Статья 856. Ответственность банка за ненадлежащее совершение операций по банковскому счету
В случаях несвоевременного зачисления банком на счет клиента поступивших клиенту денежных средств либо их необоснованного списания со счета, а также невыполнения или несвоевременного выполнения указаний клиента о перечислении денежных средств со счета либо об их выдаче со счета банк обязан уплатить на эту сумму проценты в порядке и в размере, которые предусмотрены статьей 395 настоящего Кодекса, независимо от уплаты процентов, предусмотренных пунктом 1 статьи 852 настоящего Кодекса.
Комментарий к ст. 856 ГК РФ
1. Ответственность банка предусмотрена за следующие правонарушения: несвоевременное зачисление на счет поступивших клиенту денежных средств, необоснованное списание средств со счета клиента, невыполнение указаний клиента о перечислении или выдаче денежных средств со счета.
Несвоевременным зачислением считается зачисление на счет клиента денежных средств не позднее чем на следующий день после поступления платежного документа (ст. 849 ГК). Просрочка влечет ответственность по ст. 856, если при внутрибанковских расчетах средства не были зачислены в срок на счет в том же банке, а при межбанковских расчетах — если при наличии средств на корреспондентском счете банка-плательщика у банка-посредника поручения о перечислении средств не были переданы в срок банку-посреднику (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Необоснованным списанием является списание денежных средств со счета, произведенное банком в сумме большей, чем предусмотрено в платежном документе; списание без соответствующего платежного документа; списание с нарушением требований закона (например, без предусмотренного законом основания или по иным основаниям, не предусмотренным ст. 854 ГК) (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Невыполнение указаний клиента может заключаться, например, в непредставлении в банк получателя средств расчетных документов для их зачисления на счет получателя после списания со счета клиента-плательщика, в отказе выдать денежные средства в наличной форме через кассу и т.п.
2. Ответственность банка предусмотрена в виде процентов на сумму денежных средств, операции с которыми банк совершил ненадлежащим образом. Неустойка, предусмотренная ст. 856, считается законной (п. 20 Постановления ВС и ВАС N 13/14). Размер процентов определяется существующей в месте жительства (нахождения) клиента учетной ставкой банковского процента.
Учетная ставка банковского процента (ставка рефинансирования) — это ставка процентов, начисляемых на привлеченные средства, установленная Банком России для коммерческих банков. Ее размер определяется на день, когда операция по зачислению, перечислению или выдаче была произведена, а при необоснованном списании — на день восстановления на счете средств. Если требование удовлетворяется в судебном порядке, то процентная ставка определяется на день предъявления иска или вынесения судебного решения (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Проценты начисляются со дня ненадлежащего совершения операции по счету по день надлежащего исполнения распоряжения клиента. При необоснованном списании неустойка начисляется со дня, когда банк необоснованно списал средства, и до дня их восстановления на счете.
Помимо неустойки клиент вправе требовать одновременного начисления на сумму на счете процентов за пользование банком этими средствами в соответствии с условиями договора банковского счета. В соответствии с п. 10 Постановления ВАС N 5 проценты за пользование денежными средствами, находящимися на счете клиента, банк обязан уплачивать до момента фактического списания соответствующей суммы со счета клиента. Если банк, не исполняя поручение клиента, не списывает средства со счета, клиент имеет право требовать как применения указанной ответственности, так и начисления процентов за пользование денежными средствами, находящимися на счете.
Убытки, причиненные клиенту ненадлежащим совершением операций по счету, возмещаются только в том случае, если их размер превышает сумму процентов, и только в размере такого превышения. Если банк допускает просрочку в возмещении убытков, то с момента вступления в законную силу решения суда об их возмещении, если иной срок не предусмотрен в законе, на сумму убытков кредитор вправе начислить проценты согласно п. 1 ст. 395 ГК. Проценты начисляются и в том случае, если обязанность выплатить денежное возмещение устанавливается соглашением сторон (п. 23 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Кроме того, за банком сохраняется обязанность выполнить свое обязательство перед клиентом в натуре. Например, при необоснованном списании банк должен вернуть неправильно списанные и перечисленные средства на счет клиента.
Согласно п. 8 Постановления ВАС N 5 при просрочке исполнения платежного поручения клиент вправе до момента списания денежных средств с корреспондентского счета банка плательщика отказаться от исполнения данного поручения (отозвать поручение) и потребовать восстановления непереведенной суммы на его счете.
3. За иные правонарушения банка, не предусмотренные ст. 856, ответственность наступает согласно ст. 31 Закона о банках — в форме неустойки в размере ставки рефинансирования ЦБ РФ (п. 20 Постановления ВС и ВАС N 13/14). К таким нарушениям можно отнести, например, несвоевременное списание денежных средств со счета, неправильное зачисление денежных средств (ошибочное зачисление на иной счет, чем предполагал клиент) и др.
Кроме того, законом может быть предусмотрена ответственность банка за отдельные правонарушения (например, ст. 866 ГК и др.). Так, согласно ст. 60 НК за неисполнение или ненадлежащее исполнение банком обязанности по перечислению налогов и сборов налогоплательщика в бюджетную систему банк несет ответственность, предусмотренную налоговым законодательством, а при неоднократном нарушении в течение одного календарного года налоговый орган может обратиться в ЦБ РФ с ходатайством об аннулировании лицензии на осуществление банковской деятельности.
4. Как лицо, осуществляющее предпринимательскую деятельность, банк не может быть освобожден от ответственности за неисполнение или ненадлежащее исполнение своих обязательств вследствие нарушения своих обязательств контрагентами банка, например, организацией почтовой связи или иной службой связи. В данных случаях также не применяются правила об ограниченной ответственности (ст. 400 ГК, п. 9 Постановления ВАС N 5).
Судебная практика по статье 856 ГК РФ
Определение Верховного Суда РФ от 18.01.2019 N 305-ЭС18-23440 по делу N А40-21395/2018Установив указанные обстоятельства, руководствуясь положениями статей 395, 856, 866 Гражданского кодекса Российской Федерации, суды пришли к выводу о том, что неисполнение банком распоряжения клиента по счету является основанием для начисления процентов за пользование чужими денежными средствами.
Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда РФ от 27.05.2019 N 307-ЭС18-25642 по делу N А05-13674/2017
За ненадлежащее совершение операций по счету (в том числе необоснованное списание денежных средств) банк несет ответственность (статьи 393, 856 ГК РФ).
Определение Верховного Суда РФ от 17.10.2019 N 306-ЭС19-17874 по делу N А12-27099/2018
Исследовав и оценив представленные доказательства по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, руководствуясь положениями статей 15, 309, 310, 845, 847, 848, 854, 856 Гражданского кодекса Российской Федерации, Федерального закона от 02.12.1990 N 395-1 «О банках и банковской деятельности», Федерального закона от 06.04.2011 N 63-ФЗ «Об электронной подписи», Положением о правилах осуществления перевода денежных средств, утвержденного Банком России 19.06.2012 N 383-П, суды пришли к выводу о недоказанности наличия оснований для привлечения ответчика к ответственности в виде возмещения убытков, противоправности действий ответчика, причинно-следственной связи между его действиями и наступившими для истца последствиями, что явилось основанием для отказа в удовлетворении иска.
Определение Верховного Суда РФ от 24.01.2019 N 309-ЭС18-23663 по делу N А60-59078/2017
Разрешая спор, суды руководствовались положениями статей 15, 393, 845, 847, 854, 856 Гражданского кодекса Российской Федерации, статьи 5, пункта 2 статьи 63, пункта 1 статьи 81, пункта 1 статьи 94, пункта 2 статьи 95, пункта 1 статьи 126, пункта 2 статьи 134 Закона о банкротстве, с учетом разъяснений, изложенных в пунктах 1, 2 и 5 постановления Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 06.06.2014 N 36 «О некоторых вопросах, связанных с ведением кредитными организациями банковских счетов лиц, находящихся в процедурах банкротства».
Определение Верховного Суда РФ от 05.03.2019 N 305-ЭС18-25809 по делу N А40-256061/2017
Руководствуясь статьями 309, 310, 845, 851, 856, 866, 1102 Гражданского кодекса Российской Федерации, положениями Федерального закона от 02.12.1990 N 395-1 «О банках и банковской деятельности», исследовав и оценив представленные по делу доказательства по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, суды установили наличие оснований для взимания банком дополнительного вознаграждения за перечисление денежных средств физическому лицу со счета истца на основании его платежного поручения, по форме и содержанию соответствовавшего банковским правилам.
Определение Верховного Суда РФ от 21.03.2019 N 306-КГ18-22822 по делу N А55-28508/2017
При рассмотрении заявления суды руководствовались статьями 198, 201 Арбитражного процессуального кодекса, статьями 309, 421, 422, 452, 845, 854, 856 Гражданского кодекса Российской Федерации, пунктами 9, 16, 21 статьи 5 Федерального закона от 21.12.2013 N 353-ФЗ «О потребительском кредите (займе)», статьями 1, 4 Закона Российской Федерации от 07.02.1992 N 2300-1 «О защите прав потребителей», положениями Федерального закона от 02.12.1990 N 395-1 «О банках и банковской деятельности».
Определение Верховного Суда РФ от 27.05.2019 N 308-ЭС19-5909 по делу N А32-8551/2018
В силу статьи 856 Гражданского кодекса Российской Федерации проценты начисляются на неправомерно списанную сумму и не зачтены с ней.
Вина в предпринимательских отношениях не является основанием ответственности (пункт 3 статьи 401 Гражданского кодекса Российской Федерации).
Определение Верховного Суда РФ от 26.06.2019 N 305-ЭС19-8978 по делу N А40-65819/2018
Оценив представленные доказательства в их совокупности и взаимной связи по правилам статьи 71 АПК РФ, руководствуясь положениями статей 393, 855, 856, 859 Гражданского кодекса Российской Федерации, статьями 7, 8, 70 Федерального закона от 02.10.2007 N 229-ФЗ «Об исполнительном производстве», постановлением Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 24.03.2016 N 7 «О применении судами некоторых положений Гражданского кодекса Российской Федерации об ответственности за нарушение обязательств», постановлением Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 19.04.1999 N 5 «О некоторых вопросах практики рассмотрения споров, связанных с заключением, исполнением и расторжением договоров банковского счета», суды пришли к выводу об отсутствии вины ответчика ввиду того, что частичное списание денежных средств со счета должника произведено ответчиком в соответствии с требованиями действующего законодательства в порядке очередности, истцом не представлено доказательств возможности исполнения в полном объеме спорного исполнительного листа, действиями ответчика истцу не причинен вред в виде утраты возможности исполнения исполнительного листа и права на получение присужденных в пользу истца денежных средств, поскольку на момент его возвращения исполнительный лист являлся действующим и в дальнейшем мог быть предъявлен истцом для последующего исполнения.
Определение Верховного Суда РФ от 08.08.2019 N 304-ЭС19-12232 по делу N А46-14302/2018
Оценив представленные доказательства в их совокупности и взаимной связи по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, учитывая, что вступившим в законную силу судебным актом по делу N А46-24930/2017 признан незаконным отказ банка от исполнения распоряжений клиента и на банк возложена обязанность перечислить удержанные денежные средства с отдельного счета истца на счета их получателей, руководствуясь положениями статей 845, 849, 856 Гражданского кодекса Российской Федерации, Федеральным законом от 29.12.2012 N 275-ФЗ «О государственном оборонном заказе», суды пришли к выводу о наличии оснований для взыскания за удержание денежных средств процентов, предусмотренных статьей 395 ГК РФ, удовлетворив иск в части.
Определение Верховного Суда РФ от 19.09.2019 N 305-ЭС19-15339 по делу N А40-145960/2018
Оценив представленные доказательства в их совокупности и взаимной связи по правилам статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, руководствуясь положениями статей 15, 393, 845, 847, 848, 849, 854, 856 Гражданского кодекса Российской Федерации, статьей 8 Федерального закона от 27.06.2011 N 161-ФЗ «О национальной платежной системе», пунктами 1.24, 2.3 положения Центрального Банка Российской Федерации от 19.06.2012 N 383-П «О правилах осуществления перевода денежных средств», учитывая условия договора о расчетно-кассовом обслуживании от 23.05.2014, договора на обслуживание по системе «Альфа-Бизнес Онлайн», суд первой инстанции сделал вывод о недоказанности наличия совокупности обстоятельств, влекущих возможность привлечения ответчика к ответственности в виде возмещения убытков, связанных с неисполнением (ненадлежащим исполнением) банком обязательств по договору банковского счета, исходя из отсутствия вины, причинно-следственной связи и противоправного поведения ответчика в понесенных истцом убытках.
Определение Верховного Суда РФ от 13.01.2017 N 305-ЭС16-18412 по делу N А40-3501/2016
Оценив представленные в материалы дела доказательства в порядке статьи 71 АПК РФ, руководствуясь статьями 8, 11, 12, 15, 393, 310, 845, 856 Гражданского кодекса Российской Федерации, статьями 197, 198, 320 АПК РФ, положениями Федерального закона от 02.10.2007 N 229-ФЗ «Об исполнительном производстве» (далее — Закон N 229-ФЗ), суды установили, что исполнительный лист от 28.12.2015 серии ФС N 007176296 содержал все необходимые данные, предусмотренные статьей 13 Закона N 229-ФЗ и выдан именно в рамках дела N А40-83841/2013 на основании вступившего в законную силу решения арбитражного суда от 29.09.2015.
Статья 856 ГК РФ. Ответственность банка за ненадлежащее совершение операций по банковскому счету (действующая редакция)
Статья 856 ГК РФ. Ответственность банка за ненадлежащее совершение операций по банковскому счетуАктуально на:
08 августа 2021 г.
Гражданский кодекс, N 14-ФЗ | ст. 856 ГК РФ
В случаях несвоевременного зачисления банком на счет клиента поступивших клиенту денежных средств либо их необоснованного списания со счета, а также невыполнения или несвоевременного выполнения указаний клиента о перечислении денежных средств со счета либо об их выдаче со счета банк обязан уплатить на эту сумму проценты в порядке и в размере, которые предусмотрены статьей 395 настоящего Кодекса, независимо от уплаты процентов, предусмотренных пунктом 1 статьи 852 настоящего Кодекса.
Постоянная ссылка на документ
- URL
- HTML
- BB-код
- Текст
URL документа [скопировать]
<a href=»»></a>
HTML-код ссылки для вставки на страницу сайта [скопировать]
[url=][/url]
BB-код ссылки для форумов и блогов [скопировать]
—
в виде обычного текста для соцсетей и пр. [скопировать]
Скачать документ в формате
Судебная практика по статье 856 ГК РФ:
- Решение Верховного суда: Определение N ВАС-19633/13, Коллегия по гражданским правоотношениям, надзор
Убытки могут быть взысканы только в части, не покрытой неустойкой, установленной статьей 856 Гражданского кодекса Российской Федерации. Поскольку вступившее в законную силу 20.07.2012 решение было исполнено банком только 02.08.2012, то банк за несвоевременное исполнение решения суда подлежит привлечению к гражданско-правовой ответственности на основании статьи 395 Гражданского кодекса Российской Федерации в виде взыскания процентов за пользование чужими денежными средствами. Иное толкование заявителем положений гражданского законодательства не свидетельствует об их неправильном применении судом…
- Решение Верховного суда: Определение N ВАС-9733/13, Коллегия по гражданским правоотношениям, надзор
Оценив представленные сторонами доказательства с позиций статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации руководствуясь статьями 394, 856 Гражданского кодекса Российской Федерации, суд кассационной инстанции пришел к выводу о наличии оснований для привлечения банка к ответственности в связи с неправомерным списанием денежных средств с расчетного счета предпринимателя на основании статьи 856 Гражданского кодекса Российской Федерации и пункта 4.1 договора банковского счета. Учитывая зачетный характер неустойки по отношению к убыткам и то, что ее размер превышает заявленный размер убытков, суд взыскал с банка только проценты за пользование денежными средствами…
- Решение Верховного суда: Определение N 5-КГ17-148, Судебная коллегия по гражданским делам, кассация
Применение положений статьи 856 Гражданского кодекса Российской Федерации к договору банковского вклада обусловлено как в силу прямого указания статьи 834 (пункт 3) этого кодекса, так и тем, что заключение такого договора оформляется открытием клиенту депозитного счета, являющегося разновидностью банковского счета…
Изменения документа
Постоянная ссылка на документ
- URL
- HTML
- BB-код
- Текст
URL документа [скопировать]
<a href=»»></a>
HTML-код ссылки для вставки на страницу сайта [скопировать]
[url=][/url]
BB-код ссылки для форумов и блогов [скопировать]
—
в виде обычного текста для соцсетей и пр. [скопировать]
Скачать документ в формате
Составить подборку
Анализ текста
Идет загрузка…
Статья 856 ГК РФ с комментариями — Ответственность банка за ненадлежащее совершение операций по счету
В случаях несвоевременного зачисления банком на счет клиента поступивших клиенту денежных средств либо их необоснованного списания со счета, а также невыполнения или несвоевременного выполнения указаний клиента о перечислении денежных средств со счета либо об их выдаче со счета банк обязан уплатить на эту сумму проценты в порядке и в размере, которые предусмотрены статьей 395 настоящего Кодекса, независимо от уплаты процентов, предусмотренных пунктом 1 статьи 852 настоящего Кодекса.
Комментарий к статье 856 Гражданского Кодекса РФ
1. Ответственность банка предусмотрена за следующие правонарушения: несвоевременное зачисление на счет поступивших клиенту денежных средств, необоснованное списание средств со счета клиента, невыполнение указаний клиента о перечислении или выдаче денежных средств со счета.
Несвоевременным зачислением считается зачисление на счет клиента денежных средств не позднее чем на следующий день после поступления платежного документа (ст. 849 ГК). Просрочка влечет ответственность по ст. 856, если при внутрибанковских расчетах средства не были зачислены в срок на счет в том же банке, а при межбанковских расчетах — если при наличии средств на корреспондентском счете банка-плательщика у банка-посредника поручения о перечислении средств не были переданы в срок банку-посреднику (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Необоснованным списанием является списание денежных средств со счета, произведенное банком в сумме большей, чем предусмотрено в платежном документе; списание без соответствующего платежного документа; списание с нарушением требований закона (например, без предусмотренного законом основания или по иным основаниям, не предусмотренным ст. 854 ГК) (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Невыполнение указаний клиента может заключаться, например, в непредставлении в банк получателя средств расчетных документов для их зачисления на счет получателя после списания со счета клиента-плательщика, в отказе выдать денежные средства в наличной форме через кассу и т.п.
2. Ответственность банка предусмотрена в виде процентов на сумму денежных средств, операции с которыми банк совершил ненадлежащим образом. Неустойка, предусмотренная ст. 856, считается законной (п. 20 Постановления ВС и ВАС N 13/14). Размер процентов определяется существующей в месте жительства (нахождения) клиента учетной ставкой банковского процента.
Учетная ставка банковского процента (ставка рефинансирования) — это ставка процентов, начисляемых на привлеченные средства, установленная Банком России для коммерческих банков. Ее размер определяется на день, когда операция по зачислению, перечислению или выдаче была произведена, а при необоснованном списании — на день восстановления на счете средств. Если требование удовлетворяется в судебном порядке, то процентная ставка определяется на день предъявления иска или вынесения судебного решения (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Проценты начисляются со дня ненадлежащего совершения операции по счету по день надлежащего исполнения распоряжения клиента. При необоснованном списании неустойка начисляется со дня, когда банк необоснованно списал средства, и до дня их восстановления на счете.
Помимо неустойки клиент вправе требовать одновременного начисления на сумму на счете процентов за пользование банком этими средствами в соответствии с условиями договора банковского счета. В соответствии с п. 10 Постановления ВАС N 5 проценты за пользование денежными средствами, находящимися на счете клиента, банк обязан уплачивать до момента фактического списания соответствующей суммы со счета клиента. Если банк, не исполняя поручение клиента, не списывает средства со счета, клиент имеет право требовать как применения указанной ответственности, так и начисления процентов за пользование денежными средствами, находящимися на счете.
Убытки, причиненные клиенту ненадлежащим совершением операций по счету, возмещаются только в том случае, если их размер превышает сумму процентов, и только в размере такого превышения. Если банк допускает просрочку в возмещении убытков, то с момента вступления в законную силу решения суда об их возмещении, если иной срок не предусмотрен в законе, на сумму убытков кредитор вправе начислить проценты согласно п. 1 ст. 395 ГК. Проценты начисляются и в том случае, если обязанность выплатить денежное возмещение устанавливается соглашением сторон (п. 23 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Кроме того, за банком сохраняется обязанность выполнить свое обязательство перед клиентом в натуре. Например, при необоснованном списании банк должен вернуть неправильно списанные и перечисленные средства на счет клиента.
Согласно п. 8 Постановления ВАС N 5 при просрочке исполнения платежного поручения клиент вправе до момента списания денежных средств с корреспондентского счета банка плательщика отказаться от исполнения данного поручения (отозвать поручение) и потребовать восстановления непереведенной суммы на его счете.
3. За иные правонарушения банка, не предусмотренные ст. 856, ответственность наступает согласно ст. 31 Закона о банках — в форме неустойки в размере ставки рефинансирования ЦБ РФ (п. 20 Постановления ВС и ВАС N 13/14). К таким нарушениям можно отнести, например, несвоевременное списание денежных средств со счета, неправильное зачисление денежных средств (ошибочное зачисление на иной счет, чем предполагал клиент) и др.
Кроме того, законом может быть предусмотрена ответственность банка за отдельные правонарушения (например, ст. 866 ГК и др.). Так, согласно ст. 60 НК за неисполнение или ненадлежащее исполнение банком обязанности по перечислению налогов и сборов налогоплательщика в бюджетную систему банк несет ответственность, предусмотренную налоговым законодательством, а при неоднократном нарушении в течение одного календарного года налоговый орган может обратиться в ЦБ РФ с ходатайством об аннулировании лицензии на осуществление банковской деятельности.
4. Как лицо, осуществляющее предпринимательскую деятельность, банк не может быть освобожден от ответственности за неисполнение или ненадлежащее исполнение своих обязательств вследствие нарушения своих обязательств контрагентами банка, например, организацией почтовой связи или иной службой связи. В данных случаях также не применяются правила об ограниченной ответственности (ст. 400 ГК, п. 9 Постановления ВАС N 5).
Ст. 856 ГК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)
В случаях несвоевременного зачисления банком на счет клиента поступивших клиенту денежных средств либо их необоснованного списания со счета, а также невыполнения или несвоевременного выполнения указаний клиента о перечислении денежных средств со счета либо об их выдаче со счета банк обязан уплатить на эту сумму проценты в порядке и в размере, которые предусмотрены статьей 395 настоящего Кодекса, независимо от уплаты процентов, предусмотренных пунктом 1 статьи 852 настоящего Кодекса.
Комментарий к Ст. 856 ГК РФ
1. Ответственность, предусмотренная комментируемой статьей, применяется к кредитной организации (банку, небанковской кредитной организации) не за все нарушения правил совершения расчетных операций, а только за те из них, которые непосредственно связаны с осуществлением операций по счету клиента, т.е. статья применяется при наличии между банком и клиентом договора банковского счета. Ответственность за ненадлежащее перечисление банком безналичных денег со счета на счет регулируется правилами о соответствующих формах расчетов (см. ст. ст. 866, 872, п. 3 ст. 874, ст. 885 ГК и комментарий к ним).
Санкции, установленные ч. 3 ст. 31 Закона о банках, применяются в случае нарушений, за которые комментируемая статья ответственности не устанавливает.
2. В соответствии с п. 20 Постановления Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 8 октября 1998 г. N 13/14 «О практике применения положений Гражданского кодекса Российской Федерации о процентах за пользование чужими денежными средствами» санкция, предусмотренная комментируемой статьей, является законной неустойкой (ст. 332 ГК) и может быть применена к банку, обслуживающему клиента на основании договора банковского счета. Отсюда следует, что условие договора банковского счета об исключении такой ответственности либо об уменьшении ее размера является недействительным.
3. Согласно ст. 395 ГК РФ размер процентов определяется существующей в месте жительства (нахождения) кредитора учетной ставкой банковского процента. Судебная практика понимает под «учетной ставкой банковского процента» процентную ставку ЦБ РФ за пользование централизованными кредитными ресурсами (ставку рефинансирования). Она установлена только для рублевых обязательств. Между тем ответственность по нормам комментируемой статьи может быть применена также за нарушение договора банковского счета в иностранной валюте (см., например, Постановление Президиума ВАС РФ от 16 июня 1998 г. N 1690/98). В этом случае размер процентов должен определяться на основании публикаций в официальных источниках информации о средних ставках банковского процента по краткосрочным валютным кредитам, предоставляемым в месте нахождения кредитора. Если отсутствуют и такие публикации, размер подлежащих взысканию процентов устанавливается на основании представляемой истцом в качестве доказательства справки одного из ведущих банков в месте нахождения кредитора, подтверждающей применяемую им ставку по краткосрочным валютным кредитам (п. 52 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ от 1 июля 1996 г. N 6/8). В настоящее время сведения о средних значениях процентов по краткосрочным валютным кредитам публикуются ЦБ РФ в журнале «Вестник Банка России».
4. В п. 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 указано, что ставка процента должна быть определена на день предъявления иска либо на день вынесения решения, если требование удовлетворяется в судебном порядке.
Бесплатная юридическая консультация по телефонам:
5. Кредитная организация может быть привлечена к ответственности за следующие виды нарушений:
а) несвоевременное зачисление банком денежных средств, причитающихся владельцу счета и поступивших на корреспондентский счет банка плательщика вместе с документами, определяющими получателя платежа.
Частным случаем несвоевременного зачисления является ситуация, когда причитающиеся владельцу счета средства вообще не были зачислены на его счет («незачисление» средств). Если спорная сумма по ошибке оказалась на счете другого лица, то данные действия следует квалифицировать как незачисление денег на счет получателя.
Пунктом 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 определено, что банк обязан зачислять денежные средства на счет клиента, выдавать или перечислять их в сроки, предусмотренные ст. 849 ГК РФ. При просрочке исполнения этой обязанности банк уплачивает клиенту неустойку за весь период просрочки в размере учетной ставки банковского процента на день, когда операция по зачислению, выдаче или перечислению была произведена;
б) необоснованное списание средств со счета, под которым следует понимать списание, произведенное банком при отсутствии соответствующего основания (ст. 854 ГК), например, как указано в п. 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14, в сумме большей, чем предусматривалось платежным документом, а также списание без соответствующего платежного документа либо с нарушением требований законодательства. В этом случае неустойка начисляется со дня, когда банк необоснованно списал средства, и до дня их восстановления на счете по учетной ставке ЦБ РФ на день восстановления денежных средств на счете;
в) невыполнение указаний клиента о перечислении денежных средств со счета. Под указанным нарушением в соответствии с п. 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 следует понимать:
— при внутрибанковских расчетах — отсутствие факта зачисления переводимых средств на счет получателя в срок, установленный ст. 849 ГК РФ;
— при межбанковских расчетах — отсутствие факта передачи расчетных документов в банк-посредник (или банк получателя платежа при наличии прямых корреспондентских отношений между банками) вместе с соответствующим денежным покрытием в течение сроков, установленных ст. 849 ГК РФ.
6. Иногда клиенты прибегают к расторжению договора банковского счета (п. 1 ст. 859 ГК), если просрочка банка в исполнении договора банковского счета длится слишком долго. В этом случае ответственность за ненадлежащее совершение операций по счету, предусмотренная комментируемой статьей, может применяться к банку до момента расторжения договора. Если после расторжения договора банк неправомерно удерживает остаток денежных средств на счете, а также суммы по неисполненным платежным поручениям, ответственность банка наступает в соответствии со ст. 395 ГК РФ (п. 14 Постановления Пленума ВАС РФ от 19 апреля 1999 г. N 5).
Если у банка, допустившего просрочку перечисления денежных сумм со счета, отозвана лицензия, неустойка по ст. 859 ГК РФ взыскивается до момента отзыва банковской лицензии (Постановление Президиума ВАС РФ от 28 марта 2000 г. N 7516/99).
7. При списании банком денежных средств со счета клиента и неперечислении их по назначению клиент вправе требовать привлечения банка к ответственности, предусмотренной комментируемой статьей и ст. 866 ГК РФ. Однако арбитражная практика не допускает одновременного взыскания с должника неустойки и процентов за пользование чужими денежными средствами, предусмотренных ст. 395 ГК РФ. В соответствии с п. 22 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 клиент-плательщик, обслуживаемый банком по договору банковского счета, в случае неосновательного удержания этим банком денежных средств при исполнении платежного поручения вправе предъявить либо требование об уплате неустойки, предусмотренной комментируемой статьей, либо требование об уплате процентов на основании ст. 866 ГК РФ.
8. В п. 7 Постановления Пленума ВАС РФ N 5 сделан вывод, что при неисполнении или ненадлежащем исполнении обязательств по договору банковского счета с банка могут быть взысканы убытки в части, не покрытой применением иных мер ответственности (ст. ст. 856, 866 ГК). Аналогичный вывод содержится также в Постановлении Президиума ВАС РФ от 21 сентября 1999 г. N 3767/99 . Таким образом, неустойка, предусмотренная комментируемой статьей, является зачетной.
———————————
Вестник ВАС РФ. 1999. N 12.
9. Взыскание убытков за нарушение банком договора банковского счета может быть произведено, если клиентом-истцом доказаны наличие состава гражданского правонарушения, а также факт принятия им мер по уменьшению размера убытков (Постановление Президиума ВАС РФ от 7 октября 1997 г. N 4430/97 ). Следует иметь в виду, что ведение банковского счета клиента осуществляется банком в рамках предпринимательской деятельности, поэтому он отвечает за допущенное им нарушение без вины. Однако банк может освободиться от ответственности, если докажет, что ненадлежащее исполнение им договора банковского счета было вызвано непреодолимой силой (п. 3 ст. 401 ГК).
———————————
Вестник ВАС РФ. 1998. N 1.
10. Сумма денежного покрытия по неисполненному платежному поручению, списанная со счета, не может рассматриваться как убытки клиента по договору банковского счета. Ее следует квалифицировать как не отработанный банком аванс клиента, как сумму основного долга. Она может быть возвращена клиенту разными способами. Пунктом 8 Постановления Пленума ВАС РФ N 5 предусмотрено, что в случае просрочки исполнения банком платежного поручения клиента последний вправе до момента списания денежных средств с корреспондентского счета банка плательщика отказаться от исполнения указанного поручения и потребовать восстановления не переведенной по платежному поручению суммы на его счета (п. 2 ст. 405 ГК). В этом случае соответствующее платежное поручение должно быть отозвано клиентом.
При расторжении договора банковского счета денежное обязательство банка включает в себя как собственно остаток средств на счете, так и суммы, списанные по платежным поручениям со счета клиента, но не перечисленные с корреспондентского счета банка. Указанные суммы могут быть взысканы с банка независимо от назначения платежа, указанного в платежном поручении (Постановление Президиума ВАС РФ от 8 февраля 2000 г. N 6514/99 ).
———————————
Вестник ВАС РФ. 2000. N 6.
11. Арбитражная практика считает невозможным принуждение банка к реальному исполнению его обязательства по перечислению денежных средств, если он по каким-либо причинам уклоняется от его надлежащего исполнения.
Так, в одном из исковых заявлений (Постановление Президиума ВАС РФ от 11 апреля 2000 г. N 7883/99 ) предмет иска к банку был сформулирован следующим образом: «Обязать банк перечислить денежные средства по валютным переводам». Суд сделал вывод, что требование об исполнении платежного поручения (заявления на перевод) представляет собой по существу иск об обязании ответчика исполнить поручение истца и передать имущество (денежные средства) истца-плательщика третьему лицу, не участвующему в деле, — получателю средств. Порядок исполнения такого рода требований законодательно не установлен, вследствие чего истец выбрал ненадлежащий способ защиты гражданского права.
———————————
Там же. N 8.
12. В практике возник вопрос: может ли клиент передать третьему лицу свое право на получение от банка неустойки за нарушение последним обязательств по договору банковского счета? Арбитражная практика ответила на него отрицательно. В Постановлении Президиума ВАС РФ от 26 декабря 1996 г. N 2759/96 содержится следующее объяснение этого вывода. В соответствии с § 1 гл. 24 ГК РФ уступка требования влечет перемену лиц в обязательстве. При передаче права на получение штрафа третьему лицу владелец счета не передает ему всех прав, возникших из договора. Далее делается вывод, что перемены лиц в обязательстве не произошло и уступка требования о штрафе по конкретной расчетной операции противоречит законодательству.
———————————
Вестник ВАС РФ. 1997. N 5. С. 84.
Изложенная аргументация не может быть признана обоснованной. В ней обнаруживается следующая неточность: вместо перемены лиц в обязательстве Президиум ВАС РФ предлагает производить замену стороны в договоре, что не одно и то же. Заключение договора банковского счета порождает несколько взаимосвязанных обязательств. Перемена лиц возможна в каждом из них в отдельности. Право требовать уплаты штрафа вытекает из денежного обязательства, которое делимо и менее других связано с личностью кредитора. Поэтому нет оснований признавать не соответствующими законодательству договоры цессии прав требования к банку об уплате неустойки за ненадлежащее выполнение операций по счетам.
Статья 856 ГК РФ. Ответственность банка за ненадлежащее совершение операций по банковскому счету
В случаях несвоевременного зачисления банком на счет клиента поступивших клиенту денежных средств либо их необоснованного списания со счета, а также невыполнения или несвоевременного выполнения указаний клиента о перечислении денежных средств со счета либо об их выдаче со счета банк обязан уплатить на эту сумму проценты в порядке и в размере, которые предусмотрены статьей 395 настоящего Кодекса, независимо от уплаты процентов, предусмотренных пунктом 1 статьи 852 настоящего Кодекса.
См. все связанные документы >>>
1. В комментируемой статье в рамках регламентации ответственности за нарушение законодательства РФ и иных нормативных правовых актов при совершении операций по счету федеральным законодателем перечислены следующие виды юридической ответственности:
— несвоевременное зачисление на счет поступивших клиенту денежных средств;
— необоснованное списание средств со счета клиента;
— невыполнение указаний клиента о перечислении или выдаче денежных средств со счета.
Следует учитывать, что санкции, закрепленные п. 3 ст. 31 ФЗ от 02.12.1990 N 395-1 «О банках и банковской деятельности», применяются в случае совершения банком нарушений, за которые комментируемая статья ответственности не устанавливает.
Банк должен уплатить клиенту проценты в порядке и размере, которые предусмотрены ст. 395 ГК РФ, а в части, не покрытой процентами, возместить убытки, причиненные его неправомерными действиями. Проценты за остаток на счете на спорную сумму при этом не начисляются.
2. Применимое законодательство:
— ФЗ от 02.12.1990 N 395-1 «О банках и банковской деятельности».
3. Судебная практика:
— Постановление Пленума ВАС РФ от 19.04.1999 N 5;
— Определение Конституционного Суда РФ от 25.02.2013 N 158-О;
— Постановление Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 08.10.1998 N 13/14;
— Постановление Пятнадцатого арбитражного апелляционного суда от 31.08.2013 N 15АП-9141/13;
— Постановление Пятнадцатого арбитражного апелляционного суда от 28.03.2013 N 15АП-2359/13;
— Постановление ФАС Дальневосточного округа от 18.04.2006 N Ф03-А51/06-1/683;
— Постановление ФАС Московского округа от 03.04.2014 N Ф05-2172/14 по делу N А40-97683/2013;
— Постановление ФАС Северо-Западного округа от 16.03.1998 N 1949;
— Постановление ФАС Северо-Западного округа от 16.03.1998 N 1948;
— Постановление Арбитражного суда Московского округа от 28.08.2014 N Ф05-7786/14 по делу N А40-85311/2013;
— Постановление ФАС Московского округа от 26.04.2011 N Ф05-2546/11 по делу N А40-36890/2010.
Статья 856 ГК РФ и комментарии к ней
В случаях несвоевременного зачисления на счет поступивших клиенту денежных средств либо их необоснованного списания банком со счета, а также невыполнения указаний клиента о перечислении денежных средств со счета либо об их выдаче со счета банк обязан уплатить на эту сумму проценты в порядке и в размере, предусмотренных статьей 395 настоящего Кодекса.
Комментарий к статье 856 ГК РФ
1. Ответственность банка предусмотрена за следующие правонарушения: несвоевременное зачисление на счет поступивших клиенту денежных средств, необоснованное списание средств со счета клиента, невыполнение указаний клиента о перечислении или выдаче денежных средств со счета.
Несвоевременным зачислением считается зачисление на счет клиента денежных средств не позднее чем на следующий день после поступления платежного документа (ст. 849 ГК). Просрочка влечет ответственность по ст. 856, если при внутрибанковских расчетах средства не были зачислены в срок на счет в том же банке, а при межбанковских расчетах — если при наличии средств на корреспондентском счете банка-плательщика у банка-посредника поручения о перечислении средств не были переданы в срок банку-посреднику (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Необоснованным списанием является списание денежных средств со счета, произведенное банком в сумме большей, чем предусмотрено в платежном документе; списание без соответствующего платежного документа; списание с нарушением требований закона (например, без предусмотренного законом основания или по иным основаниям, не предусмотренным ст. 854 ГК) (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Невыполнение указаний клиента может заключаться, например, в непредставлении в банк получателя средств расчетных документов для их зачисления на счет получателя после списания со счета клиента-плательщика, в отказе выдать денежные средства в наличной форме через кассу и т.п.
2. Ответственность банка предусмотрена в виде процентов на сумму денежных средств, операции с которыми банк совершил ненадлежащим образом. Неустойка, предусмотренная ст. 856, считается законной (п. 20 Постановления ВС и ВАС N 13/14). Размер процентов определяется существующей в месте жительства (нахождения) клиента учетной ставкой банковского процента.
Учетная ставка банковского процента (ставка рефинансирования) — это ставка процентов, начисляемых на привлеченные средства, установленная Банком России для коммерческих банков. Ее размер определяется на день, когда операция по зачислению, перечислению или выдаче была произведена, а при необоснованном списании — на день восстановления на счете средств. Если требование удовлетворяется в судебном порядке, то процентная ставка определяется на день предъявления иска или вынесения судебного решения (п. 21 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Проценты начисляются со дня ненадлежащего совершения операции по счету по день надлежащего исполнения распоряжения клиента. При необоснованном списании неустойка начисляется со дня, когда банк необоснованно списал средства, и до дня их восстановления на счете.
Помимо неустойки клиент вправе требовать одновременного начисления на сумму на счете процентов за пользование банком этими средствами в соответствии с условиями договора банковского счета. В соответствии с п. 10 Постановления ВАС N 5 проценты за пользование денежными средствами, находящимися на счете клиента, банк обязан уплачивать до момента фактического списания соответствующей суммы со счета клиента. Если банк, не исполняя поручение клиента, не списывает средства со счета, клиент имеет право требовать как применения указанной ответственности, так и начисления процентов за пользование денежными средствами, находящимися на счете.
Убытки, причиненные клиенту ненадлежащим совершением операций по счету, возмещаются только в том случае, если их размер превышает сумму процентов, и только в размере такого превышения. Если банк допускает просрочку в возмещении убытков, то с момента вступления в законную силу решения суда об их возмещении, если иной срок не предусмотрен в законе, на сумму убытков кредитор вправе начислить проценты согласно п. 1 ст. 395 ГК. Проценты начисляются и в том случае, если обязанность выплатить денежное возмещение устанавливается соглашением сторон (п. 23 Постановления ВС и ВАС N 13/14).
Кроме того, за банком сохраняется обязанность выполнить свое обязательство перед клиентом в натуре. Например, при необоснованном списании банк должен вернуть неправильно списанные и перечисленные средства на счет клиента.
Согласно п. 8 Постановления ВАС N 5 при просрочке исполнения платежного поручения клиент вправе до момента списания денежных средств с корреспондентского счета банка плательщика отказаться от исполнения данного поручения (отозвать поручение) и потребовать восстановления непереведенной суммы на его счете.
3. За иные правонарушения банка, не предусмотренные ст. 856, ответственность наступает согласно ст. 31 Закона о банках — в форме неустойки в размере ставки рефинансирования ЦБ РФ (п. 20 Постановления ВС и ВАС N 13/14). К таким нарушениям можно отнести, например, несвоевременное списание денежных средств со счета, неправильное зачисление денежных средств (ошибочное зачисление на иной счет, чем предполагал клиент) и др.
Кроме того, законом может быть предусмотрена ответственность банка за отдельные правонарушения (например, ст. 866 ГК и др.). Так, согласно ст. 60 НК за неисполнение или ненадлежащее исполнение банком обязанности по перечислению налогов и сборов налогоплательщика в бюджетную систему банк несет ответственность, предусмотренную налоговым законодательством, а при неоднократном нарушении в течение одного календарного года налоговый орган может обратиться в ЦБ РФ с ходатайством об аннулировании лицензии на осуществление банковской деятельности.
4. Как лицо, осуществляющее предпринимательскую деятельность, банк не может быть освобожден от ответственности за неисполнение или ненадлежащее исполнение своих обязательств вследствие нарушения своих обязательств контрагентами банка, например, организацией почтовой связи или иной службой связи. В данных случаях также не применяются правила об ограниченной ответственности (ст. 400 ГК, п. 9 Постановления ВАС N 5).
Другой комментарий к статье 856 Гражданского Кодекса РФ
1. Ответственность, предусмотренная комментируемой статьей, применяется к кредитной организации (банку, небанковской кредитной организации) не за все нарушения правил совершения расчетных операций, а только за те из них, которые непосредственно связаны с осуществлением операций по счету клиента, т.е. статья применяется при наличии между банком и клиентом договора банковского счета. Ответственность за ненадлежащее перечисление банком безналичных денег со счета на счет регулируется правилами о соответствующих формах расчетов (см. ст. ст. 866, 872, п. 3 ст. 874, ст. 885 ГК и комментарий к ним).
Санкции, установленные ч. 3 ст. 31 Закона о банках, применяются в случае нарушений, за которые комментируемая статья ответственности не устанавливает.
2. В соответствии с п. 20 Постановления Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 8 октября 1998 г. N 13/14 «О практике применения положений Гражданского кодекса Российской Федерации о процентах за пользование чужими денежными средствами» санкция, предусмотренная комментируемой статьей, является законной неустойкой (ст. 332 ГК) и может быть применена к банку, обслуживающему клиента на основании договора банковского счета. Отсюда следует, что условие договора банковского счета об исключении такой ответственности либо об уменьшении ее размера является недействительным.
3. Согласно ст. 395 ГК РФ размер процентов определяется существующей в месте жительства (нахождения) кредитора учетной ставкой банковского процента. Судебная практика понимает под «учетной ставкой банковского процента» процентную ставку ЦБ РФ за пользование централизованными кредитными ресурсами (ставку рефинансирования). Она установлена только для рублевых обязательств. Между тем ответственность по нормам комментируемой статьи может быть применена также за нарушение договора банковского счета в иностранной валюте (см., например, Постановление Президиума ВАС РФ от 16 июня 1998 г. N 1690/98). В этом случае размер процентов должен определяться на основании публикаций в официальных источниках информации о средних ставках банковского процента по краткосрочным валютным кредитам, предоставляемым в месте нахождения кредитора. Если отсутствуют и такие публикации, размер подлежащих взысканию процентов устанавливается на основании представляемой истцом в качестве доказательства справки одного из ведущих банков в месте нахождения кредитора, подтверждающей применяемую им ставку по краткосрочным валютным кредитам (п. 52 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ от 1 июля 1996 г. N 6/8). В настоящее время сведения о средних значениях процентов по краткосрочным валютным кредитам публикуются ЦБ РФ в журнале «Вестник Банка России».
4. В п. 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 указано, что ставка процента должна быть определена на день предъявления иска либо на день вынесения решения, если требование удовлетворяется в судебном порядке.
5. Кредитная организация может быть привлечена к ответственности за следующие виды нарушений:
а) несвоевременное зачисление банком денежных средств, причитающихся владельцу счета и поступивших на корреспондентский счет банка плательщика вместе с документами, определяющими получателя платежа.
Частным случаем несвоевременного зачисления является ситуация, когда причитающиеся владельцу счета средства вообще не были зачислены на его счет («незачисление» средств). Если спорная сумма по ошибке оказалась на счете другого лица, то данные действия следует квалифицировать как незачисление денег на счет получателя.
Пунктом 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 определено, что банк обязан зачислять денежные средства на счет клиента, выдавать или перечислять их в сроки, предусмотренные ст. 849 ГК РФ. При просрочке исполнения этой обязанности банк уплачивает клиенту неустойку за весь период просрочки в размере учетной ставки банковского процента на день, когда операция по зачислению, выдаче или перечислению была произведена;
б) необоснованное списание средств со счета, под которым следует понимать списание, произведенное банком при отсутствии соответствующего основания (ст. 854 ГК), например, как указано в п. 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14, в сумме большей, чем предусматривалось платежным документом, а также списание без соответствующего платежного документа либо с нарушением требований законодательства. В этом случае неустойка начисляется со дня, когда банк необоснованно списал средства, и до дня их восстановления на счете по учетной ставке ЦБ РФ на день восстановления денежных средств на счете;
в) невыполнение указаний клиента о перечислении денежных средств со счета. Под указанным нарушением в соответствии с п. 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 следует понимать:
— при внутрибанковских расчетах — отсутствие факта зачисления переводимых средств на счет получателя в срок, установленный ст. 849 ГК РФ;
— при межбанковских расчетах — отсутствие факта передачи расчетных документов в банк-посредник (или банк получателя платежа при наличии прямых корреспондентских отношений между банками) вместе с соответствующим денежным покрытием в течение сроков, установленных ст. 849 ГК РФ.
6. Иногда клиенты прибегают к расторжению договора банковского счета (п. 1 ст. 859 ГК), если просрочка банка в исполнении договора банковского счета длится слишком долго. В этом случае ответственность за ненадлежащее совершение операций по счету, предусмотренная комментируемой статьей, может применяться к банку до момента расторжения договора. Если после расторжения договора банк неправомерно удерживает остаток денежных средств на счете, а также суммы по неисполненным платежным поручениям, ответственность банка наступает в соответствии со ст. 395 ГК РФ (п. 14 Постановления Пленума ВАС РФ от 19 апреля 1999 г. N 5).
Если у банка, допустившего просрочку перечисления денежных сумм со счета, отозвана лицензия, неустойка по ст. 859 ГК РФ взыскивается до момента отзыва банковской лицензии (Постановление Президиума ВАС РФ от 28 марта 2000 г. N 7516/99).
7. При списании банком денежных средств со счета клиента и неперечислении их по назначению клиент вправе требовать привлечения банка к ответственности, предусмотренной комментируемой статьей и ст. 866 ГК РФ. Однако арбитражная практика не допускает одновременного взыскания с должника неустойки и процентов за пользование чужими денежными средствами, предусмотренных ст. 395 ГК РФ. В соответствии с п. 22 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14 клиент-плательщик, обслуживаемый банком по договору банковского счета, в случае неосновательного удержания этим банком денежных средств при исполнении платежного поручения вправе предъявить либо требование об уплате неустойки, предусмотренной комментируемой статьей, либо требование об уплате процентов на основании ст. 866 ГК РФ.
8. В п. 7 Постановления Пленума ВАС РФ N 5 сделан вывод, что при неисполнении или ненадлежащем исполнении обязательств по договору банковского счета с банка могут быть взысканы убытки в части, не покрытой применением иных мер ответственности (ст. ст. 856, 866 ГК). Аналогичный вывод содержится также в Постановлении Президиума ВАС РФ от 21 сентября 1999 г. N 3767/99 <1>. Таким образом, неустойка, предусмотренная комментируемой статьей, является зачетной.
———————————
<1> Вестник ВАС РФ. 1999. N 12.
9. Взыскание убытков за нарушение банком договора банковского счета может быть произведено, если клиентом-истцом доказаны наличие состава гражданского правонарушения, а также факт принятия им мер по уменьшению размера убытков (Постановление Президиума ВАС РФ от 7 октября 1997 г. N 4430/97 <1>). Следует иметь в виду, что ведение банковского счета клиента осуществляется банком в рамках предпринимательской деятельности, поэтому он отвечает за допущенное им нарушение без вины. Однако банк может освободиться от ответственности, если докажет, что ненадлежащее исполнение им договора банковского счета было вызвано непреодолимой силой (п. 3 ст. 401 ГК).
———————————
<1> Вестник ВАС РФ. 1998. N 1.
10. Сумма денежного покрытия по неисполненному платежному поручению, списанная со счета, не может рассматриваться как убытки клиента по договору банковского счета. Ее следует квалифицировать как не отработанный банком аванс клиента, как сумму основного долга. Она может быть возвращена клиенту разными способами. Пунктом 8 Постановления Пленума ВАС РФ N 5 предусмотрено, что в случае просрочки исполнения банком платежного поручения клиента последний вправе до момента списания денежных средств с корреспондентского счета банка плательщика отказаться от исполнения указанного поручения и потребовать восстановления не переведенной по платежному поручению суммы на его счета (п. 2 ст. 405 ГК). В этом случае соответствующее платежное поручение должно быть отозвано клиентом.
При расторжении договора банковского счета денежное обязательство банка включает в себя как собственно остаток средств на счете, так и суммы, списанные по платежным поручениям со счета клиента, но не перечисленные с корреспондентского счета банка. Указанные суммы могут быть взысканы с банка независимо от назначения платежа, указанного в платежном поручении (Постановление Президиума ВАС РФ от 8 февраля 2000 г. N 6514/99 <1>).
———————————
<1> Вестник ВАС РФ. 2000. N 6.
11. Арбитражная практика считает невозможным принуждение банка к реальному исполнению его обязательства по перечислению денежных средств, если он по каким-либо причинам уклоняется от его надлежащего исполнения.
Так, в одном из исковых заявлений (Постановление Президиума ВАС РФ от 11 апреля 2000 г. N 7883/99 <1>) предмет иска к банку был сформулирован следующим образом: «Обязать банк перечислить денежные средства по валютным переводам». Суд сделал вывод, что требование об исполнении платежного поручения (заявления на перевод) представляет собой по существу иск об обязании ответчика исполнить поручение истца и передать имущество (денежные средства) истца-плательщика третьему лицу, не участвующему в деле, — получателю средств. Порядок исполнения такого рода требований законодательно не установлен, вследствие чего истец выбрал ненадлежащий способ защиты гражданского права.
———————————
<1> Там же. N 8.
12. В практике возник вопрос: может ли клиент передать третьему лицу свое право на получение от банка неустойки за нарушение последним обязательств по договору банковского счета? Арбитражная практика ответила на него отрицательно. В Постановлении Президиума ВАС РФ от 26 декабря 1996 г. N 2759/96 <1> содержится следующее объяснение этого вывода. В соответствии с § 1 гл. 24 ГК РФ уступка требования влечет перемену лиц в обязательстве. При передаче права на получение штрафа третьему лицу владелец счета не передает ему всех прав, возникших из договора. Далее делается вывод, что перемены лиц в обязательстве не произошло и уступка требования о штрафе по конкретной расчетной операции противоречит законодательству.
———————————
<1> Вестник ВАС РФ. 1997. N 5. С. 84.
Изложенная аргументация не может быть признана обоснованной. В ней обнаруживается следующая неточность: вместо перемены лиц в обязательстве Президиум ВАС РФ предлагает производить замену стороны в договоре, что не одно и то же. Заключение договора банковского счета порождает несколько взаимосвязанных обязательств. Перемена лиц возможна в каждом из них в отдельности. Право требовать уплаты штрафа вытекает из денежного обязательства, которое делимо и менее других связано с личностью кредитора. Поэтому нет оснований признавать не соответствующими законодательству договоры цессии прав требования к банку об уплате неустойки за ненадлежащее выполнение операций по счетам.
Статья 856. Гражданского кодекса РФ, действующая редакция на 2021 год с комментариями
В случаях несвоевременного зачисления банком на счет клиента поступивших клиенту денежных средств либо их необоснованного списания со счета, а также невыполнения или несвоевременного выполнения указаний клиента о перечислении денежных средств со счета либо об их выдаче со счета банк обязан уплатить на эту сумму проценты в порядке и в размере, которые предусмотрены статьей 395 настоящего Кодекса, независимо от уплаты процентов, предусмотренных пунктом 1 статьи 852 настоящего Кодекса.
Комментарий к статье.
В комментируемой статье в рамках регламентации ответственности за нарушение законодательства РФ и иных нормативных правовых актов при совершении операций по счету федеральным законодателем перечислены следующие виды юридической ответственности:
- несвоевременное зачисление на счет поступивших клиенту денежных средств;
- необоснованное списание средств со счета клиента;
- невыполнение указаний клиента о перечислении или выдаче денежных средств со счета.
Следует учитывать, что санкции, закрепленные п. 3 ст. 31 ФЗ от 02.12.1990 N 395-1 «О банках и банковской деятельности», применяются в случае совершения банком нарушений, за которые комментируемая статья ответственности не устанавливает.
Банк должен уплатить клиенту проценты в порядке и размере, которые предусмотрены ст. 395 ГК РФ, а в части, не покрытой процентами, возместить убытки, причиненные его неправомерными действиями. Проценты за остаток на счете на спорную сумму при этом не начисляются.
1. Комментируемая статья претерпела некоторые изменения по сравнению с редакцией, действовавшей до 1 июня 2018 г. Одно из таких изменений носит уточняющий характер и определяет ответственность банка не только за невыполнение указаний клиента о перечислении денежных средств или об их выдаче со счета, но и за их выполнение с нарушением сроков, предусмотренных прежде всего ст. 849 ГК РФ, согласно которой банк обязан по распоряжению клиента выдавать или списывать со счета денежные средства клиента не позднее дня, следующего за днем поступления в банк соответствующего платежного документа, если иные сроки не предусмотрены законом, изданными в соответствии с ним банковскими правилами или договором банковского счета.
Другое изменение имеет важное практическое значение в части уточнения соотношения процентов как меры ответственности, предусмотренной ст. 395 ГК РФ, и процентов за пользование денежными средствами, находящимися на банковском счете клиента, по ст. 852 ГК РФ. В соответствии с п. 1 ст. 852 ГК РФ, если иное не предусмотрено договором банковского счета, за пользование денежными средствами, находящимися на банковском счете клиента, банк уплачивает проценты в размере, определяемом договором банковского счета, сумма которых зачисляется на счет. Сумма процентов зачисляется на счет в сроки, предусмотренные договором, а в случае, когда такие сроки договором не предусмотрены, — по истечении каждого квартала. При нарушении сроков зачисления указанных процентов на счет, списания со счета и других нарушениях, предусмотренных комментируемой статьей, проценты в соответствии со ст. 395 ГК РФ начисляются и на сумму процентов за пользование денежными средствами по договору банковского счета.
2. Состав нарушений, за которые предусмотрена ответственность, образуют следующие действия:
«а) несвоевременное зачисление банком денежных средств, причитающихся владельцу счета и поступивших на корреспондентский счет банка плательщика вместе с документами, определяющими получателя платежа.
Частным случаем несвоевременного зачисления является ситуация, когда причитающиеся владельцу счета средства вообще не были зачислены на его счет (незачисление средств). Если спорная сумма по ошибке оказалась на счете другого лица, то данные действия следует квалифицировать как незачисление денег на счет получателя;
б) необоснованное списание средств со счета, под которым следует понимать списание, произведенное банком при отсутствии соответствующего основания (ст. 854 ГК), например, как указано в п. 21 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 13/14, в сумме большей, чем предусматривалось платежным документом, а также списание без соответствующего платежного документа либо с нарушением требований законодательства. В этом случае неустойка начисляется со дня, когда банк необоснованно списал средства, и до дня их восстановления на счете по учетной ставке ЦБ РФ на день восстановления денежных средств на счете;
в) невыполнение указаний клиента о перечислении денежных средств со счета. Под указанным нарушением в соответствии с п. 21 Постановления Пленума Верховного Суда РФ N 13, Пленума ВАС РФ N 14 от 08.10.1998 «О практике применения положений Гражданского кодекса Российской Федерации о процентах за пользование чужими денежными средствами» следует понимать:
— при внутрибанковских расчетах — отсутствие факта зачисления переводимых средств на счет получателя в срок, установленный ст. 849 ГК РФ;
— при межбанковских расчетах — отсутствие факта передачи расчетных документов в банк-посредник (или банк получателя платежа при наличии прямых корреспондентских отношений между банками) вместе с соответствующим денежным покрытием в течение сроков, установленных ст. 849 ГК РФ» <1>.
———————————
<1> См.: Постатейный комментарий к Гражданскому кодексу Российской Федерации, части второй: В 3 т. / Бандурина И.В., Демкина А.В., Ефимова Л.Г. и др.; под ред. П.В. Крашенинникова. М.: Статут, 2011. Т. 2 (автор комментария к ст. 856 — Л.Г. Ефимова).
3. На практике у плательщика нередко возникает необходимость оперативной отмены данного банку поручения о перечислении средств (поручение дано ошибочно, после списания средств со счета установлен факт невыполнения договора получателем и т.п.). В силу того что отзыв поручения до его окончательного исполнения при внутрибанковских расчетах никаких затруднений для банка не создает, банки нередко принимают и исполняют заявления клиентов об отзыве поручений и восстановлении суммы на банковском счете <1>.
———————————
<1> Новоселова Л. О правовой природе средств на банковских счетах // Хозяйство и право. 1996. N 7, 8.
В том случае, если правила банка, с которым заключен договор банковского счета, не определяют возможности отзыва поручения в процессе его надлежащего исполнения, представляется, что банк должен исполнить новое поручение клиента об отзыве поручения, если первоначальное поручение еще не было исполнено. Если при этом у банка возникают какие-либо дополнительные расходы, то они должны быть компенсированы клиентом, что целесообразно предусматривать в договорах банковского счета.
4. В судебной практике рассматривался вопрос о соотношении норм Закона о защите прав потребителей, предусматривающих неустойку за несвоевременное исполнение договора об оказании услуг, и специальных норм об ответственности субъекта предпринимательской деятельности (по договору банковского счета — услугодателя). Так, в п. 2 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 28 июня 2012 г. N 17 «О рассмотрении судами гражданских дел по спорам о защите прав потребителей» <1> отмечается, что если отдельные виды отношений с участием потребителей регулируются специальными законами РФ, содержащими нормы гражданского права (например, договор участия в долевом строительстве, договор страхования, как личного, так и имущественного, договоры банковского вклада, перевозки, энергоснабжения), то к отношениям, возникающим из таких договоров, Закон о защите прав потребителей применяется в части, не урегулированной специальными законами. Данное разъяснение может быть применено и к договору банковского счета, в котором в качестве клиента выступает гражданин-потребитель, заключивший такой договор (Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда РФ от 27 сентября 2016 г. N 88-КГ16-7).
———————————
<1> Российская газета. 11.07.2012. N 156.
5. Санкции, предусмотренные специальными нормами банковского законодательства, в частности п. 3 ст. 31 Закона о банках и банковской деятельности, в виде выплаты кредитными организациями, Банком России процентов по ставке рефинансирования Банка России, применяются в отношении нарушений, за которые комментируемая статья ответственности не устанавливает (п. 20 Постановления Пленума Верховного Суда РФ N 13, Пленума ВАС РФ N 14 от 8 октября 1998 г.). Кроме того, следует учитывать, что ставка рефинансирования Банка России с 1 января 2016 г. Банком России не устанавливается (указание Банка России от 11 декабря 2015 г. N 3894-У «О ставке рефинансирования Банка России и ключевой ставке Банка России» <1>).
———————————
<1> Вестник Банка России. 2015. N 115.
6. Уплата предусмотренных ст. 395 ГК РФ процентов как меры ответственности в соотношении с убытками носит зачетный характер. Как разъясняется в п. 7 Постановления Пленума ВАС РФ от 19 апреля 1999 г. N 5, «при неисполнении или ненадлежащем исполнении обязательств по договору банковского счета с банка на основании общих норм ГК РФ об ответственности (глава 25) могут быть взысканы убытки в части, не покрытой применением иных мер ответственности (статьи 856 и 866 ГК РФ)».
С учетом правовой природы процентов в качестве законной неустойки названные проценты не подлежат уменьшению по ст. 333 ГК РФ. Кроме того, такие проценты не могут быть взысканы одновременно с неустойкой, предусмотренной договором банковского счета.
Размер процентов, предусмотренных комментируемой статьей, не может быть уменьшен договором банковского счета как установленный законом в силу п. 2 ст. 332 ГК РФ, но при этом может быть увеличен (такое увеличение законом не запрещено).
7. При определении условий, при которых наступает ответственность банка, следует учитывать, что как субъект предпринимательской деятельности банк несет ответственность независимо от вины (п. 3 ст. 401 ГК). В п. 9 Постановления Пленума ВАС РФ от 19 апреля 1999 г. N 5 разъяснено, что банк не освобождается от ответственности за неисполнение или ненадлежащее исполнение обязательства, которое наступило вследствие нарушения обязанности со стороны контрагентов должника, в том числе в случае неисполнения обязательства оказывающей соответствующие услуги службой связи, ответственность которых зачастую носит ограниченный характер (см., например, ст. 34 Федерального закона от 17 июля 1999 г. N 176-ФЗ «О почтовой связи» <1>).
———————————
<1> Собрание законодательства РФ. 1999. N 29. Ст. 3697.
2. Применимое законодательство:
— ФЗ от 02.12.1990 N 395-1 «О банках и банковской деятельности».
3. Судебная практика:
— Постановление Пленума ВАС РФ от 19.04.1999 N 5;
— Определение Конституционного Суда РФ от 25.02.2013 N 158-О;
— Постановление Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 08.10.1998 N 13/14;
— Постановление Пятнадцатого арбитражного апелляционного суда от 31.08.2013 N 15АП-9141/13;
— Постановление Пятнадцатого арбитражного апелляционного суда от 28.03.2013 N 15АП-2359/13;
— Постановление ФАС Дальневосточного округа от 18.04.2006 N Ф03-А51/06-1/683;
— Постановление ФАС Московского округа от 03.04.2014 N Ф05-2172/14 по делу N А40-97683/2013;
— Постановление ФАС Северо-Западного округа от 16.03.1998 N 1949;
— Постановление ФАС Северо-Западного округа от 16.03.1998 N 1948;
— Постановление Арбитражного суда Московского округа от 28.08.2014 N Ф05-7786/14 по делу N А40-85311/2013;
— Постановление ФАС Московского округа от 26.04.2011 N Ф05-2546/11 по делу N А40-36890/2010.
Поделиться с друзьямиПодпишитесь в соц сетях
Публикуем ссылку на статью, как только она выходит. Отдельно даём знать о важных изменениях в законах.
Важно знать!
Поэтому, для вас работают бесплатные эксперты-консультанты!
Расскажите о вашей проблеме, и мы поможем ее решить! Задайте вопрос прямо сейчас!
Анонимно
Профессионально
Задать вопрос юристу бесплатноЗадавайте вопрос
удобным для Вас способом
Ответим на вопрос в соц. сетях
Ответим на вопрос в мессенджерах
Ссылки по теме:
Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы
Bolca, S., Li, J., Nikolic, D., Roche, N., Blondeel, P., Possemiers, S., De, Keukeleire Д., Брэк, М., Хейерик, А., ван Бримен, Р. Б. и Депипер, Х. Распределение пренилфлавоноидов хмеля в тканях груди человека. Mol Nutr Food Res 2010; 54 Приложение 2: S284-S294. Просмотреть аннотацию.
Кабальеро И., Агут М., Арментия А. и Бланко С. А. Важность тетрагидроизо-альфа-кислот для микробиологической стабильности пива.J AOAC Int 2009; 92 (4): 1160-1164. Просмотреть аннотацию.
Chadwick, LR, Nikolic, D., Burdette, JE, Overk, CR, Bolton, JL, van Breemen, RB, Frohlich, R., Fong, HH, Farnsworth, NR, и Pauli, GF Эстрогены и родственные им хмель (Humulus lupulus). J Nat.Prod. 2004; 67 (12): 2024-2032. Просмотреть аннотацию.
Чиуммариелло, С., Де, Гадо Ф., Монарка, К., Руджеро, М., Карлезимо, Б., Скудери, Н., и Альфано, К. [Многоцентровое исследование местного соединения с лимфодренирующим действием в лечении флебостатической язвы нижних конечностей.Г.Чир 2009; 30 (11-12): 497-501. Просмотреть аннотацию.
Чой, Ю., Джермихов, К., Нам, С.Дж., Стерди, М., Мэлони, К., Цю, X., Чедвик, Л.Р., Мэйн, М., Чен, С.Н., Месекар, А.Д., Фарнсворт, Н.Р., Паули, Г.Ф., Феникал, В., Пеццуто, Дж. М. и ван Бримен, Р. Б. Скрининг натуральных продуктов на наличие ингибиторов хинонредуктазы-2 с использованием ультрафильтрационной ЖХ-МС. Anal.Chem 2-1-2011; 83 (3): 1048-1052. Просмотреть аннотацию.
Чанг, В. Г., Миранда, К. Л., Стивенс, Дж. Ф. и Майер, С. С. Проантоцианидины хмеля вызывают апоптоз, карбонилирование белка и дезорганизацию цитоскелета в клетках колоректальной аденокарциномы человека через активные формы кислорода.Food Chem Toxicol. 2009; 47 (4): 827-836. Просмотреть аннотацию.
Корню, К., Ремонтет, Л., Ноэль-Барон, Ф., Николас, А., Фежье-Фавье, Н., Рой, П., Клаустрат, Б., Саадатиан-Элахи, М., и Кассай , B. Пищевая добавка для улучшения качества сна: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BMC.Complement Альтернативная медицина 2010; 10: 29. Просмотреть аннотацию.
Deeb, D., Gao, X., Jiang, H., Arbab, AS, Dulchavsky, SA, и Gautam, SC. Эффекты ксантохумола, пренилированного халона, присутствующего в хмеле, при раке предстательной железы человека, подавляющие рост и индуцирующие апоптоз клетки.Anticancer Res 2010; 30 (9): 3333-3339. Просмотреть аннотацию.
Ди, Виести, В., Карневале, Г., Заватти, М., Бенелли, А., и Заноли, П. Повышенная сексуальная мотивация у самок крыс, получавших экстракт Humulus lupulus L. J Ethnopharmacol. 3-24-2011; 134 (2): 514-517. Просмотреть аннотацию.
Дорн, К., Краус, Б., Мотил, М., Вайс, Т.С., Гериг, М., Шолмерих, Дж., Хейлманн, Дж., И Хеллербранд, К. Ксантохумол, халкон, полученный из хмеля, ингибирует воспаление и фиброз печени. Mol Nutr Food Res 2010; 54 Приложение 2: S205-S213.Просмотреть аннотацию.
Дорн К., Вайс Т. С., Хейлманн Дж. И Хеллербранд С. Ксантохумол, пренилированный халкон, полученный из хмеля, ингибирует пролиферацию, миграцию и экспрессию интерлейкина-8 клеток гепатоцеллюлярной карциномы. Int J Oncol. 2010; 36 (2): 435-441. Просмотреть аннотацию.
Dumas, ER, Michaud, AE, Bergeron, C., Lafrance, JL, Mortillo, S. и Gafner, S. Дезодорантное действие экстракта хмеля в сверхкритическом состоянии: антибактериальная активность против Corynebacterium xerosis и Staphylococcus epidermidis и тестирование эффективности a хмель / палочка с рицинолеатом цинка у людей посредством сенсорной оценки подмышечной дезодорации.Журнал Космет. Дерматол 2009; 8 (3): 197-204. Просмотреть аннотацию.
Erkkola, R., Vervarcke, S., Vansteelandt, S., Rompotti, P., De, Keukeleire D., and Heyerick, A. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование использование стандартизированного экстракта хмеля для облегчения дискомфорта в период менопаузы. Фитомедицина. 2010; 17 (6): 389-396. Просмотреть аннотацию.
Фенселау К. и Талалай П. Присутствует ли эстрогенная активность в хмеле? Пищевая косметика.Токсикол. 1973; 11 (4): 597-602. Просмотреть аннотацию.
Франко, Л., Санчес, К., Браво, Р., Родригес, А. Б., Баррига, К., Ромеро, Э., и Куберо, Дж. Седативный эффект безалкогольного пива у здоровых медсестер. PLoS.One. 2012; 7 (7): e37290. Просмотреть аннотацию.
Gao, X., Deeb, D., Liu, Y., Gautam, S., Dulchavsky, SA, and Gautam, SC Иммуномодулирующая активность ксантогумола: ингибирование пролиферации Т-клеток, клеточно-опосредованная цитотоксичность и выработка цитокинов Th2 посредством подавление NF-kappaB. Иммунофармакол.2009; 31 (3): 477-484. Просмотреть аннотацию.
Герхард, У., Линненбринк, Н., Георгиаду, К., и Хоби, В. Vigilanzmindernde Effekte zweier pflazlicher Schlafmittel (Влияние двух препаратов для сна на растительной основе на бдительность). Schweiz.Rundsch.Med.Prax. 4-9-1996; 85 (15): 473-481. Просмотреть аннотацию.
Годник-Квар, Дж., Зускин, Э., Мустайбегович, Дж., Шахтер, Э. Н., Канчеляк, Б., Макан, Дж., Илич, З., и Эблинг, З. Респираторные и иммунологические данные у рабочих пивоварни . Am J Ind Med 1999; 35 (1): 68-75.Просмотреть аннотацию.
Гора, А., Скорска, К., Ситковска, Дж., Празмо, З., Крысинска-Трачик, Э., Урбанович, Б., и Дуткевич, Дж. Воздействие биоаэрозолей на производителей хмеля. Ann.Agric.Environ.Med 2004; 11 (1): 129-138. Просмотреть аннотацию.
Hall, AJ, Babish, JG, Darland, GK, Carroll, BJ, Konda, VR, Lerman, RH, Bland, JS и Tripp, ML Безопасность, эффективность и противовоспалительная активность rho-изо-альфа-кислот из хмель. Фитохимия 2008; 69 (7): 1534-1547. Просмотреть аннотацию.
Гензель Р., Вольфарт Р. и Шмидт Х. Седативно-гипнотический принцип хмеля. 3. Связь: содержание 2-метил-3-бутен-2-ола в хмеле и препаратах хмеля. Planta Med 1982; 45: 224-228.
Гензель Р., Вольфарт Р. и Копер Х. [Седативно-снотворные соединения при выдохе хмеля, II]. Z.Naturforsch. [C.] 1980; 35 (11-12): 1096-1097. Просмотреть аннотацию.
Hartkorn, A., Hoffmann, F., Ajamieh, H., Vogel, S., Heilmann, J., Gerbes, A.L., Vollmar, A.M, and Zahler, S.Антиоксидантные эффекты ксантогумола и функциональное влияние на ишемически-реперфузионное повреждение печени. J Nat Prod 2009; 72 (10): 1741-1747. Просмотреть аннотацию.
Heyerick, A., Vervarcke, S., Depypere, H., Bracke, M., and De Keukeleire, D. Первое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование использования стандартизированного экстракта хмеля. для облегчения дискомфорта в период менопаузы. Матюритас 5-20-2006; 54 (2): 164-175. Просмотреть аннотацию.
Холик, М. Ф., Лэмб, Дж. Дж., Лерман, Р. Х., Конда, В.Р., Дарланд, Г., Миних, Д.М., Десаи, А., Чен, Т.С., Остин, М., Корнберг, Дж., Чанг, Дж. Л., Си, А., Блэнд, Дж. С., и Трипп, М.Л. Хоп ро изо-альфа-кислоты, берберин, витамин D3 и витамин K1 благоприятно влияют на биомаркеры метаболизма костной ткани у женщин в постменопаузе в ходе 14-недельного исследования. J Bone Miner, Metab 2010; 28 (3): 342-350. Просмотреть аннотацию.
Джонс, Дж. Л., Фернандес, М. Л., Макинтош, М. С., Наджм, В., Калле, М. С., Калиныч, К., Вукич, К., Барона, Дж., Акерманн, Д., Ким, Дж. Э., Кумар, В. ., Лотт, М., Волек, Дж. С. и Лерман, Р. Х. Средиземноморская диета с низким гликемическим индексом улучшает показатели метаболического синдрома у женщин, а добавление лечебной пищи, богатой фитохимическими веществами, улучшает метаболизм липопротеинов. J Clin Lipidol. 2011; 5 (3): 188-196. Просмотреть аннотацию.
Керманшахи, Р.К., Исфахани, Б.Н., Серкани, Дж. Э., Асгари, Г.Р. и Бабайе, А.А.П. Изучение антибактериального действия Humulus lupulus на некоторых грамположительных и грамотрицательных бактериях. Журнал лекарственных растений 2009; 8 (30): 92-97.
Клиглер, Б., Гомель, П., Бланк, А.Е., Кенни, Дж., Левенсон, Х., Меррелл, У. Рандомизированное исследование влияния подхода интегративной медицины к лечению астмы у взрослых на заболевание качество жизни и легочная функция. Altern.Ther.Health Med. 2011; 17 (1): 10-15. Просмотреть аннотацию.
Коэттер У. и Биндл М. ХОПС. HerbalGram 2010; (87): 44-57.
Konda, VR, Desai, A., Darland, G., Bland, JS, и Tripp, ML Изо-альфа-кислоты Rho из хмеля ингибируют путь GSK-3 / NF-kappaB и снижают маркеры воспаления, связанные с костями и хрящами деградация.J Inflamm. (Лондон) 2009; 6:26. Просмотреть аннотацию.
Лангезаал К. Р., Чандра А. и Шеффер Дж. Дж. Антимикробный скрининг эфирных масел и экстрактов некоторых сортов Humulus lupulus L.. Фарм Уикбл Sci 12-11-1992; 14 (6): 353-356. Просмотреть аннотацию.
Ли К.М., Юнг Дж.С., Сонг Д.К. и др. Воздействие экстракта Humulus lupulus на центральную нервную систему мышей. Planta Med 1993; 59 (Дополнение): A691.
Ли, И. С., Лим, Дж., Гал, Дж., Канг, Дж. К., Ким, Х. Дж., Канг, Б. Ю., и Чой, Х.J. Противовоспалительная активность ксантогумола включает индукцию гемоксигеназы-1 посредством передачи сигнала NRF2-ARE в микроглиальных клетках BV2. Нейрохим.Инт 2011; 58 (2): 153-160. Просмотреть аннотацию.
Lerman, RH, Minich, DM, Darland, G., Lamb, JJ, Chang, JL, Hsi, A., Bland, JS, и Tripp, ML Субъектам с повышенным холестерином ЛПНП и метаболическим синдромом полезно добавлять соевый белок , фитостерины, изо-альфа-кислоты хмеля и проантоцианидины Acacia nilotica. J Clin Lipidol.2010; 4 (1): 59-68. Просмотреть аннотацию.
Lopez-Jaen, AB, Codoñer-Franch, P, Martínez-Álvarez, JR, Villarino-Marín, A, и Valls-Bellés, V. Влияние на здоровье добавок безалкогольного пива и хмеля в группе монахинь в закрытый заказ. Труды Общества питания 2010; 69 (OCE3): 26.
Lupinacci, E., Meijerink, J., Vincken, JP, Gabriele, B., Gruppen, H., and Witkamp, RF Ксантохумол из хмеля (Humulus lupulus L.) является эффективным ингибитором хемоаттрактантного белка моноцитов-1 и высвобождение фактора некроза опухоли альфа в LPS-стимулированном RAW 264.7 макрофагов мыши и моноцитов человека U937. J. Agric Food Chem. 8-26-2009; 57 (16): 7274-7281. Просмотреть аннотацию.
Маннеринг, Дж. Дж. И Шуман, Дж. А. Мышиный цитохром P4503A индуцируется 2-метил-3-бутен-2-олом, 3-метил-1-пентин-3-олом (мепарфинолом) и трет-амиловым спиртом. Xenobiotica 1996; 26 (5): 487-493. Просмотреть аннотацию.
Маннеринг, Дж. Дж., Шуман, Дж. А. и Делориа, Л. Б. Идентификация компонента антибиотика хмеля, колупулона, как индуктора цитохрома Р-4503А печени у мышей.Drug Metab Dispos 1992; 20 (2): 142-147. Просмотреть аннотацию.
Маннеринг, Дж. Дж., Шуман, Дж. А. и Шуман, Д. У. Влияние колупулона, компонента хмеля и пивных дрожжей, и хрома на толерантность к глюкозе и цитохром P450 в печени у мышей без диабета и мышей со спонтанным диабетом. Biochem Biophys Res Commun 5-16-1994; 200 (3): 1455-1462. Просмотреть аннотацию.
Minich, DM, Lerman, RH, Darland, G., Babish, JG, Pacioretty, LM, Bland, JS, and Tripp, ML Фитохимические вещества хмеля и акации Снижение липотоксичности у адипоцитов 3T3-L1, мышей db / db и отдельных лиц с метаболическим синдромом.J Nutr Metab 2010; 2010 Просмотреть аннотацию.
Miranda, CL, Yang, YH, Henderson, MC, Stevens, JF, Santana-Rios, G., Deinzer, ML, and Buhler, DR Пренилфлавоноиды из хмеля ингибируют метаболическую активацию канцерогенного гетероциклического амина 2-амино-3 -метилимидазо [4, 5-f] хинолин, опосредованный кДНК-экспрессируемым человеческим CYP1A2. Drug Metab Dispos 2000; 28 (11): 1297-1302. Просмотреть аннотацию.
Морали, Г., Полатти, Ф., Метелица, Э. Н., Маскаруччи, П., Маньяни, П., и Марре, Г.B. Открытые неконтролируемые клинические исследования для оценки эффективности и безопасности медицинского устройства в форме геля, применяемого местно и интравагинально у женщин в постменопаузе с генитальной атрофией. Arzneimittelforschung 2006; 56 (3): 230-238. Просмотреть аннотацию.
Negrao, R., Costa, R., Duarte, D., Taveira, Gomes T., Mendanha, M., Moura, L., Vasques, L., Azevedo, I., and Soares, R. Ангиогенез и Сигналы воспаления являются мишенями полифенолов пива на сосудистых клетках. J Cell Biochem 12-1-2010; 111 (5): 1270-1279.Просмотреть аннотацию.
Olas, B., Kolodziejczyk, J., Wachowicz, B., Jedrejek, D., Stochmal, A., и Oleszek, W. Экстракт шишек хмеля (Humulus lupulus) как модулятор окислительного стресса в тромбоцитах крови . Тромбоциты. 2011; 22 (5): 345-352. Просмотреть аннотацию.
Peluso, MR, Miranda, CL, Hobbs, DJ, Proteau, RR и Stevens, JF Ксантогумол и родственные пренилированные флавоноиды ингибируют выработку воспалительных цитокинов в LPS-активированных моноцитах THP-1: взаимосвязь структура-активность и связывание in silico с миелоидом белок дифференцировки-2 (MD-2).Planta Med 2010; 76 (14): 1536-1543. Просмотреть аннотацию.
Филипс, Н., Самуэль, М., Арена, Р., Чен, Ю. Дж., Конте, Дж., Натараджан, П., Хаас, Г., и Гонсалес, С. Прямое ингибирование эластазы и матриксных металлопротеиназ и стимуляция биосинтез фибриллярных коллагенов, эластина и фибриллинов ксантогумолом. Журнал Космет. Наук, 2010; 61 (2): 125-132. Просмотреть аннотацию.
Possemiers, S., Bolca, S., Grootaert, C., Heyerick, A., Decroos, K., Dhooge, W., De, Keukeleire D., Rabot, S., Verstraete, W.и Ван де Виле, Т. Пренилфлавоноид изоксантогумол из хмеля (Humulus lupulus L.) активируется в мощный фитоэстроген 8-пренилнарингенин in vitro и в кишечнике человека. J Nutr 2006; 136 (7): 1862-1867. Просмотреть аннотацию.
Радович, Б., Хуссонг, Р., Герхаузер, К., Мейнл, В., Франк, Н., Беккер, Х., и Корле, Дж. Ксантохумол, пренилированный халкон из хмеля, модулирует экспрессию генов в печени. участвует в распределении и метаболизме гормонов щитовидной железы. Mol Nutr Food Res 2010; 54 Приложение 2: S225-S235.Просмотреть аннотацию.
Росс, С. М. Расстройства сна: введение однократной дозы жидкого экстракта валерианы / хмеля (дормеазан) оказалось эффективным для улучшения сна. Холист. Нурс Практ 2009; 23 (4): 253-256. Просмотреть аннотацию.
Солтер С. и Брауни С. Лечение первичной бессонницы — эффективность валерианы и хмеля. Австрийский семейный врач 2010; 39 (6): 433-437. Просмотреть аннотацию.
Schiller, H., Forster, A., Vonhoff, C., Hegger, M., Biller, A., and Winterhoff, H. Седативное действие Humulus lupulus L.экстракты. Фитомедицина. 2006; 13 (8): 535-541. Просмотреть аннотацию.
Шапури Р. и Рахнема М. Оценка антимикробного действия экстрактов хмеля на интрамакрофаги Brucella abortus и B. melitensis. Журнал микробиологии Джундишапура 2011; 4 (Приложение 1): S51-S58.
Шоу, К., Ли, Дж. И Лю, З. Дополнительная и альтернативная медицина в лечении симптомов менопаузы. Чин Дж. Интегр Мед 2011; 17 (12): 883-888. Просмотреть аннотацию.
Симпсон, У. Дж. И Смит, А. Р. Факторы, влияющие на антибактериальную активность соединений хмеля и их производных.J Appl Bacteriol. 1992; 72 (4): 327-334. Просмотреть аннотацию.
Скорска, К., Мацкевич, Б., Гора, А., Голец, М., и Дуткевич, Дж. Влияние на здоровье ингаляционного воздействия органической пыли у фермеров, выращивающих хмель. Ann.Univ Mariae.Curie Sklodowska [Med] 2003; 58 (1): 459-465. Просмотреть аннотацию.
Стивенс Дж. Ф. и Пейдж Дж. Э. Ксантохумол и родственные пренилфлавоноиды из хмеля и пива: за ваше здоровье! Фитохимия 2004; 65 (10): 1317-1330. Просмотреть аннотацию.
Стивенс, Дж. Ф., Миранда, К.Л., Фрей, Б., и Бюлер, Д. Р. Ингибирование опосредованного пероксинитритом окисления ЛПНП пренилированными флавоноидами: альфа, бета-ненасыщенная кетофункциональность 2′-гидроксихалконов как новый антиоксидантный фармакофор. Chem Res Toxicol 2003; 16 (10): 1277-1286. Просмотреть аннотацию.
Stocker HR. Седативное средство и гипноген Wirkung des Hopfens. Schweizerische Brauerei-Rundschau 1967; 78 (4): 80-89.
Strathmann, J., Klimo, K., Sauer, S. W., Okun, J. G., Prehn, J. H., and Gerhauser, C. Индуцированное ксантогумолом временное образование супероксидных анион-радикалов запускает апоптоз раковых клеток через механизм, опосредованный митохондриями.FASEB J 2010; 24 (8): 2938-2950. Просмотреть аннотацию.
Суонстон-Флэтт, С. К., Дэй, К., Флэтт, П. Р., Гулд, Б. Дж. И Бейли, К. Дж. Гликемические эффекты традиционных европейских средств лечения диабета растениями. Исследования на нормальных мышах и мышах, страдающих стрептозотоциновым диабетом. Diabetes Res 1989; 10 (2): 69-73. Просмотреть аннотацию.
ван Хунсель, Ф. П. и Кампшоер, П. [Постменопаузальное кровотечение и пищевые добавки: возможная причинная связь с препаратами, содержащими хмель и сою]. Ned.Tijdschr.Geneeskd.2012; 156 (41): A5095. Просмотреть аннотацию.
Van, Cleemput M., Heyerick, A., Libert, C., Swerts, K., Philippe, J., De, Keukeleire D., Haegeman, G., and De, Bosscher K. Горькие кислоты хмеля эффективно блокируют воспаление не зависит от GRalpha, PPARalpha или PPARgamma. Mol Nutr Food Res 2009; 53 (9): 1143-1155. Просмотреть аннотацию.
Weeks, B. S. Составы диетических добавок и экстрактов трав для расслабления и анксиолитического действия: Relarian. Med Sci Monit. 2009; 15 (11): RA256-RA262. Просмотреть аннотацию.
Вольфарт Р., Гензель Р. и Шмидт Х. Седативно-снотворное действие хмеля. 4. Сообщение: фармакология вещества хмеля 2-метил-3-бутен-2-ол]. Planta Med 1983; 48 (2): 120-123. Просмотреть аннотацию.
Вольфарт, Р., Вурм, Г., Хансель, Р., и Шмидт, Х. [Обнаружение успокаивающих и снотворных активных ингредиентов в хмеле. 5. Разложение горьких кислот до 2-метил-3-бутен-2-ол, компонента хмеля с седативно-снотворным действием]. Arch. Pharm. (Weinheim) 1983; 316 (2): 132-137. Просмотреть аннотацию.
Ядзима, Х., Икешима, Э., Сираки, М., Каная, Т., Фудзивара, Д., Одай, Х., Цубояма-Касаока, Н., Эдзаки, О., Оикава, С., и Кондо, К. Изогумулоны, горькие кислоты, полученные из хмеля, активируют рецепторы альфа и гамма, активируемые пролифератором пероксисом, и снижают резистентность к инсулину. Журнал J Biol Chem 8-6-2004; 279 (32): 33456-33462. Просмотреть аннотацию.
Ямагути, Н., Сато-Ямагути, К., и Оно, М. Оценка in vitro антибактериальной, антиколлагеназной и антиоксидантной активности компонентов хмеля (Humulus lupulus) в отношении обыкновенных угрей.Фитомедицина. 2009; 16 (4): 369-376. Просмотреть аннотацию.
Ясукава, К., Такеучи, М., и Такидо, М. Хмелевая горечь хмеля подавляет развитие опухоли 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом в двухстадийном канцерогенезе в коже мышей. Онкология 1995; 52 (2): 156-158. Просмотреть аннотацию.
Заноли, П., Заватти, М., Риваси, М., Бенелли, А., Аваллоне, Р., и Баральди, М. Экспериментальные доказательства анафродизиальной активности Humulus lupulus L. у наивных самцов крыс. J Ethnopharmacol. 8-17-2009; 125 (1): 36-40.Просмотреть аннотацию.
Zhang, N., Liu, Z., Han, Q., Chen, J. и Lv, Y. Ксантохумол усиливает противовирусный эффект интерферона альфа-2b против вируса вирусной диареи крупного рогатого скота, суррогата вируса гепатита C. Фитомедицина. 2010; 17 (5): 310-316. Просмотреть аннотацию.
Chadwick LR, Pauli GF, Farnsworth NR. Фармакогнозия Humulus lupulus L. (хмель) с упором на эстрогенные свойства. Фитомедицина 2006; 13 (1-2): 119-31. Просмотреть аннотацию.
Colgate EC, Miranda CL, Stevens JF и др.Ксантохумол, пренилфлавоноид, полученный из хмеля, вызывает апоптоз и ингибирует активацию NF-kappaB в эпителиальных клетках простаты. Cancer Lett 2007; 246: 201-9. Просмотреть аннотацию.
Диксон-Шанис Д., Шейх Н. Подавление роста клеток рака груди человека травами и фитоэстрогенами. Oncol Rep 1999; 6: 1383-7 .. Просмотреть аннотацию.
Игон П.К., Вяз М.С., Хантер Д.С. и др. Лекарственные травы: модуляция действия эстрогенов. Era of Hope Mtg, Департамент обороны; Прогресс исследования рака груди, Атланта, Джорджия, 2000; 8-11 июня.
Электронный свод федеральных правил. Название 21. Часть 182 — Вещества, признанные безопасными. Доступно по адресу: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=182
Fukuda T, Obara K, Saito J, Umeda S, Ano Y. Влияние хмеля горькие кислоты, горькие компоненты в пиве, на познание у здоровых взрослых: рандомизированное контролируемое исследование. J Agric Food Chem 2020; 68 (1): 206-12. Просмотреть аннотацию.
Gauruder-Burmester A, Heim S, Patz B, Seibt S.Комбинация Cucurbita pepo-Rhus aromatica-Humulus lupulus снижает симптомы гиперактивного мочевого пузыря у женщин — исследование без вмешательства. Planta Med. 2019; 85 (13): 1044-53. Просмотреть аннотацию.
Хендерсон М.С., Миранда К.Л., Стивенс Дж.Ф. и др. Ингибирование in vitro ферментов P450 человека пренилированными флавоноидами хмеля Humulus lupulus. Xenobiotica 2000; 30: 235-51 .. Просмотреть аннотацию.
Leathwood PD, Chauffard F, Heck E, Munoz-Box R. Водный экстракт корня валерианы (Valeriana officinalis L.) улучшает качество сна у человека. Pharmacol Biochem Behav 1982; 17: 65-71. Просмотреть аннотацию.
Лю Дж., Бурдетт Дж. Э., Сю Х. и др. Оценка эстрогенной активности экстрактов растений для потенциального лечения симптомов менопаузы. J Agric Food Chem 2001; 49: 2472-9 .. Просмотреть аннотацию.
Лукацер Д., Дарланд Дж., Трипп М. и др. Пилотное испытание по оценке Meta050, запатентованной комбинации восстановленных изо-альфа-кислот, экстракта розмарина и олеаноловой кислоты у пациентов с артритом и фибромиалгией.Phytother Res 2005; 19 (10): 864-9. Просмотреть аннотацию.
Luzak B, Kassassir H, Roj E, Stanczyk L, Watala C, Golanski J. Ксантохумол из шишек хмеля (Humulus lupulus L) предотвращает АДФ-индуцированную реактивность тромбоцитов. Arch Physiol Biochem. 2017 Февраль; 123 (1): 54-60. Просмотреть аннотацию.
Maroo N, Hazra A, Das T. Эффективность и безопасность многотравного седативно-снотворного препарата NSF-3 при первичной бессоннице по сравнению с золпидемом: рандомизированное контролируемое исследование. Индийский журнал J Pharmacol 2013; 45 (1): 34-9.Просмотреть аннотацию.
Миллиган С.Р., Калита Дж. К., Хейерик А. и др. Идентификация сильнодействующего фитоэстрогена в хмеле (Humulus lupulus L.) и пиве. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2249-52 .. Просмотреть аннотацию.
Миллиган С.Р., Калита Дж. С., Покок В. и др. Эндокринная активность 8-пренилнарингенина и родственных флавоноидов хмеля (Humulus lupulus L.). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4912-5 .. Просмотреть аннотацию.
Миранда К.Л., Стивенс Дж. Ф., Хельмрих А. и др. Антипролиферативные и цитотоксические эффекты пренилированных флавоноидов из хмеля (Humulus lupulus) в линиях раковых клеток человека.Food Chem Toxicol 1999; 37: 271-85 .. Просмотреть аннотацию.
Монтейро Р., Беккер Х, Азеведо И., Калхау С. Влияние флавоноидов хмеля (Humulus lupulus L.) на активность ароматазы (эстроген-синтазы). Agric Food Chem 2006; 54: 2938-43. Просмотреть аннотацию.
Morin CM, Koetter U, Bastien C, et al. Комбинация валерианы и хмеля и дифенгидрамин для лечения бессонницы: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Сон 2005; 28: 1465-71. Просмотреть аннотацию.
Müller-Limmroth W, Ehrenstein W.[Экспериментальные исследования эффектов Седа-Кнейппа на сон субъектов с нарушенным сном; значение для лечения различных нарушений сна (пер. автора)]. Мед Клин. 1977, 24 июня; 72: 1119-25. Просмотреть аннотацию.
Nozawa H. Ксантохумол, халкон из пивного хмеля (Humulus lupulus L.), является лигандом рецептора фарнезоида X и улучшает метаболизм липидов и глюкозы у мышей KK-A (y). Biochem Biophys Res Commun 2005; 336: 754-61. Просмотреть аннотацию.
Overk CR, Yao P, Chadwick LR, et al.Сравнение эстрогенной активности in vitro соединений из хмеля (Humulus lupulus) и клевера красного (Trifolium pratense). J. Agric Food Chem 2005; 53: 6246-53. Просмотреть аннотацию.
Schmitz M, Jäckel M. [Сравнительное исследование для оценки качества жизни пациентов с экзогенными нарушениями сна (временные нарушения сна и нарушения сна), получавших препарат хмеля-валариан и препарат бензодиазепина]. Wien Med Wochenschr. 1998; 148: 291-8. Просмотреть аннотацию.
Шоли А., Бенсон С., Гиббс А., Перри Н., Саррис Дж., Мюррей Г.Изучение влияния комплекса Lactium и zizyphus на качество сна: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Питательные вещества. 2017 17 февраля; 9 (2): E154. Просмотреть аннотацию.
Sun J. Формула для утренней / вечерней менопаузы облегчает симптомы менопаузы: пилотное исследование. J. Альтернативное дополнение Med 2003; 9: 403-9. Просмотреть аннотацию.
Ван С., Данлэп Т.Л., Хауэлл CE и др. Экстракт хмеля (Humuls lupulus L.) и 6-пренилнарингенин индуцируют 2-гидроксилирование эстрогена, катализируемое P450 1A1. Chem Res Toxicol.2016 18 июля; 29 (7): 1142-50. Просмотреть аннотацию.
Зава Д.Т., Доллбаум С.М., Блен М. Биоактивность эстрогена и прогестина в пищевых продуктах, травах и специях. Proc Soc Exp Biol Med 1998; 217: 369-78. Просмотреть аннотацию.
Важность раздражительности как симптома большого депрессивного расстройства: результаты репликации Национального исследования коморбидности
Приведенные здесь результаты ограничены тем фактом, что NCS-R использовала полностью структурированное диагностическое интервью, проводимое непрофессионалами, а не полуструктурированное Диагностическое интервью, проводимое врачом.Однако тот факт, что было обнаружено хорошее соответствие между диагнозами CIDI и слепыми клиническими диагнозами SCID, снижает эту озабоченность. Кроме того, раздражительность определялась как «раздражительность, ворчливость или плохое настроение», и это определение может быть чрезмерным. Другое ограничение заключается в том, что раздражительность оценивалась только одним вопросом для одного наихудшего эпизода в жизни, что, возможно, приводило к большей неточности в различении раздражительных и не раздражающих случаев, чем если бы оценка проводилась с использованием более подробной оценки по ряду эпизодов.Базовый уровень «раздражительности» не оценивался во всей выборке, что делает невозможным определение того, отличается ли высокая распространенность раздражительности при БДР от распространенности раздражительности в течение всей жизни среди населения в целом. Однако тот факт, что раздражительность, как было установлено, имеет значительную факторную нагрузку с симптомами MDE среди респондентов, которые в течение всей жизни поддерживали дисфорию или ангедонию, показывает, что раздражительность связана с симптомами большой депрессии по DSM-IV.Этот вывод согласуется с клиническими данными о том, что раздражительность чаще встречается у депрессивных, чем у недепрессированных субъектов. 23
Вышеупомянутые ограничения могут привести к консервативным результатам, касающимся различий между раздражительными и нераздражающими случаями. Однако дополнительное ограничение может иметь более сложные последствия: за респондентами не наблюдали с течением времени и не оценивали семейный анамнез расстройства АД, что повышает вероятность того, что по крайней мере некоторые из респондентов, отнесенных к категории страдающих раздражительным БДР, действительно могут находиться в АД. спектр и может в конечном итоге перейти в расстройство АД.На основании этого ограничения утверждение о том, что наблюдаемые здесь случаи раздражительного БДР не связаны с АД, следует рассматривать как предварительное.
Последнее примечательное ограничение состоит в том, что анализ проводился исключительно среди респондентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для большой депрессии. Это означает, что респонденты с раздражительной депрессией должны были иметь шесть симптомов по сравнению с пятью у респондентов с раздражительной депрессией. Можно было бы возразить, что отказ от раздражительности в качестве альтернативы грусти или отсутствию интереса может внести в наш анализ систематический уклон в сторону относительно более тяжелой формы депрессии.Однако, как отмечалось выше, только 28 дополнительных случаев были бы классифицированы как имеющие раздражительную депрессию, если бы мы допустили, чтобы раздражительность была диагностическим симптомом БДР. Это означает, что любое предубеждение, внесенное в наш анализ, требующее от респондентов с раздражительной депрессией наличия как минимум шести симптомов, вероятно, будет незначительным. Это подозрение было подтверждено воспроизведением всех анализов, представленных выше, с этими 28 респондентами, добавленными к тем, кто, как считается, страдает раздражительной депрессией. Результаты практически не изменились (результаты доступны по запросу).Единственная разница заключалась в том, что частота коморбидного посттравматического стрессового расстройства при раздражительной депрессии (16,6%) больше не была значительно выше, чем при нераздражающей депрессии (11,3%).
В контексте вышеуказанных ограничений наши результаты представляют собой первые репрезентативные на национальном уровне оценки распространенности БДР среди общего населения США. Раздражительность была обнаружена примерно в половине случаев БДР, что делает его, по крайней мере, таким же распространенным, как и ряд симптомов БДР по критерию А DSM-IV, включая все обратные вегетативные симптомы вместе взятые (прибавка в весе, гиперсомния, психомоторное возбуждение) и психомоторная отсталость. .Этот вывод согласуется с предыдущими данными о том, что раздражительность чаще встречается среди депрессивных, чем недепрессированных субъектов. 23 Обнаруженная здесь распространенность раздражительности несколько выше, чем оценки распространенности раздражительности в 37–40%, приведенные в предыдущих исследованиях амбулаторных пациентов с депрессией. 4, 5 Напомним, однако, что в этих клинических исследованиях рассматривались только симптомы текущего эпизода, тогда как мы рассматривали симптомы наихудшего эпизода в жизни. Кроме того, ни в одном из этих исследований не было согласованности в методах оценки раздражительности.
Мы исключили респондентов с пожизненным анамнезом расстройства АД, а также тех, у кого в анамнезе было либо подпороговое расстройство АД 24 , либо основные гипоманиакальные симптомы (то есть отчетливый период аномально и постоянно повышенного, экспансивного или раздражительного настроения, длящегося несколько раз. дней или дольше с хотя бы одним другим симптомом гипомании) в знак признания того факта, что депрессия с гневом была концептуализирована некоторыми комментаторами как расстройство спектра АД. 25 Как отмечалось выше, тот факт, что многие из респондентов NCS-R все еще находятся в возрасте риска начала нарушения АД, означает, что у некоторого неизвестного числа лиц с раздражительным БДР в будущем могут быть изменены диагнозы на расстройство АД. .Однако, учитывая очень высокую распространенность раздражительности среди респондентов с БДР в течение всей жизни после исключения респондентов в спектре АД, и принимая во внимание, что верхние оценки показывают распространенность расстройства спектра АД в течение жизни не более чем на 5–7% населения, 26, 27 весьма вероятно, что такого рода конверсия произойдет у значительной части респондентов NCS-R, классифицированных как страдающих раздражительным БДР.
На основании вышеизложенного наши результаты ставят под сомнение мнение о том, что раздражительность при депрессии является специфическим индикатором биполярности. 28, 29 Полученные данные также поднимают вопрос, должны ли пересмотренные критерии DSM и Международной классификации болезней (МКБ) включать раздражительность как симптом депрессии, не связанной с АД. Мы не только обнаружили, что раздражительность является общей чертой депрессии, не связанной с АД, но также обнаружили, что раздражительность значимо связана с рядом важных клинических особенностей. Среднее ретроспективно сообщаемое АОБ БДР значительно раньше для раздражительного, чем для нераздражающего БДР. Хотя форма распределения АОК, тем не менее, в целом одинакова для двух подтипов, более раннее начало раздражительного, чем не раздражающего, БДР согласуется с одним небольшим клиническим исследованием, которое, как мы знаем, рассматривало этот вопрос. 30 Маловероятно, что это связано с ошибкой дифференциального вспоминания, поскольку анализ post hoc показывает, что тот же результат сохраняется, когда мы сравниваем AOO раздражительного и не раздражающего БДР в подвыборках, сопоставленных по возрасту на момент интервью. Примечательно, однако, что давно известно, что ранняя AOO MDE также часто встречается при расстройстве АД, 31 , что снова поднимает вопрос о возможности того, что некоторые случаи раздражительного MDD находятся в спектре АД.
Другой важный клинический результат — это значительно более высокая стойкость раздражительного, чем нераздражающего, БДР, что определяется долей случаев заболевания, у которых в течение всей жизни был 12-месячный депрессивный эпизод.Нам не известно ни о каких предыдущих исследованиях, посвященных этому вопросу. Как отмечалось выше, после того, как мы проверили сопутствующую патологию на протяжении всей жизни, наблюдалась большая стойкость раздражительного, чем не раздражающего, БДР. Мы также скорректировали различия в AOO, так как раздражительное MDD имеет более раннее начало, чем нераздражающее MDD, что может объяснить более стойкое течение раздражительного MDD, но мы обнаружили, что сохранялось значительно более высокое соотношение 12-месячной / пожизненной распространенности раздражительного, чем не раздражающего, MDD. когда этот контроль был введен вместе с контролем коморбидности.Тем не менее, ретроспективно сообщенное среднее количество лет с любым эпизодом в течение всей жизни существенно не различается для раздражительного и нераздражающего БДР, демонстрируя несогласованность результатов в отношении стойкости в зависимости от показателя, используемого для определения стойкости. Поскольку течение болезни является критическим клиническим признаком, необходимы более точные данные о различиях между раздражительным и не раздражающим БДР в этом отношении, в идеале — из проспективных исследований.
Выводы NCS-R о том, что раздражительность более распространена при БДР среди респондентов в возрастном диапазоне 18–44 лет и среди студентов, согласуется с выводом о снижении распространенности раздражительности при БДР с возрастом в клинической выборке STAR * D. . 4 Можно предположить, что сравнительно раннее ООО и молодой возраст при опросе респондентов с раздражительным МДЭ связаны с тем фактом, что раздражительность является таким часто встречающимся симптомом детской и подростковой депрессии. 1, 2 Другая возможность состоит в том, что раздражительность становится все более частой чертой депрессивных эпизодов в недавних когортах.
Вывод о том, что тяжесть заболевания, как указано в QIDS-SR и SDS, не различается между раздражительным и не раздражающим БДР, расходится с выводом STAR * D о том, что пациенты с раздражительным БДР имели большую тяжесть заболевания, чем пациенты с нераздражающимся. MDD. 4 Это несоответствие может быть связано, по крайней мере частично, с нашим выводом о том, что люди с очень тяжелым, раздражительным БДР значительно чаще получали психиатрическое лечение, чем люди с очень тяжелым, нераздражающим БДР, что приводит к чрезмерной представленности очень тяжелых случаев. раздражительного БДР в образцах специального лечения.
Респонденты NCS-R с раздражительным БДР сообщили о более высокой распространенности утомляемости, самоубийства и болезненных мыслей о смерти, чем у тех, кто страдает БДР без раздражения.Повышенная распространенность болезненных мыслей о смерти косвенно согласуется с ассоциацией между прошлыми попытками самоубийства и раздражительным БДР в исследовании STAR * D. 4 Повышенная распространенность самообвинения при раздражительном БДР NCS-R может быть частью этой модели, поскольку самообвинение связано с суицидальными идеями. 32 Примечательно, что аналогичные различия симптомов были обнаружены в выборке STAR * D, но эти различия были объяснены общей тяжестью заболевания. 4 Поразительно, что это не так в NCS-R, поскольку эти различия симптомов были обнаружены, несмотря на то, что раздражительный и нераздражающий БДР не различались по общей тяжести заболевания. Это говорит о том, что симптомы самообвинения и болезненные мысли о смерти и, возможно, утомляемость (которая не была повышена у пациентов STAR * R с раздражительным БДР) обеспечивают определенное различие между раздражительным и не раздражающим БДР. Ясно, однако, что эти различия необходимо изучить на независимых выборках, контролирующих общую тяжесть заболевания, прежде чем мы сможем сделать вывод, что они вызваны не только идиосинкразическими особенностями одного исследования.
Значительно более высокая распространенность коморбидных тревожных расстройств среди людей с раздражительным, чем у не раздражающего, БДР согласуется с наблюдением, что амбулаторные пациенты с БДР с тревожной депрессией в исследовании STAR * D были значительно более склонны сообщать о раздражительности, чем пациенты без тревожных черт. . 33 Поскольку ни одно из предыдущих исследований не изучало сопутствующую патологию раздражительного и не раздражающего БДР с расстройствами контроля над импульсами, наш вывод о том, что нарушения контроля над импульсами сопутствуют только раздражительному БДР, является уникальным.Это потенциально важно, поскольку это наиболее резкое различие, которое мы обнаружили в клинических коррелятах между раздражительным и не раздражающим БДР. Связь раздражительного БДР с расстройствами контроля над импульсами может объяснить неизведанное до сих пор открытие эпидемиологического обследования зоны охвата о том, что депрессия связана с агрессивным поведением. 34
Выводы о том, что раздражительность является обычным симптомом БДР и что раздражительное БДР связано с отличительными клиническими признаками, повышает вероятность того, что наличие раздражительности может быть полезным различием подтипов БДР.Тем не менее, так ли это на самом деле, потребует дальнейшего изучения различных факторов риска, объединения семей и реакции на лечение. Более подробное исследование семейной агрегации коморбидных расстройств контроля над импульсами может оказаться особенно полезным в этом отношении в свете уникальной коморбидности раздражительного БДР с расстройствами контроля над импульсами.
Наконец, связь раздражительности при БДР с конкретными группами симптомов и сопутствующими заболеваниями может отражать психопатологический эндофенотип, который может противоречить текущей нозологии DSM-IV и, фактически, пересекать клинические объекты DSM-IV, такие как расстройства настроения и тревожные расстройства.Связанный пример такого сквозного различия существует в снижении серотонинергической нейротрансмиссии, о чем свидетельствуют притупленные реакции пролактина на фенфлурамин у пациентов как с униполярной депрессией, так и с депрессией АД, 35 тревожными расстройствами, такими как посттравматическое стрессовое расстройство 36 и пациенты с расстройством личности с импульсивной агрессией. 37 В соответствии с этими наблюдениями мы обнаружили, что пациенты с БДР, раздражительностью и приступами гнева имели значительно большее притупление пролактиновой реакции на фенфлурамин, чем пациенты с БДР без приступов раздражительности и гнева. 38 Можно предположить, что этот конкретный эндофенотип может иметь общие признаки серотонинергической дисрегуляции в дополнение к клиническим характеристикам, которые мы определили, хотя для оценки специфичности и временной стабильности этого возможного подтипа необходимо провести дальнейшие исследования.
Что касается дифференцированного ответа на лечение, ни одно исследование никогда не исследовало, является ли раздражительность модератором ответа на лечение антидепрессантами. Однако тот факт, что пациенты с БДР с раздражительностью и приступами гнева продемонстрировали отличительные нейробиологические особенности, такие как притупление пролактиновой реакции на фенфлурамин, 38 и характерный образец регионарного церебрального кровотока в левой вентромедиальной префронтальной области. кора головного мозга и левая миндалина во время индукции гнева 39 повышает вероятность того, что может быть определенная реакция на лечение антидепрессантами.Это вопрос, который явно требует дополнительного расследования в свете результатов, представленных в текущем отчете.
Однако даже до того, как будут проведены дальнейшие исследования факторов риска и последствий, представленные здесь результаты поднимают вопрос о том, следует ли включать раздражительность как симптом БДР в пересмотренные диагностические системы DSM-V и ICD-11. Мы увидели, что раздражительность так же тесно связана, как и другие симптомы DSM-IV, с глубинным аспектом симптоматики депрессии в факторном анализе.Мы увидели, что распространенность раздражительного БДР увеличится примерно на одну пятую (с 5,3 до 6,4% в течение жизни), но не значительно, если включить раздражительность в качестве основного критерия Критерия А симптома БДР. Тщательная оценка степени, в которой эти дополнительные случаи будут иметь аналогичный ответ на лечение и коррелировать со случаями, которые соответствуют текущим критериям DSM-IV для раздражительного БДР, выходит за рамки этого отчета. Однако очевидная важность раздражительности при БДР, задокументированная здесь, предполагает, что необходимы клинические исследования людей, которым был бы поставлен диагноз БДР, если бы раздражительность была добавлена в качестве основного симптома в DSM-V и МКБ-11.
Лечение коронарной микрососудистой дисфункции
2.4 Ингибирование фосфодиэстеразы
Ингибирование фосфодиэстеразы (PDE) типа 3 (цилостазол) используется для перемежающейся хромоты и профилактики после инсульта, рестеноза коронарного стента и чрескожного коронарного вмешательства (PCI). Рецепторы PDE-3 подразделяются на PDE-3A и PDE-3B; первые в тромбоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах; последний — в адипоцитах, гепатоцитах, β-клетках поджелудочной железы и макрофагах.Ингибирование PDE увеличивает внутриклеточный циклический аденозинмонофосфат с антитромбоцитарным, противовоспалительным и сосудорасширяющим действием. Предложены преимущества при микрососудистых осложнениях диабета со стороны почек и сетчатки. 58 Цилостазол снижает уровень супероксид-аниона, улучшает продукцию местного фактора роста гепатоцитов, а также подвижность и морфогенез эпителиальных и эндотелиальных клеток.
Оценивали влияние цилостазола на коронарные реакции у пациентов с вазоспастической стенокардией (VSA, провокация ацетилхолином).CFR, коронарный объемный кровоток и изменения диаметра под действием N (G) -монометил-L-аргинина были значительно увеличены при приеме цилостазола.59 В проспективном многоцентровом исследовании пациентов со спонтанным или спровоцированным эргоновином ВСА, резистентным к антагонистам кальция и нитратам, добавление цилостазола оказалось эффективным60. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с VSA, резистентных к амлодипину, цилостазол снижал частоту и интенсивность стенокардии без серьезных побочных эффектов.61
Ингибирование ФДЭ 5 типа (силденафил) улучшало перфузию гипоперфузированного миокарда во время физической нагрузки на модели собаки.62 У пациентов с ИБС однократная доза силденафила без сравнения с плацебо приводила к расширению коронарных артерий и улучшению эндотелий-зависимой вазодилатации.63 Другие предложенная непрерывная инфузия силденафила в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном дизайне не изменила эндотелиальную дисфункцию у пациентов с обструктивной ИБС.64
У женщин с INOCA силденафил резко улучшил CFR с использованием открытого дизайна с повторными измерениями.65 Наблюдаемое улучшение сконцентрировано среди женщин с CFR <2,5 (т. Е. CMD).
Эти обнадеживающие предварительные результаты подтверждают необходимость дополнительных более крупных рандомизированных двойных слепых исследований с этими препаратами, особенно с препаратом длительного действия варденафил.
Антагонизм кальциевых каналов широко используется для VSA. Бенидипин, дигидропиридин длительного действия, показал благоприятное прогностическое влияние у пациентов с VSA.56 Кроме того, с надеждой на улучшение сниженной сосудорасширяющей способности коронарной микроциркуляции и снижения сердечной постнагрузки антагонисты кальция часто используются для пациентов с CMD.Однако они показали различные результаты в исследованиях пациентов с INOCA.25 , 26 , 54 , 55 Сообщалось, что интракоронарный дилтиазем не улучшает CFR у пациентов с микрососудистой стенокардией (MVA) 25. значительное улучшение стенокардии наблюдалось при применении амлодипина у пациентов с INOCA, 55 и верапамил не смог уменьшить спонтанные эпизоды ишемических изменений сегмента ST в другом исследовании26. верапамил или нифедипин.54 Кроме того, нифедипин длительного действия также оказывал защитное действие на сердечно-сосудистую систему за счет ингибирования сосудистого воспаления и улучшения функции эндотелия у пациентов с INOCA. Таким образом, блокаторы кальциевых каналов L-типа длительного действия оказываются более благоприятными для коронарной микроциркуляции по сравнению с блокаторами короткого действия.
Избирательная блокада If-канала с использованием ивабрадина — это специфический брадикардический агент, который избирательно снижает активность синусового узла посредством ингибирования If-тока.66 В отличие от β-адреноблокаторов ивабрадин не вызывает вазоконстрикции или отрицательных инотропных эффектов.66 Благоприятные эффекты ивабрадина при ишемической болезни сердца (ИБС) опосредуются косвенными эффектами, улучшающими толерантность к физической нагрузке, увеличивая время до ишемии во время физических упражнений и уменьшая стенокардию. тяжесть и частота по сравнению с другими антиангинальными агентами у пациентов со стабильной стенокардией.66 , 67 Ивабрадин улучшил состояние стенокардии у пациентов с МВА, но коронарная микрососудистая функция не изменилась, что позволяет предположить, что симптоматическое улучшение может быть связано с эффектом снижения частоты сердечных сокращений.31 Однако другие исследователи обнаружили, что ивабрадин улучшает CFR в необструктивных коронарных артериях у пациентов со стабильной ИБС как при собственной частоте сердечных сокращений, так и при ЭКС, идентичной частоте сердечных сокращений до лечения.68 Таким образом, ивабрадин улучшает CFR у пациентов со стабильной ИБС. Эти эффекты сохраняются даже после коррекции сердечного ритма, что указывает на улучшение функции микрососудов.69 Таким образом, возможно, что ивабрадин и / или, возможно, некоторые из нескольких других ингибиторов If-каналов играют роль у пациентов с CMD, хотя необходимы дальнейшие исследования.
Ингибирование Rho-киназы воздействует на небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок Rho, который усиливает фосфорилирование легкой цепи миозина за счет ингибирования миозин-связывающей субъединицы миозинфосфатазы, что приводит к гиперсокращению гладких мышц сосудов.70 Rho-киназа играет ключевую роль в патогенезе коронарные вазодвигательные аномалии и связанные с ними VSA, где его активность в циркулирующих нейтрофилах является биомаркером для диагностики, оценки активности и долгосрочного прогноза.71 Фасудил, специфический ингибитор Rho-киназы, очень эффективен в предотвращении вызванного ацетилхолином коронарного спазма и, как следствие, ишемия миокарда.72 Было показано, что путь Rho-киназы в значительной степени участвует в эндотелиальной дисфункции, гиперсокращении гладких мышц сосудов и вазоспазме, а также в накоплении воспалительных клеток в адвентиции кровеносных сосудов, 73 и в патогенетическом механизме у пациентов с болью в груди и необструктивной ИБС. .74 Интракоронарный фасудил эффективен не только для пациентов с эпикардиальным коронарным спазмом72, но также примерно для двух третей пациентов с MVA.75 Фасудил может быть эффективен при CMD, когда Rho-киназа играет роль нарушения.В моделях гипертрофия миокарда, вызванная перегрузкой давлением, приводит к дисфункции миокарда, CMD и ишемии, возможно, из-за окислительного стресса, усилению вазоконстрикции эндотелина-1 (ET-1) и нарушению функции эндотелиального NO из-за повышенной передачи сигналов Rho-киназы.76
Антагонисты рецепторов эндотелина (ERA) обращаются к ЕТ-1, который увеличивает тонус периферических и коронарных сосудов посредством ЕТА-активации. 77-79 ЕТ-1 способствует коронарной эндотелиальной дисфункции78, а его тонизирующее ингибирующее действие на перфузию миокарда связано с бременем факторов риска атеросклероза. .80 У пациентов с MVA, ET-1 повышен и связан с сокращением времени до начала стенокардии при физической нагрузке.81 Кроме того, некоторые предполагают, что повышенная активность ET-1 связана со снижением CFR у женщин.82 Наблюдалась патология диффузной гетерогенной перфузии миокарда. связанный с ЕТ-1 в CMD83 и антагонистом ERA, дарузентаном, улучшал перфузию миокарда и увеличивал перфузию гомогенности. Эти данные предполагают, что у пациентов с CMD ET-1 вызывал региональное снижение перфузии миокарда, которое можно улучшить с помощью блокады рецепторов ERA.В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании антагониста ERA атразентана в течение 6 месяцев у пациентов с CMD хронический антагонизм ERA улучшал функцию эндотелия коронарных сосудов микрососудов (84). Это сопровождалось снижением АД и уровня глюкозы в плазме. Исследователи коронарной микрососудистой стенокардии (CorMicA) обнаружили, что периферические артериолы пациентов с INOCA показали усиленное сужение до ET-1 и агониста тромбоксана U46619 по сравнению с контрольными объектами.85 Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что пациенты с INOCA подвержены риску развития более обобщенных дисфункция мелких сосудов.Два небольших рандомизированных исследования антагониста рецепторов ЕТ-1 в MVA показали, что необходимы преимущества83, , , 84 и более крупные исследования. С этой целью исследование Precision Medicine with Zibotentan in Microvascular Angina (PRIZE) представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование зиботентана, перорального селективного антагониста рецептора эндотелина A, в MVA (идентификатор ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT04097314», «term_id»: «NCT04097314»}} NCT04097314). Всего будет включено 356 пациентов, и не менее 100 будут рандомизированы в нескольких центрах по всей Великобритании.Первичный результат — продолжительность упражнения по протоколу беговой дорожки Брюса. Вторичные исходы включают показатели исходов, сообщаемые пациентами, а дополнительное исследование cMRI предоставит информацию о влиянии лечения на кровоток в миокарде.
Аденозиновые активные агенты включают дипиридамол, который был предложен для увеличения CBF за счет селективной коронарной вазодилатации без системных гемодинамических эффектов, 86 и полезен для оценки CMD у пациентов без обструктивных коронарных стенозов. 87 , 88 Однако он ограничен в качестве антиангинального агента. .89 Хотя необходимы дополнительные исследования, дипиридамол может быть эффективным у пациентов с CMD без коронарной обструкции. Производные ксантина (например, кофеин, аминофиллин, параксантин, пентоксифиллин, теобромин и теофиллин) могут иметь положительные эффекты для пациентов с CMD, связанные с несколькими механизмами.90 , 91 Они ингибируют артериолярное расширение аденозина путем ингибирования гладких сосудов рецепторов аденозина-A2, которые могут перераспределять CBF у пациентов с CMD в ишемические области, где высвобождение аденозина повышено.90 Ксантины могут оказывать обезболивающее действие, противодействуя стимуляции болевых волокон сердечного нерва аденозином, основным медиатором ишемической боли в груди.91 Однако в рандомизированном исследовании пероральный аминофиллин не улучшил связанных с физической нагрузкой изменений ишемической электрокардиограммы (ЭКГ) при MVA. у пациентов, хотя стенокардия улучшилась.92 В другом исследовании пациентов с INOCA 93 внутривенное введение аминофиллина (общая доза 6 мг / кг в течение 15 минут) продемонстрировало преимущество в отношении времени до начала ишемии и боли в груди, вызванной физической нагрузкой.Различное влияние на симптомы и изменения сегмента ST при ишемии требует дополнительных исследований, поскольку возможно, что ксантины могут улучшить переносимость физической нагрузки при MVA, особенно если проблема заключается в болевой чувствительности.
Активные вещества, влияющие на метаболизм миокарда, повышают эффективность метаболизма миокарда и обработки субстратов. Дихлорацетат (DCA) ингибирует все изоформы киназы пируватдегидрогеназы (PDH) (PDK), фермента, который «закрывает ворота» при окислении глюкозы. Перепрограммирование метаболизма миокарда при ишемии, инфаркте и гипертрофии имеет сходство с хронической гипоксией.Активация PDH с помощью DCA во время хронической гипоксии поддерживает аденозинтрифосфат (АТФ) и гликоген в миокарде, улучшая толерантность к гипоксии. В модели диабета 2 типа DCA восстанавливает активность ПДГ, обращает вспять диастолическую дисфункцию ЛЖ и нормализует уровень глюкозы в крови.94 Первое испытание DCA на людях при идиопатической легочной артериальной гипертензии (iPAH) предполагает, что PDK является «лекарственной мишенью» для микрососудов. улучшение у «генетически предрасположенных» пациентов.95 iPAH — это прогрессирующее сосудистое заболевание с окклюзионным ремоделированием сосудов из-за пролиферативной и антиапоптотической среды в стенке резистентных легочных артерий.Если аналогичные изменения происходят в сосудах коронарного сопротивления при CMD, эти открытия могут проложить путь к новым подходам точной медицины к CMD. Эти данные свидетельствуют о том, что активация PDK может улучшить функцию миокарда при гипоксических состояниях, таких как ишемия из-за CMD, и клинические испытания, по-видимому, оправданы.
Аналоги карнитина включают ацетил-L-карнитин (ALC), пропионил-L-карнитин (PLC) и L-карнитин (LC), которые являются производными карнитина природного происхождения, образованными карнитин-ацетилтрансферазой.Благоприятные сердечно-сосудистые (CV) эффекты ALC и PLC были тщательно изучены на животных моделях и на людях. Многочисленные клинические испытания предложили ALC и PLC в качестве потенциальных стратегий лечения заболеваний периферических артерий, ишемии миокарда, церебральной ишемии и сердечной недостаточности, а также диабета 2 типа, который является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, какими бы привлекательными ни казались эти аналоги карнитина, в англоязычных поисковых запросах нет адекватных рандомизированных контролируемых исследований, ориентированных на пациентов INOCA или CMD.
Пергексилин, классифицируемый как коронарный вазодилататор, связывается с митохондриальной карнитинпальмитоилтрансферазой (CPT) -1 и CPT-2, смещая утилизацию миокардиального субстрата с длинноцепочечных жирных кислот на углеводы посредством ингибирования CPT-1 и, в меньшей степени, CPT-2. Это увеличивает утилизацию глюкозы и лактата на единицу потребления кислорода и приводит к эффекту экономии кислорода, объясняющему замечательную антиангинальную эффективность.96 Это увеличивает производство АТФ при том же потреблении O 2 и усиливает реакцию тромбоцитов на NO.Совсем недавно было показано, что этот агент является активатором KLF14 независимо от его функции в митохондриях.97 Пергексилин снижает лейкоцитарно-эндотелиальную адгезию in vivo , и это KLF14-зависимый защитный эффект на воспалительную активацию эндотелиальных клеток.98 Из-за печеночной и токсичности для периферических нервов у слабых метаболизаторов (~ 10% облученных), разработка была прекращена в США, но она используется в других странах с модификацией дозы у пациентов с плохим метаболизмом, выявленных посредством мониторинга плазмы, что может устранить значительные побочные эффекты.96 Данные о применении пергексилина у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, у которых преобладает CMD, обнадеживают 99
Триметазидин (TMZ), монотерапия и в комбинации с другими антиангинальными средствами, улучшение стенокардии и времени физической нагрузки в 12 двойных слепых рандомизированных исследованиях пациенты со стабильной стенокардией.100 У пациентов с INOCA TMZ улучшило результаты стенокардии и стресс-тестов по сравнению с традиционной терапией. Более того, наблюдалось улучшение тихой ишемии, потребления нитратов, функционального класса, перфузии миокарда и эндотелиальной функции, вероятно, связанных со снижением ЕТ-1 и повышением антиоксидантного статуса.101 Одна доза TMZ увеличивала продолжительность упражнений, общую нагрузку и улучшала ЭКГ-признаки ишемии. Текущее рандомизированное исследование может предоставить окончательные доказательства метаболической кардиопротекции при хронической стабильной стенокардии или остром коронарном синдроме у пациентов после ЧКВ.102
Метформин предотвращает диабет и может снизить неблагоприятные исходы, но его влияние на микрососудистую функцию и стенокардию неясно. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 103 метформина у женщин, не страдающих диабетом, с INOCA показало, что метформин снижает вес и инсулинорезистентность, улучшает эндотелий-зависимую микрососудистую функцию и реакцию на ацетилхолин, депрессию сегмента ST, вызванную физической нагрузкой, оценку беговой дорожки Duke и боль в груди.Однако механизм неясен, и необходимы более крупные контролируемые испытания с большей продолжительностью.
Амиодарон был представлен как антиангинальное средство в 1967 году и использовался в Европе для лечения стабильной, нестабильной и вариантной стенокардии.104 Комбинация амиодарона с несколькими традиционными антиангинальными препаратами хорошо переносилась. Помимо снижения потребности миокарда в кислороде, амиодарон увеличивал снабжение миокарда кислородом, улучшал CFR и предотвращал сужение коронарных артерий.105 , 106 Интракоронарный амиодарон подтвердил мощную коронарную вазодилатацию со снижением коронарного сопротивления и усилением коронарного кровотока.107 В плацебо-контролируемом исследовании108 пациентов со стабильной стенокардией, получавших «тройную» антиангинальную терапию, амиодарон увеличивал продолжительность упражнений, скорость-давление-произведение и уменьшал депрессию сегмента ST. 108 Его производное, не содержащее йода, дронедарон с лучшим профилем побочных эффектов и многоканальная блокада, имеет благоприятные эффекты коронарного микроциркуляции, защиты миокарда и ремоделирования в экспериментальных моделях.109 Хороший профиль безопасности дронедарона и уменьшение количества госпитализаций со стенокардией поддерживают тестирование у пациентов с INOCA без сердечной недостаточности.
Противовоспалительные агенты блокируют ассоциированную эндотелиальную дисфункцию, которая играет ключевую роль в патогенезе ЦМД. Специфические подходы к изменению воспаления и оценке связанных с ним эффектов на CMD трудны, поскольку практически все эффективные противоишемические и противоатеросклерозные агенты в той или иной степени модифицируют воспаление.110 Интерлейкин (IL) -1β играет центральную роль в воспалительной реакции, которая управляет IL- 6 сигнализация. Существует значительный интерес к тестированию противовоспалительных средств при ВМД. Метотрексат в низких дозах оказался неэффективным в испытании по уменьшению сердечно-сосудистого воспаления среди пациентов с обструктивной ИБС.Колхицин в исследованиях LoDoCo2 и COLCOT, а также в предлагаемых исследованиях с участием других модуляторов IL-1, IL-6 и инфламмасомы NLRP3 являются многообещающими. IL-1a-anakinra у пациентов с ревматоидным артритом (RA) улучшил сократимость и расслабление миокарда, CFR и плечевую фибромускулярную дисплазию (FMD) .111 IL-6-тоцилизумаб, антагонист рецепторов IL-6, улучшил плечевой ящур и жесткость аорты у RA.112 Являются ли эти артериальные изменения прямым следствием ингибирования пути рецептора IL-6 / IL-6, сохраняются с течением времени и приводят к лучшим результатам, требует дальнейших исследований.У реваскуляризованных пациентов с ИМбпST тоцилизумаб ослаблял воспаление и высвобождение сердечного тропонина Т, но не влиял на коронарную микрососудистую или эндотелиальную функцию.113
Ингибирование IL-1b — рилонасепт и канакинумаб связывают IL-бета до того, как он связывается со своим рецепторным комплексом. Канакинумаб, моноклональное антитело, нацеленное на IL-1β, уменьшало частоту сердечно-сосудистых событий независимо от гиполипидемической терапии и других методов лечения в исследовании CANTOS.114 В другом отчете было высказано предположение о положительном влиянии на толщину интимы каротидных артерий и жесткость артерий.115 У пациентов с хронической болезнью почек, не находящихся на диализе, рилонасепт хорошо переносился и улучшал ящур плечевого сустава без изменения жесткости сосудов кондуита, поскольку он снижал показатели системного воспаления.116 Множественные исследования показывают, что лечение противоопухолевым фактором некроза альфа (TNF-α) улучшает функцию эндотелия у пациентов с РА, псориазом и псориатическим артритом.117 , 118
Ингибирование канала SGLT2 — многочисленные исследования демонстрируют, что блокирование эндотелиального натрий-глюкозного котранспортера-2 улучшает эндотелиальную функцию при диабете.119 Если это улучшит ишемию, и исходы у пациентов с CMD еще предстоит определить. Также неизвестен эффект ингибирования SGLT1 и 2. Поскольку эти агенты улучшают сердечно-сосудистые исходы в исследованиях диабета, они многообещают при ВМД.
Гормоны — аналоги андрогенов — у мужчин со стабильной стенокардией Низкие дозы тестостерона (Т, трансдермальный пластырь) увеличивают уровни андрогенов в два раза по мере увеличения времени до ишемии, вызванной физической нагрузкой.120 Плацебо-контролируемое испытание с участием мужчин со стенокардией и низким содержанием плазмы Я обнаружил, что инъекция T ундеканоата улучшает время тренировки.80 Необходимы более масштабные и продолжительные исследования, чтобы прояснить лечение тестостероном в INOCA.100 Аналоги эстрогенов — эстроген в постменопаузе может быть эффективным121, а в плацебо-контролируемом исследовании реже наблюдалась стенокардия при приеме 1 мг норэтиндрона / 10 мкг этинилэстрадиола, меньше приливы / ночное потоотделение и меньшее избегание близости.39 Но различий в ишемии, плечевом ящуре, комплаентности или побочных эффектах между курсами лечения не наблюдалось. Однако набор был ограничен соображениями безопасности, вызванными ранними результатами исследования гормонов Инициативы по охране здоровья женщин (WHI).Однако недавние данные WHI пришли к выводу, что конъюгированные лошадиные эстрогены (CEO, 0,625 мг / день) плюс медроксипрогестерона ацетат (2,5 мг / день) в течение 5,6 лет или только CEO в течение 7,2 лет не были связаны с повышением смертности от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний или рака в течение Наблюдение через 18 лет.122 Эти данные по безопасности могут позволить лучше прояснить роль эстрогена у женщин в постменопаузе с ВМД.
Активные агенты нервной системы рассматриваются, поскольку пациенты INOCA могут испытывать ишемию с психическим стрессом и преходящим коронарным сужением, что также отражается на периферической микрососудистой сети.123 Были предложены катехоламины, ацетилхолин, гистамин, серотонин, нейропептид Y (NPY) и другие молекулы. NPY накапливается вместе с норадреналином в периваскулярных симпатических нервах и высвобождается после симпатической стимуляции. Этот мощный вазоконстриктор и ингибитор активности блуждающего нерва вызывает транзиторную ишемию за счет сужения микрососудов и усиливается во время физических упражнений у пациентов со стенокардией.124 Рандомизированное исследование показало, что ингибирование NPY снижает систолическое АД во время и после упражнений, 125 однако не влияет на вызванную физической нагрузкой ишемию у пациентов со стенокардией. Пациенты с ИБС.NPY также стимулирует эндотелиальную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток и может способствовать восстановлению миокарда за счет увеличения количества дифференцированных кардиомиоцитов в миокарде, поврежденном ишемией. 126 Это обеспечивает новую возможность для клеточного восстановления и ремоделирования сердца при CMD и после повреждения миокарда. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения зависимости реакции от дозы и эффектов ингибиторов NPY в коронарных микрососудах. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — эсциталопрам снижали переносчики рецепторов серотонина тромбоцитов и изменяли плотность аффинности связывания переносчиков в сайтах захвата 5-гидрокситриптана, диастолическую дисфункцию ЛЖ и показатели психологического функционирования улучшались без воздействия на ишемию, вызванную физической нагрузкой.127
Генная и клеточная терапия, включая клеточные инъекции CD34 + клеток костного мозга, показали многообещающие результаты при рефрактерной стенокардии, некоторые из которых, вероятно, связаны с CMD. Все больше данных указывает на то, что паракринные факторы или факторы роста и дифференцировки из трансплантированных клеток и / или реактивных иммунных клеток изменяют процессы заживления, включая неоваскуляризацию, воспаление, фиброз, сократимость, биоэнергетику и эндогенное восстановление.128 Эти знания должны способствовать развитию новых небольших -молекулярные фармакологические стратегии, полученные на основе этих паракринных факторов, для стимуляции эндогенных механизмов и обеспечения альтернативы существующим методам лечения CMD.
Небольшие молекулы непосредственно нацелены на агенты, которые снижают АД и частоту сердечных сокращений, окислительный метаболизм, антиоксидантную и антиапоптотическую активность. Эти небольшие молекулы необходимо протестировать на экспериментальных моделях INOCA. Одна такая небольшая молекула, заместитель фтора (TT-10), фторсодержащее биологически активное соединение, способствует пролиферации кардиомиоцитов с антиапоптотическим и антиоксидантным действием in vitro и in vivo . У мышей с экспериментальной ишемией и инфарктом миокарда TT-10 улучшал сердечную функцию, уменьшая размер инфаркта и фиброз.129 Если эти малые молекулы модифицируют экспериментальную ИБС на животных моделях и демонстрируют приемлемую безопасность и эффективность при остром и хроническом ВМД, клинические испытания могут продвинуться в этой области.
Глутаматдегидрогеназа печени быка. Использование химической модификации для изучения взаимосвязи между каталитическими центрами для разных аминокислотных субстратов и вопроса кинетической неэквивалентности субъединиц.
Biochem J. 1984 Sep 15; 222 (3): 621–626.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Исследовано влияние пиридоксаль-5′-фосфата на активность глутаматдегидрогеназы бычьей печени по отношению к различным аминокислотным субстратам. Активность как аланина, так и глутамата неуклонно снижалась в присутствии пиридоксаль-5′-фосфата. Отношение активности аланин / глутамат увеличивается в зависимости от инактивации пиридоксаль-5′-фосфатом, указывая на то, что активность глутамата теряется быстрее, чем активность аланина. Смесь НАДН, ГТФ и 2-оксоглутарата полностью защищала активность аланина и глутамата от инактивации пиридоксаль-5′-фосфатом.Активность глутаматдегидрогеназы по отношению к глутамату и лейцину неуклонно снижалась в постоянном соотношении в присутствии пиридоксаль-5′-фосфата. Изучено влияние лейцина на активность аланина и глутамата в зависимости от инактивации пиридоксаль-5′-фосфатом. Результаты интерпретируются так, чтобы предполагать, что субъединицы гексамера глутаматдегидрогеназы кинетически неэквивалентны в отношении активности в отношении двух монокарбоновых аминокислот, а также глутамата, и что все три субстрата имеют один и тот же активный центр.Однако лейцин также может связываться с отдельным регуляторным сайтом.
Полный текст
Полный текст доступен в виде отсканированной копии оригинальной печатной версии. Получите копию для печати (файл PDF) полной статьи (856K) или щелкните изображение страницы ниже, чтобы просмотреть страницу за страницей. Ссылки на PubMed также доступны для Избранные ссылки .
Избранные ссылки
Эти ссылки находятся в PubMed. Это может быть не полный список ссылок из этой статьи.
- Андерсон Б.М., Андерсон С.Д., Черчич Дж. Э. Ингибирование глутаминовой дегидрогеназы пиридоксаль-5′-фосфатом. Биохимия. 1966 Сен; 5 (9): 2893–2900. [PubMed] [Google Scholar]
- Bell JE, Dalziel K. Конформационный переход олигомера глутаматдегидрогеназы, индуцированный половинным насыщением NAD + или NADP +. Biochim Biophys Acta. 1973 5 мая; 309 (1): 237–242. [PubMed] [Google Scholar]
- БИТЕНСКИЙ М.В., YIELDING KL, TOMKINS GM. ВЗАИМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ АКТИВНОСТИ АЛАНИНА И ГЛУТАМАТДЕГИДРОГЕНАЗ ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ L-ГЛУТАМАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ КРС С ОРГАНИЧЕСКОЙ РТУТЬЮ.J Biol Chem. 1965 Февраль; 240: 663–667. [PubMed] [Google Scholar]
- БИТЕНСКИЙ М.В., YIELDING KL, TOMKINS GM. ОБРАЩЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКИМИ РТУТАМИ «АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ» ИЗМЕНЕНИЙ ГЛУТАМАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ. J Biol Chem. 1965 Февраль; 240: 668–673. [PubMed] [Google Scholar]
- Браун А., Калвер Дж. М., Фишер Х. Ф. Механизм инактивации L-глутаматдегидрогеназы пиридоксалем и пиридоксальфосфатом. Биохимия. 1973 октября 23; 12 (22): 4367–4373. [PubMed] [Google Scholar]
- Chen SS, Engel PC. Глутаматдегидрогеназа бычьей печени.Роль лизина-126 переоценена в свете исследований ингибирования и инактивации пиридоксаль-5′-фосфатом. Biochem J. 1975 сентябрь; 149 (3): 619–626. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Coffee CJ, Bradshaw RA, Goldin BR, Frieden C. Идентификация сайтов модификации глутаматдегидрогеназы бычьей печени, реагирующей с тринитробензолсульфонатом. Биохимия. 1971, 14 сентября; 10 (19): 3516–3526. [PubMed] [Google Scholar]
- Dickinson FM, Engel PC. Получение чистых бессолевых коферментов никотинамида.Анальная биохимия. 1977 Октябрь; 82 (2): 523–531. [PubMed] [Google Scholar]
- Egan RR, Dalziel K. Эквивалентная масса активного центра глутаматдегидрогеназы по результатам определения сухой массы и спектрофотометрического титрования абортивных комплексов. Biochim Biophys Acta. 1971 Октябрь; 250 (1): 47–50. [PubMed] [Google Scholar]
- Engel PC, Dalziel K. Кинетические исследования глутаматдегидрогеназы с глутаматом и норвалином в качестве субстратов. Активация коферментов и отрицательные гомотропные взаимодействия в аллостерических ферментах.Biochem J. 1969 Dec; 115 (4): 621–631. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- FISHER HF, CROSS DG, McGREGOR LL. Каталитическая активность субъединиц глутаминовой дегидрогеназы. Природа. 1 декабря 1962 г., 196: 895–896. [PubMed] [Google Scholar]
- Freedman RB, Radda GK. Химическая модификация глутаматдегидрогеназы 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой. Biochem J. 1969 сентябрь; 114 (3): 611–619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Голдин Б.Р., Фриден С. Влияние тринитрофенилирования конкретных лизильных остатков на каталитические, регуляторные и молекулярные свойства глутаматдегидрогеназы бычьей печени.Биохимия. 1971, 14 сентября; 10 (19): 3527–3534. [PubMed] [Google Scholar]
- Хершко А., Киндлер Ш. Способ взаимодействия пуриновых нуклеотидов и аминокислот с глутаматдегидрогеназой. Biochem J. 1966 Dec; 101 (3): 661–664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Iwatsubo M, Pantaloni D. Регулировка активности глутаматдешидрогеназы для воздействия на GTP и ADP: исследование «остановлено». Bull Soc Chim Biol (Париж), 18 декабря 1967; 49 (11): 1563–1572. [PubMed] [Google Scholar]
- Маркау К., Штайнхюбель И.Кинетические измерения с монокарбоновыми кислотами в качестве субстратов и эффекторов глутаматдегидрогеназы. FEBS Lett. 1972, 15 ноября; 28 (1): 115–120. [PubMed] [Google Scholar]
- Piszkiewicz D, Smith EL. Глутаматдегидрогеназа бычьей печени. Равновесия и кинетика образования имина лизином-97 с пиридоксаль-5′-фосфатом. Биохимия. 1971 г. 23 ноября; 10 (24): 4544–4552. [PubMed] [Google Scholar]
- Piszkiewicz D, Landon M, Smith EL. Флутаматдегидрогеназа бычьей печени. Последовательность гексадекапептида, содержащего лизильный остаток, реагирующий с пиридоксаль-5′-фосфатом.J Biol Chem. 1970 25 мая; 245 (10): 2622–2626. [PubMed] [Google Scholar]
- Pal PK, Wechter WJ, Colman RF. Аффинное мечение участка ингибитора DPNH глутаматдегидрогеназы бычьей печени с помощью 5′-фторсульфонилбензоиладенозина. J Biol Chem. 1975, 25 октября; 250 (20): 8140–8147. [PubMed] [Google Scholar]
- Проро Р.А., Калвер Дж. М., Фишер Х. Ф. Спектрофотометрические доказательства глутаматдегидрогеназы. I. Лейциновый комплекс. Arch Biochem Biophys. 1972, апрель; 149 (2): 414–418. [PubMed] [Google Scholar]
- Расул К.Г., Николаидис С., Ахтар М.Асимметричное распределение ферментативной активности между шестью субъединицами глутаматдегидрогеназы бычьей печени. Использование D- и L-глутамил-альфа-хлорметилкетонов (4-амино-6-хлор-5-оксогексановая кислота. Biochem J., 1 сентября 1976; 157 (3): 675–686. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]) [Google Scholar]
- Reisler E, Eisenberg H. Растворимость толуола в растворах глутаматдегидрогеназы бычьей печени и усиление ассоциации ферментов. Biochim Biophys Acta. 1972 Feb 28; 258 (2): 351–357. [PubMed] [Google Scholar] ]
- Smith T., Bell JE.Механизм гистерезиса в глутаматдегидрогеназе крупного рогатого скота: роль субъединичных взаимодействий. Биохимия. 1982 16 февраля; 21 (4): 733–737. [PubMed] [Google Scholar]
- STRUCK J, Jr, SIZER IW. Субстратная специфичность дегидрогеназы глутаминовой кислоты. Arch Biochem Biophys. 1960, февраль; 86: 260–266. [PubMed] [Google Scholar]
- Talbot JC, Gros C, Cosson MP, Pantaloni D. Физико-химические доказательства существования двух сайтов связывания пиридоксаль-5′-фосфата на глутаматдегидрогеназе и характеристика их функциональной роли.Biochim Biophys Acta. 1977, 27 сентября; 494 (1): 19–32. [PubMed] [Google Scholar]
- TOMKINS GM, YIELDING KL, CURRAN J. Активация стероидным гормоном окисления L-аланина, катализируемая субъединицей кристаллической глутаминовой дегидрогеназы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1961, 15 марта; 47: 270–278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Tomkins GM, Yielding KL, Curran JF, Summers MR, Bitensky MW. Зависимость субстратной специфичности от конформации кристаллической глутаматдегидрогеназы.J Biol Chem. 1965 Октябрь; 240 (10): 3793–3798. [PubMed] [Google Scholar]
- Ямагути Т. Регулирование глутаматдегидрогеназы гистидином. Biochim Biophys Acta. 1971, 10 февраля; 227 (2): 241–247. [PubMed] [Google Scholar]
- YIELDING KL, TOMKINS GM. Влияние L-лейцина и других незаменимых аминокислот на структуру и активность глутаминовой дегидрогеназы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 15 июля 1961 г .; 47: 983–989. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Здесь представлены статьи из Biochemical Journal, любезно предоставленные The Biochemical Society
Лапароскопическая радиочастотная абляция гепатоцеллюлярной карциномы
Введение
Гепатоцеллюлярная опухоль CCC третья по частоте причина смертей, связанных с раком, и пятая по распространенности форма рака во всем мире. [1] Из-за природы ГЦК основными прогностическими переменными являются стадия опухоли, функция печени и функциональный статус, и назначение лечения основано на системе стадирования рака печени (BCLC) в Барселоне-Клинике [1-3] [Фигура 1]. Трансплантация печени и хирургическая резекция считаются оптимальной стратегией лечения, [1-4] , но только одна треть пациентов с ГЦК являются подходящими кандидатами на операцию. [4] Радиочастотная абляция (РЧА) считается наиболее эффективной местной абляционной терапией для пациентов, которые не могут подвергнуться хирургическому вмешательству из-за количества и распределения узелков и / или поражения печени, [1,2,5] и может выполняться чрескожно, лапаротомией или лапароскопией. [6,7] Лапароскопическая РЧА является интересной альтернативой, когда чрескожная РЧА (perRFA) не может быть выполнена из-за расположения опухоли (например, в случае субкапсулярных поражений, узелков, прилегающих к диафрагме без терапевтического окна, близости к соседним структурам , и поражения в глубоких местах) [7-10] или из-за невозможности визуализации опухоли с помощью чрескожного ультразвукового исследования. [9] Сообщалось, что интраоперационное лапароскопическое ультразвуковое исследование (ИОЛУС) позволяет обнаруживать 25% новых узелков ГЦК [11] и позволяет гораздо более точно определить стадию. [8]
Рис. 1. Система стадирования рака печени «Барселона-Клиника» для гепатоцеллюлярной карциномы (из Bruix et al . [2] ). PS: статус производительности; М: классификация метастазов; N: классификация узлов; Bb: билирубин; LT: трансплантация печени; РЧА: радиочастотная абляция; TACE: трансартериальная химиоэмболизация
В этой статье мы представляем наш опыт лапароскопической РЧА, анализируя результаты, чтобы показать безопасность и полезность этой техники в качестве действенной терапевтической альтернативы у отобранных пациентов с ГЦК.
Методы
Пациенты и методы
В период с марта 2009 г. по декабрь 2014 г. все пациенты с ГЦК, поступившие в больницу Сон-Ллатцер в Пальма-де-Майорка, были внесены в проспективную базу данных. По каждому пациенту было получено полное медицинское заключение. Регистрировались возраст, пол, этиология, характеристики пациента, такие как сопутствующие заболевания и функция печени, размер и расположение опухолей, основные и сопутствующие процедуры, послеоперационные осложнения, эффективность лечения и отдаленные результаты.Всего в базу данных было включено 149 пациентов, в среднем 24,83 новых случая в год. Тридцать семь процентов пациентов подходили для лечебного лечения, такого как трансплантация печени (которая не проводится в нашем центре), резекция печени, алкоголизация и радиочастота. Исследование было одобрено наблюдательным советом больницы Son Llàtzer.
Было проведено ретроспективное исследование пациентов, перенесших лапароскопическую РЧА по поводу ГЦК. Процедура проводилась: пациентам с одним поражением или максимум тремя поражениями размером менее 5 см, которые из-за медицинских проблем или возраста не были кандидатами на трансплантацию печени; пациенты, не подходящие для резекции печени, которым perRFA противопоказаны по следующим причинам: (1) поражения в непосредственной близости от внутренних органов; (2) субкапсулярные поражения с высоким риском посева опухоли; (3) поражения, не видимые perRFA; и отбирали пациентов в качестве промежуточной терапии, чтобы соответствовать критериям Милана.
Период наблюдения за каждым пациентом регистрировался как время от хирургической процедуры до последней клинической оценки, от потери до наблюдения или смерти.
Послеоперационные осложнения регистрировались и классифицировались по модифицированной системе классификации Clavien-Dindo. [12]
Хирургические процедуры
Процедуры проводились пациенту под общей анестезией в положении лежа на спине. Пневмоперитонеум выполняли инсуффляцией CO 2 через иглу Вереша, введенную через небольшой разрез на 2-3 см выше пупка.Пациенты с узелками в сегментах VI и VII были помещены в положение декубита слева, а порт диаметром 11 мм был размещен по передней подмышечной линии. Во всех случаях давление в брюшной полости поддерживалось ниже 12 мм рт. В наших процедурах мы использовали камеру 30 ° (Karl Storz GrubH and Co KG, Туттлинген, Германия), и было выполнено первое полное обследование внутрибрюшинных органов, чтобы исключить любые внепеченочные заболевания. Второй 5-миллиметровый троакар был помещен в эпигастральную область слева от серповидной связки для введения ультразвукового устройства.Когда поражения были расположены в верхней части VIII сегмента, через серповидную связку делали отверстие, чтобы обеспечить лучший доступ для ультразвукового преобразователя. Обычно вспомогательный 5-миллиметровый троакар размещался справа. Больше троакаров использовалось, если было необходимо мобилизовать печень, провести адгезиолиз между печенью и другими прилегающими органами или провести сопутствующую процедуру, такую как холецистэктомия.
Интраоперационное лапароскопическое ультразвуковое исследование всей паренхимы печени было выполнено для подтверждения местоположения опухоли, подлежащей лечению, и для исключения наличия новых узелков.В случаях поражений, которые не были видны с помощью ультразвука, перед операцией в опухоль вводили кусок иглы диаметром 1 см (22G) под контролем компьютерной томографии (КТ) или ультразвука с усилителем сигнала. Мы не проводили интраоперационную биопсию опухоли до РЧА. В операционную пришли интервенционные радиологи, чтобы провести процедуру РЧА и ИОЛЮЗИ.
РЧА проводилась с использованием системы РЧА Cool-Tip (Covidien, Боулдер, Колорадо, США), в которой для абляции используются электроды с внутренним охлаждением (ICE).Эта система обеспечивает циркуляцию охлажденного физиологического раствора к кончику игольчатого электрода, тем самым снижая температуру ткани, непосредственно прилегающей к нему, сводя к минимуму обугливание тканей и улучшая доставку энергии к окружающим тканям. [13]
Электрод RFA вводили через отдельный чрескожный прокол, и иглу помещали как можно параллельно плоскости ультразвука, чтобы на ультразвуковом изображении можно было видеть весь ее путь, когда она проходит через паренхиму печени. .Для опухолей <3 см использовалась одна игла длиной 20 см и с обнажением кончика 2 см, а для опухолей ≥ 3 см кластер использовался для достижения адекватного края ткани. 12-минутный цикл RFA был выполнен в соответствии с рекомендациями производителя [Рисунок 2].
Рис. 2. Хирургические изображения радиочастотной абляции (а) поражения рядом с диафрагмой и (б) поражения вблизи двенадцатиперстной кишки и толстой кишки
На концах ICE есть датчики, которые измеряют температуру ткани и импеданс в конце процедура абляции. [13] Аблация считалась удовлетворительной, если температура конечных тканей после 12 минут РЧА составляла ≥ 60 ° C, что достаточно для мгновенного некроза клеток. [13] Если температура конечной ткани была <60 ° C, проводился еще один цикл РЧА продолжительностью 6-10 минут.
После завершения абляции узелков, след внутрипеченочной иглы был обработан термокоагуляцией, чтобы избежать засева следа.
Последующее наблюдение и определение клинического исхода
Исход лечения оценивали с помощью расширенной компьютерной томографии через 2 месяца после лапароскопической РФ. [14] Воспалительная реакция затрудняет надлежащую оценку обработанного узла в течение 1-го месяца. После этого пациенты наблюдались с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии и α-фетопротеина каждые 3 месяца в течение 1 года и каждые 6 месяцев во 2-м году.
Первоначальная неполная абляция определялась как наличие увеличенных областей внутри обработанного узелка при первом последующем сканировании. Устойчивая полная абляция определялась как отсутствие увеличенных участков в обработанной области в конце периода наблюдения.
Локальный рецидив опухоли определялся как наличие растущей опухоли в зоне абляции после того, как полная абляция была определена при первой контрольной КТ. Отдаленный рецидив или прогрессирование новой опухоли определяли как растущий узелок, выходящий за пределы зоны абляции.
Статистический анализ
Данные для всех пациентов с ГЦК были проспективно зарегистрированы и внесены в базу данных Microsoft ACCESS. Данные пациентов, перенесших лапароскопическую РЧА, были проанализированы ретроспективно с использованием статистического программного обеспечения SPSS версии 18 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Непрерывные данные были описаны как средние и проанализированы с помощью теста Стьюдента t , если распределение было нормальным, или с помощью теста Манна-Уитни U в противном случае. Непрерывные данные были представлены в виде процентов и были проанализированы с помощью точного критерия Фишера хи-квадрат. Кривые общей выживаемости и кривые совокупного рецидива были проанализированы методом Каплана-Мейера. P <0,05 считалось статистически значимым.
Результаты
Характеристики пациента и опухоли
С марта 2009 г. по декабрь 2014 г. было зарегистрировано 149 новых случаев ГЦК.За этот период было выполнено 8 perRFA и 40 хирургических RFA. Только 3 поражения с рентгенологическими признаками ГЦК из 40 хирургических РЧА лечили открытым доступом, в то время как 37 поражений от 32 разных пациентов лечили лапароскопической РЧА. Мы записали возраст всех пациентов, пол, функцию печени (по классификации Чайлд-Пью), этиологию [вирус гепатита C (HCV +) или не-HCV +] и предыдущее лечение. Для опухолей мы регистрировали количество узелков (одноузловых или двухузловых), размер и расположение (субкапсулярные, внутрипеченочные или прилегающие к внутренним органам).
Все характеристики пациентов и опухолей при лапароскопических процедурах РЧА показаны в таблице 1. Основными причинами предпочтения лапароскопии чрескожному доступу были: субкапсулярное расположение в 26 случаях, внутрипеченочное расположение в восьми случаях, которое было трудно определить с помощью perRFA, и расположение очень близко к соседним внутренностям в трех случаях.
Таблица 1Характеристики пациента и опухоли
| Переменная | Результат | ||
|---|---|---|---|
| Характеристики пациента ( n = 32) | |||
| Возраст | Возраст | .56 (38-83) лет | |
| Пол (мужской / женский) | 21/11 | ||
| Этиология | |||
| HCV | 23 | 6||
| Non-HCV | Детский | ||
| Детский A | 23 | ||
| Детский B | 8 | ||
| Детский C | 1 | ||
| Цирроз печени | 2563 | ||
| Предыдущее лечение | |||
| TACE | 2 | ||
| perRFA | 1 | ||
| Характеристики опухоли ( n = 37) | 4 | 4 | 4 |
| Размер | 2.24 (0,7-4,5) см | ||
| ≤ 2 см | 19 | ||
| 2,1-3 см | 14 | ||
| > 3 см | 4 | ||
| Расположение | 5526 | ||
| Внутрипеченочный | 8 | ||
| Рядом с внутренними органами | 3 |
Хотя в соответствии с рекомендациями BCLC пациенты с функцией печени Child C, наконец, не являются изначально кандидатами на РЧА, один пациент с Child C прошел РЧА в качестве паллиативного лечения после обсуждения с гепатобилиарным комитетом.
Двум пациентам было выполнено одновременное хирургическое вмешательство, связанное с лапароскопической РЧА. Одному из них была сделана холецистэктомия из-за близости одной из опухолей к желчному пузырю, которая была выполнена до РЧА. Образец был удален с помощью эндобэка, и о посевах опухоли не сообщалось. Другой одновременной процедурой была гистероскопия для биопсии матки.
Результаты радиочастотной абляции
Первоначальная полная абляция была достигнута в 35 из 37 поражений, подвергшихся лапароскопической РЧА (94.6%). У одного пациента без первоначальной полной абляции поражение было впоследствии обработано лапароскопической алкоголизацией, а у другого была проведена трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ).
Заболеваемость
Не сообщалось об осложнениях ни во время лапароскопических процедур РЧА, ни в связи с другими одновременными методами. Перевод на открытую операцию не потребовался ни одному пациенту. Средняя продолжительность пребывания в стационаре после операции составила 4,9 дня (1–30). Все осложнения подробно описаны в таблице 2 в соответствии с модифицированной системой классификации Clavien-Dindo. [12] У восьми пациентов возникло какое-либо осложнение: только одному из них потребовалось экстренное повторное вмешательство после гемоперитонеума (Clavien IIIb). У одного пациента наблюдалась печеночная декомпенсация с легким асцитом, и он успешно лечился диуретиками (Clavien I).
Таблица 2Послеоперационные осложнения
| Переменная | Результат | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Clavien I | 3 | |||||
| Clavien II | 3 Clavien IIIb | 1 | ||||
| Clavien IVa | 0 | |||||
| Clavien IVb | 0 | |||||
| Clavien V | 1 |
Кумулятивная частота рецидивов через 6, 12 и 36 месяцев составила 22,85%, 34,28% и 37,18% соответственно. Более высокая частота местных рецидивов наблюдалась у пациентов с циррозом печени, HCV + , с субкапсулярными опухолями, хотя различия не были статистически значимыми.Двадцать два очага поражения из 35, по которым был достигнут первоначальный полный ответ, не показали местного рецидива в конце периода наблюдения, что составляет 62,85% устойчивой полной абляции. Средний период наблюдения составил 18,72 месяца (диапазон 3-44). Отдаленный рецидив наблюдался у 15 пациентов после средней задержки в 16,66 месяцев наблюдения (диапазон 4–39).
Смертность и выживаемость
Один пациент был потерян для последующего наблюдения, и 16 умерли к концу периода наблюдения. Смертности, связанной с основной процедурой, не сообщалось.Один случай смерти был зарегистрирован через 30 дней после хирургической процедуры у пациента с циррозом печени типа C по Чайлд-Пью, у которого после РЧА также были осложнения, связанные с острыми сосудистыми язвами после тяжелого сепсиса и полиорганной недостаточности. Только 3 смерти были связаны с прогрессированием ГЦК.
Общая выживаемость через 1, 2 и 3 года составила 89%, 67,5% и 40% соответственно [Рисунок 3]. Связи между локальным или отдаленным рецидивом и выживаемостью не было.
Рисунок 3. Общая выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, леченных лапароскопической радиочастотной аблацией
Обсуждение
Пациенты с ГЦК имеют очень плохой прогноз.Большинство из них имеют плохую функцию печени или серьезные сопутствующие заболевания на момент постановки диагноза, которые исключают серьезные резекции; Фактически, резекция печени может быть выполнена только у одной трети пациентов с этим заболеванием. [4] Современные методы, такие как РЧА, не только потенциально излечивают, с результатами, аналогичными результатам, достигаемым при резекции печени, но также являются минимально инвазивными. [15] Лапароскопическая РЧА была представлена Jung et al . [16] в 2002 году в качестве альтернативной техники в случаях, когда чрескожный доступ был невозможен.Еще одно показание для процедуры — терапия, переходящая к трансплантации печени для пациентов с ГЦК и терминальной стадией заболевания печени, ожидающих трансплантации печени.
По сравнению с perRFA, лапароскопический подход позволяет получить полное представление обо всем вмешательстве, особенно в сочетании с ультразвуком, который продемонстрировал свою полезность в сообщении о новых злокачественных новообразованиях во время операции, [4,10,11] и предлагает возможность лечения других опухолей одновременно.Некоторые группы показали лучшие онкологические результаты [6,16] и меньшее опухолевое распространение [9] при лапароскопической РЧА, чем при чрескожной процедуре. Более того, при лапароскопической РЧА можно проводить одновременные процедуры, такие как холецистэктомия или резекция печени, если это необходимо. Однако де ла Серна и др. . [9] сообщил, что лапароскопическая РЧА для ГЦК, прилегающего к желчному пузырю, по-видимому, связана со сниженной эффективностью абляции с точки зрения как начального, так и долгосрочного полного ответа опухоли.Осложнения, связанные с perRFA, о которых сообщается в литературе, включают внутрибрюшинное кровоизлияние, инфаркт печени, образование абсцесса печени, перфорацию кишечника, перитонит желчи и посев карциномы. Лапароскопическая РЧА ГЦК связана с низким уровнем серьезных осложнений, большинство из которых связано с кровотечением из мест прокола печени или доступа троакара, а также с посевом ятрогенных злокачественных новообразований. Мы сообщили только об одном случае сильного кровотечения, потребовавшего повторного вмешательства, и не наблюдалось распространения опухоли.В нашей серии не было смертей, связанных с лечением.
В литературе доступно мало обзоров малоинвазивной РЧА, поскольку большинство хирургических процедур РЧА все еще выполняется путем лапаротомии. [6] Сегодня хорошо известны преимущества лапароскопического доступа с точки зрения создания меньшего количества спаек [4] и более раннего восстановления. Эта процедура также, по-видимому, сводит к минимуму хирургический инсульт, с меньшей послеоперационной заболеваемостью у пациентов с циррозом, [4,9,11,16] , поэтому лапароскопическая РЧА кажется предпочтительнее открытой РЧА и у этих пациентов. [6] Лапароскопический доступ также показал более низкую заболеваемость, меньшую печеночную декомпенсацию и кровопотерю, а также меньшее количество легочных осложнений. [6,9,17] Кроме того, повышенное внутрибрюшинное давление, необходимое для выполнения лапароскопии, уменьшает кровоток в воротной вене, тем самым улучшая теплопроводность, повышая эффективность абляции и увеличивая зону абляции. [18]
Показатели начальной полной абляции, устойчивой полной абляции, местного рецидива и выживаемости в настоящем отчете аналогичны показателям в ранее опубликованных обзорах: [4,9,10,13] , несмотря на ограничение нашего исследования с точки зрения его ретроспективного характера и небольшого размера выборки.де ла Серна и др. . [9] сообщил о начальной частоте полной абляции 94% в исследовании, включающем 51 пролеченное поражение, с устойчивой частотой полной абляции 70%, что немного выше, чем наш показатель 62,85%. Наш годовой кумулятивный рецидив, равный 34,28%, является улучшением показателей в 47,4%, опубликованных Ли и др. . [10] и 39% опубликовано de la Serna et al . [9]
Некоторые авторы сообщают, что предварительное лечение α-фетопротеином и низкодифференцированный ГЦК были независимыми предикторами местного рецидива опухоли. [19,20] Это говорит о том, что выполнение интраоперационной биопсии перед лапароскопической РЧА, как это делают некоторые группы систематически, может помочь предсказать долгосрочные результаты, хотя также сообщалось, что она способствует злокачественному посеву. [5,21]
Пациенты с ГЦК имеют мрачный прогноз с умеренной частотой местных рецидивов и низкой долгосрочной выживаемостью. Более того, большинство пациентов, которым проводится лапароскопическая РЧА, являются пожилыми людьми, имеют тяжелые сопутствующие заболевания или нарушение функции печени, что может ухудшить прогноз.Дальнейшие проспективные рандомизированные контролируемые исследования с большим размером выборки должны быть сосредоточены на сочетании РЧА с терапией, такой как ТАСЕ, для уменьшения локального прогрессирования опухоли.
В заключение, лапароскопическая РЧА ГЦК является безопасной и эффективной стратегией лечения у отдельных пациентов с неоперабельным заболеванием, особенно когда чрескожный доступ очень затруднен. В сочетании с ультразвуком этот метод имеет явные преимущества по сравнению с другими подходами. Частота серьезных осложнений в течение 30 дней после процедуры очень низка, а отдаленные результаты аналогичны результатам, достигнутым при резекции печени.Необходимы дальнейшие испытания для оценки отдаленных результатов с точки зрения местного рецидива и выживаемости.
Финансовая поддержка и спонсорство
Нет.
Конфликт интересов
Конфликта интересов нет.
Токсины | Бесплатный полнотекстовый | Двойной меч аутоиммунитета: уроки рассеянного склероза
Отличительной чертой иммунного ответа при РС является образование изолированных очагов воспаления, называемых очагами РС. Поражения могут появляться как в белом, так и в сером веществе головного мозга и часто обнаруживаются вокруг желудочков, в зрительном нерве, в стволе головного мозга и в спинном мозге [67].Также может наблюдаться повреждение тканей с участием серого вещества и нормально выглядящего белого вещества [68]. В очагах поражения наиболее характерным патологическим признаком является демиелинизация. Поражение аксонов, вероятно, присутствует на ранней стадии процесса болезни, и многочисленные перерезанные аксоны могут быть визуализированы в активных поражениях [69]. Мононуклеарные инфильтраты CD4 + T и CD8 + T-клеток, B-клеток и макрофагов присутствуют в различной степени и считаются критическими для развития и прогрессирования заболевания.Много усилий было направлено на анализ фенотипа Т- и В-лимфоцитов, доминирующих в интратекальном компартменте, как средство идентификации потенциальных антигенов и понимания основного процесса заболевания.3.4.1. Т-клетки
В активном поражении клонально размноженные CD8 + Т-клетки превосходят число CD4 + Т-клеток, которые являются более поликлональными и часто обнаруживаются на периферии поражения [70,71]. Анализируя 22 тканевых блока у пациентов и здоровых людей из контрольной группы, было обнаружено, что большинство Т-клеток в активных очагах рассеянного склероза экспрессируют IL-17 [72].В отличие от того, что описано для EAE, как CD4 + , так и CD8 + Т-клетки из поражений MS окрашиваются положительно на IL-17. Экспрессия цитолитических гранул и их способность убивать нейроны in vitro [73] указывают на то, что клетки Th27 являются критической субпопуляцией Т-клеток при РС [74]. Т-клетки в очагах РС демонстрируют ограниченный репертуар рецепторов [75,76], предполагая, что ограниченное количество клонов участвует в местных иммунных реакциях. Более того, было показано, что центральные Т-клетки памяти в очагах рассеянного склероза лишены CCR7 [77], что указывает на то, что они дифференцировались в эффекторные Т-клетки после рестимуляции антигеном.Однако антиген-специфичность Т-клеток при РС остается неясной. В свете ЕАЕ поиск антигена-мишени для РС вращается вокруг миелиновых пептидов, но роль миелин-специфичных Т-клеток при РС остается неопределенной. Частота специфических для MBP Т-клеток перекрывается у пациентов с РС и контрольной группы, хотя Т-клетки от пациентов с РС, по-видимому, демонстрируют более высокую частоту маркеров активации и имеют тенденцию принадлежать к пулу памяти Т-клеток [78]. Клиническое испытание фазы II, в котором пациентов с РС иммунизировали измененным пептидным лигандом на основе иммунодоминантного эпитопа MBP, привело к клиническим обострениям, связанным с увеличением частоты Т-клеток, специфичных для эпитопа MBP, в спинномозговой жидкости [79].Это говорит о том, что MBP-специфические Т-клетки могут вызывать энцефаломиелит также у людей, но не указывает на то, что MBP-специфические Т-клетки являются виновниками рассеянного склероза. У молодого пациента, страдающего острым рассеянным склерозом, было показано, что инфильтраты Т-клеток проявляют реактивность по отношению к белкам миелина [80]. Однако более ранние попытки составить график специфичности клонов Т-клеток, выделенных из поражений РС, не выявили реактивности к МВР или протеолипидному белку (PLP) [81]. Патогенная роль миелинспецифических Т-клеток дополнительно осложняется терапевтическим потенциалом, которым эти клетки могут обладать [82].Поиск альтернативных антигенов при рассеянном склерозе позволил предположить, что стрессовый белок αB-кристаллин является потенциальной мишенью. αB-кристаллин представляет собой небольшой белок теплового шока и один из наиболее широко экспрессируемых белков, который обнаруживается в активных очагах рассеянного склероза, но не в нормальном мозге [83,84]. По сравнению с множеством других белков миелина, которые включали MBP, PLP и MOG, αB-кристаллин вызывал сильные пролиферативные ответы в лимфоцитах периферической крови у пациентов с РС. Таким образом, другими потенциальными мишенями Т-клеток при РС могут быть белки, экспрессируемые уникальным образом в головном мозге РС, а не в нормальном мозге [85].Однако недавнее исследование экспрессии генов кортикальных поражений РС и мозговых оболочек выявило только избыточную экспрессию генов, связанных с иммуноглобулином (Ig) [86].3.4.2. B-клетки
Несколько наблюдений показывают, что B-клетки участвуют в болезненном процессе MS. В-клетки, а также отложения Ig и комплемента обнаруживаются в очагах РС [87], и более 95% пациентов с РС демонстрируют непрерывный интратекальный синтез олигоклональных Ig, который можно визуализировать в виде отдельных олигоклональных полос (ОКБ) с помощью изоэлектрического метода. фокусирующий или электрофорез в агарозном геле.ОКБ пациентов с РС представляют собой преимущественно IgG1. ОКБ также могут наблюдаться при инфекционных заболеваниях ЦНС, где антигенной мишенью является инфекционный этиологический агент [88,89]. Анализ транскрибированных генов BCR V из поражений CSF и MS выявил популяцию B-клеток, которая клонально размножается, демонстрирует ограниченный репертуар H-цепи и содержит многочисленные заменяющие мутации (обзор в [90]). Эти наблюдения предполагают, что ответ В-клеток при РС является зависимым от Т-клеток процессом, управляемым антигеном.Выраженная клональная экспансия В-клеток спинномозговой жидкости является ранним признаком РС, предполагая, что антиген-специфические В-клеточные ответы могут быть вовлечены в начало заболевания [91,92]. Короткоживущие плазматические бласты более распространены в спинномозговой жидкости, чем зрелые плазматические клетки, и предполагается, что они являются основной популяцией эффекторных В-клеток [93,94]. Сравнение транскриптома Ig B-клеток с соответствующим протеомом Ig в спинномозговой жидкости четырех пациентов с рассеянным склерозом показало, что B-клетки спинномозговой жидкости были, по крайней мере, одним из возможных источников ОКБ [95].Однако образование ОКБ в спинномозговой жидкости также может быть результатом активации В-клеток в паренхиме ЦНС. Попытки идентифицировать специфичность основного олигоклонального IgG при РС остаются проблемой [96]. Антитела с реактивностью против белков миелина могут быть легко обнаружены в спинномозговой жидкости пациентов с РС [97,98]. Было обнаружено, что IgG из ткани ЦНС содержат антитела против MOG у семи из 14 пациентов с РС [99], а девять из 10 антигенсвязывающих фрагментов из клонально размноженных В-клеток CSF от четырех пациентов с РС распознают MBP [100].Однако патогенетическая значимость миелинспецифических антител при РС остается неопределенной. Любопытной особенностью рассеянного склероза является постоянное интратекальное производство вирус-специфических антител [101,102]. Эти антитела обычно направлены против вирусов кори, ветряной оспы, гнили и паротита [101,103,104]. В основном они обнаруживают ограничение подкласса IgG1 [105], а также присутствуют у вакцинированных лиц [106]. Эти вирус-специфические антитела демонстрируют олигоклональный паттерн, но не являются частью основных ОКБ и составляют лишь небольшую часть синтезируемого интратекально IgG [89,101].Более того, было показано, что клонально размноженные В-клетки CSF, культивированные in vitro, проявляют специфичность в отношении тех же вирусов, которые описаны для антител, продуцируемых интратекально [107]. Тот факт, что некоторые из этих антител направлены против РНК-вирусов, которые, скорее всего, не сохраняются в ЦНС, предполагает, что они не являются результатом продолжающегося вирусоспецифического иммунного ответа. Является ли интратекальный гуморальный иммунный ответ при РС патогенным или представляет собой эпифеномен неясен. Однако есть несколько указаний на то, что В-клетки при РС могут играть роль в процессе болезни, выходящую за рамки их способности вырабатывать антитела.Эктопические лимфоидные фолликулы, обогащенные В-клетками и плазматическими клетками, наблюдались в мозговых оболочках пациентов с вторичным прогрессирующим РС [108], совместимые с продолжающейся дифференцировкой В-клеток, по крайней мере, на поздних стадиях заболевания. Формирование структур, подобных локальному зародышевому центру, также описано при других аутоиммунных состояниях [109] и может быть общим признаком хронических воспалительных реакций. В случае рассеянного склероза это может указывать на то, что созревание В-клеток происходит в интратекальном компартменте.Эта точка зрения подтверждается присутствием центробластов, популяции В-клеток, типичной для вторичных лимфоидных органов, в спинномозговой жидкости [110]. Кроме того, в спинномозговой жидкости часто встречаются антиген-зависимые короткоживущие плазматические бласты [94]. Эти наблюдения интригуют в свете терапевтического потенциала ритуксимаба [111]. Ритуксимаб нацелен на CD20, который переносится В-клетками на всех стадиях дифференцировки В-клеток, за исключением про-В-клеток и плазматических клеток. Практически полная делеция В-клеток, экспрессирующих CD20, в спинномозговой жидкости и крови наблюдалась у пролеченных пациентов, у которых одновременно наблюдалось заметное уменьшение клинических приступов и уменьшение количества поражений.Более того, после 24 недель лечения ритуксимабом количество CD3 + Т-лимфоцитов в спинномозговой жидкости значительно снизилось у большинства пациентов [112]. Однако концентрация IgG в спинномозговой жидкости, индекс IgG, скорость синтеза IgG и количество ОКБ не изменились [112]. Это говорит о том, что терапевтический эффект ритуксимаба не зависит от продукции антител и что задействованы другие эффекторные функции В-клеток, такие как активация сторонних наблюдателей через секрецию цитокинов или способность представлять антиген Т-клеткам [78].хмеля: добавки MedlinePlus
Некоторые таблетки эстрогена включают конъюгированные лошадиные эстрогены (Премарин), этинилэстрадиол, эстрадиол и другие.
Некоторые из этих лекарств, которые изменяются печенью, включают хлорзоксазон, теофиллин и буфуралол.
Некоторые из этих лекарств, которые изменяются печенью, включают клозапин (Clozaril), циклобензаприн (Flexeril), флувоксамин (Luvox), галоперидол (Haldol), имипрамин (Tofranil), мексилетин (Mexitil), оланзапин (Zyprexoca) (Talwin). ), пропранолол (Inderal), такрин (Cognex), зилеутон (Zyflo), золмитриптан (Zomig) и другие.
Некоторые из этих лекарств, которые изменяются печенью, включают теофиллин, омепразол, клозапин, прогестерон, лансопразол, флутамид, оксалиплатин, эрлотиниб и кофеин.
Некоторые из этих лекарств, которые изменяются печенью, включают некоторые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, верапамил), химиотерапевтические средства (этопозид, паклитаксел, винбластин, винкристин, виндезин), противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), глюкокортикоиды (альфентаниликоиды, альфентикоиды) ), цизаприд (Propulsid), фентанил (Sublimaze), лидокаин (Xylocaine), лозартан (Cozaar), фексофенадин (Allegra), мидазолам (Versed) и другие.