Гк рф статья 67: ГК РФ Статья 67. Права и обязанности участника хозяйственного товарищества и общества

Открыть полный текст документа

ГК РФ Статья 67.1. Особенности управления и контроля в хозяйственных товариществах и обществах

— Участник (акционер) хочет оспорить решение общего собрания общества

3) распределение прибылей и убытков общества.

3. Принятие общим собранием участников хозяйственного общества решения на заседании и состав участников общества, присутствовавших при его принятии, подтверждаются в отношении:

(см. текст в предыдущей

2) непубличного акционерного общества путем нотариального удостоверения или удостоверения лицом, осуществляющим ведение реестра акционеров такого общества и выполняющим функции счетной комиссии;

3) общества с ограниченной ответственностью путем нотариального удостоверения, если иной способ (подписание протокола всеми участниками или частью участников; с использованием технических средств, позволяющих достоверно установить факт принятия решения; иным способом, не противоречащим закону) не предусмотрен уставом такого общества либо решением общего собрания участников общества, принятым участниками общества единогласно.

5. Акционерное общество для проверки и подтверждения правильности годовой бухгалтерской (финансовой) отчетности должно ежегодно привлекать аудитора, не связанного имущественными интересами с обществом или его участниками.

В случаях и в порядке, которые предусмотрены законом, уставом общества, аудит бухгалтерской (финансовой) отчетности акционерного общества должен быть проведен по требованию акционеров, совокупная доля которых в уставном капитале акционерного общества составляет десять и более процентов.

Открыть полный текст документа

Ст. 67 ГК РФ. Права и обязанности участника хозяйственного товарищества и общества

1. Участник хозяйственного товарищества или общества наряду с правами, предусмотренными для участников корпораций пунктом 1 статьи 65.2 настоящего Кодекса, также вправе:

принимать участие в распределении прибыли товарищества или общества, участником которого он является;

получать в случае ликвидации товарищества или общества часть имущества, оставшегося после расчетов с кредиторами, или его стоимость;

требовать исключения другого участника из товарищества или общества (кроме публичных акционерных обществ) в судебном порядке с выплатой ему действительной стоимости его доли участия, если такой участник своими действиями (бездействием) причинил существенный вред товариществу или обществу либо иным образом существенно затрудняет его деятельность и достижение целей, ради которых оно создавалось, в том числе грубо нарушая свои обязанности, предусмотренные законом или учредительными документами товарищества или общества. Отказ от этого права или его ограничение ничтожны.

Участники хозяйственных товариществ или обществ могут иметь и другие права, предусмотренные настоящим Кодексом, законами о хозяйственных обществах, учредительными документами товарищества или общества.

2. Участник хозяйственного товарищества или общества наряду с обязанностями, предусмотренными для участников корпораций пунктом 4 статьи 65.2 настоящего Кодекса, также обязан вносить вклады в уставный (складочный) капитал товарищества или общества, участником которого он является, в порядке, в размерах, способами, которые предусмотрены учредительным документом хозяйственного товарищества или общества, и вклады в иное имущество хозяйственного товарищества или общества.

Участники хозяйственных товариществ и обществ могут нести и другие обязанности, предусмотренные законом и их учредительными документами.

1. Законодатель установил одинаковый объем прав для всех участников хозяйственных товариществ и обществ, перечисленный в п. 1 комментируемой статьи.

Таким образом, вышеуказанный набор прав является обязательным. Однако участники хозяйственных товариществ или обществ могут иметь и другие права, предусмотренные ГК, Законами о хозяйственных обществах, учредительными документами товарищества или общества.

2. Часть 1 п. 2 комментируемой статьи, подтверждая несение участником хозяйственного товарищества или общества обязанностей, предусмотренных для участников корпорации пунктом 4 ст. 65.2 ГК, устанавливает дополнительную обязанность участника хозяйственного товарищества или общества — вносить вклады в уставный (складочный) капитал товарищества или общества, участником которого он является, и вклады в иное имущество хозяйственного товарищества или общества.

В части 2 п. 2 комментируемой статьи отмечено, что перечень обязанностей членов корпорации, указанный в ГК РФ, открытый и может быть расширен как иным федеральным законом, так и учредительными документами хозяйственных товариществ и обществ, что соответствует договорной модели корпорации.

Статья 67. Права и обязанности участника хозяйственного товарищества и общества

1. Участник хозяйственного товарищества или общества наряду с правами, предусмотренными для участников корпораций пунктом 1 статьи 65.2 настоящего Кодекса, также вправе:
принимать участие в распределении прибыли товарищества или общества, участником которого он является;
получать в случае ликвидации товарищества или общества часть имущества, оставшегося после расчетов с кредиторами, или его стоимость;
требовать исключения другого участника из товарищества или общества (кроме публичных акционерных обществ) в судебном порядке с выплатой ему действительной стоимости его доли участия, если такой участник своими действиями (бездействием) причинил существенный вред товариществу или обществу либо иным образом существенно затрудняет его деятельность и достижение целей, ради которых оно создавалось, в том числе грубо нарушая свои обязанности, предусмотренные законом или учредительными документами товарищества или общества. Отказ от этого права или его ограничение ничтожны.

Участники хозяйственных товариществ или обществ могут иметь и другие права, предусмотренные настоящим Кодексом, законами о хозяйственных обществах, учредительными документами товарищества или общества.
2. Участник хозяйственного товарищества или общества наряду с обязанностями, предусмотренными для участников корпораций пунктом 4 статьи 65.2 настоящего Кодекса, также обязан вносить вклады в уставный (складочный) капитал товарищества или общества, участником которого он является, в порядке, в размерах, способами, которые предусмотрены учредительным документом хозяйственного товарищества или общества, и вклады в иное имущество хозяйственного товарищества или общества.

Участники хозяйственных товариществ и обществ могут нести и другие обязанности, предусмотренные законом и их учредительными документами.

Комментарий к статье 67 Гражданского Кодекса РФ

Статьей предусмотрен общий для всех видов хозяйственных товариществ и обществ перечень прав и обязанностей участников. Применительно к отдельным видам товариществ и обществ ГК и специальными законами предусматриваются и другие права и обязанности участников (например, право свободного выхода участника из состава ООО — см. ст. 94 и коммент. к ней; обязанность полного товарища участвовать в деятельности товарищества — см. ст. 73 и коммент. к ней). Круг прав и обязанностей участников может быть также расширен учредительными документами товарищества или общества.

Другой комментарий к статье 67 ГК РФ

1. В комментируемой статье в обобщенном виде предусматриваются основные права и обязанности участников хозяйственного товарищества и общества. Это права и обязанности, составляющие содержание внутренних правоотношений между хозяйственным товариществом или обществом, с одной стороны, и их участниками — с другой. Данные правоотношения ничего общего с обязательствами, предусмотренными ст. 307 ГК, как отмечалось в коммент. к ст. 48, не имеют. Это отношения по участию товарищей, вкладчиков, партнеров, акционеров в деятельности и (или) управлении деятельностью соответствующих товариществ и обществ, а также в присвоении получаемых товариществом и обществом результатов (прибылей).

2. В п. 1 комментируемой статьи в числе прав названы права, определяющие правовое положение участников как совладельцев хозяйственных товариществ и обществ. При этом конкретное содержание данных прав, порядок и способы их реализации отличаются в различных видах и формах товариществ и обществ. Более того, они могут быть не идентичными даже в рамках одной и той же формы товарищества или общества. Все это, как и возможное наличие других прав у участников товариществ и обществ, предусматривается в статьях ГК, посвященных отдельным видам товариществ и обществ, в законах о хозяйственных обществах, учредительных документах товарищества или общества.

3. В п. 2 комментируемой статьи предусмотрены обязанности участников применительно ко всем видам и формам хозяйственных товариществ и обществ. Так же как и права участников, данные обязанности могут иметь свою специфику в различных видах и формах товариществ и обществ. Кроме того, участники отдельных форм товариществ и обществ могут нести и дополнительные обязанности, например в полных товариществах и товариществах на вере (ст. 73, п. 2 ст. 82, ст. 85 ГК).

Статья 67 Гражданского кодекса РФ акутальная редакция. Права и обязанности участника хозяйственного товарищества и общества

Содержание:

1. Статья 67 ГК РФ. Права и обязанности участника хозяйственного товарищества и общества: юристы и адвокаты
2. Скачать Гражданский кодекс Российской Федерации
3. Консультация юриста по статье 67 ГК Российской федерации

Статья 67 ГК РФ. Права и обязанности участника хозяйственного товарищества и общества: юристы и адвокаты:

Последняя редакция

1. Участник хозяйственного товарищества или общества наряду с правами, предусмотренными для участников корпораций пунктом 1 статьи 65.2 настоящего Кодекса, также вправе:

принимать участие в распределении прибыли товарищества или общества, участником которого он является;

получать в случае ликвидации товарищества или общества часть имущества, оставшегося после расчетов с кредиторами, или его стоимость;

требовать исключения другого участника из товарищества или общества (кроме публичных акционерных обществ) в судебном порядке с выплатой ему действительной стоимости его доли участия, если такой участник своими действиями (бездействием) причинил существенный вред товариществу или обществу либо иным образом существенно затрудняет его деятельность и достижение целей, ради которых оно создавалось, в том числе грубо нарушая свои обязанности, предусмотренные законом или учредительными документами товарищества или общества. Отказ от этого права или его ограничение ничтожны.

Участники хозяйственных товариществ или обществ могут иметь и другие права, предусмотренные настоящим Кодексом, законами о хозяйственных обществах, учредительными документами товарищества или общества.

2. Участник хозяйственного товарищества или общества наряду с обязанностями, предусмотренными для участников корпораций пунктом 4 статьи 65.2 настоящего Кодекса, также обязан вносить вклады в уставный (складочный) капитал товарищества или общества, участником которого он является, в порядке, в размерах, способами, которые предусмотрены учредительным документом хозяйственного товарищества или общества, и вклады в иное имущество хозяйственного товарищества или общества.

Участники хозяйственных товариществ и обществ могут нести и другие обязанности, предусмотренные законом и их учредительными документами.

Скачать Гражданский кодекс Российской федерации 2020 г.

Возможность скачать актуальные редации ГК РФ в разных форматах: doc, pdf, txt. — Это очень удобно, когда кодекс всегда под рукой, даже, когда нет интернета.

Проконсультируйтесь бесплатно с экспертом:

Записаться на бесплатную консультацию к юристу и адвокату по статье 67 Гражданского кодекса РФ, можно по телефону 8 (499) 322-39-13. Звоните.

Вам понравилась публикация: статья 67 Гражданского кодекса РФ. Права и обязанности участника хозяйственного товарищества и общества, акуальная редакция? Нашли что искали? Оцените старания автора, поставьте оценку.

21.05.2020

Поделиться с друзьями:

О необходимости нотариального удостоверения решений: разъяснения Президиума ВС РФ

25.12.2019 Президиумом ВС РФ утвержден Обзор судебной практики по некоторым вопросам применения законодательства о хозяйственных обществах (далее – Обзор).

В качестве цели принятия Обзора отмечено обеспечение единообразного применения судами общей юрисдикции и арбитражными судами законодательства РФ о хозяйственных обществах, а также устранение противоречивых подходов при рассмотрении сходных юридических дел.

В отношении практики применения п.3 ст.67.1 ГК РФ, Президиумом приведены следующие тезисы: 

1. требование о нотариальном удостоверении, установленное пп.3 п.3 ст.67.1 ГК РФ, распространяется и на решение единственного участника;

2. решение общего собрания участников ООО, в соответствии с которым в отношении решений общества будет применяться альтернативный способ подтверждения, требует нотариального удостоверения.

Верховный Суд РФ представленный Обзор уже применил при рассмотрении конкретного дела (Определение от 30.12.2019 №306-ЭС19-25147): положительным в данном Определении является то, что суд не опроверг возможность подтверждения факта принятия решения иным способом, не нотариальным. 

Вместе с тем, судьей было указано на возможность применения Обзора в связи с рассмотрением споров, связанных с оспариванием решений общих собрания участников (решений единственного участника), принятых после 25.12.2019.

Действующая до Обзора практика, в большей части, основывалась на том, что требования пп.3 п.3 ст.67.1 ГК РФ не распространяются на решения единственного участника (Письмо ФНС России от 28.12.2016 № ГД-4-14/25209@, Письма ЦБ РФ от 25.11.2015 № 06-52/10054, от 19.11.2014 №31-2-6/6513, от 18.08.2014 №06-52/6680).

Различные подходы к толкованию ст.67.1 ГК РФ, которые зависят от усмотрения правоприменителя, не отвечают требованиям определенности правового регулирования (Постановление Конституционного Суда РФ от 14.01.2020 №2-П, от 18.07.2019 №29-П).

Толкование п.3 ст.67.1 ГК РФ, которое дает Президиум ВС РФ, способствует развитию формального подхода, созданию бюрократических преград в решении экономических вопросов. 

Проблема единообразного толкования п.3 ст.67.1 ГК РФ является актуальной в свете разъяснений Пленума ВС о признании ничтожными решений очных собраний участников хозяйственных обществ, не удостоверенных в порядке, установленном п.3 ст.67.1 ГК РФ (п.107 Постановления Пленума ВС РФ от 23.06.2015 №25 «О применении судами некоторых положений раздела I части первой Гражданского кодекса Российской Федерации»).

Общий подход в части признания ничтожными решений собраний, обозначенный ВС РФ, представляется необоснованным, поскольку не учитывает последствия (законный интерес в признании решения недействительным).

Это видно на следующем примере: решение об одобрении крупного займа принято без нотариально удостоверения. Одновременно, все участники общества предоставили поручительство в обеспечение возврата займа обществом.

Насколько нарушены публичные интересы, чтобы признавать ничтожным решение и применять последствия недействительности сделки? Ответа на данный вопрос Обзор не содержит. 

В свою очередь, Конституционный Суд РФ указывал на необходимость исследования судами фактических обстоятельств конкретного дела по существу и недопустимость установления одних лишь формальных условий применения нормы (постановления от 12.07.2007 №10-П, от 13.12.2016 №28-П, от 10.03.2017 №6-П, от 11.02.2019 № 9-П и др.). 

На наш взгляд, выводы, которые были обозначены в Обзоре, также не соответствуют буквальному прочтению п.3 ст.67.1 ГК РФ:

1. ГК РФ прямо не предусмотрено, что п.3 ст.67.1 ГК РФ распространяется на решения единственного участника;

2. п.3 ст.67.1 ГК РФ в отношении ООО предусмотрены 3 формы подтверждения:

2.1. общее правило: нотариальный способ;

2.2. исключение №1: в порядке, предусмотренным уставом общества;

2.3. исключение №3: в порядке, предусмотренным единогласным решением участников общества.

Обзор, фактически, содержит только две формы для выбора способа подтверждения: нотариальная форма и любая иная форма, предусмотренная Уставом.

Согласно п.3 ст.67.1 ГК РФ, подтверждению подлежит: во-первых, факт принятия решения и. во-вторых, состав участников, принимавших участие в голосовании.

Согласно ст.39 ФЗ от 08.02.1998 №14-ФЗ «Об обществах с ограниченной ответственностью» предусмотрено для обществ, которые состоят из одного участника, что решения по вопросам, относящимся к компетенции общего собрания участников общества, принимаются единственным участником общества единолично и оформляются письменно. 

Положения статей 34, 35, 36, 37, 38 и 43 указанного закона не применяются (Определение ВС РФ от 02.10.2015 № 305-ЭС15-12458).

Таким образом, для обществ с одним участником (акционером) не требуется подтверждение состава участников.

Президиум ВС РФ ставит под сомнение факт принятия решения единственным участником: в качестве обоснования необходимости нотариального удостоверения решения единственного участника выступала «необходимость исключить фальсификацию решения, принимаемого высшим органом управления общества».

Бесспорно, нотариальное удостоверение решения способствует минимизации данного риска. Но, если Президиум ВС РФ видит нотариальное удостоверение решения единственного участника как единственный способ исключения фальсификации решения, указанный подход существенно ограничивает возможности корпоративного управления обществом.

Стоит отметить, что при наличии умысла фальсификация не исключена и при нотариальном удостоверении, например, при его подделке.

Указанный Президиумом ВС РФ способ в полной мере не исключает риск фальсификации при выборе способа удостоверения решения в уставе общества, например, если участники укажут на то, что все протоколы в дальнейшем не требуют нотариального удостоверения и подтверждаются подписанием председателем, секретарем и, например, независимым третьим лицом.

Предполагается, что общества с единственным участником находятся в несравнимо большем контроле, чем общества с коллективным участием. В связи с этим, риск рейдерского захвата по указанной причине минимален.

Подход, который применил Президиум ВС РФ, может ставить под сомнение любые документы, исходящие от общества, которые не были нотариально удостоверены, например, доверенности на управление делами общества, составленные в простой письменной форме.

Согласно п.3 ст.67.1 ГК РФ требования применяются к решениям, принятым посредством очного голосования. Следовательно, для решений в порядке заочного голосования данная статья не применяется. Теоретически, подпись на отдельных опросных листах может быть также фальсифицирована.

Стоит отметить, что предметом рассмотрения в Обзоре являлись два дела о признании незаконным отказа регистрирующего органа во внесении изменений в ЕГРЮЛ.

При этом, Президиум ВС РФ не указал на применение указанной позиции в отношении иных корпоративных решений (например, об одобрении сделок). Не указано на применение данных правил в отношении решений учредителей о создании общества, в котором избран единоличный исполнительный орган.

Таким образом, позиция Президиума ВС РФ представляется неоднозначной и требующей дальнейшей переработки с учетом необходимости анализа интересов, которые могут быть затронуты указанным в Обзоре толкованием. Распространение требований о нотариальном удостоверении решений единственного участника, ограничений форм подтверждения решений в ООО с несколькими участниками, в полной мере не исключает рисков фальсификации решения, но вводит непропорциональные ограничения.

ИНФОРМАЦИЯ НАНИМАТЕЛЯМ ЖИЛЫХ ПОМЕЩЕНИЙ 2021 г.

Внесение платы за жилое помещение и коммунальные услуги является обязанностью не только нанимателя, но и проживающих с ним членов его семьи (дееспособных и ограниченных судом в дееспособности), имеющих равное с нанимателем право на жилое помещение, независимо от указания их в договоре социального найма жилого помещения (пункт 5 части 3 статьи 67, части 2, 3 статьи 69 и статья 153 ЖК РФ).

Названные лица несут солидарную с нанимателем ответственность за невыполнение обязанности по внесению платы за жилое помещение и коммунальные услуги.

Бывший член семьи нанимателя, сохраняющий право пользования жилым помещением, самостоятельно отвечает по обязательствам, связанным с оплатой жилого помещения и коммунальных услуг, в случае заключения с наймодателем (управляющей организацией) и нанимателем соглашения, определяющего порядок и размер его участия в расходах по внесению платы за жилое помещение и коммунальные услуги (часть 4 статьи 69 ЖК РФ, статья 421 ГК РФ).

Несовершеннолетние в возрасте от 14 до 18 лет вправе самостоятельно вносить плату за жилое помещение и коммунальные услуги. При недостаточности у несовершеннолетнего средств обязанность по оплате жилого помещения и коммунальных услуг возлагается на его родителей (статья 26 ГК РФ).

Не все наниматели являются добросовестными плательщиками и выполняют свои обязанности своевременно, в результате чего образовывается задолженность

за услугу «социальный наем».

ГКУ «Инженерная служба района Котловка» являясь организацией, уполномоченной Правительством Москвы и выполняющей функции по представлению интересов города Москвы как собственника помещений в многоквартирных домах на основании Распоряжения Правительства Москвы от 14.05.2008г. № 1040-РП ежемесячно уведомляет нанимателя (ей) о задолженности за услугу «социальный наем» жилого помещения.

В соответствии с п.1 ст.153 ЖК РФ граждане обязаны своевременно и полностью вносить плату за жилое помещение и коммунальные услуги до 10 числа месяца, следующего за отчетным периодом.

В рамках досудебной работы ГКУ «ИС района Котловка» проводятся следующие мероприятия:

— ежемесячно направляются уведомления о наличии задолженности нанимателям жилых помещений;

— ежемесячно производиться обзвон неплательщиков.

При неоплате задолженности в установленный срок ГКУ «Инженерная служба» района Котловка» имеет право обратится в суд для принудительного взыскания задолженности.

В рамках исполнительного производства по решению суда взыскание может быть направлено на любые виды имущества должника, в том числе денежные средства.

НАПОМИНАЕМ:

В соответствии с Постановлением №354 от 06 мая 2011г., в случае образования задолженности свыше 2-х месяцев, управляющая организация имеет право приостановить предоставление коммунальных услуг (канализация, горячая вода) без решения суда.

Более подробную информацию о задолженности за «услугу социальный наем» вы можете получить в ГКУ «ИС района Котловка» по адресу: ул. Нагорная, д.16, к. 3

или по телефону: 8-499-127-36-71

Международные различия в продолжительности консультаций с врачом первичной медико-санитарной помощи: систематический обзор 67 стран

История вопроса

Системы здравоохранения, ориентированные на первичную медико-санитарную помощь, эффективны в снижении заболеваемости, смертности и обеспечении более справедливого распределения здоровья во всем мире1. , спрос на первичную медико-санитарную помощь также растет как в экономически развитых странах с низким, так и со средним уровнем доходов. Это приводит к тому, что консультации разной продолжительности вызывают обеспокоенность врачей первичной медико-санитарной помощи во всем мире по поводу воздействия более коротких консультаций.2 Недавний опрос врачей первичной медико-санитарной помощи в Австралии, Канаде, Франции, Германии, Нидерландах, Новой Зеландии, Норвегии, Швеции, Великобритании и США показал, что более трети всех врачей первичной медико-санитарной помощи недовольны временем, имеющимся в 3 Опросы врачей первичной медико-санитарной помощи показывают, что более короткие консультации ставят под угрозу предоставляемую помощь.4 Например, более короткая продолжительность консультации может сократить спектр услуг, предоставляемых в первичной медико-санитарной помощи.5 6 Между тем показатели физического стресса первичной медико-санитарной помощи особенно высоки среди медленных врачей с высокие показатели бронирования, многие из них часто чувствуют себя поспешными в конце консультации.2

Средняя продолжительность консультации также является показателем качества, используемым ВОЗ и Международной сетью по рациональному использованию лекарственных средств (INRUD) для продвижения безопасного и экономичного использования лекарств во всем мире. Несколько стран, которые следуют методу INRUD для измерения консультации, установили свою собственную оптимальную продолжительность консультации в качестве стандарта качества. Например, в Египте рекомендуется 30 минут на пациента в качестве оптимальной продолжительности консультации при первичной медико-санитарной помощи.7 Средняя продолжительность консультации также используется в инструменте мониторинга первичной медико-санитарной помощи в качестве показателя результата.8 Инструмент мониторинга предполагает, что на системном уровне изменение продолжительности консультации зависит от ряда других структурных и технологических переменных, таких как количество врачей первичной медико-санитарной помощи.9 Широко распространено мнение, что более длительные консультации лучше и что больше врачей первичной медико-санитарной помощи будут требуется, чтобы у пациентов было больше времени.10 11 Однако в Кокрановском систематическом обзоре клинических испытаний сообщается, что нет достаточных доказательств, чтобы сказать, приносит ли увеличение продолжительности консультации пользу пациенту.12 Однако в обзоре было подчеркнуто, что есть некоторые свидетельства того, что более длительные консультации улучшают укрепление здоровья, поддержку пациентов и качество ведения документации. Другие обзоры показывают, что более длительные консультации приводят к более точной диагностике проблем психического здоровья и что нехватка времени может быть серьезным препятствием для лечения депрессии.13 Также имеются данные испытаний, свидетельствующие о том, что у пациентов с мультиморбидностью более длительные консультации приводят к улучшению качества жизни. и помощь пациентам.14 15

Важно, чтобы методы, используемые исследователями для измерения продолжительности консультации, отражали истинную продолжительность консультации, то есть время, которое врачи и пациенты проводят вместе. Существует необходимость в точном и точном измерении продолжительности консультации и во избежание систематических ошибок.16 Для тех методов, которые предполагают прямое наблюдение, исследователи также должны учитывать, как различные формы реактивности будут влиять на результаты, то есть, влияет ли знание того, какая из них измеряется, на производительность. , «эффект Хоторна».17 На сегодняшний день только осведомленность о видеозаписи , а не , влияет на продолжительность консультации и считается эталоном для прямого наблюдения. Косвенные подходы, такие как простое вычисление продолжительности сеанса и деление ее на количество осмотренных пациентов, часто приводят к переоценке продолжительности консультации, например, из-за игнорирования административной работы18.

Тем не менее, ввиду растущего спроса на первичную медико-санитарную помощь во всем мире и потребности в улучшении результатов, на сегодняшний день не было проведено всесторонних высококачественных обзоров, которые сравнивали бы продолжительность консультаций во всем мире и изучали бы, как они соотносятся с результатами в области экономики и здоровья на уровне организации. .Такая информация остается жизненно важной, если страны хотят учиться друг у друга. Предыдущие обзоры были ограничены из-за того, что основное внимание уделялось небольшому количеству стран, отсутствию оценки методов, используемых для измерения продолжительности консультаций, а также принятию несистематических подходов или смешиванию консультаций первичной и вторичной медико-санитарной помощи.9 19 20 Целью данного исследования было провести систематическое обзор литературы для описания средней продолжительности консультации врача первичной медико-санитарной помощи по как можно большему количеству отчетов, которые мы смогли найти во всем мире.Мы также определили методы, используемые для измерения продолжительности консультаций, и изучили связь между продолжительностью консультации и экономическими результатами и результатами в отношении здоровья на уровне организации.

Методы

С января 1946 по 2016 год мы провели поиск в следующих электронных базах данных: английский язык (Medline, Embase), китайский (CNKI, Wanfang, VIP), японский (Ichushi), русский (Яндекс, Рамблер), а также испанский и португальский языки. (SciELO). Стратегия поиска была основана на поиске в Medline, описанном Wilson et al (за исключением шагов 24–34).Пример стратегии поиска можно найти в дополнительном онлайн-файле 1. Поиск был дополнен опросом национальных членов Всемирной организации национальных колледжей, академий и академических ассоциаций врачей общей практики / семейных врачей (WONCA), которым было предложено выполнить поиск в серая литература в соответствующей стране для доказательств, касающихся продолжительности консультации на английском или их родном языке. Серый поиск литературы также включал базу данных ВОЗ / INRUD (2000–2016 гг.) И репозиторий данных Роберта Грэма (2009–2016 гг.).Один автор (GI) проверил все ссылки и исключил повторяющиеся записи, а также те, которые не соответствовали критериям отбора для рассмотрения исследований. Затем два автора (GI и ALN) применили критерии к отобранным ссылкам для полнотекстовой проверки.

Дополнительные материалы

Критерии отбора исследований

Мы включили обсервационные исследования, включая перекрестные исследования, опросы и группы продолжительности консультаций с врачами первичной медико-санитарной помощи.Врачи первичной медико-санитарной помощи в широком смысле определяются как любой квалифицированный врач, оказывающий первичную помощь. Термины для врачей первичной медико-санитарной помощи различаются в зависимости от условий и включают врачей общей практики (ВОП), семейных врачей, семейных врачей и других врачей, работающих в учреждениях первичной медико-санитарной помощи и выполняющих задачи первичной медико-санитарной помощи.12 Исследования, проведенные в рамках вторичной помощи, и рандомизированные контролируемые испытания были исключены .

Извлечение данных

Один автор (GI) извлек данные в Excel на основе характеристик исследования с использованием согласованных критериев; затем это было независимо проверено другим автором (ALN) на предмет соответствия разногласиям, разрешенным путем обсуждения.Данные были извлечены на основе подхода, описанного Уилсоном и Чайлдсом.9 Сюда входило место, продолжительность, дизайн, количество измеренных консультаций, средняя продолжительность консультации, метод измерения продолжительности консультации и подход к анализу. Общедоступные данные были использованы для расчета средней продолжительности консультации для Национального исследования амбулаторной медицинской помощи (NAMCS). Сюда были включены только данные, относящиеся к «врачам общей практики / семейным врачам», а средняя продолжительность консультации была рассчитана с использованием переменной «timemd» в Stata V.13.1.21

Оценка качества

Мы оценили качество включенных исследований независимо, используя инструмент оценки качества Национального института сердца, легких и крови (NIH) для обсервационных исследований.22 В случае отсутствия данных мы попытались связаться с авторами. Мы не планировали проводить анализ подгрупп и не проводили апостериорный анализ подгрупп. Данные опроса считались надежными только в том случае, если в них было не менее 30 невзвешенных записей и относительная SE менее 30%.

Синтез данных

Структурные ассоциации

Был проведен анализ на уровне организации, а не на уровне пациента. Там, где было не менее 10 точек данных, были описаны тенденции изменения средней продолжительности консультации. Были построены модели линейной регрессии для изучения связи между средней продолжительностью консультации и (1) количеством врачей первичной медико-санитарной помощи на 1000 населения, (2) расходами на здравоохранение на душу населения и (3) средней частотой консультаций на пациента в год.Данные для определения количества врачей первичной медико-санитарной помощи на 1000 были взяты из набора данных Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) по здравоохранению и опроса членов Европейского форума медицинских ассоциаций23. 24 Данные о расходах на здравоохранение на душу населения были получены от Всемирного банка. , а контрольной переменной был валовой внутренний продукт (ВВП) по паритету покупательной способности на душу населения в долларах США. Частота обращений взята из базы данных первичной медико-санитарной помощи NIVEL.25 Анализ частоты обращений был проведен с использованием Stata V.13.1. Связь считалась значимой, если значение p было <0,05.

Ассоциации исходов

Данные о госпитализации по поводу амбулаторно-чувствительных состояний (диабет, астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)) с поправкой на возраст на 1000 человек были взяты из базы данных ВОЗ по больничной заболеваемости и скорректированы с учетом распространенности заболевания, доступности больничных коек, плотность врачей первичного звена и расходы на здравоохранение на душу населения. Данные о пациентах, сообщающих о том, что они проводят достаточно времени со своим постоянным врачом, были взяты из отчета ОЭСР по показателям качества здравоохранения и скорректированы с учетом расходов на здравоохранение на душу населения.Данные о выгорании среди семейных врачей были взяты из публикации Soler и др. .26 Вероятность посещения отделения неотложной помощи была взята из публикации van den Berg и др. 27 в рамках исследования QALYCO-PC (Качество и стоимость первичной медицинской помощи в Европе). Данные для врачей первичного звена, которые несколько или очень недовольны временем, которое они проводят со своим пациентом, были получены из Фонда Содружества и скорректированы с учетом расходов на здравоохранение на душу населения28. данные за последние 12 месяцев взяты из Евробарометра Европейского Союза.29 Связь считалась значимой, если значение p было <0,05.

Результаты

Первоначальный поиск выявил 1016 записей, из которых 838 были исключены. Мы включили 178 исследований в 111 публикаций. Сорок три (39%) из них были идентифицированы из серой литературы. Поток информации в рамках нашего систематического обзора показан на рисунке 1. Самое раннее исследование было проведено в 1952 году в Великобритании. Самым крупным исследованием было то, что Хоббс и др. 30, в котором использовался набор данных, включающий 101 818 352 из консультаций в 2007–2014 гг.Страной с наибольшим количеством исследований были США (26), за ними следуют Австралия (16) и Великобритания (16).

PRISMA.

Средняя продолжительность консультаций врача первичного звена

Средняя продолжительность консультации была доступна в 67 различных странах (таблица 1), охватывая более 28 530 712 консультаций. Средняя продолжительность консультации варьировалась от 48 секунд в Бангладеш до 22,5 минут в Швеции, рисунок 2). В 15 странах продолжительность консультаций по последним данным составляет менее 5 минут, в 25 странах продолжительность консультаций составляет 5–9 минут.9 мин., 11 стран — 10–14,9 мин., 13 стран — продолжительность консультации 15–19,9 мин. И 3 страны — продолжительность консультации ≥20 мин. Три страны имели достаточно данных для определения долгосрочных тенденций: Австралия, Великобритания и США. В Австралии продолжительность консультации была относительно стабильной, в США продолжительность консультации увеличивалась (на 12 секунд в год), а в Великобритании продолжительность консультации увеличивалась (на 4,2 секунды в год). Эти тенденции показаны графически на рисунке 3.

Средняя продолжительность консультации в каждой стране на основе самых последних данных.

Продолжительность консультации во времени в Австралии, США и Великобритании.

Резюме исследований, включенных в обзор

INRUD, Международная сеть по рациональному использованию лекарственных средств; SMS, служба коротких сообщений.

Методы, используемые для измерения продолжительности консультации

Они были переменными и включали расчеты, основанные на данных электронных карт пациента, оценки, основанные на продолжительности сеанса и количестве посещений, опросы врачей, наблюдатель с секундомером, врач с секундомером, аудиозаписи, видео и др. текстовые сообщения службы коротких сообщений (SMS).

Оценка качества

Качество исследований было оценено как хорошее в 40% исследований, удовлетворительное в 36% и плохое в 24%. Наиболее частой причиной плохой оценки была неспособность четко определить конечные критерии продолжительности консультации, чтобы гарантировать, что эта оценка была действительной, надежной и последовательно применялась для всех участников исследования.

Структурные ассоциации

Существовала статистически значимая взаимосвязь между продолжительностью консультации и расходами на здравоохранение на душу населения (p = <0.001, R ² = 0,40; рисунок 4). Это оставалось значительным после поправки на паритет покупательной способности ВВП на душу населения (p = <0,001, ² = 0,37). Не было значимой связи между продолжительностью консультации и количеством консультаций на пациента в год (p = 0,19, ² = 0,14). Обнаружена статистически значимая взаимосвязь между продолжительностью консультации и количеством врачей первичного звена на 1000 населения (p = <0,001, ² = 0,21; рисунок 5).Это осталось значительным после поправки на расходы на здравоохранение на душу населения (p = 0,001, ² = 0,24).

Продолжительность консультации в зависимости от расходов на здравоохранение на душу населения ($).

Зависимость средней продолжительности консультации от плотности врачей первичного звена на 1000 населения.

Ассоциации результатов

Наблюдалась значительная связь между продолжительностью консультации и сообщением врачей первичной медико-санитарной помощи о том, что они удовлетворены продолжительностью консультации после поправки на расходы на здравоохранение на душу населения (p = 0.04, R ² = 0.80, 7 наблюдений). Также наблюдалась значительная связь с выгоранием врача, связанная со снижением личных достижений (p = 0,03, 2 рэнд = 0,99, 5 наблюдений), но не эмоциональным выгоранием (p = 0,98, ² рэнд = 0,14, 5 наблюдений) или деперсонализацией. (p = 0,50, ^{рэндов 2} = 0,84, 5 наблюдений) после поправки на количество врачей и среднее количество посещений на пациента в год. Не было значимой связи между продолжительностью консультации и пациентами, получавшими рентгеновское, ультразвуковое или другое сканирование в течение последних 12 месяцев (p = 0.86, R ² = 0.001, 22 наблюдения). Наблюдалось статистически значимое снижение количества госпитализаций по поводу диабета (p = 0,04, R ² = 0,27, 23 наблюдения), но не астмы (p = 0,30, R ² = 0,17, 16 наблюдений) или ХОБЛ (p = 0,35, R ² = 0,22, 11 наблюдений). Не было значимой связи между продолжительностью консультации и посещаемостью отделения неотложной и неотложной помощи (A + E) (p = 0,75, ² R = 0,01, 22 наблюдения). Не было значимой связи между средней продолжительностью консультации и удовлетворенностью пациентов продолжительностью консультации после поправки на расходы на здравоохранение на душу населения и количество врачей (p = 0.09, R ² = 0,86, 7 наблюдений).

Обсуждение

Основные результаты и сравнение с литературой

Этот обзор демонстрирует, что продолжительность консультации врачей первичной медико-санитарной помощи заметно различается во всем мире. Вызывает беспокойство тот факт, что в 18 странах, в которых проживает ~ 50% населения мира, средняя продолжительность консультаций, по последним данным, составляет 5 минут или меньше. Такая короткая продолжительность консультации может отрицательно сказаться на уходе за пациентом, а также на загруженности и стрессе лечащего врача.Причины таких разительных различий могут отражать ряд факторов, включая вопросы, касающиеся управления, персонала, доступа, непрерывности, полноты и координации. Например, в таких странах, как Пакистан, Бангладеш и Китай, нет системы записи на прием, и отдельные врачи первичной медико-санитарной помощи могут проводить более 90 консультаций в день, при этом значительное количество времени уходит на выдачу повторных рецептов10. 31–33

Многие исследования, включенные в этот обзор, также показали, что короткая продолжительность консультации была причиной полипрагмазии, чрезмерного использования антибиотиков и плохого общения с пациентами.11 32 34 Это подтверждает аргумент о том, что существует практический предел того, насколько короткой может быть консультация для обычных встреч. Мало что может быть достигнуто менее чем за 5 минут, если основное внимание уделяется выявлению и лечению грубых заболеваний. В среднем 5 минут может быть пределом, ниже которого консультации сводятся лишь к сортировке и выдаче рецептов. Недостаток времени на консультацию является ключевым препятствием для оказания экспертной помощи широкого профиля35. Обнаружение связи между более короткими консультациями и выгоранием врача из-за отсутствия личных достижений может указывать на то, что врачи чувствуют себя менее продуктивными и компетентными в ведении сложных мультиморбидных пациентов. в тех условиях с короткими консультациями.Устранение этого ограничения необходимо для эффективного лечения пациентов со сложными потребностями и мультиморбидностью в рамках первичной медико-санитарной помощи36.

Между США, Австралией и Великобританией наблюдались значительные различия в тенденциях продолжительности консультаций во времени. В США средняя продолжительность консультации постоянно увеличивается до более 20 минут, несмотря на то, что в странах имеется относительно стабильная доля врачей первичной медико-санитарной помощи на 1000 населения. Продолжительность консультаций в Великобритании также неуклонно увеличивалась с течением времени, хотя методы, используемые во включенных исследованиях, были неоднородными.Изменения здесь произошли до введения стандарта качества в 10 минут для обычных назначенных приемов и отражают низкую начальную продолжительность консультации и неуклонное увеличение количества врачей первичной медико-санитарной помощи с течением времени.37 Также интересно отметить, что в настоящее время Темпы изменений, продолжительность консультации в Великобритании достигнет лишь 15 минут в 2086 году. Продолжительность консультации в Австралии оставалась стабильной и составляла чуть менее 15 минут, что соответствует популярной длине книги в 15 минут, что позволяет избежать увеличения платы за 20-минутные встречи.

Ожидается, что страны с наибольшими потребностями в области здравоохранения будут иметь наибольшую потребность в более длительных консультациях, но продолжительность их консультаций, как правило, была небольшой. Связь между средней продолжительностью консультации и расходами на здравоохранение на душу населения подтверждает утверждения о том, что более короткая продолжительность консультации является хорошим показателем бедности даже в промышленно развитых странах. Хотя эта связь не обязательно подразумевает причинно-следственную связь, она предполагает, что закон обратной заботы может быть международным явлением.Вызывало беспокойство то, что в некоторых странах с низким / средним доходом средняя продолжительность консультации сокращалась, что свидетельствует о том, что прогресс не является неизбежным, и если ресурсы не будут направлены на первичную медико-санитарную помощь, то рост населения и возможности лечения могут ошеломить нас.

Отсутствие статистически значимой взаимосвязи между продолжительностью консультации и частотой консультаций на пациента в год предполагает, что увеличение продолжительности консультации не обязательно означает уменьшение количества посещений в год.Количество консультаций на одного пациента в год может широко варьироваться от страны к стране, и общее время, которое пациент проводит со своим лечащим врачом, также, вероятно, сильно варьируется.38 Например, в 2008 году было подсчитано, что среднее количество консультаций с врачом общей практики в Великобритании составила 3,23 мин в год, а средняя продолжительность консультации составила 11,7 мин, поэтому общее время, проводимое с любым терапевтом в год, было оценено в 37,8 мин на пациента. В 1997 г. общее время составило 27,8 мин, что на 10 мин больше за 11 лет.38

Известно, что между странами существуют большие различия в количестве врачей первичной медико-санитарной помощи на душу населения24. Обзор обнаружил статистически значимую связь между средней продолжительностью консультации и числом врачей первичной медико-санитарной помощи на душу населения. Это оставалось значительным после корректировки расходов на здравоохранение на душу населения. США оказались особняком в этих отношениях, достигнув относительно продолжительной продолжительности консультаций с небольшой плотностью врачей первичного звена — это может быть связано с доступностью специалистов в этой стране.

Связь между продолжительностью консультации и выгоранием врачей первичного звена подтверждает результаты национальных исследований4. В частности, элементы ассоциации, относящиеся к поддержке эффективности, говорят о том, что увеличение рабочей нагрузки может быть ключевым фактором, способствующим выгоранию. .26 Была выявлена ​​связь между более продолжительной продолжительностью консультации и сокращением госпитализации по поводу диабета. Это отражает результаты других исследований о том, что сильная первичная медико-санитарная помощь может снизить количество госпитализаций по амбулаторным чувствительным состояниям.5 Отсутствие связи между продолжительностью консультации и запросами на сканирование подтверждают выводы других исследований о том, что длительные консультации не обязательно приводят к увеличению количества запросов на тестирование. 12 Не было никакой связи между показателями госпитализации A + E; однако эти данные не были скорректированы с учетом условий, чувствительных к амбулаторному лечению.

Качество доказательств

Качество исследований было оценено как «хорошее» менее чем в половине включенных исследований. Из включенных исследований 43% были идентифицированы в «серой» литературе и не опубликованы в рецензируемых журналах.В пятидесяти исследованиях есть ссылки на ВОЗ / INRUD, который включает среднюю продолжительность консультации как показатель качества для рационального назначения лекарств. Во многих исследованиях не удалось дать определение продолжительности консультации, что привело к неопределенности в отношении того, что на самом деле измерялось. Несмотря на доказательства, свидетельствующие о том, что осведомленность о видеозаписи не влияет на продолжительность консультации, этому подходу следовало сравнительно небольшое количество исследований.18 Вероятно, это повлияет на использование других методов, таких как самосинхронизация, хронометраж наблюдателя с помощью секундомера или отправка SMS-сообщения. различными формами реакции, изменяя свое поведение, когда известно, что за ним наблюдают.

Хотя в одних опросах процент ответов был удовлетворительным, в других была высокая доля пропущенных значений для пунктов длины консультации. Например, в опросе NAMCS пропущено ~ 26%. Выборки часто были неслучайными или квази-рандомизированными, и были вероятны эффекты кластеризации. В нескольких исследованиях размер выборки составлял менее 30, и поэтому они, вероятно, будут ненадежными. Самостоятельная отчетность может привести к предвзятости в отчетности. Изучение наборов данных показало, что отчеты в опросах имели тенденцию округляться до ближайших 5 минут (или до четного числа).Расчет продолжительности консультации путем деления общей продолжительности сеанса на количество осмотренных пациентов может привести к завышению оценки16.

Популяции были плохо описаны во многих исследованиях. Пол врача-консультанта, возраст врача, страна выпуска, квалификация, место практики (сельское или городское), социально-экономический статус, предоставляемые услуги и доля лечения хронических заболеваний, доля детей, количество в основном административных консультаций, например , а также известно, что консультации, в основном используемые для выдачи повторных рецептов, влияют на продолжительность консультации, но о них редко сообщалось.Ключевые сводные статистические данные, такие как среднее значение, медиана, режим, стандартное отклонение и 95% доверительный интервал, были непоследовательно представлены во многих исследованиях более низкого качества.

Сильные и слабые стороны

Это крупнейший международный обзор продолжительности консультаций на сегодняшний день. Для поиска использовались англоязычные исследования, а также базы данных на китайском, японском, испанском, португальском и русском языках. Некоторые из выявленных исследований были обнаружены в «серой» литературе в результате опроса представителей WONCA. Важно подчеркнуть, что представленные здесь результаты служат иллюстрацией.К данным выборки не добавлялись весовые коэффициенты для получения национальных оценок или точной оценки ошибки выборки для продолжительности консультации. Учитывая, что во многих анализах используется средняя продолжительность консультации, а не исходные данные, дисперсия будет подавлена. Как и в случае многих сравнений международных данных, ассоциации, сравнивающие продолжительность консультации с данными о результатах, содержали относительно небольшое количество точек данных и, вероятно, были недостаточно мощными, подвергаясь риску ошибки типа I. 39 Различия между сельскими и городскими, а также общественными и частная практика не принималась во внимание, что могло объяснить некоторые из выявленных вариаций.

Значение для исследований

Австралийская система BEACH (Улучшение оценки и ухода за здоровьем) является отличным примером неизменно высокого качества отчетности по ключевым сводным статистическим данным, включая большой размер выборки, и стандартизированного метода сбора данных, которые позволили проводить ежегодные сравнения40. К сожалению, в канадском опросе врачей были упущены возможности для сбора данных о продолжительности консультаций, как и в Великобритании, где отчеты были редкими и непоследовательными.Американская NAMCS была еще одним хорошим примером открытого подхода к обмену анонимными данными о продолжительности консультаций.41 Вызывало беспокойство то, что данные были доступны только по остальным странам, где проживают оставшиеся 24% населения мира. Жизненно важно, чтобы такие организации, как ОЭСР, ВОЗ и WONCA, поощряли измерение продолжительности и частоты консультаций в странах, которые в настоящее время не имеют данных. В настоящее время об этом сообщает ВОЗ / Всемирный банк только в отношении всех врачей. Эти данные следует дополнительно дезагрегировать для оценки врачей первичного звена.Новые подходы к измерению продолжительности консультации, например, SMS-сообщения, обнадеживают, но точность таких подходов должна быть проверена в сравнении с эталонным стандартом видео-консультаций и оценена, чтобы увидеть, влияет ли осведомленность об их использовании на продолжительность консультации врачей.

Последствия для политики

Политики могут сравнить свою страну с другими, чтобы определить желаемую и среднюю продолжительность консультации, а также то, как административные требования могут сильно повлиять на то, насколько мало времени тратится на консультации пациентов с врачами.Очень короткая продолжительность консультации в некоторых странах заметно контрастирует с усилиями и расходами, затрачиваемыми на то, чтобы добраться до учреждения. Вместо того, чтобы просто призывать к более длительным консультациям, следует сосредоточить внимание именно на , как можно добиться более длительных консультаций с учетом систем, которые достигли этой цели. Увеличение числа врачей первичной медико-санитарной помощи, вероятно, поможет ситуации во многих странах.

Среднее время является установленным показателем качества и используется ВОЗ и INRUD в качестве меры по содействию безопасному и рентабельному использованию лекарств — о нем следует регулярно и регулярно сообщать повсеместно и со временем принимать в качестве важной меры качество медицинских услуг во всем мире.Страны с достаточными ресурсами должны рассмотреть возможность принятия подхода, аналогичного австралийским исследованиям BEACH, которые, на наш взгляд, представляют собой золотой стандарт для последовательной отчетности.

механизмов и потенциальных показаний — обзор

Acta Neurochir (Вена). 2011; 153 (4): 763–771.

Николас Х.Л. Чуа

¹ Отделение анестезиологии, Больница Тан Ток Сенг, 11 Джалан Тан Ток Сенг, Сингапур, Сингапур 308433

² Отделение анестезиологии, боли и паллиативной помощи, Медицинский центр Неймегена Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды

Kris C.Vissers

² Отделение анестезиологии, боли и паллиативной помощи, Медицинский центр Неймегена Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды

Менно Э. Слуйтер

³ Институт анестезиологии и боли, Швейцарский параплегический центр, Нотвиль, Швейцария

¹ Отделение анестезиологии, Больница Тан Ток Сенг, 11 Jalan Tan Tock Seng, Сингапур, Сингапур 308433

² Отделение анестезиологии, боли и паллиативной помощи, Медицинский центр Неймегена Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды

³ Институт анестезиологии и боли, Швейцарский центр параплегии, Ноттвиль, Швейцария

Поступила 9 июля 2010 г .; Принято 12 ноября 2010 г.

Эта статья распространяется на условиях Некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution, которая разрешает любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора (авторов) и источника.

Abstract

Предпосылки

Целью этого обзора является оценка эффективности лечения импульсной радиочастотой (PRF) при лечении хронической боли в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) и хорошо спланированных наблюдательных исследованиях.Обсуждаются физика, механизмы действия и биологические эффекты, чтобы обеспечить научную основу для этого многообещающего метода.

Методы

Мы систематически искали клинические исследования PRF. Мы провели поиск в базе данных MEDLINE (PubMed) и EMBASE, используя термины в свободном тексте: импульсная радиочастота, радиочастота, излучение, изотермическая радиочастота и их комбинации. Мы классифицировали информацию в двух таблицах, одна из которых посвящена только РКИ, а другая — проспективным исследованиям.Дата последнего электронного поиска была 30 мая 2010 г. Методологическое качество представленных отчетов оценивалось с использованием исходных критериев, предложенных Jadad et al.

Результаты

Мы нашли шесть РКИ, в которых оценивалась эффективность PRF, одно против инъекции кортикостероидов, одно против фиктивного вмешательства, а остальные против традиционной RF термокоагуляции. Два испытания были проведены у пациентов с болью в пояснице из-за боли в пояснично-зигапофизарных суставах: одно — при шейной корешковой боли, одно — при пояснично-крестцовой корешковой боли, одно — при невралгии тройничного нерва и третье — при хронической боли в плече.

Заключение

Судя по имеющимся данным, использование PRF в ганглии заднего корешка при шейной корешковой боли является убедительным. Что касается пояснично-крестцового аналога, использование PRF не может быть поддержано аналогичным образом ввиду методологического качества включенного исследования. Применение PRF к надкапулярному нерву оказалось столь же эффективным, как и внутрисуставные кортикостероиды у пациентов с хронической болью в плече. Было обнаружено, что использование PRF при артропатии поясничных фасеток и невралгии тройничного нерва менее эффективно, чем традиционные методы RF-термокоагуляции.

Ключевые слова: Импульсная радиочастота, Нейромодулирующее лечение, Неабляционное лечение боли, Радиочастотное лечение, Лечение хронической боли, Интервенционное лечение боли

Введение

Идея импульсной радиочастоты (PRF) родилась после случайной встречи в 1993 году. первая процедура PRF — на ганглии заднего корешка поясничного отдела — 1 февраля 1996 г. [13, 51, 53]. С тех пор появились сообщения о том, что он успешно используется для лечения множества болевых состояний, включая шейную корешковую боль, лицевую боль, включая невралгию тройничного нерва (TN), боль в крестцово-подвздошном суставе, фасеточную артропатию, боль в плече, послеоперационную боль, радикулярную боль. , боль в паху и миофасциальные болевые состояния [9].

Основанием для разработки PRF было расширение возможностей лечения, служащих интересам пациента [53]. В общем, существует два типа процедур PRF. Первую категорию составляют те процедуры, для которых непрерывная радиочастота (РЧ) дала нам удовлетворительный метод, например термокоагуляцию медиальной ветви. В этой категории потенциальный вклад PRF, вероятно, будет в лучшем случае скромным. Даже если PRF столь же эффективен, как тепловая или обычная RF в этой категории; Стимул к внедрению PRF будет заключаться в значительном сокращении осложнений или побочных эффектов.Второй тип процедуры — это когда непрерывная радиочастотная терапия имеет ограниченные показания. Это включает лечение PRF при периферических невропатиях, артрогенной боли, болезненных триггерных точках и применение PRF ганглия дорсального корешка у пациентов с невропатией или радикулопатией [56].

Исследования физики, механизмов действия и соответствующих биологических эффектов PRF отстают от его использования в клинической практике. Несмотря на это, существует в общей сложности шесть обзоров процедур PRF для лечения хронической боли [1, 5, 6, 8, 23, 35] и еще три обзора RF с конкретным упоминанием модальностей PRF на момент написания. эта рукопись [36, 44, 61].Еще два обзора интервенционных методов обезболивания в целом также обсуждают PRF [12, 48]. Все они согласны с тем, что данные о PRF накапливаются. Таким образом, цель этого обзора состоит в том, чтобы объяснить физические, а также биологические эффекты PRF и оценить эффективность PRF-терапии при лечении хронической боли, сначала в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), а затем в хорошо спланированных наблюдательные исследования.

Механизм действия

Механизм действия PRF в настоящее время подвергается обширным исследованиям.В настоящее время большинство исследований указывают на изменение синаптической передачи в эффекте нейромодулирующего типа [7, 8]. Тем не менее, продолжается дискуссия о том, является ли эффект PRF минимально абляционным. Учитывая физические явления вокруг электрода, даже если определенный уровень разрушения действительно происходит во время PRF, степень клинической значимости сомнительна, поскольку PRF продемонстрировала значительный запас безопасности.

Physics

Биологические изменения в тканях во время PRF могут происходить из-за тепловых эффектов, электрических полей высокой интенсивности или в результате того и другого.PRF применяет короткие импульсы радиочастотных сигналов от радиочастотного генератора к нервной ткани. Производство тепла во время этих импульсов зависит от вкладываемой мощности. Для радиочастоты 420 кГц вклад мощности P составляет:

Другими словами:

Коммерчески доступные генераторы RF выдают сигналы PRF с длительностью импульса от 5 до 50 мс и частотой импульса от 1 до 10 Гц, но наиболее часто используемой последовательностью является частота импульсов 2 Гц и ширина импульса 20 мс (рис. .) [50]. Собственная частота колебаний радиочастоты в каждом импульсе по-прежнему составляет около 420 кГц, что такое же, как и для радиочастоты. В PRF, поскольку длительность импульса составляет лишь небольшой процент времени между импульсами, среднее повышение температуры ткани для одного и того же РЧ-напряжения намного меньше для PRF, чем для РЧ. Например, при использовании последовательности 2 Гц × 20 мс вклад мощности составляет 4/100 от таковой во время непрерывной радиочастоты для того же напряжения. По этой причине более высокие напряжения могут быть приложены к электроду в PRF, чем обычно используются в RF, без повышения средней температуры ткани около электрода до диапазона денатурации выше 45 ° C.Первоначально считалось, что PRF не имеет повышенных тепловых эффектов, но эксперименты in vitro продемонстрировали возникновение кратковременных повышений температуры — «тепловых всплесков» вокруг кончика иглы примерно до 45–50 ° C, в зависимости от импеданса ткани [14 ]. Также было показано, что величина таких всплесков значительно уменьшается с уменьшением длительности импульса, например, с 20 до 10 мс [14]. Однако неизвестно, имеют ли эти кратковременные «всплески тепла» абляционный эффект.

Составляющие тока ЧПИ в 1 с. λ длина волны собственного ВЧ-тока; f частота собственного радиочастотного тока обычно составляет 500 кГц; pw ширина импульса; x длительность каждого цикла импульсов и, следовательно, Частота импульсов = 1 / x

Несмотря на неопределенность в отношении степени теплового воздействия, влияние электрических полей высокой интенсивности было хорошо установлено. В общем, PRF может создавать гораздо более сильные электрические поля, чем RF.Прямо перед наконечником электрода поле достигает 185000 В / м при приложенном напряжении 45 В. Однако, поскольку электрические поля быстро ослабевают с увеличением расстояния от наконечника, это приводит к очень небольшому разрушению. Фактически, всего на расстоянии 0,5 мм от острия напряженность электрического поля экспоненциально падает и составляет лишь часть своей начальной величины [14]. Таким образом, большинство тканей-мишеней подвергаются воздействию электрических полей низкой или умеренной силы, которые, в действительности, могут играть важную роль в способе действия PRF.

Электрические поля могут оказывать значительное влияние на клетки из-за индуцируемых ими трансмембранных потенциалов (U _m ). Это электрическое поле можно просто представить уравнением Максвелла:

Где E — вектор электрического поля вокруг размещенного электрода, j — вектор плотности тока, а σ — удельная электрическая проводимость ткани.

Индуцированные трансмембранные потенциалы могут привести к разрушению тканей, которое на самом деле может быть даже более специфичным, чем вызванное теплом.Эти эффекты проявляются на субклеточном и биомолекулярном уровнях без значительного повышения температуры. Разрушение ионных каналов, покой и изменение пороговых потенциалов — все это возможные эффекты. Генерируемый трансмембранный потенциал пропорционален напряженности электрического поля, и его можно представить как:

Высокие трансмембранные потенциалы (U _m 0,1–1 В) могут вызывать электропорацию, которая представляет собой процесс деформации, образования пор и, если они достаточно высоки, разрыва клеточных мембран [14, 67].

Явления низкого электрического поля, которые являются основным объяснением эффектов PRF, теоретически могут приводить к долговременной депрессии (LTD), как возможным последствиям кондиционирующей стимуляции [14, 53]. С этой точки зрения низкая частота импульсов и высокое напряжение в PRF индуцируют LTD синаптической передачи в спинном мозге и тем самым противодействуют долгосрочному потенцированию, которое, как предполагается, лежит в основе многих состояний хронической боли [39, 41] . Это, однако, не объясняет наблюдаемых эффектов PRF в приложениях, где нет нервной ткани где-либо рядом с кончиком электрода, например, во внутрисуставном PRF [3, 52].

Биологические эффекты

В исследовании на животных, оценивающем гистологические эффекты непрерывной RF при 67 ° C и PRF, применяемых рядом с ганглиями задних корешков кролика (DRG), Erdine et al. [19] обнаружили дегенерацию митохондрий и потерю целостности ядерной мембраны в непрерывной, но не в группе PRF. Другое гистопатологическое исследование [42], сравнивающее эффекты непрерывной RF и PRF, доставляемой при 42 ° C на DRG и седалищный нерв крысы, не показало никаких структурных изменений, кроме преходящего эндоневриального отека и отложения коллагена.Более поздние исследования ультраструктурных изменений аксонов показали микроскопические повреждения после воздействия PRF, аномальные мембраны и морфологию митохондрий, а также разрушение и дезорганизацию микрофиламентов и микротрубочек [17]. Другое подобное исследование показало, что большинство поврежденных миелинизированных аксонов показало разделение только в миелиновой конфигурации после PRF в течение 120 с. Кроме того, в этой группе также наблюдались новообразованные миелинизированные аксоны [59]. Считается, что эти гистологические данные являются результатом высоких трансмембранных потенциалов, генерируемых тканями, подвергающимися воздействию электрических полей во время применения PRF.

Мы выделяем два чрезвычайно информативных исследования in vivo. Сначала Озсойлар и др. [59] обнаружили, что применение PRF к задней лапе крыс после тугой перевязки спинномозговых нервов L5 и L6 значительно снижает механическую аллодинию. В другом исследовании Aksu et al. [2] оценивали эффекты PRF после тугой перевязки седалищного нерва у кроликов. В экспериментальной группе оперированные животные получали PRF в течение 8 минут, примененные к L5 и L6 DRG через 10 дней после повреждения нерва. Было две контрольные группы: одна, в которой травмированные животные не получали тока через электрод; другой, в котором была сделана фиктивная операция, и кожа закрылась без перевязки седалищного нерва.В этом элегантно спланированном эксперименте было продемонстрировано, что: (1) животные, перенесшие операции, испытали тепловую и механическую гипералгезию перед лечением; (2) у тех, кто перенес имитацию операции, не было отмечено значительных изменений в задержке тепла или порогах отмены; и (3) механическая и термическая гипералгезия вернулась к исходному уровню через 4 недели у тех животных, которым была проведена PRF, тогда как они остались такими же в группе ложной PRF-операции. Эти данные предполагают, что лечение PRF, прилегающего к спинному корешку, может фактически облегчить невропатическую боль.

Таким образом, на основе расчетов напряженности электрического поля, наблюдений in vitro тепловых всплесков и ранних ультраструктурных изменений на основе гистологических исследований кажется несомненным, что PRF действительно вызывает определенные тканевые изменения. Эти биологические изменения действительно трансформируются в результаты исследований in vivo, которые могут уменьшить или облегчить ятрогенно вызванную нейропатическую боль в моделях на животных.

Методы

Для дальнейшей оценки клинической эффективности PRF был проведен систематический поиск клинических исследований PRF.Мы провели поиск в базе данных MEDLINE (PubMed) и EMBASE, используя термины из произвольного текста: PRF, RF, излучение, изотермическая радиочастота и их комбинации. Мы классифицировали информацию в соответствии с типом исследований, представленных в двух таблицах, одна из которых посвящена только РКИ (таблица), а другая — проспективным исследованиям (таблица). Мы не анализировали отчеты, посвященные только традиционным радиочастотным методам. Дата последнего электронного поиска — 30 мая 2010 г.

Таблица 1

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) применения импульсных радиочастот (PRF)

Таблица 2

Перспективные исследования применения импульсной радиочастоты (PRF)

Мы нашли шесть РКИ, в которых оценивалась эффективность PRF, одно — против инъекций кортикостероидов, одно — против фиктивного вмешательства, а остальные — против традиционной RF термокоагуляции.Два испытания были проведены у пациентов с болью в пояснице из-за боли в пояснично-зигапофизарных суставах, одно — при шейной корешковой боли, одно — при пояснично-крестцовой корешковой боли, одно — при TN, а другое — при хронической боли в плече (подробности испытаний представлены в таблице). Методологическое качество представленных отчетов оценивалось с использованием исходных критериев, предложенных Jadad et al. [30]

Боль в шейном корешке

Радиочастотная терапия, прилегающая к шейной DRG, была впервые описана van Kleef et al.[62, 63], но сообщалось о побочных эффектах преходящего неврита и потери мышечной силы руки. Из-за побочных эффектов и возможности возникновения боли, вызванной деафферентацией, популярность PRF для шейного DRG возросла. Мы нашли только одно рандомизированное испытание лечения PRF боли в шейном корешке с оценкой Джадада 5. Van Zundert et al. [65] сообщили, что эффект группы PRF по сравнению с имитацией через 3 месяца показал значительно лучший результат в отношении общего воспринимаемого эффекта (улучшение> 50%) и визуальной аналоговой шкалы (уменьшение боли на 20 пунктов).Это привело к NNT 1,1 в группе PRF по сравнению с NNT 3 в фиктивной группе. Через шесть месяцев после процедур NNT PRF составил 1,6 и 6 для фиктивного вмешательства.

Боль в пояснично-скуловом суставе

Было проведено два рандомизированных исследования боли в пояснице, в которых сравнивали лечение PRF не с фиктивным вмешательством, а с RF-денервацией фасеточных суставов. Tekin et al. [57] с 4 баллами по шкале Джадада показали, что оба варианта лечения дали сопоставимые результаты через 6 месяцев, но снижение показателей боли сохранялось через 1 год только для группы РФ.Однако Kroll et al. [32] показали, что не было существенной разницы между группами RF и PRF в относительном улучшении оценок боли (ВАШ) или инвалидности (оценка боли в пояснице и инвалидности по OWS Oswestry). Однако в группе RF показатели VAS и OWS показали значительное улучшение за 3-месячный интервал. Для группы PRF это было не так. В этом исследовании, однако, не было описания процесса ослепления, а также не было сведений о пациентах, которые выбыли или были потеряны для последующего наблюдения.

Боль в пояснично-крестцовом корешке

Мы включили исследование Simopoulos et al. [49], ввиду его пилотного характера, несмотря на отсутствие слепого процесса в дизайне исследования. Пациенты с пояснично-крестцовой корешковой болью были рандомизированы на две группы. Одна группа получала только PRF, в то время как вторая группа получала сначала PRF, а затем RF до максимально переносимой температуры. Не было значительной разницы в процентном соотношении успешных ответов или в среднем снижении ВАШ между двумя группами.Ни в одной из двух групп лечения не было неврологических нарушений, таких как потеря моторики или гипочувствительность дерматомов. Кривые выживаемости показали, что в обеих группах лечения наблюдалось резкое снижение обезболивающего эффекта между 2 и 4 месяцами. К восьмому месяцу у подавляющего большинства пациентов интенсивность боли вернулась к исходному уровню [49].

Невралгия тройничного нерва

Систематический обзор абляционных нейрохирургических методов лечения TN оценил 166 исследований, в которых сообщалось о радиочастотной термокоагуляции, ризолизе глицерина, баллонной компрессии гассерианского ганглия и стереотаксической радиохирургии, сделан вывод о том, что радиочастотная термокоагуляция обеспечивает самые высокие показатели полной обезболивание [34].Лечение PRF, как менее нейродеструктивный метод, вскоре стало более привлекательным из-за возможности меньшего количества осложнений. Отчеты о случаях дали смешанные результаты [64]. РКИ Erdine et al. [18] сравнили эффективность традиционного RF-лечения с PRF-лечением ганглия тройничного нерва у пациентов, страдающих идиопатическим TN. Их результаты демонстрируют значительное уменьшение боли у всех пациентов, получавших обычную RF, в то время как только 2 из 20 пациентов в группе PRF испытали этот уровень облегчения боли.

Хроническая боль в плече

Eyigor et al. [20] в недавнем исследовании сравнивали внутрисуставную инъекцию кортикостероидов с PRF надлопаточного нерва по нескольким аспектам, включая боль, инвалидность плеча, качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL) и оценку депрессии, а также диапазон движений ( ПЗУ). Обе группы продемонстрировали значительные улучшения до 3 месяцев с точки зрения оценки боли, ROM и HRQoL. Было обнаружено, что пациенты, получавшие внутрисуставные инъекции кортикостероидов, улучшили показатели боли и инвалидности в плече по сравнению с PRF надлопаточного нерва.Об эффективности PRF надлопаточного нерва до 6 месяцев также сообщалось в продольных исследованиях [33].

Наблюдательные исследования

В нашу эпоху современной доказательной медицины РКИ стали золотым стандартом для оценки эффективности терапевтических процедур. Однако иногда они могут давать противоречивые результаты [28] и иметь ограниченную внешнюю валидность [43] из-за «жестких» условий, в которых проводилось испытание. Хорошо спланированные обсервационные исследования могут внести свой вклад в область доказательной медицины боли и часто не переоценивают величину эффекта по сравнению с рандомизированными контролируемыми испытаниями [10, 11].Существует шесть проспективных исследований использования PRF для лечения хронической боли. Эти обсервационные исследования были перечислены в соответствии с показаниями и затем отсортированы по годам публикации в таблице. В дополнение к доказательствам, представленным в исследованиях, эти продольные исследования проводились в условиях, которые включали дискогенную боль [56], боль при хронической паховой грыжи [45], хроническую боль в яичках [38] и боль в крестцово-подвздошных суставах [60]. Они демонстрируют использование PRF при различных показаниях и в некоторых случаях показали положительные результаты там, где традиционные методы лечения не помогли.Однако эти типы исследований подвержены значительной степени предвзятости публикаций.

Обсуждение

В дополнение к гистологическим и ультраструктурным данным аксонов при PRF и исследованиям на животных, демонстрирующим эффекты PRF, существуют также убедительные биохимические основания для эффектов PRF. Higuchi et al. [27] продемонстрировали, что импульсная, но не непрерывная RF, применяемая при 38 ° C к DRG шейки матки крысы, приводила к повышенной иммунореактивности c-Fos в пластинках I и II дорсального рога через 3 часа после обработки.Эти эффекты не наблюдались у животных, получавших непрерывную радиочастотную терапию при 38 ° C. Хотя он и не специфичен для ноцицептивных путей, экспрессия c-Fos является косвенным маркером нейрональной активности, поскольку c-Fos часто экспрессируется, когда нейроны запускают потенциалы действия [5, 50]. Его присутствие указывает на то, что нервные волокна были активированы сильными электрическими полями, и что эти изменения можно обнаружить вплоть до дорсального рога спинного мозга. Предоставляя дополнительные доказательства определенных биологических эффектов PRF, повышающую регуляцию ATF-3 (активирующий фактор транскрипции-3), еще один маркер «клеточного стресса» наблюдался в телах нейронов DRG на животных моделях с PRF, примененным к L4 DRG по сравнению с к фиктивным и аксотомизированным элементам управления L4 [26].Кроме того, Hagiwara et al. [24] недавно продемонстрировали, что PRF может фактически усиливать нисходящие норадренергические и серотонинергические ингибиторные пути, которые непосредственно участвуют в модуляции нейропатической боли. Судя по имеющимся данным, PRF, по-видимому, оказывает подлинное биологическое воздействие на морфологию клеток, синаптическую передачу и передачу сигналов боли, которые, вероятно, не зависят от температуры.

В контексте ведения пациентов некоторые хорошо проведенные испытания подтвердили его использование при таких состояниях, как шейная корешковая боль [65].В условиях, когда обычная RF уже была признана эффективным методом лечения, например, при фасеточной денервации, PRF не принесет особой пользы. Фактически, van Boxem et al. [61] оценивают эффективность радиочастотного поражения фасеточного сустава при NNT от 1,1 до 1,5. В условиях, когда была продемонстрирована эффективность традиционной RF, но со значительными осложнениями, такими как TN [31], и, в меньшей степени, лечение кластерных головных болей на клиновидно-небных ганглиях [47], применение PRF представляется привлекательным.Однако имеющиеся на данный момент свидетельства этого не подтверждают. По нашему мнению, одной из основных причин этого является недостаточная «доза PRF», примененная в некоторых из вышеупомянутых исследований. В недавнем исследовании эффектов PRF на индуцированную резинифератоксином невропатическую боль на модели животных антиаллодинические эффекты PRF были значительно выше, когда воздействие PRF было увеличено с 2 до 6 минут [55]. Этот дозовый эффект PRF формально не оценивался в исследованиях на людях.

As Cohen et al.[9] метко выразился: «PRF — это лечение в поисках причины». Несмотря на то, что требуются более обоснованные доказательства, PRF неоднократно демонстрировалась как безопасная и эффективная процедура, даже в тех случаях, когда другие методы лечения не помогли [25, 54]. Его использование в различных условиях демонстрирует привлекательность PRF как менее инвазивной альтернативы хирургическому вмешательству, которое может повлечь за собой значительную заболеваемость.

Были также некоторые анекдотические отчеты и ретроспективные исследования по внутрисуставному применению PRF [25, 52].Учитывая немногочисленность доказательств внутрисуставной PRF, мы даже не можем представить себе, как это может работать. Авторы предполагают, что ток фактически отклоняется костными поверхностями сустава, заставляя его оставаться внутри суставной щели и, таким образом, приводя к более локализованному эффекту [52]. На самом деле, этому может быть правдоподобное объяснение: электрические поля продемонстрировали влияние на иммунную модуляцию, поскольку есть исследования, которые показывают, что провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL) -1b, TNFa и IL-6, ослабляются электрическими полями. [29, 52].Повышение плотности аденозинового рецептора A2A также наблюдалось в нейтрофилах человека, обработанных генерируемыми электрическими полями [66], и это, по-видимому, было связано с ингибированием катаболических цитокинов, таких как TNFa, IL-6 и IL-8 [4, 58]. Другая гипотеза о механизме действия внутрисуставной PRF — возможный хрящ-защитный или регенеративный механизм. Исследования in vitro показали, что пролиферация хондроцитов и синтез матрикса значительно усиливаются при воздействии электрического поля [15, 16, 22, 40].Fini et al. [21] предполагают, что импульсная доставка электрического поля сочетает в себе анаболический эффект на хондроциты, катаболическую блокаду цитокинов, стимулирующий эффект на продукцию анаболических цитокинов и противодействие воспалительному процессу при остеоартрите. Однако эти эффекты в настоящее время ограничены наблюдениями, которые необходимо будет воспроизвести in vivo [52] более систематическим образом. Дальнейшие исследования могут включать в себя изменение нашего внимания с передачи боли и эффектов нервной ткани, а также расширение оценки PRF на различные клеточные линии и типы тканей.

Заключение

Судя по имеющимся данным, использование PRF в сочетании с DRG при шейной корешковой боли является убедительным. Что касается пояснично-крестцового аналога, использование PRF не может быть поддержано аналогичным образом ввиду методологического качества включенного исследования. Применение PRF к надкапулярному нерву оказалось столь же эффективным, как и внутрисуставные кортикостероиды у пациентов с хронической болью в плече. Было обнаружено, что использование PRF при болях в пояснично-зигапофизарных суставах и TN менее эффективно, чем традиционные методы RF-термокоагуляции.К сожалению, включенные исследования в последних двух состояниях не смогли выявить разницу в осложнениях, связанных с течкой. Обзор проспективных продольных исследований позволяет сделать вывод, что PRF демонстрирует высокий запас прочности при множестве состояний, включая дискогенную боль, боль при хронической паховой грыжи и хроническую боль в яичках. Однако его эффективность должна быть проверена на идентичных контрольных объектах. Также остаются без ответа вопросы относительно эффективной «дозы PRF» на основе настроек напряжения и продолжительности лечения PRF, которые требуют дальнейших клинических исследований для подтверждения.

Конфликты интересов

Открытый доступ

Эта статья распространяется на условиях Некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution, которая разрешает любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора (авторов) и источника .

Список литературы

Офтальмологическая патология от начала до высоких технологий этого тысячелетия

Высокая концентрация прогестерона вредна для восприимчивости и децидуализации эндометрия

Границы | Роль радиочастотной абляции в лечении неоперабельного рака поджелудочной железы

Введение

Рак поджелудочной железы — одно из наиболее агрессивных злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и четвертая по значимости причина смертности в Соединенных Штатах, несмотря на прогресс как в диагностических, так и в терапевтических мерах по ведению таких пациентов.Ежегодная заболеваемость раком поджелудочной железы в США составляет ~ 57 600 случаев, в то время как расчетный уровень смертности составляет 47 050 случаев с небольшим преобладанием мужчин (1). Рак поджелудочной железы имеет плохой прогноз с 5-летней относительной выживаемостью всего 9% (1). Хирургическая резекция — единственный потенциальный вариант лечения у пациентов с раком поджелудочной железы (2). Однако только 15–20% пациентов с раком поджелудочной железы подходят для хирургической резекции, поскольку у большинства из них имеется местно-распространенная стадия или отдаленные метастазы, когда хирургическая резекция невозможна (3).При лечении рака поджелудочной железы даже у пациентов, перенесших хирургическую резекцию в лечебных целях, требуется комплексный подход. Мультимодальный подход включает системную химиотерапию (адъювантную / неоадъювантную), местную абляцию и хирургическую резекцию (в зависимости от стадии опухоли поджелудочной железы) (4). Адъювантное лечение является важной частью ведения пациентов, перенесших хирургическую резекцию, поскольку 5-летняя выживаемость у этих пациентов составляет всего около 20% (4). Пациенты с неоперабельным раком поджелудочной железы после химиолучевой терапии имеют медианную выживаемость всего 11–15 месяцев (3, 5).Для сравнения, выживаемость увеличивается до 22–26 месяцев после хирургической резекции, адъювантной или неоадъювантной химиотерапии (3, 5). Пациентам с неоперабельным раком поджелудочной железы для улучшения качества жизни используется паллиативная химиолучевая терапия и эндоскопические вмешательства. Однако эти паллиативные методы лечения практически не меняют исход болезни. Помимо химиолучевой терапии, для лечения пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы появляются различные методы (матриксные металлопротеиназы, таргетная терапия, ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста и иммунотерапия) (4).Радиочастотная абляция (РЧА) — хорошо известный метод, который эффективно используется для лечения солидных опухолей, таких как гепатоцеллюлярный рак, холангиокарцинома, злокачественные новообразования легких, груди, почек, костей и простаты (6, 7). Было обнаружено, что РЧА превосходит чрескожные инъекции этанола с общей выживаемостью 55% против 42% соответственно ( p <0,01) у пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой I – II стадии (8). РЧА также оказалась эффективной при лечении внутрипеченочной холангиокарциномы размером 3 см или меньше с полным некрозом, наблюдаемым у 100% пациентов (9).Тем не менее, окончательная роль РЧА при раке поджелудочной железы все еще исследуется. Применение РЧА в лечении неоперабельного рака поджелудочной железы является относительно новым вариантом лечения, который потенциально может обеспечить эффективное паллиативное воздействие у этих пациентов из-за циторедукции опухоли (10). Предполагается, что помимо теплового эффекта РЧА запускает противоопухолевый иммунитет, активируя злокачественные Т-лимфоциты и белок теплового шока-70 (11, 12). Эффективность и безопасность процедуры РЧА в литературе неясны.В этом обзоре мы представили обзор РЧА и обсудили различные подходы к терапии РЧА при лечении рака поджелудочной железы. Чтобы найти соответствующую опубликованную литературу, мы выполнили всесторонний поиск в PubMed, Google Scholar, Cochrane, Clinicaltrials.gov и просмотрели ссылки на соответствующие исследования, используя термины MeSH «рак поджелудочной железы» и «радиочастотная катетерная абляция».

Принципы и протокол радиочастотной абляционной терапии

Радиочастотная абляция включает доставку тепловой энергии к опухоли через специальные игольчатые электроды, что приводит к коагуляционному некрозу с денатурацией белка и уменьшению объема опухоли (13).Клетки человека не выдерживают температуры выше 50 ° C и начинают денатурацию. Температура до 60 ° C приводит к гибели клеток (14). Подача высокочастотного переменного тока (частота 200–1200 кГц) через электрод вызывает возбуждение положительно и отрицательно заряженных ионов в ткани и выделяет дополнительное тепло из-за трения. Тепловыделение максимально в области вокруг электрода из-за большого протекания электрического тока. Эта тепловая энергия приводит к коагуляционному некрозу опухоли, что в конечном итоге приводит к уменьшению объема опухоли (15, 16).Протокол использования РЧА-терапии при лечении гепатоцеллюлярной или холангиокарциномы четко определен в текущих практических рекомендациях (17). Такой протокол для использования РЧА-терапии рака поджелудочной железы не существует в текущих практических рекомендациях из-за отсутствия достаточных данных. Текущее использование РЧА при раке поджелудочной железы основано на индивидуальном опыте и протоколах медицинских центров. Точный контроль температуры, частоты тока и продолжительности подачи переменного тока имеет решающее значение, поскольку неконтролируемое нагревание может привести к чрезмерному обугливанию, что приведет к разрыву цепи.В случае большого объема опухоли обугливание можно контролировать с помощью орошения физиологическим раствором (18). Рекомендуемая безопасная температура для РЧА составляет 90 ° C (средняя), поскольку температура выше 105 ° C приводит к повышенному риску побочных эффектов без благоприятного воздействия на размер опухоли.

Методы радиочастотной абляции

РЧА опухолей поджелудочной железы может выполняться с использованием различных подходов, которые включают интраоперационный доступ, чрескожный доступ под контролем УЗИ или радиологической визуализации, эндоскопический доступ с использованием эндоскопического УЗИ (EUS) или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ERCP).РЧА создает риск потенциальных неблагоприятных событий как для окружающих жизненно важных структур, так и для самой поджелудочной железы. Общие потенциальные нежелательные явления, связанные с терапией РЧА, включают острый панкреатит, свищ поджелудочной железы, желудочно-кишечное кровотечение, сепсис, тромбоз воротной вены и повреждение окружающих структур, таких как двенадцатиперстная кишка или желчный проток (19). Однако риск этих нежелательных явлений невелик при модификации методов РЧА, таких как изменение параметров абляции, таких как температура абляции, расстояние иглы РЧА от прилегающих структур, и введение других мер безопасности, таких как охлаждение двенадцатиперстной и нижней полой вены во время абляции (20–20). 22).

Интраоперационная радиочастотная абляция

Показания и техническая доступность

Интраоперационная РЧА показана при неоперабельной, неметастатической и местнораспространенной опухоли поджелудочной железы с поражением головки поджелудочной железы или крючковатым отростком, который приводит либо к механической желтухе, либо к обструкции выходного отверстия желудка. Его также проводят у пациентов, которые оказались неоперабельными во время операции, или у тех, кто не поддается чрескожным вмешательствам под контролем визуализации или эндоскопии для паллиативной терапии (7, 23-25).Интраоперационная РЧА включает термическую абляцию опухоли во время лапаротомии. Если опухоль затрагивает головку поджелудочной железы, выполняется маневр Кохера, чтобы обнажить головку поджелудочной железы. Непрерывное охлаждение используется для предотвращения теплового повреждения окружающих конструкций. Для охлаждения двенадцатиперстной кишки назогастральный зонд вводится в проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки и непрерывно орошается холодным физиологическим раствором. Холодную марлю можно наложить на нижнюю полую вену, чтобы защитить ее от термического повреждения. Игла RFA вводится под контролем УЗИ во время операции, чтобы избежать повреждения близлежащих жизненно важных структур.Тепловая энергия передается после размещения специальной иглы RFA в центре опухоли. Следует поддерживать безопасное расстояние иглы от двенадцатиперстной кишки и других окружающих структур, чтобы предотвратить термическое повреждение этих структур (7, 25, 26).

Безопасность и нежелательные явления

Hlavsa et al. сравнили 24 пациента с интраоперационной РЧА (группа вмешательства) с 24 пациентами, которым было выполнено только хирургическое шунтирование, и сообщили о более низком уровне 3-месячной смертности — 16.6 против 41,7%, сопоставимая заболеваемость 8,3% и относительно более высокая общая средняя выживаемость 9,9 против 8,3 месяцев в группе РЧА по сравнению с контрольной группой ( p = 0,758) (25). Медиана выживаемости была лучше среди пациентов с опухолями I и II степени после РЧА, чем у пациентов с опухолями III степени (25). Хотя результаты этого исследования не показали значительного улучшения выживаемости, однако, РЧА представляется возможным паллиативным вариантом при хорошо дифференцированном неоперабельном раке поджелудочной железы. В небольшом исследовании 4 пациентов с местнораспространенным неоперабельным раком поджелудочной железы не было отмечено разницы в выживаемости после интраоперационной РЧА, однако онкомаркер CA 19-9 был снижен у всех пациентов без побочных эффектов через 12 месяцев наблюдения (7).Zou et al. использовали модифицированный метод с комбинацией интраоперационной РЧА и имплантации семян радиоактивного йода (I ¹²⁵ ) в опухоль поджелудочной железы у 32 пациентов, что привело к улучшению качества жизни со снижением медианного балла боли (с 5,86 ± 1,92). до 2,65 ± 1,04) через 1 месяц и увеличенное время выживания до 17,5 месяцев, что было больше для рака стадии III по сравнению с раком стадии IV (27). Комбинированный полный или частичный регресс опухоли отмечен у 78.1% пациентов, а 15,6% пациентов не ответили на этот подход (27).

Распространенными нежелательными явлениями, связанными с интраоперационной РЧА, являются желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, свищ желчевыводящих путей или протоков поджелудочной железы, утечка желчевыводящих путей и послеоперационные раны или внутрибрюшные инфекции. Matsui et al. использовали интраоперационную РЧА у 20 пациентов с высоким техническим и клиническим успехом процедуры, поскольку снижение сывороточных онкомаркеров было обнаружено у 14 пациентов, а у двух пациентов возникли серьезные побочные эффекты, такие как септический шок и желудочно-кишечное кровотечение (23).Варшней и др. сообщили о частичном некрозе (до 3 см) опухолей с помощью РЧА у трех пациентов с неоперабельной аденокарциномой поджелудочной железы и незначительных самоограничивающихся нежелательных явлениях у двух пациентов (10). Wu et al. оценили безопасность РЧА с холодным кончиком у 16 ​​пациентов с раком поджелудочной железы и рекомендовали расстояние между местом РЧА и основными перипанкреатическими сосудами должно быть> 5 мм, поскольку уровень смертности 25% был отмечен у пациентов с опухолью, расположенной ближе к воротной вене (24). В исследовании с участием 50 пациентов 30-дневная смертность составила всего 2% при интраоперационной РЧА, а значительное снижение связанных с процедурой осложнений было отмечено снижением температуры РЧА со 105 до 90 ° C.В этом исследовании только 6 из 50 пациентов испытали связанные с РЧА побочные эффекты, такие как свищ поджелудочной железы (два пациента), тромбоз воротной вены (четыре пациента), дуоденальное кровотечение (два пациента) и панкреатит (один пациент) (22). В более крупном исследовании с участием 265 пациентов общая заболеваемость и смертность составили 23,4% (62/265) и 1,5%, однако была обнаружена более высокая частота нежелательных явлений, связанных с РЧА, 12,8% (34/265) по сравнению с общими нежелательными явлениями после хирургического вмешательства. 10,4% (28/265). Общая выживаемость, выживаемость при конкретном заболевании и выживаемость без прогрессирования первых 200 пациентов, по данным промежуточного анализа, составляли 19, 19 и 13 месяцев соответственно (28, 29).

Чрескожная радиочастотная абляция

Показания и техническая доступность

Чрескожная РЧА показана выбранному количеству пациентов с местнораспространенным и неоперабельным раком поджелудочной железы без признаков метастазирования. Чрескожная РЧА — это минимально инвазивный метод, который включает чрескожное введение иглы РЧА в злокачественное поражение под контролем УЗИ брюшной полости или радиологической визуализации, например компьютерной томографии, которая выполняется перед процедурой для оценки доступности поражения и технической осуществимости процедуры. .После подтверждения потенциального пути введения иглы РЧА ее продвигают в поражение. Прилагаются усилия, чтобы избежать повреждения соседних кровеносных сосудов и окружающих структур. Затем электроды RFA помещают в центр опухоли, и тепловая энергия передается для удаления опухоли. Мониторинг теплового воздействия РЧА на опухоль и окружающие структуры в реальном времени можно увидеть с помощью ультразвука. Время абляции, мощность и другие параметры регулируются в соответствии с размером опухоли и импедансом ткани (30).

Безопасность и нежелательные явления

В небольшом пилотном исследовании восьми пациентов с нейроэндокринным неоперабельным раком поджелудочной железы, чрескожная РЧА под ультразвуковым контролем была проведена у семи пациентов, и был достигнут высокий клинический успех процедуры, поскольку регресс опухоли был отмечен у всех пациентов при медиане наблюдения 34 месяца без какой-либо смертности ( 31). Сходные результаты безопасности и осуществимости РЧА под контролем КТ были представлены в нескольких исследованиях (таблица 1) (30–35). Д’Онофрио и др. оценили возможность и эффективность чрескожной РЧА у 18 пациентов с неметастатической неоперабельной аденокарциномой поджелудочной железы и достигли технического успеха 93% у 16 ​​из 18 пациентов со средней выживаемостью 185 дней (диапазон 62–398 дней) (30).Размер опухоли оставался стабильным у 55,6% (10/18) пациентов через 1 месяц контрольного КТ брюшной полости и увеличился у 44,4% (8/18) пациентов, что поставило под сомнение эффективность чрескожной РЧА (30). Mizandari et al. выполненная чрескожная внутрипросветная РЧА в сочетании с установкой стента использовалась у 134 пациентов со злокачественной обструкцией желчных и панкреатических протоков (32 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы) и сообщила о 97% успешности процедуры, и только у двух пациентов возникли побочные эффекты, связанные с процедурой (экстравазация контраста) ) после RFA (36).

Таблица 1 . Исследования, демонстрирующие возможность чрескожной абляции при раке поджелудочной железы.

Радиочастотная абляция под эндоскопическим контролем

Показания и техническая доступность

EUS и радиочастотная абляция (РЧА) под рентгеноскопическим контролем также могут использоваться для удаления местнораспространенных неопластических образований, которые еще не метастазировали (37, 38). В последнее десятилетие все чаще применяется РЧА под эндоскопическим контролем при неоперабельной аденокарциноме поджелудочной железы, резектабельных опухолях у пациентов, которым нельзя пройти операцию или химиотерапию из-за сопутствующих заболеваний, и у тех пациентов, которые не реагируют на другие методы лечения (39, 40).РЧА под эндоскопическим контролем также является минимально инвазивным подходом, который включает размещение дуоденоскопа в желудке или двенадцатиперстной кишке ближе к опухоли поджелудочной железы и введение иглы электрода в опухоль под эндоскопическим контролем для удаления опухоли. Этот метод включает применение высокочастотного зонда вокруг злокачественной ткани, вызывающего коагуляционный некроз из-за гипертермии, индуцированной радиочастотой. В частности, для рака поджелудочной железы доступны коммерчески доступные РЧА-зонды с расширенными возможностями, превышающими 0.035-дюймовый проводник через специализированный катетер, совместимый со стандартным дуоденоскопом ERCP или EUS (41). Эндоскопическая РЧА обычно используется для лечения аденокарциномы поджелудочной железы III стадии и должна рассматриваться при лечении местнораспространенного или неоперабельного рака поджелудочной железы при отсутствии отдаленных метастазов (42). Он использовался в качестве начального лечения при постановке диагноза, в качестве комбинированной терапии и в случае неэффективности стандартных вариантов системного лечения (13, 38, 43). Пациенты со стадией IV также были включены в несколько исследований с некоторой пользой (24, 44).

Следует соблюдать осторожность во время введения зонда RFA, чтобы избежать повреждения нормальной паренхимы и окружающих структур, включая панкреатический или желчный проток и основные кровеносные сосуды, прилегающие к опухоли. Кончик иглы помещается на дистальном конце внутри опухоли. После подтверждения положения иглы с помощью EUS подается тепловая энергия. В случае более крупных поражений положение электрода может быть изменено под контролем EUS, чтобы удалить другие области внутри поражения. Применение РЧА может вызвать затемнение зрения, поэтому рекомендуется сначала удалить технически сложную часть опухоли (45).Рекомендуемая тепловая энергия для эффективной абляции опухоли составляет от 60 до 100 ° C, поскольку температура> 100 может привести к более высокому риску неблагоприятных событий из-за повреждения окружающих структур (19). Помимо хрупкой паренхимы поджелудочной железы, которая может быть повреждена высокими температурами, несколько анатомических проблем могут препятствовать использованию РЧА при лечении рака поджелудочной железы. К ним относятся забрюшинное расположение поджелудочной железы, близкое отношение поджелудочной железы к двенадцатиперстной кишке, желудку, поперечной ободочной кишке и воротной вене и поражение желчных протоков.Таким образом, существует значительный риск термического повреждения этих структур, если РЧА используется для лечения рака поджелудочной железы (46). Чтобы избежать термического повреждения окружающих жизненно важных структур, по краям опухоли оставляют круглую область (47). Полная абляция опухолей, расположенных рядом с крупными кровеносными сосудами, является сложной задачей из-за охлаждающего эффекта, создаваемого кровотоком (38). Во время процедуры RFA-электроды располагаются вокруг опухолевой ткани под прямой визуализацией с помощью эндоскопа, что сводит к минимуму риск повреждения прилегающих тканей и кровеносных сосудов (38).Прямая абляция всей опухоли может оказаться невозможной в случаях забрюшинного расширения и сосудистой инвазии опухоли поджелудочной железы (46). Абляция также может оказаться сложной во время лапаротомии, особенно если обнаружены метастазы в печени, которые не были обнаружены до процедуры (46).

с последующим размещением стента успешно использовалась для реканализации желчных или панкреатических протоков, закупоренных неоперабельными опухолями (36). Действительно, декомпрессия протока со стентированием считается стандартом лечения пациентов со злокачественной обструкцией желчных или панкреатических протоков из-за неоперабельных опухолей, однако стенты часто склонны к окклюзии (23, 24, 48–50).Когда РЧА сочетается со стентированием, особенно в этих обстоятельствах, проходимость стента продлевается, предположительно за счет уменьшения объема опухоли и из-за иммуномодулирующих эффектов, останавливающих повторный рост опухоли (50–52). Хотя РЧА в сочетании со стентированием безопасна и продлевает проходимость стента, сообщения о преимуществах этой комбинации в отношении смертности противоречивы (53, 54). Предоперационная компьютерная томография брюшной полости считается стандартом лечения для определения точного местоположения опухоли, ее размеров, наличия или отсутствия метастазов в брюшной полости и сосудистой инвазии (55).Хотя существует несколько подходов к доступу к поджелудочной железе, включая трансжелудочную или трансдуоденальную эндоскопию, открытую лапаротомию или чрескожный доступ, эндоскопический доступ остается наиболее осуществимым и минимально инвазивным подходом и, как было показано, обеспечивает превосходные результаты (56).

Безопасность и нежелательные явления

Эндоскопическая РЧА при неоперабельном раке поджелудочной железы — относительно более безопасный подход с высоким техническим и клиническим успехом и меньшим риском связанной с процедурой смертности и нежелательных явлений (таблица 2) (39, 40, 57–71).Недавний метаанализ 14 исследований с участием 158 пациентов показал совокупный клинический успех EUS-RFA 83,5% [95% доверительный интервал (ДИ) 67,9–92,4%], в то время как частота нежелательных явлений составила 32,2% (95% ДИ 19,4–92,4%). 48,4%), при этом большинство побочных эффектов купировано медикаментозно (72). В другом крупном метаанализе 13 исследований с участием 127 пациентов Dhaliwal et al. продемонстрировали очень высокий общий уровень технического успеха (98%), общий уровень клинического успеха (84,5%) и профиль безопасности EUS-RFA при лечении неоперабельного рака поджелудочной железы (73).В этом метаанализе общая частота нежелательных явлений через 1 неделю после EUS-RFA составила 13,4%, при этом обычно сообщалось о нежелательных явлениях в виде боли в животе 8,81% (95% ДИ, 2,72–16,88) с последующим кровотечением и панкреатитом, наблюдаемыми у 1 пациента. в то время как перфорация или связанные с процедурой инфекции не были зарегистрированы ни у одного из пациентов (73). Множественные небольшие проспективные и ретроспективные исследования показали многообещающие результаты безопасности EUS-RFA, его клиническую и техническую эффективность по сравнению с интраоперационной и чрескожной RFA (38–40, 60, 67, 74–76).

Таблица 2 . Исследования, демонстрирующие эффективность и безопасность абляции под контролем эндоскопа при неоперабельном раке поджелудочной железы.

Радиочастотная гипертермия показала улучшение паллиативного эффекта и ответа на лечение за счет снижения потребности в высоких дозах химиотерапии (74, 77). Сильный нагрев окружающих структур опухоли, а не повреждение, вызванное кончиком зонда RFA, связано с побочными эффектами (55).Распространенными побочными эффектами РЧА являются желудочно-кишечное кровотечение, утечка желчи, повреждение двенадцатиперстной кишки, тромбоз воротной вены и сепсис, в то время как повреждение нормальной ткани поджелудочной железы может привести к асциту поджелудочной железы, панкреатическому свищу, некротическому панкреатиту и образованию псевдокист (22, 42, 55). Сообщалось о высоких показателях заболеваемости (0–40%) и смертности (0–25%) на ранней стадии применения РЧА при раке поджелудочной железы (78). Более поздние исследования показали меньше нежелательных явлений, если регулировать температуру и продолжительность выделяемой энергии (79).Было высказано предположение, что температура РЧА 90 ° C вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с более высокими температурами (22, 79, 80). Рекомендуется расстояние зонда 10 мм от двенадцатиперстной кишки и 15 мм от воротного и брыжеечного сосудов (20, 79). Непрерывное охлаждение двенадцатиперстной кишки с использованием физиологического раствора со скоростью 100 мл / мин при 5 ° C также полезно для уменьшения нежелательных явлений двенадцатиперстной кишки (20, 81). Некоторые побочные эффекты также могут быть уменьшены, если процедуры желудочного и билиарного обхода выполняются одновременно (46). Взятые вместе, EUS-RFA является относительно более безопасным методом и дополнением к химиотерапии и стандартному междисциплинарному лечению неоперабельного рака поджелудочной железы.Множество небольших исследований показали его безопасность благодаря высокому клиническому успеху и меньшему риску связанной с процедурой смертности и побочных эффектов. Однако отсутствуют данные об улучшении качества жизни с помощью РЧА, что вызывает необходимость в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях для оценки эффективности этого метода в лечении неоперабельного рака поджелудочной железы.

Выводы

Радиочастотная абляция все чаще применяется при лечении неоперабельного рака поджелудочной железы.Как интраоперационная, так и чрескожная РЧА показали приемлемую клиническую и техническую эффективность, однако клиническая безопасность и риски серьезных нежелательных явлений вызывают обеспокоенность. С развитием более эффективной схемы химиотерапии и недавним развитием эндоскопических устройств применение эндоскопической РЧА показало многообещающие результаты в паллиативном лечении неоперабельного рака поджелудочной железы. EUS-RFA относительно безопаснее, чем интраоперационный и чрескожный доступ, с более высоким клиническим и техническим успехом и меньшим риском нежелательных явлений.В настоящее время отсутствуют крупные проспективные исследования для оценки долгосрочного воздействия РЧА на качество жизни и выживаемость. Это подтверждает необходимость проведения проспективных клинических испытаний в будущем для подтверждения его роли при раке поджелудочной железы.

Авторские взносы

MNY: написание рукописи, общий сбор данных, контроль, рецензирование и редактирование. HE, AM и FC: написание рукописи и общий сбор данных. AW: написание, рецензирование и редактирование рукописей. МС и КН: поиск литературы и сбор данных.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Kuhlmann KF, de Castro SM, Wesseling JG, ten Kate FJ, Offerhaus GJ, Busch OR. Хирургическое лечение аденокарциномы поджелудочной железы; фактическая выживаемость и прогностические факторы у 343 пациентов. Eur J Cancer. (2004) 40: 549–58. DOI: 10.1016 / j.ejca.2003.10.026

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Рэй С.Дж., Ахмад С.А., Мэтьюз Дж.Б., Лоуи А.М. Хирургия рака поджелудочной железы: недавние споры и текущая практика. Гастроэнтерология. (2005) 128: 1626–41. DOI: 10.1053 / j.gastro.2005.03.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Ян Г.Ю., Вагнер Т.Д., Фусс М., Томас С.Р. Младший. Мультимодальные подходы к лечению рака поджелудочной железы. CA Cancer J Clin. (2005) 55: 352–67. DOI: 10.3322 / canjclin.55.6.352

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Мирза А.Н., Форнаж Б.Д., Снейдж Н., Курер Х.М., Ньюман Л.А., Эймс Ф.К. и др. Радиочастотная абляция солидных опухолей. Cancer J. (2001) 7: 95–102.

Google Scholar

7. Хаджикостас П., Малакунидес Н., Варианос С., Китирис Э., Лерни Ф., Симеонид П. Радиочастотная абляция при раке поджелудочной железы. Е.П.Б. (Оксфорд). (2006) 8: 61–4.DOI: 10.1080 / 13651820500466673

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Lin ZZ, Shau WY, Hsu C, Shao YY, Yeh YC, Kuo RN, et al. (2013). Радиочастотная абляция превосходит инъекции этанола при гепатоцеллюлярной карциноме на ранней стадии независимо от размера опухоли. PLoS One 8: e80276. DOI: 10.1371 / journal.pone.0080276

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Chiou YY, Hwang JI, Chou YH, Wang HK, Chiang JH, Chang CY.Чрескожная радиочастотная абляция внутрипеченочной холангиокарциномы под контролем УЗИ. Kaohsiung J Med Sci. (2005) 21: 304–9. DOI: 10.1016 / S1607-551X (09) 70125-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Варшней С., Севкани А., Шарма С., Капур С., Наик С., Шарма А. и др. Радиочастотная абляция неоперабельной карциномы поджелудочной железы: возможность, эффективность и безопасность. JOP. (2006) 7: 74–8.

PubMed Аннотация

11.Дроми С.А., Уолш М.П., ​​Херби С., Траугбер Б., Се Дж., Шарма К.В. и др. Радиочастотная абляция вызывает инфильтрацию антигенпрезентирующих клеток и усиление слабого иммунитета, вызванного опухолью. Радиология. (2009) 251: 58–66. DOI: 10.1148 / radiol.2511072175

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Teng LS, Jin KT, Han N, Cao J. Радиочастотная абляция, белок теплового шока 70 и потенциальный противоопухолевый иммунитет при раке печени и поджелудочной железы: мини-обзор. Гепатобилиарный панкреат Dis Int. (2010) 9: 361–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

13. Джирелли Р., Фриджерио I, Джардино А., Реги П., Гоббо С., Маллео Г. и др. Результаты 100 радиочастотных абляций поджелудочной железы в контексте мультимодальной стратегии лечения протоковой аденокарциномы III стадии. Langenbecks Arch Surg. (2013) 398: 63–9. DOI: 10.1007 / s00423-012-1011-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.LeVeen RF. Лазерная гипертермия и радиочастотная абляция поражений печени. Semin Intervent Radiol. (1997) 14: 313–24.

Google Scholar

15. Рим Х., Голдберг С. Н., Додд Г. Д. III, Сольбиати Л., Лим Х. К., Тонолини М. и др. Основные методы успешной радиотермической абляции злокачественных опухолей печени. Радиография. (2001) 21: S17–35; обсуждение S36–19. DOI: 10.1148 / radiographics.21.suppl_1.g01oc11s17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Дубинский TJ, Cuevas C, Dighe MK, Kolokythas O, Hwang JH. Сфокусированный ультразвук высокой интенсивности: современные возможности и онкологические применения. Am J Roentgenol. (2008) 190: 191–9. DOI: 10.2214 / AJR.07.2671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Марреро Дж. А., Кулик Л. М., Сирлин С. Б., Чжу А. Х., Финн Р. С., Абекассис М. М. и др. Диагностика, стадирование и лечение гепатоцеллюлярной карциномы: практическое руководство 2018 Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология. (2018) 68: 723–50. DOI: 10.1002 / hep.29913

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. де Бэр Т., Денис А., Вуд Б.Дж., Лассау Н., Кардаче М., Вилгрейн В. и др. Радиочастотная абляция печени: экспериментальное сравнительное исследование систем с водяным охлаждением и расширяемых систем. Am J Roentgenol. (2001) 176: 187–92. DOI: 10.2214 / ajr.176.1.1760187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Testoni S, Healey A, Dietrich C, Arcidiacono P. Систематический обзор эндоскопического лечения термической абляции под контролем УЗИ при раке поджелудочной железы. Ультразвук Endosc. (2020) 9: 83–100. DOI: 10.4103 / eus.eus_74_19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Fegrachi S, Molenaar IQ, Klaessens JH, Besselink MG, Offerhaus JA, van Hillegersberg R. Радиочастотная абляция поджелудочной железы: двухнедельное наблюдение на модели свиней. Eur J Surg Oncol. (2014) 40: 1000–7. DOI: 10.1016 / j.ejso.2013.11.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Rombouts SJ, Vogel JA, van Santvoort HC, van Lienden KP, van Hillegersberg R, Busch OR. Систематический обзор инновационных абляционных методов лечения местнораспространенного рака поджелудочной железы. Br J Surg. (2015) 102: 182–93. DOI: 10.1002 / bjs.9716

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Джирелли Р., Фриджерио I, Сальвия Р., Барби Е., Тинацци Мартини П., Басси К.Возможность и безопасность радиочастотной абляции при местнораспространенном раке поджелудочной железы. Br J Surg. (2010) 97: 220–5. DOI: 10.1002 / bjs.6800

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Мацуи Ю., Накагава А., Камияма Ю., Ямамото К., Кубо Н., Накасе Ю. Селективная термокоагуляция неоперабельного рака поджелудочной железы с использованием радиочастотного емкостного нагрева. Поджелудочная железа. (2000) 20: 14–20. DOI: 10.1097 / 00006676-200001000-00002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Wu Y, Tang Z, Fang H, Gao S, Chen J, Wang Y и др. Высокий операционный риск радиочастотной абляции с острым наконечником при неоперабельном раке головки поджелудочной железы. J Surg Oncol. (2006) 94: 392–5. DOI: 10.1002 / jso.20580

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Глава Я., Прохазка В., Андрасина Т., Павлик Т., Пенка И., Кала З. Радиочастотная абляция при раке поджелудочной железы. Рожл Чир. (2019) 98: 441–9. DOI: 10.33699 / PIS.2019.98.11.441-449

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Fegrachi S, Walma MS, de Vries JJJ, van Santvoort HC, Besselink MG, von Asmuth EG, et al. Безопасность радиочастотной абляции у пациентов с местнораспространенным неоперабельным раком поджелудочной железы: исследование фазы II. Eur J Surg Oncol. (2019) 45: 2166–72. DOI: 10.1016 / j.ejso.2019.06.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Zou YP, Li WM, Zheng F, Li FC, Huang H, Du JD, et al. Интраоперационная радиочастотная абляция в сочетании с имплантацией семян йода 125 при неоперабельном раке поджелудочной железы. World J Gastroenterol. (2010) 16: 5104–10. DOI: 10.3748 / wjg.v16.i40.5104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Джардино А., Джирелли Р., Фриджерио I, Реги П., Скопеллити Ф., Борин А. и др. Двести последовательных пациентов, получавших радиочастотную абляцию по поводу рака поджелудочной железы III стадии: результаты одного учреждения. евро J Surg Oncol . (2015) 41: S4–5. DOI: 10.1016 / j.ejso.2014.10.013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Пайелла С., Сальвия Р., Джирелли Р., Фриджерио I, Джардино А., Д’Онофрио М. и др. Роль местных абляционных методов (радиочастотная абляция и необратимая электропорация) в лечении рака поджелудочной железы. Обновления Surg. (2016) 68: 307–11. DOI: 10.1007 / s13304-016-0385-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Д’Онофрио М., Кросара С., Де Робертис Р., Буттурини Г., Сальвия Р., Пайелла С. и др. Чрескожная радиочастотная абляция неоперабельного местнораспространенного рака поджелудочной железы: предварительные результаты. Technol Cancer Res Treat. (2017) 16: 285–94. DOI: 10.1177 / 1533034616649292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Росси С., Виера Ф. Т., Гиттони Г., Кобианки Л., Роза Л. Л., Сицилиани Л. и др. Радиочастотная абляция нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы: экспериментальное исследование возможности, эффективности и безопасности. Поджелудочная железа. (2014) 43: 938–45. DOI: 10.1097 / MPA.0000000000000133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Каррафьелло Дж., Лагана Д., Рекальдини С., Диониджи Дж., Бони Л., Бакузи А. и др. Радиочастотная абляция метастаза поджелудочной железы при почечно-клеточной карциноме: клинический случай. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. (2008) 18: 64–6. DOI: 10.1097 / SLE.0b013e3181592a13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Лиммер S, Huppert PE, Juette V, Lenhart A, Welte M, Wietholtz H. Радиочастотная абляция одиночной инсулиномы поджелудочной железы у пациента с эпизодами тяжелой гипогликемии. Eur J Gastroenterol Hepatol. (2009) 21: 1097–101. DOI: 10.1097 / MEG.0b013e328323d70e

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Wu PH, Pan CC, Huang ZL, Li W, Zhao M, Zhou ZW. Чрескожная радиочастотная абляция через селезенку: отчет о первичном клиническом случае гастриномы хвоста поджелудочной железы. Рак Чин Дж. (2010) 29: 836–41. DOI: 10.5732 / cjc.009.10755

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Сингх В., Варшней С., Севкани А. Радиочастотная абляция неоперабельной карциномы поджелудочной железы: 10-летний опыт работы в едином центре. Панкреатология. (2011) 11: 1–80.

Google Scholar

36. Мизандари М., Кумар Дж., Пай М., Чиковани Т., Азрумелашвили Т., Рекча И. и др. Интервенционная радиочастотная абляция: многообещающий терапевтический метод лечения злокачественной обструкции желчевыводящих путей и протоков поджелудочной железы. J Рак. (2018) 9: 629–37. DOI: 10.7150 / jca.23280

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Wagner M, Redaelli C, Lietz M, Seiler CA, Friess H, Buchler MW. Лечебная резекция — единственный наиболее важный фактор, определяющий исход у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Br J Surg. (2004) 91: 586–94. DOI: 10.1002 / bjs.4484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Спилиотис Д.Д., Дацис А.С., Михалопулос Н.В., Кекелос С.П., Ваксеваниду А., Рогдакис А.Г. и др.Радиочастотная абляция в сочетании с паллиативной хирургией может продлить выживаемость пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. Langenbecks Arch Surg. (2007) 392: 55–60. DOI: 10.1007 / s00423-006-0098-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Сонг Т.Дж., Сео Д.В., Лахтакия С., Редди Н., О Д.В., Парк Д.Х. и др. Первоначальный опыт радиочастотной аблации неоперабельного рака поджелудочной железы под контролем EUS. Gastrointest Endosc. (2016) 83: 440–3.DOI: 10.1016 / j.gie.2015.08.048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Крино С.Ф., Д’Онофрио М., Бернардони Л., Фруллони Л., Яннелли М., Маллео Г. и др. Радиочастотная абляция (EUS-RFA) солидного новообразования поджелудочной железы под контролем EUS с использованием игольчатого электрода 18 калибра: осуществимость, безопасность и технический успех. J Gastrointestin Liver Dis. (2018) 27: 67–72. DOI: 10.15403 / jgld.2014.1121.271.eus

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Синьоретти М., Валенте Р., Репичи А., Делле Фаве Г., Каперсо Г., Каррара С. Абляция поражений поджелудочной железы под контролем эндоскопии: технические возможности и клинические перспективы. World J Gastrointest Endosc. (2017) 9: 41–54. DOI: 10.4253 / wjge.v9.i2.41

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Пеццилли Р., Риччи С., Серра С., Касадей Р., Монари Ф., Д’Амбра М. и др. Проблемы радиочастотной абляции как метод лечения запущенной неоперабельной протоковой карциномы поджелудочной железы. Раки (Базель). (2010) 2: 1419–31. DOI: 10.3390 / Cancers2031419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Канторе М., Джирелли Р., Мамбрини А., Фриджерио И., Боз Дж., Сальвия Р. и др. Комбинированное лечение пациентов с местнораспространенной аденокарциномой поджелудочной железы. Br J Surg. (2012) 99: 1083–8. DOI: 10.1002 / bjs.8789

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Дата RS, Сиривардена AK.Радиочастотная абляция поджелудочной железы. II: интраоперационная абляция неоперабельного рака поджелудочной железы: описание техники и исходный результат. JOP. (2005) 6: 588–92.

PubMed Аннотация | Google Scholar

45. Lakhtakia S, Seo DW. Удаление опухоли под контролем эндоскопического ультразвукового исследования. Dig Endosc. (2017) 29: 486–94. DOI: 10.1111 / den.12833

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Д’Онофрио М., Замбони Дж., Фаччиоли Н., Капелли П., Мучелли Р.П.Ультрасонография поджелудочной железы. 4. Изображение с повышенной контрастностью. Абдоминальная визуализация. (2007) 32: 171–81. DOI: 10.1007 / s00261-006-9010-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Лиллемо К.Д., Заутер П.К., Питт Х.А., Йео С.Дж., Кэмерон Дж.Л. Современное состояние паллиативной хирургии периампулярной карциномы. Surg Gynecol Obstet. (1993) 176: 1–10.

PubMed Аннотация | Google Scholar

49. Нивин ван Дейкум Э.Дж., Кульманн К.Ф., Терви С.Б., Обертоп Х., де Хаес Й.С., Гума Д.Дж.Качество жизни после лечебного или паллиативного хирургического лечения рака поджелудочной железы и периампулярной карциномы. Br J Surg. (2005) 92: 471–7. DOI: 10.1002 / bjs.4887

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Мизандари М., Пай М., Си Ф., Валек В., Томас А., Кваретти П. и др. Чрескожная внутрипротоковая радиочастотная абляция — безопасное лечение злокачественной обструкции желчных путей: возможность и первые результаты. Cardiovasc Intervent Radiol. (2013) 36: 814–9.DOI: 10.1007 / s00270-012-0529-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Виденмейер М., Шебзухов Ю., Хаен С.П., Шмидт Д., Класен С., Босс А. и др. Анализ опухолевых антиген-специфических Т-клеток и антител у онкологических больных, получавших радиочастотную абляцию. Int J Cancer. (2011) 128: 2653–62. DOI: 10.1002 / ijc.25601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Мизукоши Э., Ямасита Т., Араи К., Сунагозака Х., Уэда Т., Арихара Ф. и др.Усиление связанных с опухолью антиген-специфических Т-клеточных ответов путем радиочастотной абляции гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. (2013) 57: 1448–57. DOI: 10.1002 / hep.26153

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Каллис Ю., Филлипс Н., Стил А, Калцидис Х., Влавианос П., Хабиб Н. и др. Анализ эндоскопической радиочастотной аблации злокачественных стриктур желчных путей при раке поджелудочной железы предполагает потенциальное улучшение выживаемости. Dig Dis Sci. (2015) 60: 3449–55. DOI: 10.1007 / s10620-015-3731-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Ван Дж., Чжао Л., Чжоу К., Гао К., Хуанг К., Вэй Б. и др. Чрескожная внутрипротоковая радиочастотная абляция в сочетании с установкой билиарного стента при неоперабельной злокачественной обструкции желчных путей улучшает проходимость стента, но не увеличивает выживаемость. Медицина (Балтимор). (2016) 95: e3329. DOI: 10.1097 / MD.0000000000003329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Пайелла С., Сальвия Р., Рамера М., Джирелли Р., Фриджерио I, Джардино А. и др. Стратегии местной абляции при протоковом раке поджелудочной железы (радиочастотная абляция, необратимая электропорация): обзор. Gastroenterol Res Pract. (2016) 2016: 4508376. DOI: 10.1155 / 2016/4508376

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Пандья Г.Дж., Шелат В.Г. Радиочастотная абляция аденокарциномы протока поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее. World J Gastrointest Oncol. (2015) 7: 6–11. DOI: 10.4251 / wjgo.v7.i2.6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Arcidiacono PG, Carrara S, Reni M, Petrone MC, Cappio S, Balzano G, et al. Возможность и безопасность криотермальной абляции под контролем EUS у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы. Gastrointest Endosc. (2012) 76: 1142–51. DOI: 10.1016 / j.gie.2012.08.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Леви М.Дж., Томпсон Г.Б., Топазиан М.Д., Каллстром М.Р., Грант С.С., Велла А.Абляция инсулином этанолом под контролем УЗИ: новый вариант лечения. Gastrointest Endosc. (2012) 75: 200–6. DOI: 10.1016 / j.gie.2011.09.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Пай М., Сентурк Х., Лахтакиа С., Редди Д.Н., Цичиннати В., Кабар И. и др. Эндоскопическая радиочастотная абляция под контролем УЗИ (EUS-RFA) при кистозных новообразованиях и нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Gastrointest Endosc. (2013) 77: AB143–4. DOI: 10.1016 / j.gie.2013.04.058

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Ван Д., Джин З., Лей В., Люн Дж. В., Ли З. Mo1524 эндоскопическая радиочастотная абляция под контролем УЗИ для лечения запущенной карциномы поджелудочной железы. Gastrointest Endosc. (2013) 77: AB414. DOI: 10.1016 / j.gie.2013.03.272

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Пак Д.Х., Чхве Дж.Х., О Д., Ли С.С., Со Д. В., Ли С. К. и др. Абляция этанолом под контролем эндоскопической ультрасонографии при малых нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы: результаты пилотного исследования. Clin Endosc. (2015) 48: 158–64. DOI: 10.5946 / ce.2015.48.2.158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Lakhtakia S, Ramchandani M, Gupta R, Venugopal S, Galasso D, Reddy ND. Mo1494 Радиочастотная абляция под контролем EUS (EUS-RFA) с использованием нового игольчатого электрода с внутренним охлаждением для инсулиномы поджелудочной железы: серия случаев у людей. Gastrointest Endosc. (2015) 81: AB440. DOI: 10.1016 / j.gie.2015.03.824

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63.Paik WH, Seo DW, Dhir V, Wang HP. Безопасность и эффективность абляции этанолом под контролем EUS для лечения небольших твердых новообразований поджелудочной железы. Медицина. (2016) 95: e2538. DOI: 10.1097 / MD.0000000000002538

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Цинь С., Лю И, Нин Х, Тао Л., Луо В., Лу Д. и др. Абляция инсулином лауромакроголом под контролем EUS: новое лечение. Сканд Дж Гастроэнтерол. (2018) 53: 616–20. DOI: 10.1080 / 00365521.2017.1402206

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Ди Маттео Ф.М., Саккоманди П., Мартино М., Пандольфи М., Пицциканнелла М., Балассоне В. и др. Возможность абляции неоперабельной аденокарциномы поджелудочной железы под контролем EUS. Gastrointest Endosc. (2018) 88: 168–74.e161. DOI: 10.1016 / j.gie.2018.02.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Чой Дж. Х., Со Д. В., Сон Т. Дж., Пак Д. Х., Ли С. С., Ли С. К. и др. Эндоскопическая радиочастотная абляция под контролем УЗИ для лечения доброкачественных солидных опухолей поджелудочной железы. Эндоскопия. (2018) 50: 1099–104. DOI: 10.1055 / a-0583-8387

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Scopelliti F, Pea A, Conigliaro R, Butturini G, Frigerio I, Regi P, et al. Техника, безопасность и возможность радиочастотной абляции под контролем EUS при неоперабельном раке поджелудочной железы. Эндоскопическая хирургия. (2018) 32: 4022–8. DOI: 10.1007 / s00464-018-6217-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Бартет М., Джованнини М., Лесавр Н., Бустьер С., Наполеон Б., Кох С. и др. Эндоскопическая радиочастотная абляция под контролем УЗИ при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и кистозных новообразованиях поджелудочной железы: проспективное многоцентровое исследование. Эндоскопия. (2019) 51: 836–42. DOI: 10.1055 / a-0824-7067

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Олейников К., Данкур А., Эпштейн Дж., Бенсон А., Мазех Н., Таль И. и др. Эндоскопическая радиочастотная абляция под контролем ультразвука: новый терапевтический подход к нейроэндокринным опухолям поджелудочной железы. J Clin Endocrinol Metab. (2019) 104: 2637–47. DOI: 10.1210 / jc.2019-00282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Мацумото К., Като Х., Цуцуми К., Мизукава С., Ябэ С., Секи Х. и др. Эффективность и безопасность эндоскопической абляции этанолом под контролем УЗИ при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. Acta Med Okayama. (2016) 70: 313–6. DOI: 10.18926 / AMO / 54511

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.О Ди, Ко SW, Со Д. В., Хонг С. М., Ким Дж. Х., Сон Т. Дж. И др. Эндоскопическая радиочастотная абляция микрокистозных серозно-кистозных новообразований поджелудочной железы под контролем УЗИ: ретроспективное исследование. Эндоскопия. (2020). DOI: 10.1055 / а-1250-7786. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Zhang L, Tan S, Huang S, Zhong C, Lü M, Peng Y, et al. Безопасность и эффективность эндоскопической абляционной терапии под ультразвуковым контролем солидных опухолей поджелудочной железы: систематический обзор. Сканд Дж Гастроэнтерол. (2020) 55: 1121–31. DOI: 10.1080 / 00365521.2020.1797870

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Дхаливал А. Эндоскопическая ультразвуковая радиочастотная абляция демонстрирует высокий успех при опухолях поджелудочной железы. В: Ежегодное собрание Американского колледжа гастроэнтерологии . Сан-Антонио, Техас (2019).

74. Гольдберг С.Н., Маллери С., Газель GS, Брюгге, WR. Радиочастотная абляция поджелудочной железы под контролем EUS: результаты на модели свиньи. Gastrointest Endosc. (1999) 50: 392–401. DOI: 10.1053 / ge.1999.v50.98847

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Carrara S, Arcidiacono PG, Albarello L, Addis A, Enderle MD, Boemo C и др. Применение нового гибридного криотермического зонда в поджелудочной железе свиньи под контролем эндоскопического ультразвука: предварительное исследование. Эндоскопия. (2008) 40: 321–6. DOI: 10,1055 / с-2007-995595

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Пай М., Ян Дж., Чжан Икс, Цзинь З., Ван Д., Сентюрк Х. и др. PWE-055 Эндоскопическая радиочастотная абляция под контролем УЗИ (EUS-RFA) при аденокарциноме протока поджелудочной железы. Gut. (2013) 62: A153. DOI: 10.1136 / gutjnl-2013-304907.344

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Дэйт Р.С., Биггинс Дж., Патерсон И., Дентон Дж., МакМахон Р.Ф., Сиривардена А.К. Разработка и проверка экспериментальной модели для оценки радиочастотной абляции паренхимы поджелудочной железы. Поджелудочная железа. (2005) 30: 266–71. DOI: 10.1097 / 01.mpa.0000153334.65729.a6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Кин М.Г., Брамис К., Перейра С.П., Фусаи Г.К. Систематический обзор новых абляционных методов при местнораспространенном раке поджелудочной железы. World J Gastroenterol. (2014) 20: 2267–78. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i9.2267

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Джардино А., Джирелли Р., Фриджерио И., Реги П., Канторе М., Алессандра А. и др.Стратегия тройного подхода для пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы. Е.П.Б. (Оксфорд). (2013) 15: 623–7. DOI: 10.1111 / hpb.12027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Fegrachi S, Molenaar IQ, Klaessens JH, Besselink MG, Offerhaus JA, van Hillegersberg R. Радиочастотная абляция поджелудочной железы с внутрипросветным охлаждением двенадцатиперстной кишки и без него на модели свиньи. J Surg Res. (2013) 184: 867–72. DOI: 10.1016 / j.jss.2013.04.068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обзор кремниевых микроволоконных ионных ловушек для обработки квантовой информации | Письма Micro и Nano Systems

Является ли избыточная экспрессия Ki-67 прогностическим биомаркером карциномы мочевыводящих путей верхнего тракта? Ретроспективное когортное исследование и метаанализ — FullText — Cellular Physiology and Biochemistry 2016, Vol. 40, № 6

Аннотация

Предпосылки: Карцинома мочевыводящих путей верхнего тракта (UTUC) — относительно редкое, но агрессивное заболевание. Антиген Ki-67 является классическим маркером клеточной пролиферации, но все еще существуют разногласия относительно значения и важности Ki-67 в прогрессировании опухоли. Методы: В этом исследовании мы впервые обнаружили экспрессию Ki-67 у пациентов с UTUC с помощью иммуногистохимии (IHC). Впоследствии мы количественно объединили результаты с результатами из опубликованной литературы в метаанализе после поиска в нескольких базах данных. Результаты: Результаты ИГХ продемонстрировали, что пациенты с мышечно-инвазивными опухолями (T2-T4) имели более высокую экспрессию Ki-67, чем пациенты с неинвазивными мышечными опухолями (Tis-T1), предполагая, что высокая экспрессия Ki-67 может ассоциироваться с агрессивной формой UTUC.Кривые Каплана-Мейера показали, что пациенты с высокой экспрессией Ki-67 имели значительно более низкую выживаемость, специфичную для рака (CSS), и выживаемость без болезней (DFS). Кроме того, многомерный анализ показал, что экспрессия Ki-67 была независимым прогностическим фактором для CSS (отношение рисков, HR = 3,196) и DFS (HR = 3,517) у пациентов с UTUC. Затем был проведен метаанализ опубликованной литературы, посвященной изучению экспрессии Ki-67 и ее влияния на прогноз UTUC. После поиска в базах данных PubMed, Medline, Embase, Cochrane Library и Scopus 12 статей соответствовали критериям отбора для этого анализа.Подходящие исследования включали в общей сложности 1740 пациентов со средним числом 82 пациентов на исследование (диапазон 38–475). Объединенные результаты показали, что повышенные уровни Ki-67 были связаны с плохой выживаемостью и прогрессированием заболевания, с объединенной оценкой HR 2,081 и 2,791 соответственно. При анализе подгрупп объединенный HR был статистически значимым для выживаемости, специфичной для рака (HR = 2,276), выживаемости без метастазов (HR = 3,008) и выживаемости без заболевания (HR = 6,336). Выводы: В заключение, высокая экспрессия Ki-67 была связана с плохой выживаемостью у пациентов с UTUC, а также с высоким риском прогрессирования заболевания, хотя эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.Для дальнейшего подтверждения значения Ki-67 в прогнозе пациентов с UTUC необходимы крупномасштабные, адекватно спланированные проспективные исследования.

© 2016 Автор (ы) Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Карцинома мочевыводящих путей (UTUC) — относительно редкое, но агрессивное заболевание, на которое приходится всего 5-10% всех злокачественных новообразований уротелия [1,2], а ежегодная заболеваемость в западных странах составляет примерно 2 случая на 100 000 жителей [3].Как сообщалось ранее, соотношение уротелиальной карциномы в почечной лоханке и мочеточнике составляет 3: 1 [4,5]. Шестьдесят процентов UTUC являются инвазивными при постановке диагноза по сравнению с 15-25% опухолей мочевого пузыря [6,7]. Пик заболеваемости UTUC наблюдается у лиц в возрасте 70-90 лет и в три раза чаще у мужчин [8,9]. Хотя радикальная нефроуретерэктомия (RNU) с иссечением манжеты мочевого пузыря является стандартным методом лечения UTUC, уротелиальный рак часто рецидивирует в мочевом пузыре после операции. Однако у 22-50% пациентов, перенесших РНЕ, в течение периода наблюдения развиваются послеоперационные внутрипузырные рецидивы [10,11,12].Когда UTUC проникает в мышечную стенку, 5-летняя специфическая выживаемость составляет менее 50% для случаев pT2 / pT3 и менее 10% для случаев pT4, что указывает на плохой прогноз [13,14,15,16]. Более точное знание точных молекулярных механизмов инвазии и рецидива опухоли улучшило бы точность прогноза UTUC и принесло бы пользу пациентам.

Клеточная пролиферация является важным прогностическим индикатором рецидива, агрессивности и прогрессирования опухолей [17]. Антиген Ki-67 является классическим маркером клеточной пролиферации, потому что он предпочтительно экспрессируется во время поздних фаз G1, S, G2 и M клеточного цикла, тогда как он отсутствует в покоящихся клетках в фазе G0; таким образом, это отличный маркер для определения фракции роста клеточной популяции [18,19,20].Действительно, в предыдущих исследованиях сообщалось, что экспрессия Ki-67 была связана со стадией опухоли, степенью и рецидивом у пациента с раком мочевого пузыря [21]. Однако до сих пор ведутся споры о значении и важности Ki-67 в прогрессировании опухоли, потому что несколько исследований идентифицировали его как плохой прогностический маркер в UTUC [22,23], в то время как другие не согласились с этими сообщениями [24,25]. Поскольку доказательства его текущей роли в UTUC относительно скудны, и доступно немного исследований молекулярных механизмов Ki-67 в UTUC, проведенных у пациентов из материкового Китая, крайне важно объединить эти данные для достижения разумного заключения.

Таким образом, настоящее исследование сосредоточено на ретроспективной оценке экспрессии Ki-67 и ее связи с общепринятыми патологическими параметрами и прогнозом пациентов. С этой целью был проведен систематический обзор и метаанализ опубликованной литературы, посвященной изучению роли экспрессии Ki-67 и ее влияния на прогноз UTUC, чтобы помочь определить индивидуализированные и более близкие наблюдения за пациентами с положительным маркером.

Материалы и методы

Популяция исследования

Настоящее исследование было санкционировано Комитетом по этике институциональных исследований Первой аффилированной больницы Даляньского медицинского университета (No.LCKY2015-08), и информированное согласие было предоставлено всеми 94 пациентами, перенесшими РНЕ в период с января 2008 года по декабрь 2013 года; диагноз UTUC был подтвержден клинической резекцией и патологией. Пациенты, получавшие неоадъювантную химиотерапию, у которых были отдаленные метастатические поражения во время операции и с предшествующей или сопутствующей уротелиальной карциномой мочевого пузыря, были исключены из настоящего исследования. Операцию проводили несколько хирургов по стандартным критериям RNU.

Гистопатологическая оценка

Все хирургические образцы обрабатывались с использованием стандартных патологических процедур, а препараты, окрашенные гематоксилином и эозином (H&E), были изучены патологами-мочеполами без каких-либо сведений о клинических исходах.Опухоли были патологически ранжированы в соответствии с классификацией TNM Американского объединенного комитета по раку 2002 года, а опухоли классифицировались в соответствии с консенсусной классификацией ВОЗ / Международного общества урологической патологии 1998 года [26].

Иммуногистохимическое окрашивание

Фиксированные формалином, залитые парафином ткани разрезали на срезы толщиной 4 мкм, затем депарафинизировали ксилолом и регидратировали с помощью серии градуированных спиртов. Для поиска антигена слайды помещали в 10 мМ цитратный буфер (pH 6.0) и варить 20 мин. Затем использовали 3% перекись водорода в метаноле для блокирования активности эндогенной пероксидазы. Срезы инкубировали с первым антителом, кроличьим поликлональным анти-Ki-67 (1: 100, ProteinTech Group, Чикаго, Иллинойс, США), при комнатной температуре в течение часа, а затем со вторым антителом. HRP-связанные антитела против кроличьих / антимышиных IgG (Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния, США, 1: 1000). Для иммуногистохимического окрашивания использовали набор EliVision plus (Maixin-bio, Фучжоу, Китай), проводили окрашивание диаминобензидином (DAB), и слайды контрастировали с гематоксилином.Изображения получали с помощью микроскопа Olympus BX51 (Япония).

Иммуногистохимический анализ

Иммуноокрашивание оценивалось двумя авторами (Y.G и HL. W), которые не знали клинико-патологических данных. Мы получили результаты иммуногистохимии с использованием 10 случайных горячих точек в опухолевых клетках с каждым образцом при 200-кратном увеличении. Окрашивание на Ki-67 проводили на первичной опухоли, как описано ранее [22]. Образцы были разделены на следующие группы: низкая экспрессия Ki-67 (≤20% ядер клеток, положительно окрашенных на Ki-67) и высокая экспрессия Ki-67 (> 20%).

Статистический анализ

Статистическое программное обеспечение SPSS 20.0 (SPSS Inc., Чикаго, США) использовалось для оценки прогностической значимости Ki-67. Для исследования связи между экспрессией Ki-67 и характеристиками пациента применялись критерий Пирсона χ ² и корреляционный анализ Спирмена. Метод Каплана-Мейера использовался для сравнения выживаемости без признаков заболевания (DFS) и выживаемости, специфической для рака (CSS) между группами с использованием лог-рангового теста. DFS считался интервалом между датой операции UTUC и временем появления первого локорегионального рецидива или отдаленного метастаза.CSS был определен как интервал между датой операции UTUC и временем смерти, связанной с UTUC [27]. Потенциальные прогностические факторы были установлены с помощью одномерного анализа, и только значимые факторы были введены в многомерные модели регрессии пропорциональных рисков Кокса. Различия считались статистически значимыми, когда значение p было меньше 0,05.

Мета-анализ

Стратегия поиска . Мы провели поиск в базах данных PubMed, Medline, Embase, Cochrane Library и Scopus, чтобы выявить соответствующие исследования, оценивающие иммуногистохимическую экспрессию Ki-67 и его влияние на прогноз UTUC с начала до апреля 2015 года.Были использованы следующие слова и заголовки медицинских предметов, которые включали все варианты написания: «Ki-67», «Иммуногистохимия», «Верхние мочевыводящие пути», «Почечная лоханка», «Мочеточник», «Уротелиальный рак», «Уротелиальная карцинома» и «Прогноз». Чтобы получить всесторонние данные о соответствующих статьях, был проведен ручной поиск в допустимых библиографиях и запрошены отчеты компаний. Никаких ограничений по языку или времени публикации не применялось.

Критерии отбора . В наш анализ были включены исследования, удовлетворяющие следующим критериям: (1) гистологический тип опухолей — уротелиальная карцинома; (2) экспрессию белка Ki-67 оценивали в ткани верхних мочевых путей; (3) экспрессию Ki-67 оценивали в тканях с помощью ИГХ; (4) была исследована связь между уровнями экспрессии Ki-67 и результатами выживания.Соответственно, были применены следующие критерии исключения: (1) исследования в форме обзоров, писем в редакцию, комментариев или отчетов о случаях, в которых не было исходных данных; (2) лабораторные исследования, такие как исследования линий раковых клеток и животных моделей; (3) исследования, которые не предоставили информацию о выживаемости; (4) исследования, в которых отношение рисков (HR) и его стандартная ошибка не могли быть рассчитаны на основе данной информации.

Извлечение данных . Чтобы снизить риск потери публикации, два исследователя (Бо Фань и Хуншо Чжан) независимо друг от друга провели тщательный процесс, который рассмотрел потенциально релевантные исследования на основе заранее определенных критериев.Третий рецензент (Сишан Сонг) оценил полученные в результате извлечения и устранил любые расхождения между результатами независимого поиска. Данные, полученные из отчетов, включали автора, год публикации, регион, тип исследования, период набора, количество пациентов, демографические данные (возраст, пол), степень патологии, пороговое значение, HR и 95% доверительный интервал (CI). сообщенные конечные точки, включая выживаемость без признаков заболевания (DFS), выживаемость, специфичную для рака (CSS), общую выживаемость (OS), выживаемость без метастазов (MFS) и выживаемость без рецидивов (RFS).Определение DFS и CSS было введено ранее; OS был определен как интервал между датой операции UTUC и временем смерти. MFS и RFS считались интервалом между датой операции UTUC и временем появления отдаленных метастазов или первого локорегионального рецидива соответственно.

Статистический анализ . Мы оценили HR с 95% доверительным интервалом (ДИ) для дихотомических исходов. Неоднородность включенных исследований оценивалась с использованием критерия χ ² , качественного анализа для оценки статистической неоднородности, и теста I ² , количественного анализа, измеряющего процент несоответствия.Если значение неоднородности p было> 0,1 в тесте χ ² , что указывает на отсутствие неоднородности между исследованиями, модели фиксированных эффектов применялись для оценки объединенного HR каждого исследования. В противном случае использовались модели случайных эффектов. Значение I ² в тесте I ² определяет долю общей вариации, которая вызвана неоднородностью, а не ошибками выборки, а значение I ² > 50% указывает на высокую неоднородность. Возможность систематической ошибки оценивалась путем проверки графика воронки и теста Эггера, если количество исследований, включенных в каждый анализ, было ≥10.В противном случае систематическая ошибка публикации не проверялась из-за ограниченного числа (менее 10). Результаты считались статистически значимыми при двусторонних значениях p <0,05. Все статистические анализы были выполнены с использованием Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Результаты

Связь экспрессии Ki-67 с клинико-патологическими характеристиками UTUC

Для исследования клинической значимости экспрессии Ki-67 при UTUC высокой степени злокачественности определяли уровни Ki-67 в опухолевых поражениях пациентов: иммуногистохимия (ИГХ) (рис.1A-D). Основываясь на интенсивности окрашивания, мы разделили 94 пациентов с UTUC на две группы: группа UTUC с «низким Ki-67» включала 62 образца тканей, характеризующихся слабым и низким окрашиванием Ki-67 (≤20% ядер клеток положительно окрашены на Ki-67. ), тогда как группа UTUC с высоким Ki-67 включала 32 образца ткани (> 20%). Связь между экспрессией Ki-67 и клинико-патологическими факторами в UTUC, включая пол пациента, возраст пациента, сторону опухоли, расположение опухоли, очаги опухоли, патологическую стадию, статус лимфатических узлов, метод операции и внутрипузырную химиотерапию, суммированы в таблице 1.Патологическая стадия положительно коррелировала с экспрессией Ki-67 (P = 0,031). Корреляционный анализ Спирмена выявил коэффициент корреляции 0,222 (P = 0,031) между Ki-67 и патологической стадией.

Таблица 1

Распределение характеристик пациентов с UTUC по экспрессии Ki-67

Рис. 1

Репрезентативное иммуногистохимическое окрашивание Ki-67 в образцах UTUC при увеличении 200. (A) Отсутствие экспрессии Ki-67 в ткани UTUC (0% окрашивание) в качестве контраста.(B) Низкая экспрессия Ki-67 в ткани UTUC (15% окрашивание). (C) Высокая экспрессия Ki-67 в ткани UTUC (40% окрашивание). (D) Положительный контроль Ki-67 в ткани UTUC (80% окрашивание). Высокий уровень экспрессии Ki-67 проявляется в виде коричнево-желтых или коричневых частиц.

Влияние экспрессии Ki-67 на CSS в UTUC

Чтобы определить, является ли уровень экспрессии Ki-67 значимым предиктором CSS после радикальной нефроуретерэктомии, были проанализированы кривые Каплана-Мейера между высоким или низким Ki-67 и CSS.CSS пациентов с высокой экспрессией Ki-67 был значительно ниже, чем у пациентов с низким Ki-67 ( p = 0,017; рис. 2A). Одномерный анализ показал, что метастазы в лимфатические узлы и высокая экспрессия Ki-67 были связаны с плохой общей выживаемостью пациентов с UTUC. Многофакторный анализ показал, что высокая экспрессия Ki-67 (HR = 3,196; 95% CI = 1,013-10,086; p = 0,048) и метастазы в лимфатические узлы (HR = 3,469; 95% CI = 1,031-11,670; p = 0,045). ) были независимыми прогностическими факторами для CSS.Результаты показаны в Таблице 2.

Таблица 2

Одномерный и многомерный анализ онкоспецифической выживаемости (CSS), включая предоперационно известные параметры, а также Ki-67 у 94 пациентов, получавших нефроуретерэктомию (RNU) по поводу высокой выживаемости. степень UTUC

Рис. 2

Кривые Каплана-Мейера для специфической для рака выживаемости (A) и выживаемости без признаков заболевания (B) в соответствии с экспрессией Ki-67 у пациентов с уротелиальной карциномой верхних мочевых путей (UTUC). Пациенты с высокой экспрессией Ki-67 показали значительно худшую выживаемость, специфичную для рака (CSS), и показатель безрецидивной выживаемости (DFS), чем пациенты с низкой экспрессией Ki-67 ( p = 0.017, 0,037, соответственно, логарифмический ранговый тест).

Влияние экспрессии Ki-67 на DFS в UTUC

Анализ Каплана-Мейера продемонстрировал, что высокая экспрессия Ki-67 была значительно связана с плохой DFS ( p = 0,020) (рис. 2B). Кроме того, DFS был значительно короче в группе с высокой экспрессией Ki-67 по сравнению с группой с низкой экспрессией Ki-67 ( p = 0,037; фиг. 2). Кроме того, эти ассоциации были подтверждены одномерным анализом Кокса (HR = 3,517; 95% CI = 1.006-12.299; p = 0,049) и многомерный анализ с поправками на статус лимфатических узлов (HR = 3,207; 95% ДИ = 0,999-10,299; p = 0,050) (Таблица 3).

Таблица 3

Одномерный и многомерный анализы безрецидивной выживаемости (DFS), включая дооперационные известные параметры, а также Ki-67 у 94 пациентов, получавших RNU для UTUC высокой степени

Идентификация и соответствие критериям соответствующих исследований в метаанализ

Подробная блок-схема результатов поиска и выбора представлена ​​на рис.3. Первоначальный поиск дал 81 релевантную публикацию, из которых 69 были исключены из-за повторяющихся исследований и по другим причинам (например, обзоры или комментарии, недоступные HR и 95% Cls, исследования на животных или не имеющие отношения к нашему анализу) на основе заголовок / аннотация и полный текст, оставляя 12 публикаций, которые можно анализировать [22,23,24,25,28,29,30,31,32,33,34,35], а также текущее исследование для метаанализа. Наконец, в метаанализ были включены тринадцать когортных исследований, соответствующих нашим критериям включения.

Рис. 3

Методологическая схема систематического обзора.

Основные характеристики тринадцати включенных когортных исследований показаны в таблице 4. Эти исследования были опубликованы в период с 1996 по 2014 год. Всего пять были проведены в Японии [23,24,32], три — в Китае [25,35]. , два в Корее [22,31], один в США [30], один в Испании [29] и один в мультиинституциональном исследовании [28]. Размер выборки исследований варьировался от 37 до 475 (всего 546). Три исследования включали пациентов с UTUC высокой степени [28,30], а остальные 12 исследований включали пациентов со всеми степенями UTUC [22,23,24,25,29,31,32,33,34,35].Пороговое значение, используемое для определения сверхэкспрессии Ki-67, было меньше или равно 20% в десяти исследованиях [22,23,24,25,28,29,30,31,34], тогда как в остальных 3 исследованиях [ 32,33], значение отсечения составляло 24% или 30%.

Таблица 4

Основные характеристики подходящих исследований, использованных в метаанализе

Мета-анализ экспрессии Ki-67 и выживаемости пациентов с UTUC

Среди двенадцати подходящих исследований, которые включали в общей сложности 767 пациентов с данными о выживаемости, девять исследований сообщили о связи между экспрессией Ki-67 и раковой выживаемостью (CSS) в UTUC, а остальные анализы исследовали общую выживаемость (OS).На рис. 4А показан лесной график для данных выживания. Комбинированный HR составил 2,081 (95% ДИ = 1,550–2,793, p 0,001), что указывает на то, что повышенные уровни Ki-67 были значительно связаны с неблагоприятной выживаемостью в объединенной группе пациентов. Этот результат не зависел от неоднородности исследования (I ² = 18,3%, p = 0,264) и показал низкую вероятность систематической ошибки публикации, как определено с помощью теста Эггера ( p = 0,046, рис. 4B). В анализе подгрупп повышенные уровни Ki-67 были связаны с CSS с объединенной оценкой HR, равной 2.276 (95% ДИ = 1,702–3,045, p 0,001). Однако незначительное снижение риска ОС наблюдалось в UTUC с высокой экспрессией Ki-67 ( p = 0,200).

Рис. 4

Лесной график (A) и график воронки (B) для ассоциации между экспрессией Ki-67 и прогнозом выживаемости пациента UTUC. Коэффициенты опасности для каждого испытания представлены квадратами; горизонтальная линия, пересекающая квадрат, представляет 95% доверительный интервал. Ромбы представляют собой оцененный совокупный эффект с использованием модели случайных эффектов Mantel-Haenszel.Визуальный осмотр графика воронки Бегга не выявил существенной асимметрии.

Мета-анализ экспрессии Ki-67 и прогрессирования заболевания UTUC

Согласно определению связанных конечных точек в нескольких исследованиях, включая наше, выживаемость без рецидива (RFS), выживаемость без метастазов (MFS) и выживаемость без болезни (DFS) — индикаторы прогрессирования заболевания, например, локорегионального рецидива или отдаленных метастазов. Таким образом, мы объединили эти перекрывающиеся конечные точки для повышения мощности анализа, поскольку включенных исследований, посвященных RFS, MFS и DFS, было немного.Лесные участки метаанализов экспрессии Ki-67 показаны на фиг. 5A. Объединенные данные восьми исследований показали, что повышенные уровни Ki-67 были связаны с прогрессированием заболевания, с объединенной оценкой HR 2,791 (95% ДИ = 1,611-4,835, p 0,001) и умеренной степенью неоднородности (I ^2). = 56,5%, p = 0,024). При анализе подгрупп повышенные уровни Ki-67 коррелировали с MFS и DFS, с объединенной оценкой HR 3,008 (95% ДИ = 1,460-6,197, p = 0.003) и 6,336 (95% ДИ = 1,558-25,772, p = 0,010) соответственно. Однако комбинированный HR был 1,954 (95% ДИ = 0,826-4,621, p = 0,127), что указывает на отсутствие значительной общей связи между экспрессией Ki-67 и RFS. График воронки Бегга не показал асимметрии, типичной для систематической ошибки публикации, а значение p для теста асимметрии регрессии Эггера составило 0,125, что указывает на отсутствие систематической ошибки публикации (рис. 5B).

Рис. 5

График леса (A) и график воронки (B) для ассоциации между экспрессией Ki-67 и прогнозом UTUC прогрессирования заболевания.Коэффициенты опасности для каждого испытания представлены квадратами; горизонтальная линия, пересекающая квадрат, представляет 95% доверительный интервал. Ромбы представляют собой оцененный совокупный эффект с использованием модели случайных эффектов Mantel-Haenszel. Визуальный осмотр графика воронки Бегга не выявил существенной асимметрии.

Обсуждение

Антиген Ki-67, впервые описанный в 1983 году, представляет собой лабильный негистоновый ядерный белок, который экспрессируется во всех фазах пролиферирующих клеток, кроме G0 и раннего G1 [36,37].Этот белок кодируется геном MKI67, охватывающим 15 экзонов, картированием на хромосому 10q26.2 [38,39]. Более того, экспрессия Ki-67 тесно связана с процентом роста, и этот индекс используется для измерения пролиферации опухолевых клеток [40,41]. Предыдущие исследования показали, что сверхэкспрессия Ki-67 была важным событием у пациентов с определенными типами рака. Warth A проанализировал индекс пролиферации Ki-67 у 1065 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с помощью IHC и обнаружил, что индекс пролиферации является не только клинически значимым биомаркером в прогнозе NSCLC, но также может потенциально стратифицировать пациентов с аденокарциномами легких на основе о необходимости адъювантной терапии [40].В метаанализе, оценивающем влияние Ki-67 на прогноз у пациентов с ранним раком молочной железы, Azambuja E показал, что положительность Ki-67 была связана с более высоким риском рецидива у обоих пациентов с отрицательными лимфатическими узлами (HR = 2,31,95%). ДИ: 1,83–2,92) и пациентов с положительным узлом (ОР = 1,59, 95% ДИ: 1,35–1,87) [42]. Кроме того, Klatte et al. сообщили, что Ki-67 может служить независимым предиктором DFS при локализованной хромофобной почечно-клеточной карциноме [43].

Наши первые результаты показали, что 38% опухолей пациентов, включенных в текущее исследование, экспрессировали белок Ki-67, хотя другие исследователи обнаружили частоту в диапазоне 53-88%.Тем не менее, в этих исследованиях использовались различные антитела Ki-67, размеры образцов, пороговые значения окрашивания и элементы, которые могли иметь значение для различных наблюдаемых результатов [22,31,35]. Кроме того, мы оценили связь между экспрессией Ki-67 и клинико-патологическими особенностями пациентов с UTUC. Наши результаты показали более высокую экспрессию Ki-67 у пациентов с мышечно-инвазивной формой опухоли (T2-T4) по сравнению с пациентами с неинвазивной формой (Tis-T1), предполагая, что экспрессия этого белка может быть связана с агрессивность опухоли.Krabbe et al. [28] сообщили об экспрессии Ki-67 в 14,9% опухолей pT1 и 60,8% мышечно-инвазивных опухолей, когда весь срез окрашивали и принимали во внимание, а также о 20% пороге экспрессии, результаты, аналогичные нашим. Таким образом, обнаружение и процент экспрессии Ki-67 могут быть полезны для определения биологических свойств UTUC и могут косвенно указывать на прогноз пациентов. Прежде всего, экспрессия Ki-67 в тканях пациентов с UTUC, обнаруженная с помощью IHC, была значительно коррелирована с CSS и DFS, как определено с помощью многофакторного анализа, предполагая роль независимого прогностического фактора, о чем также сообщалось в другом исследовании [32].

Однако среди исследований, связанных с экспрессией Ki-67 и его прогностической ценностью при UTUC, были обнаружены разные результаты. Feng C и их коллеги обнаружили отрицательную связь между высокой экспрессией Ki-67 и прогнозом опухоли и внутрипузырным рецидивом [25]. В другом исследовании Hayashi et al. [24] сообщили, что высокая экспрессия Ki-67 не была независимым предиктором CSS или MFS у 171 пациента с UTUC, перенесших RNU. Почему результаты по прогностической значимости Ki-67 у пациентов с UTUC разные или противоречивые? Во-первых, к этим различиям могут привести разные экспериментальные условия, такие как факторы, зависящие от региона, расы, пола или возраста.Во-вторых, разные пороговые значения Ki-67, разные технические платформы и разные концентрации используемых антител могут влиять на результаты ИГХ и приводить к статистической неоднородности [44,45,46]. Наконец, при раке молочной железы действие Ki-67 противоположно для оценки прогноза и для оценки неоадъювантного ответа. Denkert et al. предположил, что биологическое объяснение этих результатов состоит в том, что при раке груди существуют разные группы опухолей. Когда сильно пролиферирующие опухоли чувствительны к химиотерапии, высокий уровень Ki-67 может быть связан с повышенным шансом полного патологического ответа и улучшением выживаемости, что позволяет предположить, что высокий уровень Ki-67 связан с хорошими результатами; однако, когда сильно пролиферирующие опухоли устойчивы к химиотерапии, увеличение Ki-67 указывало на плохой результат или снижение выживаемости у пациентов с раком груди [47, 48].Таким образом, Ki-67 может быть как прогностическим, так и прогностическим маркером.

Поскольку метаанализ может объединять исследования по конкретным темам, а на RNU меньше влияют отдельные результаты одного исследования, мы выполнили систематический обзор опубликованных статей, связанных с изменениями Ki-67 и их влиянием на прогноз UTUC. Таким образом, наш настоящий отчет объединил 12 независимых исследований, отобранных в соответствии с критериями включения, которые сравнивали выживаемость UTUC с экспрессией Ki-67 в первичной опухоли.Данные были организованы в соответствии с оценкой выживаемости пациентов (специфическая для рака и общая выживаемость) и прогрессирования заболевания (выживаемость без метастазов, рецидивов и заболеваний). Наши результаты дополнительно проясняют и разъясняют сильную связь между сверхэкспрессией Ki-67 и прогрессированием, метастазированием и смертностью при UTUC.

У нашего когортного исследования есть несколько ограничений. Прежде всего, это ретроспективное исследование образцов от пациентов с относительно необычным заболеванием, поступивших только из одной университетской больницы.Кроме того, мы не могли стандартизировать хирургическую процедуру, потому что были задействованы разные хирурги и использовались разные хирургические подходы. Кроме того, поскольку размер выборки был невелик по сравнению с ранее описанными многоцентровыми исследованиями, анализ нескольких потенциальных факторов риска, таких как патологическая стадия, статус лимфатических узлов и очаговая форма опухоли, показал ограниченную статистическую мощность. Более того, поскольку UTUC характеризуется уникальными биологическими особенностями, а также гетерогенным генетическим фоном, может быть трудно применять только определенные стандартные параметры для прогнозирования послеоперационных исходов у пациентов с UTUC [49,50,51].Наконец, некоторые основные проблемы, связанные с предвзятостью из-за исключения пациентов с отдаленными метастатическими поражениями при хирургическом вмешательстве, тех, кто получает неоадъювантную химиотерапию, и тех, кто проходит систематическую химиотерапию, могут повлиять на наши результаты. Однако клинические эффекты таких запущенных случаев основаны не на рецидиве мочевого пузыря, а, скорее, на прогнозе.

Результаты метаанализа следует рассматривать в контексте их сильных и слабых сторон. Преимущество метаанализа состоит в том, что он дает более точную оценку за счет сочетания мощности нескольких исследований с большим количеством пациентов.Хотя мы не ограничили наш поиск литературы только англоязычными статьями и расширили поиск на неопубликованные испытания и рефераты, которые, вероятно, будут включать увеличенную долю нулевых результатов, потенциальной систематической ошибки полностью избежать невозможно. Действительно, предвзятость публикации может возникнуть в результате выборочных «положительных» исследований. Кроме того, были включены результаты многомерного анализа выживаемости, полученные в выбранных статьях. Когда этих результатов не было, мы извлекали одномерные данные [44].Когда индивидуальный HR вместе с его дисперсией не был представлен в выбранных статьях, мы выполняли, когда это возможно, расчет на основе статистики сравнения выживаемости и ее дисперсии. Расчетная ЧСС может быть менее надежной, чем полученная непосредственно из опубликованных статистических данных [52]. Наконец, при определении сверхэкспрессии Ki-67 пороговые значения для ИГХ варьировали от 6% до 30% среди этих исследований [23,29,31,35]. Действительно, не существует общего порогового значения для определения положительной экспрессии Ki-67 у пациентов с UTUC.Таким образом, стандартизованные протоколы улучшат качество этого исследования в будущем.

Заключение

Наше ретроспективное когортное исследование и метаанализ показали, что избыточная экспрессия Ki-67 может быть прогностическим фактором для пациентов с UTUC, хотя эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. Определение Ki-67 может помочь идентифицировать пациентов с UTUC с высоким риском прогрессирования заболевания и плохим прогнозом, которым может быть полезно более тщательное наблюдение или более агрессивная терапия.Значение Ki-67 для молекулярной стадии UTUC также необходимо дополнительно подтвердить в адекватно спланированных проспективных исследованиях с участием большего числа пациентов, прежде чем можно будет сделать какие-либо окончательные выводы.

Благодарности

Работа поддержана грантами Китайского национального фонда естественных наук (№ 81271603, № 31570953 и № 81372761).

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, который мог бы быть воспринят как наносящий ущерб беспристрастности проведенного исследования.

Список литературы

1. Rouprêt M, Babjuk M, Compérat E, Zigeuner R, Sylvester R, Burger M, Cowan N, Böhle A, Van Rhijn BW, Kaasinen E, Palou J, Shariat SF: Европейские рекомендации по уротелиальным карциномам верхних мочевых путей: обновление 2013 г.Eur Urol 2013; 63: 1059-1071.
2. Yeh CM, Chen PC, Hsieh HY, Jou YC, Lin CT, Tsai MH, Huang WY, Wang YT, Lin RI, Chen SS, Tung CL, Wu SF, Chang DC, Shen CH, Hsu CD, Chan MW: Methylomics analysis идентифицирует ZNF671 как новый супрессор опухоли с эпигенетической репрессией и потенциальный неинвазивный биомаркер для обнаружения уротелиальной карциномы.Oncotarget 2015; 6: 29555-29572.
3. Rouprêt M, Babjuk M, Compérat E, Zigeuner R, Sylvester RJ, Burger M, Cowan NC, Böhle A, Van Rhijn BW, Kaasinen E, Palou J, Shariat SF: Рекомендации Европейской ассоциации урологии по уротелиальной клеточной карциноме верхних мочевых путей: Обновление 2015 г.Eur Urol 2015; 68: 868-879.
4. Audenet F, Traxer O, Bensalah K, Rouprêt M: Инстилляции верхних мочевых путей при лечении уротелиальных карцином: обзор технических ограничений и результатов. Всемирный журнал J Urol 2013; 31: 45-52.
5. Lee YC, Wu WJ, Li WM, Lin HH, Huang CN, Chai CY, Chang LL, Lin HL, Ke HL: прогностическое значение сверхэкспрессии белка p53 в уротелиальных карциномах верхних трактов на Тайване.Anticancer Res 2013; 33: 1091-1098.
6. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, Kaasinen E, Böhle A, Palou-Redorta J, Rouprêt M: Рекомендации EAU по неинвазивной уротелиальной карциноме мочевого пузыря, обновление 2011 г. Eur Urol 2011; 59: 997-1008.
7. Margulis V, Shariat SF, Matin SF, Kamat AM, Zigeuner R, Kikuchi E, Lotan Y, Weizer A, Raman JD, Wood CG: Результаты радикальной нефроуретерэктомии: серия из сотрудничества по уротелиальной карциноме верхнего тракта.Рак 2009; 115: 1224-1233.
8. Шариат С.Ф., Фаваретто Р.Л., Гупта А., Фриче Х.М., Мацумото К., Кассуф В., Уолтон Т.Дж., Тритчлер С., Баба С., Мацусита К., Бастиан П.Дж., Мартинес-Саламанка Д.И., Сейтц С., Пича А., Отто В., Каракевич П.И., Ficarra V, Novara G: Гендерные различия в радикальной нефроуретерэктомии при уротелиальной карциноме верхних трактов.Мировой журнал уроков 2011; 29: 481-486.
9. Lughezzani G, Sun M, Perrotte P, Shariat SF, Jeldres C, Budäus L, Latour M, Widmer H, Duclos A, Bénard F, McCormack M, Montorsi F, Karakiewicz PI: Гендерные различия у пациентов с I по III стадии уротелиальная карцинома верхних мочевых путей: результаты из базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов.Урология 2010; 75: 321-327.
10. Raman JD, Ng CK, Boorjian SA, Vaughan ED, Sosa RE, Scherr DS: Рак мочевого пузыря после лечения переходно-клеточной карциномы верхних мочевых путей: прогностические факторы и патология. BJU Int 2005; 96: 1031-1035.
11. Zigeuner RE, Hutterer G, Chromecki T, Rehak P, Langner C: Развитие опухоли мочевого пузыря после уротелиальной карциномы верхних мочевых путей связано с локализацией первичной опухоли.BJU Int 2006; 98: 1181-1186.
12. Novara G, De Marco V, Dalpiaz O, Gottardo F, Bouygues V, Galfano A, Martignoni G, Patard JJ, Artibani W., Ficarra V: независимые предикторы метахронной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря (TCC) после нефроуретерэктомии по поводу TCC верхних мочевых путей. тракт.BJU Int 2008; 101: 1368-1374.
13. Abouassaly R, Alibhai SM, Shah N, Timilshina N, Fleshner N, Finelli A: Тревожные результаты популяционного анализа хирургии уротелиальной карциномы верхних мочевых путей. Урология 2010; 76: 895-901.
14. Jeldres C, Sun M, Isbarn H, Lughezzani G, Budäus L, Alasker A, Shariat SF, Lattouf JB, Widmer H, Pharand D, Arjane P, Graefen M, Montorsi F, Perrotte P, Karakiewicz PI: Оценка населения периоперационной смертности после нефроуретерэктомии по поводу уротелиальной карциномы верхних мочевых путей.Урология 2010; 75: 315-320.
15. Lughezzani G, Burger M, Margulis V, Matin SF, Novara G, Roupret M, Shariat SF, Wood CG, Zigeuner R: Факторы прогноза при уротелиальных карциномах верхних мочевых путей: всесторонний обзор современной литературы. Eur Urol 2012; 62: 100-114.
16. Hayashi M, Bernert H, Kagohara LT, Maldonado L, Brait M, Schoenberg M, Bivalacqua T, Netto GJ, Koch W., Sidransky D, Hoque MO: Эпигенетическая инактивация VGF, связанного с уротелиальной клеточной карциномой, и ее потенциал как неинвазивного биомаркер с использованием мочи.Oncotarget 2014; 5: 3350-3361.
17. Gerdes J: Ki-67 и другие маркеры пролиферации, полезные для иммуногистологической диагностики и прогностической оценки злокачественных новообразований человека. Semin Cancer Biol 1990; 1: 199-206.
18. Юрах AO, Ramos D, Calabuig-Fariñas S, López-Guerrero JA, Rubio J, Solsona E, Romanenko AM, Vozianov AF, Pellin A, Llombart-Bosch A: Молекулярный и иммуногистохимический анализ прогностической ценности регуляторов клеточного цикла в уротелиальные новообразования мочевого пузыря.Eur Urol 2006; 50: 506-515; Обсуждение 515.
19. Cattoretti G, Becker MH, Key G, Duchrow M, Schlüter C, Galle J, Gerdes J: Моноклональные антитела против рекомбинантных частей антигена Ki-67 (MIB 1 и MIB 3) обнаруживают пролиферирующие клетки в парафине, фиксированном формалином, обработанном с помощью микроволн. разделы.Дж. Патол 1992; 168: 357-363.
20. Sysel AM, Valli VE, Bauer JA: Иммуногистохимическая количественная оценка транспортного белка кобаламина, рецептора клеточной поверхности и Ki-67 в естественных злокачественных опухолях собак и кошек и в прилегающих нормальных тканях. Oncotarget 2015; 6: 2331-2348.
21. Родригес-Алонсо А., Пита-Фернандес С., Гонсалес-Карреро Дж., Ногейра-Марч JL: экспрессия p53 и ki67 как прогностические факторы выживания, связанной с раком, при переходно-клеточной карциноме мочевого пузыря стадии T1. Eur Urol 2002; 41: 182-188; обсуждение 188-189.
22. Jeon HG, Jeong IG, Bae J, Lee JW, Won JK, Paik JH, Kim HH, Lee SE, Lee E: Экспрессия Ki-67 и COX-2 у пациентов с уротелиальной карциномой верхних мочевых путей.Урология 2010; 76: 513.e7-12.
23. Камидзима С., Тобе Т., Суяма Т., Уэда Т., Игараси Т., Итикава Т., Ито Х .: Прогностическое значение p53, Ki-67 и матричных металлопротеиназ ММР-2 и ММП-9 при переходно-клеточной карциноме почечной лоханки и мочеточника. . Int J Urol 2005; 12: 941-947.
24. Хаяси А., Морикава Т., Кавай Т., Куме Х., Исикава С., Хомма Ю., Фукаяма М.: Клинико-патологическое и прогностическое значение экспрессии EZh3 при карциноме верхних мочевых путей.Арка Вирхова 2014; 464: 463-471.
25. Feng C, Wang L, Ding G, Ding Q, Zhou Z, Jiang H, Wu Z: Прогностическая ценность клинико-патологических маркеров метахронного рака мочевого пузыря и прогноз уротелиальной карциномы верхних мочевых путей. Научный журнал 2014; 4: 4015.
26. Holmäng S, Johansson SL: Уротелиальная карцинома верхних мочевых путей: сравнение согласованной классификации ВОЗ / ISUP 1998 г. и системы классификации ВОЗ 1999 г.Урология 2005; 66: 274-278.
27. Cheng DD, Hu T, Zhang HZ, Huang J, Yang QC: Факторы, влияющие на рецидив гигантоклеточной опухоли кости после операции: клинико-патологическое исследование 80 случаев из одного центра. Cell Physiol Biochem 2015; 36: 1961-1970.
28. Краббе Л.М., Багродиа А., Хаддад А.К., Капур П., Халил Д., Хайнан Л.С., Вуд К.Г., Карам Дж. А., Вайзер А.З., Раман Д.Д., Ремзи М., Риу-Леклерк Н., Хайтель А., Роскиньо М., Боленц С., Бенсалах К., Сагаловский А.И., Шариат С.Ф., Лотан Ю., Маргулис В. Многоинституциональная проверка прогностической ценности Ki-67 у пациентов с уротелиальной карциномой высокой степени злокачественности верхних мочевыводящих путей.Журнал Урол 2015; 193: 1486-1493.
29. Гарсиа-Телло А., Ангуло Дж. К., Андрес Дж., Де Фата Ф. Р., Санчес-Чападо М., Лопес Дж. И.: Влияние экспрессии p53, MIB-1 и PECAM-1 на прогноз уротелиальной карциномы почечной лоханки. Actas Urol Esp 2014; 38: 506-514.
30. Krabbe LM, Bagrodia A, Lotan Y, Gayed BA, Darwish OM, Youssef RF, John G, Harrow B, Jacobs C, Gaitonde M, Sagalowsky AI, Shariat SF, Kapur P, Margulis V: перспективный анализ Ki-67 как независимый предиктор онкологических исходов у пациентов с уротелиальной карциномой верхних мочевых путей высокой степени.Журнал Урол 2014; 191: 28-34.
31. Joung JY, Yang SO, Jeong IG, Han KS, Seo HK, Chung J, Park WS, Lee GK, Lee KH: Идентификация иммуногистохимических факторов, которые предсказывают синхронное или метахронное развитие опухолей мочевого пузыря у пациентов с опухолями верхних мочевых путей. Урол Инт 2008; 81: 306-311.
32. Kamai T, Takagi K, Asami H, Ito Y, Arai K, Yoshida KI: прогностическое значение экспрессии p27Kip1 и Ki-67 при раке почечной лоханки и мочеточника. БЖУ Инт 2000; 86: 14-19.
33. Chowdhury GM, Kojima K, Kanayama H, Tsuji M, Kurokawa Y, Kagawa S: индекс пролиферации MIB-1 как прогностический фактор для пациентов с переходно-клеточной карциномой верхних мочевыводящих путей.Рак 1996; 78: 827-833.
34. Масуда М., Ики М., Такано Ю., Асакура Т., Ногучи С., Икеда И., Кубота Ю., Хосака М.: прогностическое значение индекса маркировки Ki-67 в уротелиальных опухолях почечной лоханки и мочеточника. J Urol 1996; 155: 1877-1880; обсуждение 1880-1881 гг.
35. Пинхо С.С., Рейс К.А.: Гликозилирование при раке: механизмы и клинические последствия.Нат Рак 2015; 15: 540-555.
36. Wang W, Liu X, Wang W, Li J, Li Y, Li L, Wang S, Zhang J, Zhang Y, Huang H: Влияние индоксилсульфата на мезенхимальные стволовые клетки человека, полученные из пуповины, in vitro. Cell Physiol Biochem 2016; 38: 401-414.
37. Lin W, Dai SH, Chen T, Kawai N, Miyake K, Okada M, Haba R, Yamamoto Y, Tamiya T, Fei Z: Экспрессия белка микросфер 58 кДа (MSP58) сильно коррелирует с ПЭТ-визуализацией злокачественных опухолей и клеток Распространение у больных глиомой.Cell Physiol Biochem 2016; 38: 635-645.
38. Pelosi G, Rindi G, Travis WD, Papotti M: Антиген Ki-67 в нейроэндокринных опухолях легких: раскрытие роли в клинической практике. Дж. Торак Онкол 2014; 9: 273-284.
39. Хуанг В., Ван Дж., Чжан Д., Чен В., Хоу Л., Ву X, Лю Y: ингибирование KIF14 подавляет рост опухолевых клеток и способствует апоптозу в глиобластоме человека.Cell Physiol Biochem 2015; 37: 1659-1670.
40. Warth A, Cortis J, Soltermann A, Meister M, Budczies J, Stenzinger A, Goeppert B, Thomas M, Herth FJ, Schirmacher P, Schnabel PA, Hoffmann H, Dienemann H, Muley T, Weichert W: пролиферация опухолевых клеток (Ki -67) при немелкоклеточном раке легкого: критическая переоценка его прогностической роли.Br J Cancer 2014; 111: 1222-1229.
41. Cai J, Yang P, Zhang C, Zhang W, Liu Y, Bao Z, Liu X, Du W, Wang H, Jiang T, Jiang C: экспрессия мРНК ATRX в сочетании с мутационным статусом IDh2 / 2, а экспрессия Ki-67 уточняет молекулярная классификация астроцитарных опухолей: данные полного транскриптомного секвенирования 169 образцов образцов.Oncotarget 2014; 5: 2551-2561.
42. de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Colozza M, Mano MS, Durbecq V, Sotiriou C, Larsimont D, Piccart-Gebhart MJ, Paesmans M: Ki-67 как прогностический маркер при раннем раке груди: метаанализ опубликовали исследования с участием 12 155 пациентов.Br J Cancer 2007; 96: 1504-1513.
43. Klatte T, Seligson DB, LaRochelle J, Shuch B, Said JW, Riggs SB, Zomorodian N, Kabbinavar FF, Pantuck AJ, Belldegrun AS: молекулярные сигнатуры локализованной светлоклеточной почечно-клеточной карциномы для прогнозирования безрецидивной выживаемости после нефрэктомии.Эпидемиологические биомаркеры рака до 2009 г .; 18: 894-900.
44. Ku JH, Byun SS, Jeong H, Kwak C, Kim HH, Lee SE: Роль p53 на выживаемость уротелиальной карциномы верхних мочевых путей: систематический обзор и метаанализ. Clin Genitourin Cancer 2013; 11: 221-228.
45. Альтман Д.Г., Лаузен Б., Зауэрбрей В., Шумахер М.: Опасности использования «оптимальных» контрольных точек при оценке прогностических факторов.J Natl Cancer Inst 1994; 86: 829-835.
46. Jeon C, Kim M, Kwak C, Kim HH, Ku JH: Прогностическая роль сурвивина при раке мочевого пузыря: систематический обзор и метаанализ. PLoS One 2013; 8: e76719.
47. Denkert C, Budczies J, von MG, Wienert S, Loibl S, Klauschen F: Стратегии разработки Ki67 в качестве полезного биомаркера при раке груди.Грудь 2015; 24: S67-72.
48. Laurinavicius A, Green AR, Laurinaviciene A, Smailyte G, Ostapenko V, Meskauskas R, Ellis IO: соотношение Ki67 / SATB1 является независимым прогностическим фактором общей выживаемости у пациентов с ранней инвазивной инвазивной карциномой молочной железы, положительной по рецепторам гормонов.Oncotarget 2015; 6: 41134-41145.
49. Одене Ф, Колин П., Йетс Д.Р., Оззейн А, Пиньо Джи, Лонг Дж. А., Сули М., Фе V, Бенсадун Х, Гай Л., Раффион А, Валери А, Кормье Л., Драупи С., де Ла Тайл А, Сен Ф, Faïs PO, Houlgatte A, Cussenot O, Rouprêt M: Доля наследственных уротелиальных карцином верхних мочевыводящих путей ошибочно классифицируется как спорадическая в соответствии с анализом многоучрежденческой базы данных: предложение инструмента идентификации риска для конкретного пациента.BJU Int 2012; 110: E583-589.
50. Wu CF, Pang ST, Shee JJ, Chang PL, Chuang CK, Chen CS, Liao SK, Weng WH: Идентификация генетических изменений в уротелиальной карциноме верхних мочевых путей у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Гены хромосом рака 2010; 49: 928-934.
51. van Oers JM, Zwarthoff EC, Rehman I, Azzouzi AR, Cussenot O, Meuth M, Hamdy FC, Catto JW: мутации FGFR3 указывают на лучшую выживаемость при инвазивных опухолях верхних мочевых путей и мочевого пузыря.Eur Urol 2009; 55: 650-657.
52. Czachorowski MJ, Amaral AF, Montes-Moreno S, Lloreta J, Carrato A, Tardón A, Morente MM, Kogevinas M, Real FX, Malats N: Экспрессия циклооксигеназы-2 при раке мочевого пузыря и прогноз пациентов: результаты большой клинической группы и метаанализ.PLoS One 2012; 7: e45025.

Автор Контакты

Сишуан Сун, Дейонг Ян и Цзяньбо Ван

Отделение урологии, Первая дочерняя больница Даляньского медицинского университета,

Далянь, Ляонин, 116011 (Китайская Народная Республика)

Электронная почта song_xishuang @ sina.com/[email protected]/wang [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Принята к печати: 9 ноября 2016 г.
Опубликована онлайн: 23 декабря 2016 г.
Дата выпуска: декабрь 2016 г.

Количество страниц для печати: 13
Количество рисунков: 5
Количество столов: 4

ISSN: 1015-8987 (печатный)
eISSN: 1421-9778 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CPB

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.