Нк рф 94: Ст. 94 НК РФ. Выемка документов и предметов

Содержание

Ст. 94 НК РФ. Выемка документов и предметов

1. Выемка документов и предметов производится на основании мотивированного постановления должностного лица налогового органа, осуществляющего выездную налоговую проверку.

Указанное постановление подлежит утверждению руководителем (его заместителем) налогового органа, вынесшего решение о проведении налоговой проверки.

2. Не допускается производство выемки документов и предметов в ночное время.

3. Выемка документов и предметов производится в присутствии понятых и лиц, у которых производится выемка документов и предметов. В необходимых случаях для участия в производстве выемки приглашается специалист.

До начала выемки должностное лицо налогового органа предъявляет постановление о производстве выемки и разъясняет присутствующим лицам их права и обязанности.

4. Должностное лицо налогового органа предлагает лицу, у которого производится выемка документов и предметов, добровольно выдать их, а в случае отказа производит выемку принудительно.

При отказе лица, у которого производится выемка, вскрыть помещения или иные места, где могут находиться подлежащие выемке документы и предметы, должностное лицо налогового органа вправе сделать это самостоятельно, избегая причинения не вызываемых необходимостью повреждений запоров, дверей и других предметов.

5. Не подлежат изъятию документы и предметы, не имеющие отношения к предмету налоговой проверки.

6. О производстве выемки, изъятия документов и предметов составляется протокол с соблюдением требований, предусмотренных статьей 99 настоящего Кодекса и настоящей статьей.

7. Изъятые документы и предметы перечисляются и описываются в протоколе выемки либо в прилагаемых к нему описях с точным указанием наименования, количества и индивидуальных признаков предметов, а по возможности — стоимости предметов.

8. В случаях, если для проведения мероприятий налогового контроля недостаточно копий документов проверяемого лица и у налоговых органов есть достаточные основания полагать, что подлинники документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены, должностное лицо налогового органа вправе изъять подлинники документов в порядке, предусмотренном настоящей статьей.

При изъятии таких документов с них изготавливают копии, которые заверяются должностным лицом налогового органа и передаются лицу, у которого они изымаются. При невозможности изготовить или передать изготовленные копии одновременно с изъятием документов налоговый орган передает их лицу, у которого документы были изъяты, в течение пяти дней после изъятия.

9. Все изымаемые документы и предметы предъявляются понятым и другим лицам, участвующим в производстве выемки, и в случае необходимости упаковываются на месте выемки.

Изъятые документы должны быть пронумерованы, прошнурованы и скреплены печатью или подписью налогоплательщика (налогового агента, плательщика сбора, плательщика страховых взносов). В случае отказа налогоплательщика (налогового агента, плательщика сбора, плательщика страховых взносов) скрепить печатью или подписью изымаемые документы об этом в протоколе о выемке делается специальная отметка.

10. Копия протокола о выемке документов и предметов вручается под расписку или высылается лицу, у которого эти документы и предметы были изъяты.

См. все связанные документы >>>

Комментируемая статья посвящена производству выемки документов и предметов при проведении налоговой проверки.

Выемка документов и предметов производится только в рамках выездной налоговой проверки, а также в случае, если организация отказалась представить данные документы по ранее предъявленному требованию налогового органа.

ФАС Центрального округа в Постановлении от 30.03.2009 N А36-2365/2008 признал необоснованными доводы налогоплательщика об отсутствии оснований для производства выемки, о том, что выемка документов может быть осуществлена только при проведении выездной налоговой проверки

Изъятие у налогоплательщика документов и предметов не должно осуществляться безосновательно, а должно производиться при наличии у налогового органа доказательств, свидетельствующих о том, что эти документы могут быть уничтожены, сокрыты, изменены или заменены.

В случаях, когда недостаточно копий документов и у налогового органа имеются достаточные основания полагать, что подлинники документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены, у налогоплательщика могут быть изъяты подлинники документов.

В Определении ВАС РФ от 27.07.2012 N ВАС-9105/12 указано на правомерность позиции нижестоящих судов. Налоговый орган принял постановление о производстве выемки документов в ходе проведения выездной налоговой проверки налогоплательщика в целях проведения почерковедческой экспертизы документов, касающихся его финансово-хозяйственной деятельности по взаимоотношениям с контрагентами, в котором указал мотивы их возможного уничтожения, сокрытия, исправления, изменения или заменены.

Отказывая налогоплательщику в удовлетворении требования о признании данного постановления недействительным, нижестоящие суды пришли к выводу о том, что у налогового органа были достаточные основания для выемки документов, соответственно, положения статей 31, 89 и 94 НК РФ налоговым органом не нарушены. Суд согласился с доводом налогового органа о возможности уничтожения, сокрытия, исправления налогоплательщиком оригиналов документов. Фактов злоупотреблений должностными лицами налогового органа своими правами при осуществлении выемки, а также нарушений прав и законных интересов налогоплательщика в сфере предпринимательской и иной экономической деятельности судом не установлено. Выемка документов и предметов произведена в присутствии понятых и представителей общества, копии изъятых документов переданы налогоплательщику по описи, замечаний к протоколу обществом не представлено, копия протокола вручена.

Выводы нижестоящих судов, касающиеся применения упомянутых положений НК РФ, как отметил ВАС РФ, не противоречат правовым подходам, изложенным в Постановлении Президиума ВАС РФ от 26.04.2011 N 18120/10.

Президиум ВАС РФ рассмотрел ситуацию, в которой в ходе ознакомления в офисе организации с представленными документами должностное лицо налогового органа предположило, что подписи руководителей контрагентов на документах визуально не совпадают, поэтому требуется проведение почерковедческой экспертизы подлинников документов. По этой причине у налогового органа возникла необходимость принять постановление о выемке документов, в котором имеется ссылка на статью 94 НК РФ и в качестве мотива указана необходимость проведения упомянутой экспертизы.

В материалах дела не содержится доказательств наличия угрозы уничтожения, сокрытия, исправления или замены обществом подлинников документов. В постановлении о выемке документов также не приводятся мотивы их возможного уничтожения, сокрытия, исправления, изменения или замены.

Вместе с тем материалами дела подтверждается необходимость проведения почерковедческой экспертизы ввиду возникшего у инспекции предположения о фиктивности хозяйственных операций с соответствующими контрагентами.

Поскольку согласно пункту 8 статьи 94 НК РФ одним из случаев, позволяющих произвести изъятие документов, является недостаточность наличия в распоряжении налогового органа копий документов, Президиум ВАС РФ указал на правомерность отказа в признании недействительным постановления о выемке документов.

В Постановлении от 15.01.2013 N А32-7729/2011 ФАС Северо-Кавказского округа установил, что единственным документом, в котором зафиксирован перечень документов, изъятых у организации, является акт выемки. Указанный документ не является процессуальным, форма и обязательность составления которого предусмотрены статьей 99 и пунктом 6 статьи 94 НК РФ.

Вместе с тем суд принял акт выемки в качестве допустимого доказательства по делу, поскольку в данном случае к невозможности идентифицировать в порядке, установленном налоговым законодательством, изъятые у организации в ходе налоговой проверки документы привело нарушение налоговым органом требований, установленных статьей 94 НК РФ.

Суд указал, что допущенное налоговым органом нарушение процедуры изъятия документов не должно влечь для налогоплательщика негативных последствий в виде утраты изъятых документов и невозможности реализовать свое право на судебную защиту.

Наличие большого количества документов не освобождает налоговый орган от обязанности перечислять и описывать в протоколе выемки либо в прилагаемых к нему описях изымаемые документы с точным указанием их наименований в соответствии со статьей 94 НК РФ.

ФАС Московского округа в Постановлении от 17.01.2013 N А40-37984/12-107-191 пришел к выводу, что положения статей 89, 94 НК РФ предусматривают только два возможных основания для проведения выемки документов и предметов при проведении выездной налоговой проверки: недостаточность копий документов, представленных налогоплательщиком, в том числе ввиду необходимости проведения экспертизы, для которой нужны оригиналы документов, и наличие подтвержденных оснований, что имеющиеся у налогоплательщика оригиналы документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены.

Иных оснований для проведения выемки НК РФ не предусмотрено.

НК РФ предусматривает обязанность налогового органа вернуть подлинники документов только в ситуации, когда при их изъятии налоговый орган не изготовил и не передал налогоплательщику их копии.

Следовательно, является неправомерным удержание подлинников документов в случаях, когда налоговый орган не передал налогоплательщику соответствующие копии.

Данная позиция подтверждается судебной практикой (см. Постановления ФАС Северо-Кавказского округа от 06.02.2007 N Ф08-173/2007-83А, от 26.01.2010 N А32-8547/2008-12/69).

Комментарии к Статье 94 Налогового кодекcа РФ

Статья 94 НК РФ. Выемка документов и предметов

Комментируемая статья посвящена производству выемки документов и предметов при проведении налоговой проверки.

Выемка документов и предметов производится только в рамках выездной налоговой проверки, а также в случае, если организация отказалась представить данные документы по ранее предъявленному требованию налогового органа.

ФАС Центрального округа в Постановлении от 30.03.2009 N А36-2365/2008 признал необоснованными доводы налогоплательщика об отсутствии оснований для производства выемки, о том, что выемка документов может быть осуществлена только при проведении выездной налоговой проверки.

Изъятие у налогоплательщика документов и предметов не должно осуществляться безосновательно, а должно производиться при наличии у налогового органа доказательств, свидетельствующих о том, что эти документы могут быть уничтожены, сокрыты, изменены или замены.

В случаях, когда недостаточно копий документов и у налогового органа имеются достаточные основания полагать, что подлинники документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены, у налогоплательщика могут быть изъяты подлинники документов.

В Определении ВАС РФ от 27.07.2012 N ВАС-9105/12 указано на правомерность позиции нижестоящих судов. Налоговый орган принял постановление о производстве выемки документов в ходе проведения выездной налоговой проверки налогоплательщика в целях проведения почерковедческой экспертизы документов, касающихся его финансово-хозяйственной деятельности по взаимоотношениям с контрагентами, в котором указал мотивы их возможного уничтожения, сокрытия, исправления, изменения или заменены.

Отказывая налогоплательщику в удовлетворении требований о признании данного постановления недействительным, нижестоящие суды пришли к выводу о том, что у налогового органа были достаточные основания для выемки документов, соответственно, положения статей 31, 89 и 94 НК РФ налоговым органом не нарушены. Суд согласился с доводом налогового органа о возможности уничтожения, сокрытия, исправления налогоплательщиком оригиналов документов. Фактов злоупотреблений должностными лицами налогового органа своими правами при осуществлении выемки, а также нарушений прав и законных интересов налогоплательщика в сфере предпринимательской и иной экономической деятельности судом не установлено. Выемка документов и предметов произведена в присутствии понятых и представителей общества, копии изъятых документов переданы налогоплательщику по описи, замечаний к протоколу обществом не представлено, копия протокола вручена.

Выводы нижестоящих судов, касающиеся применения упомянутых положений НК РФ, как отметил ВАС РФ, не противоречат правовым подходам, изложенным в Постановлении Президиума ВАС РФ от 26.04.2011 N 18120/10.

Президиум ВАС РФ рассмотрел ситуацию, в которой в ходе ознакомления в офисе организации с представленными документами должностное лицо налогового органа предположило, что подписи руководителей контрагентов на документах визуально не совпадают, поэтому требуется проведение почерковедческой экспертизы подлинников документов. По этой причине у налогового органа возникла необходимость принять постановление о выемке документов, в котором имеется ссылка на статью 94 НК РФ и в качестве мотива указана необходимость проведения упомянутой экспертизы.

В материалах дела не содержится доказательств наличия угрозы уничтожения, сокрытия, исправления или замены обществом подлинников документов. В постановлении о выемке документов также не приводятся мотивы их возможного уничтожения, сокрытия, исправления, изменения или замены.

Вместе с тем материалами дела подтверждается необходимость проведения почерковедческой экспертизы ввиду возникшего у инспекции предположения о фиктивности хозяйственных операций с соответствующими контрагентами.

Поскольку согласно пункту 8 статьи 94 НК РФ одним из случаев, позволяющих произвести изъятие документов, является недостаточность наличия в распоряжении налогового органа копий документов, Президиум ВАС РФ указал на правомерность отказа в признании недействительным постановления о выемке документов.

В Постановлении от 15.01.2013 N А32-7729/2011 ФАС Северо-Кавказского округа установил, что единственным документом, в котором зафиксирован перечень документов, изъятых у организации, является акт выемки. Указанный документ не является процессуальным, форма и обязательность составления которого предусмотрены статьей 99 и пунктом 6 статьи 94 НК РФ.

Вместе с тем суд принял акт выемки в качестве допустимого доказательства по делу, поскольку в данном случае к невозможности идентифицировать в порядке, установленном налоговым законодательством, изъятые у организации в ходе налоговой проверки документы, привело нарушение налоговым органом требований, установленных статьей 94 НК РФ.

Суд указал, что допущенное налоговым органом нарушение процедуры изъятия документов не должно влечь для налогоплательщика негативных последствий в виде утраты изъятых документов и невозможности реализовать свое право на судебную защиту.

Наличие большого количества документов не освобождает налоговый орган от обязанности перечислять и описывать в протоколе выемки либо в прилагаемых к нему описях изымаемые документы с точным указанием их наименования в соответствии со статьей 94 НК РФ.

ФАС Московского округа в Постановлении от 17.01.2013 N А40-37984/12-107-191 пришел к выводу, что положения статей 89, 94 НК РФ предусматривают только два возможных основания для проведения выемки документов и предметов при проведении выездной налоговой проверки: недостаточность копий документов, представленных налогоплательщиком, в том числе ввиду необходимости проведения экспертизы, для которой нужны оригиналы документов и наличие подтвержденных оснований, что имеющиеся у налогоплательщика оригиналы документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены.

Иных оснований для проведения выемки НК РФ не предусмотрено.

Как установлено судом, налоговый орган в период с момента вынесения решения о назначении выездной проверки от 15.07.2011 и до вынесения решения о возобновлении проверки от 02.11.2011 не принимал каких-либо действий по поиску налогоплательщика, вручения решения о выездной проверке, требования, а также не начата сама выездная проверка на территории налогоплательщика в г. Мытищи. Между тем налоговый орган располагает сведениями не только о переезде налогоплательщика на новое место нахождения в г. Мытищи и смене налогового органа на ИФНС России по г. Мытищи Московской области, но также и о том, что работники налогоплательщика, а также вся документация находятся именно по этому адресу, что следует из поручения, адресованного ИФНС России по г. Мытищи Московской области о проведении осмотра от 12.08.2011, и ответа на поручение, с приложением протокола осмотра помещения (территории), занимаемого налогоплательщиком.

Суд заключил, что с 15.07.2011 по 11.11.2011 общество не знало и не могло знать о проведении выездной проверки, обязанностей по представлению документов в ответ на неполученные требования у заявителя не возникало и возникнуть не могло, что дополнительно подтверждается решением Управления Федеральной налоговой службы по г. Москве по жалобе от 24.02.2012 N 21-19/16179, которым отменено решение инспекции от 19.10.2011 N 146 о привлечении к ответственности, предусмотренной статьей 126 НК РФ за непредставление документов по требованию от 15.07.2011, а также решением суда от 26.04.2012 по делу N А40-29703/12-115-124, которым признано недействительным решение инспекции о привлечении к ответственности, предусмотренной статьей 126 НК РФ за непредставление документов по требованию от 02.11.2011.

Налоговый орган ссылался на законность оспариваемого постановления, мотивируя его вынесение тем, что обществом в инспекцию не представлены финансово-хозяйственные документы по требованиям.

Признавая данный довод несостоятельным, суд исходил из того, что такого основания для вынесения постановления о производстве выемки, как непредставление документов по требованию, положения данных статей не предусматривают. Обязанность по представлению копий документов по требованию инспекции в силу статей 89, 93 НК РФ возникает у налогоплательщика только в момент его фактического получения (вручения лично проверяющим или получения по почте, факсу или иным способом).

Как установлено судом, выездная налоговая проверка, возобновленная 02.11.2011, вновь приостановлена 28.11.2011 и возобновлена только 07.12.2011, при этом о возобновлении проверки налоговый орган известил налогоплательщика — 20.12.2011, направив по почте соответствующее решение. Следовательно, до даты фактического получения заявителем требования (20.12.2011) инспекция не вправе производить любые действия по проверке, включая выемку.

Довод налогового органа о вынесении решения о возобновлении проверки в день принятия постановления о выемке — 07.12.2011 отклонен судом, поскольку сам по себе факт вынесения решения, без его направления налогоплательщику и получения им, не может повлечь для налогоплательщика, не ознакомленного с этим решением, последствий, предусмотренных НК РФ, включая возможность проведения выемки.

Таким образом, суд пришел к правильному выводу о том, что постановление о производстве выемки вынесено инспекцией в отсутствие оснований, предусмотренных статьей 94 НК РФ.

НК РФ предусматривает обязанность налогового органа вернуть подлинники документов только в ситуации, когда при их изъятии налоговый орган не изготовил и не передал налогоплательщику их копии.

Следовательно, является неправомерным удержание подлинников документов в случаях, когда налоговый орган не передал налогоплательщику соответствующие копии.

Данная позиция подтверждается судебной практикой (см. Постановления ФАС Северо-Кавказского округа от 06.02.2007 N Ф08-173/2007-83А, от 26.01.2010 N А32-8547/2008-12/69).

Налоговый орган должен доказать наличие обстоятельств по статье 94 НК РФ на производство выемки

Материал подготовил постоянный ведущий данной рубрики А.А. Куликов, управляющий партнер ООО «Агентство Налоговых Поверенных» (tax-top.ru).

Содержание

  • Арбитражная практика. Налоговый орган должен доказать наличие обстоятельств по статье 94 НК РФ на производство выемки

Налоговый орган должен доказать наличие обстоятельств, с которыми статья 94 НК РФ связывает право на производство выемки

Суть проблемы

Пункт 14 статьи 89 и пункт 8 статьи 94 НК РФ предоставляют налоговому органу в ходе проведения выездной налоговой проверки право производства выемки оригиналов документов.

Вместе с тем, данное право налогового органа указанными выше нормами НК РФ обусловлено наличием у налогового органа достаточных данных, указывающих на то, что подлинники документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены.

Исходя из данных формулировок можно утверждать, что производство выемки является законным и обоснованным только в том случае, если налоговый орган на момент принятия решения может доказать наличие обстоятельств, позволяющих предполагать искажение информации, содержащейся в подлинниках документов.

Если проанализировать нормы законодательства, регулирующие схожие правоотношения (в частности, статья 15 Федерального закона от 12.08.1995 № 144-ФЗ «Об оперативно-розыскной деятельности»), то возможность проведения государственным органом мероприятий, существенно ограничивающих права организаций и физических лиц, всегда обусловлена наличием реальной и неотвратимой угрозы интересам государства.

Следовательно, государственный орган, производящий такие контрольные мероприятия, в целях обоснования законности проводимых мероприятий обязан доказать наличие такой угрозы.

Судебные решения

В ходе проведения выездной налоговой проверки налоговым органом было принято решение о проведении выемки подлинников документов. При этом в постановлении о выемке необходимость таковой была обоснована тем, что оригиналы документов могут быть исправлены или изменены.

Налогоплательщик обратился в арбитражный суд, требуя признания постановления о выемке и действий по проведению последней незаконными.

Налогоплательщик настаивал на том, что налоговый орган не представил достаточных доказательств того, что изъятые в рамках выемки подлинники документов могут быть исправлены или уничтожены.

Арбитражный суд поддержал налогоплательщика, указав на то, что в постановлении о производстве выемки налоговый орган должен обосновать (мотивировать) свои выводы о недостаточности представленных налогоплательщиком копий документов и о наличии достаточных оснований полагать возможным уничтожение, сокрытие, изменение или замену налогоплательщиком подлинников документов.

Постановление ФАС СЗО
от 15.02.2010 № А56-29230/09

Арбитражная практика. Налоговый орган должен доказать наличие обстоятельств по статье 94 НК РФ на производство выемки

Организация обязана представить оригиналы документов по просьбе инспекторов

Главная → Статьи → Организация обязана представить оригиналы документов по просьбе инспекторов

 

В организации (ООО) проводится выездная налоговая проверка. Налоговым органом предъявлено уведомление о необходимости обеспечения ознакомления с документами, связанными с исчислением и уплатой налогов (п. 12 ст. 89 НК РФ).
В какой срок налогоплательщик обязан представить документы по указанному уведомлению для ознакомления (в требовании о представлении таких документов установлены сроки, а в уведомлении нет)?

 

Согласно п. 12 ст. 89 НК РФ налогоплательщик обязан обеспечить возможность должностных лиц налоговых органов, проводящих выездную налоговую проверку, ознакомиться с документами, связанными с исчислением и уплатой налогов. При проведении выездной налоговой проверки у налогоплательщика могут быть истребованы необходимые для проверки документы в порядке, установленном ст. 93 НК РФ.

В случае необходимости должностное лицо налогового органа вправе ознакомиться с подлинниками документов (п. 2 ст. 93 НК РФ). Ознакомление должностных лиц налоговых органов с подлинниками документов допускается только на территории налогоплательщика, за исключением случаев проведения выездной налоговой проверки по месту нахождения налогового органа, а также случаев, предусмотренных ст. 94 НК РФ.

Территориальные налоговые органы при проведении выездных налоговых проверок руководствуются в том числе Рекомендациями по проведению выездных налоговых проверок (далее – Рекомендации), подготовленными и направленными ФНС России письмом от 25.07.2013 № АС-4-2/[email protected] (далее – Письмо ФНС) для использования в работе.

В соответствии с п. 5.5 Рекомендаций истребование документов в порядке, установленном ст. 93 НК РФ, не должно заменять собой ознакомление с документами, связанными с исчислением и уплатой налогов, полученными по устному требованию проверяющих должностных лиц налогового органа. В случае необходимости проверяющие составляют и вручают лицу, в отношении которого проводится проверка, Уведомление о необходимости обеспечения ознакомления с подлинниками документов, связанных с исчислением и уплатой налогов, по рекомендуемой форме согласно Приложению № 1 к Письму ФНС (далее – Уведомление).

Таким образом, в ходе проведения выездной налоговой проверки налогоплательщик обязан ознакомить проверяющих должностных лиц налогового органа с документами, связанными с исчислением и уплатой налогов. В случае необходимости должностное лицо налогового органа вправе ознакомиться с подлинниками документов (письмо Минфина России от 26.05.2017 № 03-02-07/1/32462). С этой целью проверяющие могут вручить налогоплательщику Уведомление. При этом ни НК РФ, ни Рекомендации не устанавливают для налогоплательщиков срок представления подлинников документов на ознакомление налоговому органу (смотрите постановление Двадцатого арбитражного апелляционного суда от 31.05.2016 № 20АП-1916/16, “Особенности процедуры истребования документов” (интервью с С.В. Разгулиным, действительным государственным советником РФ 3 класса) (Д. Ефименко, журнал “Актуальная бухгалтерия”, № 1, январь 2016 г.)). По нашему мнению, подлинники документов должны представляться проверяющим по их просьбе (устному требованию) в ходе (в период) проведения выездной проверки.

Заметим, в случае необеспечения налогоплательщиком (ответственным участником консолидированной группы налогоплательщиков) права должностных лиц налоговых органов, проводящих проверку, ознакомиться с подлинниками документов, необходимых для ее осуществления, налоговый орган вправе истребовать копии документов в порядке, установленном ст. 93 НК РФ (по требованию, утвержденному приказом ФНС России от 08.05.2015 № ММВ-7-2/[email protected]), либо осуществить выемку документов в соответствии со ст. 94 НК РФ.

Необеспечение налогоплательщиком (ответственным участником консолидированной группы налогоплательщиков) права должностных лиц налоговых органов, проводящих проверку, ознакомиться с подлинниками документов, необходимых для осуществления налоговой проверки, может быть квалифицировано как неповиновение законному распоряжению или требованию должностного лица органа, осуществляющего государственный надзор (контроль). При этом неповиновение законному распоряжению или требованию должностного лица органа, осуществляющего государственный надзор (контроль), а равно воспрепятствование осуществлению этим должностным лицом служебных обязанностей влечет ответственность граждан и должностных лиц, предусмотренную ч. 1 ст. 19.4 КоАП.

Заметим, если налогоплательщик, в отношении которого проводится выездная налоговая проверка, выразил согласие на представление налоговому органу подлинников документов для ознакомления, отсутствует необходимость в изготовлении копий документов, оригиналы которых налогоплательщик готов представить на ознакомление должностным лицам налогового органа. При этом законодательство о налогах и сборах не содержит каких-либо ограничений по количеству истребуемых налоговым органом у налогоплательщика документов (смотрите письмо ФНС России от 22.09.2017 № СД-4-3/[email protected], а также п. 5.1 Рекомендаций).

 

Ответ подготовил: Федорова Лилия, эксперт службы Правового консалтинга ГАРАНТ, аудитор, член Российского Союза аудиторов
Контроль качества ответа: Золотых Максим, рецензент службы Правового консалтинга ГАРАНТ

 

Свежие новости цифровой экономики на нашем канале в Телеграм

 

Хотите сдавать отчетность в электронном виде?
Достаточно оставить заявку. Мы поможем наладить представление электронной отчетности в защищенном виде прямо с рабочего места. Оставить заявку >>

 

Основания для выемки документов, признаваемые судом

Выбрать журналАктуальные вопросы бухгалтерского учета и налогообложенияАктуальные вопросы бухгалтерского учета и налогообложения: учет в сельском хозяйствеБухгалтер Крыма: учет в унитарных предприятияхБухгалтер Крыма: учет в сельском хозяйствеБухгалтер КрымаАптека: бухгалтерский учет и налогообложениеЖилищно-коммунальное хозяйство: бухгалтерский учет и налогообложениеНалог на прибыльНДС: проблемы и решенияОплата труда: бухгалтерский учет и налогообложениеСтроительство: акты и комментарии для бухгалтераСтроительство: бухгалтерский учет и налогообложениеТуристические и гостиничные услуги: бухгалтерский учет и налогообложениеУпрощенная система налогообложения: бухгалтерский учет и налогообложениеУслуги связи: бухгалтерский учет и налогообложениеОплата труда в государственном (муниципальном) учреждении: бухгалтерский учет и налогообложениеАвтономные учреждения: акты и комментарии для бухгалтераАвтономные учреждения: бухгалтерский учет и налогообложениеБюджетные организации: акты и комментарии для бухгалтераБюджетные организации: бухгалтерский учет и налогообложениеКазенные учреждения: акты и комментарии для бухгалтераКазенные учреждения: бухгалтерский учет и налогообложениеОплата труда в государственном (муниципальном) учреждении: акты и комментарии для бухгалтераОтдел кадров государственного (муниципального) учрежденияРазъяснения органов исполнительной власти по ведению финансово-хозяйственной деятельности в бюджетной сфереРевизии и проверки финансово-хозяйственной деятельности государственных (муниципальных) учрежденийРуководитель автономного учрежденияРуководитель бюджетной организацииСиловые министерства и ведомства: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения здравоохранения: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения культуры и искусства: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения образования: бухгалтерский учет и налогообложениеУчреждения физической культуры и спорта: бухгалтерский учет и налогообложение

20192020

НомерЛюбой

Электронная версия

Постановление Арбитражного суда Московского округа от 12.09.2017 № Ф05-12882/2017

ДЕВЯТЫЙ АРБИТРАЖНЫЙ АПЕЛЛЯЦИОННЫЙ СУД

ПОСТАНОВЛЕНИЕ
от 31 мая 2017 г. N 09АП-20080/2017

Дело N А40-246586/16

Резолютивная часть постановления объявлена 30 мая 2017 года
Постановление изготовлено в полном объеме 31 мая 2017 года
Девятый арбитражный апелляционный суд в составе:
председательствующего судьи Яковлевой Л.Г.,
судей: Попова В.И., Мухина С.М.,
при ведении протокола секретарем судебного заседания Шайхетдиновой Е.А.,
рассмотрев в открытом судебном заседании апелляционную жалобу ООО «АНТ Сеть»
на решение Арбитражного суда г. Москвы от 14.03.2017 по делу N А40-246586/16, принятое судьей Нагорной А.Н.,
по заявлению Общества с ограниченной ответственностью «АНТ Сеть»
к Инспекции Федеральной налоговой службы N 36 по г. Москве
о признании недействительным постановления о производстве выемки, изъятия документов и предметов от 29.09.2016 г. N 14/73; признании незаконными действий должностных лиц при проведении выемки документов 06.10.2016 г. в офисе по адресу: г. Москва, Университетский проспект, д. 9 и обязании устранения нарушенного права путем возврата всей изъятой документации и предметов,
при участии:
от заявителя: Филькин С.В. по доверенности от 14.04.2017
заинтересованного лица: Сухорукова И.В. по доверенности от 20.03.2017
Королева Е.Ю. по доверенности от 20.03.2017

установил:

Общество с ограниченной ответственностью «АНТ Сеть» (далее — ООО «АНТ Сеть», Общество, Заявитель, Налогоплательщик) обратилось в Арбитражный суд г. Москвы с заявлением к Инспекции Федеральной налоговой службы N 36 по г. Москве (далее — Ответчик, Инспекция, Налоговый орган) о признании недействительным постановления о производстве выемки, изъятия документов и предметов от 29.09.2016 г. N 14/73; признании незаконными действий должностных лиц при проведении выемки документов 06.10.2016 г. в офисе по адресу: г. Москва, Университетский проспект, д. 9 и обязании устранения нарушенного права путем возврата всей изъятой документации и предметов.
Решением Арбитражного суда г. Москвы от 14.03.2017 отказано в удовлетворении заявления.
Не согласившись с принятым судом решением, заявитель обратился в Девятый арбитражный апелляционный суд с апелляционной жалобой, в которой просит его отменить как принятое с нарушением норм материального и процессуального права.
Отзыв на апелляционную жалобу представлен в порядке ст. 262 АПК РФ, в котором ответчик просит оставить решение суда без изменения, а в удовлетворении апелляционной жалобы — отказать.
В судебном заседании представитель подателя апелляционной жалобы доводы апелляционной жалобы поддержал по мотивам, изложенным в ней.
Представитель ответчика возражал против удовлетворения апелляционной жалобы.
Законность и обоснованность обжалуемого судебного акта проверены судом апелляционной инстанции в порядке, предусмотренном ст. ст. 266, 268 АПК РФ.
Из материалов дела следует, что на основании решения Инспекции от 06.09.2016 г. N 14/928 в отношении ООО «АНТ Сеть» проводится выездная налоговая проверка; 29.09.2016 г. Инспекцией принято постановление N 14/73 о производстве выемки, изъятия документов и предметов. Общество, не согласившись с правомерностью принятого постановления от 29.09.2016 г. N 14/73 и действиями Инспекции по производству выемки, изъятию документов и предметов, проведенными в офисном помещении по адресу: г. Москва, Университетский проспект, д. 9, оформленными протоколом от 06.10.2016 г. N 14/95, оспорило их в Управление Федеральной налоговой службы по г. Москве, решением которого от 15.11.2016 г. N 21-19/133865 жалоба была оставлена без удовлетворения.
Указанные обстоятельства явились основанием для обращения заявителя в арбитражный суд.
В соответствии с частью 1 статьи 198 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации граждане, организации и иные лица вправе обратиться в арбитражный суд с заявлением о признании недействительными ненормативных правовых актов, незаконными решений и действий (бездействия) государственных органов, органов местного самоуправления, иных органов, должностных лиц, если полагают, что оспариваемый ненормативный правовой акт, решение и действие (бездействие) не соответствуют закону или иному нормативному правовому акту и нарушают их права и законные интересы в сфере предпринимательской и иной экономической деятельности, незаконно возлагают на них какие-либо обязанности, создают иные препятствия для осуществления предпринимательской и иной экономической деятельности.
Из части 4 статьи 200 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации следует, что при рассмотрении дел об оспаривании ненормативных правовых актов, решений и действий (бездействия) государственных органов, органов местного самоуправления, иных органов, должностных лиц арбитражный суд в судебном заседании осуществляет проверку оспариваемого акта или его отдельных положений, оспариваемых решений и действий (бездействия) и устанавливает их соответствие закону или иному нормативному правовому акту, устанавливает наличие полномочий у органа или лица, которые приняли оспариваемый акт, решение или совершили оспариваемые действия (бездействие), а также устанавливает, нарушают ли оспариваемый акт, решение и действия (бездействие) права и законные интересы заявителя в сфере предпринимательской и иной экономической деятельности.
Из оспариваемого постановления от 29.09.2016 г. N 14/73 следует, что основанием к его принятию послужили следующие данные, полученные в ходе выездной налоговой проверки (приведены в его мотивировочной части): «согласно полученным в ходе выездной налоговой проверки финансово-хозяйственных документов проверяемого налогоплательщика, налоговым органом установлено, что представленные к проверке финансово-хозяйственные документы могут содержать в себе недостоверные сведения. Финансово-хозяйственные отношения между проверяемым налогоплательщиком и организациями-контрагентами могут являться «фиктивными», направленными на уклонение от уплаты налога на прибыль организаций и налога на добавленную стоимость в проверяемом периоде».
Согласно пп. 3 п. 1 ст. 31 Налогового кодекса Российской Федерации (далее — НК РФ) налоговые органы при проведении налоговых проверок вправе производить выемку документов у налогоплательщика в случаях, когда есть достаточные основания полагать, что эти документы будут уничтожены, сокрыты, изменены или заменены.
В соответствии с п. п. 12 и 14 ст. 89 НК РФ налогоплательщик обязан обеспечить возможность должностных лиц налоговых органов, проводящих выездную налоговую проверку, ознакомится с документами, связанными с исчислением и уплатой налогов. При проведении выездной налоговой проверки у налогоплательщика могут быть истребованы необходимые для проверки документы в порядке, установленном ст. 93 НК РФ, которые согласно п. 3 ст. 93 НК РФ должны быть представлены налогоплательщиком в течение 10 дней с даты получения требования.
Пунктом 3 статьи 93 НК РФ предусмотрено, что в случае непредставления документов в установленные сроки должностное лицо налогового органа, проводящее налоговую проверку, производит выемку необходимых документов в порядке, предусмотренном ст. 94 НК РФ.
Пунктом 8 статьи 94 НК РФ предусмотрено, что в случаях, если для проведения мероприятий налогового контроля недостаточно копий документов проверяемого лица и у налоговых органов есть достаточные основания полагать, что подлинники документов могут быть могут быть уничтожены, сокрыты, изменены или заменены, производится выемка этих документов в порядке, предусмотренном данной статьей.
По своей правовой природе выемка носит исключительный характер и производится в том случае, если обычный порядок проведения выездной налоговой проверки, предполагающий свободное ознакомление должностных лиц налоговых органов с документами проверяемого налогоплательщика, не может быть реализован вследствие действий (бездействия) последнего или требуется принять меры к сохранности подлинников первичных документов плательщика в целях получения объективной информации, недопущению изменения первичных документов и данных бухгалтерского и налогового учета.
При этом в части обоснованности вынесения постановления о производстве выемки, суд отмечает, что п. 8 ст. 94 НК РФ предполагает субъективную оценку налоговым органом обстоятельств проведения проверки (в ней используются такие формулировки как «недостаточно копий документов», «имеются достаточные основания» и др.) и проявления определенного усмотрения со стороны налогового органа в части наличия перечисленных оснований в каждом конкретном случае и их достаточности для решения вопроса о проведении выемки. При этом с точки зрения налогоплательщика (также субъективной) такие действия могут оценивается как чрезмерные и избыточные, что само по себе не может свидетельствовать о незаконности выемки.
В рассматриваемом случае оспариваемое постановление от 29.09.2016 г. N 14/73 принято при наличии предусмотренных ст. 94 НК РФ оснований.
Суд первой инстанции правомерно отклонил довод заявителя о том, что в постановлении отсутствуют основания для производства выемки, предусмотренные НК РФ, ввиду следующего.
Инспекция мотивирует необходимость производства выемки тем, что в ходе проведения проверки ей был установлен факт учета Обществом финансово-хозяйственных операций с организациями-контрагентами, отвечающими признакам фирм-«однодневок», фактически не осуществляющими реальную финансово-хозяйственную деятельность, не обладающими материальными ресурсами для исполнения обязанности по сделкам, не обладающими признаками самостоятельности при осуществлении платежно-расчетных операций, на что прямо указано в мотивировочной части постановления.
При изложенных в постановлении обстоятельствах у налогового органа были основания полагать, что представленные Обществом к проверке финансово-хозяйственные документы могут содержать недостоверные сведения, в связи с чем необходимо получение их оригиналов, сопутствующей документации (бухгалтерского и налогового учета), изучение данных технических средств, использовавшихся для их создания и получения.
Кроме того, изложенные в постановлении от 29.09.2016 г. N 14/73 основания для производства выемки, сведения о наличии объективных данных, указывающих на совершение Обществом налогового правонарушения, сами по себе свидетельствуют об обоснованности предположений о возможности уничтожения, сокрытия, исправления или замены Обществом документов налогового и бухгалтерского учета заявителя по взаимоотношениям со спорными контрагентами.
Таким образом, у Инспекции имелись достаточные основания для принятия постановления о производстве выемки, изъятия документов и предметов.
Касательно доводов заявителя о том, что протокол выемки и опись к нему не содержат детальной описи, наименований и индивидуальных признаков изъятых документов, необходимо отметить следующее.
Материалами дела подтверждено, что в соответствии с протоколом о производстве выемки, изъятия документов и предметов от 06.10.2016 г. N 14/95 выемка была произведена в присутствии представителей лица, в отношении которых проводится налоговая проверка и понятых. Документы и предметы, изъятые у Общества, были упакованы в картонную коробку коричневого цвета, способом, исключающим проникновение к содержимому без нанесения существенного вреда упаковке, коробка опечатана клейкой лентой с нанесенными подписями лиц, участвующих и присутствующих при проведении процессуального мероприятия, а также печатью заявителя.
Учитывая объем изъятых документов, их детальное описание с отражением идентифицирующих документы признаков (наименование документа, номер, дата, количество листов и т.д.) произведено 13.10.2016 г. по месту нахождения налогового органа в присутствии представителей Общества и при участии понятых. Это подтверждается описями изъятых документов и предметов, которые являются приложением к протоколу от 06.10.2016 г. N 14/95 о производстве выемки, изъятия документов и предметов.
Судом первой инстанции достоверно установлено, что в составленных описях изъятых документов и предметов указаны наименования документов, количество листов и те индивидуальные признаки, которые присутствуют у данных документов, что прямо опровергает вышеизложенный довод Общества.
Довод заявителя о том, что Инспекция осуществила выемку документов Общества, хранящихся в электронном виде на жестких дисках компьютеров ООО «АНТ Сеть», путем копирования файлов, однако в протоколе выемки не указала индивидуальные признаки изъятых документов, а также не распечатала копии указанных документов для налогоплательщика, не установила факт принадлежности данных жестких дисков компьютеров ООО «АНТ Сеть», является несостоятельным по следующим основаниям.
Материалами дела подтверждается, что информация с компьютеров сотрудников Общества была скопирована на переносные жесткие диски, которые были упакованы, опечатаны и на которые были нанесены подписи участвующих и присутствующих при проведении мероприятия, что исключает доступ к содержимому без нанесения существенного вреда упаковке.
При этом положения ст. 94 НК РФ не содержат норм, обязывающих налоговый орган распечатывать для налогоплательщика документы, изъятые в ходе выемки в виде копий, сделанных с оригиналов, оставшихся у налогоплательщика.
Вместе с тем, копии оригиналов изъятых документов получены Обществом 13.10.2016 г., что подтверждается подписью генерального директора ООО «АНТ Сеть» в описи изъятых документов.
Довод заявителя о том, что налоговым органом были изъяты документы и предметы, не имеющие отношения к предмету налоговой проверки, несостоятелен ввиду следующего.
В отношении поименованного налоговым органом документа «реестр исходящие документы» (опись под N 8), который, по мнению Заявителя, не относится к предмету налоговой проверки, а часть данного документа принадлежит ООО «АНТ Холдинг», было установлено, что общий реестр исходящих документов ведется на 2 организации: ООО «АНТ Сеть» и ООО «АНТ Холдинг», следовательно, данный реестр имеет отношение к деятельности ООО «АНТ Сеть» и проводимой проверке.
Касаемо документа «реестры выдачи денежных средств под авансовый отчет» (опись под N 62), заявитель указывает, что данный документ принадлежит генеральному директору ООО «АНТ Холдинг», был изъят из сейфа, принадлежащего ООО «АНТ Холдинг» и не относится к предмету налоговой проверки, судом определено, что согласно описи изъятых документов при производстве выемки Инспекцией изъят металлический сейф, располагавшийся по юридическому адресу организации ООО «АНТ Сеть». При открытии данного сейфа на территории Инспекции в присутствии понятых, генерального директора ООО «АНТ Сеть» и представителя Общества по доверенности, изъяты простые векселя ООО «Статус-Связь», акт приема-передачи векселей, реестры выдачи денежных средств под авансовый отчет, изъяты документы организации, являющейся контрагентом Общества в проверяемом периоде, следовательно, указанные документы имеют непосредственное отношение к проверке ООО «АНТ Сеть».
Применительно к предмету «опечатанный сверток с жесткими дисками (со скопированной информацией ООО «АНТ Сеть»)» (опись под N 147), Заявитель полагает, что большая часть скопированной информации представляет собой проектную техническую информацию, не относящуюся к предмету налоговой проверки; данная документация является интеллектуальной собственностью третьих лиц.
При этом в штате Инспекции отсутствуют сотрудники, обладающие достаточными знаниями для проведения экспертизы и оценки технической информации, скопированной с жестких дисков Общества, в силу чего суд считает довод в данной части также необоснованным.
Относительно выемки предмета флэш-карты (опись под N 148), Заявитель указывает на то, что последняя является собственностью гр. Зайцевой Татьяны Геннадьевны, не являющейся работником ООО «АНТ Сеть»; флэш-карта не была подробно описана, не были указаны ее наименование и индивидуальные признаки, что не позволяет ее идентифицировать; флэш-карта не была опечатана в момент изъятия способом, исключающим редактирование, перенос или искажение хранящихся в ней данных.
При этом согласно протоколу от 06.10.2016 г. N 14/87 осмотра территорий, помещений, документов, предметов, флэш-карта с данными бухгалтерского учета изъята с рабочего места Зайцевой Татьяны Геннадьевны, которая является исполняющей обязанности бухгалтера ООО «АНТ Сеть», что подтверждается доверенностью от 12.09.2016 г., которая была представлена в Инспекцию до вынесения постановления о производстве выемки.
Как указано в описи изъятых документов и предметов, все изымаемы предметы, включая указанную флэш-карту, при производстве выемки упакованы в картонную коробку коричневого цвета, способом, исключающим проникновение к содержимому без нанесения существенного вреда упаковке, и опечатаны клейкой лентой с нанесенными подписями лиц, участвующих и присутствующих при проведении процессуального мероприятия, а также печатью ООО «АНТ Сеть».
Довод заявителя о том, что налоговым органом не было предложено налогоплательщику добровольно выдать документы, правомерно отклонен судом ввиду следующего.
В соответствии с пп. 7 п. 1 ст. 23 НК РФ налогоплательщики обязаны выполнять законные требования налогового органа об устранении выявленных нарушений законодательства о налогах и сборах и не препятствовать законной деятельности налоговых органов при исполнении ими своих служебных обязанностей.
——————————————————————
КонсультантПлюс: примечание.
В тексте документа, видимо, допущена опечатка: Постановление Президиума ВАС РФ от 26.04.2011 N 18120/10 принято по делу N А67-20/10, а не N А40-67-20/10.
——————————————————————
Добровольная передача налоговому органу документов, не препятствует их выемке, поскольку только в случае выемки налоговый орган сможет обеспечить их сохранность от каких-либо неправомерных действий налогоплательщика. При этом выемка все равно производится у налогоплательщика, поскольку документы, временно выбывшие из владения налогоплательщика в целях проверки, не перестали принадлежать ему (что подтверждается, в частности, постановлением Президиума ВАС РФ от 26.04.2011 N 18120/10 по делу N А40-67-20/10).
Довод заявителя о том, что выемка произведена без предварительного направления налогоплательщику требования о предоставлении документов, что предусмотрено п. 4 ст. 93 и п. 14 ст. 89 НК РФ, и потому она является неправомерной, является несостоятельным по следующим основаниям.
Согласно п. 1 ст. 94 НК РФ выемка документов производится на основании мотивированного постановления должностного лица налогового органа, осуществляющего выездную проверку.
В соответствии с п. 14 ст. 89 НК РФ при наличии у должностных лиц достаточных оснований полагать, что документы могут быть уничтожены, сокрыты, изменены или заменены, производится выемка этих документов. Также согласно п. 8 ст. 94 НК РФ, если для проведения мероприятий налогового контроля недостаточно копий документов и у налоговых органов есть достаточные основания полагать, что подлинники документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены, должностное лицо налогового органа вправе изъять подлинники.
При этом п. 4 ст. 93 НК РФ предусмотрено, что в случае отказа или непредставления документов по требованию в установленные сроки должностное лицо налогового органа производит выемку необходимых документов в порядке, предусмотренном ст. 94 НК РФ.
Согласно материалам дела, Инспекция выставила в адрес Общества требования от 12.09.2016 г. N 14/58254, от 22.09.2016 г. N 14/58842, от 17.10.2016 г. N 14/59573. Данные требования были направлены налогоплательщику по телекомунникационным каналам связи, что подтверждается соответствующими извещениями с датами их получения.
В ответ на требования заявитель представил в налоговый орган сопроводительные письма с документами от 27.09.2016 г. и 10.10.2016 г., но требования в полном объеме исполнены не были: налоговый орган указывает, что заявитель отказался представить карточки бухгалтерского учета.
Таким образом, судом первой инстанции достоверно установлено наличие оснований для проведения выемки, предусмотренных ст. 94 НК РФ, неисполнение требований о представлении документов в полном объеме, а также оснований полагать, что подлинники документов могут быть уничтожены, сокрыты, исправлены или заменены, что является достаточным основанием для выемки.
При этом доводы Общества о том, что налоговым органом ему не возвращены изъятые документы и предметы, не могут являться основанием для признания незаконными оспариваемого постановления Инспекции о производстве выемки и действий ее должностных лиц по его выполнению, поскольку последующие действия Инспекции в отношении изъятого имущества и его дальнейшая судьба по существу не относятся к предмету настоящего спора. Обществом не представлено доказательств того, что оно обращалось в Инспекцию с мотивированными заявлениями о возврате изъятого и получило необоснованный отказ.
Кроме того, проверка еще не завершена, в связи с чем постановка вопроса о возврате изъятого в ходе выемки является преждевременной.
По результатам рассмотрения дела судом оснований для признания незаконными как постановления, так и действий должностных лиц Инспекции по производству выемки, изъятию документов и предметов не установлено.
Доводы подателя апелляционной жалобы о несогласии с оценкой судов имеющихся в деле доказательств по сути направлены на переоценку установленных судами фактических обстоятельств дела и имеющихся в деле доказательств. Данные доводы не опровергают выводов суда первой инстанции, не свидетельствуют о неправильном применении и нарушении им норм материального и процессуального права, а, по сути, выражают несогласие с указанными выводами, что не может являться основанием для отмены обжалуемого судебного акта.
При таких обстоятельствах, апелляционный суд считает решение суда по настоящему делу законным и обоснованным, принятым с учетом фактических обстоятельств, материалов дела и действующего законодательства, в связи с чем, основания для удовлетворения апелляционной жалобы и отмены или изменения судебного акта отсутствуют.
Руководствуясь ст. ст. 266, 268, 269, 271 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации

постановил:

решение Арбитражного суда г. Москвы от 14.03.2017 по делу N А40-246586/16 оставить без изменения, апелляционную жалобу — без удовлетворения.
Постановление вступает в законную силу со дня его принятия и может быть обжаловано в течение двух месяцев со дня изготовления постановления в полном объеме в Арбитражный суд Московского округа.

Председательствующий судья
Л.Г.ЯКОВЛЕВА

Судьи
В.И.ПОПОВ
С.М.МУХИН

——————————————————————

протокол, акт, основания, нарушения и порядок обжалования выемки документов налоговыми органами

Выемка документов и предметов – чуть ли не самое популярное мероприятие налогового контроля при проведении выездных проверок. Процедура выемки документов и предметов подробно прописана в статье 94 НК РФ.

С одной стороны, выемка документов нужна инспекторам для сбора недостающей доказательной базы о допущенных компанией нарушениях. С другой – это психологический прием, широко практикующийся инспекторами с целью «сломить» несговорчивого налогоплательщика.

Основания для выемки документов:

  • Инспекторы подозревают, что нужные им подлинники документов могут быть уничтожены, подправлены или перепрятаны;
  • Компания отказалась предоставить документы по требованию инспекции или не успела это сделать в отведенные сроки;
  • Налоговики хотят провести экспертизу подписей на документах.

Процедура выемки документов довольно неприятна. Но если знать о ней чуть больше, чем написано в НК РФ, можно минимизировать ее негативные последствия. Ниже мы дадим несколько рекомендаций, как правильно вести себя в ходе выемки, чтобы инспекторы не заполучили лишние доказательства или не смогли их использовать против вашей компании.

Итак. Выемка документов при выездной налоговой проверке может проводиться только на основании мотивированного постановления, утвержденного руководителем или зам.руководителя ИФНС. Отсюда

Выемка документов проводится при обязательном участии понятых, их должно быть не менее 2-х. Пригласить понятым могут любого не заинтересованного в исходе мероприятия человека. Это значит, что сотрудники ИФНС понятыми быть не могут. Поэтому

Если понятые отказываются предъявить документы, удостоверяющие их личность, либо возникли подозрения, что инспекторы привели на выемку документов «своих» понятых, требуйте их поменять. Для этого в свободной форме пишется ходатайство о замене понятых на имя руководителя проверяющей группы (он указан в решении на проверку), либо при его отсутствии на иное должностное лицо ФНС, участвующее в производстве выемки. В качестве основания для недоверия можно указать тот факт, что понятые пришли вместе с проверяющими, а не были приглашены отдельно из числа случайных людей, проходивших мимо либо находившихся в здании, где размещается офис компании.

А пока инспекторы будут искать новых понятых, появится немного времени на то, чтобы «прибраться» в офисе.

Кроме того, в присутствии независимых понятых налоговики в ходе выемки будут вынуждены соблюдать требования закона. Ведь эти люди в дальнейшем смогут своими свидетельскими показаниями подтвердить реальные обстоятельства проведения выемки, в том числе и факты нарушений со стороны инспекторов. А это поможет при обжаловании выемки документов.

Кого лучше сделать понятыми

Если ваш офис расположен в административном здании, предложите пригласить в качестве понятых дружественных вам сотрудников соседних предприятий или предпринимателей. Зачастую работники разных организаций, офисы которых расположены по соседству, знакомы между собой и поддерживают приятельские отношения. Участие таких понятых при проведении выемки документов для вас будет более предпочтительным: ведь эти люди настроены к вам лояльно и не заинтересованы в результатах проводимой у вас выемки. А в случае необходимости будет проще пригласить их в качестве свидетелей.

По закону, за действиями лица, которое проводит выемку, должны наблюдать не менее двух понятых. Но зачастую выемка документов проводится двумя инспекторами и более, которые действуют каждый по отдельности. Например, один инспектор обыскивает стол и тумбочку в одном углу кабинета, а другой – шкаф в другом.

Двое присутствующих понятых просто не в состоянии одновременно вдвоем наблюдать за действиями обоих инспекторов. Поэтому, если эти понятые наблюдают за действиями одного инспектора, требуйте пригласить еще двух понятых, которые будут следить за действиями второго. И так далее – в зависимости от числа проверяющих.

Кстати, оттянуть начало выемки документов также можно, заявив ходатайство о проведении выемки в присутствии адвоката компании.

При выемке документов необходимо сохранять спокойствие и самообладание. Разговаривать с инспекторами, проводящими выемку документов, а также с лицами, их сопровождающими (чаще всего это оперативные сотрудники ОБЭП), нужно корректно и сдержанно. Не следует давать какие-либо письменные либо устные пояснения по вопросам, не касающимся непосредственно предмета выемки.

Например, если инспектор спрашивает сотрудника о том, где его рабочее место, какую занимает должность, принадлежит ли имущество, находящееся в помещении, ему лично или это имущество предприятия, – отвечать на эти вопросы необходимо.

Если же инспектор заявляет, что ему необходимо получить у должностных лиц либо работников предприятия пояснения (письменные либо устные) о взаимоотношениях с тем или иным контрагентом, то давать такие пояснения в ходе выемки документов не следует. Раз инспектору хочется позадавать вопросы – пусть вызывает в ИФНС официально, повесткой. В этом случае будет возможность подготовиться к допросу и давать пояснения спокойно и в присутствии адвоката, а не в стрессовом состоянии в ходе проведения выемки документов и без поддержки адвоката.

Налоговики могут самостоятельно вскрыть помещение, если лицо, у которого проводится выемка документов, отказывается предоставить к нему доступ. В данном случае важно дать понять проверяющим, что вы готовы впустить их в это помещение и ни в коем случае не отказываетесь, «просто ключи от этого кабинета на даче, ключи от дачи – в автомобиле супруги/друга/брата, а они сейчас уехали, поэтому давайте лучше завтра…».

При данной модели поведения у налоговиков не будет оснований для самостоятельного вскрытия помещения. Если же проверяющие все же примут решение взломать замок и проникнуть в кабинет, важно обратить внимание понятых на тот факт, что от Вас отказа открыть данное помещение не поступало. Этот момент важно отразить в протоколе выемки документов.

Еще один пример, где можно проявить находчивость. Если в ходе выемки документов налоговыми органами будут обнаружены какие-либо документы или предметы (печати, штампы, клише, бланки, чековые книжки и т.д.) другой организации, то знайте, – они не могут их забрать, если данные документы или предметы не поименованы в Постановлении о проведении выемки документов и предметов. В противном случае их действия также расцениваются как превышение должностных полномочий.

На тот случай, когда в ящике стола бухгалтера проверяемой компании «Х» вдруг оказались печати и бланки компании «Y», можно заготовить фразу: «Ох уж этот Иван Иванович (директор фирмы «Y»), вот растяпа, печать свою забыл, завтра не забыть ему вернуть». Конечно, на практике все понимают, что к чему, но руки у инспекторов связаны.

Требуйте от инспекции точного соблюдения статьи 94 НК РФ. В случае игнорирования ваших требований, отражайте все нарушения в замечаниях к протоколу выемки. Например, налоговики зачастую не указывают количество изъятых документов (логичный аргумент чиновника – «долго считать»), обходясь формулировкой: «изъяты 3 папки с накладными за 2015 год». Не поленитесь быть в данном вопросе формалистом – требуйте указать точное количество, ссылаясь на пункт 7 статьи 94 НК РФ. На самом деле это обычная подстраховка, чтобы в ИФНС случайно или намеренно не «выдернули» несколько накладных.

Аналогичная ситуация с другими положениями НК РФ. В частности, если изымают подлинники документов (и не делают сразу копии), требуйте нумерацию изъятых документов (именно документов, а не папок с ними) и детализацию информации об изъятых документах в протоколе выемки, т.е. не просто документы за такой-то период, а отдельно по видам. Основание – п. 9 статьи 94 НК РФ. Это поможет вам обезопасить себя от потери документов инспекторами.

Обратите внимание!

Налоговое законодательство запрещает производить выемку документов в ночное время, а это, в соответствии со статьей 96 Трудового кодекса, – период времени с 22.00 до 6.00 утра. Поэтому, если выемка производится в этом временном интервале, действия инспекторов можно оспорить в суде.

Выемка документов налоговой инспекцией – это довольно длительная процедура, поэтому не стоит полагаться на свою память. Если видите нарушение – сразу записывайте. Потом все эти пометки нужно будет перенести в протокол.

В ходе выемки документов периодически напоминайте понятым о необходимости тщательно наблюдать за действиями налоговиков. А в конце обязательно проследите, чтобы в протоколе выемки были отражены все нарушения, которые, по вашему мнению, допустили проверяющие.

Иногда есть смысл указать в протоколе выемки: «Переданы документы, находящиеся в офисе, по состоянию на…». Такая фраза используется, если часть документов еще не сделана. К примеру, не оформлены накладные от одного из поставщиков. Тогда по официальной версии вы говорите, что эти накладные у бухгалтера (менеджера), который именно сегодня решил выполнить сверку. Ну а на самом деле в срочном порядке выписываете недостающие накладные.

Оговорка в протоколе выемки «По состоянию на…» позволяет говорить, что документы на момент визита инспекции уже были составлены (а не подделаны задним числом), но не выданы по уважительной причине.

***

И наконец, совет, который на самом деле должен быть на первом месте, но ему сложно следовать, если инспекторы уже на пороге вашего офиса.

Никогда не храните в своем офисе: «чужие» печати, спорные документы, данные неофициального учета (в том числе, на флешках, ноутбуках и т.д.). Это простые правила, но редко кто их соблюдает. Инспектор просто открывает тумбочку и получает все, что ему нужно, всю доказательную базу.

Кстати, несмотря на то, что налоговики имеют право осмотреть любые помещения или иные места, где могут находиться подлежащие выемке документы и предметы, они не имеют права вторгаться на территорию сторонней организации, не названной в постановлении о выемке.

Поэтому на случай визита непрошенных гостей лучше заранее заключить договор на аренду какого-нибудь соседнего кабинета, который будет оформлен на другое юр.лицо или другого арендатора. Естественно вы будете пользоваться этим помещением (по договоренности), однако по документам оно будет считаться территорией другого хозяйствующего субъекта. А незаконный доступ туда грозит инспектору статьей за превышение должностных полномочий (ст. 286 УК РФ).

Еще одно хорошее решение: поручить вести бухгалтерский и налоговый учет профессиональной бухгалтерской компании

Тогда хранить «первичку» вы сможете на ее территории, а ваша бухгалтерская база будет находиться удаленно, на сервере этой компании. Не говоря уже о том, что профессиональная бухгалтерская фирма всегда имеет в штате опытных налоговых юристов и умеет защищать своих клиентов, в том числе при проведении выемки документов, оставаясь в рамках правового поля.

Связаться с экспертом

Белок, реагирующий на ишемию 94 (Irp94), активирует дендритные клетки через рецептор NK-клеток, белок-2 / NK группы 2, член D (NKR-P2 / NKG2D), ведущий к их созреванию

цитотоксическое действие DC через рецептор распознавания опухоли, be —

вызывают, что предшественники костного мозга генерируют лимфоидные и my-

элоидные подмножества ДК. Функция NKR-P2 на DC устанавливает четкую связь между адаптивным и врожденным иммунитетом через рецептор распознавания опухоли

.Однако необходимо разработать подробный каскад рабочего сигнала

, который управляет активацией и состоянием созревания

DC после лигирования NKR-P2.

Благодарности

Мы благодарим докторов наук. M. J. Puklavec и Vijay Kuchroo за предоставление hy-

bridomas OX-62 и B7.2, соответственно. Мы также благодарим доктора Эрика Диссена и

доктора Ягиты за предоставление зондов кДНК NKR-P2 и Irp94, соответственно

. Мы благодарим Б. Савитри за первоначальное изучение работы.Мы также благодарим

доктора Сесиллу Мелани за предоставление конструкции pSignalHsp70 䡠 C

. Мы

благодарим А. Лилу Кумари, А. Мубарак Али, Б. В. В. Пардхасарадхи,

Н. Рангарадж и Н. Двараканатх за техническую помощь. Благодарим T.

Hemalatha за секретарскую помощь.

Раскрытие информации

У авторов нет финансового конфликта интересов.

Ссылки

1. Banchereau, J., and R.M Steinman. 1998. Дендритные клетки и контроль

иммунитета.Природа 392: 245–252.

2. Lanzavecchia, A., and F. Sallusto. 2001. Регуляция Т-клеточного иммунитета ден-

дритными клетками. Ячейка 106: 263–266.

3. Нури-Ширази М., Дж. Баншеро, Д. Белл, С. Беркхолдер, Э. Т. Краус,

Дж. Даву и К. А. Палука. 2000. Дендритные клетки захватывают убитые опухолевые клетки

и представляют свои антигены, чтобы вызвать специфические для опухоли иммунные ответы. J. Immunol.

165: 3797–3803.

4. Бирн, С. Н. и Г.М. Холлидей. 2003. Фагоцитоз дендритными клетками, скорее,

, чем макрофаги MHC II

высокий

, связан с регрессом кожной опухоли. Int. J.

Рак 106: 736 –744.

5. ван ден Брок, Л. Т., Э. Дашбах, Э. К. Томас, Г. Андринга, и

Дж. А. Берзофски. 2003. Активация адаптивного и врожденного

противоопухолевого иммунитета, индуцированная дендритными клетками. J. Immunol. 171: 5842–5852.

6. Фурумото, К., Л. Соарес, Э. Г. Энглеман и М.Merad. 2004. Индукция

мощного противоопухолевого иммунитета путем нацеливания in situ на внутриопухолевые ДК. J. Clin.

Инвест. 113: 774 –783.

7. Янич, Б. М., Г. Лу, А. Пименов, Т. Л. Уайтсайд, В. Дж. Сторкус, и

Н. Л. Вуянович. 2002. Врожденная прямая противораковая эффекторная функция зрелых дендритных клеток человека im-

: I, участие в пути, индуцирующем апоптоз. J. Im-

мунол. 168: 1823–1830.

8. Манна П. П. и Т. Моханакумар.2002. Опосредованная дендритными клетками человека цито-

токсичность против клеток карциномы молочной железы in vitro. J. Leukocyte Biol. 72: 312–320.

9. Чаповал А. И., К. Тамада и Л. Чен. 2000. Ингибирование роста

и

широкого спектра линий опухолевых клеток in vitro активированными дендритными клетками человека. Кровь 95:

2346–2351.

10. Лу Г., Б. М. Янич, Дж. Янич, Т. Л. Уайтсайд, В. Дж. Сторкус и

Н. Л. Вуянович. 2002. Врожденная прямая противораковая эффекторная функция человеческого im-

зрелых дендритных клеток: II, роль TNF, лимфотоксин-

1

2

, Fas-лиганд и TNF-

, связанный с апоптозом. -индуцирующий лиганд.J. Immunol. 168: 1831–1839.

11. Трините, Б., К. Войазин, Х. Ягита и Р. Жозиен. 2000. Подмножество цитолитических дендритных клеток

крысы. J. Immunol. 165: 4202–4208.

12. Алли Р., Б. Савитри, С. Дас, К. Варалакшми, Н. Рангарадж и А. Хар. 2004.

Участие NKR-P2 / NKG2D в DC-опосредованном уничтожении опухолевых мишеней: in-

дикатив общей, врожденной парадигмы распознавания мишеней? Евро. J. Immunol. 34:

1119–1126.

13.Шривастава, Р. М., Ч. Варалакшми и А. Хар. 2007. Перекрестное связывание mAb с

NKR-P2 / NKG2D на дендритных клетках индуцирует их активацию и созревание, что приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа. Int. Иммунол. 19: 591– 607.

14. Николя, А., Д. Кателин, Н. Лармонье, Дж. Фрашак, П. Э. Пуч, А. Бушо,

А. Бейтман, Э. Солари и Б. Боннотт. 2007. Дендритные клетки вызывают смерть опухолевых клеток

по механизму, зависимому от оксида азота. Дж.Иммунол. 179: 812–818.

15. Берг, С. Ф., Э. Диссен, И. Х. Вестгаард и С. Фоссум. 1998. Молекулярный обугливание —

Актеризация крысиного NKR-P2, лектин-подобного рецептора, экспрессируемого NK-клетками и

покоящихся Т-клеток. Int. Иммунол. 10: 379 –385.

16. Баба Т., А. Исидзу, С. Ивасаки, А. Судзуки, У. Томару, Х. Икеда, Т. Йошики и

М. Касахара. 2006. CD4

/ CD8

макрофагов, инфильтрирующих в очагах воспаления:

популяция моноцитов / макрофагов с цитотоксическим фенотипом.Кровь 107:

2004–2012.

17. Чан, К. В., Э. Крафтон, Х. Н. Фан, Дж. Флок, К. Йошимура, М. Скарица,

Д. Брокштедт, Т. В. Дубенски, М. Ф. Стинс, Л. Л. Ланье и др. 2006. Дендритные клетки-киллеры, продуцирующие интерферон-

, обеспечивают связь между врожденным и адаптивным иммунитетом. Nat. Med. 12: 207–213.

18. Тайеб, Дж., Н. Чапут, К. Менар, Л. Апето, Э. Ульрих, М. Бонморт,

М. Пекиньо, Н. Касарес, М. Терме, К. Фламент и др.2006. Новое подмножество дендритных клеток

, участвующих в иммунном надзоре за опухолью. Nat. Med. 12: 214–219.

19. Гильотон, Ф., А. де Тонель, К. Жан, К. Демур, В. Мансат-де-Мас, Г. Лоран,

и А. Куилле-Мэри. 2005. TNF

стимулирует NKG2D-опосредованную литическую активность

клеток острого миелоидного лейкоза. Лейкемия 19: 2206–2214.

20. Coudert, J. D., and W. Held. 2006. Роль рецептора NKG2D в опухолевом иммунитете

.Семин. Cancer Biol. 16: 333–343.

21. Мистри А. Р. и К. А. О’Каллаган. 2007. Регулирование лигандов активирующего рецептора NKG2D. Immunology 121: 439 — 447.

22. Савитри Б. и А. Хар. 2006. Трансмембранно-заякоренный RAE-1-подобный сценарий транскрипта

крысы в ​​качестве лиганда для NKR-P2, крысиного ортолога NKG2D человека и мыши.

Eur. J. Immunol. 36: 107–117.

23. Радаев, С., М. Каттах, З. Цзоу, М. Колонна, П. Д. Сан. 2002. Осмысление

различного распознавания лигандов NKG2D.J. Immunol. 169: 6279 — 6285.

24. Гаррити Д., М. Э. Калл, Дж. Фенг и К. В. Вухерпфенниг. 2005. Активирующий рецептор

NKG2D собирается в мембране с двумя сигнальными димерами в гексамерную структуру

. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102: 7641–7646.

25. Хар А. 1986. Разработка и характеристика линии опухолей гистиоцитов-макрофагов

крысы. J. Natl. Cancer Inst. 76: 871–878.

26. Алли, Р. С., и А. Хар. 2004. Интерлейкин-12, секретируемый зрелыми дендритными клетками

, опосредует активацию функции NK-клеток.FEBS Letters 559: 71–76.

27. Ягита, Ю., К. Китагава, А. Тагучи, Т. Оцуки, К. Кувабара, Т. Мабучи,

М. Мацумото, Т. Янагихара и М. Хори. 1999. Молекулярное клонирование нового

члена семейства генов HSP110, ишемического белка 94 кДа

(irp94), экспрессированного в головном мозге крысы после временной ишемии переднего мозга. J. Neurochem.

72: 1544 –1551.

28. Ягита Ю., К. Китагава, Т. Оцуки, С. Танака, М. Хори и М. Мацумото.

2001. Индукция семейства HSP110 / 105 в гиппокампе крыс при ишемии головного мозга

и ишемической толерантности. J. Cereb. Blood Flow Metab. 21: 811–819.

29. Ким, С.В., К. Квон, К. Шин, С. Ким и О. Ю. Квон. 2006. Ischemia-response-

сивный белок (irp94) активируется стрессом эндоплазматического ретикулума. J. Exp.

Биомед. Sci. 12: 81–89.

30. Терио, Дж. Р., Х. Адачи и С. К. Колдервуд. 2006. Роль scavenger

рецепторов

в связывании и интернализации белка теплового шока 70.J. Immunol.

177: 8604 — 8611.

31. Srivastava, P. 2002. Роль белков теплового шока в врожденном и адаптивном иммунитете.

nity. Nat. Rev. Immunol. 2: 185–194.

32. Multhoff, G., C. Botzler, M. Wiesnet, E. Muller, T. Meier, W. Wilmanns и

R. D. Issels. 1995. Стресс-индуцируемый белок теплового шока 72 кДа (HSP72)

экспрессируется на поверхности опухолевых клеток человека, но не на нормальных клетках. Int. J.

Рак 61: 272–279.

33.Феррарини М., С. Хелтай, М. Р. Зочки и К. Ругарли. 1992. Необычная экспрессия

и локализация белков теплового шока в опухолевых клетках человека. Int. J. Cancer 51:

613–619.

34. Kleinjung, T., O. Arndt, HJ Feldmann, U. Bockmuhl, M. Gehrmann, T. Zilch,

K. Pfster, J. Schonberger, J Marienhagen, C. Eilles, et al. 2003. Тепловой шок

Экспрессия мембраны

белка 70 (Hsp70) при биопсии рака головы и шеи — a tar-

get для естественных киллеров (NK).Int. J. Radiat. Онкол. Биол. Phys. 57: 820 — 826.

35. Multhoff, G. 2006. Белки теплового шока в иммунитете. Handb. Exp. Pharmacol.

172: 279 –304.

36. Харлоу, Э. и Д. Лейн. 1988. Антитела: лабораторное руководство. Cold Spring

Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.

37. Сторм, Д. Р., К. С. Розенталь, П. Э. Суонсон. 1977 г. Полимиксин и родственные

пептидные антибиотики

. Анну. Rev. Biochem. 46: 723–763.

38.Гейтенбек, Т. Б., С. Дж. Ван Влит, А. Энгеринг, Б. А. т ‘Харт и Ю. ван Койк.

2004. Самостоятельное и несамостоятельное распознавание лектинов С-типа на дендритных клетках. Анну.

Ред. Иммунол. 22: 33–54.

39. Schmitz, M., S. Zhao, Y. Deuse, K. Schakel, R. Wehner, H. Wohner, K. Holig,

F. Wienforth, A. Kiessling, M. Bornhauser, et al. 2005. Опухолевый потенциал

дендритных клеток нативной крови

: прямое уничтожение опухолевых клеток и активация NK-клеток —

опосредованная цитотоксичность.J. Immunol. 174: 4127– 4134.

40. Ши, Дж., К. Икеда, Н. Фуджи, Э. Кондо, К. Синагава, Ф. Ишимару, К. Канеда,

М. Танимото, X. Ли и Q. Pu. 2005. Активированные дендритные клетки пуповинной крови человека

убивают опухолевые клетки, не повреждая нормальные гематологические клетки-предшественники

иторных клеток. Cancer Sci. 96: 127–133.

41. Галазка Г., А. Юревич, В. Орловски, М. Стасиолек, К. Ф. Броснан, К. С. Рейн,

и К. Сельмай. 2007. Индукция толерантности к ЕАЕ комплексами Hsp70-пептид

зависит от активности H60 и NKG2D.J. Immunol. 179: 4503– 4512.

42. Венкатараман, Г. М., Д. Сучиу, В. Гро, Дж. М. Босс и Т. Спайс. 2007. Pro-

Архитектура области двигателя

и регуляция транскрипции генов MHC

класса I лигандов A и B цепи NKG2D. J. Immunol. 178: 961–969.

43. Мамбула С.С. и С.К. Колдервуд. 2006. Белок теплового шока 70

секретируется из опухолевых клеток неклассическим путем с участием лизосомных эндосом.

Дж.Иммунол. 177: 7849 –7857.

44. Роберт Дж., А. Менорет и Н. Коэн. 1999. Экспрессия на клеточной поверхности доплазматического ретикулярного белка теплового шока en-

gp96 филогенетически консервативна. J. Im-

мунол. 163: 4133–4139.

45. Multhoff, G., C. Botzler, L. Jennen, J. Schmidt, J. Ellwart и R. Issels. 1997.

Белок теплового шока 72 на опухолевых клетках: структура распознавания естественных киллеров

клеток. J. Immunol. 158: 4341–4350.

46.Kotsiopriftis, M., J. E. Tanner, and C. Alferi. 2005. Прессование белка теплового шока 90 ex-

в В-клетках, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра, способствует пролиферации

␥␦

Т-клеток в

vitro. J. Virol. 79: 7255–7261.

47. Пифер, Г., К. М. Стро, Х. Першинка, М. Кинд, М. Нотах, П. Хинтердорфер,

и Г. Вик. 2005. Обнаружение HSP60 на поверхности мембраны подвергнутых стрессу

эндотелиальных клеток человека

с помощью атомно-силовой и конфокальной микроскопии.J. Cell Sci.

118: 1587–1594.

48. Hirsh, M. I., N. Hashiguchi, Y. Chen, L. Yip, and W. G. Junger. 2006. Поверхностная экспрессия

HSP72 с помощью LPS-стимулированных нейтрофилов способствует

␥␦

Т-клеточно-опосредованное уничтожение

. Евро. J. Immunol. 36: 712–721.

49. Лю Б., Дж. Дай, Х. Чжэн, Д. Стойлова, С. Сан и З. Ли. 2003. Поверхность клетки

экспрессия резидентного в эндоплазматическом ретикулуме белка теплового шока gp96 запускает

1129 Журнал иммунологии

NK-клеточная иммунотерапия злокачественных заболеваний

  • 1

    Borghaei H, Smith MR, Campbell KS.Иммунотерапия рака. Eur J Pharmacol 2009; 625 : 41–54.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 2

    Беккер Ю. Молекулярные иммунологические подходы к биотерапии рака человека — обзор, гипотеза и последствия. Anticancer Res 2006; 26 : 1113–1134.

    CAS PubMed Google ученый

  • 3

    Catchpole B, Gould SM, Kellett-Gregory LM, Dobson JM.Иммуносупрессивные цитокины в регионарном лимфатическом узле собаки, страдающей злокачественной меланомой полости рта. J Small Anim Pract 2002; 43 : 464–467.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 4

    Zagury D, Gallo RC. Иммунная терапия против цитокиновых антител: современное состояние и перспективы. Drug Discov Today 2004; 9 : 72–81.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5

    Morse MA, Mosca PJ, Clay TM, Lyerly HK.Созревание дендритных клеток в стратегиях активной иммунотерапии. Экспертное мнение Biol Ther 2002; 2 : 35–43.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 6

    Ямагути Т., Сакагучи С. Регуляторные Т-клетки в иммунном надзоре и лечении рака. Semin Cancer Biol 2006; 16 : 115–123.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7

    Salih HR, Goehlsdorf D, Steinle A.Высвобождение молекул MICB опухолевыми клетками: механизм и растворимый MICB в сыворотке больных раком. Hum Immunol 2006; 67 : 188–195.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8

    Salih HR, Rammensee HG, Steinle A. Передний край: подавление MICA в опухолях человека с помощью протеолитического шеддинга. J Immunol 2002; 169 : 4098–4102.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9

    Waldhauer I, Steinle A.Протеолитическое высвобождение растворимого UL16-связывающего белка 2 из опухолевых клеток. Cancer Res 2006; 66 : 2520–2526.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 10

    Green DR, Bissonnette RP, Glynn JM, Shi Y. Индуцированный активацией апоптоз лимфоидной системы. Semin Immunol 1992; 4 : 379–388.

    CAS PubMed Google ученый

  • 11

    Saff RR, Spanjaard ES, Hohlbaum AM, Marshak-Rothstein A.Вызванная активацией гибель клеток ограничивает эффекторную функцию опухолеспецифических Т-лимфоцитов CD4. J Immunol 2004; 172 : 6598–6606.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12

    Baxevanis CN, Perez SA, Papamichail M. Иммунотерапия рака. Crit Rev Clin Lab Sci 2009; 46 : 167–189.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13

    Чжао Э., Сюй Х., Ван Л., Крайчек И., Ву К., Ху Y и др. .Костный мозг и контроль иммунитета. Cell Mol Immunol 2012; 9 : 11–19.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14

    Херберман РБ, Нанн М.Э., Лаврин Д.Х. Естественная цитотоксическая реактивность лимфоидных клеток мыши против аллогенных опухолей сингенной кислоты. I. Распределение реактивности и специфичности. Int J Cancer 1975; 16 : 216–229.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15

    Kiessling R, Klein E, Wigzell H.«Естественные» клетки-киллеры у мышей. I. Цитотоксические клетки со специфичностью в отношении клеток лейкемии Молони мышей. Специфичность и распределение по генотипу. Eur J Immunol 1975; 5 : 112–117.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16

    Цзян X, Чен Y, Пэн Х, Тянь З. Одна линия или параллельные линии: дифференцировка NK-клеток, вызванная T-bet и Eomes. Cell Mol Immunol 2012; 9 : 193–194.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 17

    di Santo JP. Пути развития естественных клеток-киллеров: вопрос баланса. Annu Rev Immunol 2006; 24 : 257–286.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 18

    Грегуар С., Чассон Л., Люси С., Томаселло Е., Гейссманн Ф., Вивье Е. и др. .Торговля естественными клетками-киллерами. Immunol Rev 2007; 220 : 169–182.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 19

    Купер М.А., Фенигер Т.А., Калиджури Массачусетс. Биология естественных подмножеств клеток-киллеров человека. Trends Immunol 2001; 22 : 633–640.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20

    Anfossi N, Andre P, Guia S, Falk CS, Roetynck S, Stewart CA et al .Образование человеческих NK-клеток ингибирующими рецепторами для MHC класса I. Иммунитет 2006; 25 : 331–342.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21

    Ferlazzo G, Munz C. Компартменты NK-клеток и их активация дендритными клетками. J Immunol 2004; 172 : 1333–1339.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22

    Roder JC, Pross HF.Биология естественной клетки-убийцы человека. J Clin Immunol 1982; 2 : 249–263.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 23

    Cerwenka A, Lanier LL. Естественные клетки-убийцы, вирусы и рак. Nat Rev Immunol 2001; 1 : 41–49.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24

    Миллер Ж.С.Биология естественных клеток-киллеров при раке, инфекциях и беременности. Exp Hematol 2001; 29 : 1157–1168.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 25

    Vitale M, Sivori S, Pende D, Augugliaro R, di Donato C, Amoroso A et al . Физическая и функциональная независимость рецепторов естественных киллеров (NK) p70 и p58 для HLA класса I: их роль в определении различных групп аллореактивных клонов NK-клеток. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93 : 1453–1457.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26

    Вивье Э, Томаселло Э, Баратин М., Вальцер Т., Уголини С. Функции естественных клеток-киллеров. Nat Immunol 2008; 9 : 503–510.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 27

    Кумар В., Макнерни МЭ.Новое «я»: независимая от MHC-класса I самотолерантность естественных клеток-киллеров. Nat Rev Immunol 2005; 5 : 363–374.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28

    Karlhofer FM, Ribaudo RK, Yokoyama WM. Аллоантигенная специфичность MHC класса I для Ly-49 + IL-2-активированных естественных клеток-киллеров. Nature 1992; 358 : 66–70.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 29

    Colonna M, Samaridis J.Клонирование членов суперсемейства иммуноглобулинов, связанных с распознаванием HLA-C и HLA-B естественными клетками-киллерами человека. Science 1995; 268 : 405–408.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 30

    Уолцер Т., Далод М., Роббинс С.Х., Зитвогель Л., Вивье Э. Естественные клетки-киллеры и дендритные клетки: «объединение силы». Кровь 2005; 106 : 2252–2258.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31

    Waldhauer I, Steinle A. NK-клетки и иммунный надзор за раком. Онкоген 2008; 27 : 5932–5943.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32

    Ву Л., Чжан Ц., Чжан Дж. HMBOX1 негативно регулирует функции NK-клеток, подавляя сигнальный путь NKG2D / DAP10. Cell Mol Immunol 2011; 8 : 433–440.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 33

    Пауст С., фон Андриан У. Память естественных клеток-киллеров. Nat Immunol; 12 : 500–508.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 34

    Sun JC, Lanier LL. Развитие, гомеостаз и функция NK-клеток: параллели с CD8 + Т-клетками. Nat Rev Immunol 2011; 11 : 645–657.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 35

    Херберман РБ, Холден ХТ. Естественный клеточный иммунитет. Adv Cancer Res 1978; 27 : 305–377.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36

    Riccardi C, Santoni A, Barlozzari T, Puccetti P, Herberman RB. In vivo естественная реактивность мышей против опухолевых клеток. Int J Cancer 1980; 25 : 475–486.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 37

    Барлоццари Т., Рейнольдс К.В., Херберман РБ. In vivo роль естественных клеток-киллеров: участие крупных гранулярных лимфоцитов в клиренсе опухолевых клеток у крыс, обработанных anti-asialo GM1. J Immunol 1983; 131 : 1024–1027.

    CAS PubMed Google ученый

  • 38

    Hayakawa Y, Smyth MJ. Распознавание врожденного иммунитета и подавление опухолей. Adv Cancer Res 2006; 95 : 293–322.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39

    Kim S, Iizuka K, Aguila HL, Weissman IL, Yokoyama WM. In vivo активности естественных клеток-киллеров, выявленные мышами с дефицитом естественных клеток-киллеров. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97 : 2731–2736.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40

    Смит М.Дж., Хаякава Ю., Такеда К., Ягита Х. Новые аспекты наблюдения за естественными клетками-киллерами и лечения рака. Nat Rev Cancer 2002; 2 : 850–861.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 41

    Wu J, Lanier LL.Естественные клетки-киллеры и рак. Adv Cancer Res 2003; 90 : 127–156.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 42

    Имаи К., Мацуяма С., Мияке С., Суга К., Накачи К. Естественная цитотоксическая активность лимфоцитов периферической крови и заболеваемость раком: 11-летнее наблюдение среди населения в целом. Lancet 2000; 356 : 1795–1799.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 43

    Coca S, Perez-Piqueras J, Martinez D, Colmenarejo A, Saez MA, Vallejo C et al .Прогностическое значение внутриопухолевых естественных клеток-киллеров у пациентов с колоректальной карциномой. Cancer 1997; 79 : 2320–2328.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 44

    Ishigami S, Natsugoe S, Tokuda K, Nakajo A, Che X, Iwashige H et al . Прогностическое значение внутриопухолевых естественных киллеров при раке желудка. Cancer 2000; 88 : 577–583.

    CAS Статья Google ученый

  • 45

    Villegas FR, Coca S, Villarrubia VG, Jimenez R, Chillon MJ, Jareno J et al . Прогностическое значение инфильтрации опухоли подмножества естественных киллеров CD57 у пациентов с плоскоклеточным раком легкого. Рак легких 2002; 35 : 23–28.

    PubMed Статья Google ученый

  • 46

    Ljunggren HG, Malmberg KJ.Перспективы использования NK-клеток в иммунотерапии рака человека. Nat Rev Immunol 2007; 7 : 329–339.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 47

    Ljunggren HG, Karre K. Резистентность хозяина направлена ​​избирательно против вариантов лимфомы с дефицитом Н-2. Анализ механизма. J Exp Med 1985; 162 : 1745–1759.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48

    Karre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R.Селективное отторжение вариантов H-2-дефицитной лимфомы предполагает альтернативную стратегию иммунной защиты. Nature 1986; 319 : 675–678.

    CAS Статья Google ученый

  • 49

    Ljunggren HG, Karre K. В поисках «пропавшего я»: молекулы MHC и распознавание NK-клеток. Иммунол Сегодня 1990; 11 : 237–244.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 50

    van den Broek MF, Kagi D, Zinkernagel RM, Hengartner H.Перфориновая зависимость опосредованного естественными клетками-киллерами контроля опухолей in vivo . Eur J Immunol 1995; 25 : 3514–3516.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51

    Смит М.Дж., Келли Дж.М., Бакстер АГ, Корнер Х., Седжвик Дж.Д. Существенная роль фактора некроза опухоли в опосредованном естественными клетками-киллерами отторжении опухоли в брюшине. J Exp Med 1998; 188 : 1611–1619.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 52

    Смит MJ, Thia KY, Cretney E, Kelly JM, Snook MB, Forbes CA и др. . Перфорин вносит основной вклад в контроль метастазов опухоли NK-клетками. J Immunol 1999; 162 : 6658–6662.

    CAS PubMed Google ученый

  • 53

    Каги Д., Ледерманн Б., Бурки К., Зайлер П., Одерматт Б., Олсен К.Дж. и др. .Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками и естественными клетками-киллерами, значительно снижена у перфорин-дефицитных мышей. Nature 1994; 369 : 31–37.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54

    Трапани Дж. А., Дэвис Дж., Саттон В. Р., Смит М. Дж.. Проапоптотические функции цитотоксических компонентов гранул лимфоцитов in vitro и in vivo . Curr Opin Immunol 2000; 12 : 323–329.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 55

    Bradley M, Zeytun A, Rafi-Janajreh A, Nagarkatti PS, Nagarkatti M. Роль спонтанной и индуцированной интерлейкином-2 активности естественных клеток-киллеров в цитотоксичности и отторжении опухолевых клеток Fas + и Fas-. Blood 1998; 92 : 4248–4255.

    CAS PubMed Google ученый

  • 56

    Screpanti V, Wallin RP, Ljunggren HG, Grandien A.Центральная роль апоптоза, опосредованного рецепторами смерти, в отторжении опухолей NK-клетками. J Immunol 2001; 167 : 2068–2073.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57

    Каягаки Н., Ямагути Н., Накаяма М., Такеда К., Акиба Х., Цуцуи Н. и др. . Экспрессия и функция TNF-связанного лиганда, индуцирующего апоптоз, на мышиных активированных NK-клетках. J Immunol 1999; 163 : 1906–1913.

    CAS PubMed Google ученый

  • 58

    Такеда К., Хаякава Ю., Смит М.Дж., Каягаки Н., Ямагути Н., Какута С. и др. . Участие связанного с фактором некроза опухоли лиганда, индуцирующего апоптоз, в наблюдении за метастазами опухоли естественными клетками-киллерами печени. Nat Med 2001; 7 : 94–100.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59

    Кретни Э., Такеда К., Ягита Х., Глаккум М., Пешон Дж.Дж., Смит М.Дж.Повышенная восприимчивость к инициированию опухоли и метастазированию у TNF-связанных мышей с дефицитом лиганда, индуцирующего апоптоз. J Immunol 2002; 168 : 1356–1361.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60

    Сутлу Т., Алиджи Э. Иммунотерапия рака на основе естественных клеток-киллеров: текущие взгляды и перспективы на будущее. J Intern Med 2009; 266 : 154–181.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61

    Street SE, Cretney E, Smyth MJ.Активность перфорина и гамма-интерферона независимо контролирует инициирование опухоли, рост и метастазирование. Кровь 2001; 97 : 192–197.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62

    Смит MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K et al . Последовательная продукция гамма-интерферона NK1.1 (+) Т-клетками и естественными клетками-киллерами имеет важное значение для антиметастатического эффекта альфа-галактозилцерамида. Кровь 2002; 99 : 1259–1266.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 63

    Cifone MG, D’Alo S, Parroni R, Millimaggi D, Biordi L, Martinotti S et al . Активированные интерлейкином-2 естественные клетки-киллеры крыс экспрессируют индуцибельную синтазу оксида азота, которая способствует цитотоксической функции и выработке гамма-интерферона. Blood 1999; 93 : 3876–3884.

    CAS PubMed Google ученый

  • 64

    Furuke K, Burd PR, Horvath-Arcidiacono JA, Hori K, Mostowski H, Bloom ET.NK-клетки человека экспрессируют эндотелиальную синтазу оксида азота, и оксид азота защищает их от гибели клеток, вызванной активацией, регулируя экспрессию TNF-альфа. J Immunol 1999; 163 : 1473–1480.

    CAS PubMed Google ученый

  • 65

    Талмадж Дж. Э., Филлипс Х., Шиндлер Дж., Триббл Х., Пеннингтон Р. Систематическое доклиническое исследование терапевтических свойств рекомбинантного человеческого интерлейкина 2 для лечения метастатического заболевания. Cancer Res 1987; 47 : 5725–5732.

    CAS PubMed Google ученый

  • 66

    Trinchieri G. Интерлейкин-12: цитокин на границе воспаления и иммунитета. Adv Immunol 1998; 70 : 83–243.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67

    Wiltrout RH, Herberman RB, Zhang SR, Chirigos MA, Ortaldo JR, Green KM, Jr и др. .Роль связанных с органами NK-клеток в снижении образования экспериментальных метастазов в легких и печени. J Immunol 1985; 134 : 4267–4275.

    CAS PubMed Google ученый

  • 68

    Кодама Т., Такеда К., Симозато О, Хаякава Ю., Ацута М., Кобаяси К. и др. . Цитотоксичность перфорин-зависимых NK-клеток достаточна для антиметастатического действия IL-12. Eur J Immunol 1999; 29 : 1390–1396.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 69

    Смит MJ, Cretney E, Takeda K, Wiltrout RH, Sedger LM, Kayagaki N et al . Лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (TRAIL), вносит вклад в интерферон-гамма-зависимую защиту естественных клеток-киллеров от метастазов опухоли. J Exp Med 2001; 193 : 661–670.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 70

    Яо Л., Сгадари К., Фуруке К., Блум Е.Т., Теруя-Фельдштейн Дж., Тосато Г.Вклад естественных киллеров в ингибирование ангиогенеза интерлейкином-12. Blood 1999; 93 : 1612–1621.

    CAS PubMed Google ученый

  • 71

    Bryceson YT, March ME, Ljunggren HG, Long EO. Активация, коактивация и костимуляция покоящихся естественных клеток-киллеров человека. Immunol Rev 2006; 214 : 73–91.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 72

    Мартин-Фонтеча А., Томсен Л.Л., Бретт С., Жерар С., Липп М., Ланзавеккья А. и др. .Индуцированное привлечение NK-клеток к лимфатическим узлам обеспечивает IFN-гамма для прайминга T (H) 1. Nat Immunol 2004; 5 : 1260–1265.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73

    Моцикат Р., Браумюллер Х., Гуми А., Эгетер О., Циглер Х., Ройш У. и др. . Природные клетки-киллеры, активированные MHC класса I (низкий), нацелены на первичные дендритные клетки, чтобы вызвать защитные ответы Т-лимфоцитов CD8. Иммунитет 2003; 19 : 561–569.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 74

    Келли Дж. М., Дарси П. К., Маркби Дж. Л., Годфри Д. И., Такеда К., Ягита Х. и др. . Индукция опухолеспецифической Т-клеточной памяти путем отторжения опухоли, опосредованного NK-клетками. Nat Immunol 2002; 3 : 83–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75

    Nguyen-Pham TN, Yang DH, Nguyen TA, Lim MS, Hong CY, Kim MH et al .Оптимальные условия культивирования для создания дендритных клеток, индуцированных естественными клетками-киллерами, для иммунотерапии рака. Cell Mol Immunol 2012; 9 : 45–53.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76

    Piccioli D, Sbrana S, Melandri E, Valiante NM. Контактно-зависимая стимуляция и ингибирование дендритных клеток естественными клетками-киллерами. J Exp Med 2002; 195 : 335–341.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 77

    Gerosa F, Baldani-Guerra B, Nisii C, Marchesini V, Carra G, Trinchieri G. Взаимное активирующее взаимодействие между естественными клетками-киллерами и дендритными клетками. J Exp Med 2002; 195 : 327–333.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 78

    Маки Дж., Кристал Дж., Догерти Дж., Такей Ф., Клингеманн Х. Г..Индукция чувствительности к NK-опосредованной цитотоксичности при лечении TNF-альфа: возможная роль ICAM-3 и CD44. Leukemia 1998; 12 : 1565–1572.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 79

    Costello RT, Sivori S, Marcenaro E, Lafage-Pochitaloff M, Mozziconacci MJ, Reviron D et al . Дефектная экспрессия и функция рецепторов, запускающих естественные клетки-киллеры, у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Кровь 2002; 99 : 3661–3667.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80

    Фараг СС, Калиджури Массачусетс. Цитокиновая модуляция врожденной иммунной системы при лечении лейкемии и лимфомы. Adv Pharmacol 2004; 51 : 295–318.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 81

    Смит MJ, Cretney E, Kershaw MH, Hayakawa Y.Цитокины в противораковом иммунитете и иммунотерапии. Immunol Rev 2004; 202 : 275–293.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 82

    Бекнелл Б., Калиджури, Массачусетс. Интерлейкин-2, интерлейкин-15 и их роль в естественных киллерных клетках человека. Adv Immunol 2005; 86 : 209–239.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 83

    Розенберг С.А.Интерлейкин-2 и разработка иммунотерапии для лечения онкологических больных. Cancer J Sci Am 2000; Дополнение 1 S2 – S7.

  • 84

    Коломбо МП, Тринкьери Дж. Интерлейкин-12 в противоопухолевом иммунитете и иммунотерапии. Cytokine Growth Factor Rev 2002; 13 : 155–168.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 85

    Розенберг С.А. Иммунотерапия рака путем системного введения лимфоидных клеток плюс интерлейкин-2. J Biol Response Mod 1984; 3 : 501–511.

    CAS PubMed Google ученый

  • 86

    Ghiringhelli F, Menard C, Terme M, Flament C, Taieb J, Chaput N и др. . CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки ингибируют функции естественных клеток-киллеров зависимым от трансформирующего фактора роста бета образом. J Exp Med 2005; 202 : 1075–1085.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87

    Роделла Л., Замай Л., Резцани Р., Артико М., Пери Дж., Фалькони М. и др. .Интерлейкин 2 и интерлейкин 15 по-разному предрасполагают естественные клетки-киллеры к апоптозу, опосредованному эндотелиальными и опухолевыми клетками. Br J Haematol 2001; 115 : 442–450.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 88

    Hayakawa M, Hatano T, Ogawa Y, Gakiya M, Ogura H, Osawa A. Лечение запущенной почечно-клеточной карциномы с использованием регионарного артериального введения лимфокин-активированных киллерных клеток в сочетании с низкими дозами rIL-2. Урол Инт 1994; 53 : 117–124.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 89

    Боярди А., Сильвани А., Руффини П.А., Риволтини Л., Пармиани Г., Броджи Г. и др. . Локорегиональная иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 и адгезивными лимфокин-активированными клетками-киллерами (A-LAK) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Cancer Immunol Immunother 1994; 39 : 193–197.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90

    Hayes RL, Koslow M, Hiesiger EM, Hymes KB, Hochster HS, Moore EJ et al .Повышение долговременной выживаемости после внутриполостных интерлейкин-2 и лимфокин-активированных клеток-киллеров у взрослых с рецидивирующей злокачественной глиомой. Cancer 1995; 76 : 840–852.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 91

    Keilholz U, Scheibenbogen C, Brado M, Georgi P, Maclachlan D, Brado B et al . Региональная адоптивная иммунотерапия интерлейкином-2 и лимфокин-активированными киллерами (LAK) при метастазах в печень. Eur J Cancer A 1994; 30A : 103–105

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 92

    Ma HL, Whitters MJ, Konz RF, Senices M, Young DA, Grusby MJ et al . IL-21 активирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет, вызывая мощные противоопухолевые реакции, требующие перфорина, но не зависящие от IFN-гамма. J Immunol 2003; 171 : 608–615.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93

    Берзофский Я.А., Алерс Я.Д., Беляков ИМ.Стратегии разработки и оптимизации вакцин нового поколения. Nat Rev Immunol 2001; 1 : 209–219.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 94

    Кобаяши Х., Дюбуа С., Сато Н., Сабзевари Х., Сакаи Й., Вальдманн Т.А. и др. . Роль транс-клеточной презентации IL-15 в активации опосредованного NK киллинга, что приводит к усиленному иммунному надзору за опухолью. Кровь 2005; 105 : 721–727.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 95

    Замай Л., Понти С., Мирандола П., Гобби Дж., Папа С., Галеотти Л. и др. . NK-клетки и рак. J Immunol 2007; 178 : 4011–4016.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 96

    Escudier B, Farace F, Angevin E, Charpentier F, Nitenberg G, Triebel F et al .Иммунотерапия интерлейкином-2 (IL2) и лимфокин-активированными естественными клетками-киллерами: улучшение клинических ответов у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, ранее получавших лечение IL2. Eur J Cancer A 1994; 30A : 1078–1083

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 97

    Исикава Э., Цубои К., Сайджо К., Харада Х., Такано С., Нос Т и др. . Аутологичная терапия естественными клетками-киллерами для рецидивирующей злокачественной глиомы человека. Anticancer Res 2004; 24 : 1861–1871.

    PubMed Google ученый

  • 98

    deMagalhaes-Silverman M, Donnenberg A, Lembersky B, Elder E, Lister J, Rybka W et al . Посттрансплантационная адоптивная иммунотерапия активированными естественными клетками-киллерами у пациентов с метастатическим раком молочной железы. J Immunother 2000; 23 : 154–160.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 99

    Миллер Дж. С., Тессмер-Так Дж., Пирсон Б. А., Вайсдорф Д., МакГлав П., Блазар BR и др. .Низкие дозы подкожного интерлейкина-2 после аутотрансплантации генерируют устойчивую активность естественных киллерных клеток in vivo. Biol Blood Marrow Transplant 1997; 3 : 34–44.

    CAS PubMed Google ученый

  • 100

    Burns LJ, Weisdorf DJ, DeFor TE, Vesole DH, Repka TL, Blazar BR et al . Иммунотерапия на основе ИЛ-2 после аутотрансплантации лимфомы и рака груди индуцирует активацию иммунной системы и высвобождение цитокинов: исследование фазы I / II. Трансплантат костного мозга 2003; 32 : 177–186.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 101

    Руджери Л., Капанни М., Урбани Э., Перруччо К., Шломчик В.Д., Тости А и др. . Эффективность аллореактивности донорских естественных клеток-киллеров в несоответствующих гемопоэтических трансплантатах. Science 2002; 295 : 2097–2100.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 102

    Руджери Л., Манкузи А, Перруччо К., Бурчиелли Э, Мартелли М. Ф., Веларди А.Естественная аллореактивность клеток-киллеров для терапии лейкемии. J Immunother 2005; 28 : 175–182.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 103

    Миллер Дж. С., Сунье Ю., Паноскальцис-Мортари А., МакНирни С. А., Юн Г. Х., Фаутч СК и др. . Успешный адоптивный перенос и экспансия in vivo гаплоидентичных NK-клеток человека у больных раком. Кровь 2005; 105 : 3051–3057.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 104

    Илиопулу Э.Г., Контоуракис П., Карамузис М.В., Дуфексис Д., Ардаванис А., Баксеванис CN и др. . Испытание фазы I адоптивного переноса аллогенных естественных клеток-киллеров у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого. Cancer Immunol Immunother 2010; 59 : 1781–1789.

    PubMed Статья Google ученый

  • 105

    Лундквист А., Маккой Дж. П., Самсел Л., Чайлдс Р.Снижение РТПХ и усиление противоопухолевых эффектов после адоптивной инфузии аллореактивных Ly49-несовместимых NK-клеток от согласованных с MHC доноров. Кровь 2007; 109 : 3603–3606.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 106

    Sconocchia G, Titus JA, Segal DM. Сигнальные пути, регулирующие CD44-зависимый цитолиз в естественных клетках-киллерах. Blood 1997; 90 : 716–725.

    CAS PubMed Google ученый

  • 107

    Яннелло А., Ахмад А. Роль антителозависимой клеточной цитотоксичности в эффективности терапевтических противораковых моноклональных антител. Cancer Metastasis Rev 2005; 24 : 487–499.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 108

    Олдерсон К.Л., Сондел PM. Клиническая терапия рака NK-клетками посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности . J Biomed Biotechnol 2011; 2011 : 379123

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 109

    Соркин Л.С., Отто М., Болдуин В.М. 3-й, Вейл Е., Гиллис С.Д., Хандгретингер Р и др. . Анти-GD (2) с точечной мутацией FC снижает фиксацию комплемента и снижает вызванную антителами аллодинию. Pain 2010; 149 : 135–142.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 110

    Navid F, Santana VM, Barfield RC.Терапия антителами против GD2 для опухолей, экспрессирующих GD2. Curr Drug Targets 2010; 10 : 200–209.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 111

    Хортон Х.М., Бернетт М.Дж., Понг Э., Пейп М., Карки С., Чу С.И. и др. . Сильная активность in vitro и in vivo Fc-сконструированного моноклонального антитела против CD19 против лимфомы и лейкемии. Cancer Res 2008; 68 : 8049–8057.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 112

    Залевский Дж., Леунг И.В., Карки С., Чу С.Ю., Жуковский Е.А., Десьярле Дж. Р. и др. . Влияние Fc-инженерии на антитело к CD19: повышенное сродство к рецептору Fcgamma усиливает очищение В-клеток у нечеловеческих приматов. Кровь 2009; 113 : 3735–3743.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 113

    Парихар Р., Диркшейде Дж., Ху Й., Карсон В.Е.IL-12 усиливает ответ цитокинов естественных клеток-киллеров на опухолевые клетки, покрытые Ab. J Clin Invest 2002; 110 : 983–992.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 114

    Парихар Р., Наделла П., Льюис А., Дженсен Р., де Хофф К., Диркшейде Дж. Е. и др. . Исследование фазы I интерлейкина 12 с трастузумабом у пациентов со злокачественными новообразованиями со сверхэкспрессией рецептора 2 эпидермального фактора роста человека: анализ устойчивого производства интерферона гамма в подгруппе пациентов. Clin Cancer Res 2004; 10 : 5027–5037.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 115

    Ортальдо Дж. Р., Вудхаус С, Морган А. С., Херберман Р. Б., Череш Д. А., Райсфельд Р. Анализ эффекторных клеток на человеческую антителозависимую клеточную цитотоксичность с мышиными моноклональными антителами. J Immunol 1987; 138 : 3566–3572.

    CAS PubMed Google ученый

  • 116

    Schultz KR, Klarnet JP, Peace DJ, Cheever MA, Badger CC, Bernstein ID et al .Терапия мышиной лимфомы моноклональными антителами: повышенная эффективность за счет одновременного введения интерлейкина 2 или лимфокин-активированных клеток-киллеров. Cancer Res 1990; 50 : 5421–5425.

    CAS PubMed Google ученый

  • 117

    Пэрриш-Новак Дж., Диллон С.Р., Нельсон А., Хаммонд А., Спречер С., Гросс Дж. А. и др. . Интерлейкин 21 и его рецептор участвуют в размножении NK-клеток и регуляции функции лимфоцитов. Nature 2000; 408 : 57–63.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 118

    Брэди Дж., Хаякава Ю., Смит М.Дж., Натт С.Л. IL-21 индуцирует функциональное созревание NK-клеток мыши. J Immunol 2004; 172 : 2048–2058.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 119

    Betting DJ, Yamada RE, Kafi K, Said J, van Rooijen N, Timmerman JM.Внутриопухолевая, но не системная доставка олигодезоксинуклеотида CpG увеличивает эффективность терапии моноклональными антителами к CD20 против В-клеточной лимфомы. J Immunother 2009; 32 : 622–631.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 120

    Kohrt HE, Houot R, Goldstein MJ, Weiskopf K, Alizadeh AA, Brody J et al . Стимуляция CD137 усиливает противолимфомную активность антител к CD20. Кровь 2011; 117 : 2423–2432.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 121

    Ямане Б.Х., Хэнк Дж.А., Альбертини М.Р., Сондель П.М. Разработка иммунотерапии на основе антител-IL-2 с hu14.18-IL2 (EMD-273063) при меланоме и нейробластоме. Заключение эксперта по расследованию наркотиков 2009; 18 : 991–1000.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 122

    Бухтояров И.Н., Нил З.С., Ган Дж., Бухтоярова Т.Н., Патанкар М.С., Губбельс Дж. А. и др. .Дифференциальная интернализация иммуноцитокина hu14.18-IL2 NK и опухолевыми клетками: влияние на конъюгацию, цитотоксичность и нацеливание. J Leukoc Biol 2011; 89 : 625–638.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 123

    Эрнандес-Илизалитурри Ф.Дж., Редди Н., Холкова Б., Оттман Е., Чучман М.С. Иммуномодулирующий препарат CC-5013 или CC-4047 и ритуксимаб усиливают противоопухолевую активность на модели тяжелой комбинированной иммунодефицитной лимфомы мыши. Clin Cancer Res 2005; 11 : 5984–5992.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 124

    Биньямин Л., Альпау Р.К., Хьюз Т.Л., Лутц, Коннектикут, Кэмпбелл К.С., Вайнер Л.М. Блокирование ингибирующего самораспознавания NK-клеток способствует антителозависимой клеточной цитотоксичности в модели противолимфомной терапии. J Immunol 2008; 180 : 6392–6401.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 125

    Веларди А, Руджери Л, Манкузи А, Аверса Ф, Кристиансен ФТ.Аллораспознавание естественных клеток-киллеров пропавшего себя при аллогенной гемопоэтической трансплантации: инструмент иммунотерапии лейкемии. Curr Opin Immunol 2009; 21 : 525–530.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 126

    Ченг М., Чжан Дж., Цзян В., Чен Й, Тиан З. Линии естественных киллеров в иммунотерапии опухолей. Front Med 2012; 6 : 56–66.

    PubMed Статья Google ученый

  • 127

    Ченг М., Ма Дж., Чен Й., Чжан Дж., Чжао В., Вэй Х. и др. .Создание, характеристика и успешная адаптивная терапия против опухолей человека с помощью NKG-клеток, новой линии NK-клеток человека. Пересадка клеток 2011; 20 : 1731–1746.

    PubMed Статья Google ученый

  • 128

    Йонеда Н., Тацуми Е., Кавано С., Тешигавара К., Ока Т., Фукуда М. и др. . Обнаружение генома вируса Эпштейна-Барра в линии натуральных киллеров, YT. Leukemia 1992; 6 : 136–141.

    CAS PubMed Google ученый

  • 129

    Цучияма Дж., Йошино Т., Мори М., Кондо Е., Ока Т., Акаги Т. и др. . Характеристика новой линии естественных клеток-киллеров человека (NK-YS), созданной на основе лимфомы / лейкемии из естественных клеток-киллеров, ассоциированных с инфекцией вируса Эпштейна-Барра. Blood 1998; 92 : 1374–1383.

    CAS PubMed Google ученый

  • 130

    Ягита М., Хуанг К.Л., Умехара Х., Мацуо Ю., Табата Р., Мияке М. и др. .Новая линия естественных киллерных клеток (KHYG-1) от пациента с агрессивным лейкозом естественных киллеров, несущих точечную мутацию p53. Leukemia 2000; 14 : 922–930.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 131

    Тонн Т., Беккер С., Эссер Р., Швабе Д., Сейфрид Э. Клеточная иммунотерапия злокачественных новообразований с использованием клональной линии естественных киллеров NK-92. J Hematother Stem Cell Res 2001; 10 : 535–544.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 132

    Klingemann HG. Иммунотерапевтические стратегии на основе естественных клеток-киллеров. Цитотерапия 2005; 7 : 16–22.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 133

    Мальмберг К.Дж., Брайсесон Ю.Т., Карлстен М., Андерссон С., Бьорклунд А., Бьоркстром Н.К. и др. . Опосредованное NK-клетками нацеливание на рак человека и возможности новых средств иммунотерапии. Cancer Immunol Immunother 2008; 57 : 1541–1552.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 134

    Suck G, Branch DR, Smyth MJ, Miller RG, Vergidis J, Fahim S et al . KHYG-1, модель для исследования повышенной цитотоксичности естественных клеток-киллеров. Exp Hematol 2005; 33 : 1160–1171.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 135

    Suck G, Branch DR, Китинг А.Облученный KHYG-1 сохраняет цитотоксичность: потенциал для адоптивной иммунотерапии с использованием линии естественных клеток-киллеров. Int J Radiat Biol 2006; 82 : 355–361.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 136

    Робертсон М.Дж., Кокран К.Дж., Кэмерон С., Ле Дж. М., Тантравахи Р., Ритц Дж. Характеристика линии клеток, NKL, происходящей от агрессивного лейкоза естественных киллеров человека. Exp Hematol 1996; 24 : 406–415.

    CAS PubMed Google ученый

  • 137

    Чжан Ц., Чжан Дж., Ню Дж., Тянь З. Интерлейкин-15 улучшает цитотоксичность естественных клеток-киллеров посредством активации NKG2D и экспрессии цитотоксических эффекторных молекул, а также фосфорилирования STAT1 и ERK1 / 2. Cytokine 2008; 42 : 128–136.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 138

    Garcia-Lora A, Martinez M, Pedrinaci S, Garrido F.Различная регуляция изоферментов PKC и MAPK с помощью PSK и IL-2 в пролиферативной и цитотоксической активности линии естественных киллерных клеток человека NKL. Cancer Immunol Immunother 2003; 52 : 59–64.

    CAS PubMed Google ученый

  • 139

    Pedrinaci S, Algarra I, Garrido F. Связанный с белком полисахарид (PSK) индуцирует цитотоксическую активность в линии естественных киллерных клеток человека NKL. Int J Clin Lab Res 1999; 29 : 135–140.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 140

    Нагашима С., Майярд Р., Кашии Ю., Райхерт Т.Э., Херберман Р.Б., Роббинс П. и др. . Стабильная трансдукция гена интерлейкина-2 в линии естественных киллеров человека и их фенотипическая и функциональная характеристика in vitro и in vivo . Blood 1998; 91 : 3850–3861.

    CAS PubMed Google ученый

  • 141

    Чжан Дж., Сун Р., Вэй Х, Тянь З.Характеристика модифицированных геном интерлейкина-15 естественных клеток-киллеров человека: значение для адоптивной клеточной иммунотерапии. Haematologica 2004; 89 : 338–347.

    CAS PubMed Google ученый

  • 142

    Цзян В., Чжан Дж., Тянь З. Функциональная характеристика трансдукции гена интерлейкина-15 в линию естественных киллерных клеток человека NKL. Цитотерапия 2008; 10 : 265–274.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 143

    Там Ю.К., Маки Г., Миягава Б., Хеннеманн Б., Тонн Т., Клингеманн Х.Г. Характеристика генетически измененных, независимых от интерлейкина 2 линий естественных киллеров, подходящих для адоптивной клеточной иммунотерапии. Hum Gene Ther 1999; 10 : 1359–1373.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 144

    Константинидис К.В., Алиси Э., Айнтс А., Кристенсон Б., Юнггрен Х.Г., Дилбер М.С.Нацеливание ИЛ-2 на эндоплазматический ретикулум ограничивает аутокринную стимуляцию роста клетками NK-92. Exp Hematol 2005; 33 : 159–164.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 145

    Чжан Дж., Сун Р., Вэй Х, Тянь З. Характеристика модифицированной геном фактора стволовых клеток линии естественных киллеров человека, клетки NK-92: участие в адоптивной клеточной иммунотерапии на основе NK-клеток. Oncol Rep 2004; 11 : 1097–1106.

    CAS PubMed Google ученый

  • 146

    Ширрманн Т., Печер Г. Линия естественных киллеров человека, модифицированная геном химерного Т-клеточного рецептора иммуноглобулина, приводит к ингибированию роста опухоли in vivo . Cancer Gene Ther 2002; 9 : 390–398.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 147

    Ширрманн Т., Печер Г.Специфическое нацеливание лейкозных клеток CD33 + линией естественных киллеров, модифицированной химерным рецептором. Leuk Res 2005; 29 : 301–306.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 148

    Ухерек К., Тонн Т, Ухерек Б., Беккер С., Шниерле Б., Клингеманн Х.Г. и др. . Перенацеливание цитолитической активности естественных клеток-киллеров на раковые клетки, экспрессирующие ErbB2, приводит к эффективному и селективному разрушению опухолевых клеток. Кровь 2002; 100 : 1265–1273.

    CAS PubMed Google ученый

  • 149

    Muller T, Uherek C, Maki G, Chow KU, Schimpf A, Klingemann HG et al . Экспрессия CD20-специфического рецептора химерного антигена усиливает цитотоксическую активность NK-клеток и преодолевает NK-резистентность лимфомных и лейкозных клеток. Cancer Immunol Immunother 2008; 57 : 411–423.

    Артикул CAS PubMed Google ученый

  • 150

    Имаи К., Ивамото С., Кампана Д.Генетическая модификация первичных естественных клеток-киллеров преодолевает тормозящие сигналы и индуцирует специфическое уничтожение лейкемических клеток. Кровь 2005; 106 : 376–383.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 151

    Arai S, Klingemann HG. Естественные клетки-киллеры: могут ли они быть полезны в качестве адоптивной иммунотерапии рака? Expert Opin Biol Ther 2005; 5 : 163–172.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 152

    Luevano M, Madrigal A, Saudemont A. Получение естественных клеток-киллеров из гемопоэтических стволовых клеток in vitro для иммунотерапии. Cell Mol Immunol 2012; 9 : 310–320.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 153

    Kao IT, Yao CL, Kong ZL, Wu ML, Chuang TL, Hwang SM.Получение естественных клеток-киллеров из бессывороточных размноженных CD34 + клеток пуповинной крови человека. Stem Cells Dev 2007; 16 : 1043–1051.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 154

    Спангольц Дж., Тордуар М., Айссенс Д., Прейерс Ф., ван дер Меер А., Йостен И. и др. . Высокое логарифмическое расширение функциональных естественных клеток-киллеров человека из CD34-положительных клеток пуповинной крови для адоптивной иммунотерапии рака. PLoS One 2010; 5 : e9221

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 155

    Спангольц Дж., Прейерс Ф., Тордуар М., Трилсбек С., Паардекупер Дж., Де Витте Т. и др. . Генерация активных NK-клеток клинического уровня из гематопоэтических клеток-предшественников пуповинной крови для иммунотерапии с использованием процесса культивирования в закрытой системе. PLoS One 2011; 6 : e20740

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 156

    Кондиотти Р., Закай Ю.Б., Барак В., Наглер А. Ex vivo Экспансия цитотоксических клеток CD56 + из пуповинной крови человека. Exp Hematol 2001; 29 : 104–113.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 157

    Miller JS, Alley KA, McGlave P. Дифференциация естественных клеток-киллеров (NK) от примитивных предшественников костного мозга человека в системе длительного культивирования на основе стромы: идентификация предшественника NK CD34 + 7 + . Blood 1994; 83 : 2594–2601.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 158

    Mrozek E, Anderson P, Caligiuri MA. Роль интерлейкина-15 в развитии человеческих CD56 + естественных клеток-киллеров из гематопоэтических клеток-предшественников CD34 + . Blood 1996; 87 : 2632–2640.

    CAS PubMed Google ученый

  • 159

    Кауфман Д.С., Хансон Е.Т., Льюис Р.Л., Ауэрбах Р., Томсон Дж.Гемопоэтические колониеобразующие клетки, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 : 10716–10721.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 160

    Кауфман Д.С. К клинической терапии с использованием гемопоэтических клеток, полученных из плюрипотентных стволовых клеток человека. Кровь 2009; 114 : 3513–3523.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 161

    Кнорр Д.А., Кауфман Д.С.Полученные из плюрипотентных стволовых клеток естественные клетки-киллеры для лечения рака. Transl Res 2010; 156 : 147–154.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 162

    Волл П.С., Мартин С.Х., Миллер Дж.С., Кауфман Д.С. NK-клетки, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека, приобретают функциональные рецепторы и цитолитическую активность. J Immunol 2005; 175 : 5095–5103.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 163

    Woll PS, Grzywacz B, Tian X, Marcus RK, Knorr DA, Verneris MR et al .Эмбриональные стволовые клетки человека дифференцируются в гомогенную популяцию естественных клеток-киллеров с сильной противоопухолевой активностью in vivo. Кровь 2009; 113 : 6094–6101.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 164

    Берг М., Лундквист А., Маккой П., мл., Самсел Л., Фан И, Таваб А и др. . Человеческие естественные киллерные клетки клинического уровня ex vivo, расширенные , активируют активирующие рецепторы и лиганды рецепторов смерти и обладают повышенной цитолитической активностью против опухолевых клеток. Цитотерапия 2009; 11 : 341–355.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 165

    Fujisaki H, Kakuda H, Shimasaki N, Imai C, Ma J, Lockey T et al . Расширение использования высокоцитотоксичных естественных клеток-киллеров человека для терапии раковых клеток. Cancer Res 2009; 69 : 4010–4017.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 166

    Siegler U, Meyer-Monard S, Jorger S, Stern M, Tichelli A, Gratwohl A et al .Сортировка клеток в соответствии с надлежащей производственной практикой и крупномасштабное распространение единичных KIR-положительных аллореактивных естественных клеток-киллеров человека для многократных инфузий пациентам с лейкемией. Цитотерапия 2010; 12 : 750–763.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 167

    Гун В., Сяо В., Ху М., Вен X, Цянь Л., Пан X и др. . Ex vivo размножение естественных клеток-киллеров с высокой цитотоксичностью клетками K562, модифицированными для совместной экспрессии связанного с цепью белка A класса I главного комплекса гистосовместимости, лиганда 4-1BB и интерлейкина-15. тканевые антигены 2010; 76 : 467–475.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 168

    Денман С.Дж., Сенюков В.В., Соманчи С.С., Фатарпекар П.В., Копп Л.М., Джонсон Дж.Л. и др. . Связанный с мембраной IL-21 способствует устойчивой пролиферации ex vivo естественных клеток-киллеров человека. PLoS One 2012 г .; 7 : e30264

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 169

    Сутлу Т., Стеллан Б., Гилджам М., Кесада Х.С., Нахи Х., Гартон Г. и др. .Масштабное крупномасштабное размножение высокоактивных естественных клеток-киллеров человека без фидера клинического уровня для адоптивной иммунотерапии с использованием автоматизированного биореактора. Цитотерапия 2010; 12 : 1044–1055.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 170

    Tam YK, Martinson JA, Doligosa K, Klingemann HG. Ex vivo экспансия высокоцитотоксичной линии естественных киллеров-92 человека в условиях современной надлежащей производственной практики клинической адоптивной клеточной иммунотерапии. Цитотерапия 2003; 5 : 259–272.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 171

    Араи С., Мегер Р., Свиринген М., Мьинт Х., Рич Э., Мартинсон Дж. и др. . Инфузия аллогенной клеточной линии NK-92 пациентам с запущенным почечно-клеточным раком или меланомой: испытание фазы I. Цитотерапия 2008; 10 : 625–632.

    CAS Статья Google ученый

  • 172

    Ruggeri L, Mancusi A, Burchielli E, Capanni M, Carotti A, Aloisi T et al .Аллореактивность NK-клеток и аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Blood Cells Mol Dis 2008; 40 : 84–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 173

    Slavin S, Ackerstein A, Or R, Shapira MY, Gesundheit B, Askenasy N et al . Иммунотерапия у устойчивых к химиотерапии пациентов высокого риска с метастатическими солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями с использованием преднамеренно несовпадающих донорских лимфоцитов, активированных с помощью rIL-2: исследование фазы I. Cancer Immunol Immunother 2010; 59 : 1511–1519.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 174

    Розенберг С.А., Лотце М.Т., Муул Л.М., Лейтман С., Чанг А.Е., Эттингхаузен С.Е. и др. . Наблюдения за системным введением аутологичных лимфокин-активированных клеток-киллеров и рекомбинантного интерлейкина-2 пациентам с метастатическим раком. N Engl J Med 1985; 313 : 1485–1492.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 175

    Krause SW, Gastpar R, Andreesen R, Gross C, Ullrich H, Thonigs G et al . Лечение пациентов с раком толстой кишки и легких с помощью ex vivo белков теплового шока, активируемых 70-пептидом, аутологичных естественных клеток-киллеров: клиническое испытание фазы i. Clin Cancer Res 2004; 10 : 3699–3707.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 176

    Parkhurst MR, Riley JP, Dudley ME, Rosenberg SA.Адаптивный перенос аутологичных естественных клеток-киллеров приводит к высоким уровням циркулирующих естественных клеток-киллеров, но не опосредует регрессию опухоли. Clin Cancer Res 2011; 17 : 6287–6297.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 177

    Курти А., Руджери Л., Д’Аддио А., Бонтадини А., Дэн Е., Мотта М.Р. и др. . Успешный перенос аллореактивных гаплоидентичных естественных клеток-киллеров, несоответствующих лиганду KIR, после инфузии у пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом высокого риска. Кровь 2011; 118 : 3273–3279.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 178

    Рицциери Д.А., Стормс Р., Чен Д.Ф., Лонг Джи, Ян Й., Никцевич Д.А. и др. . Инфузии донорских лимфоцитов, обогащенных естественными клетками-киллерами, из соответствующего члена семьи A 3-6 / 6 HLA после немиелоаблативной трансплантации аллогенных стволовых клеток. Пересадка костного мозга Biol 2010; 16 : 1107–1114.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 179

    Геллер М.А., Кули С., Джадсон П.Л., Гебре Р., Карсон Л.Ф., Аргента ПА и др. . Исследование фазы II аллогенной терапии естественными клетками-киллерами для лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников и молочной железы. Цитотерапия 2011; 13 : 98–107.

    CAS Статья Google ученый

  • 180

    Shi FD, Ljunggren HG, la Cava A, van Kaer L.Органоспецифические особенности естественных клеток-киллеров. Nat Rev Immunol 2011; 11 : 658–671.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 181

    Сублески Дж. Дж., Вильтроут Р. Х., Вайс Дж. М.. Применение тканеспецифической активности NK и NKT-клеток для иммунотерапии опухолей. J Autoimmun 2009; 33 : 275–281.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 182

    Sanchez-Correa B, Morgado S, Gayoso I, Bergua JM, Casado JG, Arcos MJ et al .NK-клетки человека у пациентов с острым миелоидным лейкозом: анализ рецепторов, активирующих NK-клетки, и их лигандов. Cancer Immunol Immunother 2011; 60 : 1195–1205.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 183

    Romagne F, Andre P, Spee P, Zahn S, Anfossi N, Gauthier L et al . Доклиническая характеристика 1-7F9, нового терапевтического антитела человека против рецептора KIR, которое усиливает опосредованное естественными киллерами уничтожение опухолевых клеток. Кровь 2009; 114 : 2667–2677.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 184

    Сола С., Андре П., Леммерс К., Фусери Н., Боннафус С., Блери М. и др. . Генетическое и опосредованное антителами перепрограммирование естественного самораспознавания клетки-киллера in vivo . Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 : 12879–12884.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 185

    Парди А.К., Кэмпбелл К.С.Естественные клетки-киллеры и рак: регуляция Ig-подобных рецепторов клеток-киллеров (KIR). Cancer Biol Ther 2009; 8 : 2211–2220.

    PubMed Статья Google ученый

  • 186

    Хаяси Т., Хидешима Т., Акияма М., Подар К., Ясуи Х., Радже Н. и др. . Молекулярные механизмы, посредством которых иммуномодулирующие препараты активируют естественные клетки-киллеры: клиническое применение. Br J Haematol 2005; 128 : 192–203.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 187

    Fujii H, Trudeau JD, Teachey DT, Fish JD, Grupp SA, Schultz KR et al . In vivo контроль острого лимфобластного лейкоза с помощью иммуностимулирующих олигонуклеотидов CpG. Кровь 2007; 109 : 2008–2013.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 188

    Брандау С., Рименсбергер Дж., Якобсен М., Кемп Д., Чжао В., Чжао X и др. .NK-клетки необходимы для эффективной иммунотерапии БЦЖ. Int J Cancer 2001; 92 : 697–702.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 189

    Джа П., Головко Д., Бейнс С., Хостеттер Д., Мейер Р., Вендланд М.Ф. и др. . Мониторинг иммунотерапии естественными клетками-киллерами с использованием неинвазивных методов визуализации. Cancer Res 2010; 70 : 6109–6113.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 190

    Кирхер М.Ф., Гамбхир СС, Гримм Дж.Неинвазивные методы отслеживания клеток. Нат Рев Клин Онкол 2011; 8 : 677–688.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 191

    Меллер Б., Фрон С., Бранд Дж. М., Лауэр И., Шелпер Л. Ф., фон Хоф К. и др. . Мониторинг нового подхода к иммунотерапии аллогенными (111) In-меченными NK-клетками у пациентов с почечно-клеточным раком. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31 : 403–407.

    PubMed Статья Google ученый

  • 192

    Таври С., Джа П., Мейер Р., Хеннинг Т.Д., Мюллер Т., Хостеттер Д. и др. . Оптическая визуализация клеточной иммунотерапии против рака простаты. Mol Imaging 2009; 8 : 15–26.

    PubMed Статья Google ученый

  • 193

    Саттон Э.Дж., Хеннинг Т.Д., Пихлер Б.Дж., Бремер К., Далдруп-Линк Х.Отслеживание клеток с помощью оптического изображения. Eur Radiol 2008; 18 : 2021–2032.

    PubMed Статья Google ученый

  • 194

    Пихлер Б.Дж., Колб А., Нагеле Т., Шлеммер ХП. ПЭТ / МРТ: прокладывает путь к следующему поколению приложений мультимодальной клинической визуализации. J Nucl Med 2010; 51 : 333–336.

    PubMed Статья Google ученый

  • 195

    Патель Д., Келл А., Симард Б., Сян Б., Линь Х.Й., Тиан Г.Эффективность маркировки клеток, цитотоксичность и релаксирующая способность активируемых медью контрастных агентов для МРТ / ПЭТ-изображений. Биоматериалы 2011; 32 : 1167–1176.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 196

    Илиопулу Э.Г., Контоуракис П., Карамузис М.В., Дуфексис Д., Ардаванис А., Баксеванис CN и др. . Испытание фазы I адоптивного переноса аллогенных естественных клеток-киллеров у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого. Cancer Immunol Immunother 2010; 59 : 1781–1789.

    PubMed Статья Google ученый

  • 197

    Лаптева Н., Дюретт А.Г., Сан Дж., Роллинз Л.А., Хьюе Л.Л., Фанг Дж. и др. . Масштабное расширение ex vivo и характеристика естественных клеток-киллеров для клинического применения. Цитотерапия 2012; 14 : 1131–1143.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 198

    Дэн Х, Терунума Х, Ниеда М., Сяо В., Николь А.Синергетическая цитотоксичность ex vivo увеличила естественные клетки-киллеры в сочетании с препаратами моноклональных антител против раковых клеток. Int Immunopharmacol 2012; 14 : 593–605.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 199

    Воскенс С.Дж., Ватанабе Р., Роллинз С., Кампана Д., Хасуми К., Манн Д.Л. Ex-vivo увеличенные человеческие NK-клетки экспрессируют активирующие рецепторы, которые опосредуют цитотоксичность аллогенных и аутологичных линий раковых клеток путем прямого распознавания и клеточной цитотоксичности, направленной на антитела. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29 : 134

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 200

    Сутлу Т., Стеллан Б., Гилджам М., Кесада Х.С., Нахи Х., Гартон Г. и др. . Масштабное крупномасштабное размножение высокоактивных естественных клеток-киллеров человека без фидера клинического уровня для адоптивной иммунотерапии с использованием автоматизированного биореактора. Цитотерапия 2010; 12 : 1044–1055.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 201

    Геллер М.А., Кули С., Джадсон П.Л., Гебре Р., Карсон Л.Ф., Аргента ПА и др. . Исследование фазы II аллогенной терапии естественными клетками-киллерами для лечения пациентов с рецидивирующим раком яичников и молочной железы. Цитотерапия 2011; 13 : 98–107.

    CAS Статья Google ученый

  • Молекулы MHC класса I на опухолевых клетках, экспрессирующих аденовирус E1A, ингибируют уничтожение NK-клеток, но не опосредованное NK-клетками отторжение опухоли | Международная иммунология

    Аннотация

    Экспрессия продуктов гена аденовируса E1A в опухолевых клетках усиливает лизис NK-клеток in vitro и NK-опосредованное отторжение in vivo , несмотря на увеличение количества молекул класса I на опухолевых клетках.Неясно, почему повышенная экспрессия молекул MHC класса I, по-видимому, не придает устойчивости к уничтожению NK-клетками. Одна из возможностей заключается в уникальной способности E1A сенсибилизировать клетки к множеству механизмов уничтожения NK-клеток, включая перфорин / гранзим, лиганд Fas, фактор некроза опухоли-α и TRAIL. Чтобы изучить этот вопрос, опухолевые клетки MCA-102-E1A (H-2 b ), которые экспрессируют E1A и чувствительны к NK, были трансфицированы H-2D d , лигандом рецептора, ингибирующего NK, Ly49A.Экспрессия молекул H-2D d клетками MCA-102-E1A защищала их от лизиса клоном NK-клеток Ly49A + и NK-клетками Ly49A + , выделенными от голых мышей C57BL / 6. Напротив, опосредованное NK-клетками отторжение опухолевых клеток MCA-102-E1A не ингибировалось ни экспрессией молекул H-2D d , ни уничтожением поликлональными популяциями NK-клеток, выделенных от мышей C57BL / 6-nude. H-2D d взаимодействует с несколькими ингибирующими рецепторами Ly49, которые неклонально экспрессируются на NK-клетках у мышей C57BL / 6: Ly49A (20% NK-клеток), Ly49G2 (54% NK-клеток) и Ly49C / I (47 % NK-клеток).Наши данные показывают, что, хотя E1A сенсибилизирует клетки к уничтожению NK-клеток, он не мешает передаче сигнала ингибирующими NK-рецепторами. Следовательно, небольшая популяция NK-клеток, которые не экспрессируют рецепторы, ингибирующие Ly49A, Ly49G2 или Ly49C / I, вероятно, ответственны за отторжение MCA-102-E1A-D d опухолевых клеток in vivo.

    Введение

    Распознавание и лизис клеток-мишеней NK-клетками сложны и не до конца изучены.Ранние наблюдения показали, что потеря экспрессии молекул класса I на опухолевых клетках делает эти клетки чувствительными к NK-лизису in vitro и опосредованному NK-клеткам отторжению in vivo (1,2). В результате этих наблюдений Карре и Юнггрен предположили, что NK-клетки образуют «защитную систему, предназначенную для обнаружения удаленной или сниженной экспрессии собственного MHC», что является отсутствующей самогипотезой (3). Эта гипотеза дала механистическое объяснение того, почему NK-клетки убивают определенные клетки-мишени с дефицитом класса I и почему это убийство отменяется после трансфекции отсутствующих генов класса I.Недавние исследования помогли определить молекулярную основу этих наблюдений. NK-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы, которые распознают специфические молекулы MHC класса I (4,5). Например, у мышей рецептор CD94 / NKG2, ингибирующий NK, специфически распознает Qa-1 b , тогда как семейство рецепторов Ly49 взаимодействует с H-2K или H-2D (4,5). Таким образом, клетки-мишени, которые экспрессируют низкие уровни молекул MHC класса I, не взаимодействуют с ингибирующими рецепторами, запускают активацию рецепторов NK-клеток и чувствительны к лизису NK.Напротив, клетки-мишени, которые экспрессируют высокие уровни молекул MHC класса I, взаимодействуют с ингибирующими рецепторами на NK-клетках и блокируют опосредованное NK-клетками уничтожение.

    Аденовирусная (Ad) система является хорошо задокументированным, но плохо изученным исключением из обратной зависимости между экспрессией молекул MHC класса I на клетках-мишенях и восприимчивостью к лизису NK-клеток. Экспрессия продуктов гена E1A серотипа 2 или 5 (Ad2 / 5) после инфицирования, трансфекции или вирусной трансформации сенсибилизирует клетки-мишени нескольких различных видов (человека, мыши, крысы, хомяка) к лизису NK-клетками (6–12 ).Способность E1A сенсибилизировать клетки к уничтожению NK-клеток не связана с экспрессией молекул класса I на клетках-мишенях (9,12-15). Фактически, экспрессия продуктов гена Ad5E1A в опухолевых клетках, трансфицированных E1A, или клетках, трансформированных Ad2 / 5, обычно увеличивает поверхностную экспрессию молекул MHC класса I (12,13,15,16). Более того, обработка IFN-γ, которая увеличивает экспрессию молекул MHC класса I на E1A-экспрессирующих клетках-мишенях, не придает устойчивости к уничтожению NK-клеток (14,17). Таким образом, в клетках, которые экспрессируют E1A, чувствительность к лизису NK-клеток, по-видимому, не подавляется экспрессией высоких уровней молекул MHC класса I.

    E1A вызывает новые биологические эффекты в клетках-мишенях, которые могут объяснить очевидную неспособность молекул MHC класса I регулировать уничтожение NK. Перфорин / гранзим, лиганд Fas (FasL), фактор некроза опухоли (TNF) -α и TRAIL — все они вносят вклад в лизис клеток-мишеней NK-клетками (18–23). В других модельных системах снижение экспрессии молекул класса I увеличивает восприимчивость клеток к лизису NK-клетками. Однако уменьшение количества молекул MHC класса I не меняет внутренней чувствительности клеток-мишеней к этим эффекторным механизмам NK-киллеров.Напротив, экспрессия E1A сенсибилизирует клетки-мишени к лизису перфорином / гранзимом, FasL, TNF-α и TRAIL (10,24). Кроме того, перфорин / гранзим, TNF-α и FasL способствуют лизису NK-клетками E1A-экспрессирующих клеток (10,24,25 и незарегистрированные наблюдения). Таким образом, способность E1A сенсибилизировать клетки-мишени к множественным механизмам уничтожения может преодолевать эффекты экспрессии MHC класса I на ингибирование активности NK-клеток. Альтернативно, способность молекул MHC класса I блокировать уничтожение E1A-экспрессирующих клеток NK-клетками может маскироваться в поликлональных популяциях NK-клеток.Такие поликлональные популяции могут включать NK-клетки, которые не подвергаются ингибированию молекулами MHC класса I, экспрессируемыми клетками-мишенями. Хотя в нескольких исследованиях использовалась клональная популяция NK-клеток (10,12), ни в одном из них не использовались клональные популяции NK-клеток, которые равномерно экспрессировали рецептор, ингибирующий NK-клетки, который, как известно, взаимодействует с конкретными молекулами MHC класса I, присутствующими на мишени, экспрессирующей E1A.

    Недавно мы продемонстрировали, что трансфекция гена Ad5-E1A в линию высокоонкогенных, резистентных к NK опухолевых клеток MCA-102 (H-2 b ) индуцировала чувствительность к лизису, опосредованному NK-клетками.У голых мышей, у которых отторжение опухолевых клеток опосредуется NK-клетками, опухолевые клетки MCA-102-E1A примерно в 100 раз менее канцерогенны, чем родительские опухолевые клетки MCA102 (15). Уровни молекул MHC класса I в NK-чувствительных клетках MCA-102-E1A были в 4 раза выше по сравнению с уровнями, экспрессируемыми в родительских NK-устойчивых клетках MCA-102. Таким образом, индукция чувствительности NK-клеток и снижение онкогенности клеток MCA-102-E1A не были следствием понижающей регуляции молекул MHC класса I.

    Мы адаптировали модельную систему MCA-102, чтобы выяснить, может ли экспрессия продуктов гена E1A подорвать способность молекул MHC класса I доставлять ингибирующий сигнал к NK-клеткам. Исследовали уничтожение нетрансфицированных и трансфицированных H-2D d клеток MCA-102-E1A линией NK RNK-Ly49A. RNK-Ly49A представляет собой линию NK-клеток крысы, стабильно трансфицированную ингибирующим рецептором Ly49A, который распознает H-2D d (26). Предыдущие исследования показали, что у мышей C57BL / 6 ~ 20% NK-клеток экспрессируют Ly49A (27).Поэтому анализы цитолиза также проводили с использованием Ly49A + , Ly49A и поликлональных популяций NK-клеток, выделенных из селезенки мышей C57BL / 6 nude. Наконец, мы определили, ингибирует ли экспрессия H-2D d опосредованное NK-клетками отторжение клеток MCA-102-E1A голыми мышами C57BL / 6, что приводит к увеличению онкогенности клеток, экспрессирующих H-2D d . . Наши результаты показали, что экспрессия H-2D d защищает клетки MCA-102-E1A от лизиса NK-клетками Ly49A + .Напротив, экспрессия H-2D d не блокировала уничтожение массовыми популяциями NK-клеток и не подавляла опосредованное NK-клетками отторжение клеток MCA-102-E1A мышами C57BL / 6-nude.

    Методы

    Клетки и клеточные линии

    Полученная из C57BL / 6 линия клеток саркомы, индуцированной метилхолантреном, MCA-102, была предоставлена ​​доктором Николасом Рестифо (Национальный институт здравоохранения, Бетезда, Мэриленд) (28). Клетки MCA-102-E1A были получены путем трансфекции гена Ad5-EIA и экспрессируют продукты гена Ad5-E1A (15).Для получения клеток MCA-102-E1A, экспрессирующих H-2 D d , MCA-102-E1A котрансфицировали pSV 2 -Neo-D d (29) и вектором устойчивости к гигромицину pLSXH, при мольном соотношении 10: 1. pSV 2 D d предоставлен доктором Терри Поттером (Национальный еврейский медицинский и исследовательский центр). Устойчивые к гигромицину клетки MCA-102-E1A подвергали скринингу на высокий уровень экспрессии H-2D d с помощью FACS с использованием mAb против H-2D d , 34-5-8S (30).pLSXH-трансфицированные, устойчивые к гигромицину, MCA-102-E1A (MCA-102-E1A-контроль) и родительские клетки MCA-102-E1A служили контролем. Клетки RNK-Ly49 представляют собой трансфицированную Ly49A линию клеток крысиного NK (RNK-16) (26). Клеточные линии MCA-102 поддерживали в среде DMEM с добавлением антибиотиков, 15 мМ глюкозы и 5% FCS, тогда как линии RNK поддерживали в среде RPMI с добавлением антибиотиков, 15 мМ глюкозы и 10% FCS. Клеточные линии периодически тестировались на загрязнение микоплазмами с использованием анализа Mycotec (Bethesda Research Labs, Bethesda, MD) и были отрицательными.

    Анализы цитолиза NK-клеток

    Шестичасовые анализы цитолиза NK 51 Cr и высвобождения Cr проводили, как описано (17). Для исследований ингибирования антител эффекторные клетки предварительно инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре с интактным антителом в концентрации 10 мкг / 10 6 эффекторов перед добавлением мишеней. Клетки селезенки от бестимусных голых мышей C57BL / 6 служили источником поликлональных NK-клеток. In vivo истощений NK-клеток у голых мышей C57BL / 6 проводили с использованием mAb, PK136, как описано (31).PK136 распознает антиген NK1.1 на NK-клетках (31). Показанные результаты представляют собой среднее значение ± SEM по крайней мере четырех отдельных экспериментов. Средний процент спонтанного высвобождения из всех типов клеток-мишеней составлял <20%.

    Выделение полученных из селезенки, активированных IL-2 Ly49A

    + и Ly49A NK-клеток

    IL-2-активированных NK-клеток получали с использованием свежих спленоцитов от мышей C57BL / 6-nude, как описано ранее (32). Ly49A + и Ly49A IL-2-активированные NK-клетки выделяли пэннингом, как описано ранее (33).Вкратце, на 6-й день IL-2-активированные NK-клетки обрабатывали mAb против Ly49A, A1 (34). Чистота популяции NK-клеток Ly49 обеспечивалась обработкой анти-Ly49A и кроличьим антимышиным Ig (Cappel, Malvern, PA) с последующим введением кроличьего комплемента (Cedarlane, Westbury, NY) в течение 1 часа при 37 °. С. Популяции клеток Ly49A и Ly49A + затем культивировали в течение ночи в полной RPMI с добавлением 1000 ед / мл человеческого IL-2 (NCI, Frederick, MD). Клетки были тщательно промыты HBSS с 3% FCS на 7 день, повторно посажены и использованы для анализов на 9 день.Это привело к получению популяций NK-клеток с чистотой> 95%, как оценивалось по их экспрессии NK1.1 и Ly49A с помощью FACS.

    Исследования индукции опухоли

    Врожденно бестимусных мышей C57 / BL6 были получены от Jackson Laboratories (Бар-Харбор, Мэн). Количественные исследования индукции опухоли проводили, как описано ранее (35). Вкратце, мышам (два животных на разведение) вводили подкожно. с серийными логарифмическими концентрациями различных линий MCA-102-E1A (MCA-102-E1A, MCA-102-E1A-контроль и MCA-102-E1A-D d -CL-1) и еженедельно наблюдались на предмет развития опухоли для 12 недель.Животных умерщвляли, когда опухоли достигали среднего диаметра 20 мм или в конце 12-недельного периода наблюдения. Титрование опухолей повторяли дважды. Опухолевые клетки животных, которым инъецировали линии MCA-102-E1A, тестировали на экспрессию E1A с помощью вестерн-анализа. Значения TPD 50 (логарифм 10 количества опухолевых клеток, необходимых для образования опухолей у 50% мышей) рассчитывали по методу Карбера (36).

    Измерение молекул MHC класса I и Ly49A

    Для измерения экспрессии H-2D d , контрольные и трансфицированные H-2D d клетки MCA-102-E1A окрашивали 34-5-8 mAb (анти h3-D d ) и анализировали на Epics Проточный цитометр C (17).Для измерения экспрессии Ly49A свежевыделенные спленоциты инкубировали с супернатантом блокирующих 2.4.G2 mAb (анти-Fc-рецептор), затем окрашивали конъюгированными с фикоэритрином mAb PK136, которые распознают антиген NK1.1 на NK-клетках (31), и FITC-конъюгированные. A1 mAb, распознающее рецептор Ly49A (34). Экспрессию Ly49A измеряли на закрытой популяции спленоцитов NK1.1 + . Экспрессию Ly49A на RNK-клетках дикого типа и трансфектантах RNK-Ly49A определяли с помощью FACS после инкубации клеток с блокировкой 2.4. mAb G2 (анти-Fc рецептор), затем FITC-конъюгированные mAb A1.

    Результаты

    Высокий уровень экспрессии H-2D

    d на клетках MCA-102-E1A

    После трансфекции с помощью pSV 2 -D d и pLSXH были размножены устойчивые к гигромицину колонии, и клетки подверглись скринингу на экспрессию H-2D d с помощью FACS. Два клона, которые экспрессировали высокие уровни H-2D d (MCA-102-E1A-D d -CL1 и CL2), были выбраны для последующего анализа (рис.1). Эти клоны экспрессировали H-2D d на уровнях, почти эквивалентных клеткам P815, линии клеток мастоцитомы, которая экспрессирует высокие уровни H-2D d . Устойчивый к гигромицину MCA-102-E1A (MCA-102-E1A-контроль) служил в качестве контрольной клеточной линии для этих исследований. Вестерн-блот-анализ клеточных лизатов показал, что количества E1A, экспрессируемые в MCA-102-E1A-control, MCA-102-E1A-D d -CL1 и MCA-102-E1A-D d -CL2, были сопоставимы ( данные не показаны). Морфология и in vitro времен удвоения контрольных или D d -экспрессирующих линий MCA-102-E1A были неотличимы от таковых родительских клеток MCA-102-E1A (данные не показаны).

    Поликлональные NK-клетки, но не Ly49A

    + NK-клетки, убивают H-2D d -экспрессирующие клетки MCA-102-E1A

    Сначала мы исследовали, будет ли экспрессия H-2D d на клетках MCA-102-E1A ингибировать уничтожение с помощью RNK-Ly49A; линия NK-клеток крысы (RNK-1), стабильно трансфицированная геном Ly49A. Как показано на фиг. 2 (A), экспрессия H-2D d на клетках MCA-102-E1A не подавляла уничтожение клетками RNK, которые не экспрессировали Ly49A (фиг. 2A). Кроме того, контрольные клетки MCA-102-E1A были очень чувствительны к уничтожению клетками RNK-Ly49A (рис.2Б). Напротив, экспрессия H-2D d на клетках MCA-102-E1A ингибировала уничтожение клетками RNK-Ly49A до уровня, эквивалентного NK-устойчивой линии клеток MCA 102 (фиг. 2B). Таким образом, экспрессия H-2D d на клетках MCA-102 индуцировала ингибирующий сигнал для Ly49A-экспрессирующих клеток RNK.

    Затем мы определили, будет ли экспрессия H-2D d на клетках MCA-102-E1A ингибировать уничтожение поликлональной популяцией NK-клеток, присутствующих в C57BL / 6-спленоцитах. Как показано на рис.3, был эквивалентен лизис клеток MCA-102-E1A-control, MCA-102-E1A-D d -CL1 и MCA-102-E1A-D d -CL2 поликлональными NK-клетками. In vivo истощение NK-клеток у мышей C57BL / 6 с использованием антиNK.1-антитела PK136 устраняет литическую активность, присутствующую в этих спленоцитах (фиг. 3). Таким образом, NK-клетки опосредуют спонтанную литическую активность, присутствующую в спленоцитах голых мышей.

    У мышей C57BL / 6 ~ 20% NK-клеток экспрессируют Ly49A, ингибирующий рецептор, который распознает H-2D d (27,33).Следовательно, возможно, что ингибирующее действие H-2D d на лизис NK-клеток не может быть обнаружено с использованием основных популяций NK-клеток. Однако возможны и другие объяснения. Например, уровень экспрессии Ly49A на мышиных NK-клетках селезенки может быть недостаточным для блокирования уничтожения NK. Альтернативно, отрицательный сигнал, доставляемый рецепторными клетками Ly49A, может быть недостаточным для блокирования сигналов, доставляемых активацией рецепторов, присутствующих на мышиных NK-клетках. Чтобы решить эти проблемы, мы сравнили экспрессию Ly49A на RNK-Ly49A и NK-клетках селезенки с помощью FACS.В соответствии с предыдущими наблюдениями мы обнаружили, что ~ 22% происходящих из селезенки NK1.1 + NK-клеток экспрессировали Ly49A (фиг. 4). Кроме того, уровень Ly49A, экспрессируемый на NK-клетках селезенки, был выше, чем уровень экспрессии на клетках RNK-Ly49A (фиг. 4). Затем мы непосредственно протестировали способность очищенной популяции NK-клеток Ly49A + , полученных из селезенки, уничтожать контрольные и H-2D d -экспрессирующие клетки MCA-102-E1A. Эти эксперименты показали, что экспрессия H-2D d защищает клетки MCA-102-E1A от лизиса L49A + , но не NK-клетки Ly49A , происходящие из селезенки (рис.5).

    Таким образом, эти данные показывают, что экспрессия h3D d на клетках-мишенях ингибировала уничтожение клетками RNK и мышиными NK-клетками селезенки, экспрессирующими L49A. Однако ингибирующий эффект экспрессии H-2D d на NK-клетки Ly49A + не был обнаружен в анализах цитолиза с использованием основных популяций NK-клеток, полученных из селезенки.

    Контроль и H-2D

    d -экспрессирующие клетки MCA-102-E1A имеют эквивалентную онкогенность у мышей nude

    Предыдущие исследования показали, что снижение онкогенности MCA-102-E1A по сравнению с клетками MCA-102 у мышей C57BL / 6-nude зависело от NK-клеток.Клетки MCA-102-E1A были примерно в 100 раз менее канцерогенными, чем родительские клетки MCA-102 у мышей nude, у которых отсутствуют Т-клетки, но экспрессируются NK-клетки. Напротив, клетки MCA-102-E1A и MCA-102 были одинаково канцерогенными у CD3ε-трансгенных мышей, у которых отсутствуют как NK-клетки, так и Т-клетки (15).

    Затем мы определили, ингибирует ли экспрессия H-2D d опосредованное NK-клетками отторжение клеток MCA-E1A у мышей C57BL / 6-nude. Чтобы проверить эту возможность, мы сравнили онкогенность клеток MCA-102-E1A, MCA-102-E1A-control и MCA-102-E1A-D d -CL1 у мышей C57BL / 6-nude.Клетки MCA-102-E1A являются родительскими клеточными линиями как для клеток MCA-102-E1A-control, так и для клеток MCA-102-E1A-D d -CL1. Контрольные клетки MCA-102-E1A-D d -CL1 и MCA-102-E1A экспрессируют вектор устойчивости к гигромицину, pLSXH (см. Методы). Голым мышам делали подкожные инъекции. с серийными логарифмическими концентрациями клеток MCA-102-E1A, MCA-102-E1A-control и MCA-102-E1A-D d -CL1 и еженедельно наблюдали за развитием опухоли. Значения TPD 50 (логарифм 10 количества опухолевых клеток, необходимых для образования опухолей у 50% мышей) рассчитывали по методу Карбера (36).Значения TPD 50 родительских клеток MCA102-E1A (TPD 50 = 4,0), MCA-E1A-control (TPD 50 = 3,3) и MCA-102-E1A-D d -CL1 (TPD 50 = 3,7) существенно не различались (рис. 4). Эти значения были аналогичны значениям TPD 50 , которые мы ранее сообщали для родительских клеток MCA-102-E1A у мышей nude (15). Следовательно, опосредованное NK-клетками отторжение опухолевых клеток MCA-102-E1A не нарушалось экспрессией H-2D d .

    Обсуждение

    Результаты этого исследования дают представление о предыдущих наблюдениях за взаимосвязью между экспрессией молекул MHC класса I, онкогенностью и чувствительностью к NK трансформированных Ad и трансфицированных E1A опухолевых клеток.Благодаря экспрессии онкогенов E1A и E1B Ad способны трансформировать клетки млекопитающих многих видов, включая человека. Экспрессия онкогена E1A, происходящего из группы C Ad (Ad серотипы 2 и 5), также сенсибилизирует клетки нескольких различных видов (человека, мыши, крысы и хомяка) к лизису NK-клеток. Исследования на моделях грызунов показывают, что низкая онкогенность клеток, трансформированных Ad группы C, частично объясняется отторжением этих клеток NK-клетками (9,13,15). Точно так же стабильная трансфекция гена Ad5-E1A в NK-устойчивые опухоли снижает онкогенность в результате усиленного опосредованного NK-клетками отторжения in vivo (15,35).Однако ни чувствительность к NK, ни онкогенность опухолевых клеток, экспрессирующих E1A, не коррелировали с уровнем молекул класса I, экспрессируемых на этих клетках (6,9,13,15,37).

    Наши результаты показали, что экспрессия H-2D d на клетках MCA-102-E1A ингибировала уничтожение клеток-мишеней RNK-клетками Ly49A + (рис. 2B) и NK-клетками, полученными из селезенки Ly49A + (рис. 5). Напротив, экспрессия H-2D d не оказывала заметного влияния на уничтожение клеток MCA-102-E1A поликлональной популяцией NK-клеток, происходящих из селезенки (рис.3). Основываясь на этих результатах, ранее сообщаемая неспособность повышенной экспрессии молекул класса I блокировать уничтожение NK на E1A-экспрессирующих клетках, вероятно, была связана с маскированием этого эффекта при использовании поликлональных популяций NK-клеток. Однако, в соответствии с предыдущими исследованиями, мы обнаружили, что способность NK-клеток отвергать E1A-экспрессирующие опухолевые клетки in vivo лучше всего коррелирует с анализами цитолиза in vitro с использованием поликлональных популяций NK-клеток, присутствующих в реципиенте, зараженном опухолью (фиг. 3 и 6).

    Неясно, как экспрессия продуктов гена Ad2 / 5-E1A приводит к усиленному распознаванию и лизису NK-клетками. Однако чувствительность клеток-мишеней к лизису NK-клеток, вероятно, опосредована балансом активирующих и ингибирующих сигналов, опосредованных NK-рецепторами. Таким образом, индукция чувствительности клеток-мишеней с помощью E1A может быть связана либо с усилением положительного сигнала, либо с подавлением ингибирующего сигнала, передаваемого рецепторами NK-клеток. Наши данные показывают, что ингибирующие сигналы не изменяются экспрессией E1A.Таким образом, мы предполагаем, что экспрессия E1A увеличивает гибель клеток-мишеней за счет усиления положительных сигналов за счет активации рецепторов NK-клеток.

    Помимо Ly49A, H-2D d взаимодействует с другими рецепторами Ly49, которые неклонально экспрессируются на NK-клетках у мышей C57BL / 6. Эти рецепторы включают ингибирующие рецепторы Ly49G2 (экспрессируемые на 54% NK-клеток) и Ly49C / I (экспрессируемые на 47% NK-клеток), а также активирующий рецептор NK-клеток Ly49D (экспрессируемый на 50% NK-клеток) (27 , 38).Наши данные показали, что NK-клетки, которые совместно экспрессируют ингибирующие и активирующие рецепторы NK-клеток, не могут лизировать D d -экспрессирующие клетки MCA-102-E1A. Таким образом, вполне вероятно, что у мышей C57BL / 6 nude относительно небольшая популяция NK-клеток, которые не экспрессируют ингибиторные рецепторы, достаточна для лизиса большого количества клеток MCA-102-E1A, экспрессирующих H-2D d . Кроме того, поскольку экспрессия H-2D d не оказывала заметного влияния на зависимое от NK-клеток отторжение клеток MCA-102-E1A, небольшого количества неингибированных NK-клеток также достаточно для отторжения экспрессирующих E1A опухолевых клеток in vivo (Инжир.6). Эти результаты иллюстрируют биологическую важность наличия NK-клеток, которые экспрессируют перекрывающиеся наборы тормозных и возбуждающих рецепторов.

    Таким образом, экспрессия H-2D d на E1A-экспрессирующих клетках MCA-102 ингибировала уничтожение NK-клетками, которые экспрессировали рецептор Ly49A. Однако зависимое от NK-клетки отторжение опухолью клеток MCA-102-E1A не изменялось экспрессией H-2D d . Таким образом, у иммунокомпетентных животных поликлональные популяции NK-клеток позволяют проводить усиленный иммунный надзор за опухолью.

    Рис. 1.

    Экспрессия H-2D d на клетках MCA-102-E1A, трансфицированных pSV-D d . Поверхностная экспрессия H-2D d на MCA-102-E1A-D d -CL1 и MCA-102-E1A-D d -CL2 сравнивалась с уровнями, экспрессируемыми на родительских клетках MCA-102-E1A. и клетки P815 с помощью FACS с использованием mAb против H-2D d , 34-5-85. P815, линия клеток мастоцитомы, экспрессирует высокие уровни H-2D d , тогда как родительские клетки MCA-102-E1A не экспрессируют H-2D d .

    Рис. 1.

    Экспрессия H-2D d на клетках MCA-102-E1A, трансфицированных pSV-D d . Поверхностная экспрессия H-2D d на MCA-102-E1A-D d -CL1 и MCA-102-E1A-D d -CL2 сравнивалась с уровнями, экспрессируемыми на родительских клетках MCA-102-E1A. и клетки P815 с помощью FACS с использованием mAb против H-2D d , 34-5-85. P815, линия клеток мастоцитомы, экспрессирует высокие уровни H-2D d , тогда как родительские клетки MCA-102-E1A не экспрессируют H-2D d .

    Фиг. 2.

    Лизис E1A-экспрессирующих клеток MCA-102-E1A, трансфицированных клетками RNK и RNK-Ly49 H-2D d . (A) Лизис NK-клетками клеток MCA-102, MCA-102-E1A-контроль и H-2D d -экспрессирующих, MCA-102-E1A клеток с использованием клеток RNK, которые не экспрессируют рецептор Ly49A. Соотношение Е: Т-клетки в этих экспериментах составляло 25: 1. (B) NK-клеточный лизис клеток MCA-102, MCA-102-E1A-контроль (E1A-контроль) и H-2D d -экспрессирующие, клетки MCA-102-E1A (D d -CL1 и D d -CL2) с использованием клеток RNK, трансфицированных Ly49A.

    Рис. 2.

    Лизис E1A-экспрессирующих клеток MCA-102-E1A, трансфицированных клетками RNK и RNK-Ly49 H-2D d . (A) Лизис NK-клетками клеток MCA-102, MCA-102-E1A-контроль и H-2D d -экспрессирующих, MCA-102-E1A клеток с использованием клеток RNK, которые не экспрессируют рецептор Ly49A. Соотношение Е: Т-клетки в этих экспериментах составляло 25: 1. (B) NK-клеточный лизис клеток MCA-102, MCA-102-E1A-контроль (E1A-контроль) и H-2D d -экспрессирующие, клетки MCA-102-E1A (D d -CL1 и D d -CL2) с использованием клеток RNK, трансфицированных Ly49A.

    Фиг. 3.

    Лизис E1A-экспрессирующих клеток MCA-102-E1A, трансфицированных H-2D d поликлональной популяцией NK-клеток. Лизис NK-клетками экспрессирующих E1A клеток MCA-102-E1A, трансфицированных H-2D d . Лизис NK-клеток MCA-102 клеток, MCA-102-E1A-контроль (E1A-контроль) и H-2D d -экспрессирующих клеток MCA-102-E1A (D d -CL1 и D d — CL2) с использованием поликлональной популяции NK-клеток, присутствующих в спленоцитах бестимусных голых мышей C57BL / 6, или спленоцитов, истощенных по NK-клеткам in vivo , обработкой mAb, специфичным для NK-клеток, PK136 (NK-истощенные).

    Фиг. 3.

    Лизис E1A-экспрессирующих клеток MCA-102-E1A, трансфицированных H-2D d поликлональной популяцией NK-клеток. Лизис NK-клетками экспрессирующих E1A клеток MCA-102-E1A, трансфицированных H-2D d . Лизис NK-клеток MCA-102 клеток, MCA-102-E1A-контроль (E1A-контроль) и H-2D d -экспрессирующих клеток MCA-102-E1A (D d -CL1 и D d — CL2) с использованием поликлональной популяции NK-клеток, присутствующих в спленоцитах бестимусных голых мышей C57BL / 6, или спленоцитов, истощенных по NK-клеткам in vivo , обработкой mAb, специфичным для NK-клеток, PK136 (NK-истощенные).

    Рис. 4.

    Экспрессия рецептора Ly49A на свежих спленоцитах и ​​трансфектантах RNK Ly49A. (A) После инкубации с супернатантом блокирующих 2.4.G2 mAb (анти-Fc рецептор) спленоциты окрашивали конъюгированными с фиккоэритрином mAb PK136, которые распознают антиген NK1.1 на NK-клетках (31), и FITC-конъюгированными mAb A1, которые распознает и рецептор Ly49A (34). Экспрессию Ly49 измеряли на закрытой популяции клеток NK1.1 + .(B) Экспрессия Ly49A на клетках RNK-16 дикого типа (пунктирная линия) и трансфектантах RNK Ly49A (сплошная гистограмма).

    Рис. 4.

    Экспрессия рецептора Ly49A на свежих спленоцитах и ​​трансфектантах RNK Ly49A. (A) После инкубации с супернатантом блокирующих 2.4.G2 mAb (анти-Fc рецептор) спленоциты окрашивали конъюгированными с фиккоэритрином mAb PK136, которые распознают антиген NK1.1 на NK-клетках (31), и FITC-конъюгированными mAb A1, которые распознает и рецептор Ly49A (34).Экспрессию Ly49 измеряли на закрытой популяции клеток NK1.1 + . (B) Экспрессия Ly49A на клетках RNK-16 дикого типа (пунктирная линия) и трансфектантах RNK Ly49A (сплошная гистограмма).

    Фиг. 5.

    Лизис E1A-экспрессирующих клеток MCA-102-E1A, трансфицированных H-2D d производными селезенки Ly49A + или Ly49A NK-клетками. Ly49A + и Ly49A IL-2-активированные NK-клетки были протестированы в 4-часовых анализах цитотоксичности против клеток MCA102-E1A (A и B), MCA-102-E1A-D d -CL1 (C и D) или MCA-102-E1A-D d -CL2 (E и F).Лизис NK-клетками Ly49A + показан слева (A, C и E), а лизис NK-клетками Ly49A показан справа (B, D и F). Анализы проводили в присутствии совпадающего по изотипу контрольного антитела (анти-gp42, 3G7, закрашенные кружки или закрашенные перевернутые треугольники) или анти-Ly49A (A1, светлые квадраты или незакрашенные треугольники).

    Фиг. 5.

    Лизис E1A-экспрессирующих клеток MCA-102-E1A, трансфицированных H-2D d производными селезенки Ly49A + или Ly49A NK-клетками.Ly49A + и Ly49A IL-2-активированные NK-клетки были протестированы в 4-часовых анализах цитотоксичности против клеток MCA102-E1A (A и B), MCA-102-E1A-D d -CL1 (C и D) или MCA-102-E1A-D d -CL2 (E и F). Лизис NK-клетками Ly49A + показан слева (A, C и E), а лизис NK-клетками Ly49A показан справа (B, D и F). Анализы проводили в присутствии совпадающего по изотипу контрольного антитела (анти-gp42, 3G7, закрашенные кружки или закрашенные перевернутые треугольники) или анти-Ly49A (A1, светлые квадраты или незакрашенные треугольники).

    Рис. 6.

    Влияние экспрессии H-2D d на онкогенность клеток MCA-102-E1A у мышей nude. Контрольные клетки MCA-102-E1A представляют собой устойчивые к гигромицину клетки MCA-102-E1A. Клетки MCA-102-E1A являются родительскими клеточными линиями для контрольных клеток MCA-102-E1A-D d, -CL1 и MCA-102-E1A. Голым мышам делали подкожные инъекции. с серийными логарифмическими концентрациями клеток MCA-102-E1A, MCA-102-E1A-control и MCA-102-E1A-D d -CL1 и еженедельно наблюдали за развитием опухоли в течение 3 месяцев.TPD 50 представляет собой логарифм 10 количества опухолевых клеток, необходимых для образования опухолей у 50% мышей.

    Рис. 6.

    Влияние экспрессии H-2D d на онкогенность клеток MCA-102-E1A у мышей nude. Контрольные клетки MCA-102-E1A представляют собой устойчивые к гигромицину клетки MCA-102-E1A. Клетки MCA-102-E1A являются родительскими клеточными линиями для контрольных клеток MCA-102-E1A-D d, -CL1 и MCA-102-E1A. Голым мышам делали подкожные инъекции. с серийными логарифмическими концентрациями клеток MCA-102-E1A, MCA-102-E1A-control и MCA-102-E1A-D d -CL1 и еженедельно наблюдали за развитием опухоли в течение 3 месяцев.TPD 50 представляет собой логарифм 10 количества опухолевых клеток, необходимых для образования опухолей у 50% мышей.

    Эта работа была поддержана грантами Службы общественного здравоохранения, RO1-CA76491 (J. R.), K11-ARO1927 (M. C. N.), RO1-A144126 (J. C. R.) и Администрацией ветеранов (M. C. N. и J. C. R.). Мы благодарим доктора Терри Поттера за плазмиду pSvD d и mAb 34-5-8 и доктора Николаса Рестифо за линию MCA-102. Мы также благодарим доктора Терри Поттера и доктора Таню Миуру за критический обзор этой рукописи и Габриэль Читам за секретарскую помощь.

    Список литературы

    1

    Ljunggren, H.-G. and Karre, K.

    1986

    . Вариации экспрессии антигена MHC в опухолях и их значение. Экспериментальные стратегии и интерпретации в анализе изменений экспрессии гена MHC во время опухолевой прогрессии. Противодействие влиянию Т-лимфоцитов и резистентности, опосредованной естественными киллерами.

    J. Immunogenet.

    13

    :

    141

    ,2

    Карре, К., Юнггрен, Х. Г., Пионтек, Г. и Кисслинг, Р.

    1986

    . Селективное отторжение вариантов лимфомы с дефицитом H-2 предполагает альтернативную стратегию иммунной защиты.

    Nature

    319

    :

    675

    .3

    Ljunggren, H. G. and Karre, K.

    1990

    . В поисках «пропавшего я»: молекулы MHC и распознавание NK-клеток.

    Immunol. Сегодня

    11

    :

    237

    .4

    Long, E.O.

    1999

    . Регулирование иммунных ответов через тормозные рецепторы.

    Annu.Rev. Immunol.

    17

    :

    875

    .5

    Lanier, L. L.

    1998

    . Рецепторы NK-клеток.

    Annu. Rev. Immunol.

    16

    :

    359

    .6

    Савада, Ю., Форинг, Б., Шенк, Т. Э. и Раска, К., младший

    1985

    . Онкогенность клеток, трансформированных аденовирусом; область E1A аденовируса 12 придает устойчивость к естественным клеткам-киллерам.

    Вирусология

    147

    :

    413

    ,7

    Кук, Дж. Л., Уокер, Т. А., Льюис, А.М., младший, Рули, Х. Э., Грэм, Ф. Л. и Пилдер, С. Х.

    1986

    . Экспрессия онкогена аденовируса E1A во время трансформации клеток достаточна для индукции предрасположенности к лизису воспалительными клетками хозяина.

    Proc. Natl Acad. Sci. США

    83

    :

    6965

    ,8

    Кук, Дж. Л., Мэй, Д. Л., Льюис, А., младший и Уокер, Т. А.

    1987

    . Индукция предрасположенности гена аденовируса E1A к лизису естественными клетками-киллерами и активированными макрофагами в инфицированных клетках грызунов.

    J. Virol.

    61

    :

    3510

    ,9

    Кук Дж. Л. и Льюис А. М. младший

    1987

    . Иммунологический надзор за клетками, трансформированными ДНК-вирусом: корреляция между цитолитической компетентностью естественных клеток-киллеров и восприимчивостью к опухолям бестимусных грызунов.

    J. Virol.

    61

    :

    2155

    .10

    Кук, Дж. Л., Мэй, Д. Л., Уилсон, Б. А., Холскин, Б., Чен, М.-Дж., Шеллоуэй, Д. и Уокер, Т. А.

    1989

    . Роль фактора некроза опухоли альфа в индуцированной онкогеном E1A чувствительности неопластических клеток к лизису естественными клетками-киллерами и активированными макрофагами.

    J. Immunol.

    142

    :

    4527

    .11

    Кук, Дж. Л., Икл, Д. Н. и Рутс, Б. А.

    1995

    . Онтогенез естественных клеток-киллеров у бестимусной крысы. Взаимосвязь между функциональным созреванием и приобретенной устойчивостью к экспрессирующим онкоген E1A клеткам саркомы.

    J. Immunol.

    155

    :

    5512

    .12

    Маршруты, Дж. М. и Кук, Дж. Л.

    1995

    . Экспрессия гена E1A вызывает предрасположенность к уничтожению NK-клетками после иммортализации, но не аденовирусной инфекции человеческих клеток.

    Virology

    210

    :

    421

    .13

    Хаддада, Х., Льюис, А. М., младший, Согн, Дж. А., Колиган, Дж. Э., Кук, Дж. Л., Уокер, Т. А. и Левин, А. С.

    1986

    . На опухолевость клеток хомяка и мыши, трансформированных аденовирусами типов 2 и 5, не влияет уровень основных антигенов гистосовместимости класса I, экспрессируемых на клетках.

    Proc. Natl Acad. Sci. США

    83

    :

    9684

    .14

    Routes, J. M.

    1993

    .Аденовирус E1A подавляет IFN-индуцированную устойчивость к цитолизу естественными клетками-киллерами.

    J. Immunol.

    150

    :

    4315

    .15

    Маршруты, Дж. М., С. Райан, Дж. Стейнке и Дж. Л. Кук ..

    2000

    . Различная иммуногенность белков вируса папилломы человека E7 и аденовируса E1A влияет на развитие первичной опухоли.

    Вирусология

    277

    :

    48

    ,16

    Нильш У., Циммер С.Г. и Бабисс Л.Э.

    1991

    . Изменения в активности связывания ДНК NK-κB и ISGF3 ответственны за различия в экспрессии генов MHC и β-IFN в клетках, трансформированных Ad5 и Ad12.

    EMBO J.

    10

    :

    4169

    .17

    Routes, J. M.

    1992

    . Интерферон увеличивает экспрессию MHC Ag класса I на клетках человека, инфицированных аденовирусом, не вызывая устойчивости к уничтожению NK-клеток.

    J. Immunol.

    149

    :

    2372

    . 18

    Кяги, Д., Ледерманн, Б., Бюрки, К., Зайлер, П., Одерматт, Б., Ольсен, К.Дж., Подак, Е.Р., Цинкернагель, Р.М. и Хенгартнер, Н.

    1994

    . Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками и естественными клетками-киллерами, значительно снижена у перфорин-дефицитных мышей.

    Nature

    369

    :

    31

    ,19

    Arase, H., Arase, N. и Saito, T.

    1995

    . Fas-опосредованная цитотоксичность свежевыделенных естественных клеток-киллеров.

    J. Exp. Med.

    181

    :

    1235

    .20

    Каягаки, Н., Ямагути, Н., Накаяма, М., Такеда, К., Акиба, Х., Цуцуи, Х., Окамура, Х., Наканиси, К. , Окумура К. и Ягита Х.

    1999

    . Экспрессия и функция TNF-связанного лиганда, индуцирующего апоптоз, на мышиных активированных NK-клетках.

    J. Immunol.

    163

    :

    1906

    ,21

    Замай, Л., Ахмад, М., Беннетт, И.М., Аззони, Л., Алнемри, ЭС и Перуссия, Б. 1998. Цитотоксичность, опосредованная естественными киллерами (NK): дифференциальное использование TRAIL и Fas-лиганда незрелыми и зрелыми первичными NK-клетками человека. J. Exp. Med.

    22

    Каший Ю., Джорда Р., Герберман Р. Б., Уайтсайд Т. Л. и Вуянович Н. Л.

    1999

    . Конститутивная экспрессия и роль лигандов семейства TNF в апоптотическом уничтожении опухолевых клеток NK-клетками человека.

    J. Immunol.

    163

    :

    5358

    ,23

    Кэрон, Г., Делнест, Ю., Обри, Дж. П., Магистрелли, Г., Хербо, Н., Блек, А., Мигер, А., Боннефой, Дж. Я. и Жаннин , П.

    1999

    . Человеческие NK-клетки конститутивно экспрессируют мембранный TNF-альфа (mTNFalpha) и проявляют mTNFalpha-зависимую цитотоксическую активность.

    евро. J. Immunol.

    29

    :

    3588

    .24

    Кук, Дж. Л., Маршруты, Б. А., Уокер, Т. А., Колвин, К. Л. и Маршруты, Дж. М.

    1999

    .Индукция онкогена E1A клеточной чувствительности к уничтожению цитолитическими лимфоцитами посредством сенсибилизации клеток-мишеней к апоптотическому повреждению.

    Exp. Cell Res.

    251

    :

    414

    ,25

    Кук, Дж. Л., Поттер, Т. А., Беллграу, Д. и Рутс, Б. А.

    1996

    . Экспрессия онкогена E1A в клетках-мишенях индуцирует цитолитическую чувствительность на стадии пост-распознавания при взаимодействии с киллерными лимфоцитами.

    Онкоген

    12

    :

    833

    .26

    Накамура, М. К., Ниеми, Э. К., Фишер, М. Дж., Шульц, Л. Д., Симан, В. Э. и Райан, Дж. К.

    1997

    . Ly49A мыши прерывает ранние события передачи сигналов при цитотоксичности естественных клеток-киллеров и функционально связывается с тирозинфосфатазой SHP-1.

    J. Exp. Med.

    185

    :

    673

    ,27

    Ортальдо, Дж. Р., Мейсон, А. Т., Винклер-Пикетт, Р., Разиуддин, А., Мерфи, У. Дж. И Мейсон, Л. Х.

    1999

    . Экспрессия рецептора Ly49 и функциональный анализ у нескольких линий мышей.

    J. Leuk. Биол.

    66

    :

    512

    . 28

    Мул, Дж. Дж., Янг, Дж. К., Афреньер, Р. Л., Шу, С. и Розенберг, С. А.

    1987

    . Идентификация клеточных механизмов, действующих in vivo во время регрессии установленных легочных метастазов путем системного введения высоких доз рекомбинантного интерлейкина-2.

    J. Immunol.

    139

    :

    285

    ,29

    Поттер Т.А., Раджан Т.В., Дик Р.Ф. d. и Блюстоун, Дж.А.

    1989

    . Замена в остатке 227 молекул H-2 класса I отменяет распознавание CD8-зависимыми, но не CD8-независимыми цитотоксическими Т-лимфоцитами.

    Nature

    337

    :

    73

    .30

    Озато К., Майер Н. М. и Сакс Д. Х.

    1982

    . Моноклональные антитела к антигенам главного комплекса гистосовместимости мыши.

    Трансплантация

    34

    :

    113

    ,31

    Ку, Г. К., Дюмон, Ф. Дж., Тутт, М., Хакетт, Дж., Младший и Кумар, В.

    1986

    . Мыши NK-1.1 (-): модель для изучения дифференцировки NK-клеток мышей.

    J. Immunol.

    137

    :

    3742

    .32

    Вуянович, Н. Л., Р. Б. Херберман, Р. Б., Магазачи, А. А. и Хисеродт, Дж. К.

    1988

    . Лимфокин-активированные киллерные клетки у крыс. III. Простой метод очистки крупных гранулярных лимфоцитов и их быстрого размножения и превращения в лимфокин-активированные клетки-киллеры.

    Дж.Exp. Med.

    167

    :

    15

    .33

    Карлхофер, Ф. М., Рибаудо, Р. К. и Йокояма, В. М.

    1992

    . Аллоантигенная специфичность MHC класса I для Ly49 + IL-2-активированных естественных клеток-киллеров.

    Nature

    358

    :

    66

    . 34

    Yokoyama, W. M., Jacobs, L. B., Kanagawa, O., Shevach, E. M. и Cohen, D. I.

    1989

    . Антиген Т-лимфоцитов мыши принадлежит к супергенному семейству интегральных мембранных белков типа II.

    J. Immunol.

    143

    :

    1379

    .35

    Уокер, Т. А., Уилсон, Б. А., Льюис, А. М., младший и Кук, Дж. Л.

    1991

    . Индукция цитолитической чувствительности онкогеном E1A устраняет онкогенность клеток саркомы.

    Proc. Natl Acad. Sci. США

    88

    :

    6491

    ,36

    Karber, G.

    1931

    . Beitrag zur kollektiven behavior Pharmakologischer reihenversuche.

    Arch. Exp. Патол. Фармакол.

    162

    :

    480

    .37

    Хаддада, Х., Согн, Дж. А., Колиган, Дж. Э., Карбоун, М., Диксон, К., Левин, А. С. и Льюис, А. М., младший

    1988

    . Ингибирование вирусного гена экспрессии основного антигена гистосовместимости класса I: не является общим механизмом, определяющим канцерогенность клеток сирийского хомячка, трансформированных аденовирусом типа 2, аденовирусом типа 12 и вирусом обезьяны 40.

    J. Virol.

    62

    :

    2755

    .38

    Накамура, М. К., Линнемейер, П. А., Ниеми, Э. К., Мейсон, Л. Х., Ортальдо, Дж.Р., Райан, Дж. К. и Мы, S.

    1999

    . Мышь Ly49D распознает H-2D d и активирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров.

    J. Exp. Med.

    189

    :

    493

    .

    © 2001 Японское общество иммунологии

    NKP-075-005SP NK Technologies Трансформатор тока | CDIWEB

    НАЖИМАЯ КНОПКУ «ПРИНЯТЬ», «ВЫ» (ОТНОСИТЕЛЬНО ВАС ЛИЧНО ИЛИ КОМПАНИЯ, которую вы представляете, И ОТ ЧЬЮ ВЫ ПОЛНОСТЬЮ УПОЛНОМОЧЕННЫ ПОДАТЬ ЗАЯВЛЕНИЕ НАСТОЯЩЕГО СОГЛАШЕНИЯ) СОГЛАШАЕТЕСЬ С НАСТОЯЩИМ СОГЛАШЕНИЕМ С ДАННОЙ ЛИЦЕНЗИЕЙ И ЯВЛЯЕТСЯ СОГЛАШЕНИЕМ «СОГЛАШЕНИЕ»).ЕСЛИ ВЫ НЕ СОГЛАСНЫ СО ВСЕМИ УСЛОВИЯМИ НАСТОЯЩЕГО СОГЛАШЕНИЯ, НАЖМИТЕ КНОПКУ «ОТМЕНА», И ПРОЦЕСС ЗАГРУЗКИ / УСТАНОВКИ НЕ ПРОДОЛЖИТСЯ. ЕСЛИ ЭТИ УСЛОВИЯ ЯВЛЯЮТСЯ ПРЕДЛОЖЕНИЕМ, ПРИНЯТИЕ ЯВНО ОГРАНИЧИВАЕТСЯ ЭТИМИ УСЛОВИЯМИ. 1. ГРАНТ. В соответствии с условиями настоящего Соглашения («Компания») настоящим предоставляет вам (и только вам) ограниченную, личную, не подлежащую сублицензированию, непередаваемую, бесплатную, неисключительную лицензию на внутреннее использование программного обеспечения, которое вы собираетесь использовать. загружать / устанавливать («Программное обеспечение») только в соответствии с настоящим Соглашением и документацией Компании, прилагаемой к Программному обеспечению, и без каких-либо модификаций, кроме модификаций, предоставленных непосредственно Компанией.2. ОГРАНИЧЕНИЯ. Вы не можете (и соглашаетесь не выполнять, не разрешать и не позволять другим) прямо или косвенно: (а) копировать, распространять или иным образом использовать Программное обеспечение в интересах третьей стороны; (б) дизассемблировать или иным образом реконструировать Программное обеспечение; или (c) удалить из Программного обеспечения любые уведомления о правах собственности. Вы понимаете, что Компания может изменить или прекратить предложение Программного обеспечения в любое время. 3. ПОДДЕРЖКА И ОБНОВЛЕНИЯ. Это Соглашение не дает вам права на какую-либо поддержку, обновления, исправления, улучшения или исправления для Программного обеспечения (совместно именуемые «Поддержка»).Любая такая Поддержка Программного обеспечения, которая может быть предоставлена ​​Компанией, становится частью Программного обеспечения и регулируется настоящим Соглашением. 4. ОТКАЗ ОТ ГАРАНТИЙ. КОМПАНИЯ ПРЕДОСТАВЛЯЕТ ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ «КАК ЕСТЬ» И БЕЗ КАКИХ-ЛИБО ГАРАНТИЙ, И НАСТОЯЩИМ ОТКАЗЫВАЕТСЯ ОТ ВСЕХ ЯВНЫХ ИЛИ ПОДРАЗУМЕВАЕМЫХ ГАРАНТИЙ, ВКЛЮЧАЯ БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЙ ГАРАНТИИ ТОВАРНОСТИ, ПРИГОДНОСТИ, СООТВЕТСТВИЯ ИДЕНТИФИКАЦИОННЫМ ХАРАКТЕРИСТИКАМ, СООТВЕТСТВУЮЩИМ ХАРАКТЕРИСТИКАМ. НАСТОЯЩИЙ ОТКАЗ ОТ ГАРАНТИЙ ЯВЛЯЕТСЯ НЕОБХОДИМОЙ ЧАСТЬЮ НАСТОЯЩЕГО СОГЛАШЕНИЯ.5. ОГРАНИЧЕНИЕ ОТВЕТСТВЕННОСТИ. НИ ПРИ КАКИХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ И НИ ПРИ КАКИХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ, ВКЛЮЧАЯ, БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЙ, ПРАВО, ДОГОВОР, СТРОГОУЮ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ ИЛИ ИНЫМ ОБРАЗОМ, КОМПАНИЯ ИЛИ ЕЕ ЛИЦЕНЗИАРЫ, ПОСТАВЩИКИ ИЛИ ТОРГОВЫЕ ПРОДАВЦЫ НЕСЕТ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ ПЕРЕД ВАМИ ИЛИ ЛЮБЫМ ЛИЦОМ, ЗА (A) СЛУЧАЙНЫЕ ИЛИ КОСВЕННЫЕ УБЫТКИ ЛЮБОГО ХАРАКТЕРА, ВКЛЮЧАЯ, БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЙ, УБЫТКИ, УБЫТАННЫЕ ПРИБЫЛИ, ПОТЕРЮ ДОЛЖНОСТИ, ОСТАНОВКА РАБОТЫ, ТОЧНОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ, СБОЙ ИЛИ НЕИСПРАВНОСТЬ КОМПЬЮТЕРА, ПОВРЕЖДЕНИЯ ИЛИ БЕСПЛАТНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПО 100 долларов США.6. ПРЕКРАЩЕНИЕ. Вы можете прекратить действие настоящего Соглашения и предоставленной в нем лицензии в любое время, уничтожив или удалив со всех компьютеров, сетей и носителей информации все копии Программного обеспечения. Компания может немедленно прекратить действие настоящего Соглашения и предоставленной в нем лицензии, если вы нарушите какое-либо положение настоящего Соглашения. Получив уведомление о прекращении действия от Компании, вы уничтожите или удалите со всех компьютеров, сетей и носителей все копии Программного обеспечения. Разделы 2–7 остаются в силе после прекращения действия настоящего Соглашения.7. РАЗНОЕ. Вы обязуетесь соблюдать все применимые экспортные законы, ограничения и постановления в связи с использованием вами Программного обеспечения и не будете экспортировать или реэкспортировать Программное обеспечение в нарушение этих правил. Настоящее Соглашение является личным для вас, и вы не имеете права переуступать или передавать Соглашение или Программное обеспечение третьим лицам ни при каких обстоятельствах; Компания может переуступать или передавать настоящее Соглашение без согласия. Настоящее Соглашение представляет собой полное соглашение относительно данной лицензии между сторонами и заменяет собой все предыдущие соглашения и заявления между ними.В него могут быть внесены изменения только в письменной форме, оформленной обеими сторонами. Если какое-либо положение настоящего Соглашения будет признано не имеющим исковой силы по какой-либо причине, такое положение должно быть изменено только в той мере, в какой это необходимо для обеспечения его исполнения. Настоящее Соглашение регулируется и толкуется в Калифорнии без учета каких-либо положений коллизионного права.

    % PDF-1.3 % 94 0 объект > эндобдж xref 94 75 0000000015 00000 н. 0000001830 00000 н. 0000002678 00000 н. 0000002906 00000 н. 0000003276 00000 н. 0000008482 00000 н. 0000008536 00000 н. 0000008574 00000 н. 0000011270 00000 п. 0000012239 00000 п. 0000012522 00000 п. 0000012843 00000 п. 0000013108 00000 п. 0000014597 00000 п. 0000014772 00000 п. 0000014995 00000 п. 0000015276 00000 п. 0000015563 00000 п. 0000015629 00000 п. 0000016149 00000 п. 0000016475 00000 п. 0000019350 00000 п. 0000020071 00000 п. 0000020531 00000 п. 0000024977 00000 п. 0000025533 00000 п. 0000025875 00000 п. 0000029345 00000 п. 0000029534 00000 п. 0000029689 00000 п. 0000029912 00000 н. 0000030359 00000 п. 0000030417 00000 п. 0000031057 00000 п. 0000031611 00000 п. 0000036600 00000 п. 0000036788 00000 п. 0000037021 00000 п. 0000037237 00000 п. 0000037531 00000 п. 0000037600 00000 п. 0000037811 00000 п. 0000038044 00000 п. 0000038705 00000 п. 0000038981 00000 п. 0000039218 00000 п. 0000039704 00000 п. 0000039990 00000 н. 0000040065 00000 п. 0000040606 00000 п. 0000040879 00000 п. 0000042687 00000 п. 0000042865 00000 п. 0000043091 00000 п. 0000043373 00000 п. 0000043659 00000 п. 0000043722 00000 п. 0000044275 00000 п. 0000044537 00000 п. 0000046058 00000 п. 0000046682 00000 п. 0000047173 00000 п. 0000051851 00000 п. 0000051891 00000 п. 0000057498 00000 п. 0000057555 00000 п. 0000058412 00000 п. 0000059096 00000 н. 0000060118 00000 п. 0000060963 00000 п. 0000061957 00000 п. 0000062898 00000 п. 0000063854 00000 п. 0000001915 00000 н. 0000002657 00000 н. 3Zzzy.qO82kjcBC ֍} 25 S6PfwaHqHx1 [1) X}? YPfj`Xj} g ‡ Ӭ-aSnbN = _ 勀 4X2 ‘~ i & 2sxv.} h ֳ I

    Светодиодная лента K-CR-1210-24V — К-CR-1210-24V | Klusdesign.eu

    Светодиодная лента K-CR-1210-24V — К-CR-1210-24V | Klusdesign.eu

    Ссылка: K-CR-1210-24V

    Спросите о наличии.

    • Зарегистрировано в UL
    • CRI 95+
    • Трехступенчатый эллипс Макадама, одинарное объединение

    Техническая спецификация

    Модель Входное напряжение Потребляемая мощность Цветовая температура Кол-во диодов на метр Световой поток Макс.длина Угол свечения Ширина светодиода
    K-CR-22-1210-24V 24 В 4.8 Вт / м

    2200 К

    60 шт / м 321 лм / м 10 м 120 ° 8 мм
    К-CR-25-1210-24В 24 В 4.8 Вт / м

    2500 К

    60 шт / м 337 лм / м 10 м 120 ° 8 мм
    К-CR-27-1210-24В 24 В 4.8 Вт / м

    2700 К

    60 шт / м 347 лм / м 10 м 120 ° 8 мм
    К-CR-30-1210-24В 24 В 4.8 Вт / м

    3000 К

    60 шт / м 357 лм / м 10 м 120 ° 8 мм
    К-CR-35-1210-24В 24 В 4.8 Вт / м

    3500 К

    60 шт / м 390 лм / м 10 м 120 ° 8 мм
    К-CR-40-1210-24В 24 В 4.8 Вт / м

    4000 К

    60 шт / м 387 лм / м 10 м 120 ° 8 мм
    К-CR-50-1210-24В 24 В 4.8 Вт / м

    5000 К

    60 шт / м 383 лм / м 10 м 120 ° 8 мм

    TM-30 Данные

    Варианты проводов

    EasySep ™ Набор для изоляции человеческих NK-клеток

    Клинические исследования рака: официальный журнал Американской ассоциации исследований рака, июль 2020 г. Фаза II исследования энситуксимаба, нового химерного моноклонального антитела, у взрослых с неоперабельным метастатическим колоректальным раком.R. D. Kim et al.

    Аннотация

    ЦЕЛЬ Пациенты с метастатическим колоректальным раком, резистентным к химиотерапии, имеют ограниченные возможности лечения.Энситуксимаб (NEO-102) представляет собой новое химерное mAb, нацеленное на вариант MUC5AC со специфичностью к колоректальному раку. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В одноэтапном исследовании фазы II оценивалась эффективность и безопасность энситуксимаба у пациентов с распространенным рефрактерным раком, экспрессировавших антиген MUC5AC в опухолевой ткани. Энситуксимаб вводили внутривенно каждые 2 недели в дозе 3 мг / кг в соответствии с рекомендуемой дозой фазы II (RP2D). Требовался минимальный размер выборки в 43 пациента, исходя из предположения, что энситуксимаб улучшит медианную общую выживаемость (ОВ) на 7 месяцев с использованием одностороннего уровня значимости 10 {\%} и мощности 80 {\%}.Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов. РЕЗУЛЬТАТЫ В исследование были включены 63 пациента с прогрессирующим рефрактерным колоректальным раком, и 53 пациента получали лечение в группе II фазы. Средний возраст составил 58 лет, 46 {\%} пациентов составляли женщины. Среди 57 пациентов, подлежащих оценке, медиана ОВ составила 6,8 месяцев. Никаких ответов не наблюдалось, и стабильное заболевание было достигнуто у 21 {\%} пациентов. Наиболее частые побочные эффекты (НЯ) при RP2D включали усталость (38 {\%}), анемию (30 {\%}), тошноту (15 {\%}), рвоту (11 {\%}), повышенный билирубин (9 {\%}), запор (8 {\%}), снижение аппетита (6 {\%}) и диарея (6 {\%}).Серьезные НЯ, по крайней мере, возможно, связанные с энситуксимабом, произошли у 4 пациентов и включали анемию, тошноту, повышение билирубина и гипоксию.

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *