Гк рф статья 15 возмещение убытков с комментариями: ГК РФ Статья 15. Возмещение убытков / КонсультантПлюс

Содержание

Статья 15 ГК РФ. Возмещение убытков. Актуально в 2020 и 2021. Последняя редакция

Ч.1 статьи 15 ГК РФ

1. Лицо, право которого нарушено, может требовать полного возмещения причиненных ему убытков, если законом или договором не предусмотрено возмещение убытков в меньшем размере.

Ч.2 статьи 15 ГК РФ

2. Под убытками понимаются расходы, которые лицо, чье право нарушено, произвело или должно будет произвести для восстановления нарушенного права, утрата или повреждение его имущества (реальный ущерб), а также неполученные доходы, которые это лицо получило бы при обычных условиях гражданского оборота, если бы его право не было нарушено (упущенная выгода).

Если лицо, нарушившее право, получило вследствие этого доходы, лицо, право которого нарушено, вправе требовать возмещения наряду с другими убытками упущенной выгоды в размере не меньшем, чем такие доходы.

КонсультантПлюс: примечание.

О выявлении конституционно-правового смысла ст. 16 см. Постановление КС РФ от 15.07.2020 N 36-П.

Комментарии к статье

Постатейный комментарий к Гражданскому кодексу Российской Федерации. Часть первая (Гришаев С.П., Богачева Т.В., Свит Ю.П.) (Подготовлен для системы КонсультантПлюс, 2019)

Сделки, представительство, исковая давность: Постатейный комментарий к статьям 153 — 208 Гражданского кодекса Российской Федерации (отв. ред. А.Г. Карапетов) («М-Логос», 2018)

Общие положения об обязательствах: Учебное пособие (Хохлов В.А.) («Статут», 2015)

Гражданский кодекс Российской Федерации. Постатейный комментарий к разделу III «Общая часть обязательного права (под ред. Л.В. Санниковой) («Статут», 2016)

Путеводитель. Что нужно знать об обязательствах (КонсультантПлюс, 2020)

Путеводитель. Договоры и сделки (КонсультантПлюс, 2020)

Постановление Пленума Верховного Суда РФ от 23.06.2015 N 25 «О применении судами некоторых положений раздела I части первой Гражданского кодекса Российской Федерации»

ФАС России | Доклад по разъяснению Президиума ФАС России «По определению размера убытков, причиненных в результате нарушения антимонопольного законодательства»

Разъяснения по определению размера убытков, причиненных в результате нарушения антимонопольного законодательства (далее — Разъяснения), даны для территориальных органов ФАС России в целях формирования позиции антимонопольного органа по вопросам, связанным с определением размера убытков, причиненных в результате нарушения антимонопольного законодательства, в случае привлечения территориального органа к участию в деле, рассматриваемом в суде.

Разъяснения могут также использоваться при рассмотрении дел о нарушении антимонопольного законодательства.

Кроме того, настоящие Разъяснения могут помочь пострадавшим лицам в определении убытков, причиненных нарушением антимонопольного законодательства, при их взыскании в судебном порядке или урегулировании претензий без судебного разбирательства.

Настоящие Разъяснения обобщают большинство существующих методик определения убытков, сформированных по итогам исследования как российской правоприменительной практики, так и зарубежного опыта.

При этом Разъяснения не ограничивают перечень допустимых методов определения убытков, носят информационно-рекомендательный характер и призваны помочь сделать более доступной информацию о разновидностях убытков, причиняемых нарушениями антимонопольного законодательства, и применимых методах оценки, расчета таких убытков.

Любой применяемый метод, если он обоснован и разумен, может быть применен при определении размера убытков наряду с методиками, рассмотренными в настоящих Разъяснениях.

В тексте Разъяснений в необходимых случаях анализируются примеры и даются соответствующие примечания к ним. При этом соответствующие примечания направлены исключительно на анализ правоприменительной практики и не могут рассматриваться как критика судебных актов или правовых позиций участников соответствующих споров.

1. Общие положения.

1.1. Возмещение убытков как способ защиты прав и законных интересов лица, пострадавшего от нарушения антимонопольного законодательства.

Нарушение антимонопольного законодательства одними лицами может повлечь негативные последствия для других лиц.

Если злоупотребление доминирующим положением, недобросовестная конкуренция, картель или иные нарушения антимонопольного законодательства причинили кому-либо убытки, пострадавшее лицо (лица) вправе обратиться в суд с иском об их взыскании.

Вместе с тем на практике инициирование и рассмотрение подобных дел сопряжено с рядом существенных трудностей, основная из которых -сложность определения размера причиненных убытков.

Защита прав лиц, пострадавших вследствие нарушения антимонопольного законодательства, осуществляется по общим правилам гражданского права. Следовательно, пострадавшее лицо вправе использовать любые способы защиты своих имущественных прав, которые предусмотрены статьей 12 Гражданского кодекса Российской Федерации (далее — ГК РФ).

Гражданское законодательство Российской Федерации в большинстве случаев позволяет найти эффективное средство защиты.

При этом одним из основных способов защиты является взыскание убытков пострадавшего от нарушения антимонопольного законодательства лица.

Иск о возмещении убытков, причиненных совершением антиконкурентного действия (бездействия), заключением нарушающего законодательство о защите конкуренции соглашения или участием в нем, принятием антиконкурентного акта органа власти, может предъявить любое лицо, которое полагает, что ему в результате соответствующих действий (бездействия), соглашений, актов были причинены убытки.

На это указывают также специальные нормы антимонопольного законодательства: лица, права и интересы которых нарушены в результате нарушения антимонопольного законодательства, вправе обратиться в установленном порядке в суд, арбитражный суд с исками, в том числе с исками о восстановлении нарушенных прав, возмещении убытков, включая упущенную выгоду, возмещении вреда, причиненного имуществу (часть 3 статьи 37 Федерального закона от 26.07.2006 № 135-ФЗ «О защите конкуренции» (далее — Закон о защите конкуренции).

Под убытками понимаются расходы, которые лицо, чье право нарушено, произвело или должно будет произвести для восстановления нарушенного права, утрата или повреждение его имущества (реальный ущерб), а также неполученные доходы, которые это лицо получило бы при обычных условиях гражданского оборота, если бы его право не было нарушено (упущенная выгода) (пункт 2 статьи 15 ГК РФ).

1.2. Предмет доказывания по искам о взыскании убытков

В соответствии с пунктом 12 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации (далее — ВС РФ) от 23.06.2015 № 25 «О применении судами некоторых положений раздела I части первой Гражданского кодекса Российской Федерации» (далее — постановление Пленума Верховного Суда РФ от 23.06.2015 № 25) по делам о возмещении убытков истец обязан доказать, что ответчик является лицом, в результате действий (бездействия) которого возник ущерб, а также факты нарушения обязательства или причинения вреда, наличие убытков (пункт 2 статьи 15 ГК РФ).

Отсутствие вины доказывается лицом, нарушившим обязательство (пункт 2 статьи 401 ГК РФ). По общему правилу, лицо, причинившее вред, освобождается от возмещения вреда, если докажет, что вред причинен не по его вине (пункт 2 статьи 1064 ГК РФ).

Таким образом, вина в нарушении обязательства или в причинении вреда предполагается, пока не доказано обратное.

С учетом изложенных требований статьи 15 ГК РФ и с учетом особенностей дел о взыскании убытков, причиненных нарушением антимонопольного законодательства, предмет доказывания включает для истца следующие факты:

совершение конкретным лицом (лицами) противоречащего антимонопольному законодательству действия или бездействия, соглашения, акта;

® наличие у истца убытков и их размер;

» причинно-следственная связь между нарушением права истца (противоправным поведением) и его убытками.

1.2.1. Противоречащее антимонопольному законодательству действие или бездействие, соглашение, акт ответчика. Значение решения антимонопольного органа по делу о нарушении антимонопольного законодательства.

Потерпевший должен доказать, что нарушитель совершил определенное антиконкурентное действие или не совершил требуемое от него в соответствии с антимонопольным законодательством действие (допустил бездействие), заключил соглашение или принял акт, противоречащие законодательству о защите конкуренции.

Наличие решения антимонопольного органа, подтверждающего нарушение антимонопольного законодательства, не является обязательным требованием для удовлетворения иска о взыскании убытков. Однако анализ правоприменительной практики показывает, что практически во всех случаях иски о взыскании убытков (а также о взыскании неосновательного обогащения) инициируются после вынесения антимонопольным органом решения о нарушении антимонопольного законодательства.

Безусловно, такой подход усиливает правовую позицию истца, так как факт нарушения антимонопольного законодательства будет подтвержден решением компетентного органа.

Решения по делам о нарушении антимонопольного законодательства, а также иные документы, содержащие письменные позиции антимонопольных органов, принимаются судами в качестве важного доказательства по делам о взыскании убытков.

В случае, если в ранее рассмотренном арбитражным судом деле уже была подтверждена законность решения антимонопольного органа, суды также применяют пункт 2 статьи 69 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации (далее — АПК РФ) и считают факт нарушения антимонопольного законодательства преюдициально установленным обстоятельством, если в деле участвуют те же лица.

Сложность многих антимонопольных дел, специфика ряда товарных рынков, ограниченность необходимой информации нередко позволяют установить факт нарушения законодательства о защите конкуренции и прав и законных интересов конкретных лиц лишь после длительного антимонопольного расследования.

При этом в ходе рассмотрения дела о нарушении антимонопольного законодательства может быть установлено и отсутствие в действиях (бездействии) ответчика по антимонопольному делу нарушений антимонопольного законодательства, неблагоприятных последствий в виде недопущения, ограничения, устранения конкуренции и (или) ущемления интересов других лиц (хозяйствующих субъектов) в сфере предпринимательской деятельности либо неопределенного круга потребителей, что избавит стороны от дальнейших судебных разбирательств.

Важно отметить, что при своевременном обращении лица, считающего себя потенциально пострадавшим, за защитой в антимонопольный орган существующие процессуальные сроки рассмотрения антимонопольных дел позволяют полностью соблюсти в дальнейшем и сроки исковой давности для обращения в суд.

Вместе с тем законодательство не препятствует пострадавшему лицу обращаться в суд с иском о возмещении убытков до или без вынесения соответствующего решения антимонопольным органом.

Пример. Постановление Федерального арбитражного суда Московского округа от 20.12.2011 по делу № А40-12966/2010.

Суд кассационной инстанции подтвердил, что истец по делу о взыскании убытков вправе доказывать нарушение ответчиком антимонопольного законодательства не только ссылками на решение антимонопольного органа, но и представлением иных доказательств.

В таких случаях антимонопольный орган должен быть уведомлен судом о начавшемся процессе, а в дальнейшем должен быть определен статус антимонопольного органа как участника процесса (пункт 21 постановления Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации от 30.06.2008 № 30 «О некоторых вопросах, возникающих в связи с применением арбитражными судами антимонопольного законодательства»),

1.2.2 Наличие убытков и их размер.

Статья 15 ГК РФ и часть 3 статьи 37 Закона о защите конкуренции позволяют пострадавшему от нарушения антимонопольного законодательства лицу взыскать как реальный ущерб, так и упущенную выгоду.

При этом в соответствии со статьей 15 ГК РФ, по общему правилу, лицо, право которого нарушено, может требовать полного возмещения причиненных ему убытков. Возмещение убытков в меньшем размере возможно в случаях, предусмотренных законом.

Реальный ущерб представляет собой расходы, которые лицо, чье право нарушено, произвело или должно будет произвести для восстановления нарушенного права, утрату или повреждение его имущества.

Как отмечается в пункте 13 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 23.06.2015 № 25, при разрешении споров, связанных с возмещением убытков, необходимо иметь в виду, что в состав реального ущерба входят не только фактически понесенные соответствующим лицом расходы, но и расходы, которые это лицо должно будет произвести для восстановления нарушенного права.

Примером реального ущерба является уплата пострадавшим лицом необоснованно завышенной (в силу картеля, необоснованного изъятия товара из обращения и др.) цены, а также несение пострадавшим лицом необоснованных расходов в связи с навязыванием нарушителем невыгодных условий договора или отказом от заключения договора и др.

Упущенная выгода представляет собой неполученные доходы, которые это лицо получило бы при обычных условиях гражданского оборота, если бы его право не было нарушено (пункт 2 статьи 15 ГК РФ).

В пункте 14 постановления Пленума Верховного Суда РФ от 23.06.2015 № 25 также указывается, что упущенной выгодой является неполученный доход, на который увеличилась бы имущественная масса лица, право которого нарушено, если бы нарушения не было.

Как разъясняет там же Пленум Верховного Суда РФ, поскольку упущенная выгода представляет собой неполученный доход, при разрешении споров, связанных с ее возмещением, следует принимать во внимание, что ее расчет, представленный истцом, как правило, является приблизительным и носит вероятностный характер. Это обстоятельство само по себе не может служить основанием для отказа в иске.

В силу пункта 2 статьи 15 ГК РФ если лицо, нарушившее право, получило вследствие этого доходы, лицо, право которого нарушено, вправе требовать возмещения, наряду с другими убытками, упущенной выгоды в размере не меньшем, чем такие доходы.

Поскольку упущенная выгода представляет собой именно неполученный доход (прибыль) пострадавшего лица, сохраняет актуальность принципиальный подход, предусматривавшийся в исключенном на сегодняшний день, но получившем широкое применение на практике пункте 11 постановления Пленума Верховного Суда РФ и Пленума Высшего Арбитражного Суда РФ от 01.07.1996 № 6/8 «О некоторых вопросах, связанных с применением части первой Гражданского кодекса Российской Федерации» (в настоящее время суды руководствуются аналогичными разъяснениями, содержащимися в абзаце

2 пункта 2 постановления Пленума Верховного Суда РФ от 24.03.2016 № 7 «О применении судами некоторых положений Гражданского кодекса Российской Федерации об ответственности за нарушение обязательств»). По смыслу указанного пункта размер неполученного дохода (упущенной выгоды) должен определяться с учетом разумных затрат, которые кредитор должен был понести для извлечения данного дохода (производственные, транспортные и иные расходы).

Иной подход означал бы «сверхкомпенсацию» имущественных потерь истца, его необоснованное обогащение и взыскание с ответчика излишних сумм.

Несмотря на то, что убытки ввиду упущенной выгоды являются
распространенным последствием нарушений антимонопольного

законодательства, данный вид убытков является наиболее сложным в доказывании. Отказы в удовлетворении требований о взыскании упущенной выгоды достаточно распространены.

В то же время имеется и положительная практика по таким искам.

1.2.3. Прямая причинно-следственная связь между нарушением и убытками.

Потерпевший должен доказать наличие причинно-следственной связи между возникшими убытками и противоправным действием — нарушением антимонопольного законодательства.

Наличие причинно-следственной связи является, вероятно, самым сложным элементом доказывания в делах о взыскании убытков. Зачастую суды отказывают в удовлетворении требований на том основании, что истец не доказал наличие причинно-следственной связи между нарушением и возникшими убытками.

Пример. Постановление Третьего арбитражного апелляционного суда от 26.06.2014 по делу № АЗЗ-6497/2013 о взыскании убытков, причиненных нарушением органом государственной власти субъекта Российской Федерации пункта 2 части 1 статьи 15 Закона о защите конкуренции (необоснованное препятствование осуществлению деятельности хозяйствующими субъектами).

В случае недоказанности прямой причинно-следственной связи между противоправным поведением ответчика и убытками истца суды отказывают во взыскании убытков.

1.3. Определение размера убытков в судебной практике

При определении размера убытков принципиальное значение имеют позиции, изложенные в пунктах 12 и 14 постановления Пленума Верховного Суда РФ от 23.06.2015 №25:

«12. Размер подлежащих возмещению убытков должен быть установлен с разумной степенью достоверности. По смыслу пункта 1 статьи 15 ГК РФ в удовлетворении требования о возмещении убытков не может быть отказано только на том основании, что их точный размер невозможно установить. В этом случае размер подлежащих возмещению убытков определяется судом с учетом всех обстоятельств дела, исходя из принципов справедливости и соразмерности ответственности допущенному нарушению».

«14, По смыслу статьи 15 ГК РФ, упущенной выгодой является неполученный доход, на который увеличилась бы имущественная масса лица, право которого нарушено, если бы нарушения не было. Поскольку упущенная выгода представляет собой неполученный доход, при разрешении споров, связанных с ее возмещением, следует принимать во внимание, что ее расчет, представленный истцом, как правило, является приблизительным и носит вероятностный характер. Это обстоятельство само по себе не может служить основанием для отказа в иске».

Таким образом, можно констатировать, что и законодатель, и Верховный Суд РФ сформулировали подход, уточняющий предмет доказывания в спорах о взыскании убытков относительно ранее существовавшей практики.

Исходя из изложенной ранее позиции Верховного Суда РФ, а также его позиции, содержащейся в пункте 5 постановления Пленума Верховного Суда РФ от 24.03.2016 № 7, необходимо доказывание истцом не только размера убытков, но, как минимум, таких оснований требования о возмещении убытков, как факт возникновения убытков и причинно-следственная связь между противоправным поведением и заявленными убытками.

Данная позиция разделяется практикой арбитражных судов.

Статья 15 ГК РФ. Возмещение убытков

Законодательство предусматривает различные способы восстановления нарушенных прав субъектов. В качестве одного из них выступает прямое возмещение убытков. Рассмотрим далее норму, которой оно установлено.

Ст. 15 ГК РФ

Возмещение убытков, причиненных лицу вследствие нарушения его прав, осуществляется в полном размере, если договором или законом не предусматривается меньшая величина компенсации. В качестве таких потерь выступают расходы, которые субъект должен будет осуществить или уже произвел для восстановления своего материального положения. Неполученная прибыль, которую лицо получило бы при нормальных условиях оборота в случае, если бы его права не были нарушены, также признается как убытки. Ст. 15 ГК РФ предусматривает также возможность потерпевшего требовать компенсации упущенной выгоды. Ею являются доходы, которые нарушитель права получил вследствие своих неправомерных действий.

Ст. 15 ГК РФ с комментариями

В рассматриваемой норме понятие имущественных потерь связано с правонарушением и расценивается как одна из категорий юридической ответственности. Между тем следует учесть, что достаточно распространена и иная трактовка убытков. Зачастую под ними понимают отрицательные последствия для имущественного положения лица. Они выражаются в необходимости производить определенные расходы или в сохранении материальной сферы в неизмененном виде, в то время как она должна расширяться. При этом вменение обязанности компенсировать потери в таких случаях нельзя рассматривать как форму привлечения к ответственности. В части 1 ст. 15 ГК РФ устанавливается возможность требовать полную компенсацию. По общему правилу взыскание потерь в большем объеме приведет к неосновательному обогащению. Между тем из него есть множество исключений. При этом они устанавливаются как в одну, так и в другую сторону. К примеру, допускается компенсация неустойки сверх потерь.

Меньший размер взыскания по договору

Статья 15 ГК РФ содержит возможность установления законодательством или соглашением компенсации в меньшем размере, нежели понесенные потерпевшим потери. Формулирование ограничений, связанных с взысканием, достаточно распространенное явление в праве. К примеру, по соглашению о возмездном предоставлении услуг заказчик может отказаться от них при условии возмещения расходов, фактически понесенных исполнителем. При утрате либо недостаче груза перевозчик должен компенсировать стоимость потерянного или недостающего объема.

Ограничение, которое устанавливает статья 15 ГК РФ, конкретизируется 717 нормой. В ней определяется, что, кроме выплаты подрядчику части, предусмотренной в соглашении стоимости пропорционально объему работ, исполненных до получения уведомления об отказе заказчика, последний должен компенсировать потери, возникшие вследствие прекращения договорных отношений. При этом взыскание осуществляется в пределах разницы между ценой за услугу и частью выплаченной уже суммы. Эта норма не предусматривает исключения из общего порядка компенсации и не снимает с истца обязанности доказывать наличие у него потерь. Она только ограничивает величину взыскания, если фактический ущерб выше установленного законом предела.

Законодательные пределы ответственности

Наиболее общий порядок устанавливается в 401 норме (пункт 4). В соответствии с ней подписанное заблаговременно соглашение об ограничении либо устранении ответственности за допущение умышленного нарушения обязательства считается ничтожным. После ущемления прав, по умыслу в том числе, на практике возможна ситуация ограничения ответственности. Например, это достигается через мировое соглашение. Ограничение ответственности имеет место при установлении исключительной неустойки.

Соответствующее соглашение может заключаться как до, так и после возникновения убытков. В законе или договоре может устанавливаться компенсация потерь в меньшем размере, но не разрешается предусматривать возможность взыскания большей суммы, чем понесенные расходы, или указывать на недопустимость компенсации.

Реальный ущерб

П. 2 ст. 15 ГК РФ разделяет потери на две категории. Одной из них выступает реальный ущерб. Он выражается в первую очередь в затратах, которые понесет потерпевший при восстановлении своего права. В данном случае в ст. 15 ГК РФ имеются в виду разные ситуации. Они связаны как с прекращением, но возможностью восстановления права, так и с продолжением его существования, но в деформированной форме. К примеру, субъект приобрел предмет ненадлежащего качества. Соответственно, предполагаются или уже понесены расходы на исправление дефектов.

Важный момент

Судебная практика по делам о компенсации потерь достаточно обширна. В публичном доступе есть множество примеров исковых заявлений, решений по спорам. Субъект может самостоятельно начать процесс. Однако в некоторых случаях целесообразно обратиться к адвокату. При первой встрече, как правило, дается бесплатная юридическая консультация. В ходе нее будут разъяснены основные вопросы производства по делу. В частности, истцу следует учесть, что необходимость затрат, которые будут взысканы, их предполагаемая величина должны обосновываться расчетом и прочими документами. Например, это может быть калькуляция расходов на устранение дефектов, соглашение, устанавливающий размер ответственности для нарушителя обязательств и так далее.

Утрата имущества

Это еще одна форма выражения реального ущерба, предусмотренного ст. 15 ГК РФ. В качестве имущества выступают в первую очередь материальные объекты. Ущерб выражается в исчезновении (гибели) вещи. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению имущественной сферы. Кроме этого, реальным ущербом по ст. 15 ГК РФ следует считать прекращение прав, если они не могут быть восстановлены. Компенсация потерь в указанных ситуациях выражается денежной суммой.

Пример

Товарищество направило иск с требованием обязать предприятие передать 2 квартиры в натуре, согласно договору участия. В ходе рассмотрения заявления ответчиком претензии были приняты. Однако субъект ссылался на невозможность выполнения принятого обязательства, поскольку дом, в котором находились квартиры, был заселен. В соответствии с ситуацией истец изменил предмет заявления и требовал компенсировать убытки в форме стоимости жилплощадей. Судом первой инстанции претензии были удовлетворены. С ответчика была взыскана сумма, составлявшая сметную стоимость квартир на дату подписания договора.

Истец, оспаривая это решение, указал, что компенсация с учетом инфляции не позволяет купить две равноценные жилплощади. Соответственно, возникло препятствие для восстановления им его прав. По постановлению апелляционной инстанции были внесены изменения в решение. В частности, в пользу заявителя была взыскана сумма, достаточная для приобретения квартир, аналогичных по качеству тем, которые должны были быть переданы ему по договору. суд руководствовался в первую очередь ст. 15 ГК РФ. При установлении величины ущерба применялись дополнительно правила 393 нормы (п. 3).

Упущенная выгода

Неполученная прибыль выражается в том предполагаемом (мыслимом) пополнении имущественной сферы пострадавшего, которое имело бы место при нормальном течении событий, в случае, если бы его право не нарушалось. Как отмечают эксперты, положение второго пункта рассматриваемой нормы применимо в достаточно ограниченном количестве случаев. На практике довольно сложно, а во многих ситуациях невозможно доказать получение прибыли нарушителем права и обосновать ее размер.

Специфика рассмотрения дел

При разбирательстве случаев, в рамках которых конфликт вытекает из налоговых либо иных административных и финансовых отношений, необходимо учесть, что положения гражданского законодательства применимы к ним только при условии, что соответствующая возможность установлена нормами. Судебная практика основывается на том, что организации и граждане, в соответствии с правилами комментируемой ст. 15, вправе предъявлять требования о компенсации ущерба, возникших в связи с необоснованным наложением экономических санкций ИФНС, таможенными структурами, органами, регулирующими ценообразование, и прочими институтами госвласти.

Компенсация ущерба как мера защиты

Взыскание может осуществляться в целях обеспечения охраны любого субъективного права (исключительного, имущественного, обязательственного). При этом не имеет значения наличие/отсутствие указания по этому поводу в специальных нормах. Компенсация ущерба выступает как универсальный метод защиты интересов потерпевшего. Это выражается в том, что убытки могут возмещаться одновременно с вменением неустойки, процентов за пользование чужими деньгами и так далее. В некоторых случаях компенсация ущерба осуществляется вместе с применением и иных, установленных законом, санкций. Данное положение опровергает широко распространенное мнение о недопустимости использования двух и более наказаний за одно нарушение.

Заключение

В практическом плане взыскание компенсации считается делом достаточно трудоемким. Это обуславливается не столько сложностью материально-правовых положений, применяемых к таким случаям, сколько наличием оценочных категорий, в которых необходимо разбираться. Бремя доказывания наличия ущерба возлагается на заявителя. Ему необходимо подтвердить не только сам факт его возникновения, но и материальное право на его компенсацию, отсутствие препятствий для взыскания, размер потерь и так далее.

Бесплатная юридическая консультация раскроет только вершину айсберга по таким делам. Но если субъект действительно готов идти до конца в вопросе восстановления своих прав, то целесообразно воспользоваться услугами адвоката. Юрист не только поможет разобраться в ситуации, составить правильно иск, но и разъяснит возможные варианты развития событий. Особое внимание будет уделяться расчетам. Величина взыскиваемого ущерба должна быть соразмерна нарушению. Это не значит, что субъект может требовать компенсации только конкретного фактического ущерба. Он вправе рассчитывать и на большую сумму, если такая возможность определяется в договоре либо законодательстве.

Стороны включили в договор условие о возмещении потерь. Какие сюрпризы их ждут в суде | Новости

06 декабря 2016 г.СтатьяКонтакты для прессы: [email protected]

Когда суд переквалифицирует требование о возмещении потерь в убытки

Можно ли включить условие о возмещении потерь в мировое соглашение

Вправе ли суд снизить установленный сторонами размер возмещения потерь

С принятием Федерального закона от 08.03.2015 № 42-ФЗ «О внесении изменений в часть первую Гражданского кодекса Российской Федерации» в ГК РФ появились ранее не известные отечественному правопорядку нормы, которые предоставляют участникам гражданского оборота различные правовые возможности для обеспечения своих прав. Одной из них является ст. 406.1, которая предусматривает возможность возмещения потерь, возникших в случае наступления определенных в договоре обстоятельств. Часто она трактуется как аналог зарубежного института indemnity. С момента появления данной нормы прошло немного времени, однако уже можно сделать определенные выводы о складывающихся подходах судов к ее применению.

ПОТЕРИ ПО СТАТЬЕ 406.1 ГК ВОЗМЕЩАЮТСЯ ВНЕ ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАРУШЕНИЯ ОБЯЗАТЕЛЬСТВ КОНТРАГЕНТОМ

Введение в ГК РФ возможности возмещения потерь, возникших в случае наступления определенных в договоре обстоятельств, было обусловлено практической необходимостью, поскольку стороны при заключении различных сделок зачастую стараются минимизировать финансовые риски и обеспечить денежную компенсацию возможных потерь. Причем во многих случаях такие потери не вытекают из факта нарушения договорного обязательства другой стороной, а связаны, в первую очередь, с заключением, исполнением или прекращением договора.

При возникновении такого рода потерь страдает понесшая их сторона, однако представляется необоснованным ограничивать стороны в возможности возложить обязанность по их возмещению на контрагента. Обычно обязательства по возмещению потерь контрагент готов принять на себя в тех случаях, когда он теснее связан с соответствующим риском, обладает большей информацией о вероятности его наступления и возможных последствиях, в большей степени способен предотвратить или застраховать его. То есть, говоря языком экономического анализа права, является сравнительно лучшим носителем риска, чем другая сторона. По большому счету такого рода условия мало чем отличаются от условий договора о перераспределении риска случайной гибели вещи1.

В коммерческой договорной практике такие условия о возмещении потерь именуются индемнити (indemnity) (например, данный термин используется в решении АС г. Москвы от 28.06.2016 по делу № А40-62490/16). Следует отметить, что indemnity является широким по смыслу понятием и может трактоваться, в частности, как гарантия возмещения ущерба. Например, в одном из актов ОАО «РЖД» содержится указание на то, что в английском праве существуют две категории гарантий: обычные гарантии (guarantee) и гарантии возмещения убытков (indemnity) (распоряжение от 04.04.2015 № 893р).

Аналог зарубежного indemnity нашел отражение в ст. 406.1 ГК РФ «Возмещение потерь, возникших в случае наступления определенных в договоре обстоятельств».

Как справедливо отмечает А. Г. Архипова, попытки использовать аналогичные indemnity условия в договорах, регулируемых российским правом, ранее были сопряжены как минимум с двумя рисками, которые могли проявиться при рассмотрении спора российским судом. Во-первых, существовал риск квалификации условия о возмещении потерь как условия о страховании. По ранее действующим правилам ст. 168 ГК РФ это означало ничтожность условия о возмещении потерь, поскольку сторона, давшая соответствующее обещание, не являлась страховщиком и не имела права вести страховую деятельность. Во-вторых, риск был связан с отсутствием конкретной статьи закона, на которую истец, требующий возмещения потерь, мог бы сослаться в обоснование своих требований2. Анализ указанной новеллы ГК РФ показывает, что обязательство по возмещению потерь по многим критериям действительно схоже со страхованием. Однако если страховой договор является самостоятельным, то соглашение о возмещении потерь заключается между сторонами, которые уже связаны друг с другом другим обязательством.

Введение конкретной статьи ГК РФ о возможности возмещения потерь, безусловно, позволило исключить многие риски и стабилизировать отношения между участниками гражданско-правовых отношений. Однако нельзя не согласиться с А. Л. Маковским, что вводя возмещение потерь, которое должник принимает на себя независимо от того, допустил он или не допустил нарушение договора, мы, по существу, совершенно по-новому подходим к некоторым кардинальным позициям, к основам нашего гражданского права3.

Действительно, положения ст. 406.1 ГК закрепляют ключевое условие возмещения потерь — такие потери возникают при наступлении прямо указанных в договоре обстоятельств и не связаны с нарушением обязательства его стороной. Таким образом, диспозиция данной статьи прямо указывает, что возмещение потерь не является мерой ответственности и не должно смешиваться с возмещением убытков в связи с нарушением обязательства контрагентом. Анализ английского опыта показывает, что основанием для возмещения потерь могут быть обстоятельства, не связанные с поведением сторон договора и часто находящиеся за пределами их контроля4. Ю. Лампицкая и Ю. Федорова также считают, что отличительная черта обязательства компенсировать потери состоит в том, что оно является «сопутствующим» и устанавливается в контексте другого, «основного», обязательства5. Таким образом, можно сказать, что наш законодатель решил не отходить от зарубежного подхода и не связывает возможность возмещения потерь с нарушением стороной своих обязательств по договору.

Зачастую на практике компании смешивают вышеуказанные понятия и заявляют о возмещении потерь в виде убытков за неправомерные действия другой стороны. Суды в такой ситуации, ссылаясь на положения ст. 406.1 ГК РФ и п. 15 постановления Пленума ВС РФ от 24.03.2016 № 7 «О применении судами некоторых положений Гражданского кодекса Российской Федерации об ответственности за нарушение обязательств» (далее — Постановление Пленума ВС № 7), прямо указывают, что возмещение потерь по правилам ст. 406.1 ГК РФ осуществляется вне зависимости от наличия нарушения (постановление 19ААС от 06.07.2016 по делу № А64-155/2016).

Следует также отметить, что, даже несмотря на то, что сторона может заявить о взыскании имущественных потерь по ст. 406.1 ГК РФ, правовую квалификацию заявленной ко взысканию денежной суммы устанавливает суд. При этом он может взыскать заявленную сумму как убытки за ненадлежащее исполнение обязательств контрагентом (решение АС Республики Татарстан от 14.07.2016 по делу № А65-7322/2016).

БАНКИ СМОГУТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ УСЛОВИЕ О ВОЗМЕЩЕНИИ ПОТЕРЬ ДЛЯ ВЗИМАНИЯ КОМИССИЙ ЗА РАЗЛИЧНЫЕ ОПЕРАЦИИ

В настоящее время участники гражданско-правовых отношений не так часто включают условие о возмещении потерь в свои соглашения. В качестве одного из положительных примеров можно привести дело, в котором суды взыскали с ответчика именно потери истца в связи с наступлением указанных в договоре обстоятельств. Так, перевозчик обратился в суд с иском о взыскании с заказчика задолженности, неустойки, штрафа и убытков в связи с ненадлежащим исполнением обязательств по договору на перевозку грузов водным транспортом. Договор предусматривал, что в случае зимовки судна при перевозке груза заказчик оплачивает и возмещает перевозчику все связанные с этим затраты. Поскольку условия договора прямо предусматривали обязанность заказчика возместить расходы, связанные с зимовкой судна, суд, со ссылкой на ст. 406.1 ГК РФ, нашел правомерным требование перевозчика о взыскании убытков (постановление 8ААС от 12.09.2016 по делу № А46-15870/2015).

Стороны часто применяют условие о возмещении потерь в сфере финансовой аренды (лизинга). В большинстве случаев такое условие используется в ситуациях, когда предмет лизинга утрачен лизингополучателем в связи с его хищением или гибелью, а страховщик выплатил неполное страховое возмещение, либо вообще отказался признавать событие страховым случаем. Для обеспечения интересов лизингодателей, связанных с получением лизинговых платежей, компании устанавливают условие о возмещении лизингополучателем потерь, причиненных лизингодателю досрочным прекращением договора лизинга. Они приравниваются к оставшейся сумме неоплаченных лизинговых платежей и иных неисполненных обязательств лизингополучателя перед лизингодателем (решения АС г. Москвы от 10.06.2016 по делу № А40-85431/16, от 14.06.2016 по делу № А40-52796/16).

Однако если потери лизингодателя возникли не в связи с ненадлежащим исполнением обязанностей лизингополучателем как страхователя по договору страхования, то суд может отказать в удовлетворении требований об их взыскании. Так, в одном из дел суд подчеркнул, что частичная выплата страхового возмещения возникла не в связи с ненадлежащим исполнением обязанностей лизингополучателем, а по соглашению лизингодателя со страховщиком о размере возмещения. Соответственно, отсутствует причинная связь между действиями лизингополучателя и возникшими у лизингодателя убытками, а значит, ответчик обязан оплатить лишь задолженность по лизинговым платежам (постановление 9ААС от 25.08.2016 по делу № А40-251288/15).

Практика применения условия о возмещении потерь свидетельствует, что оно зачастую включается и для обеспечения интересов банков в договорах эквайринга. Условие о возмещении потерь в таких договорах выражается в обязанности компании-клиента в безусловном порядке возмещать банку денежные средства, списанные с последнего платежной системой и (или) эмитентами по операциям, признанным недействительными (постановление 9ААС от 28.07.2016 по делу № А40-217484/2015).

Интересной с практической точки зрения представляется позиция А. И. Бычкова, который полагает, что теперь банки смогут в кредитном договоре об открытии кредитной линии указывать, что за открытие кредитной линии и пользование лимитом заемщик будет обязан платить комиссию вне зависимости от того, воспользовался он своим правом получить кредит или нет. Также с заемщика банки смогут взимать комиссию за досрочный возврат кредита и иные свои операции. Ранее в судебной практике такая возможность также допускалась, однако практика была противоречивой. В настоящее время банки смогут с опорой на ст. 406.1 ГК РФ пользоваться этими инструментами6.

Е. И. Четырус в качестве примера применения ст. 406.1 ГК РФ приводит следующую ситуацию с использованием договора коммерческой концессии. Стороны данного договора могут предусмотреть возмещение имущественных потерь пользователя в связи с предъявлением требований третьих лиц к правообладателю, повлекших для него невозможность использования какого-либо элемента комплекса исключительных прав (например, права на товарный знак). Как следствие, в этом случае франчайзи несет потери, так как лишается возможности использовать в своей деятельности спорный товарный знак. Аналогично могут возникнуть потери в случае предъявления требований Роспатентом к франчайзеру, например, о признании предоставления правовой охраны товарному знаку (право на который является неотъемлемой частью комплекса исключительных прав, использование которого предоставлено по договору франчайзинга) недействительным с соответствующими негативными последствиями для пользователя7.

1
Также стороны включают условия о возмещении потерь в тексты мировых соглашений. Например, в одном из дел стороны закрепили в мировом соглашении, что если суд не утвердит его, ответчик вправе потребовать от истца вернуть помещение либо потребовать возмещения потерь (ст. 406.1 ГК РФ), размер которых составит сумму, равную сумме процентов за пользование чужими денежными средствами (постановление АС Уральского округа от 31.08.2015 по делу № А07-4379/2014).

Применение условия о возмещении потерь, бесспорно, не ограничивается вышеуказанными случаями, поскольку является эффективным инструментом для обеспечения интересов сторон в различных гражданско-правовых отношениях.

ПРИ ПРАВОПРЕЕМСТВЕ ГРАЖДАНИН МОЖЕТ СТАТЬ СТОРОНОЙ СОГЛАШЕНИЯ С УСЛОВИЕМ О ВОЗМЕЩЕНИИ ПОТЕРЬ

Следует обратить внимание, что законодатель в п. 1 ст. 406.1 ГК РФ ограничил применение условия о возмещении потерь, допустив его, по общему правилу, только для лиц, которые осуществляют предпринимательскую деятельность.
Таким образом, если стороной договора является гражданин, не являющийся индивидуальным предпринимателем (за исключением случаев, предусмотренных ч. 5 ст. 406.1 ГК РФ), то условие о возмещении потерь не может быть согласовано сторонами.
Следует согласиться с А. Г. Карапетовым, что условие о возмещении потерь представляет собой достаточно сложный инструмент и может породить серьезные финансовые риски для стороны, берущей на себя обязательство по покрытию потерь.
Возложение бремени подобного «внутреннего страхования», скажем, на потребителя в потребительском договоре было бы вряд ли оправданно с точки зрения соблюдения баланса интересов сторон*. Этот подход согласуется и с правилами применения indemnity за рубежом, поскольку суды после усиления защиты потребителей от несправедливых условий стали дифференцировать подход к нормам в зависимости от того, кто заключил договор**.
Интересной представляется ситуация, когда в отношениях гражданина и субъекта, осуществляющего предпринимательскую деятельность, указанное выше обязательство возьмет на себя последний. В этой ситуации уже нельзя говорить о нарушении баланса интересов сторон, поскольку гражданин получает эффективный инструмент для защиты своих интересов, и лишать его такого инструмента нет никаких причин. К сожалению, пока что ни на уровне судебной практики, ни на уровне разъяснений Верховного суда РФ этот вопрос ответа не получил.
Также следует обратить внимание, что указанное правило не распространяется на ситуации, при которых гражданин получил права и обязанности по возмещению потерь при универсальном или сингулярном правопреемстве, а также при утрате гражданином статуса индивидуального предпринимателя после заключения такого соглашения, если иное не установлено законом или договором (п. 16 Постановления Пленума ВС № 7).
Таким образом, положения п. 1 ст. 406.1 ГК РФ не исключают того, что граждане также будут являться стороной соглашений с условием о возмещении потерь.

* См.: Карапетов А. Г. Указ соч.
** См.: Томсинов А. В. Указ. соч. С. 91–111.

СТОРОНА ВПРАВЕ ТРЕБОВАТЬ СНИЖЕНИЯ РАЗМЕРА ВОЗМЕЩЕНИЯ ПОТЕРЬ, ДОКАЗАВ НЕСПРАВЕДЛИВОСТЬ ДОГОВОРНОГО УСЛОВИЯ

Положения п. 1 ст. 406.1 ГК РФ устанавливают, что соглашение сторон должно определять размер возмещения потерь или порядок его определения. Таким образом, на момент заключения соглашения стороны самостоятельно определяют условия о возмещении потерь и, заключив такое соглашение, они не должны иметь друг к другу каких-либо претензий по его содержанию.

Однако при наступлении обстоятельства, с которым связана обязанность возместить потери, у многих контрагентов появляется желание снизить их размер.

Чтобы не допустить таких ситуаций, законодатель прямо установил, что суд не вправе уменьшить размер возмещения потерь, предусмотренных ст. 406.1 ГК РФ. Исключение составляют случаи, когда доказано, что сторона умышленно содействовала увеличению размера потерь.

Данное исключение следует признать недостаточно четким условием, поскольку это не позволяет разрешить ситуацию с неосторожным содействием увеличению размера потерь. Если обратиться к иностранному опыту, то, например, в английском праве можно найти принцип, согласно которому indemnity по умолчанию не включает в себя возмещение потерь, связанных с неосторожностью потерпевшего, но такое условие можно включить четкой формулировкой в договоре8. Буквальное толкование положений ст. 406.1 ГК РФ говорит только об умысле стороны и не позволяет применить ее к неосторожным действиям даже по соглашению сторон.

Таким образом, если компания доказала точный размер реально возникших потерь, причинно-следственную связь между наступлением соответствующих обстоятельств и возникшими потерями, суд не может произвольно снизить их размер.

А. Г. Архипова справедливо замечает, что буквальное толкование указанных положений приводит к выводу, что условие о возмещении потерь в чем-то напоминает неустойку: стороны должны установить конкретную сумму, подлежащую выплате при определенных обстоятельствах. Однако если неустойку суд все же может уменьшить при ее явной несоразмерности, то для возмещения потерь соразмерность установленной соглашением сторон суммы и размера фактических потерь является несущественной9.

Представляется, что взыскание полного размера возмещения вне зависимости от фактически понесенных потерь противоречит природе института возмещения потерь и может стать инструментом для различных злоупотреблений.

Однако указанный запрет не означает, что сторона остается навсегда связанной указанным условием. НКС при ФАС Уральского округа указал, что при оценке возражений должника о несоразмерности фактической и согласованной в договоре величины потерь в предмет доказывания подлежит включению установление обстоятельств, свидетельствующих о несправедливом характере договорного условия, с учетом положений п.п. 2, 3 ст. 428 ГК РФ (п. 22 рекомендаций «Вопросы правоприменения по гражданским делам, подведомственным арбитражным судам», приняты по итогам заседания от 10.06.2015). В связи с этим компании полностью не лишены права заявлять возражения о несоразмерности величины потерь, однако доказать несправедливый характер договорного условия будет весьма сложной задачей. Если в судебной практике зарубежных стран главенствует идея, что indemnitor (сторона, принимающая на себя обязательство по возмещению) является заведомо слабой стороной, то в нашей стране это еще необходимо доказать.

Отдельно следует обратить внимание, что нельзя квалифицировать как возможность снижения размера возмещения потерь отказ суда присуждать в пользу истца сумму заранее определенного размера возмещения в ситуации, когда она реально выше размера возникших у него потерь. Как справедливо отмечает А. Г. Карапетов, в такого рода случаях суд не снижает размер имущественных потерь, а просто присуждает понесенные потери (не больше и не меньше), как того и требует логика п. 1 ст. 406.1 ГК РФ и самого исследуемого института10. Однако напрямую из текста статьи указанный вывод не следует, в связи с чем нельзя исключать, что судебная практика может пойти совсем по иному пути.

Подводя итог, можно отметить, что участники гражданско-правовых отношений не так часто включают в условия соглашений положения о возмещении потерь, возникших в случае наступления определенных в договоре обстоятельств. Представляется, что это явилось следствием того, что принятая редакция ст. 406.1 ГК РФ получилась не вполне однозначной. Стоит согласиться с мнением А. Г. Архиповой о том, что статья в ее нынешнем виде представляет из себя заготовку, которая нуждается в серьезном улучшении и доработке11.

Со временем применение условия о возмещении потерь будет расширяться с формированием судебной практики, позволяющей внести определенность в применение новой статьи. Существенный шаг на пути развития положений ст. 406.1 ГК уже сделал Верховный суд РФ, разъяснив в Постановлении Пленума № 7 ряд спорных вопросов.

Однако многие вопросы так и не были разрешены (например, можно ли понимать под размером или порядком определения потерь предел их возмещения). В связи с этим потребуется еще достаточно много времени, чтобы участники гражданского оборота стали чаще использовать предоставленную законом возможность возмещения потерь.

1 См. об этом: Карапетов А. Г. Условие о возмещении потерь: комментарий к статье 406.1 ГК РФ // Вестник экономического правосудия Российской Федерации. 2016. № 5. С. 80–98.
2 См.: Архипова А. Г. Новый ГК позволяет включить в договор условие о возмещении потерь. Какие риски возникают в обороте // Арбитражная практика для юристов. 2015. № 7. С. 52–62.
3 См. об этом: Маковский А. Л. Об уроках реформирования Гражданского кодекса России // Вестник гражданского права. 2013. № 5. С. 157–172.
4 См.: Архипова А. Г. Возмещение потерь в новом ГК РФ: «за» или «против»? // Вестник гражданского права. 2012. № 4. С. 158–183.
5 См.: Лампицкая Ю., Федорова Ю. Порядок исполнения денежных обязательств: анализ новых норм ГК РФ // Бухгалтерия и банки. 2015. № 8. С. 19–29.
6 См.: Бычков А. И. О рисках и спорах по кредитному договору. М.: Инфотропик Медиа, 2016. 332 с.
7 Четырус Е. И. Возмещение потерь, не связанных с нарушением обязательств // Журнал российского права. 2016. № 9. С. 38–43.
+
8 См. об этом: Томсинов А. В. Заверения об обстоятельствах и возмещение потерь в российском праве в сравнении с representations, warranties и indemnity в праве Англии и США // Вестник экономического правосудия РФ. 2015. № 11.
9 См.: Архипова А. Г. Указ соч.
10 См.: Карапетов А. Г. Указ соч.
11 См.: Архипова А. Г. Указ соч.

Комментарий к статье 5 Закона о банкротстве

ПЛЕНУМ ВЫСШЕГО АРБИТРАЖНОГО СУДА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПОСТАНОВЛЕНИЕ
от 23 июля 2009 г. N 63

О ТЕКУЩИХ ПЛАТЕЖАХ
ПО ДЕНЕЖНЫМ ОБЯЗАТЕЛЬСТВАМ В ДЕЛЕ О БАНКРОТСТВЕ

В связи с возникающими в судебной практике вопросами, связанными с применением положений Федерального закона от 26.10.2002 N 127-ФЗ «О несостоятельности (банкротстве)» (далее — Закон о банкротстве, Закон) о текущих платежах по денежным обязательствам, и в целях обеспечения единообразных подходов к их разрешению Пленум Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации, руководствуясь статьей 13 Федерального конституционного закона «Об арбитражных судах в Российской Федерации», постановляет дать арбитражным судам (далее — суды) следующие разъяснения.
1. В соответствии с пунктом 1 статьи 5 Закона о банкротстве денежные обязательства относятся к текущим платежам, если они возникли после даты принятия заявления о признании должника банкротом, то есть даты вынесения определения об этом.
Судам при применении данной нормы необходимо учитывать, что в силу статьи 2 Закона о банкротстве под денежным обязательством для целей этого Закона понимается обязанность должника уплатить кредитору определенную денежную сумму по гражданско-правовой сделке и (или) иному основанию, предусмотренному Гражданским кодексом Российской Федерации (далее — ГК РФ), бюджетным законодательством Российской Федерации (в связи с предоставлением бюджетного кредита юридическому лицу, выдачей государственной или муниципальной гарантии и т.п.).
Таким образом, в качестве текущего платежа может быть квалифицировано только то обязательство, которое предполагает использование денег в качестве средства платежа, средства погашения денежного долга.
2. В силу абзаца второго пункта 1 статьи 5 Закона о банкротстве возникшие после возбуждения производства по делу о банкротстве требования кредиторов об оплате поставленных товаров, оказанных услуг и выполненных работ являются текущими.
По смыслу этой нормы текущими являются любые требования об оплате товаров, работ и услуг, поставленных, выполненных и оказанных после возбуждения дела о банкротстве, в том числе во исполнение договоров, заключенных до даты принятия заявления о признании должника банкротом.
В договорных обязательствах, предусматривающих периодическое внесение должником платы за пользование имуществом (договоры аренды, лизинга (за исключением выкупного)), длящееся оказание услуг (договоры хранения, оказания коммунальных услуг и услуг связи, договоры на ведение реестра ценных бумаг и т.д.), а также снабжение через присоединенную сеть электрической или тепловой энергией, газом, нефтью и нефтепродуктами, водой, другими товарами (за фактически принятое количество товара в соответствии с данными учета), текущими являются требования об оплате за те периоды времени, которые истекли после возбуждения дела о банкротстве.
(в ред. Постановления Пленума ВАС РФ от 06.06.2014 N 37)
3. При применении пункта 1 статьи 5 Закона о банкротстве судам следует учитывать, что обязательство возвратить денежную сумму, предоставленную по договору займа (статья 810 ГК РФ) или кредитному договору (статья 819 ГК РФ), возникает с момента предоставления денежных средств заемщику. Обязательство уплатить денежную сумму, предоставленную должнику в качестве коммерческого кредита в виде отсрочки или рассрочки оплаты товаров, работ и услуг (статья 823 ГК РФ), возникает с момента исполнения кредитором соответствующей обязанности по передаче товаров, выполнению работ либо оказанию услуг.
4. Абзацы первый — третий утратили силу. — Постановление Пленума ВАС РФ от 06.12.2013 N 88.
Требования об уплате процентов за пользование заемными (кредитными) средствами, вытекающие из денежных обязательств, возникших после принятия заявления о признании должника банкротом, являются текущими платежами.
5. При решении вопроса о квалификации платежей по векселям в качестве текущих судам необходимо иметь в виду, что обязательство векселедателя уплатить денежную сумму, удостоверенное векселем (в том числе выданным сроком по предъявлении), возникает с момента выдачи векселя.
Обязательство акцептанта оплатить переводный вексель считается возникшим с момента совершения акцепта. В случае, если акцепт не датирован, для целей квалификации денежного обязательства акцептанта в качестве текущего платежа следует исходить из даты выдачи векселя, пока не доказана иная дата совершения акцепта.
Если платеж по векселю, выданному до даты возбуждения дела о банкротстве должника-векселедателя, обеспечен полностью или в части вексельной суммы посредством аваля и авалист оплатил вексель после указанной даты, то требование авалиста против должника-векселедателя, за которого он дал аваль, не является текущим платежом и подлежит включению в реестр требований кредиторов.
6. При решении вопроса о квалификации в качестве текущих платежей требований, вытекающих из договоров поручительства, судам следует исходить из того, что обязательство поручителя отвечать перед кредитором другого лица за исполнение последним его обязательства (статья 361 ГК РФ) возникает с момента заключения договора поручительства.
При этом судам надлежит учитывать, что в силу пункта 2 статьи 64 Закона о банкротстве в процедуре наблюдения органы управления должника могут совершать сделки, связанные с выдачей поручительств, исключительно с согласия временного управляющего, выраженного в письменной форме. Таким образом, договор поручительства, заключенный в процедуре наблюдения с нарушением данной нормы, может быть признан недействительным по иску временного управляющего (абзац второй пункта 1 статьи 66 Закона).
7. В тех случаях, когда банковской гарантией было обеспечено исполнение обязательства, возникшего до даты возбуждения дела о банкротстве должника-принципала, и гарант уплатил бенефициару сумму, на которую выдана гарантия, после этой даты, судам следует исходить из того, что требование гаранта к должнику-принципалу о возмещении указанной суммы не относится к текущим платежам и подлежит включению в реестр требований кредиторов.
8. При расторжении договора, исполнение по которому было предоставлено кредитором до возбуждения дела о банкротстве, в том числе когда такое расторжение произошло по инициативе кредитора в связи с допущенным должником нарушением, все выраженные в деньгах требования кредитора к должнику квалифицируются для целей Закона о банкротстве как требования, подлежащие включению в реестр требований кредиторов.
В частности, если кредитор до возбуждения дела о банкротстве произвел должнику предварительную оплату по договору, то требование кредитора о ее возврате в связи с расторжением данного договора не относится к текущим платежам независимо от даты его расторжения.
9. Денежное обязательство должника по возврату или возмещению стоимости неосновательного обогащения для целей квалификации в качестве текущего платежа считается возникшим с момента фактического приобретения или сбережения имущества должником за счет кредитора (статья 1102 ГК РФ).
10. Дата причинения вреда кредитору, за который несет ответственность должник в соответствии со статьей 1064 ГК РФ, признается датой возникновения обязательства по возмещению вреда для целей квалификации его в качестве текущего платежа независимо от того, в какие сроки состоится исчисление размера вреда или вступит в законную силу судебное решение, подтверждающее факт причинения вреда и ответственность должника.
11. При решении вопроса о квалификации в качестве текущих платежей требований о применении мер ответственности за нарушение обязательств (возмещении убытков, причиненных неисполнением или ненадлежащим исполнением обязательства, взыскании неустойки, процентов за неправомерное пользование чужими денежными средствами) судам необходимо принимать во внимание следующее.
Требования о применении мер ответственности за нарушение денежных обязательств, относящихся к текущим платежам, следуют судьбе указанных обязательств.
Требования о применении мер ответственности за нарушение денежных обязательств, подлежащих включению в реестр требований кредиторов, не являются текущими платежами. По смыслу пункта 3 статьи 137 Закона о банкротстве эти требования учитываются отдельно в реестре требований кредиторов и подлежат удовлетворению после погашения основной суммы задолженности и причитающихся процентов. Эти требования в силу пункта 3 статьи 12 Закона не учитываются для целей определения числа голосов на собрании кредиторов.
12. Судам следует иметь в виду, что переход права требования к другому лицу путем уступки или на основании закона (пункт 1 статьи 382 ГК РФ) не изменяет статуса данного требования с точки зрения его квалификации в соответствии со статьей 5 Закона о банкротстве (в частности, при переходе к поручителю, исполнившему обеспеченное поручительством обязательство, прав кредитора по этому обязательству в силу пункта 1 статьи 365 ГК РФ; при переходе к страховщику прав страхователя на возмещение ущерба (суброгация) в соответствии со статьей 965 ГК РФ).
13. Поскольку установление особого благоприятного режима для текущих платежей обусловлено прежде всего необходимостью обеспечения финансирования расходов на процедуру банкротства, то возникшее до возбуждения дела о банкротстве и подлежащее включению в реестр требований кредиторов требование (реестровое требование) не может впоследствии приобрести статус текущего требования.
В связи с этим, в частности, поскольку в силу статьи 414 ГК РФ новация является основанием прекращения уже ранее существовавшего обязательства, в случае прекращения обязательства новацией для квалификации в соответствии со статьей 5 Закона о банкротстве нового денежного обязательства в целях данного Закона следует принимать дату возникновения первоначального обязательства.
Кроме того, если после возбуждения дела о банкротстве должник заключит с третьим лицом соглашение о переводе на это лицо долга по обязательству, возникшему до возбуждения дела о банкротстве, и по этому соглашению должник обяжется уплатить такому лицу деньги, то такое требование об уплате денег также будет не текущим, а реестровым.
Если договор выкупного лизинга был заключен и финансирование предоставлено лизингодателем лизингополучателю ранее возбуждения дела о банкротстве лизингополучателя, то требования лизингодателя к лизингополучателю, основанные на сальдо встречных обязательств, относятся к реестровым требованиям.
(п. 13 в ред. Постановления Пленума ВАС РФ от 06.06.2014 N 37)
14. Если способ исполнения судебного акта о понуждении к передаче истцу имущества ответчика в силу обязательства между ними (например, в силу статьи 398 ГК РФ) был изменен на взыскание денежной суммы, то для целей квалификации соответствующего требования в качестве текущего платежа следует исходить из даты возникновения обязательства по передаче имущества.
15. Для целей квалификации в качестве текущих платежей требований, основанных на утвержденном судом мировом соглашении, предусматривающем сроки, порядок и способы исполнения ранее возникшего обязательства (например, отсрочку или рассрочку его исполнения), следует принимать дату возникновения этого обязательства.
16. Обязанность по возмещению судебных расходов (расходов на оплату услуг представителя, государственной пошлины и т.д.), понесенных лицом, в пользу которого принят судебный акт, для целей квалификации в качестве текущего платежа считается возникшей с момента вступления в законную силу судебного акта о взыскании указанных расходов.

газета Навигатор Академгородок Новосибирск новости

Публичный договор-оферта

на оказание платных услуг сайта navigato.ru1. Настоящий документ является Публичной офертой — официальным договором на оказание платных услуг сайта navigato.ru в дальнейшем — Исполнитель и содержит все условия предоставления услуг.
2. В соответствии с п.2 статьи 437 ГК РФ, в случае принятия изложенных ниже условий и расценок на размещение платных объявлений юридическое или физическое лицо, производящее акцепт настоящей оферты, именуется Заказчиком (п.3 статьи 437 ГК РФ — акцепт оферты равносилен заключению договора, на условиях, изложенных в оферте ). Заказчик и Исполнитель вместе именуются Сторонами настоящего договора.
3. Внимательно прочтите материалы договора публичной оферты, ознакомьтесь с правилами подачи объявления и платными услугами. В случае несогласия с условиями договора или одного из пунктов, Исполнитель предлагает Вам отказаться от использования платных услуг сайта navigato.ru.
4. Оферта — официальный публичный документ по оказанию платных услуг сайта navigato.ru , опубликованный по адресу http://navigato.ru/ (Юридическая информация).
5. Акцепт оферты — полное принятие Заказчиком условий настоящего договора путём оплаты услуг сайта navigato.ru , акцепт оферты создаёт договор оферты.
6. Заказчик — юридическое или физическое лицо, осуществившее акцепт оферты, и являющееся Заказчиком платных услуг Исполнителя по договору оферты.
7. Договор оферты — договор между Исполнителем и Заказчиком на оказание платных услуг, заключённый посредством акцепта оферты.
8. Оказание Заказчику платных услуг на условиях договора является предметом настоящей оферты. Перечень платных услуг и расценки приведены ниже, и являются неотъемлемой частью настоящего договора.
9. Исполнитель имеет право в любой момент изменить условия настоящего договора и расценки на платные услуги без предварительного согласования с Заказчиком, обязуясь опубликовать изменения по адресу http://navigato.ru/ (Юридическая информация) не менее чем за один день до вступления изменений в силу.
10. Платные услуги доски объявлений предоставляются в полном объёме при условии 100% оплаты Заказчиком.
11. Ознакомившись с платными услугами и правилами подачи объявления создаёт объявление и оплачивает услугу через один из доступных на сайте платёжных сервисов.
12. После проведения Заказчиком оплаты выбранных услуг и перечисления денежных средств на счёт Исполнителя, договор оферты вступает в силу.
13. Исполнитель обеспечивает предоставление консультационных услуг Заказчику по выбранной им платной услуге.
14. Услуги считаются оказанными в полном объеме, если в течение 12 часов после оплаты услуги Заказчиком не выслан мотивированный отказ от услуги на e-mail Исполнителя.
15. По письменному требованию Заказчика Исполнитель может распечатать договор оферту с подписями Сторон, который будет представлять юридическую силу, равную юридической силе настоящего договора.
16. Исполнитель делает всё возможное для бесперебойного предоставления Заказчику оплаченных услуг в полном объеме.
17. Исполнитель не несёт ответственности за неисполнение оплаченных услуг, в случае если нарушение договора оферты вызвано не зависящими от него обстоятельствами непреодолимой силы — наводнением, землетрясением, действиями властей, отсутствием электроэнергии, сбоями в сети интернет, общественными беспорядками, другими стихийными бедствиями и прочими обстоятельствами, неподконтрольными Исполнителю, которые могут помешать исполнению условий настоящего договора оферты.
18. В случае невозможности исполнения условий договора оферты, Исполнитель обязуется произвести возврат денежных средств, оплаченных Заказчиком за выполнение услуги. В других случаях возврат денег не производится.
19. За невыполнение обязательств настоящего договора оферты Стороны несут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. Договор вступает в силу с момента акцепта оферты и действует до выполнения Сторонами своих обязательств. Спорные вопросы решаются путём переговоров Сторон.

Острая печеночная недостаточность: основы практики, история вопроса, патофизиология

[Рекомендации] Ли В.М., Ларсон А.М., Стравиц Р.Т. Документ с изложением позиции AASLD: лечение острой печеночной недостаточности: обновление 2011 г. Гепатология. Доступно на https://www.aasld.org/sites/default/files/guideline_documents/alfenhanced.pdf. 2011; Дата обращения: 13 июня 2017 г.

Ли WM, Стравиц RT, Ларсон AM. Введение в обновленный документ с изложением позиции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени по острой печеночной недостаточности 2011 г. Гепатология . 2012 Март 55 (3): 965-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Stravitz RT, Kramer AH, Davern T. и др., Для группы по изучению острой печеночной недостаточности. Интенсивная терапия пациентов с острой печеночной недостаточностью: рекомендации Исследовательской группы США по острой печеночной недостаточности. Crit Care Med . 2007 ноября, 35 (11): 2498-508. [Медлайн].

Бернал В. Интенсивная поддерживающая терапия. Трансплантация печени . 2003 Сентябрь 9 (9): S15-7. [Медлайн].

Джалан Р. Острая печеночная недостаточность: текущее лечение и перспективы на будущее. Дж Гепатол . 2005. 42 Suppl (1): S115-23. [Медлайн].

Sussman NL, Gislason GT, Conlin CA, Kelly JH. Экстракорпоральное вспомогательное устройство для печени Hepatix: начальный клинический опыт. Искусственные органы . 1994 Май. 18 (5): 390-6. [Медлайн].

Hughes RD, Williams R. Использование биоискусственных и искусственных устройств поддержки печени. Semin Liver Dis . 1996 16 ноября (4): 435-44. [Медлайн].

Нюберг С.Л., Мисра СП. Системы помощи гепатоцитам печени — клиническое обновление. Mayo Clin Proc . 1998 августа 73 (8): 765-71. [Медлайн].

Деметриу А.А., Браун Р.С. Младший, Бусуттил Р.В. и др. Проспективное рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование биоискусственной печени при лечении острой печеночной недостаточности. Энн Сург . 2004 г., май. 239 (5): 660-7; обсуждение 667-70.[Медлайн]. [Полный текст].

Jalan R, Olde Damink SW, Deutz NE, Hayes PC, Lee A. Умеренная гипотермия у пациентов с острой печеночной недостаточностью и неконтролируемой внутричерепной гипертензией. Гастроэнтерология . 2004 ноябрь 127 (5): 1338-46. [Медлайн].

Jiang W, Desjardins P, Баттерворт РФ. Гипотермия снижает окислительный / нитрозативный стресс, энцефалопатию и отек мозга при острой (ишемической) печеночной недостаточности. Нейрохим Инт .2009 июль-авг. 55 (1-3): 124-8. [Медлайн].

Хофнэгл Дж. Х., Каритерс Р. Л. младший, Шапиро С., Ашер Н. Фульминантная печеночная недостаточность: итоги семинара. Гепатология . 1995 21 января (1): 240-52. [Медлайн].

Ли В.М., Шиодт Ф.В. Фульминантная печеночная недостаточность. В: Schiff ER, Sorrell, MF, Maddrey WC, eds. Болезни печени Шиффа . 8-е изд. Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1999.

Лидофски С.Д., Басс Н.М., Прагер М.С. и др.Мониторинг внутричерепного давления и трансплантация печени при фульминантной печеночной недостаточности. Гепатология . 1992 июл.16 (1): 1-7. [Медлайн].

Детри О., Аркадопулос Н., Тинг П. и др. Внутричерепное давление при трансплантации печени при фульминантной печеночной недостаточности. Трансплантация . 1999 15 марта. 67 (5): 767-70. [Медлайн].

Шиодт Ф.В., Рохлинг Ф.А., Кейси Д.Л., Ли ВМ. Отравление ацетаминофеном в городской районной больнице. N Engl J Med . 1997 16 октября. 337 (16): 1112-7. [Медлайн].

Ларсон А.М., Полсон Дж., Фонтана Р.Дж. и др., Для группы по изучению острой печеночной недостаточности. Острая печеночная недостаточность, вызванная ацетаминофеном: результаты многоцентрового проспективного исследования в США. Гепатология . 2005 декабрь 42 (6): 1364-72. [Медлайн].

Дэверн Т.Дж., второй, Джеймс Л.П., Хинсон Дж.А. и др., Для группы по изучению острой печеночной недостаточности. Измерение сывороточных аддуктов парацетамола и белка у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Гастроэнтерология . 2006 Март 130 (3): 687-94. [Медлайн].

Ханделвал Н., Джеймс Л.П., Сандерс К., Ларсон А.М., Ли В.М., Исследовательская группа по острой печеночной недостаточности. Неизвестная токсичность парацетамола как причина неопределенной острой печеночной недостаточности. Гепатология . 2011 Февраль 53 (2): 567-76. [Медлайн].

Galante A, Adeyi O, Lau L, et al. Трансплантация печени при острой печеночной недостаточности, вызванной лихорадкой денге: первый зарегистрированный успешный случай в мире. Гепатология . 4 июня 2019 г. [Medline].

Лю Дж., Газиани TT, Вольф Дж. Л. Острая жировая болезнь печени при беременности: обновления патогенеза, диагностики и ведения. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2017 июн.112 (6): 838-46. [Медлайн].

Алемпиевич Т., Зец С., Милосавлевич Т. Лекарственное поражение печени: все ли мы знаем ?. Мир J Hepatol . 2017 8 апреля. 9 (10): 491-502. [Медлайн].

Biolato M, Araneo C, Marrone G и др.Трансплантация печени при острой печеночной недостаточности, вызванной лекарственными средствами. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2017 21 марта (1 доп.): 37-45. [Медлайн].

Marrone G, Vaccaro FG, Biolato M и др. Медикаментозное поражение печени 2017: диагноз непростой, но всегда помнить о нем. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2017 21 марта (1 приложение): 122-34. [Медлайн].

ДиПаола Ф., Моллестон Дж. П., Гу Дж. И др. Для Сети США по лечению травм печени, вызванных лекарственными средствами.Противомикробные и противоэпилептические средства являются основными причинами идиосинкразического поражения печени у американских детей, вызванного лекарственными препаратами. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2019 6 мая. [Medline].

Патерсон Дж. М., Мамдани М. М., Манно М., Юурлинк Д. Н., Канадская сеть исследований безопасности и эффективности лекарственных средств. Фторхинолоновая терапия и идиосинкразическое острое повреждение печени: популяционное исследование. CMAJ . 2012 Октябрь 2, 184 (14): 1565-70. [Медлайн].

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).Примечания с мест: острый гепатит и печеночная недостаточность после приема диетической добавки, предназначенной для похудания или наращивания мышечной массы — май-октябрь 2013 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2013 г. 11 октября. 62 (40): 817-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Hand L. CDC: добавка, связанная с гепатитом, печеночной недостаточностью. Medscape Medical News . 15 октября 2013 г. [Полный текст].

Lo Re V 3rd, Haynes K, Forde KA, et al. Риск острой печеночной недостаточности у пациентов с лекарственным поражением печени: оценка закона Хи и новая прогностическая модель. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2015 13 декабря (13): 2360-8. [Медлайн].

Бернал В., Ван И, Мэггс Дж. И др. Разработка и проверка модели динамического прогнозирования исходов для острой печеночной недостаточности, вызванной парацетамолом: когортное исследование. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол . 2016 1 (3): 217-25. [Медлайн].

Кляйн А.С., Харт Дж., Бремс Дж. Дж., Гольдштейн Л., Левин К., Бусуттил Р. У. Отравление мухомором: лечение и роль трансплантации печени. Am J Med . 1989 Февраль 86 (2): 187-93. [Медлайн].

Ичай П., Сэмюэл Д. Эпидемиология печеночной недостаточности. Клин Рес Гепатол Гастроэнтерол . 2011 окт. 35 (10): 610-7. [Медлайн].

Бернал В., Вендон Дж. Острая печеночная недостаточность. N Engl J Med . 2013 26 декабря. 369 (26): 2525-34. [Медлайн].

Хойер Д.П., Мунтяну М., Канбай А. и др. Трансплантация печени при острой печеночной недостаточности: есть ли пороги, которые нельзя переходить? Транспл Инт . 2014 июн. 27 (6): 625-33. [Медлайн].

O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Ранние индикаторы прогноза при молниеносной печеночной недостаточности. Гастроэнтерология . 1989 августа 97 (2): 439-45. [Медлайн].

Ли В.М., Гэлбрейт Р.М., Ватт Г.Х. и др. Прогнозирование выживаемости при молниеносной печеночной недостаточности с использованием сывороточных концентраций белка Gc. Гепатология . 1995 21 января (1): 101-5. [Медлайн].

Шиодт Ф.В., Россаро Л., Стравиц Р.Т. и др., Для группы по изучению острой печеночной недостаточности.Gc-глобулин и прогноз при острой печеночной недостаточности. Трансплантация печени . 2005 г., 11 (10): 1223-7. [Медлайн].

[Рекомендации] Чаласани Н.П., Хаяси PH, Бонковски Х.Л. и др. Для Комитета по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Клинические рекомендации ACG: диагностика и лечение идиосинкразического лекарственного поражения печени. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2014 июл.109 (7): 950-66; викторина 967. [Medline].

[Рекомендации] Европейская ассоциация по изучению печени.Электронный адрес: [email protected]. Клинические практические рекомендации EASL по ведению острой (фульминантной) печеночной недостаточности. Дж Гепатол . 2017 май. 66 (5): 1047-81. [Медлайн]. [Полный текст].

Келли Дж. ACG опубликовала рекомендации по повреждению печени, вызванной лекарственными препаратами. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/826952. 18 июня 2014 г .; Доступ: 24 июня 2014 г.

Роландо Н., Харви Ф., Брам Дж. И др. Грибковая инфекция: частое нераспознанное осложнение острой печеночной недостаточности. Дж Гепатол . 1991, 12 января (1): 1-9. [Медлайн].

Мерфи Н., Озингер Г., Бернел В., Вендон Дж. Влияние гипертонического хлорида натрия на внутричерепное давление у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Гепатология . 2004 Февраль 39 (2): 464-70. [Медлайн].

Перейра С.П., Лэнгли П.Г., Уильямс Р. Управление нарушениями гемостаза при острой печеночной недостаточности. Semin Liver Dis . 1996 16 ноября (4): 403-14. [Медлайн].

Стайн Дж. Г., Льюис Дж. Х. Текущие и будущие направления лечения и профилактики лекарственного поражения печени: систематический обзор. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2016. 10 (4): 517-36. [Медлайн].

[Директива] Мюррей К.Ф., Каритерс Р.Л. мл., AASLD. Практические рекомендации AASLD: Оценка пациента для трансплантации печени. Гепатология . 2005 июн. 41 (6): 1407-32. [Медлайн].

[Рекомендации] Мартин П., ДиМартини А., Фенг С., Браун Р. мл., Фэллон М.Оценка трансплантации печени у взрослых: практическое руководство 2013 г. Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества трансплантологии. Гепатология . 2014 Март 59 (3): 1144-65. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Squires RH, Ng V, Romero R, et al. Оценка педиатрического пациента при трансплантации печени: практическое руководство 2014 г. Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американского общества трансплантологии и Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Гепатология . 2014 Июль 60 (1): 362-98. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Люси М.Р., Терро Н., Охо Л. и др. Долгосрочное ведение успешной трансплантации печени у взрослых: практическое руководство 2012 г. Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества трансплантологии. Трансплантация печени . 2013 января 19 (1): 3-26. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Келли Д.А., Букувалас Дж.С., Алонсо Е.М. и др., Для Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американского общества трансплантологии.Долгосрочное медицинское ведение педиатрических пациентов после трансплантации печени: практическое руководство 2013 г. Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества трансплантологии. Трансплантация печени . 2013 августа 19 (8): 798-825. [Медлайн]. [Полный текст].

ClinicalTrials.gov. Сравнение двух экстракорпоральных систем поддержки печени (с рециркуляцией или без нее): MARS (система рециркуляции молекулярных адсорбентов) и SPAD (однопроходный диализ альбумина) при тяжелой печеночной недостаточности.Доступно на https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02310542. Дата обращения: 5 июня 2017 г.

Влияние поддерживающего диализа прометея на метаболизм мозга при острой печеночной недостаточности. ClinicalTrials.gov. Доступно на http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655304. Доступ: 30 августа 2011 г.

Fontana RJ, Ellerbe C, Durkalski VE и др. Для Исследовательской группы США по острой печеночной недостаточности. Двухлетние исходы у первых выживших с острой печеночной недостаточностью: результаты проспективного многоцентрового исследования. Интенсивная печень . 2015 Февраль 35 (2): 370-80. [Медлайн].

Fairfield C, Penninga L, Powell J, Harrison EM, Wigmore SJ. Сравнение иммуносупрессии без глюкокортикостероидов и содержащих глюкокортикостероиды у пациентов с трансплантацией печени. Кокрановская база данных Syst Rev . 2015 15 декабря. 12: CD007606. [Медлайн].

Гарсия Мартинес Дж. Дж., Бенджелид К. Системы искусственной поддержки печени: что нового за последнее десятилетие ?. Ann Intensive Care .2018 15 ноября. 8 (1): 109. [Медлайн]. [Полный текст].

Подробный обзор выпуклых и вогнутых углов в объемной микрообработке кремния на основе анизотропного влажного химического травления | Письма о микро- и наносистемах

Гад-эль-Хак М. (2002) Справочник по МЭМС. CRC Press LLC, Бока-Ратон

MATH Google ученый

Элвенспук М., Янсен Х (1998) Silicon Micromachining. Издательство Кембриджского университета, Великобритания

Google ученый

Такахата К. (2013) Достижения в области микро / нано-электромеханических систем и производственных технологий. Издатель: InTech.

Frühauf J (2005) Форма и функциональные элементы микротехники объемного кремния: руководство по кремниевым структурам, протравленным влажным способом. Springer.

Линдроос В., Тилли М., Лехто А., Мотоока Т. (2010) Справочник по материалам и технологиям МЭМС на основе кремния. Издательство Уильям Эндрю.

Hsu TR (2003) МЭМС и микросистемы: проектирование и производство.Tata McGraw-Hill Publishing Company Ltd, Нью-Дели, Индия

Google ученый

Маду MJ (2002) Основы микротехнологии: Наука миниатюризации, 2-е изд. CRC Press, Бока-Ратон, США

Google ученый

Варадан В.К. (2006) Системы интеллектуальных материалов и МЭМС: методологии проектирования и разработки. John Wiley & Sons Ltd.

Bustillo JM, Howe RT, Muller RS (1998) Микрообработка поверхности для микроэлектромеханических систем. IEEE Proc 86: 1552–74

Google ученый

10.

Ковач Г.Т., Малуф Н.И., Петерсен К.Е. (1998) Объемная микрообработка кремния. IEEE Proc 86: 1536–1351

Google ученый

11.

Петерсен К.Э. (1982) Кремний как механический материал. IEEE Proc 70: 420–457

Google ученый

12.

Lang W (1996) Технология микроструктурирования кремния. Материаловедение и инженерия: R: Отчеты 17: 1–55

Google ученый

13.

Янсен Х., Гарденир Х., Бур М.Д., Элвенспук М., Флюитман Дж. (1996) Обзор реактивного ионного травления кремния в микротехнологии. J Micromech Microeng 6: 14–28

Google ученый

14.

Эрляйн Г.С. (1990) Реактивное ионное травление.В: Rossnagel SM, Westwood WD, Haber JJ (eds) Справочник по основам технологии плазменной обработки, травлению, осаждению и взаимодействию поверхностей. Нью-Джерси: Нойес, Парк Ридж

Google ученый

15.

Coburn JW, Winters HF (1979) Плазменное травление — обсуждение механизмов. J Vac Sci Technol 16: 391–403

Google ученый

16.

Лармер Ф., Шилп П. (1994) Метод анизотропного травления кремния, Патент Германии DE 4 241 045.

17.

Jiang E, Keating A, Martyniuk M, Prasad K, Faraone L, Jiang JM (2012) Характеристика низкотемпературной объемной микрообработки кремния с использованием индуктивно связанной плазмы SF ₆ / O ₂. J Micromech Microeng 22: 095005 (10pp)

Google ученый

18.

Хайнс А.М., Ашраф Х., Бхардвадж Дж. К., Хопкинс Дж., Джонстон И., Шеперд Дж. Н. (1999) Последние достижения в травлении кремния для МЭМС с использованием процесса ASE.Актуаторы Sens A 74: 13–17

Google ученый

19.

Teng J, Prewett PD (2005) Изготовление сфокусированным ионным пучком термически активируемых биморфных кантилеверов. Актуаторы Sens A 123–124: 608–613

Google ученый

20.

Walker CK, Narayanan G, Knoepfle H, Capara J, Glenn J, Hungerford A, Bloomstein TM, Palmacci ST, Stern MB, Curtin JE (1997) Лазерная микрообработка кремния: новая техника для получения высокого качества компоненты терагерцового волновода.В: Proc. 8 ^-й Международный симпозиум по космическим терагерцовым технологиям. Гарвардский университет, Кембридж, США, 25-27 марта 1997 г., стр. 358. http://www.nrao.edu/meetings/isstt/papers/1997/1997358376.pdf

21.

Шварц Б., Роббинс Х. (1976) Химическое травление кремния. J Electrochem Soc 123 (12): 1903–1909

Google ученый

22.

Занди К., Арзи Э., Изади Н., Мохаджерзаде С., Хаджи С., Абди Ю., Асл Сулеймани Э. (2006) Исследование объемной микрообработки кремния <100>.Eur Phys J Appl Phys 35: 7–12

Google ученый

23.

Ли Д.Б. (1969) Анизотропное травление кремния. J Appl Phys 40: 4569–4575

Google ученый

24.

Бин К.Е. (1978) Анизотропное травление кремния. IEEE Trans Electron Devices ED-25: 1185–1193

Google ученый

25.

Зайдель Х., Чепреги Л., Хойбергер А., Баумгартель Х. (1990) Анизотропное травление кристаллического кремния в щелочных растворах I: Ориентационная зависимость и поведение пассивирующих слоев.J Electrochem Soc 137 (11): 3612–3626

Google ученый

26.

Зайдель Х., Чепреги Л., Хойбергер А., Баумгартель Х. (1990) Анизотропное травление кристаллического кремния в щелочных растворах II: Влияние примесей. J Electrochem Soc 137: 3626–3632

Google ученый

27.

Табата О., Асахи Р., Фунабаши Х, Шимаока К., Сугияма С. (1992) Анизотропное травление кремния в растворах ТМАГ.Актуаторы Sens A 34 (1): 51–57

Google ученый

28.

Сато К., Шикида М., Мацусима Ю., Ямаширо Т., Асауми К., Ирие Ю., Ямамото М. (1998) Характеристика ориентационно-зависимых травильных свойств монокристаллического кремния: эффекты концентрации КОН. Актуаторы Sens A 61: 87–93

Google ученый

29.

Сато К., Шикида М., Ямаширо Т., Цунекава М., Ито С. (1999) Придание шероховатости поверхности монокристаллического кремния, протравленной водным раствором КОН.Актуаторы Sens A 73: 122–130

Google ученый

30.

Пауэлл О., Харрисон Х. Б. (2001) Анизотропное травление плоскостей {100} и {110} в кремнии (100). J Micromech Microeng 11: 217–220

Google ученый

31.

Танака Х., Ямашита С., Абэ Й., Шикида М., Сато К. (2004) Быстрое травление кремния с гладкой поверхностью в высокотемпературных диапазонах вблизи точки кипения раствора КОН.Актуаторы Sens A 114: 516–520

Google ученый

32.

Мацуока М., Йошида Ю., Моронуки М. (1992) Изготовление кремниевых тонких диафрагм, свободных от микропирамид, с использованием анизотропного травления в растворе КОН. J Chem Eng 25: 735–740

Google ученый

33.

Барьека И., Зубель И. (1995) Анизотропное травление кремния в травителе КОН-изопропанол. Актуаторы Sens A 48: 229–238

Google ученый

34.

Шикида М., Сато К., Токоро К., Учикава Д. (2000) Различия в свойствах анизотропного травления растворов КОН и ТМАГ. Актуаторы Sens A 80: 179–188

Google ученый

35.

Backlund Y, Rosengren L (1992) Новые формы в (100) Si с использованием травления KOH и EDP. J Micromech Microeng 27: 5–9

Google ученый

36.

Сато К., Шикида М., Ямаширо Т., Асауми К., Ирие Ю., Ямамото М. (1999) Скорость анизотропного травления монокристаллического кремния для водного раствора ТМАГ в зависимости от кристаллографической ориентации.Актуаторы Sens A 73: 131–137

Google ученый

37.

Ченг Д., Госальвез М.А., Хори Т., Сато К., Шикида М. (2006) Улучшение гладкости анизотропно протравленных кремниевых поверхностей: влияние концентраций поверхностно-активного вещества и ТМАГ. Актуаторы Sens A 125: 415–421

Google ученый

38.

Пал П., Сато К., Госальвез М.А., Тан Б., Хида Х., Шикида М. (2011) Изготовление новых микроструктур на основе ориентационно-зависимой адсорбции молекул поверхностно-активного вещества в растворе ТМАГ.Дж. Micromech Microeng 21 (1): 015008, 11pp

Google ученый

39.

Пал П., Сато К. (2010) Методы изготовления на основе процесса мокрого травления для реализации кремниевых МЭМС-структур новой формы. Microsystem Technologies 16 (7): 1165–1174

Google ученый

40.

Gosalvez MA, Tang B, Pal P, Sato K, Kimura Y, Ishibashi K (2009) Адсорбция поверхностно-активного вещества в зависимости от ориентации и концентрации на кремнии в водных щелочных растворах: объяснение изменений скорости травления, шероховатости и поднутрения для приложений MEMS.Дж. Micromech Microeng 19 (12): 125011, 18pp

Google ученый

41.

Ян Г, Чан Филип Ч., Хсинг И.М., Шарма Р.К., Син JKO, Ван И (2001) Усовершенствованный раствор для травления кремнием TMAH без повреждения открытого алюминия. Актуаторы Sens A 89: 135–141

Google ученый

42.

Chen PH, Peng HY, Hsieh CM, Chyu MK (2001) Характерное поведение водного раствора TMAH для анизотропного травления как на кремниевой подложке, так и на слое SiO ₂.Актуаторы Sens A 93 (2): 132–137

Google ученый

43.

Теллье CR, Шарбоньерс А.Р. (2003) Характеристика анизотропной химической атаки пластин кремния (hhl) в растворе TMAH 25 мас.%: Микрообработка и адекватность поверхности медленного растворения. Актуаторы Sens A 105: 62–75

Google ученый

44.

Zhang J, Hon WC, Leung LLW, Chen KJ (2005) КМОП-совместимые методы микрообработки для изготовления высокопроизводительных пассивных ВЧ / СВЧ-компонентов с подвесом по краю на кремниевых подложках.J Micromech Microeng 15: 328–335

Google ученый

45.

Steinsland E, Finstad T, Hanneborg A (2000) Скорости травления (100), (111) и (110) монокристаллического кремния в TMAH, измеренные на месте с помощью лазерной интерферометрии отражения. Актуаторы Sens A 86: 73–80

Google ученый

46.

Wu MP, Wu QH, Ko WH (1986) Исследование глубокого травления кремния с использованием этилендиамин-пирокатехин-воды.Актуаторы Sens A 9: 333–343

Google ученый

47.

Reisman A, Berkenblit M, Chan SA, Kaufmann FB, Green DC (1979) Контролируемое травление кремния в катализированных растворах этилен-диамин-пирокатехин-вода. J Electrochem Soc: Solid-State Sci Technol 126: 1406–15

Google ученый

48.

Керн В. (1978) Химическое травление кремния, германия, арсенида галлия и фосфида галлия.RCA Review 39: 278–307

Google ученый

49.

Declercq MJ, Gerzberg L, Meindl JD (1975) Оптимизация раствора гидразин-вода для анизотропного травления кремния в технологии интегральных схем. J Electrochem Soc: Наука о твердом теле 122: 545–552

Google ученый

50.

Schnakenberg U, Benecke W, Lochel B (1990) NH ₄ Травитель на основе OH для микрообработки кремния.Актуаторы Sens A 23: 1031–1035

Google ученый

51.

Clarck LD Jr, Lund JL, Edell DJ (1988) Гидроксид цезия (CsOH): полезный травитель для микрообработки кремния. В: Тех. Дайджест, IEEE Solid State Sensor and Actuator Workshop (Hilton Head Island, SC, 6-9 июня 1988 г.), стр. 5–8. http://ieeexplore.ieee.org/xpl/articleDetails.jsp?arnumber=26419

52.

Робертсон С.В., Катехи LPB, Ребеиз Г.М. (1996) Микромашинные фильтры w-диапазона.Протоколы IEEE по теории и методам микроволнового излучения 44: 598–606

Google ученый

53.

Blondy P, Brown AR, Cros D, Rebeiz GM (1998) Микромашинные фильтры с низкими потерями для систем связи миллиметрового диапазона. IEEE Trans Microwave Theory Tech 46: 2308–2316

Google ученый

54.

Papapolymerou I, Drayton RF, Katehi LPB (1998) Микромашинные патч-антенны. Транзакции IEEE по антеннам и распространению сигнала 46: 275–83

Google ученый

55.

Ребеиз Г. М. (2003) RF MEMS: теория, дизайн и технология. John Wiley & Sons Inc.

56.

Burrer C, Esteve J, Lora-Tamayo E (1996) Резонансные кремниевые акселерометры в технологии объемной микрообработки — подход. J Microelectromech Syst 5: 122–130

Google ученый

57.

Yu JC, Lan CB (2001) Системное моделирование микроакселерометра с использованием тонких пьезоэлектрических пленок. Актуаторы Sens A 88: 178–186

Google ученый

58.

Wur DR, Davidson JL, Kang WP, Kinser DL (1995) Датчик давления из поликристаллического алмаза. J Microelectromech Syst 4: 34–41

Google ученый

59.

Wang CC, Gogoi BP, Monk DJ, Mastrangelo CH (2000) Нечувствительные к загрязнениям дифференциальные емкостные датчики давления. J Microelectromech Syst 9: 538–543

Google ученый

60.

Bae B, Flachsbart BR, Park K, Shannon MA (2004) Оптимизация конструкции пьезорезистивного датчика давления с учетом отношения выходного сигнала к шуму.J Micromech Microeng 14: 1597–1607

Google ученый

61.

Yang H, Bao M, Yin H, Shen S (2002) Новый объемный микромашинный гироскоп, основанный на прямоугольной структуре пучка и массы. Актуаторы Sens A 96: 145–151

Google ученый

62.

Van Herwaarden AW, Van Duyn DC, Van Oudheusden BW, Sarro PM (1989) Интегрированные датчики термобатареи. Актуаторы Sens A 22: 621–630

Google ученый

63.

Sarro PM, van Hexwaarden AW, van der Vlist W (1994) Процесс изготовления кремний-кремниевой мембраны из нитрида кремния для интеллектуальных термодатчиков. Актуаторы Sens A 41–42: 666–671

Google ученый

64.

Dillner U, Kessler E, Poser S, Baier V, Mtiller J (1997) Тепловой датчик расхода газа с низким энергопотреблением на основе термобатарей из высокоэффективных термоэлектрических материалов. Актуаторы Sens A 60: 1–4

Google ученый

65.

Олсон EA, Ефремов М.Ю., Zhang M, Zhang Z, Allen LH (2003) Конструкция и работа дифференциального сканирующего нанокалориметра MEMS для высокоскоростных измерений теплоемкости ультратонких пленок. J Microelectromech Syst 12: 355–364

Google ученый

66.

Winter W, Hohne GWH (2003) Чип-калориметр для малых образцов. Thermochimica Acta 403: 43–53

Google ученый

67.

Zhang Y, Tadigadapa S (2004) Калориметрические биосенсоры со встроенными микрофлюидными каналами. Биосенсоры и биоэлектроника 19: 1733–1743

Google ученый

68.

Koch M, Schabmueller CGJ, Evans AGR, Brunnschweiler A (1999) Микромашинная химическая реакционная система. Актуаторы Sens A 74: 207–210

Google ученый

69.

Kwon JW, Kim ES (2002) Многоуровневая маршрутизация микрофлюидных каналов с защищенными выпуклыми углами.Актуаторы Sens A 97–98: 729–733

Google ученый

70.

Пал П., Сато К. (2009) Различные формы кремниевых автономных микрофлюидных каналов и микроструктур в одностадийной литографии. J Micromech Microeng 19 (5): 055003 (11pp)

Google ученый

71.

Kwon JW, Yu H, Kim ES (2005) Методы переноса пленки и связывания для покрытия одночиповой эжекторной решетки с микроканалами и резервуарами.J Microelectromech Syst 14 (6): 1399–1408

Google ученый

72.

Вашист С.К. (2007) Обзор микрокантилеверов для сенсорных приложений. AZoJono — Журнал. Нанотехнологии 3: 1–15

Google ученый

73.

Wee KW, Kang GY, Park J, Kang JY, Yoon DS, Parkb JH, Kim TS (2005) Новое электрическое обнаружение белков-маркеров болезней без меток с использованием пьезорезистивных самочувствительных микрокантилеверов.Биосенсоры и биоэлектроника 20: 1932–1938

Google ученый

74.

Lee JH, Hwang KS, Park J, Yoon KH, Yoon DS, Kim TS (2005) Иммуноанализ простатоспецифического антигена (PSA) с использованием сдвига резонансной частоты пьезоэлектрического наномеханического микрокантилевера. Биосенсоры и биоэлектроника 20: 2157–62

Google ученый

75.

Battiston FM, Ramseyer JP, Lang HP, Baller MK, Gerber C, Gimzewski JK, Meyer E, Guntherodt HJ (2001) Химический датчик на основе микроволоконного массива с одновременным считыванием резонансной частоты и изгиба.Актуаторы Sens B 77: 122–131

Google ученый

76.

Нойзил П., Нагараджан Р. (2006) Формирование острых наконечников АСМ путем одноступенчатого травления. J Micromech Microeng 16: 1298–1300

Google ученый

77.

Берт Д.П., Добсон П.С., Дональдсон Л., Уивер Дж. М.Р. (2008) Простой метод высокопрочного изготовления острых силиконовых наконечников. Микроэлектронная инженерия 85: 625–630

Google ученый

78.

Han J, Lu S, Li Q, Li X, Wang J (2009) Анизотропные кремниевые наконечники для влажного травления с малым углом раскрытия в растворе KOH с добавками I2 / KI. Актуаторы Sens A 152: 75–79

Google ученый

79.

Пал П., Сингх С.С. (2013) Новая модель характеристик травления углов, образованных плоскостями Si {111} на поверхности пластины Si {110}. Инженерное дело 5 (11): 1–8

Google ученый

80.

Trieu HK, Mokwa W (1998) Обобщенная модель, описывающая подрезание угла путем экспериментального анализа TMAH / IPA. J Micromech Microeng 8: 80–83

Google ученый

81.

Chahoud M, Wehmann HH, Schlachetzki A (1998) Моделирование травления выпуклых и смешанных структур InP и Si. Актуаторы Sens A 69: 251–258

Google ученый

82.

Schroder H, Obermeier E (2000) Новая модель для вырубки выпуклых углов Si {100} при анизотропном травлении KOH.J Micromech Microeng 10: 163–170

Google ученый

83.

Шикида М., Нанбара К., Коидзуми Т., Сасаки Х., Сато К., Одагаки М., Андо М., Фурута С., Асауми К. (2000) А Модель, объясняющая явление подрезания угла маски при анизотропном травлении кремния: седло точка на диаграмме скорости травления. Актуаторы Sens A 97–98: 758–63

Google ученый

84.

Chang Chien WT, Chang CO, Lo YC, Li ZW, Chou CS (2005) Об определении индексов Миллера плоскостей поднутрения выпуклых углов Si {100}.J Micromech Microeng 15: 833–842

Google ученый

85.

Merlos A, Acero MC, Bao MH, Bausells J, Esteve J (1992) Исследование характеристик поднутрения в системе TMAH: IPA. J Micromech Microeng 2: 181–183

Google ученый

86.

Dong W, Zhang X, Liu C, Li M, Xu B, Chen W. (2004) Механизм для выточки выпуклых углов кремния (110) в КОН. Microelectronics J 35: 417–419

Google ученый

87.

Pal P, Singh SS (2013) Простая и надежная модель для объяснения подрезания выпуклых углов при микрообработке мокрых массивов. Письма о микро- и наносистемах 1 (1): 1–6

MathSciNet Google ученый

88.

Бин К.Э., Рунян В.Р. (1977) Диэлектрическая изоляция: комплексные, текущие и будущие. J Electrochem Soc 124: 5C – 12C

Google ученый

89.

Abu-Zeid M (1984) Подрезка угла в анизотропно протравленных изоляционных контурах.J Electrochem Soc 131: 2138–2142

Google ученый

90.

Wu XP, Ko WH (1989) Компенсирующая подрезка углов при анизотропном травлении кремния (100). Актуаторы Sens A 18: 207–215

Google ученый

91.

Пуэрс Б., Сансен В. (1990) Компенсационные структуры для микрообработки выпуклых углов в кремнии. Актуаторы Sens A 23: 1036–1041

Google ученый

92.

Mayer GK, Offereins HL, Sandmaier H, Kuhl K (1990) Изготовление невытянутых выпуклых углов при анизотропном травлении кремния (100) в водном растворе КОН с учетом новых микромеханических элементов. J Electrochem Soc 137: 3947–3951

Google ученый

93.

Offereins HL, Kühl K, Sandmaier H (1991) Методы изготовления выпуклых углов при анизотропном травлении кремния (100) в водном KOH. Актуаторы Sens A 25: 9–13

Google ученый

94.

Sandmaier H, Offereins HL, Kuhl K, Lang W. (1991) Методы компенсации углов при анизотропном травлении (100) -кремния с использованием водного КОН. In: 6 ^th International Conference on Solid State Sensor and Actuators (Transducers 91, San Francisco, CA, 24-27 июня 1991), стр. 456–459. http://ieeexplore.ieee.org/xpl/login.jsp?tp=&arnumber=148910&url=http%3A%2F%2Fieeexplore.ieee.org%2Fiel2%2F505%2F3940%2F00148910.pdf%3Farnumber%3D148910

95.

Hui WC (1991) Методика защиты углов кристаллов при влажном химическом травлении кремниевых пластин.Технический отчет Национальная лаборатория Лоуренса Ливермора, Калифорния (США)

Google ученый

96.

Offereins HL, Sandmaier H, Marusczyk K, Kuhl K, Plettner A (1992) Компенсирующая угловая подрезка кремния (100) в КОН. Датчики и материалы 3: 127–144

Google ученый

97.

Bao M, Chr B, Esteve J, Bausells J, Marco S (1993) Травление переднего контроля полос <110> для компенсации углов.Актуаторы Sens A 37–38: 727–732

Google ученый

98.

Scheibe C, Obermeier E (1995) Компенсирующая подрезка углов при анизотропном травлении кремния (100) для разделения чипа. J Micromech Microeng 5: 109–111

Google ученый

99.

Кампен Р.П., Вольфенбюттель Р.Ф. (1995) Влияние <110> -ориентированных структур компенсации углов на качество мембраны и целостность выпуклых углов в кремнии (100) с использованием водного КОН.J Micromech Microeng 5: 91–94

Google ученый

100.

Zhang Q, Liu L, Li Z (1996) Новый подход к компенсации выпуклых углов при анизотропном травлении Si (100) в КОН. Актуаторы Sens A 56: 251–254

Google ученый

101.

Enoksson P (1997) Новая структура для компенсации углов при анизотропном травлении KOH. J Micromech Microeng 7: 141–144

Google ученый

102.

Chung CK, Lee CC, Wu CY (1998) Новый подход к компенсации углов многоступенчатой террасной структуры Si (100) для микролинз. Летняя тематическая встреча IEEE / LEOS, Монтерей, Калифорния,

Google ученый

103.

Long M K, Burdick J W, Antonsson E K (1999) Расчет компенсационных структур для анизотропного травления. В: Технические материалы Международной конференции 1999 г. по моделированию и моделированию микросистем (MSM 99).

104.

Ma L (2001) Надежная компоновка маски и синтез процесса в микро-электромеханических системах (MEMS) с использованием генетических алгоритмов. Кандидат наук. Диссертация Калифорнийский технологический институт Пасадена, Калифорния

Google ученый

105.

Tellier C (2003) САПР-дизайн шаблонов компенсации маски. Proc IEEE Sensors 1: 517–522

Google ученый

106.

Wacogne B, Sadani Z, Gharbi T (2004) Компенсационные структуры для V-образных канавок, соединенных с квадратными отверстиями в кремнии с KOH-травлением (100): теория, моделирование и эксперименты.Актуаторы Sens A 112: 328–339

Google ученый

107.

Fan W, Zhang D (2006) Простой подход к компенсации выпуклых углов при анизотропном травлении KOH на кремниевой пластине (100). Дж. Micromech Microeng 16: 1951–1957

Google ученый

108.

Mukhiya R, Bagolini A, Margesin B, Zen M, Kal S (2006) <100> компенсация угла стержня для CMOS-совместимого анизотропного травления TMAH.J Micromech Microeng 16: 2458–2462

Google ученый

109.

Пал П., Сато К., Чандра С. (2007) Методы изготовления выпуклых углов в (100) -кремниевой пластине с использованием объемной микрообработки: обзор. J Micromech Microeng 17: R1 – R23

Google ученый

110.

Бисвас К., Дас С., Кал С. (2006) Анализ и предотвращение подрезания выпуклых углов в объемных микроструктурах кремния, подвергнутых механической обработке.Microelectronics J 37: 765–769

Google ученый

111.

Pal P, Chandra S (2004) Утопленные микроструктуры с идеально выпуклыми углами для акселерометров. Sensor Letters 2: 226–231

Google ученый

112.

Pal P, Chandra S (2004) Новый процесс для реализации идеальных выпуклых углов при объемной микрообработке. J Micromech Microeng 14: 1416–1420

Google ученый

113.

Кавакацу Х, Сая Д., Като А., Фукусима К., Тошиёси Х, Фудзита Х (2002) Миллионы кантилеверов для атомно-силовой микроскопии. Обзор научных инструментов 73 (3): 1188–1192

Google ученый

114.

Chu HY, Fang W (2004) Компенсация вертикальных выпуклых углов и защита не {111} кристаллических плоскостей для процесса влажной анизотропной объемной микрообработки. J Micromech Microeng 14: 806–813

Google ученый

115.

Jia C, Dong W, Liu C, Zhang X, Zhou J, Zhong Z, Xue H, Zang H, Xu B, Chen W (2006) Подрезание выпуклых углов и компенсация ромба в KOH с раствором IPA и без него (110) кремний. Microelectronics J 37: 1297–1301

Google ученый

116.

Ким Б., Чо Д.Д. (1998) Водное травление кремния КОН (110) Характеристики травления и методы компенсации выпуклых углов. J Electrochem Soc 145: 2499–508

Google ученый

117.

Ciarlo DR (1987) Угловые компенсационные структуры для кремния с ориентацией (110). Proc. IEEE Micro Robots and Teleoperators Workshop, Hyannis, MA, USA

Google ученый

118.

Wacogne B, Zeggari R, Sadani Z, Gharbi T (2006) Очень простой метод компенсации изогнутых V-образных канавок в кремнии, протравленном KOH (100), когда требуются тонкие структуры или глубокое травление. Актуаторы Sens A 126: 264–269

Google ученый

119.

Куммамуру Р.К., Ху Л., Кук Л., Ефремов М.Ю., Олсон Э.А., Аллен Л.Х. (2008) Самовыравнивающаяся теневая маска для непосредственного нанесения на мембрану или полость. J Micromech Microeng 18: 095027 (9pp)

Google ученый

120.

Пал П., Сато К., Шикида М., Госальвез М.А. (2009) Изучение структур с компенсацией углов и изготовление структур МЭМС различных форм в чистом ТМАГ с добавлением поверхностно-активного вещества. Актуаторы Sens A 154: 192–203

Google ученый

121.

Yu JC (2011) Компенсация выпуклого угла для компактной сейсмической массы с высоким соотношением сторон с использованием анизотропного влажного травления кремния (100). В: Симпозиум по проектированию, тестированию, интеграции и упаковке MEMS / MOEMS (DTIP-11, Экс-ан-Прованс, Франция, 11-13 мая 2011 г.), стр. 197–199. http://ieeexplore.ieee.org/xpl/login.jsp?tp=&arnumber=6107993&url=http%3A%2F%2Fieeexplore.ieee.org%2Fiel5%2F6095278%2F6107967%2F06107993.pdf%3Farn99%3DF%6107967%3D

122.

Mukhiya R, Bagolini A, Bhattacharya TK, Lorenzelli L, Zen M (2011) Экспериментальное исследование и анализ структур компенсации углов для CMOS-совместимой объемной микрообработки с использованием 25 мас.% TMAH.Microelectronics J 42: 127–134

Google ученый

123.

Bagolini A, Faes A, Decarli M (2010) Влияние потенциала травления на анизотропное травление выпуклых углов в растворе TMAH. J Microelectromech Syst 19 (5): 1254–1259

Google ученый

124.

Smiljanic MM, Jovic V, Lazic Z (2012) Метод компенсации выпуклых углов без маски на кремниевой подложке (100) в 25% -ном водном растворе TMAH.J Micromech Microeng 22: 115011 (11pp)

Google ученый

125.

Шаян М., Арезоо Б., Ванини А.С., Котамджани А.А. (2011) Моделирование поднутрения кремния (100) и расчет структур с компенсацией углов в процессе влажного анизотропного травления. Proc. IMechE Часть B: J. Машиностроение 225: 1041–1049. http://pib.sagepub.com/content/225/7/1041.abstract

126.

Апаниус М., Каул Б., Абрамсона А.Р. (2007) Изготовление кремниевой теневой маски для узорчатого осаждения металла с микромасштабными размерами с использованием новой схемы компенсации углов.Актуаторы Sens A 140: 168–175

Google ученый

127.

Giousouf M, Assmus F, Kuck H (1999) Структурирование выпуклых углов с использованием процесса повторного окисления в резонаторе камертона, сделанном из (110) -кремния. Датчики и исполнительные механизмы A 76: 416–424

Google ученый

128.

Pal P, Gosalvez MA, Sato K, Hida H, Xing Y (2014) Анизотропное травление на Si {110}: эксперимент и моделирование формирования микроструктур с выпуклыми углами.J Micromech Microeng 24: 125001 (25pp)

Google ученый

129.

Чо В.Дж., Чин В.К., Куо CT (2004) Влияние спиртовых замедлителей на анизотропное травление кремния в водных растворах гидроксида калия. Актуаторы Sens A 116: 357–368

Google ученый

130.

Zubel I, Kramkowska M (2004) Скорость травления и морфология поверхностей кремния (hkl), протравленных в KOH и KOH, насыщенных растворами изопропанола.Актуаторы Sens A 115: 549–556

Google ученый

131.

Филипсен Х.Г.Г., Келли Дж.Дж. (2009) Влияние химических добавок на поверхностную реакционную способность Si в растворе КОН. Electrochimica Acta 54: 3526–3531

Google ученый

132.

Zubel I, Kramkowska M (2001) Влияние изопропилового спирта на скорость травления и шероховатость поверхности (100) Si, протравленной в растворах KOH и TMAH.Датчики и исполнительные механизмы A 93: 138-147. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0

4701006483

133.

Зубель И., Крамковская М. (2002) Влияние спиртовых добавок на характеристики травления в растворах КОН. Актуаторы Sens A 101: 255–261

Google ученый

134.

Pal P, Gosalvez MA, Sato K (2010) Микрообработка кремния на основе гидроксида тетраметиламмония с добавлением поверхностно-активного вещества: механизм травления и расширенное применение.Japan J Appl Phys 49: 056702 (9pp)

Google ученый

135.

Госальвез М.А., Пал П., Танг Б., Сато К. (2010) Атомистический механизм макроскопических эффектов, вызванных небольшими добавками поверхностно-активных веществ в щелочные травильные растворы. Актуаторы Sens A 157: 91–95

Google ученый

136.

Tang B, Pal P, Gosalvez MA, Shikida M, Sato K, Amakawa H, Itoh S (2009) Эллипсометрическое исследование толщины адсорбированного поверхностно-активного вещества на Si {110} и Si {100} и влияние предварительно адсорбированного поверхностно-активного слоя на характеристики травления в TMAH.Актуаторы Sens A 156: 334–341

Google ученый

137.

Pal P, Sato K, Gosalvez MA, Kimura Y, Ishibashi K, Niwano M, Hida H, Tang B, Itoh S (2009) Адсорбция поверхностно-активного вещества на поверхности монокристаллического кремния в растворе TMAH: адсорбция в зависимости от ориентации обнаруживается с помощью инфракрасной спектроскопии на месте. J Microelectromech Syst 18: 1345–1356

Google ученый

138.

Ян Ч.Р., Чен П.Й., Ян Ч.Х., Чиу Ю.К., Ли Р.Т. (2005) Влияние различных ионных поверхностно-активных веществ на свойства анизотропного травления кремния в растворах КОН и ТМАГ.Актуаторы Sens A 119: 271–281

Google ученый

139.

Yang CR, Yang CH, Chen PY (2005) Исследование характеристик анизотропного травления кремния в водных растворах гидроксида тетраметиламмония с добавлением различных поверхностно-активных веществ. J Micromech Microeng 15: 2028–2037

Google ученый

140.

Сато К., Учикава Д., Шикида М. (2001) Изменение свойств травления монокристаллического кремния, зависящих от ориентации, вызванное поверхностно-активным веществом, добавленным к раствору ТМАГ.Sens Mater 13: 285–291

Google ученый

141.

Сарро П.М., Брида Д., ван дер Влист В., Брида С. (2000) Влияние поверхностно-активного вещества на качество поверхности кремниевых микроструктур, протравленных в насыщенных растворах TMAHW. Датчики Актуаторы A 85: 340–345

Google ученый

142.

Секимура М. (1999) Анизотропное травление раствора ТМАГ с добавлением поверхностно-активного вещества. В: Proc. 12-я Международная конференция IEEE по микроэлектромеханическим системам.(MEMS-99 Орландо, Флорида, 17–21 января 1999 г.), стр. 650–655. http://ieeexplore.ieee.org/xpl/login.jsp?tp=&arnumber=746904&url=http%3A%2F%2Fieeexplore.ieee.org%2Fxpls%2Fabs_all.jsp%3Farnumber%3D746904

143.

Ян С.Р., Чен П.Й., Чиу Ю.К., Ли Р.Т. (2005) Влияние механического перемешивания и добавки поверхностно-активного вещества на анизотропное травление кремния в щелочном растворе КОН. Актуаторы Sens A 119: 263–270

Google ученый

144.

Resnik D, Vrtacnik D, Aljancic U, Mozek M, Amon S (2005) Роль поверхностно-активного вещества Тритон в анизотропном травлении отражающих плоскостей {110} на кремнии (100). J Micromech Microeng 15: 1174–1183

Google ученый

145.

Xu YW, Michael A, Kwok CY (2011) Формирование сверхгладкого микрозеркала под углом 45 ° на кремнии (100) с низкой концентрацией TMAH и поверхностно-активным веществом: методы увеличения истинно 45 ° части. Актуаторы Sens A 166: 164–71

Google ученый

146.

Пал П., Сато К., Госальвез М.А., Шикида М. (2007) Изучение подрезания закругленных вогнутых и выпуклых углов с острыми краями в КМОП-совместимых анизотропных травителях. J Micromech Microeng 17: 2299–2307

Google ученый

147.

Zubel I, Kramkowska M, Rola K (2012) Анизотропное травление кремния в растворах TMAH, содержащих спиртовые и поверхностно-активные добавки. Актуаторы Sens A 178: 126–135

Google ученый

148.

Rola KP, Zubel I (2013) Поверхностно-активное вещество тритон в качестве добавки к травителю кремния KOH. J Microelectromech Syst 22: 1373–1382

Google ученый

149.

Танака Х., Умэки Н., Сато К. (2013) Идеальная адсорбция поверхностно-активного вещества на уровне частей на миллиард в 5% водном растворе КОН на поверхности кремния, изменяющая свойства анизотропного травления. In: 17 ^th International Conference on Solid State Sensors, Actuators and Microsystems (Transducers & Eurosensors XXVII, Barcelona, Spain, 16-20 июня 2013) pp 1978–1981.http://ieeexplore.ieee.org/xpl/articleDetails.jsp?arnumber=6627183

150.

Винд Р.А., Хайнс М.А. (2000) Макроскопическая анизотропия травления и микроскопические механизмы реакции: микромашинная структура для быстрого анализа анизотропии травителя. Наука о поверхности 460: 21–38

Google ученый

151.

Винд Р.А., Джонс Х., Литтл М.Дж., Хайнс М.А. (2002) Химическая кинетика с ориентационным разрешением: использование микротехнологий для разгадки сложной химии травления KOH / Si.J Phys Chem B 106: 1557–1569

Google ученый

152.

Госальвез М.А., Пал П., Феррандо Н., Хида Х., Сато К. (2011) Экспериментальное получение полного трехмерного распределения скорости травления Si в анизотропных травителях на основе вертикально обработанных микромеханических образцов колес вагонов. J Micromech Microeng 21: 125007 (14 страниц)

Google ученый

153.

Госальвез М.А., Пал П., Феррандо Н., Сато К. (2011) Оценка надежности полного трехмерного распределения скорости травления Si в анизотропных травителях на основе вертикально обработанных микромеханических образцов колес вагонов.Дж. Micromech Microeng 21: 125008 (12 стр.)

Google ученый

154.

Госальвез М.А., Пал П., Сато К. (2011) Восстановление трехмерного распределения скорости травления кремния в анизотропных травителях с использованием данных с вицинальных поверхностей {100}, {110} и {111}. Дж. Micromech Microeng 21: 105018 (17pp)

Google ученый

155.

Джеймс Т.Д., Пэриш Г., Винчестер К.Дж., Маска Калифорния (2006) Метод кристаллографического выравнивания в кремнии для изготовления глубоких и длинных микроканалов.J Micromech Microeng 16: 2177–2182

Google ученый

156.

Chang WH, Huang YC (2005) Новый шаблон предварительного травления для определения кристаллографической ориентации <110> на кремниевых пластинах (100) и (110). Микросистемные технологии 11: 117–128

Google ученый

157.

Ensell G (1996) Выравнивание шаблона маски по ориентации кристалла. Актуаторы Sens A 53: 345–8

Google ученый

158.

Vangbo M, Bäcklund Y (1996) Точное выравнивание маски по кристаллографической ориентации кремниевых пластин с использованием влажного анизотропного травления. J Micromech Microeng 6: 279–284

Google ученый

159.

Lai JM, Chieng WH, Huang YC (1998) Точное выравнивание травления маски относительно ориентации кристалла. J Micromech Microeng 8: 327–329

Google ученый

160.

Tseng FG, Chang KC (2003) Точное определение ориентации [100] кристаллов на кремниевых пластинах с ориентацией <110>. J Micromech Microeng 13: 47–52

Google ученый

161.

Pal P, Chandra S (2004) Объемные микромашинные структуры внутри анизотропно протравленных полостей. Smart Mater Struct 13: 1424–1429

Google ученый

162.

Чандра С., Сингх Дж., Чанд А. (1997) Проектирование и разработка микроструктур для приложений МЭМС.Proc SPIE 3226: 22–30

Google ученый

163.

Абединов Н., Грабец П., Гоцзалк Т., Иванов Т.З., Фойгт Дж., Ренджлоу И.В. (2001) Микромашинная пьезорезистивная консольная решетка со встроенным резистивным микронагревателем для калориметрии и масс-детектирования. J Vac Sci Technol A 19: 2884–2888

Google ученый

164.

Госальвез М.А. (2003) Атомистическое моделирование анизотропного травления кристаллического кремния.Кандидатская диссертация, диссертация 123, диссертации лаборатории физики Хельсинкского технологического университета.

165.

Jaccodine RJ (1962) Использование модифицированных теорем о свободной энергии для предсказания равновесных форм роста и травления. J Appl Phys 33: 2643–2647

Google ученый

166.

Pal P, Haldar S, Singh SS, Ashok A, Xing Y, Sato K (2014) Подробное исследование и объяснение появления различных профилей поднутрения в KOH и TMAH.J Micromech Microeng 24: 095026 (9pp)

Google ученый

167.

Кучоуков В.Г., Моллингер Дж. Р., Босше А. (1999) Новый метод формования фоторезиста на пластинах со сквозным отверстием. В: Proc. 13-я Европейская конф. на твердотельных преобразователях (Евросенсоры), стр. 256–72

168.

Крейвен Д. (1996) Проблемы фотолитографии для микромеханической промышленности, Proc. SPIE 2884, 16 ^th Ежегодный симпозиум BACUS по технологии и управлению фотошаблонами, 498 (декабрь.27, 1996), с. 1–10. http://spie.org/Publications/Proceedings/Paper/10.1117/12.262838

169.

Venstra WJ, Spronck JW, Sarro PM, Eijk JV (2009) Фотолитография на объемных микромеханически обработанных подложках. J Micromech Microeng 19: 055005 (6pp)

Google ученый

170.

Luxbacher T, Mirza A (1999) Распылительное покрытие для MEMS, межкомпонентных соединений и сложных упаковочных приложений. Датчики 16: 61–64

Google ученый

171.

Сингх В.К., Сасаки М., Хейн К., Эсаши М. (2004) Условия потока при нанесении напыляемого резиста и характеристики формирования рисунка для трехмерной фотолитографии над глубокими структурами. Japan J Appl Phys 43: 2387–2391

Google ученый

172.

Linder S, Baltes H, Gnaedinger F, Doering E (1996) Фотолитография в канавках с анизотропным травлением. В: Proc. 9 ^th Ежегодный международный семинар по микроэлектромеханическим системам (MEMS-96, 11-15 февраля 1996 г.) стр. 38-43.http://ieeexplore.ieee.org/xpl/login.jsp?tp=&arnumber=493826&url=http%3A%2F%2Fieeexplore.ieee.org%2Fxpls%2Fabs_all.jsp%3Farnumber%3D493826

173.

Kersten P, Bouwstra S, Petersen JW (1995) Фотолитография на микрообработанных трехмерных поверхностях с использованием электроосажденного фоторезиста. Актуаторы Sens A 51: 51–54

Google ученый

174.

Heschel M, Bouwstra S (1998) Конформное покрытие фоторезистом острых углов анизотропно протравленных сквозных отверстий в кремнии.Актуаторы Sens A 70: 75–80

Google ученый

175.

Пал П., Сато К. (2009) Сложные трехмерные структуры в Si {100} с использованием влажной объемной микрообработки. J Micromech Microeng 19: 105008 (9pp)

Google ученый

176.

Appels JA, Kooi E, Paffen MM, Schatorje JJH, Verkuylen WHCG (1970) Локальное окисление кремния и его применение в технологии полупроводниковых устройств.Philips Res Repts 25: 118–132

Google ученый

177.

Loewenstein LM, Tipton CM (1991) Химическое травление термически окисленного нитрида кремния: сравнение методов влажного и сухого травления. J Electrochem Soc 138: 1389–1394

Google ученый

IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Потенциал теломеразы в возрастной дегенерации желтого пятна — участие в старении, реакции на повреждение ДНК и аутофагии и ключевая роль PGC-1α

1.Введение

Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) является основной причиной юридической слепоты и потери зрения у пожилых людей в развитых странах. Это сложное многостороннее заболевание, в его этиологию вовлечено множество подтвержденных или предполагаемых факторов, но механизм патогенного действия этих факторов до конца не ясен. Окислительный стресс, вероятно, является механизмом, наиболее часто связанным с AMD, но на самом деле трудно найти нарушение, которое не включает оксидативный стресс в свой патогенез.Более того, во многих случаях неясно, относится ли оксидативный стресс к причинам или последствиям AMD. Роль окислительного стресса при ВМД часто связана с окружающей средой макулы и непрерывным образованием активных форм кислорода (АФК) в результате высокого кислородного метаболизма сетчатки. Однако даже в сочетании со старением оксидативный стресс не может рассматриваться как единственный фактор патогенеза AMD.

Теломеры представляют собой комплексы белков и ДНК, в основном в одноцепочечной форме с мотивом повторяющейся последовательности 5′-TTAGGG-3 ‘.Они защищают концы хромосом от деградации и слияния, но постепенно укорачиваются с каждым раундом репликации ДНК. Высокая скорость метаболизма в сетчатке может быть связана с истощением теломер [1]. Высокое содержание гуанина в теломерах делает их уязвимыми для окислительного повреждения, но сложная структура теломер препятствует доступу белков репарации ДНК к месту повреждения. Критически короткие или дисфункциональные теломеры вызывают старение, которое играет важную роль в патогенезе AMD, но длина теломер не является решающим фактором в индукции старения [2,3].Теломераза, РНК-зависимая ДНК-полимераза, удлиняет теломеры и активна в часто делящихся клетках (см. Обзор [4]). Теломераза регулирует экспрессию генов независимо от активности ДНК-полимеразы, и несколько факторов транскрипции опосредуют эту регуляцию [5,6,7].

В этом обзоре мы представляем потенциал динамики теломер в патогенезе AMD и роль теломеразы в поддержании теломер на ранней стадии AMD и ее взаимодействия с белками, важными для путей, которые часто нарушаются при AMD — старение, реакция на повреждение ДНК (DDR), и аутофагия.Эти взаимодействия подчеркиваются активностями теломеразы, которые отличаются от ее канонических функций поддержания теломер. Наконец, мы показываем, что рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, гамма-коактиватор 1-альфа (PGC-1α), белок, важный в патогенезе AMD, может быть главным регулятором теломеразы.

2. Возрастная дегенерация желтого пятна

Сетчатка является наиболее энергоемкой тканью человеческого тела из-за активности фоторецепторов, которые преобразуют световой импульс в электрический сигнал.Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) — это заболевание глаз, поражающее макулу, небольшую структуру в центре сетчатки, содержащую ямку, отвечающую за резкое и цветовое зрение. AMD — серьезная физическая и психическая проблема для людей и тяжелое бремя для общества [8]. Клинически AMD подразделяется на сухую (атрофическую) и влажную (неоваскулярную) формы (Рисунок 1). Сухая AMD представлена друзами, внеклеточными белыми или желтоватыми объектами, состоящими из белков и липидов. Потеря зрения чаще всего возникает при запущенной сухой форме AMD, географической атрофии (GA), которая повреждает фоторецепторы и в конечном итоге вызывает их гибель вместе с атрофией лежащих в основе клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE) [9,10].Патогенез AMD не полностью известен, и в него вовлечены многие факторы, как генетические / эпигенетические, так и связанные с окружающей средой / образом жизни. Окислительный стресс связан с AMD, но точно не известно, каков источник такого стресса и, в некоторых случаях, относится ли он к причинам или последствиям заболевания. Кроме того, оксидативный стресс может быть связан с несколькими предполагаемыми или установленными факторами риска AMD, включая старение, курение, синий свет, ожирение и диету, богатую жирами и углеводами [11,12,13].Сетчатка принадлежит к наиболее метаболически активным тканям человека с самым высоким потреблением кислорода, что приводит к выработке активных форм кислорода (АФК) в качестве побочных продуктов метаболизма сетчатки [14]. Точно так же старение, согласно его определению как основной фактор риска AMD, связано с окислительным стрессом [15,16]. Кроме того, митохондрии, основной источник энергии и продукции АФК, могут играть центральную роль в патогенезе ВМД [17].

Почти все, если не все, факторы риска AMD могут прямо или косвенно вызывать повреждение ДНК.Усиленный окислительный стресс в сетчатке может быть связан с увеличением степени повреждения ДНК в клетках сетчатки, в основном из-за перепроизводства АФК в этих клетках.

Сетчатка снабжается питательными веществами и кислородом посредством кровотока в двух различных сосудистых системах: системе центральной артерии сетчатки (внутренняя сетчатка) и системе хориокапилляров (наружная сетчатка). Кровеносные сосуды внутренней сетчатки разветвляются на три слоя капилляров, попадая в глаз через зрительный нерв [18]. Кровеносные сосуды сетчатки вместе с ганглиозными и глиальными клетками образуют нервно-сосудистую единицу, которая модулирует вазодилатацию и вазоконстрикцию сосудов, основные механизмы регуляции кровообращения сетчатки [19].Поскольку сосудистая сеть сетчатки является частью зрительной системы, кровеносные сосуды сетчатки должны быть прозрачными, что предполагает низкую плотность стенок сосудов и, как следствие, их высокую хрупкость. Эндотелий сосудов сетчатки образован плоскими клетками, выстилающими внутреннюю поверхность кровеносных сосудов сетчатки. Хориоидальная неоваскуляризация (CNV) является важным процессом в патогенезе влажной AMD, которая может привести к необратимой потере зрения, если ее не лечить [20]. CNV характеризуется аномальным проникновением хориоидальных сосудов в РПЭ или субретинальную ткань, которая обычно просачивается и накапливает кровь и другие жидкости в макуле [21].Новые сосуды и эндотелиальная дисфункция — признаки влажной ВМД. Фактор роста эндотелия сосудов A (VEGFA) и его рецепторы являются важными регуляторами CNV при влажной AMD и являются терапевтически направленными при этом заболевании специфическими антителами [22]. Другим наиболее важным ангиогенным фактором, связанным с влажной AMD, является HIF1A (субъединица альфа-фактора 1, индуцируемого гипоксией) [23]. Следовательно, влажная ВМД является сосудистым заболеванием, особенно в той мере, в какой сосудистые изменения в виде снижения плотности хориокапилляров в результате потери эндотелиальных клеток могут наблюдаться на ранних стадиях прогрессирования заболевания, что проявляется в уменьшении плотности хориокапилляров за счет потери эндотелиальных клеток. [20].Изменения сосудистой сети хориоидеи связаны не только с влажной AMD, но и могут варьироваться в зависимости от стадии заболевания [24]. Глаза с ГА показали пониженную плотность сосудов в хориокапиллярах, и некоторые из этих сосудов были гипоперфузированы [25]. AMD на ранних стадиях характеризуется воспалением слабой степени, возникающим в эндотелии [26]. Терапевтические возможности AMD по существу ограничиваются ее влажной формой. Как уже упоминалось, терапия против VEGF применяется в случаях влажной ВМД. Сухая AMD, на которую при постановке диагноза приходится около 85% всех случаев AMD, имеет очень ограниченные терапевтические возможности, включая добавление антиоксидантов, витаминов и минералов к диете (см. Обзор [27,28,29]).Однако результаты этих методов лечения все еще неоднозначны, и необходимы исследования новых молекулярных терапевтических мишеней. Некоторые экспериментальные, клинические и концептуальные исследования предполагают, что терапия на основе теломеразы может быть полезной при AMD, особенно при сухой, в значительной степени неизлечимой форме этого заболевания [30,31,32,33,34,35].

3. Теломеры и теломераза в AMD

Теломеры представляют собой ДНК-белковые комплексы на концах линейных хромосом у эукариот. Они защищают хромосомы от клеточных экзонуклеаз и предотвращают их распознавание как двухцепочечный разрыв ДНК в результате реакции на повреждение ДНК (DDR) и слияния хромосом.Это происходит из-за маскировки сигнала двухцепочечного разрыва ДНК от хромосомных концов через шестичленный комплекс shelterin, связанный с теломерами белок, который секвестрирует теломерную ДНК [36]. Каждое клеточное деление связано с укорочением теломер из-за неспособности ДНК-полимеразы полностью реплицировать линейные хромосомы — «конечная проблема» (рассмотрено в [37]). Для защиты от делеции в основных генах, когда длина теломер критически короткая (кризис), клетка переходит в состояние старения — механизм необратимого ингибирования клеточного деления и репликации ДНК.Также, независимо от репликации ДНК, прогрессирующее накопление окислительных повреждений в теломерах способствует их преждевременной эрозии [38]. Однако некоторым клеткам необходимо дольше пролиферировать, что следует из динамики укорочения их теломер. Одним из механизмов преодоления кризиса является теломераза, фермент, активность которого наблюдается в основном в стволовых клетках, клетках зародышевой линии и раковых клетках, а также в некоторых сильно пролиферирующих соматических клетках. Теломераза представляет собой РНК-зависимую ДНК-полимеразу, которая не действует. требуется экзогенная матрица для синтеза ДНК.ДНК теломер человека в основном одноцепочечная и содержит тандемные гексамерные повторы 5′-TTAGGG-3 ‘. Теломераза человека состоит из двух основных частей: каталитической субъединицы (hTERT) и компонента РНК длиной 451 нт (hTERC), содержащего мотив последовательности из 11 нт, комплементарный теломерной ДНК. hTERT использует hTERC в качестве матрицы для удлинения теломерной ДНК. Нарушения в биологии теломер приводят к нескольким нарушениям, и некоторые из них связаны с дисфункциональной теломеразой (см. Обзор [39,40]). РНК-зависимая активность ДНК-полимеразы — не единственная активность, которую можно приписать TERT.Lee et al., Используя эмбриональные фибробласты, нейроны и трансгенных мышей мышей, показали, что TERT способствует выживанию клеток и организма независимо от его теломеразной активности [41]. Это независимое действие было поддержано отсутствием эффектов TERC, способствующих выживанию. При окислительном стрессе TERT может перемещаться из ядра в митохондрии, где он оказывает защитное действие на митохондриальную ДНК (мтДНК) от различных стрессов [42,43]. Эти активности теломеразы важны в контексте патогенеза AMD, в котором окислительный стресс и митохондрии играют решающую роль [44].Drigeard Desgarnier et al. проанализировали длину теломер в различных структурах глаза человека [45]. Они обнаружили, что у нервной сетчатки самые длинные теломеры, а у роговицы самые короткие. Длина теломер в клетках РПЭ была примерно в четыре раза короче, чем в нервной сетчатке. Эти авторы не наблюдали ни возрастного истощения теломер в сетчатке, ни каких-либо различий в длине теломер между желтым пятном и остальной частью сетчатки. Immonen et al. не обнаружили никакой связи между длиной теломер в лейкоцитах пациентов с экссудативной AMD и большими друзами [46].Однако в этих исследованиях участвовала лишь небольшая часть (3%) пациентов с географической атрофией — развитой формой сухой AMD. Высокое содержание гуанина в теломерной ДНК может иметь как минимум два последствия. Во-первых, это естественная тенденция одноцепочечной, богатой гуанином ДНК складываться сама по себе с образованием четырехцепочечных структур из-за способности гуанина образовывать высокостабильные водородные связи с другими гуанинами — квартетами гуанинов [47]. Это свойство важно в контексте действия теломеразы, поскольку четырехцепочечная ДНК не является субстратом для этого фермента.Второе следствие следует из того факта, что гуанин имеет наибольшее количество чувствительных к окислению сайтов среди всех оснований ДНК [48]. Следовательно, теломеры могут быть в высшей степени предрасположены к окислительному стрессу, который является общим фактором патогенеза ВМД. Более того, повреждение одноцепочечной теломерной ДНК трудно исправить из-за отсутствия матрицы для репарационного синтеза и ограниченного доступа репарационных белков к поврежденной ДНК, которая может иметь конформацию высокого порядка и тесно связана с теломерными белками.Было замечено, что около половины индуцированных окислением повреждений ДНК оставалось невосстановленным в человеческих фибробластах через 19 дней, в отличие от других участков хромосом, которые были восстановлены в течение 24 часов [49]. Устойчивое повреждение ДНК теломер может привести к их дисфункции. Было показано, что дисфункция теломер активирует p53, который связывает и репрессирует промоторы генов PGC-1α (рецептор гамма-коактиватора 1 альфа, активируемого пролифератором пероксисом) и PGC-1β, что приводит к снижению метаболизма, наблюдаемому при дегенеративных состояниях в стареющих, покоящихся тканях. [45,50].PGC-1α является членом активаторов транскрипции генов, участвующих в энергетическом метаболизме (см. Обзор [51]). Он играет центральную роль в биогенезе митохондрий, и это подразумевает его потенциал в старении и патогенезе нейродегенеративных заболеваний [52]. Следовательно, теломеры могут быть чувствительным маркером окислительных, возрастных патологий, включая AMD.Bell et al. наблюдали уникальный фенотип увеличения теломер ДНК в слое фоторецепторных клеток сетчатки человека [31]. Эти изменения были ограничены палочковыми клетками и не наблюдались в других клетках сетчатки.Такие изменения не наблюдались у младенцев в возрасте до 6 месяцев, но с возрастом усиливались у взрослых. Этот уникальный фенотип был положительно связан с глаукомой и диабетической ретинопатией. Авторы предположили, что наблюдаемые ими изменения были похожи на изменения, происходящие при некоторых формах рака центральной нервной системы, при которых длина теломер поддерживается не теломеразным механизмом, а именно альтернативным удлинением теломер (ALT), которое является своего рода гомологически направленной репарацией ДНК [ 53].Они пришли к выводу, что наблюдаемые ими изменения длины теломер были связаны со старением и патологиями сетчатки. Поскольку авторы не наблюдали подобных изменений в сетчатке глаза грызунов, кошек, собак, овец, кроликов, свиней и макак, они пришли к выводу, что эти изменения могут быть специфичными для людей. Недавно Banevicius et al. наблюдали более высокую относительную длину теломер в периферических лейкоцитах у пациентов с атрофической AMD, чем у здоровых людей в контрольной группе [54].

Нет убедительных доказательств, однозначно показывающих активность теломеразы в нормальной сетчатке взрослого человека, но несколько сообщений указывают на то, что она может активироваться как в нормальных, так и при патологических состояниях.Кроме того, многие исследования показывают экзосомальную экспрессию и активацию теломеразы в клетках сетчатки человека.

В своей знаменательной работе Bodnar et al. показали, что линия клеток RPE-340 человека в культуре in vitro демонстрирует укорочение и старение теломер, но их трансфекция векторами, кодирующими hTERT, приводит к удлинению теломер, снижению экспрессии β-галактозидазы, маркера старения и клеточного старения, и увеличению продолжительность жизни не менее 20 удвоений [55]. Авторы наблюдали тесную корреляцию между увеличением продолжительности жизни и активностью теломеразы, которая, наряду с нормальным кариотипом, проявляемым трансфецированными клонами, указывает на то, что стохастический мутагенез не учитывает наблюдаемые изменения.Стоит отметить, что практически все контрольные клоны, то есть hTERT, были стареющими или почти стареющими, что вызывает вопросы о пригодности культур клеток РПЭ человека для определения физиологических параметров и их ограничениях в исследованиях патогенеза ВМД. Rambhatla et al. подтвердили исследование Bodnar et al. и показали, что клетки RPE-30, трансфицированные hTERT, экспрессировали RPE-специфические белки и становились меланизированными в отсутствие сыворотки [56]. Хотя эти клетки кажутся бессмертными, они сохранили способность к терминальной дифференцировке in vitro.Сетчатки у нечеловеческих организмов, включая золотых рыбок и мышей, проявляли активность теломеразы как в нормальных условиях, так и при кислород-индуцированной ретинопатии [57,58,59]. Park et al. трансформировали первичные человеческие клетки RPE большим антигеном вируса обезьяны 40 и получили клон, обозначенный VR3, на стадии 2 (M2) до смерти, как было предложено Wright и Shay [33,60]. Затем клетки трансфицировали вектором, содержащим ген hTERT, и теломераза экспрессировалась либо временно (ST1), либо непрерывно (ST2) в двух трансфицированных сублиниях.Продолжительность жизни клона VR3 увеличилась примерно в 20 раз по сравнению с нормальными клетками РПЭ, но он вступил во второй кризис. Длина теломер VR3 уменьшилась по сравнению с нормальными клетками RPE. Клоны ST1 и ST2, экспрессирующие как Т-антиген, так и теломеразу, смогли избежать этого кризиса. Начальная длина теломер клонов ST1 и ST2 была больше, чем у их нормальных клеток-аналогов. Клетки ST1 вступают в клеточную остановку, когда экспрессия теломеразы прекращается, но ST2 непрерывно пролиферирует.В целом, эти результаты показали, что активация теломеразы необходима, чтобы избежать кризиса M2 в клетках РПЭ человека и защитить их от старения. Дау и Харли показали, что небольшая молекула TA-65 (активатор теломеразы-65) активировала теломеразу и улучшала функции желтого пятна. у пациентов с ранней стадией AMD [32]. TA-65 — это натуральный продукт, полученный из растения Astragalusmbranaceus, который активирует теломеразу [61]. Это соединение вводили перорально дважды в день в течение 1 года. Макулярные функции были протестированы с помощью микропериметрии в начале исследования, через 6 месяцев и через 1 год.Улучшение функции желтого пятна начало проявляться через 6 месяцев лечения и длилось 1 год. Авторы утверждали, что использование AT-65 при AMD было парадигмой для других ТА при других дегенеративных возрастных расстройствах.

Таким образом, исследования связи между длиной теломер при AMD, проведенные в тканях, не являющихся мишенями, в основном в периферической крови, не дали последовательных результатов, вероятно, из-за гетерогенной популяции пациентов с AMD. Эктопическая экспрессия теломеразы в клетках РПЭ улучшает теломеры, снижает старение и увеличивает продолжительность их жизни.Эти эффекты, наряду с сообщением об улучшении функции желтого пятна благодаря пероральному введению активатора теломеразы у пациентов с ранней стадией AMD, оправдывают дальнейшие исследования потенциала теломеразы в терапии AMD.

5. PGC-1α может связывать теломеразу с AMD

Как упоминалось ранее, гамма-коактиватор рецептора 1 альфа, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α), является членом группы активаторов транскрипции генов, участвующих в энергетическом метаболизме (обзор в [ 51]). Он играет центральную роль в биогенезе митохондрий, и это может указывать на его потенциал в старении и патогенезе нейродегенеративных заболеваний [52].PGC-1α участвует в ремоделировании мышц и регуляции углеводного и липидного обмена [107]. За исключением патологического старения и нейродегенеративных расстройств, PGC-1α может участвовать в патогенезе нескольких других синдромов, включая диабет 2 типа, кардиомиопатию и ожирение [108,109,110].

Было показано, что световая стимуляция клеток RPE усиливала деградацию внешних сегментов фоторецепторов этими клетками, что индуцировало активацию пути PGC-1α / ERRα (альфа, связанный с эстрогеновыми рецепторами), который, в свою очередь, активировал VEGF.Следовательно, нацеливание на PGC-1α можно рассматривать в стратегиях против VEGF для повышения их эффективности при лечении влажной AMD.

Митохондрии являются основным источником производства энергии в клетках. Этот процесс даже в нормальных условиях связан с появлением АФК, которые могут повредить биологические макромолекулы, в том числе ДНК. PGC-1α в качестве регулятора производства энергии также может участвовать в регуляции выработки АФК, особенно потому, что он является важным регулятором митохондриального биогенеза. Принято считать, что PGC-1α является важным элементом антиоксидантной защиты [111, 112, 113].Эта роль связана с регуляцией антиоксидантных ферментов PGC-1α. Однако можно рассматривать и другие механизмы участия PGC-1α в антиоксидантном действии [114]. В целом, клеточная антиоксидантная система содержит три основных класса компонентов: антиоксидантные ферменты, антиоксиданты с малой молекулярной массой и белки репарации ДНК. Поскольку PGC-1α не является ферментом, он может играть роль в репарации ДНК или, в более общем плане, согласно DDR.Xiong et al. наблюдали повышенное содержание 8-гидроксидезоксигуанозина (8oxoG), маркера окислительного повреждения ДНК, в аорте с дефицитом PGC-1α мышей с нокаутом ApoE [115].Более того, эти авторы показали повышенный уровень повреждения ДНК в щелочной версии анализа комет. Поскольку анализ без модификации не обнаруживает 8oxoG, авторы предположили, что PGC-1α может участвовать в защите от модификаций оснований ДНК и разрывов цепей. Однако щелочной анализ комет обнаруживает одно- и двухцепочечные разрывы, а также щелочные лабильные участки. Следовательно, положительный результат этого метода не обязательно означает, что он вызван разрывами цепи ДНК, так как они могут быть результатом преобразования щелочно-лабильных сайтов в щелочных условиях.Чтобы проверить, происходят ли разрывы цепей, рекомендуется версия кометного анализа с pH 12,4 [116,117]. Эти авторы также наблюдали, что PGC-1α стимулировал активность TERT и уменьшал дисфункцию и укорочение теломер. Делеция PGC-1α снижает активность и экспрессию TERT и увеличивает уровень p53. Эти результаты могут свидетельствовать о роли PGC-1α в DDR, но механистическая основа этой роли не ясна. Кроме того, Xiong et al. сообщили о наличии эволюционно консервативных элементов в промоторе TERT, нацеленных на факторы транскрипции, контролируемые PGC-1α [115].Это были FOXO1 (вилка O1), NFE2L2 (ядерный фактор, эритроид 2, подобный 2), p53, CREB1 (белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент 1), ERα (рецептор эстрогена 1) / ERRα и YY-1 (фактор транскрипции YY1). [118]. Главный вывод из работы Xiong et al. заключалось в том, что PGC-1α и TERT образуют тормозную петлю положительной обратной связи, и потеря одной из них приводит к потере другой [119] (рис. 5). Повреждение митохондрий в RPE может быть триггером событий, ведущих к деградации RPE и фоторецепторов, отличительная черта AMD [120].Следовательно, PGC-1α, как главный регулятор митохондриального биогенеза, заслуживает изучения в патогенезе AMD (см. Обзор [121]). Более того, PGC-1α также играет роль в регуляции реакции клеточного окислительного стресса, что важно при AMD [11,24,94,122]. Golestaneh et al. показали, что PGC-1α вместе с SIRT1 (сиртуин 1) репрессируются в клетках RPE, полученных дедифференцировкой индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), полученных путем репрограммирования кожных фибробластов доноров AMD и не-AMD [123].Затем лаборатория Голестане показала, что клетки RPE, полученные от умерших доноров AMD, демонстрируют повышенную регуляцию PARP2 (поли (ADP-рибоза) полимераза 2), снижение NAD + (никотинамидадениндинуклеотид) и дисфункциональный AMPK (5′-AMP-активированная протеинкиназа) / SIRT1 / Пути PGC-1α по сравнению с клетками RPE, полученными из глаз без AMD. В глазах AMD также обнаружены сверхактивные пути mTOR [124]. Ранее мы генетически модифицировали мышей, инактивируя мутации в генах PGC-1α и NFE2L2 [125]. Эти животные демонстрируют многие характеристики сухой AMD, включая возрастную дегенерацию RPE, усиленный окислительный стресс, нарушение митохондрий, изменения убиквитинирования белков и аутофагии, а также потерю зрения.Эти изменения предполагают, что мыши PGC-1α / NFE2L2 dKO могут быть животной моделью сухой AMD. Лаборатория Saint-Geniez показала, что фармацевтическая активация PGC-1α приводит к сопутствующей активации связанных с ней факторов транскрипции, антиоксидантных ферментов и митохондриальных генов. [126]. Это было связано с защитой от гибели клеток сетчатки, вызванной окислителями. Эта работа побудила Сен-Женье и ее сотрудников проверить эффект инактивации PGC-1α на клетки RPE. Они выполнили условный нокаут на мышах и наблюдали, что модифицированные животные проявляют дисфункцию и трансдифференцировку РПЭ, связанные с дегенерацией фоторецепторов [127].Они пришли к выводу, что наблюдаемые ими изменения в RPE были связаны с нарушением аутофагии и эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), которые важны в патогенезе AMD. Аутофагия может напрямую регулировать EMT путем избирательной деградации молекулярных триггеров EMT [128]. Мы частично подтвердили выводы Сен-Женье, показав, что клетки, полученные от мышей в возрасте PGC-1α / NFE2L2 dKO, подвергались ЭМП [129]. В этом исследовании мы также наблюдали повышенную иммунореактивность маркеров старения p16, DEC1 (удаленный при раке пищевода 1) и HMGB1 (белок 1 группы с высокой подвижностью).В своей следующей работе Saint-Geniez и ее сотрудники показали, что индукция EMT в RPE подавляет экспрессию PGC-1a, связанную со снижением экспрессии генов, участвующих в целостности митохондриальной сети [130]. Ferrington et al. показали, что клетки RPE, полученные от умерших доноров AMD, были более устойчивы к окислительному стрессу, чем клетки, полученные от контрольных животных, не являющихся AMD, и первые активировали PGC-1α в ответ на стресс [131]. Клетки AMD имели более низкое дыхание и продукцию АТФ, чем контрольные.Эта работа подтверждает защитную роль PGC-1α против окислительного стресса, но это не согласуется со многими наблюдениями, показывающими усиление окислительного стресса при AMD. Более того, повышенная регуляция PGC-1α скорее связана с улучшением, а не ухудшением митохондриальных функций [132]. Было показано, что PGC-1α регулирует лизосомную активность белка связывания транскрипционного фактора E-box (TFEB), который является главным регулятором лизосомный путь аутофагии в мозге трансгенных мышей, используемых в качестве модели болезни Хантингтона [133].Поскольку только TFEB снижает агрегацию белка, был сделан вывод, что PGC-1α расположен выше TFEB и PGC-1α и что TFEB может иметь потенциал в терапии нейродегенеративных протеинопатий. Поскольку нарушения в гомеостазе белков (протеостаз), ведущие к накоплению агрегатов белков, типичны для AMD, PGC-1α может быть многообещающим средством терапии AMD [63]. Помимо этого проаутофагического эффекта, PGC-1α снижает окислительный стресс и восстанавливает функцию митохондрий у мышей HD.Таким образом, PGC-1α может участвовать в патогенезе AMD посредством нескольких механизмов, включая снижение окислительного стресса в сетчатке; уменьшение старения клеток сетчатки; регуляция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевой мишени в терапии влажной AMD; и улучшение нарушенных митохондриальных функций и аутофагии. PGC-1α и TERT образуют тормозную петлю положительной обратной связи, и потеря одного белка приводит к потере другого (рис. 6).

6. Выводы

Короткие теломеры связаны с несколькими возрастными заболеваниями: ишемической болезнью сердца, болезнью Альцгеймера, хронической обструктивной болезнью и остеопорозом (обзор [134,135]).Более короткие теломеры также наблюдаются при некоторых видах рака (см. Обзор [136]). Стимуляция экспрессии теломеразы для уменьшения укороченных теломер представляет большой интерес в исследованиях возрастных патологий (см. Обзор [30]). Как уже упоминалось, небольшое пероральное введение соединения TA-65, активатора теломеразы, улучшало функции желтого пятна у пациентов с AMD [32]. Альфа-липоевая кислота (ALA), лекарство, продаваемое во многих странах без рецепта, которое, как сообщается, снижает атеросклероз и увеличивает экспрессию PGC-1α у мышей, постулировалось как усиливающее TERT, а ARE / ERE (антиоксидантный / электрофильный элемент) — для уменьшения Повреждение ДНК и улучшение функций теломер [115,119,137].Твердого представления о длине теломер в AMD не существует. Фактически, никто еще не измерял длину теломер в живом желтом пятне человека, поскольку не существует метода для этого. Несколько сообщений указывают на изменения длины теломер в клетках периферической крови у пациентов с AMD (например, [31,46,54,138]). Поскольку AMD имеет сильные локальные характеристики хорио-сетчатки, изменения теломер в периферической крови могут не отражать изменения в желтом пятне [139, 140]. Как указано в этом обзоре, некоторые отчеты предполагают положительную связь между AMD и длиной теломер, некоторые — отрицательную, а другие — отсутствие какой-либо связи.Однако абсолютная длина теломер в данный момент может не иметь решающего значения, и значение имеет скорее гомеостаз теломер [3]. Сообщения о стимуляции эндогенной теломеразы и эписомальной экспрессии этого фермента предполагают, что активная теломераза в клетках РПЭ может задерживают дегенеративные изменения сетчатки без индукции трансформации рака. Это имеет терапевтическое значение, но механизм, лежащий в основе этого эффекта, не ясен. Поскольку теломераза предотвращает эрозию теломер и задерживает старение клеток RPE, это может быть напрямую связано с патогенезом AMD [2,67,70,141].Однако, как упоминалось ранее, абсолютная длина теломер не может быть причиной клеточных состояний, включая старение [3]. Более того, большинство, если не все, клетки RPE внутри макулы находятся в состоянии покоя из-за стерических ограничений, и нет необходимости компенсировать укорочение теломер в результате клеточных делений. Это вызванное стрессом старение, а не репликативное старение, которое вносит вклад в патогенез AMD [2]. Однако эта картина не совсем ясна, поскольку клетки RPE, расположенные на периферии сетчатки, имеют больше пространства для деления, чем их центральные аналоги, и могут предоставлять новые клетки RPE для замены стареющих клеток в макуле [2].Следовательно, теломераза может быть активирована для удлинения теломер в некоторой части клеток сетчатки. Однако в контексте патогенеза и терапии AMD кажется наиболее важным то, что hTERT проявляет активность, отличную от активности ДНК-полимеразы, которая достигается за счет его взаимодействия со связывающими белками, включая белки, важные для старения, DDR, поддержания митохондрий и аутофагии. Теломераза может подавлять передачу сигналов mTOR и, таким образом, улучшать аутофагию, нарушенную при AMD.Взаимодействие теломеразы с PINK1 может определять модуляцию митофагии. Сообщается, что PGC-1α играет важную роль в патогенезе AMD и является потенциальной мишенью в его терапии [121]. Есть много путей, лежащих в основе этих ролей PGC-1α, но было показано, что он контролирует факторы транскрипции, специфически нацеленные на промотор TERT [115]. Молекулярные исследования эктопической экспрессии теломеразы в клетках сетчатки и контролируемые клинические испытания эффекта активации теломеразы у пациентов с AMD оправданы в свете данных, показывающих участие теломеразы во многих путях патогенеза AMD, и многообещающих результатов для введения активатор теломеразы у пациентов с AMD.Этим действиям могут помочь модуляторы PGC-1α для дальнейшего изучения роли взаимодействия PGC-1α-TERT и увеличения терапевтического потенциала теломеразы при AMD. Однако эти перспективы кажутся рациональными только в ранних случаях AMD, поскольку теломераза только предотвращает или улучшает ранние изменения, и нет никаких предположений, что ее действие может обратить вспять прогрессирующие дегенеративные изменения в сетчатке.

Отслеживание происхождения: технологический инструмент для изучения развития, регенерации и болезней пищеварительной системы | Исследование стволовых клеток и терапия

Фурута М., Танака Х., Сираиси Ю., Юнида Т., Имамура М., Фудзимото А., Фудзита М. и др. Характеристика паттернов и времени интеграции HBV при раке печени и печени, инфицированной HBV. Oncotarget. 2018; 9: 25075–88.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Лу В.Й., Берд Т.Г., Боултер Л., Цучия А., Коул А.М., Хэй Т., Гость Р.В. и др. Печеночные клетки-предшественники билиарного происхождения, обладающие способностью к репопуляции печени.Nat Cell Biol. 2015; 17: 971–83.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Конклин Э.Г. Теория мутаций с точки зрения цитологии. Наука. 1905; 21: 525–9.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Cheng H, Leblond CP. Происхождение, дифференциация и обновление четырех основных типов эпителиальных клеток тонкого кишечника мышей.III Энтеро-эндокринные клетки Am J Anat. 1974; 141: 503–19.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

Mio Y, Maeda K. Цейтраферная кинематография динамических изменений, происходящих в процессе развития человеческих эмбрионов in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199: 660–1.

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Чжу В., Фан И, Хао Кью, Шен Ф, Хашимото Т., Ян Г.Й., Гасми М. и др.Постишемический перенос гена IGF-1 способствует регенерации сосудов нервной системы после экспериментального инсульта. J Cereb Blood Flow Metab. 2009. 29: 1528–37.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Янь Л., Хань И, Хе И, Се Х, Лю Дж, Чжао Л., Ван Дж и др. Методы отслеживания клеток при трансплантации стволовых клеток. Стволовые клетки Ред. 2007; 3: 265–9.

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

Pellegrinet L, Rodilla V, Liu Z, Chen S, Koch U, Espinosa L, Kaestner KH, et al. Dll1- и dll4-опосредованная передача сигналов notch необходима для гомеостаза кишечных стволовых клеток. Гастроэнтерология. 2011; 140: 1230–40.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Ang CH, Hsu SH, Guo F, Tan CT, Yu VC, Visvader JE, Chow P, et al. Lgr5 (+) перицентральные гепатоциты самоподдерживаются при нормальной регенерации печени и чувствительны к гепатоканцерогенезу.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2019; 116: 19530–40.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

10.

Scioli MG, Storti G, D’Amico F, Gentile P, Fabbri G, Cervelli V, Orlandi A. Роль стволовых клеток рака груди как прогностического маркера и мишени для повышения эффективности рака груди терапия. Раки (Базель). 2019; 11.

11.

Lopes-Ramos CM, Kuijjer ML, Ogino S, Fuchs CS, DeMeo DL, Glass K, Quackenbush J.Анализ сети регуляции генов позволяет выявить связанные с полом различия в метаболизме лекарств от рака толстой кишки. Cancer Res. 2018; 78: 5538–47.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

12.

Маккенна А., Финдли Г.М., Ганьон Дж. А., Хорвиц М.С., Шиер А.Ф., Шендур Дж. Отслеживание родословной всего организма путем комбинаторного и кумулятивного редактирования генома. Наука. 2016; 353: f7907.

Артикул CAS Google ученый

13.

Rodriguez-Fraticelli AE, Wolock SL, Weinreb CS, Panero R, Patel SH, Jankovic M, Sun J, et al. Клональный анализ судьбы клонов в нативном гематопоэзе. Природа. 2018; 553: 212–6.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

14.

Алемани А., Флореску М., Барон С.С., Петерсон-Мадуро Дж., Ван Ауденаарден А. Отслеживание клонов всего организма с использованием секвенирования отдельных клеток. Природа. 2018; 556: 108–12.

CAS PubMed Статья Google ученый

15.

Neumann E, Schaefer-Ridder M, Wang Y, Hofschneider PH. Перенос генов в клетки лиомы мыши путем электропорации в сильных электрических полях. EMBO J. 1982; 1: 841–5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

16.

Eid J, Sollner-Webb B. Эффективное введение плазмидной ДНК в Trypanosoma brucei и транскрипция трансфицированного химерного гена. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1987; 84: 7812–6.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

17.

Соколова В., Рохас-Санчес Л., Биалас Н., Шульце Н., Эппле М. Трансфекция, опосредованная наночастицами фосфата кальция, в 2D- и 3D-моделях моно- и совместных культур клеток. Acta Biomater. 2019; 84: 391–401.

CAS PubMed Статья Google ученый

18.

Dos SRB, Banerjee A, Kanekiyo T., Singh J. Функционализированные липосомальные наночастицы для эффективной системы доставки генов для трансфекции нейрональных клеток. Int J Pharm. 2019; 566: 717–30.

Артикул CAS Google ученый

19.

Винтерборн Д. Д., Томас С., Хермон-Тейлор Дж., Хуссейн И., Джонстон А. П.. Трансфекция клеток, опосредованная электрическим током. Определение характеристик и оптимизация электрических параметров. Biochem J. 1988; 251: 427–34.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

20.

Hemmrich K, Meersch M, von Heimburg D, Pallua N.Применимость красителей CFSE, CM-DiI и PKh36 для отслеживания преадипоцитов человека для оценки инженерии жировой ткани. Клетки Тканевые Органы. 2006. 184: 117–27.

CAS PubMed Статья Google ученый

21.

Blomer U, Gruh I., Witschel H, Haverich A, Martin U. Шаттл лентивирусных векторов через трансплантированные клетки in vivo. Gene Ther. 2005; 12: 67–74.

CAS PubMed Статья Google ученый

22.

Хансен К.А., Сугино И.К., Яги Ф., Ван Х., Цукахара И., Гуллапалли В., Беннетт Дж. И др. Аденоассоциированный вирус, кодирующий зеленый флуоресцентный белок в качестве метки пигментного эпителия сетчатки. Инвестируйте Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44: 772–80.

PubMed Статья Google ученый

23.

Хоттер Д., Боссо М., Йонссон К.Л., Крапп С., Стурцель С.М., Дас А., Литтвиц-Саломон Э и др. IFI16 нацелен на фактор транскрипции Sp1 для подавления транскрипции ВИЧ-1 и латентной реактивации.Клеточный микроб-хозяин. 2019; 25: 858–72.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

24.

Мур С.Б., Бергстраль Д.Т., Дункан Дж. А., Лей Й., Моррисон Т. Е., Циммерманн А. Г., Аккавитти-Лопер М. А. и др. NLRX1 — регулятор митохондриального противовирусного иммунитета. Природа. 2008; 451: 573–7.

CAS PubMed Статья Google ученый

25.

Чжун Б., Ян И, Ли С., Ван Й.Й, Ли И, Диао Ф, Лей С. и др.Адаптерный белок MITA связывает чувствительные к вирусу рецепторы с активацией фактора транскрипции IRF3. Иммунитет. 2008; 29: 538–50.

CAS Статья Google ученый

26.

Jho EH, Zhang T, Domon C, Joo CK, Freund JN, Costantini F. Передача сигналов Wnt / бета-катенина / Tcf индуцирует транскрипцию Axin2, негативного регулятора сигнального пути. Mol Cell Biol. 2002; 22: 1172–83.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

27.

Zhao L, Jin Y, Donahue K, Tsui M, Fish M, Logan CY, Wang B и др. Восстановление тканей в печени мышей после острой дозы тетрахлорметана зависит от индуцированной повреждением передачи сигналов Wnt / бета-катенина. Гепатология. 2019; 69: 2623–35.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

28.

Сан Т., Пикиолек М., Орсини В., Берглинг С., Холверда С., Морелли Л., Хоппе П.С. и др. AXIN2 (+) перицентральные гепатоциты имеют ограниченный вклад в гомеостаз и регенерацию печени.Стволовая клетка. 2020; 26 (1): 97–107.e6.

29.

Thomas KR, Capecchi MR. Сайт-направленный мутагенез путем нацеливания на ген в стволовых клетках, полученных из эмбрионов мыши. Клетка. 1987; 51: 503–12.

CAS PubMed Статья Google ученый

30.

Хоган Б., Лайонс К. Нацеливание на гены. Все ближе к цели. Природа. 1988. 336: 304–5.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

31.

Park YN, Masison D, Eisenberg E, Greene LE. Применение системы FLP / FRT для условной делеции гена в дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Дрожжи. 2011; 28: 673–81.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

32.

Lacroix C, Giovannini D, Combe A, Bargieri DY, Späth S, Panchal D, Tawk L, et al. FLP / FRT-опосредованный условный мутагенез на преэритроцитарных стадиях Plasmodium berghei. Nat Protoc.2011; 6: 1412–28.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

33.

Средство AL, Xu Y, Zhao A, Ray KC, Gu G. Линия мышей с нокаутом CK19 (CreERT) допускает условную рекомбинацию ДНК в эпителиальных клетках во множестве энтодермальных органов. Бытие. 2008; 46: 318–23.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

34.

Deng X, Zhang X, Li W, Feng RX, Li L, Yi GR, Zhang XN и др. Хроническое повреждение печени вызывает превращение эпителиальных клеток желчных путей в гепатоциты. Стволовая клетка. 2018; 23: 114–22.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

35.

Имаи Т., Цзян М., Чамбон П., Мецгер Д. Нарушение адипогенеза и липолиза у мышей при селективном удалении ретиноидного рецептора X альфа, опосредованном индуцируемой тамоксифеном химерной рекомбиназой Cre (Cre-ERT2) в адипоцитах .Proc Natl Acad Sci U S. A. 2001; 98: 224–8.

CAS PubMed Google ученый

36.

Quante M, Marrache F, Goldenring JR, Wang TC. Экспрессия транскрипта мРНК TFF2 маркирует клетку-предшественницу железы кислородной слизистой оболочки желудка. Гастроэнтерология. 2010; 139: 2018–27.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

37.

Хух У. Дж., Хурана СС, Гелен Дж. Х., Кохли К., Уоллер Р. А., Миллс Дж. С..Тамоксифен вызывает быструю обратимую атрофию и метаплазию желудка мышей. Гастроэнтерология. 2012; 142: 21–4.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

38.

Саенс Дж. Б., Бурклафф Дж., Миллс Дж. Моделирование метаплазии желудка у мышей через вызванную тамоксифеном острую потерю париетальных клеток. Методы Мол биол. 2016; 1422: 329–39.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

39.

Keeley TM, Horita N, Samuelson LC. Тамоксифен-индуцированное повреждение желудка: влияние дозы и способа введения. Клеточный Мол Гастроэнтерол Гепатол. 2019; 8: 365–7.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

40.

Сегура-Пуймедон М., Сахун I, Велот Э, Дубус П, Борраллэрас С, Родригес А.Дж., Валеро М.К. и др. Гетерозиготная делеция критического интервала синдрома Вильямса-Бёрена у мышей повторяет большинство черт человеческого заболевания.Hum Mol Genet. 2014; 23: 6481–94.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

41.

Смит А.Дж., Сиань Дж., Ричардсон М., Джонстон К.А., Рэббитс PH. Cre-loxP хромосомная инженерия целевой делеции у мышей, соответствующей области 3p21.3 гомозиготной потери в опухолях человека. Онкоген. 2002; 21: 4521–9.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

42.

Park S, Yoon S, Zhao Y, Park SE, Liao L, Xu J, Lydon JP и др. Развитие матки и фертильность зависят от дозировки гена корегулятора ядерного рецептора REA. Эндокринология. 2012; 153: 3982–94.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

43.

Альварес-Аснар А., Мартинес-Корраль I, Даубель Н., Бетсгольц С., Мякинен Т., Гаенгель К. Независимая от тамоксифена рекомбинация репортерных генов ограничивает отслеживание клонов и мозаичный анализ с использованием линий CreER (T2).Transgenic Res. 2020; 29: 53–68.

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

44.

He L, Li Y, Li Y, Pu W, Huang X, Tian X, Wang Y и др. Повышение точности отслеживания генетических линий с помощью двойных рекомбиназ. Nat Med. 2017; 23: 1488–98.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

45.

He L, Li Y, Huang X, Li Y, Pu W, Tian X, Cai D, et al.Отслеживание генетических линий резидентных стволовых клеток с помощью DeaLT. Nat Protoc. 2018; 13: 2217–46.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

46.

Пей В., Фейерабенд Т. Б., Рёсслер Дж., Ван X, Пострах Д., Буш К., Род I и др. Штрих-кодирование полилокса показывает судьбу гемопоэтических стволовых клеток, реализуемую in vivo. Природа. 2017; 548: 456–60.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

47.

Dupuy AJ, Akagi K, Largaespada DA, Copeland NG, Jenkins NA. Мутагенез млекопитающих с использованием высокомобильной соматической транспозонной системы Sleeping Beauty. Природа. 2005; 436: 221–6.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

48.

Querques I, Mades A, Zuliani C, Miskey C, Alb M, Grueso E, Machwirth M и др. Хорошо растворимая транспозаза «Спящей красавицы» улучшает контроль встраивания генов. Nat Biotechnol.2019; 37: 1502–12.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

49.

Zhou F, Li X, Wang W, Zhu P, Zhou J, He W., Ding M, et al. Отслеживание образования гемопоэтических стволовых клеток при одноклеточном разрешении. Природа. 2016; 533: 487–92.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

50.

Ла Манно Г., Солдатов Р., Цейсель А., Браун Е., Хохгернер Х., Петухов В., Лидшрайбер К. и др.Скорость РНК одиночных клеток. Природа. 2018; 560: 494–8.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

51.

Plass M, Solana J, Wolf FA, Ayoub S, Misios A, Glažar P, Obermayer B, et al. Атлас клеточного типа и древо родословной всего сложного животного с помощью одноклеточной транскриптомики. Наука. 2018; 360 (6391): eaaq1723.

52.

Людвиг Л.С., Ларо, Калифорния, Улирш Дж.С., Кристиан Э., Муус С., Ли Л.Х., Пелка К. и др.Отслеживание происхождения у людей благодаря митохондриальным мутациям и одноклеточной геномике. Клетка. 2019; 176: 1325–39.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

53.

Дункан А.В., Доррелл С., Громпе М. Стволовые клетки и регенерация печени. Гастроэнтерология. 2009; 137: 466–81.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

54.

Цзэн Ф, Чжан И, Сюй Х, Вен Дж, Гао Й.Почки печени и органоиды печени: новые инструменты для развития печени, болезней и медицинского применения. Stem Cell Rev Rep.2019; 15 (6): 774–84.

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

55.

Itoh T. Стволовые клетки / клетки-предшественники в регенерации печени. Гепатология. 2016; 64: 663–8.

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

56.

Ван Б., Чжао Л., Фиш М., Логан С.Ю., Нусс Р.Самовосстанавливающиеся диплоидные клетки Axin2 (+) способствуют гомеостатическому обновлению печени. Природа. 2015; 524: 180–5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

57.

Прайор Н., Хиндли С.Дж., Рост Ф., Мелендес Э., Лау В., Геттгенс Б., Руландс С. и др. Lgr5 (+) стволовые клетки и клетки-предшественники располагаются на вершине гетерогенного эмбрионального пула гепатобластов. Разработка. 2019; 146 (12): dev174557.

58.

Михалопулос Г.К.Фенотипическая верность (или нет?) Эпителиальных клеток печени. Гепатология. 2012; 55: 2024–207.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

59.

Гринбаум LE. Протоковая пластинка: источник предшественников и гепатоцитов в печени взрослого человека. Гастроэнтерология. 2011; 141: 1152–5.

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

60.

Чен Ф., Хименес Р.Дж., Шарма К., Луу Х.Й., Хсу Б.Ю., Равиндранатан А., Штор Б.А. и др.Широкое распространение пролиферации гепатоцитов в гомеостазе и регенерации печени. Стволовая клетка. 2020; 26: 27–33.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

61.

Кавашита Ю., Гуха С., Моитра Р., Ван Х, Фокс И. Дж., Рой-Чоудхури Дж., Рой-Чоудхури Н. Репопуляция печени стабильно трансдуцированными условно бессмертными гепатоцитами у крысы Ганна. J Hepatol. 2008. 49: 99–106.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

62.

Мацумото Т., Уэйкфилд Л., Тарлоу Б.Д., Громпе М. Отслеживание клонов полиплоидных гепатоцитов in vivo выявляет обширную пролиферацию во время регенерации печени. Стволовая клетка. 2020; 26: 34–47.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

63.

Родриго-Торрес Д., Аффо С., Колл М., Моралес-Ибанес О., Миллан С., Блайя Д., Альварес-Гуайта А. и др. Желчный эпителий дает начало клеткам-предшественникам печени. Гепатология.2014; 60: 1367–77.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

64.

Лукач-Корнек В., Ламмерт Ф. Дилемма клеток-предшественников: клеточная и функциональная гетерогенность в содействии или эскалации поражения печени. J Hepatol. 2017; 66: 619–30.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

65.

Ван Хул Н.К., Абарка-Хинонес Дж., Семпу С., Хорсманс Й., Леклерк И.А.Связь между размножением клеток-предшественников печени и отложением внеклеточного матрикса на мышиной модели хронического повреждения печени, индуцированной CDE. Гепатология. 2009; 49: 1625–35.

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

66.

Чой Т.Ю., Нинов Н., Стейниер Д.Ю., Шин Д. Обширное преобразование эпителиальных клеток желчных протоков в гепатоциты после почти полной потери гепатоцитов у рыбок данио. Гастроэнтерология. 2014; 146: 776–88.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

67.

Russell JO, Lu WY, Okabe H, Abrams M, Oertel M, Poddar M, Singh S и др. Гепатоцит-специфическая делеция β-катенина при тяжелом поражении печени провоцирует дифференцировку холангиоцитов в гепатоциты. Гепатология. 2019; 69: 742–59.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

68.

Jiang D, Deng J, Dong C, Ma X, Xiao Q, Zhou B, Yang C, Lin W, Carly C, Lilly Zheng S, Ng I Ol, Yu L, Xu J, Sham PC, Qi X, Hou J , Ji Y, Cao G, Li M. Анализ, основанный на знаниях, позволяет выявить новые гены-кандидаты, связанные с риском гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с вирусом гепатита B. BMC Рак. 2020; 20 (1).

69.

Раймондо Г., Локарнини С., Поллицино Т., Левреро М., Зоулим Ф, Лок А.С. и др. Обновление заявлений о биологии и клиническом влиянии скрытой вирусной инфекции гепатита В.J Hepatol. 2019; 71 (2): 397–408.

70.

Amaddeo G, Cao Q, Ladeiro Y, Imbeaud S, Nault JC, Jaoui D, Gaston MY, et al. Интеграция опухолевых и вирусных геномных характеристик в гепатоцеллюлярных карциномах, связанных с ВГВ. Кишечник. 2015; 64: 820–9.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

71.

Хо Д., Чан Л.К., Чиу Ю.Т., Сюй И., Пун Р., Чунг Т.Т., Тан С.Н. и др. Мутации TSC1 / 2 определяют молекулярную подгруппу HCC с агрессивным поведением и последствиями лечения.Кишечник. 2017; 66: 1496–506.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

72.

Хуанг Р., Ли Т, Ни Дж, Бай Х, Гао И, Ли Й, Чжан П. и др. Различные половые реакции кишечной микробиоты во время развития гепатоцеллюлярной карциномы у мышей с печеночно-специфическим Tsc1-нокаутом. Front Microbiol. 2018; 9: 1008.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

73.

Бенн Дж., Шнайдер Р.Дж. Белок HBx вируса гепатита B активирует образование комплекса Ras-GTP и устанавливает сигнальный каскад киназ Ras, Raf, MAP. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994; 91: 10350–4.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

74.

Cross JC, Wen P, Rutter WJ. Трансактивация белком Х вируса гепатита В происходит беспорядочно и зависит от клеточных серин / треониновых киназ, активируемых митогеном.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1993; 90: 8078–82.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

75.

Орнбергер С., Тавамани А., Браунинг А., Липка Д. Б., Кирилов М., Гефферс Р., Аутенриет С. Е. и др. Нарушение регуляции сывороточного фактора ответа вызывает образование гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатология. 2015; 61: 979–89.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

76.

Ли Д.К., Пак Ш., Йи Й, Чой С.Г., Ли К., Паркс В.Т., Чо Х и др. Онкопротеин pX, кодируемый вирусом гепатита B, усиливает передачу сигналов семейства TGF-бета посредством прямого взаимодействия со Smad4: потенциальный механизм индуцированного вирусом гепатита B фиброза печени. Genes Dev. 2001; 15: 455–66.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

77.

Sia D, Villanueva A, Friedman SL, Llovet JM. Происхождение раковых клеток печени, молекулярный класс и влияние на прогноз пациента.Гастроэнтерология. 2017; 152: 745–61.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

78.

Сяо М., Гао Ю., Ван Ю. Инфекция видов Helicobacter может быть связана с холангиокарциномой: метаанализ. Int J Clin Pract. 2014; 68 (2): 262–70.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

79.

Chen C, Yang D, Zeng Q, Liang L, Cai C.PF-2341066 в сочетании с целекоксибом способствует апоптозу и подавляет пролиферацию в клетках холангиокарциномы человека QBC939. Exp Ther Med. 2018; 15: 4543.

PubMed PubMed Central Google ученый

80.

Zheng H, Pomyen Y, Hernandez MO, Li C, Livak F, Tang W, Dang H, et al. Одноклеточный анализ показывает неоднородность раковых стволовых клеток в гепатоцеллюлярной карциноме. Гепатология. 2018; 68: 127–40.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

81.

Мэтьюз В.Б., Роуз-Джон С., Йео Г.С. Генетические манипуляции с использованием альбумина и промоторов / энхансеров альфа-фетопротеина влияют как на гепатоциты, так и на овальные клетки. Гепатология. 2004; 40: 759 760.

PubMed Статья Google ученый

82.

Лу Л., Ли И, Ким С.М., Боссайт В., Лю П, Цю Кью, Ван И и др. Передача сигналов от Hippo — это мощный путь супрессора роста и опухоли in vivo в печени млекопитающих. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 1437–42.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

83.

Fitamant J, Kottakis F, Benhamouche S, Tian HS, Chuvin N, Parachoniak CA, Nagle JM, et al. Ингибирование YAP восстанавливает дифференцировку гепатоцитов при запущенном HCC, что приводит к регрессии опухоли. Cell Rep. 2015; 10: 1692–707.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

84.

Moya IM, Castaldo SA, Van den Mooter L, Soheily S, Sansores-Garcia L, Jacobs J, Mannaerts I, et al. Перитуморальная активация эффекторов пути Hippo YAP и TAZ подавляет рак печени у мышей. Наука. 2019; 366: 1029–34.

CAS PubMed Статья Google ученый

85.

Ли К.П., Ли Дж.Х., Ким Т.С., Ким Т.Х., Парк HD, Бьюн Дж.С., Ким М.К. и др. Путь Гиппо-Сальвадора сдерживает пролиферацию овальных клеток печени, размер печени и онкогенез печени.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107: 8248–53.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

86.

Tschaharganeh DF, Xue W, Calvisi DF, Evert M, Michurina TV, Dow LE, Banito A, et al. p53-зависимая регуляция нестина связывает подавление опухоли с клеточной пластичностью при раке печени. Клетка. 2016; 165: 1546–7.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

87.

Вен А. П., Феррандо А. А., Ли В., Моррис Дж. Т., Сильверман Л. Б., Санчес-Иризарри С., Блэклоу С. К. и др. Активирующие мутации NOTCh2 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток человека. Наука. 2004; 306: 269–71.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

88.

Умемура А., Хе Ф, Танигучи К., Накагава Х., Яматика С., Фонт-Бургада Дж., Чжун З. и др. p62, активированный во время пренеоплазии, индуцирует гепатоцеллюлярный канцерогенез, поддерживая выживаемость подвергнутых стрессу клеток, инициирующих ГЦК.Раковая клетка. 2016; 29: 935–48.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

89.

Шин С., Вангенстин К.Дж., Тета-Биссетт М., Ван Й.Дж., Мослех-Ширази Е., Буза Е.Л., Гринбаум Л.Е. и др. Анализ генетического отслеживания происхождения клеток, являющихся источником гепатотоксин-индуцированных опухолей печени у мышей. Гепатология. 2016; 64: 1163–77.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

90.

West J, Wood H, Logan RF, Quinn M, Aithal GP. Тенденции заболеваемости первичным раком печени и желчных путей в Англии и Уэльсе, 1971–2001 гг. Br J Рак. 2006; 94: 1751–8.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

91.

Fan B, Malato Y, Calvisi DF, Naqvi S, Razumilava N, Ribback S, Gores GJ, et al. Холангиокарциномы могут возникать из гепатоцитов мышей. J Clin Invest. 2012; 122: 2911–5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

92.

Лу З.Н., Ло Ц., Чжао Л.Н., Ши И, Ван Н., Ван Л., Хань З. Мутационные особенности рака печени у мышей и человека, вызванного аристолоховой кислотой. Гепатология 2019; 71 (3): 929–42.

93.

Zhao W-T, Lin X-L, Yu L, Han L-X, Li J, Lin T-Y и др. miR-26a способствует инвазии и метастазированию гепатоцеллюлярной карциномы путем ингибирования PTEN и ингибирует рост клеток путем репрессии EZh3.Lab Invest. 2019; 99 (10): 1484–500.

CAS PubMed Статья Google ученый

94.

Guest RV, Boulter L, Kendall TJ, Minnis-Lyons SE, Walker R, Wigmore SJ, Sansom OJ, et al. Отслеживание клеточного клона показывает билиарное происхождение внутрипеченочной холангиокарциномы. Cancer Res. 2014; 74: 1005–10.

CAS PubMed Статья Google ученый

95.

Чиба Т., Чжэн Ю.В., Кита К., Йокосука О, Сайшо Х., Онодера М., Миёси Х. и др.Повышенная способность к самообновлению стволовых клеток / клеток-предшественников печени способствует инициации рака. Гастроэнтерология. 2007; 133: 937–50.

CAS PubMed Статья Google ученый

96.

Макнайт К.Д., Ван П., Ким СК. Деконструкция развития поджелудочной железы для реконструкции островков человека из плюрипотентных стволовых клеток. Стволовая клетка. 2010; 6: 300–8.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

97.

Фуруяма К., Кавагути Ю., Акияма Х., Хоригути М., Кодама С., Кухара Т., Хосокава С. и др. Непрерывное поступление клеток из зоны-предшественника, экспрессирующей Sox9, в печени, экзокринной части поджелудочной железы и кишечнике взрослых. Нат Жене. 2011; 43: 34–41.

CAS PubMed Статья Google ученый

98.

Ван П., Родригес Р.Т., Ван Дж., Годасара А., Ким С.К. Нацеливание SOX17 на эмбриональные стволовые клетки человека создает уникальные стратегии выделения и анализа развивающейся энтодермы.Стволовая клетка. 2011; 8: 335–46.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

99.

Кавагути Ю., Купер Б., Ганнон М., Рэй М., Макдональд Р. Дж., Райт CV. Роль регулятора транскрипции Ptf1a в превращении кишечных предшественников в панкреатические. Нат Жене. 2002. 32: 128–34.

CAS PubMed Статья Google ученый

100.

Бирнс Л. Е., Вонг Д. М., Субраманиам М., Мейер Н. П., Гилкрист С. Л., Нокс С. М., Твард А. Д. и др.Клональная динамика развития поджелудочной железы мышей при одноклеточном разрешении. Nat Commun. 2018; 9: 3922.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

101.

Лю Дж., Банерджи А., Херринг К.А., Атталла Дж., Ху Р., Сюй Й., Шао К. и др. Neurog3-независимое метилирование является самой ранней детектируемой меткой, отличающей идентичность предшественников поджелудочной железы. Dev Cell. 2019; 48: 49–63.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

102.

Ван Д, Ван Дж, Бай Л, Пан Х, Фэн Х, Клеверс Х, Цзэн Я. Долгосрочная экспансия органоидов островков поджелудочной железы от резидентных предшественников Procr (+). Клетка. 2020; 180: 1198–211.

CAS PubMed Статья Google ученый

103.

Badman MK, Flier JS. Кишечник и энергетический баланс: внутренние союзники в войне с ожирением. Наука. 2005; 307: 1909–14.

CAS PubMed Статья Google ученый

104.

Радтке Ф., Клеверс Х. Самовосстановление и рак кишечника: две стороны одной медали. Наука. 2005; 307: 1904–1909.

CAS PubMed Статья Google ученый

105.

Jiang M, Li H, Zhang Y, Yang Y, Lu R, Liu K, Lin S, et al. Переходные базальные клетки на плоско-столбчатом соединении образуют пищевод Барретта. Природа. 2017; 550: 529–33.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

106.

Сакамото К., Фуджи Т., Кавачи Х., Мики Й., Омура К., Морита К., Каямори К. и др. Снижение экспрессии NOTCh2 связано с аномалиями созревания кератиноцитов в плоскоклеточных новообразованиях. Lab Investig. 2012; 92: 688–702.

CAS PubMed Статья Google ученый

107.

Демери С., Туркоз А., Копан Р. Потеря эпидермального Notch2 способствует онкогенезу кожи, воздействуя на стромальную микросреду. Раковая клетка. 2009. 16: 55–66.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

108.

Ху Б., Кастильо Е., Хэрвуд Л., Остано П., Реймонд А., Даммер Р., Раффул В. и др. Мультифокальные эпителиальные опухоли и полевая канцеризация из-за потери мезенхимальной передачи сигналов CSL. Клетка. 2012; 149: 1207–20.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

109.

Alcolea MP, Greulich P, Wabik A, Frede J, Simons BD, Jones PH.Дисбаланс дифференцировки в единичных клетках-предшественниках пищевода вызывает клональную иммортализацию и изменение поля. Nat Cell Biol. 2014; 16: 615–22.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

110.

Fernandez-Antoran D, Piedrafita G, Murai K, Ong SH, Herms A, Frezza C, Jones PH. Превосходство мутантных клеток p53 в нормальном пищеводе за счет окислительно-восстановительных манипуляций. Стволовая клетка. 2019; 25: 329–41.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

111.

Schweiger PJ, Clement DL, Page ME, Schepeler T, Zou X, Sirokmány G, Watt FM и др. Lrig1 маркирует популяцию эпителиальных клеток желудка, способных к долгосрочному поддержанию тканей и росту in vitro. Научный отчет 2018; 8: 15255.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

112.

Хан С., Финк Дж., Йорг DJ, Ли Э, Юм М.К., Чатзели Л., Меркер С.Р. и др. Определение идентичности и динамики взрослых стволовых клеток перешейка желудка.Стволовая клетка. 2019; 25: 342–56.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

113.

Qiao XT, Ziel JW, McKimpson W, Madison BB, Todisco A, Merchant JL, Samuelson LC, et al. Перспективная идентификация мультиклинейного предшественника в эпителии желудка мышей. Гастроэнтерология. 2007; 133: 1989–98.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

114.

Nam KT, Lee HJ, Sousa JF, Weis VG, O’Neal RL, Finke PE, Romero-Gallo J, et al. Зрелые главные клетки являются загадочными предшественниками метаплазии в желудке. Гастроэнтерология. 2010; 139: 2028–37.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

115.

Нам К.Т., О’Нил Р.Л., Коффи Р.Дж., Финке П.Е., Баркер Н., Голденринг Дж. Спазмолитическая метаплазия, экспрессирующая полипептид (SPEM) в оксинтической слизистой оболочке желудка, не возникает из-за клеток, экспрессирующих Lgr5.Кишечник. 2012; 61: 1678–85.

PubMed Статья PubMed Central Google ученый

116.

Li XB, Yang G, Zhu L, Tang YL, Zhang C, Ju Z, Yang X и др. Желудочные стволовые клетки Lgr5 (+) являются клеточным источником инвазивного рака желудка кишечного типа у мышей. Cell Res. 2016; 26: 838–49.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

117.

Зейдлитц Т., Чен Ю.Т., Улеманн Х., Шолх С., Кохалл С., Меркер С.Р., Климова А. и др. Мышиные модели подтипов рака желудка человека со специфическими для желудка изменениями пути, опосредованными CreERT2. Гастроэнтерология. 2019; 157: 1599–614.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

118.

Гарнизон WD, Battle MA, Yang C, Kaestner KH, Sladek FM, Duncan SA. Ядерный фактор гепатоцитов 4альфа необходим для эмбрионального развития толстой кишки мыши.Гастроэнтерология. 2006; 130: 1207–20.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

119.

He WQ, Peng YJ, Zhang WC, Lv N, Tang J, Chen C, Zhang CH, et al. Киназа легкой цепи миозина играет центральную роль в сокращении гладких мышц и необходима для моторики желудочно-кишечного тракта у мышей. Гастроэнтерология. 2008; 135: 610–20.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

120.

Barker N, van Es JH, Kuipers J, Kujala P, van den Born M, Cozijnsen M, Haegebarth A, et al. Идентификация стволовых клеток тонкой и толстой кишки по маркерному гену Lgr5. Природа. 2007; 449: 1003–7.

CAS PubMed Статья Google ученый

121.

Лопес-Гарсия С., Кляйн А.М., Саймонс Б.Д., Винтон Д.Д. Замена кишечных стволовых клеток происходит по схеме нейтрального дрейфа. Наука. 2010; 330: 822–5.

CAS PubMed Статья Google ученый

122.

ван Эс Дж. Х., Сато Т., ван де Ветеринг М., Любимова А., Йи Н. А., Грегорьев А., Сасаки Н. и др. Секреторные клетки-предшественники Dll1 + превращаются в стволовые клетки при повреждении крипт. Nat Cell Biol. 2012; 14: 1099–104.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

123.

Buczacki SJ, Zecchini HI, Nicholson AM, Russell R, Vermeulen L, Kemp R, Winton DJ. Клетки, удерживающие метку в кишечнике, являются секреторными предшественниками, экспрессирующими Lgr5.Природа. 2013; 495: 65–9.

CAS PubMed Статья Google ученый

124.

Tetteh PW, Basak O, Farin HF, Wiebrands K, Kretzschmar K, Begthel H, van den Born M и др. Замена утраченных Lgr5-положительных стволовых клеток за счет пластичности их дочерних энтероцитов. Стволовая клетка. 2016; 18: 203–13.

CAS PubMed Статья Google ученый

125.

Sato T, van Es JH, Snippert HJ, Stange DE, Vries RG, van den Born M, Barker N, et al. Клетки Панета составляют нишу для стволовых клеток Lgr5 в кишечных криптах. Природа. 2011; 469: 415–8.

CAS PubMed Статья Google ученый

126.

Guiu J, Hannezo E, Yui S, Demharter S, Ulyanchenko S, Maimets M, Jørgensen A, et al. Отслеживание происхождения стволовых клеток кишечника взрослых. Природа. 2019; 570: 107–11.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

127.

Manicassamy S, Reizis B, Ravindran R, Nakaya H, Salazar-Gonzalez RM, Wang YC, Pulendran B. Активация бета-катенина в дендритных клетках регулирует иммунитет по сравнению с толерантностью в кишечнике. Наука. 2010. 329: 849–53.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

128.

Чжоу Л., Чу С., Тенг Ф., Бессман Нью-Джерси, Гок Дж., Сантоза Е.К., Путцель Г.Г. и др. Врожденные лимфоидные клетки поддерживают регуляторные Т-клетки в кишечнике через интерлейкин-2.Природа. 2019; 568: 405–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

129.

Ван Х, Цзин Р., Трекслер С., Ли И, Тан Х, Пан З, Чжу С. и др. Удаление IP3R1 с помощью Pdgfrb-Cre у мышей приводит к псевдообструкции кишечника и летальному исходу. J Gastroenterol. 2019; 54: 407–18.

CAS PubMed Статья Google ученый

130.

Симокава М., Охта Ю., Нишикори С., Матано М., Такано А., Фуджи М., Дате С. и др.Визуализация и нацеливание на стволовые клетки рака толстой кишки человека LGR5 (+). Природа. 2017; 545: 187–92.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

131.

Lamprecht S, Schmidt EM, Blaj C., Hermeking H, Jung A, Kirchner T., Horst D. Многоцветное отслеживание происхождения выявляет клональную архитектуру и динамику рака толстой кишки. Nat Commun. 2017; 8: 1406.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

132.

Lenos KJ, Miedema DM, Lodestijn SC, Nijman LE, van den Bosch T., Romero RX, Lourenco FC, et al. Функциональность стволовых клеток определяется микросредой во время распространения опухоли и терапевтического ответа при раке толстой кишки. Nat Cell Biol. 2018; 20: 1193–202.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Выздоравливающие пациенты с COVID-19 подвержены эндотелиальной дисфункции из-за постоянной активации иммунной системы

Редакций:
Есть несколько комментариев и предложений:
1) Количество набранных пациентов с COVID ограничено (30 пациентов), учитывая, что они делятся на пациентов легкой, средней и тяжелой степени и что сравнения включали здоровых субъектов, пациентов, выздоравливающих от COVID 19 с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или без них, и субъекты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но без перенесенного COVID.Более того, большое количество авторов (18) и центров (13) должно было привлечь больше выздоравливающих пациентов с COVID. Поэтому сложно применять статистические оценки. Например, недостаточное число n может объяснить тот факт, что значимость была получена только между здоровыми субъектами и пациентами без COVID с факторами риска, как уже известно. Но другие, более важные сравнения могут быть значимыми с более высокими числами n. Количество CEC также было намного выше у выздоравливающих пациентов с COVID с или без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Мы согласны с тем, что небольшое количество пациентов является ограничением этого исследования, которое изначально сделало статистические различия несущественными для важных сравнений. Поэтому мы увеличили количество здоровых участников (n = 24), чтобы сделать их более сопоставимыми с размерами наших выздоравливающих пациентов с COVID (n = 30). Действительно, статистические оценки улучшились, и достигнуты значительные различия в количестве CEC между здоровыми участниками по сравнению с выздоравливающими субъектами COVID-19 и субъектами без COVID-19 с сердечно-сосудистым риском (рис. 1B и 1C).Аналогично для ЦИК с маркером активации статистическая значимость достигается в основном для ЦИК ICAM1 + (рис. 1D и 1E). Мы также заявили, что небольшой размер выборки остается ограничением этого исследования в разделе «Обсуждение».

2) Авторы измерили факторы, продуцируемые активированными эндотелиальными клетками, такие как ICAM, P-селектин, цитокины. Они также предположили, что активированные эндотелиальные клетки могут быть атакованы CD8 ⁺ T или естественными клетками-киллерами. Однако никаких прямых доказательств существования такого механизма не представлено.Авторы должны предоставить некоторые механистические доказательства участия этих факторов у пациентов с COVID.

Мы дополнительно проанализировали данные Т-лимфоцитов, полученные в нашем иммунофенотипическом исследовании той же когорты, и обнаружили, что у пациентов с COVID-19 с сердечно-сосудистыми рисками была более высокая частота эффекторных Т-клеток CD8 ⁺ и CD4 ⁺ в фазе выздоровления. Новые результаты теперь добавлены как рисунок 5A. Мы смягчили наши утверждения, признав, что результаты, представленные здесь, остаются ассоциативными, и необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы установить повреждение эндотелия, вызванное цитотоксичностью, у выздоравливающих с COVID-19.

3) Как авторы объясняют возможную функциональную роль повышенных уровней циркулирующих эндотелиальных клеток? Включены ли они в сосудистую сеть, и если да, то как? Существуют доказательства того, что циркулирующие эндотелиальные клетки играют функциональную роль в восстановлении сосудов за счет инвагинации ангиогенеза при COVID-19 (PMID: 33008942, PMID: 32437596), а также в длительных воспалительных реакциях, таких как фиброз легких (PMID: 31806721). Авторам также необходимо обсудить потенциальные механистические последствия ЦИК для тромботических событий, таких как ТГВ, тромбоэмболия легочной артерии и инфаркт миокарда, как частое и часто фатальное осложнение у пациентов с COVID, со ссылкой на соответствующую литературу.

Позвольте нам прояснить два основных типа эндотелиальных клеток крови и их происхождение. (1) ЦИК отделяются от эндотелия сосуда в результате травмы и / или заболевания (PMID: 28459428). С другой стороны, (2) циркулирующие EPC происходят из костного мозга и мобилизуются в кровоток в ответ на повреждение сосудов. В существующей литературе не сообщается о функциональной роли ЦИК. Переносимые с кровью ЦИК происходят из in situ поврежденных эндотелиальных клеток и являются дисфункциональными по своей природе, поэтому маловероятно, что они будут повторно включены в сосудистые сети.Наша рукопись включает исследование ЦИК как индикатора эндотелиальной дисфункции.

Как правильно указал рецензент относительно включения в сосудистые сети, мы полагаем, что этот контекст может иметь отношение к хорошо изученной роли циркулирующих EPC. В исследованиях COVID-19 и интерстициальных заболеваний легких (PMID: 33008942, 32437596, 31806721) исследовательская группа обнаружила усиление прорастания и инвагинации ангиогенеза. Эти явления связаны с привлечением циркулирующих EPC в соответствии с повышенными уровнями EPC, наблюдаемыми у пациентов с COVID (PMID: 32762140), для поддержки образования новых сосудов.Известно, что EPC принимают участие в репарации эндотелия (PMID: 26187355), что побуждает к разработке нескольких терапевтических стратегий сердечно-сосудистой системы (PMID: 30619864).

В отличие от EPC, которые возникают из костного мозга и играют известную роль в восстановлении сосудов, CEC, изученные в нашей рукописи, представляют собой зрелые и дисфункциональные эндотелиальные клетки, выделяемые из поврежденных кровеносных сосудов, следовательно, являются прямым суррогатом для характеристики состояния здоровья сосудов в выздоравливающие пациенты с COVID-19. Помимо подсчета ЦИК, мы дополнительно оценили маркеры активации эндотелия, такие как ICAM-1 и P-селектин (рис. 1D и 1E).Профилирование таких маркеров активации возможно в ЦИК и может ретроспективно отражать состояние здоровья эндотелия непосредственно перед тем, как они были отделены от поврежденных сосудов. Более выраженные признаки активации, наблюдаемые у выздоравливающих пациентов с COVID-19 с сопутствующим сердечно-сосудистым риском, могут означать повышенное выделение цитокинов их активированными эндотелиальными клетками, которые могут запускать внешние пути коагуляции, что приводит к риску тромботических осложнений (PMID: 330

Чтобы улучшить ясность нашей рукописи, мы лучше определили биологический контекст ЦИК по сравнению с ЭПК, цитируя соответствующие ссылки.Также добавляется влияние ЦИК (повреждения эндотелия) на риск тромбоза.

4) Удивительно, что авторы не включают сортировку по клеткам CD34 + / CD133 +. Эти данные должны быть добавлены к рукописям, и следует обсудить значение результатов.

Спасибо рецензенту за ваше предложение. Сортировка клеток CD34 + / CD133 + более конкретно относится к циркулирующим EPC. Мы согласны с тем, что EPC также должны быть достоверным биомаркером сосудистого повреждения.Что касается нашего ответа на пункт 3 выше, из-за различного происхождения ЦИК и ЭПК, мы решили измерить ЦИК (CD45- / CD31 + / CD133- / ДНК +), поскольку наша текущая цель — выяснить степень эндотелиальной дисфункции в выздоравливающие пациенты с COVID-19. ЦИК, которые выделяются из поврежденных сосудов, могут прямо отражать in situ эндотелиальной патофизиологии. Кроме того, изучение ЦИК позволит профилировать маркеры активации эндотелия.

Для полноты нашей рукописи мы добавили новые данные о популяции CD133 + / CD45- / ДНК ⁺, которая содержит предполагаемые циркулирующие EPC (PMID: 12778169, 15226175, 32762140) на рисунках 1B и 1C.Не было значительных различий в подсчете EPC у здоровых участников, выздоравливающих пациентов с COVID-19 и субъектов без COVID-19 с сердечно-сосудистым риском. Мы помним, что увеличение числа пациентов и использование дополнительного маркера, такого как CD34, повысили бы надежность идентификации EPC. Другая причина несущественных различий может быть связана с несогласованностью с повышенными или пониженными уровнями EPC, наблюдаемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях на различных стадиях прогрессирования (PMID: 25984328).В силу природы EPC мы можем ожидать изменений уровней EPC, наиболее выраженных после тромботических событий, когда EPC набираются из костного мозга в кровоток и, наконец, в участки сосудистой ишемии для восстановления сосудов. В наших текущих когортах мы проанализировали выздоравливающих пациентов с COVID-19 и субъектов без COVID-19 с сердечно-сосудистым риском, но при отсутствии неблагоприятных сосудистых событий, что может частично объяснить отсутствие статистической значимости. Тем не менее, измерение ЦИК, по-видимому, может выявить субклиническую эндотелиальную дисфункцию по увеличению количества ЦИК у выздоравливающих пациентов с COVID-19 и субъектов без COVID-19 с сердечно-сосудистым риском по сравнению со здоровыми участниками.Соответственно, мы внесли изменения в текст, чтобы пояснить это, со ссылкой на соответствующую литературу.

5) Авторы могли бы прокомментировать еще одно или два предложения о взаимодействии между Т-клетками и эндотелиальными клетками. Какое влияние оказывают толл-подобные рецепторы (TLR) на ремоделирование?

Мы добавили следующие предложения в раздел «Обсуждение».

«Также возможно, что некоторые эндотелиальные клетки, пораженные инфекцией SARS-CoV-2, вызвали рецепторы распознавания образов, такие как toll-подобные рецепторы, активирующие путь интерферона и продукцию воспалительных цитокинов, которые сохраняются до фазы выздоровления.Антиген-испытанные Т-клетки предпочтительно прикрепляются к активированным эндотелиальным клеткам и претерпевают трансэндотелиальную миграцию (Carman and Martinelli, 2015, Marelli-Berg, James et al., 2004), вызывая ремоделирование сосудов из-за повреждения эндотелия (Cuttica, Langenickel et al., 2011). ). »

6) Если возможно, эта рукопись даст нам больше понимания механизма, если бы автор мог добавить несколько экспериментов in vitro с использованием эндотелиальных клеток и линий иммунных клеток, инфицированных вирусом COVID-19.

Мы согласны с автором обзора в том, что эксперименты in vitro по взаимодействию эндотелиальных и иммунных клеток под воздействием инфекции SARS-CoV-2 критически необходимы для подтверждения механизмов. Мы узнали из литературы, что первичные клеточные линии in vitro или культивированные ex vivo эндотелиальные клетки в лучшем случае являются умеренно пермиссивными или устойчивыми к инфекции SARS-CoV-2 (PMID: 32386571, 33375371, 32526206). Некоторые из проблем, с которыми столкнулись исследователи, включают дифференциальную восприимчивость к вирусной инфекции из-за гетерогенности эндотелия (PMID: 33310781, 320).Имеются различные свидетельства эндотелиальной дисфункции, вызванной механизмами от прямого инфицирования до косвенного воздействия вирусных белков (PMID: 32587958) или паракринной стимуляции соседними инфицированными клетками (https://www.biorxiv.org/content/10.1101). /2020.11.08.372581v1). Для успешного экспериментирования с инфекцией in vitro представляется, что трехмерное микроокружение в форме органоидов необходимо для заражения эндотелиальных клеток SARS-CoV-2 (PMID: 32333836), в соответствии с необходимостью установления полярности эндотелия, что видно при содействии другим типам вирусных инфекций (PMID: 32847471).В связи с необходимостью разработки более совершенной сотовой системы и возможности BSL3, мы надеемся, что вы понимаете, что у нас может не хватить ресурсов для проведения этого эксперимента в текущей версии. Вместо этого мы прямо заявили, что для наших выводов потребуются дополнительные подтверждающие данные.

https://doi.org/10.7554/eLife.64909.sa2 Обзор

, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

Ai, M., Yamaguchi, T., Odaka, T., Mitsuhashi, K., Shishido, T., Yan, J., Seza, A., and Saisho, H. Объективная оценка спазмолитического эффекта сякуяку-канзо-то (TJ-68), китайского фитотерапевтического средства, на стенку толстой кишки путем прямого опрыскивание при колоноскопии. Всемирный журнал J Gastroenterol 2-7-2006; 12 (5): 760-764. Просмотреть аннотацию.

Акамацу, Х., Комура, Дж., Асада, Ю. и Нива, Ю. Механизм противовоспалительного действия глицирризина: влияние на функции нейтрофилов, включая генерацию активных форм кислорода. Planta Med 1991; 57 (2): 119-121.Просмотреть аннотацию.

Aoki, F., Nakagawa, K., Kitano, M., Ikematsu, H., Nakamura, K., Yokota, S., Tominaga, Y., Arai, N., and Mae, T. Клиническая безопасность флавоноидное масло солодки (LFO) и фармакокинетика глабридина у здоровых людей. J Am Coll. Nutr 2007; 26 (3): 209-218. Просмотреть аннотацию.

Armanini, D., Castello, R., Scaroni, C., Bonanni, G., Faccini, G., Pellati, D., Bertoldo, A., Fiore, C., and Moghetti, P. Лечение поликистоза синдром яичников со спиронолактоном плюс солодка.Eur J Obstet Gynecol. Reprod Biol 2007; 131 (1): 61-67. Просмотреть аннотацию.

Asl, M. N. и Hosseinzadeh, H. Обзор фармакологических эффектов Glycyrrhiza sp. и его биологически активные соединения. Phytother Res 2008; 22 (6): 709-724. Просмотреть аннотацию.

Баба М. и Шигета С. Противовирусная активность глицирризина против вируса ветряной оспы in vitro. Antiviral Res 1987; 7 (2): 99-107. Просмотреть аннотацию.

Бадр, А.Э., Омар, Н., и Бадриа, Ф.А. Лабораторная оценка антибактериального и цитотоксического действия солодки при использовании в качестве лекарственного средства для корневых каналов.Int Endod.J 2011; 44 (1): 51-58. Просмотреть аннотацию.

Бай, Ю.С., Чжоу, С.Й., и Ван, Дж. К. [Клиническое наблюдение по вспомогательному лечению гормонозависимого дерматита отваром шуфэн лянсюэ]. Чжунго Чжун Си.И Цзе. Хэ.За Чжи 2008; 28 (12): 1121-1123. Просмотреть аннотацию.

Barrella, M., Lauria, G., Quatrale, R. и Paolino, E. Гипокалиемический рабдомиолиз, связанный с приемом солодки: сообщение об атипичном случае. Ital.J Neurol.Sci 1997; 18 (4): 217-220. Просмотреть аннотацию.

Брауэрс, А. Дж. И ван дер, Мейлен Дж. [«Гипертония солодки», также вызванная чаем солодки]. Ned.Tijdschr Geneeskd. 4-14-2001; 145 (15): 744-747. Просмотреть аннотацию.

Brush, J., Mendenhall, E., Guggenheim, A., Chan, T., Connelly, E., Soumyanath, A., Buresh, R., Barrett, R., and Zwickey, H. Echinacea purpurea, Astragalusmbranaceus и Glycyrrhiza glabra на экспрессию CD69 и активацию иммунных клеток у людей. Phytother Res 2006; 20 (8): 687-695. Просмотреть аннотацию.

Берджесс, Дж.А., ван дер Вен, П. Ф., Мартин, М., Шерман, Дж. И Хейли, Дж. Обзор безрецептурных методов лечения афтозных язв, полученных в результате использования растворяющегося пластыря для полости рта, содержащего травяной экстракт комплекса глицирризы. J Contemp.Dent Pract. 2008; 9 (3): 88-98. Просмотреть аннотацию.

Чемберлен, Дж. Дж. И Абольник, И. З. Отек легких после переедания солодкой. Вест Джей Мед 1997; 167 (3): 184-185. Просмотреть аннотацию.

Чен, В. Г. и Ба, З. М. Опыт профессора Чжан И в лечении тяжелой аритмии.J Tradit.Chin Med 2010; 30 (1): 47-50. Просмотреть аннотацию.

Чиен, К. Ф., Ву, Ю. Т. и Цай, Т. Х. Биологический анализ лекарственных трав, используемых для лечения заболеваний печени. Biomed.Chromatogr. 2011; 25 (1-2): 21-38. Просмотреть аннотацию.

Чин, Ю.В., Юнг, Х.А., Лю, Й., Су, Б.Н., Касторо, Дж. А., Келлер, В.Дж., Перейра, Массачусетс, и Кингхорн, А.Д. Антиоксидантные компоненты корней и столонов солодки (Glycyrrhiza glabra) . J. Agric Food Chem. 6-13-2007; 55 (12): 4691-4697.Просмотреть аннотацию.

Купер, Х., Бхаттачарья, Б., Верма, В., Маккалок, А. Дж., Смелли, У. С. и Хилд, А. Х. Солодка и соевый соус, лекарство, спасающее жизнь пациента с болезнью Аддисона. Энн Клин Биохим 2007; 44 (Pt 4): 397-399. Просмотреть аннотацию.

Коттерилл, Дж. А. и Канлифф, У. Дж. Самолечение лакричником у пациента с болезнью Аддисона. Ланцет 2-10-1973; 1 (7798): 294-295. Просмотреть аннотацию.

Доббинс, К. Р. и Сол, Р. Ф. Преходящая потеря зрения после употребления солодки.J Neuroophthalmol. 2000; 20 (1): 38-41. Просмотреть аннотацию.

Докер Б. М. и Андлер В. Солодка, задержка роста и болезнь Аддисона. Хорм Рес 1999; 52 (5): 253-255. Просмотреть аннотацию.

Айзенбург Дж. [Лечение хронического гепатита B. Часть 2: Влияние глицирризиновой кислоты на течение болезни]. Fortschr.Med 7-30-1992; 110 (21): 395-398. Просмотреть аннотацию.

Fiore, C., Eisenhut, M., Krausse, R., Ragazzi, E., Pellati, D., Armanini, D., and Bielenberg, J. Противовирусные эффекты видов Glycyrrhiza.Phytother Res 2008; 22 (2): 141-148. Просмотреть аннотацию.

Fujisawa, Y., Sakamoto, M., Matsushita, M., Fujita, T. и Nishioka, K. Глицирризин ингибирует литический путь комплемента — возможный механизм его противовоспалительного действия на клетки печени при вирусном гепатите . Microbiol Immunol 2000; 44 (9): 799-804. Просмотреть аннотацию.

Гао, X., Ван, В., Вэй, С., и Ли, В. [Обзор фармакологических эффектов Glycyrrhiza radix и его биологически активных соединений]. Чжунго Чжун, Яо За Чжи, 2009; 34 (21): 2695-2700.Просмотреть аннотацию.

Гото Ф., Асама Ю. и Огава К. Сё-сайко-то-ка-кикё-секко как альтернативное лечение хронического тонзиллита во избежание хирургического вмешательства. Дополнение Ther Clin Pract. 2010; 16 (4): 216-218. Просмотреть аннотацию.

Хасани-Ранджбар, С., Найеби, Н., Моради, Л., Мери, А., Лариджани, Б., и Абдоллахи, М. Эффективность и безопасность лекарственных трав, используемых при лечении гиперлипидемии; систематический обзор. Curr.Pharm.Des 2010; 16 (26): 2935-2947. Просмотреть аннотацию.

Hasegawa, J., Suyama, Y., Kinugawa, T., Morisawa, T. и Kishimoto, Y. Эхокардиографические данные сердца напоминают дилатационную кардиомиопатию во время гипокалиемической миопатии, вызванной псевдоальдостеронизмом, вызванным лакричником. Cardiovasc.Drugs Ther 1998; 12 (6): 599-600. Просмотреть аннотацию.

Хаттори М., Сакамото Т., Кобаши К. и Намба Т. Метаболизм глицирризина кишечной флорой человека. Planta Med 1983; 48 (5): 38-42. Просмотреть аннотацию.

Хаттори, Т., Икемацу, С., Който, А., Мацусита, С., Маэда, Ю., Хада, М., Фуджимаки, М., и Такацуки, К. Предварительные данные об ингибирующем эффекте глицирризина на репликацию ВИЧ у пациентов со СПИДом. Antiviral Res 1989; 11 (5-6): 255-261. Просмотреть аннотацию.

Хоссейн, М.С., Такимото, Х., Хамано, С., Йошида, Х., Ниномия, Т., Минамишима, Ю., Кимура, Г., и Номото, К. Защитные эффекты хоту-экки-то, китайская традиционная фитотерапия против мышиной цитомегаловирусной инфекции. Иммунофармакология 1999; 41 (3): 169-181. Просмотреть аннотацию.

Хсу, Ю.L., Wu, LY, Hou, MF, Tsai, EM, Lee, JN, Liang, HL, Jong, YJ, Hung, CH и Kuo, PL Глабридин, изофлаван из корня солодки, ингибирует миграцию, инвазию и ангиогенез MDA-MB-231 клетки аденокарциномы молочной железы человека путем ингибирования сигнального пути фокальной адгезии киназы / Rho. Mol.Nutr Food Res 2011; 55 (2): 318-327. Просмотреть аннотацию.

Хуанг, В.В., Ван, М.Ю., Ши, Х.М., Пэн, Ю., Пэн, С.С., Чжан, М., Ли, Ю., Лу, Дж., И Ли, XB. Сравнительное исследование биологически активных компонентов в сырой нефти и обработали Glycyrrhizae radix и их соответствующие метаболические профили в желудочно-кишечном тракте in vitro с помощью анализов HPLC-DAD и HPLC-ESI / MS.Arch. Pharm. Res 2012; 35 (11): 1945-1952. Просмотреть аннотацию.

Isaia, G.C, Pellissetto, C., Ravazzoli, M., and Tamone, C. Острый надпочечниковый криз и гиперкальциемия у пациента, принимающего высокие дозы лакрицы. Минерва Мед 2008; 99 (1): 91-94. Просмотреть аннотацию.

Ито, М., Накашима, Х., Баба, М., Пауэлс, Р., Де Клерк, Э., Шигета, С., и Ямамото, Н. Ингибирующее действие глицирризина на инфекционность и цитопатическую активность in vitro. вируса иммунодефицита человека [ВИЧ (HTLV-III / LAV)].Antiviral Res 1987; 7 (3): 127-137. Просмотреть аннотацию.

Ито, М., Сато, А., Хирабаяси, К., Танабе, Ф., Шигета, С., Баба, М., Де Клерк, Э., Накашима, Х., и Ямамото, Н. Механизм ингибирующее действие глицирризина на репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Antiviral Res 12-11-1988; 10 (6): 289-298. Просмотреть аннотацию.

Цзинь К. Ю., Ван Д. Л. и Фанг З. Д. [Эффект интегративной китайской и западной медицины в лечении хронической крапивницы и ее влияние на интерлейкин-10 и интерлейкин-8 в периферической крови].Чжунго Чжун Си.И Цзе. Хэ. Цза Чжи 2008; 28 (4): 358-360. Просмотреть аннотацию.

Кимура Ю., Окуда Х., Окуда Т. и др. Влияние халконов, выделенных из корней солодки, на биосинтез лейкотриенов в полиморфно-ядерных нейтрофилах человека. Phytother Res 1988; 2 (3): 140-145.

Китагава И., Чен В. З., Хори К., Харада Э., Ясуда Н., Йошикава М. и Рен Дж. Химические исследования корня солодки китайского. I. Выявление пяти новых составляющих флавоноидов из корней Glycyrrhiza glabra L.собраны в Синьцзяне. Chem Pharm Bull (Токио) 1994; 42 (5): 1056-1062. Просмотреть аннотацию.

Крус, Б. Х., Бекельман, К. Дж., Ван ден Берг, А. Дж., Вольбинк, Г. Дж., Ван Дейк, Х. и Лабади, Р. П. Ингибирование человеческого комплемента бета-глицирретиновой кислотой. Иммунология 1997; 90 (1): 115-120. Просмотреть аннотацию.

Кумада Т. и др. Эффект Shakuyaku-kanzo-to (Tsumura TJ-68) на мышечные судороги, сопровождающие цирроз, в плацебо-контролируемом двойном слепом параллельном исследовании. Журнал клинической терапевтической медицины.1999; 15: 499-523.

Ли, К. Х., Парк, С. В., Ким, Ю. С., Кан, С. С., Ким, Дж. А., Ли, С. Х. и Ли, С. М. Защитный механизм глицирризина при остром повреждении печени, вызванном четыреххлористым углеродом у мышей. Биол Фарм Булл. 2007; 30 (10): 1898-1904. Просмотреть аннотацию.

Lee, IT, Lee, WJ, Tsai, CM, Su, IJ, Yen, HT и Sheu, WH Комбинированные экстракты красного дрожжевого риса, горькой тыквы, хлореллы, соевого белка и солодки улучшают общий холестерин с низкой плотностью холестерин липопротеинов и триглицериды у субъектов с метаболическим синдромом.Nutr Res 2012; 32 (2): 85-92. Просмотреть аннотацию.

Лин, Дж. С. Механизм действия глицирризиновой кислоты в ингибировании репликации вируса Эпштейна-Барра in vitro. Antiviral Res 2003; 59 (1): 41-47. Просмотреть аннотацию.

Лозано П., Флорес Д., Мартинес С., Артигес И., Римбау Э. М. и Гомес Ф. Ишемия верхних конечностей, вызванная хроническим употреблением солодки. Дж. Кардиоваск. Хирург (Турин) 2000; 41 (4): 631-632. Просмотреть аннотацию.

Луо, Ю. Г., Лю, Ю. К., и Ху, Дж. [Клиническое исследование действия рекомбинантного отвара жареной солодки в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов при лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры].Чжунго Чжун. Си.И.Цзе.Хэ.За Чжи. 2001; 21 (7): 501-503. Просмотреть аннотацию.

Лупер, С. Обзор растений, используемых при лечении заболеваний печени: часть вторая. Альтернативная медицина Rev 1999; 4 (3): 178-188. Просмотреть аннотацию.

Mattarello MJ, Karbowiak I, Ermolao A, and et al. Солодка снижает жировую массу у мужчин и женщин с ожирением. 83-е ежегодное собрание Общества эндокринологов, 20-23 июня 2001 г., аннотация P1-573.

Мессье, К., Эпифано, Ф., Дженовезе, С. и Гренье, Д. Солодка и ее потенциальные положительные эффекты при распространенных орально-стоматологических заболеваниях.Устный доклад 2012; 18 (1): 32-39. Просмотреть аннотацию.

Митчер, Л. А., Парк, Ю. Х., Кларк, Д., и Бил, Дж. Л. Противомикробные агенты из высших растений. Противомикробные изофлаваноиды и родственные им вещества из Glycyrrhiza glabra L. var. typica. J. Nat Prod 1980; 43 (2): 259-269. Просмотреть аннотацию.

Mohire, N.C. и Yadav, A.V., многогранная зубная паста на основе хитозана: новый продукт для гигиены полости рта. Индийский журнал J Dent Res 2010; 21 (3): 380-384. Просмотреть аннотацию.

Набешима, С., Кашиваги, К., Ajisaka, K., Masui, S., Takeoka, H., Ikematsu, H., and Kashiwagi, S. Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее традиционную фитотерапию и ингибиторы нейраминидазы в лечении сезонного гриппа. J Инфекция. Мать. 2012; 18 (4): 534-543. Просмотреть аннотацию.

Нисиока, К. и Сегучи, Т. Контактная аллергия из-за жирорастворимых экстрактов солодки в косметических продуктах. Контактный дерматит 1999; 40 (1): 56. Просмотреть аннотацию.

Nussbaumer, U., Landolt, M., Rothlisberger, G., Akovbiantz, A., Келлер, Х., Вебер, Э., Блюм, А. Л., и Питер, П. [Послеоперационное стрессовое кровотечение: неэффективная профилактика с помощью ингибитора пепсина и деглицирризинизированного экстракта солодки. Перспективное исследование]. Schweiz Med Wochenschr 2-26-1977; 107 (8): 276-279. Просмотреть аннотацию.

О’Коннелл, Р. Л., Уайт, И. Р., Уайт, Дж. М., и Макфадден, Дж. П. Экстракт солодки в косметическом продукте, вызывающий контактную аллергию. Контактный дерматит 2008; 59 (1): 52. Просмотреть аннотацию.

Петерс, М. К., Таллман, Дж. А., Браун, Т.М. и Якобсон, Дж. Дж. Клиническое снижение S. mutans у детей дошкольного возраста с использованием нового леденца с экстрактом корня солодки: пилотное исследование. Eur.Arch.Paediatr.Dent 2010; 11 (6): 274-278. Просмотреть аннотацию.

Пурнак, Т., Озаслан, Э., Беязит, Ю., и Хазнедароглу, И.С. Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациента с нарушенным гемостазом, успешно пролеченного пробкой для крови анкаферд. Фитотер.Рес. 2011; 25 (2): 312-313. Просмотреть аннотацию.

Рацкова Л., Янцинова В., Петрикова М., Драбикова, К., Носаль, Р., Стефек, М., Косталова, Д., Пронайова, Н., Ковакова, М. Механизм противовоспалительного действия экстракта солодки и глицирризина. Nat Prod Res 2007; 21 (14): 1234-1241. Просмотреть аннотацию.

Рис, У. Д., Родс, Дж., Райт, Дж. Э., Стэмфорд, Л. Ф. и Беннетт, А. Влияние деглицирризиновой лакрицы на повреждение слизистой оболочки желудка аспирином. Scand.J Gastroenterol. 1979; 14 (5): 605-607. Просмотреть аннотацию.

Рейтер, Дж., Мерфорт, И. и Шемпп, К. М. Ботаники в дерматологии: обзор, основанный на фактах.Am J Clin Dermatol 2010; 11 (4): 247-267. Просмотреть аннотацию.

Розенблат, М. и Авирам, М. Роль параоксоназов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Биофакторы 2009; 35 (1): 98-104. Просмотреть аннотацию.

Roussak NJ. Смертельный гипокалиемический алкалоз с тетанией во время лакрицы и P.A.S. терапия. Брит Мед Ж. 1952; 1: 360-361. Просмотреть аннотацию.

Шлеймер Р. П. Возможное регулирование воспаления в легких за счет местного метаболизма гидрокортизона. Am J Respir.Cell Mol.Biol.1991; 4 (2): 166-173. Просмотреть аннотацию.

Шет В. М. и Пандья А. Г. Меласма: всеобъемлющее обновление: часть II. J Am Acad Dermatol 2011; 65 (4): 699-714. Просмотреть аннотацию.

Tacconi, P., Paribello, A., Cannas, A., and Marrosu, M. G. Синдром запястного канала, вызванный чрезмерным потреблением солодки. J Peripher.Nerv.Syst. 2009; 14 (1): 64-65. Просмотреть аннотацию.

Том Э. и Воллан Т. Контролируемое клиническое исследование смеси канжанг в лечении неосложненных инфекций верхних дыхательных путей.Фитотерапевтические исследования 1997; 11: 207-210.

van Gelderen, C. E., Bijlsma, J. A., van Dokkum, W., and Savelkoul, T. J. Глицирризиновая кислота: оценка уровня отсутствия эффекта. Hum.Exp Toxicol. 2000; 19 (8): 434-439. Просмотреть аннотацию.

van Rossum, T. G., Vulto, A. G., Hop, W. C. и Schalm, S. W. Фармакокинетика внутривенного глицирризина после однократного и многократного введения у пациентов с хронической инфекцией гепатита C. Clin Ther 1999; 21 (12): 2080-2090. Просмотреть аннотацию.

Висавадия, Н.П. и Нарасимхачарья, А. В. Гипохолестеринемия и антиоксидантные эффекты Glycyrrhiza glabra (Linn) у крыс. Mol Nutr Food Res 2006; 50 (11): 1080-1086. Просмотреть аннотацию.

Вернер С., Брисмар К. и Олссон С. Гиперпролактинемия и лакрица. Ланцет 2-10-1979; 1 (8111): 319. Просмотреть аннотацию.

Сюй, Л., Цзян, Дж., И Ду, Ф. З. [Применение рецепта даннан № 2 в периоперационном этапе лапароскопической холецистэктомии]. Чжунго Чжун Си.И Цзе. Хэ.За Чжи 2008; 28 (12): 1090-1092.Просмотреть аннотацию.

Ямагути, Х., Кидачи, Ю., Камии, К., Ношита, Т., Умецу, Х., и Риояма, К. Глицирретиновая кислота вызывает аноикисоподобную гибель и нарушение цитоскелета онкогенных клеток центральной нервной системы. Biol.Pharm Bull. 2010; 33 (2): 321-324. Просмотреть аннотацию.

Ямашики, М., Нисимура, А., Судзуки, Х., Сакагути, С., и Косака, Ю. Влияние японского фитотерапевтического средства «Шо-сайко-то» (TJ-9) на интерлейкины in vitro. 10 продукция мононуклеарными клетками периферической крови пациентов с хроническим гепатитом С.Гепатология 1997; 25 (6): 1390-1397. Просмотреть аннотацию.

Чжэн, А. и Моритани, Т. Влияние комбинации женьшеня, восточного безоара и глицирризы на вегетативную нервную деятельность и иммунную систему при умственном арифметическом стрессе. J Nutr Sci Vitaminol. (Токио) 2008; 54 (3): 244-249. Просмотреть аннотацию.

Чжоу Ю., Хуанг З. и Хуанг Т. [Клиническое исследование смеси шэнсюэ при лечении апластической анемии]. Чжунго Чжун. Си.И.Цзе.Хэ.За Чжи. 2000; 20 (3): 173-175. Просмотреть аннотацию.

Abe Y, Ueda T, Kato T, Kohli Y.[Эффективность комбинированной терапии интерфероном и глицирризином у пациентов с хроническим гепатитом С]. Ниппон Риншо 1994; 52: 1817-22. Просмотреть аннотацию.

Ачарья С.К., Дасарати С., Тандон А. и др. Предварительное открытое испытание стимулятора интерферона (SNMC), полученного из Glycyrrhiza glabra, для лечения подострой печеночной недостаточности. Индийский журнал J Med Res 1993; 98: 69-74. Просмотреть аннотацию.

Agarwal, A., Gupta, D., Yadav, G., Goyal, P., Singh, PK, and Singh, U. Оценка эффективности полоскания солодки для уменьшения послеоперационной боли в горле: проспективная, рандомизированная, одинарное слепое исследование.Anesth Analg 2009; 109 (1): 77-81. Просмотреть аннотацию.

Акбари Н., Асадимер Н., Киани З. Эффекты солодки, содержащей раствор дифенгидрамина, на рецидивирующий афтозный стоматит: двойное слепое рандомизированное клиническое испытание. Дополнение Ther Med. 2020; 50: 102401. Просмотреть аннотацию.

Амарян Г, Аствацатрян В, Габриелян Э и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное пилотное клиническое испытание ImmunoGuard — стандартизированной фиксированной комбинации Andrographis paniculata Nees с Eleutherococcus senticosus Maxim, Schizandra chinensis Bail.и экстракты Glycyrrhiza glabra L. у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой. Фитомедицина 2003; 10: 271-85. Просмотреть аннотацию.

Amato P, Christophe S, Mellon PL. Эстрогенная активность трав, обычно используемых в качестве средств от симптомов менопаузы. Менопауза 2002; 9: 145-50. Просмотреть аннотацию.

Справочник по безопасности растений Американской ассоциации растительных продуктов, второе издание. Эд. Гарднер З., Макгаффин М. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press, 2013.

Аноним. Лечение язвы двенадцатиперстной кишки солодкой с пониженным содержанием глицирризиновой кислоты.Многоцентровое исследование. Br Med J 1971; 3 (773): 501-503. Просмотреть аннотацию.

Арасе, Ю., Икеда, К., Мурашима, Н., Чаяма, К., Цубота, А., Койда, И., Сузуки, Ю., Сайто, С., Кобаяси, М., и Кумада, H. Долгосрочная эффективность глицирризина у пациентов с хроническим гепатитом С. Рак 1997; 79 (8): 1494-1500. Просмотреть аннотацию.

Arentz S, Smith CA, Abbott J, Fahey P, Cheema BS, Bensoussan A. Комбинированный образ жизни и фитотерапия у женщин с избыточным весом и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ): рандомизированное контролируемое исследование.Phytother Res. 2017 сентябрь; 31 (9): 1330-1340. Просмотреть аннотацию.

Armanini D, Bonanni G, Mattarello MJ и др. Потребление солодки и сывороточный тестостерон у здорового человека. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003; 111: 341-3. Просмотреть аннотацию.

Арманини Д., Бонанни Дж., Палермо М. Снижение уровня тестостерона в сыворотке у мужчин с помощью солодки. N Engl J Med 1999; 341: 1158. Просмотреть аннотацию.

Арманини Д., Де Пало С.Б., Маттарелло М.Дж. и др. Влияние солодки на уменьшение жировой массы у здоровых людей.Дж. Эндокринол Инвест 2003; 26: 646-50. Просмотреть аннотацию.

Armanini D, Lewicka S, Pratesi C, et al. Дальнейшие исследования механизма минералокортикоидного действия солодки у человека. Дж. Эндокринол Инвест 1996; 19: 624-9. Просмотреть аннотацию.

Armanini, D., Mattarello, M. J., Fiore, C., Bonanni, G., Scaroni, C., Sartorato, P. и Palermo, M. Licorice снижает уровень тестостерона в сыворотке у здоровых женщин. Стероиды 2004; 69 (11-12): 763-766. Просмотреть аннотацию.

Арманини Д., Накамулли Д., Francini-Pesenti, F., Battagin, G., Ragazzi, E. и Fiore, C. Глицирретиновая кислота, активное начало солодки, может уменьшить толщину подкожного жира на бедрах за счет местного применения. Стероиды 2005; 70 (8): 538-542. Просмотреть аннотацию.

Attou R, Redant S, Honore PM, Preseau T, Hantson P, De Bels D. Отравление солодкой может привести к остановке сердца! Case Rep Emerg Med. 2020; 2020: 3727682. Просмотреть аннотацию.

Балакришнан В., Пиллаи М. В., Равендран П. М. и Наир К.С. Деглицирризинат солодки в лечении хронической язвы двенадцатиперстной кишки. Дж. Ассошиэйтед Врачи Индия 1978; 26 (9): 811-814. Просмотреть аннотацию.

Баннистер Б., Гинзбург Р. и Шнеерсон Дж. Остановка сердца из-за гипокалиемии, вызванной лакричником. Br Med J 9-17-1977; 2 (6089): 738-739. Просмотреть аннотацию.

Бардхан, К. Д., Камберленд, Д. К., Диксон, Р. А., и Холдсворт, К. Д. Клиническое испытание деглицирризинизированной лакрицы при язве желудка. Gut 1978; 19 (9): 779-782. Просмотреть аннотацию.

Байкуль, Т., Аланоглу, Э. Г. и Кочер, Г. Использование Ankaferd Blood Stopper в качестве кровоостанавливающего средства: клинический опыт. J Contemp Dent Pract 2010; 11 (1): E088-E094. Просмотреть аннотацию.

Bell ZW, Canale RE, Bloomer RJ. Двойное исследование влияния пищевых добавок с флавоноидным маслом солодки на антропометрические и биохимические маркеры, здоровье и ожирение. Lipids Health Dis 2011; 10: 29. Просмотреть аннотацию.

Beretta-Piccoli, C., Salvade, G., Crivelli, P. L., and Weidmann, P. Натрий в организме и объем крови у пациента с гипертонией, вызванной солодкой.J. Hypertens 1985; 3 (1): 19-23. Просмотреть аннотацию.

Берланго Хименес А., Хименес Мурильо Л., Монтеро Перес Ф. Дж., Муньос Авила Дж. А., Торрес Мурильо Дж. И Кальдерон де ла Барка Газкес Дж. М. [Острый рабдомиолиз и тетрапарез, вторичный по отношению к гипокалиемии из-за проглатывания солодки]. An Med Interna 1995; 12 (1): 33-35. Просмотреть аннотацию.

Bernardi, M., D’Intino, PE, Trevisani, F., Cantelli-Forti, G., Raggi, MA, Turchetto, E., and Gasbarrini, G. волонтеры.Life Sci 1994; 55 (11): 863-872. Просмотреть аннотацию.

Bisogni V, Rossi GP, Calò LA. Синдром очевидного избытка минеральных кортикоидов, часто забываемая или нераспознанная причина гипокалиемии и гипертонии: отчет о клиническом случае и оценка патофизиологии. Кровавый пресс. 2014 июн; 23 (3): 189-92. Просмотреть аннотацию.

Бокер, Д. и Брейтхардт, Г. [Вызвание аритмии злоупотреблением солодкой]. Z Kardiol 1991; 80 (6): 389-391. Просмотреть аннотацию.

Брассер А. и Дюкобу Дж. [Тяжелая гипокалиемия после возвращения в отпуск].Рев Мед Брюкс 2008; 29 (5): 490-493. Просмотреть аннотацию.

Брейли Дж., Джонс Дж. Опасная для жизни гипокалиемия, связанная с чрезмерным употреблением солодки (письмо). Am J Psychiatry 1994; 151: 617-8. Просмотреть аннотацию.

Bouslama, L., Hayashi, K., Lee, J. B., Ghorbel, A., and Hayashi, T. Сильное вирулицидное действие феофорбида а и пирофеофорбида а на вирусы в оболочке. J.Nat.Med. 2011; 65 (1): 229-233. Просмотреть аннотацию.

Caradonna, P., Gentiloni, N., Servidei, S., Perrone, G.А., Греко А. В. и Руссо М. А. Острая миопатия, связанная с хроническим употреблением солодки: обратимая потеря активности миоаденилатдезаминазы. Ultrastruct Pathol 1992; 16 (5): 529-535. Просмотреть аннотацию.

Cassano, N., Mantegazza, R., Battaglini, S., Apruzzi, D., Loconsole, F., and Vena, GA Адъювантная роль нового смягчающего крема у пациентов с ладонным и / или подошвенным псориазом: пилот рандомизированное открытое исследование. G Ital Dermatol Venereol 2010; 145 (6): 789-792. Просмотреть аннотацию.

Каубет-Камар, Н., Tubery, M., Garrouste, C., Lauque, D., and Kamar, N. Вредное действие солевого раствора у пациента с отравлением глицирризиновой кислотой. CJEM 2010; 12 (3): 224-225. Просмотреть аннотацию.

Челик, М. М., Каракус, А., Зерен, К., Демир, М., Баярогуллари, Х., Дуру, М. и Ал, М., вызывающие гипокалиемию, отек и тромбоцитопению, вызванные солодкой. Hum Exp Toxicol 2012; 31 (12): 1295-1298. Просмотреть аннотацию.

Чаттерджи, Н., Домото-Рейли, К., Феччи, П. Э., Швамм, Л. Х. и Сингхал, А. Б. Обратимая церебральная вазоконстрикция, связанная с лакричником, с помощью PRES.Неврология 2010; 75 (21): 1939-1941. Просмотреть аннотацию.

Чен М.Ф., Шимада Ф., Като Х., Яно С., Канаока М. Влияние глицирризина на фармакокинетику преднизолона после низких доз преднизолона гемисукцината. Endocrinol Jpn 1990; 37: 331-41. Просмотреть аннотацию.

Чен, М. Ф., Шимада, Ф., Като, Х., Яно, С., и Канаока, М. Влияние перорального приема глицирризина на фармакокинетику преднизолона. Endocrinol Jpn 1991; 38 (2): 167-174. Просмотреть аннотацию.

Цинатл Дж., Моргенштерн Б., Бауэр Г. и др.Глицирризин, активный компонент корней солодки, и репликация коронавируса, связанного с SARS. Lancet 2003; 361: 2045-6 .. Просмотреть аннотацию.

Corse, F. M., Galgani, S., Gasparini, C., Giacanelli, M., and Piazza, G. Острая гипокалиемическая миопатия, вызванная хроническим употреблением солодки: отчет о случае. Ital J Neurol Sci 1983; 4 (4): 493-497. Просмотреть аннотацию.

Коста, А., Мойзес, Т. А., Кордеро, Т., Алвес, К. Р., и Мармирори, Дж. Ассоциация эмблики, солодки и белидов как альтернатива гидрохинону в клиническом лечении меланодермии.Бюстгальтеры Dermatol 2010; 85 (5): 613-620. Просмотреть аннотацию.

Крин, А. М., Абдель-Рахман, С. Э. и Гринвуд, Дж. П. Сладкоежка как основная причина остановки сердца. Can J Cardiol 2009; 25 (10): e357-e358. Просмотреть аннотацию.

Камминг, А. М., Бодди, К., Браун, Дж. Дж., Фрейзер, Р., Левер, А. Ф., Падфилд, П. Л. и Робертсон, Дж. И. Тяжелая гипокалиемия с параличом, вызванным небольшими дозами лакрицы. Postgrad Med J 1980; 56 (657): 526-529. Просмотреть аннотацию.

Да Нагао, Ю., Сата, М., Сузуки, Х., Таникава, К., Ито, К., и Камеяма, Т. Эффективность глицирризина для лечения красного плоского лишая полости рта у пациентов с хронической инфекцией ВГС. J. Gastroenterol 1996; 31 (5): 691-695. Просмотреть аннотацию.

Дай Д.В., Сингх И., Хершман Дж. М.. Гиперминералкортикоидное состояние, вызванное лепешками — уникальный случай леденцов солодки, приводящих к гипертонии и гипокалиемии. J Clin Hypertens (Гринвич) 2016; 18 (2): 159-60. Просмотреть аннотацию.

Дас С.К., Дас В., Гулати А.К. и др. Деглицирризинат солодки при афтозных язвах.Дж. Ассошиэйтед Врачи Индия 1989; 37 (10): 647. Просмотреть аннотацию.

Дэвис EA, Моррис DJ. Лекарственное использование солодки на протяжении тысячелетий: польза и большое количество. Mol Cell Endocrinol. 1991; 78 (1-2): 1-6. Просмотреть аннотацию.

de Klerk GJ, Nieuwenhuis G, Beutler JJ. Гипокалиемия и гипертония, связанные с употреблением жевательной резинки со вкусом лакрицы. BMJ 1997; 314: 731-2. Просмотреть аннотацию.

Dehours E, Vallé B, Rougé-Bugat ME, Florent B, Bounes V, Franchitto N. Подозрение на гипокалиемию после проглатывания лакрицы на борту судна.J Telemed Telecare. 2013 июн; 19 (4): 227-8. Просмотреть аннотацию.

Деллоу Э.Л., Анвин Р.Дж., Честь Дж.В. Пирожные понтефракт могут вам навредить: упорная гипертония и избыток лакрицы. Трансплантация циферблата нефола 1999; 14: 218-20. Просмотреть аннотацию.

Игон ПК, Вяз М.С., Хантер Д.С. и др. Лекарственные травы: модуляция действия эстрогенов. Era of Hope Mtg, Департамент обороны; Прогресс исследования рака груди, Атланта, Джорджия, 2000; 8-11 июня.

Эдельман Э.Р., Бутала Н.М., Эйвери Л.Л., Лундквист А.Л., Dighe AS. Случай 30-2020: 54-летний мужчина с внезапной остановкой сердца.N Engl J Med. 2020; 383 (13): 1263-1275. Просмотреть аннотацию.

Электронный свод федеральных правил. Название 21. Часть 182 — Вещества, признанные безопасными. Доступно по адресу: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=182

Элинав Э., Чайек-Шауль Т. Употребление солодки вызывает тяжелый гипокалиемический паралич. Mayo Clin Proc 2003; 78: 767-8. Просмотреть аннотацию.

Энгквист, А., фон Фейлитцен, Ф., Пик, Э., и Райхард, Х. Двойное слепое испытание деглицирризинизированной лакрицы при язве желудка.Gut 1973; 14 (9): 711-715. Просмотреть аннотацию.

Eriksson JW, Carlberg B, Hillom V. Опасная для жизни желудочковая тахикардия из-за гипокалиемии, вызванной лакричником. J Intern Med 1999; 245: 307-10. Просмотреть аннотацию.

Эйи Э. Г., Энгин-Устун Ю., Каба М. и Молламахмутоглу Л. Кровяная пробка Анкаферда при восстановлении после эпизиотомии. Clin Exp Obstet Gynecol 2013; 40 (1): 141-143. Просмотреть аннотацию.

Farese RV Jr, Biglieri EG, Shackleton CH, et al. Гиперминералокортикоид, вызванный лакричником.N Engl J Med 1991; 325: 1223-7. Просмотреть аннотацию.

Foster CA, Church KS, Poddar M, Van Uum SH, Spaic T. Гипертония, вызванная солодкой: случай псевдогиперальдостеронизма из-за проглатывания мармелада. Постградская медицина 2017; 129 (3): 329-31. Просмотреть аннотацию.

Франсини-Пезенти Ф., Пуато М., Пикколи А., Брокаделло Ф. Гипокалиемия и задержка воды, вызванные солодкой, при отсутствии гипертонии. Phytother Res 2008; 22: 563-5. Просмотреть аннотацию.

Fugh-Berman, A. Herb-лекарства взаимодействия.Ланцет 2000; 355 (9198): 134-138. Просмотреть аннотацию.

Фурман, Б., Волкова, Н., Каплан, М., Прессер, Д., Аттиас, Дж., Хайек, Т. и Авирам, М. Антиатеросклеротические эффекты добавок экстракта солодки у пациентов с гиперхолестеринемией: повышенная резистентность ЛПНП с атерогенными модификациями, снижение уровня липидов в плазме и снижение систолического артериального давления. Питание 2002; 18 (3): 268-273. Просмотреть аннотацию.

Fung AY, Look PC, Chong LY и др. Контролируемое испытание традиционной китайской фитотерапии на китайских пациентах с упорным атопическим дерматитом.Int J Dermatol 1999; 38: 387-92. Просмотреть аннотацию.

Галлахер С.Д., Цоколас Г., Димитропулос И. Явный избыток минералокортикоидов, вызванный солодкой, в отделении неотложной помощи. Clin Med (Лондон) 2017; 17 (1): 43-5. Просмотреть аннотацию.

Гибертони М., Бонито В., Коломбо А., Фаласка А. и Никелли П. [Миопатия, вызванная солодкой. Отчет о новом деле. Рив Патол Нерв Мент 1983; 104 (4): 179-183. Просмотреть аннотацию.

Гульчин, Дж., Пальмон, С., Шапира, Л., Брайер, Л., и Gedalia, I. Влияние глицирризинсодержащей зубной пасты на уменьшение зубного налета и здоровье десен у людей. Пилотное исследование. J. Clin Periodontol 1991; 18 (3): 210-212. Просмотреть аннотацию.

Gupta D, Agrawal S, Sharma JP. Влияние предоперационных леденцов из солодки на частоту постэкстубационного кашля и боли в горле у курильщиков, подвергающихся общей анестезии и эндотрахеальной интубации. Ближний Восток J Anaesthesiol. 2013 июн; 22 (2): 173-8. Просмотреть аннотацию.

Ha Y, Wang T, Li J, et al.Потенциал взаимодействия лекарственных растений и экстракта солодки и паклитаксела: фармакокинетическое исследование на крысах. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2020; 45 (2): 257-264. Просмотреть аннотацию.

Hajiaghamohammadi AA, Zargar A, Oveisi S, Samimi R, Reisian S. Оценить эффект добавления солодки к стандартной схеме лечения Helicobacter pylori. Braz J Infect Dis 2016; 20 (6): 534-8. Просмотреть аннотацию.

Hajiaghamohammadi, A. A., Ziaee, A., and Samimi, R. Эффективность экстракта корня солодки в снижении активности трансаминаз при неалкогольной жировой болезни печени: рандомизированное контролируемое клиническое исследование.Phytother Res 2012; 26 (9): 1381-1384. Просмотреть аннотацию.

Хатая Ю., Оба А., Ямасита Т., Комацу Ю. Гипонатриемия у пожилого пациента из-за изолированного гипоальдостеронизма, возникающего после отмены солодки. Intern Med 2017; 56 (2): 175-9. Просмотреть аннотацию.

Хаврелак, Дж. А. и Майерс, С. П. Влияние двух натуральных лекарственных форм на симптомы синдрома раздраженного кишечника: пилотное исследование. J. Альтернативное дополнение Med 2010; 16 (10): 1065-1071. Просмотреть аннотацию.

Heidemann HT, Kreuzfelder E.Гипокалиемический рабдомиолиз с миоглобинурией из-за приема внутрь солодки и лечения диуретиками. Klin Wochenschr 1983; 61: 303-5. Просмотреть аннотацию.

Hinoshita F, Ogura Y, Suzuki Y и др. Эффект перорального приема шао-яо-ган-цао-тан (Shakuyaku-kanzo-to) на мышечные спазмы у пациентов на поддерживающем гемодиализе: предварительное исследование. Ам Дж. Чин Мед 2003; 31: 445-53. . Просмотреть аннотацию.

Holtmann G, Madisch A, Juergen H, et al. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффектов травяных препаратов у пациентов с функциональной диспепсией [Резюме].Неделя болезней пищеварительной системы Ann Mtg, май 1999 г.

Hukkanen J, Ukkola O, Savolainen MJ. Влияние низких доз солодки отдельно или в комбинации с гидрохлоротиазидом на уровень калия в плазме у здоровых добровольцев. Blood Press 2009; 18: 192-5. Просмотреть аннотацию.

Хуссейн РМ. Сладкий пирог, который достигает частей, которые другие пирожные не могут! Postgrad Med J 2003; 79: 115-6 .. Просмотреть аннотацию.

Хиодо Т., Тайра Т., Кумакура М. и др. Незамедлительный эффект Сякуяку-канзо-то, традиционного японского лекарственного средства на травах, при мышечных спазмах во время поддерживающего гемодиализа.Нефрон 2002; 90: 240. Просмотреть аннотацию.

Имтиаз, К. Э. Сладкий корень, горькая пилюля: гиперальдостеронизм, вызванный лакричником. QJM 2011; 104 (12): 1093-1095. Просмотреть аннотацию.

Ито А., Хаяси Н., Катаяма К. и др. Влияние глицирризина на репликацию вирусов и квазивиды у пациентов с хроническим гепатитом C. Int Hepatol Comm 1997; 233-238.

Джафари З., Эмтиази М., Сохрабванд Ф. и др. Эффект Glycyrrhiza glabra L. на первичную дисменорею по сравнению с ибупрофеном: рандомизированное тройное слепое контролируемое исследование.Iran J Pharm Res. 2019; 18 (Дополнение 1): 291-301. Просмотреть аннотацию.

Janse A, van Iersel M, Hoefnagels WH, Olde Rikker MG. Пожилая женщина, любившая лакрицу: гипертония из-за хронической интоксикации у пациента с нарушением памяти. Нет Дж. Мед 2005; 63: 149-50. Просмотреть аннотацию.

Johns, C. Токсичность глицирризиновой кислоты, вызванная употреблением сигар с лакричными конфетами. CJEM 2009; 11 (1): 94-96. Просмотреть аннотацию.

Kase Y, Saitoh K, Ishige A, et al. Механизмы, с помощью которых Hange-shashin-to снижает уровень простагландина E2.Биол Фарм Булл 1998; 21: 1277-81. Просмотреть аннотацию.

Кент У.М., Авирам М, Розенблат М, Холленберг П.Ф. Изофлаван-глабридин, полученный из корня солодки, подавляет активность цитохрома P450S 3A4, 2B6 и 2C9 человека. Drug Metab Dispos 2002; 30: 709-15 .. Просмотреть аннотацию.

Киношита Т., Маруяма К., Ямамото Н., Сайто И. Влияние диетических добавок флавоноидного масла солодки на контроль баланса тела у здоровых японских женщин среднего и старшего возраста, подвергающихся вмешательству физических упражнений: рандомизированное, двойное слепое, плацебо. контролируемое испытание.Aging Clin Exp Res. 2020. Посмотреть аннотацию.

Киношита, Х., Окабаяси, М., Канеко, М., Ясуда, М., Абэ, К., Мачида, А., Окубо, Т., Камата, Т., и Якусидзи, Ф. Сакуяку-канзо — вызывает псевдоальдостеронизм, характеризующийся гипокалиемией, рабдомиолизом, метаболическим алкалозом с респираторной компенсацией и повышенным уровнем кортизола в моче. J. Альтернативное дополнение Med 2009; 15 (4): 439-443. Просмотреть аннотацию.

Кондо К1, Сиба М., Накамура Р., Морта Т, Сояма Ю. Составляющие свойства солодки, полученной из Glycyrrhiza uralensis, G.glabra или G. inflata, идентифицированные с помощью генетической информации. Биол Фарм Булл. 2007; 30 (7): 1271-7. Просмотреть аннотацию.

Корманн Р., Лангиль Э., Амиот Х.М., Хертиг А. Умирает за чашку чая. BMJ Case Rep., 2012, 19 октября; 2012. Просмотреть аннотацию.

Корри, Х., Авада, А., Бааджур, В., Бейни, М., и Насреддин, В. [Быстро прогрессирующий квадрипарез, вторичный по отношению к интоксикации лакричником (сусом)]. J Med Liban 2012; 60 (2): 117-119. Просмотреть аннотацию.

Костер М. и Дэвид Г. К. Обратимая тяжелая гипертензия, вызванная приемом солодки.N Engl J Med 1968; 278 (25): 1381-1383. Просмотреть аннотацию.

Краус С.Д., Каминскис А. Антиэстрогенное действие бета-глицирретиновой кислоты. Exp Med Surg 1969; 27: 411-20. Просмотреть аннотацию.

Курияма А., Маеда Х. Местное применение солодки для профилактики послеоперационной ангины у взрослых: систематический обзор и метаанализ.Дж. Клин Анест 2019; 54: 25-32. Просмотреть аннотацию.

Lapi F, Gallo E, Bernasconi S и др. Миопатии, связанные с красным дрожжевым рисом и лакричником: спонтанные отчеты Итальянской системы наблюдения за натуральными продуктами для здоровья. Br J Clin Pharmacol 2008; 66: 572-4. Просмотреть аннотацию.

Ли Ю.С., Лоренцо Б.Дж., Куфис Т. и др. Грейпфрутовый сок и его флавоноиды ингибируют 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназу. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 62-71. Просмотреть аннотацию.

Ли, К. К., Park, K. K., Lim, S. S., Park, J. H., and Chung, W. Y. Эффекты экстракта солодки против роста опухоли и цисплатин-индуцированной токсичности на мышиной модели рака толстой кишки с ксенотрансплантатом. Биол Фарм Булл 2007; 30 (11): 2191-2195. Просмотреть аннотацию.

Ли Г., Симмлер С., Чен Л. и др. Ингибирование цитохрома P450 тремя видами солодки и четырнадцатью составляющими солодки. Eur J Pharm Sci. 2017; 109: 182-190. Просмотреть аннотацию.

Li J, Fan X, Wang Q. Гипертонический криз с поражением двух органов-мишеней, вызванным глицирризином: отчет о болезни.Медицина (Балтимор) 2018; 97 (11): e0073. Просмотреть аннотацию.

Лян Р. Н., Лю Дж. И Лу Дж. [Лечение рефрактерного синдрома поликистозных яичников методом бушен хуосюэ в сочетании с аспирацией фолликулов под контролем ультразвука]. Чжунго Чжун Си И Цзе Хе За Чжи 2008; 28 (4): 314-317. Просмотреть аннотацию.

Линь Ш, Ян С.С., Чау Т., Гальперин МЛ. Необычная причина гипокалиемического паралича: хроническое употребление солодки. Am J Med Sci 2003; 325: 153-6. Просмотреть аннотацию.

Лоренцин, Ф., Деген, К., Милани А., Сицилиано М. и Росси Л. Псевдогиперальдостеронизм, вызванный лакричником. Патогенетические соображения и изложение клинического случая. Clin Ter 1990; 132 (1): 55-58. Просмотреть аннотацию.

Люшон Л., Мейрье А. и Пайяр Ф. Гипокалиемия без артериальной гипертензии, вызванная отравлением солодкой. Нефрология 1993; 14 (4): 177-181. Просмотреть аннотацию.

MacKenzie, M. A., Hoefnagels, W. H., Jansen, R. W., Benraad, T. J. и Kloppenborg, P. W. Влияние глицирретиновой кислоты на кортизол и кортизон в плазме у здоровых молодых добровольцев.J. Clin Endocrinol Metab 1990; 70 (6): 1637-1643. Просмотреть аннотацию.

Madisch A, Holtmann G, Mayr G, et al. Лечение функциональной диспепсии растительным препаратом. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Пищеварение 2004; 69: 45-52. Просмотреть аннотацию.

Madisch A, Melderis H, Mayr G, et al. [Растительный экстракт и его модифицированный препарат при функциональной диспепсии. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования. Z Gastroenterol 2001; 39 (7): 511-7.Просмотреть аннотацию.

Мамгаин Р.К., Гупта М., Мамгаин П. и др. Эффективность аюрведического препарата яштимадху (Glycyrrhiza glabra) на радиационно-индуцированный мукозит у пациентов с раком головы и шеи: пилотное исследование. J Cancer Res Ther. 2020; 16 (3): 458-462. Просмотреть аннотацию.

Man SC, Li XB, Wang HH и др. Отвар пиона и глицирризы при гиперпролактинемии, связанной с нейролептиками, у женщин с шизофренией: рандомизированное контролируемое исследование. J Clin Psychopharmacol 2016; 36 (6): 572-9. Просмотреть аннотацию.

Мартин, М. Д., Шерман, Дж., Ван дер Вен, В. и Берджесс, Дж. Контролируемое испытание растворяющегося пластыря для полости рта, касающегося травяного экстракта глицирризы (солодки) для лечения афтозных язв. Gen Dent 2008; 56 (2): 206-210. Просмотреть аннотацию.

Nahidi F, Zare E, Mojab F, Alavi-Majd H. Влияние солодки на облегчение и повторение менопаузальных приливов. Иран J Pharm Res 2012; 11 (2): 541-8. Просмотреть аннотацию.

О’Коннелл К., Кинселла Дж., МакМахон К., Холиан Дж., О’Риордан С.Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), связанный с потреблением лакрицы. Ir J Med Sci 2016; 185 (4): 945-7. Просмотреть аннотацию.

Пандуранга П., Аль-Равахи Н. Тяжелая гипокалиемия, вызванная солодкой, с рецидивирующим торсадным пуантом. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 ноя; 18 (6): 593-6. Просмотреть аннотацию.

Петрамфар П., Хаджари Ф., Юсефи Г., Азади С., Хамеди А. Эффективность перорального приема солодки в качестве дополнительной терапии для улучшения симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона, рандомизированное двойное слепое клиническое исследование.J Ethnopharmacol. 2020; 247: 112226. Просмотреть аннотацию.

Pfeifer BL, Pirani JF, Hamann SR, Klippel KF. PC-SPES, пищевая добавка для лечения гормонорезистентного рака простаты. БЖУ Инт 2000; 85: 481-5. Просмотреть аннотацию.

Prudden JF. Лечение рака человека агентами, приготовленными из бычьего хряща. J. Biol Response Mod 1985; 4: 551-84. Просмотреть аннотацию.

Квинклер М., Стюарт П.М. Гипертония и шаттл кортизол-кортизон. J. Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2384-92.Просмотреть аннотацию.

Räikkönen K, Seckl JR, Heinonen K, Pyhälä R, Feldt K, Jones A., Pesonen AK, Phillips DI, Lahti J, Järvenpää AL, Eriksson JG, Matthews KA, Strandberg TE, Kajanatal lichaice E. -функция гипофизарно-надпочечниковой оси у детей. Психонейроэндокринология. 2010 ноябрь; 35 (10): 1587-93. Просмотреть аннотацию.

Роблс Б.Дж., Сандовал АР, Дардон Дж.Д., Блас Калифорния. Смертельные леденцы из лакрицы (злоупотребление лакричником, вызывающее псевдогиперальдостеронизм).BMJ Case Rep.2013, 19 сентября; 2013. Просмотреть аннотацию.

Ruetzler K, Fleck M, Nabecker S, Pinter K, Landskron G, Lassnigg A, You J, Sessler DI. Рандомизированное двойное слепое сравнение солодки и полоскания с сахаром для предотвращения послеоперационной боли в горле и постэкстубационного кашля. Anesth Analg. 2013 сентябрь; 117 (3): 614-21. Просмотреть аннотацию.

Руис-Гранадос, Э. С., Шоулс, Г., Сейнсбери, К., и Антониос, Т. Сильная причина тяжелой гипертонии. BMJ Case Rep 2012; 2012. Просмотреть аннотацию.

Russo S, Mastropasqua M, Mosetti MA и др. Низкие дозы лакрицы могут вызвать гипертоническую энцефалопатию. Am J Nephrol 2000; 20: 145-8. Просмотреть аннотацию.

Саеди М., Мортеза-Семнани К. и Горейши М. Р. Лечение атопического дерматита гелем из солодки. J. Dermatolog Treat 2003; 14 (3): 153-157. Просмотреть аннотацию.

Сато Х., Гото В., Ямамура Дж. И др. Терапевтическая основа глицирризина при хроническом гепатите B. Antiviral Res 1996; 30: 171-7. Просмотреть аннотацию.

Скали, М., Pratesi, C., Zennaro, M. C., Zampollo, V., and Armanini, D. Псевдогиперальдостеронизм от слабительных средств, содержащих лакрицу. J. Endocrinol Invest 1990; 13 (10): 847-848. Просмотреть аннотацию.

Серра, А., Уэлингер, Д. Э., Феррари, П., Дик, Б., Фрей, Б. М., Фрей, Ф. Дж. И Фогт, Б. Глицирретиновая кислота снижает концентрацию калия в плазме у пациентов с анурией. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (1): 191-196. Просмотреть аннотацию.

Sheehan M, Rustin MHA, Atherton DJ и др. Эффективность традиционной китайской терапии травами при атопическом дерматите у взрослых.Ланцет 1992; 340: 13-17. Просмотреть аннотацию.

Шихан MP, Atherton DJ. Контролируемое испытание традиционных китайских лекарственных растений при широко распространенной неэкссудативной атопической экземе. Br J Dermatol 1992; 126: 179-84. Просмотреть аннотацию.

Shintani, S., Murase, H., Tsukagoshi, H., and Shiigai, T. Гипокалиемическая миопатия, индуцированная глицирризином (лакричником). Отчет о 2 случаях и обзор литературы. Eur Neurol 1992; 32 (1): 44-51. Просмотреть аннотацию.

Sigurjonsdottir HA, Franzson L, Manhem K, et al.Повышение артериального давления, вызванное солодкой: линейная зависимость от дозы. Дж. Hum Hypertens 2001; 15: 549-52. Просмотреть аннотацию.

Sigurjonsdottir HA, Ragnarsson J, Franzson L., Sigurdsson G. Повышается ли кровяное давление при умеренном потреблении лакрицы? J. Hum Hypertens 1995; 9: 345-8. Просмотреть аннотацию.

Sigurjonsdottir, H.A., Manhem, K., Axelson, M., and Wallerstedt, S. Субъекты с эссенциальной гипертензией более чувствительны к ингибированию 11 бета-HSD лакричником.J Hum Hypertens 2003; 17 (2): 125-131. Просмотреть аннотацию.

Sontia B, Mooney J, Gaudet L, Touyz RM. Псевдогиперальдостеронизм, лакрица и гипертония. J Clin Hypertens (Гринвич) 2008; 10: 153-7. Просмотреть аннотацию.

Steinberg, D., Sgan-Cohen, H. D., Stabholz, A., Pizanty, S., Segal, R., and Sela, M. N. Антикариогенная активность глицирризина: предварительные клинические испытания. Isr J Dent Sci 1989; 2 (3): 153-157. Просмотреть аннотацию.

Stormer FC, Reistad R, Alexander J. Глицирризиновая кислота в лакрице — оценка опасности для здоровья.Food Chem Toxicol 1993; 31: 303-12. Просмотреть аннотацию.

Strandberg TE, Andersson S, Jarvenpaa AL, et al. Преждевременные роды и употребление солодки во время беременности. Am J Epidemiol 2002; 156: 803-5 .. Просмотреть аннотацию.

Strandberg TE, Jarvenpaa AL, Vanhanen H, McKeigue PM. Исход родов в связи с употреблением солодки во время беременности. Am J Epidemiol 2001; 153: 1085-8. Просмотреть аннотацию.

Suzuki H, Ohta Y, Takino T и др. Влияние глицирризина на биохимические тесты у пациентов с хроническим гепатитом — двойное слепое исследование.Азиатский медицинский журнал 1984; 26 (7): 423-438.

Такахара Т., Ватанабе А., Шираки К. Влияние глицирризина на поверхностный антиген гепатита В: биохимическое и морфологическое исследование. J Hepatol 1994; 21: 601-9. Просмотреть аннотацию.

Тамир С., Айзенберг М., Сомьен Д. и др. Эстрогенные и антипролиферативные свойства глабридина из солодки в клетках рака груди человека. Cancer Res 2000; 60: 5704-9 .. Просмотреть аннотацию.

Teelucksingh S, Mackie AD, Burt D, McIntyre MA, Brett L, Edwards CR.Усиление активности гидрокортизона в коже глицирретиновой кислотой. Ланцет 1990; 335 (8697): 1060-3. Просмотреть аннотацию.

Тевари С.Н., Уилсон А.К. Деглицирризинат солодки при язве двенадцатиперстной кишки. Практик 1973; 210: 820-3. Просмотреть аннотацию.

Ту, JH, Хэ, YJ, Chen, Y., Fan, L., Zhang, W., Tan, ZR, Huang, YF, Guo, D., Hu, DL, Wang, D., и Hong- Хао Чжоу. Влияние глицирризина на активность фермента CYP3A у человека. Eur J Clin Pharmacol 2010; 66 (8): 805-810. Просмотреть аннотацию.

Turpie AG, Runcie J, Thomson TJ. Клинические испытания деглидирризинизированной лакрицы при язве желудка. Gut 1969; 10: 299-302. Просмотреть аннотацию.

ван Бирс, Э. Дж., Стам, Дж. И ван ден Берг, В. М. Потребление солодки как причина синдрома задней обратимой энцефалопатии: отчет о клиническом случае. Crit Care 2011; 15 (1): R64. Просмотреть аннотацию.

van den Bosch AE, van der Klooster JM, Zuidgeest DM, et al. Тяжелый гипокалиемический паралич и рабдомиолиз из-за приема солодки.Нет Дж. Мед 2005; 63: 146-8. Просмотреть аннотацию.

ван дер Цван А. Гипертоническая энцефалопатия после приема солодки. Clin Neurol Neurosurg 1993; 95 (1): 35-37. Просмотреть аннотацию.

van Marle J, Aarsen PN, Lind A, van Weeren-Kramer J. Деглицирризинизированная лакрица (DGL) и обновление эпителия желудка крысы. Eur J Pharmacol 1981; 72: 219-25 .. Просмотреть аннотацию.

van Rossum, T. G., Vulto, A. G., Hop, W. C. и Schalm, S. W. Глицирризин-индуцированное снижение АЛТ у европейских пациентов с хроническим гепатитом C.Am J Gastroenterol 2001; 96 (8): 2432-2437. Просмотреть аннотацию.

van Rossum, TG, Vulto, AG, Hop, WC, Brouwer, JT, Niesters, HG, and Schalm, SW Внутривенное введение глицирризина для лечения хронического гепатита C: двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая фаза I / II испытание. J. Gastroenterol Hepatol 1999; 14 (11): 1093-1099. Просмотреть аннотацию.

ван Уум Ш. Солодка и гипертония. Нет Дж. Мед 2005; 63: 119-20. Просмотреть аннотацию.

Ван Х, Донг Л., Цюй Ф и др.Влияние глицирризина на фармакокинетику нобилетина у крыс и его потенциальный механизм. Pharm Biol. 2020 декабрь; 58 (1): 352-356. Просмотреть аннотацию.

Westman EC, Guthrie GP. Солодка, жевание табака и гипертония. N Engl J Med 1990; 322: 850.

Wilson, J. A. Сравнение карбеноксолона натрия и деглицирризиновой солодки в лечении язвы желудка у амбулаторного пациента. Br J Clin Pract 1972; 26 (12): 563-566. Просмотреть аннотацию.

Ву, Т. Х., Чиу, Т.Ю., Цай, Дж. С., Чен, С. Ю., Чен, Л. С. и Ян, Л. Л. Эффективность тайваньской традиционной травяной диеты для снятия боли у пациентов с неизлечимым раком. Азиатско-Тихоокеанский регион. J. Clin Nutr. 2008; 17 (1): 17-22. Просмотреть аннотацию.

Ямада, К., Канба, С., Яги, Г. и Асаи, М. Эффективность фитотерапии (сякуяку-канзо-то) при гиперпролактинемии, вызванной нейролептиками. J Clin Psychopharmacol 1997; 17 (3): 234-235. Просмотреть аннотацию.

Ямамото, Т., Хатанака, М., Мацуда, Дж., Кадоя, Х., Такахаши, А., Намба Т., Такеджи М. и Ямаути А. [Клинические характеристики пяти пожилых пациентов с тяжелой гипокалиемией, вызванной производными глицирризина]. Нихон Дзиндзо Гаккай Ши 2010; 52 (1): 80-85. Просмотреть аннотацию.

Ясуэ Х, Ито Т., Мизуно Й, Харада Э. Тяжелая гипокалиемия, рабдомиолиз, мышечный паралич и нарушение дыхания у пациента с гипертонией, принимающего лекарственные травы, содержащие солодку. Intern Med 2007; 46: 575-8. Просмотреть аннотацию.

Юн Дж.Й., Ча Дж.М., Хонг С.С. и др.Ферментированное молоко, содержащее Lactobacillus paracasei и Glycyrrhiza glabra, оказывает положительное влияние на пациентов с инфекцией Helicobacter pylori: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Медицина (Балтимор) 2019; 98 (35): e16601. Просмотреть аннотацию.

Йоргун, Х., Аксой, Х., Сендур, М. А., Атеш, А. Х., Кайя, Э. Б., Айтемир, К., и Ото, А. Синдром Бругада с прерванной внезапной сердечной смертью, связанный с гипокалиемией, вызванной солодкой. Med Princ Pract 2010; 19 (6): 485-489. Просмотреть аннотацию.

Йошида С., Такаяма Ю. Гипокалиемия, вызванная солодкой, как излечимая причина синдрома опущенной головы. Clin Neurol Neurosurg 2003; 105: 286-7 .. Просмотреть аннотацию.

Йошино Т., Янагава Т., Ватанабе К. Факторы риска псевдоальдостеронизма с рабдомиолизом, вызванные употреблением препаратов, содержащих солодку, и различия в частоте возникновения этих состояний в Японии и других странах: отчет о клиническом случае и обзор литературы. J Altern Complement Med. 2014 июн; 20 (6): 516-20. Просмотреть аннотацию.

Ю. IC, Цай Ю. Ф., Фанг Дж. Т., Йе ММ, Фанг Дж. Ю., Лю Си. Влияние полоскания рта на ксеростомию и скорость потока нестимулированной цельной слюны у гемодиализных пациентов: рандомизированное контролируемое исследование. Int J Nurs Stud 2016; 63: 9-17. Просмотреть аннотацию.

Yuan, HN, Wang, CY, Sze, CW, Tong, Y., Tan, QR, Feng, XJ, Liu, RM, Zhang, JZ, Zhang, YB и Zhang, ZJ Рандомизированное перекрестное сравнение травяных лекарство и бромокриптин против гиперпролактинемии, вызванной рисперидоном, у пациентов с шизофренией.J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (3): 264-370. Просмотреть аннотацию.

Чжан В., Леонард Т., Бат-Хекстолл Ф. и др. Китайские лечебные травы при атопической экземе. Кокрановская база данных Syst Rev 2004; 4: CD002291. Просмотреть аннотацию.

Чжан XH, Лоу Д., Джайлс П. и др. Пол может влиять на действие чесночного масла на уровень холестерина и глюкозы в плазме у здоровых людей. J Nutr 2001; 131: 1471-8. Просмотреть аннотацию.

Zhang YD, Lorenzo B, Reidenberg MM. Ингибирование 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы, полученной из почек морской свинки, фуросемидом, нарингенином и некоторыми другими соединениями.Дж. Стероид Биохим Мол Биол 1994; 49: 81-5. Просмотреть аннотацию.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Гк рф статья 15 возмещение убытков с комментариями: ГК РФ Статья 15. Возмещение убытков / КонсультантПлюс

Статья 15 ГК РФ. Возмещение убытков. Актуально в 2020 и 2021. Последняя редакция

Оглавление

Ч.1 статьи 15 ГК РФ

Ч.2 статьи 15 ГК РФ

Комментарии к статье

ФАС России | Доклад по разъяснению Президиума ФАС России «По определению размера убытков, причиненных в результате нарушения антимонопольного законодательства»

Статья 15 ГК РФ. Возмещение убытков

Ст. 15 ГК РФ

Ст. 15 ГК РФ с комментариями

Меньший размер взыскания по договору

Законодательные пределы ответственности

Реальный ущерб

Важный момент

Утрата имущества

Пример

Упущенная выгода

Специфика рассмотрения дел

Компенсация ущерба как мера защиты

Заключение

Стороны включили в договор условие о возмещении потерь. Какие сюрпризы их ждут в суде | Новости

Комментарий к статье 5 Закона о банкротстве

газета Навигатор Академгородок Новосибирск новости

Публичный договор-оферта

Острая печеночная недостаточность: основы практики, история вопроса, патофизиология

1.Введение

2. Возрастная дегенерация желтого пятна

3. Теломеры и теломераза в AMD

5. PGC-1α может связывать теломеразу с AMD

6. Выводы

Выздоравливающие пациенты с COVID-19 подвержены эндотелиальной дисфункции из-за постоянной активации иммунной системы

, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и отзывы

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Оставить комментарий Отменить ответ