Гк рф ст 958: Нет кредита, нет страховки: можно ли вернуть страховую премию, если кредит погашен досрочно

Содержание

Неуведомление о смене выгодоприобретателя не влечет прекращение договора

В последние годы во взаимоотношениях со страховыми компаниями все большее распространение получают незаконные отказы в выплате страхового возмещения по договорам страхования транспортных средств.

Один из таких отказов был успешно мной оспорен в АС г. Москвы (дело № А40-248533/20). Надеюсь, это станет основой для формирования положительной правоприменительной практики1.

Правила страхования средств наземного транспорта являются неотъемлемой частью договора страхования. Наличие в них условия, обязывающего при переходе прав на застрахованное ТС незамедлительно (либо не позднее пяти дней) письменно уведомить об этом страховщика, казалось бы, приобретает юридическую значимость. В то же время в договоре страхования указывается, что неизвещение страховщика об указанных обстоятельствах является выражением воли страхователя об отказе от договора страхования. То есть в случае смены собственника застрахованного ТС (например, в результате его выкупа у лизинговой компании) новый собственник, следуя приведенным условиям, обязан незамедлительно (не позднее 5 дней) письменно уведомить об этом страховщика. Невыполнение обязанности об уведомлении трактуется как отказ страхователя от договора страхования, что, например, в дальнейшем в случае угона ТС влечет отказ в выплате страхового возмещения. Мотивируя отказ, страховщики в подобных случаях указывают, что страховой случай не наступил, поскольку на момент хищения ТС договор страхования уже прекратил действие.

С этим, на мой взгляд, нельзя согласиться. Для искоренения подобной незаконной практики предлагаю следующие доводы для оспаривания в судебном порядке отказов в выплате страхового возмещения по указанным обстоятельствам.

Так, в исковом заявлении необходимо подчеркнуть, что возможность освобождения страховщика от выплаты страхового возмещения при наступлении страхового случая предусмотрена исключительно законом, а именно п. 1 ст. 963 и ст. 964 ГК РФ.

Это обусловливает неправомерность отказа в выплате страхового возмещения по такому основанию, как прекращение действия договора ввиду неуведомления страхователем страховщика в установленные сроки о смене выгодоприобретателя.

Усилить данный аргумент помогут следующие доводы.

Во-первых, в соответствии со ст. 940 ГК договор страхования должен быть заключен в письменной форме. Несоблюдение письменной формы влечет недействительность договора, за исключением договора обязательного государственного страхования (ст. 969). Следовательно, односторонний отказ от договора страхования – как вид сделки, относящейся к страхованию, – также должен быть совершен только в письменной форме. При этом уместно сослаться на норму п. 1 ст. 452 ГК, в соответствии с которой волеизъявление ответчика об отказе от договора в силу закона предполагает письменную форму.

Во-вторых, отказ от договора связан исключительно с активными действиями страхователя. Соответственно, требуется, чтобы страхователь обратился к страховщику и письменно выразил свое намерение. Вместе с тем моментом прекращения страхового обязательства по основанию, установленному п. 2 ст. 958 ГК, следует считать получение страховщиком соответствующего уведомления. Таким образом, поскольку договор в одностороннем порядке может быть расторгнут только в результате активного действия заинтересованного лица, отсутствие соответствующего действия, явно направленного на одностороннее прекращение договора, предопределяет и отсутствие каких-либо юридических последствий, в том числе прекращения договора.

И в заключение, если в материалах судебного дела нет доказательств, подтверждающих направление страхователем в адрес страховщика письменного отказа от дальнейшего исполнения договора страхования, в период наступления страхового случая договор следует считать действительным.


1 Особенностью данного дела является то, что оно первое, по которому АС г. Москвы удовлетворил исковые требования. По двум другим делам с аналогичными требованиями в удовлетворении было отказано (постановления Девятого арбитражного апелляционного суда от 3 июля 2020 г. по делу № А40-297207/19 и от 26 мая 2021 г. № 09АП-22038/21 по делу № А40-152321/20; Семнадцатого арбитражного апелляционного суда от 7 апреля 2021 г. № 17АП-1542/2021 АК по делу № А60-55836/2019).

Установлены правила возврата страховки при досрочном погашении кредита

Согласно п. 3 ст. 958 ГК РФ при досрочном отказе страхователя (выгодоприобретателя) от договора премию не возвращают, если иное не предусмотрено договором. Федеральный закон от 27.12.2019 N 489-ФЗ внес изменения в ГК РФ, согласно которым с 26 июня 2020 года исключение может быть установлено не только договором, но и законодательством.

А Федеральный закон от 27.12.2019 N 483-ФЗ внес изменения в законодательство, устанавливая такие исключения (а именно, в ст. 11 Федерального закона «О потребительском кредите (займе)» и ст. 9.1 Федерального закона «Об ипотеке (залоге недвижимости)»).

Установлена обязанность вернуть часть страховой премии заемщику, который досрочно полностью погасит потребкредит или заем. Обязанность возникнет, если одновременно будут соблюдаться условия:

— заемщик заключил договор добровольного страхования, который обеспечивает исполнение кредитных или заемных обязательств;

— заемщиком в срок подано заявление о возврате части премии;

— не было событий с признаками страхового случая.

Для возврата части страховки нужно обращаться с заявлением:

— в страховую компанию, если страхователем по договору является сам заемщик;

—  в банк, если он работает по договорам коллективного страхования.

Срок на возврат — 7 рабочих дней с момента получения заявления.

Кроме того, заемщики, подключенные к коллективным программам страхования, смогут (как сейчас заемщики с индивидуальными договорами страхования) отказаться от страховки, оформленной вместе с кредитом, и получить назад деньги. Сделать это можно будет в течение 14 дней («период охлаждения»).

При этом банк вправе в случае отказа заемщика от страховки увеличить размер процентной ставки по кредиту.

Поправки вступят в силу с 1 сентября 2020 года и будут применяться к договорам страхования, заключенным после 1 сентября 2020 года.

Полный текст документа смотрите в СПС КонсультантПлюс Ссылки на документы доступны только пользователям КонсультантПлюс — клиентам компании «ЭЛКОД». Дополнительную информацию по приобретению СПС КонсультантПлюс Вы можете получить ЗДЕСЬ.

Отзыв о ВСК — Владимир не разобрался с навязанными страховками от «ВСК»

Здравствуйте! Согласно п.2 ст.943 Гражданского кодекса РФ, условия, содержащиеся в правилах страхования и не включенные в текст договора страхования, обязательны для страхователя, если в договоре прямо указывается на применение таких Правил. В указанном договоре прописаны следующие дополнительные условия: «Правила № 167/1 комбинированного страхования от несчастных случаев, болезней и потери дохода являются неотъемлемой частью настоящего Договора страхования. При отказе Страхователя от Договора страхования возврат страховой премии или ее части не производится (согласно ст. 958 ГК РФ), за исключением случаев, предусмотренных п. 8.2. Правил страхования № 167/1. п. 8. Правил страхования № 167/1: Условия досрочного прекращения договора». 8.2. При отказе Страхователя – физического лица от Договора: 8.2.1. если заявление об отказе поступило до даты начала действия страхования и с даты заключения Договора страхования до даты отказа от него прошло не более 14 (четырнадцати) календарных дней, Страховщик возвращает Страхователю уплаченную страховую премию в полном объеме; 8.2.2 если заявление об отказе поступило после начала действия страхования и с даты заключения Договора страхования до даты отказа от него прошло не более 14 (четырнадцати) календарных дней, Страховщик возвращает Страхователю часть уплаченной страховой премии пропорционально не истекшему сроку страхования (при отсутствии в данном периоде событий, имеющих признаки страховых случаев). Размер суммы, подлежащей возврату (ВВ), рассчитывается по формуле: ВВ = (1-M / N) х П, где: M — количество дней, в течение которых Договор продействовал, N — количество дней в оплаченном сроке страхования, П — сумма уплаченной страховой премии. Таким образом, «период охлаждения» по данном договору, в соответствии с действующим законодательством, предусмотрен. Отметим, что второй договор страхования без его идентификационного номера найти нет возможности. Рекомендуем Вам обратиться в банк, выдавший кредит и оформивший страховку за получением бланка полиса.

Служба клиентского сервиса, САО «ВСК»

почему не представляется возможным вернуть деньги за страховку и в каких случаях при отказе от страховки такое возможно

Кредитный договор.

Для начала следует быть уверенным, что кредит Вам необходим, Вы не решите отказаться от договора через несколько дней, так как момент наступления обязательств по кредитному договору отличается от договора займа.

В целях полного разъяснения различий в понятиях кредитный договор и договор займа следует рассмотреть часть 6 статьи 7 Федерального закона от 21.12.2013г. №353-ФЗ «О потребительском кредите (займе)».

Договор потребительского кредита считается заключенным, если между сторонами договора достигнуто согласие по всем индивидуальным условиям договора, указанным в части 9 статьи 5 настоящего Федерального закона. Договор потребительского займа считается заключённым с момента передачи заемщику денежных средств.

Исходя из приведенной нормы, по кредитному договору обязанность платить Банку возникает с момента подписания договора, но не фактического получения денег на руки, следовательно, в случае написания потребителем заявления о досрочном погашении кредита, через несколько дней после подписания договора, у него остается обязанность выплатить проценты пропорционально использованному времени, а также уплатить стоимость договора страхования (присоединения к программе страхования), т.к. прекращение кредитного договора не влечет за собой приращения страховки.

!!! Рассмотрим какие правовые инструменты предоставляет закон по отказу от страховки в подтемках «Страховка» и «Досрочное прекращение страхования по Гражданскому кодексу РФ».

Страховка.

В соответствии с пунктом 1 указания Банка России от 20.11.2015г. «3854-У «О минимальных (стандартных) требованиях к условиям и порядку осуществления отдельных видов добровольного страхования»-при осуществлении добровольного страхования (за исключением случаев осуществления добровольного страхования, предусмотренные пунктом 4 настоящего Указания) страховщик должен предусмотреть условие о возврате страхователю уплаченной страховой премии в порядке, установленном настоящим Указанием, в случае отказа страхователя от договора добровольного страхования в течении пяти рабочих дней со дня его заключения независимо от момента уплаты страховой премии, при отсутствии в данном периоде событий, имеющих признаки страхового случая.

ВАЖНО!! Данный период (период охлаждения) распространяется не на все случаи страхования. Согласно вышеуказанному пункту, таким правом владеет только лицо, именуемое в договоре –Страхователь.

Понятие Страхователя.

В соответствии со статьей 5 Закона РФ «Об организации страхового дела в РФ» от 27.11.1992 г. №4015-I, страхователями признаются юридические лица и дееспособные физические лица, заключившие со страховщиками (страховой компанией) договоры страхования, либо являющиеся страхователями в силу закона.

ВАЖНО! Для установления наличия права отказа от страховки в период охлаждения необходимо выяснить: является ли потребитель –Страхователем.

Зачастую страхование при получении кредита происходит путем подписания потребителем Согласия на присоединение к программе страхования, т.е. коллективного страхования. Программа страхования подразумевает по собой наличие уже существующего договора, к которому происходит присоединение клиентов Банка в качестве застрахованных лиц (но не Страхователей). В таких страховых программах обычно Страхователем является БАНК, в связи с этим у потребителя отсутствует право отказаться от страхования и получить назад денежные средства либо обязать Банк в график платежей поправки, путем исключения ежемесячных страховых выплат.

Досрочное прекращение страхования по Гражданскому кодексу РФ.

Гражданский кодекс РФ дает право страхователю (выгодоприобретателю) досрочно отказаться от договора страхования.

Вариант 1.

В соответствии с пунктом 2 статьи 6958 ГК РФ-Страхователь (выгодоприобретатель) вправе отказаться от договора страхования в любое время, если к моменту отказа возможность наступления страхового случая не отпала по обстоятельства, указанным в пункте 1 настоящей статьи.

ВАЖНО! При отказе от страховки, уплаченные денежные средства не возвращаются, т.к. в соответствии с абзацем 2 пункта 3 статьи 958 ГК РФ при досрочном отказе страхователя (выгодоприобретателя) от договора страхования уплаченная страховщику страховая премия не подлежит возврату, если договором не предусмотрено иное.

Как правило, другое договором не предусматривается.

Если плата за страховку распределена на весь срок кредитования?

Исходя из условий договора, плата за страховку может осуществляться двумя способами:

  1. Постепенная оплата напрямую Страховой компании, при этом если Банк не внес полную плату за клиента в момент заключения договора;

–в данном случае у клиента имеется возможность отказаться от страхования, при этом уже уплаченные деньги не возвращаются, однако, прекращается обязанность ежемесячно вносить за страховку.

  1. Банк вносит деньги Страховой компании за клиента, и теперь клиент обязан возместить эту сумму;

— в данном случае, при отказе от страховки, у клиента остается обязанность возместить Банку деньги за страховку.

Само собой, первый случай является наиболее редким по сравнению со вторым вариантом.

Вариант 2.

Пункт 1 статья 958 ГК РФ –договор страхования прекращается до наступления срока, на который он был заключен, если после его вступления в силу возможность наступления страхового случая отпала, и существование страхового риска прекратилось по обстоятельствам иным, чем страховой случай (например, досрочное погашение кредита).

ВАЖНО! Данный пункт не предполагает возврат денежных средств за страховку в случае досрочного погашения кредита, если по договору страхования были застрахованы жизнь и здоровье гражданина.

Если заключен договор страхования невыплаты, долга-то производиться возврат соразмерной страховой суммы пропорционально неиспользованному времени кредита (уменьшение количества дней периода страхования).

ВАЖНО! Следует иметь в виду, что вышеуказанными правилами владеет также –Страхователь. В случае отказа от страховки, ссылаясь на указанные нормы, страховая компания законно воспримет как добровольный отказ без возврата денежных средств.

 

 

Законно ли навязывание Банком страховки?

 

Навязывать какой -либо договор потребителю является незаконным в соответствии со статьей 16 Закона РФ «О Защите прав потребителей» из которого следует, что запрещается обуславливать приобретением одних товаров (работ, услуг) обязательным приобретением иных товаров (работ, услуг). убытки, причиненные потребителю вследствие нарушения его права на свободный выбор товаров (работ, услуг) возмещаются продавцом (исполнителем) в полном объеме.

Однако доказать указанное может быть существенно осложнено либо невозможно, т.к. потребителем подписывается Согласие на добровольное присоединение (заключение) к страхованию.

Доказать данный факт является сложным еще по одному основанию. В гражданском Кодексе РФ имеется вид договоров-Публичный договор. Публичный договор предполагает обязанность организации или ИП заключить договор с каждым обратившимся лицом.

Кредитный договор к таким договорам не относится, то есть Банк может отказать в выдаче кредита указав на любую законную причину.

Вывод.

 

Перед тем как принимать какие- либо меры по отказу от страховки, либо соглашаться на навязываемую страховку с идеей последующего отказа, нужно убедиться в том, что у Вас есть такое право, т.е. Вы являетесь-Страхователем.

Таким образом, отказаться от договора страхования можно только в том случае, если в договоре указано, что Страхователем являетесь Вы, а также если заключенный договор является договором личного страхования (индивидуального).

 

 

 

 

 

 

Территориальный отдел

Управления Роспотребнадзора по РС(Я) в Оймяконском районе 

Статья 958 ГК РФ. Досрочное прекращение договора страхования

Гражданский кодекс Российской Федерации:

Статья 958 ГК РФ. Досрочное прекращение договора страхования

1. Договор страхования прекращается до наступления срока, на который он был заключен, если после его вступления в силу возможность наступления страхового случая отпала и существование страхового риска прекратилось по обстоятельствам иным, чем страховой случай. К таким обстоятельствам, в частности, относятся:

гибель застрахованного имущества по причинам иным, чем наступление страхового случая;

прекращение в установленном порядке предпринимательской деятельности лицом, застраховавшим предпринимательский риск или риск гражданской ответственности, связанной с этой деятельностью.

2. Страхователь (выгодоприобретатель) вправе отказаться от договора страхования в любое время, если к моменту отказа возможность наступления страхового случая не отпала по обстоятельствам, указанным в пункте 1 настоящей статьи.

3. При досрочном прекращении договора страхования по обстоятельствам, указанным в пункте 1 настоящей статьи, страховщик имеет право на часть страховой премии пропорционально времени, в течение которого действовало страхование.

При досрочном отказе страхователя (выгодоприобретателя) от договора страхования уплаченная страховщику страховая премия не подлежит возврату, если законом или договором не предусмотрено иное.


Вернуться к оглавлению документа: Гражданский кодекс РФ Часть 2 в действующей редакции

Комментарии к статье 958 ГК РФ, судебная практика применения

В Обзоре практики рассмотрения судами споров, возникающих из отношений по добровольному личному страхованию, связанному с предоставлением потребительского кредита (утв. Президиумом Верховного Суда РФ 5 июня 2019 года) приведены следующие правовые позиции:

Досрочное погашение кредита не прекращает действие договора добровольного личного страхования в отношении заемщика

«По общему правилу, досрочное погашение заемщиком кредита само по себе не может служить основанием для применения последствий в виде возврата страхователю части страховой премии за неистекший период страхования». См. подробнее п. 7 Обзора практики.

Страховая премия по договору добровольного страхования жизни и здоровья заемщика подлежит возврату в случае досрочного погашения кредита, если выплата страхового возмещения обусловлена остатком долга по кредиту

«Если по условиям договора добровольного страхования жизни и здоровья заемщика выплата страхового возмещения обусловлена остатком долга по кредиту и при его полном погашении страховое возмещение выплате не подлежит, то в случае погашения кредита до наступления срока, на который был заключен договор страхования, такой договор страхования прекращается досрочно на основании пункта 1 статьи 958 ГК РФ, а уплаченная страховая премия подлежит возврату страхователю пропорционально периоду, на который договор страхования прекратился досрочно». См. подробнее п. 8 Обзора практики.

Страховую главу ГК РФ планируется изменить. Как?

– Если не считать Конституцию России, то посвященная страхованию глава 48 Гражданского кодекса (ГК) является ключевым и основополагающим законом для российских страховщиков. Расскажите, про вашу рабочую группу. Зачем она создана, что станет итогом ее работы?

– Под эгидой Совета при Президенте РФ по кодификации и совершенствованию гражданского законодательства проведена довольно масштабная реформа Гражданского кодекса. Изменения в основном касались первой части ГК. Теперь постепенно переходим ко второй части, к отдельным видам обязательств. В плане модернизации была и глава о страховании.

Я являюсь заместителем руководителя группы по подготовке концепции реформирования главы 48 ГК. В рабочую группу входят представители Минфина, Банка России, Верховного суда, крупных страховых организаций. Всероссийский союз страховщиков (ВСС) прислал свои замечания, с ним тоже взаимодействуем.

Опубликован проект концепции реформирования главы 48, любой желающий может с ним ознакомиться и направить свои замечания.

Собственно, получение обратной связи – основная задача этапа, на котором мы сейчас находимся. Мы уже получили часть замечаний и многие из них заставили задуматься.

Потом проект концепции будет вынесен на утверждение Советом по кодификации, после утверждения планируется разработка законопроекта. Работа трудоемкая, до внесения законопроекта еще пройдет немало времени. 

– Проект концепции очень объемный – 189 страниц. Вы полностью переписываете главу?

– Нет, такой задачи не стоит. Мы делаем точечные правки, объясняя свои предложения на примере зарубежной практики. Структура главы останется без изменений, но многие нормы будут скорректированы.

Одна из основных задач: выяснить, нет ли в главе лишних запретов и императивных норм, которые лишь ограничивают развитие страховой отрасли.

Мы обнаружили довольно много таких положений и хотим их снять. 

– Не могли бы вы привести примеры подобных положений?

– Например, пункт 1 статьи 932 ГК. По общему правилу он запрещает страхование ответственности по договору. Но сложилась судебная практика, по которой суды отказываются признавать подобные соглашения недействительными. Хотя, толкуя закон буквально, именно это они и должны были делать. Это одно из доказательств того, что данная норма – искусственная и нежизнеспособная. Мы предлагаем снять этот запрет, что будет способствовать развитию данного вида страхования.

Вторая задача – найти оптимальный баланс интересов. Пример: информационные обязанности в договоре страхования. Сейчас ст. 944 ГК предполагает обязанность страхователя сообщить страховщику определенные сведения о риске. Эта норма, на наш взгляд, содержит довольно слабый стандарт раскрытия информации. Судебная практика еще более ослабляет эту норму. В итоге страхователь не сильно рискует, сообщая страховщику заведомо ложную информацию. Мы предлагаем увеличить ответственность обеих сторон – и страхователя, и страховщика – за нераскрытие информации, которая нужна для оценки риска или принятия решения о покупке услуги. 

Для страхователя санкция в том, что при наличии его вины в предоставлении ложной информации страховщик получает возможность отказать в выплате или уменьшить ее размер. 

Для страховщика мы хотим применить европейскую модель: если не раскрыта вся необходимая информация, то «период охлаждения», в течение которого потребитель может отказаться от договора и вернуть деньги, начинается не с момента заключения договора, а с момента раскрытия всей необходимой информации. Вторая санкция: страховщик должен будет возместить убытки, причиненные нераскрытием. 

Здесь есть тонкий момент: какую информацию должен раскрыть страховщик? Наше видение в том, что это все исключения из покрытия, которые страховщик предусмотрел в договоре и правилах. Это тоже европейский путь. Мы хотим, чтобы страховщик явно (допустим, одним списком – но конкретизация обязанности будет уже в подзаконных актах) указал все исключения, при которых возмещение не будет выплачиваться. 

Третья задача – улучшить положение в части системности законодательства. Некоторые понятия отсутствуют в ГК, но урегулированы в законе «Об организации страхового дела». Это касается описания терминов «страховой случай», «страховой риск», статуса страхователя и страховщика, положения об абандоне. Мы считаем, что они должны содержаться в кодексе. Еще одним таким примером является натуральное возмещение. В законе есть определенные положения о нем. А в определении договора страхования по ГК, если понимать его строго, сейчас предусмотрена только денежная форма страхового возмещения. Между тем страховщики возмещают ущерб не только деньгами, но и оплатой ремонта, предоставлением каких-либо услуг. Мы хотим расширить определение, включив туда и натуральное возмещение.

– Какие изменения могут затронуть потребителей?

– Сейчас идет много споров по поводу страхования заемщиков, в частности, о праве на возврат части премии при досрочном погашении кредита. Есть законопроект, предусматривающий внесение изменений в Закон «О потребительском кредите». Этот способ решает проблему, но только в части. Мы предлагаем внести изменения в ст. 958 ГК, закрепив право на возврат премии при досрочном прекращении договора страхования. Кроме того, мы предлагаем урегулировать статус застрахованных лиц (к примеру, закрепив за застрахованным лицом, за счет которого уплачена премия, права страхователя). Сейчас это, пожалуй, самая незащищенная категория в страховании. 

Предлагаются уточнения и по статусу выгодоприобретателей, например, по вопросу о порядке их замены.

По теме
Страховщиков могут обязать раскрывать все исключения из покрытия

Стимуляция роста отдаленной опухоли, вызванная радиочастотной абляцией печени, подавляется ингибированием c-Met

Abstract

Радиочастотная абляция нормальной печени, которая имитирует полную клиническую абляцию очаговой опухоли путем создания абляционного края, может стимулировать рост отдаленной опухоли в двух c-Met-положительных опухолевых линий (а не совпадающей c-Met-отрицательной клеточной линии), обусловлено комбинацией периабляционных тканевых реакций и системных внутриопухолевых эффектов, которые частично опосредованы фактором роста гепатоцитов / c- Мет-путь и фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и могут быть заблокированы с помощью ингибиторов c-Met и рецептора VEGF, вводимых через короткое время после абляции.

Введение

Термическая абляция с использованием радиочастотной (РЧ) энергии (радиочастотная радиочастотная абляция) в настоящее время широко используется для лечения очаговой первичной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и метастатических опухолей печени, в том числе при первичном колоректальном раке и раке груди (1–3 ). Терапевтическая польза была установлена ​​для многих пациентов, включая недавние долгосрочные результаты лечения небольших опухолей, которые в некоторых случаях приближаются к хирургической резекции (1,3). Однако появляется все больше клинических и экспериментальных доказательств того, что радиочастотная абляция может на самом деле также вызывать зарождение, рост и распространение опухоли (1,4,5).Несколько исследований показывают, что радиочастотная абляция может при неясных клинических обстоятельствах и из-за плохо охарактеризованных механизмов стимулировать рост остаточной не полностью вылеченной и жизнеспособной опухоли, окружающей зону абляции, по крайней мере, для некоторых типов опухолей (например, гепатоцеллюлярной карциномы HCC или почечно-клеточной карциномы). (4,6,7).

Одним из потенциальных факторов, который был вовлечен в индукцию дополнительного роста опухоли после радиочастотной абляции, были реакции, возникающие в нормальной печени, которая окружает целевые опухоли (т. Е. Красная зона за абляционным краем обработанной нормальной паренхимы) (5, 8).Таким образом, чтобы лучше понять потенциальные нецелевые онкогенные эффекты после радиочастотной абляции, были изучены реактивные тканевые реакции в периабляционном крае, окружающем зону радиочастотной абляции, как в остаточной не полностью обработанной опухоли на абляционной границе, так и в нормальной ткани, окружающей абляцию. зона. Было описано увеличение экспрессии белков теплового шока, активация проангиогенных факторов (например, индуцируемого гипоксией фактора-1α и фактора роста эндотелия сосудов [VEGF]), а также продукции цитокинов (4,9–12).Недавно Rozenblum et al (5) продемонстрировали, что радиочастотная абляция даже небольшого количества нормальной печени (3%) может активировать путь фактора роста гепатоцитов (HGF) / c-Met киназы посредством α-гладкомышечного актин-положительного активировал рекрутирование миофибробластов, что, среди прочего, было связано с пролиферацией рака и агрессивной метастатической инвазией при гепатоцеллюлярной карциноме HCC (5,13,14). Они также наблюдали повышенную онкогенность после радиочастотной абляции печени у мышей с нокаутом MDR2, которые из-за хронического воспаления печени предрасположены к образованию гепатоцеллюлярной карциномы HCC (5).Однако, насколько нам известно, степень, в которой радиочастотная абляция стимулирует рост опухолевых очагов за пределами первичного лечебного органа, остается неясной, и потенциальная механистическая роль позитивной регуляции пути фактора роста гепатоцитов HGF / c-Met (и его известной стимуляции нижестоящий VEGF ангиогенез, опосредованный фактором роста сосудистого эндотелия) еще предстоит должным образом изучить. Кроме того, поскольку успешная клиническая абляция требует лечения за пределами опухоли, чтобы в каждом случае включать 5–10 мм нормальной, не пораженной печени, более глубокое понимание вторичных реакций с использованием моделей, в которых удаляется нормальная, неопухолевая ткань печени, имеет важное значение. (15).

Таким образом, целью нашего исследования было определить (a) влияние радиочастотной абляции нормальной паренхимы печени на отдаленный рост опухоли на двух моделях аденокарциномы молочной железы in situ, (b) увеличивается ли радиочастотная абляция. c-Met, фактор роста гепатоцитов HGF и фактор роста эндотелия сосудов VEGF в периабляционной ткани печени или отдаленной опухоли, (c) независимо от того, адъювантное ли введение ингибитора киназы c-Met (PHA-665752; Токрис, Бристоль, Англия) или ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF (семаксаниб [SU-5416; R&D Systems, Minneapolis, Minn]) может быть использован для подавления радиочастотно-индуцированной стимуляции отдаленного роста опухоли в этих моделях, и (d) независимо от того, является ли RF Радиочастотная абляция нормальной печени приведет к аналогичным нецелевым эффектам в модели подкожной c-Met отрицательной опухоли молочной железы.

Материалы и методы

Обзор плана эксперимента

Все части нашего исследования были одобрены комитетом по уходу за животными и их использованию. Всего использовали 197 самок крыс Fisher 344 (Charles River, Wilmington, Mass). Наше исследование состояло из четырех частей.

Сначала была выполнена радиочастотная абляция нормальной печени для моделирования стандартной клинической конечной точки удаления границы нормальной печени на удаленных опухолях, и были оценены линии аденокарциномы крыс R3230 и MATBIII, имплантированные in situ в жировую подушку молочной железы (семь крыс на руку × две руки на модель опухоли × две модели опухоли, n = 28).Для опухолей R3230 также была проведена дополнительная контрольная группа без хирургического вмешательства (т.е. без лечения) ( n = 5, всего = 33). Рост опухоли измеряли через определенные интервалы (один раз в день для опухолей R3230 и два раза в день для опухолей MATBIII), и как только опухоли достигли диаметра 10-11 мм (R3230) или 19-20 мм (MATBIII), животных распределяли случайным образом (семь на группу) для проведения радиочастотной абляции отдельно (электрод 21 калибр, активный наконечник 1 см, аппликация в течение 5 минут при средней температуре наконечника [± стандартное отклонение] 70 ° C ± 2) посредством лапаротомии или имитации или контрольная процедура (лапаротомия с последующим размещением электродов без приложения энергии).Рост опухоли измеряли для семи точек данных (ежедневно для R3230, дважды в день для MATBIII) на основе базовой скорости роста за ожидаемое время для контроля, чтобы достичь размеров опухоли, требующих эвтаназии. После этого следовало умерщвление и забор ткани из обработанной печени и удаленной опухоли. Первичным результатом была оценка роста опухоли (сравнение размера опухоли и анализа кривой роста) с иммуногистохимической оценкой пролиферации опухоли (Ki-67) и плотности микрососудов (с окрашиванием CD34).

Во-вторых, характеризовали изменения уровней ключевого фактора роста (фактора роста гепатоцитов HGF и фактора роста эндотелия сосудов VEGF) в периабляционном ободе, сыворотке и отдаленной опухоли. Также оценивалась экспрессия рецептора c-Met в периабляционном крае и удаленной опухоли. Животным имплантировали опухоли R3230 и случайным образом распределяли для получения стандартизированной радиочастотной абляции для нормальной обработки печени или фиктивного лечения (три животных на руку, n = 6).Животных умерщвляли через 3 дня после лечения на основании предыдущих исследований, демонстрирующих пиковое накопление активированных клеток миофибробластов α-гладких мышц в периабляционном ободе и известную продукцию фактора роста гепатоцитов HGF (5). Обработанную печень и отдаленные опухолевые ткани собирали для вестерн-блоттинга экспрессии c-Met. Дополнительные животные с подкожными опухолями R3230 были случайным образом распределены для получения стандартизированной радиочастотной абляции для нормальной обработки печени или фиктивного лечения и умерщвлены через 24 часа, 3 дня и 7 дней после лечения, с обработанной печенью и удаленными опухолевыми тканями, собранными для иммуногистохимического окрашивания на c- Выражение Met (три на группу × две группы лечения × три временные точки, n = 18).Уровни фактора роста гепатоцитов HGF в печени, сыворотке и отдаленных опухолях и VEGF фактора роста эндотелия сосудов количественно определяли с помощью иммуноферментного анализа через 3 дня после аблации.

В-третьих, влияние адъювантного низкомолекулярного ингибитора рецептора c-Met (PHA-665752, впоследствии называемого PHA [16]) или низкомолекулярного ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF (подтипы 1 и 2) (семаксаниб или SU5146) (17–19) при дистанционной стимуляции роста опухоли после радиочастотной абляции.ФГА был выбран на основе недавних исследований, демонстрирующих его эффективность в подавлении онкогенеза на модели цирроза на мелких животных (5). Препарат вводили после радиочастотной абляции нормальной печени для обеих моделей опухолей (R3230 и MATBIII). Эксперименты проводили, как описано для вышеупомянутых исследований. Всего использовали 44 животных (модель R3230: шесть на руку × четыре группы обработки; модель MATBIII: пять на руку × четыре группы обработки). Животные были рандомизированы для получения либо стандартизированной радиочастотной абляции RF, либо имитационной процедуры с последующей адъювантной внутрибрюшинной PHA (доза 0.83 мг / кг; объем, 1 мл) при третьем интервале измерения (день 3 для R3230 или день 1½ для MATBIII). Кроме того, влияние времени введения ФГА (0–5 дней) после аблации печени также изучалось в подкожных опухолях R3230 (шесть животных на руку × четыре руки, n = 24). Затем семаксаниб вводили после радиочастотной абляции нормальной печени (внутрибрюшинно, 8 мг / кг, через 3 дня после радиочастотной абляции), по сравнению с радиочастотной аблацией только нормальной печени (пять на руку × четыре руки, n = 20 ).Всего 124 животных были умерщвлены в два разных момента времени (3 дня и 7 дней) для количественного определения фактора роста гепатоцитов HGF и фактора роста эндотелия сосудов VEGF, измерения роста опухоли и иммуногистохимической оценки, как описано ранее.

Наконец, отрицательная по c-Met рецептору версия клеточных линий аденокарциномы молочной железы R3230 была создана в культуре клеток in vitro с использованием последовательного воздействия высоких доз PHA с подтверждением отрицательного c-Met статуса, достигнутого с помощью вестерн-блоттинга. анализы.Животные, которым имплантировали подкожные опухоли R3230, отрицательные по рецептору c-Met, были рандомизированы для получения стандартизированной радиочастотной абляции нормальной печени или имитации лечения. Рост опухоли до и после лечения выполняли, как описано ранее, и животных умерщвляли через 3 дня и 7 дней после лечения для количественного определения c-Met и оценки маркеров пролиферации и плотности микрососудов. Использовали шестнадцать животных (четыре на каждую руку × две руки × две временные точки).

Модели опухолей животных

Для всех экспериментов и процедур анестезию вызывали внутрибрюшинной инъекцией смеси кетамина (50 мг / кг; Ketaject [Phoenix Pharmaceutical, St Joseph, Mo]) и ксилазина (5 мг / кг; Bayer , Миссия Шауни, Кан).Животных умерщвляли передозировкой углекислого газа с использованием камерной системы (система камер SMARTBOX CO2; EZ Systems, Палмер, Пенсильвания). Все эксперименты проводились людьми, имеющими опыт имплантации опухолей, радиочастотной абляции и хирургических вмешательств на этих моделях (M.A., G.K., M.M., Y.W., с 15, 3, 5 и 2 годами опыта соответственно). Все данные были проверены старшим автором (М.А.).

Первоначальные эксперименты были выполнены на хорошо охарактеризованной модели аденокарциномы молочной железы R3230 с известной и хорошо известной скоростью роста опухоли (20–22).Для этих исследований клеточная линия была имплантирована самкам крыс Fisher 344 со средним весом (± стандартное отклонение) 150 г ± 20 (возраст 14–16 недель) (23). Имплантация, оценка и подготовка опухоли выполнялись, как описано ранее (23). Вкратце, по одной опухоли имплантировали каждому животному путем медленной инъекции 0,3–0,4 мл суспензии опухоли в жировую подушку молочной железы каждого животного через иглу 18 калибра. Отрицательная по c-Met рецептору версия наших клеточных линий аденокарциномы молочной железы R3230 была создана в культуре клеток in vitro.Вкратце, клетки аденокарциномы R3230 поддерживали в среде Rosewell Park Memorial Institute, или RPMI, с добавлением фетальной бычьей сыворотки. Опухолевые клетки обрабатывали различными концентрациями ФГА (0,5, 1, 3,3 и 10 мкмоль / л). Клетки R3230 (> 50%) выживали до концентраций ФГА 3,3 мкмоль / л и поддерживались последовательно в течение пяти поколений (обрабатывались ФГА каждое поколение). После пяти поколений клетки тестировали на положительность c-Met с помощью Вестерн-блоттинга. Вторую подкожную опухолевую линию MATBIII устанавливали с использованием аналогичных методик имплантации опухоли.Опухоли измеряли каждые 1-2 дня до тех пор, пока они не достигли 6-7 мм для R3230 и 9-10 мм для опухолей MATBIII, после чего они были включены в исследования.

RF Application

Традиционная монополярная радиочастотная абляция RF применялась с использованием генератора радиочастотной абляции 500 кГц (модель 3E; Radionics, Burlington, Mass), как описано ранее (23). Вкратце, 1-сантиметровый наконечник электрически изолированного электрода 21 калибра (электрод SMK; Cosman Medical, Берлингтон, Массачусетс) помещали в печень.Радиочастота РЧ применялась в течение 5 минут при титровании выходной мощности генератора для поддержания заданной температуры наконечника (среднее значение 70 ° C ± 2). Ранее было продемонстрировано, что этот стандартизированный метод применения радиочастотной радиочастоты обеспечивает воспроизводимые объемы коагуляции с использованием этой традиционной радиочастотной системы абляции (23,24). Чтобы замкнуть радиочастотный контур РЧ, животное помещали на стандартизированную металлическую площадку для заземления (Radionics).

Управление лекарственных средств

Ингибитор c-Met, PHA, был получен в форме порошка и смешан с 0.9% NaCl для достижения дозы 0,83 г / кг. Один миллилитр (на 200 г животного) вводили посредством внутрибрюшинной инъекции в указанное время. Ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF (подтипы 1 и 2), семаксаниб, был получен в форме порошка и смешан с диметилсульфоксидом для достижения дозы 8 мг / кг. Семаксаниб (200 мкл) вводили внутрибрюшинно через 15 минут после радиочастотной абляции.

Количественное определение c-Met, VEGF и HGF

Количественное определение c-Met выполняли с помощью Вестерн-блоттинга.Ткань печени гомогенизировали с использованием буфера для лизиса клеток. Вкратце, белок количественно определяли с использованием метода бихинхониновой кислоты (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури), и 60 мкг общего белка загружали в 10% гели додецилсульфата натрия-полиакриламида и наносили на нитроцеллюлозные мембраны. Неспецифическое связывание блокировали 5% (вес / объем) сухого обезжиренного молока в фосфатно-солевом буфере с Tween-20 (Cell Signaling Technology, Danvers, Mass) в течение 1 часа с последующей инкубацией с c-Met 1: 100 (45 кДа [ SC-162; Santa Cruz Biotechnology, Dallas, Tex]) антитела в течение ночи при 4 ° C.Затем мембрану инкубировали с соответствующими вторичными антителами против кролика с последующим рентгенографическим обнаружением. Интенсивность полос определяли количественно с помощью денситометрии с использованием программного обеспечения (ImageJ 1.3; National Institutes of Health, Bethesda, MD). Также была проведена стандартизация количества белка с использованием β-актина. Положительные контроли также были протестированы для всех анализов с использованием клеток A431 с известной положительностью c-Met. Исходные опухолевые клетки для линий R3230 и MATBIII были c-Met-положительными.

Уровни в сыворотке и тканях фактора роста гепатоцитов HGF (крыса / MHG00, R&D Systems) и фактора роста эндотелия сосудов VEGF (набор Quantikine rat / RRV00, R&D Systems) определяли с использованием набора для иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями производителя. .Вкратце, мгновенно замороженную ткань печени гомогенизировали в холодном буфере для лизиса (Cell Signaling Technology, Беверли, Массачусетс), состоящем из 0,1% ингибитора протеиназы (Sigma-Aldrich). Затем гомогенаты центрифугировали при 14 000 об / мин в течение 20 минут при 4 ° C и определяли общую концентрацию белка с использованием бихинхониновой кислоты. Использовали неразбавленную сыворотку. Затем значения фактора роста гепатоцитов HGF и фактора роста эндотелия сосудов VEGF нормализовали до концентрации белка. Все образцы и стандарты были измерены в двух экземплярах, и среднее значение было записано в пикограммах на миллилитр (25,26).Все эксперименты проводились людьми, имеющими опыт проведения этих анализов (M.A., G.K., M.M. и Y.W., с опытом работы от 3 до 15 лет). Все данные были проверены старшим автором (М.А.).

Измерения роста опухоли

Опухоли измеряли как по продольному, так и по поперечному диаметру с помощью механических штангенциркулей (G.K. и M.M., с 3-летним опытом), и рассчитывали средний диаметр (20). Опухоли, достигающие среднего размера 6–7 мм, измеряли с пятью дискретными интервалами, ежедневно для опухолей R3230 или два раза в день для опухолей MATBIII, чтобы определить временную скорость роста до лечения.Время измерения было различным для двух разных линий опухолей, поскольку опухоли MATBIII демонстрировали гораздо более высокую скорость роста. Как только опухоли достигли целевого среднего диаметра 10–11 мм (R3230) или 19–20 мм (MATBIII), их случайным образом распределяли в определенные группы лечения. После радиочастотной абляции или имитации лечения измерения проводились в течение семи интервалов (опять же, ежедневно для R3230 и два раза в день для опухолей MATBIII). Средний начальный размер опухоли был одинаковым для всех групп сравнительного лечения при первоначальной оценке и при рандомизации и / или времени лечения.

Сбор тканей

Животных умерщвляли в определенное время, как описано ранее. Первичный участок абляции печени собирали и разрезали перпендикулярно направлению введения электрода (11,23). Также были собраны и нарезаны далекие опухоли. Все образцы фиксировали в 10% формалине в течение ночи при 4 ° C, заливали парафином и нарезали ломтиками толщиной 5 мкм. Ткани окрашивали гематоксилином и эозином для макроскопического патологического исследования.

Иммуногистохимическое окрашивание

Были приготовлены срезы отдаленных опухолей и использовалось иммуногистохимическое окрашивание для оценки пролиферации клеток (процент Ki-67-положительных клеток), как описано ранее (11).Предметные стекла были отображены и проанализированы с использованием микроскопа (Micromaster I; Fisher Scientific, Питтсбург, Пенсильвания) и программного обеспечения (Micron Imaging; Westover Scientific, Mill Creek, Вашингтон). Пять случайных полей с высоким увеличением были проанализированы как минимум для трех образцов по каждому параметру и оценены слепым методом, чтобы устранить систематическую ошибку наблюдателя. Для Ki-67 (Ab16667; Abcam, Cambridge, Mass) процент положительных клеток (соотношение окрашенных и неокрашенных клеток) рассчитывали для каждого поля и усредняли для каждого образца.Для окрашивания c-Met (SC-162), толщину обода и процент положительности клеток регистрировали с использованием методов, ранее описанных для других белков, активируемых в периабляционном ободе (11,12). Окрашивание на CD34 (маркер эндотелиальных клеток [Ab8158, Abcam]) и количественную оценку плотности микрососудов выполняли, как описано ранее (27). В качестве дополнительного контроля для обеспечения однородности окрашивания всякий раз, когда проводились прямые сравнения, иммуногистохимическое исследование повторялось со всеми соответствующими предметными стеклами, окрашенными в одно и то же время.Все эксперименты проводились людьми с 3-15-летним опытом выполнения иммуногистохимии (M.A., G.K., M.M. и Y.W.). Все данные были проверены старшим автором (М.А.).

Статистический анализ

Программное обеспечение (SPSS 13.0; SPSS, Чикаго, Иллинойс) использовалось для статистического анализа. Все данные представлены как средние значения ± стандартное отклонение. Выбранные (день 0 и на момент умерщвления) средние размеры опухоли и иммуногистохимические количественные показатели сравнивали с анализом дисперсии, при этом тестирование включало термин взаимодействия после лечения.Дополнительный posthoc-анализ проводили с помощью двухвыборочного двустороннего критерия Стьюдента t тогда и только тогда, когда результаты дисперсионного анализа достигли статистической значимости. P <0,05 считалось показателем статистически значимой разницы. Кривые роста опухоли до и после лечения анализировали с помощью моделей линейного регрессионного анализа для определения наклона кривой роста до и после лечения для каждой опухоли. На основании этих данных были рассчитаны средние наклоны кривой роста после лечения и сравнены с использованием дисперсионного анализа и парных двусторонних тестов t .

Результаты

Влияние RF-абляции нормальной печени на отдаленный рост подкожной опухоли

Начальный размер опухоли и скорость роста опухоли были одинаковыми для всех групп во всех исследованиях (не значимо для всех сравнений). Никакой разницы в скорости роста опухоли или диаметре конечной опухоли не наблюдалось при сравнении группы фиктивного лечения и группы с контрольной опухолью ( P = 0,92) (). Тем не менее, значительно более высокая скорость роста опухоли R3230 наблюдалась после радиочастотной абляции нормальной печени, так что опухоли были значительно больше через 7 дней по сравнению с опухолями у ложно обработанных или контрольных животных (средний диаметр 17.0 мм ± 2,1 против 13,7 мм ± 0,9 и 13,8 мм ± 0,8 соответственно; P <0,02), что представляет собой увеличение размера опухоли на 34,8% ± 0,1 по сравнению с 13,7% ± 0,1 ( P <0,001) (,). Кроме того, радиочастотная абляция нормальной печени значительно увеличивала скорость роста опухоли R3230 по сравнению с таковой до лечения (наклон: 0,51 ± 0,14 [ R 2 = 0,91 ± 0,06] до абляции по сравнению с 0,83 ± 0,27 [ R ]. 2 = 0,97 ± 0,02] после абляции; P =.018) () и после фиктивной обработки (наклон: 0,32 ± 0,13 [ R 2 = 0,92 ± 0,06], P <0,001) (). Соответственно, опухоли R3230 через 7 дней после радиочастотной абляции продемонстрировали значительно большую клеточную пролиферацию (процент Ki-67– положительных клеток на поле с большим увеличением) по сравнению с таковой после фиктивного лечения (82,7% ± 4,5 против 25,0% ± 3,0, соответственно; P <0,001). Наконец, повышенная плотность микрососудов также наблюдалась в отдаленных опухолях у животных, получавших радиочастотную абляцию печени, по сравнению с фиктивной процедурой (количество сосудов на поле высокой мощности: 50.9 ± 15,9 и 25,1 ± 8,1 соответственно; P = 0,003).

Таблица 1

Резюме роста подкожной опухоли и индекса пролиферации для различных органов и моделей опухолей

Графики показывают, что радиочастотная абляция ( RFA ) нормальной печени увеличивает рост отдаленных подкожных опухолей по сравнению с фиктивным лечением. SQ = подкожно. (a) Кривые для опухолей R3230 демонстрируют одинаковую скорость роста для всех групп до лечения.После радиочастотной абляции печени (день 0) скорость роста отдаленных опухолей значительно выше через 7 дней, так что конечный диаметр опухоли значительно больше, чем при фиктивном лечении ( P <0,01). (b) Кривые для опухолей MATBIII показывают, что радиочастотная абляция печени в день 0 стимулировала отдаленный подкожный рост опухоли, так что конечный диаметр опухоли через 3½ дня после абляции был значительно больше, чем при фиктивной обработке ( P = 0,001).

Подобные результаты наблюдались при радиочастотной абляции нормальной печени для подтверждающей модели опухоли MATBIII (). Радиочастотная абляция нормальной печени привела к более быстрому росту опухоли в отдаленных опухолях MATBIII, так что через 3½ дня после абляции опухоли в руке радиочастотной абляции имели размер 24,4 мм ± 2,5 по сравнению с 21,9 мм ± 1,2 ( P = 0,01). (). Аналогичным образом, значительно увеличилась пролиферация опухолевых клеток у животных, получавших радиочастотную абляцию печени, по сравнению с фиктивным лечением (процент Ki-67-положительных клеток: 75.8% ± 1,8 против 57,5% ± 7,7 соответственно; P = 0,02). Опять же, плотность микрососудов в удаленной опухоли также была выше в группе радиочастотной абляции печени по сравнению с имитационной группой (49,9 сосудов на поле высокой мощности ± 7,3 против 32,8 сосудов на поле высокой мощности ± 7,9, соответственно; P = 0,002).

Графики показывают, что радиочастотная абляция ( RFA ) нормальной печени увеличивает рост отдаленных подкожных опухолей по сравнению с фиктивным лечением. SQ = подкожно. (a) Кривые для опухолей R3230 демонстрируют одинаковую скорость роста для всех групп до лечения. После радиочастотной абляции печени (день 0) скорость роста отдаленных опухолей значительно выше через 7 дней, так что конечный диаметр опухоли значительно больше, чем при фиктивном лечении ( P <0,01). (b) Кривые для опухолей MATBIII показывают, что радиочастотная абляция печени в день 0 стимулировала отдаленный подкожный рост опухоли, так что конечный диаметр опухоли через 3½ дня после абляции был значительно больше, чем при фиктивной обработке ( P =.001).

Влияние RF-абляции печени на уровни HGF и VEGF в периабляционном крае, сыворотке и отдаленных внутриопухолевых тканях

По сравнению с фиктивным лечением, радиочастотная абляция печени увеличивала уровни фактора роста гепатоцитов HGF в периабляционной печени (28 745 пг / мл. ± 2530 против 19801 пг / мл ± 2781, P <0,01), сыворотки (27 036 пг / мл ± 625 против 17 814 пг / мл ± 329, P <0,001 для обоих сравнений) и отдаленный R3230 опухолевой ткани (15 469 пг / мл ± 485 против 14 354 пг / мл ± 426, P <.05) через 72 часа после обработки (). Аналогичным образом, повышенные уровни фактора роста сосудистого эндотелия VEGF наблюдались после радиочастотной абляции печени по сравнению с фиктивным лечением в периабляционном ободе (3759 пг / мл ± 201 против 1547 пг / мл ± 165, P <0,001) и удаленной опухолевой ткани. (63 967 пг / мл ± 1243 против 43 407 пг / мл ± 9352, P <0,01) через 72 часа после лечения (, P <0,02). Уровень фактора роста сосудистого эндотелия VEGF в сыворотке для радиочастотной абляции или фиктивного лечения не определялся через 72 часа.Фактор роста гепатоцитов HGF был увеличен в наибольшей степени в периабляционных тканях печени (увеличение на 45,2% по сравнению с фиктивным лечением) и в сыворотке (увеличение на 51,2%), тогда как наибольшее увеличение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов VEGF после радиочастотной радиочастотной абляции печени наблюдались в удаленной опухоли (рост на 47,4%) ().

Гистограммы показывают влияние радиочастотной абляции печени ( RFA ) на локальную, серологическую и отдаленную опухоль R3230, фактор роста гепатоцитов HGF и уровни фактора роста эндотелия сосудов VEGF, полученные через 72 часа после радиочастотной абляции RF с помощью иммуноферментного анализа. (a) Радиочастотная абляция печени увеличивала локальные периабляционные уровни и уровни сывороточного фактора роста гепатоцитов HGF в наибольшей степени по сравнению с фиктивным лечением (и в гораздо меньшей степени при удаленной опухоли R3230). (b) Для сравнения, печеночная радиочастотная абляция привела к значительному увеличению уровней фактора роста эндотелия сосудов VEGF в отдаленных опухолях и только к незначительному увеличению уровней периабляционного фактора роста эндотелия сосудов VEGF. Уровни фактора роста сосудистого эндотелия VEGF в сыворотке крови в обеих группах не определялись (не показаны).

Гистограммы показывают влияние радиочастотной абляции печени ( RFA ) на локальную, серологическую и отдаленную опухоль R3230, фактор роста гепатоцитов HGF и уровни фактора роста эндотелия сосудов VEGF, полученные через 72 часа после радиочастотной абляции RF с помощью иммуноферментного анализа. (a) Радиочастотная абляция печени увеличивала локальные периабляционные уровни и уровни сывороточного фактора роста гепатоцитов HGF в наибольшей степени по сравнению с фиктивным лечением (и в гораздо меньшей степени при удаленной опухоли R3230). (b) Для сравнения, печеночная радиочастотная абляция привела к значительному увеличению уровней фактора роста эндотелия сосудов VEGF в отдаленных опухолях и только к незначительному увеличению уровней периабляционного фактора роста эндотелия сосудов VEGF. Уровни фактора роста сосудистого эндотелия VEGF в сыворотке крови в обеих группах не определялись (не показаны).

Влияние RF-абляции печени на локальную периабляционную и отдаленную внутриопухолевую экспрессию c-Met

Для R3230 локализованное усиление экспрессии c-Met наблюдалось при иммуногистохимическом окрашивании в географическом крае, окружающем зону радиочастотной RF-абляции печени, которое было аналогичным при 24 часов (процент положительных клеток на поле с большим увеличением: 54.9% ± 3,2) и 72 часа (процент положительных клеток на поле высокой мощности: 55,1% ± 7,2) после радиочастотной абляции и больше, чем в соседней неаблированной печени или в печени из группы фиктивного лечения (,). Подтверждающий анализ вестерн-блоттинга продемонстрировал, что радиочастотная абляция нормальной печени приводит к увеличению экспрессии белка c-Met в ткани, непосредственно окружающей периабляционный край, через 3 дня после радиочастотной радиочастотной абляции, по сравнению с фиктивным лечением (20,3% против 12.6% пиковой денситометрии соответственно) (). Эта локально повышенная экспрессия c-Met в печени в периабляционном ободе была сходной для всех рук, получавших печеночную радиочастотную абляцию, независимо от того, была ли животному имплантирована удаленная опухоль (). Кроме того, не наблюдали повышенной экспрессии c-Met ни при фиктивной процедуре, ни при необработанных контрольных группах, ни в необработанной печени за пределами зоны абляции. Уровни белка C-Met также были повышены в удаленной опухоли R3230 после абляции печени по сравнению с фиктивным лечением (15.1% против 11,2% от пиковой денситометрии соответственно).

Радиочастотная абляция печени ( RFA ) увеличивает периабляционную и отдаленную экспрессию рецептора c-Met опухоли. (a, b) Экспрессия c-Met увеличивается в периабляционном ободе нормальной печени после радиочастотной абляции по сравнению с фиктивным лечением. Иммуногистохимическое окрашивание на экспрессию рецептора c-Met демонстрирует край повышенного окрашивания c-Met вокруг зоны абляции (стрелки) после радиочастотной абляции нормальной печени.Никаких изменений не наблюдалось в месте фиктивного лечения (например, при установке электродов в печени). (c) Изменения локального и отдаленного c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, без и с PHA. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенное содержание белка рецептора c-Met в ткани, взятой из периабляционной ткани, окружающей зону абляции печени, по сравнению с фиктивным лечением (видно как плотные полосы после гель-электрофореза на уровне 50 кДа, где ожидается α-субъединица рецептора c-Met, после β -актиновая стандартизация) (20.3% против 12,6% соответственно). Уровни белка рецептора c-Met также немного увеличиваются в отдаленной опухоли после радиочастотной абляции печени по сравнению с фиктивным лечением (15,1% против 11,2%, соответственно). Уровни β-актина были одинаковыми для всех групп, что подтверждает наблюдаемое увеличение экспрессии рецептора c-Met. (d) Изменения локального c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, с и без имплантированной отдаленной c-Met-положительной или отрицательной опухоли. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенную периабляционную экспрессию c-Met после радиочастотной аблации печени во всех группах, независимо от наличия какой-либо отдаленной опухоли (24.1% против 24,6%) или экспрессия рецептора c-Met в отдаленной опухоли (24,6% против 23,9%).

Радиочастотная абляция печени ( RFA ) увеличивает периабляционную и отдаленную экспрессию рецептора c-Met опухоли. (a, b) Экспрессия c-Met увеличивается в периабляционном ободе нормальной печени после радиочастотной абляции по сравнению с фиктивным лечением. Иммуногистохимическое окрашивание на экспрессию рецептора c-Met демонстрирует край повышенного окрашивания c-Met вокруг зоны абляции (стрелки) после радиочастотной абляции нормальной печени.Никаких изменений не наблюдалось в месте фиктивного лечения (например, при установке электродов в печени). (c) Изменения локального и отдаленного c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, без и с PHA. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенное содержание белка рецептора c-Met в ткани, взятой из периабляционной ткани, окружающей зону абляции печени, по сравнению с фиктивным лечением (видно как плотные полосы после гель-электрофореза на уровне 50 кДа, где ожидается α-субъединица рецептора c-Met, после β -актиновая стандартизация) (20.3% против 12,6% соответственно). Уровни белка рецептора c-Met также немного увеличиваются в отдаленной опухоли после радиочастотной абляции печени по сравнению с фиктивным лечением (15,1% против 11,2%, соответственно). Уровни β-актина были одинаковыми для всех групп, что подтверждает наблюдаемое увеличение экспрессии рецептора c-Met. (d) Изменения локального c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, с и без имплантированной отдаленной c-Met-положительной или отрицательной опухоли. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенную периабляционную экспрессию c-Met после радиочастотной аблации печени во всех группах, независимо от наличия какой-либо отдаленной опухоли (24.1% против 24,6%) или экспрессия рецептора c-Met в отдаленной опухоли (24,6% против 23,9%).

Радиочастотная абляция печени ( RFA ) увеличивает периабляционную и отдаленную экспрессию рецептора c-Met опухоли. (a, b) Экспрессия c-Met увеличивается в периабляционном ободе нормальной печени после радиочастотной абляции по сравнению с фиктивным лечением. Иммуногистохимическое окрашивание на экспрессию рецептора c-Met демонстрирует край повышенного окрашивания c-Met вокруг зоны абляции (стрелки) после радиочастотной абляции нормальной печени.Никаких изменений не наблюдалось в месте фиктивного лечения (например, при установке электродов в печени). (c) Изменения локального и отдаленного c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, без и с PHA. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенное содержание белка рецептора c-Met в ткани, взятой из периабляционной ткани, окружающей зону абляции печени, по сравнению с фиктивным лечением (видно как плотные полосы после гель-электрофореза на уровне 50 кДа, где ожидается α-субъединица рецептора c-Met, после β -актиновая стандартизация) (20.3% против 12,6% соответственно). Уровни белка рецептора c-Met также немного увеличиваются в отдаленной опухоли после радиочастотной абляции печени по сравнению с фиктивным лечением (15,1% против 11,2%, соответственно). Уровни β-актина были одинаковыми для всех групп, что подтверждает наблюдаемое увеличение экспрессии рецептора c-Met. (d) Изменения локального c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, с и без имплантированной отдаленной c-Met-положительной или отрицательной опухоли. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенную периабляционную экспрессию c-Met после радиочастотной аблации печени во всех группах, независимо от наличия какой-либо отдаленной опухоли (24.1% против 24,6%) или экспрессия рецептора c-Met в отдаленной опухоли (24,6% против 23,9%).

Радиочастотная абляция печени ( RFA ) увеличивает периабляционную и отдаленную экспрессию рецептора c-Met опухоли. (a, b) Экспрессия c-Met увеличивается в периабляционном ободе нормальной печени после радиочастотной абляции по сравнению с фиктивным лечением. Иммуногистохимическое окрашивание на экспрессию рецептора c-Met демонстрирует край повышенного окрашивания c-Met вокруг зоны абляции (стрелки) после радиочастотной абляции нормальной печени.Никаких изменений не наблюдалось в месте фиктивного лечения (например, при установке электродов в печени). (c) Изменения локального и отдаленного c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, без и с PHA. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенное содержание белка рецептора c-Met в ткани, взятой из периабляционной ткани, окружающей зону абляции печени, по сравнению с фиктивным лечением (видно как плотные полосы после гель-электрофореза на уровне 50 кДа, где ожидается α-субъединица рецептора c-Met, после β -актиновая стандартизация) (20.3% против 12,6% соответственно). Уровни белка рецептора c-Met также немного увеличиваются в отдаленной опухоли после радиочастотной абляции печени по сравнению с фиктивным лечением (15,1% против 11,2%, соответственно). Уровни β-актина были одинаковыми для всех групп, что подтверждает наблюдаемое увеличение экспрессии рецептора c-Met. (d) Изменения локального c-Met, вызванные радиочастотной абляцией печени, с и без имплантированной отдаленной c-Met-положительной или отрицательной опухоли. Вестерн-блоттинг демонстрирует повышенную периабляционную экспрессию c-Met после радиочастотной аблации печени во всех группах, независимо от наличия какой-либо отдаленной опухоли (24.1% против 24,6%) или экспрессия рецептора c-Met в отдаленной опухоли (24,6% против 23,9%).

Влияние ингибиторов адъюванта на стимуляцию отдаленного роста опухоли, вызванную радиочастотной абляцией

При добавлении адъюванта ФГА скорость отдаленного роста опухоли после радиочастотной абляции нормальной печени уменьшалась, так что размер опухоли через 7 дней (в среднем 12,8 мм) ± 1,5) было эквивалентно таковому в фиктивной группе ( P, = 0,15) и меньше, чем в группе, получившей только радиочастотную абляцию ( P <.001) (,). Аналогичным образом, значительное снижение пролиферации опухолевых клеток наблюдалось через 7 дней для группы, которая получала радиочастотную абляцию и ФГА (процент Ki-67-положительных клеток: 23,4% ± 3,2) до исходного уровня ( P = 0,45 против. фиктивная; P <0,001 по сравнению с радиочастотной абляцией RF) (). У животных, получавших фиктивную процедуру и только ФГА, размеры опухолей и индексы пролиферации были аналогичны таковым в фиктивной группе. Максимальное уменьшение размера опухоли через 7 дней наблюдалось у животных, получавших радиочастотную аблацию с последующей адъювантной однократной дозой ФГА через 3 дня после радиочастотной аблации, по сравнению с ФГА, полученной сразу после радиочастотной абляции (0 дней) или через 5 дней. после радиочастотной абляции (средний размер опухоли: 14.9 мм ± 1,1 в день 0, 12,8 мм ± 1,5 в день 3 и 17,2 мм ± 1,0 в день 5; P <.02 для всех сравнений). Адъювант ФГА аналогичным образом снижал скорость роста опухоли MATBIII, диаметр опухоли через 7 дней после радиочастотной абляции и пролиферацию опухолевых клеток по сравнению с фиктивным лечением ( P = незначительно) (). Снижение плотности микрососудов до исходного (мнимого) уровня также наблюдалось в отдаленных опухолях, когда адъювантный ФГА вводился с радиочастотной абляцией на моделях опухолей R3230 и MATBIII после печеночной радиочастотной абляции ().

Адъювант c-Met и ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF блокируют радиочастотную абляцию печени ( RFA ) — индуцированный дистанционный рост опухоли. (a) Эффект радиочастотной абляции печени на отдаленный рост опухоли в клеточной линии аденокарциномы R3230 с подавлением ингибитором киназы c-Met. График показывает, что адъювантная ФГА, введенная через 3 дня после радиочастотной абляции печени, снижает скорость отдаленного роста опухоли R3230 до исходного уровня по сравнению с одной радиочастотной аблацией.Группа лечения только PHA имеет такую ​​же скорость роста, что и фиктивная группа (что указывает на то, что ингибитор c-Met сам по себе не оказывает активного действия на рост опухоли). (b) Влияние радиочастотной абляции печени на отдаленный рост опухоли в клеточной линии аденокарциномы R3230 с подавлением ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF (семаксаниб). Подобно PHA, адъювантный семаксаниб блокирует индуцированную радиочастотной абляцией печени стимуляцию отдаленного роста опухоли R3230 до исходного уровня по сравнению с таковой при одной только радиочастотной абляции печени.

Комбинированная радиочастотная абляция печени с адъювантом ФГА после радиочастотной абляции после радиочастотной абляции на 3-й день снижала экспрессию c-Met в периабляционном крае по сравнению с одной радиочастотной абляцией (толщина края через 24 часа: 727,6 мкм ± 61,2 при радиочастотной радиочастотной абляции и 316,6 мкм ± 26,6 с радиочастотной абляцией RF и PHA; толщина обода через 72 часа: 728,0 мкм ± 34,2 с радиочастотной абляцией RF и 505,9 мкм ± 68,7 с радиочастотной абляцией RF и PHA; P <.01 для всех сравнений) и процент положительных клеток на поле высокой мощности (24 часа: 54,9% ± 3,2 с радиочастотной абляцией RF и 34,6% ± 5,4 с радиочастотной абляцией RF и PHA; 72 часа: 55,1% ± 7,2 с радиочастотной абляцией RF и 19,4% ± 2,9 при радиочастотной абляции и PHA; P <0,05 для всех сравнений). При анализе вестерн-блоттинга адъювант PHA, введенный через 3 дня после радиочастотной аблации печени, снизил уровни белка c-Met до исходного (фиктивного) уровня в периабляционном крае ткани печени (радиочастотная абляция RF и PHA: 12.6% от пика; Радиочастотная абляция RF: 20,3% от пика; фиктивное лечение: 12,6% от пика) и в удаленной опухоли R3230 (радиочастотная абляция RF и PHA: 11,8% пика; радиочастотная абляция RF: 15,1% пика; фиктивное лечение: 11,2% пика) (). Адъювантная PHA на 3-й день значительно снизила рост фактора роста HGF гепатоцитов в сыворотке крови после радиочастотной абляции до исходного уровня (RF-радиочастотная абляция и PHA: 16 212 пг / мл ± 161; радиочастотная абляция RF: 27 036 пг / мл ± 625; П <.01).

Адъювант семаксаниб, введенный через 3 дня после радиочастотной радиочастотной абляции печени, уменьшал отдаленный рост опухоли до, по крайней мере, исходного фиктивного уровня через 7 дней после лечения по сравнению с радиочастотной абляцией только радиочастотной радиочастотой (7,6 мм ± 1,2 против 10,5 мм ± 1, соответственно P = 0,01) и по сравнению с ложным (6,0 мм ± 0,5, P = 0,07) (,). Рост и диаметр опухоли через 7 дней после лечения были одинаковыми для одного семаксаниба и для фиктивных групп ( P = несущественно).Аналогичным образом, радиочастотная абляция печени и семаксаниб снижали пролиферацию отдаленных опухолей и плотность микрососудов до исходных фиктивных уровней () ( P <0,001 по сравнению с радиочастотной аблацией RF для обеих конечных точек). Семаксаниб и радиочастотная абляция снижали периабляционную печень и отдаленные опухоли VEGF сосудистого эндотелиального фактора роста до исходных фиктивных уровней, которые были ниже, чем при использовании только радиочастотной радиочастотной абляции или радиочастотной абляции и групп PHA (, P <.001). Аналогичным образом, семаксаниб и лечение радиочастотной аблацией снижали уровни фактора роста гепатоцитов HGF в периабляционной печени, сыворотке и отдаленной опухоли до уровней, значительно более низких, чем уровни при радиочастотной абляции печени, радиочастотной абляции RF и PHA или ложных руках ( P < 0,001).

Адъювант c-Met и ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF блокируют радиочастотную абляцию печени ( RFA ) — индуцированный дистанционный рост опухоли. (a) Эффект радиочастотной абляции печени на отдаленный рост опухоли в клеточной линии аденокарциномы R3230 с подавлением ингибитором киназы c-Met. График показывает, что адъювантная ФГА, введенная через 3 дня после радиочастотной абляции печени, снижает скорость отдаленного роста опухоли R3230 до исходного уровня по сравнению с одной радиочастотной аблацией. Группа лечения только PHA имеет такую ​​же скорость роста, что и фиктивная группа (что указывает на то, что ингибитор c-Met сам по себе не оказывает активного действия на рост опухоли). (b) Влияние радиочастотной абляции печени на отдаленный рост опухоли в клеточной линии аденокарциномы R3230 с подавлением ингибитора рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF (семаксаниб). Подобно PHA, адъювантный семаксаниб блокирует индуцированную радиочастотной абляцией печени стимуляцию отдаленного роста опухоли R3230 до исходного уровня по сравнению с таковой при одной только радиочастотной абляции печени.

Таблица 2

Сводка изменений в сыворотке, печени и отдаленных опухолях. Уровни фактора роста гепатоцитов HGF и фактора роста эндотелия сосудов VEGF для радиочастотной радиочастотной абляции печени без и с адъювантной лекарственной терапией

Влияние радиочастотной абляции нормальной печени на рост в отдаленных подкожных c-Met – отрицательных опухолях R3230

c-Met – отрицательные опухоли R3230 продемонстрировали более медленные темпы роста опухоли по сравнению с c-Met – положительными опухолями R3230, поскольку среднее время для достижения 10-11 мм составляло 6 дней ± 1 и 18 дней ± 1 соответственно ( P <.01). Радиочастотная абляция печени не привела к увеличению скорости отдаленного роста опухоли или значительному изменению диаметра опухоли через 7 дней после лечения по сравнению с фиктивным лечением (диаметр опухоли: 17,2 мм ± 0,5 против 17,2 мм ± 0,3, соответственно, P = 0,999; изменение диаметра после процедуры: 10,0 мм ± 0,2 против 10,1 мм ± 0, P = 0,35) (). Кроме того, отдаленная пролиферация опухоли (процент Ki-67-положительных клеток) и плотность микрососудов (представляющая ангиогенез, опосредованный VEGF сосудистым эндотелиальным фактором роста) были одинаковыми как для РЧ-радиочастоты, так и для групп фиктивного лечения (процент Ki-67-положительных клеток). : 19.3% ± 2,7 против 19,5% ± 2,1 соответственно, P = 0,93; плотность микрососудов: 32,7 сосудов на поле высокого увеличения ± 2,1 против 31 сосуд на поле высокого увеличения ± 2,0, P = 0,66). Кроме того, при вестерн-блот-анализе не наблюдалось увеличения экспрессии c-Met в отдаленной опухоли при радиочастотной абляции печени по сравнению с фиктивным лечением (2).

Печеночная радиочастотная абляция (RFA) не стимулирует отдаленный рост опухоли в c-Met-отрицательной клеточной линии R3230. (a) Вестерн-блоттинг в отдаленных c-Met-отрицательных образцах опухоли R3230 через 7 дней после лечения не демонстрирует различий в экспрессии c-Met между печеночной радиочастотной аблацией и ложной процедурой. (b) График показывает одинаковые темпы роста для обеих рук до лечения (день 0). Радиочастотная абляция печени не увеличивает отдаленный c-Met-отрицательный рост опухоли R3230 или конечный диаметр опухоли (день 7) по сравнению с фиктивным лечением (в среднем 17,2 мм ± 0,5 против 17,2 мм ± 0,3, соответственно; P =.999).

Печеночная радиочастотная абляция (RFA) не стимулирует отдаленный рост опухоли в c-Met-отрицательной клеточной линии R3230. (a) Вестерн-блоттинг в отдаленных c-Met-отрицательных образцах опухоли R3230 через 7 дней после лечения не демонстрирует различий в экспрессии c-Met между печеночной радиочастотной аблацией и ложной процедурой. (b) График показывает одинаковые темпы роста для обеих рук до лечения (день 0). Радиочастотная абляция печени не увеличивает отдаленный c-Met-отрицательный рост опухоли R3230 или конечный диаметр опухоли (день 7) по сравнению с фиктивным лечением (среднее значение 17.2 мм ± 0,5 против 17,2 мм ± 0,3 соответственно; P = 0,999).

Обсуждение

Несколько исследований показывают, что радиочастотная абляция может стимулировать агрессивную биологию опухоли — проявляющуюся в увеличении заболеваемости опухолью, метастатическом или инвазивном поведении и общем росте опухоли — в не полностью удаленной опухоли или в отдельных участках опухоли в печени, даже если только очевидно нормальная печень была удалена. Например, неполная радиочастотная абляция внутрипеченочных опухолей может стимулировать рост опухолевых клеток в частично поврежденных остаточных клетках периабляционного обода или во внутрипеченочных и / или внутриорганных опухолевых очагах, отдельных от места абляции (4,7,28).При лечении ранней одиночной гепатоцеллюлярной карциномы ГЦК, Lencioni et al (1) сообщили об отличном долгосрочном локальном контроле опухоли на уровне 90%, но наблюдали, вероятно, значительно более высокую частоту появления новых видимых опухолей через 5 лет, чем можно было бы ожидать от таких популяций, которые имели не подвергались радиочастотной абляции печени (80% против 25–45%, о которых сообщалось в других источниках) (29). Совсем недавно Rozenblum et al (5) продемонстрировали усиление роста множественных очагов опухолевой гепатоцеллюлярной карциномы de novo внутрипеченочной ГЦК после удаления небольших объемов печени (<3% от общего объема печени) на модели цирроза с нокаутом MDR2.Однако в литературе основное внимание уделяется внутрипеченочным эффектам абляции опухоли печени, в то время как нецелевые эффекты абляции печени (особенно из-за обязательной абляции нормальной ткани, необходимой почти во всех клинических случаях для достижения эффективного периабляционного края) на отдаленный внепеченочный рост опухоли. остается плохо охарактеризованным, насколько нам известно. Действительно, предыдущие сообщения о проонкогенных эффектах абляции печени были основаны на моделях, в которых выполнялась неполная абляция опухолей печени, а нецелевые проонкогенные эффекты приписывались вторичным реакциям внутри частично поврежденных опухолевых клеток (4,10, 28,30).Таким образом, большая часть предшествующей литературы напрямую не рассматривает очень распространенный клинический сценарий полной местной абляции, когда нормальная печень с адекватным абляционным краем составляет приблизительно 75% объема аблируемой ткани (31, 32).

В нашем исследовании радиочастотная абляция нормальной паренхимы печени стимулировала рост отдаленных опухолей молочной железы, имплантированных в жировую подушку молочной железы, с соответствующим увеличением пролиферации опухоли и ангиогенеза. Удалив нормальную ткань печени, мы подтвердили, что реакция ткани печени на несмертельное гипертермическое повреждение также является ключевым фактором нежелательных протуморигенных эффектов.Кроме того, поскольку эти результаты воспроизводились для двух отдельных линий опухолей, такие нецелевые проонкогенные эффекты после радиочастотной абляции печени могут иметь широкий диапазон. Поскольку стандартной клинической конечной точкой в ​​широко распространенной практике является удаление всей опухоли (либо первичной гепатоцеллюлярной карциномы ГЦК, либо метастазов в печень) и периферического края нормальной паренхиматозной ткани до 5–10 мм вокруг зоны абляции, это потенциально имеет большое клиническое значение. (15,33,34). Следовательно, для случаев локальной успешной абляции опухоли печеночной радиочастотной радиочастотой существует возможность стимуляции опухолевых очагов в других частях тела.Соответственно, необходимы дальнейшие исследования для выявления тех факторов, которые подвергают определенные типы опухолей и пациентов риску прогрессирования опухоли, вызванного абляцией.

В качестве следующего шага мы наблюдали повышающую регуляцию пути фактора роста гепатоцитов HGF / c-Met и фактора роста эндотелия сосудов VEGF после радиочастотной абляции печени, оба из которых играют известную роль в стимулировании роста опухоли, метастатической инвазии и агрессивной опухоли. биология (16,35,36). На основе наших результатов мы выдвигаем гипотезу о нескольких этапах пути, лежащего в основе того, как местные тканевые реакции, окружающие печеночную радиочастотную абляцию, могут приводить к отдаленным эффектам ускоренного роста опухоли.Во-первых, повышенный локальный фактор роста гепатоцитов HGF и активация c-Met из-за радиочастотной абляции печени запускают локальную петлю положительной обратной связи, дополнительно увеличивая локальную продукцию фактора роста гепатоцитов HGF и экспрессию c-Met (как было описано ранее [37]), приводя к заметно повышенным уровням в периабляционном крае, который впоследствии блокировался ингибированием c-Met. Затем фактор роста гепатоцитов HGF высвобождается в сыворотку (что приводит к наблюдаемым повышенным уровням после радиочастотной абляции), циркулирует к удаленной опухоли и связывает внутриопухолевые рецепторы c-Met.Наконец, активация рецепторов c-Met приводит к увеличению внутриопухолевой экспрессии фактора роста эндотелия сосудов VEGF и ангиогенезу, опосредованному VEGF фактором роста эндотелия сосудов, как в периабляционном крае, так и в отдаленной опухоли. Эти результаты согласуются с известной взаимосвязью между активацией фактора роста гепатоцитов HGF рецептора c-Met и последующим повышением экспрессии фактора роста эндотелия сосудов VEGF, а также с тем фактом, что мы не наблюдали повышения фактора роста эндотелия сосудов VEGF в сыворотке после радиочастотной радиочастоты. абляция, несмотря на такое увеличение печени и опухоли (38).Эта гипотеза дополнительно подкрепляется нашими исследованиями радиочастотной абляции печени в c-Met-отрицательном клоне той же опухолевой линии, где не наблюдались ускоренный рост, экспрессия c-Met или ангиогенез в отдаленных опухолях.

Мы также продемонстрировали, что активированные цитокинетические пути, способствующие стимуляции опухоли вне мишени, могут быть успешно заблокированы путем комбинирования радиочастотной абляции печени с адъювантными препаратами против ключевых рецепторов-мишеней. Здесь ингибитор c-Met, вводимый в виде однократной дозы после радиочастотной абляции печени, может успешно подавлять индуцированный радиочастотной радиочастотной абляцией удаленный рост опухоли, пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез.Мы отдельно показали, что нацеливание на рецептор фактора роста эндотелия сосудов VEGF с помощью семаксаниба (ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF подтипа 1 и 2) также может блокировать нецелевую радиочастотную абляцию, индуцированную стимуляцией опухоли. Оба агента, испытанные отдельно для нацеливания на определенные медиаторы общим путем, были одинаково эффективны в этих краткосрочных исследованиях. Это может указывать на то, что блокирование различных мишеней на пути может быть достаточным для подавления проонкогенных эффектов.Однако даже когда первичный путь, такой как фактор роста гепатоцитов HGF / c-Met или фактор роста эндотелия сосудов VEGF, является значительным фактором роста и пролиферации опухоли и может быть успешно нацелен с помощью адъювантного фармакологического ингибирования, существует известная польза для нацеливание на параллельные пути для достижения более стойкого ответа на лечение (39,40). Например, активация рецептора эпидермального фактора роста связана с ранним отказом от ингибирования c-Met при лечении рака легких (41).Другие факторы роста и цитокины, которые были определены как движущие силы роста опухоли (включая индуцируемый гипоксией фактор-1α и интерлейкин-6), также активируются после радиочастотной абляции (4,42). Некоторые из них связаны с активацией c-Met через общие нижестоящие медиаторы или непосредственное участие в пути c-Met (43). В частности, c-Met тесно связан как с неоангиогенезом через стимуляцию эндотелиальных клеток и продукции фактора роста сосудистого эндотелия VEGF, так и с гипоксией за счет индуцируемого гипоксией фактора-1α-зависимого увеличения экспрессии Met (44,45).Следовательно, дополнительное исследование, направленное на нацеливание на эти пути, может быть полезным, особенно в линиях опухолей, которые демонстрируют отсутствие ответа или частичный ответ на начальное ингибирование фактора роста гепатоцитов HGF / c-Met. Многие низкомолекулярные ингибиторы мультикиназ, доступные в настоящее время или активно развивающиеся, блокируют множество рецепторов-мишеней (включая семаксаниб, который также имеет слабое сродство к рецептору c-Met [46]) и, следовательно, могут быть очень эффективными в подавлении нецелевого про -онкогенные эффекты радиочастотной абляции.Несмотря на это, дальнейшее клиническое развитие этой парадигмы комбинированной терапии лекарственной абляции потребует тестирования многих агентов, которые активно используются в клинической практике, чтобы определить, какие из них обладают наибольшей эффективностью.

Наши результаты дополнительно подчеркивают, что разработка оптимальных парадигм комбинированной терапии в конечном итоге будет зависеть от нескольких различных факторов. Успешное нацеливание на ключевые медиаторы пути, который начинается в одном органе и заканчивается в другом отдаленном месте или где могут быть нежелательные эффекты от тех же факторов как локально, так и системно, вероятно, требует адаптации доставки адъювантного лекарственного средства и фармакокинетики к определенному времени и местоположение (например, периабляционная ткань или удаленная опухоль) и время.Например, мы изначально выбрали адъювантную ФГА через 3 дня после радиочастотной абляции для большинства наших исследований на основе предыдущих исследований, которые продемонстрировали пик активированного рекрутирования миофибробластов в периабляционный обод (8). В нашем исследовании изменение времени введения лекарственного средства от 0 до 5 дней после радиочастотной радиочастотной абляции подтверждает этот выбор и подчеркивает относительно узкое окно введения, временно связанное с радиочастотной радиочастотной абляцией.Адъювант ФГА, вводимый в дни 0 или 3, приводил либо к предотвращению увеличения роста опухоли, либо к немедленному снижению скорости роста опухоли до исходного уровня по сравнению со значительно сниженным эффектом при введении через 5 дней после радиочастотной абляции. Отдельно оптимальное место или участки фармакологического действия также должны быть адаптированы к конкретным мишеням. Здесь PHA, вероятно, действовал как в периабляционном крае, где адъювант PHA блокировал фактор роста HGF гепатоцитов / c-Met — петлю положительной обратной связи и подавлял периабляционные уровни фактора роста гепатоцитов HGF, так и потенциально в удаленной опухоли, где, несмотря на постоянно высокий уровень циркуляции уровни фактора роста гепатоцитов HGF, стимуляция роста, индуцированная радиочастотной абляцией, была заблокирована.И наоборот, ингибитор рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF семаксаниб, вероятно, действовал преимущественно в отдаленной опухоли, где уровни фактора роста эндотелия сосудов VEGF были заметно повышены после радиочастотной абляции печеночной радиочастоты, и в гораздо меньшей степени в периабляционном крае. Таким образом, понимание того, когда и где участвующие медиаторы активируются после абляции радиочастотной радиочастотой печени, имеет решающее значение при использовании адъювантных препаратов для успешного блокирования нежелательных эффектов.

Наконец, мы продемонстрировали, что положительность рецептора c-Met в аналогичной модели опухоли связана с восприимчивостью к нецелевым эффектам печеночной радиочастотной абляции.Это говорит о том, что только некоторые опухоли с определенными рецепторами будут восприимчивы к онкогенности, вызванной радиочастотной абляцией, и может частично объяснить, почему другие сообщают о противоопухолевом иммунитете (т. Е. О так называемых «скрытых» эффектах) для других типов опухолей после абляции печени ( 47). Таким образом, идентификация ключевых ответственных молекулярных путей может лечь в основу тестирования опухолевых биомаркеров (например, c-Met), которые могут играть важную роль в предполагаемой идентификации тех пациентов или опухолей, которые находятся «в группе риска» и, следовательно, могут получить пользу от адъювантной терапии после абляции, подхода, который в настоящее время широко используется при лечении многих видов рака.В том же духе Poon et al (48) продемонстрировали, что уровни фактора роста сосудистого эндотелия VEGF в сыворотке крови до абляции можно использовать для выявления подгрупп пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой HCC, у которых исходы после радиочастотной радиочастотной абляции печени хуже. Учитывая известную гетерогенность положительности рецептора c-Met при гепатоцеллюлярной карциноме ГЦК (49), разработка таких биомаркеров будет иметь важное значение для отбора пациентов, которым аблация принесет большую пользу или, наоборот, потребует адъювантной терапии для подавления нежелательных эффектов.Кроме того, как мы продемонстрировали с уровнями фактора роста гепатоцитов HGF после радиочастотной абляции печени в сочетании с адъювантным ингибитором c-Met, изменения серологических уровней ключевых нижестоящих маркеров могут предоставить возможность для разработки постинтервенционных тестов, которые могут помочь предсказать ответ на адъювантную терапию. .

Мы признаем, что, учитывая широкий спектр механистических ответов, сообщаемых после термической абляции, несколько других элементов, вероятно, способствовали этому проонкогенному радиочастотному пути пост-РЧ или, по крайней мере, могут участвовать в параллельных путях.Это дополнительно подтверждается тем фактом, что адъювантное ингибирование c-Met (выше по ходу пути) только частично снижает нижестоящий внутриопухолевый фактор роста эндотелия сосудов VEGF, что предполагает параллельную активацию других механизмов. Сообщалось о раннем (6–24 часа) повышении продукции интерлейкина-6 после аблации печени (8,50), и интерлейкин-6 имеет хорошо описанные эффекты на последующую активацию фактора роста гепатоцитов HGF / пути c-Met (51). . Другие описали повышенную активацию PI3 K и Akt, которая может быть взаимосвязана или происходить параллельно с активацией фактора роста гепатоцитов HGF / c-Met (52).Кроме того, хотя фармакологическое подавление экспрессии c-Met было эффективным в этой линии опухолевых клеток, использование более специфических методов (например, подавление малых интерферирующих РНК) может дать возможность дифференцировать ключевые факторы, влияющие на механистический путь, в будущих исследованиях (53). . Наконец, несколько различных клеточных популяций могут быть источником различных факторов роста и цитокинов, включая воспалительные клетки (включая макрофаги, нейтрофилы или активированные миофибробласты), рекрутированные в периабляционный обод, или нативные гепатоциты и эндотелиальные клетки, реагирующие на гипертермическое повреждение, как это было раньше. сообщается, что они экскретируются или находятся под влиянием фактора роста гепатоцитов HGF, фактора роста эндотелия сосудов VEGF и родственных цитокинов.Таким образом, характеристика дополнительных ключевых факторов, таких как специфические цитокины и / или клеточные популяции, может предложить дополнительное понимание того, как и когда возникают такие нецелевые эффекты.

Есть несколько ограничений нашего исследования, которые указывают на множество дополнительных моментов, заслуживающих исследования. Как отмечалось ранее, необходима дальнейшая характеристика более широкого диапазона линий и типов опухолей, включая использование моделей с внутрипеченочными опухолями, в частности, для характеристики эффектов различных опухолей и микроокружений.Тем не менее, мы отмечаем, что многие типы опухолей, как было показано, экспрессируют высокие уровни рецептора c-Met, и ингибирование c-Met было успешно использовано для подавления роста опухоли внутрипеченочной гепатоцеллюлярной карциномы, вызванной радиочастотной абляцией (5), что предполагает более широкую применимость наших результатов к моделям опухолей с высокими показателями экспрессии c-Met. Точно так же изучаемые линии опухолей обычно не демонстрируют ранних или широко распространенных метастазов после имплантации, и дальнейшее изучение влияния радиочастотной абляции печени на стимулирование агрессивного поведения опухоли, такого как c-Met- и VEGF, опосредованное фактором роста сосудов эндотелия сосудов. требуется вторжение или продвижение новых отдаленных метастазов.Кроме того, хотя мы наблюдали увеличение отдаленного размера опухоли на 30-40% в относительно раннем и коротком промежутке времени (диапазон 0-7 дней) после радиочастотной абляции, оценка более длительного времени после абляции, вероятно, оправдана, особенно для изучения долговечности ответа на адъювантные препараты с помощью радиочастотной абляции и для определения активации потенциальных путей «ускользания», которые могут привести к более агрессивной биологии опухоли в более позднее время. Дополнительные исследования на моделях опухолей с переменными и меньшими размерами опухолей также могут быть полезны для определения того, проявляют ли нецелевые проонкогенные эффекты печеночной радиочастотной абляции определенные пороговые эффекты.Кроме того, хотя в нашем исследовании в качестве первичной модели использовалась радиочастотная абляция нормальной печени, абляция опухоли выполняется с использованием нескольких различных источников энергии (например, микроволнового излучения, лазера, ультразвука, необратимой электропорации и криоабляции) и во многих различных участках органов ( например, почки, легкие, надпочечники, кости, мягкие ткани). Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, присутствуют ли описанные здесь эффекты в других клинически значимых ситуациях. Наконец, PHA является очень эффективной молекулой ингибитора c-Met, и степень, в которой другие клинически доступные ингибиторы пути c-Met способны блокировать стимуляцию роста опухоли, вызванную радиочастотной абляцией, и уровень ингибирования (например, прямое связывание рецептора против HGF антител к фактору роста гепатоцитов), еще предстоит выяснить (36,54).В конечном счете, будущие исследования должны включать подтверждение других типов опухолей и участков абляции органов, проведение исследований долгосрочной выживаемости, параллельное изучение потенциальных постабляционных абляционных эффектов и корреляцию с клиническими исследованиями.

В заключение, радиочастотная абляция нормальной печени, имитирующая получение полной клинической абляции очаговой опухоли путем создания абляционного края, может стимулировать отдаленный рост опухоли в двух c-Met-положительных опухолевых линиях (а не в подобранной c-Met — отрицательная клеточная линия), вызванная комбинацией периабляционных тканевых реакций и системных внутриопухолевых эффектов, которые частично опосредуются фактором роста гепатоцитов HGF / путь c-Met и фактором роста эндотелия сосудов VEGF и могут быть заблокированы c-Met и VEGF Ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов назначаются через короткое время после абляции.Наконец, опухолевые линии, в которых отсутствует экспрессия c-Met, не реагировали на нецелевые эффекты печеночной радиочастотной абляции, что предполагает, что потенциальное использование положительности опухолевого рецептора c-Met в качестве биомаркера требует дальнейшего изучения для прогнозирования тех опухолей, которые могут быть более опасными. восприимчивы к цитокинетическим ответам, возникающим в результате абляции печени.

Достижения знаний

  • ■ Радиочастотная абляция нормальной печени может стимулировать отдаленный внепеченочный подкожный рост опухоли, пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез в c-Met-положительных линиях опухолей.

  • ■ «Нецелевые» проонкогенные эффекты печеночной радиочастотной абляции на удаленную опухоль опосредуются повышенной активацией пути фактора роста гепатоцитов / c-Met локально и в отдаленных c-Met-положительных опухолях и ниже по течению. активация фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в отдаленных опухолях.

  • ■ Адъювантные ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов c-Met или VEGF, вводимые в короткий промежуток времени после радиочастотной аблации печени, могут блокировать нежелательные проонкогенные эффекты вне мишени на отдаленную внепеченочную c-Met-положительную опухоль.

Значение для ухода за пациентом

  • ■ Радиочастотная абляция нормальной печени, которая требуется для успешной абляции во всех клинических случаях для достижения обязательного абляционного края, может спровоцировать стимуляцию опухоли не по назначению при некоторых типах опухолей.

  • ■ Нецелевые канцерогенные эффекты, вызванные радиочастотной абляцией, на c-Met-положительные опухоли могут быть потенциально блокированы с помощью доступных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов c-Met или VEGF в течение короткого периода времени (0–7 дней) с момента абляции.

  • ■ Положительность рецептора опухоли может использоваться в качестве биомаркера для прогнозирования того, какие опухоли могут быть более восприимчивыми к цитокинетическим ответам, возникающим в результате удаления печени.

Динамическая пластичность продукции инсулина в β-клетках

Резюме

Предпосылки

Хотя инсулин-продуцирующие β-клетки поджелудочной железы вполне способны адаптироваться как к острым, так и к хроническим изменениям метаболической потребности, постоянно высокая потребность в инсулин в конечном итоге приведет к их прогрессирующей дисфункции и, в конечном итоге, к потере.Недавние и исторические исследования подчеркивают важность «отдыха» β-клеток как средства сохранения функциональной массы β-клеток.

Объем обзора

Мы предоставляем экспериментальные данные, чтобы подчеркнуть замечательную пластичность продукции и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также некоторые клинические данные, подтверждающие использование этой уникальной способности сохранять функцию β-клеток.

Основные выводы

Стратегии лечения сахарного диабета 2 типа (СД2), направленные на снижение системной метаболической нагрузки, а не на повышение выработки инсулина из уже осажденных β-клеток, должны быть подчеркнуты для поддержания эндогенной секреторной функции инсулина и задержки прогрессирование СД2.

Ключевые слова: T2DM, продукция инсулина, покой β-клеток

Сокращения: ATF6, активирующий фактор транскрипции 6; CHOP, CCAAT / гомологичный белок, связывающийся с энхансером; EPAC, фактор обмена, непосредственно активируемый цАМФ; EROβ1, ER-резидентная оксидоредуктаза β1; GIP, желудочный ингибирующий полипептид; GLP-1, глюкагоноподобный пептид 1; GLUT2, транспортер глюкозы 2; GSIS, Секреция инсулина, стимулированная глюкозой; IREα, инозит, требующий фермента α; mTORC1, мишень рапамицина 1 для млекопитающих; NEFA, неэтерифицированная жирная кислота; nH — коэффициент Хилла; PERK, протеинкиназа, РНК-подобная эндоплазматическая киназа ретикулума; ПКА, протеинкиназа А; PKC, протеинкиназа C; PLC, фосфолипаза C; ROS, активные формы кислорода; SNAP-25, растворимый белок прикрепления NSF 25; SNARE, растворимый рецептор белка прикрепления NSF; СТЗ, стрептозотоцин; СД2, сахарный диабет 2 типа; TRP, Transient Receptor Potential; ВАМП-2, ассоциированный с носителем мембранный белок 2; VDCC, зависимый от напряжения кальциевый канал

1.Гомеостаз I: быстрые внутриклеточные изменения удовлетворяют метаболические потребности

1.1. Чувствительность к питательным веществам

Инсулин-продуцирующие β-клетки поджелудочной железы метаболически связаны с поддержанием физиологического гликемического гомеостаза. Острая реакция β-клеток на повышение концентрации глюкозы в крови после еды была тщательно изучена. Однако уникальная способность β-клетки адаптироваться к хроническим изменениям гликемии, вызванным целым рядом крайних значений калорийности, от голодания до переедания, недооценивается, но обнаруживает замечательную адаптивную пластичность β-клетки для выработки инсулина в зависимости от метаболизма. необходимость.В этой статье мы исследуем функциональные последствия измененного (про) биосинтеза и секреции инсулина в ответ на острые и хронические изменения метаболического гомеостаза.

Первичным регулятором секреции инсулина в β-клетках является концентрация глюкозы в плазме крови [1]. Β-клетка в принципе готова воспринимать глюкозу в физиологически значимом диапазоне. Он оснащен переносчиком глюкозы через плазматическую мембрану GLUT2, а также глюкокиназой, у которых есть Km для глюкозы в миллимолярном диапазоне, дополнительно к измерению концентрации циркулирующей глюкозы.Как только глюкоза попадает в клетку через GLUT2, она фосфорилируется глюкокиназой с образованием глюкозо-6-фосфата на лимитирующей стадии этого процесса. Низкая экспрессия высокоаффинных форм гексокиназы в β-клетках, которые демонстрируют ингибирование конечного продукта в сочетании с кинетическим поведением сигмоидального фермента глюкокиназы (nH = 1,7), гарантирует, что при низких концентрациях глюкозы (≤2,5 мМ) мало фосфорилирование субстрата приводит к значительному уменьшению гликолитического потока и снижению соотношения АТФ / АДФ [2], [3].После образования глюкозо-6-фосфат вступает в гликолиз с образованием пирувата, который входит в митохондриальный цикл Кребса с образованием НАДН и ФАДН 2 , которые затем могут подвергаться окислительному метаболизму с образованием АТФ. β-клетки обладают уникальным метаболическим инвентарем, направленным не только на выработку АТФ, но и на выработку сигналов связывания метаболических стимулов, регулирующих выработку и секрецию инсулина. Например, у них отсутствуют как лактатдегидрогеназа, так и транспортер монокарбоксилата в качестве страховки от глюкозозависимой секреции инсулина, вызванной физическими упражнениями, которая потенциально может привести к фатальной гипогликемии [4].Повышенный гликолитический поток в β-клетках, как следствие, увеличивает соотношение АТФ / АДФ, что затем вызывает закрытие АТФ-чувствительных каналов K + плазматической мембраны [5], что приводит к деполяризации и последующему открытию потенциал-зависимого L-типа Ca 2+ каналов (VDCC) и быстрый приток Ca 2+ в клетку. Повышение внутриклеточного цитозольного Ca 2+ является первичным медиатором экзоцитоза инсулина [6], поскольку оно регулирует необходимые события, включая движение секреторных гранул инсулина (β-гранул) к плазматической мембране, прайминг, стыковку и регулируемое экзоцитозом высвобождение. через комплексы SNARE.

Хотя глюкоза является основным медиатором секреции инсулина, этому может способствовать множество других факторов и макромолекул. Аминокислоты, жирные кислоты, инкретины, некоторые нейромедиаторы и некоторые гормоны гипофиза могут влиять на секрецию инсулина. И гормон роста, и пролактин стимулируют секрецию инсулина [7], последний из которых также способствует гипертрофии островков и гиперплазии во время беременности. Интересно, что ингибитор пролактина бромокриптин является частью современного арсенала для борьбы с СД2; однако его антидиабетическая эффективность, скорее всего, опосредована дофаминергическим действием, а не воздействием на пролактин-опосредованное высвобождение инсулина [8].Кортизол подавляет секрецию инсулина [9], в то время как окситоцин увеличивает секрецию инсулина изолированными островками мыши глюкозозависимым образом [10]. Активация мембранных рецепторов жирных кислот на β-клетке оказывает противоположное влияние на секрецию инсулина. Было показано, что активация рецептора длинноцепочечных жирных кислот GPCR40 усиливает секрецию инсулина за счет активации фосфолипазы С [11], тогда как активация рецепторов короткоцепочечных жирных кислот FFAR2 / FFAR3 может противодействовать регулируемой секреции инсулина [12], [13].β-клеточный метаболизм эндогенных жирных кислот до длинноцепочечного ацил-КоА может усиливать секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, подобно малонил-КоА [14], но высокие уровни глюкозы, необходимые для секреции инсулина, в некоторой степени ингибируют β-окисление. Некоторые аминокислоты, включая комбинацию l-глутамина и l-лейцина или только l-аргинин, могут способствовать секреции инсулина, повышая внутриклеточные уровни Ca 2+ , хотя и с помощью различных механизмов [15], [16], [17] ], [18]. Бета-клетки также содержат рецепторы нейротрансмиттеров на своей клеточной поверхности, и, учитывая высокую степень иннервации островков поджелудочной железы, неудивительно, что нервная система оказывает сильное влияние на секрецию инсулина.Например, снижение гликемии натощак у собак после спланхникэктомии предполагает ингибирующую роль симпатической нервной системы в секреции инсулина [19], что дополнительно подтверждается наблюдаемым увеличением базальной секреции инсулина, наблюдаемым у реципиентов трансплантата поджелудочной железы [20]. Симпатические сигналы, такие как адреналин, подавляют секрецию инсулина [21], в то время как парасимпатические сигналы, такие как ацетилхолин, усиливают секрецию глюкозы [22]. Наблюдение, что перорально вводимая глюкоза приводит к большей секреторной реакции инсулина по сравнению с глюкозой, вводимой внутривенно, заложило основу для гипотезы о том, что кишечник может секретировать инсулинотропный фактор [23].Действительно, и GLP-1, и GIP представляют собой гормоны кишечника, секретируемые энтероэндокринными клетками кишечника в ответ на макроэлементы. Помимо усиления секреции инсулина, стимулированной глюкозой, эти пептиды привлекли значительное внимание фармацевтов, особенно GLP-1 [24]. Было обнаружено, что механизм, лежащий в основе усиления секреции инсулина, зависит от цАМФ; как PKA, так и, в меньшей степени, активация EPAC вносят вклад в дозозависимое увеличение секреции, стимулированной глюкозой [25], [26].Однако хроническая гипергликемия вовлечена в опосредованное PKA подавление рецептора GLP-1, что может способствовать притуплению инкретинового эффекта, наблюдаемому во время T2DM [27]. Недавно было обнаружено, что агонизм рецептора GLP-1 с физиологическими концентрациями GLP-1 (пмоль / л) активирует PLC и, впоследствии, семейство каналов TRP, ведущее к опосредованной Na 2+ деполяризации и секреции инсулина [28]. Кроме того, было показано, что GLP-1 снижает апоптоз β-клеток [29], задерживает опорожнение желудка [30] и ингибирует потребление пищи на уровне дугообразного ядра [31].Ряд факторов, которые, как известно, влияют на секрецию инсулина, подчеркивает важность β-клеток в поддержании гомеостаза организма путем быстрого реагирования на метаболические изменения. В этом смысле судьба секреторных гранул инсулина (называемых здесь β-гранулами) внутри β-клетки отражает ее внешнюю среду и должна учитываться при исследовании пластичности этой эндокринной клетки.

1.2. Параллельный (про) биосинтез инсулина

В нормальных условиях β-клетка сохраняет замечательное состояние, в котором потеря инсулина из внутриклеточных запасов в результате стимулированного экзоцитоза β-гранул быстро восполняется за счет параллельной и специфической активации биосинтеза проинсулина (и других ключевых β-клеток). -гранулярные белки) [32].Можно предположить, что регуляция секреции инсулина и биосинтеза проинсулина контролируются одинаково (хотя молекулярные механизмы, очевидно, различны, то есть , регулируемый экзоцитоз по сравнению с контролем трансляции синтеза белка) [33]. Однако есть некоторые заметные отличия. Порог глюкозы, необходимый для секреции инсулина, составляет от 4 до 6 мМ, в то время как порог биосинтеза проинсулина составляет всего 2–4 мМ [34]. Это смещение гарантирует, что (про) выработка инсулина происходит даже в отсутствие стимулированной глюкозой секреции инсулина, чтобы обеспечить оптимальный резервуар секреторных запасов инсулина.Биосинтез проинсулина, индуцированный глюкозой, не зависит от Ca 2+ и вместо этого регулируется альтернативными метаболическими вторичными сигналами, вырабатываемыми митохондриями β-клеток в ответ на метаболизм питательных веществ [35]. В частности, резкое повышение уровня глюкозы после еды вызывает быструю трансляцию мРНК препроинсулина. Другие макроэлементы, такие как жирные кислоты, не стимулируют биосинтез проинсулина, несмотря на то, что они являются мощными стимуляторами секреции инсулина. Действительно, в условиях хронической гиперлипидемии избыток жирных кислот может привести к истощению внутриклеточных запасов инсулина [36].Точно так же препараты класса сульфонилмочевины, включая глибенкламид и глибурид, являются мощными стимуляторами секреции, но не способствуют компенсаторному биосинтезу проинсулина [37]. Более того, они могут ускорять потерю β-клеток, поскольку обработка ex vivo островков человека сульфонилмочевиной привела к почти 3-кратному увеличению апоптоза [38]. Исследование ADOPT выявило эфемерный гликемический контроль у диабетиков 2 типа, получавших монотерапию глибуридом; уровень глюкозы начал восстанавливаться только через 3 месяца после начала лечения [39].Таким образом, хотя сульфонилмочевины улучшают HbA1c в краткосрочной перспективе, со временем они пагубно влияют на функцию β-клеток, поскольку они серьезно истощают секреторную способность инсулина [40]. Ацетилхолин, по-видимому, не контролирует биосинтез инсулина, но норадреналин заметно подавляет как секрецию, так и продукцию инсулина, стимулированную глюкозой [22]. Наконец, биосинтез проинсулина не регулируется аутокринным действием инсулина [41]. Сводка факторов с известным влиянием на секрецию инсулина и (про) биосинтез инсулина приведена в разделе.

Таблица 1

Обзор питательных веществ, пептидных гормонов, ионов, нейромедиаторов и фармацевтических препаратов с известным влиянием на биосинтез проинсулина β-клетками и секрецию инсулина.

[56], [57] 52467 ] 65], [66] Стимулирует ] I Ингибирует
Эффектор Биосинтез проинсулина Секреция инсулина Примечания Ссылка
Питательные вещества
Стимуляторы Глюкоза Первичный метаболизм Глюкоза , [43]
Манноза Стимулирует Стимулирует Подобно стимуляции глюкозой [42], [43]
Манногептулоза Ингибирует Ингибирует стимуляцию глюкозы [42], [43]
Фруктоза Нет эффекта Стимулирует Усиливает стимуляцию глюкозы [42], [43], [44], [45]
Ксилитол № эффект Нет эффекта [34], [46]
Ребро ose Нет эффекта Нет эффекта [46], [47]
Галактоза Нет эффекта Нет эффекта Противоречивые сообщения в литературе [43], [487]
N-ацетилглюкозамин Легкий стимул Стимулирует [43], [49]
Другие стереоизомеры глюкозы Нет эффекта Нет эффекта Не влияет [50]
Другие сахара Нет эффекта Нет эффекта Включает сахарозу, сорбит, 2-дезоксиглюкозу, 3-O-метилглюкозу, мальтозу, лактозу [34], 90 [51] [34], 90 [51]
Дигидроксиацетон Легкий стимул Стимулирует [42], [52]
Глицеральдегид Легкий стимул Стимулирует Усиливает стимуляцию глюкозы [43], [47], [53], [54]
Пируват Легкий стимул Легкий стимул Метилэфирная форма [32], [55]
Сукцинат Стимулирует Стимулирует Форма сложного метилового эфира [56], [57], [58]
Фумарат Нет эффекта Нет эффекта Нет эфира
Цитрат Нет эффекта Нет эффекта Форма сложного метилового эфира [56], [57]
α-Кетоизокапроат Стимулирует Усиливает стимуляцию глюкозы [52], [53], [59]
Лейцин Стимулирует Стимулирует Только в присутствии глутамина [52], [59]
Нет эффекта Нет эффекта [32], [60]
Аргинин Нет эффекта Стимулирует Возможно стимулирует секрецию инсулина путем деполяризации [16], [16], [16], [16], 62]
Инозин Легкий стимул Легкий стимул [42], [47], [63]
Гуанозин Легкий стимул Легкий стимул , [63]
Аденозин Легкий стимул Легкий стимул [63], [64]
Кетоновые тела Легкий стимул [Стимулирует
Длинноцепочечные жирные кислоты Нет эффекта Стимулирует [65], [67]
Короткоцепочечные жирные кислоты Нет эффекта Ингибировать / стимулировать Противоречивые сообщения в литературе [65], [68], [69], [70], [71], [72]
Пептидные гормоны
ACTH Стимулирует Стимулирует [73], [74]
Кортикостерон Подавляет Подавляет Стимулирует [74], [77], [78]
Глюкагон Стимулирует Стимулирует В исследованиях in vitro — потенцирует стимуляцию глюкозы 804 [79464]
GLP-1 (7–37) Стимулирует Стимулирует Усиливает стимуляцию глюкозы [81], [82]
GIP Стимулирует Позднее Усиливает стимуляцию глюкозы [83]
Соматостатин Нет эффекта Ингибирует Ингибирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина [84]
[85], [86], [87]
Интерфероны 1 типа Незначительное ингибирование Нет эффекта Подавляет биосинтез проинсулина при очень высоких концентрациях [88], [89]
Интелейкин-1β +/- +/- Зависит от концентрации [90], [91], [92], [93]
Инсулин Нет эффекта Нет эффекта Нет аутокринного прямого эффекта [94], [95]
Пролактин Нет эффекта Стимулирует Увеличивает общий синтез островкового инсулина за счет пролиферативный эффект [96], [97], [98]
Нейротрансмиттеры
Ацетилхолин Нет эффекта Стимулирует Усиливает глюкозную стимуляцию 99464 [99464]
Эпинефрин Ингибирует Ингибирует Ингибирует стимуляцию глюкозы [101], [102], [103]
Ионы
Ингибирует Са Требуется для секреции инсулина, стимулированной глюкозой.Подавляет общий синтез белка [104], [105], [106], [107]
K + Стимулирует Стимулирует Стимулирует секрецию инсулина путем деполяризации [104], [108], [ 109]
Мг 2+ Требуется Нет эффекта Требуется для биосинтеза проинсулина [104], [107]
Zn 2+ Нет Участвует в образовании кристаллов инсулина для хранения в зрелых β-гранулах [110], [111], [112]
Фармакологический
Сульфонилмочевины Нет эффекта Стимулирует 113], [114]
Диазоксид Нет эффекта Подавляет Подавляет секрецию инсулина, стимулированную глюкозой [115], [116]
сА Аналоги МП Стимулирует Стимулирует Усиливает стимуляцию глюкозы [103], [117]
Сложные эфиры форбола Легкий стимул Стимулирует Легкое биостимулирование глюкозы ], [119], [120]
Трифлуоперазин Нет эффекта Ингибирует Ингибирование СаМ-киназы-II влияет на секрецию инсулина [121]

Проинсулин регулируется преимущественно биосинтезом. трансляционный уровень, позволяющий быстро и динамично реагировать на глюкозу, которая эффективно восполняет секреторные запасы инсулина.Эта специфическая регуляция биосинтеза проинсулина глюкозой также применима к ~ 50 другим белкам β-клеток, все из которых являются белками β-гранул [122], [123]. Таким образом, это основной механизм контроля биогенеза β-гранул. Было обнаружено, что этот специфический контроль трансляции управляется уникальной стержневой петлей в 5 ‘UTR мРНК препроинсулина [124], которая также является общей для мРНК других β-гранулярных белков [118], [123], [125] . Трансляционный контроль требует связанного со стимулом митохондриального метаболизма глюкозы, независимого от деполяризации β-клеток и Ca 2+ [126], [127].Более длительное (8 часов +) введение глюкозы может стабилизировать мРНК препроинсулина через последовательность UUGAA и домен PTB на 3 ‘UTR [124]. Даже более длительное (18 часов +) воздействие глюкозы регулирует экспрессию гена препроинсулина [128], но это относительно небольшие эффекты и не имеют отношения к нормальным обстоятельствам, когда колебания уровня глюкозы происходят примерно через 2 часа после приема пищи. Несмотря на это, преобладающий трансляционный контроль биосинтеза проинсулина глюкозой гарантирует, что инсулин, секретируемый посредством экзоцитоза, быстро восполняется при нормальных обстоятельствах для поддержания внутриклеточных запасов инсулина на оптимальных уровнях.

Производство инсулина происходит в несколько хорошо описанных стадий. Сначала транслируется предшественник препроинсулина, который содержит N-концевую сигнальную последовательность, позволяющую новообразованному препроинсулину проникать в просвет грубого эндоплазматического ретикулума (RER), чтобы способствовать правильной укладке проинсулина, стабилизированной тремя дисульфидными связями [129]. Сигнальный пептид препроинсулина быстро расщепляется, вероятно, при совместной трансляции, с образованием проинсулина. Проинсулин, первый обнаруженный прогормон [130], затем перемещается из RER через континуум аппарата Гольджи [131] и концентрируется в ограниченных областях сети транс-Гольджи в местах, где образуются незрелые гранулы инсулина.Здесь процессинг проинсулина в инсулин и С-пептид начинается под действием двух Ca 2+ -чувствительных прогормон-конвертаз, PCSK2 (PC2) и PCSK3 (PC1 / 3), с обрезкой основных аминокислот промежуточных продуктов расщепленного проинсулина карбоксипептидазой. H / E [132], [133]. В соответствии с внутренним pH вновь образующихся β-гранул, PCSK2 / PCSK3 проявляет оптимальную активность при pH 5,5 [134]. Этот кислый оптимум pH и приток Ca 2+ в незрелую β-гранулу инициируют процессинг проинсулина и удерживают накопление инсулина в органелле, где он хранится [135].Кроме того, было предположено, что PCSK2 и PCSK3 также регулируются с помощью granin chaperones, включая 7B2 (PCSK3) и proSAAS (PCSK2), но только первый оказывает заметный эффект на облегчение процессинга проинсулина [136]. Наряду с притоком Ca 2+ и по мере созревания незрелых β-гранул также происходит приток Zn 2+ через переносчики цинка, в первую очередь ZnT10, что позволяет гексамерную кристаллизацию инсулина, содержащего шесть молекул инсулина до двух Zn . 2+ катионов [137].Следует также отметить, что процессинг проинсулина является последовательным, где PCSK3 катализирует первое событие расщепления с образованием промежуточного проинсулина des -31,32 [138], хотя обе эндопептидазы способны расщеплять любой сайт [139]. Этот последовательный процессинг проинсулина отражается в том, что проинсулин des -31,32 является преобладающим компонентом гиперпроинсулинемии, обнаруживаемой при диабете 2 типа [140].

1.3. Судьба запасов инсулина в β-клетках

Обычно β-клетка поддерживает оптимальный внутриклеточный пул хранения гранул инсулина, который сохраняется не только за счет баланса между продуцированием (про) инсулина и секрецией инсулина, но и за счет более долгосрочных β-гранул. / деградация инсулина, опосредованная аутофагическими механизмами [122], [141].Как и большинство нейроэндокринных клеток, β-клетки имеют по крайней мере два секреторных пути: регулируемый секреторный путь секреции инсулина в ответ на глюкозу и конститутивный путь, который служит для обновления мембранных белков и облегчения общей нерегулируемой секреции белка и доставки вновь синтезированных белков плазматической мембраны [142]. Эксперименты по отслеживанию импульсов с радиоактивной меткой подтвердили, что (про) инсулин, независимо от того, был ли он синтезирован заново или полностью переработан, предназначен для регулируемого пути с эффективностью 99% [143].Как белки, предназначенные для секреции посредством конститутивного пути или регулируемого пути, сортируются в сети транс-Гольджи, остается неясным, как и большинство белков, которые взаимодействуют с (про) инсулином, чтобы направлять его последовательный синтез, складывание, транспортировку и упаковку. . Однако, лимитирующая стадия для сортировки проинсулина, как известно, происходит в месте биогенеза β-гранул в транс-сети Гольджи, а не в RER [144]. Специфические белки, участвующие в сортировке (про) инсулина в Гольджи, вероятно, включают ряд компонентов.Ключевые белки, которые, как было установлено, важны для транспортировки инсулина в транс-Гольджи, были неуловимы, хотя гетеродимерный комплекс PICK1 / ICA69, а также SORCS1 появились в качестве кандидатов [145], [146]. Транспортировка новых β-гранул из транс-Гольджи требует кинезина-1, синтаксина-3 и TMEM24 [147], [148], [149], но небелковые компоненты также важны для регулируемого движения β-гранул. Например, Ca 2+ важен для увеличения транспорта β-гранул к плазматической мембране в ответ на глюкозу через Ca 2+ -зависимую активацию протеинфосфатазы-2Bβ для дефосфорилирования и увеличения опосредованного кинезином транспорта β-гранул [ 150].Время перехода от сети транс-Гольджи к плазматической мембране может составлять всего 30-40 минут, а вновь синтезированный (про) инсулин может предпочтительно секретироваться всего через один час после синтеза [143]. Однако для полного превращения проинсулина в инсулин требуется ~ 3 часа [151], поэтому в условиях хронической гипергликемии увеличивается пропорциональная секреция не полностью переработанного инсулина [140]. Также следует отметить, что β-гранулы представляют собой самые богатые места накопления холестерина в β-клетках.Нарушение биосинтеза холестерина приводит к нарушению слияния мембран и транспорта β-гранул [152], в то время как избыток холестерина приводит к значительному увеличению β-гранул и нарушению транспорта [153]. Таким образом, неправильное обращение холестерина с β-клетками при диабете 2 типа также может способствовать нарушению секреторной функции инсулина.

Регулируемое высвобождение инсулина является уникальным двухфазным [154]. Через несколько минут после стимуляции глюкозой первая фаза секреции инсулина состоит из высокоамплитудного, но непродолжительного всплеска экзоцитоза инсулина, который в основном состоит из β-гранул, которые считаются частью легко высвобождаемого пула, то есть уже β-гранул. состыкованы и примированы к плазматической мембране β-клетки [155].Считается, что снижение импеданса секреции инсулина во время первой фазы связано с рядом белков, включая гельсолин / синтаксин-4, которые участвуют в распутывании комплексов F-актин возле плазматической мембраны, PKC-зависимой инактивации ингибирующего Munc18. / синтаксин-1 и взаимодействие синаптотагмина с VAMP2 и SNAP-25 [156], [157], [158], [159], [160]. Хотя большая часть секреции инсулина первой фазы состоит из пристыкованных β-гранул, некоторый экзоцитоз β-гранул, прилегающих к плазматической мембране, также может вносить свой вклад.Транспортировка этих β-гранул опосредуется небольшими GTPases, включая Rab3A, Rab27, RaIA и Rap1, все из которых помогают в стыковке и примировании этих гранул к плазматической мембране, потенциально зависимым от цАМФ образом посредством активности EPAC. [161], [162]. Весь процесс секреции инсулина первой фазы в значительной степени зависит от Ca 2+ [155], но вторая фаза секреции инсулина, которая имеет меньшую амплитуду, но более длительную [163], может вносить существенный вклад в общий выход инсулина с длительным стимуляция [164].Вторая фаза высвобождения инсулина не только отражает экзоцитоз примированных и закрепленных β-гранул, но также отражает Ca 2+ -зависимый транспорт β-гранул к плазматической мембране до того, как подвергнется экзоцитозу [150], [163]. При обсуждении экзоцитоза инсулина часто упускают из виду параллельный эндоцитоз мембран слитых секреторных гранул. Если бы этого не произошло, GSIS привел бы к увеличению размера β-клеток. В то время как размер β-клеток временно увеличивается (~ 4 мин) после GSIS [165], ранние исследования с использованием электронной микроскопии и пероксидазы хрена подтвердили, что размер β-клеток остается стабильным с течением времени и что скорость экзоцитоза равна скорости эндоцитоза. [166].

Не все гранулы инсулина подвергаются экзоцитозу, и если они сохраняются в течение ~ 5 дней, они становятся мишенями для внутренней деградации в результате аутофагии [122]. Обычно эта система играет вспомогательную роль в поддержании оптимальных функциональных секреторных запасов инсулина в β-клетках [167]. Предполагается, что этот оборот происходит посредством макроаутофагии (также называемой кринофагией) [168], хотя β-гранулы чаще разлагаются под действием микроаутофагии, процесса, при котором состаренные β-гранулы поглощаются аутофаголизосомами [169], [170] .Фактически, аутофагия в массе может подавляться деградацией β-гранул, так как образующиеся аминокислоты, высвобождаемые в результате катаболизма инсулина, будут активировать mTORC1, который, в свою очередь, подавляет макроаутофагию [171].

Как показано на фиг.9, при нормальных обстоятельствах большое и довольно стабильное количество зрелых гранул инсулина является характерным признаком нормальной биологии β-клеток, и эта популяция поддерживается посредством равновесия между секрецией, биосинтезом и деградацией. Однако, если этот баланс нарушен, например, при ожирении или во время длительного голодания, β-клетка адаптируется в качестве компенсации для предотвращения сбоев, связанных с аберрантной секрецией или биосинтезом инсулина.Эти последние физиологические обстоятельства описаны в следующем разделе.

Графическое изображение и электронная микрофотография в просвечивающем свете 12-недельной худой β-клетки C57 / B6, демонстрирующая обилие зрелых секреторных гранул инсулина и несколько незрелых проинсулинсодержащих гранул. Увеличение 2500 ×.

2. Гомеостаз II: изменение метаболической потребности ставит под сомнение гликемический контроль

2.1. Ответ на голод

Геном современного человека, вероятно, был выбран в эпоху позднего палеолита, когда люди выживали в основном как охотники-собиратели [172].Ранние люди процветали в среде, характеризовавшейся прерывистыми периодами поста и пира. Выбор регуляторных метаболических генов, которые защищали от голода, отдавая приоритет потреблению и хранению пищи, был необходим [173] для нашего выживания. Многие биологические системы остаются подключенными к быстрой адаптации к колебаниям между изобилием и дефицитом питательных веществ, и β-клетки поджелудочной железы не являются исключением. Действительно, чрезмерная секреция инсулина во время голодания может привести к пагубной гипогликемии.Предыдущие исследования ультраструктуры β-клеток дали ключ к разгадке того, как β-клетки адаптируются во время голодания-повторного кормления. Продолжительное голодание не вызывает повреждения β-клеток, но запасы инсулина заметно снижаются [174], [175]. У нормальных крыс, голодавших в течение 3 дней, электронные микрофотографии островковых β-клеток также выявляют эту массивную дегрануляцию инсулина, одновременно с увеличением количества аутофаголизосом, а также очевидное расширение аппарата Гольджи (неопубликованные данные). Этот фенотип изображен в, который показывает «уравновешенное» состояние натощак β-клетки, хотя и истощены зрелые β-гранулы для защиты от гипогликемии, расширенный Гольджи готов к быстрому (про) биосинтезу и созреванию инсулина после постпрандиального стимула. .Действительно, всего через 2–4 часа после возобновления питания β-клетки пополняют свои запасы внутриклеточного инсулина и переходят к нормальной морфологии (), подчеркивая способность всей клеточной ультраструктуры быстро и обратимо приспосабливаться к изменениям метаболической потребности (неопубликованные данные). . Эта замечательная адаптивная пластичность подчеркивается в экспериментах по трансплантации инсулиномы на крысах, где, параллельно с хронической гипогликемией, эндогенные β-клетки «исчезают». Однако после удаления инсулиномы β-клетки «снова появляются» [176].Это открытие не может быть объяснено атрофией островков и последующей регенерацией, но вместо этого является следствием быстрой эндогенной дегрануляции β-клеток в ответ на гипогликемию (аналогичной той, которая обнаруживается при длительном голодании), с последующей быстрой регрануляцией после нормализации уровней циркулирующего инсулина и гомеостаза глюкозы. восстанавливается.

Графическое изображение и электронная микрофотография 3-дневного голодания 12-недельных β-клеток крысы Wistar, показывающая дегрануляцию зрелых секреторных гранул инсулина, заметное увеличение незрелых гранул, присутствие аутофаголизосом и увеличение Аппарат Гольджи.Увеличение 2500 ×.

Адаптивная пластичность β-клеток также может применяться, когда нарушается нормальный баланс между выработкой и секрецией инсулина. Пример обнаружен на модели трансгенных мышей Rab3a — / — . Здесь β-клетки имеют сниженную секрецию инсулина, вызванную делецией GTPase Rab3A, необходимой для транспорта β-гранул, но продукция (про) инсулина остается нормальной. Однако нормальный цитоплазматический пул β-гранул поддерживается за счет активации аутофагии, чтобы сбалансировать избыточный биосинтез (про) инсулина по сравнению со сниженной секрецией инсулина в этой модели [168].

2.2. Реакция на переедание

Ожирение часто характеризуется инсулинорезистентностью, предполагаемым состоянием недостаточного производства инсулина и секреторной дисфункцией инсулина, несмотря на высокую метаболическую потребность. В этих обстоятельствах β-клетка может адаптироваться за счет увеличения массы β-клеток с помощью различных средств, включая гипертрофию, пролиферацию β-клеток, регенерацию и ингибирование апоптоза, все из которых приводит к усилению секреторной способности инсулина [177]. Однако, хотя β-клетка прекрасно приспособлена к адаптации к состояниям голодания / возобновления питания, похоже, она изо всех сил пытается приспособиться к хроническому перееданию.Если уровень глюкозы остается постоянно высоким, β-клетка становится дисфункциональной и в конечном итоге не может в достаточной степени компенсировать ее. В этом случае различные стрессоры, связанные с гипергликемией и повышенной потребностью в инсулине, включая окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума (ER), гиперлипидемический стресс, амилоидный стресс и воспалительный стресс [178], [179], [180], [181] ], предположительно вносят вклад в дисфункцию β-клеток и, в конечном итоге, в апоптоз (см. раздел 3.2). Кроме того, гиперинсулинемия, связанная с СД2, связанным с ожирением, может дополнительно приводить к дисфункции β-клеток, способствуя инсулино-индуцированной резистентности к инсулину [182].Кроме того, в инсулинорезистентном состоянии десенсибилизация инсулиновых рецепторов ЦНС может привести к петле прямой связи, которая вызывает дальнейшую дисфункцию β-клеток [183]. Характерные последствия дисфункции β-клеток во время T2DM включают снижение секреции инсулина в первой фазе, повышенную базальную секрецию инсулина, нарушение чувствительности β-клеток к глюкозе и повышенную долю секреции проинсулина [184], [185]. Однако неясно, вносят ли эти проявления дисфункции вклад в патогенез СД2 или они просто следствие стремления β-клеток производить достаточное количество инсулина для компенсации метаболической перегрузки и состояния инсулинорезистентности [186], [187] .Наблюдения за снижением содержания инсулина в поджелудочной железе параллельно с инсулиновой недостаточностью привели к мнению, что β-клетки во время СД2 имеют нарушенную секреторную способность [188]. Почти полвека назад ультраструктурные исследования β-клеток после инфузии сыворотки с высоким содержанием глюкозы или антиинсулиновой антисыворотки выявили массивную дегрануляцию инсулина, подразумевающую предполагаемую дефектную секрецию инсулина [189]. Важно отметить, что давнее предположение, что продукция инсулина снижается при дисфункции β-клеток [184], привело к появлению многих лечебных стратегий, направленных на увеличение секреции инсулина β-клетками, в первую очередь сульфонилмочевины и агонистов рецепторов GLP-1 [190], [191].Но длительное употребление некоторых из них, например суфонилмочевины, в конечном итоге ускоряет гибель и дисфункцию β-клеток, нарушая секреторную способность эндогенного инсулина [38], [39], [191].

3. Неоплаченный долг: факторы, способствующие дисфункции β-клеток

3.1. Последствия хронической метаболической потребности

Наблюдение, что недиабетическое ожирение человека связано с увеличением размера островков, известно уже 80 лет [192]. Современные сравнения подтвердили, что у большинства доноров с ожирением, не страдающих диабетом, масса β-клеток увеличена по сравнению с худой контрольной группой, тогда как срезы поджелудочной железы от пациентов с СД2, страдающих ожирением, и даже у пациентов с предиабетом имеют очевидное снижение массы β-клеток [193], [194], [195], [196].Интересно, что способность адаптироваться к метаболическим потребностям может быть предоставлена ​​во время пренатального периода, поскольку низкая масса тела при рождении была связана со снижением массы β-клеток и повышенной вероятностью развития диабета в более позднем возрасте [197]. Основным фактором адаптации массы β-клеток при ожирении является инсулинорезистентность, которая увеличивает потребность в инсулине [198]. Тканевый нокаут рецептора инсулина, особенно в печени, начал анализировать роль этих метаболических тканей в инсулинорезистентности и необходимость последующей компенсации β-клетками [199], [200], [201].Однако, несмотря на очевидную важность инсулинорезистентности при ожирении и СД2, около двух третей людей с ожирением не заболевают явным диабетом, что позволяет предположить, что β-клетки способны в определенной степени адаптироваться к метаболическим потребностям у большинства людей [202]. ]. Хотя для СД2 были идентифицированы многочисленные варианты генетической предрасположенности, величина их эффекта слишком мала, чтобы учесть либо распространенность заболевания, либо его относительно недавнее появление (~ 35 лет) в качестве глобальной эпидемии [203], [204], [205] ], что повышает вероятность того, что факторы окружающей среды, такие как диета и образ жизни, являются преобладающими факторами прогрессирования СД2.Как только T2DM проявляется у людей с ожирением, предполагается, что началось резкое снижение массы β-клеток. Но это трудно однозначно продемонстрировать, поскольку в настоящее время нет способа измерить массу β-клеток у живых людей, и, по оценкам, у большинства пациентов диагноз ставится только через много лет после начала СД2 [206]. На это указывает значительная потеря β-клеток у пациентов с нарушением глюкозы натощак или предиабетом [195]. Вероятно, что скорость гибели β-клеток в результате апоптоза в результате воздействия стрессоров, связанных с инсулинорезистентностью, воспалением и гипергликемией, перевешивает скорость пролиферации, поскольку исследования ex vivo и островков человека показали, что глюколипотоксичность приводит к снижению маркеров пролиферации. и усиление апоптоза [207].В этом случае масса β-клеток может стать настолько истощенной, что дополнительная инсулиновая терапия будет единственным выходом в течение всей жизни [208]. Однако даже когда масса β-клеток уменьшается, оставшиеся β-клетки отважно пытаются удовлетворить метаболические потребности перед лицом неуклонно растущей инсулинорезистентности. Даже у мышей KS db / db с тяжелым ожирением и диабетом, у которых наблюдается явное снижение массы β-клеток, наблюдается заметное увеличение биосинтеза проинсулина в оставшихся β-клетках [209]. Этому усилению выработки инсулина способствует расширение RER и аппарата Гольджи, увеличение количества незрелых β-гранул, но резкое сокращение зрелых β-гранул (клеточная биология таких диабетических β-клеток с ожирением проиллюстрирована на рис. ).Тем не менее, у этих животных сохраняется выраженная гиперинсулинемия (≥10 раз выше, чем у худых мышей KS + / + контрольных мышей [209]). Таким образом, кажется, что эти β-клетки производят столько (про) инсулина, сколько они могут, а затем быстро секретируют его в настойчивых усилиях по управлению гипергликемией и компенсации инсулинорезистентности, хотя это может быть бесполезно при таком снижении β- масса клеток в этой модели мышей [209]. Хотя изолированные островки этих животных демонстрируют все признаки секреторной дисфункции при СД2, включая повышенную секрецию базального инсулина, притупление секреции инсулина первой фазы, увеличение соотношения секретируемого проинсулина к инсулину и смещение чувствительности к глюкозе влево, эти «недостатки» Фактически, все они могут быть частью компенсаторных механизмов секреции большего количества инсулина для удовлетворения метаболических потребностей в условиях инсулинорезистентности.В этом смысле эти β-клетки могут быть не дисфункциональными, а скорее функционально адаптированными для непрерывного производства больших количеств инсулина.

Графическое изображение и электронная микрофотография в трансмиссии 12-недельного страдающего ожирением диабетика KS db / db , показывающая заметную дегрануляцию зрелых секреторных гранул инсулина, большое количество незрелых гранул и расширение как RER, так и аппарата Гольджи. Увеличение 2500 ×.

3.2. Бомбардировка стрессоров

Сочетание многих взаимосвязанных стрессоров вызывает потерю β-клеток в патогенезе СД2 с ожирением.По мере развития ожирения жировая ткань расширяется, обеспечивая резервуар для соответствующего положительного энергетического баланса [210]. Но, как следствие, они высвобождают различные адипокины и провоспалительные цитокины, а также NEFA и глицерин в результате усиленного липолиза [211]. Это в дополнение к увеличению потребления липидов с пищей и липогенезу печени. Вредное действие повышенного содержания внутренних и внешних жирных кислот на β-клетку называется липотоксичностью. Хотя жирные кислоты могут усиливать секрецию инсулина, отсутствие дополнительного увеличения биосинтеза проинсулина может истощать β-клетки зрелых гранул инсулина и способствовать дисфункции [166].Поскольку ожирение сопровождается хроническим состоянием воспаления слабой степени, повышенная секреция провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-6 и IFN-γ, является еще одним следствием повышенного ожирения [212]. В жировой ткани эти цитокины могут создавать порочный круг, поскольку они приводят к рекрутированию макрофагов, усилению воспаления и последующему увеличению высвобождения цитокинов. Затем они могут оказывать пагубное воздействие на β-клетки, влияющие на секрецию инсулина и выживаемость [213].

Факторы, присущие β-клетке, могут играть более заметную роль.Один примечательный фактор у человека, островковый амилоидный полипептид (амилин или IAPP) секретируется совместно с инсулином и обычно существует в растворимой форме [214]. Как и большинство других белков β-гранул, биосинтез IAPP скоординирован с биосинтезом проинсулина [40]. Обычно IAPP функционирует централизованно, где способствует насыщению после приема пищи и опорожнению желудка. Но когда проинсулин и проIAPP [40], биосинтез хронически увеличиваются при T2DM [209], IAPP может складываться в цитотоксические агрегаты, которые участвуют в апоптозе β-клеток у приматов [180].Агрегаты IAPP образуются до начала явного T2DM во время гипергликемии натощак, что предполагает начало секреторной дисфункции β-клеток до отложения агрегатов IAPP [215]. Однако встречаемость IAPP, содержащих амилоидные бляшки, сильно варьирует в островках из трупов человека с T2DM (от 1% до 80%), что позволяет предположить, что IAPP не является этиологическим в патогенезе T2DM [216].

Часто приписываемым фактором секреторной дисфункции и апоптоза β-клеток является ER-стресс. Когда трансляция белка увеличивается, клетки могут компенсировать это, активируя ответ развернутого белка (UPR).Этот процесс опосредуется по крайней мере 3 белками, IRE1α, PERK и ATF6, которые сотрудничают, чтобы замедлить трансляцию белков, увеличить продукцию шаперонов, сворачивающих белок, и усилить биогенез мембран [217]. UPR может также усиливаться, когда синтезируются чужеродные или вариантные белки, и, если он персистирует, может приводить к ER-стрессу, который происходит в основном за счет индукции CHOP, дилатации RER и последующего апоптоза [218]. Прекрасным примером этого является «мышь акита», у которой вариант проинсулина синтезируется и неправильно сворачивается, вызывая ER-стресс, апоптоз β-клеток и последующий постный диабет [219].Было подсчитано, что до 20% вновь синтезированного проинсулина неправильно свернуто, и, поскольку на проинсулин приходится 30-50% общей трансляционной нагрузки β-клеток, вполне разумно предположить, что β-клетка обычно управляет значительным количеством неправильного свертывания белков [220]. Однако недавно это понятие было оспорено [201]. В β-клетках тучных диабетических мышей KS db / db наблюдали, что расширенный RER и аппарат Гольджи обслуживают повышенный биосинтез проинсулина, но абсолютно никаких доказательств расширенного RER или ER-стресса обнаружено не было [209].UPR, вероятно, способствует увеличению продукции проинсулина, но не ER-стрессу, который может поставить под угрозу этот процесс [209]. В самом деле, в свете значительного увеличения выработки инсулина в оставшихся β-клетках в патогенезе обычного СД2 с ожирением, ER-стресс вряд ли будет играть значительную роль в потере β-клеток.

Перекисное окисление липидов, окисление белков и повреждение ДНК — все это последствия избыточного образования митохондриальных продуктов окислительного фосфорилирования. Кислород является конечным акцептором электронов дыхания, большая часть которого восстанавливается до H 2 O.Однако небольшой процент O 2 превращается в свободные радикалы, такие как супероксид-анион (• O 2 ), которые обычно быстро нейтрализуются комбинацией клеточных антиоксидантных ферментов, включая супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу. , и каталаза [221]. Β-клетки поджелудочной железы имеют высокую скорость производства АТФ не только для обеспечения энергией, но и для вторичных сигналов сопряжения со стимулами, чтобы стимулировать выработку и секрецию инсулина. Однако они, как это ни парадоксально, имеют низкий уровень некоторых антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза и каталаза [222].Как следствие, β-клетки испытывают недостаток в клиренсе H 2 O 2 . Производство кислородных радикалов вовлечено в нарушение секреции инсулина, но также является необходимым побочным продуктом генерации АТФ и последующего GSIS [223]. Разъединение белков способствует возвращению протонов в митохондриальный матрикс. UCP-2, в частности, индуцируется • O 2 и регулирует скорость дыхания, потенциал митохондриальной мембраны, выработку АТФ и высвобождение инсулина [224].Таким образом, он может защищать β-клетки от окислительного повреждения за счет замедления окислительного фосфорилирования и ослабления GSIS [225]. Однако это происходит за счет снижения секреторной способности. Кроме того, АФК могут нарушать биосинтез инсулина, так как островки, подвергшиеся воздействию АФК, демонстрировали пониженную активность промотора инсулина и подавленную активность мРНК инсулина [188], вероятно, опосредованной ROS-опосредованной активацией пути N-концевой киназы c-Jun (JNK) и впоследствии сниженным Pdx -1 связывание с промотором инсулина [226]. Таким образом, хронически повышенная продукция ROS во время СД2 с ожирением в β-клетках, вероятно, вызванная повышенным метаболизмом митохондрий в результате хронической гипергликемии и / или гиперлипидемии, может вызвать окислительный стресс, ведущий к секреторной дисфункции и апоптозу.Β-клетки могут быть особенно восприимчивы к окислительному стрессу в таких условиях из-за недостаточной экспрессии некоторых антиоксидантных ферментов [214].

3.3. Секреторная дисфункция: начало конца?

Было обнаружено, что у субъектов с нормальной толерантностью к глюкозе и различной степенью ожирения функция β-клеток менялась количественно в зависимости от различий в чувствительности к инсулину [227]. Фактически, исследования на мышах показали, что секреторная дисфункция β-клеток является основным фактором недостаточности β-клеток, а не снижением массы β-клеток, нарушением метаболизма глюкозы или стеатозом [228].Несколько характерных событий отмечают постепенную утрату секреторной дисфункции β-клеток. Повышенная базальная секреция инсулина даже в отсутствие стимула к глюкозе свидетельствует о нарушении чувствительности к глюкозе [227]. Кроме того, возникает неравномерность как частоты, так и амплитуды электрофизических колебаний секреции инсулина [229]. В ответ на внутривенное введение глюкозы амплитуда секреции инсулина первой фазы уменьшается, и по мере прогрессирования заболевания индуцированная глюкозой секреция инсулина первой фазы полностью теряется [229], [230].Параллельно с этим наблюдается замедленный и притупленный секреторный ответ на потребление смешанной пищи, лежащий в основе нарушения инкретинового ответа, наблюдаемого у инсулинорезистентных субъектов [231]. Механизм ослабления эффекта инкретина при СД2, вероятно, связан с хронической гипергликемией, которая притупляет передачу сигналов рецептора GLP-1 в β-клетках посредством PKA-зависимого механизма [27]. Более того, во время секреторной дисфункции при СД2 увеличивается доля проинсулина, секретируемого в ответ на прием пищи [232]. Можно утверждать, что гиперинсулинемия, присутствующая во время секреторной дисфункции β-клеток, может быть частично следствием нерегулируемой конститутивной секреции не полностью переработанного инсулина.Однако, хотя количество секретируемого проинсулина увеличивается, что приводит к увеличению отношения проинсулина к инсулину в кровотоке, абсолютные уровни циркулирующего проинсулина остаются небольшой долей от общего количества циркулирующего инсулина, отчасти из-за большей степени базального инсулина. секреция при отсутствии соответствующей стимуляции [233]. К счастью, дисфункция β-клеток не обязательно гарантирует гибель β-клеток. Ослабляя хронический шквал атак, направленных на β-клетки, особенно с постоянно повышенным уровнем глюкозы, β-клетки могут быстро восстановить функциональную секреторную способность.Свежевыделенные островки либо у 6J, либо у KS db / db тучных мышей с диабетом демонстрируют признаки секреторной дисфункции, но при этом поддерживают скорость биосинтеза проинсулина, которая намного превышает таковую у их контрольных коллег. Кроме того, когда этим «островкам дБ / дБ » позволяют эугликемическое восстановление в течение 8–12 часов, дисфункция обращается вспять, и нормальная секреторная способность и функция инсулина возвращаются [209]. Таким образом, концепция «покоя β-клеток» возрождается как средство сохранения функциональной массы β-клеток и задержки прогрессирования СД2.

4. Преодоление потери права выкупа: стратегии снижения спроса и сохранения секреторной функции

4.1. Доказательства наличия

in vivo β-клеточного покоя

Возможно, наиболее эффективным средством остановки прогрессирования связанного с ожирением СД2 и островковой дисфункции у большинства людей является сокращение потребления калорий до точки, при которой накопление энергии перестает быть приоритетным. Это было четко установлено на моделях прогрессирующего диабета на грызунах, где было обнаружено, что ограничение в рационе мышей db / db до уровней db / + сохраняет массу и функцию β-клеток, частично за счет снижения окислительного стресса [234]. .Аналогичным образом, у людей с СД2 шестинедельное строгое ограничение калорийности (> 900 ккал / день) привело к удвоению индекса распределения β-клеток, что, вероятно, было следствием 40% снижения циркулирующего инсулина, что свидетельствует о снижение потребности в инсулине [235]. Было обнаружено, что у людей изменение образа жизни, включая диету и упражнения, более эффективно, чем метформин, для профилактики СД2 [236]. Само ограничение калорийности (CR), в частности, чередование дней CR с ad libitum днями возобновления питания, показало потенциал для улучшения чувствительности к инсулину и снижения массы тела.8-недельное исследование с участием лиц с ожирением показало, что чередование дней с 80% CR и повторным кормлением ad libitum привело к снижению HOMA-IR на 33% и снижению массы тела на 8% [237]. Все это можно рассматривать как свидетельство in vivo и уменьшения усилия β-клетки (, т.е. , «покой β-клетки»), что затем улучшает секреторную способность эндогенного инсулина. Однако за пределами экспериментальных условий соблюдение любой формы ограничения калорийности в течение длительного периода может быть пугающим для пациентов с СД2.К счастью, ряд фармацевтических стратегий, особенно тех, которые нацелены на множественные пути, независимые от β-клетки, являются привлекательными стратегиями для снижения метаболической потребности β-клетки и сохранения секреторной функции инсулина.

Более 40 лет назад Greenwood et al. вводили диазоксид (чтобы ингибировать секрецию эндогенного инсулина и способствовать некоторой степени временного «покоя β-клеток») здоровым добровольцам и пациентам с СД2, ранее не получавшим инсулин. Функцию β-клеток оценивали с помощью теста стимуляции глюкагоном и толбутамидом до и после лечения.Экскурсии в секреции эндогенного инсулина после тестов на стимуляцию увеличились по сравнению с исходными уровнями на 7%, 70%, 280% и 500% в группе плацебо с СД2, у здоровых субъектов, СД2 (низкий резерв β-клеток) и СД2 (высокий резерв β-клеток) лечебные группы соответственно [238]. Авторы пришли к выводу, что плохой инсулиновый ответ у диабетиков частично является результатом хронической чрезмерной стимуляции, а наблюдаемые улучшения после лечения диазоксидом отражают увеличение запасов эндогенного β-клеточного инсулина. Обратите внимание, что диазоксид подавляет секрецию инсулина, но не влияет на (про) биосинтез инсулина ().Подобные исследования диазоксида на островках человека с СД2 также показали, что такое лечение может восстановить нормальную пульсирующую секрецию инсулина за счет восстановления секреторной способности инсулина [239].

Glaser et al. обнаружили аналогичные эффекты на улучшение функции β-клеток после краткосрочной (16,6 ± 1,5 дня) непрерывной подкожной инфузии инсулина у пациентов с СД2, неконтролируемой традиционными пероральными методами лечения. В течение всего периода лечения была достигнута почти эугликемия (<7,7 мМ глюкозы), что привело к улучшению гликемического контроля после прекращения инфузии инсулина.Функциональные тесты β-клеток (стимуляция глюкагоном и внутривенное введение глюкозы), проведенные через 48 часов после прекращения инфузии инсулина, привели к заметным улучшениям в максимальном инкрементном ответе С-пептида на глюкагон и пиковом ответе на инсулин. Авторы приходят к выводу, что «хроническая гипергликемия вызывает дальнейшее (обратимое) нарушение уже сниженной секреторной способности инсулина у диабетиков [240]». Взятые вместе, эти ранние данные наблюдений предоставили доказательства того, что краткосрочное улучшение гликемического контроля может быть полезным для функции β-клеток за счет индукции покоя β-клеток и / или снижения глюкотоксичности, но его вклад и влияние на достижение оптимального метаболического контроля были спекулятивными из-за ограничениям в размере и продолжительности лечения.

В рамках двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования с участием 4360 пациентов в исследовании «Следы прогрессирования исходов диабета» (ADOPT) оценивались розиглитазон, метформин и глибурид в качестве терапии первой линии для впервые выявленных пациентов с СД2. Первичной конечной точкой была неэффективность монотерапии, и пациенты получали лечение в среднем в течение 4 лет [39]. Монотерапия оказалась неэффективной у 143 пациентов на розиглитазоне (2,9 на 100 пациенто-лет), у 207 на метформине (4,3 на 100 пациенто-лет) и у 311 на глибуриде (7.5 на 100 пациенто-лет). Через 4 года оценки 40%, 36% и 26% пациентов в группах лечения розиглитазоном, метформином и глибуридом, соответственно, имели% HbA1c <7%. Розиглитазон замедлял скорость дисфункции β-клеток и улучшал инсулинорезистентность в большей степени по сравнению с метформином и глибуридом, что может объяснить более длительный эффект на гликемический контроль. Это также предполагает, что снижение потребности в β-клетках за счет повышения чувствительности к инсулину может вызвать определенный уровень покоя β-клеток, который полезен для лечения T2DM.Напротив, исследование ADOPT показало, что, хотя глибурид имел первоначальный положительный эффект, в долгосрочной перспективе он был пагубным для функции β-клеток и лечения СД2 [39]. Вероятно, это произошло из-за ускорения снижения секреторной способности β-клеток при СД2, поскольку, хотя сульфонилмочевины увеличивают секрецию инсулина, они не влияют на (про) продукцию инсулина и истощают запасы инсулина β-клеток () [40].

4.2. Комбинированная терапия и аргументы в пользу раннего вмешательства

«Подход от лечения до отказа» может не быть оптимальной терапевтической стратегией для замедления прогрессирования СД2 и даже меньше для сохранения остаточной функции β-клеток [241], [242] .Неудача подразумевает ухудшение гликемического контроля и требует более агрессивного вмешательства — цикла, который, если его не ослабевать, может привести к пожизненной инсулиновой зависимости. К счастью, это восприятие меняется, и если целевые цели% HbA1c не достигаются после начала приема метформина и изменения образа жизни, рекомендуются комбинированные терапии, которые быстро прогрессируют, примерно каждые 3 месяца (двойная, тройная и инъекционная терапия) до тех пор, пока целевые цели не будут достигнуты. В 2009 году исследование LEAD-4 показало, что агонист GLP-1 лираглутид в сочетании с терапией розиглитазоном и метформином у пациентов с СД2 не только хорошо переносился, но и привел к 1.Падение на 5 пунктов% HbA1c, потеря веса и снижение FBG на 40 мг / дл. В частности, HOMA-β, математический суррогат функции β-клеток, улучшился в 5 раз у пациентов, получавших лираглутид в дополнение к другим препаратам [243]. Исследование пациентов с СД2, принимавших метформин, показало, что 4-недельное прекращение лечения агонистом GLP-1 экзенатидом после одного года комбинированной терапии метформин + экзенатид привело к значительному снижению функции β-клеток до уровней до лечения [244], которые были сопоставимы. хотя несколько смягчаются, если прекращение лечения произошло через 2 года комбинированной терапии [245].В другом исследовании, проведенном в 2013 году, участвовали пациенты с недавно диагностированным СД2 и лечили их только ингибированием DPP-IV + терапией TZD или только ингибированием DPP-IV. Комбинированная терапия не только показала превосходную антидиабетическую эффективность с точки зрения потери веса,% HbA1c и FBG, комбинированная терапия вызвала сильное улучшение функции β-клеток, о чем свидетельствует улучшенная чувствительность β-клеток к глюкозе и секреторный тонус натощак [246 ]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих ингибирование SGLT-2 с помощью канаглифлозина в сочетании с метформином у пациентов с СД2, показал, что HOMA2-% B был значительно улучшен при добавлении канаглифлозина [247].Несмотря на то, что все эти исследования предоставляют убедительные доказательства эффективности комбинированной терапии у пациентов с установленным СД2, данных по пациентам с высоким риском развития СД2 очень мало. Интересно, что 10-летнее продольное исследование с участием 4106 участников с нормальной толерантностью к глюкозе показало, что нарушение функции β-клеток оказало более сильное влияние на заболеваемость диабетом, чем снижение чувствительности к инсулину [248]. Таким образом, эти примеры клинических данных дополнительно подтверждают стратегию сохранения функциональной массы эндогенных β-клеток для эффективного лечения СД2.

В 2017 году Американская диабетическая ассоциация (ADA) предложила, чтобы предиабет «… не должен рассматриваться как клиническая сущность сам по себе, а скорее как повышенный риск диабета [249]». Таким образом, неудивительно, что существует мало клинических данных о раннем фармацевтическом вмешательстве у этих лиц из группы риска, даже несмотря на то, что «недиабетический» HbA1c 6,0% дает на 50% больший риск развития диабета, чем люди с HbA1c 5,0. % [250]. Учитывая, что β-клетка в значительной степени способна восстанавливать функцию в ответ на ослабленную метаболическую потребность, следует привести аргумент в пользу раннего вмешательства с использованием комбинированного фармацевтического подхода для повышения чувствительности к инсулину и / или снижения метаболической потребности, что, в свою очередь, создает меньше потребность в β-клетках и сохраняет секреторную функцию инсулина, чтобы остановить начало или задержать прогрессирование T2DM — таким образом, следуя вышеупомянутой концепции покоя β-клеток.Ключом к этому подходу является ранняя диагностика СД2 и раннее лечение, чтобы максимально увеличить возвращение к нормальной функции оставшейся массы β-клеток.

Влияние метотрексата полиглутаматов на концентрацию тиогуаниновых нуклеотидов во время продолжающейся терапии острого лимфобластного лейкоза меркаптопурином

В общей сложности 141 измерение, проведенное у 87 пациентов (в среднем 1,6 измерения на пациента), соответствовало критериям, описанным выше. Всего на 7 неделе было доступно 12 измерений, 37 измерений были доступны на 31 неделе, 36 на 55 неделе, 31 на 82 неделе, восемь на 106 неделе и 17 на 120 неделе.В 141 доступном образце общие концентрации MTX-PG варьировались от 0,30 до 76,3 пмоль / 10 9 клеток (медиана 27 пмоль / 10 9 клеток) и концентрации длинноцепочечного полиглутамата (MTX-PG 5–7 : сумма концентраций полиглутамата PG5 + PG6 + PG7) от 0 до 16,3 пмоль / 10 90 · 103 9 90 · 104 клеток (медиана 2,2 пмоль / 10 90 · 103 9 90 · 104 клеток).

Среднее значение TGN эритроцитов на пациента варьировалось от 137 до 958 пмоль / 8 × 10 8 клеток (медиана 389 пмоль / 8 × 10 8 клеток), средняя общая концентрация MTX-PG на пациента варьировалась от 0.От 60 до 97,7 пмоль / 10 9 клеток (медиана 29 пмоль / 10 9 клеток), а среднее значение MTX-PG 5-7 на пациента варьировалось от 0 до 8,35 пмоль / 10 9 клеток (медиана 2,43 пмоль / 10 9 клеток). MTX-PG 5–7 составлял 9% от общего количества метотрексата (диапазон 0–78%), а MTX-PG 6–7 были обнаружены у 85 пациентов. Концентрации MTX-PG 5–7 были значительно выше, чем концентрации, наблюдаемые после пероральной дозы 20 мг / м 2 , в которой концентрации MTXPG 5 составляли только 3% от общего количества метотрексата и где не было MTX-PG 6– Обнаружено 7 . 11 Среди 87 пациентов только у 12 было более двух измерений TGN в эритроцитах и ​​MTX-PG во время продолжающейся терапии (медиана из трех определений на пациента, диапазон 3-5). Среди этих 12 пациентов коэффициент вариации внутри пациента варьировался от 2 до 65% (медиана 18%) для TGN, от 19% до 92% (в среднем 44%) для общего MTX-PG и от 13% до 117% для MTXPG. 5–7 концентраций (медиана 42%).

Средние (на пациента) TGN в эритроцитах положительно коррелировали со средними (на пациента) концентрациями MTX-PG в эритроцитах 5–7 (ранговый тест Спирмена: r = 0.33 P = 0,002; n = 87; Рисунок 2, панель a), но не значительно с общими средними (на пациента) концентрациями метотрексата и полиглутамата в эритроцитах (MTX-PG 1–7 : r = 0,14; P = 0,18; n = 87). Средние (на пациента) концентрации MTXPG 1–4 положительно коррелировали с концентрациями TGN, но не достигли значимости ( r = 0,20; P = 0,06; n = 87). Кроме того, на 31, 55 и 82 неделе (каждая группа содержала более 30 измерений только по одному измерению на пациента) более высокие концентрации MTX-PG 5–7 оставались коррелированными с TGN (рис. 2, панель b – d).

Рисунок 2

Взаимосвязь между концентрацией длинноцепочечного метотрексата полиглутамата в эритроцитах (MTXPG 5–7 ) и концентрацией тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах (TGN). Панель (а): каждая точка соответствует одному пациенту со средними значениями MTXPG 5–7 и средними концентрациями TGN, рассчитанными для каждого пациента, включая все подходящие измерения во время продолжающейся терапии. На панелях с b по d изображена взаимосвязь между концентрацией MTXPG 5–7 и TGN на 31, 55 и 82 неделе (каждая группа соответствует одному измерению на пациента).Схема лечения включала не менее 3 недель ежедневного приема меркаптопурина (75 мг / м 2 ) в сочетании с еженедельным внутривенным введением метотрексата (40 мг / м 2 ). r = коэффициент корреляции рангового критерия Спирмена.

Длинноцепочечные MTX-PG, как известно, удерживаются внутриклеточно с большей активностью, чем метотрексат и короткоцепочечный MTX-PG, и они более эффективно ингибируют синтез пурина de novo . 12 Таким образом, наблюдаемая нами положительная взаимосвязь между уровнями TGN и концентрациями длинноцепочечного MTX-PG согласуется с их ингибированием синтеза пурина de novo и повышенным образованием PRPP.

Важно отметить, что эритроциты теряют способность синтезировать пурины de novo в процессе своего созревания 13 , тогда как способность синтезировать PRPP сохраняется. 14 Предыдущие сообщения продемонстрировали, что полиглутаматы метотрексата эритроцитов возникают в результате включения препарата в предшественники эритроцитов, 15,16 , и что концентрации TGN в эритроцитах достигают стабильного состояния после нескольких недель перорального приема меркаптопурина. 17 Следовательно, возможно, что ингибирование синтеза пурина de novo метотрексатом полиглутаматами на ранних стадиях развития эритробластов (колониеобразующие эритроидные, проэритробластные или ретикулоцитарные клетки) может усиливать образование PRPP и, следовательно, образование TGN.Однако также возможно, что зрелые циркулирующие эритроциты могут иметь высокие концентрации PRPP, вторичные по отношению к ингибированию синтеза пурина de novo во время созревания, тем самым усиливая образование TGN. Кроме того, ингибирование ксантиноксидазы метотрексатом, приводящее к увеличению биодоступности меркаптопурина, может способствовать более высокому образованию TGN. 7

В многочисленных клинических исследованиях сообщалось о значительной вариабельности TGN эритроцитов у разных пациентов во время продолжающейся терапии ОЛЛ. 3,8,18,19,20 Детерминанты этой вариабельности включают различия в абсорбции меркаптопурина, активности тиопуринметилтрансферазы и приверженности пациентов лечению. В дополнение к этим факторам, вариации в концентрациях метотрексата и полиглутамата могут частично объяснить вариабельность внутриклеточных TGN у разных пациентов. Следовательно, различия в поглощении или оттоке метотрексата или, альтернативно, в анаболизме и / или катаболизме полиглутамата метотрексата могут косвенно влиять на образование TGN.

В предыдущем отчете не наблюдалась взаимосвязь между общими концентрациями метотрексата-PG и TGN. 19 Очевидное несоответствие с нашими результатами могло быть связано с тем, что мы сосредоточились на подгруппе пациентов, которые все получали одинаковую дозу меркаптопурина и метотрексата, и все они были дикого типа для TPMT. Кроме того, мы не обнаружили значимой связи между общими концентрациями MTXPG и уровнями TGN, только связь длинноцепочечных MTXPG и TGN, что согласуется с более сильным влиянием длинноцепочечных, а не короткоцепочечных MTX-PG на DNPS.

Испытание Total XII было несколько необычным по сравнению с текущими испытаниями ALL, поскольку метотрексат в низких дозах и пероральный меркаптопурин применялись практически непрерывно. Более того, метотрексат вводили парентерально в дозе 40 мг / м 2 , тогда как другие протоколы обычно включают пероральный метотрексат в дозе 20 мг / м 2 . 3,18,19,21 TGN эритроцитов, которые мы наблюдали, в целом были выше, чем в других исследованиях, которые включали более низкие дозы метотрексата. 3 Следовательно, вероятно, более высокая концентрация TGN, которую мы наблюдали, могла быть связана с более высокой введенной дозой метотрексата.

В заключение, эти данные подтверждают мнение о том, что метотрексат может усиливать образование активных тиогуаниновых нуклеотидов во время продолжающейся терапии острого лимфобластного лейкоза.

Отделения гематологии и онкологии

➤ Щелкните выделенное имя, чтобы просмотреть профиль автора.
➤ Щелкните заголовок или ссылку, чтобы просмотреть статью в PubMed.

  • Январь 2022

  • Neutrophil DREAM способствует привлечению нейтрофилов при воспалении сосудов

    Ли Дж, Кумари Т., Баразия А., Джа В, Чжон С.И., Олсон А., Ким М., Ли Б.К., Маникам В., Сонг З., Клеменс Р., Разани Б., Ким Дж., Динауэр М.К., Чо Дж.
    J Exp Med 2022 3 января; 219 (1): 20211083

  • декабрь 2021

  • Ретроспективное исследование даратумумаба, помалидомида и дексаметазона в качестве терапии второй линии при множественной миеломе в едином центре

    Лю Л., Фиала М., Гао Ф, Кинг Дж., Голдсмит С., Уайлдс ТМ, Штокерл-Гольдштейн К., Видж Р., Шредер М.А.
    Лимфома лейка 2021 декабрь; 62 (12): 3043-3046

  • Неравенство в доступности медицинских услуг среди детей, перенесших онкологические заболевания, сохраняется после принятия Закона о доступном медицинском обслуживании

    Фиала, Массачусетс
    Детский доктор рака крови 2021 декабрь; 68 (12): e29370

  • Исследование фазы I ингибитора киназы анапластической лимфомы церитиниба в сочетании с химиотерапией на основе гемцитабина у пациентов с развитыми солидными опухолями

    Фонзилас С., Аджей А., Опырчал М., Эванс Р., Гасеми М., Аттвуд К., Громан А., Бшара В., Гоуи А., Уилтон Дж., Ма В. В., Айер Р.
    Int J Cancer 2021 15 декабря; 149 (12): 2063-2074

  • ноябрь 2021

  • Зародышевый центр созревания ответа В-клеток на вакцинацию против SARS-CoV-2

    Kim W., Zhou JQ, Sturtz AJ, Horvath SC, Schmitz AJ, Lei T., Kalaidina E, Thapa M, Alsoussi WB, Haile A, Klebert MK, Suessen T., Parra-Rodriguez L, Mudd PA, Middleton WD, Teefey SA , Pusic I, O’Halloran JA, Presti RM, Turner JS, Ellebedy AH
    bioRxiv 2021 2 ноября: 466651

  • Прерывистое голодание в профилактике и лечении рака

    Клифтон К.К., Ма CX, Фонтана Л., Петерсон Л.Л.
    CA Cancer J Clin 2021 ноябрь; 71 (6): 527-546

  • Потеря длинной некодирующей РНК NXTAR при раке предстательной железы увеличивает экспрессию рецепторов андрогенов и устойчивость к энзалутамиду

    Ghildiyal R, Sawant M, Renganathan A, Mahajan K, Kim EH, Luo J, Dang HX, Maher CA, Feng FY, Mahajan NP
    Cancer Res 2021, 5 ноября; [Epub перед печатью]

  • Комбинация доципарстата натрия (DSTAT), ингибитора CXCL12 / CXCR4, с азацитидином для лечения гипометилирующего агента, резистентного к ОМЛ и MDS

    Huselton E, Rettig MP, Campbell K, Cashen AF, DiPersio JF, Gao F, Jacoby MA, Pusic I, Romee R, Schroeder MA, Uy GL, Marcus S, Westervelt P
    Leuk Res 2021 ноя; 110: 106713

  • Велипариб в сочетании с химиотерапией на основе платины для лечения первой линии запущенного плоскоклеточного рака легкого: рандомизированное многоцентровое исследование фазы III

    Ramalingam SS, Novello S, Guclu SZ, Bentsion D, Zvirbule Z, Szilasi M, Bernabe R, Syrigos K, Byers LA, Clingan P, Bar J, Vokes EE, Govindan R, Dunbar M, Ansell P, He L, Huang X, Сегал V, Глазго Дж., Бах Б.А., Мазьер Дж.
    J Clin Oncol 2021, 10 ноября; 39 (32): 3633-3644

  • Синдром высвобождения цитокинов после трансплантации гаплоидентичных гемопоэтических клеток: международный многоцентровый анализ

    Аббуд Р., Ван Ф, Мариотти Дж., Аранго М., Кастанья Л., Роми Р., Хамадани М., Чхабра С.
    Пересадка костного мозга, ноябрь 2021; 56 (11): 2763-2770

  • Сплайсинг РНК и ингибирование иммунных контрольных точек

    Ding L, Odunsi K
    N Engl J Med 2021 4 ноября; 385 (19): 1807-1809

  • Конъюгаты антитело-лекарственное средство плюс ингибиторы янус-киназы делают возможной трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, несоответствующих MHC

    Персо С.П., Ричи Дж.К., Ким С., Лим С., Румински П.Г., Купер М.Л., Реттиг М.П., ​​Чой Дж., ДиПерсио Дж.Ф.
    J Clin Invest 2021 2 ноября; [Epub перед печатью]

  • U2af1 — ген, необходимый для выживания гематопоэтических раковых клеток у мышей

    Wadugu BA, Nonavinkere Srivatsan S, Heard A, Alberti MO, Ndonwi M, Liu J, Grieb S., Bradley J, Shao J, Ahmed T., Shirai CL, Khanna A, Fei DL, Miller CA, Graubert TA, Walter MJ
    J Clin Invest 2021 1 ноября; 131 (21)

  • Фаза I Исследование 2- или 3-недельного дозирования телизотузумаба ведотина, конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на c-Met, монотерапия у пациентов с развитой немелкоклеточной карциномой легкого

    Camidge DR, Morgensztern D, Heist RS, Barve M, Vokes E, Goldman JW, Hong DS, Bauer TM, Strickler JH, Angevin E, Motwani M, Parikh A, Sun Z, Bach BA, Wu J, Komarnitsky PB, Kelly K
    Clin Cancer Res 2021, 1 ноября; 27 (21): 5781-5792

  • Рекомендации Американского общества гематологов по жизни по использованию антикоагулянтов для тромбопрофилактики у пациентов с COVID-19: июль 2021 г. Обновленная информация о тромбопрофилактике после выписки

    Cuker A, Tseng EK, Nieuwlaat R, Angchaisuksiri P, Blair C, Dane K, Davila J, DeSancho MT, Diuguid DL, Griffin DO, Kahn SR, Klok FA, Lee AI, Neumann I, Pai A, Righini M, Sanfilippo К., Сигал Д.М., Скара М., Террелл Д.Р., Тури К., Акл Э.А., Аль-Джабири Р.Н., Аль-Джабири Ю.Н., Барбара А.М., Богнанни А., Боу Акл I, Булос М., Бриньярделло-Петерсен Р., Шарид Р., Чан М., Колунга -Лозано Л.Е., Дирнесс К.Л., Дарзи А.Дж., Хусейн Х., Карам С.Г., Колб П., Мансур Р., Моргано Г.П., Морси Р.З., Мути-Шунеманн Г., Надим М.К., Нури А., Филип Б.А., Пигготт Т., Цю Й., Бенитес Ю.Р. , Шунеманн Ф., Стивенс А., Соло К., Верчиох В., Мустафа Р.А., Шунеманн Х.Дж.
    Blood Adv 2021 2 ноября; [Epub перед печатью]

  • Коммерческие анализы ctDNA для минимального остаточного обнаружения солидных опухолей

    Chen K, Shields MD, Chauhan PS, Ramirez RJ, Harris PK, Reimers MA, Zevallos JP, Davis AA, Pellini B., Chaudhuri AA
    Mol Diagn Ther 2021, 1 ноября; [Epub перед печатью]

  • Роксадустат для лечения анемии у пациентов с миелодиспластическим синдромом низкого риска: открытое исследование, выбор дозы, предварительный этап исследования фазы 3

    Генри Д.Х., Гласпи Дж., Харруп Р., Миттельман М., Чжоу А., Каррауэй Х.Э., Брэдли С., Саха Г., Модельска К., Бартелс П., Леонг Р., Ю КП
    Am J Hematol 2021, 1 ноября; [Epub перед печатью]

  • Сравнительный анализ внеклеточной ДНК геномного ландшафта метастатического рака молочной железы, положительного по гормональным рецепторам первой линии, из США и Китая

    Лю Х, Дэвис А.А., Се Ф, Гуй Х, Чен И, Чжан Кью, Герратана Л., Чжан И, Шах А.Н., Бехдад А., Вехбе Ф, Хуанг И, Ю Дж, Ду П, Цзя С., Ли Х, Кристофанилли M
    Лечение рака груди 2021 Ноябрь; 190 (2): 213-226

  • Venetoclax с дозировкой EPOCH-R в качестве начальной терапии для пациентов с агрессивной B-клеточной лимфомой: одноранговое многоцентровое исследование фазы 1

    Резерфорд С.К., Абрамсон Д.С., Бартлетт Н.Л., Барта С.К., Хан Н., Джойс Р., Мэддокс К., Али-Шоу Т., Сенез С., Юань Ю., Вестин Дж., Леонард Дж. П.
    Lancet Haematol 2021 Ноябрь; 8 (11): e818-e827

  • Помимо Руксолитиниба при острой резистентной к стероидам болезни трансплантат против хозяина

    Ли СиДжей, Пусик I, Савани Б.Н.
    Br J Haematol 2021 ноябрь; 195 (3): 306-307

  • Устойчивость или непереносимость руксолитиниба при острой стероидорезистентной острой болезни трансплантат против хозяина — анализ реальных результатов

    Абедин С., Рашид Н., Шредер М., Роми Р., Науффал М., Алхадж Мустафа М., Харфан-Дабаха М.А., Палмер Дж., Хоган В., Хефази М., Ларсон С., Холтан С., ДеФилипп З., Джаяни Р., Дхолария Б., Пидала Дж., Химани Ф., Грюнвальд М.Р., Батлер К., Хамадани М.
    Br J Haematol 2021 ноябрь; 195 (3): 429-432

  • Исходы пациентов с рецидивом IDh2-мутанта или рефрактерным острым миелоидным лейкозом, получавших ивосидениб, которым была выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

    DiNardo CD, Stein EM, Pigneux A, Altman JK, Collins R, Erba HP, Watts JM, Uy GL, Winkler T, Wang H, Choe S, Liu H, Wu B, Kapsalis SM, Roboz GJ, de Botton S
    Лейкемия, ноябрь 2021; 35 (11): 3278-3281

  • Олигометастатическая аденокарцинома прямой кишки, излеченная коротким курсом лучевой терапии и химиотерапии с неоперативным намерением первичной терапии для пациентов с полным ответом таза

    Шифф Дж. П., Чин Р. И., Рой А., Стоу Х. Б., Педерсен К., Мутч М., Филдс Р. К., Хокинс В., Дойл МБ, Чепмен В., Тан Б., Хенке Л. Е., Бадиян С. Н., ДеСельм С. Дж., Самсон П., Ким Х.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): e75

  • Метастазы в головной мозг при метастатической кожной меланоме: модели лечения и клинические результаты в эпоху иммунотерапии и таргетной терапии

    Чин Р.И., Чен К., Абрахам С.Д. мл., Робинсон К.Г., Перкинс С.М., Йоханнс Т.М., Эрнандес-Айя Л.Ф., Келлер Дж. У., Даулинг Дж., Рич К., Чикоин М., Ким А. Х., Данн Г. П., Ансстас Дж., Хуанг Дж.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): e565-e566

  • KEYLYNK-012: Фаза 3 исследования пембролизумаба с одновременной химиолучевой терапией (CCRT) с последующим приемом пембролизумаба с олапарибом или без него по сравнению сCCRT с последующим применением дурвалумаба при неоперабельном, местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого III стадии

    Джаббур С.К., Чо BC, Бриа Э, Като Т, Бхосле Дж., Гейнор Дж. Ф., Регюарт Н., Ван Л., Моргенштерн Д., Гурари Э. Б., Ашраф ТБ, Лара-Герра Х, Рек М.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): e440-e441

  • Послеоперационная лучевая терапия для пациентов с немелкоклеточным раком легкого с более высоким соотношением положительных и обследованных лимфатических узлов связана с улучшением общей выживаемости

    Agabalogun T, Heiden B, Spraker MB, Badiyan SN, Vlacich GR, Morgensztern D, Waqar S, Kozower B, Meyers B, Robinson CG, Puri V, Samson P
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): e426-e427

  • Получение отчетливых прогностических состояний опухолевых клеток в PDAC посредством секвенирования одноклеточной РНК

    Chati P, Storrs EP, Usmani A, Krasnick B, Hollander T, Qaium F, Hephzibah A, Sloan I, Badiyan S, Lang GD, Cosgrove ND, Kushnir VM, Mullady DK, Early DS, Hawkins W, Ding L, Fields Р.С., Дас К.К., Чаудхури А.А.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): e33-e34

  • Определение минимальной остаточной болезни на основе мочи и плазмы у пациентов с локализованным раком мочевого пузыря

    Chen K, Chauhan PS, Babbra RK, Feng W, Pejovic N, Harris PK, Dienstbach K, Atkocius A, Maguire L, Qaium F, Huang Y, Szymanski J, Baumann BC, Ding L, Cao D, Reimers M, Kim Э, Смит З., Арора В., Чаудхури А.А.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): e258-e259

  • зрелых исхода из 61.2 Гр сопутствующая лучевая терапия грудной клетки (TRT) при ограниченной стадии мелкоклеточного рака легкого (LSCLC): CALGB 30610 (Alliance) / RTOG 0538

    Bogart JA, Wang X, Masters G, Gao J, Komaki-Cox RU, Gaspar LE, Heymach J, Dobelbower MC, Kuzma C, Waqar S, Petty W, Stinchcombe TE, Bradley JD, Vokes EE
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): S89

  • Межведомственное сравнение SC-TNT и LC-TNT для неоперативного лечения рака прямой кишки

    Москаленко М., Ким Х., Чин Р.И., Рой А., Бадиян С.Н., Бауэр П., Фахури К., Хенке Л.Е., Хертер В., Лье С., Мойер А.М., Мутч М., Парих П.Дж., Педерсен К., Шефтер Т., Сильвьера М., Шривастава Дж., Фогель Дж. Д., Чепмен Б., Олсен Дж. Р.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021 1 ноября; 111 (3S): S104

  • Нейроэндокринные опухоли легких

    Randhawa S, Trikalinos N, Patterson GA
    Клиника торакальной хирургии, 2021 ноября; 31 (4): 469-476

  • Неадекватная и отсроченная характеристика кожных реакций на онкологические препараты, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с 2011 по 2020 годы, ведущие к прекращению приема лекарств

    Ян Дж. Дж., Со Н, Мэлони Нью-Джерси, Арзено Дж., Клифтон К. К., Бах Д. К.
    J Am Acad Dermatol 2021 ноябрь; 85 (5): 1351-1352

  • Многоцентровый анализ практики и результатов пациентов младшего и старшего возраста с лимфомой из клеток мантии в эпоху ритуксимаба

    Кармали Р., Свитченко Ю.М., Гоял С., Шанмугасундарам К., Чурнецкий М.К., Колла Б., Бачанова В., Герсон Ю.Н., Барта С.К., Гордон М.Дж., Данилов А.В., Гровер Н.С., Эпперла Н., Мэтьюз С., Буркарт М., Савала Ю., Хилл BT, Ghosh N, Park SI, Bond DA, Maddocks KJ, Badar T, Fenske TS, Hamadani M, Guo J, Malecek M, Kahl BS, Martin P, Blum KA, Flowers CR, Cohen JB
    Am J Hematol 2021, 1 ноября; 96 (11): 1374-1384

  • ERO1-PDI Редокс-сигнализация при здоровье и болезнях

    Джа В, Кумари Т., Маникам В., Ассар З., Олсон К.Л., Мин Дж. К., Чо Дж.
    Antioxid Redox Signal 2021 1 ноября; 35 (13): 1093-1115

  • Октябрь 2021 г.

  • Сигналы микробиоты подавляют лимфопоэз В у мышей со старением

    Krambs JR, Monlish DA, Gao F, Schuettpelz LG, Link DC
    Front Immunol 2021, 19 октября; 12: 767267

  • Как провести скрининг на моноклональную гаммопатию у пациентов с подозрением на амилоидоз

    Рубинштейн С.М., Штокерль-Гольдштейн К
    JACC CardioOncol 2021, 19 октября; 3 (4): 590-593

  • Поглощение (68) Ga-DOTATATE миокардом: корреляция с сердечными заболеваниями и факторами риска

    Итани М., Хак А., Амин М., Мхланга Дж., Ленихан Д., Иравани А., Трикалинос Н.А.
    Acta Radiol 2021, 29 октября: 2841851211054193; [Epub перед печатью]

  • Транскрипционное репрограммирование отличает активный от неактивных слияний ESR1 при резистентном к эндокринной терапии метастатическом раке молочной железы

    Gou X, Anurag M, Lei JT, Kim BJ, Singh P, Seker S, Fandino D, Han A, Rehman S, Hu J, Korchina V, Doddapaneni H, Dobrolecki LE, Mitsiades N, Lewis MT, Welm AL, Li С, Ли А.В., Робинсон Д.Р., Фулдс К.Э., Эллис М.Дж.
    Cancer Res 2021 28 октября; [Epub перед печатью]

  • Даратумумаб для лечения множественной миеломы

    Goldsmith SR, Foley N, Schroeder MA
    Наркотики сегодня (Barc) 2021 Октябрь; 57 (10): 591-605

  • Исследование подбора дозы ибрутиниба и венетоклакса при рецидивирующей или резистентной лимфоме из клеток мантии

    Portell CA, Wages NA, Kahl BS, Budde LE, Chen RW, Cohen JB, Varhegyi NE, Petroni GR, Williams ME
    Blood Adv 2021 26 октября; [Epub перед печатью]

  • Распространенные ошибки при диагностике саркомы Юинга и десмопластической мелкоклеточной опухоли при исследовании 115 случаев

    Trikalinos NA, Chrisinger JSA, Van Tine BA
    Med Sci (Базель) 2021 15 октября; 9 (4): 62

  • Профили метилирования ДНК светлоклеточной карциномы яичников

    Cunningham JM, Winham SJ, Wang C, Weigelt B, Fu Z, Armasu SM, McCauley BM, Brand AH, Chiew YE, Elishaev E, Gourley C, Kennedy CJ, Laslvic A, Lester J, Piskorz A, Sekowska M, Brenton JD, Churchman M, DeFazio A, Drapkin R, Elias KM, Huntsman DG, Karlan BY, Kobel M, Konner J, Lawrenson K, Papaemmanuil E, Bolton KL, Modugno F, Goode EL
    Эпидемиологические биомаркеры рака до 2021 г., 25 октября; [Epub перед печатью]

  • Сравнение двухлетних результатов лечения CAR T-клетками (ZUMA-1) и химиотерапией для лечения резистентной крупноклеточной B-клеточной лимфомы

    Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Reagan PM, Miklos DB, Jacobson CA, Braunschweig I, Oluwole OO, Siddiqi T, Lin Y, Crump M, Kuruvilla J, Van Den Neste E, Farooq U, Navale L , DePuy V, Ким JJ, Gisselbrecht C
    Blood Adv 2021 26 октября; 5 (20): 4149-4155

  • Плазменные культуры, созданные с помощью трехмерной тканевой инженерии, способствуют пролиферации лейкозов и вызывают лекарственную устойчивость

    Alhallak K, de la Puente P, Jeske A, Sun J, Muz B, Rettig MP, Sahin I, Weisberg EL, Griffin JD, Reagan JL, DiPersio JF, Azab AK
    Лимфома Лейка 2021 Октябрь; 62 (10): 2457-2465

  • Выживаемость после аутологичной трансплантации по сравнению с аллогенной трансплантацией у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной лимфомой Ходжкина

    Fakhri B, Yilmaz E, Gao F, Ambinder RF, Jones R, Bartlett NL, Cashen A, Wagner-Johnston N
    Лимфома лейка 2021 октября; 62 (10): 2408-2415

  • Частота связанных с инфузией реакций с лечением CPX-351 в обсервационном исследовании у взрослых с недавно диагностированным связанным с терапией ОМЛ или ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией (AML-MRC)

    Jacoby MA, Finn L, Emadi A, Saba NS, Powell BL, Seiter K, Garcia R, Faderl S, мужчина HJ
    Лимфома лейка 2021 октября; 62 (10): 2539-2542

  • Триггеры аберрантного метилирования РНК рекрутирование комплекса восстановления алкилирования

    Цао Н., Брикнер Дж. Р., Роделл Р., Гангули А., Вуд М., Ойениран К., Ахмад Т., Сан Х., Баколла А., Чжан Л., Лукинович В., Солл Дж. М., Таунли Б. А., Казанова А. Г., Тайнер Дж. А., Хе С., Виндини А, Рейнуэрд Н, Мосаммапараст Н
    Mol Cell 2021, 21 октября; 81 (20): 4228-4242

  • Клиническая полезность секвенирования нового поколения для саркомы костей и мягких тканей

    Gusho CA, Weiss MC, Lee L, Gitelis S, Blank AT, Wang D, Batus M
    Acta Oncol 2021 22 октября: 1-7; [Epub перед печатью]

  • Обновления клеточной терапии В-клеточной лимфомы: состояние CAR-T

    Crees ZD, Гобади А
    Рак (Базель) 2021 15 октября; 13 (20): 13205181

  • Phospho-Ser (784) -VCP повышает устойчивость аденокарциномы протоков поджелудочной железы к генотоксической химиотерапии и прогнозирует химиосенсибилизирующий эффект ингибитора VCP

    Ван Ф, Видж К., Ли Л., Додхиавала П., Лим К. Х., Шао Дж.
    Рак (Базель) 2021 11 октября; 13 (20): 13205076

  • Сон и продольные когнитивные способности при доклинической и ранней симптоматической болезни Альцгеймера

    Люси Б.П., Виш Дж., Бурвинкл А.Х., Ландснесс ЕС, Тодебуш К.Д., МакЛеланд Дж.С., Батт ОН, Хассенстаб Дж., Моррис Дж. К., Ансес Б.М., Хольцман Д.М.
    Brain 2021 20 октября; [Epub перед печатью]

  • Клинические результаты и продольные изменения циркулирующей ДНК опухоли после лечения ниволумабом и олапарибом при иммунотерапии Рецидив меланомы с обнаруженным дефицитом гомологичной рекомбинации

    Khaddour K, Ansstas M, Ansstas G
    Колд Спринг Харб Мол Кейс Стад 2021 Октябрь 19; 7 (5): 6129

  • Генетическое консультирование и тестирование афроамериканских пациентов с раком груди: общенациональное исследование онкологов груди в США

    Ademuyiwa FO, Salyer P, Tao Y, Luo J, Hensing WL, Afolalu A, Peterson LL, Weilbaecher K, Housten AJ, Baumann AA, Desai M, Jones S, Linnenbringer E, Plichta J, Bierut L
    J Clin Oncol 2021, 18 октября: JCO2101426; [Epub перед печатью]

  • Полный клинический ответ у пациентов с аденокарциномой прямой кишки, получавших краткосрочную лучевую терапию и консервативное лечение

    Чин Р.И., Рой А., Педерсен К.С., Хуанг Й., Хант С.Р., Глазго СК, Тан Б.Р., Мудрый П.Е., Сильвьера М.Л., Смит Р.К., Суреш Р., Бадиян С., Шетти А.С., Хенке Л.Э., Матч М.Г., Ким Х.
    Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021, 12 октября; [Epub перед печатью]

  • Эффективность терапевтического гепарина по сравнению с профилактическим гепарином в случае смерти, искусственной вентиляции легких или поступления в отделение интенсивной терапии у умеренно больных пациентов с Covid-19, госпитализированных: рандомизированное клиническое исследование RAPID

    Исследователи исследования RAPID (Среди участников: Sanfilippo K)
    BMJ 2021, 14 октября; 375: n2400

  • Исследование фазы I комбинации пексидартиниба и сиролимуса для нацеливания на опухолевые макрофаги при неоперабельной саркоме и злокачественных опухолях оболочки периферических нервов

    Manji GA, Van Tine BA, Lee SM, Raufi AG, Pellicciotta I, Hirbe AC, Pradhan J, Chen A., Rabadan R, Schwartz GK
    Clin Cancer Res 2021, 15 октября; 27 (20): 5519-5527

  • GM-CSF, полученный из рака молочной железы, регулирует аргиназу 1 в миелоидных клетках, способствуя иммуносупрессивному микроокружению

    Su X, Xu Y, Fox GC, Xiang J, Kwakwa KA, Davis JL, Belle JI, Lee WC, Wong WH, Fontana F, Hernandez-Aya LF, Kobayashi T, Tomasson HM, Su J, Bakewell SJ, Stewart SA , Egbulefu C, Karmakar P, Meyer MA, Veis DJ, DeNardo DG, Lanza GM, Achilefu S, Weilbaecher KN
    J Clin Invest 2021 15 октября; 131 (20): 145296

  • Амивантамаб в EGFR Exon 20 Немелкоклеточный рак легкого, мутировавший в результате вставки, прогрессирование при химиотерапии платиной: первые результаты исследования CHRYSALIS Phase I

    Park K, Haura EB, Leighl NB, Mitchell P, Shu CA, Girard N, Viteri S, Han JY, Kim SW, Lee CK, Sabari JK, Spira AI, Yang TY, Kim DW, Lee KH, Sanborn RE, Trigo J, Goto K, Lee JS, Yang JC, Govindan R, Bauml JM, Garrido P, Krebs MG, Reckamp KL, Xie J, Curtin JC, Haddish-Berhane N, Roshak A, Millington D, Lorenzini P, Thayu M, Knoblauch RE, Cho BC
    J Clin Oncol 2021 20 октября; 39 (30): 3391-3402

  • Биологическое исследование трансплантации гемопоэтических клеток пониженной интенсивности на основании доступности донора у пациентов в возрасте 50-75 лет с развитым миелодиспластическим синдромом

    Накамура Р., Сэйбер В., Мартенс М.Дж., Рамирес А., Скотт Б., Оран Б., Лейфер Е., Тамари Р., Мишра А., Мазиарц Р.Т., МакГирк Дж., Вестервельт П., Васу С., Патнаик М., Камбл Р., Форман С.Дж., Секерес Массачусетс, Аппельбаум Ф, Мендизабал А, Логан Б., Горовиц М., Катлер С.
    J Clin Oncol 2021 20 октября; 39 (30): 3328-3339

  • Руководство Американского общества гематологов по использованию антикоагулянтов для тромбопрофилактики у пациентов с COVID-19: май 2021 г. Обновленная информация об использовании антикоагулянтов средней интенсивности у пациентов в критическом состоянии

    Cuker A, Tseng EK, Nieuwlaat R, Angchaisuksiri P, Blair C, Dane K, Davila J, DeSancho MT, Diuguid D, Griffin DO, Kahn SR, Klok FA, Lee AI, Neumann I, Pai A, Righini M, Sanfilippo KM, Siegal D, Skara M, Terrell DR, Touri K, Akl EA, Bou Akl I, Bognanni A, Boulos M, Brignardello-Petersen R, Charide R, Chan M, Dearness K, Darzi AJ, Kolb P, Colunga-Lozano Л.Е., Мансур Р., Моргано Г.П., Морси Р.З., Мути-Шунеманн Дж., Нури А., Филип Б.А., Пигготт Т., Цю Й., Ролдан И., Шунеманн Ф., Стивенс А., Соло К., Верчиох В., Мустафа Р.А., Шунеманн Х.Дж.
    Blood Adv 2021 26 октября; 5 (20): 3951-3959

  • Предварительная трансплантация от альтернативного донора по сравнению с иммуносупрессивной терапией у пациентов с тяжелой апластической анемией, у которых нет полностью согласованного по HLA донора: систематический обзор и метаанализ ретроспективных исследований.От имени Рабочей группы по тяжелой апластической анемии Европейской группы трансплантации крови и костного мозга (SAAWP EBMT)

    Alotaibi H, Aljurf M, de Latour R, Alfayez M, Bacigalupo A, Fakih RE, Schrezenmeier H, Ahmed SO, Gluckman E, Iqbal S, Hochsmann B, Halkes C, de la Fuente J, Alshehry N, Cesaro S, Passweg Дж., Дюфур К., Ризитано А. М., Диперсио Дж., Мотаби И.
    Transplant Cell Ther 2021, 11 октября; [Epub перед печатью]

  • Упрощенная схема изоляции MPP: установление консенсусного подхода для идентификации мультипотентных предков

    Challen GA, Pietras EM, Wallscheid NC, Signer RAJ
    Exp Hematol 2021, 11 октября; [Epub перед печатью]

  • Lamin-A / C привлекает защитные белки ssDNA RPA и RAD51 к остановленным репликационным вилкам для поддержания стабильности вилки

    Грациано С., Колл-Бонфилл Н., Теодоро-Кастро Б., Куппа С., Джексон Дж., Шашкова Е., Махаджан Ю., Виндини А., Энтони Е., Гонсало С.
    J Biol Chem 2021, 11 октября: 101301; [Epub перед печатью]

  • Фаза II исследования дакарбазина с современными профилактическими противорвотными средствами и поддержкой фактора роста для пациентов с метастатической резистентной мягкой тканью и костной саркомой

    Van Tine BA, Weiss MC, Hirbe AC, Oppelt PJ, Abaricia S, Trinkaus K, Luo J, Berry S, Ruff T, Callahan C, Toensikoetter J, Ley J, Siegel MJ, Dehdashti F, Siegel BA, Adkins DR
    Редкие опухоли 2021 8 октября; 13: 20363613211052498

  • Клональный гемопоэз связан с риском тяжелого Covid-19

    Bolton KL, Koh Y, Foote MB, Im H, Jee J, Sun CH, Safonov A, Ptashkin R, Moon JH, Lee JY, Jung J, Kang CK, Song KH, Choe PG, Park WB, Kim HB, Oh Доктор медицины, Сонг Х., Ким С., Патель М., Деркач А., Гедвилайте Э, Ткачук К. А., Вайли Б. Дж., Чан И. К., Браунштейн Л. З., Гао Т., Папаэммануил Э, Эстер Бабади Н., Пессин М. С., Камбодж М., Диас Л. А. младший, Ладаньи M, Rauh MJ, Natarajan P, Machiela MJ, Awadalla P, Joseph V, Offit K, Norton L, Berger MF, Levine RL, Kim ES, Kim NJ, Zehir A
    Nat Commun 2021 13 октября; 12 (1): 5975

  • Тирозинкиназа-независимые действия DDR2 в опухолевых клетках и связанных с раком фибробластов влияют на инвазию, миграцию и метастазирование опухоли

    Barcus CE, Hwang PY, Morikis V, Brenot A, Pence P, Clarke M, Longmore GD
    J Cell Sci 2021, 1 октября; 134 (19): 258431

  • Певонедистат нацелен на злокачественные клетки миелопролиферативных новообразований in vitro и in vivo посредством ингибирования пути NFkB

    Kong T, Brunelli Albertoni Laranjeira A, Collins T, De Togni ES, Wong AJ, Fulbright MC, Ruzinova M, Celik H, Challen G, Fisher DAC, Oh ST
    Blood Adv 2021 13 октября; [Epub перед печатью]

  • Наб-сиролимус для пациентов со злокачественными периваскулярными эпителиоидными клеточными опухолями

    Wagner AJ, Ravi V, Riedel RF, Ganjoo K, Van Tine BA, Chugh R, Cranmer L, Gordon EM, Hornick JL, Du H, Grigorian B, Schmid AN, Hou S, Harris K, Kwiatkowski DJ, Desai NP, Диксон М.А.
    J Clin Oncol 2021, 12 октября: JCO2101728; [Epub перед печатью]

  • Мутации BRAF могут идентифицировать клинически отличную подгруппу глиобластомы

    McNulty SN, Schwetye KE, Ferguson C, Storer CE, Ansstas G, Kim AH, Gutmann DH, Rubin JB, руководитель RD, Дахия С.
    Sci Rep 2021 8 октября; 11 (1): 19999

  • Определенные во времени механизмы пострепликативной репарации заполняют PRIMPOL-зависимые бреши в оцДНК в клетках человека

    Tirman S, Quinet A, Wood M, Meroni A, Cybulla E, Jackson J, Pegoraro S, Simoneau A, Zou L, Vindigni A
    Mol Cell 2021 7 октября; 81 (19): 4026-4040

  • Открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование фазы II миелоидных клеток-предшественников Romyelocel-L для снижения уровня инфицирования во время индукционной химиотерапии острого миелоидного лейкоза

    Desai PM, Brown J, Gill S, Solh MM, Akard LP, Hsu JW, Ustun C, Andreadis C, Frankfurt O, Foran JM, Lister J, Schiller GJ, Wieduwilt MJ, Pagel JM, Stiff PJ, Liu D, Khan I, Stock W, Kambhampati S, Tallman MS, Morris L, Edwards J, Pusic I, Kantarjian HM, Mamelok R, Wong A, Van Syoc R, Kellerman L, Panuganti S, Mandalam R, Abboud CN, Ravandi F
    J Clin Oncol 2021 10 октября; 39 (29): 3261-3272

  • Характеристика геномного и иммунологического разнообразия злокачественных опухолей головного мозга посредством многосекторного анализа

    Schaettler MO, Richters MM, Wang AZ, Skidmore ZL, Fisk B, Miller KE, Vickery TL, Kim AH, Chicoine MR, Osbun JW, Leuthardt EC, Dowling JL, Zipfel GJ, Dacey RG, Lu HC, Johanns TM, Griffith ПР, Мардис ER, Гриффит М., Данн Г.П.
    Cancer Discov 2021 5 октября; [Epub перед печатью]

  • Поддерживающая терапия после второй трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток множественной миеломы.Анализ

    CIBMTR

    Pasvolsky O, Yeshurun ​​M, Fraser R, Estrada-Merly N, Rozovski U, Shargian-Alon L, Assal A, Banerjee R, Bumma N, Gale RP, Hagen P, Holmberg L, Hossain NM, Lazarus HM, Lee C, Миан Х., Миллер К.С., Натан С., Наглер А., Нишихори Т., Паррондо Р.Д., Патель С., Шредер М.А., Усмани С.З., Ван Т., Вирк Б., Кумар С., Шах Н., Казилбаш М.Х., Д’Суза А.
    Пересадка костного мозга 2021 4 октября; [Epub перед печатью]

  • Эпигенетическая динамика, определяющая судьбу клеток меланофора и иридофора у рыбок данио

    Джанг Х.С., Чен И, Ге Дж, Вилкенинг А.Н., Хоу Й, Ли ХД, Чой Ю.Р., Лоудон Р.Ф., Син Х, Ли Д., Кауфман К.К., Джонсон С.Л., Ван Т.
    Genome Biol 2021 4 октября; 22 (1): 282

  • Мутации TET2 и DNMT3A оказывают различное влияние на репарацию ДНК и чувствительность лейкозных клеток к ингибиторам PARP

    Maifrede S, Le BV, Nieborowska-Skorska M, Golovine K, Sullivan-Reed K, Dunuwille WMB, Nacson J, Hulse M, Keith K, Madzo J, Caruso LB, Gazze Z, Lian Z, Padella A, Chitrala KN, Bartholdy BA, Matlawska-Wasowska K, Di Marcantonio D, Simonetti G, Greiner G, Sykes SM, Valent P, Paietta EM, Tallman MS, Fernandez HF, Litzow MR, Minden MD, Huang J, Martinelli G, Vassiliou GS, Tempera I , Пивока К., Джонсон Н., Челлен Г.А., Скорски Т.
    Cancer Res 2021, 1 октября; 81 (19): 5089-5101

  • Рандомизированное клиническое испытание фазы 2а внутривенного введения ведолизумаба для лечения стероидорезистентной острой кишечной болезни «трансплантат против хозяина»

    Floisand Y, Schroeder MA, Chevallier P, Selleslag D, Devine S, Renteria AS, Mohty M, Yakoub-Agha I, Chen C, Parfionovas A, Quadri S, Jansson J, Akbari M, Chen YB
    Пересадка костного мозга 2021 Октябрь; 56 (10): 2477-2488

  • Бремя нежелательных явлений у пожилых пациентов с ХЛЛ, получающих бендамустин плюс ритуксимаб или ибрутиниб: Alliance A041202

    Ruppert AS, Booth AM, Ding W, Bartlett NL, Brander DM, Coutre S, Brown JR, Nattam S, Larson RA, Erba H, Litzow M, Owen C, Kuzma CS, Abramson JS, Little RF, Smith SE, Stone RM, Берд Дж. К., Мандрекар С. Дж., Вояч Дж. А.
    Лейкемия 2021 Октябрь; 35 (10): 2854-2861

  • Оптимизация терапии второй линии лимфомы Ходжкина: работа в стадии разработки

    Бартлетт, Нидерланды
    J Clin Oncol 2021 1 октября; 39 (28): 3097-3103

  • Повышение уровня ферритина предсказывает раннюю смерть у взрослых гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

    Abou Shaar R, Eby CS, van Dorp S, de Witte T, Otrock ZK
    Int J Lab Hematol 2021 Октябрь; 43 (5): 1024-1031

  • Схемы на основе ромидепсина и леналидомида обладают эффективностью при рецидивирующей / рефрактерной лимфоме: комбинированный анализ двух исследований фазы I с расширенными когортами

    Mehta-Shah N, Lunning MA, Moskowitz AJ, Boruchov AM, Ruan J, Lynch P, Hamlin PA, Leonard J, Matasar MJ, Myskowski PL, Marzouk E, Nair S, Sholklapper T., Minnal V, Palomba ML, Vredenburgh J , Kumar A, Noy A, Straus DJ, Zelenetz AD, Schoder H, Rademaker J, Schaffer W, Galasso N, Ganesan N, Horwitz SM
    Am J Hematol 2021 1 октября; 96 (10): 1211-1222

  • Вороланиб (X-82), пероральный ингибитор тирозинкиназы против VEGFR / PDGFR / CSF1R, с эверолимусом в солидных опухолях: результаты исследования фазы I

    Педерсен К.С., Грирсон П.М., Пикус Дж., Локхарт А.С., Рот Б.Дж., Лю Дж., Мортон А., Чан Э, Хаффман Дж, Лян С., Ван-Гиллам А., Тан Б.
    Invest New Drugs 2021 Октябрь; 39 (5): 1298-1305

  • Оценка пороговых значений цикла ПЦР по популяции пациентов с помощью анализа Quidel Lyra SARS-CoV-2

    Potter RF, Abro B, Eby CS, Burnham CD, Anderson NW, Parikh BA
    Диагностика Microbiol Infect Dis 2021 Октябрь; 101 (2): 115387

  • Пероральная эндоскопическая миотомия является одинаково безопасным и высокоэффективным вариантом лечения пациентов с ахалазией как с более низким, так и с более высоким классификационным статусом ASA

    Sanaka MR, Chadalavada P, Covut F, Garg R, Thota PN, Gabbard S, Alomari M, Murthy S, Raja S
    Пищевод 2021 Октябрь; 18 (4): 932-940

  • сентябрь 2021

  • Качество жизни, связанные со здоровьем, симптомы и переносимость лонкастуксимаба тезирина у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомой

    Спира А, Чжоу Х, Чен Л., Гнанасакти А, Ван Л., Унгар Д., Куриэль Р., Ляо Л., Рэдфорд Дж., Каль Б.
    Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021 22 сентября; [Epub перед печатью]

  • Генетическая характеристика, современные модельные системы и прогностическая стратификация в PAX Fusion-Negative Vs.PAX Fusion-Positive рабдомиосаркома

    Dehner CA, Armstrong AE, Yohe M, Shern JF, Hirbe AC
    Genes (Базель) 2021 25 сентября; 12 (10): 12101500

  • Генетическая модель мыши с постнатальной потерей Nf1 и p53 воспроизводит гистологию и транскриптом злокачественной опухоли оболочки периферического нерва человека

    Inoue A, Janke LJ, Gudenas BL, Jin H, Fan Y, Pare J, Clay MR, Northcott PA, Hirbe AC, Cao X
    Neurooncol Adv 2021, 10 сентября; 3 (1): vdab129

  • Обновленная информация о текущем геномном ландшафте анапластической крупноклеточной лимфомы, связанной с грудным имплантатом

    Harrop S, Mehta-Shah N, Dsouza C, Thompson E, Deva A, Prince HM
    Рак (Базель) 2021 30 сентября; 13 (19): 131

  • Достижения в дизайне автомобилей

    Херд А., Чанг Дж., Уоррингтон Дж. М., Сингх Н.
    Best Practices Clin Haematol 2021 сентябрь; 34 (3): 101304

  • Модель мыши с синдромом MYT1L воспроизводит фенотипы пациента и выявляет измененное развитие мозга из-за нарушения созревания нейронов

    Chen J, Lambo ME, Ge X, Dearborn JT, Liu Y, McCullough KB, Swift RG, Tabachnick DR, Tian L, Noguchi K, Garbow JR, Constantino JN, Gabel HW, Hengen KB, Maloney SE, Dougherty JD
    Neuron 2021, 28 сентября; [Epub перед печатью]

  • Опухолевая супрессорная функция Gata2 при остром промиелоцитарном лейкозе

    Katerndahl CDS, Rogers ORS, Day RB, Cai MA, Rooney TP, Helton NM, Hoock M, Ramakrishnan SM, Nonavinkere Srivatsan S, Wartman LD, Miller CA, Ley TJ
    Кровь 2021 30 сентября; 138 (13): 1148-1161

  • Геномное профилирование аденокарциномы легких у некурящих

    Девараконда С., Ли И, Мартинс Родригес Ф, Санкарараман С., Кадара Х, Гопараджу С., Ланк I, Пепин К., Вакар С.Н., Моргенштерн Д., Уорд Дж., Масуд А., Фултон Р., Фултон Л., Жилетт М.А., Сатпатия С., Карр С.А., Вистуба I, Пасс Н, Уилсон Р.К., Динг Л., Говиндан Р.
    J Clin Oncol 2021, 30 сентября: JCO2101691; [Epub перед печатью]

  • Пилотное исследование трехмерной тканевой культуры костного мозга как инструмента для прогнозирования реакции пациента на терапию при множественной миеломе

    Alhallak K, Jeske A, de la Puente P, Sun J, Fiala M, Azab F, Muz B, Sahin I, Vij R, DiPersio JF, Azab AK
    Sci Rep 2021 29 сентября; 11 (1): 19343

  • Количественная оценка терапевтического ответа на терапию бортезомибом in vivo на распространенных моделях множественной миеломы на животных с [(18) F] FDG и [(64) Cu] Cu-LLP2A PET

    Гай А., Феттиг Н., Фонтана Ф, Диперсио Дж., Реттиг М., О’Нил Дж., Ахилефу С., Шоги К. И., Шокин М.
    EJNMMI Res 2021, 29 сентября; 11 (1): 97: 1186

  • Диетические конечные продукты с улучшенным гликированием (AGE) и смертность после рака груди в Инициативе по охране здоровья женщин (WHI)

    Omofuma OO, Peterson LL, Turner DP, Merchant AT, Zhang J, Thomson CA, Neuhouser ML, Snetselaar L, Caan BJ, Shadyab AH, Saquib N, Banack HR, Uribarri J, Steck SE
    Эпидемиологические биомаркеры рака до 2021 г., 28 сентября; [Epub перед печатью]

  • Потеря синергетических петель транскрипционной обратной связи приводит к развитию различных В-клеточных раковых заболеваний

    Andrews JM, Pyfrom SC, Schmidt JA, Koues OI, Kowalewski RA, Grams NR, Sun JJ, Berman LR, Duncavage EJ, Lee YS, Cashen AF, Oltz EM, Payton JE
    EBioMedicine 2021 сен; 71: 103559

  • Многоцентровый анализ гериатрической пригодности и реальных результатов у пожилых пациентов с классической лимфомой Ходжкина

    Орельяна-Ноя В.М., Исаак К., Малецек М.К., Бартлетт Н.Л., Вурхиз Т.Дж., Гровер Н.С., Хванг С.Р., Беннани Н.Н., Ху Р., Хилл Б.Т., Моу Э., Адвани Р.Х., Картер Дж., Дэвид К.А., Баллард Х.Дж., Свобода Дж. , Чурнецкий М.С., Магарелли Дж., Фельдман Т.А., Коэн Дж. Б., Эвенс А. М., Портелл, Калифорния
    Blood Adv 2021, 28 сентября; 5 (18): 3623-3632

  • Влияние времени до рецидива на общую выживаемость пациентов с лимфомой из клеток мантии после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток

    Riedell PA, Hamadani M, Ahn KW, Litovich C, Brunstein CG, Cashen AF, Cohen JB, Epperla N, Hill BT, Im A, Inwards DJ, Lister J, McCarty JM, Ravi Kiran Pingali S, Shadman M, Shaughnessy P , Solh M, Stiff PJ, Vose JM, Kharfan-Dabaja MA, Herrera AF, Sauter CS, Smith SM
    Br J Haematol 2021 28 сентября; [Epub перед печатью]

  • Типы внелегочных метастазов при наблюдении за саркомой

    Hong Z, England P, Rhea L, Hirbe A, McDonald D, Cipriano CA
    Рак (Базель) 2021 17 сентября; 13 (18): 13184669

  • CD3xCD20 Биспецифические перенаправители Т-клеток для рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомы

    Ghobadi A, Бартлетт, Нидерланды
    Ланцет 2021 25 сентября; 398 (10306): 1109-1110

  • Воздействие цитокинов опосредует транскрипционную активацию орфанного ядерного рецептора Nur77 в гемопоэтических клетках

    di Martino O, Niu H, Hadwiger G, Ferris MA, Welch JS
    J Biol Chem 2021, 24 сентября: 101240; [Epub перед печатью]

  • Односторонняя профилактика ЦНС агрессивных неходжкинских лимфом: реальные результаты исследований 21 академического учреждения США

    Орельяна-Нойя В.М., Рид Д., МакКук А.А., Сен Дж. М., Барлоу С.М., Малецек М.К., Уоткинс М.П., ​​Каль Б.С., Спиннер М.А., Адвани Р., Вурхиз Т.Дж., Сноу А., Гровер Н.С., Айерс А.А., Романчик Дж., Лю Ю. , Хантингтон С.Ф., Чавес Дж. К., Саид Х., Лазарян А., Рагхунатан В., Сперджен С. Е., Оллила Т. А., Дель Прете С., Ольшевски А., Айерс Э. К., Ландсбург Д. Д., Эшалиер Б., Ли Дж., Камдар М., Кайми П. Ф., Фу Т, Лю Дж., Дэвид К.А., Алхарти Х., Лоу Дж. Ю., Кармали Р., Шах Х. Р., Стивенс Д. М., Майор А., Рожек А. Э., Смит С. М., Йеллала А., Каллам А., Находа С., Хан Н., Сохаил М. А., Хилл Б. Т., Барретт- Кэмпбелл О., Лансиган Ф., Свитченко Дж. М., Коэн Дж. Б., Портелл, Калифорния
    Blood 2021 27 сентября; [Epub перед печатью]

  • мРНК CD33 имеет повышенный уровень экспрессии в лейкоцитах периферической крови у пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера

    Heidari F, Ansstas G, Ajamian F
    Геронтология 2021 Сентябрь 16: 1-10; [Epub перед печатью]

  • Синергетическая гибель клеток меланомы, опосредованная ингибированием как MCL1, так и BCL2 в опухолях высокого риска, обусловленная потерей NF1 / PTEN

    He S, Zimmerman MW, Layden HM, Berezovskaya A, Etchin J, Martel MW, Thurston G, Jing CB, van Rooijen E, Kaufman CK, Rodig SJ, Zon LI, Patton EE, Mansour MR, Look AT
    Онкоген 2021 Сен; 40 (38): 5718-5729

  • Скоринговые модели на основе машинного обучения для прогнозирования мобилизации гемопоэтических стволовых клеток у аллогенных доноров

    Xiang J, Shi M, Fiala MA, Gao F, Rettig MP, Uy GL, Schroeder MA, Weilbaecher KN, Stockerl-Goldstein K, Mollah S, DiPersio JF
    Blood Adv 2021 23 сентября; [Epub перед печатью]

  • Эффективное лечение установленных костных метастазов может быть достигнуто за счет комбинаторной блокады остеокластов и истощения субпопуляций гранулоцитов

    Capietto AH, Lee S, Clever D, Eul E, Ellis H, Ma CX, Faccio R
    Cancer Immunol Res 2021 22 сентября; [Epub перед печатью]

  • Ретроспективный анализ пакритиниба у пациентов с миелофиброзом и тяжелой тромбоцитопенией

    Верстовсек С., Меса Р., Талпаз М., Киладжан Дж. Дж., Харрисон С. Н., О С. Т., Ваннуччи А. М., Рампал Р., Скотт Б. Л., Бакли С. А., Крейг А. Р., Роман-Торрес К., Маскареньяс Д. О.
    Haematologica 2021, 23 сентября; [Epub перед печатью]

  • Рекомендации NCCN (R) Insights: онкология пожилых людей, версия 1.2021

    Дотан Э, Уолтер Л.К., Браунер И.С., Клифтон К., Коэн Х.Дж., Экстерманн М., Гросс К., Гупта С., Холлис Дж., Хаббард Дж., Ягси Р., Китинг Н.Л., Кесслер Э., Колл Т., Корк-Гродзики Б., Маккой Д.М. , Misra S, Moon D, O’Connor T, Owusu C, Rosko A, Russell M, Sedrak M, Siddiqui F, Stella A, Stirewalt DL, Subbiah IM, Tew WP, Williams GR, Hollinger L, George GV, Sundar H
    J Natl Compr Canc Netw 2021 20 сентября; 19 (9): 1006-1019

  • Острый лимфобластный лейкоз, версия 2.2021, Руководство NCCN по клинической практике в онкологии

    Brown PA, Shah B, Advani A, Aoun P, Boyer MW, Burke PW, DeAngelo DJ, Dinner S, Fathi AT, Gauthier J, Jain N, Kirby S, Liedtke M, Litzow M, Logan A, Luger S, Maness LJ, Massaro S, Mattison RJ, May W., Oluwole O, Park J, Przespolewski A, Rangaraju S, Rubnitz JE, Uy GL, Vusirikala M, Wieduwilt M, Lynn B, Berardi RA, Freedman-Cass DA, Campbell M
    J Natl Compr Canc Netw 2021 20 сентября; 19 (9): 1079-1109

  • Рак груди, мутации HER2 и преодоление лекарственной устойчивости

    Bose R, Ma CX
    N Engl J Med 2021 23 сентября; 385 (13): 1241-1243

  • Выбор средств неоадъювантной терапии в исследованиях пациентов с плоскоклеточным раком пищевода

    Трикалинос Н.А., Робинсон К.Г., Парк Н
    JAMA Surg 2021 22 сентября; [Epub перед печатью]

  • Наночастицы Т-клеточные агенты для лечения острого миелоидного лейкоза

    Альхаллак К., Сан Дж., Муз Б., Йеске А., Явнер Дж., Баш Х, Парк С., Люббен Б., Адебайо О, Ахилефу С., ДиПерсио Дж. Ф., Азаб А. К.
    Oncotarget 2021 14 сентября; 12 (19): 1878-1885

  • Определение профилей метилирования субпопуляции на основе данных секвенирования бисульфита гетерогенных образцов с использованием DXM

    Фонг Дж., Гарднер Дж., Эндрюс Дж. М., Кашен А. Ф., Пэйтон Дж., Вайнбергер К. К., Эдвардс Дж.
    Nucleic Acids Res 2021 20 сентября; 49 (16): e93

  • Первоначальная терапия хронического трансплантата Vs.Болезнь хозяина: анализ вариативности практики и безотказной выживаемости

    Пидала Дж., Онстад Л., Мартин П.Дж., Гамильтон Б.К., Катлер С.С., Китко К.Л., Карпентер П.А., Чен Г.Л., Арора М., Флауэрс М.Э., Араи С., Алуси А., Уайт Дж., Джейкобсон Д.А., Пусик I, Ли С.Дж.
    Blood Adv 2021, 17 сентября; [Epub перед печатью]

  • Протеогеномная характеристика протоковой аденокарциномы поджелудочной железы

    Консорциум клинического протеомного анализа опухолей (Авторы: Cao S, Wyczalkowski MA, Ding L)
    Cell 2021 16 сентября; 184 (19): 5031-5052

  • Нацеленная на киназу Aurora B предотвращает и преодолевает устойчивость к ингибиторам EGFR при раке легких за счет усиления BIM- и PUMA-опосредованного апоптоза

    Tanaka K, Yu HA, Yang S, Han S, Selcuklu SD, Kim K, Ramani S, Ganesan YT, Moyer A, Sinha S, Xie Y, Ishizawa K, Osmanbeyoglu HU, Lyu Y, Roper N, Guha U, Rudin CM, Крис М.Г., Се Дж.Дж., Ченг Э.
    Cancer Cell 2021 13 сентября; 39 (9): 1245-1261

  • Острый миелоидный лейкоз у детей с высоким уровнем предрасположенности к зародышевой линии

    Samaraweera SE, Wang PP, Li KL, Casolari DA, Feng J, Pinese M, Maung KZY, Leo PJ, Cowley MJ, Perkins K, Smith AM, Ellis J, Wee A, Hiwase DK, Scott HS, Schreiber AW, Brown А.Л., Динс А.Дж., Росс Д.М., Мур А.С., Гонда Т., Хан С.Н., Д’Андреа Р.Дж.
    Blood 2021 14 сентября; [Epub перед печатью]

  • Ранний рецидив выявляет пациентов с MCL с меньшей выживаемостью после интенсивной или менее интенсивной фронтальной терапии

    Bond DA, Switchenko JM, Villa D, Maddocks K, Churnetski MC, Gerrie AS, Goyal S, Shanmugasundaram K, Calzada O, Kolla B, Bachanova V, Gerson JN, Barta SK, Hill BT, Sawalha Y, Martin P, Maldonado Э, Гордон М.Дж., Данилов А.В., Гровер Н.С., Мэтьюз С.П., Буркарт М., Кармали Р., Гош Н., Парк С.И., Эпперла Н., Бадар Т., Го Дж., Хамадани М., Фенске Т.С., Малецек М.К., Каль Б.С., Флауэрс К.Р., Блюм К., Коэн Дж. Б.
    Blood Adv 2021 13 сентября; [Epub перед печатью]

  • MSIsensor-Ct: Обнаружение нестабильности микросателлитов с использованием данных секвенирования CfDNA

    Хань Х, Чжан С, Чжоу, округ Колумбия, Ван Д, Хе Х, Юань Д, Ли Р, Хе Дж, Дуань Х, Вендл МС, Дин Л, Ниу Б
    Краткий биоинформ 2021 2 сентября; 22 (5): 6103954

  • Изучение геномного ландшафта когорт больных раком с помощью GenVisR

    Скидмор З.Л., Кэмпбелл К.М., Котто К.С., Гриффит М., Гриффит О.Л.
    Curr Protoc 2021 сен; 1 (9): e252

  • Повышение и усиление новых факторов риска SNP рака простаты и их связь с селеном

    Booth DE, Gopalakrishna-Remani V, Cooper ML, Green FR, Rayman MP
    Sci Rep 2021 9 сентября; 11 (1): 17877

  • Бортезомиб в терапии первой линии связан с падениями у пожилых людей с множественной миеломой

    Schoenbeck KL, Fiala MA, Wildes TM
    J Geriatr Oncol 2021 сен; 12 (7): 1005-1009

  • Дазатиниб и дексаметазон с последующей трансплантацией гемопоэтических клеток для взрослых с Ph-положительным ОЛЛ

    Wieduwilt MJ, Yin J, Wetzler M, Uy GL, Powell BL, Kolitz JE, Liedtke M, Stock W, Beumer JH, Mattison RJ, Storrick E, Christner SM, Lewis LD, Devine SM, Stone RM, Larson RA
    Blood Adv 2021 7 сентября; [Epub перед печатью]

  • Мультиплатформенная оценка слюны для молекулярного обнаружения SARS-CoV-2 у медицинского персонала с симптомами и пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи

    Поттер РФ, Рэнсом Э.М., Уоллес М.А., Джонсон К., Квон Дж. Х., Бэбкок Х. М., Эби К. С., Андерсон Н. В., Парик Б. А., Бернем К. Д.
    J Appl Lab Med 2021 7 сентября; [Epub перед печатью]

  • Анализ качества жизни пациентов с множественной миеломой: результаты лечения рефрактерной миеломы (STORM), фаза 2b, селинексор (KPT-330), исследование

    Tremblay G, Daniele P, Breeze J, Li L, Shah J, Shacham S, Kauffman M, Engelhardt M, Chari A, Nooka A, Vogl D, Gavriatopoulou M, Dimopoulos MA, Richardson P, Biran N, Siegel D, Vlummens П., Дуайен К., Факон Т., Мохти М., Мейлеман Н., Леви М., Коста Л., Хоффман Дж. Э., Делфорж М., Каминецки Д., Вайзель К., Рааб М., Дингли Д., Тухман С., Лоран Ф, Видж Р., Шиллер Дж., Моро П., Рихтер Дж., Шредер М., Подар К., Паркер Т., Корнелл Р.Ф., Лайонел К., Шоке С., Сундар Дж.
    BMC Cancer 2021 6 сентября; 21 (1): 993

  • Неоперативное лечение рака прямой кишки с помощью кратковременного облучения с последующей химиотерапией: нерандомизированное контрольное исследование

    Kim H, Pedersen K, Olsen JR, Mutch MG, Chin RI, Glasgow SC, Wise PE, Silviera ML, Tan BR, Wang-Gillam A, Lim KH, Suresh R, Amin M, Huang Y, Henke LE, Park H , Чорба М.А., Бадиян С., Парих П.Дж., Roach MC, Hunt SR
    Clin Colorectal Cancer 2021 Сентябрь; 20 (3): e185-e193

  • Случай патологического полного ответа на неоадъювантный ниволумаб плюс ипилимумаб при периампулярной аденокарциноме

    Pothuri V, Herndon J, Ballentine SJ, Lim KH, Fields RC
    Онколог 2021 Сен; 26 (9): 722-726

  • Пертузумаб и трастузумаб при HER2-положительном метастатическом раке желчных путей (MyPathway): многоцентровое, открытое, фаза 2а, исследование нескольких корзин

    Javle M, Borad MJ, Azad NS, Kurzrock R, Abou-Alfa GK, George B, Hainsworth J, Meric-Bernstam F, Swanton C, Sweeney CJ, Friedman CF, Bose R, Spigel DR, Wang Y, Levy J, Schulze K, Cuchelkar V, Patel A, Burris H
    Lancet Oncol 2021 сен; 22 (9): 1290-1300

  • Комплекс слитых белков, который объединяет передачу сигналов IL-12, IL-15 и IL-18 для индукции NK-клеток, подобных памяти, для иммунотерапии рака

    Becker-Hapak MK, Shrestha N, McClain E, Dee MJ, Chaturvedi P, Leclerc GM, Marsala LI, Foster M, Schappe T, Tran J, Desai S, Neal CC, Pence P, Wong P, Wagner JA, Russler- Germain DA, Zhu X, Spanoudis CM, Gallo VL, Echeverri CA, Ramirez LL, You L, Egan JO, Rhode PR, Jiao JA, Muniz GJ, Jeng EK, Prendes CA, Sullivan RP, Berrien-Elliott MM, Wong HC, Фенигер Т.А.
    Cancer Immunol Res 2021 сентябрь; 9 (9): 1071-1087

  • Нонсенс-опосредованный распад РНК — уникальная уязвимость раковых клеток, несущих мутации SF3B1 или U2AF1

    Черуйот А., Ли С., Нонавинкере Сриватсан С., Ахмед Т., Чен Й, Лемакон Д.С., Ли Й., Ян З., Вадугу Б.А., Уорнер В.А., Прютт-Миллер С.М., Обенг Е.А., Линк Д.К., Хэ Д, Сяо Ф., Ван X, Бейлис Дж. М., Уолтер М. Дж., Ю З
    Cancer Res 2021, 1 сентября; 81 (17): 4499-4513

  • Дифференциация, подобная памяти, усиливает ответы NK-клеток на меланому

    Марин Н.Д., Красник Б.А., Беккер-Хапак М., Конант Л., Годегебюре С.П., Берриен-Эллиотт М.М., Роббинс К.Дж., Фольц Д.А., Фостер М., Вонг П., Кубитт С.К., Тран Дж., Ветцель CB, Якобс М., Чжоу А.Ю., Русслер-Жермен Д., Марсала Л., Шаппе Т., Филдс Р.К., Фенигер Т.А.
    Clin Cancer Res 2021, 1 сентября; 27 (17): 4859-4869

  • Актуальность плазменной матричной металлопротеиназы-9 при синдроме облитерирующего бронхиолита после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток

    Инамото Y, Мартин П.Дж., Онстад Л.Э., Ченг Г.С., Уильямс К.М., Пусик I, Хо В.Т., Арора М., Пидала Дж., Флауэрс МЕД, Гули Т.А., Лоулер Р.Л., Хансен Д.А., Ли С.Дж.
    Transplant Cell Ther 2021 сен; 27 (9): 759e1-759e8

  • Американское общество трансплантации и клеточной терапии, Центр международных исследований по трансплантации крови и костного мозга и Европейское общество трансплантации крови и костного мозга Рекомендации по клинической практике трансплантации и клеточной терапии при лимфоме из клеток мантии

    Munshi PN, Hamadani M, Kumar A, Dreger P, Friedberg JW, Dreyling M, Kahl B, Jerkeman M, Kharfan-Dabaja MA, Locke FL, Shadman M, Hill BT, Ahmed S, Herrera AF, Sauter CS, Bachanova V , Ghosh N, Lunning M, Kenkre VP, Aljurf M, Wang M, Maddocks KJ, Leonard JP, Kamdar M, Phillips T., Cashen AF, Inwards DJ, Sureda A, Cohen JB, Smith SM, Carlo-Stella C, Savani B , Робинсон С.П., Фенске Т.С.
    Transplant Cell Ther 2021 сен; 27 (9): 720-728

  • Фаза I исследования доцетаксела и темсиролимуса в рефрактерных солидных опухолях

    Amin M, Gao F, Terrero G, Picus J, Wang-Gillam A, Suresh R, Ma C, Tan B, Baggstrom M, Naughton MJ, Trull L, Belanger S, Fracasso PM, Lockhart AC
    Am J Clin Oncol 2021 1 сентября; 44 (9): 443-448

  • Исследование фазы 1, посвященное оценке Ровальпитузумаба Тезирина при первичном лечении пациентов с обширной стадией SCLC

    Ханн К.Л., Бернс Т.Ф., Довлати А., Моргенштерн Д., Уорд П.Дж., Кох М.М., Чен С., Людвиг К., Патель М., Нимейри Х., Комарницкий П., Камидж Д.Р.
    J Thorac Oncol 2021 сен; 16 (9): 1582-1588

  • Исследование фазы 1-2 Ровальпитузумаба Тезирина в сочетании с ниволумабом плюс или минус ипилимумаб у пациентов с ранее леченным обширным SCLC

    Мальхотра Дж., Николинакос П., Леал Т., Леман Дж., Моргенштерн Д., Патель Дж. Д., Врангл Дж. М., Курильяно Дж., Грейлиер Л., Джонсон М.Л., Готовый Н, Робинет Дж, Лалли С., Мааг Д., Валенсуэла Р., Блот V, Бесс B
    J Thorac Oncol 2021 сен; 16 (9): 1559-1569

  • Открытое одностороннее исследование регорафениба для лечения ангиосаркомы, фаза II.

    Агульник М., Шульте Б., Робинсон С., Хирбе А.С., Козак К., Чавла С.П., Аттиа С., Радемакер А., Чжан Х., Аббинанти С., Чехик Р., Монга В., Милхем М., Окуно С., Ван Тин Б.А.
    евро J Рак 2021 сен; 154: 201-208

  • Диссеминированные опухолевые клетки костного мозга больных раком молочной железы на ранней стадии: результаты международного объединенного анализа

    Hartkopf AD, Brucker SY, Taran FA, Harbeck N, von Au A, Naume B, Pierga JY, Hoffmann O, Beckmann MW, Ryden L, Fehm T, Aft R, Sola M, Walter V, Rack B, Schuetz F, Borgen E, Ta MH, Bittner AK, Fasching PA, Ferno M, Krawczyk N, Weilbaecher K, Margeli M, Hahn M, Jueckstock J, Domschke C, Bidard FC, Kasimir-Bauer S, Schoenfisch B, Kurt AG, Wallwiener M, Gebauer G, Klein CA, Wallwiener D, Janni W, Pantel K
    евро J Рак 2021 сен; 154: 128-137

  • Фаза 1 исследование, сочетающее ализертиб с наб-паклитакселом у пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями

    Lim KH, Opyrchal M, Acharya A, Boice N, Wu N, Gao F, Webster J, Lockhart AC, Waqar SN, Govindan R, Morgensztern D, Picus J, Tan BR, Baggstrom MQ, Maher CA, Wang-Gillam A
    евро J Рак 2021 сен; 154: 102-110

  • Нормализация электроретинограммы и разрешение симптомов ретинопатии, связанной с меланомой, с помощью отрицательных аутоантител после лечения ингибиторами запрограммированной смерти-1 (PD-1) при метастатической меланоме

    Khaddour K, Khanna S, Ansstas M, Jakhar I, Dahiya S, Council L, Ansstas G
    Cancer Immunol Immunother 2021 сентябрь; 70 (9): 2497-2502

  • Сердечно-сосудистые события у мужчин с раком простаты, получающих гормональную терапию: анализ системы сообщений о нежелательных явлениях FDA (FAERS)

    Zhang KW, Reimers MA, Calaway AC, Fradley MG, Ponsky L, Garcia JA, Cullen J, Baumann BC, Addison D, Campbell CM, Ghosh AK, Lenihan DJ, Desai NR, Weintraub N, Guha A
    J Урол 2021 сен; 206 (3): 613-622

  • Режимы интенсивной индукции после отсрочки начальной терапии лимфомы из клеток мантии не связаны с улучшением выживаемости

    Shanmugasundaram K, Goyal S, Switchenko J, Calzada O, Churnetski MC, Kolla B, Bachanova V, Gerson JN, Barta SK, Gordon MJ, Danilov AV, Grover NS, Mathews S, Burkart M, Karmali R, Sawalha Y, Hill BT, Ghosh N, Park SI, Epperla N, Bond DA, Badar T, Blum KA, Hamadani M, Fenske TS, Malecek M, Kahl BS, Martin P, Guo J, Flowers CR, Cohen JB
    Eur J Haematol 2021 сен; 107 (3): 301-310

  • Август 2021 г.

  • Первое исследование фазы 1 на людях нового селективного модулятора рецепторов андрогенов (SARM), RAD140, при ER + / HER2- метастатическом раке молочной железы

    LoRusso P, Hamilton E, Ma C, Vidula N, Bagley RG, Troy S, Annett M, Yu Z, Conlan MG, Weise A
    Clin рака груди 2021 20 августа; [Epub перед печатью]

  • Брентуксимаб Ведотин в комбинации с ниволумабом при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина: результаты 3-летнего исследования

    Advani RH, Moskowitz AJ, Bartlett NL, Vose JM, Ramchandren R, Feldman TA, LaCasce AS, Christian BA, Ansell SM, Moskowitz CH, Brown L, Zhang C, Taft D, Ansari S, Sacchi M, Ho L, Herrera AF
    Кровь 2021, 12 августа; 138 (6): 427-438

  • Нарушения кишечной микробиоты, вызванные антибиотиками, приводят к ускоренному росту опухоли молочной железы

    Макки А.М., Киркуп Б.М., Мэдгвик М., Фаулер В.Дж., Прайс Калифорния, Дрегер С.А., Ансорге Р., Макин К.А., Каим С., Ле Галл Дж., Павли Дж., Леклер С., Долби М., Алкон-Гинер С., Андрусайте А., Фенг Т.Ю., Ди Модика М., Триулци Т., Тальябу Э, Фрезерование SWF, Вайльбахер К.Н., Рутковски М.Р., Корчмарос Т., Холл Л.Дж., Робинсон С.Д.
    iScience 2021 20 августа; 24 (9): 103012

  • Ретроспективный анализ серии случаев семейных изменений RAF при раке поджелудочной железы: реальные результаты таргетированной и стандартной терапии

    Хендифар А., Блейс Е.М., Вулпин Б., Суббиа В., Коллиссон И., Сингх И., Кэннон Т., Шоу К., Петрикоин Е.Ф. 3-й, Клемпнер С., Лайонс Е., Ван-Гиллам А., Пишвайан М.Дж., О’Рейли Е.М.
    JCO Precis Oncol 2021 25 августа; 5: 00494

  • Мутантный U2AF1-индуцированный альтернативный сплайсинг h3afy (Macroh3A1) регулирует B-лимфопоэз у мышей

    Ким С.П., Сриватсан С.Н., Чавес М., Шираи К.Л., Уайт Б.С., Ахмед Т., Альберти М.О., Шао Дж., Нанли Р., Уайт Л.С., Беднарски Дж., Персон Дж. Р., Уолтер М.Дж.
    Cell Rep 2021 31 августа; 36 (9): 109626

  • Бесклеточная ДНК с ультранизким проходом всего генома, чтобы отличить злокачественную опухоль оболочки периферического нерва (MPNST) от ее доброкачественного предшественника: перекрестное исследование

    Шимански Дж.Дж., Сундбю Р.Т., Джонс П.А., Шрихари Д., Эрланд Н., Харрис П.К., Фенг В., Кайум Ф., Лей Х., Робертс Д., Ландо М., Белл Дж., Хуанг И., Хоффман Л., Спенсер М., Спракер М.Б., Динг Л., Видеманн BC, Шерн Дж.Ф., Хирбе А.С., Чаудхури А.А.
    PLoS Med 2021 31 августа; 18 (8): e1003734

  • ДНК опухоли мочи Обнаружение минимальной остаточной болезни при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря, леченном радикальной цистэктомией с лечебной целью: когортное исследование

    Чаухан П.С., Чен К., Баббра Р.К., Фенг В., Пейович Н., Налличери А., Харрис П.К., Динстбах К., Аткоциус А., Магуайр Л., Кайум Ф., Шимански Дж.Дж., Бауманн Б.К., Дин Л., Цао Д., Реймерс М.А., Ким Э. Х., Смит З. Л., Арора В. К., Чаудхури А. А.
    PLoS Med 2021 31 августа; 18 (8): e1003732

  • GB1275, первый в своем классе модулятор CD11b: обоснование иммунотерапевтических комбинаций при солидных опухолях

    ДеНардо Д.Г., Галкин А., Дюпон Дж., Чжоу Л., Бенделл Дж.
    J Иммунный рак 2021 августа; 9 (8): 003005

  • IL-7 увеличивает популяции лимфоцитов и усиливает иммунный ответ на Sipuleucel-T у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты (MCRPC)

    Пачински Р.К., Моришима К., Шмулевиц Р., Харшман Л., Эпплман Л., Монк П., Биттинг Р.Л., Кучук О., Миллард Ф., Сень Дж.Д., Флинг СП, Маекер ХТ, Дуо С, Рамчуррен Н., Хесс Б., Д’Амико Л. , Lacroix A, Kaiser JC, Morre M, Gregoire A, Cheever M, Yu EY, Fong L
    J Иммунный рак 2021 августа; 9 (8): 002903

  • Пункты оказания медицинской помощи Лечение табака поддерживается во время глобальной пандемии COVID-19

    Craig EJ, Ramsey AT, Baker TB, James AS, Luke DA, Malone S, Chen J, Pham G, Smock N, Goldberg P, Govindan R, Bierut LJ, Chen LS
    Cancer Epidemiol 2021, 18 августа: 102005; [Epub перед печатью]

  • TYK2 в метастазах рака: геномное и протеомное открытие

    Borcherding DC, He K, Amin NV, Hirbe AC
    Рак (Базель) 2021, 19 августа; 13 (16): 3164171

  • Всесторонняя характеристика 536 моделей ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, дает приоритет кандидатам на целевое лечение

    NCI PDXNet Consortium (авторы включают: Cao S, Wendl MC, Wyczalkowski MA, Lim KH, Wang-Gillam A, Van Tine BA, Ma CX, DiPersio JF, Li S, Govindan R, Ding L) (среди авторов: Держится J)
    Nat Commun 2021, 24 августа; 12 (1): 5086

  • Группа крови ABO и ответ антител против SARS-CoV-2 в выздоравливающей популяции доноров

    Bloch EM, Patel EU, Marshall C, Littlefield K, Goel R, Grossman BJ, Winters JL, Shrestha R, Burgess I, Laeyendecker O, Shoham S, Sullivan D, Gehrie EA, Redd AD, Quinn TC, Casadevall A, Pekosz A, Tobian AAR
    Vox Sang 2021 августа; 116 (7): 766-773

  • Фаза 1 Исследование перорального азацитидина (CC-486) ​​плюс R-CHOP в ранее необработанном промежуточном и высоком риске DLBCL

    Martin P, Bartlett NL, Chavez JC, Reagan JL, Smith SM, LaCasce AS, Jones JA, Drew J, Wu C, Mulvey E, Revuelta MV, Cerchietti L, Leonard JP
    Кровь 2021 24 августа; [Epub перед печатью]

  • Экспрессия транскрипта ВПЧ влияет на ответ рака шейки матки на химиолучевую терапию

    Руис Ф.Дж., Инкман М., Рашми Р., Мухаммад Н., Габриэль Н., Миллер К.А., Маклеллан М.Д., Гольдштейн М., Марковина С., Григсби П.В., Чжан Дж., Шварц Д.К.
    JCI Insight 2021, 23 августа; 6 (16): e138734

  • Гематопоэтические стволовые клетки с удаленным CD7 могут восстанавливать иммунитет после терапии CAR Т-клетками

    Kim MY, Cooper ML, Jacobs MT, Ritchey JK, Hollaway J, Fehniger TA, DiPersio JF
    JCI Insight 2021, 23 августа; 6 (16): e149819

  • Пробелы в диагностике и лечении перегрузки железом при серповидно-клеточной болезни: «Реальный» отчет из реестра GRNDaD

    Следователи GRNDaD (среди авторов: Саиф Ур Рехман С.)
    Br J Haematol 2021 22 августа; [Epub перед печатью]

  • Синтетическая малая молекула останавливает сплайсинг пре-мРНК, стимулируя раннюю стадию комплекса U2AF2-РНК

    Чатрихи Р., Фини К.Ф., Пулвино М.Дж., Алачузос Дж., МакРэй А.Дж., Фоллс З., Рай С., Бреннессел В.В., Дженкинс Д.Л., Уолтер М.Дж., Грауберт Т.А., Самудрала Р., Юрица М.С., Фронтир А.Дж., Килкопф К.Л.
    Cell Chem Biol 2021, 19 августа; 28 (8): 1145-1157

  • Оценка пегилированной аргининдеиминазы и модифицированного FOLFOX6 у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой: результаты международного однорангового исследования фазы 2

    Harding JJ, Yang TS, Chen YY, Feng YH, Yen CJ, Ho CL, Huang WT, El Dika I, Akce M, Tan B, Cohen SA, Meyer T, Sarker D, Lee DW, Ryoo BY, Lim HY, Johnston A, Bomalaski JS, O’Reilly EM, Qin S, Abou-Alfa GK
    Рак 2021 20 августа; [Epub перед печатью]

  • ASTCT, CIBMTR и EBMT Рекомендации по клинической практике для трансплантации и клеточной терапии при лимфоме из клеток мантии

    Munshi PN, Hamadani M, Kumar A, Dreger P, Friedberg JW, Dreyling M, Kahl B, Jerkeman M, Kharfan-Dabaja MA, Locke FL, Shadman M, Hill BT, Ahmed S, Herrera AF, Sauter CS, Bachanova V , Ghosh N, Lunning M, Kenkre VP, Aljurf M, Wang M, Maddocks KJ, Leonard JP, Kamdar M, Phillips T., Cashen AF, Inwards DJ, Sureda A, Cohen JB, Smith SM, Carlo-Stella C, Savani B , Робинсон С.П., Фенске Т.С.
    Пересадка костного мозга 2021 20 августа; [Epub перед печатью]

  • Задача сообщества по оценке методов RNA-Seq, обнаружения слияния и количественной оценки изоформ для обнаружения рака

    Участники исследования SMC-RNA (Авторы: Maher CA)
    Cell Syst 2021 18 августа; 12 (8): 827-838e5

  • Исследование фазы 1 M2698, двойного ингибитора P70S6K / AKT, у пациентов с запущенным раком

    Tsimberidou AM, Shaw JV, Juric D, Verschraegen C, Weise AM, Sarantopoulos J, Lopes G, Nemunaitis J, Mita M, Park H, Ellers-Lenz B, Tian H, Xiong W, Kaleta R, Kurzrock R
    J Hematol Oncol 2021 18 августа; 14 (1): 127

  • Измеримая остаточная болезнь не препятствует продолжительному выживанию без прогрессирования при ХЛЛ, леченном ибрутинибом

    Ван В., Хансон, Калифорния, Тшампер Р., Лесник С., Брэджо Е., Пайетта Е., О’Брайен С. М., Барриентос Дж., Лейс Дж. Ф., Чжан С. К., Кутр С. Е., Барр П. М., Кашен А.Ф., Мато А.Р., Сингх А.К., Муллан М.П. , Erba HP, Stone RM, Litzow MR, Tallman MS, Shanafelt TD, Kay NE
    Кровь 2021 18 августа; [Epub перед печатью]

  • Профилактическое применение кортикостероидов у пациентов, получающих Axicabtagene Ciloleucel для лечения крупноклеточной В-клеточной лимфомы

    Oluwole OO, Bouabdallah K, Munoz J, De Guibert S, Vose JM, Bartlett NL, Lin Y, Deol A, McSweeney PA, Goy AH, Kersten MJ, Jacobson CA, Farooq U, Minnema MC, Thieblemont C, Timmerman JM, Stiff P, Avivi I, Tzachanis D, Kim JJ, Bashir Z, McLeroy J, Zheng Y, Rossi JM, Johnson L, Goyal L, van Meerten T.
    Br J Haematol 2021 августа; 194 (4): 690-700

  • Фаза II исследования пазопаниба с пероральным топотеканом у пациентов с метастатическими и неоперабельными саркомами мягких тканей и костей

    Schulte B, Mohindra N, Milhem M, Attia S, Robinson S, Monga V, Hirbe AC, Oppelt P, Charlson J, Helenowski I, Abbinanti S, Cehic R, Okuno S, Van Tine BA, Agulnik M
    Br J Рак 2021 августа; 125 (4): 528-533

  • Idecabtagene Vicleucel: вопросы относительно соответствующей роли и стоимости

    Пауэлл К., Расслер-Жермен Д., Прасад В.
    Br J Haematol 2021 16 августа; [Epub перед печатью]

  • Восстановление слепого изображения улучшает цифровую авторадиографическую визуализацию распределения радиофармацевтических тканей

    Лу П, Бенабдаллах Н., Цзян В., Саймонс Б.В., Чжан Х., Хоббс Р.Ф., Ульмерт Д., Бауманн Б., Пачински Р.К., Джа А.К., Торек Д.Л.
    J Nucl Med 2021, 12 августа; [Epub перед печатью]

  • ICAM1 инициирует формирование кластера ЦКО и трансэндотелиальную миграцию при метастазах рака молочной железы в легкие

    Taftaf R, Liu X, Singh S, Jia Y, Dashzeveg NK, Hoffmann AD, El-Shennawy L, Ramos EK, Adorno-Cruz V, Schuster EJ, Scholten D, Patel D, Zhang Y, Davis AA, Reduzzi C, Цао И, Д’Амико П., Шен И, Кристофанилли М., Мюллер В.А., Варадан В., Лю Х.
    Nat Commun 2021, 11 августа; 12 (1): 4867

  • Терапевтические вмешательства при детском раке: обзор рандомизированных данных

    Lavasidis G, Markozannes G, Panagiotou OA, Trikalinos NA, Petridou ET, Voorhies K, Ntzani EE
    Crit Rev Oncol Hematol 2021 августа; 164: 103414

  • Taspase1 управляет гемопоэтическими стволовыми клетками печени плода и судьбы позвонков, расщепляя TFIIA

    Niizuma H, Searleman AC, Takeda S, Armstrong SA, Park CY, Cheng EH, Hsieh JJ
    JCI Insight 2021, 9 августа; 6 (15): e149382

  • KTE-X19 для лечения рецидивирующего или рефрактерного В-клеточного острого лимфобластного лейкоза взрослых: результаты фазы 2 однорангового открытого многоцентрового исследования ZUMA-3

    Shah BD, Ghobadi A, Oluwole OO, Logan AC, Boissel N, Cassaday RD, Leguay T, Bishop MR, Topp MS, Tzachanis D, O’Dwyer KM, Arellano ML, Lin Y, Baer MR, Schiller GJ, Park JH , Subklewe M, Abedi M, Minnema MC, Wierda WG, DeAngelo DJ, Stiff P, Jeyakumar D, Feng C, Dong J, Shen T, Milletti F, Rossi JM, Vezan R, Masouleh BK, Houot R
    Ланцет 2021, 7 августа; 398 (10299): 491-502

  • Единичный институциональный опыт исследования первичных нейроэндокринных новообразований почек: редкая особенность

    Amin M, Trikalinos N, Chatterjee D
    Хум Патол 2021 Август; 114: 36-43

  • Эффективность препарата Нератиниб плюс капецитабин в подгруппе пациентов с поражением центральной нервной системы из исследования NALA

    Hurvitz SA, Saura C, Oliveira M, Trudeau ME, Moy B, Delaloge S, Gradishar W, Kim SB, Haley B., Ryvo L, Dai MS, Milovanov V, Alarcon J, Kalmadi S, Cronemberger E, Souza C, Landeiro Л, Бозе Р., Бебчук Дж., Каббинавар Ф., Брайс Р., Кейванджа К., Бруфски А.М.
    Онколог 2021 августа; 26 (8): e1327-e1338

  • Структурные представления о функции каталитически активной таспазы человека1

    Nagaratnam N, Delker SL, Jernigan R, Edwards TE, Snider J, Thifault D, Williams D, Nannenga BL, Stofega M, Sambucetti L, Hsieh JJ, Flint AJ, Fromme P, Martin-Garcia JM
    Структура 2021 5 августа; 29 (8): 873-885

  • Хроническая инфекция вызывает потерю функции Dnmt3a клонального гематопоэза посредством передачи сигналов IFNgamma

    Hormaechea-Agulla D, Matatall KA, Le DT, Kain B, Long X, Kus P, Jaksik R, Challen GA, Kimmel M, King KY
    Cell Stem Cell 2021 5 августа; 28 (8): 1428-1442

  • Преодоление устойчивости к химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого

    Herzog BH, Devarakonda S, Govindan R
    J Thorac Oncol 2021 3 августа; [Epub перед печатью]

  • Протеогеномный портрет плоскоклеточного рака легкого

    Консорциум клинического протеомного анализа опухолей (Авторы: Cao S, Wyczalkowski MA, Govindan R, Ding L)
    Cell 2021 5 августа; 184 (16): 4348-4371

  • Исследование фазы I / II тезирина Ровалпитузумаба в Дельта-подобных 3-экспрессирующих поздних солидных опухолях

    Mansfield AS, Hong DS, Hann CL, Farago AF, Beltran H, Waqar SN, Hendifar AE, Anthony LB, Taylor MH, Bryce AH, Tagawa ST, Lewis K, Niu J, Chung CH, Cleary JM, Rossi M, Ludwig C, Валенсуэла Р., Луо И, Аггарвал Р.
    NPJ Precis Oncol 2021 5 августа; 5 (1): 74

  • Аутологичная трансплантация стволовых клеток для пациентов с множественной миеломой в возрасте от 75 до 78 лет

    Фиала М.А., Кинг Дж., Фейнберг Д., Голдсмит С.Р., Шредер М.А., Гобади А., Штокерл-Гольдштейн К.Э., Вий Р., Уайлдс TM
    Пересадка костного мозга 2021 августа; 56 (8): 2016-2018

  • Испытание фазы I / II экземестана, рибоциклиба и эверолимуса у женщин с HR (+) / HER2 (-) распространенным раком груди после прогрессирования на ингибиторах CDK4 / 6 (TRINITI-1)

    Bardia A, Hurvitz SA, DeMichele A, Clark AS, Zelnak A, Yardley DA, Karuturi M, Sanft T, Blau S, Hart L, Ma C, Rugo HS, Purkayastha D, Moulder S
    Clin Cancer Res 2021 1 августа; 27 (15): 4177-4185

  • Функциональный геномный ландшафт светлоклеточной саркомы

    Panza E, Озенбергер BB, Straessler KM, Barrott JJ, Li L, Wang Y, Xie M, Boulet A, Titen SW, Mason CC, Lazar AJ, Ding L, Capecchi MR, Jones KB
    J Clin Invest 2021 2 августа; 131 (15): e146301

  • Влияние цитогенетических аномалий на исходы острого филадельфийно-отрицательного лимфобластного лейкоза у взрослых после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток: исследование, проведенное Рабочим комитетом по острому лейкозу Центра международных исследований по пересадке крови и костного мозга

    Лазарян А., Долан М., Чжан М.Дж., Ван Х.Л., Харфан-Дабаджа М.А., Маркс Д.И., Беджанян Н., Копелан Э., Маджаил Н.С., Валлер Е.К., Чао Н., Престиж Т, Нишихори Т., Кебриаи П., Инамото Ю., Гамильтон Б. , Hashmi SK, Kamble RT, Bacher U, Hildebrandt GC, Stiff PJ, McGuirk J, Aldoss I, Beitinjaneh AM, Muffly L, Vij R, Olsson RF, Byrne M, Schultz KR, Aljurf M, Seftel M, Savoie ML, Savani BN, Verdonck LF, Cairo MS, Hossain N, Bhatt VR, Frangoul HA, Abdel-Azim H, Al Malki M, Munker R, Rizzieri D, Khera N, Nakamura R, Ringden O, Van der Poel M, Murthy HS, Liu H, Мори С., Де Оливейра С., Боланос-Мид Дж., Эльсави М., Барба П., Натан С., Джордж Б., Паварод А, Грюнвальд М., Агравал В., Ван Й., Ассаль А., Каро ПК, Кувацука Ю., Сео С., Устун К., Политикос I, Лазарус Х.М., Сабер В., Сандмайер Б.М., Де Лима М., Литцов М., Бачанова В., Вайсдорф Д.
    Haematologica 2021, 1 августа; 106 (8): 2295-2296

  • Биомаркеры, связанные с исходами блинатумомаба при остром лимфобластном лейкозе

    Wei AH, Ribera JM, Larson RA, Ritchie D, Ghobadi A, Chen Y, Anderson A, Dos Santos CE, Franklin J, Kantarjian H
    Лейкемия 2021 августа; 35 (8): 2220-2231

  • Наночастицы Т-клеточные агенты как модульная платформа для иммунотерапии рака

    Альхаллак К., Сан Дж., Васден К., Гентнер Н., О’Нил Дж., Муз Б., Кинг Дж., Конен Д., Видж Р., Ахилефу С., Диперсио Дж. Ф., Азаб А. К.
    Лейкемия 2021 Август; 35 (8): 2346-2357

  • Характеристики и исходы пациентов, принимающих одновременные прямые пероральные антикоагулянты и таргетную противоопухолевую терапию — Реестр TacDOAC: сообщение от подкомитета ISTH SSC по гемостазу и злокачественным новообразованиям

    Ван Т.Ф., Бауманн Кройцигер Л., Лидер А, Призрак G, Лим М.Я., Гахаган А., Гангараджу Р., Санфилиппо К.М., Маллик Р., Цвикер Д.И., Перевозчик М.
    J Thromb Haemost 2021 августа; 19 (8): 2068-2081

  • Рандомизированное исследование фазы III гемцитабина и цисплатина с бевацизумабом или плацебо у пациентов с запущенной уротелиальной карциномой: результаты CALGB

    (Альянс)

    Rosenberg JE, Ballman KA, Halabi S, Atherton PJ, Mortazavi A, Sweeney C, Stadler WM, Teply BA, Picus J, Tagawa ST, Katragadda S, Vaena D, Misleh J, Hoimes C, Plimack ER, Flaig TW, Dreicer Р., Баджорин Д., Хан О, Смолл Э.Дж., Моррис М.Дж.
    J Clin Oncol 2021 1 августа; 39 (22): 2486-2496

  • Стандартизация определений восстановления кроветворения, отторжения трансплантата, отказа трансплантата, плохой функции трансплантата и донорского химеризма при трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток: отчет от имени Американского общества трансплантологии и клеточной терапии

    Харфан-Дабаджа М.А., Кумар А., Аяла Е., Альджурф М., Нишихори Т., Марш Р., Берроуз Л.М., Маджайль Н., Аль-Хомси А.С., Аль-Кадхими З.С., Бар М., Бертана А., Боеленс Дж. Дж., Чамплин Р., Чаудхури С., ДеФилипп З, Дхолария Б., Эль-Джавахри А., Фаннинг С., Фрейнт Э, Гергис Ю., Гиралт С., Гамильтон Б. К., Хашми С. К., Хорн Б., Инамото Ю., Джейкобсон Д. А., Джейн Т., Джонстон Л., Канат А.С., Канзагра А, Кассим А, Кин Л.С., Китко К.Л., Найт-Перри Дж., Курцберг Дж., Лю Х., Макмиллан М.Л., Махмуджафари З., Милькарек М., Мохти М., Наглер А., Немечек Е., Олсон Т.С., Оран Б., Пералес М.А., Прокоп SE, Pulsipher MA, Pusic I, Riches ML, Rodriguez C, Romee R, Rondon G, Saad A, Shah N, Shaw PJ, Shenoy S, Sierra J, Talano J, Verneris MR, Veys P, Wagner JE, Savani BN, Хамадани М., Карпентер ПА
    Transplant Cell Ther 2021 августа; 27 (8): 642-649

  • Представление расы и этнической принадлежности в клинических испытаниях: результаты обзора литературы по онкологическим испытаниям фазы I

    Camidge DR, Park H, Smoyer KE, Jacobs I, Lee LJ, Askerova Z, McGinnis J, Zakharia Y
    Future Oncol 2021 августа; 17 (24): 3271-3280

  • Иммуногеномное профилирование и результаты патологического ответа в клинических испытаниях доцетаксела и карбоплатина при тройном отрицательном раке молочной железы

    Ademuyiwa FO, Chen I, Luo J, Rimawi MF, Hagemann IS, Fisk B, Jeffers G, Skidmore ZL, Basu A, Richters M, Ma CX, Weilbaecher K, Davis J, Suresh R, Peterson LL, Bose R, Bagegni N, Rigden CE, Frith A, Rearden TP, Hernandez-Aya LF, Roshal A, Clifton K, Opyrchal M, Akintola-Ogunremi O, Lee BH, Ferrando-Martinez S, Church SE, Anurag M, Ellis MJ, Gao F, Гилландерс В., Гриффит О.Л., Гриффит М.
    Лечение рака груди 2021 августа; 189 (1): 187-202

  • Аменорея, связанная с химиотерапией (CRA) после адъюванта адо-трастузумаба эмтанзина (T-DM1) по сравнению с паклитакселом в комбинации с трастузумабом (TH) (TBCRC033: испытание ATEMPT)

    Радди К.Дж., Чжэн И, Тайоб Н., Ху Дж., Данг СТ, Ярдли Д.А., Исакофф С.Дж., Валеро В.В., Фагген М.Г., Малви ТМ, Бозе Р., Селла Т, Векштейн Д.Д., Вольф А.С., Ридер-Хейс К.Э., Руго Х.С. , Рамасвами Б., Цукерман Д.С., Харт Л.Л., Гади В.К., Константин М., Ченг К.Л., Бриччетти Ф.М., Шнайдер Б.П., Меррилл Гаррет А., Келли Марком П., Альбайн К.С., ДеФуско П.А., Тунг Н.М., Ардман Б.М., Нанда Р., Янковиц Р.С. , Rimawi M, Abramson V, Pohlmann PR, Van Poznak C, Forero-Torres A, Liu MC, Rosenberg S, DeMeo MK, Burstein HJ, Winer EP, Krop IE, Partridge AH, Tolaney SM
    Лечение рака груди 2021 августа; 189 (1): 103-110

  • Пралсетиниб для пациентов с распространенным или метастатическим RET-измененным раком щитовидной железы (ARROW): многокомпонентное открытое регистрационное исследование фазы 1/2

    Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, Schuler M, Mansfield AS, Curigliano G, Brose MS, Zhu VW, Leboulleux S, Bowles DW, Baik CS, Adkins D, Keam B, Matos I, Garralda E, Gainor JF, Lopes Джи, Лин КК, Годберт Й, Саркер Д., Миллер С.Г., Клиффорд К., Чжан Х., Тернер С.Д., Тейлор М.Х.
    Ланцет, диабет, эндокринол, 2021 августа; 9 (8): 491-501

  • Многоцентровое исследование фазы 2 ленватиниба плюс эверолимус на одной группе пациентов с прогрессирующей непрозрачной почечно-клеточной карциномой

    Hutson TE, Michaelson MD, Kuzel TM, Agarwal N, Molina AM, Hsieh JJ, Vaishampayan UN, Xie R, Bapat U, Ye W, Jain RK, Fishman MN
    Eur Urol 2021 августа; 80 (2): 162-170

  • Окно ранней оценки для прогнозирования неоадъювантной терапии рака груди с использованием биомаркеров, ультразвука и диффузной оптической томографии

    Zhu Q, Ademuyiwa FO, Young C, Appleton C, Covington MF, Ma C, Sanati S, Hagemann IS, Mostafa A, Uddin KMS, Grigsby I, Frith AE, Hernandez-Aya LF, Poplack SS
    Лечение рака груди 2021 августа; 188 (3): 615-630

  • Management of Bone Metastasis and Cancer Treatment-Induced Bone Loss During the COVID-19 Pandemic: An International Perspective and Recommendations

    Brown JE, Wood SL, Confavreux C, Abe M, Weilbaecher K, Hadji P, Johnson RW, Rhoades JA, Edwards CM, Croucher PI, Juarez P, El Badri S, Ariaspinilla G, D’Oronzo S, Guise TA, Van Poznak C
    J Bone Oncol 2021 Aug;29:100375

  • Bertozzi Group Publications

    Publications by year: 2020 | 2019 | 2018 |2017 |2016 | 2015 | 2014 | 2013 | 2012 | 2011 | 2010 | 2009 | 2008 | 2007 | 2006 | 2005 | 2004 | 2003 | 2002 | 2001 | 2000 | 1999 | 1998 | 1997 | 1996 | 1990-1995

    * Denotes co-first authorship and † denotes co-corresponding authorship.

    2020

    374. * Shao, Z .; * Флинн, Р. А .; * Crowe, J. L .; * Zhu, Y .; Liang, J .; Jiang, W .; Aryan, F .; Aoude, P .; Бертоцци, К. Р .; Эстес, В. М .; Lee, B.J .; Bhagat, G .; † Zha, S .; † Calo, E. DNA-PKcs выполняет KU-зависимую функцию в процессинге рРНК и гематопоэзе. Nature, как можно скорее.

    373. Marschallinger, J .; Ирам, Т .; Зарденета, М .; Lee, S.E .; Lehallier, B .; Haney, M. S .; Pluvinage, J. V .; Mathur, V .; Hahn, O .; Morgens, D.W .; Kim, J .; Тевини, Дж.; Felder, T. K .; Wolinski, H .; Бертоцци, К. Р .; Бассик, М. С .; Aigner, L .; Wyss-Coray, T. Накапливающая липидные капли микроглия представляет собой дисфункциональное и провоспалительное состояние стареющего мозга. Nat. Neurosci. 2020, 23 (2), 194-208.

    2019

    372. Bule, P .; Чузел, Л .; Благова, Е .; Wu, L .; Gray, M. A .; Henrissat, B .; Rapp, E .; Бертоцци, К. Р .; Taron, C.H .; Davies, G.J. Inverting сиалидазы семейства Gh256 определяют необычный каталитический мотив для действия гликозидазы. Nat. Comm. 2019, 10 (1), 4816.

    371. Tsui, C.K .; Barfield, R.M .; Fischer, C.R .; Morgens, D.W .; Ли, А .; Smith, B.A.H .; Gray, M. A .; Бертоцци, К. Р .; Rabuka, D .; Bassik, M. C. Скрины CRISPR-Cas9 выявляют регуляторы токсичности конъюгата антитело-лекарственное средство. Nat. Chem. Биол. 2019, 15 (10), 949-958.

    370. Lim, H.C .; Sher, J. W .; Rodriguez-Rivera, F.P .; Fumeaux, C .; Бертоцци, К. Р .; Бернхардт, Т.G. Идентификация новых компонентов пути разделения клеток RipC-FtsEX Corynebacterineae. PLoS Genet. 2019, 15 (8), e1008284.

    369. * Ooi, Y. S .; * Majzoub, K .; * Флинн, Р. А .; Mata, M. A .; Diep, J .; Li, J. K .; van Buuren, N .; Румачик, Н .; Johnson, A. G .; Пущник, А. С .; Marceau, C.D .; Mlera, L .; Grabowski, J.M .; Kirkegaard, K .; Блум, М. Э .; Sarnow, P .; Бертоцци, К. Р .; Каретт, Дж. Э. РНК-центрическое рассечение комплексов хозяев, контролирующих флавивирусную инфекцию. Nat. Microbiol. 2019, 4 (12), 2369-2382.

    368. Choi, J .; Wagner, L.J.S .; Тиммерманс, С. Б. П. Э .; Malaker, S.A .; Schumann, B .; Gray, M. A .; Дебец, М. Ф .; Takashima, M .; Gehring, J .; Бертоцци, С. Р. Разработка ортогональных полипептидов GalNAc-трансферазы и пар UDP-сахар. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141 (34), 13442-13453.

    367. * Möckl, L .; * Pedram, K .; Рой, А. Р .; Кришнан, В .; Густавссон, А.К .; Дориго, О .; † Бертоцци, К. Р .; † Мёрнер, У. Э. Количественная микроскопия гликокаликса млекопитающих со сверхвысоким разрешением. Dev. Ячейка 2019, 50 (1), 57-72.e6.

    366. * Shurer, C. R .; * Kuo, J. C .; * Робертс, Л. М .; Ганди, Дж. Г .; Colville, M. J .; Enoki, T. A .; Pan, H .; Su, J .; Благородный, Дж. М .; Холландер, М. Дж .; O’Donnell, J. P .; Инь, Р .; Pedram, K .; Moeckl, L .; Куркутис, Л. Ф .; Moerner, W. E .; Бертоцци, К. Р .; Feigenson, G.W .; Reesink, H.L .; Пашек, М.J. Физические принципы регуляции формы мембраны с помощью гликокаликса. Ячейка 2019, 177 (7), 1757-1770.e21.

    365. Waldman, A. J .; Бертоцци, С. Р. Сахарный плащ невидимости. Биохимия 2019, 14; 58 (19), 2385-2386.

    364. Pluvinage, J. V .; Haney, M. S .; Smith, B.A.H .; Sun, J .; Ирам, Т .; Bonanno, L .; Li, L .; Lee, D.P .; Morgens, D.W .; Ян, А. С .; Shuken, S. R .; Ворота, Д .; Scott, M ​​.; Хатри, П.; Luo, J .; Бертоцци, К. Р .; Бассик, М. С .; Wyss-Coray, T. Блокада CD22 восстанавливает гомеостатический микроглиальный фагоцитоз в стареющем мозге. Природа 2019, 568 (7751), 187-192.

    363. * Malaker, S.A .; * Pedram, K .; Ferracane, M.J .; Бенсинг, Б. А .; Кришнан, В .; Pett, C .; Yu, J .; Woods, E.C .; Kramer, J.R .; Westerlind, U .; Дориго, О .; Бертоцци, C.R. Муцин-селективная протеаза StcE позволяет проводить молекулярный и функциональный анализ муцинов, связанных с раком человека. PNAS 2019, 116 (15), 7278-7287.

    362. * Appel, M. J .; * Meier, K. K .; Lafrance-Vanasse, J .; Lim, H .; Tsai, C.L .; Hedman, B .; Ходжсон, К. О .; † Tainer, J. A .; † Соломон, Э. I .; † Бертоцци, C.R. Фермент, генерирующий формилглицин, связывает субстрат непосредственно в мононуклеарном центре Cu (I), инициируя активацию O2. PNAS 2019, 116 (12), 5370-5375.

    361. Чжоу, X .; Rodriguez-Rivera, F.P .; Lim, H.C .; Белл, Дж.C .; Bernhardt, T. G .; Бертоцци, К. Р .; Териот, Дж. А. Последовательная сборка оболочки перегородки перед V-защелкиванием у Corynebacterium glutamicum. Nat. Chem. Биол. 2019, 15 (3), 221-231.

    2018

    360. Баранов М.В .; Bianchi, F .; Ширмахер, А .; van Aart, M.A.C .; Maassen, S .; Muntjewerff, E.M .; Dingjan, I .; Ter Beest, M .; Verdoes, M .; Keyser, S.G.L .; Бертоцци, К. Р .; Diederichsen, U .; van den Bogaart, G. Фосфоинозитидкиназа PIKfyve способствует представлению антигена класса II главного комплекса гистосовместимости, опосредованного катепсином S. iScience 2018, 11, 160-167.

    359. Spiciarich, D. R .; О, С. Т .; Фоли, А .; Hughes, S. B .; Mauro, M. J .; Abdel-Wahab, O .; Press, R.D .; Viner, R .; Thompson, S.L .; Chen, Q .; Azadi, P .; Бертоцци, К. Р .; Maxson, J. E. Новый вариант зародышевой линии в CSF3R снижает N-гликозилирование и оказывает сильное онкогенное действие при лейкемии. Cancer Res. 2018, 15; 78 (24), 6762-6770.

    358. Walton, E.M .; Кронан, М.Р.; Cambier, C.J .; Росси, А .; Marass, M .; Foglia, M.D .; Brewer, W. J .; Poss, K. D .; Stainier, D. Y. R .; Бертоцци, К. Р .; Тобин, Д. М. Циклопропановая модификация димиколята трегалозы управляет ангиогенезом гранулемы и ростом микобактерий посредством передачи сигналов Vegf. Cell Host Microbe 2018, 24 (4), 514-525.

    357. * Barnes, J. M .; * Кошик, С .; Bainer, R.O .; Sa, J. K .; Woods, E.C .; Kai, F .; Przybyla, L .; Ли, М .; Lee, H.W .; Tung, J.C .; Маллер, О.; Barrett, A. S .; Лу, К. В .; Lakins, J. N .; Hansen, K. C .; Obernier, K .; Alvarez-Buylla, A .; Bergers, G .; Филлипс, Дж. Дж .; Nam, D. H .; Бертоцци, К. Р .; Weaver, V.M. Опосредованная натяжением петля обратной связи гликокаликс-интегрин способствует развитию мезенхимально-подобной глиобластомы. Nat. Cell Biol. 2018, 20 (10), 1203-1214.

    356. Wan, S. J .; Салливан, А. Б .; Shieh, P .; Метруччо, М. М. Э .; Evans, D. J .; Бертоцци, К. Р .; Fleiszig, S.M.J. IL-1R и MyD88 способствуют отсутствию бактериального микробиома на здоровой роговице мыши. Front Microbiol. 2018, 29 (9), 1117.

    355. Yang, A. C .; du Bois, H .; Olsson, N .; Ворота, Д .; Lehallier, B .; Бердник, Д .; Брюэр, К. Д .; Бертоцци, К. Р .; Elias, J. E .; Wyss-Coray, T. Множественные клик-селективные тРНК-синтетазы расширяют клеточно-специфическую протеомику млекопитающих. J. Am. Chem. Soc 2018, 140 (23), 7046-7051.

    354. Keyser, S. G. L .; Utz, A .; Бертоцци, С. Р. Рациональный дизайн пептидного мотива, который реагирует с цианобензотиазолами через внутренний цистеин-лизиновый ретранслятор, на основе вычислений. J. Org. Chem. 2018, 20; 83 (14), 7467-7479.

    353. Tomlin, F. M .; Gordon, C.G .; Han, Y .; Wu, T. S .; Sletten, E.M .; Bertozzi, C.R. Сайт-специфическое включение квадрициклана в белок и фоторасщепление аддукта лигирования квадрициклана. Bioorganic and Med. Chem. 2018, 15; 26 (19), 5280-5290.

    352. * Kamariza, M .; * Shieh, P .; Ealand, C. S .; Peters, J. S .; Чу, Б .; Родригес-Ривера, Ф.П.; Бабу Саит, М. Р .; Treuren, W. V .; Martinson, N .; Kalscheuer, R .; Kana, B.D .; Бертоцци, С. Р. Быстрое обнаружение Mycobacterium tuberculosis в мокроте с помощью сольватохромного трегалозного зонда. Sci. Пер. Med. 2018, 10 (430), eaam6310. [Загрузить PDF]

    351. Aebersold, R .; Agar, J. N .; Амстер, И. Дж .; Бейкер, М. С .; Бертоцци, К. Р .; и другие. Сколько существует протеоформ человека? Nat. Chem. Bio. 2018, 14 (3), 206-214.

    350. Rodriguez-Rivera, F. P .; Чжоу, X .; Theriot, J. A .; Бертоцци, С. Р. Острая модуляция биогенеза оболочки микобактериальных клеток с помощью противотуберкулезных препаратов первой линии. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2018, 57 (19), 5267-5272.

    349. * Zhou, M .; * Delaveris, C. S .; Kramer, J. R .; Kenkel, J. A .; Engleman, E. G .; Bertozzi, C.R. Полимеризация N-карбоксиангидрида гликополипептидов, которые активируют антигенпредставляющие клетки через Dectin-1 и -2. Angew Chem Int Ed Engl. 2018, 57 (12), 3137-3142.

    348. * Tsai, C. T .; * Робинсон, П. В .; Cortez, F.J .; Elma, M. L. B .; Seftel, D .; Pourmandi, N .; † Пандори, М. В .; † Bertozzi, C.R. Обнаружение антител методом агглютинации-ПЦР (ADAP) позволяет на ранней стадии диагностировать ВИЧ-инфекцию с помощью анализа ротовой жидкости. Proc Natl Acad Sci USA 2018, 115 (6), 1250-1255.

    347. Woo, C.M .; Lund, P.J .; Huang, A.C .; Дэвис, М. М .; Бертоцци, К. Р .; Питтери, С.Картирование и количественная оценка более 2000 О-связанных гликопептидов в активированных человеческих Т-клетках с помощью изотопно-нацеленной гликопротеомики (IsoTaG). Mol Cell Proteomics. 2018, 17 (4), 764-775.

    346. Freeman, S.A .; Vega, A .; Riedl, M .; Коллинз, Р. Ф .; Ostrowski, P.P .; Woods, E.C .; Бертоцци, К. Р .; Tammi, M. I .; Lidke, D. S .; Johnson, P .; Мэр, С .; Jaqaman, K .; Гринштейн, С. Трансмембранные пикеты соединяют цито- и перицеллюлярные скелеты, формируя барьеры для взаимодействия с рецепторами. Cell. 2018, 172, 305-317.

    345. Kamariza, M .; Shieh, P .; Бертоцци, С. Р. Визуализация микобактериальных гликолипидов трегалозы. Methods Enzymol. 2018, 598, 355-369.

    2017

    344. Woods, E.C .; Kai, F .; Barnes, J.M .; Pedram, K .; Пикап, М. З .; Hollander, M.J .; Уивер, В. М .; Bertozzi, C.R. Объемный гликокаликс способствует образованию метастазов, способствуя развитию клеточного цикла G1. Elife. 2017, 6: e25752.

    343. * Tsai, C.T .; * Mukai, K .; Робинсон, П. В .; Gray, M. A .; Вашманн, М. Б .; Лю, С. Ц .; Цай, М .; Chinthrajah, R. S .; Nadeau, K. C .; † Бертоцци, К. Р .; † Галли, С. Дж. Изотип-специфическая агглютинация-ПЦР (ISAP): чувствительный и мультиплексный метод измерения аллерген-специфического IgE. J. Allergy Clin. Иммунол. 2018, 141 (5), 1901-1904.e15.

    342. * Tomlin, F. M .; * Герлинг-Дриссен, У.И.М.; Лю, YC; Flynn, R.A .; Vangala, J. R .; Lentz, C. S .; Clauder-Muenster, S .; Jakob, P .; Mueller, W. F .; Ордоньес-Руэда, Д .; Paulsen, M .; Matsui, N .; Foley, D .; Рафалько, А .; Сузуки, Т .; Bogyo, M .; Steinmetz, L.M .; Радхакришнан, С.К .; Bertozzi, C.R. Ингибирование NGLY1 активирует фактор транскрипции Nrf1 и усиливает цитотоксичность ингибитора протеасом. АСУ Центральная 2017, 3, 1143-1155.

    342. Spiciarich, D. R .; Nolley, R .; Маунд, С.L .; Purcell, S.C .; Herschel, J .; Iavarone, A.T .; Peehl, D. M .; Бертоцци, С. Р. Биоортогональная маркировка культур срезов ткани рака предстательной железы человека для гликопротеомики. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2017, 56, 8992-8997.

    341. Hinderlich, S .; Tauber, R .; Бертоцци, К. Р .; Хакенбергер, К. П. Р. Вернер Ройтер: дальновидный пионер в молекулярной гликобиологии. Chembiochem. 2017, 18, 1141-1145.

    340.Андрес, Л. М .; Blong, I.W .; Evans, A.C .; Румачик, Н.Г .; Yamaguchi, T .; Pham, N.D .; Thompson, P .; Kohler, J. J .; Bertozzi, C.R. Химическая модуляция O-GlcNAцилирования белка посредством ингибирования OGT способствует дифференцировке нервных клеток человека. ACS Chem. Биол. 2017, 18, 2030-2039.

    339. Woo, C. M .; Феликс, А .; Byrd, W. E .; Zuegel, D. K .; Ishihara, M .; Azadi, P .; Iavarone, A.T .; Pitteri, S.J .; Бертоцци, С. Р. Разработка IsoTaG, метода химической гликопротеомики для профилирования интактных N- и O-гликопептидов из протеомов цельной клетки. J. Proteome Res. 2017 , 16 1706–1718.

    338. Jolly, A. L .; Agarwal, P .; Metruccio, M. M .; Spiciarich, D. R .; Evans, D. J .; Бертоцци, К. Р .; Флейзиг, С.М. Гликозилирование поверхности роговицы модулируется за счет заражения IL-1R и Pseudomonas aeruginosa , но этого недостаточно для ингибирования связывания бактерий. FASEB J. 2017, 31, 2393-2404.

    337. Ganesan, L .; Ши, П.; Бертоцци, К. Р .; Левенталь, И. Высокопроизводительная платформа для скрининга модуляторов пальмитоилирования Ras на основе химии щелчков. Научный представитель 2017, 7, 41147.

    336. Rodriguez-Rivera, F. P .; Чжоу, X ,; Териот, Дж. А. ; Бертоцци, C, Р. Визуализация динамики микобактериальных мембран в живых клетках. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3488-3495.

    335. Schump, M.D .; Фокс, Д. М .; Бертоцци, К.Р.; Райли, Л. В. Субклеточное разделение и внутримакрофагальная селективность антимикробных соединений против Mycobacterium tuberculosis . Противомикробный. Агенты Chemother. 2017, 61, e01639-16.

    334. Woo, C. M .; Феликс, А .; Zhang, L .; Elias, J. E .; Bertozzi, C.R. Изотопно-ориентированный гликопротеомический анализ (IsoTaG) сиалилированных N- и O-гликопептидов на Orbitrap Fusion Tribrid с использованием азидо- и алкинилсахаров. Анал.Биоанал. Chem. 2017, 409 , 579-588.

    2016

    333. Palaniappan, K. K .; Бертоцци, К. Р. Химическая гликопротеомика. Chem. Ред. 2016, 116, 14277-14306.

    332. Sogi, K. M .; Holsclaw, C.M .; Fragiadakis, G.K .; Номура, Д. К .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, С. Р. Биосинтез и регуляция сульфоменахинона, метаболита, связанного с вирулентностью в Mycobacterium tuberculosis . ACS Заражение. Дис. 2016, 2, 800-806.

    331. Zhu, X .; Shieh, P .; Вс, М .; Бертоцци, К. Р .; Zhang, W. Платформа флюорогенного скрининга позволяет направленную эволюцию инструмента биосинтеза алкинов. Chem. Commun. (Камб). 2016, 52, 11239-11242.

    330. * Xiao, H .; * Woods, E.C .; Vukojicic, P .; Бертоцци, С. Р. Прецизионное редактирование гликокаликса как стратегия иммунотерапии рака. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2016, 113, 10304-10309.

    329. * Bhat, R .; * Беларди, Б .; Mori, H .; Kuo, P .; Tam, A .; Hines, W. C .; Le, Q.T .; † Бертоцци, К. Р .; † Bissell, M. J. Ядерное перераспределение галектина-1 с помощью внеклеточного гликанового переключателя регулирует морфогенез молочных желез. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2016, 113, E4820-E4827.

    328. * Робинсон П.V .; * Tsai, C.T .; де Гроот, А. Э .; McKechnie, J. L .; Бертоцци, C.R. Glyco-seek: сверхчувствительное обнаружение специфичного для белков гликозилирования с помощью цепной реакции полимеразной цепной реакции лигирования близости. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, , 10722-10725.

    327. * Hudak, J. E .; * Беларди, Б .; Appel, M. J .; Solania, A .; Робинсон, П. В .; Бертоцци, С. Р. Гликодендроны на основе пиперидина как протеиновые протеины N-гликанов. Bioorg. Med.Chem. 2016, S0968-0896 , 30383-30292.

    326. Ngo, J. T .; Adams, S. R .; Deerinck, T. J .; Boassa, D .; Родригес-Ривера, Ф .; Palida, S. F .; Бертоцци, К. Р .; Ellisman, M. H .; Цзянь, Р. Ю. Click-EM для визуализации метаболически меченных небелковых биомолекул . Нат. Chem. Bio. 2016, 12 , 459–465.

    325. Sheta, R .; Woo, C.M .; Roux-Dalvai, F .; Fournier, F .; Bourassa, S .; Droit, A .; Бертоцци, К.Р.; Бачваров, Д. Методы метаболического мечения для гликопротеомного анализа выявляют измененную экспрессию гликопротеина при нокдауне GALNT3 в раковых клетках яичников. J. Prot. 2016 , 145 , 91-102.

    324. Lantos, A. B .; Carlevaro, G .; Араоз, Б .; Ruiz Diaz, P .; Камара, штат Мэриленд. L .; Buscaglia, C.A .; Bossi, M .; Yu, H .; Чен, X .; Бертоцци, К. Р .; † Mucci, J .; † Campetella, O. Гликобиология сиаловой кислоты раскрывает физиологию мембран трипомастиготы Trypanosoma cruzi . PLoS Pathog. 2016, 12 , e1005559.

    323. Woo, C. M .; Бертоцци, С. Р. Изотопная нацеленная гликопротеомика (IsoTaG) для характеристики интактных, метаболически меченных гликопептидов из сложных протеомов. Curr. Protoc. Chem. Биол. 2016, 8, 59-82.

    322. Tsai, C .; Робинсон, П. В .; Spencer, C.A .; Бертоцци, С. Р. Сверхчувствительное обнаружение антител с помощью агглютинации-ПЦР (ADAP). ACS Cent. Sci. 2016, 2 , 139-147.

    321. Freeman, S.A .; Goyette, J .; Furuya, W .; Woods, E.C .; Бертоцци, К. Р .; Bergmeier, W .; Hinz, B .; ван дер Мерве, П. А .; Das, R .; Гринштейн, С. Интегрины образуют расширяющийся диффузионный барьер, который координирует фагоцитоз. Ячейка 2016, 164, 128-140.

    2015

    320. Woods, E.C .; Yee, N.A .; Shen, J .; Бертоцци, К.R. Glycocalyx engineering с рециркулирующим гликополимером, который увеличивает выживаемость клеток in vivo. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2015, 54 , 15782-15788.

    319. Kim, J .; Бертоцци, К. Р. Биоортогональная реакция реагентов N-оксида и бора. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2015, Доступно онлайн.

    318. Варки, А .; Каммингс, Р. Д .; Aebi, M .; Packer, N.H .; Seeberger, P.H .; Esko, J.D .; Stanley, P .; Харт, Г.; Darvill, A .; Киношита, Т .; Prestegard, J. J .; Schnaar, R. L .; Freeze, H.H .; Marth, J.D .; Бертоцци, К. Р .; Etzler, M.E .; Франк, М. Флигентхарт, Дж. Ф .; Lütteke, T .; Perez, S .; Bolton, E .; Rudd, P .; Paulson, J .; Канехиса, М .; Тукач, П .; Аоки-Киношита, К. Ф .; Dell, A .; Narimatsu, H .; York, W .; Taniguchi, N .; Корнфельд, С. Номенклатура символов для графического представления гликанов. Гликобиология 2015, 25, 1323-1324.

    317. Kramer, J.Р.; Onoa, B .; Bustamante, C .; Бертоцци, К. Р. Химически регулируемый муцин химеры собраны на живых клетках. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2015, 112, 12574-12579.

    316. Robinson, P. V .; de Almeida-Escobedo, G .; де Гроот, А. Э .; McKechnie, J. L .; Бертоцци, С. Р. Мечение конкретных белковых гликоформ живыми клетками путем биоортогонального лигирования с усилением близости. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10452-10455.

    315. Belardi, B .; Бертоцци, К. Р. Химическая лектинология: инструменты для исследования лигандов и динамики лектинов млекопитающих in vivo . Chem Biol. 2015, 15, 259-268.

    314. * Agarwal, P .; * Beahm B.J .; Shieh, P .; Бертоцци, С. Р. Системная флюоресцентная визуализация гликанов рыбок данио с биоортогональной химией. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2015. 54, 11504-11510.

    313.Tapia, H .; Янг, L .; Fox, D .; Бертоцци, К. Р .; Koshland, D. Увеличения внутриклеточной трегалозы достаточно, чтобы придать Saccharomyces cerevisiae толерантность к высыханию. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2015, 16, 6122-6127.

    312. Shieh, P .; Dien, V.T .; Beahm, B.J .; Castellano, J.M .; Wyss-Coray, T .; Bertozzi, C.R. CalFluors: универсальный мотив для флуорогенных азидных зондов видимого спектра. J. Am. Chem. Soc. 2015, 22, 7145-7151.

    311. Woo, C. M .; Iavarone, A.T .; Spiciarich, D. R .; Palaniappan, K. K .; Бертоцци, С. Р. Гликопротеомика, нацеленная на изотопы (IsoTaG): массово-независимая платформа для обнаружения и анализа интактных N- и O-гликопептидов. Nat. Методы. 2015, 6, 561-567.

    310. Siegrist, M. S .; Aditham, A .; Espaillat, A .; Cameron, T. A .; Whiteside, S .; Cava, F .; Портной, Д. А .; Бертоцци, С. Р. Полимеризация актина хозяина настраивает цикл клеточного деления внутриклеточного патогена. Cell Rep. 2015, 4, 499-507.

    309. Kuhn, J .; Götting, C .; Бахм. B. J .; Бертоцци, К. Р .; Фауст, I .; Kuzaj, P .; Knabbe. C .; Hendig, D. Ксилозилтрансфераза II является преобладающим изоферментом, который отвечает за стабильный уровень активности ксилозилтрансферазы в сыворотке крови человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2015, 3, 469-74.

    308. Siegrist, M. S .; Swarts, B.M .; Фокс, Д. М .; Лим, С.А .; Бертоцци, С. Р. Освещение роста, деления и секреции путем метаболической маркировки поверхности бактериальных клеток. FEMS Microbiol. Ред. 2015, 39, 184-202.

    307. Appel, M. J .; Бертоцци, К. Р. Формилглицин, посттрансляционно образованный остаток с уникальными каталитическими свойствами и применениями в биотехнологии. ACS Chem. Биол. 2015, 10, 72-84.

    2014

    306.Agarwal, P .; Бертоцци, К.Р. Сайт-специфические конъюгаты антитело-лекарство: взаимосвязь биоортогональной химии, белковой инженерии и разработки лекарств. Биоконъюг. Chem. 2014. 16, 176-192.

    305. Touchette, M.H .; Holsclaw, C.M .; Previti, M. L .; Соломон, В. С .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, К. Р .; Силигер, Дж. С. Локус rv1184c кодирует Chp2, ацилтрансферазу в биосинтезе липидов полиацилтрегалозы Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol. 2014. 1 мес. 201-10.

    304. Shieh, P .; Бертоцци, К. Р. Стратегии дизайна для биоортогональных интеллектуальных зондов. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 9307-9320.

    303. Meniche, X .; Otten, R .; Siegrist, M. S .; Baer, ​​C.E .; Мерфи, К. С .; Бертоцци, К. Р .; Sassetti, C.M. Субполярное добавление новой клеточной стенки у микобактерий управляется DivIVA. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 2014, 111, E3243 – E3251.

    302. Paszek, M. J .; DuFort, C.C .; Россье, O .; Bainer, R .; Mouw, J. K .; Godula, K .; Hudak, J. E .; Lakins, J. N .; Wijekoon, A.C .; Cassereau, L .; Рубашкин, М.Г .; Magbanua, M. J .; Thorn, K. S .; Дэвидсон, М. У .; Rugo, H.S .; Park, J. W .; Хаммер, Д. А .; Giannone, G .; Бертоцци, К. Р .; Уивер, В. М. Раковой гликокаликс механически стимулирует рост и выживание, опосредованные интегрином. Природа 2014, 511, 319-325.

    301. Смит, Э.L .; Бертоцци, К. Р .; Битти, К. Э. Расширенный набор датчиков активности флуорогенной сульфатазы. Chembiochem. 2014, 15, 1101-1105.

    300. Shieh, P .; Siegrist, M. S .; Каллен, А. Дж .; Бертоцци, С. Р. Визуализация бактериального пептидогликана с помощью флуорогенных азидных зондов ближнего инфракрасного диапазона. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2014, 111, 5456-5461.

    299. Beahm, B.J .; Бертоцци, К. Р. «Визуализация гликанов клеточной поверхности у животных с биоортогональной химией.» Glycoscience: Biology and Medicine. Ed. Endo, T .; Seeberger, P.H .; Hart, G.W .; Wong, C-H .; Taniguchi, T. Japan: Springer, 2014. 1-11.

    298. Smith, E. L .; Giddens, J. P .; Iavarone, A.T .; Godula, K .; Wang, L. X .; Бертоцци, С. Р. Хемоферментное гликозилирование Fc с помощью инженерных альдегидных меток. Биоконъюг. Chem. 2014, 25, 788-795.

    297. Sletten, E.M .; де Алмейда, Г.; Бертоцци, К. Р. Подход гомологации к синтезу дифторированных циклоалкинов. Org. Lett. 2014, 16, 1634-1637.

    296. Beahm, B.J .; Dehnert, K. W .; Derr, N.L .; Kuhn, J .; Eberhart, J. K .; Spillmann, D ,; Amacher, S.L .; Бертоцци, К. Р. Визуализируемый ингибитор обрыва цепи биосинтеза гликозаминогликанов у развивающихся рыбок данио. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2014, 53, 3347-3352.

    295. Siegrist, M. S .; Бертоцци, С. Р. Микобактериальная липидная логика. Клеточный микроб-хозяин. 2014, 15, 1-2.

    294. * Hudak, J. E .; * Canham, S.M .; Bertozzi, C.R. Glycocalyx engineering раскрывает основанный на Siglec механизм иммуноувазии NK-клеток. Nature Chem. Биол. 2014, 10, 69-75.

    2013

    293. Хациос, С.К .; Baer, ​​C.E .; Rustad, T. R .; Siegrist, M. S .; Pang, J.M .; Ортега, С .; Альбер, Т .; Grundner, C .; Шерман, Д. Р .; Бертоцци, С. Р. Осмосенсорная передача сигналов в Mycobacterium tuberculosis, опосредованная эукариотической протеинкиназой Ser / Thr. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2013, 110, E5069-E5077.

    292. Hudak, J. E .; Бертоцци, К. Р. Гликотерапия: новые достижения вдохновляют на возрождение гликанов в медицине. Chem. Биол. 2013, 21, 16-37.

    291. Belardi, B .; de la Zerda, A .; Spiciarich, D. R .; Маунд, S. L; Peehl, D. M .; Бертоцци, С. Р. Отображение состояния гликозилирования гликопротеинов клеточной поверхности с помощью микроскопии для визуализации времени жизни двухфотонной флуоресценции. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2013, 52, 14045-14049.

    290. Bertozzi, C. R .; Ву П. Химия in vivo. Curr.Opin. Chem, Biol. 2013, 17, 717-718.

    289. Palaniappan, K. K .; Hangauer, M. J .; Smith, T. J .; Смарт, Б. П .; Питчер, А. А .; Cheng, E.H .; Бертоцци, К. Р .; Бойс, М. Платформа химической гликопротеомики выявляет O-GlcNA-цилирование митохондриального потенциал-зависимого анионного канала 2. Cell Rep. 2013, 5, 546-52.

    288. Mauris, J .; Mantelli, F .; Вудворд, А.М .; Cao, Z .; Бертоцци, К. Р .; Panjwani, N .; Godula, K .; Argüeso, P. Модуляция барьерной функции гликокаликса на поверхности глаза с помощью мутанта с N-концевой делецией галектина-3 и закрепленных на мембране синтетических гликополимеров. PLoS One 2013, 8, e72304.

    287. Beatty, K. E .; Уильямс, М .; Carlson, B.L .; Swarts, B.M .; Warren, R.M .; van Helden, P.D .; Бертоцци, С. Р. Активированные сульфатазой флуорофоры для быстрого распознавания видов и штаммов микобактерий. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2013, 110, 12911-12916.

    286. Sogi, K. M .; Gartner, Z. J .; Брейденбах, М. А .; Appel, M. J .; Schelle, M. W .; Bertozzi, C. R. Mycobacterium tuberculosis Rv3406 представляет собой алкилсульфатазу типа II, способную улавливать сульфат. PLoS One 2013, 6, e65080.

    285. Almeida, G.D .; Townsend, L.C .; Бертоцци, К.R. Синтез и реакционная способность дибензоселенациклогептинов. Org. Lett. 2013. Доступно до печати.

    284. Shin, S. H .; Comolli, L, R .; Tscheliessnig, R .; Wang, C .; Nam, K. T .; Hexemer, A .; Siegerist, C.E .; De Yoreo, J. J .; Бертоцци, К. Р. Самосборка «S-бислоев», шаг к расширению размерности сборок S-слоя. A. C. S. Nano. 2013, 7, 4946-4953.

    283. Comolli, L. R .; Siegerist, C.E .; Shin, S. H .; Бертоцци, C .; Regan, W .; Zettl, A .; Де Йорео, Дж. Конформационные переходы на границе роста S-слоя, разрешенные с помощью крио-ПЭМ. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 2013, 52, 4829-4832.

    282. Van de Bittner, G.C .; Бертоцци, К. Р .; Чанг К. Дж. Стратегия визуализации люциферина с двумя аналитами: биолюминесценция in vivo обнаружения активности перекиси водорода и каспазы в мышиной модели острого воспаления. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1783-1795.

    281. Siegrist, M. S .; Whiteside, S .; Jewett, J.C .; Aditham, A .; Cava, F .; Бертоцци, К.Р. Химические репортеры D-аминокислот раскрывают пептидогликановую динамику внутриклеточного патогена. ACS Chem. Биол. 2013. 8, 500-505.

    280. Agarwal, P .; van der Weijden, J .; Sletten, E.M .; Rabuka, D .; Бертоцци, С. Р. Лигирование Пикте-Шпенглера для химической модификации белка. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 2013, 110, 46-51.

    2012

    279. * Shieh, P .; * Hangauer, M. J .; Бертоцци, С. Р. Флуорогенные азидофлуоресцеины для биологической визуализации. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17428-17431.

    278. Swarts, B.M .; Holsclaw, C.M .; Jewett, J.C .; Alber, M .; Фокс, Д. М .; Siegrist, M. S .; Лири, Дж. А .; Kalscheuer, R .; Бертоцци, К.Исследование микобактериального трегалома с помощью биоортогональной химии. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16123-16126.

    277. Godula, K .; Бертоцци, С. Р. Вариант плотности гликанового микрочипа для оценки перекрестного связывания муцин-подобных гликоконъюгатов лектинами. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15732-15742.

    276. Henkin, A.H .; Cohen, A. S .; Дубиковская, Е. А .; Park, H.M .; Никитин, Г.F .; Auzias, M. G .; Казанцис, М .; Бертоцци, К. Р .; Шталь, А. Неинвазивная визуализация в реальном времени поглощения жирных кислот in vivo. A. C. S. Chem. Bio. 2012, 7 1884–1891.

    275. * Shin, S. H .; * Chung S .; Sanii, B .; Комолли, Л. Р .; † Бертоцци, К. Р .; † Де Йорео, Дж. Дж. Прямое наблюдение кинетических ловушек, связанных со структурными преобразованиями, ведущими к множественным путям сборки S-слоя. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2012, 109, 12968-12973.

    274. Chang, P. V .; Бертоцци, К. Р. Изображение за пределами протеома. Chem. Commun. (Камб). 2012. 48, 8864-8879.

    273. Rabuka, D .; Rush, J. S .; deHart, G.W .; Wu, P .; Бертоцци, К. Р .; Сайт-специфическая химическая конъюгация белков с использованием генетически кодируемых альдегидных меток. Nat. Protoc. 2012, 5 , 1052-1067.

    272. Gordon, C.G .; Макки, Дж.L .; Jewett, J.C .; Sletten, E.M .; † Houk, K. N .; † Бертоцци, К. Р .; Реакционная способность биарилазациклооктинонов в щелочной химии без меди. J. Am. Chem. Soc. 2012 , 134, 9199-9208.

    271. Belardi, B .; O’Donoghue, G.P .; Smith, A. W .; Groves, J. T .; Бертоцци, С. Р. Исследование галектин-опосредованного перекрестного связывания на клеточной поверхности на гликоинженерных клетках. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9549-9552.

    270. Onoe, H .; Hsiao, S.C .; Дуглас, Э. С .; Gartner, Z. J .; Бертоцци, К. Р .; Francis, M. B .; Мэтис, Р. А. Клеточная микротехнология: наблюдение межклеточных взаимодействий с использованием литографически определенных последовательностей захвата ДНК. Ленгмюр 2012, 28 , 8120-8126.

    269. Yu, S.H .; Boyce, M .; Жезлы, А. М .; Bond, M. R .; Бертоцци, К. Р .; Kohler, J. J. Метаболическое мечение делает возможным селективное фото-перекрестное связывание O-GlcNAc-модифицированных белков с их партнерами по связыванию. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2012, 109, 4834-4839.

    268. Hudak, J. E .; Barfield, R.M .; де Харт, G.W .; Grob, P .; Nogales, E .; Бертоцци, C.R .; Rabuka, D. Синтез гетеробифункциональных белков слияния с использованием щелочной химии без меди и альдегидной метки .. Angew Chem Int Ed Engl. 2012, 51, 4161-4165.

    267. * Griffin, J. E .; * Панди, А.К .; Gilmore, S.A .; Mizrahi, V .; McKinney, J.D .; Бертоцци, К. Р .; Сассетти К. Катаболизм холестерина, вызываемый Mycobacterium tuberculosis, требует транскрипционной и метаболической адаптации. Chem Biol. 2012, 19, 218-227.

    266. Gilmore, S.A .; Schelle, M. W .; Holsclaw, C.M .; Leigh, C.D .; Jain, M .; Cox, J. S .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, К. Р. Биосинтез сульфолипида-1 ограничивает рост Mycobacterium tuberculosis в макрофагах человека. ACS Chem Biol. 2012, 7 , 863-870.

    265. de Almeida, G .; Sletten, E.M .; Nakamura, H .; Palaniappan, K. K .; Бертоцци, К. Р. Тиациклоалкины для щелочной химии без меди. Angew Chem Int Ed Engl. 2012, 51, 2443-2447.

    264. Seeliger, J. C .; Topp, S .; Соги, К. М .; Previti, M. L .; Gallivan, J. P .; Бертоцци, С. Р. Система индуцируемой экспрессии генов микобактерий на основе рибосвитча .. PLoS One. 2012, 7, e29266.

    263. Dehnert, K. W .; Baskin, J.M .; Laughlin, S.T .; Beahm, B.J .; Naidu, N.N .; Amacher, S.L .; Бертоцци, С. Р. Визуализация сиалома во время развития рыбок данио с помощью щелочной химии без меди. Chembiochem. 2012, 13, 353-357.

    262. * Breidenbach, M. A .; * Palaniappan, K. K .; Питчер, А. А .; Бертоцци, С. Р. Картирование дрожжевых N-гликозитов с изотопно перекодированными гликанами. Mol Cell Proteomics. 2012, 11, M111.015339.

    261. Yao, J. Z .; Uttamapinant, C .; Полухтин, А. А .; Baskin, J.M .; Codelli, J. A .; Sletten, E.M .; Бертоцци, К. Р .; Попик, В. В .; Тинг, А. Ю. Флуорофор, нацеленный на клеточные белки, посредством ферментно-опосредованного азидного лигирования и штамм-индуцированного циклоприсоединения. J Am Chem Soc. 2012, 134, 3720-3728.

    260. * An, H.J .; * Гип П.; Kim, J .; Wu, S .; Парк, К. З .; McVaugh, C.T .; † Schaffer, D. V .; † Бертоцци, К. Р .; † Лебирлла, К. Б. Обширное определение неоднородности гликанов Выявлено необычное изобилие высокоманнозных гликанов в обогащенных плазматических мембранах человеческих эмбриональных стволовых клеток. Mol Cell Proteomics. 2012, 11, M111.010660.

    259. Seeliger, J.C .; Holsclaw, C.M .; Schelle, M. W .; Ботянский, З .; Gilmore, S.A .; Tully, S.E .; Niederweis, M .; Cravatt, B. F .; Лири, Дж.А .; Бертоцци, К.Р. Выявление и химическая модуляция биосинтеза сульфолипида-1 в Mycobacterium tuberculosis . J Biol Chem. 2012, 287, 7990-8000.

    2011

    258. Jewett, J.C .; Бертоцци, С. Р. Синтез флуорогенного циклооктина, активированного с помощью щелочной химии без содержания меди. Org Lett. 2011, 13, 5937-5939.

    257.Бертоцци, К. Р. Десятилетие биоортогональной химии. В соотв. Chem. Res 2011, 44, 651-653.

    256. Sletten, E.M .; Бертоцци, К. Р. Биоортогональное лигирование квадрицикланов. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17570-17573.

    255. Hudak, J. E .; Ю. Х. Х .; Бертоцци, С. Р. Гликоинженерия протеина, обеспечиваемая универсальным синтезом аминооксигликанов и генетически кодируемой альдегидной метки. J. Am. Chem. Soc. 2011, 40, 16127-35.

    254. Sletten, E.M .; Бертоцци, К.Р. От механизма к мыши: рассказ о двух биоортогональных реакциях . Acc Chem Res . 2011, 44, 666-676.

    253. Boyce, M .; Бертоцци, Ч. Р. Воплощая химию в жизнь. Нат Методы . 2011 , 8 , 638-642.

    252. Hatzios, S.K .; Бертоцци, К.R. Регуляция обмена серы у Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002036.

    251. Hatzios, S.K .; Schelle, M. W .; Newton, G.L .; Соги, К. М .; Holsclaw, C.M .; Fahey, R.C .; Бертоцци, С. Р. Фосфатаза Mycobacterium tuberculosis CysQ модулирует биосинтез сульфатированных гликолипидов и рост бактерий. Bioorg Med Chem Lett. 2011, 21 , 4945-4950.

    250.Hubbard, S.C .; Boyce M .; McVaugh, C.T .; Peehl, D. M .; Бертоцци, С. Р. Гликопротеомный анализ клеточной поверхности клеток PC-3, полученных из рака предстательной железы. Bioorg Med Chem Lett. 2011, 21 , 4945-4950.

    249. * Palaniappan, K. K .; * Кувшин, А. А .; * Смарт, Б. П .; Spiciarich, D. R .; Iavarone, A.T .; Бертоцци, К. Р. Перенос изотопной сигнатуры и предсказание структуры массы (IsoStamp): эффективный метод для химически направленной протеомики. ACS Chem.Биол. 2011, 6 , 829-836.

    248. Dehnert, K. W .; Beahm, B.J .; Huynh, T. T .; Baskin, J.M .; Laughlin, S.T .; Wang, W .; Wu, P .; Amacher, S.L .; Бертоцци, С. Р. Метаболическое маркирование фукозилированных гликанов у развивающихся рыбок данио. ACS Chem. Биол. 2011, 6, 547-552.

    247. Boyce, M .; Каррико, И. С .; Гангули, А. С .; Ю., С.-Х .; Hangauer, M. J .; Hubbard, S.C .; Kohler, J. J .; Bertozzi, C.R. Метаболическая перекрестная связь позволяет маркировать O-связанные ß- N -ацетилглюкозамин-модифицированные белки через путь восстановления N -ацетилгалактозамина. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2011, 108, 3141-3146 .

    246. Shui, W .; Petzold, C.J .; Реддинг, А .; Liu, J .; Кувшин, А .; Sheu, L .; Hsieh, T .; Keasling, J.D .; Bertozzi, C. R. Протеомика мембран органелл показывает различное влияние липогликанов микобактерий на созревание фагосом макрофагов и накопление аутофагосом. J. Proteome Res. 2011, 10, 339-348.

    245.Binda, O .; Boyce, M .; Rush, J. S .; Palaniappan, K. K .; Бертоцци, К. Р .; Гозани, О. Химический метод мечения субстратов лизинметилтрансферазы. ChemBioChem 2011, 12, 330-334.

    2010

    244. Jasti, R .; Бертоцци, К. Р. Прогресс и проблемы восходящего синтеза углеродных нанотрубок с дискретной хиральностью. Chem. Phys. Lett. 2010, 494, 1-7.

    243.Van de Bittner, G.C .; Дубиковская, Е. А .; Бертоцци, К. Р .; Чанг, К. Дж. Визуализация in vivo производства перекиси водорода в мышиной модели опухоли с хемоселективным биолюминесцентным репортером. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2010, 107, 21316-21321 .

    242. Topp, S .; Reynoso, C.M .; Seeliger, J.C .; Goldlust, I. S .; Desai, S.K .; Мурат, Д .; Шен, А .; Puri, A. W .; Комейли, А .; Бертоцци, К. Р .; Scott, J. R .; Галливан, Дж. П. Синтетические рибопереключатели, которые вызывают экспрессию генов у различных видов бактерий. Заявл. Environ. Microbiol. 2010, 76, 7881-7884.

    241. Rush, J. S .; Битти, К. Э .; Бертоцци, С. Р. Биолюминесцентные зонды сульфатазной активности. ChemBioChem 2010, 15, 2096-2099.

    240. Beatty, K. E .; Fisk, J.D .; Смарт, Б. П .; Lu, Y. Y .; Szychowski, J .; Hangauer, M. J .; Baskin, J.M .; Бертоцци, К. Р .; Тиррелл, Д. А. Визуализация клеточных белков на живых клетках посредством азид-алкинового циклоприсоединения, стимулированного штаммом. ChemBioChem 2010, 15, 2092-2095.

    239. Chung, S .; Shin, S.-H .; Бертоцци, К. Р .; Де Йорео, Дж. Дж. Самокатализирующийся рост S-слоев посредством перехода из аморфного состояния в кристаллический, ограниченного кинетикой сворачивания. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2010, 107, 16536-16541.

    238. Sletten, E.M .; Nakamura, H .; Jewett, J.C .; Бертоцци, С. Р. Дифторбензоциклооктин: синтез, реакционная способность и стабилизация бета-циклодекстрином. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11799-11805.

    237. Godula, K .; Бертоцци, С. Р. Синтез гликополимеров для микроматриц посредством лигирования восстанавливающих сахаров с поли (акрилоилгидразидным) каркасом. J. Am. Chem. Soc. 2010 , 132, 9963-9965.

    236. Chang, P. V .; Dube, D. H .; Sletten, E.M .; Бертоцци, С. Р. Стратегия для селективной визуализации гликанов с использованием клеточных метаболических предшественников. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9516-9518.

    235. Baskin, J.M .; Бертоцци, К. Р. Щелочная химия без меди: биоортогональные реагенты для мечения азидов. Aldrichimica Acta 2010, 43, 15-23.

    234. Cohen, A. S .; Дубиковская, Е. А .; Rush, J. S .; Бертоцци, К. Р. Биолюминесцентная визуализация гликанов на живых клетках в реальном времени. J. Am. Chem. Soc. 2010 , 132, 8563-8565.

    233. * Baskin, J.M .; * Dehnert, K. W .; * Лафлин, С. Т .; Amacher, S.L .; Бертоцци, К. Р. Визуализация гликанов обволакивающего слоя во время раннего эмбриогенеза рыбок данио. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2010, 107, 10360-10365.

    232. Muia, R. P .; Yu, H .; Прешер, Дж. А .; Hellman, U .; Чен, X .; Бертоцци, К. Р .; Кампетелла, О. Идентификация гликопротеинов, нацеленных на Trypanosoma cruzi транс -сиалидазу, фактор вирулентности, который нарушает гликозилирование лимфоцитов. Гликобиология 2010, 20, 833-842.

    231. Jewett, J.C .; Бертоцци, К. Р. Бесконтактные реакции циклоприсоединения без Cu в химической биологии. Chem. Soc. Ред. 2010, 39, 1272-1279.

    230. Jewett, J.C .; Sletten, E.M .; Бертоцци, К. Р. Щелочная химия без Cu с легко синтезируемыми биарилазациклооктинонами. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3688-3690.

    229.Брейденбах, М. А .; Gallagher, J. E. G .; King, D. S .; Смарт, Б. П .; Wu, P .; Бертоцци, С. Р. Целенаправленное метаболическое мечение дрожжевых N-гликанов с неестественными сахарами. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2010, 107, 3988-3993.

    228. * Chang, P. V .; * Prescher, J. A .; Sletten, E.M .; Baskin, J.M .; Миллер, И. А .; Agard, N.J .; Lo, A .; Бертоцци, К. Р. Щелочная химия без меди у живых животных. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2010, 107, 1821-1826.

    227. * Yap, M. C .; * Костюк, М. А .; Мартин, Д. Д .; Perinpanayagam, M.A .; Hak, P.C .; Сиддам, А .; Majjigapu, J. R .; Rajaiah, G .; Keller, B.O .; Прешер, Дж. А .; Wu, P .; Бертоцци, К. Р .; Falck, J. R .; Berthiaume, L.G. Быстрое и селективное обнаружение жирных ацилированных белков с использованием омега-алкинилжирных кислот и химии щелчков. J. Lipid Res. 2010, 51, 1566-1580.

    2009

    226.Laughlin, S.T .; Бертоцци, К. Р. In Vivo Визуализация Caenorhabditis elegans гликанов. ACS Chem. Биол. 2009, 4, 1068-1072.

    225. Варки, А .; Каммингс, Р. Д .; Esko, J.D .; Freeze, H.H .; Stanley, P .; Marth, J.D .; Бертоцци, К. Р .; Hart, G.W .; Etzler, M. E. Номенклатура символов для представления гликанов. Proteomics 2009, 9, 5398-5399.

    224. Слеттен, Э. М.; Бертоцци, К. Р. Биоортогональная химия: ловля селективности в море функциональности. Angew. Chem., Int. Эд. 2009, 48, 6974-6998.

    223. Godula, K .; Umbel, M. L .; Rabuka, D .; Ботянский, З .; Бертоцци, К. Р .; Партасарати, Р. Контроль молекулярной ориентации закрепленных на мембране биомиметических гликополимеров. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10263-10268.

    222. Drake, P. M .; Сток, К.М .; Натан, Дж. К .; Gip, P .; Golden, K. P .; Weinhold, B .; Gerardy-Schahn, R .; Bertozzi, C.R. Полисиаловая кислота регулирует развитие Т-клеток, регулируя доступ предшественников к тимусу. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2009, 106, 11995-12000.

    221. Douglas, E. S .; Hsiao, S.C .; Onoe, H .; Бертоцци, К. Р .; Francis, M. B .; Мэтис, Р. А. ДНК-штрих-код направленный захват и электрохимический метаболический анализ отдельных клеток млекопитающих на матрице микроэлектродов. Лабораторный чип 2009, 9, 2010-2015.

    220. Hsiao, S.C .; Shum, B.J .; Onoe, H .; Дуглас, E.S .; Gartner, Z.J .; Mathies, R.A .; Бертоцци, C.R .; Фрэнсис, М. Прямая модификация клеточной поверхности с помощью ДНК для захвата первичных клеток и исследования формирования миотрубок по определенным образцам. Ленгмюр 2009, 25, 6985-6991.

    219. Godula, K .; Rabuka, D .; Nam, K.T .; Бертоцци, К.R. Синтез и микроконтактная печать муциноподобных гликополимеров с двойным концом для применения в микроматрицах. Angew. Chem., Int. Эд. 2009, 48, 4973-4976.

    218. Song, J .; Xu, J .; Филион, Т .; Saiz, E .; Tomsia, A. P .; Lian, J. B .; Stein, G.S .; Ayers, D.C .; Бертоцци, К. Р. Эластомерные композиты гидрогель-гидроксиапатит с высоким содержанием минералов для ортопедических применений. J. Biomed. Матер. Res. 2009, 89, 1098-1107.

    217. Perrine, C.L .; Гангули, А .; Wu, P .; Бертоцци, К. Р .; Fritz, T. A .; Raman, J .; Табак, Л. А .; Gerken, T.A. Гликопептид, предпочитающий полипептид-GalNAc трансферазу-10 (ppGalNAc T10), участвующий в гликозилировании муцина типа O, имеет уникальный сайт связывания GalNAc-O-Ser / Thr в своем каталитическом домене, не обнаруженный в ppGalNAc T1 или T2. J. Biol. Chem. 2009, 284, 20387-20397.

    216. Nessen, M. A .; Kramer, G .; Back, J .; Баскин, Дж.М .; Сминк, Л. Э .; Van Maarseveen, J .; де Конинг, Л. Дж .; de Jong, L .; Бертоцци, C .; Hiemstra, H .; de Koster, C.G. Селективное обогащение азидсодержащих пептидов из сложных смесей. J. Proteome Res. 2009, 8, 3702-3711.

    215. Chang, P. V .; Чен, X .; Smyrniotis, C .; Xenakis, A .; Хижина.; Бертоцци, К. Р .; Ву П. Метаболическое маркирование сиаловых кислот у живых животных с помощью алкинилсахаров. Angew. Chem., Int. Эд. 2009, 48, 4030-4033.[Скачать PDF]

    214. Agard, N.J .; Бертоцци, К. Р. Химические подходы к возмущению, профилированию и восприятию гликанов. В соотв. Chem. Res. 2009, 42, 788-797.

    213. Hur, G. H .; Meier, J. L .; Baskin, J .; Codelli, J. A .; Бертоцци, К. Р .; Marahiel, M.A .; Буркарт, М. Д. Исследования сшивания белок-белковых взаимодействий в биосинтезе нерибосомных пептидов. Chem. Биол. 2009, 16, 372-381.

    212. Harland, C.W .; Ботянский, З .; Rabuka, D .; Бертоцци, К. Р .; Партасарати Р. Синтетические гликолипиды трегалозы придают поддерживаемым липидным монослоям устойчивость к десикации. Langmuir 2009, 25, 5193-5198.

    211. Barb, A. W .; Leavy, T. M .; Робинс, Л. И .; Guan, Z .; Шесть, Д. А .; Чжоу, П .; Бертоцци, К. Р .; Раец, К. Р. Ингибиторы на основе уридина как новые возможности для антибиотиков, нацеленных на Escherichia coli LpxC. Биохимия 2009, 48, 3068-3077.

    210. Gartner, Z. J .; Бертоцци, С. Р. Программируемая сборка трехмерных микротканей с определенной связью между клетками. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2009, 106, 4606-4610.

    209. Hatzios, S.K .; Schelle, M. W .; Holsclaw, C.M .; Behrens, C.R .; Ботянский, З .; Lin, F. L .; Carlson, B.L .; Kumar, P .; Лири, Дж. А .; Bertozzi, C.R. PapA3 — это ацилтрансфераза, необходимая для биосинтеза полиацилтрегалозы у Mycobacterium tuberculosis. J. Biol. Chem. 2009, 284, 12745-12751.

    208. Wu, P .; Шуй, Вт .; Carlson, B.L .; Hu, N .; Rabuka, D .; Lee, J .; Bertozzi, C.R. Сайт-специфическая химическая модификация рекомбинантных белков, продуцируемых в клетках млекопитающих, с использованием генетически кодируемой альдегидной метки. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2009, 106, 3000-3005.

    207. Chen, X .; Wu, P .; Rousseas, M .; Okawa, D .; Gartner, Z .; Зеттл, А.; Бертоцци, С. Р. Нанотрубки нитрида бора нецитотоксичны и могут быть функционализированы для взаимодействия с белками и клетками. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 890-891.

    206. Laughlin, S.T .; Бертоцци, К. Р. Визуализация Glycome. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2009, 106, 12-17.

    2008

    205. Wu, P .; Чен, X .; Hu, N .; Tam, U.C .; Blixt, O .; Зеттл, А.; Бертоцци, С. Р. Биосовместимые углеродные нанотрубки, полученные путем функционализации гликодендримерами. Angew. Chem., Int. Эд. 2008, 47, 5022-5025. [Скачать PDF]

    204. Toriello, N.M .; Дуглас, Э. С .; Thaitrong, N .; Hsiao, S.C .; Francis, M. B .; Бертоцци, К. Р .; Мэтис, Р. А. Интегрированный микрожидкостный биопроцессор для анализа экспрессии генов одной клетки. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2008, 105, 20173-20178.

    203. Shui, W .; Gilmore, S.A .; Sheu, L .; Liu, J .; † Кислинг, Дж. Д .; † Бертоцци, К. Р. Количественное протеомное профилирование взаимодействий «хозяин-патоген»: реакция макрофагов на липиды Mycobacterium tuberculosis . J. Prot. Res. 2008, 8, 282-289.

    202. Jasti, R .; Bhattacharjee, J .; Neaton, J. B .; Бертоцци, С. Р. Синтез, характеристика и теория [9] -, [12] — и [18] циклопарафенилена: структуры углеродных нанополимеров. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17646-17647.

    201. Drake, P.M .; Натан, Дж. К .; Stock, C. M .; Chang, P. V .; Muench, M. O .; Nakata, D .; Читатель, J. R .; Gip, P .; Golden, K. P .; Weinhold, B .; Gerardy-Schahn, R .; Troy, F.A. 2nd, Bertozzi, C.R. Полисиаловая кислота, гликан с очень ограниченной экспрессией, обнаруживается в лейкоцитах человека и мыши и модулирует иммунные ответы. J. Immunol. 2008, 181, 6850-6858.

    200. Shui, W .; Sheu, L .; Liu, J .; Смарт, Б .; Petzold, C.J .; Hsieh, T. Y .; Кувшин, А .; Keasling, J.D .; Бертоцци, К. Р. Мембранная протеомика фагосом предполагает связь с аутофагией. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2008, 105, 16952-16957.

    199. Holsclaw, C.M .; Соги, К. М .; Gilmore, S.A .; Schelle, M. W .; Leavell, M.D .; Бертоцци, К. Р .; Лири, Дж. А. Структурная характеристика нового сульфатированного менахинона, полученного с помощью stf3 из Mycobacterium tuberculosis . ACS Chem. Биол. 2008, 3, 619-624.

    198. Hsiao, S. C .; Ворона, А. К .; Lam, W. A .; Бертоцци, К. Р .; Флетчер, Д. А .; Фрэнсис, М. Б. Покрытые ДНК кантилеверы АСМ для исследования клеточной адгезии и формирования паттерна живых клеток. Angew. Chem., Int. Эд. 2008, 120, 8601-8605.

    197. Czlapinski, J. L .; Schelle, M. W .; Miller, L.W .; Laughlin, S.T .; Kohler, J. J .; Корниш, В. З .; Бертоцци, К.R. Условное гликозилирование в эукариотических клетках с использованием биосовместимого химического индуктора димеризации. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13186-13187.

    196. Rush, J. S .; Бертоцци, С. Р. Новые последовательности альдегидных меток, идентифицированные путем скрининга формилглицин-генерирующих ферментов in vitro и in vivo . J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12240-12241.

    195. Коделли, Дж. А.; Baskin, J.M .; Agard, N.J .; Бертоцци, К. Р. Дифторированные циклооктины второго поколения для щелочной химии без меди. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11486-11493.

    194. Johnson, J. A .; Baskin, J.M .; Бертоцци, К. Р .; Koberstein, J. T .; Турро, Н. Дж. Щелочная химия без меди для сшивания in situ фоторазлагаемых звездообразных полимеров. Chem. Commun. 2008 , 3064-3066.

    193. Паулик, М.ГРАММ.; Бертоцци, С. Р. Якорь гликозилфосфатидилинозитола: комплексная структура, закрепляющая мембрану для белков. Биохимия 2008 , 47, 6991-7000.

    192. Sletten, E.M .; Бертоцци, К. Р. Гидрофильный азациклооктин для бесконтактной химии щелчков. Org. Lett. 2008, 10, 3097-3099.

    191. Hatzios, S.K .; Iavarone, A.T .; Bertozzi, C.R. Rv2131c из Mycobacterium tuberculosis представляет собой CysQ 3′-фосфоаденозин-5′-фосфатазу. Биохимия 2008 , 47 , 5823-5831.

    190. * Laughlin, S.T .; * Баскин, Дж. М .; Amacher, S.L .; Бертоцци, С. Р. Получение изображений связанных с мембраной гликанов in vivo у развивающихся рыбок данио. Наука 2008 , 320 , 664-667.

    189. Rabuka, D .; Форстнер, М. Б .; Groves, J. T .; Бертоцци, К. Р. Инженерия нековалентной клеточной поверхности: включение биоактивных синтетических гликополимеров в клеточные мембраны. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5947-5953.

    188. Harland, C.W .; Rabuka, D .; Бертоцци, К. Р .; Партасарати Р. Mycobacterium tuberculosis Фактор вирулентности трегалоза димиколат придает устойчивость к высыханию модельных микобактериальных мембран. Biophys. J. 2008, 94, 4718-4724.

    187. Carlson, B.L .; Ballister, E. R .; Skordalakes, E .; King, D. S .; Брайденбах, М.А.; Gilmore, S.A .; Berger, J.M .; Бертоцци, С. Р. Функция и структура прокариотического формилглицин-генерирующего фермента. J. Biol. Chem. 2008, 283, 20117-20125.

    186. Hangauer, M. J .; Bertozzi, C.R. Флуорогенный фосфин на основе FRET для визуализации живых клеток с лигированием по Штаудингеру. Angew. Chem., Int. Эд. 2008 , 47 , 2394-2397.

    185. Leigh, C.D .; Бертоцци, К. Р. Синтетические исследования Mycobacterium tuberculosis Sulfolipid-I. J. Org. Chem. 2008 , 73 , 1008-1017.

    184. Martin, D. D .; Vilas, G.L .; Прешер, Дж. А .; Rajaiah, G .; Falck, J. R .; Бертоцци, К. Р .; Berthiaume, L.G. Быстрое обнаружение, открытие и идентификация посттрансляционно миристоилированных белков во время апоптоза с использованием биоортогонального аналога азидомиристата. FASEB J. 2008, 22 , 797-806.

    183. * Костюк М.А .; * Corvi, M. M .; Келлер, Б.O .; Plummer, G .; Прешер, Дж. А .; Hangauer, M. J .; Бертоцци, К. Р .; Rajaiah, G .; Falck, J. R .; Berthiaume, L.G. Идентификация пальмитоилированных митохондриальных белков с использованием биоортогонального аналога азидо-пальмитата. FASEB J . 2008 , 22 , 721-732.

    182. Bertozzi, C.R .; Schelle, M. W. Сульфатированные метаболиты из Mycobacterium tuberculosis : сульфолипид-1 и не только. В Оболочка микобактериальных клеток , D. Mamadou & J.-M. Рейрат, редакторы. ASM Press (Вашингтон, округ Колумбия), 2008 .

    2007

    181. Baskin, J.M .; Бертоцци, К. Р. Биоортогональная химия щелчков: ковалентное маркирование в живых системах. QSAR Comb. Sci . 2007 , 26 , 1211-1219.

    180. Paulick, M. G .; Форстнер, М. Б .; Groves, J. T .; Бертоцци, С. Р. Химический подход к разгадке биологической функции якоря гликозилфосфатидилинозитола. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2007 , 104 , 20332-20337.

    179. Fernandez-Suarez, M .; Baruah, H .; Martinez-Hernandez, L .; Xie, K. T .; Baskin, J.M .; Бертоцци, К. Р .; Тинг, А. Ю. Перенаправление лигазы липоевой кислоты для мечения белков клеточной поверхности с помощью низкомолекулярных зондов. Nat. Biotechnol. 2007 , 25 , 1483-1487.

    178. Douglas, E. S .; Chandra, R.A .; Бертоцци, К. Р .; Mathies, R.A .; Фрэнсис, М.B. Самособирающиеся клеточные микроматрицы с использованием штрих-кодов ДНК. Лабораторный чип 2007 , 7 , 1442-1448.

    177. Parthasarathy, R .; Rabuka, D .; Бертоцци, К. Р .; Гровс, Дж. Т. Молекулярная ориентация заякоренных в мембране миметиков гликопротеина муцина. J. Phys. Chem. Б. 2007 , 111 , 12133-12135.

    176. Baskin, J.M .; Прешер, Дж. А .; Laughlin, S.T .; Agard, N.J .; Chang, P. V .; Миллер, И. А .; Ло, А.; Codelli, J. A .; Бертоцци, К. Р. Щелочная химия без меди для динамической визуализации in vivo. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 2007 , 104 , 16793-16797.

    175. Paulick, M. G .; Wise, A. R .; Форстнер, М. Б .; Groves, J. T .; Бертоцци, С. Р. Синтетические аналоги гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков и их поведение в поддерживаемых липидных бислоях. J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129 , 11543-11550.

    174.Laughlin, S.T .; Бертоцци, К. Р. Метаболическое мечение гликанов азидосахарами и последующее профилирование гликанов и визуализация с помощью лигирования по Штаудингеру. Nat. Protoc. 2007 , 2 , 2930-2944.

    173. Lin, F. L .; van Halbeek, H .; Бертоцци, С. Р. Синтез моно- и дидезоксигенированных аналогов α, α-трегалозы. Carbohydr. Res . 2007 , 342, 2014-2030.

    172. Чанг. P. V .; Прешер, Дж. А .; Хангауэр, М.J .; Бертоцци, С. Р. Визуализация гликанов клеточной поверхности с помощью биоортогональных химических репортеров. J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129 , 8400-8401.

    171. * Kumar, P .; * Schelle, M. W .; Jain, M .; Lin, F. L .; Petzold, C.J .; Leavell, M.D .; Лири, Дж. А .; Cox, J. S .; Bertozzi, C.R. PapA1 и PapA2 являются ацилтрансферазами, необходимыми для биосинтеза Mycobacterium tuberculosis фактора вирулентности сульфолипида-1. Proc. Natl. Акад. Sci.США 2007 , 104 , 11221-11226.

    170. Leavy, T. L .; Бертоцци, С. Р. Высокопроизводительный анализ трансферазы O-GlcNAc выявляет предпочтения первичной последовательности в пептидных субстратах. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2007 , 7 , 3851-3854.

    169. Rabuka, D .; Parthasarathy, R .; Ли, Г. С .; Чен, X .; Groves, J. T .; Бертоцци, С. Р. Иерархическая сборка модельных клеточных поверхностей: синтез муциновых миметических полимеров и их отображение на поддерживаемых бислоях. J. Am. Chem. Soc. 2007 , 129 , 5462-5471.

    168. * Carrico, I. S .; * Карлсон, Б.Л .; Бертоцци, С. Р. Введение генетически кодируемых альдегидов в белки. Nature Chem. Биол . 2007 , 3 , 321-322.

    167. Jain, M; Petzold, C.J .; Schelle, M.W .; Ливелл, доктор медицины; Mougous, J.D .; Бертоцци, C.R .; Leary, J.A .; Кокс, Дж. Липидомика выявляет контроль Mycobacterium tuberculosis Вирулентность липидов посредством метаболического связывания. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 2007 , 104 , 5133-5138.

    166. Chen, X .; Кис, А .; Zettl, Z .; Бертоцци, К. Р. Клеточный наноинжектор на основе углеродных нанотрубок. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2007 , 104 , 8218-8222.

    165. Senaratne, R. H .; Mougous, J.D .; Читатель, J. R .; Уильямс, С. Дж .; Zhang, T .; Бертоцци, К. Р .; Райли, Л. В. Вакцина, эффективность ослабленной, но стойкой Mycobacterium tuberculosis cysH Mutant. J. Med. Микробиол . 2007 , 56 , 454-458.

    164. Gao, H .; Лири, Дж .; Кэрролл, К. С .; Бертоцци, К. Р .; Чен, Х. Нековалентные комплексы APS-редуктазы из M. tuberculosis : определение механистической модели с использованием ESI-FTICR MS. J. Am. Soc. Масс-спектрометр . 2007 , 18 , 167-178.

    2006

    163. Laughlin, S.T .; Agard, N.J .; Baskin, J.M .; Каррико, И.S .; Chang, P. V .; Гангули, А. С .; Hangauer, M. J .; Lo, A .; Прешер, Дж. А .; Бертоцци, К. Р. Метаболическое маркирование гликанов азидосахарами для визуализации и гликопротеомики. Methods Enzymol. 2006 , 415 , 230-250.

    162. Czlapinski, J. L .; Бертоцци, К. Р. Синтетическая гликобиология: эксплойты в компартменте Гольджи. Curr. Opin. Chem. Биол . 2006 , 10 , 645-51.

    161. Агард, Н. Дж.; Baskin, J.M .; Прешер, Дж. А .; Lo, A .; Бертоцци, К. Р. Сравнительное исследование биоортогональных реакций с азидами. ACS Chem. Биол. 2006 , 1 , 644-8.

    160. * Kehoe, J. W .; * Velappan, N .; Walbolt, M .; Rasmussen, J .; King, D .; Lou, J .; Кнопп, К .; Павлик, П .; Marks, J .; † Бертоцци, К. Р .; † Брэдбери, А. Р. М. Использование фагового дисплея для выбора антител, распознающих посттрансляционные модификации, независимо от контекста последовательности. Мол.Клетка. Протеомика 2006 , 5 , 2350-63.

    159. Chartron, J .; Кэрролл, К. С .; Shiau, C .; Gao, H .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, К. Р .; Стаут, К. Д. Распознавание субстратов, динамика белков и железо-серный кластер в Pseudomonas aeruginosa Аденозин-5’-фосфосульфатредуктаза. J. Mol. Биол. 2006 364 , 152-69.

    158. Rabuka, D .; Hubbard, S.C .; Laughlin, S.T .; Argade, S.P .; Бертоцци, К.R. Стратегия химического репортера для исследования фукозилирования гликопротеинов. J. Am. Chem. Soc. 2006 , 128 , 12078-9.

    157. Schelle, M. W .; Бертоцци, С. Р. Сульфатный метаболизм у микобактерий. ChemBioChem 2006 , 7 , 1516-24.

    156. Prescher, J. A .; Бертоцци, К. Р. Химические технологии для исследования гликанов. Ячейка 2006 , 126 , 851-854.

    155.Stowell, C.L .; Барвиан, К. К .; Young, P.C .; Bigsby, R.M .; Вердуго, Д. Э .; Бертоцци, К. Р .; Видлански, Т. С. Роль сульфатирования-десульфатации в проникновении бисфенола А в опухолевые клетки молочной железы. Chem. Биол . 2006 , 13 , 891-897.

    154. Link, A. J .; Винк, М. К .; Agard, N.J .; Прешер, Дж. А .; Бертоцци, К. Р .; Тиррелл, Д. А. Открытие активности аминоацил-тРНК синтетазы через отображение неканонических аминокислот на клеточной поверхности. Proc.Natl. Акад. Sci. США 2006 , 103 , 10180-5.

    153. Chen, X .; Tam, U.C .; Czlapinski, J. L .; Ли, Г. С .; Rabuka, D .; Zettl, A .; Бертоцци, К. Р. Взаимодействие углеродных нанотрубок с живыми клетками. J. Am. Chem. Soc . 2006 , 128 , 6292-3.

    152. * Dube, D. H .; * Prescher, J. A .; Quang, C.N .; Бертоцци, С. Р. Исследование O-связанного гликозилирования муцинового типа у живых животных. Proc. Natl. Акад. Sci.США 2006 , 103 , 4819-24.

    151. Хуан Перес-Вилар, Рэйан Маболо, Шерил Т. Макво, Кэролайн Р. Бертоцци и Ричард К. Баучер. Внутрипросветная организация гранул муцина в живых слизистых / бокаловидных клетках. Роль посттрансляционных модификаций и секреции белков. J. Biol. Chem . 2006 , 281 , 4844-55.

    150. Senaratne, R. H .; DeSilva, D .; Уильямс, С. Дж .; Mougous, J.D .; Zhang, T .; Чан, С.; Сиддерс, Б .; Chan, J .; Бертоцци, К. Р .; W. Riley, L. W. 5’-аденозинфосфосульфатредуктаза (CysH) защищает Mycobacterium tuberculosis от свободных радикалов во время фазы хронической инфекции у мышей. Мол. Microbiol. 2006 , 59 , 1744-53.

    149. Mougous, J. D .; Senaratne, R.H .; Petzold, C.J .; Jain, M .; Ли, Д. Х .; Schelle, M. W .; Leavell, M.D .; Cox, J. S .; Лири, Дж. А .; Riley, L.W .; Bertozzi, C.R. Сульфатный метаболит, продуцируемый stf3 , отрицательно регулирует вирулентность Mycobacterium tuberculosis. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2006 , 103 , 4258-63.

    148. Rush, J. S .; Бертоцци, С. Р. Строительный блок α-формилглицина для твердофазного пептидного синтеза на основе Fmoc. Org. Lett . 2006 , 8 , 131-134.

    147. Mougous, J. D .; Ли, Д. Х .; Hubbard, S.C .; Schelle, M. W .; Vocadlo, D. J .; Berger, J.M .; Бертоцци, С. Р. Молекулярные основы контроля G-белка АТФ-сульфурилазы у бактерий. Молекулярная ячейка 2006 , 21 , 109-122.

    146. Chandra, R.A .; Дуглас, Э. С .; Mathies, R.A .; Бертоцци, К. Р .; Фрэнсис, М. Б. Программируемая адгезия клеток, кодируемая гибридизацией ДНК. Angew. Chem., Int. Эд. 2006 , 45, 896-901.

    2005

    145. * Carroll, K. S .; * Gao, H .; Chen, H .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, К. Р. Исследование кластера железо-сера в Mycobacterium tuberculosis APS-редуктаза: значение для связывания субстрата и катализа. Биохимия 2005 , 44 , 14647-14657.

    144. Tomsia, A. P .; Saiz, E .; Song, J .; Бертоцци, К. Р. Биомиметические костоподобные композиты и новые биоактивные стеклянные покрытия. Adv. Англ. Mater . 2005 , 7 , 999-1004.

    143. Hang, H.C .; Бертоцци, С. Р. Химия и биология гликозилирования, связанного с муцином типа O. Bioorg. Med. Chem . 2005 , 13 , 5021-5034.

    142.Кэрролл, К. С .; Gao, H .; Chen, H .; Стаут, C.D .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, С. Р. Консервативный механизм восстановления сульфонуклеотидов . PloS Biology 2005 , 3 (8), e250 .

    141. Grogan, M. J .; Kaizuka, Y .; Conrad, R.M .; Groves, J. T .; Бертоцци, С. Р. Синтез липидированного зеленого флуоресцентного белка и его включение в поддерживаемые липидные бислои. J. Am. Chem. Soc. , 2005 , 127, 14383-14387.

    140. Prescher, J. A .; Бертоцци, К. Р. Химия в живых системах. Nature Chem. Биол. 2005 , 1 , 13-21.

    139. Dube, D. H .; Бертоцци, К. Р. Гликаны при раке и воспалении — потенциал для лечения и диагностики. Nature Rev. Drug Disc . 2005 , 4 , 477-88.

    138. Saad, O.M .; Ebel, H .; Uchimura, K .; Rosen, S.D .; Бертоцци, К. Р .; Лири, Дж. А. Составное профилирование гепарина / гепарансульфата с использованием масс-спектрометрии: анализ специфичности новой внеклеточной эндосульфатазы человека. Гликобиология 2005 , 15 , 818-826.

    137. Pi, N .; Hoang, M. B .; Gao, H .; Mougous, J.D .; Бертоцци, К. Р .; Лири, Дж. А. Кинетические измерения и определение механизма сульфотрансферазы Stf0 с использованием масс-спектрометрии. Анал. Biochem. 2005 , 341 , 94-104.

    136. Song, J .; Malathong, V .; Бертоцци, К. Р. Минерализация синтетических полимерных каркасов: восходящий подход к разработке искусственной кости. J. Am. Chem. Soc. 2005 , 127 , 3366-3372.

    135. Lin, F., Hoyt, H.M .; van Halbeek, H .; Bergman, R.G .; Бертоцци, К. Р. Механистическое исследование перевязки Штаудингера. J. Am. Chem. Soc . 2005 , 127 , 2686-2695.

    134. Pratt, M. R .; Бертоцци, С. Р. Синтетические гликопептиды и гликопротеины как инструменты для биологии и как терапевтические агенты. Chem. Soc. Ред. 2005 , 34, 58-68.

    2004

    133. Samuel, J .; Бертоцци, К. Р. Химические инструменты для изучения полисиаловой кислоты. Trends in Glycoscience 2004 , 91 , 305-318.

    132. Vocadlo, D. J .; Бертоцци, С. Р. Стратегия функционального протеомного анализа активности гликозидазы из клеточных лизатов. Angew. Chem., Int. Эд. 2004 , 43 , 5338-5342.

    131. Tian, ​​E .; Тен Хаген, К.ГРАММ.; Шум, Л .; Hang, H.C .; Imbert, Y .; Янг, W. W., Jr .; Бертоцци, К. Р .; Табак, Л. А. Ингибитор O -гликозилирования индуцирует апоптоз в клетках NIh4T3 и развивающихся эмбриональных нижнечелюстных тканях. J. Biol. Chem . 2004 , 279 , 50382-50390.

    130. Agard, N.J .; Прешер, Дж. А .; Бертоцци, С. Р. Усиленное штаммом [3 + 2] азид-алкиновое циклоприсоединение для ковалентной модификации биомолекул в живых системах. J. Am.Chem. Soc. 2004 , 126 , 15046-15047.

    129. Song, J .; Бертоцци, С. Р. Функциональные полимеры для инженерных приложений костной ткани, В Справочник по наноструктурированным материалам и их применению в нанобиотехнологии , Х. С. Налва, редактор. Американские научные издательства, 2005. Том 1, стр. 1-22.

    128. Chen, X .; Ли, Г. С .; Zettl, A .; Бертоцци, К. Р. Биомиметическая инженерия углеродных нанотрубок с использованием имитаторов клеточной поверхности. Angew. Chem., Int. Эд. 2004 , 43 , 6112-6116.

    127. Лучанский, С. Дж .; Argade, S .; Hayes, B.K .; Бертоцци, К. Р. Метаболическая функционализация рекомбинантных гликопротеинов. Биохимия 2004 , 43 , 12358-12366.

    126. * Prescher, J. A .; * Dube, D. H .; Бертоцци, К. Р. Химическое ремоделирование клеточных поверхностей у живых животных. Природа 2004 , 430 , 873-877.

    125. Лучанский, С. Дж .; Бертоцци, К. Р. Азидосиаловые кислоты могут модулировать взаимодействия на клеточной поверхности. ChemBioChem 2004 , 5 , 1706-1709.

    124. Kohler, J. J .; Czlapinski, J. L .; Laughlin, S.T .; Schelle, M. W .; de Graffenried, C.L .; Бертоцци, К.Р. Направление потока в биосинтетических путях гликана с помощью переключателя малых молекул. ChemBioChem 2004 , 5 , 1455-1458.

    123. de Graffenried, C.L .; Laughlin, S.T .; Kohler, J. J .; Бертоцци, С. Р. Переключатель малых молекул для сульфотрансфераз Гольджи. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2004 , 101 , 16715-16720.

    122. de Graffenried, C.L .; Бертоцци, С. Р. Стволовой участок сульфотрансферазы GlcNAc6ST-1 является детерминантом субстратной специфичности. J. Biol. Chem . 2004 , 279 , 40035-40043.

    121. Song, J .; Chen, J .; Клапперих, К.М .; Eng, V .; Бертоцци, К. Р. Функциональные стеклянные слайды для оценки in vitro взаимодействий между клетками остеосаркомы TE85 и минерально-связывающими лигандами. J. Mat. Chem. 2004 , 14 , 2643-2648.

    120. de Graffenried, C.L .; Бертоцци, С. Р. Роли локализации ферментов и образования комплексов в сборке гликанов в аппарате Гольджи. Curr. Opin. Cell Biol. 2004 , 16 , 356-363.

    119.Song, J .; Cisar, J. S .; Бертоцци, К. Р. Функциональные самоорганизующиеся болаамфифильные полидиацетилены в качестве каркасов колориметрических сенсоров. J. Am. Chem. Soc . 2004 , 126 , 8459-8465.

    118. Mougous, J.D .; Petzold, C.J .; Senaratne, R.H .; Ли, Д. Х .; Akey, D. L .; Lin, F. L .; Munchel, S.E .; Pratt, M. R .; Riley, L.W .; Лири, Дж. А .; Berger, J.M .; Бертоцци, С. Р. Идентификация, функция и структура микобактериальной сульфотрансферазы, которая инициирует биосинтез сульфолипида-1. Nature Struct. Мол. Биол . 2004 , 11, 721-729.

    117. Woodruff, P. J .; Carlson, B.L .; Сиридечадилок, Б .; Pratt, M. R .; Mougous, J.D .; Senaratne, R .; Riley, L.W .; Уильямс, С. Дж .; Бертоцци, С. Р. Трегалоза необходима для роста Mycobacterium smegmatis. J. Biol. Chem. 2004 , 279 , 28835-28843.

    116. Pratt, M. R .; Бертоцци, С. Р. Синтезы 6-сульфо-сиалил-льюис-X-гликанов, соответствующих L-селектиновому лиганду «сульфоадгезин». Org. Lett. 2004 , 6 , 345-2348.

    115. Pratt, M. R .; Hang, H.C .; Ten Hagen, K. G .; Rarick, J .; Gerken, T. A .; Табак, Л. А .; Бертоцци, С. Р. Деконволюция функций членов семейства полипептида N -a-ацетилгалактозаминилтрансферазы (ppGalNAcT) с помощью профилирования гликопептидных субстратов. Chem. Биол. 2004 , 11 , 1009-1016.

    114. Klapperich, C.M .; Бертоцци, С. Р. Глобальные паттерны экспрессии генов клеток, прикрепленных к тканевой инженерной основе. Биоматериалы 2004 , 25 , 5631-5641.

    113. Macmillan, D .; Бертоцци, С. Р. Модульная сборка гликопротеинов: на пути к синтезу GlyCAM-1 с помощью лигирования экспрессированного белка. Angew. Chem., Int. Эд. 2004 , 43 , 1355-1359.

    112. Hang, H.C .; Yu, C .; Ten Hagen, K. G .; Tian, ​​E .; Winans, K. A .; Табак, Л. А .; Бертоцци, С. Р. Ингибиторы малых молекул муцинового O -связанного гликозилирования из библиотеки на основе уридина. Chem. Биол . 2004 , 11 , 337-345.

    111. Grossman, H.L .; Myers, W. R .; Вриланд, В. Дж .; Bruehl, R .; Alper, M.D .; Бертоцци, К. Р .; Кларк, Дж. Обнаружение бактерий в суспензии с помощью сверхпроводящего устройства квантовой интерференции. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2004 , 101 , 129-134.

    110. * Лучанский С.Ю .; * Goon, S .; Бертоцци, К. Р. Расширение разнообразия неестественных сиаловых кислот на клеточной поверхности. ChemBioChem 2004 , 5 , 371-374.

    109. Hang, H.C .; Yu, C .; Pratt, M. R .; Бертоцци, С. Р. Исследование активности гликозилтрансфераз с помощью лигирования Штаудингера. J. Am. Chem. Soc . 2004 , 126 , 6-7.

    2003

    108. Hang, H.C .; Yu, C .; Kato, D. L .; Бертоцци, К. Р. Метаболический подход к маркировке протеомного анализа муцинового O -связанного гликозилирования. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2003 , 100 , 14846-14851.

    107. Kohler, J. J .; Бертоцци, С. Р. Регулирование гликозилирования клеточной поверхности с помощью контроля малых молекул локализации ферментов. Chem. Биол. 2003 , 10 , 1303-1311.

    106. Verdugo, D. E .; Pedersen, L.C .; Bertozzi, C.R. Ингибиторы малых молекул сульфотрансфераз, в Carbohydrate-Based Drug Discovery , Wong, C.-H., Ред. Wiley-VCH, 2003. С. 781-797.

    105. Dube, D. H .; Бертоцци, К. Р. Метаболическая олигосахаридная инженерия как инструмент гликобиологии. Curr. Opin. Chem. Биол. 2003 , 7 , 616-625.

    104. Wojczyk, B. S .; Stwora-Wojczyk, M. M .; Hagen, F.K .; Стрипен, Б .; Hang, H.C .; Бертоцци, К. Р .; Roos, D. S .; Спитальник, С. Л. Клонирование кДНК и экспрессия UDP- N -ацетил-D-галактозамин: полипептид N -ацетилгалактозаминилтрансфераза T1 из Toxoplasma gondii . Мол. Biochem. Паразитол. , 2003 , 131 , 93-107.

    103. Pratt, M. R .; Leigh, C.D .; Бертоцци, С. Р. Формирование 1,1-a, a-гликозидных связей путем внутримолекулярной доставки агликона. Конвергентный синтез трегалозы. Org. Lett . 2003 , 5 , 3185-3188.

    102. de Graffenried, C.L .; Бертоцци, К. Р. Гольджи Локализация углеводсульфотрансфераз является детерминантом биосинтеза L-селектинового лиганда. J. Biol. Chem. 2003 , 278 , 40282-40295.

    101. Song, J .; Saiz, E .; Бертоцци, С. Р. Приготовление композитов pHEMA-CP с высокой межфазной адгезией посредством минерализации на основе темплатов . J. Eur. Керамический Soc. 2003 , 23 , 2905-2919.

    100. Vocadlo, D. J .; Hang, H.C .; Kim, E.J .; Hanover, J. A .; Бертоцци, С. Р. Химический подход к идентификации O- GlcNAc модифицированных белков в клетках. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 2003 , 100 , 9116-9121.

    99. Converse, S. E .; Mougous, J.M .; Leavell, M.D .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, К. Р .; Cox, J. S. MmpL8 необходим для биосинтеза сульфолипидов и M. tuberculosis вирулентность. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2003 , 100 , 6121-6126.

    98. Pratt, M. R .; Бертоцци, С. Р. Хемоселективное лигирование, применяемое для синтеза двухантенарной N -связанной гликоформы CD52. J. Am. Chem. Soc. 2003 , 125 , 6149-6159.

    97. Goon, S .; Schilling, B .; Туллий, М. В .; † Гибсон, Б. У .; † Бертоцци, К. Р. Метаболическое включение неестественных сиаловых кислот в Haemophilus ducreyi липоолигосахариды. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2003 , 100 , 3089-3094.

    96. Lemieux, G.A .; de Graffenried, C.L .; Бертоцци, К. Р. Флуорогенный краситель, активированный лигированием Штаудингера. J. Am. Chem. Soc . 2003 , 128 , 4708-4709.

    95. Лучанский, С. Дж .; Yarema, K. J .; Бертоцци, С. Р. GlcNAc 2-Эпимераза может играть катаболическую роль в метаболизме сиаловой кислоты. J. Biol. Chem . 2003 , 278 , 8035-8042.

    94. Song, J .; Saiz, E .; Бертоцци, К. Р. Новый подход к минерализации биосовместимых гидрогелевых каркасов: эффективный процесс создания трехмерных боноподобных композитов . J. Am. Chem. Soc . 2003 , 125 , 1236-1243.

    93. Marcaurelle, L.A .; Pratt, M. R .; Бертоцци, С. Р. Синтез тиоэфир-связанных аналогов антигенов 2,3-сиалил-TF и MECA-79: гликопептиды муцинового типа, связанные с раком и воспалением. ХимБиоХим . 2003 , № 2-3 , 224-228.

    92. Лучанский, С. Дж .; Hang, H.C .; Saxon, E .; Grunwell, J. R .; Yu, C .; Dube, D. H .; Бертоцци, К.R. Конструирование меченных азидом клеточных поверхностей с использованием полисахаридных биосинтетических путей. Meth. Энзимол. 2003 , 362, 249-272.

    91. Scherman, M. S .; Winans, K. A .; Stern, R.J .; Джонс, В .; Бертоцци, К. Р .; Макнил, М. Р. Лекарство, нацеленное на Mycobacterium tuberculosis, Синтез клеточной стенки: разработка скрининга на основе микротитрационного планшета для UDP-галактопиранозной мутазы и идентификация ингибитора из библиотеки на основе уридина. Противомикробные препараты и химиотерапия 2003 , 47 , 378-382.

    90. Armstrong, J. I .; Вердуго, Д. Э .; Бертоцци, С. Р. Синтез бисубстратного аналога, нацеленного на эстроген-сульфотрансферазу. J. Org. Chem . 2003 , 68 , 170-173.

    2002

    89. * Mougous, J. D .; * Leavell, M.D .; Senaratne, R.H .; Leigh, C.D .; Уильямс, С. Дж .; Riley, L.W .; † Лири, Дж. А .; † Бертоцци, К. Р. Открытие сульфатированных метаболитов у микобактерий с помощью генетического и масс-спектрометрического подхода. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 2002 , 99 , 17037-17042.

    88. Saxon, E .; Лучанский, С. Дж .; Hang, H.C .; Yu, C .; Lee, S.C .; Бертоцци, С. Р. Исследование клеточного метаболизма синтетических азидосахаров с использованием лигирования Штаудингера . J. Am. Chem. Soc . 2002 , 124 , 14893-14902.

    87. Grunwell, J. R .; Rath, V. L .; Rasmussen, J .; Cabrilo, Z .; Бертоцци, К.Р. Характеристика и мутагенез Gal / GlcNAc-6- O -сульфотрансфераз. Биохимия 2002 , 41 , 15590-15600.

    86. Grunwell, J. R .; Бертоцци, С. Р. Углеводные сульфотрансферазы семейства GalNAc / Gal / GlcNAc6ST. Биохимия 2002 , 41 , 13117-13126.

    85. * Parak, W. J .; * Герион, Д .; Zanchet, D .; Woerz, A. S .; Pellegrino, R .; Micheel, C .; Williams, S.C .; Зейтц, М .; Bruehl, R.E .; Bryant, Z .; Bustamante, C .; Бертоцци, К. Р .; Аливисатос, А. П. Конъюгация ДНК с силанизированными коллоидными полупроводниковыми нанокристаллическими квантовыми точками. Chem. Mater . 2002 , 14 , 2113-2119.

    84. Pi, N .; Armstrong, J. I .; Бертоцци, К. Р .; Лири, Дж. А. Кинетический анализ сульфотрансферазы NodST с использованием масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением. Биохимия 2002 , 41, 13283-13288.

    83. Mougous, J.D .; Green, R.E .; Уильямс, С. Дж .; Brenner, S.E .; Бертоцци, С. Р. Сульфотрансферазы и сульфатазы в микобактериях. Chem. Биол . 2002 , 9 , 767-776.

    82. Williams, S.J .; Senaratne, R.H .; Mougous, J.D .; Riley, L.W .; Бертоцци, С. Р. 5’-Аденозинфосфосульфат находится в точке метаболической ветви микобактерий. J. Biol. Chem . 2002 , 277 , 32606-32615.

    81. Verdugo, D. E .; Бертоцци, С. Р. 96-луночный дот-блоттинг для углеводных сульфотрансфераз. Анал. Биохим . 2002 , 307 , 330-336.

    80. Grogan, M. J .; Пратт, М.Р.; Marcaurelle, L.A .; Бертоцци, С. Р. Однородные гликопептиды и гликопротеины для биологических исследований. Annu. Ред. Biochem . 2002 , 71 , 593-634.

    79. Conrad, R.M .; Grogan, M. J .; Бертоцци, К. Р. Стереоселективный синтез мио-инозита через метатезис с замыканием кольца: строительный блок для синтеза якоря гликозилфосфатидилинозитола (GPI). Org. Lett. 2002 , 4 , 1359-1361.

    78.Устав, N; Mahal, L.K .; Koshland, D. E., Jr .; Бертоцци, К.Р. Дифференциальные эффекты неестественных сиаловых кислот на полисиалирование NCAM и поведение нейронов . J. Biol. Chem . 2002 , 277 , 9255-9261.

    77. Winans, K. A .; Бертоцци, С. Р. Ингибитор UDP-GlcNAc 4-эпимеразы человека, идентифицированный из библиотеки на основе уридина: стратегия ингибирования гликозилирования, связанного с O . Chem. Биол . 2002 , 9 , 113-129.

    76. * Kiick, K. L .; * Saxon, E .; † Тиррелл, Д. А .; † Бертоцци, К. Р. Включение азидов в рекомбинантные белки для хемоселективной модификации с помощью лигирования Штаудингера. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 2002 , 99 , 19-24.

    75. Cook, B.N .; Бертоцци, К. Р. Химические подходы к исследованию клеточных систем. Bioorg. Med. Chem . 2002 , 10 , 829-840.

    74. Marcaurelle, L.А .; Бертоцци, С. Р. Последние достижения в химическом синтезе гликопротеинов муцинового типа. Гликобиология 2002 , 12 , R69-R77.

    73. Kehoe, J. W .; Малый, Д. Дж .; Вердуго, Д. Э .; Armstrong, J. I .; Cook, B.N .; Оуян, Й.-Б .; Мур, К. Л .; Ellman, J. E .; Бертоцци, С. Р. Ингибиторы тирозилпротеинсульфотрансферазы, полученные с помощью комбинаторной сборки лигандов, управляемых мишенью. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002 , 12 , 329-332.

    2001

    72. Nauman, D. A .; Бертоцци, К. Р. Определение кинетических параметров хемоселективной реакции с кетонами клеточной поверхности: математическая модель доставки лекарств с небольшими молекулами. Biochim. Биофиз. Acta . 2001 , 1568 , 147-154.

    71. Sampson, N. S .; Мрксич, М .; Бертоцци, К.Р. Распознавание поверхностных молекул . Proc. Natl. Акад. Sci. США 2001 , 98 , 12870-12871.

    70. Marcaurelle, L.A .; Shin, Y .; Goon, S .; Бертоцци, С. Р. Синтез оксим-связанных миметиков муцина, содержащих опухолевые антигены T N и сиалил T N . Org. Lett . 2001 , 3 , 3691-3694.

    69. Mahal, L.K .; Устав, Н. З .; Angata, K .; Fukuda, M .; Koshland, D. E., Jr .; Бертоцци, С. Р. Модулятор малых молекул экспрессии поли-2,8-сиаловой кислоты на культивируемых нейронах и опухолевых клетках. Наука 2001 , 294 , 380-382.

    68. Jacobs, C.L .; Goon, S .; Yarema, K. J .; Hinderlich, S .; Hang, H.C .; Chai, D. H .; Бертоцци, С. Р. Субстратная специфичность биосинтетического пути сиаловой кислоты. Биохимия 2001 , 40 , 12864-12874.

    67. Saxon, E .; Бертоцци, С. Р. Химические и биологические стратегии для инженерного гликозилирования клеточной поверхности. Ann. Rev. Cell Dev. Биол . 2001 , 17 , 1-23.

    66. Шиллинг Б.; Goon, S .; Samuels, N.M .; Gaucher, S.P .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, К. Р .; Гибсон, Б. В. Биосинтез сиалированных липоолигосахаридов в Haemophilus ducreyi зависит от экзогенной сиаловой кислоты, а не от маннозамина. Биохимия 2001 , 40 , 12666-12677.

    65. Bruehl, R.E .; Dasgupta, F .; Katsumoto, T. R .; Tan, J. H .; Бертоцци, К. Р .; Spevak, W .; Ahn, D. J .; Rosen, S.D .; Надь, Дж. О. Полимеризованные липосомные сборки: бифункциональные макромолекулярные ингибиторы селектина, имитирующие физиологические лиганды селектина. Биохимия 2001 , 40 , 5964-5974.

    64. Armstrong, J. I .; Ge, X .; Вердуго, Д. Э .; Winans, K. A .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, С. Р. Библиотечный подход к созданию бисубстратных аналогов ингибиторов сульфотрансферазы. Org. Lett. 2001 , 3 , 2657-2660.

    63. Verdugo, D. E .; Cancilla, M.T .; Ge, X .; Gray, N. S .; Chang, Y.-T .; Schultz, P.G .; Негиши, М .; Лири, Дж. А .; Бертоцци, С. Р. Открытие ингибиторов эстроген сульфотрансферазы на экране библиотеки пуринов. J. Med. Chem ., 2001 , 44 , 2683-2686.

    62. Hang, H.C .; Бертоцци, С. Р. Хемоселективные подходы к инженерии гликопротеинов. Accounts Chem. Res . 2001 , 34 , 727-736.

    61. Groves, J. T .; Mahal, L.K .; Бертоцци, С. Р. Контроль клеточной адгезии и роста с помощью поддерживаемых липидных мембран с микропроцессором. Ленгмюр 2001 , 17 , 5129-5133.

    60.Yarema, K. J .; Goon, S .; Бертоцци, К. Р. Метаболический отбор дефектов гликозилирования в клетках человека. Nature Biotechnol. 2001 , 19 , 553-558.

    59. Yarema, K. J .; Бертоцци, С. Р. Характеризация путей гликозилирования. Биология генома 2001 , 2 , 0004.1-0004.10.

    58. Lemieux, G.A .; Бертоцци, С. Р. Модулирование иммунореактивности клеточной поверхности путем метаболической индукции антигенов неестественных углеводов. Chem. Биол . 2001 , 8 , 265-275.

    57. Bertozzi, C. R .; Кисслинг, Л. Л. Химическая гликобиология. Наука 2001 , 291 , 2357-2364.

    56. Marcaurelle, L.A .; Бертоцци, С. Р. Хемоселективная разработка O -связанных миметиков гликопептидов путем алкилирования 3-ThioGalNAc. J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 , 1587-1595.

    55. Marcaurelle, L.А .; Mizoue, L. S .; Wilken, J .; Oldham, L .; Kent, S. B.H .; Handel, T. M .; Бертоцци, С. Р. Химический синтез лимфотактина, гликозилированного хемокина с C-концевым муцин-подобным доменом. Chem. Евро. J. 2001 , 7 , 1129-1132.

    54. Ханг Х. С., Бертоцци С. Р. Изостеры кетонов 2- N -ацетамидосахаров в качестве субстратов для метаболической инженерии клеточной поверхности. J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 , 1242-1243.

    53. Bowman, K. G .; Cook, B.N .; de Graffenried, C.L .; Бертоцци, С. Р. Биосинтез лигандов L-селектина: сульфатирование сиалил-Льюис-х-родственных олигосахаридов семейством GlcNAc-6-сульфотрансфераз. Биохимия 2001 , 40 , 5382-5391.

    2000

    52. Bruehl, R.E .; Бертоцци, К. Р .; Розен, С. Д. Минимальные сульфатированные углеводы для распознавания L-селектином и антителом MECA-79. Дж.Биол. Chem . 2000 , 275 , 32642-32648.

    51. Bhakta, S .; Bartes, A .; Bowman, K. G .; Kao, W.-M .; Польский, И .; Lee, J. K .; Cook, B.N .; Bruehl, R .; Rosen, S.D .; Бертоцци, К. Р .; Hemmerich, S. Сульфатирование N -ацетилглюкозамина хондроитин-6-сульфотрансферазой 2 (GST5). J. Biol. Chem. 2000 , 275 , 40226-40234.

    50. Macmillan, D .; Бертоцци, К. Р. Новые направления в инженерии гликопротеинов. Тетраэдр 2000 , 56 , 9515-9525.

    49. Cook, B.N .; Bhakta, S .; Biegel, T .; Bowman, K. G .; Armstrong, J. I .; Hemmerich, S .; Бертоцци, С. Р. Дифференциальное распознавание углеводов двух GlcNAc-6-сульфотрансфераз с возможной ролью в биосинтезе L-селектинового лиганда. J. Am. Chem. Soc. 2000 , 122 , 8612-8622.

    48. Armstrong, J. I .; Бертоцци, С. Р. Сульфотрансферазы как мишени для терапевтического вмешательства. Curr. Opin. Диск с наркотиками. Dev. 2000 , 3 , 502-515.

    47. * Устав, N.W .; * Mahal, L.K .; Koshland, D. E., Jr .; Бертоцци, К. Р. Биосинтетическое включение неестественных сиаловых кислот в полисиаловые кислоты на нервных клетках. Гликобиология , 2000 , 10 , 1-8.

    46. Jacobs, C.J .; Yarema, K. J .; Mahal, L.K .; Науман, Д. А .; Чартеры, N; Бертоцци, К. Р. Метаболическое маркирование гликопротеинов химическими метками посредством биосинтеза неестественной сиаловой кислоты. Meth. Энзимол. 2000 , 327 , 260-275.

    45. Saxon, E .; Armstrong, J. I .; Бертоцци, К. Р. «Бесследное» лигирование Штаудингера для хемоселективного синтеза амидных связей. Org. Lett . 2000 , 2 , 2141-2143.

    44. Saxon, E .; Бертоцци, К. Р. Инженерия клеточной поверхности с помощью модифицированной реакции Штаудингера. Наука 2000 , 287 , 2007-2010.

    43.Armstrong, J. I .; Portley, A.R .; Chang, Y.-T .; Nierengarten, D. M .; Cook, B.N .; Bowman, K. G .; Bishop, A .; Gray, N. S .; Шокат, К. М .; Schultz, P.G .; Бертоцци, С. Р. Открытие ингибиторов сульфотрансферазы углеводов из библиотеки, ориентированной на киназы. Энгью. Chem., Int. Эд. 2000 , 39 , 1303-1306.

    42. Kehoe, J. W .; Бертоцци, С. Р. Сульфатирование тирозина: модулятор внеклеточных белок-белковых взаимодействий. Chem. Биол. 2000 , 7 , R57-R61.

    1999

    41. Shin, Y .; Winans, K. A .; Backes, B.J .; Kent, S. B.H .; Ellman, J. A .; Бертоцци, К. Р. Синтез пептид-а-тиоэфиров на основе Fmoc: применение к полному химическому синтезу гликопротеина путем естественного химического лигирования. J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121 , 11684-11689.

    40. Mahal, L.K .; Yarema, K. J .; Lemieux, G.A .; Бертоцци, К.R. Химические подходы к гликобиологии: разработка сиаловых кислот на поверхности клеток для нацеливания на опухоль, в Сиалобиология и другие новые формы гликозилирования , Inoue, Y .; Lee, Y.C .; Трой, Ф.А., III, ред. Издательство Гакушин: Осака, 1999 , стр. 237-280.

    39. Winans, K. A .; Кинг, Д. А .; Rao, V .; Бертоцци, С. Р. Химически синтезированная версия антибактериального гликопептида насекомых, диптерицина, нарушает целостность бактериальной мембраны. Биохимия 1999 , 38 , 11700-11710.

    38. Lee, J. H .; Baker, T. J .; Mahal, L.K .; Забнер, Дж .; Бертоцци, К. Р .; Wiemer, D. F .; Уэлш, М. Дж. Разработка новых рецепторов клеточной поверхности для передачи генов, опосредованной вирусами. J. Biol. Chem. 1999 , 274 , 21878-21884.

    37. Lemieux, G.A .; Yarema, K. J .; Jacobs, C.L .; Бертоцци, К. Р. Использование различий в экспрессии сиалозидов для избирательного нацеливания контрастных реагентов МРТ. J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121 , 4278-4279.

    36. Marcaurelle, L.A .; Бертоцци, К. Р. Новые направления в синтезе миметиков гликопептидов. Chem. Евро. J. 1999 , 5 , 1384-1390.

    35. Chen, Q .; Zhang, D .; Somorjai, G .; Бертоцци, К. Р. Исследование поверхностной структурной перестройки гидрогелей с помощью спектроскопии генерации суммарной частоты. J. Am. Chem. Soc . 1999 , 121 , 446-447.

    34. Bowman, K. G .; Бертоцци, К.Углеводные сульфотрансферазы: медиаторы внеклеточной коммуникации. Chem. Биол. 1999 , 6 , R9-R22.

    1998

    33. Winans, K. A .; Бертоцци, К. Р. Исследование внутреннего космоса: Руководство химического биолога по клетке. Chem. Биол. 1998 , 5 , R313-R315.

    32. Yarema, K. J .; Mahal, L.K .; Bruehl, R .; Rodriguez, E.C .; Бертоцци, К. Р. Метаболическая доставка кетоновых групп к остаткам сиаловой кислоты.Применение в инженерии гликоформ клеточной поверхности. J. Biol. Chem. 1998 , 273 , 31168-31179.

    31. Marcaurelle, L.A .; Rodriguez, E.C .; Бертоцци, С. Р. Синтез неогликопептида, связанного с оксимом, с зависимой от гликозилирования активностью, аналогичной его нативному аналогу. Tetrahedron Lett . 1998 , 39 , 8417-8420.

    30. Rodriguez, E.C .; Marcaurelle, L.A .; Бертоцци, К. Р. Аминоокси, гидразид и сахариды, функционализированные тиосемикарбазидом: универсальные реагенты для синтеза гликоконъюгатов. J. Org. Chem . 1998 , 63 , 7134-7135.

    29. Marcaurelle, L.A .; Бертоцци, К. Р. Прямое включение незащищенных групп кетонов в пептиды во время твердофазного синтеза: применение к одностадийному синтезу пептидов с двумя различными биофизическими зондами для FRET. Tetrahedron Lett. 1998 , 39 , 7279-7282.

    28. Bowman, K. G .; Hemmerich, S .; Bhakta, S .; Зингер, М. С .; Розен, С.Д.; Бертоцци, С. Р. Идентификация N -ацетилглюкозамин-6-O-сульфотрансферазы, ограниченная лимфоидной тканью: фермент с возможной ролью в возвращении лимфоцитов. Chem. Биол. 1998 , 5 , 447-460.

    27. Lemieux, G.A.; Бертоцци, С. Р. Реакции хемоселективного лигирования с белками, олигосахаридами и клетками. Trends Biotech. 1998 , 16 , 506-513.

    26. Ярема, К.J .; Бертоцци, С. Р. Химические подходы к гликобиологии и новые терапевтические агенты на основе углеводов. Curr. Opin. Chem. Биол. 1998 , 2 , 49-61.

    1997

    25. Rodriguez, E.C .; Winans, K. A .; King, D. S .; Бертоцци, С. Р. Стратегия хемоселективного синтеза O-связанных гликопептидов с природными сахарно-пептидными связями. J. Am. Chem. Soc. 1997 , 119 , 9905-9906.

    24. Mahal, L.K .; Бертоцци, К. Р. Конструированные клеточные поверхности: благодатная почва для молекулярного ландшафта. Chem. Биол. 1997 , 4 , 415-422.

    23. Mahal, L.K .; Yarema, K. J .; Бертоцци, К. Р. Разработка химической реакционной способности на поверхности клеток посредством биосинтеза олигосахаридов. Наука 1997 , 276 , 1125-1128.

    22. Bertozzi, C. R .; Зингер, М. С .; Розен, С. Д. ELISA для ингибиторов селектина на основе связывания с физиологическим лигандом. J. Immunol. Meth. 1997 , 203 , 157-165 .

    1996

    21. Sanders, W. J .; Katsumoto, T. R .; Бертоцци, К. Р .; Rosen, S.D .; Кисслинг, Л. Л. L-селектин-углеводные взаимодействия: исследование соответствующих модификаций трисахарида Льюиса. Биохимия 1996 , 35 , 14862-14867.

    20. Roe, B.A .; Boojamra, D.G .; Григгс, Дж.; Бертоцци, С. Р. Синтез бета- C -гликозидов N -ацетилглюкозамина посредством аллилирования Кека, направляемого соседними фталимидными группами. J. Org. Chem. 1996 , 61 , 6442-6445.

    19. Manning, D. D .; Бертоцци, К. Р .; Rosen, S.D .; Кисслинг, Л. Л. Фосфорилирование, опосредованное оловом: синтез и связывание селектина с аналогом фосфора Льюиса. Tetrahedron Lett. 1996 , 37 , 1953-1956.

    18.Rosen, S.D .; Бертоцци, К. Р. Адгезия лейкоцитов: два селектина сходятся на сульфате. Current Biol. 1996 , 6 , 261-264.

    17. Kobertz, W. R .; Бертоцци, К. Р .; Bednarski, M. D. C -Гликозилальдегиды: синтоны для C -связанных дисахаридов. J. Org. Chem. 1996 , 61 , 1894-1897.

    16. Bertozzi, C. R .; Беднарски, М. Д. «Синтез C -гликозидов: стабильные имитаторы O -гликозидных связей» в «Современные методы синтеза углеводов» , Khan, S.ЧАС.; О’Нил, Р. А., ред. Harwood Academic Publishers GmbH: Амстердам, , 1996, , стр. 316-351.

    1990–1995

    15. Бертоцци, К. Р. Взлом углеводного кода для распознавания селектина. Chem. Биол. 1995 , 2 , 703-708.

    14. Bertozzi, C. R .; Fukuda, S .; Розен, С. Д. Сульфатированные дисахаридные ингибиторы L-селектина: получение структурных свинцов из физиологического селектинового лиганда. Биохимия 1995 , 34 , 14271-14278.

    13. Manning, D. D .; Бертоцци, К. Р .; Pohl, N.L .; Rosen, S.D .; Кисслинг, Л. Л. Взаимодействия селектина-сахарида: выявление взаимосвязей между структурой и активностью при полном синтезе. J. Org. Chem. 1995 , 60 , 6254-6255.

    12. Rosen, S.D .; Бертоцци, С. Р. Селектины и их лиганды. Curr. Opin. Cell Biol. 1994 , 6 , 663-673.

    11. Hemmerich, S .; Бертоцци, К. Р .; Леффлер, Х.; Розен, С. Д. Идентификация сульфатированных моносахаридов GlyCAM-1, эндотелиального лиганда для L-селектина. Биохимия 1994 , 33 , 4820-4829.

    10. Grabowski, J. J .; Бертоцци, К. Р .; Jacobsen, J. R .; Jain, A .; Marzluff, E.M .; Сух, А. Ю. Флуоресцентные зонды в биохимии: исследование нефлуоресцентного поведения дансиламида с помощью фотоакустической калориметрии. Analytical Biochem. 1992 , 207 , 214-226.

    9. Bertozzi, C.R .; Cook, D.G .; Kobertz, W. R .; Gonzalez-Scarano, F .; Беднарски, М. Д. Углерод-связанные аналоги галактофинголипидов специфически связываются с gp120 ВИЧ-1. J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114 , 10639-10641.

    8. Bertozzi, C.R .; Hoeprich, P. D., Jr .; Беднарски, М. Д. Синтез связанных с углеродом гликопептидов как стабильных гликопептидных моделей. J. Org. Chem. 1992 , 57 , 6092-6094.

    7.Бертоцци, К. Р .; Беднарски, М. Д. Синтез 2-азидо C -гликозильных сахаров. Tetrahedron Lett. 1992 , 33 , 3109-3112.

    6. Bertozzi, C.R .; Беднарски, М. Д. Рецептор-опосредованный иммунный ответ с использованием синтетических гликоконъюгатов. J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114 , 5543-5546.

    5. Bertozzi, C.R .; Беднарски, М. Д. Нацеливание антител на бактериальные клетки с использованием рецептор-специфичных лигандов. J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114 , 2242-2245.

    4. Kobertz, W. R .; Бертоцци, К. Р .; Беднарски, М. Д. Эффективный метод синтеза альфа- и бета- C -гликозиловых альдегидов. Tetrahedron Lett. 1992 , 33 , 737-740.

    3. Bertozzi, C.R .; Беднарски, М. Д. C -Гликозильные соединения связываются с рецепторами на поверхности Escherichia coli и могут нацеливать белки на организм. Carbohydrate Res. 1992 , 223 , 243-253.

    2. Bertozzi, C.R .; Беднарски, М. Д. Синтез гетеробифункциональных линкеров для конъюгирования лигандов с молекулярными зондами. J. Org. Chem. 1991 , 56 , 4326-4329.

    1. Chidsey, C.E.D .; Бертоцци, К. Р .; Путвински, Т. М .; Муйше, А. М. Коадсорбция ферроценовых и незамещенных алкантиолов на золоте: электроактивные самоорганизованные монослои. J. Am. Chem. Soc. 1990 , 112 , 4301-4306.

    Книги и главы

    Wang, P. G .; Бертоцци, К. Р., ред. Гликохимия. Принципы, Синтез и приложения. Marcel Dekker, Inc .: Нью-Йорк, 2001 .

    Варки, А .; Каммингс, Р. Д .; Esko, J.D .; Freeze, H.H .; Stanley, P .; Бертоцци, К. Р .; Hart, G.W .; Etzler, M.E., Eds. Основы гликобиологии , второе издание.Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор: Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк, 2009 .

    Beahm, B.J .; Бертоцци, К. Р. «Визуализация гликанов клеточной поверхности у животных с помощью биоортогональной химии». Гликонаука: биология и медицина. Ed. Endo, T .; Seeberger, P.H .; Hart, G.W .; Wong, C-H .; Танигучи, Т. Япония: Springer, 2014. 1-11.

    [вернуться наверх]

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    Джордж А. Фишер-младший | Стэнфордское здравоохранение

    Доктор.Фишер не только очень хороший врач, но и приветливый и заботливый человек.

    июл 2019

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер — мой герой! Он теплый и заботливый, блестящий и феноменальный доктор. Мне очень повезло, что он поддержал мою заботу.

    июн 2019

    Подтвержденный пациент SHC

    Не чувствовал спешки.

    мая 2019

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Моу и Фишер были очень заботливыми, знающими и полезными. Уверен и в том, и в другом.

    Март 2019

    Подтвержденный пациент SHC

    Очень хорошо.Тщательный, внимательный и профессиональный.

    Февраль 2019

    Подтвержденный пациент SHC

    Тита и доктор Фишер — ЛУЧШИЕ.

    Февраль 2019

    Подтвержденный пациент SHC

    Доверие увеличилось с доктором.Широта знаний Фишера. Очень рад.

    Янв 2019

    Подтвержденный пациент SHC

    У нас сложилось впечатление, что поставщик медицинских услуг мало что может сказать о вариантах лечения в будущем, если только пациент не является кандидатом на клинические испытания в Стэнфорде.

    декабрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Я не мог получить лучшего впечатления, чем это было во время этого первого визита к доктору.Фишер.

    декабрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер молодец!

    декабрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер и его сотрудники провели со мной много времени и были восхитительны, я очень благодарен за возможность встретиться с ним.

    декабрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Я полностью доверяю этому поставщику медицинских услуг.

    Октябрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер был представительным и профессиональным.

    Октябрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер и его команда были моей опорой! Я не могу представить свою жизнь без них и не могу сказать достаточно их похвалы.

    Октябрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Потрясающие знания и подготовленность.Мне повезло, что меня увидел доктор Фишер.

    Октябрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Поговорил с доктором Фишером, который очень помог, и доктором Чангом, который также помог в получении справочной информации.

    Октябрь 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер — лучший пример доктора. или какой доктор должен быть всегда милым, улыбчивым, заботливым, я доверяю, когда он что-то говорит и слушает то, что важно. Желаю, чтобы все они были похожи на него.

    сен 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Хороший опыт.

    сен 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Я очень уверен в Dr.Гео Фишер и сотрудники.

    августа 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер и его помощник доктор Мохана Рой очень милые, профессиональные и теплые люди.

    августа 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер не только отличный онколог, но и очень приятный в общении человек. Я очень доволен его заботой.

    июл 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер пользуется уважением и, кажется, хорошо знает свою науку. Я думаю, что он обслуживает больше пациентов, чем идеально. Меня больше всего беспокоит то, что он лечит мой рак, а не МЕНЯ, и часто не направляет меня к другим и не объясняет, почему нет.

    мая 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Я испытываю глубочайшее доверие, какое только можно представить, и высочайшее уважение ко всем сотрудникам, с которыми я контактировал!

    Апрель 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Мир был бы лучше, если бы все dr.были велики, как доктор Фишер.

    марта 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Благословен находиться в руках этого человека.

    Февраль 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    Я люблю Dr.Фишер, и если возникнет необходимость, я от всей души рекомендую его!

    янв 2018

    Подтвержденный пациент SHC

    В настоящее время в клинике ничего нет.

    ноя 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Я был пациентом доктораФишеру 9 лет и полностью ему доверяю.

    ноя 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    МД товарищ провел со мной час — отлично …; М.Д. Фишер — ЕСТЬ, но подкрепленная коллегой оценкой.

    июл 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер — выдающийся врач. Он оказывает отличную помощь в течение нескольких лет и обладает очень приятным характером.

    июл 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Тщательно.

    июл 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Почувствовал сострадание.

    июн 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер звонил напрямую и нашел время, чтобы «узнать о моих проблемах. У него есть« способ », который заставляет меня чувствовать, что все будет хорошо, его медсестра также была очень заботливой. Он удивительный!!

    Апрель 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер приложил усилия и, возможно, даже проводил меня в обычные часы посещения, медсестра Джеки была самой внимательной из RN, и Скотт тоже !!

    марта 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Полностью доволен доктором Джорджем Фишером и окружающим его персоналом.

    марта 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Отлично зашкаливает!

    Февраль 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Мы полностью доверяем Dr.Фишер!

    Февраль 2017

    Подтвержденный пациент SHC

    Великий Док в Джордж Фишер компетентный / заботливый / замечательный человек.

    Октябрь 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Этот визит был немного поспешным.

    Октябрь 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Я прибыл, чувствуя серьезную озабоченность по поводу пары противоречивых результатов тестов, и ушел с разумным планом, который принес мне большое облегчение.

    Октябрь 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Джордж Фишер — отличный врач. Я видел его уже 14 лет —

    сен 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер, казалось, торопился.

    августа 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Джордж Альберт Фишер — один из самых добрых докторов. что я знаю. Он постоянно тратит время на объяснения и сообщает вам, что происходит, и дальнейшие шаги, если таковые имеются. Вы можете быть очень откровенными с ним, а он очень честен с вами и вашей семьей.

    августа 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Любовь Dr.Фишер позвонил своим товарищам и судьям.

    июл 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер отлично обо мне позаботился.

    июн 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    После того, как клинические испытания перестали работать у моего мужа, доктора А.Фишер в значительной степени сказал нам, что я больше ничего не могу сделать с вашим состоянием, так почему бы вам не пойти в UCSF и не спросить их, есть ли у них для вас клинические испытания. Он посоветовал моему мужу пока взять Лонсерф. Так ли в Стэнфорде относятся к своим пациентам? Никакого чувства беспокойства или сострадания.

    мая 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Мы приехали в Стэнфорд, чтобы получить второе мнение по поводу диагноза рака.Доктор Фишер не только дал нам вторую химиотерапию, чтобы попробовать (и надеяться), когда он был, когда я делал записи, он написал для меня названия лекарств и медицинскую терминологию.

    мая 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер необычайно хорошо обращается с онкологическими больными, как я, объясняя все во всех подробностях.Он относится ко мне как к члену семьи, и я полагаюсь на его опыт.

    мая 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Я очень ценю готовность доктора Фишера найти время, чтобы поговорить со мной, и при этом стараться приходить вовремя для других своих пациентов. Я готов подождать, потому что знаю, что это время он берет со всеми.

    мая 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    выдающийся врач

    Апрель 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер предоставил подробную информацию и ответил на мои вопросы.

    Февраль 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Мой врач всегда был очень добрым и отзывчивым. Он искренне заботится о моем состоянии и всегда следит за тем, чтобы у меня были решения или ответы на все мои проблемы. Он очень хорошо осведомлен о моем заболевании.

    Февраль 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер и его команда обеспечивают отличный уход за пациентами!

    Февраль 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    С удовольствием рекомендую другим людям.

    Февраль 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Очень доволен доктором Фишером и его персоналом, особенно Мелиссой Уорман и медперсоналом на 800 Walsh Rd. Исследовательский центр.

    Февраль 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Джордж Фишер и персонал невероятны. Стэнфорд отличный!

    Февраль 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Я верю, что получаю наилучшее возможное лечение, но не верю, что врач полностью откровенен со мной. В прошлом месяце он предложил один курс лечения, а в этом месяце он предлагает другое.Похоже, я буду участником клинического испытания, и теперь есть множество причин, по которым я не могу. Я очень разочарован этим опытом.

    Янв 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер — очень добрый врач. Он также является лидером в своей области. Как повезло с таким замечательным доктором.Он может быть нашим спасителем.

    Янв 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Замечательный мужчина.

    Янв 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Все хорошо.

    Янв 2016

    Подтвержденный пациент SHC

    Джордж Фишер потрясающий — замечательный врач и очень добрый человек

    декабрь 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер — лучший, такой заботливый и добрый.

    ноя 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Джордж Альберт Фишер и его команда постоянно предоставляют обновленную информацию о моем уходе и лечении

    Октябрь 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Хотелось бы письменного объяснения решения, а не быстрого телефонного звонка.Решение не было принято во время консультации и повторного визита.

    сен 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Я направил МНОГО пациентов к доктору Фишеру, все они думают, что он величайший — и так оно и есть.

    августа 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер, кажется, потрясен заботой о пациентах. Очень расстроился, что не стал обсуждать результаты тестов.

    августа 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Всегда приятно познакомиться с Джорджем Фишером.

    июл 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Потрясающий опыт — Dr.Фишер является мировым лидером в лечении моего состояния и потратил много времени на оценку и объяснение моей проблемы.

    мая 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Мне не дали инструкций о том, когда следует поговорить с доктором Фишером во время следующего визита.

    мая 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Отличный персонал.

    мая 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Отлично!

    Апрель 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Замечательный др.

    Янв 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер был превосходным.

    Янв 2015

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер замечательный! Добрые, терпеливые и знающие! Внимательна, понятна в общении, хорошо слушает и проявляет сочувствие.

    Октябрь 2014

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор Фишер сел со мной, чтобы продемонстрировать результаты компьютерной томографии — & gt; выдающийся.

    Октябрь 2014

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.знал, что это было 4 часа. ехал и отправился в поездку, испытывая сильную боль, но ему прямо сказали, что надежды нет. Очень ужасный опыт, даже если это было правдой, без проявленных чувств или заботы.

    Август 2014

    Подтвержденный пациент SHC

    Очень хорошо —

    мар 2014

    Подтвержденный пациент SHC

    Доктор.Фишер и его сотрудники всегда заботятся обо мне и моем состоянии — я чувствую себя больше, чем просто очередным пациентом.

    мар 2014

    Подтвержденный пациент SHC

    Почему мне было так больно? Нет ответа.

    Февраль 2014

    Подтвержденный пациент SHC

    .

    Оставить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *