Ст 1102 гк рф с комментариями 2019: ГК РФ Статья 1102. Обязанность возвратить неосновательное обогащение

Содержание

Ст.1102 ГК РФ с комментариями – статья 1102

1. Лицо, которое без установленных законом, иными правовыми актами или сделкой оснований приобрело или сберегло имущество (приобретатель) за счет другого лица (потерпевшего), обязано возвратить последнему неосновательно приобретенное или сбереженное имущество (неосновательное обогащение), за исключением случаев, предусмотренных статьей 1109 настоящего Кодекса.

2. Правила, предусмотренные настоящей главой, применяются независимо от того, явилось ли неосновательное обогащение результатом поведения приобретателя имущества, самого потерпевшего, третьих лиц или произошло помимо их воли.

Комментарий к статье 1102 Гражданского Кодекса РФ

1. Термин «имущество», используемый в п. 1 ст. 1102, следует толковать расширительно, включая также имущественные права (см. ст. 1106 и коммент. к ней) и все иные защищаемые правом материальные блага.

2. Основания приобретения (сбережения) имущества за счет другого лица могут устанавливаться не только названными в п.

1 законом, иными правовыми актами и сделкой, но также актами министерств и иных федеральных органов, которые согласно п. 7 ст. 3 ГК могут содержать нормы гражданского права. Поэтому данная формулировка п. 1 должна толковаться расширительно.

3. Под называемыми в п. 1 ст. 1102 основаниями следует понимать разного рода юридические факты, дающие субъекту основание (титул) на получение имущественного права. Такие юридические факты названы в ст. 8 ГК.

В ст.

Ст 1102 ГК РФ с комментариями

1102 не повторено содержавшееся в ч. 2 ст. 473 ГК 1964 и п. 1 ст. 133 Основ ГЗ указание, согласно которому неосновательное обогащение имеет место, «если основание, по которому приобретено имущество, отпало впоследствии». Надо считать, что это правило, которое вытекает из сущности неосновательного обогащения, сохраняет свое значение. Это подтверждается судебной практикой (Вестник ВАС РФ, 1997, N 7, ст. 75).

4. В п. 2 ст. 1102 содержится практически важное положение, согласно которому неосновательное обогащение имеет место независимо от действий сопричастных к нему лиц и их воли. Важен объективный результат: наличие неосновательного приобретения (сбережения) имущества за счет другого лица без должного правового основания. Исключения предусмотрены в ст. 1109 (см. коммент. к ней). Однако при определении последствий недостачи и ухудшения возвращаемого в натуре обогащения (ст. 1104 ГК) и при возмещении неполученных доходов (ст. 1107 ГК) учитывается степень вины приобретателя.

5. О неосновательном обогащении и его последствиях имеются нормы также в ряде других глав ГК (ст. 366, п. 2 ст. 542, п. 3 ст. 937), причем в ст. 366 используется иной термин — неосновательно полученное, а в п. 2 ст. 542 — неосновательно сбереженное.

Текущая редакция ст. 1102 ГК РФ с комментариями и дополнениями на 2018 год

1. Лицо, которое без установленных законом, иными правовыми актами или сделкой оснований приобрело или сберегло имущество (приобретатель) за счет другого лица (потерпевшего), обязано возвратить последнему неосновательно приобретенное или сбереженное имущество (неосновательное обогащение), за исключением случаев, предусмотренных статьей 1109 настоящего Кодекса.
2. Правила, предусмотренные настоящей главой, применяются независимо от того, явилось ли неосновательное обогащение результатом поведения приобретателя имущества, самого потерпевшего, третьих лиц или произошло помимо их воли.

Комментарий к статье 1102 ГК РФ

1. Неосновательным признается обогащение:

— при приобретении имущества одним лицом за счет другого;
— в случае сбережения имущества за счет другого лица.

Такое имущество подлежит возврату законному владельцу независимо от оснований и обстоятельств, в силу которых имущество получено приобретателем.

Статья 1102. Обязанность возвратить неосновательное обогащение

Применимое законодательство:
— ФЗ от 28.11.2011 N 335-ФЗ «Об инвестиционном товариществе»;
— ФЗ от 26.10.2002 N 127-ФЗ «О несостоятельности (банкротстве)».

3. Судебная практика:
— определение Конституционного Суда РФ от 25.09.2014 N 1843-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 24.06.2014 N 1362-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 24.06.2014 N 1361-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 24.06.2014 N 1360-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 24.06.2014 N 1359-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 24.06.2014 N 1358-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 20.03.2014 N 554-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 04.02.2014 N 222-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 24.09.2013 N 1513-О;
— определение Конституционного Суда РФ от 17.06. 2013 N 974-О;

— определение Конституционного Суда РФ от 21.03.2013 N 423-О;
— определение Конституционного суда РФ от 05.03.2013 N 436-О;
— постановление Пленума ВС РФ от 11.12.2012 N 30;
— постановление Пленума ВС РФ от 18.10.2012 N 21;
— постановление Пленума ВС РФ от 29.05.2012 N 9;
— постановление Пленума ВАС РФ от 06.06.2014 N 35
— постановление Пленума ВАС РФ от 16.05.2014 N 27;
— постановление Пленума ВАС РФ от 12.07.2012 N 42;
— постановление Пленума ВАС РФ от 17.11.2011 N 73;
— постановление Пленума ВАС РФ от 22.12.2011 N 81;
— постановление Пленума ВАС РФ от 17.11.2011 N 72;
— постановление Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 29.04.2010 N 10/22;
— постановление Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 04.12.2000 N 33/14;
— постановление Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 08.10.98 N 13/14;
— информационное письмо Президиума ВАС РФ от 25.02.2014 N 165;
— информационное письмо Президиума ВАС РФ от 20.10.2010 N 141;
— информационное письмо Президиума ВАС РФ от 25.11.2008 N 127;
— информационное письмо Президиума ВАС РФ от 11.01.2000 N 49;
— определение ВС РФ от 16.09.2014 по делу N 310-ЭС14-79, А09-9146/2013;
— постановление Президиума ВАС РФ от 15.04.2014 N 15725/13 по делу N А32-7433/2012;
— постановление Пленума ВАС РФ от 16.05.2014 N 27;
— постановление Президиума ВАС РФ от 18.02.2014 N 14680/13 по делу N А41-8198/12;
— постановление Президиума ВАС РФ от 21.01.2014 N 9040/13 по делу N А51-23940/2012;
— определение Липецкого областного суда от 20.08.2014 по делу N 33-2135/2014;
— решение Привокзального районного суда г.Тулы от 21.08.2014 по делу N 2-1091/2014;
— решение Кусинского районного суда Челябинской области от 21.08.2014 по делу N 2-428/2014;
— решение Улан-Удэнского гарнизонного военного суда от 21.08.2014 по делу N 2-166/2014;
— решение Троицко-Печорского районного суда Республики Коми от 20.08.2014 по делу N 2-359/2014;
— решение Уйского районного суда Челябинской области от 20.08.2014 по делу N 2-431/2014.

Консультации и комментарии юристов по ст 1102 ГК РФ

Если у вас остались вопросы по статье 1102 ГК РФ и вы хотите быть уверены в актуальности представленной информации, вы можете проконсультироваться у юристов нашего сайта.

Задать вопрос можно по телефону или на сайте. Первичные консультации проводятся бесплатно с 9:00 до 21:00 ежедневно по Московскому времени. Вопросы, полученные с 21:00 до 9:00, будут обработаны на следующий день.

комментарии и текст статьи в новой редакции 2019 года

Текст статьи 301 ГПК РФ в новой редакции.

Держатель документа, не заявивший по каким-либо причинам своевременно о своих правах на этот документ, после вступления в законную силу решения суда о признании документа недействительным и о восстановлении прав по утраченным ценной бумаге на предъявителя или ордерной ценной бумаге может предъявить к лицу, за которым признано право на получение нового документа взамен утраченного документа, иск о неосновательном приобретении или сбережении имущества.

N 138-ФЗ, ГПК РФ действующая редакция.

Комментарий к ст. 301 Гражданского Процессуального Кодекса РФ

Комментарии к статьям ГПК помогут разобраться в нюансах гражданского процессуального права.

Держатель ценной бумаги, права и законные интересы которого затронуты вступившим в законную силу решением суда по делу вызывного производства, может их защитить только в порядке искового производства, посредством предъявления иска о неосновательном приобретении и сбережении имущества к лицу, за которым признано право на получение ценной бумаги взамен утраченной. ГПК не устанавливает необходимости существования и подтверждения каких-либо причин, препятствовавших держателю ценной бумаги своевременно обратиться в суд в рамках вызывного производства, для реализации им своего права на подачу впоследствии искового заявления.

Статьи 1102 - 1108 ГК регламентируют обязанность приобретателя возвратить неосновательно приобретенное или сбереженное имущество. Так, согласно ст. 1102 ГК лицо, которое без установленных законом, иными правовыми актами или сделкой оснований приобрело либо сберегло имущество (приобретатель) за счет другого лица (потерпевший), обязано возвратить последнему неосновательно приобретенное или сбереженное имущество (неосновательное обогащение). При этом обязанность доказывания принадлежности ценной бумаги будет лежать на истце, держателе ценной бумаги. Свои права и охраняемые законом интересы держатель ценной бумаги может защитить в порядке искового производства в пределах срока исковой давности, который согласно ст. 196 ГК равен трем годам. Этот срок исковой давности начинает течь с момента вступления решения суда, принятого по делу вызывного производства, в законную силу.

незаконное обогащение гк обработка материалов

незаконное обогащение гк обработка материалов

незаконное обогащение гк обработка материалов. неосновательное обогащение статья обработка материалов. неосновательное обогащение статья обработка материалов Неосновательное обогащение гк рф Неосновательное

неосновательное обогащение банка обработка

обогащение википедия обработка материалов. Неосновательное обогащение гк рф ст Неосновательное обогащение, ст. 1102 ГК РФ. устроиство дробилки обработка материалов

неосновательное обогащение в римском праве

неосновательное обогащение в римском праве обработка материалов. Обязательства из неосновательного обогащения Римское . Неосновательное обогащение – это приобретение или сбережение имущества за счет другого ли�

возмещение неосновательного обогащения обработка

обогащение урана minecraft обработка материалов Minecraft Official Site Minecraft is a game about placing blocks and going on adventures. Chat Now Обогащение руд Справочник химика 21. Обработка реагентов в магнитном . Обогащение смеси.

необоснованное обогащение обработка материалов

обогащение википедия обработка материалов. определение неосновательное обогащение обработка необоснованное обогащение гк рф обработка.

взыскание необоснованного обогащения обработка

Неосновательное (незаконное) обогащение (ст. 1102 ГК РФ. Взыскание происходит через суд, посредством иска о возврате неправомерного обогащения. Иск предъявляется как

обогащение обработка материалов

дробилка для руды обработка материалов. шаровая мельница дробилка pdf обработка материалов для гранита китай 200 250 обработка железной руды дробильная установка на 10 млн тонн в Щековая дробилка для руды . щековая . Сист�

обогащение барита обработка материалов

дтп неосновательное обогащение обработка материалов. обогащение отходов gardenkft. обогащение отходов — Обработка твердых материалов и дтп неосновательное . неосновательное обогащение обработка . обогащение кислород�

обогащение барита обработка материалов

дтп неосновательное обогащение обработка материалов. обогащение отходов gardenkft. обогащение отходов — Обработка твердых материалов и дтп неосновательное . неосновательное обогащение обработка . обогащение кислород�

взыскание необоснованного обогащения обработка

Неосновательное (незаконное) обогащение (ст. 1102 ГК РФ. Взыскание происходит через суд, посредством иска о возврате неправомерного обогащения. Иск предъявляется как

Неосновательное обогащение: судебное толкование

При использовании материалов с сайта Согласно статье 1102 ГК РФ, лицо, которое без установленных законом, иными правовыми актами или сделкой оснований приобрело или сберегло имущество (приобретатель) за счет другог�

формы неосновательного обогащения обработка

27/03/2020· способы обогащения хромовой руды обработка обогащение и обработка бокситовой руды. обогащение хромовой руды обработка их обогащение-обработка материалов Первым этапом для обогащения руды , секрет обогащени�

вертикальные мельницы фото и видео обработка

вертикальные мельницы видео обработка материалов. шаровая мельница своими руками видео обработка материалов. 2017-10-30 💎Мельница своими руками из болгарки мельницы для помола известняка обработка материалов. 25 мм

Незаконное обогащение денежных средств статья по

Незаконное обогащение денежных средств статья по гк рф. 29.03.2018 Рубрика: УПК Рубрика: УПК

Незаконное обогащение гк РФ судебная практика

Незаконное обогащение гк рф ст 1102 судебная практика? Для того чтобы обезопасить себя от судебных тяжб по взысканию утраченного имущества, важно проявить осторожность и бдительность при совершении товарно-денежных

Чем грозит неосновательное обогащение по ГК РФ

Содержание 1102 статьи ГК РФ. Правила регламентирует 1102-я статья ГК РФ, и определяет следующие правила. Если кто-либо: приобрел; смог сберечь; сохранил; какое-нибудь имущество за чужой счет незаконными способами, то он (п

Незаконное обогащение, как доказать факт коррупции

Незаконное обогащение может возникнуть если Вы без должных оснований приобрели или сберегли имущество. При этом Вы не указали, состояли ли Вы в браке на 2006 год. Ну и конечно трудно что то советовать не видя самого

РЕШЕНИЕ СУДА О ВЗЫСКАНИИ НЕОСНОВАТЕЛЬНОГО

В силу ст. 1102 ГК РФ лицо, которое без установленных законом , иными правовыми актами или сделкой оснований приобрело или сберегло имущество ( приобретатель ) за счет другого лица ( потерпевшего), обязано возвратить пос�

вибросито владивосток обработка материалов

необоснованное обогащение гк рф обработка. Ст. 1102 ГК РФ ?Неосновательное Неосновательное обогащение является проблемой, вибросито св1лм обработка материалов . вибросито дл разделени песка на фракции. вибросито влад�

формы неосновательного обогащения обработка

27/03/2020· способы обогащения хромовой руды обработка обогащение и обработка бокситовой руды. обогащение хромовой руды обработка их обогащение-обработка материалов Первым этапом для обогащения руды , секрет обогащени�

Чем грозит неосновательное обогащение по ГК РФ

Содержание 1102 статьи ГК РФ. Правила регламентирует 1102-я статья ГК РФ, и определяет следующие правила. Если кто-либо: приобрел; смог сберечь; сохранил; какое-нибудь имущество за чужой счет незаконными способами, то он (п

вертикальные мельницы фото и видео обработка

вертикальные мельницы видео обработка материалов. шаровая мельница своими руками видео обработка материалов. 2017-10-30 💎Мельница своими руками из болгарки мельницы для помола известняка обработка материалов. 25 мм

Незаконное обогащение гк РФ судебная практика

Незаконное обогащение гк рф ст 1102 судебная практика? Для того чтобы обезопасить себя от судебных тяжб по взысканию утраченного имущества, важно проявить осторожность и бдительность при совершении товарно-денежных

Незаконное обогащение денежных средств статья по

Незаконное обогащение денежных средств статья по гк рф. 29.03.2018 Рубрика: УПК Рубрика: УПК

РЕШЕНИЕ СУДА О ВЗЫСКАНИИ НЕОСНОВАТЕЛЬНОГО

В силу ст. 1102 ГК РФ лицо, которое без установленных законом , иными правовыми актами или сделкой оснований приобрело или сберегло имущество ( приобретатель ) за счет другого лица ( потерпевшего), обязано возвратить пос�

Незаконное обогащение, как доказать факт коррупции

Незаконное обогащение может возникнуть если Вы без должных оснований приобрели или сберегли имущество. При этом Вы не указали, состояли ли Вы в браке на 2006 год. Ну и конечно трудно что то советовать не видя самого

Ст. 1102 ГК РФ с Комментариями 2019-2020 года (новая

В силу п. 2 комментируемой статьи 1102 ГК во всех этих случаях, независимо от того, чем было вызвано неосновательное обогащение, применяются правила, предусмотренные гл. 60 ГК РФ.

Как возникает неосновательное обогащение и как его

Статья 955 ГК относится к случаям, когда неосновательное обогащение имеет материальную форму и сохранилось у приобретателя. При отсутствии такой возможности компенсируется его стоимость на момент приобретения

Открытие и подавление межвидового кишечного бактериального пути метаболизма леводопы

Препарат на метаболизм l-допа

Эффективность лечения l-допа при болезни Паркинсона сильно различается у разных людей в зависимости от состава их микробиоты. l-допа декарбоксилируется в активный дофамин, но если кишечная микробиота метаболизирует l-допа до того, как она пересечет гематоэнцефалический барьер, лечение неэффективно. Maini Rekdal et al. обнаружил, что различные виды бактерий участвуют в метаболизме l-допа (см. Перспективу О'Нила).Тирозиндекарбоксилаза (TDC) из Enterococcus faecalis и дофаминдегидроксилаза (Dadh) из Eggerthella lenta A2 последовательно метаболизировали l-допа в m -тирамин. Микробная l-допа декарбоксилаза может быть инактивирована ( S ) -α-фторметилтирозином (AFMT), что указывает на возможности разработки комбинаций лекарств Паркинсона для обхода инактивации микробов.

Наука , в этом выпуске стр. eaau6323; также с.1030

Structured Abstract

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Паркинсона - изнурительное неврологическое заболевание, поражающее более 1% мирового населения в возрасте 60 лет и старше. Основным лекарством, используемым для лечения болезни Паркинсона, является леводопа (l-допа). Чтобы быть эффективным, l-допа должен проникать в мозг и превращаться в нейромедиатор дофамин под действием человеческого фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC). Однако желудочно-кишечный тракт также является основным местом декарбоксилирования l-допа, и этот метаболизм проблематичен, поскольку дофамин, образующийся на периферии, не может проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывает нежелательные побочные эффекты.Таким образом, l-допа назначается совместно с лекарствами, блокирующими периферический метаболизм, включая карбидопу, ингибитор AADC. Даже с этими препаратами до 56% l-допы не достигают мозга. Более того, эффективность и побочные эффекты лечения l-допа чрезвычайно неоднородны для пациентов с болезнью Паркинсона, и эту вариабельность нельзя полностью объяснить различиями в метаболизме хозяина.

ОБОСНОВАНИЕ

Предыдущие исследования на людях и животных показали, что микробиота кишечника может метаболизировать l-допа.Основной предлагаемый путь включает начальное декарбоксилирование l-допа до дофамина с последующим превращением дофамина в m -тирамин посредством явно микробной реакции дегидроксилирования. Хотя было показано, что эти метаболические активности происходят в сложных образцах кишечной микробиоты, конкретные организмы, ген и ферменты, ответственные за это, были неизвестны. Эффекты нацеленных на хозяина ингибиторов, таких как карбидопа, на метаболизм l-допа в кишечнике также не были ясны. В качестве первого шага к пониманию влияния микробиоты кишечника на терапию болезни Паркинсона мы стремились выяснить молекулярную основу микробного L-допа и метаболизма дофамина в кишечнике.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Предполагая, что декарбоксилирование l-допа требует наличия пиридоксальфосфат-зависимого фермента, мы провели поиск в геномах кишечных бактерий на предмет кандидатов и идентифицировали консервативную тирозиндекарбоксилазу (TyrDC) в Enterococcus faecalis . Генетические и биохимические эксперименты показали, что TyrDC одновременно декарбоксилирует как l-допа, так и его предпочтительный субстрат, тирозин. Затем мы использовали обогащающее культивирование для выделения дофамин-дегидроксилирующего штамма Eggerthella lenta , вида, ранее участвовавшего в метаболизме лекарств.Транскриптомика связала эту активность с ферментом дофаминдегидроксилазы (Dadh), зависимым от кофактора молибдена. Неожиданно присутствие этого фермента в геномах кишечных бактерий не коррелировало с метаболизмом дофамина; вместо этого мы идентифицировали однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в гене dadh , который предсказывает активность. Обилие E. faecalis , tyrDC и отдельных SNP dadh коррелировало с метаболизмом l-допа и дофамина в сложных микробиотах кишечника пациентов с болезнью Паркинсона, что указывает на то, что эти организмы, гены, ферменты и даже нуклеотиды являются актуально в этой обстановке.

Затем мы проверили, влияет ли целевой ингибитор AADC карбидопа на декарбоксилирование l-допа с помощью E. faecalis TyrDC. Карбидопа проявляла значительно сниженную активность по отношению к бактериям и была совершенно неэффективной в сложных кишечных микробиотах пациентов с болезнью Паркинсона, что позволяет предположить, что этот препарат, вероятно, не предотвращает микробный метаболизм l-допа in vivo. Чтобы идентифицировать селективный ингибитор декарбоксилирования l-допа кишечных бактерий, мы использовали наши молекулярные знания о метаболизме l-допа кишечных микробов.Учитывая предпочтение TyrDC тирозину, мы исследовали имитаторы тирозина и обнаружили, что ( S ) -α-фторметилтирозин (AFMT) предотвращает декарбоксилирование l-допа с помощью TyrDC и E. faecalis , а также сложные образцы кишечной микробиоты пациентов с болезнью Паркинсона. Совместное введение АСМТ с l-допа и карбидопа мышам, колонизированным E. faecalis , также увеличивало пиковую концентрацию l-допа в сыворотке. Это наблюдение согласуется с ингибированием метаболизма l-допа в кишечнике in vivo.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы охарактеризовали межвидовой путь метаболизма l-допа кишечных бактерий и продемонстрировали его значимость для микробиоты кишечника человека. Вариации этих микробных активностей могут способствовать неоднородному ответу на l-допа, наблюдаемому у пациентов, включая снижение эффективности и вредные побочные эффекты. Наши результаты позволят попытаться выяснить вклад микробиоты кишечника в результаты лечения и подчеркнут перспективы разработки методов лечения, нацеленных на метаболизм микробов как в организме хозяина, так и в кишечнике.

Кишечные микробы метаболизируют л-допу, вызываемую паркинсонизмом.

Декарбоксилирование l-допа E. faecalis TyrDC и AADC человека, вероятно, ограничивает доступность лекарств и способствует возникновению побочных эффектов. E. lenta дегидроксилирует дофамин, полученный из l-допа с использованием молибден-зависимого фермента. Хотя нацеленное на хозяина лекарственное средство карбидопа не влияло на декарбоксилирование l-допа кишечных бактерий, AFMT подавляло эту активность в сложных микробиотах кишечника человека.

Abstract

Микробиота кишечника человека метаболизирует лекарство от болезни Паркинсона леводопа (l-допа), потенциально снижая доступность лекарства и вызывая побочные эффекты.Однако организмы, гены и ферменты, ответственные за эту активность у пациентов, и их чувствительность к ингибированию лекарствами, нацеленными на хозяина, неизвестны. Здесь мы описываем межвидовой путь метаболизма l-допа кишечных бактерий. Превращение l-допа в дофамин под действием пиридоксальфосфат-зависимой тирозиндекарбоксилазы из Enterococcus faecalis сопровождается преобразованием дофамина в m -тирамин под действием молибден-зависимой дегидроксилазы из Eggerthella lenta .Эти ферменты предсказывают метаболизм лекарств в сложных микробиотах кишечника человека. Хотя лекарство, нацеленное на декарбоксилазу ароматических аминокислот хозяина, не предотвращает декарбоксилирование l-допа кишечными микробами, мы идентифицировали соединение, которое ингибирует эту активность в микробиотах пациентов с болезнью Паркинсона и увеличивает биодоступность l-допа у мышей.

Растущее количество доказательств связывает триллионы микробов, населяющих желудочно-кишечный тракт человека (микробиоту кишечника человека), с неврологическими состояниями, включая изнурительное нейродегенеративное заболевание Паркинсона ( 1 , 2 ).Микробы кишечника от пациентов с болезнью Паркинсона усугубляют двигательный дефицит при трансплантации в стерильные мышиные модели болезни ( 2 ). Этот эффект отменяется лечением антибиотиками, что предполагает причинную роль кишечных микробов в нейродегенерации. Многочисленные исследования выявили различия в составе микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, которые могут коррелировать с тяжестью заболевания ( 3 - 9 ). Однако влияние микробиоты кишечника человека на лечение болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний остается малоизученным.

Первичным средством лечения болезни Паркинсона является леводопа (l-допа) ( 10 ), которая назначается для лечения двигательных симптомов, возникающих в результате потери дофаминергических нейронов в черной субстанции. После преодоления гематоэнцефалического барьера l-допа декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических аминокислот (AADC) с образованием дофамина, активного терапевтического агента. Однако дофамин, вырабатываемый AADC на периферии, не может преодолевать гематоэнцефалический барьер, и только от 1 до 5% l-допа достигает мозга из-за обширного пресистемного метаболизма в кишечнике такими ферментами, как AADC ( 11 - ). 13 ).Периферическое производство дофамина также вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, может привести к ортостатической гипотензии за счет активации сосудистых дофаминовых рецепторов и может вызвать сердечную аритмию ( 14 , 15 ). Для снижения периферического метаболизма l-допа назначается одновременно с ингибиторами AADC, такими как карбидопа. Несмотря на это, 56% l-допа метаболизируется периферически ( 16 ), и пациенты демонстрируют очень разные ответы на препарат, включая потерю эффективности с течением времени ( 17 ).

Множество доказательств позволяют предположить, что микробное взаимодействие кишечника с l-допа влияет на результаты лечения ( 18 ). Введение антибиотиков широкого спектра действия улучшает терапию l-допа, предполагая, что кишечные бактерии влияют на эффективность лекарства ( 19 , 20 ). Микробиота кишечника также может метаболизировать l-допа, потенциально снижая ее биодоступность и приводя к побочным эффектам ( 21 - 24 ). Основной предлагаемый путь включает начальное декарбоксилирование l-допа до дофамина с последующей отчетливо микробной реакцией дегидроксилирования, которая превращает этот нейромедиатор в m -тирамин путем селективного удаления пара-гидроксильной группы катехолового кольца (рис.1А) ( 25 , 26 ). Когда мы начали нашу работу, виды кишечных микробов, гены и ферменты, участвующие в этих трансформациях, были неизвестны, потому что в предыдущих исследованиях изучались неопределенные и не охарактеризованные консорциумы. Клиническая значимость этого пути также была неясной, учитывая потенциальные эффекты совместно вводимых ингибиторов периферического метаболизма l-допа хозяина на эти микробные активности кишечника.

Рис. 1. E. faecalis метаболизирует l-допа с помощью PLP-зависимой тирозиндекарбоксилазы.

( A ) Предлагаемый основной путь метаболизма l-допа микробиотой кишечника человека и потенциал взаимодействия с лекарственными средствами, нацеленными на хозяина. ( B ) Филогенетическое распределение TyrDC в микробиоте человека. Контрольные геномы Проекта микробиома человека были запрошены с помощью BLASTP на предмет гомологов TyrDC L. brevis , и результаты визуализированы на кладограмме филогении [на основе выравнивания 16 рибосомных РНК (рРНК) S ]. Гомологи TyrDC спорадически обнаруживаются в пределах Lactobacillus spp.( Lb ) широко распространены среди Enterococcus ( Ec ; средняя аминокислотная идентичность 67,8% на 97,6% длины запроса). ( C ) Тестирование репрезентативных штаммов кишечных микробов, кодирующих TyrDC, показывает, что штаммов E. faecalis воспроизводимо превращают l-допа в дофамин. Штаммы культивировали в анаэробных условиях в течение 48 часов. Гистограммы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов. ( D ) Удаление tyrDC отменяет декарбоксилирование l-допа с помощью E.faecalis . Дофамин был обнаружен в супернатантах культур после 48 часов анаэробного роста с 0,5 мМ l-допа. Гистограммы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов. ( E ) Кинетический анализ E. faecalis TyrDC показывает предпочтение тирозина. Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов. НД, не обнаружено. ( F ) l-допа и тирозин одновременно декарбоксилируются в анаэробных культурах E. faecalis MMH594, выращенных при pH 5 с 1 мМ l-допа и 0.5 мМ тирозин. Гистограммы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов.

Бактерия кишечника человека

Enterococcus faecalis декарбоксилаты l-допа

Мы стремились выяснить генетические и биохимические основы метаболизма l-допа кишечных микробов и понять, как совместно вводимые ингибиторы AADC влияют на этот путь. Используя метод анализа генома, мы сначала идентифицировали штаммы, которые кодируют кандидатные ферменты декарбоксилирования l-допа. Декарбоксилирование ароматических аминокислот обычно выполняется ферментами с использованием пиридоксаль-5'-фосфата (PLP), органического кофактора, который обеспечивает сток электронов ( 27 ).Недавно было показано, что PLP-зависимая тирозиндекарбоксилаза (TyrDC) из пищевого штамма Lactobacillus brevis CGMCC 1.2028 обладает беспорядочной активностью в отношении l-допа in vitro ( 28 ). Чтобы найти гомологи TyrDC в кишечных бактериях человека, мы выполнили поиск BLASTP (Protein Basic Local Alignment Search Tool) по полному набору эталонных геномов Проекта микробиома человека (HMP), доступных через Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). Большинство совпадений было обнаружено в соседнем роду Enterococcus , с некоторыми совпадениями в лактобациллах и протеобактериях (рис.1Б, рис. S1 и файл данных S1). Мы выбрали 10 репрезентативных штаммов кишечника, которые содержат гомологи TyrDC (от 29 до 100% аминокислотного ID), и исследовали их способность декарбоксилировать l-допа в анаэробной культуре. Хотя и Enterococcus faecalis , и Enterococcus faecium проявили активность, только E. faecalis продемонстрировали полное декарбоксилирование для всех протестированных штаммов (рис. 1C). Все протестированные штаммы E. faecalis разделяют высококонсервативный четырехгенный оперон tyrDC (рис.S2), и мы обнаружили tyrDC в 98,4% из сборок E. faecalis , депонированных в NCBI, со средней аминокислотной идентичностью 99,8 (диапазон от 97,0 до 100). Такая высокая степень сохранения и распространенности последовательностей согласуется с тем, что декарбоксилирование тирозина является общим фенотипическим признаком E. faecalis ( 29 ). Поэтому мы выбрали этот распространенный генетически поддающийся обработке кишечник в качестве модели для характеристики декарбоксилирования l-допа ( 30 ).

Хотя лиофилизированный E.faecalis клетки декарбоксилат l-допа ( 31 ) и оперон tyrDC Роль в декарбоксилировании тирозина в E. faecalis хорошо изучена ( 32 ), связь между tyrDC и l-допа была декарбоксилированием. неизвестный. Мы использовали генетические и биохимические эксперименты in vitro, чтобы подтвердить, что TyrDC необходим и достаточен для декарбоксилирования l-допа с помощью E. faecalis . E. faecalis Мутанты MMH594, несущие Tet-кассету размером 2 т.п.н., разрушающую tyrDC , не могли декарбоксилировать l-допа (рис.1D и рис. S3) и не демонстрировали дефектов роста по сравнению с диким типом (рис. S4). Характеристика TyrDC in vitro выявила в пять раз более высокую каталитическую эффективность в отношении L-тирозина по сравнению с l-допа, что позволяет предположить, что метаболизм лекарственного средства является результатом беспорядочной активности ферментов (рис. 1E, рис. S5 и таблица S1). Эта избирательность резко контрастирует с избирательностью AADC, которая проявляет очень низкую активность по отношению к L-тирозину ( 33 ). Хотя ранее было показано, что TyrDC из E. faecalis декарбоксилирует тирозин и фенилаланин ( 34 - 37 ), его способность принимать l-допа не была продемонстрирована.Недавний независимый отчет также подтверждает этот вывод ( 38 ).

Затем мы проверили, может ли тирозин, который является предпочтительным субстратом для TyrDC и присутствует в тонком кишечнике, препятствовать декарбоксилированию l-допа с помощью E. faecalis ( 39 , 40 ). В конкурентных экспериментах очищенный TyrDC (рис. S6) и анаэробные культуры E. faecalis декарбоксилировали l-допа и тирозин одновременно (500 мкМ тирозина, что примерно соответствует концентрации в тонком кишечнике в покое) (рис.1F и рис. S7) ( 40 ). Это наблюдение резко контрастирует с предыдущими исследованиями фенилаланина, который метаболизируется E. faecalis только при полном потреблении тирозина ( 36 ). Одновременное декарбоксилирование l-допа и тирозина также происходило в культурах E. faecalis MMH594, которые содержали более высокие концентрации тирозина (1,5 мМ, что приблизительно соответствует концентрации в тонком кишечнике после еды) (рис. S8), и в трех суспензиях фекалий человека (рис.S9). Как наблюдалось ранее для тирозина, декарбоксилирование l-допа происходило быстрее при более низком pH для всех протестированных штаммов (фиг. S7 и S8), что позволяет предположить, что этот метаболизм, вероятно, ускоряется при более низком pH верхнего отдела тонкой кишки ( 41 , 42 ). Поскольку константа Михаэлиса ( K m ) TyrDC для l-допа (1,5 мМ) ниже расчетной максимальной концентрации l-допа в тонком кишечнике in vivo даже при самой низкой клинически вводимой дозе (5 мМ), эти данные сильно предполагают, что периферическое декарбоксилирование осуществляется бактериальными ферментами как хозяина, так и кишечника.

Eggerthella lenta дегидроксилирует дофамин с помощью молибден-зависимого фермента

После идентификации кишечной бактериальной декарбоксилазы l-допа, мы затем исследовали превращение дофамина в m -тирамин, поскольку эта активность может влиять на побочные эффекты, связанные с периферическими Декарбоксилирование l-допа. E. faecalis в дальнейшем не метаболизировал дофамин, что указывает на то, что этот этап выполнялся другим микроорганизмом. О дегидроксилировании дофамина не сообщалось ни для одного бактериального изолята, а скрининг 18 штаммов кишечника человека не выявил метаболизаторов.Поэтому мы использовали обогащающее культивирование для получения организма, дегидроксилирующего дофамин. Признавая химические параллели между этим восстановительным дегидроксилированием и восстановительным дегалогенированием хлорированных ароматических углеводородов, которое обеспечивает анаэробное дыхание у некоторых бактерий ( 43 ), мы инокулировали образец стула от человека-донора в минимальную среду для роста, содержащую 0,5 мМ допамина в качестве единственного электрона. акцептор (рис. S10 и S11). Переход через несколько поколений, обогащенных активными штаммами, по оценке с помощью колориметрического анализа дегидроксилирования катехинов (рис.S11). Это усилие идентифицировало штамм кишечной бактерии Actinobacterium Eggerthella lenta (называемый здесь штаммом A2), который способен избирательно удалять пара-гидроксильную группу дофамина с образованием m- тирамина (рис. S12). Поскольку E. lenta также инактивирует сердечное лекарство дигоксин, наши открытия предполагают более широкую роль этого кишечного организма в метаболизме лекарств ( 44 , 45 ).

Дегидроксилирование катехолов - химически сложная реакция, не имеющая аналогов в синтетической химии и, вероятно, включающая необычную энзимологию.Чтобы идентифицировать дофамин-дегидроксилирующий фермент, мы сначала провели поиск в геноме E. lenta A2 на предмет генов, которые кодируют гомологи единственной охарактеризованной ароматической пара- дегидроксилазы, 4-гидроксибензоил-КоА редуктазы ( 46 ), но не обнаружили. хиты. Анализы с лизатами клеток E. lenta A2 показали, что дегидроксилирование дофамина требует анаэробных условий и индуцируется дофамином (рис. S13). Поэтому мы использовали РНК-секвенирование E. lenta A2 для идентификации дегидроксилазы.Этот эксперимент выявил> 2500-кратную активацию трех совместно локализованных генов в ответ на дофамин (рис. 2A и таблица S2). Эти гены кодируют предсказанный бис-молибдоптерин-гуанин-динуклеотидный кофактор (moco) -содержащий фермент, принадлежащий к семейству диметилсульфоксидредуктазы. Моко-зависимые ферменты катализируют широкий спектр реакций переноса кислорода, но не было продемонстрировано, что они катализируют дегидроксилирование катехолов in vitro ( 47 ). Поэтому мы предположили, что этим ферментом была дофаминдегидроксилаза (Dadh).

Рис. 2 E. lenta дегидроксилирует дофамин с использованием молибден-зависимого фермента.

( A ) РНК-секвенирование идентифицирует предполагаемую молибден (moco) -зависимую дофаминдегидроксилазу (Dadh) в E. lenta A2. Дифференциально экспрессируемые гены-кандидаты (коэффициент ложного обнаружения <0,1 и кратное изменение> | 2 |) нанесены на график как функция положения генома, выявляя три дискретных локуса дифференциально экспрессируемых генов. (Вставка) Анализ самого большого кластера дифференциально экспрессируемых генов в 0.665 Mbp в сборке каркасов (190 кг пар оснований в контрольном контиге) показали, что предполагаемая dadh активируется в 2568 раз в ответ на дофамин. ( B ) Обработка вольфраматом ингибирует дегидроксилирование дофамина E. lenta A2. Культуры выращивали анаэробно с вольфраматом (WO 4 2–) или молибдатом (MoO 4 2– ) в течение 48 часов с 0,5 мМ дофамина. Гистограммы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов.( C ) Активность Dadh-содержащих фракций, очищенных из E. lenta A2, in vitro. Экстрагированные ионные хроматограммы ЖХ-МС / МС для одновременного обнаружения дофамина и м -тирамина после 12 часов анаэробной инкубации ферментного препарата с 500 мкМ дофамином и искусственными донорами электронов при комнатной температуре. Высота пиков показывает относительную интенсивность каждой массы, и все хроматограммы показаны в одном масштабе. ( D ) Вариант с одной аминокислотой предсказывает метаболизм дофамина с помощью E.lenta и родственные штаммы ( P = 0,013 точный критерий Фишера) и не коррелирует с филогенезом. Штаммы культивировали анаэробно с 500 мкМ дофамина в течение 48 часов ( El , E. lenta ; Es , Eggerthella sinensis ; Gs, Gordonibacter sp .; и Gp, Gordonibacter ; Ph. Paraeggerthella hongkongensis ). Метаболизаторы с высоким (100%) и низким (<11%) метаболизаторами обозначены красным и синим цветом.Для каждого штамма точки данных представляют собой биологические повторы (* P <0,05 дисперсионный анализ с помощью теста Даннета по сравнению со стерильными контролями).

Чтобы оценить роль Dadh в дегидроксилировании дофамина, мы сначала исследовали, зависит ли эта активность от молибдена, культивировав E. lenta A2 в присутствии вольфрамата. Замена молибдата на вольфрамат во время биосинтеза moco генерирует неактивный металлофактор (рис. S14) ( 48 ). Обработка культур E.lenta A2 с вольфраматом ингибировала дегидроксилирование дофамина, не влияя на рост (рис. 2B и рис. S15), тогда как инкубация клеточных лизатов с вольфраматом не имела никакого эффекта, что согласуется с ингибированием, требующим активного биосинтеза moco (рис. S16). Затем мы подтвердили активность Dadh in vitro. Гетерологичная экспрессия> 20 конструкций в нескольких хозяевах не обеспечивала активного фермента, что побудило нас продолжить естественную очистку. Анаэробное фракционирование E.lenta A2 клеточные лизаты давали дофамин-дегидроксилирующую фракцию, содержащую четыре белка, как было определено с помощью электрофореза в SDS-полиакриламидном геле (фиг. 2C, фиг. S17 и таблица S3). Активность дегидроксилирования коррелировала с полосой 115 кДа, которая была подтверждена масс-спектрометрией (МС) как Dadh. Dadh был единственным изолированным белком, активируемым в присутствии дофамина (таблицы S2 и S3). Вместе эти данные убедительно подтверждают назначение этого фермента.

Затем мы оценили, коррелирует ли присутствие dadh в микробных геномах с дегидроксилированием дофамина.Поиск с помощью BLASTP показал, что этот фермент ограничен E. lenta и его близкими родственниками-актинобактериями (таблица S4), что побудило нас провести скрининг коллекции из 26 кишечных изолятов актинобактерий ( 49 ) на их способность дегидроксилировать дофамин в анаэробной культуре. . Хотя оказалось, что Dadh кодируется 24 из 26 штаммов (от 92 до 100% аминокислотного ID) (рис. S18 и таблица S5), только 10 штаммов Eggerthella количественно преобразовали дофамин в m -тирамин с низким (< 11%) или отсутствие метаболизма в остальных (рис.2D). Эта вариабельность метаболизма дофамина на уровне штаммов подтверждает, что видовая принадлежность кишечных микробов часто не позволяет прогнозировать метаболические функции ( 49 , 50 ).

Чтобы лучше понять эту вариацию, мы сначала провели эксперименты по секвенированию РНК с метаболизирующими ( E. lenta 28B) и неметаболизирующими ( E. lenta DSM2243) штаммами в присутствии и в отсутствие дофамина. Удивительно, но у dadh была повышенная регуляция в ответ на дофамин в обоих штаммах, что указывает на отсутствие активности у E.lenta DSM2243 возник не из-за различий в транскрипции (таблицы S6 и S7). Выравнивая последовательности белка Dadh, мы вместо этого обнаружили единственную аминокислотную замену, которая почти идеально предсказывала статус метаболизатора: позиция 506 представляет собой аргинин в метаболизирующих штаммах и серин в неактивных штаммах (рис. 2D и рис. S19). Это изменение является результатом однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в dadh . Единственное исключение, E. lenta W1BHI6, имеет вариант Arg 506 и дополнительную замену рядом (Cys 500 ) (рис.S19). Таким образом, специфические аминокислотные остатки в ферменте Dadh, а не присутствие или транскрипция dadh , предсказывают дегидроксилирование дофамина среди штаммов кишечных бактерий. Варианты Dadh не коррелируют с филогенезом E. lenta (рис. 2D), что позволяет предположить, что эта активность многократно усиливалась и / или терялась.

E. faecalis и E. lenta метаболизируют l-допа в кишечных микробиотах человека

После идентификации организмов и ферментов, которые выполняют отдельные этапы пути l-допа, мы затем проверили, действительно ли E.faecalis и E. lenta генерировал m -тирамина в сокультуре. E. faecalis дикого типа, выращенный с E. lenta A2 (Arg 506 ), полностью преобразовал l-допа в m -тирамин (рис. 3A). Хотя сокультура, содержащая мутант tyrDC E. faecalis, не могла потреблять l-допа, при добавлении экзогенного дофамина к этой культуре продуцировалось m -тирамина, что свидетельствует о том, что E. lenta A2 все еще метаболически активен.Инкубация E. feacalis дикого типа с неметаболизирующим штаммом E. lenta DSM2243 (Ser506) продуцировала только дофамин, что указывает на то, что этот вариант Dadh также неактивен в условиях совместного культивирования (рис. 3A).

Рис. 3 E. faecalis и E. lenta Dadh предсказывает метаболизм l-допа в сложных микробиотах кишечника человека.

( A ) Метаболизм l-допа при совместном культивировании штаммов E. faecalis и E. lenta , совместно культивированных в течение 48 часов с 1 мМ d 3 -фенил-1-допа или 1 мМ дофамина.Результаты представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 3 повтора). ( B ) Метаболизм d 3 -фенил-1-допа в 19 неродственных образцах кишечной микробиоты человека ex vivo. Образцы культивировали в анаэробных условиях с d 3 -фенил-1-допа (1 мМ) в течение 72 часов. Результаты представляют собой среднюю концентрацию ± стандартная ошибка среднего ( n = 3 повтора). ( C ) Обилие tyrDC предсказывает декарбоксилирование l-допа в образцах микробиоты кишечника человека. Данные представляют собой среднюю численность tyrDC (по оценке с помощью qPCR) в трех повторностях для образцов в (B).Результаты представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего (**** P <0,0001, односторонний критерий Манна-Уитни). ( D ) Обилие E. faecalis (по оценке с помощью кПЦР) предсказывает декарбоксилирование l-допа в образцах микробиоты кишечника человека. Каждая точка данных представляет собой среднюю численность в трех биологических повторностях для каждого образца, показанного на (B). Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (**** P <0,0001, односторонний критерий Манна-Уитни). ( E ) Дегидроксилирование дофамина в образцах кишечной микробиоты 15 неродственных людей.Образцы культивировали в течение 48 часов с 0,5 мМ дофамином. Столбики представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего n = 6 для низких восстановителей (<50%) и n = 9 для высоких восстановителей (> 50%) (*** P = 0,0002, односторонний критерий Манна-Уитни) . ( F ) Численность Dadh не коррелирует с дегидроксилированием микробиотами кишечника человека. Данные представляют собой количественную ПЦР с праймерами, специфичными для Dadh . Каждая точка данных представляет собой численность дадх в каждом образце, показанном на (E). Столбцы представляют собой среднее значение и SE.( G ) Варианты последовательности Dadh предсказывают дегидроксилирование дофамина ex vivo. Полноразмерный dadh из каждой культуры в (E) секвенировали с использованием праймеров, специфичных для области, содержащей положение 506. Образцы, в которых присутствовала смесь вариантов ( n = 5), удаляли. Столбцы представляют собой среднее значение и SEM [ n = 3 для образцов, кодирующих вариант Arg506 Dadh, n = 7 для образцов, кодирующих вариант Ser506 Dadh., n = 3 для DSM2243 и n = 3 для A2 ] (** P = 0.0083, односторонний тест Манна-Уитни, образцы CGC по сравнению с образцами AGC).

Чтобы выяснить, трансформируют ли E. faecalis и E. lenta l-допа в микробиоте кишечника человека, мы оценили метаболизм дейтерированного l-допа в фекальных суспензиях ex vivo. В то время как 7 из 19 образцов не показали детектируемого истощения l-допа, остальные образцы продемонстрировали значительную вариабельность метаболизма, от частичного (25%) до почти полного превращения (98%) l-допа в m- тирамин ( Инжир.3Б). Затем мы спросили, предсказывает ли содержание tyrDC метаболизм в этих образцах. Количественная полимеразная цепная реакция (qPCR) подсчет tyrDC ( 51 ) и E. faecalis , дифференцированных метаболизирующих и неметаболизирующих образцов ( P <0,0001, односторонний тест Манна-Уитни) (рис. 3, C и D). Напротив, численность E. lenta не показала связи с метаболизмом l-допа (рис. S20). Мы обнаружили сильную линейную корреляцию между численностью tyrDC и E.faecalis [коэффициент детерминации ( R 2 ) = 0,99, P <0,0001] (рис. S21), что, вероятно, отражает высокую сохранность tyrDC в геномах E. faecalis . Эти данные также предполагают, что E. faecalis является доминирующим микроорганизмом, ответственным за декарбоксилирование l-допа в этих сложных микробных сообществах кишечника человека. В соответствии с этим, численность E. faecalis достоверно коррелировала с численностью tyrDC в 1870 микробиомах кишечника человека ( R 2 > 0.812, P <2.2 × 10 –16 , корреляция Пирсона) (рис. S22).

Чтобы подтвердить, что E. faecalis может декарбоксилировать l-допа в сложных кишечных микробиотах, мы добавили этот организм к неметаболизирующимся образцам. Хотя введение штамма с дефицитом tyrDC не изменяло уровни l-допа, в том числе штамм дикого типа приводил к полному истощению l-допа (рис. S23, B - E). В некоторых образцах добавление E. faecalis дикого типа было достаточным для количественной продукции тирамина m- , что указывает на присутствие в этих сообществах организмов, дегидроксилирующих дофамин (рис.S23, B и D). Наконец, добавление как дикого типа E. faecalis , так и метаболизирующего штамма E. lenta A2 к неметаболизирующим образцам или добавление одного E. lenta A2 к декарбоксилирующему образцу привело к образованию m- тирамина (рис. S23, A и C до E). Взятые вместе, эти данные показывают, что численность E. faecalis и закодированного им tyrDC предсказывает значительные индивидуальные различия в метаболизме l-допа, наблюдаемые в сложных образцах микробиоты кишечника человека.

Как и ожидалось из наших предыдущих экспериментов, ни количество E. lenta , ни dadh не предсказывало дегидроксилирование дофамина в сложных кишечных микробных сообществах (рис. 3, E и F, и рис. S24). Однако, когда мы амплифицировали dadh из этих культур и определили статус SNP в положении 506, мы обнаружили образцы, которые содержали вариант Arg 506 , количественно метаболизировавший дофамин, тогда как активность образцов, несущих вариант Ser 506 , была неразличима. из неметаболизирующего E.lenta DSM2243 (рис. 3G). Эти результаты показывают, что один аминокислотный остаток в кишечном микробном ферменте предсказывает метаболизм дофамина в сложных сообществах. Учитывая, что dadh широко распространен (> 70%) в микробиомах кишечника людей, и два варианта dadh присутствуют среди этой популяции (фиг. S22 и S25), мы предполагаем, что SNP могут влиять на метаболизм ксенобиотиков в данном контексте. генома хозяина ( 52 ) и микробиома кишечника человека ( 53 ).

Для дальнейшего изучения клинической значимости наших результатов мы оценили метаболизм дофамина и l-допа в фекальных суспензиях пациентов с болезнью Паркинсона ex vivo. Подобно контрольным субъектам, эти люди демонстрировали значительную вариабельность метаболизма l-допа (рис. S26A). Анализы кПЦР показали, что количество tyrDC и E. faecalis различают образцы декарбоксилирующего и недекарбоксилирующего l-допа ( P <0.005, односторонний тест Манна-Уитни) (рис. S26, C и D). Мы также наблюдали истощение l-допа без соответствующего производства дофамина или m -тирамина в трех образцах (рис. S26A). Вместо этого l-допа была преобразована в гидроксифенилпропионовую кислоту (рис. S26B), путь, который, как считается, вносит незначительный вклад в метаболизм лекарств in vivo ( 22 , 25 , 26 ). Наконец, мы обнаружили, что SNP dadh предсказывает дегидроксилирование дофамина в этих образцах (рис.S27). В целом, эти данные подтверждают роль кишечных бактерий в обширной индивидуальной вариабельности декарбоксилирования l-допа, наблюдаемой у пациентов с болезнью Паркинсона ( 13 ). Недавнее исследование показало, что количество tyrDC в стуле положительно коррелирует с дозировкой l-допа у пациентов ( 38 ), но не продемонстрировало связи между tyrDC и декарбоксилированием l-допа в этих образцах. Наши результаты показывают, что эта метаболическая активность действительно может влиять на терапевтическую эффективность L-допа.

(

S ) -α-Фторметилтирозин (AFMT) подавляет метаболизм l-допа в кишечнике. Затем исследовали, подвержен ли этот межвидовой путь ингибированию лекарствами, нацеленными на декарбоксилирование периферической l-допа. В Соединенных Штатах пациентам с болезнью Паркинсона назначается карбидопа (рис. 4A), миметик l-допа, который ингибирует AADC, образуя стабильную ковалентную гидразоновую связь с его кофактором PLP ( 54 ).Мы обнаружили, что карбидопа в 200 раз менее активен по отношению к очищенному E. faecalis TyrDC [половина максимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ) = 57 мкМ] по сравнению с H. sapiens AADC (IC 50 = 0,21 мкМ) и показали только ~ 50% ингибирование декарбоксилирования l-допа культурами E. faecalis при пределе растворимости 2 мМ (рис.4, B и C и таблица S8), что согласуется с недавно опубликованными результатами ( 38 ) . Кроме того, карбидопа не влияла на рост E.faecalis или метаболизм или рост E. lenta (фиг. S28 - S30). Учитывая максимальную прогнозируемую концентрацию карбидопы в желудочно-кишечном тракте (от 0,4 до 9 мМ), эти данные позволяют предположить, что этот препарат не полностью подавляет декарбоксилирование l-допа кишечных бактерий у пациентов с болезнью Паркинсона. Мы обнаружили, что 2 мМ карбидопа не изменяет кинетику разложения l-допа (рис. S31) или конечную точку выработки м -тирамина в образцах стула как от пациентов с болезнью Паркинсона, так и от неврологически здоровой контрольной группы (рис.4D и рис. S32). Эти наблюдения подтверждают предыдущие выводы о том, что введение карбидопы не влияет на выработку м -тирамина у пациентов ( 55 ).

Рис. 4 Декарбоксилирование l-допа E. faecalis ингибируется AFMT, но не направленным на хозяина лекарственным средством карбидопа.

( A ) Карбидопа и AFMT. ( B ) Карбидопа предпочтительно ингибирует человеческий AADC, а не TyrDC. AADC или TyrDC инкубировали с ингибитором, и скорости реакции измеряли с помощью LC-MS / MS.«% Активности» представляет собой скорость относительно контроля без ингибитора (носителя). Результаты представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 3 повтора). ( C ) Активность карбидопы и AFMT в культурах E. faecalis , выращенных в течение 16 часов в анаэробных условиях с 0,5 мМ l-допа. Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов. ( D ) Активность карбидопы в фекальной микробиоте человека пациента с болезнью Паркинсона. Образец культивировали в анаэробных условиях с карбидопой и 1 мМ d 3 -фенил-1-допа в течение 72 часов.Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов. ( E ) AFMT предпочтительно ингибирует TyrDC по сравнению с AADC in vitro. AADC или TyrDC инкубировали с ингибитором, и скорости реакции измеряли с помощью LC-MS / MS. «% Активности» представляет собой скорость относительно контроля без ингибитора (носителя). Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов. ( F ) Обнаружение ковалентного аддукта AFMT-PLP после инкубации TyrDC или AADC с AFMT в течение 1 часа. Показанные данные представляют собой хроматограмму экстрагированных ионов массы предсказанного ковалентного аддукта.( G ) Действие AFMT на микробиоту фекалий человека от пациентов с болезнью Паркинсона, инкубированных анаэробно с AFMT и 1 мМ d 3 -фенил-1-допа в течение 72 часов. Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего для трех биологических повторов. ( H ) Фармакокинетический анализ мышей-гнотобиотов, колонизированных E. faecalis и получивших l-допа + карбидопа + AFMT, демонстрирует более высокий уровень l-допа в сыворотке по сравнению с контрольными носителями. Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± SEM. ( I ) Максимальная концентрация l-допа в сыворотке ( C max ) значительно выше при AFMT по сравнению с контрольными носителями.В (H) и (I) * P <0,05, U-критерий Манна-Уитни; n = от 4 до 5 мышей на группу.

Наши результаты также подчеркивают возможность терапевтического воздействия на декарбоксилирование l-допа кишечных микробов для повышения эффективности l-допа. Чтобы избирательно управлять TyrDC кишечника в сложных микробиотах, мы обратились к α-фторметиламинокислотам, которые являются известными ингибиторами PLP-зависимых декарбоксилаз на основе механизма ( 33 ). Обзор потенциальных аминокислотных субстратов показал, что TyrDC требует p -гидроксильной группы для устойчивой активности, тогда как AADC предпочитает m -гидроксильный заместитель (рис.S33), что привело нас к гипотезе о том, что аналог L-тирозина ( S ) -α-фторметилтирозин (AFMT) (рис. 4A) может избирательно ингибировать микробный фермент. In vitro AFMT сильно ингибировал декарбоксилирование l-допа под действием TyrDC (IC 50 = 4,7 мкМ), но не AADC (~ 20% ингибирование при пределе растворимости 650 мкМ) (фиг. 4E и таблица S8). В соответствии с этой селективностью AFMT образовывал ковалентный аддукт PLP только в присутствии TyrDC (рис. 4F). AFMT также был эффективен в культурах E. faecalis (EC 50 = 1.4 мкМ) (рис. 4С), что в 1000 раз превосходит карбидопу, не влияя на рост (таблица S8 и рис. S29). Он также уменьшал декарбоксилирование l-допа сокультурами E. faecalis и E. lenta , не влияя на рост или метаболизм E. lenta (фиг. S29, S30 и S34). Наконец, AFMT полностью ингибировал декарбоксилирование l-допа в образцах кишечной микробиоты пациентов с болезнью Паркинсона и неврологически здоровых контрольных субъектов (рис. 4G и рис. S35) и был нетоксичным для эукариотических клеток (рис.S36).

Для исследования активности AFMT in vivo мы вводили либо AFMT (25 мг / кг), либо контрольный носитель в сочетании с l-допа (10 мг / кг) и карбидопой (30 мг / кг) мышам-гнотобиотикам, колонизированным E. .faecalis MMH594 (рис. 4Н). Мы обнаружили, что AFMT значительно увеличивал пиковую концентрацию l-допа в сыворотке ( C max ) по сравнению с носителем ( P <0,05, двусторонний тест Манна-Уитни) (рис. 4I), что согласуется с ингибированием микробного метаболизма кишечника первого прохождения в кишечнике.Хотя мы не можем исключить возможность того, что AFMT модулирует дополнительные, не охарактеризованные мишени, это наблюдение согласуется с нашими данными по ингибированию in vitro. Этот результат также согласуется с недавним сообщением о том, что содержание tyrDC в тонком кишечнике отрицательно коррелирует с уровнями l-допа в плазме у обычных крыс, получавших l-допа и карбидопа ( 38 ). В целом, эти данные предполагают, что AFMT может быть многообещающим инструментальным соединением для изучения бактериального метаболизма l-допа ( 56 ) и подчеркивает перспективность разработки комбинированных терапий на основе l-допа, содержащих лекарства, которые нацелены на декарбоксилирование микробов как хозяина, так и кишечника. .

Выводы

Мы использовали химические знания и междисциплинарные инструменты, чтобы расшифровать молекулярные механизмы, с помощью которых кишечные бактерии мешают лечению болезни Паркинсона. Декарбоксилирование l-допа E. faecalis отражает метаболизм лекарственного средства хозяина и, вместе с человеческим AADC, вероятно, ограничивает доступность лекарственного средства и вносит вклад в индивидуальные различия в эффективности. Вместе с недавней работой по анализу вклада микроорганизмов организма и кишечника в противовирусный препарат бривудин ( 57 ) наши результаты показывают, что метаболизм кишечных бактерий не обязательно должен химически отличаться от активности хозяина, чтобы изменить эффективность лекарства, и предполагают, что такие взаимодействия могут недооцениваться.Более того, неспособность карбидопы предотвратить декарбоксилирование l-допа E. faecalis означает, что дополнительные лекарственные средства, нацеленные на хозяина, могут не иметь эффективности в отношении активности, также присутствующей в микробиоте кишечника. Хотя недавнее независимое исследование также охарактеризовало роль E. faecalis TyrDC в декарбоксилировании l-допа и его недостаточную чувствительность к карбидопе ( 38 ), оно не показало, что эта активность проявляется в кишечных микробиотах человека, и не выявило стратегии ингибирования бактериальный фермент.Напротив, мы демонстрируем, что TyrDC предсказывает метаболизм лекарственного средства в микробиотах пациентов с болезнью Паркинсона и использует понимание его субстратной специфичности для идентификации небольшой молекулы, которая предотвращает декарбоксилирование l-допа в образцах пациентов и увеличивает биодоступность l-допа in vivo. Благодаря открытию прогностических биомаркеров метаболизма l-допа и идентификации ингибитора этой активности, эта работа позволит выяснить вклад микробиоты кишечника в доступность лекарств, реакцию пациента на лекарства и результаты лечения.

Мы также показываем, что E. lenta дополнительно метаболизирует дофамин, продуцируемый декарбоксилированием l-допа, с использованием явно микробной реакции, дегидроксилирования катехина. Возможно, что это преобразование влияет на множественные побочные эффекты введения l-допы, связанные с выработкой дофамина. Это открытие также поднимает вопросы о биологических последствиях кишечного микробного метаболизма эндогенного дофамина, который присутствует в желудочно-кишечном тракте и связан с фенотипами, варьирующимися от перистальтики кишечника до колонизации патогенами ( 58 - 60 ).Биологическая активность кишечного микробного метаболита m -tyramine в организме хозяина и преимущества этого метаболизма для E. lenta также плохо изучены. Наши результаты позволят продолжить изучение этих явлений. Учитывая, что кишечные микробы дегидроксилируют катехоловые группы, содержащиеся в многочисленных ароматических лекарствах и пищевых соединениях ( 18 , 61 - 63 ), открытие Дадх позволит идентифицировать дополнительные катехолдегидроксилазы и поможет выяснить биологическую роль этого загадочного вещества. трансформация.Обнаружение неожиданного влияния SNP на метаболизм дофамина в кишечнике позволяет предположить, что простое обнаружение функциональных генов не может точно предсказать активность, кодируемую микробиомом кишечника человека, и подчеркивает важность изучения ферментов этого сообщества.

Обзор материалов и методов

Наши методы идентификации и биохимической характеристики E. faecalis TyrDC; характеристика анаэробного метаболизма l-допа с помощью образцов E. faecalis и микробиоты кишечника; обогащающее культивирование организмов, дегидроксилирующих дофамин; РНК-секвенирование; культуральные анализы; очищение Дадха; анализы анаэробного метаболизма дофамина актинобактериями и сложные образцы кишечной микробиоты; ПЦР и количественная ПЦР анализы; методы жидкостной хроматографии – МС (ЖХ-МС); и анализы для оценки ингибиторов in vitro, ex vivo и in vivo представлены в дополнительных материалах.Дополнительную информацию о наших протоколах, включая ссылки на дополнительные материалы, можно найти в основном тексте.

Выражение признательности: Мы благодарим Институт микробной омики (MOC) Института Брод за помощь в анализе секвенирования генов РНК и 16 S рРНК и экспериментальный дизайн, Центр протеомики Гарвардского ядра Бауэра за помощь в протеомике, М. Уилсон (Гарвардский университет) ) за полезные обсуждения и вклад, М. Гилмора и Э. Селлека (Massachusetts Eye and Ear, Гарвардская медицинская школа и Институт Броуда) за поставку прибора E.faecalis tyrDC мутант и полезные обсуждения, Ф. Лебретон (Массачусетская школа глаз и ушей и Гарвардская медицинская школа) за поставку штаммов E. faecalis и E. faecium , Р. Наяк [Калифорнийский университет в Сан-Франциско (UCSF)] и M. Krueger (UCSF) за помощь в сборе образцов у здоровых контрольных субъектов, а также Biocollective для сбора и предоставления образцов стула у пациентов с болезнью Паркинсона. Мы благодарим Merck за подарок AFMT. Финансирование: Эта работа была поддержана стипендией Паккарда для науки и техники (2013-39267) (Э.PB), Медицинский институт Говарда Хьюза (HHMI) - Программа стипендиатов факультета Гейтса (OPP1158186) (EPB), Национальные институты здравоохранения (R01HL122593) (PJT), Программа стипендиатов Searle (SSP-2016-1352) (PJT), Центр передового опыта в области артрита UCSF-Стэнфорд (при частичной поддержке Фонда артрита) (PJT) и Фонд исследований ревматологии (PJT). V.M.R. является получателем стипендии для аспирантов Национального научного фонда, стипендии Гиллиама от HHMI, а также стипендии Ардиса и Роберта Джеймса для аспирантов Гарвардского университета и выражает признательность за поддержку со стороны Национального института здравоохранения в рамках гранта на обучение (5T32GM007598-38).E.N.B. является научным сотрудником Медицинского института Говарда Хьюза Исследовательского фонда наук о жизни. J.E.B. имеет стипендиальную поддержку Канадского совета естественных наук и инженерных исследований. P.J.T. - исследователь биохаба Чана Цукерберга и новатор Nadia’s Gift Foundation, частично поддерживаемый Фондом исследований рака Дэймона Руньона (DRR-42-16). Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Эта лицензия не применяется к рисункам / фотографиям / произведениям искусства или другому контенту, включенному в статью, приписываемому третьей стороне; получить разрешение от правообладателя перед использованием такого материала. Вклад авторов: V.M.R. и E.P.B. задумал проект. V.M.R. очистили и охарактеризовали все белки биохимически с ингибиторами и без них, выполнили анализы метаболизма l-допа и дофамина в чистых культурах и сложных микробиотах в присутствии и в отсутствие ингибиторов, выполнили эксперименты и анализ КПЦР и выполнили эксперименты по секвенированию РНК в E.lenta A2 и E. lenta 28B. E.N.B. выполнили эксперименты по секвенированию РНК в E. lenta DSM2243, выполнили анализы метаболизма дофамина в библиотеке актинобактерий и внесли свой вклад в разработку экспериментов ex vivo и других анализов на основе культур. J.E.B. выполнил анализ секвенирования РНК, сравнительную геномику и метагеномный анализ, а также внес вклад в разработку и проведение экспериментов in vivo AFMT. V.M.R., E.P.B., E.N.B., J.E.B. и P.J.T. предоставил критические отзывы об экспериментах.V.M.R., J.E.B., P.J.T. и E.P.B. написал рукопись. Конкурирующие интересы: E.P.B. консультировал компании Merck, Novartis и Kintai Therapeutics; входит в состав научных консультативных советов Kintai Therapeutics и Caribou Biosciences; и является ассоциированным членом Института Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института. P.J.T. входит в научно-консультативный совет Kaleido, Seres, uBiome и WholeBiome. Доступность данных и материалов: Геном E. lenta A2 депонирован в GenBank (PRJNA412637).Данные о секвенировании РНК были депонированы в Архив считывания последовательностей, доступный посредством BioProject PRJNA507796. Низкомолекулярный AFMT был получен в соответствии с соглашением о передаче материалов с Merck.

Исправление (25 июня 2019 г.): Эта исследовательская статья теперь правильно обозначена в Благодарностях как имеющая лицензию Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

RPM Seafood Chicago - RPM Restaurants

Champagne & Sparkling

Prosecco, Giuliana, Extra Brut, NV13

Sparkling Rosé, Jansz, Tasmania, NV16

Шампанское, Charles Heidsieck, "Резерв", Brut, NV 29

Винтаж Шампанское, Вазар-Кокварт, "Special Club", 201238

Белое вино

Пино Гриджио, Артильо Бьянко, Фриули-Граве, 201913

Рислинг Кабинетт, Эжен Мюллер, "Вом Базальт", Пфальц, 201914

Крит , "Дафниос", 201912

Совиньон Блан, Innocent Bystander, Мальборо, 201915

Сансер, Франсуа ле Сен, 201818

Шабли, Домен Вокоре, 201919

Шардоне, Сеп д'Эте 14, Меурс-Вэлли, 2019, долина Эдна, 9000, 2019 , Ксавье Монно, "Les Chevalières", 201838

Semillon, Boekenhoutskloof, Franschhoek Valley, 201329

Chardonnay, Maldonado, "Los Olivos", Napa Valley, 201922

Розовое вино

Pays de l'Herault, Moulin de Gassac, "Guilhem", 202013

Кот-де-Прованс, Château Sainte Roseline, "Le Cloître", 202016

Bandol, Château Pradeaux, 202024

Красное вино

Pinot Noir, Кингс, долина Эдна, 201915

Пино Нуар, Фланнаган, «Красавица трех», Побережье Сономы, 201819

Сомюр, Домен Гиберто, 201923

Риоха, Бодегас Билар, 201914

Сен-Эмильон Гран Крю, Шато Лассег, 201226

Мальбек, Bodegas CARO, "Aruma", Мендоса, 201714

Каберне Совиньон, 22 сотни погребов, "52W", Пасо Роблес, 201816

Каберне Совиньон, Шредер, "Двойной бриллиант", Оквиль, 201839

Рекомендуемые Невинтажное шампанское

Pol Roger, "Réserve", BrutI не может жить без шампанского.В победе я это заслужил; в поражении мне это нужно. - Сэр Уинстон Черчилль Нет лучшего способа отметить конец чего-то по-настоящему, чудовищно ужасного, чем бутылкой шампанского. В середине 20-го века британцы решили отметить окончание Второй мировой войны одним из самых знаковых производителей шампанского Полом Роджером. Сэр Уинстон Черчилль был таким фанатом этого дома (и личным другом совладельца Одетт Пол-Роджер), что его преданность в конечном итоге принесла ему одноименное кюве, лучшее, что когда-либо предлагал Пол Роджер.Мы предлагаем этот розлив в честь последней главы нашего недавнего и чудовищно ужасного глобального события. Желаем вам счастья! 138

Невинтажное шампанское

Agrapart, "Terroirs", Extra Brut, NVBin 0088218

Bouchard, "RDJ Côte de Bechalin", Blanc de Noirs, BrutBin 0084247

Bouchard, "RDJ La Bolorée ", Blanc de Blancs, BrutBin 0042306

Bouchard," RDJ Presle ", Blanc de Noirs, BrutBin 0087281

Egly-Ouriet," Tradition ", BrutBin 0075251

Egly-Ouriet," Crayères Noirs ", BrutBin 0008499

Jacques Selosse, Chemin de Châlons, Extra BrutBin 001

Jacques Selosse, «Initial», Blanc de Blancs, BrutBin 0010444

Jacques Selosse, «La Côte Faron», Extra BrutBin 0021714 Жак Селос

5 Le Bout de Clos ", Extra BrutBin 0013774

Jacques Selosse," Les Carelles ", Extra BrutBin 0028886

Jacques Selosse," Les Chantereines ", Extra BrutBin 00251306

Jacques Selosse," Substance "0012812 Blanc de Blanc

Жак ques Selosse, "Sous le Mont", Extra BrutBin 0014689

Jean Lallement, BrutBin 0030158

Krug, "Grande Cuvée - 168ème Édition", Brut, NVBin 0089514

La Closerie, "Les Béguins 15 004139", Extra Brut Пьер Петерс «Cuvée de Réserve», Brut, NVBin 0027179

Pol Roger, «Réserve», Brut, NVBin 0001138

Non-Vintage Rosé Champagne

Jean Vesselle, «Oeil de Perdrix», BrutBin 0004139

René Gee. "Rosé de Saignée", Brut, NVBin 0026203

Другое игристое вино

Prosecco, Bisol, "Jeio", Brut, NVBin 008952

Rosé, Graham Beck, Cap Classique, NVBin 003860

Rosé, Jansz, Tasmania 004564

Розэ, Сотер, "Минеральные источники", Ямхилл-Карлтон, 2016 Бин 00

Рекомендуемый клуб Тресор

Пьер Жимонне, Блан де Блан, 2014 г. Один из основателей "Особого клуба" Дидье Жимонне и еще несколько человек. других производителей шампанского Производители объединились в 1971 году, чтобы объединить маркетинговые ресурсы для своих лучших кюве - единственный способ конкурировать с гигантскими Домами и Дамами своего мира.Жимонне предпочитает выделять Шардоне в своем розливе «Special Club», делая одно из наиболее характерных для терруара выражений цитрусовых и минеральных качеств шампанского. 272 ​​

Винтажное шампанское

Боллинджер, «Vielles Vignes Françaises», 2006 Бин 00402100

Бруно Пайяр, «Нек Плюс Ультра», 1999 Бен 0041579

Шарль Хайдсик, «Blanc des Millénaires», 1983 год

Дюваль-Леруа, «Femme de Champagne», 1996 Бен 0051850

Эгли-Ури, «Миллезим», 2011 год de Blancs, 2007Bin 0054958

Jacques Selosse, "Millésime", Blanc de Blancs, 2009Bin 0046876

Krug, "Clos du Mesnil", Blanc de Blancs, 2004Bin 00571800

Marguet, "Ver zenay ", Blanc de Noirs, 2015Bin 0020238

Philipponnat," Clos des Goisses ", 2007Bin 0061850

Pierre Paillard, Maillerettes, Blanc de Noirs, 2015Bin 0007206

Ruinart, Blanc de Blancs, 1990Bin "Le Mesnil", 1997Bin 00651414

Taittinger, "Comtes de Champagne", 1990Bin 00341234

Vilmart & Cie, "Grand Cellier d'Or", 2014Bin 0023278

Veuve Clicquot, "La Grande Dame", 2008Bin 0066455

Клуб Тресор

А.Margaine, Blanc de Blanc, 2012 Бен 0067258

Гастон Шике, 2009 год 2012Бин 0074152

Rosé, J. Lassalle, 2008Корзина 0070342

Vintage Rosé

Dom Pérignon, 1995Корзина 00821212

Рекомендуемые вина долины Луары

Турен-Шенонсо, Виньобль-Жибо, 2018 труднее произносится) двоюродный брат Сансера.Хотя в почвах первого района немного больше гравия, чем в Сансере, эти два региона имеют схожий тип рассыпчатого известняка, что придает им обоим неотразимую минеральную полосу. Основной сорт винограда - Совиньон Блан - также распространен, однако регион Турен, как правило, более теплый и, следовательно, дает более округлые и сочные вина, которые не менее приятны.71

Savennières

Domaine des Baumard, 2018Bin 036096

Сомюр

Шато Ивонн, 2018 год. ", 2016Bin 0330175

Guiberteau," Brézé-Clos des Carmes ", 2015Bin 0332189

Guiberteau," Bizay-Clos de Guichaux ", 2018Bin 0358139

Vouvray

Demi-Sec, François, et Julien , 2018Bin 154683

Moelleux, Foreau - Clos Naudin "Резерв", 2003Bin 1502118

Moelleux, Huet, "Clos du Bourg", 1985Bin 1508498

Moelleux, Huet, "Clos du Bourg", 1989Bin 15104374

, " Clos du Bourg ", 2018Bin 1512134

Moelleux, Huet," Le Mont ", 2002Bin 1506197

Moelleux, Huet, Le Haut-Lieu, 2018Bin 1620165

Sancerre

Domaine Vacheron, 2019Bin 0 "Les Monts Damnés", 2017Bin 0352291

François le Saint, 2018Bin 030272

Gérard Boulay, 2020 год

Roger & Christophe Moreux, Les Monts Damnés, 2018Bin 0

2

Other Loire Whites

Montlouis-sur-Loire, Taille aux Loups, "H.DH ", 2016Bin 0326114

Muscadet Sèvre-et-Maine, Louvetrie," Fief du Breil ", 2003Bin 0303124

Touraine-Chenonceaux, Vignoble Gibault, 2018Bin 0

Рекомендованные эльзасские вина

Марсель. Столь же старый, как Эльзас, где виноделие восходит к 2 веку, инновации обычно необычны и, в худшем случае, не одобряются. Но именно это делает вина Марселя Дайсса такими захватывающими (и что делает самого человека таким спорным).Он сыграл важную роль в изменении эльзасских законов о маркировке, чтобы разрешить купажи, он больше верит в демонстрацию уникальных качеств виноградников, засаженных несколькими сортами винограда, над индивидуальностью одного винограда. Этот полевой купаж (Рислинг, Пино Блан и другие эльзасские сорта) из редких гравийных почв Энгельгартена является обязательным для любого любителя Шабли или сухого Рислинга, ищущего что-то новое.121

Riesling Grand Cru

Altenberg de Bergheim, Марсель Дайсс, 2013 г.в корзине 0501231

Furstentum, Пауль Бланк, 1998 г. корзина 0503211

Мюнхберг, Остертаг, 2017 г.Urbain ", 2011Bin 0507222

Rangen de Thann, Zind-Humbrecht," Clos St. Urbain ", 2017Bin 0508235

Muscat Grand Cru

Kirchberg, Kientzler, 2016Bin 051697

Pinot Al Gris Grand Cru

Hengst, 2008Бин 0564119

Менхберг, Марк Крейденвейс, 2011 Бен 0547111

Пфингстберг, Люсьен Альбрехт, 2007 год 2008Bin 0512132

Пино Гри, Люсьен Альбрехт, "Cuvée Romanus", 2015 Корзина 052261

Пино Гри, Марк Крейденвейс, "Клос Ребберг", 2004 Бен 0563111

Пино Гри, Zind-Humbrecht Pinot Gris Réserve, Albert Boxler, 2013Бин 0513124

Рислинг, Остертаг, «Клос Матис», 2013Бин 0519126

Рислинг, Остертаг, «Les Jardins», 2016 Бен 053397

Рислинг, Тр imbach, "Cuvée Frédéric Émile", 1996 Бен 0550334

Riesling, Trimbach, "Cuvée Frédéric Émile", 2007 bin 0634197

Riesling, Trimbach, "Cuvée Frédéric« Clobach », 2011 Émile4, 9000, Stebach, 2011.Hune ", 1997, бин 0553901

Рислинг, Тримбах, Clos Ste. Hune ", 2007 Бен 06331008

Рислинг, Тримбах, Clos Ste. Hune ", 2009 Бен 0632964

Рислинг, Тримбах, Clos Ste. Hune V. Tardive ", 1983Bin 05052424

Riesling et al., Marcel Deiss," 1er cru Engelgarten ", 2013Bin 0506127

Riesling et al., Marcel Deiss," 1er cru Engelgarten ", 2016Bin 0500121

Рекомендуемые Mâcon-Chardonnay

La Souer Cadette, 2016 Место рождения Шардоне, или, по крайней мере, современное название этого сорта винограда, возможно, неудивительно: деревня Шардоне.Некоторые говорят, что большинство вин Шардоне в Бургундии возникло в старинной деревне с тем же названием, а затем распространилось на север монахами, занимающимися виноградарством. В очаровательном сочетании древнего и современного, Cadette органично выращивает и покупает только у своих друзей, которые делают то же самое.86

Bourgogne

Domaine Leflaive, 2016Bin 11

  • Domaine Leflaive, 2017Bin 1279197

    Domaine Leflaive, 2018Bin 1443231

    Domaine Roulot, 2016Bin 1015199

    Featured Premier Cru Saint-Aubin

    Бенджамин Леру, «Murgers des Dents de Chien», 2012 г. В Бургундии хвалят опыт, и альтернативы существуют редко.Бенджамин Леру был вундеркиндом, который начал изучать виноделие всего в 13 лет. После того, как он стал профессионалом, он получил внимание и признание за свое мастерство с Шардоне на виноградниках Бургундии. Хотя его вина Гран Крю являются образцовыми, он также делает это вино, которое демонстрирует невероятный потенциал менее известного, но все же исключительно высокого качества белого Бургундского региона. Сен-Обен расположен рядом с Гранд Крю Монтраше и Шевалье-Монтраше. Этот Premier Cru, в частности, является прямым соседом виноградника Puligny Premier Cru, Champ Gain, доказывая, что, если мы немного расширим наши возможности, мы сможем найти несколько захватывающих и удивительных вин.182

    Кот-де-Бон

    Monthelie, Domaine Roulot, "Champs Fulliot", 2014 г. Бен 1417445

    Сен-Обен 1er, Murgers Dents de Chien, Benjamin Leroux, 2012 г. Бен 1407182

    Saint-Aubin 1 deer Chen, Mergers Dents , Pierre Girardin, 2018Bin 12

  • St.-Roman, Méo-Camuzet, 2018Bin 1365171

    Côte Chalonnaise

    Bourgogne Aligote, Emmanuel Rouget, 2019Bin 145186

    Mâconnais

    Mâcon - Other Côte Chalonnaise, Other Côte Chalonnaise, 2019

    Bourgogne Chitry, Alice et Olivier de Moor, 2019Bin 105294

    Hautes-Côtes de Beaune, Emmanuel Rouget, 2019Bin 1449141

    Featured Premier Cru Chablis

    Jean-Marc Brocard, Fourchaume, 2019 «Если вам когда-нибудь понадобится, Chablis является почти идеальным проявлением и доказательством самого терруара », - Питер Дин, 2017 Цитата Питера Дина обращается непосредственно к винограднику премьер-кру в Фуршуме, одном из самых престижных в Шабли.В то время как большинство виноградников премьер-кру расположены через реку Серен от семи виноградников Гран Крю, Фуршам расположен на той же восточной стороне и даже имеет те же известняково-глинистые почвы, что и Гранд Крю. Как будто этого было недостаточно, финальное вино находится в руках страстного Жана-Марка Брокара, чьи годы устойчивого земледелия добавляют еще больше глубины и сложности финальной бутылке.129

    Village

    Alice et Olivier de Moor , "L'Humeur du Temps", 2019Bin 1048131

    Domaine Laroche, "St.Мартин ", 2018Bin 0

    Domaine Vocoret, 2018Bin 030176

    Jean-Marc Brocard," St. Claire ", 2019Bin 0

    Laurent Tribut, 2018Bin 1230137

    Patrick Piuze," Terroir de Fleys ", 2018Bin 1026104

    Premier Cru

    Côte de Lechet, Daniel-Etienne Defaix, 2006Bin 1058191

    9000 1036117

    Fourchaume, Domaine des Malandes, 2018Bin 1366121

    Fourchaume, Jean-Marc Brocard, 2019Bin 0

    9

    Les Lys, Daniel-Etienne Defaix, 2006Bin 1060189

    Montée de Tonnerre, Domaine de Tonnerre, Domaine de Tonnerre 1394123, 2018Bin , Domaine Vocoret, 2017Bin 1204139

    Séchet, Louis Michel, 2018Bin 1050128

    Vaillons, Jean et Sebastien Dauvissat, "V.V. ":, 2017Bin 1028169

    Vaillons, Louis Moreau, 2016Bin 1328149

    Grand Cru

    Blanchots, Domaine Vocoret, 2015Bin 1066222

    Bougros, Verget, 1996Bin 1322368 9002

    Grenouilles, Louis

    00 Les Bougin, Louis

    00 , Самуэль Бийо, 2016Bin 1034294

    Les Clos, Domaine Vocoret, 2014Bin 1008236

    Les Clos, Jean-Marc Brocard, 2016Bin 1446186

    Les Clos, Samuel Billaud, 2016Bin 1042332

    Les Clos, Samuel Billaud 4328, 2017Bin Les Preuses, Самуэль Бийо, 2017 г.в 1046314

    Водезир, Кристиан Моро, 2008 г."- Винсент Довиссат. Хотя вино часто привлекает очень самоуверенных людей, все любители вина могут согласиться с тем, что два лучших производителя Шабли. Следующие две страницы посвящены их винам. На первом месте: Винсент Довиссат, который приобрел свою репутацию благодаря утверждения, подобные приведенному выше, которое демонстрирует его веру в то, что он подчеркивает каждую частичку минеральности, которую его вина получают из своих почв. В регионе, изобилующем многочисленными угрозами для виноградников, Даувиссат выступает за возделывание своих виноградников без рук - все они расположены в лучших местах - и не уклоняется от винтажных вариаций, делая каждое из его многочисленных вин поистине уникальным.Вместо того, чтобы прятаться за новым дубом или смешивать разные участки вместе, он позволяет каждому вину сиять чисто и беспрепятственно. Можно с уверенностью сказать, что если у вас не было Довиссата, у вас никогда не было ничего подобного.

    Village

    Vincent Dauvissat, 2016 год. Бен 0346194

    Vincent Dauvissat, 2018. 1062221

    Ла Форест, Винсент Довиссат, 2016 Бен 1064241

    Ла Форест, Винсент Довиссат, 2017 год

    Séchet, Vincent Dauvissat, 2017Bin 1072212

    Séchet, Vincent Dauvissat, 2019Bin 1124242

    Vaillons, Vincent Dauvissat, 2014Bin 1012261

    ince Vaillons

    , VincentDauvissat,

    228 Dauvissat, 2017Bin 1286237

    Vaillons, Vincent Dauvissat, 201 8Bin 0335239

    Vaillons, Vincent Dauvissat, 2019Bin 1232247

    Grand Cru

    Les Clos, Vincent Dauvissat, 1999Bin 1396704

    Les Clos, Vincent Dauvissat, 2008Bin 1086589

    Les Clos Vincent Dauvissat, 2016Bin 10981077

    Preus, Vincent Dauvissat, 2014Bin 1096389

    Preuses, Vincent Dauvissat, 2016Bin 1100381

    Preuses, Vincent Dauvissat, 2017Bince33 Dauvissat, Vincent Dauvissat, 2017Bince33 Dauvissat, 10996

    Preuses, 2018

    Рекомендуемый производитель Шабли

    Домен РавеноЕдинственный другой производитель Шабли, равный Винсенту Довиссату с точки зрения престижа, - это Франсуа Равено.Его вина стали культовыми после нескольких десятилетий назад, и любители вина во всем мире не упустили шанс заполучить любое из них. Домен Равено практически не увеличился в размерах с момента первоначальной покупки нескольких небольших виноградников на лучших землях Премьер и Гран Крю сразу после его основания в 1948 году. Эти небольшие участки, по-прежнему обрабатываемые сыновьями и внучкой Франсуа, вместе взятые, равны примерно восемь городских кварталов и существуют на земле, более желанной, чем 5-я авеню.

    Village

    François Raveneau, 2017Bin 1002361

    Premier Cru

    Butteaux, François Raveneau, 2011Bin 1106698

    Butteaux, François Raveneau, 2013Bin 1108681

    Butteaux

    Butteaux, François Ravene, 2014

    Forêt, François Raveneau, 2002Bin 1024892

    Forêt, François Raveneau, 2008Bin 11521683

    Forêt, François Raveneau, 2010Bin 11561321

    Forêt, Franç1000 Raveneau, 2014Bin

    Forêt, Franç1000 Raveneau, 2013Bin 10 Raveneau, 2015Bin 1116793

    Forêt, François Raveneau, 2017Bin 1014597

    Montée de Tonnerre, François Raveneau, 1996Bin 1118992

    Montée de Tonnerre, François Raveneau, 1999Bin 1120422833 Тоннер, Франсуа Равено, 2005 Бен 11541784

    M онте де Тоннер, Франсуа Равено, 2011 Бен 1126764

    Монте де Тоннер, Франсуа Равено, 2013 год 11281818

    Vaillons, François Raveneau, 2011Bin 10401093

    Vaillons, François Raveneau, 2013Bin 10441117

    Vaillons, François Raveneau, 2017Bin 1006588

    Francois Raveneau, 2017Bin 1006588

    Grand Cru

    9000ç4 Blanchots, 2011

    Les Clos, François Raveneau, 2003Bin 11341551

    Les Clos, François Raveneau, 2011Bin 11361432

    Valmur, François Raveneau, 1999Bin 1138993

    Valmur, François Raveneau 9400004321, 2003Bin , Франсуа Равено, 2006 Бен 11421273

    Вальмур, Франсуа Равено, 2007 Бен 11461336

    Вальмур, Франсуа Равено, 2009 Бен 11481209

    Вальмур, Франсуа Равено, 2013 год "Vieilles Vignes", 2016Bin 1073248

    Jean-Noël Gagnard, "Les Chaumes", 2016Bin 1029212

    Vincent Girardin, "Vieilles Vignes", 2016Bin 1087228

    Chassagne-Montrachet Premier Cru

    326 de Morgeot, Pierre Girardin, 2018Bin 1433334

    Blanchot Dessus, Morey-Coffinet, 2019Bin 1353388

    Cailleret, Vincent Girardin, 2017Bin 10

    Caillerets, Guy Amiot, 2018Bin 14474294

    Caillerets, Vincent & Sofie Morey, 2016 г.в корзине 10

    шампанского, Guy Amiot, 2014 г. pgains, Michel Niellon, 2016 г.в 1175264

    Champs Gain, Marc Colin, 2013 г. bin 1069316

    Chaumées, Ramonet, 2016 2015Bin 1083292

    Clos du Caillerets, Ramonet, 2016Bin 1419398

    Clos Saint Jean, Guy Amiot, 2014Bin 1079306

    Dents de Chien, Thomas Morey, 2015Bin 1183341

    La Romanée, Vincent Girardin, 2017 Lochardet, 2016Bin 1067262

    Morgeot, Bachey-Legros, Petite Clos V.V. ", 2017Bin 1053218

    Morgeot, Ramonet, 2016Bin 1101371

    Ruchottes, Ramonet, 2016Bin 1019594

    Tête du Clos, Benjamin Leroux, 2017Bin 11

    Vergers, Bruno Colin 900, 2016Bin

    328 2017Бин 1103207

    Верджерс, Гай Амиот, 2015Бин 1071262

    Верджерс, Жан-Марк Пилло, «Клос Сен-Марк», 2015Бин 1185289

    Верджерс, Рамоне, 2003 Бен 1189444

    Моржео, Пьер-Ив Колин 1107422, 2018

    Puligny-Montrachet Village

    Benjamin Leroux, 2017Bin 1033212

    Benjamin Leroux, 2018Bin 1043223

    Domaine Leflaive, 2018Bin 1441448

    Dupont-Fahn, "Charmes", 2016Bin 1047192

    2018Бин 1095224

    Анри Бойо, 2018Корзина 1165197

    Поль Перно, 2019Бин 1455184

    Puligny-Montrachet Premier Cru

    Champs Gain, A Лайн Шави, 2016 Бен 1171261

    Clavoillon, Domaine Leflaive, 1998Bin 1207750

    Clavoillon, Domaine Leflaive, 2018Bin 1437658

    Combettes, Domaine Leflaive, 2018Bin 1429981

    Combettes, Винсентен

    6, 2018

    Enseignères, Coche-Dury, 1998Bin 12271451

    Folatières, Domaine Leflaive, 2018Bin 1435897

    Referts, Vincent Girardin, 2013Bin 1167251

    Meursault Village

    Bachey-Legros, 2017Bachey-Legros, 2017 "

    Bachey-Legros", 2017 г. , 1995Бин 124

    Коше-Дюри, 2015Бин 12511531

    Контес Лафон, «Кло-де-ла-Барр», 2004 г. 1187234

    Roulot, Les Luchets, 2015Bin 6989903

    Roulot, Les Luchets, 2016Bin 1415875

    Roulot, Les Tessons, Clos de Mon Plaisir ", 2015Bin 1271771

    Roulot," Les Vireuils ", 2016Bin 1399861

    Meursault Premier Cru

    Blagny-La Genelotte, Comtesse de Chérisey, 2018Bin 1203372

    Charmes, Roulot, 2014Bin 699

    2016Bin 1499204

    Clos des Bouchères, Roulot, 2015Bin 69

    6

    Clos des Bouchères, Roulot, 2016Bin 1411971

    Goutte d'Or, Comtes Lafon, 2009Bin 12

    Perrières, Comtes Lafon 94588, 2015Bin 2016 Бен 1307947

    Перрьер, Руло, 2014 год -Charlemagne

    Vincent Girardin, 2013 Легенда гласит, что у нас есть римский император восьмого века Карл Великий, или, точнее, его жена, которую нужно поблагодарить за установку штаба. ge для восхитительных белых вин с холма Кортон.Ей не нравилось, как красное вино окрашивало его белую бороду, поэтому он приказал, чтобы холм Кортон впервые за всю историю был заново засажен белым виноградом. Пару веков спустя Винсент Жирарден в теплом урожае 2013 года собрал прекрасное вино, которое развилось благодаря своей текстуре и вкусу, получившим статус Гран Крю. Если вы все еще хотите покрасить бороду в красный цвет, мы также можем помочь, так как мы ценим ваше участие в подобных вещах.361

    Grand Cru Burgundy

    Bâtard-Montrachet, Domaine Leflaive, 2000Bin 13511547

    Bâtard-Montrachet, Domaine Leflaive, 2017 Бен 14231654

    Батар-Монтраше, Этьен Созе, 1999 Бен 13571397

    Chevalier-Montrachet, Lucien le Moine, 2015Bin 13631474

    Corton-Charlemagne, Domaine Charlemagne, 2004Bin 132315

    Duenche Ponsot, 2009Bin 132315

    Кортон-Шарлемань, Жак Приер, 1996 г. Бен 1327698

    Кортон-Шарлемань, Винсент Жирарден, 2013 г. de la Romanée-Conti, 2014Bin 69957412

    Montrachet, Domaine de la Romanée-Conti, 2017Bin 13877224

    Montrachet, Domaine de l a Romanée-Conti, 2018Bin 13297898

    Montrachet, Domaine des Comtes Lafon, 2015Bin 13732987

    Montrachet, Domaine Leflaive, 2017Bin 696

    Montrachet, Etienne Sauzet, 2000Bin 13771834

    , Vincent Girardin, 2017Бин 13952121

    Рекомендуемая Rhône White

    Romaneaux-Destezet (Hervé Souhaut), Vin de France, 2019 Эта смесь Вионье / Руссан от самого перспективного производителя Роны является чистым примером местных сортов, выращиваемых в некоторых странах. лучших крутых высокогорных склонов, выходящих на юго-восток, прямо напротив холмов Эрмитажа.Фактически, именно их необычное расположение там, на западном берегу реки Рона, лишает вино права принадлежать к конкретному наименованию. Это не имеет значения для Эрве Сухо, который известен прозрачностью и обильной минеральностью своих вин благодаря отсутствию серы и стилю. Этот уникальный розлив - настоящее удовольствие для всех, кто ищет истинно терруарное вино.89

    Châteauneuf-du-Pape

    Château de Beaucastel, "Vieilles Vignes", 2005Bin 1574397

    Château de Beaucastel, "Vieilles Vignes" , 2015Бин 1576389

    Château Rayas, 2009Корзина 1578881

    Эрмитаж

    М.Chapoutier, "Chante-Alouette", 2015 г. Бен 1586278

    М. Шапутье, "De l'Orée", 1999 г. Бен 1588324

    М. Шапутье, "De l'Orée", 2004 г. , 2009Bin 15

    E. Guigal, "Ex Voto", 2012Bin 1594552

    Jean-Louis Chave, 2013Bin 1596604

    Condrieu

    E. Guigal, "La Doriane", 2016Bin 1602297

    Georges Vernay, Cote ", 2018Bin 1680231

    Georges Vernay," Chaillées de L'Enfer ", 2015Bin 1610298

    Georges Vernay," Chaillées de L'Enfer ", 2018Bin 1676201

    Mathilde et Yves Gangloff, 2016Bin226ite Collines Rhodanniennes, Cuilleron, Vignes d'à Côté, 2018 Бен 161481

    Saint-Péray, Auguste Clape, 2019 год Domaine Jamet, 2017 Бен 1644129

    Сен-Пере, Огюст Клап , 2017Бин 1604148

    Vin de France, Romaneaux-Destezet (Hervé Souhaut), 2019Контейнер 160089

    Рекомендованная белая Рона

    Romaneaux-Destezet (Hervé Souhaut), Vin de France, 2018Это смесь Вионье и Руссана из самых популярных в Роне Новый производитель является чистым примером местных сортов, выращенных на самых крутых, высокогорных и обращенных на юго-восток склонах, прямо напротив холмов Эрмитажа.Фактически, именно их необычное расположение там, на западном берегу реки Рона, лишает вино права принадлежать к конкретному наименованию. Это не имеет значения для Эрве Сухо, который известен прозрачностью и обильной минеральностью своих вин благодаря отсутствию серы и стилю. Этот уникальный розлив - настоящее удовольствие для всех, кто ищет истинно терруарное вино.89

    Pessac-Léognan

    Château Haut-Brion, 2001Bin 15441616

    Château Laville Haut-Brion, 2006Bin 15481551

    Château Pape Clément, 2005Бин 1624351

    Château Pape Clément, 2013Бин 1554416

    Другой Бордо

    Château Ducasse, 2020Бин 150467

    Château Margaux, "Pavillon Blanc", 2009 Бен 1530816

    Французский Блан Блан 2250

    Bandol, Terrebrune, 2017 Бен 156081

    Гар, Château Campuget, 2019 Бен 153851

    St.Guilhem-le-Désert, Mas de Daumas Gassac, 2016 Бен 1566153

    Санкт-Гильем-ле-Дезерт, Mas de Daumas Gassac, 2018 Бен 1570134

    Рекомендуемый немецкий Рислинг

    Окфенер Бокштайн, Кабинетт, Ник Вайс-Стрит. Урбанс-Хоф, 2018 Это длинная цепочка немецких слов. Давайте разберемся с этим. Nik Weiss - это крошечная семейная винодельня, которой с 1947 года управляли три поколения семьи Вайс. Окфен - небольшой город на восточной стороне реки Саар, притока более крупной и гораздо более известной реки Мозель. .В Окфене находится единственный виноградник Erste Lage или Premier Cru, называемый Bockstein, где выращивают виноград для этого вина. Наконец, Кабинетт указывает, что виноград Рислинг был собран чуть позже, чем сухое вино, а это означает, что это вино имеет медовую сладость, уравновешенную ярким зеленым яблоком и влажными косточками.76

    Riesling Kabinett

    Graacher Himmelreich, J.J. Prüm, 2018Bin 055598

    Ockfener Bockstein, Nik Weiss-St. Urbans-Hof, 2018 Бен 054876

    Wehlener Sonnenuhr, Max Ferd.Richter, 2018Bin 053267

    "Vom Basalt", Eugen Müller, Pfalz, 2019Bin 055946

    Riesling Spätlese

    Karthäuserhofberg Eitelsbacher, Karthäuserhof, 2018Bin 0630113

    0515

    Saarzhülger

    Saarzhüller

    Ürziger Würzgarten, Dr. Loosen, 2005 Бен 0535178

    Рислинг Ауслезе

    Bernkasteler Badstube, JJ Prüm, 1983 Bin 0536464

    Graacher Himmelreich, J.J. Prüm, 1975 Bin 0524614

    Graacher Himmelreich, J.J. Prüm, 1983 Bin 0531439

    Graacher Himmelreich, J.J. Prüm, 1990Bin 0525397

    Graacher Domprobst, Willi Schaefer, 2003Bin 0607323

    Piesporter Goldtröpfchen, Reichsgraf von Kesselstatt, 2013Bin 0608225

    Scharzhofberger, Egon Mülimer

    Scharzhofberger, Egon Mülimer 18,

    Scharzhofberger, Egon Mülimer 18,

    Кидрих Грэфенберг, Роберт Вайль, 2015 Бин 0549241

    Максимин Грюнхойзер Абстберг, К.von Schubert, 2017Bin 0538176

    Pechstein, Von Winning, 2017Bin 0543263

    Westhofener Brunnenhäuschen, W. Keller, "Abts E®", 2018Bin 0541616

    Westhofener Kirchspiel, Германия

    0 Keller Вайнгут Келлер, "G-Max", Райнхессен, 2018 г. Бен 052

    Трокен, Лорх, Август Кесселер, 2015 г. Kremstal Reserve, 2015 Покидая Вахау, не нужно ехать по Дунаю обратно в Вену.Заблудитесь и исследуйте приток Кремса, извивающийся на север в сторону Фюрта. Оказавшись там, вы найдете одно из лучших мест в сельской местности, Готчелле, редкий виноградник Эрсте Лаген (классифицированный виноградник) Австрии. Майкл Малат, представитель 10-го поколения Малата, производящий вино в поместье, чрезвычайно увлечен попытками вывести из Готтшелле натуральные ароматы: использовать чистые нативные дрожжи, естественное брожение и никогда не допускать попадания в резервуары одного ботритизированного винограда. Это трансцендентный Grüner Veltliner, целью которого является демонстрация атрибутов виноградника; ни больше ни меньше.98

    Wachau Riesling

    Federspiel, Knoll, "Loibner", 2019 г. Бен 0577118

    Smaragd, Knoll, "Ried Loibenberg", 2017 г. 1997Bin 0566489

    Wachau Grüner Veltliner

    Federspiel, Knoll, "Loibner", 2019Bin 05

    Federspiel, Knoll, "Ried Kreutles", 2019Bin 0517122

    Smaragd, Knoll000, Smaragd, Knoll0004, Smaragd, Knoll000, 2016, Riedara Kreutles, 2016 , "Ried Kreutles", 2017Bin 0636139

    Smaragd, Knoll, "Ried Loibenberg", 2017Bin 0558146

    Smaragd, Franz Hirtzberger, "Honivogl", 2016Bin 0568286

    Smaragd, Franz Hirtzberger, 2011 Smaragd, Rudi Pichler, "Ried Achleiten", 2016Bin 0556222

    Veyder-Malberg, "Wösendorfer Hochrain", 2016Bin 0562189

    Другой австрийский Grüner Veltliner

    Bründlmayer, "Ried Kamaliserberg 2017", 057389

    Groiss, Weinviertel, 2018Bin 056561

    Malat, "Ried Gottschelle", Kremstal Reserve, 2015Bin 057498

    Nigl, Freiheit, Niederösterreich, 2018Bin 057257

    Other Austrian Whiteshalle

    9X. Pichler, Sauvignon Blanc, Smaragd, 2003 Бин 0582144

    Wiener Gemischter Satz, Hajszan Neumann, 2016 Бин 055773

    Featured Bolgheri White

    Guado al Melo, "Criseo", 2017 г. в итальянское вино королевской семьи. Аттилио, его отец, вполне может быть самым уважаемым энологом в Европе, десятилетиями преподававший в Миланском университете, где он сейчас является главным профессором виноградарства. История виноделия на земле Гуадо-аль-Мело прекрасно дополняет современность их методов.Сочетая этрусские сорта и методы с современными технологиями и оборудованием, винодельня опирается на знания всех поколений. Мастерство семьи Шиенца проявляется в этой смеси пяти различных итальянских сортов винограда, включая Верментино и Вердиккио.68

    Греческий белый

    Крит, Домен Дулуфакис, "Дафниос", 2018 г.в. 057647

    Крит, Домен Дулуфакис, "Дафниос1448", 2019 г.

    Испанский белый

    Getariako Txakolina, Roca Altxerri, "Camino", 2019 г.в 0

    Rías Baixas, Do Ferreiro, "Albariño", 2018Bin 058671

    Rías Baixas, Do Ferreiro, "Cepas

    4" Резерва, Р.Лопес де Эредиа, "Винья Тондония", 2008 годBin 0523137

    Italian White

    Bolgheri, Guado al Melo, "Criseo", 2017 годBin 052068

    Colli Aprutini Pecorino, Emidio Pepe, 2016Bin 0584211

    Friuli Colian ", 2015Bin 0629246

    Friuli Colli Orientali, Miani," Pettarin ", 2015Bin 0606234

    Friuli Colli Orientali, Miani," Zitelle ", 2015Bin 0635294

    Friuli Colli Orientali, Mianlei Могила Пино Гриджио, Артильо Бьянко, 2019 г. Бен 063852

    Ланге Фаворита, Анджело Негро, "Онората", 2019 г. д'Абруццо, Эмидио Пепе, 2004 г. Бен 0598641

    Треббиано д'Абруццо, Эмидио Пепе, 2007 г. Бен 0599569

    Треббиано д'Абруццо, Эмидио Пепе, 2010 г. мидио Пепе, 2013 г.в корзине 0601296

    Треббиано д'Абруццо, Эмидио Пепе, 2015 г. Macchiole, "Paleo", 2017Bin 0603243

    Toscana, Ornellaia, 2016Bin 0604554

    Toscana, Poggio al Tesoro, "Solosole", 2017Bin 058061

    Featured Sonoma Chardonnay

    Hanzellay, California's Valley, 2016S большинство исторически влиятельных виноделен - это ничего не сказать.Он был основан послом США в Италии еще в 1953 году, который на самом деле купил землю в южной части Сономы еще в 1943 году, когда во всей Калифорнии было засеяно менее 200 акров земли, засеянной Шардоне (нынешняя площадь примерно в 500 раз больше. количество). Их первый винодел был настоящим новатором, внедрив ныне распространенные практики в виноделие Кальфорнии. Они продолжают продвигать инновации в области виноделия и по сей день, практикуя биодинамическое земледелие, не содержащее химикатов, так что однажды ферма станет полностью самодостаточной, но при этом они сохранили производство на небольшом уровне по стандартам Sonoma Chardonnay, сосредоточившись на производстве бургундского грандиозного вина. Вина уровня Cru.109

    Вашингтон

    Херитэдж, «Семья Браун», Долина Колумбия, 2017 Бен 172564

    Сиксто, «Открытый», 2017 год Бен 1713109

    Каньон Вудворд, 2018 год

    Antica Terra, "Aurata", 2017Bin 1737274

    Averæn, Willamette Valley, 2018Bin 170561

    The Eyrie Vineyards, Dundee Hills, 2010Bin 1709212

    California

    Arnot-Roberts, Sta.Рита-Хиллз, 2019 год, Бен 1731168

    Пик Бишопа, Сан-Луис-Обиспо, 2019 год, Бен 172754

    Сепе д'Эте, долина Эдна, 2019 год Санта-Барбара, 2019Bin 172964

    Sonoma

    rena, Sonoma Coast, 2019Bin 173969

    Aubert, «UV-SL», Sonoma Coast, 2011Bin 1749402

    Ceritas, «Charles Heintz», Sonoma Coast, 2019Bin 17

    Freeman, «Рио-Фу», Долина Русской реки, 2010Бин 1719174

    Ханцелл, Долина Сонома, 2016Бин 1715109

    Хадсон, Карнерос, 2018Бин 1735191

    J.Роккиоли, «Речной блок», долина Русской реки, 2009 г. Бен 1753286

    Кистлер, «Ранчо Даттон», долина Русской реки, 2005 г. Бен 1721333

    Кистлер, «Даттон-ранчо», Сонома-Кост, 2007 г. , Долина Русской реки, 2007 Бен 1779311

    Littorai, "Heintz", Берег Сономы, 2017 Бен 1783257

    Мальдонадо, "Лос-Оливос", Долина Напа, 2019 Бен 180588

    Морле "Cour de Cœur", Берег Сономы, 2016 Бен 17874441

    Питер Майкл, "Belle Côte", округ Сонома, 2010 Бен 1789366

    Риверс-Мари, "Б.Thieriot ", Побережье Сономы, 2010Bin 1797237

    Wayfarer, Fort Ross-Seaview, 2017Bin 1803219

    Рекомендуемый Sauvignon Blanc

    Spottswoode, North Coast, 2020В качестве одной из первых органических виноделен в Калифорнии, Spottswoode Estate уделяет внимание качеству, а не количеству. это одно из всего четырех вин, которые они производят, поэтому семейная винодельня может сосредоточиться на практике виноделия, что в данном случае означает ферментацию в различных емкостях, включая керамический резервуар и глиняную амфору.Этот разнообразный подход создает динамичное вино с текстурой и интригующей сложностью.109

    Chenin Blanc

    Lieu Dit, Santa Ynez Valley, 2018Bin 070167

    Riesling

    Paetra, "K", Willamette Valley, 2018Bin 070561

    Rhône Varietals

    Roussane, Stolpman, Ballard Canyon, 2017 Бен 180772

    Roussanne et al., A. Murray, "Enchante", Sta Ynez V., 2016 Бен 070963

    Roussanne et al., SQN, "Deux Grenouilles", Калифорния, 2016 год Бен 07114

    Roussanne et al., SQN, "Lightmotif", Калифорния, 2014 год, корзина 0710441,

    ,

    Вионье, Кайюз, "Кайю", долина Уолла Уолла, 2017 год, корзина 0728212,

    ,

    Совиньон Блан и др.

    Араухо, «Виноградник Эйзель», долина Напа, 2003 г. Бен 0740427

    Аркенстон, долина Напа, 2016 г. Калифорния, 2015Бин 0761238

    Дана Эстейтс, «Херши», Хауэлл Маунтин, 2012 год 2017Bin 0717314

    Margerum, "D", Happy Canyon, 2020Bin 0714139

    Peter Michael, "l'Aprés-Midi", Knights Valley, 2018Bin 0724193

    Realm, "Fidelio", Napa Valley, 2018Bin 0720176

    Spotts Северное побережье, 2020Бин 0

    9

    Показанный южноафриканский Шенен Блан

    Ливланд, "Old Vine", Паарл, 2020 год Хотя виноделие в Южной Африке восходит к 1600-м годам, когда прибыли голландцы, этот регион получил гораздо меньше признания и внимания как регионы с меньшей историей на сотни лет.Это связано с рядом факторов, включая огромные политические и культурные потрясения, но теперь, когда страна находится в лучшем положении, виноделие тоже. Это сочное, но освежающее вино производится из винограда, который стал известен в Южной Африке, а еще лучше - из виноградных лоз, которым почти 50 лет, что придает дополнительную сложность и живость.59

    Аргентина

    Chardonnay, Catena Alta, Mendoza, 2017 Бин 1

    Шардоне, Катена Сапата, «Белые кости», Мендоса, 2016 Бен 18

    Австралия

    Шардоне, Бинди, «Костас Ринд», Виктория, 2017 год Бен 15

    Шардоне, Леувин, «Art Series», Маргарет-Ривер, 2016 год

    Рислинг, Гроссет, "Польский холм", Клэр-Вэлли, 2018 Бен 0703146 ​​

    Рислинг, Хеншке, "Юлиус", долина Эден, 2017 год , Брокенвуд, "ILR Reserve", Хантер-Вэлли, 2013 г. Бен 0702128

    Sémillon, Tyrrell's Wines, "HVD", Хантер-Вэлли, 2011 г. Бен 0716174

    Новая Зеландия

    Совиньон Блан, Скалистый хребет, Мартинборо 2020Bin 0

    Совиньон Блан, Innocent Bystander, Мальборо, 2019 Бен 074160

    Совиньон Блан, Понга, Мальборо, 2020 год Эбен Сэди, «Палладиус», Суартленд, 2016 г. Бен 0744341

    Шенен Блан, Ливланд, «Старая Виноградная лоза», Паарл, 2020 г. Бен 074559

    Семильон, Бекенхауцклооф, долина Франшхук, 2013 г. Brancato ", 2018 Это розато, сделанное одним из самых уважаемых производителей Брунелло ди Монтальчино, до недавнего времени было доступно только в Европе.Он стал доступен в Штатах всего несколько лет назад, но уже стал фаворитом гостей и сотрудников из-за своей хрустящей минеральности и освежающего послевкусия 56

    Франция

    Кото-д'Экс-ан-Прованс, AIX, 2018 ( 1.5LBin 70

    Кот-де-Прованс, Ch. Sainte Roseline, "Le Cloître", 2020Бин 080264

    Кот-де-Прованс, Clos Cibonne, "CD Vignettes", 2009Bin 0804167

    CD

    Côtes de Provence, Clos Cibonettes, Clos Cibonettes , 2013Корзина 0823149

    Pays de l'Herault, Moulin de Gassac, "Guilhem", 2020Корзина 080652

    Италия

    Cerasuolo d'Abruzzo, Eduardo Valentini, 2017Bin 0808350

    Cirò, Librandi 900cgana, 2019 , "Il Brancato", 2018Bin 0

    Toscana, Montenidoli, "Canaiuolo", 2019Bin 081071

    Toscana, Villa Calcinaia, 2019Bin 081763

    United States

    Antica Terra, "Angelicall", Willamette Valley, 2017Bin 08080 5

    Бернар Гриффин, «Розе Санджовезе», долина Колумбия, 2019 г. Бен 0

    Кайюз, «Эдит», долина Уолла Уолла, 2016 г. ", Долина Напа, 2020Bin 0815184

    Sine Qua Non,"...И восемь треков », Калифорния, 2013Бин 0812421

    Другие розовые вина

    Риоха Гран Ресерва, RLd Heredia,« Винья Тондония », 2008Бин 0814146

    Вахау, Федершпиль, Вайнгут Нолл,« Лойбнер », 2017Бин 080798 900 , Federspiel, Weingut Knoll, "Loibner", 2019Bin 0816127

    Featured Beaujolais

    Régnié, Guy Breton, 2018 1980-е годы были одновременно светлым и темным временем для региона Божоле. популярность по всей Америке, но эта популярность начала отрицательно влиять на способ создания Божоле.К счастью, четверо отважных виноделов выступили против коммерциализации своего региона и начали продвигать индивидуальный терруар каждого креста Божоле. Гай Бретон был одним из этих четырех, и его Régnié не мог быть дальше от общего. С темными созерцательными фруктами и шелковистой деревенской простотой, это определение терруара.98

    Бургундия

    Бачле-Монно, 2017Бин 216589

    Дени Мортет, Cuvée de Noble Souche, 2018Бин 2295126

    Гийо-Бру, Ла Миот. ", 2014Bin 2075138

    Liger-Belair," Les Grands Chaillots ", 2015Bin 2049104

    Lignier-Michelot, 2016Bin 216794

    Méo-Camuzet," Hémisphère Nord ", 2018Bin 2257126

    Pierre Giraclat 2018Bin 21

    Other Burgundy

    Passetoutgrain, Emmanuel Rouget, 2018Бин 2281112

    Passetoutgrain, Emmanuel Rouget, 2019Bin 229198

    Passetoutgrain, Groffier, 2017BilliBin 2159104

    Beaujolais Бруийи, Гай Бретон, 2018 г.в. 2181108

    Флери, Куде, "Cuvée Christie", 2018 г.в. 2029105

    Моргон, Гай Бретон, "Vieilles Vignes", 2018 Бен 2173116 9 0015

    Morgon, Jean Foillard, Les Charmes Eponym, 2016Bin 2175124

    Régnié, Guy Breton, 2018Bin 217198

    Featured Pommard

    Domaine Parent, «Croix Blanche», 2015 Домен Родитель управляется парой сестер в 12-м поколении которые сохранили самые важные операции, переданные от их предков, отстаивая технологические достижения как в виноградниках, так и в винодельнях.Их домашнее название, Поммар, уникально для бургундской деревни из-за железной полосы в почве, которая придает большую силу вкусу вина. Этот виноградник, расположенный в Поммаре, Le Croix Blanche назван в честь белых крестов, воздвигнутых герцогами Бургундских вокруг своих лучших виноградников в прошлые века, а также примыкает к знаменитому Epenots cru, еще одному из самых известных виноградников Бургундии. Возможно, более впечатляющим, чем все это, является история винодельни, поскольку домен производил знаменитые вина на протяжении веков, начиная с самого первого американца, который собирал их, Томаса Джефферсона.207

    Village

    Aloxe-Corton, Michel Gay, "Vieilles Vignes", 2014 Бен 2203118

    Бон, Мишель Гоу, 1999 год Эммануэль Руже, 2018 Бен 2297261

    Шоре-ле-Бон, Мишель Гей, "Vieilles Vignes", 2017 Бен 211999

    Кот-де-Бон-Вилладж, Леруа, 2010 Бен 2039245

    Монтелье, Месяц Порнье-Дуретер, 2017 2207126

    Pommard, Charles Lachaux, Auprès du Clos, 2018Bin 2017234

    Pommard, Domaine Parent, Croix Blanche, 2015Bin 2225207

    Pommard, Pierre Girardince, "Les Noizons", 2018Bin 222000 , "Perrières", 2017Bin 2043157

    Pommard, Xavier Monnot, "Vignots", 2017Bin 2205228

    Savigny-Lès-Beaune, Benjamin Leroux, 2017Bin 2209119

    Savigny-Lès-Rouget и-Ле-Бон, Мишель Ноэлла, 2013 Бен 2303111

    Савиньи-Ле-Бон, Пьер Гийемо, В.V. ", 2017Bin 2213124

    Volnay, Comtes Lafon, 2017Bin 2055313

    Volnay, Michel Lafarge, 2018Bin 2107228

    Volnay, Pierre Girardin, 2018Bin 2147209

    Volnay, Santenots, 2017Bin 1919 F 22 Cru

    Auxey-Duresses, Roulot, 2015Bin 2129321

    Beaune, Boucherottes, AF Gros, 2014Bin 2045208

    Beaune, Grèves, Michel Lafarge, 2018Bin 2249359

    Beaune, Grèves, Montille, 2014Bin l'Enfant Jésus ", Бушар, 2018Bin 2027364

    Chassagne-Montrachet, Clos St.-Jean, Ramonet, 2016Bin 2215201

    Pommard, Clos des Epeneaux, Comte Armand, 2017Bin 2061478

    Pommard, Grands Epenots, Michel Gaunoux, 1959Bin 20632121

    Pommard, Rugienbert , Анри Боуэль,

    Montille, 1996 г.в. 2187414

    Pommard, Rugiens-Bas, Aleth Girardin, 2011 г. Lafarge, 2018Bin 2251649

    Volnay, Clos des Ducs, Marquis d'Angerville, 1990Bin 20731412

    Volnay, Clos du Château des Ducs, Michel Lafarge, 2018Bin 2247664

    Volnay, Fremiets, Henri Boillot4242, 2013Bin

    Mitans, Michel Lafarge, 2018Bin 2245587

    Volnay, Mitans, Montille, 2014Bin 2079267

    Volnay, Santenots-du-Milieu, Arnaud Ente, 1996Bin 2081316

    Volnay, Taill epieds, Domaine Parent, 2014Bin 2047236

    Volnay, Taillepieds, Montille, 2010Bin 2087467

    Featured Côte de Nuits

    Nuits-St.-Georges, Lécheneaut, 2015 Время неотделимо от хорошего вина. Время отражает как специфические атрибуты урожая, так и развитие вин за годы, прошедшие после розлива в бутылки. Винтаж 2015 года был поистине впечатляющим; возможность для бургундцев доказать, что лучшие фрукты делают лучшее вино. Шесть лет, прошедших с момента сбора урожая, позволили сильному винтажу закрепиться и стать доступным, в то время как его фруктовые ароматы превратились в более интересные земляные тона.Мы выбрали Domaine Lécheneaut за их естественный подход к винификации и их выборочные источники из нескольких участков в Nuits-Saint-George, которые в совокупности создают невероятно сбалансированный, специфичный для деревни вкус183

    Village

    Chambolle-Musigny, Benjamin Leroux, 2015 Бен 2089240

    Chambolle-Musigny, G. Roumier, 2015Bin 2255444

    Chambolle-Musigny, Lechenaut, 2014Bin 2189201

    Chambolle-Musigny, Lignier-Michelot, «VV», 2015Bin 20

    Rougete de Nuuel, 2018 22

    Fixin, Denis Mortet, 2016Bin 2265189

    Fixin, Denis Mortet, "Vieilles Vignes", 2017Bin 20

    Fixin, Jean Tardy, "La Place", 2018Bin 2229211

    Fixvin, Leroy, 2008Bin Шамбертен, Дени Мортет, "Cinq Terroirs", 2018 Бен 2269258

    Жевре-Шамбертен, Д.Mugneret, Les Seuvrées, 2012Bin 2163181

    Gevrey-Chambertin, Jean Tardy, "Champerrier VV", 2018Bin 2227276

    Gevrey-Chambertin, Sérafin, 2004Bin 2253142

    Marsannay, Denis Longin 900

    Marsannay, Méo-Camuzet, 2018Bin 2023162

    Morey-Saint-Denis, Dujac Fils et Père, 2017Bin 2103212

    Morey-Saint-Denis, Fourrier, Clos Solon VV, 2016Bin 2085306

    Nugesits-St. , Emmanuel Rouget, 2018Bin 2299337

    Nuits-St.-Georges, Gerard Julien, 2016 Бен 2105175

    Nuits-St.-Georges, Lécheneaut, 2015Bin 2001183

    Nuits-Saint-Georges, Pierre-Yves Colin-Morey, 2018Bin 2113328

    Nuits-Saint-Georges, Robert Chevillon , Vieilles Vignes, 2017Bin 2019288

    Vosne-Romanée, Arnoux-Lachaux, Hautes Maizières, 2014Bin 2109179

    Vosne-Romanée, Emmanuel Rouget, 2017Bin 2285422

    Vosne-Romanée, 2018 -Romanée, Thibault Liger-Belair, "Aux Reas", 2016 Бен 2115292

    Premier Cru

    Chambolle-Musigny, Amoureuses, Groffier, 2017Bin 223

    Chambolle-Musigny, Bornique, Camille Giroud, 2018Bin 22374000 Carrières, Felettig, 2017Bin 2231346

    Chambolle-Musigny, Charmes, Girard Mugneret, 2018Bin 2235472

    Chambolle-Musigny, Charmes, Lucien le Moine, 2010Bin 2057697

    Chambolle-Musignlet4, 2014 Sentiers 1264

    Chambolle-Musigny, Sentiers, Groffier, 2017 Корзина 2233714

    Gevrey-Chambertin, Champeaux, Dugat-Py, 2014 год-Jacques, Bruno Clair, 2013Bin 2121741

    Gevrey-Chambertin, Clos Saint Jacques, A. Rousseau, 2015Bin 20511407

    Gevrey-Chambertin, Combottes, Pierre Amiot, 2012Bin 2301289

    Jacques-Saint-Chambertin, Cavaux Dugat, 2018Bin 2149777

    Gevrey-Chambertin, Lavaux Saint-Jacques, C. Giroud, 2011 Бен 2169294

    Gevrey-Chambertin, Lavaux Saint-Jacques, D.-Laroze, 2015Bin 2195279

    Gevrey-Chambertin, Perrières, Маршан-Грилло, 2010 г. Бен 2059323

    Жевре-Шамбертен, Петит Шапель, Дугат-Пи, 2018 г. Бен 2243792

    Жевре-Шамбертен, Пуассено, Жанте-Пансио, 2005 г. Бен 2259568

    Мори-Сен-Линье, Линье " , 2008Bin 2123254

    Morey-Saint-Denis, Faconnières, Lignier-Michelot, 2010Bin 2199253

    Morey-Saint-Denis, Ruchots, Pierre Amiot, 2012Bin 2131232

    Nuits-St-Georges, Aux Boudots, Méo-2018 2157584

    Nuits-St.-Georges, Boudots, Georges Noëllat, 2017 Бен 2197394

    Nuits-Saint-Georges, Cailles, Robert Chevillon, 2017Bin 2097476

    Nuits-Saint-Georges, Clos de la Marechale, J.-F. Mugnier, 2016Bin 2127330

    Nuits-St-Georges, Murgers, Hudelot-Noëllat, 2017Bin 2305728

    Vosne-Romanée, Aux Malconsorts, Domaine Dujac, 2017Bin 2137969

    Vosne-Romanée, Orveaux

    0, 2013 г. Vosne-Romanée, Pierre-Yves Colin-Morey, 2018Бин 2217346

    Рекомендуемое Гран Крю

    Кортон, Домен де Круа, "La Vigne au Saint", 2009 Гран Крю Бургундия может быть самым тяжелым названным вином из всех.Не жертвуя никакими деликатесами или нюансами, но добавляя глубины и концентрации, по понятным причинам классификация сложна. Это уникальное место выходит на юг, на знаменитом холме Кортон, увенчанном лесом, что делает танины более мягкими, чем у виноградников, обращенных на восток, которые являются нормой на холме. Вина Кортон, как и все вина Гран Крю в Бургундии, требуют терпения и работают лучше всего, когда им разрешено чисто представлять виноградник без каких-либо наворотов. Качество вин принадлежит тезке поместья Давиду Круа, который довел до совершенства свое мастерство в Камилле Жиру, прежде чем уйти, чтобы сосредоточиться на собственном лейбле.298

    Бургундский Гран Крю

    Bonnes Mares, Robert Groffier, 2001 Бен 2275979

    Шамбертен, Камиль Жиру, 2004 год -Chambertin, Lignier-Michelot, 2011Bin 2143555

    Clos des Lambrays, Domaine des Lambrays, 2004Bin 2151682

    Clos Saint-Denis, Domaine Dujac, 2008Bin 20331211

    Corton, Bonneau du Martray, 2014Bine 20534 Corton, Bonneau du Martray, 2014Bine 20534 Romanée-Conti, 2015Bin 21172754

    Corton, de Montille, Clos du Roi, 2014Bin 2145337

    Corton, Domaine de Croix, "La Vigne au Saint", 2009Bin 2307298

    Corton, Méo-Camuzetres, Les Perrij. , 2018Bin 2083991

    Échézeaux, Domaine de la Romanée-Conti, 2017Bin 21333163

    Échézeaux, Emmanuel Rouget, 2017Bin 22871054

    Grands-Echézeaux, Domaine de la Romanée-Conti, 2012Bin 20993981

    Grands-Echézeaux, Domaine de la Romanée-Conti, 2017Бин 21

    6

    Griottes-Chambertin, Hubert Lignier, 2014Bin 2155881

    La Tâche, Domaine de la Romanée-Conti, 2013Bin 20095409

    9000 -Конти, 2017 г. Бен 22635934

    Латрисьер-Шамбертен, Камиль Жиру, 2004 г. Бен 2161671

    Мусиньи, граф Жорж де Вогуэ, 1988 г. , 2017Bin 22613998

    Richebourg, Dominique Laurent, 1999Bin 22731989

    Romanée-St.-Вивант, Дом. de la Romanée-Conti, 2011Bin 20153891

    Romanée-Saint-Vivant, Dom. de la Romanée-Conti, 2017Бин 21254151

    Показанный Красный Луар

    Шинон, Беатрис и Паскаль Ламбер, «Ле Пюи», 2015 Шинон, регион, расположенный в самом сердце прохладной французской долины Луары, создает квинтэссенцию Каберне Фран. - элегантный, но мощный, землистый и сложный. Розлив "Les Puys" Ламберта производится с одного виноградника, засаженного на глинисто-известняковую почву, и производится "без участия рук", чтобы уважать терруар виноградника.Они выращивают не только органически, но и биодинамически, что позволяет осуществлять естественное брожение практически без сульфитов на протяжении всего процесса винификации. В результате получился элегантный структурированный Chinon, в котором ничто не мешает.89

    Bordeaux

    Château Angélus, Saint-Émilion G.C. Classé, 2003Корзина 2648999

    Château Belgrave, Haut-Médoc, 2009Бин 2776164

    Château Cos d'Estournel, Saint-Estèphe, 1978Bin 2614667

    Château Figeac, Saint-Emilion G.C. Classé, 1982 Бен 26561147

    Château Haut-Batailley, Pauillac, 2006 год , 1983Bin 69

    2

    Château Léoville Poyferré, Saint-Julien, 1996Bin 2634650

    Château Les Carmes Haut-Brion, Pessac-Léognan, 2006Bin 2626388

    Château-Mouton

    , Saint-Julien, Pauillac, Pauillac, Pauillac,

    , 2004 Корзина 2608194

    Château Pichon-Longueville Baron, Pauillac, 1975 год Бен 2662381

    Château Respide-Medeville, Graves, 2017 год Гран Крю, 2014 Бен 2824677

    Долина Луары

    Анжу, Domaine de la Bergerie, La Cerisaie, 2018Bin 282851

    Bourgueil, Domaine de la Chevalerie, "G alichets ", 2014Bin 281079

    Chinon, Beatrice & Pascal Lambert, Les Puys, 2015Bin 285289

    Chinon, Bernard Baudry," Le Clos Guillot ", 2015Bin 2794127

    Chinon, Charles Joguet, Clos du Ver. 2016Bin 2798174

    Chinon, Couly-Dutheil, "Madeleine", 2015Bin 280267

    Chinon, Olga Raffault, "Les Barnabes", 2017Bin 279268

    Chinon, Pascal Lambert, "Les Perruches", 2015000Bin 2840072

    "La Charpenterie", 2015Bin 2816175

    Saumur, Collier, "La Ripaille", 2015Bin 2818125

    Saumur, Guiberteau, Chapaudaises, 2017Bin 2822136

    Saumur, Guiberteau, "Les Arboises410umur15-28" Les Arboises410umur15-28 , Clos Rougeard, 2007Bin 2812591

    Saumur-Champigny, Clos Rougeard, 2014Bin 2624321

    Saumur-Champigny, Clos Rougeard, 2015Bin 2664328

    Saumur-Champigny, Clos Rougeard, «Бурген-

    », 2014 г. Rou geard, "Bourg", 2015Bin 6988656

    Saumur-Champigny, Clos Rougeard, "Poyeux", 2006Bin 2814771

    Saumur-Champigny, Clos Rougeard, "Poyeux", 2014Bin 2606502

    Val du Loire, La Pépièpreie , 2018Бин 285451

    Рекомендуемые Cornas

    Vincent Paris, "Geynale", 2017 Говорят, что если у любого вина была борода, то это были бы вина Cornas на основе Сира.Хорошо, возможно, мы это придумали. Но это правда: деревенский, древесный, перечный и глубокий задумчивый пурпурный, этот единственный виноградник Cornas от Vincent Paris - классика этого очаровательного дикого региона. 160

    Северная Рона

    Cornas, Auguste Clape, 2009Bin 2696558

    Cornas, Огюст Клап, "Renaissance", 2014Bin 2698243

    Cornas, Auguste Clape, "Renaissance", 2016Bin 2700265

    Cornas, Domaine Courbis, "Champelrose", 2016Bin 2842119

    Cornas, Guillaume Gilles, Les Rieux, Les Rieux, Les Rieux, 2016Мин. 2686135

    Кот-Роти, Э.Guigal, "La Landonne", 2013 г. Бен 2688841

    Кот-Роти, Э. Гигаль, "Ла Мулин", 2007 г. Бен 2674982

    Кот-Роти, Франсуа Виллар, "Галле Блан", 2015 г. , "Blonde du Seigneur", 2016 г.в. 2684230

    Кот-Роти, Ганглофф, "Барбарин", 2016 г. , 2016Bin 2694371

    Crozes-Hermitage, Dard et Ribo, "C'est le Printemps", 2018Bin 2722109

    Crozes-Hermitage, Les Vins de Vienne, 2017Bin 284469

    Crozes-Hermitage, Paul Jaboulet Aîné, Les Jalets , 2015Бин 273471

    Кроз-Эрмитаж, Поль Жабуле Эне, "Thalabert", 2016Корзина 2732108

    Эрмитаж, Э.Гигаль, "Ex Voto", 2012 г. Бен 2740962

    Эрмитаж, Жан-Луи Шав, 1999 г. Бен 2744826

    Эрмитаж, Жан-Луи Шав, "Фарконне", 2015 г.

    Сен-Жозеф, Домен Фори, 2017 Бен 271080

    Сен-Жозеф, Жорж Верне, "Terres d'Encre", 2017 Бен 2716159

    Сен-Жозеф, Жерар Курбис, Vieilles Vignes, 2017 Бен 271485

    St Жозеф, Жан-Луи Шав, "Clos Florentin", 2016 Бен 2718340

    St.Жозеф, Жан-Луи Шав, «Offerus», 2018 г. Бен 283086

    Сен-Жозеф, Винсент Париж, «Ле Кот», 2017 г. Бен 272078

    Южная Рона

    Шатонеф-дю-Пап, Шато-де-Бокастель, 1998 г. Бен 2768384

    Шато -Du-Pape, Château de Beaucastel, 2004 г. Бен 2834347

    Châteauneuf-du-Pape, Château de Beaucastel, 2005 г. Бен 2770347

    Châteauneuf-Du-Pape, Château Rayas, 2007 г. 2832997

    Châteauneuf-du-Pape, Domaine la Barroche, "Pure", 2016 Бен 2780335

    Châteauneuf-Du-Pape, Dom.La Barroche, "Signature", 2014Bin 2778138

    Costières de Nîmes, Dom. Gassier, "Fleur de Syrah", 2017Bin 284048

    Côtes du Rhône, Ch. Санкт-Косме, "Les Deux Albion", 2018 год. Бен 262263

    Кот-дю-Рон, JL Chave "Mon Coeur", 2019 год. Бен 285856

    Gigondas, Château St. Cosme, 2017 год. ", 2017Корзина 2782291

    Жигонда, Шато Сен-Косме," Ле Кло ", 2017Корзина 2786294

    Жигонда, Шато Сен.Cosme, "Le Poste", 2017Бин 2784287

    Ventoux, Domaine de Fenouillet, 2018Бин 285651

    Vin de France, Pierre André, "Clin d'Oeil", 2017Bin 283879

    Featured Barolo

    Roccheviberti, "Roccheviberti", 2016 Пока любители бургундского постоянно спорят о нюансах Vosne-Romanée и, скажем, Gevrey-Chambertin, сегодняшние энтузиасты Бароло обсуждают структурные и ароматические различия, обнаруженные в каждой из уникальных подзон Бароло. Рокчевиберти производит это Бароло из смеси различных участков виноградников, или "Крю", в коммуне Кастильоне Фаллетто.Rocche di Castiglione состоит из известняка и дает более элегантный ароматный стиль, в то время как Bricco Boschis содержит больше глины, что дает более темное фруктовое структурированное вино. В сочетании эти знаменитые места образуют идеальную гармонию, создавая вино большого баланса и глубокой сложности.114

    Барбареско и Бароло

    Барбареско, Кантина дель Глицине, "Виньеспарс", 2015 Бен 300999

    Барбареско, Кантина дель Глицине, "Vignesparse", 2016Bin 312996

    Barbaresco, Gaja, 1970Bin 3083764

    Barbaresco, Gaja, 1971Bin 30851001

    Barbaresco, Gaja, 1974Bin 3087994

    Barbaresco, Gaja, "Sorì San Lorenzo 9", "Sorì San Lorenzo",

    "Sorì Tildìn", 1974Bin 307

    Barbaresco, Moccagatta, 2016Bin 3005101

    Barbaresco, Produttori del Barbaresco, 1967Bin 3107444

    Barbaresco, Produttori del Barbaresco, 1970Bin 3109364

    Barbaresco, 1970Bin 3109364

    Теттинееве ", 1989 г.в. 3119401

    Барбареско, Галлина, Ла Спинетта, 2006 г. Бен 3125396

    Барбареско, Галлина, Ла Спинетта, 2007 г. Би n 3123387

    Barbaresco, Serraboella, Paitin, 2015Bin 3105114

    Barbaresco Riserva, Giaia, Piazzo, 2008Bin 3133118

    Barbaresco Riserva, Produttori del Barbaresco, 1974Bin 3111387

    Barbaresco Riser.del Barbaresco, Rabajà, 2016Bin 3131211

    Barolo, E. Pira, "Via Nuova", 2013Bin 3067294

    Barolo, Marchesi di Barolo, 1947Bin 3053554

    Barolo, Roccheviberti, "Roccheviberti", 2016Bin 3001114

    1964Корзина 3063684

    Бароло, Брунате, Воэрцио, 2011Корзина 3151687

    Бароло, Каннуби, Э. Пира и Фигли, 2015Корма 3045287

    Бароло, Рокке ди Кастильоне, Рокчевиберти, 201615Ярок 3157182

    Бароло

    Бароло Ризерва, Бруно Джакоза, Фаллетто, "Рокке", 2008 г. Корзина 3071710

    Бароло Ризерва, Джакомо Контерно, "Монфортино", 1951 годМолино, 1999Бин 3137335

    Бароло, Роберто Воэрцио, "La Serra", 2011Корзина 3155674

    Другие вина Пьемонта

    Barbera d'Alba, Elvio Cogno, "Pre-Phylloxera", 2016Bin 3011174

    Barbera, "Bricco della Bigotta", 1989Bin 3013378

    Barbera d'Asti, Braida, "Bricco Uccellone", 1990Bin 3015361

    Langhe, Gaja, "Darmagi", 1990Bin 3022741

    Langhe, Giacomo Borgogno, 2014, "№№ 3023111, 2014," Bricco Uccellone "

    Рекомендовано "Супер тосканский"

    Le Macchiole, "Bolgheri Rosso", 2018 Движение Super Tuscan было основано на художественном духе нескольких преданных виноделов, которые внедрили инновационное виноделие в регионе для создания более разнообразных вкусов из тосканских почв.Le Macchiole поддерживает эту традицию, добавляя в смесь бордоские сорта. "Bolgheri Rosso" - это самое чистое и неподдельное выражение вин Le Macchiole. Задача проста: приготовить смесь Бордо, но типичную для Болгери. 88

    Тоскана

    Брунелло ди Монтальчино, Армилла, 2016 год. Le Ragnaie, "Montosoli", 2016Bin 3117459

    Brunello di Montalcino, Sestra di Sopra, 2013 год , Guado al Melo, "Antillo", 2019Bin 315972

    Bolgheri, Le Macchiole, "Bolgheri Rosso", 2018Bin 301488

    Bolgheri Sassicaia, Tenuta San Guido, "Sassicaia", 1997Bin 3042898

    Bolgheri aliore, Bolgheri aliore Atis ", 2013Bin 3038198

    Bolgheri Superiore, Tenuta dell'Ornellaia," Ornellaia ", 1998Bin 3024991

    Toscana, Castellare," Poggio ai Merli ", 2013Bin 3034269

    Toscana, Isole e Елена, "С.P.- Cabernet Sauvignon ", 2014Bin 3054191

    Toscana, Marchesi Frescobaldi," Lamaione ", 2015Bin 3012199

    Toscana, Tenuta dell'Ornellaia," Masseto ", 1997Bin 30683113

    Toscana, Masseto dellia", Masseto dellia ", 2004Bin 30702781

    Toscana, Tenuta dell'Ornellaia, "Ornellaia", 2018Bin 3008551

    Toscana, Tua Rita, "Redigaffi", 2016Bin 3050662

    Toscana, Tua Rita 9001, "Rosso dei Notri", 2018 Арно ди Сопра, Петроло, "Галатрона", 2018Бин 3030321

    Другой итальянский Красный

    Амароне делла Вальполичелла Классико, Даль Форно, 2013Бин 3088941

    Фриули Колли Ориентали, Миани, 2015Бин 3108289

    Фриули , 2011Корзина 3162109

    Lacryma Christi del Vesuvio, Mastroberardino, 2018Корма 309854

    Montepulciano d'Abruzzo, Emidio Pepe, 2010Bin 3032333

    Pinot Noir, Alois Lageder, "Krafuss", 2016Büdtirol 3141136

    Taurasi, Mastroberardino, 1967Bin 3102450

    Taurasi, Terredora Dipaolo, 2012Bin 3104101

    Valpolicella Ripasso Superiore, Zenato, "Ripassa", 2017 г. Рибера-дель-Дуэро, расположенный более чем в 100 милях от Риохи, также известен своим темпранильо мирового класса, хотя красные вина Риберы более полны и пышнее по стилю из-за более сухого и жаркого климата.К счастью, возвышенность региона помогает смягчить сильную жару и продлить вегетационный период. Sastre, семейная винодельня в самом сердце региона, создает мощный, спелый Crianza с деревенством и пикантностью Tempranillo из учебника, в сочетании с хорошо интегрированным новым дубом и плюшевым корпусом.89

    Rioja

    Reserva, López de Эредиа, "Винья Тондония", 2005 г. Бен 3502225

    Ресерва, Маркиз де Варгас, "СП", 2010 г. Бен 3570177

    Резерва, Ремеллури, 2013 год , 2012Бин 3532144

    Другое испанское вино

    Бьерсо, Рауль Перес, "Ультрейя Сен-Жак", 2018Бин 351259

    Калатаюд, Бодегас Брека, 2017Бин 356049

    Priorat, Costers del Priorat, "Petit Pissares434", 2017 Sacra, Finca Millara, "Lagariza", 2017Bin 354864

    Austria

    Burgenland, Juris, Bläufrankisch, 2015Bin 350358

    Carnuntum, Nadler, "Rote Rieden", 2015Bin 350149

    Germa ny

    Райнхессен, Келлер, "S", 2018 Бен 3505167

    Ливан

    Долина Бекаа, Шато Мусар, 1998 год Нуар

    Джордж, «Лерас», долина Русской реки, 2016 г. У Джорджа Левкоффа весьма впечатляющее резюме, в том числе диплом о высшем образовании в Чикагском университете и десятилетний опыт работы трейдером облигаций США, работа, которую он внезапно покинул, чтобы начать стажировку. Уильямс Селем и исследуйте его истинную страсть к вину.Лучшая часть? Он наименее претенциозный и заботливый фермер, которого вы когда-либо встречали. Он делает Пино Нуар с бургундским на носу и Сономан на небе, делает только три кюве и, что еще более невероятно, делает только 200 или меньше ящиков каждого. Кто может лучше создать и лично разлить свой Пино Нуар, чем тот же человек, который заботится о виноградных лозах круглый год? 108

    Центральное побережье

    Север, Эдна-Вэлли, 2016 год , "Rosella", Santa Lucia Highlands, 2018Bin 5095299

    Three Kings, Edna Valley, 2019Bin 500960

    North Coast

    Anthill Farms, Hawk Hill, Sonoma Coast, 2018Bin 5027156

    Ceritas, "Costalina", Sonoma Coast , 2019Бин 5067162

    Элизабет Роуз, Юнтвилль, 2018Бин 501559

    Фланнаган, «Красавица трех», Петалума Гэп, 2018Корзина 501176

    Джордж, «Лерас», Долина Русской реки, 2016Бин 5001108

    Хендри, «HRW», Напа Долина, 2018Куба 503761

    Коста Браун, «Кифер Ранч», Долина Русской реки, 2016 Бен 5029378

    Литтораи, «Савой», Долина Андерсона, 2012 год n 5099203

    Occidental, "RF-Cuvee Catherine", Побережье Сономы, 2018Bin 50

    Marcassin, Sonoma Coast, 2010Bin 5071785

    Mindego Ridge, Sta.Горы Крус, 2016 год, Бен 5003147

    Раен, "Роял Сент-Роберт", Берег Сономы, 2018 год, Бен 5061178

    Риверс-Мари, Берег Сонома, 2019 год, Бен 5097121

    Рочиоли, Долина Русской реки, 2014 год , "Renegade Ridge", Dundee Hills, 1999Bin 5013328

    Beaux Frères, 2019Bin 5007188

    Big Table Farm, 2019Bin 5059142

    Глава 24, "Последняя глава", Yamhill, 2012Bin 5017282

    10 Domaine Royin & Fils

    Kelley Fox, "Mirabai", Dundee Hills, 2019Бин 50

    Mouton Noir, "O.PP ", 2019Bin 502167

    Рекомендуемый Каберне Совиньон

    Post Parade, Долина Напа, 2018 Созданный вундеркиндом из Напы Томас Риверс Браун, Post Parade рассказывает историю через свое название. Созданный несколькими мальчиками из Кентукки, он отсылает к традиции ходьбы чистокровных лошадей на ипподром прямо перед тем, как выстроиться в линию перед стартовыми воротами. Это момент, который вызывает восхищение и удивление, и часто это то, как вы можете решить, на какую лошадь вложить свои деньги. Мы вкладываем все свои деньги в Thomas Rivers Brown, имя которого стало синонимом высшего качества Napa Cabernet.154

    Cabernet Sauvignon

    22 Hundred Cellars, "52W", Пасо Роблес, 2018 г. Бен 527864

    75 Wine Company, "The Sum", Калифорния, 2019 г. Абреу, «Капелла», долина Напа, 2014 г. Бен 5204787

    Абреу, «Ранчо Мадрона», долина Напа, 1993 г. Бен 5224758

    Абреу, «Ранчо Мадрона», долина Напа, 1999 г. 2013Корзина 52761291

    Альтаграсия, Долина Напа, 2016Корзина 52

    Эндрю Уилл, Долина Колумбия, 2017Корзина 5206105

    Черный жеребец, Долина Напа, 2018 Бен 522879

    Бонд, "Квелла", Долина Напа, 2014 Корзина 5200041411

    ", Долина Напа, 2015Bin 5212314

    Brandlin, Mount Veeder, 2015Bin 5240121

    Cayuse," Widowmaker ", Walla Walla Valley, 2018Bin 5246377

    Chateau Montelena," The Montelena Estate ", Napa Valley, 1992Bin 52144593 lla Valle, Napa Valley, 1996Bin 5250456

    David Arthur, «Elevation 1147», Napa Valley, 2015Bin 5208561

    Hundred Acre, «Kayli Morgan», Napa Valley, 2000Bin 522

    Hunt and Harvest, Napa Valley, 2018Bin 527091

    Джозеф Фелпс, "Insignia", долина Напа, 2004 г. Бен 5242758

    Kith & Kin, долина Напа, 2018 г. Питер Майкл, "Les Pavots", Долина рыцарей, 2014 Бен 5264703

    Post Parade, Долина Напа, 2018 год , "Beckstoffer Dr.Журавль », Долина Напа, 2018Bin 52861323

    Realm,« Beckstoffer To Kalon », Napa Valley, 2018Bin 52881111

    Realm,« Houyi », Napa Valley, 2018Bin 5284898

    Роберт Сински,« POV », Los Carneros, 2015Bin

    Round Pond, Rutherford, 2005Bin 5256183

    Schrader, "Double Diamond", Oakville, 2018Bin 5220156

    Schrader, "RBS", Napa Valley, 2018Bin 5254999

    Shafer, "Hillside Select", Stags 52629, 2008Bin

    Шафер, «One Point Five», Район Stags Leap, 2018 Бен 5240268

    Синегал, Долина Напа, 2018 Бен 5296152

    Сутро, «Ранчо Варнеке», Александровская долина, 2016 год Эдна Вэлли, 2014 Бен 5502362

    Албан, «Рева», Эдна Вэлли, 2001 Бен 5516432

    Эндрю Мюррей, «Тус-ле-Жур», Долина Санта-Инес, 2017 год

    Цеп, Сонома Побережье, 2016 год Мал, «Сонома-Хиллсайдс», округ Сонома, 2017 г. Бен 5528141

    Пи, «Титаны», побережье Сономы, 2015 г. Бен 5530160

    Пьедрасасси, П.S. ", округ Санта-Барбара, 2018 г. Бен 553468

    Виноградник Охай, округ Санта-Барбара, 2017 г. Бен 550687

    Аргентина

    Мальбек, Ангуло Инноченти," Нонни ", Мендоса, 2018 год Бен 608068

    Мальбек, Бодегас КАРО," Арума " , Mendoza, 2017Bin 600656

    Malbec, Catena Zapata, "La Consulta", Mendoza, 2017Bin 608271

    Malbec, Catena Zapata, "Nicolás C. Zapata", Mendoza, 2015Bin 6052267

    Malbec Old, Luca Uco Valley, 2018Бин 600497

    Австралия

    Cabernet Sauvignon, Penfold's, "707", S.Австралия, 1998Бин 6998774

    Пино Нуар, Бинди, «Диксон», Македонские хребты, 2018 Бен 6007171

    Шираз, д'Аренберг, «Мертвая рука», Макларен Вейл, 2004 г. Бен 6008184

    Шираз, Пакстон, Макларен 16 Вейл, 2017 Бен

    Шираз, Пенфолдс, "Grange Hermitage", Южная Австралия, 1984 Бен 60181099

    Шираз, Пенфолдс, "Grange Hermitage", Южная Австралия, 1987 Бен 6994967

    Шираз, Пенфолдс, "Гранж", Южная Австралия 2005 Бен 69961009

    Шираз , Торбрек, "RunRig", Долина Баросса, 2016Кубин 6024491

    Белый

    Шабли, Domaine Vocoret, 2016Корзина 010151

    Шардоне, Кистлер, Les Noisetieres, 2019Бин 010697

    Шардоне, Риджэ, "Эстейт".Горы Крус, 2017 Бен 011988

    Châteuneuf-du-Pape Blanc, Vieux Télégraphe, 2013 год Карильон, 2017Бин 0108118

    Рислинг Ауслезе, Грахер Химмельрайх, JJ Prüm, 2019Bin 011492

    Riesling Auslese, Saarburger Rausch GK, Zilliken, 2005Bin 0112234

    Red

    Bolgheri Superiore, Tenuta dell'Ornellaia, "La Grazia", ​​2018Bin 0209378

    Sauvignle Estate, 2015 0202198

    Cabernet Sauvignon, Ridge, "Estate", Sta.Cruz Mts., 2016Bin 021297

    Cabernet Sauvignon et al., Continuum, Napa Valley, 2015Bin 0214313

    Gigondas, Raspail-Ay, 2016Bin 020463

    Givry 1er Cru, La Plante, Danjean-Berthoux149 Malbec15, 2016Bin 020000 Cantena Alta, Mendoza, 2017Bin 022042

    Nuits-St-Georges 1er Cru, Maréchale, JF Mugnier, 2015Bin 0203125

    Pinot Noir, Penner-Ash, Willamette Valley, 2015Bin 021156

    Pinot Noir, Robert Sinskey, 2015Binneros71, 2015Binneros71, Carinneros71, 2015

    Pomerol, Château La Fleur de Gay, 2005 Бен 0206225

    Савиньи-Ле-Бон, Пн.-Mugneret, "Narbantons", 2013Bin 0205128

    St. Emilion Grand Cru, Château Figeac, 2000Bin 0208410

    Saint-Julien, Château Branaire-Ducru, 2000Bin 0210230

    5 Toscana, Antinori 9244, "Tignan 900" 1997 Volnay, Henri Boillot, 2016Бин 022598

    Volnay 1er Cru, Les Caillerets, Henri Boillot, 2017Бин 0207190

    Белое вино

    Батар-Монтраше, Анри Бойо, 2017Бин 70082500

    Бордо, Шато д'Ик, 2016 7022780

    Chablis Grand Cru, Les Clos, V.Dauvissat, 2012Bin 70101841

    Chardonnay, Antica Terra, "Aurata", Willamette Valley, 2017 Бен 7027504

    Meursault 1er Cru, Perrières, Henri Boillot, 2017 (3L) Bin 70131501

    Meursault 1er Cru, B. 7016780

    Meursault, Domaine des Comtes Lafon, 2015Bin 7017717

    Petit Chablis, François Raveneau, 2017Bin 7074633

    Riesling GG, Keller, Dalshiemer Hubacker, 2018Bin 7019747

    Saumiberine " Blanc, Realm, "Fidelio", долина Напа, 2018Bin 7025376

    Red Wine

    Barbaresco, Produttori del Barbaresco, 2016Bin 9

    8

    Bolgheri Sassicaia, Tenuta San Guido, "Sassicaia", 2016Bin 9

    9

    9000 Бекст.To Kalon, Napa V., 2016Bin 9

    16

    Cabernet Sauvignon, Sigma, Rutherford, 2018Bin 9948777

    Côte-Rôtie, Georges Vernay, "Blonde du Seigneur", 2013Bin 9

    0

    Saumur, Domaine Les Ariberteises. 2015Bin 9

    0

    Saumur-Champigny, Clos Rougeard, 2014Bin 9950692

    Saumur-Champigny, Clos Rougeard, "Poyeux", 2014Bin 9952801

    Valtellina Superiore, Ar.Pe.Pe., "Grumelin

    12", 200644 Cru, Chevrets, Henri Boillot, 2016Бин 9

    0

    Десертное вино

    Журансон, Дагено, "Les Jardins de Babylone", 2011Бин 3448296

    Madeira, The Rare Wine Co., "New York Malmsey", NVBin 3400106

    Marsala Superiore, Marco de Bartoli, 1987Bin 3401168

    Monbazillac, Tirecul la Gravière, "Cuvée Madame", 2003Bin 3402208

    Moscato d'Asti, GD

    349, 2019 d'Asti, La Spinetta, "Bricco Quaglia", 2020 г.в. 340952

    Сотерн, Шато д'Икем, 1970 г. Бен 34241355

    Сотерн, Шато д'Икем, 1971 г. , Château d'Yquem, 1976 г. Бен 34271321

    Сотерн, Шато-д'Икем, 1979 г. Бен 3428879

    Сотерн, Шато-д'Икем, 1980 г. 1983 Бен 34321271

    Сотерн, Шато д'Икем, 1986 Бен 34331311

    Сотерн, Шато д'Икем, 1988 Бен 34341430

    Сотерн, Шато д'Икем, 1990 год 111

    Сотерн, Шато д'Икем, 1993 Бен 3438957

    Сотерн, Шато д'Икем, 1994 Бен 3439901

    Сотерн, Шато д'Икем, 1995 год д'Икем, 1999 г.в корзине 3446854

    Сотерн, Шато-Риуссек, 1998 год Корзина 3414189

    Vintage Port, Ferreira, 1917Корзина 34162000

    Vintage Port, Quinta do Noval, "Nacional", 1994 год , Warre's, 1997Bin 3420219

    Vintage Port, Warre's, 2003 (375 мл) Корзина 3421187

    Vouvray Moelleux, Huet, Cuvée Constance, 1989 (500 мл) Корзина 3422551

    Vouvray Moelleux, Huetstan, Cuvée Con ce ", 2016 (500 мл) Корзина 3423391

    Ко всем гостевым чекам добавляется комиссия за обработку в размере 3%.Эта плата может быть снята по вашему запросу.

    Армин Шварцман | Профили RNS

  • Сравнение созданных вручную функций и сверточных нейронных сетей для оценки адекватности МРТ-изображений печени. Sci Rep.2020 11 23; 10 (1): 20336. Лин В., Хасенстаб К., Моура Кунха Г., Шварцман А . PMID: 33230152.

    Просмотр: PubMed Упоминания: Поля:
  • Автоматизированная сверточной нейронной сетью оценка адекватности гепатобилиарной фазы может оптимизировать время обследования.Eur J Radiol. 2020 Март; 124: 108837. Cunha GM, Hasenstab KA, Higaki A, Wang K, Delgado T., Brunsing RL, Schlein A, Schwartzman A , Hsiao A, Sirlin CB, Fowler KJ. PMID: 31958630.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 1 Сферы: Перевод: Люди
  • Многократное тестирование локальных максимумов для обнаружения пиков на (небесной) сфере.Бернулли. 2020; 1 (26): 31-60. Ченг Д., Каммарота В., Фантайе И., Маринуччи Д., Шварцман А. .

  • О критических точках гауссовских случайных полей при диффеоморфных преобразованиях. Статистика и вероятностные письма. 2020; (158): 108672.Ченг Д., Шварцман А. .

  • Оценка линейных проекций не разреженных сигналов для многомерных гауссовских наблюдений с сильной зависимостью. Электронный статистический журнал. 2020; (14): 174-206. Азриэль Д., Шварцман А..

  • Достижение атмосферной верификации выбросов CO2. Изменение климата природы. 2020; (10): 416-417. Шварцман, А, Килинг РФ.

  • Полностью автоматизированный аффинный алгоритм на основе сверточной нейронной сети улучшает регистрацию печени и совместную локализацию поражения на Т1-взвешенных МРТ-изображениях гепатобилиарной фазы.Eur Radiol Exp. 2019 10 26; 3 (1): 43. Hasenstab KA, Cunha GM, Higaki A, Ichikawa S, Wang K, Delgado T., Brunsing RL, Schlein A, Bittencourt LK, Schwartzman A , Fowler KJ, Hsiao A, Sirlin CB. PMID: 31655943.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 3 области: Перевод: Люди
  • Наборы пространственной достоверности для изображений с необработанными эффектами.Нейроизображение. 2019 12; 203: 116187. Bowring A, Telschow F, Schwartzman A , Nichols TE. PMID: 31533067.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 2 поля: Перевод: Люди
  • МНОГОКРАТНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ЛОКАЛЬНЫХ МАКСИМ ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ПИКОВ В СЛУЧАЙНЫХ ПОЛЯХ.Ann Stat. 2017 Apr; 45 (2): 529-556. Ченг Д., Шварцман А . PMID: 31527989.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Пиковые значения p и вывод о частоте ложных открытий при нейровизуализации. Нейроизображение. 2019 08 15; 197: 402-413. Schwartzman A , Telschow F. PMID: 31028923.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 1 Сферы: Перевод: Люди
  • Неожиданная топология температурных флуктуаций космического микроволнового фона.Астрономия и астрофизика. 2019; (627): A163. Pranav P, Adler RJ, Buchert T., Edelsbrunner H, Jones BJT, Schwartzman A , Wagner H, van de Weygaert R.

  • Обнаружение источника и контроль скорости ложного обнаружения на картах CMB. Астрономия и вычисления.2019; (28): 100310. Каррон Дуке Дж., Баззелли А., Фантай И., Маринуччи Д., Шварцман А. , Витторио Н. Поинт.

  • Простая и последовательная оценка наследуемости на основе полногеномных ассоциативных исследований. Анналы прикладной статистики. 2019; 4 (13): 2509-2538. Schwartzman A , Schork A, Zablocki R, Thompson WK.

  • Области уверенности для наборов пространственных экскурсий на основе повторных случайных полевых наблюдений в приложении к климату. J Am Stat Assoc. 2018; 113 (523): 1327-1340. Зоммерфельд М., Саин С., Шварцман А .PMID: 31452557.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Ожидаемое количество и распределение по высоте критических точек гладких изотропных гауссовских случайных полей. Бернулли (Андовер). 2018 ноя; 24 (4B): 3422-3446. Ченг Д., Шварцман А .PMID: 31511762.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Наблюдение за покрытым льдом круговоротом Уэдделла с помощью профилирующих буев: неопределенности местоположения и статистика корреляции. Журнал геофизических исследований: океаны. 2018; (123): 8383-8410. Чемберлен П.М., Талли Л.Д., Мазло М.Р., Райзер С.К., Шпир К., Грей А.Р., Шварцман А..

  • Вывод собственных значений и собственных векторов для экспоненциальных семейств случайных симметричных матриц. Журнал многомерного анализа. 2018; (162): 152-171. Ли Х.Н. *, Шварцман А. .

  • Метод обнаружения воксальных изменений в изображениях головного мозга при фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии посредством корректировки фона в клинических испытаниях рака.J Med Imaging (Беллингхэм). 2017 Apr; 4 (2): 024006. Qin L, Schwartzman A , McCall K, Kachouie NN, Yap JT. PMID: 28612035.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Геометрические основы статистики масштабирования-вращения для симметричных положительно определенных матриц: минимальные гладкие кривые масштабирования-вращения в малых размерностях.Электронный статистический журнал. 2017; 1 (11): 1092-1159. Гройссер Д., Юнг С., Шварцман А. .

  • Оценка эффектов климатической модели NARCCAP с использованием пространственных доверительных областей. Adv. Стат. Клим. Meteorol. Oceanogr. 2017; (3): 67-92. French J, McGinnis S, Schwartzman A ..

  • Обнаружение локальных изменений числа копий ДНК в популяционных анализах рака легких с использованием многомасштабного подхода. Commun Stat Case Stud Data Anal Appl. 2015; 1 (4): 206-216. Kachouie NN, Lin X, Christiani DC, Schwartzman A . PMID: 31489360.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Логнормальные распределения и геометрические средние положительно определенных матриц. Международное статистическое обозрение. 2016; 3 (84): 456–486. Шварцман А. .

  • Комментарий: Роль распределения Ватсона в оценке направления волокон, сглаживании и отслеживании в диффузионной МРТ.Летопись прикладной статистики. 2016; 3 (10): 1157-1159. Шварцман А. .

  • Характеристика мозговой ткани путем оценки распределения анизотропных микроструктурных сред при визуализации диффузионного отсека (DIAMOND). Magn Reson Med.2016 09; 76 (3): 963-77. Scherrer B, Schwartzman A , Taquet M, Sahin M, Prabhu SP, Warfield SK. PMID: 26362832.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 27 областей: Перевод: ЛюдиЖивотные
  • Расстояние масштабирования-вращения и интерполяция симметричных положительно определенных матриц .Журнал SIAM по матричному анализу и приложениям. 2015; 3 (36): 11801201. Jung S, Schwartzman A , Groisser D .

  • Оценка окончания ледника по профилям интенсивности изображений Landsat. Журнал сельскохозяйственной, биологической и экологической статистики .2015; 20 (2): 213-240. Usset J *, Maity A, Staicu AM, Schwartzman A . .

  • Контроль ложного обнаружения в крупных- Масштабирование пространственного множественного тестирования. Журнал Королевского статистического общества, серия B. 2015; 77 (1): 59-83. Sun W, Reich B, Cai TT, Guindani M, Schwartzman A..

  • FDR-контроль обнаруженных регионов с помощью многомасштабной согласованной фильтрации. Commun Stat Simul Comput. 2017; 46 (1): 127-144. Kachouie NN, Lin X, Schwartzman A . PMID: 31501637.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Распределение высоты локальных максимумов гауссовских случайных полей.Крайности (Бостон). 2015 июн 01; 18 (2): 213-240. Ченг Д., Шварцман А . PMID: 26478714.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Эмпирическое распределение большого числа коррелированных нормальных переменных.J Am Stat Assoc. 2015 сен 01; 110 (511): 1217-1228. Азриэль Д., Шварцман А . PMID: 26858467.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Воксельный анализ Визуализирующий ответ на терапию в нейроонкологии.Стат. 2014; 3 (1): 172-186. Гуо М. *, Яп Дж., Ван ден Аббеле А.Д., Лин Н.Ю., Шварцман А. .

  • Непараметрическая регрессия для оценки пространственного и временного отступления горных ледников по спутниковым изображениям. Труды по наукам о Земле и дистанционному зондированию.2014; 3 (5): 1135-1149. N-Kachouie N *, Gerke T *, Winter J *, Huybers P, Schwartzman A. .

  • Воксельный многомерный анализ мультимодальной магнитно-резонансной томографии. Hum Brain Mapp. 2014 Март; 35 (3): 831-46. Нейлор М.Г., Карденас В.А., Тосун Д., Шафф Н., Вайнер М., Шварцман А .PMID: 23408378.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 5 областей: Перевод: Люди
  • Непараметрическая оценка единственной точки воздействия в зашумленном наблюдаемом сигнале. Журнал электрических и электронных систем. 2013; 2 (2). N-Kachouie N *, Шварцман А..

  • Непараметрический двух- Выборочные тесты на однородных римановых многообразиях, разложениях Холецкого и диффузии Тензорный анализ изображений. Журнал многомерного анализа. 2013; 119: 163-175. Осборн Д., Патрангенару В., Эллингсон Л., Гройссер Д., Шварцман А..

  • Локализация горного ледника Термини на мультиспектральных изображениях Landsat. Письма о распознавании образов. 2013; 34 (1): 94-106 .. N-Kachouie N *, Huybers P, Schwartzman A. .

  • Характеристика распределения анизотропных микроструктурных сред с помощью диффузионно-взвешенного изображения (DIAMOND).Med Image Comput Comput Assist Interv. 2013; 16 (Пт 3): 518-26. Scherrer B, Schwartzman A , Taquet M, Prabhu SP, Sahin M, Akhondi-Asl A, Warfield SK. PMID: 24505801.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 10 полей: Перевод: Ячейки
  • МНОЖЕСТВЕННОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ЛОКАЛЬНОГО МАКСИМА ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ПИКОВ В ДАННЫХ CHIP-SEQ.Ann Appl Stat. 2013; 7 (1): 471-494. Schwartzman A , Jaffe A, Gavrilov Y, Meyer CA. PMID: 25411587.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Клиническое испытание ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012, 9 октября; 109 (41): 16666-71. Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, Smoot LB, Gordon CM, Cleveland R, Snyder BD, Fligor B, Bishop WR, Statkevich P, Regen A, Sonis A, Riley С., Плоски С., Коррейя А., Куинн Н., Ульрих, штат Нью-Джерси, Назарян А., Лян М.Г., Хух С.Ю., Шварцман А , Киран М.В. PMID: 23012407.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 123 Области: Перевод: ЛюдиCTC Клинические испытания
  • Парадоксальные результаты процедур адаптивного ложного обнаружения в исследованиях нейровизуализации.Нейроизображение. 2012 Dec; 63 (4): 1833-40. Reiss PT, Schwartzman A , Lu F, Huang L, Proal E. PMID: 22842214.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 10 областей: Перевод: Люди
  • Комментарий к «Оценке доли ложных открытий при произвольной зависимости ковариации» Fan et al.J Am Stat Assoc. 2012; 107 (499): 1039-1041. Шварцман А . PMID: 24976660.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • МНОЖЕСТВЕННОЕ ИСПЫТАНИЕ ЛОКАЛЬНОГО МАКСИМА ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ПИКОВ В 1D. Ann Stat. 2011 Dec 01; 39 (6): 3290-3319. Шварцман А , Гаврилов Ю., Адлер РЖ. PMID: 23576826.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Механизмы преждевременного сосудистого старения у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Гипертония.2012 Янв; 59 (1): 92-7. Герхард-Херман М., Смут Л. Б., Уэйк Н., Киран М. В., Кляйнман М. Е., Миллер Д. Т., Шварцман А. , Джобби-Хердер А., Нойберг Д., Гордон Л. Б. PMID: 22083160.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 47 Областей: Перевод: ЛюдиCTC Клинические испытания
  • Эффект корреляции при оценке вероятности ложного обнаружения.Биометрика. 2011 Март; 98 (1): 199-214. Шварцман А , Лин X. PMID: 23049127.

    Просмотр: PubMed Упоминаний: 31 Поле:
  • Профили экспрессии генов в образцах ткани груди человека с использованием SAGE-Seq.Genome Res. 2010 Dec; 20 (12): 1730-9. Ву З.Дж., Мейер С.А., Чоудхури С., Шипицин М., Маруяма Р., Бессарабова М., Никольская Т., Сукумар С., Шварцман А. , Лю Дж. С., Поляк К., Лю XS. PMID: 21045080.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 25 областей: Перевод: HumansCells
  • Комментарий к книге Брэдли Эфрона «Коррелированные z-значения и точность крупномасштабных статистических оценок».J Am Stat Assoc. 2010 сен 01; 105 (491): 1059-1063. Шварцман А . PMID: 22021943.

    Смотреть в: PubMed Упоминания:
  • Групповое сравнение собственных значений и собственных векторов тензоров диффузии. Журнал Американской статистической ассоциации.2010; 105 (490): 588-599. Schwartzman A , Dougherty RF, Taylor JE.

  • Парадоксальные результаты в многомерном предмете Теория отклика. Психометрика. 2009; 74 (31): 419-442. Хукер Г, Финкельман М, Шварцман А..

  • Нарушение чтения у пациента с отсутствующим дугообразным пучком. Нейропсихология. 2009 Янв; 47 (1): 180-94. Раушекер AM, Deutsch GK, Ben-Shachar M, Schwartzman A , Perry LM, Dougherty RF. PMID: 18775735.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 34 области: Перевод: ЛюдиPHPublic Health
  • Эмпирический анализ коэффициента обнаружения нулевых и ложных открытий в нейровизуализации.Нейроизображение. 2009 01 января; 44 (1): 71-82. Schwartzman A , Dougherty RF, Lee J, Ghahremani D, Taylor JE. PMID: 18547821.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 20 областей: Перевод: Люди
  • Вывод для собственных значений и собственных векторов Гауссовские симметричные матрицы.Анналы статистики. 2008; 36 (6): 2886-2919. Schwartzman A , Mascarenhas W., Taylor JE.

  • Эмпирический вывод о нулевом и ложном уровне обнаружения для экспоненциальных семейств. Анналы прикладной статистики. 2008; 2 (4): 1332-1359. Шварцман А..

  • Анализ уровня ложного обнаружения диффузии в мозг Карты направлений. Анналы прикладной статистики. 2008; 2 (1): 153-175. Schwartzman A , Dougherty RF, Taylor JE.

  • Обнаружение биомаркеров воздействия мышьяка с использованием функциональных данных.Анализ и изучение особенностей протеомных данных масс-спектрометрии. J Proteome Res. 2008 Янв; 7 (1): 217-24. Harezlak J, Wu MC, Wang M, Schwartzman A , Christiani DC, Lin X. PMID: 18173220.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 6 областей: Перевод: HumansPHPublic Health
  • Комплексный анализ данных в фМРТ SSFP высокого разрешения.Magn Reson Med. 2007 May; 57 (5): 905-17. Ли Дж., Шахрам М., Шварцман А , Поли Дж. М.. PMID: 17457883.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 18 областей: Перевод: Люди
  • Копланарная и коаксиальная ориентации оснований и спиралей РНК.РНК. 2007; (13): 643-650. Laederach A, Chan JM, Schwartzman A , Willgohs E, Altman RB.

  • Комментарий к: «Статистический анализ диффузионных тензоров в данных диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии» Чжу и др. Журнал Американской статистической ассоциации.2007; 480 (102): 1102-1102. Шварцман А. .

  • Анализ письма в популяции центра эпилепсии: проспективное слепое исследование. Эпилепсия и поведение. 2006; 9 (3): 464-468. Anschel DJ, Pike B, Dolce S, Schwartzman A..

  • Межпредметное сравнение основных карт направлений диффузии. Magn Reson Med. 2005 Jun; 53 (6): 1423-31. Schwartzman A , Dougherty RF, Taylor JE. PMID: 157.

    Просмотр: PubMed Упоминания: 32 Области: Перевод: Люди
  • Ослепленное пилотное исследование произведений искусства в популяции комплексных центров эпилепсии.Эпилепсия и поведение. 2005; 6 (2): 196-202. Anschel DJ, Dolce S, Schwartzman A , Fisher RS.

  • Характеристика острой ишемии миокарда на модели собаки на основе анализа главных компонент униполярных эндокардиальных электрограмм.Медицинская и биологическая инженерия и вычислительная техника. 2001; 39 (5): 571-578. Шварцман А , Вольф Т., Гепштейн Л., Хаям Дж., Лессик Дж., Райсфельд Д., Шварц Ю., Урецки G, Ben-Haim SA.

  • Анализ

    человеческого кинома и фосфатома с помощью массовой цитометрии выявляет индуцированные сверхэкспрессией эффекты на передачу сигналов, связанных с раком.

    Классификация кинома и фосфатома на основе эффектов, зависящих от численности

    Сверхэкспрессия фосфатазы поддерживает передачу сигналов MAPK-ERK за счет прекращения отрицательной обратной связи

    приводит SRC, FESK, YES1 к лекарству и Устойчивость к комбинированному ингибированию BRAF-MEK

    Резюме

    Сверхэкспрессия киназы и фосфатазы способствует онкогенезу и устойчивости к лекарствам.Ранее мы разработали подход одноклеточной протеомики на основе масс-цитометрии, который позволяет количественно оценить эффекты сверхэкспрессии на передачу сигналов в клетках. Здесь мы применили этот подход в исследовании человеческого кинома и фосфатома, чтобы оценить, как 649 индивидуально сверхэкспрессируемых белков модулируют связанную с раком передачу сигналов в клетках HEK293T в зависимости от количества. Основываясь на этих данных, мы расширили функциональную классификацию киназ и фосфатаз человека и показали, что эффекты сверхэкспрессии включают некаталитические роли.Мы обнаружили 208 ранее неизвестных сигнальных отношений. Анализ динамики сигналов показал, что сверхэкспрессия ERK-специфических фосфатаз поддерживает пролиферативную передачу сигналов. Это предполагает механизм прогрессирования рака, управляемый фосфатазой. Более того, наш анализ выявил лекарственно-устойчивый механизм, посредством которого сверхэкспрессия тирозинкиназ, включая SRC, FES, YES1 и BLK, индуцировала MEK-независимую активацию ERK в клетках меланомы A375. Эти белки могут предсказывать лекарственную чувствительность к одновременному ингибированию BRAF-MEK в клетках, несущих мутации BRAF.

    Ключевые слова

    одноклеточная протеомика

    массовая цитометрия

    человеческий кином и фосфатом

    функциональная классификация

    эффекты сверхэкспрессии

    динамика сигналов

    взаимосвязи между сигналами

    сигнальные сети рака

    лекарственная устойчивость

    2 анализ

    Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

    © 2019 Автор (ы). Опубликовано Elsevier Inc.

    Рекомендуемые статьи

    Цитирующие статьи

    2019 Согласованное заключение экспертов HRS / EHRA / APHRS / LAHRS по катетерной аблации желудочковых аритмий

    % PDF-1.7 % 5671 0 объект / M (D: 201201711 + 05'30 ') / Name (ARE Acrobat Product v8.0 P23 0002337) / ByteRange [0 155 9689 3656945] / Ссылка [> / Data 5671 0 R / TransformMethod / UR3 / Type / SigRef> >] / Prop_Build> / App> / PubSec >>> / Type / Sig >>>> / Metadata 5773 0 R / AcroForm 5769 0 R / Pages 5649 0 R / PageLayout / SinglePage / OpenAction 5672 0 R / Type / Catalog / PageLabels 5647 0 R >> эндобдж 5673 0 объект > эндобдж 2255 0 объект > эндобдж 5773 0 объект > поток приложение / pdfdoi: 10.1016 / j.hrthm.2019.03.002

  • 2019 HRS / EHRA / APHRS / LAHRS Согласованное заключение экспертов по катетерной абляции желудочковых аритмий
  • Эдмонд М. Кронин MB BCh BAO FHRS CCDS CEPS-A Chair
  • Франк М. Богун, доктор медицины, заместитель председателя
  • Philippe Maury MD Стул EHRA
  • Петр Пайхл, доктор медицинских наук, заместитель председателя EHRA
  • Minglong Chen MD PhD Стул FHRS APHRS
  • Нараянан Намбодири MBBS MD APHRS Заместитель председателя
  • Луис Агуинага, доктор медицинских наук, FESC FACC LAHRS Chair
  • Луис Роберто Лейте MD PhD Заместитель председателя FHRS LAHRS
  • Сана М.Аль-Хатиб MD MHS FHRS CCDS
  • Elad Anter MD
  • Антонио Берруэцо MD PhD
  • Дэвид Дж. Калланс, MD FHRS CCDS
  • Mina K. Chung MD FHRS
  • Филипп Кукулич, доктор медицины
  • Андре д'Авила, доктор медицины,
  • Барбара Дж. Дил, доктор медицины, FACC
  • Паоло Делла Белла, MD
  • Томас Денеке, доктор медицинских наук, FHRS
  • Тимм-Майкл Дикфельд, доктор медицинских наук, FACC FHRS
  • Клаудио Хадид MD
  • Харис М.Хаккани MBBS PhD FHRS
  • Г. Нил Кей MD CCDS
  • Ракеш Латчамсетти MD FHRS
  • Фрэнсис Марчлински MD FHRS
  • Джон М. Миллер MD FHRS
  • Акихико Ногами, доктор медицинских наук,
  • Акаш Р. Патель MD FHRS CEPS-P
  • Раджив Кумар Патхак MBBS PhD FHRS
  • Луис К. Саенс Моралес MD
  • Паскуале Сантанджели, доктор медицинских наук,
  • Джон Л.Сапп младший MD FHRS
  • Андреа Саркози MD PhD FEHRA
  • Киоко Соедзима MD
  • Уильям Г. Стивенсон, MD FHRS
  • Usha B. Tedrow MD MS FHRS
  • Венди С. Цзоу, MD FHRS
  • Нирадж Варма MD PhD
  • Катя Зеппенфельд, доктор медицинских наук, FESC FEHRA
  • Сердечный ритм, нескорректированное доказательство. DOI: 10.1016 / j.hrthm.2019.03.002
  • Elsevier
  • Катетерная абляция
  • Клинический документ
  • Гроза
  • Электроанатомическое картирование
  • Электрокардиограмма
  • Заявление о консенсусе экспертов
  • Изображения
  • Преждевременный желудочковый комплекс
  • Радиочастотная абляция
  • Желудочковая аритмия
  • Желудочковая тахикардия
  • journalHeart Rhythm © 2019 Общество сердечного ритма; Европейская ассоциация сердечного ритма, зарегистрированное отделение Европейского общества кардиологов; Азиатско-Тихоокеанское общество сердечного ритма; и Латиноамериканское общество сердечного ритма.Опубликовано Elsevier. Все права защищены. 1547-527110.1016 / j.hrthm.2019.03.002http: //dx.doi.org/10.1016/j.hrthm.2019.03.002Pnoindex6.510.1016/j.hrthm.2019.03.002Elsevier2019-05-07T20: 15: 13 + 05: 302019-05-07T20: 17: 11 + 05: 302019-05-07T20: 17: 11 + 05: 30TrueAcrobat Distiller 8.1.0 (Windows); Катетерная абляция; Клинический документ; Электрический шторм; Электроанатомическое картирование; ЭКГ; Заявление о консенсусе экспертов; Визуализация; Преждевременный желудочковый комплекс; Радиочастотная абляция; Желудочковая аритмия; Желудочковая тахикардия конечный поток эндобдж 5769 0 объект > / Кодировка >>> / SigFlags 2 >> эндобдж 5649 0 объект > эндобдж 5672 0 объект > эндобдж 5647 0 объект > эндобдж 5648 0 объект > эндобдж 5674 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Properties> / ExtGState >>> / Type / Page >> эндобдж 5651 0 объект > эндобдж 5717 0 объект > эндобдж 5766 0 объект > эндобдж 5753 0 объект > эндобдж 5713 0 объект > эндобдж 5714 0 объект > эндобдж 5719 0 объект > эндобдж 5720 0 объект > эндобдж 5728 0 объект > эндобдж 5730 0 объект > эндобдж 5731 0 объект > эндобдж 5738 0 объект > эндобдж 5746 0 объект > эндобдж 5750 0 объект > эндобдж 5756 0 объект > эндобдж 5765 0 объект > поток hLVM $ GgW # ŃDH0H ^ = $ xQyog ^ MOWuuWU] 53f۷kTIECBz (J ƃc` 险 ѥ => os; G} a OGh zlx => zbӣώ> 70 |> U5󏗯_ e ~ D $ Ef`3 ( Xe`: AȍZiYY.iV ׬ + Z ȃ, LHDBЕOn3] 60IMv1 "GCy qvXV

    C-Notes - Сообщения от декана

    Сообщение декана

    На прошлой неделе Консультативный совет CFOS (AC) впервые встретился, чтобы услышать мнение канцлера Уайта, членов нашего руководства. команда и наши представители студентов в отношении академических отделов и программ CFOS, научно-исследовательская деятельность и основные объекты.Я хочу поблагодарить Молли Маккаммон за согласие служить стулом. Следующие шаги включают выполнение директивы и приоритетов совета, а также конкретные темы, представляющие интерес для участников, в том числе отраслевое партнерство и пропаганда; приоритеты исследований; и усилия по обеспечению разнообразия, справедливости и интеграции в колледж. Я с нетерпением жду сотрудничества с AC, поскольку мы стремимся удовлетворить потребности наших студентов, нашего сообщества и партнеров по отрасли, а также штата Аляска.

    R / V
    Sikuliaq

    Sikuliaq находится в стадии реализации для исследовательского круиза Endurance Array д-ра Эда Девер (OSU) Ocean Observatory Initiative (OOI) у берегов Орегона и Вашингтона. Массив выносливости часть региональной сети обсерваторий, в которую входят OOI, Station Papa и Ocean Сети Канады.Эта сеть наблюдений фиксирует изменчивость свойств океана. в различных временных и пространственных масштабах, что позволяет исследователям изучать океан проблемы со здоровьем, такие как гипоксия, закисление океана и вредоносное цветение водорослей.

    Мероприятия и достижения

    Морской центр Сьюарда организовал 24-ю ежегодную чашу цунами на тему «Погружение в наши полярные моря», которая в этом году была проведена онлайн из-за пандемии.Средняя школа Джуно-Дуглас Команда «New Squids on the Dock» стала абсолютным победителем Tsunami Bowl и будет приступаем к национальному конкурсу. Другие награды перечислены на странице Tsunami Bowl в Facebook.

    R / V Sikuliaq Менеджер по научным операциям Итан Рот представил виртуальный тур корабля к цунами Команды боулинга используют видеоматериалы, предоставленные морским техником Sikuliaq Берном Маккирнаном.

    Журнал Environmental Toxicology and Chemistry отметил статью, в соавторстве с Мэтью Вуллером, «Отбор проб высушенной крови арктического гольца, не имеющего выхода к морю (Salvelinus alpinus), для оценки исследование воздействия ртути и определение стабильных изотопов углерода незаменимых аминокислот в качестве одного из 10 лучших документов 2020 года.

    Центр морской жизни на Аляске объявил, что Сет Дэниэлсон получит сертификат 2021 года. Премия за морские исследования. Эта честь является частью инициативы центра Alaska Ocean Leadership. Награды ежегодно вручаются отдельным лицам и организациям, добившимся значительных успехов. вклад в повышение осведомленности о морских ресурсах Аляски и обеспечение их устойчивости.Поздравляю, Сет!

    Фейн Элмор, студентка программы «Рыболовство и морские науки», был выбран престижным стипендиатом Барри Голдуотера 2021 года. Эта награда, учрежденная государством, присуждается выдающимся студентам бакалавриата, обучающимся исследовательская карьера в области естественных наук, инженерии и математики.На 2021 год, было выбрано 410 лауреатов из более чем 5000 номинаций колледжей и университеты по всей стране. Поздравляю, Фейн!

    Награждены

    аспирантов отдела рыболовства Элизабет Мик'ак Линдли и Мэдлин Ли. Почетные упоминания в программе стипендий для аспирантов Национального научного фонда 2021 года.

    CFOS в новостях

    Карри Каннингем, Энди Зейтц, Питер Уэстли и выпускница финансового директора Кейтлин Манишин были представленный UAF News и Fairbanks Daily News-Miner в рассказе о роли, которую морская смертность на поздней стадии может играть в реке Юкон Чавычи лосося сокращаются.

    Три ректора Университета Аляски отметили совместное рыболовство студентов UAS и UAF. в статье Fairbanks Daily News-Miner.

    Недавняя выпускница CFOS Лорен Уайлд была представлена ​​в радиопередаче KCAW о вскрытии трупа горбатого кита, выброшенного на берег недалеко от берега. Ситка.

    Трент Саттон и аспирантка Кэролайн Хамман были представлены в Западном дивизионе. информационного бюллетеня Американского рыболовного общества о своих исследованиях синтетических химикатов и ртути, обнаруженных в прибрежных Морские рыбы Бофорта, имеющие жизненно важное значение.

    Публикации

    Кособокова, К.N., и R.R. Hopcroft . 2021. Структура популяции, вертикальное распределение и плодовитость Eukrohnia hamata (Chaetognatha) в Северном Ледовитом океане летом. Deep Sea Research Part I: Oceanographic Research Papers 169: 103454. https://doi.org/10.1016/j.dsr.2020.103454

    Raymond, W.W. , Б. Б. Хьюз, Т. А. Stephens, C.R. Mattson, A.T. Bolwerk и G.Л. Эккерт . 2021. Проверка общности трофических каскадов каланов в водорослях. луга. Ойкос . https://doi.org/10.1111/oik.07681

    Сурян Р.М., М.Л. Аримицу, Х.А. Coletti, R.R. Hopcroft , M.R. Lindeberg, S.J. Барбо, С. Batten, W.J. Burt , M.A. Bishop, J.L. Bodkin, R. Brenner, R.W. Campbell, D.А. Кушинг, S.L. Danielson , M.W. Dorn, B. Drummond, D. Esler, T. Gelatt, D.H. Hanselman, S.A. Hatch, S. Haught, K. Holderied, K. Iken , D.B. Утюги, А. Чайник, Д. Киммел, Б. Конар , К.Дж. Кулец, Б.Дж. Лорел, Дж. М. Манискалько, К. Маткин, C.A.E. МакКинстри, Д.Х. Монсон, J.R. Moran, D. Olsen, W.A. Palsson, W.S. Пегау, Дж. Ф. Пиатт, Л. А. Роджерс, Н. А. Ройек, А.Шефер, И. Spies, J.M. Straley, S.L. Стром, К. Суини, М. Шимковяк, Б. Weitzman , E.M. Yasumiishi и S.G. Zador. 2021. Ответ экосистемы сохраняется после продолжительного морская жара. Научные отчеты 11: 6235. https://doi.org/10.1038/s41598-021-83818-5

    Umanzor, S. , Y. Li, D. Bailey, S. Augyte, M. Huang, M.Марти-Ривера, J-L. Яннинк, К. Яриш, и С. Линделл. 2021. Сравнительный анализ морфометрических признаков выращиваемого сахара. ламинария и водоросль скинни, Saccharina spp., штаммы из Северо-Западной Атлантики. Журнал Всемирного общества аквакультуры . https://doi.org/10.1111/jwas.12783

    Таинственный маленький зародыш Альцгеймера доктора Оскара Фишера

    Алоис Альцгеймер мог бы упомянуть бляшки и путаницы в одной короткой статье о предстарческой деменции в 1907 году, но это было со-открытие болезни Альцгеймера (БА), Оскар Фишер, который в том же году гораздо более подробно сообщалось о невритных бляшках в 12 случаях старческого слабоумия, состояния, которое он и многие другие отказывались дифференцировать от «пресенильного» слабоумия Альцгеймера.Фишер, главный соперник болезни Альцгеймера, предположил, что по большей части эти бляшки, обнаруживаемые только у пациентов с деменцией старческого возраста, являются причиной их слабоумия. Более того, Фишер считал, что такая церебральная бляшка является результатом инфекции, и очень точно указывал на тип инфекции, которая может быть связана с ней. Он чувствовал, что во время вскрытия мозга он обнаружил туберкулезные актинобактерии, которые затем назывались Streptothrix (актиномикоз), которые часто и неоднократно путали с формами туберкулезных бацилл с дефицитом нитчатых клеточных стенок.На тот момент для Фишера это была возможная инфекционная причина БА. Безусловно, Оскар Фишер был первым, кто предположил, что хроническая инфекция может быть причиной того, что мы сегодня называем БА. Заразительный взгляд Фишера так и не получил немедленной популярности, хотя сегодня, более века спустя, начал накапливаться объем данных, подтверждающих такой подход. Но был ли конкретный микроб Фишера на правильном пути к открытию причины БА? Документы, обнаруженные с тех пор, позволяют предположить, что он был значительно ближе, чем кто-либо другой - ни тогда, ни после.

    В июне 2017 года исследование Бристольского университета в Великобритании обнаружило 5-10-кратное увеличение популяции актинобактерий (порядка Actinomycetales ) в посмертном мозге с БА по сравнению с контрольной группой [1]. Steptothrix Оскара Фишера также был актинобактериями, как и нитчатый туберкулез, за ​​который так часто ошибочно принимали Streptothrix . Но в частности, группа из Бристоля обнаружила актинобактор под названием Propionibacterium acnes ( P.Acnes ) в головном мозге после вскрытия AD - распространенный организм, традиционно считающийся непатогенным и обычно обнаруживаемый на нашей коже, который, среди прочего, может вызывать прыщи. Тем не менее, поскольку большая часть нынешней патологии, приписываемой P. Acnes , относит ее к категории условно-патогенных микроорганизмов, вторично поражающих ткань, уже поврежденную в результате операции (трепанация черепа) или вторичную по отношению к предыдущей первичной инфекции, исследователи из Бристоля добавили следующее: «Дополнительно любая инфекция, которая вызывает невропатологию БА, может возникнуть за 15–20 лет до смерти; поэтому бактерии, идентифицированные здесь, могут быть результатом вторичной инфекции после разрушения ГЭБ [гематоэнцефалический барьер].[Там же 1 стр. 10]

    И хотя Streptothrix всегда считался редким возбудителем центральной нервной системы, его двойник, туберкулез, чрезвычайно нейротропен и полностью способен проникать и затем проникать в паренхиму мозга или мозговые оболочки на уровне того же гематоэнцефалического барьера ( BBB) [2]. Кроме того, P. acnes имеет сходство с геномом Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) . Были обнаружены многочисленные гомологи факторов вирулентности между этими микробами.[3] Фактически, быстрый поиск BLAST генов Propionibacterium acnes на 16S рибосомную РНК (GenBank: AB097215.1) против M. tuberculosis показывает 88% идентичность в пределах первых 100 совпадений.

    Кроме того, в обзоре Mollerup за 2016 г. Journal of Clinical Microbiology относительно P. acnes с использованием такого же секвенирования следующего поколения, что и в группе Bristol, содержится предупреждение: «Наши результаты показывают, что P. acnes можно обнаружить практически во всех образцах. типы, когда используются молекулярные методы, такие как секвенирование следующего поколения.Поэтому возможность заражения от пациента или других источников, включая лабораторные реактивы или окружающую среду, всегда следует тщательно учитывать при обнаружении P. acnes в клинических образцах »[4]. Россен сказал это об идентификации видов (например, видов P. acnes ) с использованием секвенирования следующего поколения: «когда кто-то спускается до уровня вида, такие молекулярные методы требуют« априорных »знаний о вероятных патогенных видах, которые могут присутствовать в образец »[5].Это представляет собой проблему, можно ли вообще рассматривать кандидаты, такие как нитчатые формы микробов с дефицитом клеточной стенки, подобные таковым из M. tuberculosis , через существующие известные последовательности. Они определенно не входили в исследование мозга Бристольского университета, посвященное болезни Альцгеймера.

    Тем не менее, если можно поставить под сомнение фактический вид, стоящий за зародышем БА, то факт, что авторы Бристоля Эмери и др. обнаружил 5-10-кратное увеличение количества Actinobacter того же класса, что не смог обнаружить Streptothrix Оскара Фишера .

    Вероятно, наиболее влиятельной на сегодняшний день статьей по этой теме является обзор Маванды и Уоллеса 2013 года, озаглавленный « Могут ли инфекции вызвать болезнь Альцгеймера? »[6]. В этой статье, уничтожив некоторые из распространенных в настоящее время патогенов AD, таких как вирус простого герпеса типа 1, Chlamydia pneumoniae и несколько типов спирохет, Маванда и его коллеги снова заподозрили микроб того же порядка ( Actinomycetales ). ), что исследовали Эмери и Фишер.Маванда и Уоллес указали на двух главных подозреваемых в отложениях бета-амилоида при болезни Альцгеймера, заключив: «особенно хронические инфекции, такие как туберкулез и проказа». Их предположение казалось вполне возможным, с пониманием того, что проказа не могла быть причиной большинства АД.

    История тех исследователей / событий, которые поддержали открытие Оскара Фишера через родственные актинобактерии как возможную причину БА, интересна и доступна для ознакомления [7].

    ССЫЛКИ
    [1] Emery DC, Shoemark DK, Batstone TE, Waterfall CM, Coghill JA, Cerajewska TL, Davies M, West NX и Allen SJ (2017) Анализ секвенирования 16S рРНК следующего поколения показывает бактерии в посмертной болезни Альцгеймера. головной мозг. Front Aging Neurosci 9 , 195.
    [2] Be NA, Kim KS, Bishai WR, Jain SK (2009) Патогенез туберкулеза центральной нервной системы. Curr Mol Med 9 , 94-99.
    [3] Bhatia A, Maisonneuve JF, Persing DH (2004) Propionibacterium acnes и хронические заболевания. На форуме Института медицины (США) по микробным угрозам , редакторы Knobler SL, O'Connor S, Lemon SM и др. Инфекционная этиология хронических заболеваний: определение взаимосвязи, усиление исследований и смягчение последствий: итоги семинара.Вашингтон (округ Колумбия): National Academies Press (США). Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83685/
    [4] Моллеруп С., Фриис-Нильсен Дж., Виннер Л., Хансен Т.А., Рихтер С.Р., Фридхольм Х., Эррера Я.А., Лунд О. , Brunak S, Izarzugaza JMG, Mourier T, Nielsen LP, Hansen AJ (2016) Propionibacterium acnes: возбудитель болезни или распространенный контаминант? Обнаружение в различных образцах пациентов с помощью секвенирования нового поколения. J Clin Microbiol 54 , 980-987.
    [5] Деуренберг Р.Х., Батхорн Э., Хлебович М.А., Коуто Н., Фердоус М., Гарсиа-Кобос С., Коистра-Смид А.М., Раангс Е.С., Розема С., Вело А.С., Чжоу К., Фридрих А.В., Россен Дж.В. (2017). секвенирования нового поколения в клинической микробиологии и профилактике инфекций. J Biotechnol 243 , 16-24.
    [6] Mawanda F, Wallace R (2013) Могут ли инфекции вызывать болезнь Альцгеймера? Epidemiol Rev 35 , 161-180.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *