П 1 ст 408 гк рф: ГК РФ Статья 408. Прекращение обязательства исполнением / КонсультантПлюс

Содержание

Ст. 408 ГК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

1. Надлежащее исполнение прекращает обязательство.

2. Кредитор, принимая исполнение, обязан по требованию должника выдать ему расписку в получении исполнения полностью или в соответствующей части.

Если должник выдал кредитору в удостоверение обязательства долговой документ, то кредитор, принимая исполнение, должен вернуть этот документ, а при невозможности возвращения указать на это в выдаваемой им расписке. Расписка может быть заменена надписью на возвращаемом долговом документе. Нахождение долгового документа у должника удостоверяет, пока не доказано иное, прекращение обязательства.

При отказе кредитора выдать расписку, вернуть долговой документ или отметить в расписке невозможность его возвращения должник вправе задержать исполнение. В этих случаях кредитор считается просрочившим.

Комментарий к Ст. 408 ГК РФ

1. Поскольку стороны вступают в обязательство, стремясь с достижением его результата удовлетворить каждая свой интерес, наиболее желательным для отношений гражданского оборота является такой способ прекращения обязательства, как его надлежащее исполнение. После надлежащего исполнения обязательства правоотношения сторон прекращаются, что не исключает наличия между этими же сторонами иных обязательств.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

Так, поставщик обратился в суд с требованием об изменении договора поставки в части стоимости поставленного товара и транспортных расходов в связи с существенным изменением обстоятельств в момент действия договора. Обязательства из договора поставки, заключенного в 2007 г., были исполнены в полном соответствии с договором в 2008 г. Однако поставщик в 2009 г. потребовал от покупателя заключить дополнительное соглашение об увеличении стоимости поставленного товара и в связи с отказом покупателя от подписания такого соглашения обратился в суд. Судебные инстанции пришли к выводу, что на момент обращения поставщика с требованием об изменении договора его срок истек, обязательства прекратились исполнением. Требование об изменении может быть заявлено только в отношении действующего договора, договор, прекративший свое действие, не может быть изменен по решению суда .

———————————
Определение ВАС РФ от 11 января 2010 г. N ВАС-17346/09 по делу N А06-2288/2009.

Любое отступление от требований к надлежащему исполнению не прекращает обязательство, которое длится впредь до надлежащего исполнения или наступления иных обстоятельств, позволяющих его прекратить. Правила о надлежащем исполнении обязательств установлены гл. 22 ГК РФ (см. комментарий к ней).

2. Пункт 2 комментируемой статьи определяет правила поведения сторон в момент надлежащего исполнения обязательства (при принятии кредитором исполнения).

В случае если ранее должник выдал кредитору в удостоверение обязательства долговой документ, кредитор, принимая исполнение, должен вернуть такой документ. Так, например, в силу ст. 808 ГК РФ в подтверждение договора займа и его условий могут быть представлены расписка заемщика или иной документ, удостоверяющие передачу ему заимодавцем определенной денежной суммы или определенного количества вещей. При возврате предмета займа вместе с причитающимися по договору займа процентами заимодавец обязан расписку вернуть. По требованию должника кредитор может совершить на возвращаемом долговом документе надпись, подтверждающую факт получения им надлежащего исполнения.

Комментируемая статья закрепляет презумпцию прекращения обязательства надлежащим исполнением в случае, когда долговой документ находится у должника. Кредитор вправе доказывать иное.

По требованию должника кредитор обязан во всех случаях выдать ему расписку, подтверждающую получение исполнения частично или полностью. Специальные требования к форме и содержанию этого документа законом не установлены, поэтому он может быть составлен в простой письменной форме и содержать лишь указание на принятие исполнения . В случае если ранее должником был выдан долговой документ и кредитор не может вернуть этот документ должнику, в расписке кредитора должна быть отмечена невозможность возвращения долгового документа.

———————————
Так, С.В. Сарбаш отмечает, что на практике в замену расписке стороны зачастую составляют акт о принятии услуг (Сарбаш С.В. Исполнение договорного обязательства. М.: Статут, 2005. С. 34).

Обязанности кредитора по выдаче должнику расписки, по возврату долгового документа, а также по указанию в расписке на невозможность возвращения долгового документа являются важным элементом обязательственного правоотношения. При неисполнении указанных обязанностей должник вправе задержать исполнение, а кредитор считается просрочившим (ст. 406 ГК).

Ст. 408 ГК РФ. Прекращение обязательства исполнением

1. Надлежащее исполнение прекращает обязательство.

1. Сущность надлежащего исполнения раскрывается ст. 309 ГК (см. коммент.). По своему характеру это понятие включает надлежащих кредитора и должника, надлежащие время, предмет, место и способ исполнения.

2. Из п. 1 комментируемой статьи вытекает, что ненадлежащее исполнение не прекращает обязательства. В подобных случаях оно либо дополняется обязательством возместить убытки и (или) уплатить неустойку, либо замещается этим последним (см. ст. 396 ГК и коммент. к ней).

3. Пункт 2 комментируемой статьи предусматривает различные виды письменной формы для сделки, выражающейся в предоставлении исполнения обязательства. Соответствующая норма составляет один из предусмотренных ст. 161 ГК (см. коммент.) случаев, когда письменная форма обязательна независимо от того, кто является стороной (т.е. и для юридических лиц, и для граждан) и от суммы самой сделки (в данном случае — стоимости исполненного).

Должник, который не воспользовался предоставленным ему п. 2 комментируемой статьи правом требовать облечь в указанную в этой статье форму принятие исполненного, возлагает на себя риск последствий нарушения письменной формы сделки. Имеется в виду, что в соответствии со ст. 162 ГК в случае оспаривания кредиторами факта исполнения обязательства должник — как юридическое лицо, так и гражданин — будет лишен права ссылаться на свидетельские показания в подтверждение того, что исполнение действительно имело место. При этом под письменными доказательствами, которые должник сможет приводить в подтверждение исполнения сделки, подразумеваются любые доказательства, предусмотренные ст. 63 ГПК и ст. 60 АПК.

4. Пункт 2 комментируемой статьи имеет в виду нарушение стороной кредиторских обязанностей и в качестве последствий — то, что предусмотрено для просрочки кредитора в ст. 406 ГК (см. коммент.). Для применения этой статьи должник обязан доказать, что он заявлял требование о надлежащем оформлении исполненного.

5. Особенность комментируемой статьи состоит в том, что она применима в равной мере к исполнению обязанностей не только должника, но и кредиторских обязанностей.

Статья 408 ГК РФ ➔ текст и комментарии. Прекращение обязательства исполнением.

1. Надлежащее исполнение прекращает обязательство.

Комментарий к статье 408 Гражданского Кодекса РФ

1. Исполнение составляет наиболее естественный способ прекращения обязательства, т.к. в результате его достигается основная цель установления обязательственного отношения — совершаются действия, составляющие предмет обязательства (передается имущество, выполняется работа, уплачиваются деньги), либо обязанное лицо воздерживается от соответствующих действий.

Надлежащее исполнение обязательства включает выполнение условий о надлежащем предмете, времени, месте и способе исполнения, а также предполагает исполнение обязательства надлежащим должником надлежащему кредитору (см. гл. 22 и коммент. к ней). При этом в силу ст. 309 ГК правила надлежащего исполнения обязательства определяются условиями обязательства, требованиями закона, иных правовых актов, а при отсутствии таких условий и требований — в соответствии с обычно предъявляемыми требованиями.

2. Практические сложности могут возникнуть при определении условий надлежащего исполнения в случае, когда между сторонами одновременно существует несколько обязательственных отношений. Если при этом должник, производя платеж, которого недостаточно для исполнения по всем обязательствам, не указывает, в погашение какого долга этот платеж сделан, то возникает необходимость определить, какое из обязательств следует считать надлежаще исполненным и, соответственно, прекратившимся.

Специальное правило в законе сформулировано лишь применительно к договору поставки (ст. 522 ГК) и заключается в том, что если при совершении исполнения либо сразу после исполнения сторона не указала договор, в счет погашения которого поступает данное исполнение, оно засчитывается по тому договору, срок исполнения которого наступил ранее. Если срок исполнения по нескольким договорам наступает одновременно, исполнение засчитывается пропорционально в погашение обязательств по всем договорам. Указанное правило может применяться и к другим аналогичным случаям, когда существующие между сторонами обязательственные отношения являются однородными и меры имущественной ответственности (убытки, неустойка и т.п.) за их нарушение существенно не отличаются в каждом из обязательств.

В тех же случаях, когда обязательства основываются на разнородных договорах (аренда и поставка, купля-продажа и перевозка и т.п.), соответствующее исполнение было бы более разумным и справедливым засчитывать в погашение обязательств с одним и тем же сроком исполнения с учетом обстоятельств, делающих обязательство более тяжким для должника (например, обязательства, обеспеченные залогом имущества или более высокой неустойкой либо находящиеся в более длительной просрочке, и т.п.).

3. В силу п. 1 комментируемой статьи ненадлежащее исполнение не прекращает обязательства. Этому положению корреспондируют правила п. 1 ст. 396 ГК, в соответствии с которыми уплата неустойки и возмещение убытков в случае ненадлежащего исполнения обязательства не освобождают должника от исполнения обязательства в натуре, если только иное не предусмотрено законом или договором. Следовательно, по общему правилу ненадлежащее исполнение обязательства не только сохраняет в силе обязанности соответствующих лиц по исполнению обязательства в натуре, но и налагает на них дополнительные меры имущественной ответственности, т.е., по существу, порождает дополнительное обязательство — уплатить неустойку, возместить убытки. Стороны могут исключить применение этих правил, записав в договоре, что выполнение мер ответственности прекращает связывающее их обязательство. Примером такого условия может служить предусмотренная п. 3 ст. 396 ГК неустойка, установленная в качестве отступного (см. ст. 409 и коммент. к ней).

4. Предусмотренные в п. 2 комментируемой статьи правила о форме сделки по предоставлению исполнения должны рассматриваться с учетом общих положений о форме сделок (§ 1 гл. 9 ГК). Расписка в получении исполнения есть не что иное, как письменная форма соответствующей сделки. Правило абз. 1 п. 2 комментируемой статьи, корреспондирующее подп. 2 п. 1 ст. 161 ГК, устанавливает, что при наличии требования со стороны должника, производящего исполнение, соблюдение простой письменной формы сделки является обязательным независимо от состава участников и суммы сделки (т.е. стоимости исполненного по обязательству).

При этом следует иметь в виду, что в случае спора должник, не потребовавший у кредитора расписки и, следовательно, не соблюдший простой письменной формы сделки по предоставлению исполнения, будет в силу п. 1 ст. 162 ГК лишен права ссылаться в подтверждение факта исполнения обязательства на свидетельские показания, сможет иметь право ссылаться лишь на письменные, вещественные доказательства и заключения экспертов (ст. 71, 73, 86 ГПК, ст. 75, 76, 86 АПК).

5. В абз. 2 п. 2 комментируемой статьи предусматриваются различные случаи оформления сделки по предоставлению исполнения. При этом обязанность кредитора возвратить долговой документ, равно как и обязанность указать в расписке на невозможность его возврата, не обусловлена требованием должника: кредитор обязан возвратить документ или сделать в расписке соответствующую отметку независимо от такого требования.

В то же время, как следует из абз. 2 п. 2 комментируемой статьи, обязанность заменить расписку соответствующей надписью на возвращаемом долговом документе возникает у кредитора лишь при наличии требования должника.

6. Установленная в последнем предложении абз. 2 п. 2 комментируемой статьи презумпция может быть опровергнута, если кредитор докажет, что обязательство не прекратилось, несмотря на нахождение долгового документа (расписки) у должника.

7. Правила абз. 3 п. 2 комментируемой статьи конкретизируют положения п. 1 ст. 406 ГК о просрочке кредитора. Выдача расписки, возвращение долгового документа или указание в расписке на невозможность его возвращения являются в силу закона теми действиями, несовершение которых кредитором дает право должнику задержать исполнение с возложением ответственности за нарушение обязательства на кредитора. При этом в силу абз. 1 и 2 п. 2 комментируемой статьи для реализации положений о просрочке кредитора должник обязан доказать, что требовал от кредитора расписки либо ее замены надписью на долговом документе, в то время как обязанность по возвращению долгового документа лежит на кредиторе в силу одного лишь факта наличия у него такого документа независимо от того, требовал ли должник его возвращения.

Другой комментарий к статье 408 ГК РФ

1. Основным и наиболее естественным способом прекращения обязательства является его исполнение. При этом прекращает обязательство лишь надлежащее исполнение. В соответствии со ст. 309 ГК надлежащим является исполнение, отвечающее условиям обязательства и требованиям закона и иных правовых актов.

В некоторых случаях невозможность исполнения должником обязательства возникает по вине кредитора. Одним из примеров этого является уклонение кредитора от принятия исполнения. В этом случае закон защищает интересы должника, а кредитора объявляет просрочившим со всеми вытекающими из этого последствиями (ст. 406, п. 2 комментируемой статьи).

В отношении денежных обязательств устанавливается дополнительное правило — в соответствии со ст. 327 ГК должник вправе внести причитающиеся с него деньги или ценные бумаги в депозит нотариуса, а в определенных случаях — в депозит суда. Причем должник может это сделать не только при уклонении кредитора от принятия исполнения или иной просрочки с его стороны, но и в других случаях: отсутствия кредитора, недееспособности кредитора, неопределенности по поводу того, кто является кредитором. Внесение денег или ценных бумаг в депозит считается исполнением обязательства, и потому обязательство прекращается.

Если в обязательстве или законе отсутствуют условия и требования к исполнению, обязательство должно исполняться в соответствии с обычаями делового оборота или иными обычными требованиями.

2. Правило п. 2 комментируемой статьи действовало и в прежнем законодательстве (ст. 228 ГК РСФСР) и вообще является типичным условием и требованием принятия исполнения по законодательству многих зарубежных стран. Долговой документ чаще всего используется в денежных обязательствах.

Абзац 3 п. 2 комментируемой статьи устанавливает важное правило о последствиях отказа кредитора выдать расписку, вернуть долговой документ или отметить в расписке невозможность возвращения такого документа. В этих случаях должник вправе задержать исполнение, а кредитор признается просрочившим (ст. 406 ГК). При таких действиях кредитора должник в соответствии п. 3 ст. 405 ГК не считается просрочившим и не несет ответственности, установленной в п. п. 1 и 2 ст. 405 ГК.

Ч 1 ст 408 ГК РФ, собрание гражданских прав

1. Наиболее распространенным способом прекращения обязательств является надлежащее исполнение обязательства, т.е. исполнение, которое соответствует условиям обязательства, требованиям закона и иных правовых актов, а при отсутствии таковых требований и условий — соответствует обычаям оборота или обычно предъявляемым требованиям (п. 1 ст. 408 ГК РФ).

2. Поскольку исполнение обязательства по своей правовой природе представляет сделку, в отношении него действуют общие правила о форме сделки. Поэтому должник, исполнив обязательство, вправе потребовать от кредитора выдачи расписки в получении исполнения, а если в удостоверение обязательства должник ранее выдал кредитору долговой документ, то, принимая исполнение, кредитор должен вернуть этот документ, сделав на нем надпись о факте исполнения обязательства. Нахождение долгового документа у должника удостоверяет, пока не доказано иное, прекращение обязательства.

Возможны ситуации, когда кредитор отказывается выдать расписку, вернуть долговой документ или отметить в расписке невозможность его возвращения. В таких случаях должник вправе задержать исполнение, а кредитор считается просрочившим.

КНИГА ТРЕТЬЯ.О РАЗНЫХ СПОСОБАХ ПРИОБРЕТЕНИЯ СОБСТВЕННОСТИ.

711. Собственность приобретается и передается наследованием, дарением при жизни или по завещанию, и действием обязательств.

712. Собственность приобретается также через приращение или соединение в одно целое (incorporation), и посредством давности.

713. Имущества безхозяйные принадлежат государству.

714. Некоторые вещи, не принадлежа никому в отдельности, подлежат общему пользованию всех.

Способ пользования ими определяется полицейскими законами.

715. Право охоты и рыбной ловли определяется также особыми законами.

716. Право собственности на клад принадлежит тому, кто его найдет в своем собственном имении; если клад найден в чужом имении, то одна половина принадлежит тому, кто его нашел, а другая собственнику.

Кладом называется всякая вещь скрытая или зарытая, на которую никто не может доказать своего права собственности и которая открыта чисто-случайным образом.

717. Права на вещи брошенные в море, на всякого рода предметы, выбрасываемые морем, а также на растения и

Принят Государственной Думой 25 апреля 2014 года

Одобрен Советом Федерации 29 апреля 2014 года

Статья 1

«Статья 19

1. В целях обеспечения участия в отношениях гражданского оборота обладающие гражданской правоспособностью юридические лица, которые имели в соответствии с учредительными документами место нахождения постоянно действующего исполнительного органа либо в случае отсутствия постоянно действующего исполнительного органа — иного органа или лица, имеющих право действовать от имени юридического лица без доверенности, на территории Республики Крым или территории города федерального значения Севастополя на день принятия в Российскую Федерацию Республики Крым, города федерального значения Севастополя и образования в составе Российской Федерации новых субъектов (за исключением юридических лиц, имущество которых находится в собственности публично-правового образования, или юридических лиц, участником которых является публично-правовое образование), могут привести свои учредительные документы в соответствие с законодательством Российской Федерации и обратиться с заявлением о внесении сведений о них в единый государственный реестр юридических лиц в срок до 1 января 2015 года.

2. При приведении своих учредительных документов в соответствие с законодательством Российской Федерации в целях обращения с заявлением о внесении сведений в единый государственный реестр юридических лиц в соответствии с настоящей статьей указанные в пункте 1 настоящей статьи юридические лица, которые являются некоммерческими организациями (организациями, созданными не в целях извлечения прибыли), не вправе указывать в учредительных документах, что они являются коммерческими организациями, а юридические лица, являющиеся коммерческими организациями (организациями, созданными в целях извлечения прибыли), не вправе указывать, что они являются некоммерческими организациями.

3. При приведении своих учредительных документов в соответствие с законодательством Российской Федерации в целях обращения с заявлением о внесении сведений в единый государственный реестр юридических лиц в соответствии с настоящей статьей указанные в пункте 1 настоящей статьи юридические лица, которые не основаны на членстве (участии в них нескольких лиц), не вправе указывать в учредительных документах, что они основаны на членстве, и наоборот.

4. Внесение в единый государственный реестр юридических лиц сведений об указанных в пункте 1 настоящей статьи юридических лицах осуществляется по правилам регистрации изменений, вносимых в учредительные документы юридического лица, которые установлены Федеральным законом от 8 августа 2001 года N 129-ФЗ «О государственной регистрации юридических лиц и индивидуальных предпринимателей» и федеральными законами, устанавливающими специальный порядок регистрации отдельных видов юридических лиц, с учетом особенностей, предусмотренных настоящей статьей.

Заявление о внесении сведений о юридическом лице в единый государственный реестр юридических лиц (далее — заявление) представляется по форме, утвержденной федеральным органом исполнительной власти, уполномоченным в соответствии со статьей 2 Федерального закона от 8 августа 2001 года N 129-ФЗ «О государственной регистрации юридических лиц и индивидуальных предпринимателей».

Решение о государственной регистрации, являющееся основанием для внесения соответствующих сведений, принимается в случае соответствия содержащихся в заявлении сведений сведениям об указанном в пункте 1 настоящей статьи юридическом лице, имеющимся у органа, уполномоченного на принятие решения о государственной регистрации юридического лица.

5. Указанные в пункте 1 настоящей статьи юридические лица, которые обратились с заявлением, приобретают права и обязанности российских организаций с момента внесения записи в единый государственный реестр юридических лиц, при этом их личным законом (статья 1202) становится право Российской Федерации.

6. Внесение в единый государственный реестр юридических лиц в соответствии с настоящей статьей сведений о юридических лицах, учредительные документы которых приведены в соответствие с законодательством Российской Федерации, не является реорганизацией указанных юридических лиц, не влечет их прекращение (ликвидацию) и не требует применения правил, предусмотренных статьей 60 Кодекса.

7. Обладающие гражданской правоспособностью юридические лица, которые имели в соответствии с учредительными документами место нахождения постоянно действующего исполнительного органа либо в случае отсутствия постоянно действующего исполнительного органа — иного органа или лица, имеющих право действовать от имени юридического лица без доверенности, на территории Республики Крым или территории города федерального значения Севастополя на день принятия в Российскую Федерацию Республики Крым, города федерального значения Севастополя и образования в составе Российской Федерации новых субъектов и которые до 1 января 2015 года не обратились с заявлением в соответствии с пунктом 1 настоящей статьи, имеют право осуществлять деятельность на территории Российской Федерации с момента приобретения статуса филиала (представительства) иностранного юридического лица в порядке, установленном законодательством Российской Федерации.

8. Правила настоящей статьи применяются к банкам и небанковским финансовым учреждениям с учетом Федерального закона от 2 апреля 2014 года N 37-ФЗ «Об особенностях функционирования финансовой системы Республики Крым и города федерального значения Севастополя на переходный период».».

Статья 2

Пункт 1 статьи 1202 части третьей Гражданского кодекса Российской Федерации (Собрание законодательства Российской Федерации, 2001, N 49, ст. 4552; 2013, N 40, ст. 5030) изложить в следующей редакции:

«1. Личным законом юридического лица считается право страны, где учреждено юридическое лицо, если иное не предусмотрено Федеральным законом «О внесении изменений в Федеральный закон «О введении в действие части первой Гражданского кодекса Российской Федерации» и статью 1202 части третьей Гражданского кодекса Российской Федерации».».

Интересные статьи

Ст. 408 ГК РФ с комментариями

В качестве обязательства выступает гражданское правоотношение, которым связаны определенные лица. Они должны совершить в пользу друг друга установленные действия или воздержаться от них. Обязательства возникают как между организациями, так и между гражданами. В качестве основания могут выступать договоры купли-продажи, перевозки, поставки, капстроительства и так далее. Физлица становятся участниками обязательственных отношений при бытовом обслуживании, использовании жилых помещений, транспортных перевозках и проч.

Статья 408 ГК РФ: прекращение обязательства исполнением

Существуют определенные критерии, предъявляемые законом к действиям/бездействиям, которые должны совершаться должниками. Кроме этого, установлены специальные правила для кредиторов. Они обобщенно представлены в ст. 408 ГК РФ. Прекращение обязательства исполнением считается наиболее распространенным способом достижения цели, ради которой субъекты вступили в соответствующие отношения.

Условия

В указанной выше норме установлено, что обязательство прекращается надлежащим исполнением. При этом кредитору необходимо выдать должнику расписку. В ней он указывает, что принял исполнение полностью либо определенную его часть. Если должник представил долговой документ, то кредитору следует его вернуть. В случае невозможности этого сделать данный факт также указывается в расписке. Эта бумага может заменяться надписью на долговом документе, возвращаемом кредитором. Его наличие у должника удостоверяет прекращение обязательства, пока не доказано обратное. Если кредитор отказывается возвращать долговой документ, выдать расписку либо внести в нее надлежащую запись, второй участник отношений имеет право задержать выполнение. В таком случае первый будет считаться просрочившим.

Ст. 408 ГК РФ: комментарии

В силу сложившихся отношений одной стороне может предписываться передача имущества в пользование или собственность кредитора, производство определенных работ, выплата денег, предоставление услуг и так далее. Воздержание от совершения действий может предусматриваться соглашением. Для обозначения конкретных операций, которые не следует осуществлять, допускается использовать соответствующие записи. Например, это могут быть фразы: «Не курить», «Не кантовать», «Не бросать». Ст. 408 ГК РФ (действующая редакция) определяет условие, при котором правоотношения между субъектами относительно определенного предмета могут быть завершены. В частности установленные договором предписания должны реализовываться надлежащим образом в определенный срок. Если соответствующих указаний в соглашении нет, то исполнение осуществляется в соответствии с обычаями оборота и общепризнанными требованиями, предъявляемыми к таким обязательствам.

Общие принципы

Исходя из ст. 408 ГК РФ, требования к должнику формулируются следующим образом:

Односторонний отказ от реализации условий договора не допускается. Исключение составляют случаи, прямо оговоренные законом. Например, односторонний отказ разрешен при поставке товаров с отступлением по качеству от стандартов, техусловий и прочей документации. Данное правило предусматривается в части 2 статьи 523 ГК.
Исполнение должно осуществляться надлежащему субъекту. Это предписание определено в ст. 312, ч. 1 кодекса. Для реализации положений ст. 498 ГК РФ необходимо проверить, является лицо действительным кредитором или его представителем, потребовав соответствующие документальные подтверждения.
Изменение условий, равно как и расторжение договора, производится по согласию сторон. В случае недостижения участниками отношений соответствующего соглашения спор разрешается в порядке арбитражного производства.

Дополнительно

В рамках ст. 408 ГК РФ реализация условий договора может производиться частями. При этом за кредитором закрепляется специальное право. Он может не принимать частичное исполнение, если другое не вытекает из самого договора, закона или обычаев оборота. К примеру, продажа продукции в кредит предусматривает постепенную выплату покупной стоимости. В рамках ст. 408 ГК РФ реализация условий договора может возлагаться на другое лицо. При этом оно не должно быть связано с личностью кредитора. Это положение предусматривается частью 1 статьи 313 кодекса. Например, транспортная организация, заключив с отправителем договор на перевозку груза, выдает его получателю – приобретателю по соглашению поставки.

Срок

Под ним понимают наступление конкретного периода, в который обязательство должно уже быть исполнено. Сроки могут быть общими и распространяться на все время действия длящегося соглашения. Они могут являться и частными. Такие сроки устанавливаются для реализации определенных условий сделки. Их следует отличать от периода действия договора. Соглашение о поставке, например, может заключаться на 5 лет. Однако это не означает, что обязательство будет исполнено через такое время. Это может произойти и раньше.

Досрочная реализация условий

Следуя положениям ст. 408 ГК РФ, должник может осуществить предписанные действия до завершения установленного для этого периода, если другое не вытекает из сути договора, закона или обычаев оборота. Специальные правила предусматриваются для организаций. Юрлицо, в частности, может досрочно исполнить обязательство, если это устанавливается договором или законом. Данное положение предусмотрено в ч. 1 ст. 315 кодекса. Кроме этого досрочное исполнение допускается при согласии кредитора. Если в соглашении установлен период или из его сути можно определить время, то реализация условий должна быть осуществлена к конкретной дате или в пределах срока до нее. Если этих оговорок нет, то исполнение обязательства производится в разумный срок.

Важный момент

Обязательство, которое не исполнено в срок, а также предписания, период реализации которых определяется моментом востребования, должнику надлежит выполнить в течение 7 дней с даты предъявления претензии от кредитора, если иное не вытекает из законодательных, иных нормативных актов, условий сделки, существа отношений или обычаев оборота. Данное положение закрепляется частью 1 статьи 314 кодекса. Досрочное исполнение обязательства, связанного с осуществлением участниками отношений предпринимательской деятельности, разрешается только тогда, когда такая возможность устанавливается законодательством и прочими правовыми документами, исходит из сути договора или вытекает из его условий, а также предусматривается обычаями оборота.

Место реализации условий сделки

Оно определяется в законодательстве или договоре. Если место не установлено, исполнение осуществляется:

По адресу хранения или изготовления имущества – по иным сделкам, предполагающим передачу прочих объектов. При этом место должно быть известно кредитору на момент возникновения обязательства.
В месте сдачи материальных ценностей первому перевозчику для доставки кредитору – по обязательствам предоставить товар, предусматривающим транспортировку.
По адресу расположения имущества, если условиями сделки предусмотрена передача земельного надела, сооружения, здания, иного недвижимого объекта.
По адресу проживания/нахождения кредитора на момент возникновения денежного обязательства. Бывают ситуации, когда к моменту реализации условий сделки место изменено. Если должник был об этом извещен, то он исполняет обязательство по новому адресу с отнесением на счет кредитора затрат, связанных с произошедшей переменой.
По адресу проживания/нахождения должника – при реализации условий прочих договоров.

Специфика

По сути, исполнение обязательства рассматривается в большинстве случаев как односторонняя сделка. Осуществляя предусмотренные условиями договора действия, должник стремится снять с себя бремя. На его поведение могут распространяться общие правила гл. 9 ГК. Самым спорным считается вопрос применения положений о форме сделок. Наибольшее распространение получило мнение, по которому должны применяться правила ст. 159 п. 3 кодекса. Между тем данный подход нельзя назвать бесспорным. Реализуя положения ст. 408 ГК РФ, судебная практика исходит из возможности использовать правила нормы 161. Однако и эта позиция у ряда авторов вызывает сомнения. Дело в том, что положения 161-й нормы распространяются на двух- и многосторонние договоры. При этом, как выше было указано, исполнение обязательства рассматривается как односторонняя сделка. Соответственно, использоваться должны правила ст. 159 (п. 1). Кроме этого, если даже рассматривать исполнение как двухстороннюю сделку, то при разрешении вопроса о форме применяться должен пункт второй этой же нормы.

Издательский центр

Свидетельствование подлинности подписи на документах: новеллы законодательства

Процедура совершения нотариального действия по свидетельствованию подлинности подписи на документах в последнее время подвергается законодательным изменениям, при этом достаточно значительным.

21.12.2013 г. принят Федеральный закон от N 379-ФЗ (ред. от 29.12.2015) «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации», который изложил ст. 80 Основ законодательства РФ о нотариате (далее Основы о нотариате) в новой редакции, исключив ранее имеющееся положение о том, что подлинность подписи может свидетельствоваться на документе, содержание которого не противоречит законодательным актам Российской Федерации. Прошло два года и вновь законодатель обратил внимание на ст. 80 Основ о нотариате, дополнив её абзацем 2-м следующего содержания: «Не допускается свидетельствование подлинности подписи на документах, представляющих собой содержание сделки, за исключением случаев, предусмотренных законом». Дополнение предусмотрено Федеральным законам от 29.12.2015 N 391-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации».

В связи с этим нотариус должен:

дать оценку документу, предъявляемому для свидетельствования подлинности подписи на нём, и определить, не изложена ли в нём сделка,

если документ представляет содержание сделки, определить, не относится ли этот документ к исключениям, когда свидетельствование подлинности подписи всё же допускается.

К таким исключениям, например, относятся следующие случаи:

а) п. 3 ст. 160 ГК РФ — если гражданин вследствие физического недостатка, болезни или неграмотности не может собственноручно подписаться, то по его просьбе сделку может подписать другой гражданин. Подпись последнего должна быть засвидетельствована нотариусом либо другим должностным лицом, имеющим право совершать такое нотариальное действие, с указанием причин, в силу которых совершающий сделку не мог подписать ее собственноручно;

б) п. 1 ст. 189 ГК РФ — об отмене доверенности может быть сделана публикация в официальном издании, в котором опубликовываются сведения о банкротстве. В этом случае подпись на заявлении об отмене доверенности должна быть нотариально засвидетельствована;

в) п. 1 ст. 1153, п. 2 ст. 1159 ГК РФ — если заявление наследника о принятии наследства или об отказе от наследства передается нотариусу другим лицом или пересылается по почте, подпись наследника на заявлении должна быть засвидетельствована нотариусом, должностным лицом, уполномоченным совершать нотариальные действия, или лицом, уполномоченным удостоверять доверенности в соответствии с п. 3 ст. 185.1. Кодекса;

г) п. 2 ст. 1155 ГК РФ — наследство может быть принято наследником по истечении срока, установленного для его принятия, без обращения в суд при условии согласия в письменной форме на это всех остальных наследников, принявших наследство. Если такое согласие в письменной форме дается наследниками не в присутствии нотариуса, их подписи на документах о согласии должны быть засвидетельствованы в порядке, указанном в абзаце втором пункта 1 статьи 1153 Кодекса;

д) п. 6 ст. 21 Федерального закона от 08.02.1998 N 14-ФЗ (ред. от 29.12.2015) «Об обществах с ограниченной ответственностью» — подлинность подписи на заявлении участника общества или общества об отказе от использования преимущественного права покупки доли или части доли в уставном капитале общества должна быть засвидетельствована в нотариальном порядке.

Указанные выше случаи (б,в,г,д) по своему содержанию представляют сделки. Так, принятие наследства влечет приобретение прав на наследственное имущество, отказ от наследства — прекращение у наследника прав на него, а в случае отказа в пользу другого наследника у последнего возникает право в большем объеме, чем полагается по закону о наследовании. Сделкой также является и отказ от преимущественного права покупки доли (комнаты в коммунальной квартире), эти действия влекут как прекращение права у лица, совершающего отказ, так и возникновение права у продавца доли(комнаты) на продажу постороннему лицу.

Одной из возможных проблем применения абз. 2 ст. 80 Основ о нотариате может являться следующее: предусмотрено, что случаи, когда свидетельствование подлинности подписи на документах, представляющих содержание сделки (далее — на документах-сделках), устанавливаются законом (в частности, в гражданском обороте с учетом п. 2 ст. 3 ч.1 ГК РФ под законом подразумеваются данный Кодекс и принятые в соответствии с ним федеральные законы).

Однако, такие случаи предусматриваются не только законами, но и другими правовыми актами. Так, постановлением Правительства РФ от 30.04.1997 N 510 (ред. от 20.11.2008) «О Порядке выплаты компенсаций за утраченное жилье и/или имущество гражданам, пострадавшим в результате разрешения кризиса в Чеченской Республике и покинувшим ее безвозвратно» подлинность подписей всех членов семьи на заявлении об отказе всех членов семьи от права владения, пользования и распоряжения жильем на территории Чеченской Республики должна быть засвидетельствована нотариусом. Безусловно, что по своему содержанию такое заявление содержит сделку.

Кроме того, требование об обязательном свидетельствовании подлинности подписи на документе может быть установлена не только законом, но и соглашением сторон. Так, в соответствии со ст. 15 Федерального закона от 03.12.2011 N 380-ФЗ (ред. от 23.07.2013) «О хозяйственных партнерствах» соглашением об управлении партнерством может быть предусмотрено, что подлинность подписи на заявлении участника партнерства или партнерства об отказе от использования преимущественного права покупки доли в складочном капитале партнерства должна быть засвидетельствована в нотариальном порядке.

Из приведенных случаев наглядно усматривается, что положения абз. 2 ст. 80 Основ о нотариате не учитывают имеющиеся нормы законодательства и других правовых актов.

Другой проблемой является то, что сужается возможность нотариального оформления некоторых документов, которые имеют широкой оборот в гражданских правоотношениях. Так, в соответствии со ст. 808 ГК РФ «в подтверждение договора займа и его условий может быть представлена расписка заемщика или иной документ, удостоверяющие передачу ему займодавцем определенной денежной суммы или определенного количества вещей», в соответствии со ст. 408 ГК РФ «кредитор, принимая исполнение, обязан по требованию должника выдать ему расписку в получении исполнения полностью или в соответствующей части». Ранее свидетельствование подписей на таких расписках было возможно и распространено в нотариальной практике.

Также хочется обратить внимание на п. 3 ст. 159 ГК РФ, в соответствии с которой «сделки во исполнение договора, заключенного в письменной форме, могут по соглашению сторон совершаться устно, если это не противоречит закону, иным правовым актам и договору». В теории приводятся примеры таких сделок — передача имущества по договору аренды или продажи недвижимости по передаточному акту, уплата долга, передача денег. В.А. Белов справедливо отмечает неточность оборота «сделка во исполнение договора», поскольку исполнению подлежит обязательство, возникшее из договора[1][i]. И тем не менее, формально с учетом положений абз. 2 ст. 80 Основ о нотариате и п. 3 ст. 159 ГК РФ нельзя засвидетельствовать подлинность подписи на передаточном акте, на расписке о получении денег по договору купли-продажи или о возврате займа.

Для решения обозначенных проблем целесообразно изменение абз. 2 ст. 80 Основ о нотариате и изложение его в следующей редакции: «Не допускается свидетельствование подлинности подписи на документах, представляющих собой содержание сделки, за исключением случаев, предусмотренных законом, иными правовыми актами или соглашением сторон». Кстати, во многих нормах гражданского кодекса предусмотрены ссылки не только на закон, но и на правовые акты, а также на договор или соглашение сторон (п.1 ст.8, ст.16, п. 3 ст. 23, п. 4 ст. 31, ст. 139, п.4 ст. 15д и пр.).

Новелла неминуемо приводит к тому, что в оборот будут введены новые виды нотариально удостоверяемых документов-сделок. Так, теперь вполне обосновано удостоверение отказа, в частности, отказа от использования преимущественного права покупки (за исключением вышеуказанных случаев), ведь по общему правилу обязательного свидетельствования подлинности подписи в этом случае не предусмотрено. А с учетом того, что договор продажи доли постороннему лицу теперь подлежит обязательному нотариальному удостоверению, востребованность таких заявлений может возрасти. Следует отметить, что ранее сложилась также и практика удостоверения согласия участника долевой собственности на продажу доли постороннему лицу. С такой практикой вряд ли можно согласиться, так как по закону как таковое согласие сособственника не предусмотрено.

Имелась практика свидетельствования подлинности подписи на заявлениях об отказе от приватизации жилья, хотя имелась и другая практика, когда удостоверялось согласие. В соответствии со ст. 2 Закона РФ от 04.07.1991 N 1541-1 (ред. от 16.10.2012) «О приватизации жилищного фонда в Российской Федерации» граждане Российской Федерации, имеющие право пользования жилыми помещениями …. вправе приобрести ….. в общую собственность либо в собственность одного лица, в том числе несовершеннолетнего, с согласия всех имеющих право на приватизацию данных жилых помещений совершеннолетних лиц и несовершеннолетних в возрасте от 14 до 18 лет. Таким образом, более целесообразно удостоверять именно согласие, а не отказ.

Не исключено, что применение ст. 80 Основ о нотариате в свете новых изменений поставит перед нотариусами и иные проблемы.

Рубрика – прокурор разъясняет

Вопрос: С какой даты происходит изменение арендной платы за земельный участок, находящийся в государственной или муниципальной собственности, в связи с изменением кадастровой стоимости земельного участка в результате проведения государственной кадастровой оценки по правилам Федерального закона от 29 июля 1998 г. N 135-ФЗ «Об оценочной деятельности»?

Ответ: Согласно п. 3 ст. 39.7 ЗК РФ, если иное не установлено названным кодексом или другими федеральными законами, порядок определения размера арендной платы за земельные участки, находящиеся в государственной или муниципальной собственности и предоставленные в аренду без торгов, устанавливается:

1) Правительством Российской Федерации в отношении земельных участков, находящихся в федеральной собственности;

2) органом государственной власти субъекта Российской Федерации в отношении земельных участков, находящихся в собственности субъекта Российской Федерации, и земельных участков, государственная собственность на которые не разграничена;

3) органом местного самоуправления в отношении земельных участков, находящихся в муниципальной собственности.

Нормативные правовые акты, принятые указанными органами, могут устанавливать порядок изменения арендной платы за соответствующий земельный участок в связи с изменением его кадастровой стоимости в результате проведения государственной кадастровой оценки и утверждения результатов ее определения.

Например, согласно п. 9 Правил определения размера арендной платы, а также порядка, условий и сроков внесения арендной платы за земли, находящиеся в собственности Российской Федерации, утвержденных постановлением Правительства Российской Федерации от 16 июля 2009 г. N 582, в связи с изменением кадастровой стоимости земельного участка арендная плата подлежит перерасчету по состоянию на 1 января года, следующего за годом, в котором произошло изменение кадастровой стоимости.

Учитывая изложенное, при определении даты изменения размера арендной платы судам следует руководствоваться положениями соответствующих нормативных правовых актов.

В случае если такие акты не содержат порядка изменения арендной платы в связи с изменением кадастровой стоимости в результате проведения государственной кадастровой оценки, судам следует иметь в виду следующее.

В соответствии со ст. 24.20 Федерального закона от 29 июля 1998 г. N 135-ФЗ «Об оценочной деятельности в Российской Федерации» (далее — Закон об оценочной деятельности), а также исходя из разъяснений, содержащихся в п. 18 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 30 июня 2015 г. N 28 «О некоторых вопросах, возникающих при рассмотрении судами дел об оспаривании результатов определения кадастровой стоимости объектов недвижимости» сведения о кадастровой стоимости используются с даты их внесения в государственный кадастр недвижимости (с 1 января 2017 года — Единый государственный реестр недвижимости) за исключением случаев, предусмотренных абзацами четвертым — шестым ст. 24.20 Закона об оценочной деятельности. Проведение государственной кадастровой оценки и утверждение результатов определения кадастровой стоимости к таким исключениям не относится.

Следовательно, в случае если нормативный правовой акт, регулирующий порядок определения арендной платы, не содержит порядка изменения арендной платы в связи с изменением кадастровой стоимости в результате проведения государственной кадастровой оценки по правилам Закона об оценочной деятельности, арендная плата за земельный участок, находящийся в государственной или муниципальной собственности, изменяется с даты внесения сведений об утвержденной кадастровой стоимости в государственный кадастр недвижимости (с 1 января 2017 года — Единый государственный реестр недвижимости).

Старший помощник прокурора В.С. Кузнецов

Рубрика – прокурор разъясняет

Вопрос: К компетенции какого суда — суда общей юрисдикции или арбитражного суда — относится рассмотрение иска юридического лица или индивидуального предпринимателя о взыскании с Российской Федерации в лице Федеральной службы судебных приставов вреда, причиненного в результате ненадлежащего исполнения судебным приставом-исполнителем исполнительного листа, выданного судом общей юрисдикции, должником по которому выступает физическое лицо?

Ответ: Общие правила разграничения компетенции судов общей юрисдикции и арбитражных судов по делам о возмещении убытков, причиненных актами государственных и иных органов, а также действиями должностных лиц, не соответствующими законодательству, приведены в п. 4 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации и Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 18 августа 1992 г. N 12/12 «О некоторых вопросах подведомственности дел судам и арбитражным судам»: если такие требования предъявлены гражданином, то они разрешаются в суде, а если требования предъявлены организацией или гражданином-предпринимателем — в арбитражном суде.

В то же время при рассмотрении иска о взыскании с Российской Федерации в лице Федеральной службы судебных приставов вреда, причиненного незаконными действиями (бездействием) судебного пристава-исполнителя в рамках исполнительного производства, возбужденного, в частности, на основании выданного судом общей юрисдикции или арбитражным судом исполнительного документа, необходимо учитывать следующее.

В п. 3 постановления Пленума Верховного суда Российской Федерации от 17 ноября 2015 г. N 50 «О применении судами законодательства при рассмотрении некоторых вопросов, возникающих в ходе исполнительного производства» (далее — постановление N 50) разъяснено, что требования, связанные с исполнением исполнительных документов и подлежащие рассмотрению в порядке искового производства, относятся к компетенции судов общей юрисдикции исходя из правил ст. 22 ГПК РФ и арбитражных судов, в том числе Суда по интеллектуальным правам, — в соответствии со ст. 27, 28, 33 АПК РФ.

Согласно ч. 4 ст. 22 ГПК РФ при обращении в суд с заявлением, содержащим несколько связанных между собой требований, из которых одни подведомственны суду общей юрисдикции, другие — арбитражному суду, если разделение требований невозможно, дело подлежит рассмотрению и разрешению в суде общей юрисдикции.

По делам о возмещении вреда суд должен установить факт причинения вреда, вину причинителя вреда и причинно-следственную связь между незаконными действиями (бездействием) причинителя вреда и причинением вреда.

То обстоятельство, что действия (бездействие) судебного пристава-исполнителя не были признаны незаконными в отдельном судебном производстве, не является основанием для отказа в иске о возмещении вреда, причиненного этими действиями (бездействием), и их законность суд оценивает при рассмотрении иска о возмещении вреда (абзац второй п. 82 постановления N 50).

Основными критериями разграничения предметной компетенции судов общей юрисдикции и арбитражных судов по требованию о признании незаконными действий (бездействия) судебного пристава-исполнителя является не только субъектный состав или экономический характер спора, но и то, каким судом (общей юрисдикции или арбитражным) выдан исполнительный документ либо в каком суде (общей юрисдикции или арбитражном) возможно оспорить несудебный исполнительный документ — чч. 2 и 3 ст. 128 Федерального закона от 2 октября 2007 г. N 229-ФЗ «Об исполнительном производстве» (далее — Закон об исполнительном производстве).

Поэтому если с иском о возмещении вреда, причиненного действиями (бездействием) судебного пристава-исполнителя в рамках исполнительного производства, возбужденного по выданному судом общей юрисдикции исполнительному документу, по которому должником выступает физическое лицо, обратился взыскатель — юридическое лицо или индивидуальный предприниматель, то при рассмотрении данного имущественного спора оценку законности указанных действий должен дать суд общей юрисдикции.

Изложенный вывод основан на том, что к предметной компетенции арбитражных судов не отнесена проверка действий (бездействия) судебного пристава-исполнителя, совершенных в рамках исполнительного производства, возбужденного по выданному судом общей юрисдикции исполнительному документу (ст. 29 АПК РФ, чч. 2 и 3 ст. 128 Закона об исполнительном производстве).

Кроме того, при выяснении размера вреда, причиненного бездействием судебного пристава-исполнителя, суд обязан выяснить, не утрачена ли возможность принудительного исполнения исполнительного документа, выданного судом общей юрисдикции, самим должником — физическим лицом.

Таким образом, иск юридического лица или индивидуального предпринимателя о взыскании с Российской Федерации в лице Федеральной службы судебных приставов убытков, причиненных в результате действий (бездействия) судебного пристава-исполнителя в рамках исполнительного производства, возбужденного по выданному судом общей юрисдикции исполнительному документу, должником по которому выступает гражданин, подлежит рассмотрению и разрешению в суде общей юрисдикции.

Старший помощник прокурора В.С. Кузнецов

Рубрика – прокурор разъясняет

Вопрос: Вправе ли судья рассмотреть по существу дело об административном правонарушении, за совершение которого предусматривается административное наказание в виде административного ареста, в отсутствие лица, привлекаемого к административной ответственности?

Ответ: Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях (далее — КоАП РФ) связывает производство по делу об административном правонарушении, совершение которого влечет административное наказание в виде административного ареста, с необходимостью исполнения лицами, осуществляющими производство по делу, ряда специальных требований.

В соответствии с ч. 1 ст. 3.9 КоАП РФ административный арест как связанное с лишением лица свободы, а потому наиболее строгое административное наказание, применяемое к гражданам, может быть назначен в исключительных случаях и только судьей.

Протокол об административном правонарушении, совершение которого влечет административный арест, передается на рассмотрение судье немедленно после его составления (ч. 2 ст. 28.8 КоАП РФ). Частью 4 ст. 29.6 КоАП РФ установлен сокращенный срок рассмотрения дела о таком административном правонарушении — в день получения протокола и других материалов дела, а в отношении лица, подвергнутого административному задержанию, — не позднее 48 часов с момента его задержания.

В силу ч. 3 ст. 25.1 КоАП РФ присутствие лица, привлекаемого к административной ответственности, при рассмотрении дела об административном правонарушении, влекущем административный арест, во всех случаях является необходимым.

Согласно позиции Конституционного Суда Российской Федерации, высказанной в определениях от 21 мая 2015 г. N 1125-О, от 29 сентября 2015 г. N 1902-О, ч. 3 ст. 25.1 КоАП РФ создает для лица дополнительную гарантию полноценной реализации права на защиту при привлечении к ответственности за такие административные правонарушения, за которые предусмотрена возможность применения к нарушителю наиболее ограничительных по своему характеру мер административной ответственности.

Таким образом, принимая во внимание сокращенный срок рассмотрения дел об административных правонарушениях, совершение которых влечет административный арест, судья вправе приступить к рассмотрению дела по существу при совокупности следующих условий:

— лицо не явилось либо не было доставлено в судебное заседание;

— санкция статьи (части статьи) КоАП РФ, на основании которой возбуждено дело об административном правонарушении, предусматривает помимо административного ареста возможность назначения иного вида административного наказания;

— фактические обстоятельства дела не исключают возможности назначения административного наказания, не связанного с содержанием нарушителя в условиях изоляции от общества.

При этом судам надлежит учитывать, что по делу, рассматриваемому в отсутствие лица, привлекаемого к административной ответственности, последнему не может быть назначено административное наказание в виде административного ареста.

Если судья допускает возможность назначения лицу, в отношении которого ведется производство по делу, административного наказания в виде административного ареста (в том числе и в случае, когда санкция статьи (части статьи) КоАП РФ не устанавливает альтернативного административного наказания, не связанного с содержанием нарушителя в условиях изоляции от общества) и лицо не явилось либо не было доставлено в судебное заседание, протокол об административном правонарушении с другими материалами дела подлежит возвращению в орган, должностному лицу, которые составили протокол, в порядке, установленном п. 4 ч. 1 ст. 29.4 КоАП РФ, со стадии подготовки к рассмотрению дела.

Старший помощник прокурора Н.В. Коробцева

Рубрика – прокурор разъясняет

Вопрос: В каком порядке подлежат применению положения ч. 3.1 ст. 112 Федерального закона от 2 октября 2007 г. N 229-ФЗ «Об исполнительном производстве» при взыскании исполнительского сбора с солидарных должников?

Ответ: В соответствии с чч. 1, 3 ст. 112 Федерального закона от 2 октября 2007 г. N 229-ФЗ «Об исполнительном производстве» (далее — Закон об исполнительном производстве) в случае неисполнения исполнительного документа в срок для добровольного исполнения на должника налагается денежное взыскание в виде исполнительского сбора, который устанавливается по общему правилу в размере семи процентов от подлежащей взысканию суммы или стоимости взыскиваемого имущества.

Частью 3.1 ст. 112 названного закона предусмотрено, что в отношении нескольких должников по солидарному взысканию в пользу одного взыскателя исполнительский сбор устанавливается в указанном выше размере с каждого из должников (часть введена Федеральным законом от 28 декабря 2013 г. N 441-ФЗ).

Исполнение исполнительного документа, предусматривающего солидарное взыскание с должников, осуществляется в следующем порядке.

Возбужденные в отношении нескольких должников исполнительные производства по солидарному взысканию в пользу одного взыскателя объединяются в сводное исполнительное производство (ч. 1 ст. 34 Закона об исполнительном производстве).

При этом каждому солидарному должнику устанавливается обязанность оплатить в полном объеме сумму, указанную в исполнительном документе (без деления суммы долга на части, доли и т.п.), что соответствует нормам ст. 323 Гражданского кодекса Российской Федерации (далее — ГК РФ).

В случае, когда один (несколько) из солидарных должников исполнил требования исполнительного документа в срок для добровольного исполнения, исполнительский сбор не устанавливается и не взыскивается и с других солидарных должников в силу п. 1 ст. 325 ГК РФ, согласно которому исполнение солидарной обязанности полностью одним из должников освобождает остальных должников от исполнения кредитору. Обязательства всех солидарных должников перед кредитором прекращаются на основании п. 1 ст. 408 ГК РФ.

По смыслу чч. 3 и 3.1 ст. 112 Закона об исполнительном производстве, исполнительский сбор взыскивается однократно в размере семи процентов от подлежащей взысканию суммы или стоимости взыскиваемого имущества.

Если требования исполнительного документа не исполнены в срок для добровольного исполнения, то судебный пристав-исполнитель в отношении каждого солидарного должника выносит постановления о взыскании исполнительского сбора в установленном размере, подлежащие исполнению после полного удовлетворения требований взыскателя по исполнительному документу (ч. 3 ст. 110 Закона об исполнительном производстве).

Общая сумма взысканного исполнительского сбора со всех солидарных должников не должна превышать семи процентов от суммы, подлежащей взысканию по исполнительному документу, предусматривающему солидарное взыскание

ВОПРОС: В течение какого времени должны быть перечислены деньги по «материнскому капиталу»?

Постановлением Правительства РФ от 03.03.2017 N 253 «О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации» внесены изменения в Постановление Правительства РФ от 12 декабря 2007 г. N 862 «О правилах направления средств (части средств) материнского (семейного) капитала на улучшение жилищных условий».

В соответствии с новой редакцией п. 17. «Правил направления средств (части средств) материнского (семейного) капитала на улучшение жилищных условий», в случае удовлетворения заявления о распоряжении средствами материнского капитала перечисление денежных средств осуществляется в течение 10 рабочих дней, а не в течение месяца, как это было ранее.

Решение об удовлетворении (либо об отказе в удовлетворении) заявления о распоряжении средствами материнского капитала принимается органом Пенсионного фонда Российской Федерации в месячный срок со дня получения такого заявления.

Таким образом, ранее у органа Пенсионного фонда Российской Федерации имелся срок в 1 месяц на рассмотрение заявления, и еще 1 месяц – на перечисление денежных средств. В соответствии с внесенными изменениями срок на перечисление денежных средств сокращен до 10 рабочих дней, срок на рассмотрение заявления в 1 месяц оставлен без изменения.

Импульсная радиочастотная терапия в интервенционном лечении боли: механизмы и потенциальные показания — обзор

Ахадиан Ф.М. (2004) Импульсная радиочастотная нейротомия: достижения в медицине боли. Представитель Curr Pain Headache 8 (1): 34–40

PubMed Статья Google Scholar

Aksu R, Ugur F, Bicer C, Menku A, Guler G, Madenoglu H, Canpolat DG, Boyaci A (2010) Эффективность импульсного радиочастотного воздействия на спинные корешки L5 и l6 у кроликов, у которых развивается невропатическая боль.Reg Anesth Pain Med 35 (1): 11–15

PubMed Статья Google Scholar

Аль-Бадави Е.А., Мехта Н., Форджионе А.Г., Лобо С.Л., Завави К.Х. (2004) Эффективность импульсной радиочастотной энергетической терапии при боли и дисфункции височно-нижнечелюстного сустава. Cranio 22 (1): 10–20

PubMed Google Scholar

Benton HP, MacDonald MH, Tesch AM (2002) Влияние аденозина на вызванное липополисахаридом и интерлейкином 1 высвобождение оксида азота из хондроцитов суставов лошади.Am J Vet Res 63 (2): 204–210

PubMed Статья CAS Google Scholar

Богдук Н. (2006) Импульсные радиочастоты. Pain Med 7 (5): 396–407

PubMed Статья Google Scholar

Берд Д., Макки С. (2008) Импульсная радиочастота при хронической боли. Представитель Curr Pain Headache 12 (1): 37–41

PubMed Статья Google Scholar

Cahana A (2005) Импульсные радиочастоты: нейробиологическая и клиническая реальность. Анестезиология 103 (6): 1311, ответ автора 1313-4

PubMed Статья Google Scholar

Cahana A, Van Zundert J, Macrea L, van Kleef M, Sluijter M (2006) Импульсная радиочастота: доступна текущая клиническая и биологическая литература. Pain Med 7 (5): 411–423

PubMed Статья Google Scholar

Коэн С.П., Ван Зундерт Дж. (2010) Импульсная радиочастота: бунтарь без причины. Reg Anesth Pain Med 35 (1): 8–10

PubMed Статья Google Scholar

10.

Concato J, Horwitz RI (2004) Помимо рандомизированных и наблюдательных исследований. Ланцет 363 (9422): 1660–1661

PubMed Статья Google Scholar

11.

Concato J, Shah N, Horwitz RI (2000) Рандомизированные контролируемые испытания, обсервационные исследования и иерархия исследовательских проектов.N Engl J Med 342 (25): 1887–1892

PubMed Статья CAS Google Scholar

12.

Корнелиссен П., ван Клиф М., Мехайл Н., Дэй М., ван Зундерт Дж. (2009) Интервенционная медицина боли, основанная на доказательствах, в соответствии с клиническими диагнозами. 3. Стойкая идиопатическая лицевая боль. Pain Pract 9 (6): 443–448

PubMed Статья Google Scholar

13.

Cosman ER (2005) Комментарий к истории импульсной радиочастотной техники для лечения боли.Анестезиология 103 (6): 1312, ответ автора 1313-4

PubMed Статья Google Scholar

14.

Cosman ER Jr, Cosman ER Sr (2005) Эффекты электрического и теплового поля в ткани вокруг радиочастотных электродов. Pain Med 6 (6): 405–424

PubMed Статья Google Scholar

15.

Де Маттей М., Карузо А., Пеццетти Ф., Пеллати А., Стабеллини Дж., Соллаццо В., Трэйна Г.К. (2001) Влияние импульсных электромагнитных полей на пролиферацию суставных хондроцитов человека.Connect Tissue Res 42 (4): 269–279

PubMed Статья Google Scholar

16.

Де Маттей М., Паселло М., Пеллати А., Стабеллини Дж., Массари Л., Джеммати Д., Карузо А. (2003) Влияние электромагнитных полей на метаболизм протеогликанов эксплантатов суставного хряща крупного рогатого скота. Connect Tissue Res 44 (3–4): 154–159

PubMed Google Scholar

17.

Erdine S, Bilir A, Cosman ER, Cosman ER Jr (2009) Ультраструктурные изменения аксонов после воздействия импульсных радиочастотных полей.Pain Pract 9 (6): 407–417

PubMed Статья Google Scholar

18.

Erdine S, Ozyalcin NS, Cimen A, Celik M, Talu GK, Disci R (2007) Сравнение импульсной радиочастоты с традиционной радиочастотой при лечении идиопатической невралгии тройничного нерва. Eur J Pain 11 (3): 309–313

PubMed Статья Google Scholar

19.

Erdine S, Yucel A, Cimen A, Aydin S, Sav A, Bilir A (2005) Влияние импульсного и обычного радиочастотного тока на морфологию ганглиев задних корешков кролика.Eur J Pain 9 (3): 251–256

PubMed Статья Google Scholar

20.

Eyigor C, Eyigor S, Korkmaz OK, Uyar M (2010) Внутрисуставные инъекции кортикостероидов по сравнению с импульсной радиочастотой в болезненном плече: проспективное, рандомизированное, слепое исследование. Clin J Pain 26 (5): 386–392

PubMed Статья Google Scholar

21.

Fini M, Giavaresi G, Carpi A, Nicolini A, Setti S, Giardino R (2005) Влияние импульсных электромагнитных полей на суставной гиалиновый хрящ: обзор экспериментальных и клинических исследований.Biomed Pharmacother 59 (7): 388–394

PubMed Статья CAS Google Scholar

22.

Fioravanti A, Nerucci F, Collodel G, Markoll R, Marcolongo R (2002) Биохимическое и морфологическое исследование суставных хондроцитов человека, культивируемых в присутствии импульсной сигнальной терапии. Ann Rheum Dis 61 (11): 1032–1033

PubMed Статья CAS Google Scholar

23.

Gallagher RM (2006) Импульсная радиочастотная терапия: каковы доказательства ее эффективности и следует ли использовать ее в клинической практике? Pain Med 7 (5): 408–410

PubMed Статья Google Scholar

24.

Hagiwara S, Iwasaka H, Takeshima N, Noguchi T (2009) Механизмы обезболивающего действия импульсной радиочастоты на вызванную адъювантом боль у крыс: роль нисходящей адренергической и серотонинергической систем. Eur J Pain 13 (3): 249–252

PubMed Статья CAS Google Scholar

25.

Halim W, Chua NH, Vissers KC (2010) Долгосрочное обезболивание у пациентов с цервикогенными головными болями после применения импульсной радиочастоты в латеральном атлантоаксиальном (C1-2) суставе с использованием переднебокового доступа. Pain Pract. Epub

26.

Hamann W, Abou-Sherif S, Thompson S, Hall S (2006) Импульсная радиочастота, применяемая к ганглиям дорсальных корешков, вызывает избирательное увеличение ATF3 в маленьких нейронах. Eur J Pain 10 (2): 171–176

PubMed Статья CAS Google Scholar

27.

Higuchi Y, Nashold BS Jr, Sluijter M, Cosman E, Pearlstein RD (2002) Воздействие импульсных радиочастотных токов на ганглий дорсального корешка у крыс активирует нейроны пластинки I и II дорсального рога. Нейрохирургия 50 (4): 850–855, обсуждение 856

PubMed Статья Google Scholar

28.

Хорвиц Р.И. (1987) Сложность и противоречие в клинических исследованиях. Am J Med 82 (3): 498–510

PubMed Статья CAS Google Scholar

29.

Igarashi A, Kikuchi S, Konno S (2007) Корреляция между воспалительными цитокинами, высвобождаемыми из ткани пояснично-фасеточного сустава, и симптомами дегенеративных заболеваний поясничного отдела позвоночника. J Orthop Sci 12 (2): 154–160

PubMed Статья CAS Google Scholar

30.

Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ (1996) Оценка качества отчетов о рандомизированных клинических испытаниях: необходимо ли ослепление? Контрольные клинические испытания 17 (1): 1–12

PubMed Статья CAS Google Scholar

31.

Kanpolat Y, Savas A, Bekar A, Berk C (2001) Чрескожная контролируемая радиочастотная ризотомия тройничного нерва для лечения идиопатической невралгии тройничного нерва: 25-летний опыт работы с 1600 пациентами. Нейрохирургия 48 (3): 524–532, обсуждение 532-4

PubMed Статья CAS Google Scholar

32.

Kroll HR, Kim D, Danic MJ, Sankey SS, Gariwala M, Brown M (2008) Рандомизированное двойное слепое проспективное исследование, сравнивающее эффективность непрерывной и импульсной радиочастоты при лечении пояснично-фасеточного синдрома. .J Clin Anesth 20 (7): 534–537

PubMed Статья Google Scholar

33.

Liliang PC, Lu K, Liang CL, Tsai YD, Hsieh CH, Chen HJ (2009) Пульсирующее радиочастотное поражение надлопаточного нерва при хронической боли в плече: предварительный отчет. Pain Med 10 (1): 70–75

PubMed Статья Google Scholar

34.

Lopez BC, Hamlyn PJ, Zakrzewska JM (2004) Систематический обзор абляционных нейрохирургических методов лечения невралгии тройничного нерва.Нейрохирургия 54 (4): 973–982, обсуждение 982-3

PubMed Статья Google Scholar

35.

Малик К., Бензон Х.Т. (2007) Импульсная радиочастота: критический обзор ее эффективности. Anaesth Intensive Care 35 (6): 863–873

PubMed CAS Google Scholar

36.

Малик К., Бензон Х.Т. (2008) Применение радиочастоты в ганглиях задних корешков: обзор литературы.Анестезиология 109 (3): 527–542

PubMed Статья Google Scholar

37.

Микеладзе Г., Эспинал Р., Финнеган Р., Рутон Дж., Мартин Д. (2003) Применение импульсной радиочастоты при лечении хронической боли в скуловых суставах. Spine J 3 (5): 360–362

PubMed Статья Google Scholar

38.

Misra S, Ward S, Coker C (2009) Импульсная радиочастота при хронической боли в яичках — предварительное сообщение.Pain Med 10 (4): 673–678

PubMed Статья Google Scholar

39.

Munglani R (1999) Долгосрочный эффект импульсной радиочастоты при невропатической боли. Боль 80 (1-2): 437-439

PubMed Статья CAS Google Scholar

40.

Pezzetti F, De Mattei M, Caruso A, Cadossi R, Zucchini P, Carinci F, Traina GC, Sollazzo V (1999) Влияние импульсных электромагнитных полей на хондроциты человека: исследование in vitro.Calcif Tissue Int 65 (5): 396–401

PubMed Статья CAS Google Scholar

41.

Pockett S (1995) Синаптическая пластичность спинного мозга и хроническая боль. Anesth Analg 80 (1): 173–179

PubMed Статья CAS Google Scholar

42.

Podhajsky RJ, Sekiguchi Y, Kikuchi S, Myers RR (2005) Гистологические эффекты импульсных и непрерывных радиочастотных поражений при 42 ° C на ганглии дорзального корня и седалищный нерв крысы.Позвоночник (Phila Pa 1976) 30 (9): 1008–1013

Google Scholar

43.

Rabeneck L, Viscoli CM, Horwitz RI (1992) Проблемы в проведении и анализе рандомизированных клинических испытаний. Получаем ли мы правильные ответы на неправильные вопросы? Arch Intern Med 152 (3): 507–512

PubMed Статья CAS Google Scholar

44.

Racz GB, Ruiz-Lopez R (2006) Радиочастотные процедуры.Pain Pract 6 (1): 46–50

PubMed Статья CAS Google Scholar

45.

Розен Д., Ан Дж. (2006) Импульсная радиочастота для лечения подвздошно-паховой невралгии после паховой грыжи. Mt Sinai J Med 73 (4): 716–718

PubMed Google Scholar

46.

Розен Д., Парвез Ю. (2006) Импульсная радиочастота корешков поясничного нерва для лечения хронической боли при паховой грыжи.Врач боли 9 (2): 153–156

PubMed Google Scholar

47.

Sanders M, Zuurmond WW (1997) Эффективность блокады клиновидно-небных ганглиев у 66 пациентов, страдающих кластерной головной болью: последующая оценка от 12 до 70 месяцев. J Neurosurg 87 (6): 876–880

PubMed Статья CAS Google Scholar

48.

Шах Р.В., Эриксен Дж. Дж., Ласерт М. (2003) Вмешательства в лечение хронической боли.2. Новые рубежи: инвазивные нехирургические вмешательства. Arch Phys Med Rehabil 84 (3 приложение 1): S39 – S44

PubMed Статья Google Scholar

49.

Simopoulos TT, Kraemer J, Nagda JV, Aner M, Bajwa ZH (2008) Ответ на импульсное и непрерывное радиочастотное поражение ганглия дорсального корешка и сегментарных нервов у пациентов с хронической поясничной корешковой болью. Врач боли 11 (2): 137–144

PubMed Google Scholar

50.

Sluijter ME (2001) Импульсные радиочастоты. В радиочастоте, часть 1. Fliovopress SA, Meggen (LU), Швейцария. п. 55–68 (186)

51.

Слуйтер М.Э. (2005) Импульсные радиочастоты. Анестезиология 103 (6): 1313, ответ автора 1313-4

PubMed Статья Google Scholar

52.

Sluijter ME, Teixeira A, Serra V, Balogh S, Schianchi P (2008) Внутрисуставное применение импульсной радиочастоты для артрогенной боли — отчет о шести случаях.Pain Pract 8 (1): 57–61

PubMed Статья Google Scholar

53.

Sluijter ME, van Kleef M (2007) Импульсные радиочастоты. Pain Med 8 (4): 388–389, ответ автора 390-1

PubMed Статья Google Scholar

54.

Snidvongs S, Mehta V (2010) Импульсная радиочастота: ненейродеструктивная терапия при лечении боли. Curr Opin in Support Palliat Care 4 (2): 107–110

Статья Google Scholar

55.

Танака Н., Ямага М., Татеяма С., Уно Т., Цунэёси И., Такасаки М. (2010) Влияние импульсного радиочастотного тока на механическую аллодинию, вызванную резинифератоксином у крыс. Anesth Analg 111 (3): 784–790

PubMed Статья Google Scholar

56.

Teixeira A, Sluijter ME (2006) Интрадискальное высоковольтное, длительное импульсное радиочастотное излучение для дискогенной боли: предварительный отчет. Pain Med 7 (5): 424–428

PubMed Статья Google Scholar

57.

Tekin I, Mirzai H, Ok G, Erbuyun K, Vatansever D (2007) Сравнение традиционной и импульсной радиочастотной денервации при лечении хронической боли в фасеточных суставах. Clin J Pain 23 (6): 524–529

PubMed Статья Google Scholar

58.

Tesch AM, MacDonald MH, Kollias-Baker C, Benton HP (2002) Хондроциты отвечают на аденозин через рецепторы A (2), и их активность усиливается ингибитором аденозиндезаминазы и ингибитором фосфодиэстеразы.Хрящевой артроз 10 (1): 34–43

PubMed Статья CAS Google Scholar

59.

Tun K, Cemil B, Gurcay AG, Kaptanoglu E, Sargon MF, Tekdemir I, Comert A, Kanpolat Y (2009) Ультраструктурная оценка повреждений седалищного нерва крысы с помощью импульсных и обычных радиочастот. Surg Neurol 72 (5): 496–500, обсуждение 501

PubMed Статья Google Scholar

60.

Vallejo R, Benyamin RM, Kramer J, Stanton G, Joseph NJ (2006) Импульсная радиочастотная денервация для лечения синдрома крестцово-подвздошного сустава. Pain Med 7 (5): 429–434

PubMed Статья Google Scholar

61.

ван Боксем К., ван Эрд М., Бринкхейзен Т., Патейн Дж., Ван Клиф М., ван Зундерт Дж. (2008) Радиочастотное и импульсное радиочастотное лечение хронических болевых синдромов: имеющиеся доказательства. Pain Pract 8 (5): 385–393

PubMed Статья Google Scholar

62.

van Kleef M, Liem L, Lousberg R, Barendse G, Kessels F, Sluijter M (1996) Радиочастотное поражение, прилегающее к ганглию дорсального корня, для шейно-плечевой боли: проспективное двойное слепое рандомизированное исследование. Нейрохирургия 38 (6): 1127–1131, обсуждение 1131-2

PubMed Статья Google Scholar

63.

van Kleef M, Spaans F, Dingemans W., Barendse GA, Floor E, Sluijter ME (1993) Эффекты и побочные эффекты чрескожного термического поражения ганглия задних корешков у пациентов с синдромом шейной боли.Боль 52 (1): 49–53

PubMed Статья Google Scholar

64.

Ван Зундерт Дж., Брабант С., Ван де Кельфт Э., Веркрюссен А., Ван Буйтен Дж. П. (2003) Импульсное радиочастотное лечение гассерианского ганглия у пациентов с идиопатической невралгией тройничного нерва. Боль 104 (3): 449–452

PubMed Статья Google Scholar

65.

Van Zundert J, Patijn J, Kessels A, Lame I, van Suijlekom H, van Kleef M (2007) Импульсная радиочастота, прилегающая к ганглию дорсального корня шейки матки при хронической боли в шейном корешке: двойная слепая имитация контролируемых случайных клиническое испытание.Боль 127 (1-2): 173–182

PubMed Статья Google Scholar

66.

Varani K, Gessi S, Merighi S, Iannotta V, Cattabriga E, Spisani S, Cadossi R, Borea PA (2002) Влияние низкочастотных электромагнитных полей на рецепторы аденозина A2A в нейтрофилах человека. Br J Pharmacol 136 (1): 57–66

PubMed Статья CAS Google Scholar

67.

Weaver JC (1993) Электропорация: общее явление для манипулирования клетками и тканями.J Cell Biochem 51 (4): 426–435

PubMed CAS Google Scholar

Метаболизм, молекулярный механизм действия и плейотропные эффекты

В течение последних десятилетий становится все более очевидным, что эффекты 1,25 (OH) ₂ D ₃ не ограничиваются поддержание кальциево-фосфатного гомеостаза. Действительно, 1,25 (OH) ₂ D ₃ регулирует множественные клеточные процессы, влияя на рост и дифференцировку нормальных и злокачественных клеток (включая дифференцировку кератиноцитов; см. Ref.43 для обзора), о врожденной и адаптивной иммунной функции, о сердечно-сосудистой функции и о сложном взаимодействии с другими гормонами. В этом обзоре мы сосредоточены на влиянии на рак, сердечно-сосудистую систему (включая результаты рандомизированных контролируемых исследований) и иммунную систему.

A. Рак

1. Экспрессия VDR и метаболизм витамина D в раковых клетках

Уже более трех десятилетий назад Colston et al. (95) продемонстрировали, что время удвоения клеток меланомы увеличивается после обработки 1,25 (OH) ₂ D ₃.Abe et al. (3) вскоре после этого сообщили, что лейкозные клетки HL60 дифференцируются в направлении линии макрофагов при инкубации с 1,25 (OH) ₂ D ₃. С тех пор многочисленные исследования показали, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ и его аналоги замедляют рост раковых клеток, задерживая клетки в фазе G ₀ / G ₁ клеточного цикла, путем индуцируя их дифференцировку или вызывая апоптотическую гибель клеток. Кроме того, 1,25 (OH) ₂ D ₃ влияет на ангиогенез, изменяет клеточную адгезию и миграцию и снижает инвазивность раковых клеток.Интересно, что большинство раковых клеток экспрессируют не только VDR, но также CYP27B1 и CYP24A1, что позволяет клеткам локально регулировать метаболизм 1,25 (OH) ₂ D ₃. Хотя считается, что локально продуцируемые концентрации 1,25 (OH) ₂ D ₃ не способствуют гомеостазу кальция, они могут иметь значительные последствия для прогрессирования раковых клеток (190, 433).

а) вдр. Присутствие VDR в опухолевых клетках является предпосылкой противоопухолевого действия 1,25 (OH) ₂ D ₃.В большинстве опухолей экспрессия VDR сохраняется и, согласно Narvaez et al. (323), в атласе «Геном рака» изменения в гене VDR наблюдаются только в 5% случаев рака. Несколько исследований показали, что повышенные уровни экспрессии VDR в опухоли коррелируют с лучшим прогнозом и продлением общей выживаемости (119, 186). Это недавно подтвердили Сантагата и др. (391), которые использовали крупномасштабные иммуногистохимические окрашивания для разработки схемы филогенетической классификации. Их данные показали, что опухоли, которые экспрессируются рядом с рецептором эстрогена (ER) и рецептором андрогена (AR), также имеют лучший прогноз, и они предположили, что экспрессия ER / AR / VDR коррелировала со степенью дифференцировки.Более того, эти наблюдения были более выражены на уровне белка, чем на уровне мРНК (391). Интересно, что более 900 аллельных вариантов были описаны в локусе VDR (39), и многочисленные исследования изучали ассоциацию SNP в VDR (например, ApaI [rs7975232], BsmI [rs1544410], FokI [rs10735810], TaqI [rs731236]) и риск рака с неубедительными результатами (179, 238, 270, 516).

б) cyp27b1.Экспрессия CYP27B1 широко изучалась в линиях раковых клеток, а также в первичных опухолях. Сообщается, что в линиях раковых клеток повышается, а также снижается экспрессия CYP27B1 (488). Интересно, что при онкогенной трансформации линии эпителиальных клеток молочной железы уровни экспрессии CYP27B1 значительно снижаются, что приводит к снижению клеточной чувствительности к 25 (OH) D ₃ и 1,25 (OH) ₂ D ₃ (227 ). Недавно Narvaez et al. (323) сообщили, что в наборах данных Атласа генома рака <2% случаев рака молочной железы демонстрируют геномные изменения (включая амплификации, делеции, мутации и изменения мРНК) (323).Тем не менее, многочисленные исследования показали, что в биоптатах рака человека уровни экспрессии мРНК CYP27B1 (32, 47) и белка CYP27B1 (93, 272, 299), как правило, выше в хорошо дифференцированных опухолях, тогда как они ниже в более злокачественных и плохо дифференцированные опухоли. Кроме того, при раке легких высокий уровень CYP27B1 связан с лучшей общей выживаемостью (237). Множественные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) существуют в гене, который кодирует CYP27B1 . Хотя сообщаются противоречивые результаты об ассоциации SNP в гене CYP27B1 и риске рака, эти SNP могут изменять продукцию 1,25 (OH) ₂ D ₃, поскольку эти SNP могут приводить к снижению ферментативной активности (207 ).Хотя сообщалось об ассоциациях, в настоящее время неясно, играет ли раковая клетка CYP27B1 роль в влиянии на прогрессирование заболевания.

в) cyp24a1. В раковых клетках экспрессируется не только фермент, ответственный за производство 1,25 (OH) ₂ D ₃, но и катаболический фермент 1,25 (OH) ₂ D ₃, CYP24A1. . Сообщалось, что экспрессия CYP24A1 усиливается в более злокачественных и метастатических опухолях. Было высказано предположение, что повышенная экспрессия CYP24A1 связана с повышенной устойчивостью к действию 1,25 (OH) ₂ D ₃ (154).Повышенные уровни CYP24A1 могут быть результатом амплификации гена, как было продемонстрировано в опухолях груди, где было обнаружено, что хромосомная область 20q13.2, содержащая ген CYP24A1 , была амплифицирована (13). Также при колоректальном раке показано увеличенное число копий гена CYP24A1 , тогда как никаких различий в метилировании промотора CYP24A1 не наблюдается (189). В соответствии с этими данными, 10–13% случаев рака груди человека в наборе данных из Атласа генома рака показывают измененную экспрессию CYP24A1 , чаще всего из-за амплификации гена и характеризующуюся повышенными уровнями мРНК (323).Следует отметить, что высокая экспрессия CYP24A1 значительно коррелирует с плохой выживаемостью в когортах больных раком легких (50). Кроме того, в контексте потери p53 подавление CYP24A1 , вызванное ингибированием кластера miR-17∼92, было токсичным для немелкоклеточного рака легкого (50). Генетические варианты в CYP2R1 , 7-DHCR , а также в CYP24A1 (rs6013897) значительно коррелируют со статусом витамина D, как сообщалось в двух недавних общегеномных исследованиях ассоциации (6, 475).Интересно, что многие SNP в гене CYP24A1 характеризуются пониженной ферментативной активностью, что позволяет предположить, что на катаболизм витамина D могут влиять генетические факторы (207). Многочисленные недавние исследования изучали, могут ли полиморфизмы в гене CYP24A1 быть связаны с риском рака. Однако до сих пор не существует единого мнения о связи между распространенными вариантами гена CYP24A1 и риском рака (316, 379, 394). Это может быть неудивительно, поскольку описанные SNP объясняют только небольшую степень вариации уровней 25 (OH) D ₃, и, следовательно, вклад конкретных SNP в прогнозируемый риск рака может быть слишком слабым, чтобы его можно было идентифицировать в геноме. общесоюзные исследования (142).

2. Противоопухолевые эффекты 1,25 (OH) in vitro

₂ D ₃

а) антипролиферативные эффекты. Один из самых ранних и наиболее хорошо описанных эффектов 1,25 (OH) ₂ D ₃ включает его эффекты ингибирования роста и продифференцировки. Действительно, дифференцировка по линии макрофагов клеток HL60 сопровождается снижением пролиферации клеток (3). Однако регуляция дифференцировки и пролиферации клеток не всегда взаимосвязаны и, по-видимому, зависят от типа клеток (38).В большинстве раковых клеток, экспрессирующих функциональный VDR, инкубация с 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к накоплению клеток в фазе G ₀ / G ₁ клеточного цикла (211). Подавление количества циклинов и циклин-зависимых киназ (CDK) и / или активация различных ингибиторов CDK, таких как p21 и p27, 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к снижению активности CDK, образование интактного комплекса ретинобластомы (Rb) -E2F, уменьшение E2F и E2F-генов-мишеней и последующее ингибирование роста (355, 441, 469, 477) ( ).Однако, когда Rb подавляется в клетках предстательной железы, 1,25 (OH) ₂ D ₃ все еще способен задерживать рост этих клеток, предполагая, что избыточные пути ингибирования роста компенсируют потерю Rb (479). По аналогии, мышиные эмбриональные фибробласты (MEF) с дефицитом Rb оставались чувствительными к ингибирующему росту эффекту 1,25 (OH) ₂ D ₃, тогда как антипролиферативному эффекту 1,25 (OH) ₂ D ₃ теряется в MEF, в которых оба карманных белка p107 и p130 были удалены (467).Кроме того, индукция C / EBPα с помощью 1,25 (OH) ₂ D ₃ и усиление транскрипции VDR с помощью C / EBPα были предложены как один из механизмов, участвующих в 1,25 (OH) ₂ D ₃-опосредованное подавление пролиферации рака груди (115). При карциноме толстой кишки человека 1,25 (OH) ₂ D ₃ противодействует передаче сигналов Wnt / β-катенина, что в конечном итоге приводит к снижению пролиферации клеток. Обработка 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к уменьшению взаимодействия между β-катенином и Т-клеточным фактором (TCF) в пользу усиленного взаимодействия между VDR и β-катенином.Более того, 1,25 (OH) ₂ D ₃ усиливает экспрессию E-кадгерина, приводя к ядерному экспорту β-катенина, и индуцирует экспрессию Dickkopf (DKK) 1, внеклеточного ингибитора Wnt. Как следствие, снижается транскрипция TCF-мишени, в том числе транскрипция c-myc, ключевого регулятора развития клеточного цикла (246a). Совсем недавно Chang et al. (75) сообщили, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ индуцирует экспрессию микроРНК miR-145 дозозависимым и VDR-зависимым образом.Интересно, что ингибирование miR-145 отменяет индуцированное 1,25 (OH) ₂ D ₃-индуцированное подавление E2F3 и обращает ингибирующий рост эффект 1,25 (OH) ₂ D ₃ (75 ). Кроме того, 1,25 (OH) ₂ D ₃ также мешает другим путям регуляции роста, инициированным трансформирующим фактором роста (TGF) -β (76), эпидермальным фактором роста (36), инсулиноподобным фактором роста ( 58), фактор роста тромбоцитов (324) и фактор роста фибробластов 2 (385).Более того, он вмешивается в другие митогенные сигнальные пути (например, путь ERK / митоген-активируемая протеинкиназа и c-myc ) (344, 480). В BRCA1-положительных клетках рака молочной железы лигандированные VDR ассоциируются с BRCA1, и этот комплекс занимает VDRE в промоторе p21 для усиления ацетилирования промотора и экспрессии p21, что раскрывает новый аспект BRCA, не связанный с репарацией ДНК (360).

1,25 (OH) ₂ D ₃-индуцированные сигнальные пути, участвующие в регуляции пролиферации клеток, апоптоза и воспаления при раке.1,25 (OH) ₂ D ₃ препятствует переходу из G ₁ в S-фазу клеточного цикла либо напрямую, через повышающую регуляцию различных ингибиторов циклин-зависимых киназ, либо косвенно через индукцию других факторы роста (например, TGF-β, EGF). Кроме того, 1,25 (OH) ₂ D ₃ индуцирует апоптоз посредством активации внутреннего пути апоптоза или путем вмешательства в другие пути передачи сигналов, такие как TNF-α, EGF, β-катенин и простагландины.1,25 (OH) ₂ D ₃ также обладает иммуносупрессивной активностью, на что указывает репрессия NFκB-опосредованной транскрипции гена, что приводит к подавлению продукции воспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6. , IL-8 и TNF-α.

Недавняя работа продемонстрировала, что VDR действует как регулятор транскрипции в звездчатых клетках поджелудочной железы и заставляет их дифференцироваться в направлении более спокойного фенотипа (117). Эти результаты потенциально очень интересны, поскольку появляется все больше доказательств того, что активированные звездчатые клетки поджелудочной железы характеризуются патологической секрецией матрикса, что приводит к физическому барьеру для химиотерапии.Более того, они продуцируют митогенные факторы, которые могут способствовать пролиферации, выживанию и миграции раковых клеток поджелудочной железы. Интересно, что при введении аналога витамина D кальципотриола мышам с панкреатитом наблюдается меньший фиброз и воспаление. Кроме того, индуцируется обширное ремоделирование стромы, тогда как поддерживающая опухоль сигнализация снижается. Как следствие, эффективность совместно вводимого химиотерапевтического агента повышается, и параллельно увеличивается выживаемость. Предыдущая работа той же исследовательской группы по звездчатым клеткам печени показывает, что VDR способствует покою звездчатых клеток печени путем временного ингибирования TGF-β1 / матери против передачи сигналов декапентаплегического гомолога 3 (SMAD3) посредством конкуренции генов (406).Недавние исследования показали, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ способен воздействовать на популяцию раковых стволовых клеток. Раковые стволовые клетки обладают способностью к непрерывному самообновлению и сохранению способности к многолинейной дифференцировке. Следовательно, эти клетки представляют собой подходящую мишень для химиопрофилактики и химиотерапии. Действительно, после остановки роста и дифференцировки эти клетки теряют способность к самообновлению и способность инициировать онкогенез. Маунд и др. (300) продемонстрировали, что при инкубации с 1,25 (OH) ₂ D ₃ нормальные взрослые клетки-предшественники / стволовые клетки предстательной железы подвергаются остановке клеточного цикла, старению и дифференцировке.В исследованиях рака молочной железы было проведено несколько исследований на культурах клеток молочной железы для обогащения клеток-предшественников молочной железы и предполагаемых стволовых клеток рака молочной железы. В культурах маммосферы SKBR3, MCF7 и HMLE ^{линии клеток рака молочной железы H-RAS} экспрессия VDR снижается, и при обработке 1,25 (OH) ₂ D ₃ наблюдается небольшое подавление роста. При сверхэкспрессии VDR способность образовывать маммосферы снижается, а дифференцировка клеток увеличивается (358).С другой стороны, в культурах маммосферы MCF10DCIS 1,25 (OH) ₂ D ₃ и его аналоги снижают эффективность образования маммосферы и репрессируют маркеры, связанные со стволовыми клетками и плюрипотентностью, такие как CD44, CD49f, c-Notch2. и OCT4 (416, 417, 471). При раке поджелудочной железы 1,25 (OH) ₂ D ₃ также подавляет стволовость раковых клеток посредством ингибирования передачи сигналов FOXM1 (261).

б) воздействие на апоптоз. 1,25 (OH) ₂ D ₃ индуцирует апоптоз в большом количестве раковых клеток, и, хотя лежащие в основе механизмы, по-видимому, зависят от типа клеток, несколько исследований показали, что ядерный VDR необходим для проапоптотических эффектов 1,25 (ОН) ₂ D ₃ (171, 526).Многие исследования указали на активацию внутреннего пути апоптоза 1,25 (OH) ₂ D ₃, что проиллюстрировано подавлением антиапоптотических белков B-клеточной лимфомы 2 (Bcl2) и B-клеточной лимфомы очень большого размера. (Bcl-xl) и активация проапоптотического белка Bax ( ). Это впоследствии приводит к высвобождению цитохрома c из митохондрий и активации следующих каспаз, таких как каспаза 3 и 9 (171, 470, 515). Кроме того, 1,25 (OH) ₂ D ₃ может вызывать апоптоз, вмешиваясь в другие пути передачи сигналов, такие как фактор некроза опухоли (TNF) -α (168, 303).Интересно, что индукция апоптоза аналогом витамина D EB1089 в клетках MCF-7, как предполагается, происходит посредством пути, который включает Beclin 1-зависимую аутофагию (197).

Напротив, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) лечение 1,25 (ОН) ₂ D ₃ приводит к дифференцировке этих клеток, которая сопровождается повышенной выживаемостью клеток. Изменения в антиапоптотическом протеине Mcl-1 и в соотношении Bcl2 / Bad способствуют этим эффектам выживания (477).Недавно повышенная экспрессия miR-32 в клеточных линиях AML после инкубации с 1,25 (OH) ₂ D ₃ была вовлечена в антиапоптотический эффект 1,25 (OH) ₂ D ₃ через подавление проапоптотического белка Bim (167).

c) влияние на миграцию и вторжение. Инвазия рака в окружающую ткань является важным признаком рака и регулируется сигнальными путями, которые регулируют цитоскелет, индуцируют обновление клеточного матрикса и контролируют межклеточные соединения и клеточную адгезию.Интересно, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ влияет на каждый из этих различных процессов. Действительно, при плоскоклеточной карциноме 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к изменению морфологии клеток и организации актина (276). Более того, 1,25 (OH) ₂ D ₃ подавляет экспрессию цитоскелетного белка виментина, что приводит к снижению подвижности клеток (449). Следует отметить, что в клетках рака молочной железы MCF-7 белок 2, содержащий домен PDZ-LIM (PDLIM2), адапторная молекула, которая связывает различные компоненты цитоскелета, идентифицируется как прямой ген-мишень 1,25 (OH) ₂ Д ₃.Кроме того, индукция PDLIM2 1,25 (OH) ₂ D ₃ опосредует эффекты проадгезии, противодействия миграции и противодействия инвазии 1,25 (OH) ₂ D ₃ (466) . Различные протеазы, такие как матриксные металлопротеиназы (MMP), активаторы плазминогена (PA) и катепсины (CP), участвуют в инвазии опухоли, поскольку они способны разрушать внеклеточный матрикс (30). 1,25 (OH) ₂ D ₃ не только снижает экспрессию и секрецию металлопротеиназы (MMP) 2 и 9, но также снижает активность катепсина K, увеличивает тканевой ингибитор MMP1 (TIMP1) и регулирует различные компоненты система активатора плазминогена (30, 204, 235).Кроме того, при множественных типах клеток обработка 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к измененной экспрессии молекул адгезии. Таким образом, молекулы адгезии на клеточной поверхности α6 интегрин и β4 интегрин (432), а также молекула внутриклеточной адгезии 1 (428) уменьшаются при обработке 1,25 (OH) ₂ D ₃. Экспрессия E-кадгерина, супрессора опухоли, которая обратно коррелирует с метастазированием, индуцируется 1,25 (OH) ₂ D ₃ в разных типах клеток, и эта индукция может приводить к подавлению клеточной подвижности (66, 347).

d) воздействие на воспаление при раке. Многочисленные исследования показали, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ обладает иммуносупрессивной активностью за счет стимуляции врожденной иммунной системы и подавления адаптивной иммунной системы (457). Поскольку хроническое воспаление рассматривается как фактор риска развития рака, подавление воспаления с помощью 1,25 (OH) ₂ D ₃ может способствовать его противоопухолевой активности. При раке на синтез простагландинов, низкомолекулярных производных арахидоновой кислоты, которые играют ключевую роль в возникновении воспалительной реакции, нацелен 1,25 (OH) ₂ D ₃.Действительно, 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к снижению циклооксигеназы-2 и увеличению 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, что приводит к снижению синтеза простагландинов (319, 444). Кроме того, ядерный фактор каппа-легкая цепь-энхансер передачи сигналов активированных В-клеток (NF-κB), главный медиатор иммунного ответа, ингибируется при различных формах рака с помощью 1,25 (OH) ₂ D ₃ воздействуя на разные участники этого пути (304, 455) ( ). Подавленная продукция воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) -1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17 и TNF-α, постоянно демонстрируется на моделях рака in vitro и in vivo (5, 162, 240, 330) ( ).В доклинической модели колита и рака толстой кишки с нокаутом SMAD3 Meeker et al. (304) показали, что диета с высоким содержанием витамина D снижает активацию NF-κB в эпителиальных клетках толстой кишки, что отражается уменьшением инфильтратов воспалительных клеток и снижением экспрессии провоспалительных цитокинов во время инициации канцерогенеза (304). В соответствии с этим, сильная обратная связь обнаружена между статусом 25 (OH) D и риском колоректального рака с лимфоцитарными реакциями высокого уровня, что предполагает роль витамина D в иммунопрофилактике рака через модуляцию взаимодействия хозяин-опухоль (419 ).Недавнее полногеномное профилирование клеток, полученных из нормальной ткани молочной железы и рака груди, выявило регуляцию набора иммунных генов с помощью 1,25 (OH) ₂ D ₃. Среди этих генов растворимый CD14b, который может способствовать защите от рака груди, по-видимому, постоянно индуцируется 1,25 (OH) ₂ D ₃ (412). Индукция CD14 1,25 (OH) ₂ D ₃ подтверждается исследованием микроматрицы на свежих срезах опухоли, подвергнутых воздействию 1,25 (OH) ₂ D ₃ (311).

e) влияние 1,25 (oh) ₂ d ₃ на метаболизм клеток. Недавние исследования были сосредоточены на роли 1,25 (OH) ₂ D ₃ в метаболизме клеточной энергии в контексте рака. В отличие от покоящихся клеток, которые в основном полагаются на окислительное фосфорилирование для удовлетворения своих потребностей в энергии, большинство раковых клеток полагаются на аэробный гликолиз, чтобы обеспечить энергию и биосинтетические промежуточные продукты для производства нуклеотидов, аминокислот и жирных кислот, чтобы поддерживать их быстрое размножение (464). .Следовательно, изменение энергетического метаболизма 1,25 (OH) ₂ D ₃ может способствовать его противоопухолевой активности. В нетрансформированных эпителиальных клетках молочной железы человека MCF10A, а также в ras -трансформированных клетках MCF10A обработка 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к снижению гликолиза. В обоих типах клеток поток глюкозы в ацетил-коА и поток в оксалоацетат снижен, что свидетельствует о сниженной активности цикла трикарбоновой кислоты (ТСА). Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как метаболическое репрограммирование, индуцированное 1,25 (OH) ₂ D ₃, способствует его химиопрофилактической способности (518).Consiglio et al. (96) генетически подавили экспрессию VDR в кератиноцитах HaCaT, которые нечувствительны к антипролиферативным эффектам 1,25 (OH) ₂ D ₃. В этих клетках молчание VDR приводит к явному снижению роста и сильному увеличению потенциала митохондриальной мембраны, что приводит к окислению промежуточных продуктов метаболизма, которые больше не могут использоваться в путях биосинтеза. Интересно, что эти результаты указывают на роль VDR как усилителя пролиферации клеток (96).Профилирование микроматрицы неопухолевых эпителиальных клеток молочной железы после обработки 1,25 (OH) ₂ D ₃ выявило регуляцию всего набора метаболических генов, таких как SLC1A1 и GLUL посредством 1,25 (OH) _{. 2} Д ₃ (412). SLCA1 кодирует транспортер глутамата плазматической мембраны, который индуцируется 1,25 (OH) ₂ D ₃, тогда как GLUL , который кодирует глутаминсинтетазу, репрессируется 1,25 (OH) ₂ D ₃.Эти изменения сопровождаются накоплением глутатиона и изменениями дыхательной способности, что позволяет предположить, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к метаболическому переключению, которое может вызывать покой в эпителиальных клетках молочных желез (323).

е) регулировка микрорн на 1,25 (oh) ₂ d ₃. МикроРНК (миРНК) представляют собой эндогенные (длиной около 22 нуклеотидов) одноцепочечные молекулы РНК, которые нацелены на мРНК для расщепления или репрессии трансляции и, следовательно, выполняют важные регуляторные роли в широком спектре биологических процессов (34).miRNAs обычно нацелены на последовательности на 3′-конце гена, это положение облегчает контроль стабильности мРНК. Регуляция экспрессии miRNA с помощью 1,25 (OH) ₂ D ₃ представляет собой новую область интереса и, как было показано, является частью сигнальных каскадов, ответственных за эффекты 1,25 (OH) ₂ D ₃ о пролиферации, дифференцировке, апоптозе и регуляции генов клеток ( ). Sing et al. (414) предприняли профилирование микроматрицы miRNA в различных клеточных линиях простаты, начиная от незлокачественных до очень злокачественных типов клеток, и показали, что профили экспрессии miRNA являются высокоспецифичными для клеток.Кроме того, они продемонстрировали на незлокачественных клетках RWPE-1, что миРНК в значительной степени регулируются регуляцией мРНК (414). Такие интеграционные исследования будут важны для улучшения предсказаний мишеней miRNA и для раскрытия сложных сигнальных путей, индуцированных 1,25 (OH) ₂ D ₃.

Таблица 1.

Обзор miRNAs, которые участвуют в антинеопластических эффектах 1,25 (OH) ₂ D ₃

microRNA	Тип клеток	Регулирование 1,25 (OH) ₂ D ₃	Мишень микроРНК	Биологический эффект	Каталожные номера
miR-22	Клеточные линии рака толстой кишки, SW480-ADH и HCT116	Повышенная экспрессия		Влияет на антипролиферативный и антимиграционный эффект 1,25 (OH) ₂ D ₂ D	17
miR-27b mmu-miR-298	Линии клеток аденокарциномы толстой кишки LS-180 и панкреатической PANC1	Не исследованы	VDR	Избыточная экспрессия miR-27b-298 и mmu Уровни белка VDR	349
miR-27b	Клеточные линии меланомы SK-Mel5, SK-Mel28 и IGR	Пониженная экспрессия в сочетании с 5-азацитидином	VDR	Пониженная экспрессия miR-27b коррелятов повышенная мРНК VDR	135
miR-32	Клетки HL60 и U937 человека миелоидного лейкоза	Повышенная экспрессия	BIM	Присутствует в апоптотическая гибель клеток после лечения 1,25 (OH) ₂ D ₃	167
miR-98	Рак предстательной железы Клетки LNCaP	Повышенная экспрессия	CCNJ	Антипролиферативный эффект 1 , 25 (OH) ₂ D ₃	445
miR-100 miR-125b	Клеточная линия RWPE-2 рака предстательной железы	Повышенная экспрессия	E2F3, снижение пролиферации PLK1	миграция после обработки 1,25 (OH) ₂ D ₃	163
miR-125b	Клеточная линия MCF7 груди человека	Не исследовано	VDR, CYP24A1	Зрелые отрицательные уровни miR-125 соответствуют снижению белка VDR Сверхэкспрессия miR-125b приводит к снижению антипролиферативного эффекта 1,25 (OH) ₂ D ₃ Уровни белка CYP24 в раковых тканях являются обратными ly связаны с их уровнями miR-125b	315
miR-125b	Клеточные линии меланомы MeWo и SK-Mel28	Не исследовано	VDR	Уровни белка VDR обратно связаны с уровнями miR125887 135
miR-145	Желудочный SGC-7901 и клеточная линия AGS	Повышенная экспрессия	E2F3	Влияет на антипролиферативный эффект 1,25 (OH) ₂ D ₃		miR-181a miR-181b	Клетки HL60 и U937 миелоидного лейкоза человека	Пониженная экспрессия	p27 ^KIP1	Регуляция miR-181a участвует в индуцирующем дифференцировку эффекте 1,25 2 _{_{D ₃}}	476
miR-302c miR-520c	Гематологическая опухоль Касуми-1 и рак груди Клеточная линия MDA-MB-231	Сниженная экспрессия	MICA / B и ULBP2 (лиганды NKG2D)	Участвуют в иммуно-атаке NK-клеток на злокачественные клетки	313
miR-498	Различные линии клеток рака яичников, эндометрия и груди	Повышенная экспрессия	TERT	Участвует в снижении пролиферации клеток после лечения 1,25 (OH) ₂ D ₃	224
miR-627	Колоректальная линия клеток HT29		D Повышенная экспрессия	Повышенное метилирование гистона h4K9, подавление экспрессии факторов пролиферации	346

3.Противоопухолевые эффекты 1,25 (OH)

₂ D ₃ in vivo на животных моделях

a) модели мышей с дефицитом витамина d или vdr. Различные линии доказательств указывают на то, что нарушение передачи сигналов витамина D либо из-за отсутствия лиганда, либо из-за удаления Vdr коррелирует со снижением роста опухоли.

I) Дефицит витамина D . В нескольких исследованиях сообщалось, что снижение уровня циркулирующего в сыворотке крови 25 (OH) D у мышей на диете с дефицитом витамина D связано с повышенным ростом опухоли у мышей, которым были привиты раковые клетки (343, 376, 440).Параллельно западная диета с низким содержанием кальция и витамина D, но с высоким содержанием жира способствует образованию опухолей толстой кишки (502).

II) Недостаток Vdr . Несколько исследований на мышах Vdr ^{— / —} показали, что отсутствие VDR приводит к усиленной пролиферации и более высокой восприимчивости к канцерогенезу, как на генетических моделях, так и при воздействии канцерогенных продуктов (526). Интересно, что две разные исследовательские группы исследовали эффект генетической инактивации Vdr у мышей Apc ^{min / +}.Обе группы сообщили, что количество опухолей тонкой кишки и толстой кишки не различается между Vdr ^{+ / +} Apc ^{min / +} и Vdr ^{— / —}1 Apc ^{мин / +} мышей, что предполагает, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ ингибирует не образование опухоли, а рост опухоли. Однако размер опухолей больше при отсутствии функционального Vdr (247, 519).Опухоли от мышей Vdr ^{— / —} Apc ^{min / +} мышей экспрессируют более высокие уровни генов-мишеней β-катенина / TCF, что указывает на то, что при дефиците Vdr 1,25 (OH) ₂ D ₃ больше не может перемещать β-катенин из ядра в плазматическую мембрану и подавлять транскрипцию генов-мишеней β-катенина / TCF (247).

б) химиопрофилактические или терапевтические эффекты витамина d, 1,25 (oh) ₂ d ₃ или его аналогов. I) Добавки витамина D . На доклинических моделях рака было продемонстрировано, что повышение уровня 25 (OH) D в сыворотке способно уменьшить рост опухоли. Действительно, когда грызуны на западном рационе получали достаточное количество кальция и витамина D ₃, образование опухолей толстой кишки подавлялось (327). Добавление в корм грызунов 5000 МЕ витамина D ₃ / кг так же эффективно, как и лечение 1,25 (OH) ₂ D ₃, в подавлении роста опухоли в моделях ксенотрансплантата мышей рака простаты и груди (433).Недавнее исследование на кишечно-специфичных мутантных мышах Apc продемонстрировало, что добавление витамина D ₃ (1500 МЕ витамина D ₃ / кг рациона), а также УФ-В-облучение способны подавлять рост и злокачественное прогрессирование первичных опухолей кишечника. (377).

II) Терапевтические эффекты 1,25 (ОН) ₂ D ₃ или его аналогов . В большинстве моделей грызунов для различных типов рака, включая, помимо прочего, рак груди, толстой кишки и простаты, было доказано, что использование 1,25 (OH) ₂ D ₃ снижает рост опухоли и метастазирование.Однако неблагоприятные кальциемические эффекты 1,25 (OH) ₂ D ₃ препятствуют его клиническому применению, а различные аналоги 1,25 (OH) ₂ D ₃ показали явную противоопухолевую активность, не вызывая гиперкальциемии ( 354). В нескольких исследованиях сообщалось, что лечение 1,25 (OH) ₂ D ₃ или его аналогами улучшает ответ на химиотерапию (277, 312). Недавно также стало ясно, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ можно использовать в качестве криосенсибилизирующего агента (392).Возможности комбинированной терапии витамином D интересны, поскольку можно назначать более низкие дозы химио- или криотерапии, что приводит к меньшему количеству побочных эффектов без потери эффективности лечения.

4. Исследования на людях

a) обсервационные исследования витамина d и рака. С момента первоначального наблюдения обратной связи между воздействием солнечного света и смертностью от колоректального рака (158), многочисленные исследования изучали связь между витамином D и риском рака. Поскольку статус человека по витамину D зависит как от воздействия солнечного света, так и от потребления витамина D, исследования связи между циркулирующими уровнями 25 (OH) D могут быть более информативными.Действительно, синтез 25 (OH) D не находится под строгим контролем кальциотрофных гормонов, а 25 (OH) D является стабильной молекулой с периодом полураспада 3 недели. В этом обзоре мы сосредоточились на недавних метаанализах проспективных исследований, в которых 25 (OH) D в сыворотке крови измеряли в начале исследования, то есть до начала заболевания. Это контрастирует с постдиагностическими измерениями, которые могут быть подвержены обратной причинно-следственной связи. Более низкие постдиагностические уровни 25 (OH) D ₃ могут быть не причиной, а скорее следствием заболевания из-за связанных с заболеванием факторов, таких как меньшее пребывание на солнце и физическая активность, меньшее потребление пищи или системные эффекты самого рака ( 26, 175, 176, 182, 244).

Два независимых метаанализа проспективных исследований связи между сывороточным 25 (OH) D и риском колоректального рака выявили снижение относительного риска на 30-40% у пациентов с высокими уровнями циркулирующего 25 (OH) D по сравнению с пациентами с высоким уровнем циркулирующего 25 (OH) D. самые низкие сывороточные концентрации (252, 278). В метаанализе преддиагностического 25 (OH) D и риска рака груди Bauer et al. (35) включили девять проспективных исследований. Их анализ предполагает отсутствие связи между уровнями циркулирующего 25 (OH) D и риском рака груди, тогда как у женщин в постменопаузе ступенчатая обратная корреляция наблюдается в узком диапазоне концентраций 25 (OH) D от 27 до 35 нг / мл.Выше порога 35 нг / мл ассоциация сглаживается без дополнительной пользы от более высоких концентраций 25 (OH) D в сыворотке (35). Другой недавний метаанализ 14 проспективных исследований выявил общую значимую обратную связь между уровнями 25 (OH) D в сыворотке крови и риском рака груди. Несмотря на то, что у американцев существует защитный эффект уровней 25 (OH) D, в европейских исследованиях не наблюдается статистически значимых ассоциаций, что позволяет предположить, что этнические различия, среда обитания и пищевые привычки могут влиять на эту ассоциацию (472).По аналогии с метаанализом Bauer et al. (35), обратно статистически значимая связь наблюдается у женщин в постменопаузе, но не у женщин в пременопаузе (472). Для других видов рака, таких как рак предстательной железы, немеланомный рак кожи и рак мочевого пузыря, метаанализ не выявил значимой связи между циркулирующим 25 (OH) D и относительным риском рака (65, 317, 498). В нескольких недавних метаанализах изучалось влияние циркулирующих уровней 25 (OH) D (во время или около момента постановки диагноза рака) на исход болезни.Ли и др. (256) проанализировали 25 исследований и обнаружили значительную обратную связь между уровнями 25 (OH) D и общей выживаемостью пациентов с колоректальным раком и раком груди, а также пациентов с лимфомой. Авторы пришли к выводу, что повышение уровня циркулирующего 25 (OH) D на 4 нг / мл дает коэффициент риска 0,96 для общей выживаемости больных раком (256). Два дополнительных метаанализа были посвящены взаимосвязи между преддиагностической концентрацией циркулирующего 25 (OH) D и смертностью от всех причин и смертностью от рака.Schottker et al. (398) провели метаанализ восьми проспективных исследований и обнаружили, что более низкие уровни 25 (OH) D обратно пропорциональны смертности от всех причин, но в отношении смертности, связанной с раком, связь наблюдается только у субъектов с историей болезни. рака. Чоудхури и др. (81) провели метаанализ наблюдательных исследований первичной профилактики и рандомизированных контролируемых исследований. Анализ наблюдательных исследований (73 когортных исследования) указывает на обратную связь циркулирующего 25 (OH) D с риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, рака и других причин.В заключение, обратная связь между уровнями 25 (OH) D и риском рака наиболее последовательна для колоректального рака, в то время как для других видов рака были описаны противоречивые результаты. Однако несколько недавних метаанализов подтверждают обратную связь между концентрацией 25 (OH) D и (связанной с раком) смертностью, предполагая, что влияние витамина D на смертность может быть сильнее, чем на риск рака.

б) рандомизированное контролируемое исследование добавок витамина D и риска рака.Более прямых доказательств для однозначной оценки связи между витамином D и риском рака следует ожидать от рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с добавками витамина D. Однако существующие РКИ, в которых изучается влияние витамина D, имеют ограниченную силу, и их первичной конечной точкой не была заболеваемость раком или смертность (48, 229). Таким образом, ожидание результатов текущих РКИ, метаанализы РКИ по добавлению витамина D (витамин D ₂, витамин D ₃ или кальцитриол) и заболеваемости раком или смертности могут быть более информативными, чем результаты, полученные в отдельных исследованиях.Интересно, что большинство этих метаанализов согласны с выводом об отсутствии связи между приемом витамина D и заболеваемостью раком, а есть тенденция к обратной связи между добавлением витамина D и общей смертностью (48, 49, 90, 229). Наиболее подробные метаанализы были выполнены Bjelakovic et al. которые исследовали влияние добавок витамина D на смертность (48) и профилактику рака у взрослых (49). В их исследовании были проанализированы данные 18 РКИ с 50 623 участниками.Большинство исследований включали в основном пожилых женщин, проживающих в общинах. Добавки витамина D давались в течение 6 лет. В большинстве испытаний изучали добавку витамина D ₃, в одном испытании — добавку D ₂, а в трех испытаниях — добавление кальцитриола. Авторы пришли к выводу, что нет никаких доказательств связи между добавлением витамина D (в любой форме) и заболеваемостью раком. Никаких существенных различий во влиянии витамина D и рака не обнаружено в подгрупповом анализе испытаний, включающих участников с уровнем витамина D ниже 20 нг / мл на начальном этапе, по сравнению с испытаниями, в которых участники имели уровни выше 20 нг / мл на начальном этапе.Однако существует тенденция к защитному эффекту добавок витамина D ₃ в отношении смертности от рака и добавок витамина D в отношении общей смертности. К последним выводам следует относиться с осторожностью, поскольку последовательный анализ испытаний показывает, что этот вывод может быть вызван случайными ошибками (48, 49). Результаты этого исследования согласуются с результатами систематического обзора доказательств использования поливитаминов или отдельных питательных веществ, проведенного Целевой группой профилактических служб США.Действительно, в этом исследовании не обнаружено доказательств пользы добавок витамина D для профилактики рака и сердечно-сосудистых заболеваний (151). Кеум и Джованнуччи (229) также провели недавний анализ добавок витамина D, заболеваемости и смертности от рака, но они ограничили свой мета-анализ РКИ продолжительностью 2-7 лет, включающими умеренные дозы дополнительного витамина D (400-1100 МЕ). в день), а также для разумных цифр для общей заболеваемости и смертности от рака ( n = 4).Также этот анализ не смог предоставить доказательств влияния добавок витамина D на общую заболеваемость раком. Тем не менее, авторы предполагают, что добавка витамина D может значительно снизить смертность от рака (229). При интерпретации результатов этого метаанализа необходимо принять во внимание некоторые соображения. Как указано выше, только в нескольких исследованиях первичной конечной точкой было наличие рака. Кроме того, продолжительность приема добавок и последующего наблюдения в некоторых исследованиях довольно коротка, особенно с учетом того, что канцерогенез — длительный процесс (48).Между тем, продолжаются другие РКИ, среди которых большое исследование VITAL в Соединенных Штатах, в котором оценивается влияние добавок витамина D (2000 МЕ / день), независимо от того, сочетается ли он с омега-3 жирными кислотами (1 г / день), о риске развития рака как основной конечной точки у более чем 20 000 участников (285). Включены все участники, и ожидается, что испытание будет завершено в июне 2016 года. В Европе проводится аналогичное, но меньшее РКИ (DO-Health, те же соединения, те же дозировки); однако в это испытание рак не включен в качестве первичной конечной точки.Анализ этих исследований может предоставить информацию о дозировке, форме и продолжительности приема витамина D, которые могут или не могут привести к положительным экстраскелетным эффектам.

5. Заключение

Существует достаточно доказательств противоопухолевой активности активной формы витамина D ₃ in vitro, поскольку многочисленные исследования сообщают о положительном влиянии 1,25 (OH) ₂ D ₃ на снижение злокачественное поведение раковых клеток. Однако после анализа доклинических моделей рака in vivo большинство исследований, похоже, согласны с тем, что передача сигналов витамина D в основном влияет на прогрессирование рака, а не на сам канцерогенез.В соответствии с этим, самые последние метаанализы наблюдательных исследований и рандомизированных клинических испытаний доказывают положительное влияние статуса витамина D на (связанную с раком) смертность, но не на заболеваемость раком.

B. Сердечно-сосудистая система

1. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания: ассоциации

Интерес к роли витамина D в сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) возник в результате исследований на животных, а также эпидемиологических исследований, сообщающих об увеличении сердечно-сосудистых заболеваний зимой. и по мере удаления от экватора (147, 321, 400).В целом, растущие данные наблюдений подтверждают связь между низким уровнем 25 (OH) D ₃ и сердечно-сосудистыми заболеваниями, хотя не все обсервационные исследования обнаруживают значительную связь, и эти отношения могут быть подвержены влиянию смешивающих факторов. Кроме того, РКИ по добавлению витамина D показывают противоречивые эффекты в отношении сердечно-сосудистых событий. Мы рассмотрим основные результаты, касающиеся сердечно-сосудистых заболеваний в целом и гипертонии в частности, но начнем с обсуждения потенциальных механизмов, выявленных в исследованиях на животных.

2. Механизмы: данные in vitro и данные на мышах

Данные, полученные от мышей Vdr , обладающих системной и тканевой специфичностью, дают представление о роли передачи сигналов витамина D в сердечно-сосудистой системе. В самом деле, Vdr или Cyp27B1 нулевые мыши имеют повышенные уровни ренина и, следовательно, ангиотензина II, что приводит к гипертонии и гипертрофии сердца (260, 522). Ренин-ангиотензиновая система является важной эндокринной системой, контролирующей сосудистый тонус, периферическое сосудистое сопротивление и объемный гомеостаз.Однако уровни ПТГ в сыворотке крови у нормокальциемических мышей Vdr нулевых по-прежнему были повышены, что затрудняло интерпретацию данных, поскольку было показано, что ПТГ увеличивает уровни ренина в сыворотке (62). С другой стороны, у старых мышей с нормокальциемией Vdr , которым вводили «спасательную» диету, развивалась эндотелиальная дисфункция, повышенная жесткость артерий, повышенное сопротивление аорты и нарушение систолической и диастолической функции. Механически отсутствие передачи сигналов Vdr приводит к хронически более низкой биодоступности сосудорасширяющего оксида азота (NO) из-за снижения экспрессии синтезирующего NO фермента, и эти эффекты не зависят от изменений в ренин-ангиотензиновой системе (19).В соответствии с этим делеция Vdr конкретно в эндотелиальных клетках приводит к эндотелиальной дисфункции, о чем свидетельствует нарушение релаксации кровеносных сосудов, эффект, который был связан со снижением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (329). Более того, у мышей с кардиомиоцит-селективной делецией Vdr также развивается гипертрофия сердца, независимо от изменений в ренин-ангиотензиновой системе, что указывает на прямой антигипертрофический эффект in vivo 1,25 (OH) ₂ D ₃ ( 78).Наконец, Vdr нулевые мыши демонстрируют протромботическое состояние, которое было связано со снижением антитромбина и тромбомодулина (7). Терапевтический потенциал 1,25 (OH) ₂ D ₃ был протестирован на моделях крыс, у которых развивается хроническая гипертензия и гипертрофия сердца и прогрессирует до застойной сердечной недостаточности. Обработка 1,25 (OH) ₂ D ₃ уменьшала гипертрофию сердца, особенно у крыс, получавших диету с высоким содержанием соли (283). Вместе эти находки указывают на то, что передача сигналов VDR оказывает влияние на несколько аспектов сердечно-сосудистой системы и может способствовать эндотелиальной и сердечной функции, хотя функциональное значение в нормальной физиологии требует дальнейшего изучения.

3. Исследования на людях

a) Уровни витамина d и конечные точки сердечно-сосудистых заболеваний. I) Наблюдательные исследования . В нескольких проспективных обсервационных исследованиях изучались уровни 25 (OH) D ₃ и риск сердечно-сосудистых заболеваний с использованием в качестве конечных точек инфаркта миокарда (ИМ), комбинированных сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Большинство исследований показало, что низкие уровни 25 (OH) D ₃ были связаны с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, хотя эта взаимосвязь не всегда была значимой. В исследовании Framingham Offspring участвовало 1739 белых участников, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями на исходном уровне.В среднем за период наблюдения 5 лет риск сердечно-сосудистых событий был в 1,62 раза выше у пациентов с уровнем 25 (OH) D ₃ <15 нг / мл по сравнению с остальными (95% ДИ = 1,11–2,36; P = 0,01). Примечательно, что значительный повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний на фоне дефицита витамина D был отмечен у пациентов с гипертонией, но не у пациентов без гипертонии (474). В последующем исследовании медицинских специалистов с дизайном вложенного исследования случай-контроль было оценено более 18000 мужчин, и было обнаружено, что частота острого инфаркта миокарда составила 2.В 42 раза выше у мужчин с уровнем 25 (OH) D ₃ <15 нг / мл по сравнению с мужчинами с уровнями выше 30 нг / мл (95% ДИ = 1,53–3,84) (164). В 8-летнем последующем когортном исследовании более 3000 пациентов, перенесших коронарную ангиографию, было отмечено, что пациенты с низким уровнем 25 (OH) D ₃ (<8 нг / мл) имели значительно более высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с более высокими уровнями ( > 28 нг / мл) (120). С другой стороны, исследование NHANES III, в которое вошли данные более чем 13 300 участников, отслеживалось 8.7 лет показали только тенденцию к увеличению риска при самом низком (<17,8 нг / мл) по сравнению с высшим уровнем 25 (OH) D ₃ (305). Последующее 10-летнее исследование 755 пациентов не выявило значимой связи уровней 25 (OH) D ₃ в сыворотке с заболеваемостью инфарктом миокарда, но наблюдалась связь с инсультом (288). В проспективном когортном исследовании как подгруппе исследования MrOS 813 мужчин наблюдались в течение 4,4 года. Не было обнаружено значимой связи между дефицитом 25 (OH) D ₃ (<15 нг / мл) и частотой сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярный приступ) по сравнению с достаточностью витамина D (> 30 нг / мл) (HR = 1.34; 95% ДИ = 0,65–2,77) (306). Недавний метаанализ проспективных обсервационных исследований выявил обратную зависимость между уровнями 25 (OH) D ₃ и риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт, и общей смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (473). Эти повышенные риски ишемической болезни сердца, ишемического инсульта или цереброваскулярных заболеваний у лиц с самыми низкими уровнями 25 (OH) D ₃ также наблюдались в других метаанализах (60, 61, 82).

В нескольких исследованиях оценивались не только изменения риска при низких уровнях сывороточного 25 (OH) D ₃, но и влияние более высоких уровней.Большинство исследований предполагают, что риск не продолжает снижаться при уровнях> 30 нг / мл, как показали Фрамингемское исследование остеопороза и исследование NHANES (228, 305, 474). Некоторые исследования даже предполагали возможную U-образную связь с небольшим увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний при высоких уровнях 25 (OH) D ₃ (> 60 нг / мл) (125, 305, 474). В отчете IOM на основании данных наблюдений сделан вывод о том, что имеются доказательства связи между низкими уровнями 25 (OH) D ₃ и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, но эти доказательства ограничены, чтобы поддержать мнение о том, что более высокие уровни 25 (OH) D ₃ связаны с дальнейшим снижением риска (Institute of Medicine 2011).

II) Ограничения наблюдательных исследований . Данные наблюдений потенциально могут быть искажены. Многие болезненные состояния снижают активность и, следовательно, воздействие солнца, что приводит к обратной причинно-следственной связи. Кроме того, известно, что несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний приводят к низким уровням 25 (OH) D ₃, включая возраст, ожирение, курение и отсутствие физической активности (291). Поэтому важно исследовать независимый эффект витамина D от этих других факторов риска.

III) Рандомизированные контрольные испытания . Количество РКИ, в которых изучается только витамин D по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, ограничено, поскольку часто добавка витамина D сочетается с кальцием. Кроме того, не было опубликовано ни одного крупного рандомизированного контролируемого исследования, специально разработанного для проверки влияния добавок витамина D на сердечно-сосудистые события. Действительно, большинство рандомизированных испытаний терапии витамином D на сегодняшний день было разработано для изучения его защитных эффектов на скелет, и из-за более старшей возрастной группы у многих субъектов были установлены сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска.

В одном РКИ использовалось 100 000 МЕ четыре раза в год, и они обнаружили незначительную тенденцию к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР = 0,84; 95% ДИ = 0,055–1,10) (452). В другом исследовании витамин D добавлялся к постоянным добавкам кальция и наблюдалось снижение частоты случаев ишемической болезни сердца (371). В большом исследовании WHI 36 000 женщин получали добавки с витамином D и кальцием и находились под наблюдением в течение 7 лет. Не сообщалось о значительном влиянии на инфаркт миокарда, смерть от ишемической болезни сердца или инсульт (198).Следует отметить, что в этом большом исследовании WHI использовалась низкая доза витамина D (400 МЕ), что может объяснить отсутствие взаимосвязи. Недавний метаанализ сообщил о нескольких подходящих исследованиях и не обнаружил значительного влияния витамина D на инфаркт миокарда или инсульт (131). В совокупности данных РКИ в настоящее время недостаточно для определения взаимосвязи между витамином D и снижением сердечно-сосудистых событий и для поддержки рекомендаций по добавлению витамина D для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (131).

б) витамин D и гипертония. I) Наблюдательные исследования . Наиболее убедительные доказательства участия метаболизма витамина D в сердечно-сосудистых заболеваниях получены в исследованиях гипертонии. В нескольких поперечных исследованиях сообщалось об обратной связи между уровнями 25 (OH) D ₃ и риском гипертонии (218, 291, 401). Также многочисленные проспективные исследования показали обратную зависимость между уровнями 25 (OH) D ₃ и артериальным давлением (АД). Недавний метаанализ показал, что уровни 25 (OH) D ₃ были обратно связаны с артериальной гипертензией и со значительным эффектом доза-ответ: каждые 16 нг / мл увеличения сывороточного 25 (OH) D ₃ были связаны с На 16% снизился риск гипертонии (64).Другой недавний крупный метаанализ включал более 283000 участников со средним периодом наблюдения 9 лет (242) и сообщил о значительной обратной связи между уровнями 25 (OH) D ₃ и риском эпизода артериальной гипертензии (RR = 0,70; 95). % ДИ = 0,57–0,86) при сравнении самого высокого с самым низким тертилем исходного уровня 25 (OH) D ₃ уровней.

II) Рандомизированные контрольные испытания . РКИ по добавлению витамина D предлагают самые высокие клинические доказательства для установления причинной связи дефицита витамина D с высоким АД.Результаты РКИ противоречивы и остаются неубедительными: одни исследования, но не другие, предполагают положительный эффект от приема витамина D (148, 248, 286, 359, 367, 492). Метаанализ 2009 года продемонстрировал умеренное, но значительное снижение АД при лечении витамином D, особенно у пациентов с повышенным средним АД на исходном уровне (492), тогда как другой метаанализ не обнаружил значительного влияния добавок витамина D на АД (495 ). Совсем недавно метаанализ показал, что добавление витамина D привело к незначительному снижению систолического и диастолического АД (243).Однако значительное снижение диастолического АД наблюдалось у участников с ранее существовавшим кардиометаболическим заболеванием. Недавний метаанализ большого количества исследований не обнаружил доказательств того, что добавление витамина D снижает АД (40). Кроме того, два недавних РКИ с участием гипертоников с низким уровнем 25 (OH) D ₃ не обнаружили значительного влияния добавок витамина D на АД (24, 365). В совокупности эти результаты не подтверждают использование витамина D для лечения гипертонии.

c) механистическое понимание, полученное в результате исследований на людях.Некоторые механистические находки на мышиных моделях наблюдались и у людей. В нескольких исследованиях сообщалось об обратной связи между 25 (OH) D ₃ и параметрами эндотелиальной дисфункции (11, 206, 434) и жесткостью артерий (161). Дефицит витамина D может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний за счет активации воспалительного каскада, который приводит к эндотелиальной дисфункции и повышению жесткости артерий, которые способствуют высокому АД и являются маркерами риска сердечно-сосудистых заболеваний (160). Небольшое рандомизированное контролируемое исследование показало, что добавление витамина D улучшило жесткость артерий (122).В других обсервационных исследованиях было обнаружено, что активность ренина и артериальная гипертензия обратно пропорционально связаны с уровнями 25 (OH) D ₃ (64, 149, 366, 450). Другой возможный механизм этой связи низкого уровня витамина D и высокого АД заключается в том, что дефицит витамина D приводит к высоким уровням ПТГ, которые, как известно, связаны с гипертрофией миокарда и более высокими уровнями АД (415).

4. Выводы и будущие направления

Наблюдательные данные подтверждают связь между низким уровнем 25 (OH) D ₃ и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, и сердечно-сосудистыми событиями.Однако основная проблема эпидемиологических исследований заключается в том, что статус 25 (OH) D может быть просто суррогатом социально-демографических факторов риска и плохого метаболического здоровья, тем самым искажая любые наблюдаемые ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Низкие уровни 25 (OH) D ₃ также могут быть результатом сердечно-сосудистых заболеваний, а не причиной заболевания, поскольку воздействие солнечного света является основным источником витамина D. Кроме того, существующие данные испытаний показывают противоречивое влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, имеющиеся данные не поддерживают рутинный прием добавок витамина D для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний на популяционном уровне.

Противоречивые результаты клинических испытаний объясняются несколькими причинами. К ним относятся ограниченный размер выборки для выявления возрастающих различий в АД, неоднородность исследуемых популяций, короткие периоды последующего наблюдения и тот факт, что в большинстве исследований сообщалось о результатах апостериорного анализа подгрупп. Поэтому ожидаются полезные идеи от продолжающегося исследования VITamin D и OmegA-3 TriaL (VITAL), в котором более 20000 здоровых участников рандомизированы на ежедневные пищевые добавки с витамином D ₃ или омега-3 жирными кислотами в течение 5 лет (285).

C. Иммунная система

1. Механизм действия 1,25 (OH)

₂ D ₃ действия в иммунной системе

Витамин D в качестве регулятора иммунной системы был предложен в ранних исследованиях с открытием наличия VDR в активированных Т-клетках (41). Более поздние исследования показали, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ регулирует как адаптивный, так и врожденный иммунитет, но в противоположных направлениях. 1,25 (OH) ₂ D ₃ ингибирует адаптивный иммунный ответ и способствует врожденному иммунному ответу [обзоры см. В Chun et al.(88), Cantorna (68) и Baeke et al. (28)]. Иммуносупрессивный эффект 1,25 (OH) ₂ D ₃ коррелирует со снижением воспалительных цитокинов, включая IL-2 и интерферон (IFN) -γ (255). Подавляющее действие 1,25 (OH) ₂ D ₃ на транскрипцию IL-2 включает блокирование образования комплекса NFAT / AP-1 с помощью VDR / RXR и ассоциацию VDR / RXR с элементом NFAT в промотор IL-2, а также секвестрация Runx1 с помощью VDR (16, 217). Было высказано предположение, что репрессивный эффект 1,25 (OH) ₂ D ₃ на транскрипцию IFN-γ обусловлен прямым связыванием VDR / RXR с сайленсером в промоторе hIFN-γ (92).1,25 (OH) ₂ D ₃ также стимулирует выработку IL-4 клетками Th3 (280). 1,25 (OH) ₂ D ₃, как сообщается, также приводит к усилению Т-регуляторных (T _reg) клеток (подмножество CD4 ⁺ Т-клеток, важных для подавления воспаления) (456 , 458, 462, 463) и индуцировать Foxp3 (клон-специфический фактор транскрипции, участвующий в развитии и функционировании клеток T _reg) (210, 217). Т-клетки, секретирующие IL-17 и IL-9 (клетки Th27 и Th9; отличные от подмножеств Th2, Th3 и T _reg), также оказались мишенями 1,25 (OH) ₂ D ₃.IL-17 и IL-9, которые участвуют во многих аутоиммунных заболеваниях, подавляются 1,25 (OH) ₂ D ₃ (217, 357, 457). Отсутствие передачи сигналов IL-10 полностью предотвращало ингибирующее действие 1,25 (OH) ₂ D ₃ на клетки Th9, но не влияло на 1,25 (OH) ₂ D ₃-опосредованное ингибирование клеток Th27 (348). Механизм репрессии IL-17 1,25 (OH) ₂ D ₃ включает блокирование связывания NFAT с промотором IL-17, секвестрацию Runx1 с помощью VDR и индукцию Foxp3 (который связывается с и ингибирует NFAT и функция Runx1) (217).Более того, Palmer et al. (348) продемонстрировали, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ частично снижает развитие Th27 за счет ингибирования фактора транскрипции RORυt как в присутствии, так и в отсутствие передачи сигнала IL-23. Стимулирующие эффекты 1,25 (OH) ₂ D ₃ на IL-4 и IL-10 и, возможно, другие цитокины могут быть косвенными, а иммунный ответ на 1,25 (OH) ₂ D ₃ может зависеть от взаимодействия нескольких типов клеток и состояний активации.В иммунном каскаде одной из основных мишеней 1,25 (OH) ₂ D ₃ являются дендритные клетки. Воздействие на дифференцирующиеся in vitro ДК 1,25 (ОН) ₂ D ₃ препятствует их созреванию, блокируя клетки в полузрелом состоянии. Измененные дендритные клетки имеют пониженную экспрессию MHC класса II, костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD86) и измененное соотношение IL12 / IL10 (145, 174, 356). Сообщалось, что механизм репрессии IL-12 1,25 (OH) ₂ D ₃ включает связывание VDR / RXR с сайтом NF-kappaB в промоторе IL-12p40 (104).Дендритные клетки способны изменять поведение Т-лимфоцитов, вызывая анергию Т-клеток и повышая уровни апоптоза, одновременно смещая ответы цитокинов Т-клеток с провоспалительных, с Т-хелперами (Th) 1 и Th27, на более толерогенные, с регуляторными клетками Th3 и T (145). Более того, 1,25 (OH) ₂ D ₃-обработанные дендритные клетки NOD мыши проявляют неповрежденную функциональную миграционную способность и успешно подавляют пролиферацию активированных Т-клеток in vivo (144). Недавние данные демонстрируют, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ влияет на фенотип и поведение дендритных клеток посредством своего раннего и транскрипционно опосредованного репрограммирования метаболических путей, а именно одновременного увеличения гликолиза и окислительного фосфорилирования ( 146).Мы только начинаем понимать факторы, участвующие в регуляции иммунной системы с помощью витамина D. Хотя глобальные сети, регулируемые VDR, начинают рассматриваться в иммунных клетках, необходимы дальнейшие исследования, связанные с общегеномным, протеомным и метаболическим анализами. определить множественные роли витамина D в иммунной функции.

2. Исследования in vivo на моделях аутоиммунитета на мышах

Физиологическое значение этих эффектов 1,25 (OH) ₂ D ₃ на иммунную систему было предположено в исследованиях in vivo на моделях аутоиммунитета на мышах. .1,25 (OH) ₂ D ₃ может защитить от ряда экспериментальных аутоиммунных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE; мышиная модель рассеянного склероза, MS) (110). Сообщалось, что диетический кальций необходим для подавляющего действия 1,25 (OH) ₂ D ₃ на ВЗК и EAE (70, 110). 1,25 (OH) ₂ D ₃, как также сообщалось, обращает вспять, а также предотвращает паралич мышей EAE (69, 217).Защитный эффект 1,25 (OH) ₂ D ₃ в EAE связан с ингибированием IL-12 и IL-17 и требует передачи сигналов IL-10 (217, 298, 421). Было обнаружено, что не только 1,25 (OH) ₂ D ₃, но и высокие дозы диетического витамина D ослабляют ЕАЕ. Комбинация высоких доз диетического витамина D (20 МЕ / г диеты) и IFN-β была более эффективна, чем только высокие дозы диетического витамина D или только IFN-β, в уменьшении паралича у мышей с продолжающимся EAE ( ).Эти результаты служат обоснованием для исследований комбинации витамина D и IFN-β у пациентов с рассеянным склерозом. Что касается IBD, мыши VDR KO демонстрируют более тяжелую IBD, которая связана с избыточной продукцией IFN-γ и клеток IL-17 (68). Недавно несколько исследований продемонстрировали важность экспрессии VDR в эпителиальных клетках кишечника при ВЗК (232, 269a, 494). Обработка экспериментально индуцированного колита 1,25 (OH) ₂ D ₃ приводит к ингибированию клеток Th2 и Th27, индукции клеток T _reg и уменьшению воспаления (71, 106).Также сообщалось о защите от аутоиммунного диабета у мышей без ожирения (NOD) с помощью 1,25 (OH) ₂ D ₃. Индукция Treg-клеток и уменьшение количества эффекторных T-клеток были предложены в качестве основы для этой защиты 1,25 (OH) ₂ D ₃ (173, 294, 437). Хотя эти данные свидетельствуют о защитном эффекте 1,25 (OH) ₂ D ₃ против патогенеза аутоиммунного воспаления, будь то добавление витамина D или лечение аналогами 1,25 (OH) ₂ D ₃ клинически полезен при лечении аутоиммунных заболеваний, неизвестно.Для демонстрации предполагаемого преимущества витамина D необходимы РКИ с достаточной мощностью.

Совместное воздействие диетического витамина D и лечения IFN-β на ослабление EAE. На день 0 ЕАЕ индуцировали иммунизацией гликопротеином миелин-олигодендроцитов (MOG) p35-55 у мышей C57BL / 6 и ежедневно оценивали степень паралича. На день 5 рацион был изменен на 20 МЕ витамина D / г рациона или оставлен на 1,5 МЕ витамина D / г рациона. На день 7 было начато лечение IFN-β (лечение первой линии рассеянного склероза) и продолжалось через день до дня 16 .Комбинация высоких доз витамина D и IFN-β была более эффективной, чем один только высокий диетический витамин D или один только IFN-β, в уменьшении паралича при EAE (R. Axtell, L. Steinman и S. Christakos, неопубликованные данные).

3. Влияние витамина D на врожденный иммунитет

Что касается воздействия на врожденный иммунитет, исследования in vitro показали, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ индуцирует антимикробный пептид кателицидин как в миелоидном, так и в эпителиальном организме. клетки с последующим уничтожением бактерий (170, 268, 486, 504).Несмотря на значительные доказательства in vitro, показывающие отрицательный эффект 1,25 (OH) ₂ D ₃ на рост бактерий, относительно немного исследований изучали влияние 1,25 (OH) ₂ D ₃ in vivo. на устойчивость хозяина к бактериям. Исследования на экспериментальных моделях инфекции на животных не подтвердили стойкого положительного или отрицательного воздействия витамина D. Мыши с дефицитом витамина D более восприимчивы к инфекции Mycobacterium bovis , чем мыши WT, из-за влияния на продукцию NO (482).На мышах Vdr KO было показано, что VDR не требуется для выведения L. monocytogenes после первичной или вторичной инфекции (63). 1,25 (OH) ₂ D _{3 Обработка}, как сообщается, нарушает защиту хозяина от колита, вызванного Citobacter rodentium (388). 1,25 (OH) ₂ D ₃ Обработка инфицированных мышей приводила к увеличению количества патогенов, усилению патологии тканей и значительному снижению количества клеток Th27.Хотя IL-17 играет патологическую роль при воспалительных заболеваниях, этот цитокин также играет защитную роль против инфекции. IL-17 может усиливать защиту хозяина за счет индукции антимикробных пептидов и индукции хемокинов для рекрутирования нейтрофилов (222, 230, 503). Было высказано предположение, что 1,25 (OH) ₂ D ₃ путем подавления ответов Т-клеток Th27. in vivo приводило к нарушению защиты хозяина от Citrobacter rodentium (388). Таким образом, обработка 1,25 (OH) ₂ D ₃ может быть палкой о двух концах.Дополнительные данные in vivo необходимы для подтверждения взаимосвязи между витамином D и устойчивостью хозяина к инфекции.

Обратимость эффектов натализумаба на динамику периферических иммунных клеток у пациентов с РС

Задача: Охарактеризовать обратимость опосредованных натализумабом изменений фармакокинетики / фармакодинамики у пациентов с рассеянным склерозом (РС) после прерывания терапии.

Методы: Фармакокинетические / фармакодинамические данные были собраны в исследованиях безопасности и эффективности натализумаба при лечении рассеянного склероза (AFFIRM) (каждые 12 недель в течение 116 недель) и рандомизированного прерывания лечения натализумабом (RESTORE) (каждые 4 недели в течение 28 недель). Натализумаб в сыворотке и растворимая молекула-1 адгезии сосудистых клеток (sVCAM-1) измеряли с помощью иммуноанализов.Подмножества лимфоцитов, экспрессию / насыщение α4-интегрина и связывание молекулы-1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) оценивали с помощью проточной цитометрии.

Результаты: Количество лимфоцитов в крови (клеток / л) у пациентов, получавших натализумаб, увеличилось с 2,1 × 10 ⁹ до 3,5 × 10 ⁹. Через 8 недель после последней дозы натализумаба количество лимфоцитов стало значительно ниже у пациентов, прервавших лечение, чем у тех, кто продолжал лечение (3.1 × 10 ⁹ против 3,5 × 10 ⁹; p = 0,031), плато на уровне пренатализумаба начиная с 16 недели. Все измеренные изменения клеточной субпопуляции, экспрессии / насыщения α4-интегрина и sVCAM продемонстрировали сходную обратимость. Количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Связывание VCAM-1 ex vivo с лимфоцитами увеличивалось до ≈16 недель после последней дозы натализумаба, затем выходило на плато, что свидетельствует об обратимости функций иммунных клеток. Временное появление очагов, повышающих уровень гадолиния, соответствовало изменению фармакодинамических маркеров.

Выводы: Действие натализумаба на периферические иммунные клетки и фармакодинамические маркеры было обратимым, изменения начинались через 8 недель после последней дозы натализумаба; уровни вернулись к наблюдаемым / ожидаемым у нелеченных пациентов через ≈16 недель после последней дозы. Эта обратимость отличает натализумаб от лечения рассеянного склероза, требующего более длительного времени восстановления. Характеристика динамики биологических эффектов натализумаба может помочь клиницистам принять решение о последовательности лечения.

Классификация доказательств: Это исследование предоставляет доказательства класса III, что фармакодинамические маркеры натализумаба меняются на противоположные через ≈16 недель после прекращения приема натализумаба.

1-я Азиатская конференция по ускорителям частиц

) источников ионов для Komac (стр.86) Проект нейтронной фабрики Линия луча для эксперимента с нейтринными колебаниями на длинной базе в KEK (стр.579) Поперечный профиль

Raja-Rao, AS (стр. 851).

Краткий обзор ускорителей частиц в Китае (стр. 3)
от Fang, S
Деятельность на основе ускорителей в Индии (стр.8)
от Kapoor, SS
Деятельность по разработке и применению ускорителей частиц в Индонезии (стр.12)
от Djaloeis, A
Статус ускорителей в Корее (стр. 17)
от Namkung, W
Статус ускорителей в Японии (стр.23)
от Inoue, M
Исследования, связанные с ускорителями в Малайзии (стр.28)
от Chia, SP
Отчет о состоянии Исследовательского центра синхротронного излучения (стр. 32)
от Sah, RC
The Siam Photon Project (стр. 36)
, Pairsuwan, W
Деятельность ускорителей в Институте ядерной физики Будкера (стр. 43)
Скрински, AN
Исследования на малых ускорителях во Вьетнаме (стр.49)
, Ван До Нгуен
BEPC и программа будущего в IHEP (стр. 54)
Чжао, ZT
Статус источника света Pohang (стр.
, Ко, IS
Текущее состояние проекта KEKB (стр. 64)
Курокава, SI
Исследование динамики пучка линейного ускорителя высокой интенсивности для проекта нейтронной науки в JAERI (стр. 71 )
Автор Hasegawa, K
Исследование концептуального дизайна сверхпроводящего линейного ускорителя протонов для проекта нейтронной науки (стр.74)
by Hasegawa, K
Исследования и разработки для сверхпроводящего линейного ускорителя протонов в JAERI (стр. 77)
by Ouchi, N
Измерение сверхпроводящей трехполосной ячейки C Изготовлено в TOSHIBA (стр. 80)
Ota, T
Система высокочастотного питания для ускорителя протонов высокой интенсивности NSP в JAERI (стр. 83)
by Chishiro, E	3
, Hong, IS
Дизайн 350 МГц, CW RFQ для проекта KOMAC (стр. 89)
Хан, JM
Исследование концептуального дизайна KOMAC DTL ( стр. 92)
от Cho, YS
Характеристики свинцовых и вольфрамовых мишеней, используемых в подкритическом реакторе с ускорителем (стр. 95)
от Song, TY
Design линейный ускоритель протонов на 200 МэВ JHF (стр.98)
от Kato, T
Проектирование линии транспортировки пучка между Rfq и Dtl для линейного ускорителя протонов Jhf 200 мэв (стр. 101)
by Fu, S
в KURRI (стр.104)
, Kawase, Y
100-МэВный линейный ускоритель электронов для установки нейтронного пучка в PAL (стр.107)
Чой Джэ Янг
Концептуальное исследование мощного линейного ускорителя протонов для чистой ядерной энергетической системы (стр.110)
от Kong, DM
Разработка мощного клистрона VHF для JHF (стр.112)
от Fukuda, S
MW Grade CWac Klystron для системы Kom 115)
Ли, Дж. (стр. 121)
by Kim, TY
Высокомощные клистроны непрерывного действия и поддержание качества воды (стр.124)
от Isagawa, S
Состояние ВЧ-драйвера и системы фазирования для линейного ускорителя PLS 2,0 ГэВ (стр.127) волноводные клапаны высокой мощности (стр. 130)
от Lee, HS
Испытание высокопроизводительных радиочастотных характеристик улучшенной нагрузки SiC (стр. 133)
от Hwang, WH
High- проверка мощности ускорителя S-диапазона линейного ускорителя КЕКБ (стр.136)
от Yamaguchi, S
Радиочастотные системы малой мощности для линейного ускорителя инжектора KEKB (стр. 139)
by Hanaki, H
Система мониторинга микроволн для линейного ускорителя инжектора KEKB ( стр. 142)
от Katagiri, H
BEPC Klystron Improvements (стр.145)
от Bo, H
BTCF Injector R&D Projects (стр. Guoxi, P
Система генерации ВЧ-энергии для электронного линейного ускорителя NFZ (стр.{-} $ linear collider (стр. 154)
by Shintake, T
Работа клистрона C-диапазона мощностью 50 МВт с интеллектуальным модулятором (стр. 157)
by Matsumoto, H
Импульсный модулятор для клистрона C-диапазона (стр. 160)
by Baba, H
Анализ эффективности первого клистрона-модулятора C-диапазона 111 МВт для линейного коллайдера (стр. 163)
by Oh, JS
Расстроенная ускоряющая структура для линейного коллайдера (стр.166)
от Higo, T
Эксперимент в высоком поле с X-полосой длиной 1,3 м (стр. 169)
от Higo, T
Измерение длины линии задержки для X -Band DLDS (стр.172)
от Tamura, F
Дизайн PFN для импульсного модулятора клистрона NLC (стр. 175)
от Akemoto, M
Комиссия Руководство по ускорению 2MeV X-Band SW (стр.178)
, Jin, Q
Измерения моды высшего порядка в ускорителе диапазона X (стр.181) Линейные ускорители электронов на стоячей волне (стр.184)
от Sun, X
Изготовление дисковой и шайбовой полости (стр.187)
от Ao, H
Зависимость от микроволнового поля поверхностного сопротивления высокотемпературных сверхпроводящих пленок YBa2Cu3O7-X (стр.190)
Лю, JF
Проектирование и разработка ВЧ-линейного ускорителя 10 МэВ для прикладных исследований и промышленных приложений (стр. 193)
от Sethi, RC
RFQA p. 196)
by Guo, J
Перемещение установки медленных позитронов KEK (p. 199)
by Shidara, T
Генерация комптоновского лазерного рассеяния на демпфирующем кольце KEK (стр.202)
от Hirose, T
Источник поляризованных позитронов для линейных коллайдеров (стр. 205)
от Omori, T
Разработка источников высокополяризованных электронов в Японии (стр. 208)
, Nakanishi, T
Уменьшение темных токов полевой эмиссии с поверхности меди в поле постоянного тока с высоким градиентом (стр. 211) Электронный пучок с многосгустковой структурой (стр.214)
, Тогава, К.
Поляризованные электроны при 3,5 ГэВ ELSA (Бонн) (стр. 217) установка TRIUMF ISAC (стр. 220)
от Kuo, T
Комплекс Linac установки радиоактивного излучения в KEK-Tanashi (стр. 223)
от Tomizawa, M
Программа обновления GSI Intensity (стр.226)
от Eickhoff, H
Высокий градиент Уэйкфилда, инициированный псевдоискровым электронным пучком (стр. 229)
by Ashur, IA
90L88 (H)
от Yifang, W
Вычисление магнитного поля и имитация подгонки магнитов циклотрона CYCIAE-70 на 70 МэВ (стр. 235)
by Fan, M
Продольное согласование .238)
Инь, QM
Исследование конструкции охладителя-синхротрона в RCNP (стр. 241)
, Hatanaka, K
Тепловой эффект в стабильности циклотронов (стр. 244 )
от Saitô, T
Фазовый монитор с электроникой для отбора проб для кольцевого циклотрона RCNP (стр. 247)
от Ariyoshi, S
Механизм ускорения для образования оболочки горячего электрона ECR-поверхность в инжекторе ECRIS (стр.250)
от Ниймура, МГ
Состояние инжекторного комплекса для ТТ-завода в Новосибирске (с. 254)
Александрова А.В.
Проект Новосибирского Фи-завода (с. 257)
Данилов С.В.
Разработка системы контроля температуры для крупномасштабных электрон-позитронных коллайдеров (стр. 260)
Йошиока, M
Колебания уровня пола в KEK -PS Туннель (стр.263. стр. 271)
от Katoh, M
Статус ввода в эксплуатацию установки INDUS-1 SR (стр. 274)
by Sahoo, GK
Производительность вакуумной системы накопительного кольца PLS ( п.277)
Чанг, С.М.
Наблюдение нестабильности быстрых пучковых ионов в PLS (стр. 280)
Хуанг, Дж. (стр. 283)
by Hwang, CS
Определение периода перестройки магнита на основе анализа сглаживания (стр. 286)
Lee, SC
Статус PNC High Power CW Electron Линейный ускоритель (стр.289)
от Wang, Y
Состояние конструкции линейного ускорителя инжектора KEKB на 8 ГэВ (стр. 292)
от Enomoto, A
Конструкция сверхпроводящего линейного ускорителя (p. 295)
Ким, SH
ММ-волновая резонатор / разработки клистрона с использованием глубокой рентгеновской литографии в усовершенствованном источнике фотонов (стр. 298)
Автор: Song, JJ
Опыт ввода в эксплуатацию ускорителя LPRFQ (с.301)
by Sethi, RC
НИОКР КВР с распыленной ниобием меди для линейного ускорителя тяжелых ионов в Пекинском университете (стр. 304)
by Hao, J
A для протонного ускорителя Научный проект в JAERI (стр. 309)
, Mizumoto, M
The Japan Hadron Facility Accelerator (стр. 314)
, Yamazaki, Y
Accelerator Project and KOMcelerator and KOMcelerator Project Проект в Корее (стр.319)
от Park, CK
Концепции источника нейтронов расщепления на основе синхротрона (стр. 323)
by Cho, Y
Характеристики BNL High-Intensity Synchrotron (p. 9)
от Weng, WT
Исследования и разработки ускорителей в CIAE (стр. 337)
от Mingwu, F
Статус HIRFL и проект HIRFL-CSR в Ланьчжоу, стр.342)
Ся, JW
Проект сверхпроводящего циклотрона в VECC (стр. 348)
Бхандари, RK
Статус циклотронного каскада на стр. )
от Sato, K
Последние достижения TRIUMF (стр. 360)
от Dutto, G
Комплекс радиоактивных ионов Холифилда в Окриджской национальной лаборатории: Планы на будущее (стр.365)
от Alton, GD
Конструкция и $ R&D $ работают для синхротрона на 50 ГэВ Японской адронной установки (стр. 375)
by Mori, Y
Lattice Design синхротронов JHF (стр. 378)
от Ishi, Y
Проблемы конструкции и динамики пучка синхротронов JHF (стр. 381)
от Machida, S
Магниты и источник питания система главного кольца JHF 50 ГэВ (с.384)
от Muto, M
Исследование конструкции системы медленного извлечения для главного кольца JHF 50 ГэВ (стр. 387)
, Токуда, N
Оценка магнитных сплавы для резонатора JHF RF (стр. 390)
от Tanabe, Y
A Измерительная система с использованием Gp-ib для испытательной полости магнитного сердечника (стр. 393)
от Nakayama, H
Двухтактный усилитель для резонатора с МА (стр.396)
от Sato, Y
Эффекты нагрузки пучка в синхротроне JHF (стр. 399)
от Yamamoto, M
Компенсация нагрузки пучка высших гармоник для широкополосного MA-нагруженного ВЧ полость (стр. 402)
от Saitô, K
Анализ стабильности с использованием Emtp для систем JHF (стр. 405)
от Souda, M
RF-полость для эксперимента с барьерным ковшом в AGS (стр.408)
от Fujieda, M
Исследование конструкции протонного накопительного кольца для проекта нейтронной науки в JAERI (стр. 411)
от Kinsho, M
Новая схема Инжекция с обменом заряда для высокоинтенсивного накопительного кольца протонов с высокой энергией инжекции (стр. 414)
от Suzuki, Y
Характеристики различных магнитных материалов для ВЧ-резонатора при перпендикулярном намагничивании (стр.417)
, Ян, Т.
Дальнейшее исследование нового типа резонатора без настройки с универсальной сетью (стр. 420)
, Тамура, H
An Улучшенная решетка для накопительного кольца BTCF (стр. 423)
от Huang, N
Продольная динамика пучка на электронном накопительном кольце с отрицательным коэффициентом уплотнения импульса (стр. 426)
от Hosaka, M
Согласование оптики луча в ускорителе инжектора KEKB (стр.429)
, Kamitani, T
Исследование пучковой фотоэлектронной неустойчивости в BEPC (стр. 432)
Guo, ZY
Луч-фотоэлектронная неустойчивость в KE поля (стр. 435)
от Ohmi, K
Пучко-ионная нестабильность в магнитном поле (стр. 438)
by Ohmi, K
Линейная обработка для захвата ионов и его Приложение в BEPC (стр.441)
, Zhang, C
Моделирование нестабильности быстрых пучков и ионов (стр. 444)
, Zhang, XL
Контроль продольного эмиттанса в протонах с высокой интенсивностью (p. 447)
Синто, K
Тюнер продольного импеданса с использованием материала с высокой проницаемостью (стр. 450)
Коба, K
Исследования поведения сильных периодических лучей (п.453)
by Ouyang Hua Fu
Интуитивное описание компенсации эмиссии и ее применения к линиям транспортировки пучка (стр. 456)
by Zhang, M
извлечение энергии короткого пучка стр. 459)
от Uesugi, T
Последние разработки в области электронного охлаждения и его приложений (стр. 462)
Пархомчук, В.В.
Исследование сглаживания на основе анализа выравнивания BEPC (стр.465)
by Luo, Y
Контроллер настройки Fast Betatron для циркулирующего луча в синхротроне (стр. 468)
by Endo, T
Нестабильность Head-Tail в KE Главное кольцо (стр. 471)
от Toyama, T
Основные характеристики физики ускорителя в ходе SLC 1997/98 г. (стр. 474)
от Zimmermann, Frank
A Beam-Timing Монитор для SLC Final Focus (стр.477)
by Zimmermann, Frank
Измерения продольных кильватерных полей в дугах коллайдера Slc (стр. 480)
by Bane, Karl Leopold Freitag
Lifetime стр. 483)
от Montag, C
Наблюдения за функциями настройки и $ \ beta $ на демпфирующем кольце ATF (стр. 486)
от Potier, JP
Удлинение пучка в демпфирующее кольцо ATF (стр.489)
by Kim, ES
Моделирование продольной нестабильности в демпфирующем кольце ATF (стр. 492)
by Kim, ES
Операционное программное обеспечение для ввода в эксплуатацию KEKBAD Linac, запрограммированное с помощью (стр. 495)
от Akasaka, N
Внедрение программного обеспечения переносимого сервера доступа к каналу в системе управления ускорителем KEKB (стр. 498)
от Ямамото, N
Система реляционной базы данных Система управления ускорителем КЕКБ (стр.501)
от Yamamoto, N
Некоторые утилиты для набора инструментов EPICS (стр. 504)
от Katoh, T
Улучшение компьютерной системы высокого уровня для кольца хранения PLS (стр. 507) )
от Lee, EH
Система управления в реальном времени для микрозондового луча в PLS (стр. 510)
от Yoon, JC
Система архивации критически важных операций с использованием радиационной базы данных для синхротрона Линии на Фотонной фабрике (с.513)
от Kanaya, N
Состояние системы управления для STB в университете Тохоку (стр. 516)
от Mutoh, M
Система контроля положения луча для Kekb (стр. 519)
от Tejima, M
Измерения настройки в накопительном кольце BEPC (стр. 522)
Ma, L
Система выбора ковшей для колец KEKB (стр. 525)
Кикутани, E
Перекалибровка монитора тока стенки с использованием поля, индуцированного лучом, для линейного ускорителя инжектора KEKB (стр.528)
от Suwada, T
Новая система сбора данных для мониторов положения луча и тока стены для линейного ускорителя инжектора Kekb (стр. 531)
by Suwada, T
Новая система полосовой камеры для линейного ускорителя KEKB (стр. 534)
от Ogawa, Y
Испытания пучка проволочного сканера для линейного ускорителя инжектора KEKB и линии транспортировки пучка (стр. 537)
by Funakoshi, Y
Система обратной связи для колец KEKB (стр.540)
от Tobiyama, M
Неразрушающий измеритель тока пучка постоянного тока с наноамперным разрешением (стр. 543)
от Sasaki, Y
Метод измерения вибрации на проводе с высоким разрешением мониторы профиля луча сканера (стр. 546)
от Ross, M
Диагностика пучка за пучком с использованием светового затвора (стр. 549)
от Mochihashi, A
Предложение новый тип резонансного источника питания для кольцевых магнитов синхротрона (стр.552)
by Zhang, Y
Экспериментальные исследования по подавлению гармоник в линиях переменного тока BEPC (стр. 555)
by Xu, Z
Источники питания для INDUS-1 (стр. 558)
от Tiwari, SR
Разработка высокопроизводительного магнитного источника питания (стр. 561)
от Kim, SC
Магниты источника света VSX (стр. 564 )
by Koseki, T
Внутренний предел однородности поля спиральных диполей (стр.567)
by Tominaka, T
Предварительные результаты измерений магнитов для квадрупольных магнитов KEK B-Factory (стр. 570)
by Masuzawa, M
Конструкция заключительного фокуса Магнитная система для KEKB (стр. 573)
от Tsuchiya, K
Линии первичного и вторичного пучков на протонном синхротроне KEK 12 ГэВ (стр. 576)
от Tanaka1688, KH
от Ieiri, M
Кихер-магнитная система с быстрым извлечением из главного кольца KEK-PS (стр. 582)
от Kawakubo, T
Электрический и магнитный дизайн магнитный толкатель G-2 (стр. 585)
от Feng, W
Рабочие характеристики модулятора кикера для впрыска PLS (стр. 588)
от Nam, SH
Субпикосекунда и Photon Beam Research (стр.593)
, Uesaka, M
Разработка новой системы пикосекундного импульсного радиолиза с использованием фемтосекундного лазера, синхронизированного с пикосекундными электронными лучами (стр. 596) -инфракрасное излучение от электронных сгустков (стр. 599)
от Settakorn, C
RF-системы для JHF-синхротронов (стр. 602)
by Ohmori, C
Радиоактивная линия Ланьчжоу (стр.605)
, Zhan, W
Модернизация ускорительного масс-спектрометра в Пекинском университете (стр. 608) стр. 611)
Батыгин, Юрий К
Влияние моделирования динамики пучка для концепции ускорителя IFMIF (стр. 614)
by Sugimoto, M
в луче с преобладанием космического заряда (стр.617)
от Pichoff, N
Проектирование и исследование решетки TCF с отрицательным моментом уплотнения Factory (стр. 620)
Ванга, JQ
Расширенное моделирование радиочастотных полостей для коллайдеров e + e- (стр. 623)
by Li, Z
Ненавязчивая диагностика индивидуальных частот клеток в цепочке полостей (стр. 626)
by Tong, D
Текущее состояние предлагаемой установки синхротронного излучения в Шанхае (стр.631)
от Chen, S
NSRL Phase 2 Project (стр. 636)
от Liu, Z
Статус SRS INDUS-2 (стр. 641)
Новые проекты Subaru и других источников света в Японии (стр. 645)
by Ando, A
Ввод в эксплуатацию компактного источника синхротронного излучения в Университете Хиросимы (стр. 653 )
, Yoshida, K
Последние достижения в области лучевых наблюдений в SRRC (стр.658)
, Hsu, IC
Статус TELL, TERAS и Niji в ETL (стр. 665)
, Mikado, T
Исследование решетки INDUS-2 с конечной дисперсией (стр. 668)
, Sahoo, GK
Исследование дизайна Siam Photon Source (стр. 671)
, Isoyama, G
Коррекция решетчатой оптики Магнит Wiggler в SRRC (стр.674)
от Changand, HP
Влияние устройств вставки на кольцо для хранения PLS (стр. 677)
Ким, MG
Изготовление и измерение ундулятора PLS EPU6 680 (стр. )
от Kim, DE
Конструкция передней части для источника света Pohang (стр. 683)
от Bak, JS
Система блокировки для ондулятора U7 в PLS (стр. 686 )
Парком, MK
Исследование многополюсного вигглера с высоким полем (стр.689)
, Nakamura, N
Ввод в эксплуатацию самого маленького в мире кольца для хранения электронов (стр. 692)
, Yamada, H
Генерация квазимонохроматического резонанса 9088 p. 695 Transonant Transonant
от Yajima, K
Монитор профиля луча от Adaptive Optics (стр. 698)
от Mitsuhashi, T
Диагностика краевого излучения и электронного луча (стр.701)
Смоляков, N
MARS-A Проект рентгеновского источника четвертого поколения с дифракционным ограничением (стр. 704)
Кайран, DA
План синхротронного света Источник, предназначенный для медицинских приложений в NIRS (стр. 707)
, Torikoshi, M
Разработка нового компактного кольца SR «AURORA-2» (стр. 710)
от Hori, T
Регулировка и механизм HCE для ввода в эксплуатацию NSRL (с.713)
Автор Wang, J
Лазер на свободных электронах дальнего инфракрасного диапазона на основе линейного ускорителя L-диапазона в Университете Осаки (стр. 716)
Като, R
Исследование дизайна лазера на свободных электронах на основе линейного ускорителя ввода тайваньского источника света (стр. 719)
от Wei, CT
Характеристики линейного ускорителя FEL в университете Нихон (стр. 722)
Tanaka, T
Компактный лазер на свободных электронах с накопительным кольцом и NIJI-IV (стр.725)
от Sei, N
Рассмотрение оптимизированного для ЛСЭ кольца накопления электронов (стр. 728)
by Hama, H
Фемтосекундные сгустки электронов (стр. ₎
от Settakorn, C
Генерация ультракоротких электронных импульсов на линейном ускорителе ISIR L-диапазона для субпикосекундного импульсного радиолиза. (стр.734)
by Kozawa, T
Генерация одиночного фемтосекундного электронного импульса с помощью лазерной фотокатодной RF-пушки (стр.737)
by Kinoshita, K
Диагностика субпикосекундного электронного пучка с помощью интерферометра когерентного переходного излучения (стр. 740)
by Watanabe, T
Beam Testceleration (Результаты ускорения пучка 743 стр. )
от Kang, HS
Дизайн коаксиальной резонансной полости для триода RF-пушки (стр.746)
от Park, SJ
Мероприятия по модернизации RF-системы PLS (стр.749)
by Kwon, M
Результаты эксплуатации модернизированной системы водяного охлаждения для радиочастотных полостей PLS Storage Ring (стр. 752)
by Park, IS
Разработка дискового Тип Входной соединитель с полостью (стр. 755)
от Park, IS
Эксплуатация новых резонаторов с радиочастотным демпфированием на кольце хранения Photon Factory (стр. 758)
от Izawa, M
Разработка ВЧ компонентов для Advanced Ring в KEK (с.761)
, Takahashi, T
Радиочастотная система Siam Photon в NSRC в Таиланде (стр. 764)
, Hass, K
Обзор радиочастотных систем APS SR (стр. 767)
от Song, JJ
RF-система для KEK B-Fctory (стр.770)
от Ezura, E
RF-система для KEK B-Factory (стр. 770 )
от Ezura, E
Полость ARES для KEKB (стр.773)
от Kageyama, T
Входная муфта для полости KEKB ARES (стр. 776)
от Naito, F
Аспекты конструкции системы сверхвысокого вакуума для INDUS-2. (стр. 779)
Шукла, SK
Анализ доступности вакуумной системы PLS Linac (стр. 782)
Ким, YK
Предварительный дизайн специальной протонной терапии (стр. 785)
by Zhou, L
Разработка компактного ускорителя протонов, предназначенного для лечения рака (стр.787)
от Noda, A
Ионный синхротрон для многоцелевого использования Центра энергетических исследований, залив Вакаса (стр. 790)
от Kakiuchi, S
Применение Tandeuchi Синхротронный ускоритель для физики, инженерии, биотехнологии и протонной терапии рака (стр. 793)
Ито, Y
Источник нейтронов на основе ускорителя для нейтронной терапии и терапии быстрых нейтронов в больнице (стр.795)
by Bayanov, BF
Первоначальный проект 13 МэВ циклотрона для позитронно-эмиссионной томографии (стр. 798)
by Yoon, M
Модификация материалов 801)
от Avasthi, DK
Установка для имплантации для модификации поверхности металлов (стр. 804)
от Guanqing, S
Радиационно-индуцированное разложение загрязняющих веществ с.807)
от Sharma, SB
Мощные ускорители электронов RF и их применение в промышленности и исследованиях (стр. 810)
от Auslender, VL
Использование ускорителей электронов в исследованиях материалов (стр. 813)
by Auslender, VL
Опыт электронно-лучевой обработки для стерилизации утилизируемых медицинских товаров и в других медицинских и биологических применениях (стр.816)
, Auslender, VL
Исследование стерилизации специй облучением (стр. 819)
, Ding, L
Разработка портативного электронного ускорителя постоянного тока с воздушным сердечником. 822)
от Song, SJ
Разработка источников ионов для ускорителей постоянного тока с использованием геликоновой плазмы (стр. 825)
от Eom, GS
Сверхпроводящая полость для крабов828)
Хосояма, К
О возможности подавления микроволновой неустойчивости и генерации фемтосекундных импульсов излучения в накопительных кольцах (стр. 831)
Литвиненко В.Н. XUV Fel Storage Ring Facility (стр. 834)
Литвиненко, В.Н.
Исследование микроволновых свойств высокотемпературного сверхпроводника (стр. 837)
Ян, Z
ЛСЭ JAERI, управляемого сверхпроводящим ВЧ линейным ускорителем (стр.840)
, Minehara, EJ
Эксперименты с ускорителями для объединения (стр. 842)
, Neupane, IP
Работа над проектом линейного коллайдера в KEK
by Toge, N
Лазер на свободных электронах TESLA (стр. 856)
by Zhang, M
Деятельность Фела в Японии (стр. 863)
by Yamazaki, TESLA
Лазерная активность на свободных электронах в ИЯФ им. Будкера (стр.868)
, Vinokurov, NA
Работа с тяжелыми ионами RFQ и сверхпроводящими резонаторами в Пекинском университете (стр. 873) стр. 878)
от Mehta, GK
Проекты HIMAC и медицинских ускорителей в Японии (стр. 885)
от Yamada, S
Низкоэнергетические электронные линейные ускорители и их применение в Китае п.890)
Лин, Ю.
Последние технические достижения в применении пучков ионных ускорителей в биологических исследованиях в тиаре (стр. 894)
от Tanaka, R
Accelerator Accelerator (p. 899)
by Tuniz, C
Соображения относительно коротковолнового [крайнего УФ и рентгеновского] лазера на свободных электронах с использованием квантовой интерференции
by Alam, S

United States Pacific Организация флота, 1 мая 1945 г.

ПОЛНОЕ НАЗВАНИЕ	КРАТКОЕ НАЗВАНИЕ
Командирский передовой район, Центральная часть Тихого океана	ComFwdAreaCentPac
Главнокомандующий, станция Британской Ост-Индии	CinCEI
Главнокомандующий Тихоокеанским флотом Великобритании	CinCBPF
Главнокомандующий, юго-западная часть Тихого океана	CinCSWPA
Главнокомандующий вооруженными силами США в Тихом океане	CinCAFPac
Главнокомандующий флотом США	Койринх
Главнокомандующий У.С. Тихоокеанский флот и районы Тихого океана	Cim oac-Cincpoa
Командир десантных флотилий Тихоокеанского флота	ComLCFlotsPac
Командир ЛКИ дивизии (номер)	ComLCIDiv (номер)
Командир флотилии ЛКИ (номер)	ComLCIFlot (номер)
Командир группы LCI (номер)	ComLCIGrp (номер)
Командир ЛСТ дивизии (номер)	ComLSTDiv (номер)
Командир флотилии ЛСТ (номер)	ComLSTFlot (номер)
Командир LST Group (номер)	ComLSTGrp (номер)
Командующий район Маршаллс-Гилбертс	ComMarGilsArea
Командир Майнкрафт, Тихоокеанский флот	CominPac
Командир минной дивизии (номер)	CominDiv (номер)
Командир минной эскадрильи (номер)	CominRon (номер)
Командир эскадрильи торпедных катеров (номер)	ComMTBRon (номер)
Командир моторных торпедных катеров, (местонахождение)	ComMTB (местонахождение)
Командир эскадрильи торпедных катеров Тихоокеанского флота	ComMTBRonsPac
Командующий Северо-Тихоокеанскими силами	ComNorPac
Командующий авиабазой ВМФ, ЧЕТЫРНАДЦАТЫЙ военно-морской округ	ComNABs14ND
Командующий авиабазой ВМФ, №_____	КомНАБсВМФ № _____
Командующий авиабазой ВМС, ОКИНАВА	ComNABs OKINAWA
Командующий авиабазой ВМФ, САЙПАН	КомНАБсСАЙПАН
Командующий Воздушно-транспортной службой ВМС	ComNATS
Командующий Военно-морской авиатранспортной службой Тихоокеанского крыла	ComNATSPac
Командирская военно-морская база, атолл КВАДЖАЛЕЙН,	ComNavBase KWAJALEIN
Командирская военно-морская база, ТИНИАН	ComNavBase TINIAN
Командирская военно-морская база, САЙПАН	ComNavBase SAIPAN
Командующий ВМФ, РЮКЮС	ComNavForces РЮКЮС
Командующий морской границей Филиппин	ComPhilSeaFron
Командир (местонахождение) Морская граница	Com (местонахождение) SeaFron
Командир ВТОРОЙ оперативной группы авианосца, Тихий океан	Com2ndCarTaskForPac
Командующий войсками Тихоокеанского флота	ComServPac
Командир службы (номер)	ComServRon (номер)
Командующий Южнотихоокеанской зоной и силами	ComSoPac
Командующий Южнотихоокеанскими войсками (Управление авиации)	ComSoPac (Air Admin)
Командующий подрайон, ВМФ No._____	ComSubArea Navy № _____
Командир дивизии подводных лодок (номер)	ComSubDiv (номер)
Командующий подводными лодками Тихоокеанского флота	ComSubPac
Командующий подводными силами, Тихоокеанский флот, администрация	ComSubPacAd
Командующий подводными силами, Тихоокеанский флот, администрация, ОСТРОВ МАРИ	SubAdMI
Командующий подводными силами, Тихоокеанский флот, подчиненное командование, MIDWAY	ComSubPacSubordCom MIDWAY
Командир эскадрильи подводных лодок (номер)	ComSubRon (номер)
Командующий ТРЕТЬИМ десантным отрядом	Com3rdPhib для
Командирское учебное командование десантных войск Тихоокеанского флота	ComPhibTraPac
Командир транспортной дивизии (номер)	ComTransDiv (номер)
Командующий подводными командами по подрыву, десантные силы, Тихоокеанский флот	ComUDTsPhibsPac
Командующий У.С. Военно-морские объекты, Северные Соломоновы острова	ComNavFacNorSols
Командир вспомогательной эскадрильи (номер)	КОМУТРОН (номер)
Командир вспомогательной эскадрильи, передовые районы	ComUtRonsFwdAreas
Командир вспомогательного крыла, Служебные силы, Тихоокеанский флот	ComUtWingServPac
Командующий Подрайон Западных Каролин	ComWesCarSub Area
Командующий Западным морским фронтом	ComWesSeaFron
Командующий Западным морским фронтиром (Офис передовой базы, Тихий океан)	ComWesSeaFron (DABOP)
Командующий Западным морским фронтиром (Базовая служба, Сан-Франциско)	ComWesSeaFron (BSU San Fran)
Командующий ВВС сухопутных войск, Тихий океан	ComGenAAFPOA
Командующий Военно-воздушными силами, Тихоокеанские районы (административные)	ComGenAAFPOAAdmin
Командующий, Департамент Аляски	ComGenAlaskanDept
Командующий, Центральная Тихоокеанская база командования	ComGenCentPacBaCom
Командующий 5-м десантным корпусом	ComGenVPhibCorps
Командующий, флот морской пехоты, Тихий океан	ComGenFMFPac
Командующий, (номер) авиакрыла морской пехоты	ComGen (номер) MarAirWing
Командующий, Самолеты, Морские силы флота, Тихий океан	ComGenAirFMFPac
Командующий авиации морского флота, (местонахождение)	ComGenMarFair (местонахождение)
Командующий, Командование Тихоокеанской воздушной технической службы	ComGenPOATSC

(PDF) Инициатива по геному арабидопсиса.Анализ последовательности генома цветкового растения Arabidopsis thaliana. Nature 408, 796-815

thaliana содержит 57 генов в 366 924 нуклеотидах. Nature Genet. 15, 57-61 (1997).

47. Palmer, J. D. et al. Динамическая эволюция митохондриальных геномов растений: мобильные гены и интроны

и очень вариабельные скорости мутаций. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97, 6960 ± 6966 (2000).

48. Le, Q. -H. и другие. Разнообразие транспозонов у Arabidopsis thaliana // Тр. Natl Acad.Sci. США 97, 7376 ±

7381 (2000).

49. Ю. З., Райт С. и Бюро Т. Мутатороподобные элементы (MULE) у Arabidopsis thaliana: структура,

разнообразие и эволюция. Генетика (в печати).

50. Feschotte, C. & Mouches, C. Доказательства того, что семейство миниатюрных транспозируемых элементов

с инвертированными повторами (клещей) из генома Arabidopsis thaliana возникло из транспозона pogo-подобной ДНК

. Мол. Биол. Evol. 17, 730-737 (2000).

51. Мартиенсен Р. Транспозоны, метилирование ДНК и контроль генов. Тенденции Genet. 14, 263 ± 264

(1998).

52. Singer, T., Yordan, C. & Martienssen, R. Robertson. Мутаторные транспозоны у Arabidopsis

регулируются геном ремоделирования хроматина Снижение этилирования DNAM (DDM1) .Genes Dev. (в

печати).

53. SanMiguel, P. et al. Вложенные ретротранспозоны в межгенные участки генома кукурузы. Наука

274, 765 ± 768 (1996).

54. Copenhaver, G.P. & Pikaard, C.S. Двумерный анализ RFLP выявляет кластеры размером с мегабазу из

вариантов гена

у Arabidopsis thaliana, что предполагает локальное распространение вариантов как способ гомогенизации

генов в ходе согласованной эволюции. Plant J. 9, 273-282 (1996).

55. Fransz, P. et al. Цитогенетика модельной системы Arabidopsis thaliana. Plant J. 13, 867-876 (1998).

56. Ричардс Э. Дж. И Осубель Ф. М. Выделение теломер высших эукаротов из Arabidopsis thaliana.

Cell 53, 127-136 (1988).

57. Раунд, Э. К., Флауэрс, С. К. и Ричардс, Э. Дж. Области центромеры Arabidopsis thaliana: генетическая карта

позиций и повторяющаяся структура ДНК. Genome Res. 7, 1045-1053 (1997).

58. Консорциум по секвенированию арабидопсиса CSHL / WUGSC / PEB. Полная последовательность гетерохроматического острова

высшего эукариота. Ячейка 100, 377 ± 386 (2000).

59. Fransz, P. F. et al. Интегрированная цитогенетическая карта плеча 4S хромосомы A.thaliana: Структурная

организация гетерохроматического выступа и области центромеры. Ячейка 100, 367 ± 376 (2000).

60. Паулсен, И. Т., Нгуен, Л., Сливински, М. К., Рабус, Р. и Сайер, М. Х. Младший. Анализ микробного генома:

сравнительные транспортные возможности восемнадцати прокариот. J. Mol. Биол. 301, 75-101 (2000).

61. Полсен, И. Т., Сливински, М. К., Нелиссен, Б., Гоффо, А. и Сайер, М. Х. Младший. Uni®ed инвентаризация

установленных и предполагаемых переносчиков, закодированных в полном геноме Saccharomyces

cerevisiae.FEBS Lett. 430, 116-125 (1998).

62. Хирш, Р. Э., Льюис, Б. Д., Сполдинг, Э. П. и Сассман, М. Р. Роль калиевого канала AKT1 в питании растений

. Science 280, 918-921 (1998).

63. Slayman, C. L. и Slayman, C. W. Деполяризация плазматической мембраны Neurospora во время

активного транспорта глюкозы: доказательства протон-зависимой системы транспорта. Proc. Natl Acad.

Sci. USA 71, 1035-1939 (1974).

64. Райан, К.А. и Пирс, Г. Системин: полипептидный сигнал для защитных генов растений. Анну. Rev. Cell.

Дев. Биол. 14, 1-17 (1998).

65. Эйзен, Дж. А. и Ханавальт, П. С. Филогеномное исследование генов, белков и процессов репарации ДНК.

Mutat. Res. 435, 171-213 (1999).

66. Селби, К. П. и Санкар, А. Структура и функция фактора связывания транскрипции и репарации. Структурные

доменов и связывающие свойства. J. Biol. Chem. 270, 4882-4889 (1995).

67. Бритт А. Б. Молекулярная генетика репарации ДНК у высших растений. Trends Plant Sci. 4, 20-25 (1999).

68. Дангл, М. Ответ на Аравинд, Л. и Кунин, Э. В. Второе семейство гистоновых деацетилаз. Наука

280, 1167 (1998).

69. Cao, X. et al. Консервативные гены растений, сходные с ДНК-метилтрансферазами de novo млекопитающих.

Proc. Natl Acad. Sci. USA 97, 4979 ± 4984 (2000).

70. Henikoff, S. & Comai, L. Гомолог ДНК-метилтрансферазы с хромодоменом существует в

множественных полиморфных формах у Arabidopsis.Генетика 149, 307-318 (1998).

71. Hung, M. -S. и другие. Белки дрозофилы, относящиеся к метилтрансферазам ДНК (5-цитозин) позвоночных.

Proc Natl Acad. Sci. США 96, 11940-11945 (1999).

72. Dalmay, T., Hamilton, AJ, Rudd, S., Angell, S. & Baulcombe, DC. РНК-зависимая РНК-полимераза

у Arabidopsis необходима для посттранскрипционного сайленсинга генов, опосредованного трансгеном

, но не вирусом ì правда. Ячейка 101, 543 ± 553 (2000).

73. Рихманн, Дж. Л. и Рэтклифф, О. Дж. Геномная перспектива факторов транскрипции растений. Curr. Opin.

Биол. Растений. 3, 423-43 (2000).

74. Liljegren, S.J. et al. УСТОЙЧИВОСТЬ MADS-бокса гены контролируют рассредоточение семян у Arabidopsis.

Nature 404, 766 ± 770 (2000).

75. Pelaz, S. et al. Функции идентичности B и C оральных органов нуждаются в генах SEPALLATA MADS-box. Природа

405, 200 ± 203 (2000).

76. Canaday, J., Stoppin-Mellet, V., Муттерер, Дж., Ламберт, А. М. и Шмит, А. С. Клетки высших растений:

гамма-тубулин и зарождение микротрубочек в отсутствие центросом. Microsc. Res. Technol.

49, 487 ± 495 (2000).

77. Бассхэм Д. К. и Райхель Н. В. Уникальные особенности вакуумной сортировочной машины для растений. Curr.Opin.

Cell Biol. 12, 491-495 (2000).

78. Zheng, Z. L. & Yang, Z. Переключатель Rrop GTPase включает полярный рост пыльцы. Trends Plant Sci. 5,

298-303 (2000).

79. ден Бур, Б. Г. и Мюррей, Дж. А. Запуск клеточного цикла у растений. Trends Cell Biol. 10, 245 ± 250

(2000).

80. Хиз, М., Майер, У. и Юргенс, Г. Цитокинез в энергетических растениях: клеточный процесс и интеграция

в процессе развития. Curr. Opin. Plant Biol. 1, 486-491 (1998).

81. Мейеровиц Э. М. Растения, животные и логика развития. Тенденции Genet. 15, M65 ± M68

(1999).

82. Wang, D. Y. C. et al.Оценки времени расхождения для ранней истории типов животных и происхождения

растений, животных и грибов. Proc. R. Soc. Лондон. B Bio. 266, 63-171 (1999).

83. Torii, К. Активация киназы рецептора и передача сигнала в растениях: новая картина. Curr.

Опин. Plant Biol. 3, 362-367 (2000).

84. Йе, К. С. и Лагариас, Дж. С. Эукариотические фитохромы: светорегулируемые серин / треониновый протеин

киназы с гистидинкиназным происхождением.Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 13976 — 13981 (1998).

85. Маккарти, Д. Р. и Чори, Дж. Сохранение и инновации в сигнальных путях растений. Ячейка 103, 201 ±

211 (2000).

86. Вайс, К. А., Гарнаат, К., Мукаи, К., Ху, Ю. и Ма, Х. Молекулярное клонирование кДНК кукурузы и

Arabidopsis, кодирующих бета-субъединицу G-белка. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 9554-9558 (1994).

87. Bowler, C. et al. Циклический GMP и кальций опосредуют фототрансдукцию фитохрома.Cell 77, 73 ± 81

(1994).

88. Степанова А. и Эккер Дж. Р. Передача сигналов этилена: от мутантов к молекулам. Curr.Opin. Plant Biol. 3,

353 ± 360 (2000).

89. Урао Т., Ямагути-Шинозаки К. и Шинозаки К. Двухкомпонентные системы в трансдукции сигналов растений

. Trends Plant Sci. 5, 67-74 (2000).

90. Makino, S. et al. Гены, кодирующие регуляторы псевдоответа: понимание фосфора His-to-Asp

и циркадного ритма у Arabidopsis thaliana.Physiol растительной клетки. 41, 791-803 (2000).

91. Д’Агостино, И. Б. и Кибер, Дж. Дж. Фосфорелейная сигнальная трансдукция: появляющееся семейство растений

регуляторов ответа. Trends Biol. Sci. 24, 452-456 (1999).

92. Strayer, C. et al. Клонирование гена TOC1 часов арабидопсиса, регулятора ауторегуляторного ответа

гомолога

. Science 289, 768 ± 771 (2000).

93. Шталь, Э. А. и Бишоп, Дж. Г. Гонки вооружений между растениями и патогенами на молекулярном уровне. Curr.Opin. Plant Biol. 3,

299 ± 304 (2000).

94. МакДауэлл, Дж. М. и Дангл, Дж. Л. Трансдукция сигнала при врожденном иммунном ответе растений. Тенденции

Биохим. Sci. 25, 79 ± 82 (2000).

95. Ван дер Бизен, Э. А. и Джонс, Дж. Д. Белки устойчивости растений к болезням и концепция «ген за геном».

Trends Biochem Sci. 23, 454-456 (1998).

96. Белвин М. П. и Андерсон К. В. Консервативный путь передачи сигналов: дорсальный путь дрозофилы.

Анну. Rev. Cell. Dev. Биол. 12, 393-416 (1996).

97. Uren, A. G. et al. Идентификация паракаспаз и метакаспаз: два древних семейства белков, подобных каспазе-

, одно из которых играет ключевую роль в лимфоме MALT. Мол. Ячейка 6, 961 ± 967 (2000).

98. Фанкхаузер, К. и Чори, Дж. Световой контроль развития растений. Анну. Rev.Cell. Dev. Биол. 13, 203 ±

229 (1997).

99. Бриггс, У. Р. и Хуала, Э. Фоторецепторы синего света у высших растений.Анну. Rev. Cell. Dev.Biol. 15,

33 ± 62 (1999).

100. Christie, JM, Salomon, M., Nozue, K., Wada, M. & Briggs, WR LOV (свет, кислород или напряжение)

доменов фототропина фоторецептора синего света (nph2): связывание сайты хромофора

¯avin мононуклеотид. Proc. Natl Acad. Sci. США 96, 8779-8783 (1999).

101. Golbeck, J.H. Строение и функции фотосистемы I. Анну. Rev. Plant Physiol. Завод Мол. Биол. 43,

293 ± 324 (1992).

102. Maier, R. M., Neckermann, K., Igloi, G. L. & Kossel, H. Полная последовательность генома хлоропласта кукурузы

: содержание гена, горячие точки расхождения и одна настройка генетической информации путем редактирования транскрипта

. J. Mol. Биол. 251, 614 ± 28 (1995).

103. Бьюкенен Б. Б., Груиссем В. и Джонс Р. Л. в биохимии и молекулярной биологии растений 1367

(Am. Soc. Plant Physiol., Роквилл, Мэриленд, 2000).

104. Мехедов, С., Martõ

Энес де Ила

Ардуя, О. и Олрогге, Дж. К функциональному каталогу генома растения

. Обзор генов биосинтеза липидов. Plant Physiol. 122, 389 ± 401 (2000).

105. Somerville, C. R., & Ogren, W.L. Фотодыхательные мутанты Arabidopsis thaliana, лишенные активности митохрондриальной серинтрансгидроксиметилазы

. Plant Physiol. 67, 666 ± 671 (1981).

106. Ричмонд Т. и Сомервилл К. Р. Суперсемейство целлюлозосинтаз.Физиология растений 124, 495 ± 499

(1999).

107. Карпита, Н. Вергара C: рецепт целлюлозы. Science 279, 672-673 (1998).

108. De Vries, H. Sur la loi de disjonction des hybrides. C. R. Acad. Sci. Париж 130, 845-847 (1900).

109. Алонсо-Бланко, К. и Коорнниф, М. Встречающиеся в природе вариации Arabidopsis:

ресурсов генетики растений, которые не используются в достаточной степени. Trends Plant Sci. 5, 1360-1385 (1999).

110. Чори Дж. Функциональная геномика и виртуальное растение.План для понимания того, как строятся заводы

и как их улучшать. Физиология растений 123, 423-425 (2000).

111. Бердж, С. и Карлин, С. Предсказание полных структур генов в геномной ДНК человека. J. Mol. Биол.

268, 78 ± 94 (1997).

112. Лукашин, А.В., Бородовский, М. GeneMark.hmm: новые решения для генодирования. Nucleic Acids

Res. 26, 1107-1155 (1998).

113. Убербахер, Э. К. и Мурал, Р. Дж. Определение областей, кодирующих белок, в последовательностях ДНК человека с помощью подхода

множественных сенсорно-нейронных сетей.Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 11261-11265 (1991).

114. Зальцберг, С. Л., Пертеа, М., Делчер, А. Л., Гарднер, М. Дж. И Теттелин, Х. Интерполированные марковские модели

для геноведения эукариот. Геномика 59, 24-31 (1999).

115. Hebsgaard, S. M. et al. Предсказание сайта сплайсинга в ДНК Arabidopsis thaliana путем комбинирования локальной и

глобальной информации о последовательностях. Nucleic Acids Res. 24, 3439 ± 3452 (1996).

116. Брендель В. и Клеффе Дж. Предсказание локально оптимальных сайтов сплайсинга в пре-мРНК растений с применением

для идентификации генов в геномной ДНК Arabidopsis thaliana.Nucleic Acids Res. 26, 4748 ± 4757

(1998).

117. Quackenbush, J., Liang, F., Holt, I., Pertea, G. & Upton, J. Индексы генов TIGR: реконструкция и

представлений экспрессируемых генных последовательностей. Nucleic Acids Res. 28, 141-145 (2000).

118. Хуанг, X., Адамс, M.D., Чжоу, Х. и Керлавадж, А.Р. Инструмент для анализа и аннотирования геномных последовательностей

. Геномика 46, 37-45 (1997).

119. Altschul, S. F. et al. Базовый инструмент поиска локального выравнивания.J. Mol. Биол. 215, 403-410 (1990).

120. Morgenstern, B. DIALIGN2: усовершенствование подхода «сегмент к сегменту» для множественного выравнивания последовательностей

. Биоинформатика 15, 211-218 (1999).

121. Мурзин, А. Г., Бреннер, С. Э., Хаббард, Т. & Chothia, C. SCOP: структурная классификация белков

база данных для исследования последовательностей и структур. J. Mol. Биол. 247, 536 ± 540 (1995).

122. Эмануэльссон, О., Нильсен, Х., Брунак, С., фон Хейне, Г.Предсказание субклеточной локализации

белков на основе их N-концевой аминокислотной последовательности. J. Mol. Биол. 300, 1005-1016 (2000).

Дополнительная информация доступна на сайте Nature’s World-Wide Web

(http://www.nature.com) или в виде бумажной копии из лондонской редакции журнала Nature.

Благодарности

Эта работа была поддержана Соглашениями о сотрудничестве

Национального научного фонда (NSF) (финансируется NSF, Министерством сельского хозяйства США (USDA) и Министерством энергетики США

(DOE)), Kazusa Фонд Института исследований ДНК и

Европейская комиссия.Дополнительная поддержка со стороны USDA, Ministe

Áre de la

Recherche, GSF-Forschungszentrum f. Umwelt u. Gesundheit, BMBF (Bundesminister-

ium f. Bildung, Forschung und Technologie), BBSRC (Биотехнология и биология

статей

NATURE

VOL 408

www.nature.com 813

10.05.2013, ENG13-MIL13, Progressive Field
 
                       1 2 3 4 5 6 7 8 9 Правый ДП
2013 Зеленые 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 0 8 0
2013 Lightkeepers 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 8 0
 
Зелень AB R H BI AVG Lightkeepers AB R H BI AVG
Зобрист 2б 3 0 0 0.221 Чу ср 3 0 1 0. 301
Викторино РФ 3 0 0 0 .265 Гилласпи 3б 4 0 0 0 .167
Урибе 3b 4 0 0 0 .267 Сантана, Кс 4 0 0 0 .217
Gomez, C ср. 4 0 0 0. 263 Крейг 1b 4 0 1 0 .318
Наварро, округ Колумбия 4 0 2 0. 275 Reimold lf 4 0 0 0 .194
Робинсон, S lf 4 1 2 0 .571 Swisher RF 2 0 2 0 .270
Перальта, Jh ss 3 0 0 0 .408 Willingham ph 1 0 1 0.158
Сатин 1b 2 0 1 1 .500 Cabrera, As ss 4 0 0 0 .253
 Hafner ph 2 0 0 0 .105 Solano, D 2b 4 0 1 0 .242
Phelps, D p 2 0 0 0 .000 Burnett, AJ p 3 0 0 0 .000
 Дикерсон, Франция 1 0 1 0 .185 Бреслоу, р 0 0 0 0 .000
 Чоат p 0 0 0 0 .000 Райт, Дж. P 0 0 0 0 .000
 Меланкон p 1 0 0 0 .000 33 0 6 0
                     33 1 6 1
 
Гринз ИНН H R ER BB K PCH STR ERA
Фелпс, Д. В. 2-1 7.0 5 0 0 2 10 110 76 3,28
Чоате H 3 0,1 0 0 0 0 1 4 3 3,60
Меланкон С 5 1,2 1 0 0 0 1 23 17 3,27
                                 9,0 6 0 0 2 12 137 96
 
Lightkeepers INN H R ER BB K PCH STR ERA
Бернетт, AJ L 0-3 8,0 4 1 1 3 9 117 73 2,19
Бреслоу 0,0 2 0 0 0 0 6 3 2,25
Райт, Дж 1,0 0 0 0 0 1 12 7 2,08
                                 9.0 6 1 1 3 10 135 83
 
ENG: Хафнер сражался за Сатин в 7-м месте.
     Хафнер перешел на 1б в 7-м
     Дикерсон, Чемпион, сражался за Фелпса, Д в 8-м месте
МИЛ: Уиллингем сражался за Свишера в 9-м
 
2B-Свишер (7). RBI-Satin (1). SB-Victorino (3), Робинсон, S 2 (3),
Дикерсон, гл. (6). K-Zobrist 2, Victorino, Uribe 2, Gomez, C 2, Navarro, D,
Фелпс, Д., Хафнер, Чу 2, Гилласпи 2, Сантана, С 2, Реймольд 2, Кабрера, Ас 2,
Бернетт, AJ 2. BB-Zobrist, Victorino, Peralta, Jh, Choo, Swisher.
GWRBI: сатин
Температура: 66, Небо: переменная облачность, Ветер: слева направо, 7 миль в час.10.05.2013, ENG13-MIL13, Progressive Field
 
                       1 2 3 4 5 6 7 8 9 Правый ДП
2013 Зеленые 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 0 8 0
2013 Lightkeepers 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 8 0
 
 
Зелень ----- A ------ ----- B ------ ----- C ------ ----- D ------ - ---- E ------
Зобрист 2б 1> W 3> k 53 SB2
                                                              k
Викторино рф 54 / ф.В-1 8 6> k Вт
Урибе 3б СБ2 13 63 к
                       k
Гомес, C ср. K (23) 4> 43 13 k
Наварро, D c 2> S k 7> 3 / g 9> Бреслоу
                                                              S
Робинсон, S lf 64 / f.Б-1 43 С С.1-2
Перальта, Jh SS SB2 5> W SB2 Wright, J
                       43.2-3 43.2-3 9
Сатин 1b S.3-H 54 / f.B-1
 Hafner ph 9 k
Фелпс, D p 3 / г k
 Дикерсон, глава 8> S
 Choate p
 Меланкон стр 43
 
 
Хранители света ----- A ------ ----- B ------ ----- C ------ ----- D ------ - ---- E ------
Выберите cf 1> S k W k
Гилласпи 3b 6 3> 5 k 8> Чоат
                                                              k
Сантана, C c k 63 k Меланкон
                                                              53
Крейг 1б С.1-2 9 6> 9 31
Реймольд lf k 4> 43 5 9> k
Swisher RF 2> S D W
 Уиллингем ph S
Кабрера, As SS K K 43 9
Солано, D 2b S.1-3 7 7> 8 9
Бернетт, AJ p k 5> 43 k
 Breslow p
 Райт, Дж.
 
 
Зеленые IN OUT ER Lightkeepers IN OUT ER
Фелпс, D A1 D1 0 W 2-1 Бернетт, AJ A1 D4 1 L 0-3
Чоате D2 D2 0 H 3 Бреслоу D5 D6 0
Меланкон D3 D8 0 S 5 Райт, J D7 D9 0
10.05.2013, ENG13-MIL13, Progressive Field
 
                       1 2 3 4 5 6 7 8 9 Правый ДП
2013 Зеленые 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 0 8 0
2013 Lightkeepers 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 8 0
 
Score O Rnr BS Событие
----- - --- - -----
 
************** Начало 1-го иннинга, ватин зеленых
 0-0 0 --- 32 Зобрист на ходу (CBBFBB)
 0: 0 0 1--11 Викторино оказался на третьем месте, заставив Зобриста на втором месте,
                  Викторино первым (BSX)
 0-0 1 1-00 Викторино украл второй (> C)
 0-0 1 -2- 12 Урибе нанес удар (> C.BSS)
 0-0 2-2-22 Гомес, C вычеркнут, Сантана, C - Крэйгу (CBSBS)
 
************** Конец 1-го иннинга, ватин Лайткиперс
 0-0 0 --- 01 Чу заземлил сингл посередине (FX)
 0-0 0 1-21 Гилласпи проиграл (FBBX)
 0-0 1 1- 22 Сантана, C ударил с поля (BSCBS)
 0-0 2 1-10 Крейг заземлил сингл между третьим и коротким, Choo to
                  второй (BX)
 0-0 2 12-12 Реймольд вычеркнул (SCBC)
 
************** Начало 2-го иннинга, ватин зеленых
 0-0 0 --- 01 Наварро, D достигнуто на приусадебном участке сингла до короткого замыкания (CX)
 0-0 0 1-21 Робинсон, S заземлен на короткое замыкание, вынуждая Наварро, D на
                  второй, Робинсон, от S до первого (BBSX)
 0-0 1 1-00 Робинсон, S украл второй (> B)
 0-0 1-2-10 Перальта, Jh выбывает на второе место, Робинсон, S на третье
                  (> Б.ИКС)
 0-0 2 --3 12 Атласная подкладка от одиночного до мелкого центра, Робинсон, S забил
                  (BSCX)
 1-0 2 1-- 01 Фелпс, D заземлен до первого (CX)
 
************** Конец 2-го иннинга, ватин Лайткиперс
 1-0 0 --- 22 Свишер выровнял сингл налево (BCBSX)
 1-0 0 1-12 Кабрера, зачеркнутый (SBFFS)
 1-0 1 1-00 Solano, D выстроил одиночную линию справа по центру, Свишер на третьей
                  (ИКС)
 1-0 1 1-3 02 Бернетт, Эй Джей вычеркнут (CSS)
 1-0 2 1-3 22 Чу выбыл из игры (CCBBFC)
 
************** Начало 3-го иннинга, ватин зеленых
 1-0 0 --- 22 Зобрист выбыл из игры (FBCBS)
 1-0 1 --- 21 Викторино вылетел в центр (SBBX)
 1-0 2 --- 32 Урибе заземлен на холм (BBCFBX)
 
************** Конец 3-го иннинга, ватин Лайткиперс
 1-0 0 --- 00 Гилласпи вышел на третье место (X)
 1-0 1 --- 00 Сантана, C замкнут на короткое замыкание (X)
 1-0 2 --- 11 Крейг вылетел вправо (SBX)
 
************** Начало 4-го иннинга, гринз ватин
 1-0 0 --- 10 Гомес, C заземлен на секунду (BX)
 1-0 1 --- 12 Наварро, Д выбыл из игры (BSFC)
 1-0 2 --- 00 Робинсон, S замкнут на секунду (X)
 
************** Конец 4-го иннинга, ватин Лайткиперс
 1-0 0 --- 11 Реймольд заземлен до секунды (CBX)
 1-0 1-22 Свишер удвоился вправо по центру (BBCSX)
 1-0 1-2-12 Кабрера, зачеркнутый (CBFS)
 1-0 2 -2- 01 Solano, D выровнен слева (FX)
 
************** Начало 5-го иннинга, ватин зеленых
 1-0 0 --- 31 Перальта, Jh пешком (BFBBB)
 1-0 0 1- 32 Сатин заземлен на третье место, заставляя Перальту, Jh, на втором месте,
                  Атлас до первого (SBBSBX)
 1-0 1 1-12 Фелпс, D вычеркнут (CSBFS)
 1-0 2 1--11 Зобрист заземлен на треть (CBX)
 
************** Конец 5-го иннинга, ватин Лайткиперс
 1-0 0 --- 02 Бернетт, AJ заземлен на второй (CFX)
 1-0 1 --- 32 Чу ходил (BCCBBFB)
 1-0 1 1-22 Гилласпи выбыл из игры (BpBFFFFS)
 1-0 2 1-12 Сантана, C вычеркнут из игры (BCCFC)
 
************** Начало 6-го иннинга, ватин Гринз
 1: 0 0 --- 22 Викторино выбил из игры (BFBSFFC)
 1-0 1 --- 02 Урибе замкнут на короткое замыкание (SFX)
 1-0 2 --- 12 Гомес, C заземлен на холм (CBFFX)
 
************** Конец 6-го иннинга, ватин Лайткиперс
 1-0 0 --- 32 Крейг вылетел вправо (BBBCSFX)
 1-0 1 --- 01 Реймольд вышел на третье место (SX)
 1-0 2 --- 31 Свишер пошел (BBBCB)
 1-0 2 1-12 Кабрера, как заземлено до секунды (CBSX)
 
************** Начало 7-го иннинга, ватин Гринз
 1-0 0 --- 00 Наварро, D заземлен до первого (X)
 1-0 1 --- 00 Робинсон, S выровняла сингл направо (X)
 1-0 1 1-00 Робинсон, S украл второй (> C)
 1-0 1-2-11 Перальта, Jh заземлен на второе место, Робинсон, S на третье
                  (> С.BX)
                Пинч-удары Hafner для Satin
 1-0 2 --3 20 Хафнер вылетел вправо (BBX)
 
************** Конец 7-го иннинга, ватин Лайткиперс
                Хафнер переехал на первую базу
 1-0 0 --- 01 Солано, D вылетел в центр (FX)
 1-0 1 --- 12 Бернетт, Эй Джей выбыл из игры (FSBFS)
 1-0 2 --- 22 Чу вычеркнут (BFBCFFS)
 
************** Начало 8-го иннинга, ватин зеленых
                Дикерсон, Ч. пинч ударяет по Фелпсу, Д.
 1-0 0 --- 00 Дикерсон, Ч. выровнял сингл слева (X)
 1-0 0 1-00 Дикерсон, Ч. украл второй (> C)
 1-0 0 -2- 12 Зобрист ударил (> C.FBFS)
 1-0 1-2- 32 Викторино ходил (FBFBBB)
 1-0 1 12-12 Урибе вычеркнут (CBFS)
 1-0 2 12-22 Гомес, С. вычеркнут (CFBBS)
 
************** Конец 8-го иннинга, ватин Лайткиперс
                Чоате сейчас качка
 1-0 0 --- 12 Гилласпи выбыл из игры (CBFS)
                Меланкон сейчас качает
 1-0 1 --- 32 Сантана, C заземлен до третьего (BCFFBBFFX)
 1-0 2 --- 02 Крейг заземлен первым (FFX)
 
************** Начало 9-го иннинга, ватин Гринз
                Бреслоу сейчас качает
 1-0 0 --- 21 Navarro, D от одиночного до мелкого центра (CBBX)
 1-0 0 1-- 10 Робинсон, от S до мелководья вправо, Наварро, от D до
                  второй (BX)
                Райт, Джей теперь качка
 1-0 0 12-22 Перальта, Jh, выровненный вправо (BBSFX)
 1: 0 1 12-12 Хафнер нанес удар (CSBS)
 1-0 2 12-20 Меланкон заземлен на секунду (BBX)
 
************** Конец 9-го иннинга, ватин Лайткиперс
 1-0 0 --- 12 Реймольд вычеркнут (BCCS)
                Удар Уиллингема для Свишера
 1-0 1 --- 10 Уиллингем заземлил сингл между первым и вторым (BX)
 1-0 1 1-- 02 Cabrera, As вылетел вправо (CFX)
 1-0 2 1-10 Солано, D выскочил вправо (BX)

Ст. 408 ГК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Комментарий к Ст. 408 ГК РФ

Ст. 408 ГК РФ. Прекращение обязательства исполнением

Статья 408 ГК РФ ➔ текст и комментарии. Прекращение обязательства исполнением.

Комментарий к статье 408 Гражданского Кодекса РФ

Другой комментарий к статье 408 ГК РФ

Ч 1 ст 408 ГК РФ, собрание гражданских прав

КНИГА ТРЕТЬЯ.О РАЗНЫХ СПОСОБАХ ПРИОБРЕТЕНИЯ СОБСТВЕННОСТИ.

Интересные статьи

Ст. 408 ГК РФ с комментариями

Статья 408 ГК РФ: прекращение обязательства исполнением

Условия

Ст. 408 ГК РФ: комментарии

Общие принципы

Дополнительно

Срок

Досрочная реализация условий

Важный момент

Место реализации условий сделки

Специфика

Издательский центр

Свидетельствование подлинности подписи на документах: новеллы законодательства

Рубрика – прокурор разъясняет

Импульсная радиочастотная терапия в интервенционном лечении боли: механизмы и потенциальные показания — обзор

Метаболизм, молекулярный механизм действия и плейотропные эффекты

A. Рак

1. Экспрессия VDR и метаболизм витамина D в раковых клетках

2. Противоопухолевые эффекты 1,25 (OH) in vitro

Таблица 1.

3.Противоопухолевые эффекты 1,25 (OH)

4. Исследования на людях

5. Заключение

B. Сердечно-сосудистая система

1. Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания: ассоциации

2. Механизмы: данные in vitro и данные на мышах

3. Исследования на людях

4. Выводы и будущие направления

C. Иммунная система

1. Механизм действия 1,25 (OH)

2. Исследования in vivo на моделях аутоиммунитета на мышах

3. Влияние витамина D на врожденный иммунитет

Обратимость эффектов натализумаба на динамику периферических иммунных клеток у пациентов с РС

1-я Азиатская конференция по ускорителям частиц

United States Pacific Организация флота, 1 мая 1945 г.

(PDF) Инициатива по геному арабидопсиса.Анализ последовательности генома цветкового растения Arabidopsis thaliana. Nature 408, 796-815

Оставить комментарий Отменить ответ