroianni L: Состав яйцеводной жидкости. Отредактировано: Johnson AD, Foley CW. 1974, Academic Press Inc., Нью-Йорк, 135–159.

    Google Scholar

  • 195.

    Sabeur K, Meizel S: Важность бикарбоната для индуцированной прогестероном реакции акросомы сперматозоидов человека.Дж. Андрол. 1995, 16: 266-271.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 196.

    Эйткен Р.Дж., Харкисс Д., Нокс В., Патерсон М., Ирвин С. О клеточных механизмах, с помощью которых ион бикарбоната опосредует экстрагеномное действие прогестерона на сперматозоиды человека. Биол Репрод. 1998, 58: 186-196.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 197.

    Стаусс С.Р., Вотта Т.Дж., Суарес С.С.: Гиперактивация подвижности сперматозоидов облегчает проникновение в блестящую оболочку хомяка.Биол Репрод. 1995, 53: 1280-1285.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 198.

    Веннемут Г., Карлсон А.Е., Харпер А.Дж., Бэбкок Д.Ф.: Действие бикарбоната на жгутик и Ca 2+ -канальные реакции: начальные события в активации сперматозоидов. Разработка. 2003, 130: 1317-1326. 10.1242 / dev.00353.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 199.

    Хенкель Р., Мюллер С., Стальф Т., Шилл В. Б., Франкен Д. Р.: Использование неоплодотворенных ооцитов для целей диагностики связывания зоны после улучшения связывания сперматозоидов с помощью модифицированной среды. J Assist Reprod Genet. 1999, 16: 24-29. 10.1023 / А: 1022541511875.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 200.

    Джайсвал Б.С., Маджумдер ГК: инициация прямой подвижности в сперматозоидах яичек in vitro. Инт Дж. Андрол.1996, 19: 97-102.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 201.

    Holt WV, Harrison RAP: Бикарбонатная стимуляция подвижности сперматозоидов хряка посредством протеинкиназы A-зависимого пути: различия между клетками и эякулятами не связаны с недостатком активации протеинкиназы A. Дж. Андрол. 2002, 23: 557-565.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 202.

    Гарти Н.Б., Саломон Ю. Стимуляция частично очищенной аденилатциклазы из спермы быка бикарбонатом. FEBS Letts. 1987, 218: 148-152. 10.1016 / 0014-5793 (87) 81036-0.

    CAS Статья Google Scholar

  • 203.

    Чен Ю., Канн М.Дж., Литвин Т.Н., Юргенко В., Синклер М.Л., Левин Л.Р., Бак Дж.: Растворимая аденилилциклаза как эволюционно консервативный бикарбонатный сенсор. Наука. 2000, 289: 625-628. 10.1126 / science.289.5479.625.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 204.

    Магнус О., Абихольм Т., Брекке И., Первис К.: Провокационное тестирование подвижности сперматозоидов человека с использованием энергетических субстратов и активаторов циклической нуклеотидной системы. II. Исследования спермы от пациентов с астенозооспермией. Int J Fertil. 1993, 38: 123-128.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 205.

    Visconti PE, Moore GD, Bailey JL, Leclerc P, Connors SA, Pan D., Olds-Clarke P, Kopf GS: Capacitation of mouse spermatozoa. II. Фосфорилирование и капситация тирозина белка регулируются цАМФ-зависимым путем.Разработка. 1995, 121: 1139-1150.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 206.

    Wroblewski N, Schill WB, Henkel R: Хелаторы металлов изменяют модель подвижности сперматозоидов человека. Fertil Steril. 2003, 79 (S3): 1584-1589.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 207.

    Calvin HI: Сравнительная маркировка эпидидимальных сперматозоидов крыс путем интратестикулярного введения 65 ZnCl 2 и [ 35 S] цистеина.J Reprod Fertil. 1981, 61: 65-73.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 208.

    Хенкель Р., Биттнер Дж., Вебер Р., Хютер Ф., Миска В. Значение цинка в жгутиках сперматозоидов человека и его связь с подвижностью. Fertil Steril. 1999, 71: 1138-1143. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00141-7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 209.

    Baccetti B, Pallini V, Burrini AG: Дополнительные волокна хвоста сперматозоида.III. Компоненты с высоким и низким содержанием серы у млекопитающих и головоногих моллюсков. J Ultrastruct Res. 1976, 57: 289-308.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 210.

    Baccetti B, Pallini V, Burrini AG: Дополнительные волокна хвоста сперматозоида. II. Их роль в связывании цинка у млекопитающих и головоногих моллюсков. J Ultrastruct Res. 1976, 54: 261-275.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 211.

    Kaminska B, Rozewicka L, Dominiak B, Mielnicka M, Mikulska D: Содержание цинка в эпидидимальных сперматозоидах крыс, получавших метоклопрамид. Андрология. 1987, 19: 677-683.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 212.

    Calvin HI, Hwang FHF, Wohlrab H: Локализация цинка во фракции плотных волокон, соединяющих волокна хвостов сперматозоидов крыс, химически аналогична кератину волос. Биол Репрод. 1974, 13: 228-239.

    Артикул Google Scholar

  • 213.

    Lindemann CB: Функциональное значение внешних плотных волокон сперматозоидов млекопитающих исследовано с помощью компьютерного моделирования с помощью геометрической модели сцепления. Цитоскелет клеточного мотора. 1996, 34: 258-270. 10.1002 / (SICI) 1097-0169 (1996) 34: 4 <258 :: AID-CM1> 3.0.CO; 2-4.

    CAS Статья Google Scholar

  • 214.

    Henkel R, Defosse K, Koyro HW, Weiβmann N, Schill WB: Оценка потребления кислорода и внутриклеточной концентрации цинка в сперматозоидах человека в зависимости от подвижности.Азиат Дж. Андрол. 2003, 5: 3-8.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 215.

    Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG: Лейкоцитарно-зависимое высвобождение гистамина из тромбоцитов кролика: роль Ig-E, базофилов и фактора активации тромбоцитов. J Exp Med. 1972, 136: 1356-1376.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 216.

    Braquet P, Touqui L, Shen TY, Vargaftig BB: Перспективы исследования факторов активации тромбоцитов.Pharmacol Rev.1987, 39: 97-145.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 217.

    Колтай М., Хосфорд Д., Гинот П., Эсану А., Бракет П. Фактор активации тромбоцитов (PAF). Обзор его эффектов, антагонистов и возможных будущих клинических последствий (Часть I). Наркотики. 1991, 42: 9-29.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 218.

    Колтай М., Хосфорд Д., Гинот П., Эсану А., Бракет П.: PAF.Обзор его эффектов, антагонистов и возможных будущих клинических последствий (Часть II). Наркотики. 1991, 42: 174-204.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 219.

    Энгл М.Дж., Джонс М.А., Макманус Л.М., Пинкард Р.Н., Харпер М.Дж .: Фактор активации тромбоцитов в матке кролика на ранних сроках беременности. J Reprod Fertil. 1988, 83: 711-722.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 220.

    Haper MJK: Фактор активации тромбоцитов: паракринный фактор на доимплантационных стадиях развития ?. Биол Репрод. 1989, 40: 907-913.

    Артикул Google Scholar

  • 221.

    Punjabi U, Vereecken A, Delbeke L, Angle M, Gielis M, Gerris J, Johnston J, Buytaert PP: Эмбриональный фактор активации тромбоцитов, маркер качества и жизнеспособности эмбриона после стимуляции яичников для in vitro оплодотворение. J In vitro Fert Embryo Transf.1990, 7: 321-326.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 222.

    Кумар Р., Харпер М.Дж.К., Ханахан Д.Д.: Наличие фактора активации тромбоцитов в сперматозоидах кроликов. Arch Biochem Biophys. 1988, 260: 497-502.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 223.

    Kuzan FB, Geissler FT, Henderson WR: Роль фактора активации тромбоцитов сперматозоидов в оплодотворении.Простагландины. 1990, 39: 61-74. 10.1016 / 0090-6980 (90) -Д.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 224.

    Минхас Б.С., Робертсон Дж.Л., Кумар Р., Додсон М.Г., Рикер Д.Д.: Присутствие активности, подобной фактору активации тромбоцитов, в сперматозоидах человека. Fertil Steril. 1991, 55: 372-376.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 225.

    Roudebush WE, Diehl JR: Содержание фактора активации тромбоцитов в сперматозоидах хряка коррелирует с фертильностью.Териогенология. 2001, 55: 1633-1638. 10.1016 / S0093-691X (01) 00508-8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 226.

    Roudebush WE, Gerald MS, Cano JA, Lussier ID, Westergaard G, Higley JD: Взаимосвязь между концентрацией фактора активации тромбоцитов в сперматозоидах макаки резус (Macaca mulatta) и подвижностью сперматозоидов. Am J Primatol. 2002, 56: 1-7. 10.1002 / ajp.1059.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 227.

    Сэнгоку К., Тамате К., Такаока Ю., Исикава М.: Влияние фактора активации тромбоцитов на функцию человеческой спермы in vitro. Hum Reprod. 1993, 8: 1443-1447.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 228.

    Krausz C, Gervasi G, Forti G, Baldi E: Влияние фактора активации тромбоцитов на подвижность и акросомную реакцию сперматозоидов человека. Hum Reprod. 1994, 9: 471-476.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 229.

    Huo LJ, Yang ZM: Влияние фактора активации тромбоцитов на емкостную и акросомную реакцию в сперматозоидах мышей. Mol Reprod Develop. 2000, 56: 436-440. 10.1002 / 1098-2795 (200007) 56: 3 <436 :: AID-MRD14> 3.0.CO; 2-L.

    CAS Статья Google Scholar

  • 230.

    Briton-Jones C, Yeung QS, Tjer GC, Chiu TT, Cheung LP, Yim SF, Lok IH, Haines C: Влияние фолликулярной жидкости и фактора активации тромбоцитов на характеристики движения некачественных криоконсервированных человеческая сперма.J Assist Reprod Genet. 2001, 18: 165-170. 10.1023 / А: 10004356.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 231.

    Cheminade C, Gautier V, Hichami A, Allaume P, Le Lanou D, Legrand AB: 1-O-алкилглицерины улучшают подвижность и оплодотворяемость сперматозоидов кабана. Биол Репрод. 2002, 66: 421-428.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 232.

    Roudebush WE, Purnell ET: Содержание фактора активации тромбоцитов в сперматозоидах человека и исход беременности. Fertil Steril. 2000, 74: 257-260. 10.1016 / S0015-0282 (00) 00646-4.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 233.

    Reinhardt JC, Cui X, Roudebush WE: Иммунофлуоресцентное свидетельство рецептора фактора активации тромбоцитов на сперматозоидах человека. Fertil Steril. 1999, 71: 941-942. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00096-5.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 234.

    Wang R, Sikka SC, Veeraragavan K, Bell M, Hellstrom WJG: Фактор активации тромбоцитов и пентоксифиллин как криопротекторы спермы человека. Fertil Steril. 1993, 60: 711-715.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 235.

    Wang R, Bell M, Hellstrom WJG, Sikka SC: подвижность сперматозоидов после оттаивания, концентрация цАМФ и перекисное окисление мембранных липидов после стимуляции пентоксифиллином и фактором активации тромбоцитов. Инт Дж. Андрол. 1994, 17: 169-173.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 236.

    Roudebush WE: Роль фактора активации тромбоцитов в воспроизводстве: Функция сперматозоидов. Азиат Дж. Андрол. 2001, 3: 81-85.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 237.

    Roudebush W, Toledo A, Mitchell-Leef D, Elsner C, Keenan D, Slayden S, Shapiro D, Massey J, Kort H: Кратковременное воздействие на сперматозоиды фактора активации тромбоцитов значительно улучшится. частота беременностей при внутриматочной инсеминации.Hum Reprod. 2003, 18 (Дополнение 1): 63-

    Google Scholar

  • 238.

    Фьюз Х, Сакамото М., Охта С., Катаяма Т: Влияние пентоксифиллина на движение сперматозоидов. Арка Андрол. 1993, 31: 9-15.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 239.

    Tasdemir I, Tasdemir M, Tavukcuoglu S: Влияние пентоксифиллина на иммобилизованные сперматозоиды яичек. J Assist Reprod Genet. 1998, 15: 90-92.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 240.

    Jeyendran RS, van der Ven HH, Perez-Pelaez M, Crabo BG, Zaneveld LJB: Разработка анализа для оценки функциональной целостности мембраны человеческого сперматозоида и ее взаимосвязи с другими характеристиками спермы. J Reprod Fertil. 1984, 70: 219-228.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 241.

    Pike IL, Ryan JP, Peers EL, Tilia LI, Catt JW: Использование теста гипоосмотического набухания (HOS) для отбора отдельных сперматозоидов из неподвижных образцов спермы для интрацитоплазматической инъекции ооцитов (ICSI). Am Soc Reprod Med, тезисы 51-го ежегодного собрания. 1995, S96-S97.

    Google Scholar

  • 242.

    Casper RF, Meriano JS, Jarvi KA, Cowan L, Lucato ML: Тест на гипоосмотическое набухание для отбора жизнеспособных сперматозоидов для интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов у мужчин с полной астенозооспермией.Fertil Steril. 1996, 65: 972-976.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 243.

    Ved S, Montag M, Schmutzler A, Prietl G, Haidl G, van der Ven H: Беременность после интрацитоплазматической инъекции неподвижных сперматозоидов, выбранных с помощью теста на гипоосмотическое набухание: описание случая. Андрология. 1997, 29: 241-242.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 244.

    Check JH, Katsoff D, Check ML, Choe JK, Swenson K: Экстракорпоральное оплодотворение с внутрицитоплазматической инъекцией сперматозоидов - эффективная терапия бесплодия мужского фактора, связанного с субнормальными результатами тестов на гипоосмотический отек. Дж. Андрол. 2001, 22: 261-265.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 245.

    Эль-Нур AM, Аль-Майман HA, Джаруди К.А., Coskun S: Влияние теста на гипоосмотическое набухание на результат интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов у пациентов с только неподвижными сперматозоидами, доступными для инъекций: проспективное рандомизированное исследование .Fertil Steril. 2001, 75: 480-484. 10.1016 / S0015-0282 (00) 01762-3.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 246.

    Ahmadi A, Ng SC: Тест одиночного скручивания сперматозоидов, модифицированный тест на гипоосмотическое набухание, как потенциальный метод отбора жизнеспособных сперматозоидов для интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов. Fertil Steril. 1997, 68: 346-350. 10.1016 / S0015-0282 (97) 81527-0.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 247.

    Баррос А., Соуза М., Ангелопулос Т., Тесарик Дж.: Эффективная модификация техники внутрицитоплазматической инъекции сперматозоидов для случаев полного отсутствия движения сперматозоидов. Hum Reprod. 1997, 12: 1227-1229. 10.1093 / humrep / 12.6.1227.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 248.

    Лю Дж., Цай Ю.Л., Кац Э., Комптон Дж., Гарсиа Дж. Э., Барамки Т.А.: Высокая частота оплодотворения, полученная после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов со 100% неподвижными сперматозоидами, отобранными с помощью простого модифицированного теста на гипоосмотическое набухание.Fertil Steril. 1997, 68: 373-375. 10.1016 / S0015-0282 (97) 81533-6.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 249.

    Sallam HN, Farrag A, Agameya AF, Ezzeldin F, Eid A, Sallam A: Использование модифицированного теста на гипоосмотическое набухание для отбора жизнеспособных эякулированных и неподвижных сперматозоидов яичек при ИКСИ. Hum Reprod. 2001, 16: 272-276. 10.1093 / humrep / 16.2.272.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 250.

    Buckett WM: Прогностическая ценность теста на гипоосмотическое набухание для выявления жизнеспособных неподвижных сперматозоидов. Азиат Дж. Андрол. 2003, 5: 209-212.

    PubMed Google Scholar

  • 251.

    Хенкель Р., Кирспель Е., Хаджимохаммад М., Стальф Т., Хугендейк К., Менерт С., Менквельд Р., Шилл В. Б., Крюгер Т.Ф.: фрагментация ДНК сперматозоидов и АРТ. RBM Online. 2003, 7: 474-484.

    Google Scholar

  • 252.

    Asch R, Simerly C, Ord T, Ord VA, Schatten G: Стадии, на которых человеческое оплодотворение останавливается у людей: дефектные центросомы сперматозоидов и сперматозоиды как причина бесплодия человека. Hum Reprod. 1995, 10: 1897-1906.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 253.

    Юрисикова А., Вармуза С., Каспер РФ: Программируемая гибель клеток и фрагментация эмбриона человека. Мол Хум Репрод. 1996, 2: 93-98.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 254.

    Simerly C, Hewitson LC, Sutovsky P, Schatten G: Наследование, молекулярное рассечение и реконструкция центросомы человека во время оплодотворения: последствия для бесплодия. В кн .: Генетика мужской фертильности человека. Отредактировано: Barratt C, De Jonge C, Mortimer D, Parinaud J. 1997, EDK Press, Paris, 258-286.

    Google Scholar

  • 255.

    Ji BT, Shu XO, Linet MS, Zheng W, Wacholder S, Gao YT, Ying DM, Jin F: Отцовское курение сигарет и риск детского рака среди детей некурящих матерей.J Natl Canc Inst. 1997, 89: 238-244. 10.1093 / jnci / 89.3.238.

    CAS Статья Google Scholar

  • 256.

    Aitken RJ, Gordon E, Harkiss D, Twigg JP, Milne P, Jennings Z, Irvine DS: Относительное влияние окислительного стресса на функциональную компетентность и геномную целостность сперматозоидов человека. Биол Репрод. 1998, 59: 1037-1046.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 257.

    Aitken RJ, Krausz C: Окислительный стресс, повреждение ДНК и Y-хромосома. Репродукция. 2001, 122: 497-506. 10.1530 / reprod / 122.4.497.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 258.

    McElreavey K, Quintana-Murci L: Репродуктивная функция мужчин и Y-хромосома человека: действует ли отбор на Y ?. RBM Online. 2003, Интернет-бумага 851-

    Google Scholar

  • 259.

    Chow CK: Витамин Е и окислительный стресс. Free Radical Biol Med. 1991, 11: 215-232. 10.1016 / 0891-5849 (91)

    -2.

    CAS Статья Google Scholar

  • 260.

    Ники Э: Действие аскорбиновой кислоты как поглотителя активных и стабильных кислородных радикалов. Am J Clin Nutr. 1991, 54: 1119С-1124С.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 261.

    Кобаяши Т., Миядзаки Т., Натори М., Нозава С. Защитная роль супероксиддисмутазы в подвижности сперматозоидов человека: активность супероксиддисмутазы и перекись липидов в семенной плазме и сперматозоидах человека.Hum Reprod. 1991, 6: 987-991.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 262.

    Grootveldt M, Halliwell B: Измерение аллантоина и мочевой кислоты в жидкостях человеческого тела. Biochem J. 1987, 242: 803-808.

    Артикул Google Scholar

  • 263.

    Li TK: Содержание глутатиона и тиола в сперматозоидах и семенной плазме млекопитающих. Биол Репрод. 1975, 12: 641-646.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 264.

    Ha HC, Sirisoma NS, Kuppusamy P, Zweier JL, Woster PM, Casero RA: Натуральный полиаминный спермин действует непосредственно как поглотитель свободных радикалов. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95: 11140-11145. 10.1073 / пнас.95.19.11140.

    PubMed Central CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 265.

    Thiele JJ, Freisleben HJ, Fuchs J, Ochsendorf FR: Аскорбиновая кислота и ураты в семенной плазме человека: определение и взаимосвязь с хемилюминесценцией в промытой сперме.Hum Reprod. 1995, 10: 110-115.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 266.

    Lewis SEM, Sterling ES, Young IS, Thompson W: Сравнение отдельных антиоксидантов спермы и семенной плазмы у фертильных и бесплодных мужчин. Fertil Steril. 1997, 67: 142-147. 10.1016 / S0015-0282 (97) 81871-7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 267.

    Паскуалотто Ф.Ф., Шарма Р.К., Нельсон Д.Р., Томас А.Р., Агарвал А: Взаимосвязь между окислительным стрессом, характеристиками спермы и клиническим диагнозом у мужчин, проходящих обследование на бесплодие.Fertil Steril. 2000, 73: 459-464. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00567-1.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 268.

    Aitken RJ, West KM: Анализ взаимосвязи между производством активных форм кислорода и инфильтрацией лейкоцитов во фракциях человеческой спермы, разделенных на градиентах Перколла. Инт Дж. Андрол. 1990, 13: 433-451.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 269.

    Holland MK, Alvarez JG, Storey BT: Производство супероксида и активность супероксиддисмутазы в сперматозоидах придатка яичка кролика. Биол Репрод. 1982, 27: 1109-1118.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 270.

    Lenzi A, Culasso F, Gandini L, Lombardo F, Dondero F: плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное испытание терапии глутатионом при мужском бесплодии. Hum Reprod. 1993, 8: 1657-1662.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 271.

    Griveau JF, Le Lannou D: Влияние антиоксидантов на методы подготовки спермы человека. Инт Дж. Андрол. 1994, 17: 225-231.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 272.

    Доннелли Э.Т., МакКлюр Н., Льюис SEM: Глутатион и гипотаурин in vitro: Влияние на подвижность сперматозоидов человека, целостность ДНК и производство активных форм кислорода. Мутагенез. 2000, 15: 61-68. 10.1093 / mutage / 15.1.61.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 273.

    Куинн П., Лидик М.Л., Хо М., Бастуба М., Хенди Ф., Броди С.А.: Подтверждение положительных эффектов кратковременного совпадения гамет при оплодотворении человека in vitro. Fertil Steril. 1998, 69: 399-402. 10.1016 / S0015-0282 (97) 00576-1.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 274.

    Luvoni GC, Keskintepe L, Brackett BG: Улучшение продуцирования бычьих эмбрионов in vitro с помощью культуральной среды, содержащей глутатион. Mol Reprod Dev.1996, 43: 437-443. 10.1002 / (SICI) 1098-2795 (199604) 43: 4 <437 :: AID-MRD5> 3.0.CO; 2-Q.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 275.

    Fukui Y, Kikuchi Y, Kondo H, Mizushima S: Оплодотворяемость и способность к развитию индивидуально культивируемых ооцитов крупного рогатого скота. Териогенология. 2000, 53: 1553-1565. 10.1016 / S0093-691X (00) 00297-1.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 276.

    Jeong BS, Yang X: Лечение цистеином, глутатионом и перколлом улучшает созревание ооцитов свиней и оплодотворение in vitro. Mol Reprod Dev. 2001, 59: 330-335. 10.1002 / мрд.1038.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 277.

    Oeda T, Henkel R, Ohmori H, Schill WB: Эффект нейтрализации N-ацетил-L-цистеина против активных форм кислорода в сперме человека: Возможный терапевтический метод при мужском бесплодии ?.Андрология. 1997, 29: 125-131.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 278.

    Шеффнер А.Л.: Снижение in vitro вязкости растворов мукопротеинов с помощью нового муколитического агента, N-ацетил-L-цистеина. Ann NY Acad Sci. 1963, 106: 298-310.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 279.

    Мейер А., Буль Р., Магнуссен Н.: Влияние перорального N-ацетилцистеина на уровни глутатиона в легких при идиопатическом фиброзе легких.Eur Respir J. 1994, 7: 431-436. 10.1183 / 0

    36.94.07030431.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 280.

    Buhl R, Bargon J, Caspary W: Antioxidantien zur Therapie von Lungenerkrankungen. ММП. 1996, 19: 287-293.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 281.

    Hughes CM, Lewis SEM, McKelvey-Martin VJ, Thompson W: Влияние антиоксидантных добавок во время приготовления Перколла на целостность ДНК сперматозоидов человека.Hum Reprod. 1998, 13: 1240-1247. 10.1093 / humrep / 13.5.1240.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 282.

    Comhaire FH, Christophe AB, Zalata AA, Dhooge WS, Mahmoud AM, Depuydt CE: Влияние комбинированного традиционного лечения, пероральных антиоксидантов и незаменимых жирных кислот на биологию сперматозоидов у мужчин с низкой фертильностью. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2000, 63: 159-165. 10.1054 / plef.2000.0174.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 283.

    Verma A, Kanwar KC: Влияние витамина E на подвижность сперматозоидов человека и перекисное окисление липидов in vitro. Азиат Дж. Андрол. 1999, 1: 151-154.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 284.

    Donnelly ET, McClure N, Lewis SEM: добавление антиоксидантов in vitro не улучшает подвижность сперматозоидов человека. Fertil Steril. 1999, 72: 484-495. 10.1016 / S0015-0282 (99) 00267-8.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 285.

    Donnelly ET, McClure N, Lewis SEM: влияние добавления аскорбата и α-токоферола in vitro на целостность ДНК и повреждение ДНК, вызванное перекисью водорода, в сперматозоидах человека. Мутагенез. 1999, 14: 505-511. 10.1093 / mutage / 14.5.505.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 286.

    Brzezinska-Slebodzinska E, Slebodzinski AB, Pietras B, Wieczorek G: Антиоксидантный эффект витамина E и глутатиона на перекисное окисление липидов в плазме спермы хряка.Biol Trace Elem Res. 1995, 47: 69-74.

    CAS Статья Google Scholar

  • 287.

    Kessopoulou E, Powers HJ, Sharma KK, Pearson MJ, Russell JM, Cooke ID, Barratt CLR: двойное слепое рандомизированное перекрестно контролируемое плацебо-контролируемое исследование с использованием антиоксиданта витамина E для лечения мужчин, ассоциированных с активными формами кислорода. бесплодие. Fertil Steril. 1995, 64: 825-831.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 288.

    Юсеф М.И., Абдаллах Г.А., Камель К.И.: Влияние добавок аскорбиновой кислоты и витамина Е на качество спермы и биологические параметры самцов кроликов. Anim Reprod Sci. 2003, 76: 99-111. 10.1016 / S0378-4320 (02) 00226-9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 289.

    Rolf C, Cooper TG, Yeung CH, Nieschlag E: Антиоксидантное лечение пациентов с астенозооспермией или умеренной олигоастенозооспермией с высокими дозами витамина C и витамина E: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование.Hum Reprod. 1999, 14: 1028-1033. 10.1093 / humrep / 14.4.1028.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 290.

    Danikowski S, Sallmann HP, Halle I, Flachowsky G: Влияние высоких уровней витамина E на параметры спермы петухов. J Anim Physiol и Anim Nutr. 2002, 86: 376-382. 10.1046 / j.1439-0396.2002.00396.x.

    CAS Статья Google Scholar

  • 291.

    Gavella M, Lipovac V: Пентоксифиллин-опосредованное снижение производства супероксид-анионов человеческими сперматозоидами. Андрология. 1992, 24: 37-39.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 292.

    Йович JL: Пентоксифиллин: Действия и приложения в вспомогательной репродукции. Hum Reprod. 1993, 8: 1786-1791.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 293.

    Gavella M, Lipovac V: Эффект пентоксифиллина на экспериментально индуцированное перекисное окисление липидов в сперматозоидах человека.Инт Дж. Андрол. 1994, 17: 308-313.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 294.

    McKinney KA, Lewis SEM, Thompson W: Влияние пентоксифиллина на образование активных форм кислорода и перекисное окисление липидов в сперматозоидах человека. Андрология. 1996, 28: 15-20.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 295.

    Окада Н., Тацуми Н., Канзаки М., Фудзисава М., Аракава С., Камидоно С. Формирование активных форм кислорода сперматозоидами пациентов с астенозооспермией: ответ на лечение пентоксифиллином.J Urol. 1997, 157: 2140-2146. 10.1097 / 00005392-199706000-00030.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 296.

    Лиля Х .: Клеточная биология семеногелина. Андрология. 1990, 22 (Дополнение 1): 132-141.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 297.

    Figenschau Y, Bertheussen K: Ферментативная обработка сперматозоидов раствором трипсина, SpermSolute: улучшение подвижности и повышение концентрации АТФ.Инт Дж. Андрол. 1998, 22: 342-344. 10.1046 / j.1365-2605.1999.00180.x.

    Артикул Google Scholar

  • 413800 UHF FM-трансивер Информация о воздействии радиочастотного излучения Kenwood TK-3312-1 UHF PTT SAR R.PDF Kenwood USA

    3

    Рекомендации по тесту SAR для тела для носимых на теле аксессуаров

    SAR для тела измеряется с устройством, помещенным в аксессуар для ношения на теле, расположенный напротив плоского фантома, соответствует нормальным условиям эксплуатации

    , ожидаемым пользователями, без каких-либо аудиоустройств.Поскольку аудиоаксессуары, включая

    любые стандартные аудио аксессуары, поставляемые с устройством, могут быть разработаны для работы с подмножеством комбинации из

    антенн, аккумуляторов и носимых на теле аксессуаров, чтобы упростить тестовые последовательности выбора аудио аксессуаров, тела Изношенные

    Аксессуары

    протестированы без аудиоаксессуаров. Все стороны устройства, которые можно расположить с помощью переносного аксессуара

    , обращенного к пользователю, должны рассматриваться на предмет соответствия SAR.

    A) Начните со стандартной батареи, поставляемой с устройством по умолчанию, и стандартного аксессуара для ношения на теле, также поставляемого по умолчанию с устройством

    , для измерения SAR на корпусе каждой антенны на канале с максимальной выходной мощностью, согласно

    на тестовые каналы, требуемые KDB 447498 (6) (c), и в частотном диапазоне, охватываемом каждым устройством, работающим в полосе частот

    5

    1) Когда несколько стандартных батарей и / или стандартных нательных аксессуаров поставляются с устройство, для тестирования

    целей, самая тонкая стандартная батарея с максимальной емкостью и стандартный аксессуар для ношения на теле, ожидаемый

    , чтобы дать самый высокий SAR в зависимости от его конструкции и условий воздействия, считаются батареей по умолчанию

    и корпусом по умолчанию изношенный аксессуар для измерения SAR на теле.

    B) Когда SAR для тела антенны, испытанной на канале с максимальной выходной мощностью, с использованием батареи по умолчанию и аксессуара для ношения на теле

    по умолчанию, составляет ≤ 4,0 Вт / кг, тестирование необходимого непосредственно соседнего канала (ов) не требуется . Когда

    SAR корпуса антенны, испытанной на канале с максимальной выходной мощностью с использованием батареи по умолчанию и изношенных аксессуаров по умолчанию,

    составляет ≤ 3,5 Вт / кг, тестирование всех других требуемых каналов не требуется. Для остальных каналов, которые требуют тестирования

    , за исключением 4.0 Вт / кг для требуемых непосредственно соседних каналов и 3,5 Вт / кг для последующих

    оставшихся каналов могут применяться рекурсивно по отношению к каналу с самой высокой выходной мощностью среди оставшихся

    каналов. Когда SAR для тела антенны, испытанной на канале с максимальной выходной мощностью с использованием батареи по умолчанию и аксессуара

    по умолчанию для ношения на теле, составляет> 4,0 Вт / кг, следует измерить SAR для тела для этой антенны на требуемых

    непосредственно соседних каналах и на всех требуемых каналах, если самый высокий канал SAR или соседний канал> 6.0

    Вт / кг при использовании батареи по умолчанию и аксессуаров для ношения на теле по умолчанию.

    C) Для антенн одного типа и конструкции, с аналогичным распределением SAR, работающих в одном и том же устройстве

    рабочий диапазон частот, если частотный диапазон антенны (A) полностью находится в диапазоне частот другой антенны

    (B), а максимальное значение SAR для антенны (A) составляет ≤ 4,0 Вт / кг или ≤ 6,0 Вт / кг и по крайней мере на 25% ниже максимального значения SAR

    , измеренного для антенны (B) в диапазоне рабочих частот устройства, а также Тесты SAR для тела не требуются

    для антенны (A).6

    D) Когда самый высокий SAR для всех антенн, протестированных с использованием батареи по умолчанию и аксессуаров для ношения на теле по умолчанию, составляет ≤ 4,0

    Вт / кг, в соответствии с приведенными выше последовательностями испытаний, протестируйте дополнительные батареи с помощью антенны и конфигурации канала, равной

    показал самый высокий SAR среди всех протестированных антенн с аккумулятором по умолчанию и аксессуарами для ношения на теле по умолчанию.

    Тестирование дополнительных аккумуляторов с аксессуарами для ношения на теле по умолчанию для других антенн не требуется.

    1) Для батарей аналогичной конструкции проверяйте только ту батарею, которая, как ожидается, будет иметь самый высокий показатель SAR. Это

    ,

    обычно определяется наименьшим расстоянием разноса антенн, обеспечиваемым носимым на теле аксессуаром, между

    устройством и пользователем, при этом соответствующая сторона (-и) устройства обращена к пользователю.

    2) При тестировании SAR с дополнительной батареей, использующей антенну, аксессуар для ношения на теле по умолчанию и конфигурация канала

    , которая дала самый высокий SAR> 6.0 Вт / кг, проверьте эту батарею с помощью аксессуара

    для ношения на теле по умолчанию на самом высоком канале SAR каждой применимой антенны.

    a) Если значение SAR, измеренное на самом высоком канале SAR антенны, протестированной с использованием дополнительной батареи и аксессуара для ношения на теле

    по умолчанию, составляет> 6,0 Вт / кг, проверьте эту дополнительную батарею, антенну и по умолчанию для ношения на теле

    дополнительная комбинация на требуемых непосредственно соседних каналах и на всех требуемых каналах, если

    наивысший канал SAR или соседний канал> 7.0 Вт / кг.

    E) Когда максимальное значение SAR для антенны, протестированной с использованием батареи по умолчанию и аксессуаров для ношения на теле по умолчанию, составляет> 4,0 Вт / кг, 7

    тестирует дополнительные батареи на канале, которые привели к самому высокому SAR для этой антенны при тестировании с использованием батарея по умолчанию

    и аксессуар для ношения на теле по умолчанию.

    1) Для батарей аналогичной конструкции проверяйте только ту батарею, которая, как ожидается, будет иметь самый высокий показатель SAR. Это

    ,

    обычно определяется наименьшим расстоянием разноса антенн, обеспечиваемым носимым на теле аксессуаром, между

    устройством и пользователем, при этом соответствующая сторона (-и) устройства обращена к пользователю.

    5 См. Сноску 1.

    6 См. Сноску 2.

    7 См. Сноску 3.

    Антитело HIF-2 alpha / EPAS1 (NB100-122): Novus Biologicals


    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 15.03.2021

    Сводка

    CI CI
    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Клеточная линия гепатоцеллюлярной карциномы человека Hep3B
    Виды Человек
    Лот 92-52
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 05.07.2019

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Линии раковых клеток человека
    Виды Человек
    Лот CF

    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 16.04.2019

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец HBE-16
    Виды Человек
    Лот CD-9
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 04.02.2019

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Образец протестирован культивированных клеток
    Вид Человек
    Лот Bv-02
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 02.02.2019

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Лизаты клеток 786О
    Виды Человек
    Лот BP2

    Увеличить
    3

    проверено:
    Проверенный клиент

    ЧИП Человек 02.12.2018

    Сводка

    Заявка Иммунопреципитация хроматина
    Протестированный образец Клеточная линия MCF7
    Виды Человек
    Лот
    CD-13

    Увеличить
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 18.09.2018

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Раковые клетки человека
    Виды Человек
    Лот Н / Д

    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 11.05.2018

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Протестированный образец 293T Лизат клеток HEK
    Виды Человек
    Лот CD-2 4 4 4
    Комментарии Разведение антител - 1: 500 в 5% BSA - в течение ночи 4 градуса
    5

    проверено:
    Shanhai Xie

    WB Мышь 12.01.2017

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Образец протестирован лизат трансфицированных клеток U2OS
    Виды Мышь
    Лот 4 BV-2
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 12.01.2017

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Образец протестирован культивированных клеток
    Вид Человек
    Лот BV-2

    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Мышь 18.10.2016

    Сводка

    24105 Комментарии
    Приложение Вестерн-блот
    Протестированный образец CD4 + Т-клетки мыши
    Виды Мышь
    Лот ВР-1
    Комментарии Разведение (1: 1000)

    Увеличить
    5

    проверено:
    Helder Andre

    WB Человек 11.07.2016

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Протестированный образец Первичный эндотелий сетчатки и хориоидеи
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки 5% молока / TBS, 1 час, RT

    Первичное антенное тело

    Коэффициент разведения 1: 250 в 1% молоке / TBS, ON, 4C

    Вторичные антитела

    Вторичное описание свиной антикроличий IgG-HRP
    Вторичная концентрация 1: 5000 в 1% молока / TBS, 1 час, RT

    Подробности


    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 31.03.2016

    Сводка

    4 Блокировка
    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Лизат клеточной линии HCT116
    Виды Человек
    Лот ВР-2
    Детали блокировки 5% обезжиренное молоко в TBS

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения 1000 раз, инкубация в течение ночи при 4 ° C в 0.1% Твин-20 TBS 5% молоко

    Вторичные антитела

    Вторичное описание GE Healthcare Anti-Rabbit IgG HRP
    Вторичный производитель Кат. Номер NA934V
    Вторичная концентрация 5000 разведение

    Детали

    Примечания к обнаружению Обнаружение с использованием авторадиографической пленки, экспозиция 1 минута, 24 часа гипоксии в качестве положительного контроля.

    Увеличить
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 10.11.2015

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец фракции цитоплазматических и ядерных белков клеток U266
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки 5% молока в PBST, 30 минут при комнатной температуре

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения 1 мкг / мл, ночь, 4 ° C, PBST с 5% молоком

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Козье антикроличье igG HRP
    Вторичный производитель Кат. Номер SC-2005
    Вторичная концентрация 1: 2000

    Детали

    Примечания по обнаружению Хемилюминесценция, G: Box Chemi XLT4, 12 секунд, без положительных и отрицательных контролей

    Комментарии

    Комментарии Это антитело показало чистые полосы методом влажного переноса.

    Увеличить
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 12.08.2015

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Первичные эпителиальные клетки
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки 5% молока в 0.1% TBST в течение 1 часа при комнатной температуре

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения 1: 500, ночь при 4 ° С в 5% молоке в 0,1% TBST

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Козье антикроличье HRP
    Вторичный производитель Cat # KPL 0741516
    Вторичная концентрация 1: 5000

    Детали

    Примечания по обнаружению Хемилюминесценция, универсальная вытяжка BioRad II, 10-минутная экспозиция

    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 01.06.2015

    Сводка

    4 Blocking

    Первичное антенное тело

    Вторичные антитела

    Заявка Вестерн-блот
    Образец протестирован MDA-MB-231 Лизат клеток
    Виды Человек
    Лот
    Вторичное описание ослиный анти-кроличий IgG, HRP
    Вторичный производитель № по каталогу Amersham NA934V
    Вторичная концентрация 1: 3000
    24

    Детали

    Примечания к обнаружению BIO RAD четкость western ECL (специфичность антител; не реагирует на сверхэкспрессию HIF1a, как показано на рисунке)
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 27.03.2015

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Протестированный образец Лизаты клеток 786O
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки 5% молока в TBST

    Первичное антитело

    Вторичное антитело

    Вторичное описание Козья анти-кролик
    Вторичная концентрация 1: 5000

    Детали

    Примечания по обнаружению с использованием обычного pico от pierece, обнаружение с помощью имидж-сканера Bio-rad, время экспозиции 2 мин, векторные клетки 786O - положительный контрольный результат.
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    ЧИП Человек 12.12.2014

    Сводка

    Приложение Иммунопреципитация хроматина
    Протестированный образец См. PMID: 24248342
    Виды Человек

    Детали

    Примечания к обнаружению См. PMID: 24248342

    Комментарии

    Комментарии Опубликовано в PMID: 24248342
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 12.12.2014

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Протестированный образец См. PMID: 24308012
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки См. PMID: 24308012

    Подробности

    Замечания по обнаружению Антитела работают хорошо, но требуется длительное время воздействия.

    Комментарии

    Комментарии Опубликовано в PMID: 24308012

    Увеличить
    4

    проверено:
    Xiuquan Luo

    WB Человек 12.09.2014

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Протестированный образец Лизат клеток HEK293
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки 1xPBST с 5% обезжиренным молоком, RT 1 час

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения 1xPBST с 5% обезжиренным молоком, 4 ° C в течение ночи, разведение 1: 1000

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Козий анти-кроличий IgG-HRP
    Вторичный производитель № по каталогу sc-2004
    Вторичная концентрация Разведение 1: 2000

    Детали

    Примечания по обнаружению ECL dura, выдержка в течение 2-5 мин

    Увеличить
    4

    проверено:
    Pramod Mallikarjuna

    WB Человек 30.08.2014

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Образец протестирован Образцы светлоклеточной почечно-клеточной карциномы
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки Блокирующий буфер Odyssey

    Первичное антенное тело

    Коэффициент разведения 1: 1000 в TBST, в течение ночи, +4 градуса Цельсия

    Вторичные антитела

    24105 Детали
    Вторичное описание IRDye® 800CW Козий анти-крысиный IgG
    Вторичный номер по каталогу производителя 926-32219
    Вторичная концентрация 1: 10000
    Примечания по обнаружению Инфракрасная система визуализации Odyssey® CLx
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Другое 26.07.2014

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Образец протестирован Цельноклеточный лизат PC12
    Виды Другое
    Лот BR-1 9204 900 24105 Блокирование
    Детали блокировки 5% молока в PBST в течение 1 часа при комнатной температуре

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения 1: 1000 в 1% BSA в течение ночи при 4oC

    Вторичные антитела

    Сигнализация клеток
    Вторичное описание Козий анти-кроличий IgG, HRP
    Вторичный производитель Кат. № № 7074
    Вторичная концентрация 1: 2000

    Детали

    Примечания по обнаружению ECL, пленка экспонировалась в течение 5 секунд
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 30.06.2014

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Цельноклеточный лизат
    Виды Человек

    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 30.04.2014

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Образец протестирован лизат цельных клеток U87MG (клетки глиобластомы человека)
    Виды Человек

    Блокировка

    Детали блокировки 3% молока / TBST, 1 час, комнатная температура

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения 1: 1000 в 3% молоке / TBST, 2 часа, комнатная температура

    Вторичные антитела

    Вторичное описание козий анти-кроличий IgG, HRP
    Вторичный производитель № по каталогу Dako
    Вторичная концентрация 1: 2000

    Детали

    Примечания по обнаружению ECL, рентгеновская пленка, экспозиция 1 час

    Увеличить
    4

    проверено:
    Saori Yoshii

    IHC-P Мышь 11.04.2014

    Сводка

    Приложение Иммуногистохимия-парафин
    Протестированный образец Кишечник мыши
    Виды Мышь
    Лот 2010 может быть обнаружен-1 в ядре.Также обнаруживается фон в цитозоле (реальная полоса HIF-2a появлялась только в ядерной фракции, проверено WB).

    Блокировка

    Детали блокировки Комплект Invitrogen HistoMouse

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения x300 в 1% BSA

    Вторичные антитела

    Дополнительное описание Набор Invitrogen HistoMouse

    Подробности

    Примечания по обнаружению DAB
    Сведения о фиксации + поиск антигена

    Комментарии

    Комментарии HIF-2a может быть обнаружен в ядре.Также обнаруживается фон в цитозоле (реальная полоса HIF-2a появлялась только в ядерной фракции, проверено WB).
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Другое 04.04.2014

    Сводка

    4 Блокировка BP-1
    Приложение Вестерн-блот
    Испытанный образец SH-SY5Y лизат цельных клеток
    Виды Другое
    Лот
    Детали блокировки 5% молока в PBST один час при комнатной температуре

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения 1: 1000 в течение ночи при 4oC в 1% BSA в PBST

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Козий анти-кроличий IgG, HRP
    Вторичный производитель Кат. № Сигнализация клеток № 7074
    Вторичная концентрация 1: 2000

    Детали

    Примечания по обнаружению Субстрат Bio-rad Clarity Western ECL, экспозиция за одну минуту

    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 03.04.2014

    Сводка

    Заявка Вестерн-блот
    Виды Человек
    Лот BP-1

    Увеличить
    4

    проверено:
    Прабир Чакраборти

    WB Человек 24.01.2014

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Испытанный образец НЕОБРАБОТАННЫЕ ПОВЕРХНОСТНЫЕ ЭПИТЕЛИЕВЫЕ КЛЕТКИ ЯИЧНИКА (OSE) И ЛИЗАТЫ КЛЕТОК A2780 25 мкг
    2082
    Детали блокировки 4% BSA В TBST, КОМНАТНАЯ ТЕМПЕРАТУРА 1 ЧАС

    Первичное антенное тело

    Коэффициент разведения 1: 750 В 4% BSA IN TBST ДЛЯ O / N AT 4 * C

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Козий анти-кроличий IgG-HRP
    Вторичный производитель № по каталогу sc-2301
    Вторичная концентрация 1: 10,000

    Детали


    Увеличить
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Человек 20.11.2013

    Сводка

    4-1 4-1
    Заявка Вестерн-блот
    Протестированный образец Клетки глиомы человека, лизаты цельных клеток
    Виды Человек
    Лот
    Детали блокировки Молоко 5% в Tween TBS, 30 мин, 25 ° C

    Первичное антитело

    Коэффициент разбавления 1/500, 16 часов при 4 ° C в молоке 1% в TBS Tween 0.1%

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Козий анти-кроличий IgG (H + L)
    Вторичный производитель Кат. Номер Bio-Rad
    Вторичная концентрация 1/10000

    Детали


    Увеличить
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    IF Мышь 15.04.2013

    Сводка

    Приложение Иммунофлуоресценция
    Виды Мышь
    Pub Med ID 22753893
    Файл Просмотр PDF

    Увеличить
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    ЧИП Крыса 02.04.2013

    Сводка

    Применение Иммунопреципитация хроматина
    Виды Крыса
    Особые применения Двуоденальный энтероцит крысы

    Увеличить
    4

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB 19.09.2012

    Сводка

    Application Western Blot
    Lot BK-2
    Pub Med ID 21288809
    Файл Просмотр PDF
    5

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Мышь 08.12.2011

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Образец протестирован Мышь
    Виды Мышь

    Блокировка

    Детали блокировки 1 Буфер блокировки: 0% молока

    Первичное антенное тело

    Коэффициент разведения Коэффициент разведения: 1: 1000, Время инкубации: ночь, Температура инкубации: 4 градуса Цельсия

    Вторичные антитела

    Описание вторичного вещества Коэффициент разбавления вторичного антитела: 1: 5000

    Детали

    Примечания по обнаружению Метод обнаружения: ECL

    Увеличить
    5

    проверено:
    Ольга Разоренова

    WB Человек 15.06.2011

    Сводка

    84 84
    Приложение Вестерн-блот
    Протестированный образец ACHN, SN12C, цельноклеточные лизаты Caki1, Количество образца: 30 мкг
    Вид Человек
    Антитело в разведении 1: 500 обнаруживает HIF2 альфа с подходящей молекулярной массой (около 94 кДа) в клетках, подвергшихся гипоксии (0.5% O2, 16ч). Не нужно делать ядерные экстракты, это работает для экстрактов общего клеточного белка, также количество белка для дорожки должно быть 30-80 мкг. Обычно достаточно 30 мкг.

    Удачи !!!

    Pub Med ID 21233420

    Блокировка

    Детали блокировки Буфер блокировки: 5% молока в PBST, время блокировки: 1 час, температура блокировки: комнатная температура

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения Коэффициент разведения: 1: 500, Буфер для разведения инкубации: 5% молока в PBST, Время инкубации: ночь, Температура инкубации: 4 ° C

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Вторичное антитело: анти-кроличий пероральный рецептор от Пирса, коэффициент разбавления вторичного антитела: 1: 5000
    Вторичный номер по каталогу производителя 31460

    Детали

    Примечания по обнаружению Метод: ECL, Время воздействия: 3 мин, Поз.Ctrl: лечение гипоксии, Neg.Ctrl: лечение нормоксии (21% O2), специфические диапазоны: 94 кДа

    Комментарии

    Комментарии Антитело при разведении 1: 500 обнаруживает HIF2 альфа с соответствующей молекулярной массой (около 94 кДа) в клетках, подвергшихся гипоксии (0,5% O2, 16 часов). Не нужно делать ядерные экстракты, это работает для экстрактов общего клеточного белка, также количество белка для дорожки должно быть 30-80 мкг.Обычно достаточно 30 мкг. Удачи!!!
    3

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Другое 11.03.2010

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Образец протестирован Линии раковых клеток толстой кишки, количество образца: 50 мкг
    Виды Другое
    Лот AT5 был из ячеек РКО.Используя клетки HCT116, мы увидели несколько полос, но полоса 118 была определенно сильнее. Мы изображаем вестерны с помощью Tyhpoon и ECL Plus. Мы обнаружили, что можем использовать больше разбавленных антител, чем когда мы использовали обычные ECL и пленку.

    Блокировка

    Детали блокировки Буфер блокировки: 5% Blotto, Время блокировки: 1 час, Температура блокировки: Комнатная температура

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения Коэффициент разведения: 1/2000, буфер для разведения инкубации: 5% BSA в TNS с твином, время инкубации: в течение ночи, температура инкубации: 4 ° C

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Вторичное антитело: анти-кроличье, коэффициент разбавления вторичного антитела: 1/10000

    Детали

    Примечания по обнаружению Метод обнаружения: ECL Plus, определенные диапазоны: 118 кДа

    Комментарии

    Комментарии На изображении были клетки РКО.Используя клетки HCT116, мы увидели несколько полос, но полоса 118 была определенно сильнее. Мы изображаем вестерны с помощью Tyhpoon и ECL Plus. Мы обнаружили, что можем использовать больше разбавленных антител, чем когда мы использовали обычные ECL и пленку.
    3

    проверено:
    Проверенный клиент

    WB Другое 09.02.2009

    Сводка

    Приложение Вестерн-блот
    Образец протестирован Клетки плоскоклеточного рака головы и шеи, Количество образца: 35 мкг
    Виды Другое

    Блокировка

    Блокирующие детали Блокирующий буфер: 5% обезжиренное сухое молоко в TBS-T, время блокировки: 1 час, температура блокировки: 25 градусов Цельсия

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения Коэффициент разведения: 1/500, Буфер для разведения инкубации: 5% обезжиренное сухое молоко в TBS-T, Время инкубации: в течение ночи, Температура инкубации: 4 ° C

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Вторичное Ab: поликлональная HRP кролика, Коэффициент разбавления вторичных Ab: 1/10000

    Подробности

    Примечания по обнаружению Метод обнаружения: ECL, Время экспозиции: варьируется, Поз.Ctrl: образец, обработанный гипоксией, Neg.Ctrl: нормоксия, удельные диапазоны: ~ 120 кДа
    3

    проверено:
    Проверенный клиент

    IHC-P Человек 02.02.2009

    Сводка

    2 относительно слабыйПоложительное окрашивание было цитоплазматическим в одних областях и ядерным в других. Антитела Novus NB100-480, которые должны работать только с WB, работали лучше, чем 100-122, при использовании с тем же протоколом на последовательной секции.
    Заявка Иммуногистохимия-парафин
    Протестированный образец меланома человека
    Вид Человеческий
    Лот

    Блокировка

    Детали блокирования Блокирующий буфер: инактивированная нагреванием козья сыворотка в PBS, время блокирования: 30 минут, температура блокирования: комнатная температура

    Первичное антитело

    Коэффициент разведения Коэффициент разведения: 1/100, Буфер для разведения для инкубации: блокирующий буфер, Время инкубации: в течение ночи, Температура инкубации: 4 ° C

    Вторичные антитела

    Вторичное описание Вторичное Ab: анти кроличий santa cruz
    Вторичный номер по каталогу производителя 1/200

    Комментарии

    Комментарии Окрашивание положительное, но относительно слабое.Положительное окрашивание было цитоплазматическим в одних областях и ядерным в других. Антитела Novus NB100-480, которые должны работать только с WB, работали лучше, чем 100-122, при использовании с тем же протоколом на последовательной секции.

    Демонстрация компактного плазменного ускорителя с питанием от лазерно-ускоренных электронных пучков

    Разделы методов организованы следующим образом: первые восемь разделов посвящены первому эксперименту, а последний раздел соответствует второму эксперименту и связанным с ним моделированиям. .

    Лазерная система

    Эксперимент с высокоградиентным LPWFA был проведен на лазерной системе усиления чирпированных импульсов DRACO Ti: Sa в HZDR 39 . Система выдает импульсы длительностью 30 фс (на полувысоте) на центральной длине волны 800 нм. В этой работе к мишени прикладывалась энергия импульса 1,7 Дж после небольшого выделения энергии около 21 мДж для встречно распространяющегося предионизационного лазера и зондирующего импульса с несколькими периодами. Оставшаяся часть импульса фокусировалась внеосевым параболическим зеркалом F /20 на столик LWFA.Профиль фокусного пятна был оптимизирован для работы в дальнем поле, почти ограниченном дифракцией, путем выполнения коррекции волнового фронта в ближнем поле лазера с помощью датчика волнового фронта (SID4-Phasics) в замкнутом контуре с деформируемым зеркалом, в результате чего размер пятна на полувысоте составил 19,5 мкм при измерении в положении фокуса вакуумной мишени. Расчетная пиковая интенсивность I 0 равна 1,0 × 10 19 Вт см −2 , что соответствует нормированному векторному потенциалу a 0 ≈ 2.1. Форма спектра была измерена с помощью спектрально-фазовой интерферометрии для реконструкции прямого электрического поля (SPIDER-A.P.E.) В сочетании с саморегулирующейся спектральной интерферометрией (WIZZLER-Fastlite). Акустооптический программируемый дисперсионный фильтр (DAZZLER-Fastlite) использовался в замкнутом контуре для коррекции любого дисперсионного несоответствия между стретчером, компрессором, диспергирующими материалами и оптикой на линии луча. Во время работы использовалась онлайн-диагностика дальнего поля, ближнего поля и временной стабильности, расположенная в экспериментальной зоне, для обеспечения стабильной работы лазера от выстрела к выстрелу.

    Ступень ускорения с лазерным кильватерным полем

    В эксперименте LPWFA с высоким градиентом ступень ускорения с лазерным кильватерным полем использовалась в адаптированном режиме схемы самосокращающейся ионизационно-индуцированной инжекции 30 , генерируя пучки электронов с большим зарядом. В этой схеме используется газ с низким порогом ионизации (LIT) в качестве плазменной среды, легированный небольшой долей газа с высоким порогом ионизации (HIT). Внутренние электроны HIT-газа ионизируются и впоследствии инжектируются только вблизи пика интенсивности лазерного импульса, расположенного на фронте плазменного пузыря.Усечение, ограничивающее время инжекции электронов, вызвано нелинейной эволюцией лазерного импульса в плазме и коррелированной эволюцией плазменного резонатора 40 . Плазменная среда обеспечивалась сверхзвуковым соплом де Лаваля диаметром 3 мм (10,4 Маха), прикрепленным к быстродействующему клапану (Parker 9-серия), работающему с использованием предварительной смеси гелия (97%) и азота (3%), действующей как LIT. и газовые частицы HIT, соответственно. Перед экспериментом профиль газа характеризовался специальной установкой для томографической интерферометрии 41 , давая площадь плоской вершины ~ 1.6 мм со скачками плотности ~ 0,6 мм с обеих сторон вдоль оси распространения лазера. Давление газа было установлено на 14–16 бар, в результате чего плотность плазмы составляла 4–4,5 × 10 18 см –3 .

    Ступень ускорения плазменного кильватерного поля

    Для ступени PWFA использовалось газовое сопло с геометрией, идентичной геометрии ступени LWFA, работающее с предварительной смесью водорода (90%) и гелия (10%) при температуре плотность плазмы 3,5–4,2 × 10 18 см –3 , предполагая полную ионизацию водорода и первого уровня гелия.Такие значения плотности плазмы были подтверждены путем оценки длин волн плазмы, записанных на теневых изображениях. Использование газовой смеси было предназначено, в принципе, для реализации схем впрыска на основе ионизации 18,42 . Сопло PWFA было ориентировано под углом 90 ° по отношению к соплу LWFA, чтобы минимизировать турбулентность струйного потока между обеими ступенями. Стадия PWFA была расположена после стадии LWFA таким образом, что спускная рампа газовой струи LWFA и подъемная ступень газовой струи PWFA были непосредственно примыкающими без какого-либо вакуумного зазора между ними (см. Газовый профиль на рис.3а).

    Фольга, блокирующая лазер

    Стальная фольга толщиной 12,5 мкм использовалась для отражения отработанного лазерного драйвера LWFA, попадающего в каскад PWFA. Установленная на вращающийся диск, фольга обновлялась для каждого выстрела. Положение фольги по отношению к обеим форсункам можно было регулировать. В представленной здесь работе он располагался на расстоянии ~ 700 мкм перед центром второй газовой струи. Интенсивность отработанного LWFA-лазера в этой позиции все еще достаточно высока, чтобы вызвать сложные релятивистские процессы в фольге, которые, в свою очередь, ухудшают расходимость проходящих электронных лучей 38 .Это можно смягчить, увеличив расстояние между фольгой дальше по потоку от ступени LWFA. Дополнительное ухудшение качества луча, вызванное многократным рассеянием, можно минимизировать, используя более тонкий материал с низким Z для блокатора лазера и / или увеличивая энергию электронов.

    Предионизирующий лазер

    Дополнительно газовая среда ступени PWFA может быть ионизирована до прихода пучка возбуждения. Это достигается за счет встречного распространения лазера ~ 20 мДж под малым углом через ступень PWFA, примерно за 1 пс до прихода луча LWFA.Изогнутое зеркало с фокусным расстоянием f = 1 м использовалось для фокусировки лазера до размера пятна ~ 120 мкм (FWHM), соответствующего интенсивности фокального пика 4 × 10 15 Вт / см −2 , что значительно превышает порог ионизации для водорода и гелия. Стальная фольга предотвращает попадание ионизирующего лазера на ступень LWFA. Однако интенсивность предыонизационного лазера была достаточно низкой, чтобы не нарушить целостность блокирующей фольги.

    Зондовый лазер с несколькими периодами

    Лазерный импульс с несколькими периодами использовался для сверхбыстрого зондирования стадии PWFA путем записи теневых диаграмм плазменных волн.Установка для генерации зонда состоит из полого волокна длиной 1,0 м, заполненного 2,0 бар неона, засеянного с помощью луча 1 мДж, снятого с основного лазерного импульса, таким образом, по своей природе синхронизированного. После того, как этот лазерный импульс был спектрально расширен внутри волокна, он был сжат с помощью чирпированных зеркал до длительности импульса 9,2 фс, измеренной с помощью спектрально-фазовой интерферометрии для восстановления прямого электрического поля (SPIDER-A.P.E). Измеренная выходная энергия составила 0,4 мДж при диаметре пучка 7 мм.Этот пробный луч был направлен в центр ступени PWFA, поперечно освещая кильватерную плазму, которая была отображена объективом с большим рабочим расстоянием на 14-битную камеру с зарядовой связью (CCD). Эта созданная теневая диаграмма имеет пространственное разрешение 0,46 мкм на пиксель. Шкала серого на изображениях теневой съемки не может быть напрямую сравнена друг с другом и не отражает абсолютную плотность электронов плазмы. Это связано с тем, что во время постобработки необработанных изображений абсолютное значение количества пикселей корректируется для улучшения контрастности изображения.

    Определение характеристик электронного пучка

    Спектральное распределение электронного пучка было определено с помощью дисперсионного дипольного спектрометра с постоянными магнитами длиной 0,4 м и напряженностью магнитного поля 0,9 Тл. Сцинтилляционные экраны на основе люминофора (Konica Minolta OG 400), изображение на экране 12- битовые ПЗС-камеры были расположены таким образом, чтобы энергетическое разрешение было оптимизировано для получения изображений от точки к точке до 200 МэВ. При более высоких энергиях в ошибке считывания преобладает ошибка наведения луча с погрешностью считывания -1.2 / + 1,6% при 300 МэВ и −2,5 / + 3,1% при 400 МэВ для ошибки наведения 6 мрад 39 . Общий диапазон обнаружения составляет 2–550 МэВ. Чтобы вывести распределение заряда-энергии пучка, характеристика абсолютного заряда сцинтилляционных экранов была откалибрована с помощью электронного линейного ускорителя для пучков с высокой яркостью и ускорителем с низким коэффициентом излучения в отдельной кампании 43 .

    Моделирование частиц в ячейках

    Трехмерное сквозное моделирование, показанное на рис. 3, было выполнено с кодом PIC PIConGPU 44,45 , версия 0.4,2 46 . Моделирование близко аппроксимирует экспериментальные параметры предварительно ионизированного LPWFA за счет моделирования измеренного поперечного профиля лазерного импульса путем включения более высоких режимов лазера Лагерра-Гаусса, а также моделирования измеренной плотности газа и газовой смеси, используемых на этапах LWFA и PWFA. Как и в эксперименте, после подъема PWFA вставляется фольга для отражения лазера. Для этого была реализована смоделированная фольга с плотностью в 50 раз превышающей критическую, что достаточно для того, чтобы вызвать эффект лазерно-плазменного зеркала.Этот подход не учитывает возмущения плотности вокруг фольги и, возможно, недооценивает увеличение расходимости из-за полей внутри фольги, как это наблюдалось в экспериментах и ​​также сообщалось в специальном исследовании 38 . Точно имитируя эксперимент, центральная длина волны лазера составляет 800 нм, полная энергия 1,4 Дж, длительность импульса 30 фс и размер пятна 19 мкм (обе интенсивности на полувысоте). Кадр подвижного окна моделирования имеет общий размер 768 × 4608 × 768 ячеек и распространяется на 300 000 итераций.Пространственное разрешение составляет 177 × 44,3 × 177 нм при временном разрешении 72,8 ас. Эволюция электромагнитного поля моделируется с помощью решателя Lehe 47 , включая биномиальный фильтр 48 , тогда как движение частиц рассчитывается с помощью толкателя Boris 49 . Частицы влияют на поля через схему осаждения тока Есиркепова 50 с треугольной формой макрочастиц облака плотности 51 . Ионизацию лечили с помощью комбинированной модели BSI 52 и ADK 53 .Моделирование, использованное для иллюстрации концепции на рис. 1, было выполнено с использованием кода OSIRIS 54 .

    Эксперимент с парой связки привод-свидетель

    Эксперимент LPWFA с парой драйвер-свидетель был проведен в лазерной системе ATLAS Ti: Sa в LMU München с использованием энергии импульса 2,5 Дж на мишени с длительностью на полувысоте 28 фс (80 ТВт. ) на центральной длине волны 800 нм. Импульсы фокусировались внеосевой параболой F /25 до размера пятна ≈24 мкм на полувысоте. Соответствующая пиковая интенсивность определяется путем измерения энергии лазера на мишени, длительности импульса и анализа высококонтрастного фокального пятна до 6.8 ± 0,5 × 10 18 Вт см −2 и a 0 ≈ 1,8.

    Мишень состоит из двух сопел типа де Лаваля, обеспечивающих сверхзвуковые струи чистого газообразного водорода для ступеней LWFA и PWFA. Поток в ступени LWFA с выходным диаметром 5 мм и числом Маха 6,35 частично перекрывается острой кромкой кремниевой пластины, что приводит к образованию сверхзвуковой скачка уплотнения 34 . Плотность плато после ударной волны определена как 3,7 × 10 18 см −3 с помощью интерферометрии in situ, а полный профиль продольной плотности приведен на дополнительном рис.5. Ударная волна приводит к генерации двухэнергетической пары сгустков, инжектируемых в первый и второй период кильватерного поля плазмы. Эти два пучка, образующие драйвер и свидетель на последующей стадии PWFA, поэтому разделены приблизительно одной длиной волны плазмы λ p ≃ 17 мкм.

    Ступень PWFA состоит из сопла Mach 5 диаметром 1 мм с пиковой плотностью 1,4 × 10 18 см −3 . Сопло расположено за первой ступенью с вакуумным зазором ≈5.5–6 мм. Поскольку лазерный блокиратор не используется, зазор гарантирует, что дифракция снижает интенсивность лазера до уровня ниже 1 × 10 17 Вт / см -2 , так что лазер действует только как предионизатор для стадии PWFA.

    Электронный спектрометр с постоянным магнитом той же конструкции и силы, что и HZDR, но длиной 0,8 м, используется для обнаружения электронов в сочетании с абсолютно откалиброванным люминофорным экраном CAWO OG16 43 . Экран расположен параллельно краю магнита и отображается 14-битными ПЗС-камерами, измеряющими энергию, начиная с 25 МэВ.Его точность была повышена за счет размещения второго экрана CAWO OG16 («указательного экрана») у входа в спектрометр для определения направления электронного луча для каждого выстрела.

    Моделирование, показанное на рис. 4b – d и на дополнительном рис. 9, было выполнено с использованием кода FBPIC 55 отдельно для LWFA и электронного транспорта вместе с этапами PWFA, чтобы эффективно использовать вычислительные ресурсы. На границе между обеими областями моделирования смоделированная расходимость электронного сгустка численно корректируется в соответствии с измеренным значением.Первое моделирование дает заряд и продольное распределение двойного сгустка, а также параметры лазера на выходе из стадии LWFA. Используется коробка размером 70 мкм в длину с радиусом 80 мкм, с 2500 продольными и 500 радиальными точками сетки и двумя азимутальными модами, что соответствует разрешающей способности ячейки 28 нм × 160 нм соответственно. Каждая ячейка заполнена 16 макрочастицами. Импульс управляющего лазера инициализируется длительностью импульса 30 фс (FWHM) и размером фокусного пятна w 0 = 20 мкм (FWHM).Это небольшое расхождение с экспериментом необходимо для получения согласованных значений заряда и энергии, но оно не должно влиять на расходимость лазера после цели, поскольку распространение лазерного излучения в мишени определяется самофокусировкой. Смоделированная плотность газа представляет собой кусочно-линейную аппроксимацию измеренного профиля. Вторая симуляция берет выходной сигнал первого, скорректированный с учетом экспериментальной расходимости электронного сгустка, и распространяет сгустки через вакуумный зазор и стадию PWFA с коробкой длиной 65 мкм и радиусом 160 мкм, разделенной на 32.Ячейки 5 нм × 213 нм с 16 частицами и 4 азимутальными модами.

    Современная клиника | PRA Health Sciences

    PRA Health Sciences

    Глобальные биоаналитические услуги

    Услуги раннего развития

    Amerikaweg 18

    9407 ТК Ассен

    Нидерланды

    PRA Health Sciences

    Клиническая лаборатория

    Услуги раннего развития

    Ван Свитенлан 6

    9728 NZ Groningen

    Нидерланды

    PRA Health Sciences

    Глобальные биоаналитические услуги

    Услуги раннего развития

    10836 Strang Line Road

    Ленекса, КС 66221

    США

    Список анализов для биоанализа, биомаркеров и проточной цитометрии

    Лаборатории PRA

    Решения для разработки лекарств

    За каждой пробой, ожидающей анализа,

    есть пациент, ожидающий выздоровления.

    GLP-совместимые биоаналитические лаборатории

    PRA содержит две современные биоаналитические лаборатории в Ленексе, Канзас, США, и Ассене, Нидерланды. Их стратегический

    мест рядом с нашими ранними клиническими исследовательскими центрами (CRU) позволяют собрать

    критических по времени образцов с ограниченной стабильностью.

    проанализировал быстро. Лаборатории проводят биоанализ малых молекул, биопрепаратов и биомаркеров для доклинических исследований

    .

    и клинические исследования фазы I-IV на людях.Они полностью согласованы и соответствуют единым международным стандартам

    .

    нормативных требований, включая соответствие GLP.

    Эти объекты обеспечивают идеальную среду для комплексных биоаналитических услуг, включая отдельные проекты, такие как

    в сочетании с испытаниями на ранней стадии в одном из CRU PRA и испытаниями, проведенными вместе с продуктом PRA

    Отдел регистрационных услуг. Обе лаборатории оснащены новейшими технологиями и инфраструктурой, так как

    требуется фармацевтическим и биотехнологическим компаниям.

    Услуги нашей биоаналитической лаборатории включают:

    • Фармакокинетический биоанализ малых молекул и биопрепаратов

    • Анализ иммуногенности и определение нейтрализующих антител на клеточной основе (Nab)

    • Анализ биомаркеров

    • Анализ проточной цитометрии

    • Биохимия (анализы стимуляции, ферментативная активность)

    • Контроль качества GMP

    • Радиоизотопный анализ

    • Глобальная логистика поставок

    • Консультации по стратегическим вопросам биомаркеров

    Используя следующие технологии и оборудование:

    • Системы Sciex LC / MS / MS, Agilent и Waters UPLC.

    • ELISA, MSD ECLIA, EMD Singulex Erenna, ProteinSimple ELLA.

    • FACSCanto 8 Color, проточные цитометры Fortessa 18 Color и планшет-ридер Glomax Luminescence.

    • Hamilton и Tomtec Robotic Automation.

    • Лаборатория радиоизотопного анализа с постоянной лицензией на анализ соединений с радиоактивной меткой (14C, 3H).

    • Лаборатория биологической опасности с лицензией на уровень биобезопасности II (микробиологическая лаборатория класса II [ML-II]), имеющая квалификацию

    .

    обрабатывает потенциально зараженные образцы.

    • Совместное размещение клиник Фазы 1 в обеих лабораториях.

    Клиническая лаборатория полного цикла

    PRA также предлагает услуги клинической химии в полностью оборудованной специализированной лаборатории. В нашей клинической лаборатории

    поддержал более 3000 клинических исследований за 30 лет и обычно может предоставить данные в течение 8 часов после образца

    квитанция. Для немедленного анализа безопасности возможно время обработки 1 час. Все анализаторы имеют двустороннюю связь

    с интеллектуальной лабораторной информационной системой, обеспечивающей полностью автоматизированный анализ на основе штрих-кода и составление отчетов о

    результатов.

    Услуги нашей клинической лаборатории включают:

    • Гематология, включая автоматическую дифференциацию

    • Параметры коагуляции

    • Иммунология с использованием как полностью автоматизированных анализаторов, так и полуавтоматического оборудования для ELISA

    • Анализ мочи, полностью автоматизированный для скрининговых и микроскопических исследований

    • Возможности стимуляции LPS Challenge, методов выделения PBMC и анализа агрегации тромбоцитов

    PRAH £ ALTHSCIENCES

    Лаборатории

    PRA имеют опыт работы со всеми перечисленными выше анализами.Однако некоторые из этих анализов могут быть валидированы в одной лаборатории

    .

    или иным образом не полностью подтверждены в соответствии с действующими стандартами. В таких случаях анализы могут нуждаться в дополнительных усилиях по валидации.

    PRA открыт для обсуждения покрытия затрат, связанных с дополнительными экспериментами и правом собственности на методы. Свяжитесь с нами по телефону

    подробная информация об анализах и их статусе.

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Биоаналитические анализы

    [R] - и [S] -кетамин Адреналин

    [R] - и [S] -кетамин и норкетамин Адренокортикотропный гормон (АКТГ)

    [R] - и [S] -мефенитоин альдостерон

    [R] - и [S] -метадональдостерон и 11-дезоксикортикостерон

    [R] - и [S] -Омепразол Алитретиноин

    [R] -Варфарин щелочная фосфатаза

    2'5 ’Олигоаденилатсинтетаза (OAS) Алпразолам

    3-О-метилдопа амбасилид

    3,4-дигидроксифенилуксусная кислота (ДОПАК) и амитриптилин

    гомованиловая кислота (HVA) Амлодипин

    3,4-дигидроксифенилгликоль (DHPG) Амоксициллин

    311C90 (Золмитриптан) Амилоид β (ABeta) 42

    3H Ангиопептин 1 низкого уровня (ANG1)

    3H Радиоактивность Ангиопептин 2 (ANG2)

    3H-Изотретиноин Антитела против щелочной фосфатазы

    4-гидроксимефенитоин Антиамилоид β 1-28 Abs

    4β-гидроксихолестерин против бевацизумаба

    4-метилбензойная кислота (MBzA) Антицитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4)

    5-α-Дигидротестостерон (DHT) Anti-HBsAG

    5-Азацитидин против IFNα

    5-фторурацил Anti-il20

    5-гидроксипироксикам Анти-IL21

    6β-гидроксикортизол Антимюллеров гормон (АМГ)

    6-ОН-норкетамин Антитела против натализумаба

    7-Ацетамидоклоназепам Антитела против ПЭГ

    7-α- (тиометил) спиронолактон Анти-пембролизумаб

    11-дегидро-тромбоксан B2 Антирелаксин2

    Ингибитор пути против тканевого фактора 11-дезоксикортизола (TFPI)

    Нейтрализующие антитела против трастузумаба с радиоактивностью 13C

    14C Радиоактивность Антипирин

    17-α-гидроксипрогестерон Аполипопротеин B100

    17-α-гидроксипрогестерон капроат аполипопротеин B48

    25-гидроксивитамин D Апоморфин

    Комплекс α-1-антитрипсин / нейтрофильная эластаза Аквапорин 2 (AQP2)

    α-глюкозидаза Aranesp

    α-Глутатион-S-трансфераза (GST) Аримокломол

    α-Синуклеин связанный и свободный Арипипразол + Дегидроарипипразол

    α-тромбин Arteether

    Абакавир, артеметер и дигидроартемизинин

    Абиратерон и абиратерона ацетат артесунат (ARTS) и дигидроартемизинин (DHA)

    Аценокумарол Аскорбиновая кислота

    Асимметричный диметиларгинин ацитретина (ADMA) / аргинин

    Активный ренин азенапин + десметилазенапин

    Список адалимумаба Адипонектин продолжается на следующей странице ⇒

    .

    ~~ ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Лаборатории

    PRA имеют опыт работы со всеми перечисленными выше анализами.Однако некоторые из этих анализов могут быть валидированы в одной лаборатории

    .

    или иным образом не полностью подтверждены в соответствии с действующими стандартами. В таких случаях анализы могут нуждаться в дополнительных усилиях по валидации.

    PRA открыт для обсуждения покрытия затрат, связанных с дополнительными экспериментами и правом собственности на методы. Свяжитесь с нами по телефону

    подробная информация об анализах и их статусе.

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Биоаналитические анализы (продолжение)

    Атазанавир Карбамазепин

    Аторвастатин (также известные метаболиты) Карбидопа

    Азапропазон, кедазуридин и эпимер

    Азатадин Цефепим

    азатадин церулоплазмин

    ß2-микроглобулин Цетрореликс

    Фактор активации В-клеток (BAFF) Хлорфенирамин

    Бендамустин хлорталидон

    Бендамустин, метаболиты М3 и М4 холецистокинин (CCK)

    Бензилпенициллин Хром-51

    Бевацизумаб Циметидин

    Костно-специфическая щелочная фосфатаза (БАР) Циннаризин

    Бортезомиб Фактор циркулирующей ткани

    Цизаприд, производный от головного мозга нейротрофический фактор (BDNF)

    Бриварацетам и метаболиты Кларитромицин

    Бромфенирамин Клофазимин

    Будесонид Клофибриновая кислота

    Буметанид Кломипрамин

    Бупренорфин и норбупренорфин Клоназепам

    Бупропион и ОН-бупропион Клонидин

    Буспирон Активный метаболит клопидогреля

    С-концевой телопептид типа 1 (CTX-1) Клопидогрель и клопидогрель карбоновая кислота

    С-концевой телопептид типа 2 (CTX-2) Клопреднол

    Клотримазол С-пептид

    С-концевой телопептид (CTX) Копептин (CPP)

    Комплемент C3 (C3) Кортикостерон

    Комплемент С3 альфа-де-арг (C3а-арг) Кортизол

    Комплемент C4 (C4) Кортизол и 6-β-гидроксил кортизол

    Комплемент C4 7α-гидрокси-4-холестен-3-он (C4) Креатинин

    Комплемент C5 (C5) Кромогликат

    Комплемент C5 альфа-дез-арг (C5а-арг) Динатриевая соль хромолина

    Кабазитаксел Культура клеток HELA

    Кабозантиниб Цианокобаламин

    Кофеин Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ)

    Метаболит кофеина AAMU Циклоспорин

    Кофеин и параксантин Циклоспорин A

    Кандесартан Циклоспорин и такролимус

    Каннабидиол (CBD) CYP2C9

    Каннабидиол, 7-OH-CBD, 7-COOH-CBD Ципротерона ацетат

    Каннабидиварин (CBDV) Цитарабин

    Производные каннабидиварина: цитокины 6-OH-CBDV, 7-OH-CBDV (мультиплексные анализы)

    и 7-COOH-CBDV дакарбазин и 5-аминоимидазол-4-карбоксамид

    канреноне дакарбазин и AIC

    Список капецитабина Каптоприл (общее количество) продолжается на следующей странице ⇒

    .

    ~~ ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Лаборатории

    PRA имеют опыт работы со всеми перечисленными выше анализами.Однако некоторые из этих анализов могут быть валидированы в одной лаборатории

    .

    или иным образом не полностью подтверждены в соответствии с действующими стандартами. В таких случаях анализы могут нуждаться в дополнительных усилиях по валидации.

    PRA открыт для обсуждения покрытия затрат, связанных с дополнительными экспериментами и правом собственности на методы. Свяжитесь с нами по телефону

    подробная информация об анализах и их статусе.

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Биоаналитические анализы (продолжение)

    Дарбэпоэтин альфа (Аранесп) Эналаприлат

    Дапаглифлозин Эндотелин

    Дапиверин и миконазол Эпирубицин

    Дапивирин Эпирубицинол

    Даунорубицин (также известные метаболиты) Эрлотиниб

    Децитабин Эритромицин + N-десметилэритромицин

    Десацил-грелин Эритропоэтин (ЭПО)

    Детомидин, эзомепразол

    Детомидин, 3-карбокси детомидин Эстетрол (E4)

    Дегидроэпиандростерон (DHEA) Эстрадиол

    Дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S) Этамбутол

    Дезогестрел этанол

    Деулеводопа Этинилэстрадиол

    Дексаметазон Этионамид

    дексмедетомидин этопозид

    Декстрометорфан и декстрорфан Эверниномицин

    Декстрометорфан, Декстрорфан Экземестан

    Декстроморамид Эксенатид

    Дигидроксифенилгликоль (DHPG) Эксендин-4

    Диазепам, белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4)

    Диклофенак фактор анти-lla

    Фактор дигоксина анти-Ха

    Дигидроартемизиновый (DHA) фактор P

    Фактор дегидроноркетамина VIIa

    Дилтиазем Фелбамат

    Разбавленный протромбиновое время Фентанил

    Активность дипептидилпептидазы IV (ДПП-4) Ферритин

    Выделение ДНК Фексафенодин

    Доцетаксел Фактор роста фибробластов 21 (FGF-21)

    Дофетилид Флубендазол

    Доластатин 10 Метаболиты флубендазола

    Домперидон Флуконазол

    Донепезил, 5-О- и 6-О-дезметил Донепезил Флупиртин, D13223 и 4-фторгиппуровая кислота

    Допамин, 3MT, деудопамин, deu-3MT флурбипрофен и OH-флурбипрофен

    Доксапрам и кето-доксапрам Флувастатин

    Доксепин Формотерол

    Десмозин без доксорубицина

    ИЛ-21 без доксорубицинола

    ПТГ без дроспиренона (1-34) и свободный ПТГ (1-33)

    E-Selectin Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

    Нейротоксин, полученный из эозинофилов (EDN) Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)

    Эфавиренз Гуанидиноуксусная кислота (GAA)

    Эластаза-1 Габапентин

    Список эмтрицитабина Эналаприл продолжается на следующей странице ⇒

    .

    ~~ ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Лаборатории

    PRA имеют опыт работы со всеми перечисленными выше анализами.Однако некоторые из этих анализов могут быть валидированы в одной лаборатории

    .

    или иным образом не полностью подтверждены в соответствии с действующими стандартами. В таких случаях анализы могут нуждаться в дополнительных усилиях по валидации.

    PRA открыт для обсуждения покрытия затрат, связанных с дополнительными экспериментами и правом собственности на методы. Свяжитесь с нами по телефону

    подробная информация об анализах и их статусе.

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Биоаналитические анализы (продолжение)

    Галантамин иогексол

    Ганцикловир Иринотекан, SN-38 и SN-38-глюкуронид,

    Изепамицин, специфичный для остановки роста 6 (GAS6)

    Гемфиброзил Изониазид и пиразинамид

    Гентамицин Изотретиноин

    Фактор роста глии (GGF2) инсулин

    Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) Молекула межклеточной адгезии (ICAM)

    Глибенкламид, белок, связывающий жирные кислоты кишечного типа (I-FABP)

    Глимепирид и 5-ОН-глимепирид Итраконазол и 2-ОН-итраконазол

    Glucagon Jo-1, поликлональные антитела

    Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP1) общий и активный канамицин

    Глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) Кетамин

    Глюкаровая кислота Кетоконазол

    Глюкоза, повреждающая молекулу-1 почек (КИМ-1)

    Глутамин синтетаза L-допа

    Глутатион S-трансфераза Pi (GST-Pi) Ламотриджин

    Глибурид Ламивудин

    Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор Ланостерол, ситостерол

    (GM-CSF) Лептин (человек)

    Галоперидол Лейкотриен B4 и E4

    Белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа (H-FABP) (очень) Липопротеин низкой плотности (ЛПНП / ЛПОНП)

    Helicobacter pylori леветирацетам

    Дисахариды гепаран Левоноргестрел

    Герцептин Леводопа

    Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

    Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) Лидокаин

    Гормон роста человека (hGH) Лопинавир, дарунавир и ритонавир

    Human vegF-A Лоразепам

    Гидоксипропил-ß-циклодекстрин Лосартан

    Гидрохлоротиазид Ловастатин

    Гидрокодон и ацетаминофен Локсопрофен + 2 метаболита

    Испытание ЛПС на гидрокодон и гидроморфон

    Стимуляция гидроксипропил-β-циклодекстрина LPS / PGE2

    Ибупрофен Люмефантрин

    Идазоксан маннозо-ассоциированная сериновая протеаза 2 (MASP-2)

    Идарубицин и идарубицинол Макрофагальный колониестимулирующий фактор 1 (CSF-1)

    Идебеноновая матричная металлопротеиназа-1 (ММП-1; всего)

    Активность моноаминоксидазы В (МАО-В) IgG

    Мегестрола ацетат IgG к p17

    Инактивированный комплемент 3b (iC3b) Мелатонин

    Индинавир Мелпероне

    индоцианин зеленый Мемантин

    Ингибин B Метформин

    Список инсулинов Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) продолжается на следующей странице ⇒

    .

    ~~ ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Лаборатории

    PRA имеют опыт работы со всеми перечисленными выше анализами.Однако некоторые из этих анализов могут быть валидированы в одной лаборатории

    .

    или иным образом не полностью подтверждены в соответствии с действующими стандартами. В таких случаях анализы могут нуждаться в дополнительных усилиях по валидации.

    PRA открыт для обсуждения покрытия затрат, связанных с дополнительными экспериментами и правом собственности на методы. Свяжитесь с нами по телефону

    подробная информация об анализах и их статусе.

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Биоаналитические анализы (продолжение)

    Метадон октреотид

    Метотрексат + 7-ОН-метотрексает Одаласвир

    Метилфенидат офлоксацина

    Метилтиониний (свободный и конъюгированный) Оланзапин

    Метилтиониний и омепразол и 5-гидроксиомепразол

    Десметилметилтиониний Ондансетрон

    Метопролол и α-гидроксиметопролол Осельтамивир, Осельтамивир карбоксилат

    Метронидазол Остеокальцин

    Миконазол Остеопонтин (ОПН)

    Мидазолам и 1OH-Мидазолам Оксазепам

    Миртазапин оксикодон, нороксикодон, ацетаминофен

    Митоксантрон окситоцин

    Моклобемид п-Аминогиппуровая кислота (ПАУ)

    Мометазон п-Гидроксифенобарбитал (общий)

    Моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1) / IP-10 P-селектин

    Моногидроксикарбамазепин Паклитаксел

    Монометилауристатин E (MMAE) Палиперидон и палиперидон пальмитат

    Монометоксиполи (этиленгликоль) мПЭГ Энантиомеры палиперидона

    Палоносетрон морфин

    Мотилин Полипептид поджелудочной железы (ПП)

    Моксифлоксацин Парацетамол и метаболиты

    Напроксен Паратироидный гормон (ПТГ) / ПТГ Всего

    Натализумаб Пароксетин

    Фактор, стимулирующий колонии пегилированных гранулоцитов нефопама

    Нелфинавир и Нелфинавир-М8 (PEG-G-CSF)

    Неоптерин Пембролизумаб

    Нейтрофильная эластаза Пеметрексед

    Neurofilament Light (NF-L) Пептид тирозин тирозин (PYY)

    Нейтрализующие антитела к релаксину FA Фенобарбитал (всего)

    Нейтрофильный липокалин, связанный с желатиназой (NGAL) Фенитоин

    Невирапин Фосфорилированный тау (pTau)

    Фактор роста нервов (NGF) Пилокарпин

    Никотинамидадениндинуклеотид (НАД +) Пимозид

    Метаболиты никотина Пиндолол

    Нифедипин Пиоглитазон

    Нирапариб Пиоглитазон и розиглитазон

    Нитразепам Метаболиты пиоглитазона MIII и MIV

    Норадреналин Пироксикам

    Норэтиндрон Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1)

    Норгестрел Полиэтиленгликоль (ПЭГ)

    Норкетамин Понесимод

    Нортриптилин Правастатин

    N-телопептид коллагена I типа (NTX-I) Преальбумин

    Список натрийуретических пептидов N-концевого про b-типа (NT-proBNP) продолжается на следующей странице ⇒

    ~~ ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Лаборатории

    PRA имеют опыт работы со всеми перечисленными выше анализами.Однако некоторые из этих анализов могут быть валидированы в одной лаборатории

    .

    или иным образом не полностью подтверждены в соответствии с действующими стандартами. В таких случаях анализы могут нуждаться в дополнительных усилиях по валидации.

    PRA открыт для обсуждения покрытия затрат, связанных с дополнительными экспериментами и правом собственности на методы. Свяжитесь с нами по телефону

    подробная информация об анализах и их статусе.

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Биоаналитические анализы (продолжение)

    Преднизолон рисперидон и 9-гидроксирисперидон

    Прегненолона сульфат рисперидон и палиперидон

    Претоманид (PA-824) Кофактор ристоцетина (RICO)

    Примидон Ритонавир

    Про-предсердный натрийуретический пептид (про-ANP) Ривастигмин

    проАНП (1-98) Росиглитазон и десметилрозилитазон

    Пробенецид Розувастатин и 2 метаболита

    Проколлаген С-концевые пептиды (PICP) Ротиготин

    Проколлаген I N-концевые пептиды (PINP) S-циталопрам

    Прогестерон, аллопрегненолон, прегнанолон S-кетамин

    прогепцидин Сальбутамол

    Пролактин салициловая кислота и ацетилсалициловая кислота

    Пропафенон саквинавир

    Пропротеинконвертаза субтилизин / кексин типа 9 sCD40L

    (PCSK9) Скополамин

    Простагландин E2 sE-селектин + sP-селектин

    Фрагмент протромбина F1 + F2 Selexipag

    Псевдоэфедрин сывороточный амилоид А (SAA)

    Пиразинамид Сывороточный сурфактантный белок D (SP-D)

    Рабепразол Глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG)

    Радипродил и метаболиты sICAM + sVCAM

    Ралтегравир СИЛ-6Р

    Ранитидин Симвастатин и симвастатиновая кислота

    Крысиный С-пептид Ингибиторы HMG-CoA редуктазы, производные симвастатина

    Активатор рецептора ядерного фактора B (RANK) симвастатин + метаболит

    Рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (рФСГ) Сиролимус

    Рекомбинантная человеческая α-галактозидаза A Ситаглиптин

    (rh-альфа-Gal A) Растворимый BCMA (sBCMA), свободный / всего

    Рекомбинантный гормон роста человека (rhGH), растворимый CD25 / IL-2Rα

    Рекомбинантный человеческий лактоферрин (рчЛФ), растворимый CD62L

    Лизис красных кровяных телец (эритроцитов) Растворимый рецептор трансферрина

    Регулируется при активации, экспрессируется нормальными Т-клетками Рецептор растворимого фактора некроза опухоли типа 1 (sTNF-R1)

    и секретируемый (RANTES) рецептор растворимого фактора некроза опухоли типа 2 (sTNF-R2)

    Регорафениб, M2 + M5 Сорафениб

    Релаксин 2 Соривудин

    Активность ренина Спиронолактон

    Концентрация ренина Суфентанил

    Метаболит репиринаста Bay w 8199 Сульфапиридин

    Ретинол-связывающий белок 4 (RBP4) Сулиндак

    Ревматоидный фактор (РФ) Сульфаметоксазол

    Рибавирин сульпирид

    Рифабутин и 25-O-дезацетилрифабутин Суматриптан

    Рифампицин и 25-дезацетил-рифампицин Суворексант

    Рифапентин и 25-дезацетил-рифапентин Продолжение списка Римантадина на следующей странице ⇒

    .

    ~~ ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Лаборатории

    PRA имеют опыт работы со всеми перечисленными выше анализами.Однако некоторые из этих анализов могут быть валидированы в одной лаборатории

    .

    или иным образом не полностью подтверждены в соответствии с действующими стандартами. В таких случаях анализы могут нуждаться в дополнительных усилиях по валидации.

    PRA открыт для обсуждения покрытия затрат, связанных с дополнительными экспериментами и правом собственности на методы. Свяжитесь с нами по телефону

    подробная информация об анализах и их статусе.

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Биоаналитические анализы (продолжение)

    Трастузумаб эмтанзин (катаболиты) Общий холестерин

    Тамифлю Десмозин общий и изодесмозин

    Тамоксифен общий дофамин

    Тапентадол и тапентадол глюкуронид Общий IgE

    Тасквинимод Тотал Ил-21

    Темсиролимус тотал ПЭГ

    Тенофовир и Адефовир, трансформирующий фактор роста β1 (TFG-β1)

    Тербуталин ситостерин общий

    Терифлуномид, общий тау

    Тестостерон Общее содержание проантоцианидинов (TPAC)

    Тетрагидроканнабинол (THC) и метаболиты Терефталевый альдегид (TPAL)

    Талидомид Трабектин

    Теофиллин трамадол (+/-) и его матаболиты (+/-)

    Тиамин трастузумаб

    Вещества, реагирующие с тиобарбиторной кислотой (TBAR), Тразодон

    Тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ) Третиноин

    Образование тромбина Триазолам

    Тимус и регулируемый активацией хемокин Триметоприм

    (TARC) Троглитазон

    Тиреотропный гормон (ТТГ) Тромбоксан В2

    Тироксин (T4) Тирамин

    Тироксинсвязывающий глобулин (TBG) Tysabri

    Тианептин убихинон

    Тилудронат уротензин II

    Тимолол-уротензин-родственный пептид (URP)

    Титр антител к вакцине против тирофибана

    Тоцилизумаб Валпатасвир

    Тофизопам, молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1 CD106)

    Толбутамид, 4-гидрокситолбутамид и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

    Растворимый рецептор карбокситолбутамида VegF 2

    Толтеродин и 5-гидроксиметил толтеродин фактор Виллебранда (VwF)

    Тонаберсат и SB-277726 Протопорфирин цинка

    Топотекан

    ~~ ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Лабораторные анализы проточной цитометрии

    Краткое описание Маркеры

    Иммунное фенотипирование - базовое

    Т-клетки (CD4 и CD8), иммунофенотипирование CD45, CD3, CD4, CD8

    Иммунофенотипирование T-, B- и NK-клеток CD45, CD3, CD19, CD16, CD56

    Иммунофенотипирование моноцитов и гранулоцитов CD45, CD14, CD16

    Иммунофенотипирование B-клеток с использованием Trucount CD3, CD5, CD20, CD45

    CD34 + лейкоцитов цельной крови человека CD45, CD34

    Т, В, НК, иммунофенотипирование нейтрофилов и моноцитов (номера и

    процентов)

    CD3, CD4, CD8, CD45 + CD3, CD45, CD19, CD16,56 + CD45, CD16, CD14

    Субпопуляции лейкоцитов в цельной крови человека CD3, CD4, CD8, CD45RA, CD45RO, CD45 + CD20, CD83, CD16, CD56, CD3, CD45

    Экспрессия CD16 на моноцитах (идентификация и подсчет субпопуляций) CD45, HLA-DR, CD16, CD14

    CD4 +, CD25 +, FOXP3 + регуляторные Т-клетки CD4, CD25, FoxP3

    Распределение различных субпопуляций Т-клеток CD4, CD134, CD25, CD8, CD3, CD45RO, CD56, CD16

    CD25 + бластирует цельную кровь и костный мозг CD25, CD34, жизнеспособность

    CD25 + бласты и рецепторы-мишени, цельная кровь и костный мозг CD25, CD34, CD99, CD123, жизнеспособность + CD25, CD34, CD122, CD132, жизнеспособность

    CD19 и ассоциированные рецепторы в цельной крови и костном мозге CD20, CD79b, CD19, CD22, CD45, CD21

    CD10-положительные В-клетки CD45, CD3, CD19, CD20, CD10

    Экспрессия гемоглобина плода (HbF) в красных кровяных тельцах CD345a, 7-AAD, HbF

    Иммунное фенотипирование - глубокое

    PD-1 и CTLA-4 на B-клетках, T-клетках и субпопуляциях моноцитов CD4, CD8, CD19, CTLA-4, CD25, PD-1, CD69, CD45RO +

    CD11b, CD83, CD11c, CD14, CD16, CD80, HLA-DR, CD40

    PD-1 в лейкоцитарных субпопуляциях Т-, В- и NK-клеток (CD4, CD8 Т-клетки, наивные и

    В- и Т-клетки памяти)

    CD3, CD4, CD8, CD45RO, CD19, CD27, CD16, CD56, PD-1

    CTLA4 + Tregs в цельной крови CD4, CD25, FoxP3, CD152

    Глубокое Т-клеточное фенотипирование CD3, CD4, CD8, CD185, CD279, CD278, CD45RA, CD57,

    CD3, CD4, CD8, CD197, CD45RO, CD95, CD69, CD28,

    CD3, CD4, CD8, CCR4, CCR6, CXCR3, HLA-DR, CD154

    B-клетки, дендритные клетки и регулируемые IFN гены CD19, IgD, CD27, CD38, CD24, CD95, CD86, CD21,

    CD83, CD40, CD80, CD303, CD86, HLA-DR, CD1c, Lin1,

    CD19, IgD, CD27, CD38, CD14, CD16, CD169, CD64

    T, B, NK-клетки и моноциты CD14 в криоконсервированных образцах PBMC CD3, CD45, CD4, CD8, CD19, CD16 + 56, CD14, жизнеспособность

    Продолжение списка на следующей странице ⇒

    ПРАГОВЕЧНЫЕ НАУКИ

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Лабораторные анализы проточной цитометрии (продолжение)

    Краткое описание Маркеры

    Иммунное фенотипирование - глубокое (продолжение)

    Обширное Т-клеточное фенотипирование CD3, CD4, CD8, CD185, CD279, CD278, CD45RA, CD57 /

    CD3, CD4, CD8, CD197, CD45RO, CD95, CD69, CD28 /

    CD3, CD4, CD8, CCR4, CCR6, CXCR3, HLA-DR, CD154

    B-клетки, дендритные клетки и регулируемые IFN гены CD19, IgD, CD27, CD38, CD24, CD95, CD86, CD21 /

    CD83, CD40, CD80, CD303, CD86, HLA-DR, CD1c, Lin1 /

    CD19, IgD, CD27, CD38, CD14, CD16, CD169, CD64

    2-панельное расширенное Т-клеточное фенотипирование CD57, CD279, CD278, CD45RA, CD185 (CXCR5), CD8, CD3, CD4 / CD8, CD194

    CCR4, CD196 (CCR6), HLA-DR, CD154 + CD3, CD4, CD183 (CXCR3)

    Множественные маркеры Т-клеток CD3, HLA-DR, CD45RA, CCR4 (CD194), CD4, CXCR3 (CD183), CD127, CCR6

    (CD196), CCR7 (CD197), CD25, CD45RO, CD8, CD38

    Множественные маркеры B-клеток CD19, IgD, CD38, CD20, CD24, CD34, CD21, IgM, CD138, CD10, CD27, CD45 и

    Родословная- (= CD3, CD14)

    Подмножества Th2, Th3, Th27 и Th32 Т-клеток CD45, CD3, CD4, CCR6, CCR4, CXCR3, CCR10, CD69

    Дендритные клетки Lin1-, CD80, CD1c, CD83, HLA-DR, CD40, CD303 (BDCA2), CD86

    B и иммунофенотип NK-клеток CD19, CD27, CD38, CD138, CD56, CD24, CD45

    Т-клеточный иммунофенотип CD25, CD8, CD279 (PD-1) CXCR5, CD127, CD3, ICOS, CD4

    Определение рецептора на клеточной поверхности моноцитов, ДК, В-клеток CD45, CD19, CD14, CD32, CD64, CD16, CD3, CD56, CD11c, CD123, HLA-DR

    Регуляторная функция Т-клеток - Панель 1 CD25, CD39, CD3, FOXP3, CD45, CD4, HELIOS, CTLA-4

    Регуляторная функция Т-клеток - Панель 2 CD25, CD3, CD278 (ICOS), OX40, FOXP3, CD4, CD279 (PD-1), CD45

    Маркеры активации

    активация CD63 в базофилах после стимуляции FCeR1; проточный комплект CAST CCR3, CD63

    Активация CD63 в базофилах после стимуляции IL-3 и IgE (кроме набора Flow CAST) CD63, CCR3

    MHC-II на B-клетках и моноцитах CD45, CD19, CD14, MHC-II

    фосфорилированных белков в PBMC CD20, CD45, CD14, CD3, pospho белков pBTK, pPLCg, pERK

    Стимуляция В-клеток фосфобелками CD20, CD3, pSyk, pBTK, pERK

    Ингибирующее действие ингибитора HDAC на ацетилирование CD3, ацетилированного альфа-тубулина, ацетилированного гистона, моноцитов

    Ингибирующее действие ингибитора HDAC на общий белок CD3, общий альфа-тубулин, общий гистон, моноциты

    Анализ pSTAT5 и pSTAT2 CD3, CD45, pSTAT2, pSTAT5

    лиганд Индуцированная экспрессия CD69 CD69, CD19, жизнеспособность

    Продолжение списка на следующей странице ⇒

    ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Лабораторные анализы проточной цитометрии (продолжение)

    Краткое описание Маркеры

    Маркеры активации (продолжение)

    Уровни CCL3, CCL4 CCL3, CCL4

    Лиганд

    индуцировал экспрессию CD319 в моноцитах CD319, CD14, жизнеспособность

    Пролиферация Т-клеток после стимуляции PHA или комплексной стимуляции CD3, CD45, EdU, жизнеспособность

    Активация pSTAT5 в регуляторных Т-клетках CD25, CD8, CD3, FOXP3, CD45, CD4pPSTAT5

    Регуляторная пролиферация Т-клеток CD45, CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD25, FOXP3, Ki67

    S6, Akt в цельной крови человека anti-S6, anti-Akt

    Уровни pCREB CD8α, CD14, pCREB

    Фенотип B, T и NK-клетки + CD69 CD45, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD69

    Экспрессия CD18, CD11b, CD62 и CD45 на гранулоцитах (в сочетании с

    стимуляция)

    CD18, CD11b, CD62L, CD45

    pAKT в человеческих В-лимфоцитах из PBMC pAkt (Ser), pAkt (Thr308), S6 (Ser235,236), CD19

    Определение клеточного цикла, пролиферация клеток (определение синтеза ДНК) CD3, CD45, EdU

    pSTAT5 в цельной крови человека на Т-клетках и гранулоцитах pSTAT5

    S6, Akt в цельной крови человека anti-S6, anti-Akt

    S6, Акт CD20, S6, pAKT

    Полимеризация актина в CD4 +, CCR4 + клетках CD4, CCR5, фаллоидин

    pSTAT5 в цельной крови человека на Т-клетках после стимуляции IL-2 pSTAT5

    pSTAT5 в цельной крови человека на гранулоцитах после стимуляции GM-CSF pSTAT5

    CCR3 и CD63 после стимуляции анти-IgE (fMLP) CCR3, CD63

    Экспрессия CD18, CD11b, CD62 и CD45 на гранулоцитах (в сочетании с

    стимуляция)

    CD18, CD11b, CD62L, CD45

    Ki67, ICOS, PD-1 И CTLA-4 CD45, CD3, CD4, CD8, PD-1, ICOS, Ki67, CTLA-4

    Заполнение рецепторов (RO), Фармакокинетика

    Насыщение α4-интегрина в цельной крови человека по данным проточной цитометрии CD45, anti-IgG4

    FcGamma RO и фенотипирование гранулоцитов и моноцитов CD45, CD14, CD3, CD19, CD56, CD11c, CD49d

    Занятость рецепторов неклассических моноцитов в цельной крови CD45 PerCP-Cy5.5, CD14 APC, HLA-DR BB515, CD16 BV421, соединение + анти-

    IgG4-PE.

    Занятость рецептора Fc на моноцитах - мембранные и внутриклеточные CD14, CD66, CD3, CD20, CD45, фиксируемое пятно жизнеспособности 780

    Вместимость C5aR

    Продолжение списка на следующей странице ⇒

    ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    f

    f

    f

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Лабораторные анализы проточной цитометрии (продолжение)

    Краткое описание Маркеры

    Занятость рецепторов (RO), фармакокинетика (продолжение)

    Занятость рецептора на клетках-предшественниках моноцитов в соединении костного мозга человека + IgG4-PE, CD38,7-AAD, CD34, CD3

    Занятость рецептора TLR на моноцитах CD14, CD45, соединение + анти-IgG4

    Занятость рецептора CD19 + экспрессия CD32b IgD, CD45, CD27, CD20, CD3, CD19 + IgD, CD45, CD27, CD20, CD3, CD32b

    Другое, e.грамм. Анализы нейтрализующих антител, статус клеточного цикла, цитометрический набор шариков и т. Д.

    Путь комплемента в сыворотке с использованием гранулированного анализа C3c, C4d

    Определение клеточного цикла, пролиферация клеток (определение синтеза ДНК)

    в костном мозге

    CD45, CD34, CD38, CDCD11b, CD14, CD61, CD71, Draq5

    Нейтрализующие антитела CD45 pSTAT3, множественные на основе существующего формата анализа занятости рецепторов

    Cytometric Bead Array (определение цитокинов в сыворотке) IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF, IFN-γ, IL-17A

    Отделение проточной цитометрии также может оказывать следующие услуги:

    • Полная разработка / перенос методов проточной цитометрии и других клеточных анализов

    • Квалификация анализа / Полная проверка

    • Биоанализ (клинические исследования на ранней и поздней фазах)

    • Дизайн панели проточной цитометрии, включая оптимизированный выбор флуорохромов

    • Анализ данных с использованием программного обеспечения De Novo FCS Express 21 CFR Part 21

    • Выделение и криоконсервация мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC)

    • Выделение и криоконсервация моноядерных клеток костного мозга (MNC)

    • Выделение полиморфноядерных клеток из цельной крови

    • Анализы стимуляции ex vivo цельной крови и PBMC

    • Анализы нейтрализующих антител на клеточной основе с проточной цитометрией и / или считыванием люминесценции

    • Культура клеточных линий для клеточных анализов (нейтрализации)

    • Базовый гематологический анализ с использованием анализатора цельной крови Sysmex.

    ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    f

    f

    1

    Я

    и

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Клиническая лаборатория: анализы безопасности

    Коагуляция клинической химии

    АКТГ Антитромбин III

    АЛАТ АПТТ

    Альбумин D-Димер

    Фактор V щелочной фосфатазы Лейден

    Амилаза - фибриноген поджелудочной железы

    Амилаза - общий свободный белок C

    Свободный белок ASAT S

    Бикарбонат плазминогена

    Билирубин - Прямой ПТ

    Билирубин - Общий ПВ (INR)

    Билирубин - неконъюгированный (непрямой) TT

    Кальций

    Хлоридные наркотики, вызывающие злоупотребление

    Холестерин ацетаминофен

    Амфетамины холинэстеразы

    Креатинин барбитураты

    Креатининкиназа (СК) Бензодиазепин

    Цистатин С Бупренорфин

    Свободные жирные кислоты Каннабиноиды

    Фруктозамин кокаин

    GGT Ecstacy (XTC)

    GLDH этанол

    Этилглюкуронид глобулина

    Глюкоза гамма-гидроксимасляная кислота (GHB)

    HBDH MDMA

    Метамфетамин холестерина ЛПВП

    Метадон неорганический фосфат

    Железный метаколон

    Железосвязывающая способность - общая (TIBC) Никотин

    Железосвязывающая способность - неконъюгированные (UIBC) опиаты

    Лактат фенциклидин

    LDH пропоксифен

    Трициклические антидепрессивы холестерина ЛПНП (ТЦА)

    Липаза

    Литиевая гематология

    Количество абсолютных нейтрофилов магния (АНК)

    Гематокрит микроальбумина (HCT)

    NGAL Гемоглобин (HGB)

    Фракция незрелых ретикулоцитов калия (IRF)

    Средний корпускулярный гемоглобин натрия (MCH)

    Общая концентрация желчных кислот среднего корпускулярного гемоглобина (MCHC)

    Общий объем белка, средний корпускулярный объем (MCV)

    Триглицериды Средний объем тромбоцитов (MPV)

    Индекс миелопероксидазы мочевины / BUN (MPXI)

    Список мочевой кислоты по холестерину ЛПОНП продолжается на следующей странице ⇒

    .

    ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Клиническая лаборатория: анализ безопасности (продолжение)

    Гематология (продолжение) Общий анализ мочи (полуколичественный)

    Ядерные эритроциты (NRBC) Билирубин

    Ширина распределения тромбоцитов (PDW) Цвет

    Тромбоциты (PLT) Эритроциты

    Красные кровяные тельца (RBC) Глюкоза

    Относительная ширина распределения красных клеток (RDW) Кетоны

    Содержание гемоглобина в клетках ретикулоцитов (CHr) Лейкоциты

    Ретикулоцитарный Hb (Ret-Hb) Микроскопия (осадок мочи)

    Ретикулоциты (RETIC) Нитриты

    Дифференциация лейкоцитов (автоматизированная) pH

    Дифференциация лейкоцитов (ручное различие) Белок

    Удельный вес белых кровяных телец (WBC)

    Мутность

    Серология Уробилиногена

    IgM к HAV

    Всего против HAV

    Анти-HBc IgM

    Anti-HBc Всего

    Анти-HBs

    Анти-HCV

    Anti-Mycoplasma Pneumoniae IgG

    ЦМВ IgG

    ЦМВ IgM

    EBV-VCA-IgG

    Антитела IgG к ВЭБ Ядерный антиген

    EBV-VCA-IgM

    H.грипп B IgG

    IgG к H. pylori

    HBsAg

    Herpes Simplex IgG

    Herpes Simplex IgM

    ВИЧ - антиген P24

    Антитела IgG к вирусу простого герпеса 1 и 2 типа

    Антитела IgM к вирусу простого герпеса типа 1 и 2

    Менингококк, IgG

    IgG к столбнячному токсину

    Туберкулез (Quantiferon GoldTM)

    Varicella Zoster, IgG

    ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    Версия: 3 квартал 2019 г.

    Клиническая лаборатория: специализированные / анализы болезней

    Гормоны анемии (продолжение)

    Эритропоэтин

    Фолиевая кислота

    Ферритин

    ФШ

    FT3

    FT4

    Гаптоглобин Гормон роста (GH)

    Гепсидин инсулин

    Связующая способность железа, LH

    Прогестерон фолиевой кислоты красных клеток

    Растворимый рецептор трансферрина (sTfR) Пролактин

    Трансферрин Т3

    Витамин B12 T4

    Тестостерон

    Костный метаболизм TSH

    Кластерин (APO-J)

    CTX-1 Воспалительный

    Отеокальцин A1 ‑ кислотный гликопротеин (A1AG)

    Остеопонтин альфа-1-антитрипсин (AAT)

    Дополнение витамина D C3

    Дополнение C4

    Сердечный С-реактивный белок (CRP)

    Аполипопротеин A ‑ 1 Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)

    Аполипопротеин B IgA

    BNP IgE

    СКМБ IgG

    Высокочувствительный CRP IgG-подклассы 1-4

    hs Тропонин I IgM

    Миоглобулин

    NT-ProBNP Почечные маркеры

    ST2 β-НАГ

    Тропонин Т Альдостерон

    КИМ-1

    Цитокины

    Белки и пептиды IL-1 β

    Щелочная фосфатаза IL-6 - фракция костей и печени

    Изоферменты ИЛ-8 СК

    Электрофорез белка α TNF

    Гормоны Онкомаркеры

    ACTH Her2neu

    Андростендион PSA

    β-ХГЧ

    Кортизол Прочие

    Эстрадиол HbA1c

    Скрытая кровь (фекалии)

    ПРАЗДРАВИТЕЛЬСТВО

    На пути к практическому применению бумажной микрофлюидики для медицинской диагностики: современное состояние и проблемы

    Микрожидкостные аналитические устройства на бумажной основе (μPAD) стали многообещающей диагностической платформой десять лет назад.В отличие от очень активных академических разработок, их доступ к реальным приложениям все еще очень ограничен. Это несоответствие объясняется разрывом между исследовательскими разработками и их практической полезностью, особенно в аспектах простоты эксплуатации, долговременной стабильности устройств и связанного с ними оборудования. Основываясь на этих предпосылках, в данном обзоре делается попытка: 1) определить причины успеха бумажных устройств, уже имеющихся на рынке, 2) описать текущее состояние и остающиеся проблемы, связанные с μPAD с точки зрения операционной сложности, подходов к интерпретации сигналов, и стабильность при хранении, и 3) обсудить возможность массового производства на основе установленных производственных технологий.Наконец, обсуждается современный уровень коммерциализации μPAD, и на конкретном примере демонстрируются «обновления», необходимые для перехода от лабораторного прототипа к устройству конечного пользователя.

    У вас есть доступ к этой статье

    Подождите, пока мы загрузим ваш контент... Что-то пошло не так. Попробуй еще раз? .

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *