Гк рф ст 166 181: ГК РФ Статья 166. Оспоримые и ничтожные сделки / КонсультантПлюс

Содержание

ГК РФ Статья 166. Оспоримые и ничтожные сделки / КонсультантПлюс

КонсультантПлюс: примечание.

К сделкам, совершенным до 01.09.2013, нормы ст. ст. 166 — 176, 178 — 181 применяются в редакции, действовавшей до указанной даты (ФЗ от 07.05.2013 N 100-ФЗ).(в ред. Федерального закона от 07.05.2013 N 100-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

1. Сделка недействительна по основаниям, установленным законом, в силу признания ее таковой судом (оспоримая сделка) либо независимо от такого признания (ничтожная сделка).

2. Требование о признании оспоримой сделки недействительной может быть предъявлено стороной сделки или иным лицом, указанным в законе.

Оспоримая сделка может быть признана недействительной, если она нарушает права или охраняемые законом интересы лица, оспаривающего сделку, в том числе повлекла неблагоприятные для него последствия.

В случаях, когда в соответствии с законом сделка оспаривается в интересах третьих лиц, она может быть признана недействительной, если нарушает права или охраняемые законом интересы таких третьих лиц.

Сторона, из поведения которой явствует ее воля сохранить силу сделки, не вправе оспаривать сделку по основанию, о котором эта сторона знала или должна была знать при проявлении ее воли.

3. Требование о применении последствий недействительности ничтожной сделки вправе предъявить сторона сделки, а в предусмотренных законом случаях также иное лицо.

Требование о признании недействительной ничтожной сделки независимо от применения последствий ее недействительности может быть удовлетворено, если лицо, предъявляющее такое требование, имеет охраняемый законом интерес в признании этой сделки недействительной.

4. Суд вправе применить последствия недействительности ничтожной сделки по своей инициативе, если это необходимо для защиты публичных интересов, и в иных предусмотренных законом случаях.

5. Заявление о недействительности сделки не имеет правового значения, если ссылающееся на недействительность сделки лицо действует недобросовестно, в частности если его поведение после заключения сделки давало основание другим лицам полагаться на действительность сделки.

Открыть полный текст документа

Статья 166 ГК РФ с комментариями — Оспоримые и ничтожные сделки

Комментарий к статье 166 Гражданского Кодекса РФ

1. Статья воспроизводит традиционное для гражданского права деление недействительных сделок на две группы: оспоримые и ничтожные. Оспоримая сделка недействительна в силу признания ее таковой судом, а ничтожная — в силу предписаний закона, т.е. независимо от такого судебного признания. Однако ГК не исключает возможность предъявления исков о признании недействительной ничтожной сделки в течение сроков, установленных п. 1 ст. 181. При удовлетворении иска в мотивировочной части решения суда должно быть указано, что сделка является ничтожной (п. 32 Постановления Пленумов ВС РФ и ВАС РФ N 6/8).

Различие между оспоримыми и ничтожными сделками существенно и проявляется в различных правовых последствиях их недействительности (см. ст. ст. 167 — 179 и коммент. к ним), разном определении круга лиц, имеющих право предъявлять требования по поводу таких сделок (п. 2 ст. 166), а также в различных сроках исковой давности, установленных для требований, предъявляемых в связи с недействительностью сделок (ст. 181 ГК и коммент. к ней).

2. Некоторые случаи недействительности сделок и их последствия остались вне § 2 гл. 9 и даны в § 1 гл. 9: недействительность и последствия сделки вследствие несоблюдения установленной для нее формы определяются в ст. ст. 162, 165 ГК. Кроме того, указания на недействительность отдельных сделок и особые последствия их недействительности содержатся в других главах ГК (см. п. 3 ст. 329, п. 2 ст. 449, п. 2 ст. 1029).

3. Недействительные сделки следует отличать от несостоявшихся сделок и прежде всего от несостоявшихся договоров, которые не возникают ввиду отсутствия предусмотренных правом общих условий, необходимых для совершения сделки, например неполучения на оферту акцепта, неправильного акцепта, отсутствия соглашения о существенных условиях сделки. Случаем несостоявшейся двусторонней сделки является называемое в п. 3 ст. 812 ГК незаключение договора займа ввиду его безденежности, а применительно к односторонней сделке — чеку — неуказание его реквизитов, когда он лишается силы чека (п. 1 ст. 878 ГК).

Если сделка не состоялась, нет оснований для применения последствий, установленных ГК для недействительных сделок, и должны применяться общие нормы о неосновательном обогащении (ст. 1102 ГК) и гражданско-правовой ответственности (ст. ст. 15 и 393 ГК), если имеются предусмотренные правом предпосылки для обращения к таким общим нормам.

4. Согласно п. 1 сделка недействительна по основаниям, установленным ГК, и эта норма понимается в некоторых публикациях как предусматривающая исчерпывающий круг таких оснований (Комментарий к ГК РФ. М., 1995. С. 212). Однако имеются законы Российской Федерации, которые называют некоторые дополнительные основания недействительности сделок (см. п. п. 7 — 9 коммент. к ст. 168 ГК). Поэтому ограничительное толкование п. 1 ст. 166 ГК надо считать неосновательным.

5. В отличие от ничтожных сделок оспоримость сделки зависит от позиции заинтересованных в этом вопросе лиц, а в отношении недействительности такой сделки возможны споры, которые должны разрешаться судом. При этом сделка может быть признана недействительной только на будущее, если она уже частично исполнена ее участниками (ст. 180 ГК и коммент. к ней).

6. В п. 2 ст. 166 по-разному определен круг лиц, могущих заявлять требования, связанные с недействительностью сделки. В отношении последствий недействительности ничтожной сделки требование может быть предъявлено любым заинтересованным лицом, что отвечает общественным интересам. Такие последствия вправе применить также суд. При оспаривании сделки круг управомоченных заявителей уже и требование может быть заявлено только указанными в ГК лицами. Это ограничительное правило введено в интересах надежности имущественного оборота и устойчивости совершаемых сделок, прежде всего договоров.

7. В п. 1 ст. 29 Закона о приватизации назван круг лиц, которые вправе предъявлять в судах иски о недействительности сделок приватизации, нарушающих положения законодательства о приватизации, причем круг таких лиц сформулирован шире, нежели он определен в п. 2 ст. 166 ГК.

8. Недействительность сделки следует отличать от расторжения договора, которое возможно как по соглашению участвующих в нем сторон, так и в силу требования одного из контрагентов, когда это допускается законом или соглашением сторон (см. ст. 450 ГК и коммент. к ней).

Различие между недействительностью и расторжением сделки (договора) состоит в следующем: а) основанием первого является неправомерность сделки, а второго — различные обстоятельства, требующие прекращения договора, несмотря на его законность; б) расторжение договора возможно только на будущее и не устраняет признание взаимных прав и обязанностей, возникших в период его действия; в) для применения института недействительности сделки установлены специальные давностные сроки (ст. 181 ГК), а возможность требовать расторжения договора какими-либо сроками не ограничена и допустима в течение всего периода его действия.

9. Односторонние сделки имеют ту особенность, что они могут утрачивать свое правовое значение как в силу их недействительности, так и отмены лицом, совершившим такую сделку. Применительно к некоторым односторонним сделкам в ГК установлены специальные условия их отмены и ее правовые последствия. Такого рода правила предусмотрены для оферты (ст. 436 ГК), акцепта (ст. 439 ГК), публичного обещания награды (ст. 1056 ГК) и публичного конкурса (ст. 1058 ГК).

Ст. 181 ГК РФ. Сроки исковой давности по недействительным сделкам

1. Срок исковой давности по требованиям о применении последствий недействительности ничтожной сделки и о признании такой сделки недействительной (пункт 3 статьи 166) составляет три года. Течение срока исковой давности по указанным требованиям начинается со дня, когда началось исполнение ничтожной сделки, а в случае предъявления иска лицом, не являющимся стороной сделки, со дня, когда это лицо узнало или должно было узнать о начале ее исполнения. При этом срок исковой давности для лица, не являющегося стороной сделки, во всяком случае не может превышать десять лет со дня начала исполнения сделки.

2. Срок исковой давности по требованию о признании оспоримой сделки недействительной и о применении последствий ее недействительности составляет один год. Течение срока исковой давности по указанному требованию начинается со дня прекращения насилия или угрозы, под влиянием которых была совершена сделка (пункт 1 статьи 179), либо со дня, когда истец узнал или должен был узнать об иных обстоятельствах, являющихся основанием для признания сделки недействительной.

Комментарий эксперта:

Сроки исковой давности по недействительным сделкам в статье 181 ГК РФ >>>

Началом течения срока считается день, следующий за днём начала исполнения ничтожной сделки. Если же с иском обращается лицо, которое не является стороной сделки, то со дня, когда оно узнало или должно было узнать о том, что исполнение такой сделки вступило в силу.

См. все связанные документы >>>

1. В соответствии с п. 1 комментируемой статьи срок исковой давности по требованиям о применении последствий недействительности ничтожной сделки и о признании такой сделки недействительной (см. комментарий к п. 3 ст. 166) составляет три года.

Начало течения срока исковой давности по указанным требованиям имеет определенные особенности, установленные в п. 1 комментируемой статьи; оно начинается со дня, когда началось исполнение ничтожной сделки, а в случае предъявления иска лицом, не являющимся стороной сделки, со дня, когда это лицо узнало или должно было узнать о начале ее исполнения.

В Определении КС России от 8 апреля 2010 г. N 456-О-О отмечено следующее. «В порядке исключения из общего правила применительно к требованиям, связанным с недействительностью ничтожных сделок, законодателем в п. 1 статьи 181 предусмотрена специальная норма, в соответствии с которой течение указанного срока по данным требованиям определяется не субъективным фактором — осведомленностью заинтересованного лица о нарушении его прав, — а объективными обстоятельствами, характеризующими начало исполнения сделки; такое правовое регулирование обусловлено характером соответствующих сделок как ничтожных, которые недействительны с момента совершения независимо от признания их таковыми судом (п. 1 ст. 166 ГК РФ), а значит, не имеют юридической силы, не создают каких-либо прав и обязанностей как для сторон по сделке, так и для третьих лиц; следовательно, поскольку право на предъявление иска в данном случае связано с наступлением последствий исполнения ничтожной сделки и имеет своей целью их устранение, именно момент начала исполнения такой сделки, когда возникает производный от нее тот или иной неправовой результат, в действующем гражданском законодательстве избран в качестве определяющего для исчисления давностного срока; выяснение же в каждом конкретном случае, с какого момента ничтожная сделка начала исполняться, относится к полномочиям соответствующих судов.»

При этом срок исковой давности для лица, не являющегося стороной сделки, во всяком случае не может превышать десять лет со дня начала исполнения сделки.

2. Пунктом 2 комментируемой статьи установлен сокращенный срок исковой давности по требованию о признании оспоримой сделки недействительной и о применении последствий ее недействительности. Этот срок равен одному году.

Начало течения срока исковой давности в таких случаях определяется по-особому. Вышеуказанный годичный срок давности следует исчислять со дня прекращения насилия или угрозы, под влиянием которых была совершена такая сделка (см. комментарий к п. 1 ст. 179 ГК РФ), либо со дня, когда истец узнал или должен был узнать об иных обстоятельствах, являющихся основанием для признания сделки недействительной. При этом необходимо учитывать, что в соответствии с ч. 2 ст. 10 Федерального закона «О введении в действие части первой Гражданского кодекса Российской Федерации» к иску о признании оспоримой сделки недействительной и о применении последствий ее недействительности, право на предъявление которого возникло до 1 января 1995 г., применяется не годичный срок исковой давности, а срок исковой давности, установленный для соответствующих исков ранее действовавшим законодательством.

Ст. 166 ГК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Комментарий к Ст. 166 ГК РФ

1. Недействительные сделки делятся на два вида: оспоримые и ничтожные. Оспоримая сделка недействительна в силу признания ее таковой судом, а ничтожная — в силу предписаний закона, т.е. независимо от судебного признания. Таким образом, процессуально в отношении оспоримой сделки подается иск о признании сделки недействительной и применении последствий ее недействительности, а в отношении ничтожной — о применении последствий ничтожной сделки.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

В то же время п. 1 ст. 181 ГК РФ предусматривает возможность предъявления исков о признании недействительной ничтожной сделки в течение трех лет. Данное положение разъясняется и Постановлением Пленума ВС РФ N 6, Пленума ВАС РФ N 8 от 1 июля 1996 г. «О некоторых вопросах, связанных с применением части первой Гражданского кодекса Российской Федерации»: «Учитывая, что Кодекс не исключает возможность предъявления исков о признании недействительной ничтожной сделки, споры по таким требованиям подлежат разрешению судом в общем порядке по заявлению любого заинтересованного лица. При удовлетворении иска в мотивировочной части решения суда о признании сделки недействительной должно быть указано, что сделка является ничтожной. В этом случае последствия недействительности ничтожной сделки применяются судом по требованию любого заинтересованного лица либо по собственной инициативе. В связи с тем что ничтожная сделка не порождает юридических последствий, она может быть признана недействительной лишь с момента ее совершения. При удовлетворении иска в мотивировочной части решения суда должно быть указано, что сделка является ничтожной».

2. Некоторые виды юридических составов ничтожных и оспоримых сделок определены ГК РФ, но не исчерпывающим образом.

Юридические составы ничтожных сделок, предусмотренные ГК РФ, включают в себя:

— сделки, совершенные с целью, противной основам правопорядка и нравственности;

— сделки, совершенные гражданином, признанным недееспособным;

— сделки, совершенные лицами, не достигшими 14 лет;

— сделки, совершенные с нарушением формы, если законом предусмотрены такие последствия;

— сделки, совершенные с нарушением требования о их государственной регистрации;

— мнимые и притворные сделки и др.

Юридические составы оспоримых сделок, предусмотренные ГК РФ, включают в себя:

— сделки юридического лица, выходящие за пределы его правоспособности;

— сделки, совершенные с выходом за пределы ограничений полномочий на совершение сделки;

— сделки, совершенные несовершеннолетними в возрасте от 14 до 18 лет;

— сделки, совершенные гражданином, ограниченным судом в дееспособности;

— сделки, совершенные гражданином, не способным понимать значение своих действий или руководить ими;

— сделки, совершенные под влиянием заблуждения;

— сделки, совершенные под влиянием обмана, насилия, угрозы, злонамеренного соглашения представителя одной стороны с другой стороной или стечения тяжелых обстоятельств и др.

Наряду с ГК РФ оспоримые и ничтожные сделки предусмотрены СК РФ, Законом об акционерных обществах, Законом об обществах с ограниченной ответственностью, Законом о банкротстве и др.

3. Критерием оспоримости сделки могут служить положения о возможности признания ее недействительной определенными лицами. Если об этом не говорится, а предусматривается лишь недействительность сделки, то такая сделка является ничтожной (см., например, ст. ст. 339, 560, 651, 658, 835, 836, 940, 1029 ГК и др.).

Однако необходимо учитывать, что обратиться с требованием о признании сделки оспоримой могут только лица, прямо указанные в ГК РФ, хотя и другие федеральные законы содержат их перечень. Так, согласно ст. ст. 79, 84 Закона об акционерных обществах крупная сделка и сделка, в которой имеется заинтересованность, совершенные с нарушением требований настоящей статьи, могут быть признаны недействительными по иску общества или акционера.

Статья 84 вышеназванного Закона рассматривалась Конституционным Судом РФ на предмет соответствия Конституции РФ в части лиц, обладающих правом на оспаривание сделок с заинтересованностью. Конституционный Суд РФ обратил внимание на необходимость толкования данного Федерального закона «во взаимосвязи с пунктом 2 статьи 166 ГК Российской Федерации и с учетом основных начал гражданского законодательства, которые обеспечивают действие конституционных принципов в сфере имущественных и неимущественных отношений, регулируемых гражданским законодательством (статьи 8 и 17; статья 34, часть 1; статья 35, часть 2; статья 45, часть 1, и статья 46 Конституции Российской Федерации).

Норма, содержащаяся в пункте 1 статьи 84 Федерального закона «Об акционерных обществах», — во взаимосвязи с пунктом 2 статьи 166 ГК Российской Федерации и с учетом конституционных принципов и основных начал гражданского законодательства — должна толковаться как предполагающая право акционеров (в том числе миноритарных) акционерных обществ, заключивших сделку, в совершении которой имеется заинтересованность, обращаться в суд с иском о признании этой сделки недействительной.

Само по себе отнесение сделок, в совершении которых имеется заинтересованность, к оспоримым и установление срока исковой давности в один год в отношении признания их недействительными не может быть признано неправомерным. В то же время, исходя из предназначения и принципов института исковой давности, обусловленных указанными положениями Конституции Российской Федерации, течение этого срока должно начинаться с того момента, когда правомочное лицо узнало или реально имело возможность узнать не только о факте совершения сделки, но и о том, что она совершена лицами, заинтересованными в ее совершении» .

———————————
Постановление Конституционного Суда РФ от 10 апреля 2003 г. N 5-П «По делу о проверке конституционности пункта 1 статьи 84 Федерального закона «Об акционерных обществах» в связи с жалобой открытого акционерного общества «Приаргунское» // Российская газета. 17.04.2003. N 74.

Оспоримая сделка не может быть признана недействительной по инициативе суда без предъявления указанными в законе лицами соответствующего иска (в том числе встречного).

Применительно к отдельным видам оспоримых сделок круг лиц может быть уточнен. Так, в соответствии со ст. ст. 166 и 174 ГК РФ с иском о признании оспоримой сделки недействительной по основаниям, установленным ст. 174, может обратиться лицо, в интересах которого установлены ограничения. В тех случаях, когда ограничения полномочий органа юридического лица установлены учредительными документами, таким лицом по смыслу ст. 174 Кодекса является само юридическое лицо. В случаях, прямо указанных в законе, данные иски вправе заявлять и иные лица (в том числе учредители) .

———————————
Постановление Пленума ВАС РФ от 14 мая 1998 г. N 9 «О некоторых вопросах применения статьи 174 Гражданского кодекса Российской Федерации при реализации органами юридических лиц полномочий на совершение сделок» // Вестник ВАС РФ. 1998. N 7.

4. Недействительную сделку необходимо отличать от незаключенного договора, от расторжения договора, от отказа от сделки. Различия заключаются прежде всего в основаниях и последствиях. Так, основанием признания сделки недействительной является неправомерность сделки (основания определены законодательством), расторжение договора возможно только на будущее время, для применения института недействительности сделки (для оспоримых сделок) установлены специальные сроки исковой давности, последствия недействительной сделки установлены только законом.

Вернуть спорное имущество

ВЕРНУТЬ СПОРНОЕ ИМУЩЕСТВО

На вопросы читателя «АГ» отвечают эксперты службы Правового консалтинга ГАРАНТ

Организация «А» передала по договору купли-продажи (или аренды) имущество организации «Б». Спустя пять лет с момента исполнения обязательств по сделке выяснилось, что указанная сделка является ничтожной. Организация «А» обратилась в суд с иском о признании сделки недействительной и применении последствий недействительности ничтожной сделки (реституция). Организация «Б» заявила о пропуске исковой давности.

Суд по причине пропуска исковой давности отказал собственнику помещения в удовлетворении требования о применении последствий недействительности ничтожного договора аренды и возврате помещения (постановление Арбитражного суда Восточно-Сибирского округа от 17 февраля 2015 г. № Ф02-154/15).

Организация «А» решила предъявить организации «Б» виндикационный иск, но обратила внимание на п. 34 постановления Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 29 апреля 2010 г. № 10/22 «О некоторых вопросах, возникающих в судебной практике при разрешении споров, связанных с защитой права собственности и других вещных прав», а также на практику арбитражных судов округов, отказывающих в таких случаях в удовлетворении виндикационного иска со ссылкой на этот пункт постановления.

На основании чего вторая сторона ничтожного договора продолжает владеть и пользоваться помещением и каким образом собственник может вернуть себе помещение?

По данному вопросу мы придерживаемся следующей позиции: арендатор в приведенной ситуации не приобретает прав на спорное имущество, оставаясь лишь его фактическим владельцем.

Юрисдикционный механизм возврата спорного имущества собственнику при описанных обстоятельствах отсутствует.

Обоснование позиции
В соответствии со ст. 167 ГК РФ недействительная сделка не влечет юридических последствий, за исключением тех, которые связаны с ее недействительностью, и недействительна с момента ее совершения. Последствием передачи имущества по ничтожной сделке является реституция (п. 2 ст. 167 ГК РФ), с требованием о применении которой может обратиться в том числе и арендодатель по ничтожному договору аренды (п. 3 ст. 166 ГК РФ).

По общему правилу собственник вправе истребовать вое имущество из чужого незаконного владения, если имущество приобретено безвозмездно (п. 2 ст. 302 ГК РФ), выбыло против его воли либо приобретено недобросовестным приобретателем (п. 1 ст. 302 ГК РФ). При этом имущество, переданное собственником по сделке, в том числе недействительной, считается выбывшим по его воле (см. также п. 39 постановления Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 29 апреля 2010 г. № 10/22).

По изложенным основаниям, а также поскольку п. 2 ст. 167 ГК РФ предусматривает специальные последствия недействительности сделок, установленные ГК РФ правила об истребовании имущества из чужого незаконного владения (ст. 301, 302 ГК РФ) не подлежат применению при разрешении споров, возникающих из отношений, связанных с применением последствий недействительности сделки (п. 1, 2 информационного письма Президиума ВАС РФ от 13 ноября 2008 г. № 126 «Обзор судебной практики по некоторым вопросам, связанным с истребованием имущества из чужого незаконного владения», п. 34 постановления Пленума ВС РФ и Пленума ВАС РФ от 29 апреля 2010 г. № 10/22).

Право стороны ничтожной сделки обратиться в суд с реституционным требованием подлежит судебной защите в течение срока исковой давности, который в этом случае составляет три года со дня, когда началось исполнение ничтожной сделки (п. 1 ст. 181 ГК РФ). Своевременно сделанное лицом, которому спорное имущество передано во исполнение ничтожной сделки, заявление об истечении срока исковой давности по требованию о применении последствий недействительности ничтожной сделки погашает материальное право на иск об истребовании у него этого имущества независимо от законности владения спорным имуществом (постановление Президиума ВАС РФ от 29 мая 2012 г. № 17530/11, постановление Президиума ВАС РФ от 5 февраля 2013 г. № 11906/12). Более того, в пользу собственника, которому отказано в иске об истребовании имущества из чужого незаконного владения, с незаконного владельца не может быть взыскано и неосновательное обогащение в связи с использованием им имущества, переданного по недействительной сделке (постановление Президиума ВАС РФ от 5 июня 2012 г. № 360/12).

иск о признании сделки недействительной — Дайджесты новостей

При подаче иска о признании сделки недействительной, по которой права перешли третьему лицу, кто по иску будет ответчиком?

Сообщаю Вам следующее:

При подаче иска о признании сделки недействительной ответчиком будет сторона недействительной сделки. Третье лицо, к которому перешли права по недействительной сделке может привлекаться в качестве третьего лица либо соответчика.

Документы КонсультантПлюс для ознакомления:

Документ 1

Порядок признания сделки фиктивной

Фиктивные сделки изначально ничтожны (ст. 170 ГК РФ) с момента их заключения независимо от признания таковыми судом. Однако ничтожность сделок может внешне никак не проявляться, более того, такая «сделка» может «существовать» длительное время и вовсе не повлечь за собой применения последствий недействительности сделки (ст. 167 ГК РФ), поскольку всех лиц, вовлеченных в нее, будет устраивать сложившиеся положение.

Когда по какой-либо причине участник фиктивной сделки посчитает свои права нарушенными в результате ее совершения, он вправе обратиться в суд с исковым заявлением о признании сделки недействительной и применении последствий ее недействительности. Таким правом наделены не только стороны сделки, истцами могут выступать и иные лица, если недействительная сделка нарушает их законные интересы. Например, кредитор «продавца», или супруг участника сделки, публично-правовые образования и т.п.

Исковое заявление подается по общим правилам подсудности в арбитражный суд (если правоотношения складываются в сфере предпринимательской и иной экономической деятельности) или в суд общей юрисдикции.

Ответчиками (соответчиками) по иску являются стороны фиктивной сделки. Также в качестве третьего лица или соответчика на практике могут привлекать, например, и лицо, которому впоследствии перешло имущество, отчужденное по фиктивной сделке.

В качестве искового требования обычно заявляется требование о признании сделки мнимой или притворной, применении последствий недействительности сделки (возврат полученного по сделке, восстановление корпоративных прав (положения лиц) на момент совершения сделки и т.п.). Стоит учитывать и то, что суд вправе применить последствия недействительности ничтожной сделки по своей инициативе, если это необходимо для защиты публичных интересов, и в иных предусмотренных законом случаях (п. 4 ст. 166 ГК РФ), т.е. суд не связан заявлением лиц, участвующих в деле, о фиктивности сделки и необходимости применения последствий недействительности сделки.

Требование о применении последствий недействительности сделки вправе предъявить сторона сделки, а в предусмотренных законом случаях также иное лицо (п. 3 ст. 166 ГК РФ). Иск лица, не являющегося стороной ничтожной сделки, о применении последствий ее недействительности может также быть удовлетворен, если гражданским законодательством не установлен иной способ защиты права этого лица и его защита возможна лишь путем применения последствий недействительности ничтожной сделки. В исковом заявлении такого лица должно быть указано право (законный интерес), защита которого будет обеспечена в результате возврата каждой из сторон всего полученного по сделке. Отсутствие этого указания в исковом заявлении является основанием для оставления его без движения (ст. 136 ГПК РФ, ст. 128 АПК РФ, п. 78 Постановления Пленума ВС РФ N 25).

На вышеуказанные требования распространяются положения об исковой давности (гл. 12 ГК РФ, ст. 181 ГК РФ). Срок исковой давности составляет:

— если истец является стороной сделки — три года (п. 1 ст. 181 ГК РФ), течение которого начинается со дня, когда началось исполнение ничтожной сделки;

— если истец не выступал в качестве стороны сделки, то срок исковой давности для него начинает исчисляться со дня, когда он узнал или должен был узнать о начале исполнения сделки, но во всяком случае — не более десяти лет со дня начала исполнения сделки.

Если ничтожная сделка не исполнялась, срок исковой давности по требованию о признании ее недействительной не течет. Если сделка признана недействительной в части, то срок исковой давности исчисляется с момента начала исполнения этой части (п. 101 Постановления Пленума ВС РФ N 25).

Статья: Фиктивная сделка: понятие, условия и порядок признания сделки фиктивной (Подготовлен для системы КонсультантПлюс, 2020) {КонсультантПлюс}

Документ 2

…Обратиться в суд с указанными исковыми требованиями вправе лицо, чьи права и законные интересы были нарушены оспариваемым договором дарения (ч. 1 ст. 3 ГПК РФ). В противном случае исковые требования удовлетворены не будут (например, Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда РФ от 06.08.2019 N 64-КГ19-3).

Ответчиками по рассматриваемой категории споров являются лица, в пользу которых был заключен договор дарения жилого помещения (например, Апелляционные определения Московского городского суда от 06.11.2019 по делу N 33-50117/2019, от 12.04.2019 по делу N 33-10944/2019).

В отдельных случаях — например, когда ранее подаренное жилое помещение было передано третьим лицам на основании последующих сделок (купли-продажи, дарения и т.п.), — в качестве соответчиков могут привлекаться указанные третьи лица. Если наряду с требованием о признании недействительным договора дарения заявляется требование об аннулировании записи о собственности в ЕГРН, одним из ответчиков также может быть управление Росреестра по городу Москве (например, Апелляционные определения Московского городского суда от 26.09.2018 по делу N 33-39495/2018, от 12.08.2019 по делу N 33-35686/2019).

Статья: Спор о признании договора дарения жилого помещения недействительным (на основании судебной практики Московского городского суда) («Электронный журнал «Помощник адвоката», 2020) {КонсультантПлюс}

См. также:

Определение Судебной коллегии по гражданским делам Верховного Суда РФ от 09.10.2018 N 5-КГ18-201 {КонсультантПлюс}
Требование: О признании сделок купли-продажи квартиры недействительными, применении последствий их недействительности, истребовании квартиры, выселении, признании права собственности на квартиру.

Обстоятельства: По мнению истца, квартира, принадлежавшая третьему лицу, не имевшему наследников, является выморочным имуществом, перешедшим в собственность ответчика-1, а затем ответчика-2 и ответчика-3 на основании поддельного завещания.

Решение: Дело направлено на новое апелляционное рассмотрение, так как суд не привел доказательств недобросовестности ответчика-3 при наличии надлежащей регистрации права собственности ответчика-2 на квартиру, при исчислении срока исковой давности не установил, когда истец должен был узнать об открытии наследства, завладении квартирой ответчиками.

{Постановление Арбитражного суда Московского округа от 03.08.2020 N Ф05-9636/2020 по делу N А41-70978/2016 {КонсультантПлюс}}
Требование: О признании недействительными договоров аренды земельного участка.

Обстоятельства: Между ответчиками были заключены договоры аренды земельных участков. Истец указал, что на названных земельных участках расположены объекты недвижимости, которые находились в собственности третьего лица. Впоследствии право собственности на данные объекты перешло к истцу по четырем договорам купли-продажи зданий.

Решение: Требование удовлетворено, поскольку из вступивших в законную силу судебных актов по другому делу следует, что объекты недвижимости находились на земельных участках до заключения между ответчиками договоров аренды.

Определение Четвертого кассационного суда общей юрисдикции от 11.02.2020 по делу N 88-2981/2020 {КонсультантПлюс}
Требование: О признании недействительным договора аренды земельного участка.

Обстоятельства: Истец указал, что между истцом и третьим лицом был заключен договор аренды земельного участка. По договору цессии права по сделке перешли от лица к ответчику. Однако истцу стало известно, что на основании договора купли-продажи земельный участок принадлежит другому лицу. Следовательно, на момент заключения договора аренды истец не имел полномочий по распоряжению земельным участком, что влечет недействительность заключенной сделки.

Встречное требование: О признании добросовестным арендатором земельного участка.

Решение: 1) В удовлетворении требования отказано; 2) В удовлетворении встречного требования отказано.

Ответ подготовил эксперт

Регионального информационного центра

сети КонсультантПлюс ООО «ТелекомПлюс»

Гадисламова Ирина Мидхатовна

Ответ актуален на 12.11.2020 г.

Реформа гражданского законодательства продолжается

Принят второй «пакет» изменений к Гражданскому кодексу РФ – Федеральный закон от 07.05.2013 г. № 100-ФЗ «О внесении изменений в подразделы 4 и 5 раздела I части первой и статью 1153 части третьей Гражданского кодекса Российской Федерации». Подавляющая часть его положений вступает в силу с 1 сентября 2013 года.

Данным законом существенно изменены нормы, регулирующие такие основопологающие институты гражданского права, как сделки, представительство, исковую давность и недействительность сделок, а также введена глава, регулирующая решения собраний. Вашему вниманию представляется краткий обзор наиболее существенных изменений, затрагивающих бизнес-сообщество.

Решениям собраний посвящена глава 9.1 ГК РФ в новой редакции. Введение этой главы обусловлено неопределенностью в вопросе о правовой природе решений собраний как юридических фактов. С принятием поправок становится очевидно, что решения собраний не являются сделками и регулируются специальными нормами, а не главой 9 ГК РФ. Решение собрания при его проведении в соответствии с установленной процедурой (ст. 181.2 ГК РФ в новой редакции) порождает правовые последствия для всех лиц, имевших право участвовать в данном собрании, даже если кто-либо из них не согласен с этим решением – в отличие от сделки, для вступления такого решения в силу не нужна согласованность воль абсолютно всех лиц, имевших право участвовать в собрании. Под регулирование главы 9.1 ГК РФ в новой редакции подпадают решения общих собраний участников (акционеров) хозяйственных обществ, решения собраний кредиторов в рамках процедур банкротства, решения сособственников, а также иных лиц, если это установлено законом или вытекает из существа отношений. Закон устанавливает также основания и порядок признания решений собраний недействительными (ст. 181.3 – 181.5 ГК РФ).

Реформа существенно затронула и главу 9 ГК РФ, регулирующую сделки. Прежде всего, стоит указать на отмену нормы, которая служила главным примером сверхимперативной нормы в частном праве (в соответствии с п. 1 ст. 1192 ГК РФ к сверхимперативным нормам относят те, которые в силу указания в самих нормах или ввиду их особого значения, в том числе для обеспечения прав и охраняемых законом интересов участников гражданского оборота, регулируют соответствующие отношения независимо от подлежащего применению права) – правила об обязательной письменной форме внешнеэкономической сделки (п. 3 ст. 162 ГК РФ утратит силу с 1.09.2013). Теперь форма такой сделки определяется общими правилами ст. 162 ГК РФ.

Статья 157.1 ГК РФ в новой редакции устанавливает правила о согласии третьих лиц, органов юридических лиц, государственных органов на совершение сделки. Согласие может быть предварительным (в нем определяется предмет сделки), или последующим (непосредственно указывается сделка). По общему правилу сделка, совершенная без требуемого согласия, оспорима. Законом может быть предусмотрено, что такая сделка является ничтожной, или же установлены иные последствия такой сделки, нежели ее недействительность (ст. 173.1 ГК РФ в новой редакции).

Кроме того, с 1 сентября 2013 года прямо в законе будет закреплено правило о том, что правовые последствия сделки, требующей государственной регистрации, наступают только с момента ее регистрации (п. 1 ст. 164 ГК РФ в новой редакции). Несмотря на то, что данное правило вследствие применения его судами уже укоренилось в сознании участников оборота, на уровне закона в качестве специального правила оно закреплено лишь сейчас. Предусмотрено также, что сделка, изменяющая условия зарегистрированной сделки, подлежит государственной регистрации (п. 2 ст. 164 ГК РФ в новой редакции).

Закон вводит понятие «юридически значимые сообщения», под которыми понимаются, в том числе, заявления, уведомления, извещения и требования (ст. 165.1 ГК РФ в новой редакции). Такие сообщения по общему правилу влекут гражданско-правовые последствия для адресата с момента доставки сообщения ему или его представителю. Если юридически значимое сообщение не было вручено адресату или он не ознакомился с сообщением из-за обстоятельств, зависящих от адресата, по общему правилу сообщение считается полученным.

Реформируются правила о недействительности сделок. Главным нововведением можно назвать изменение подхода законодателя к недействительности сделок, нарушающих требования закона. Общее правило изменилось: с 1 сентября 2013 года такие сделки будут оспоримыми, а не ничтожными (ст. 166 ГК РФ в новой редакции). Таким образом, они будут порождать правовые последствия до момента признания их недействительными решением суда.

В статье 166 ГК РФ также находит отражение т.н. доктрина непротиворечивого поведения. Во-первых, сторона, подтвердившая юридическую силу сделки своим поведением, не вправе оспаривать ее по основанию, о котором она знала или должна была знать при проявлении такого поведения. Во-вторых, если ссылающееся на недействительность сделки лицо действует недобросовестно, его заявление о недействительности не имеет правового значения. Правило касается, например, случаев, при которых поведение лица после заключения сделки давало основание другим лицам полагаться на действительность сделки. Эти правила являются отражением принципа добросовестности, вступившего в силу с 1 марта 2013 года в рамках первого пакета поправок к ГК РФ (п. 3 ст. 1 ГК РФ).

Требования о признании оспоримой сделки недействительной и о применении последствий недействительности ничтожной сделки могут быть предъявлены стороной сделки или иным лицом, указанным в законе. Требовать же применения последствий недействительности ничтожной сделки может не только сторона, но и обладатель охраняемого законом интереса в признании этой сделки недействительной (п. 2-3 ст.166 ГК РФ в новой редакции). Таким образом, лица, не имеющие законного интереса, не смогут более обращаться с указанными требованиями в суд.

Смягчились последствия сделок, совершенных с целью, противной основам правопорядка или нравственности: теперь в качестве общего последствия закон называет реституцию (ст.169 ГК РФ в новой редакции). Последствие, предусмотренное действующим ГК РФ – взыскание всего полученного по сделке в доход государства – теперь применяется лишь в случаях, предусмотренных законом и при наличии умысла у обеих сторон сделки. Такое серьезное последствие недействительности исключено и из статьи 179 ГК РФ: общее последствие недействительности сделки, совершенной под влиянием обмана, насилия, угрозы или неблагоприятных обстоятельств – реституция, то есть возврат всего полученного по сделке.

Сделки, выходящие за пределы правоспособности юридических лиц, теперь заменены сделками, совершенными в противоречии с целями деятельности юридических лиц (ст. 173 ГК РФ в новой редакции). Это нововведение направлено, в том числе, на предотвращение смешения положений данной статьи с нормами ст. 174 ГК РФ, которая сейчас регулирует последствия ограничения полномочий на совершение сделки. Изменения претерпевает и эта статья: законодатель существенно увеличил объем статьи, предложив более развернутое регулирование. Теперь она устанавиливает последствия нарушения представителем / органом юридического лица условий осуществления полномочий либо интересов представляемого / юридического лица (ст. 174 ГК РФ в новой редакции).

Законодатель раскрывает понятие и приводит широкий перечень примеров существенного заблуждения при совершении сделки. Установлены также случаи, когда ущерб, причиненный в рамках такой сделки, не возмещается (ст. 178 ГК РФ в новой редакции). Определяется также и понятие обмана применительно к сделкам, совершенным под влиянием обмана, насилия, угрозы или неблагоприятных обстоятельств – ст. 179 ГК РФ в новой редакции.

Законом установлено начало течения срока исковой давности по требованиям о применении последствий недействительности ничтожной сделки и о признании такой сделки недействительной применительно к случаю, когда иск предъявляется третьим лицом, не являющимся стороной сделки – день, когда это лицо узнало или должно было узнать о начале исполнения сделки (ст. 181 ГК РФ в новой редакции). При этом срок исковой давности для такого третьего лица ограничен 10 годами со дня начала исполнения сделки.

Реформа затронула и главу 10 ГК РФ, регулирующую отношения представительства, в том числе на основании доверенности. Сделки, совершенные представителем от имени представляемого в отношении себя лично в действующей редакции ГК РФ не именуются ни оспоримыми, ни ничтожными. Такая неопределенность, по-разному разрешаемая в судебной практике, устраняется с 1 сентября 2013 года: такие сделки оспоримы и могут быть признаны недействительными по иску представляемого, если она нарушает его интересы. До момента такого признания сделка влечет правовые последствия (ст. 182 ГК РФ в новой редакции).

Некоторые вопросы судебной практики сняты и применительно к сделке, совершаемой неуполномоченным лицом. Односторонний отказ стороны такой сделки от нее до одобрения сделки представляемым принципиально возможен, причем заявить об отказе сторона может как «представителю», так и представляемому (ст. 183 ГК РФ в новой редакции). Если представляемый не одобрит такую сделку, то другая сторона может воспользоваться такими средствами защиты, как требование исполнения сделки в натуре или требование возмещения убытков.

Законодателем вводится презумпция согласия представляемого на одновременное представительство сторон сделки коммерческим представителем в случае, когда последний действует на организованных торгах.

Выдача доверенности с 1 сентября допускается на любой срок – из ст. 186 ГК РФ исключен предельный трехгодичный срок. Также доверенность может предусматривать безотзывность (ст. 188.1 ГК РФ в новой редакции). Для того чтобы доверенность считалась безотзывной, она должна содержать прямое указание на это. Такая доверенность не может быть отменена до окончания срока ее действия либо может быть отменена только в предусмотренных в доверенности случаях. Безотзывная доверенность должна быть нотариально удостоверена. Передоверие по такой доверенности не допускается.

По общему действующему правилу доверенность, выдаваемая в порядке передоверия, должна быть нотариально удостоверена (ст. 187 ГК РФ). Однако если такая доверенность выдается юридическими лицами или руководителями их филиалов и представительств, нотариальное удостоверение требоваться больше не будет (ст. 187 ГК РФ в новой редакции).

Законодатель вводит новую возможность уведомления участников оборота о прекращении отношений представительства по доверенности: информация об отмене доверенности может быть опубликована в официальном издании. В таком случае по истечении месяца со дня публикации третьи лица считаются извещенными об отмене доверенности (ст. 189 ГК РФ в новой редакции). Подпись на заявлении об отмене доверенности при этом удостоверяется нотариально.

Следует обратить внимание также на новое основание прекращения доверенности в силу закона. Если в отношении представляемого или представителя вводится процедура банкротства, при которой соответствующее лицо утрачивает право самостоятельно выдавать доверенности, действие доверенности автоматически прекращается (пп. 7 п. 1 ст. 188 ГК РФ в новой редакции).

Общее правило о трехгодичном сроке исковой давности сохраняет свою силу, однако вводится новое правило, согласно которому срок исковой давности не может превышать десять лет со дня нарушения соответствующего права (ст. 196 ГК РФ в новой редакции).

Логично введение законодателем нормы, согласно которой не допускаются односторонние действия, направленные на осуществление права, срок исковой давности для защиты которого истек (ст. 199 ГК РФ в новой редакции). Если лицо не может требовать исполнения обязательства в свою пользу через суд, то и самостоятельно принудительно «исполнять» обязательство другого лица по отношению к себе лицо также не должно иметь права. Эта норма касается, например, зачета, безакцептного списания денежных средств, обращения взыскания на заложенное имущество во внесудебном порядке.

Специальный срок исковой давности – 1 год – введен для требований, предъявляемых в случаях уклонения сторон сделки от ее регистрации или нотариального удостоверения (ст. 165 ГК РФ в новой редакции).

Течение срока исковой давности по ст. 200 ГК РФ в новой редакции начинается со дня, когда лицо узнало или должно было узнать не только о нарушении своего права, но и о том, кто является надлежащим ответчиком по иску о защите этого права. Судебная практика и сейчас зачастую толкует эту норму именно так, однако в законе это правило нашло отражение лишь в новой редакции ГК РФ.

Особые правила исчисления срока исковой давности установлены в отношении обязательств с определенным сроком исполнения; обязательств, срок исполнения которых не определен либо определен моментом востребования, а также регрессных обязательств (ст. 200 ГК РФ в новой редакции).

Уточнены нормы о приостановлении и перерыве течения срока исковой давности (ст. ст. 202, 203 ГК РФ в новой редакции) и о применении исковой давности к дополнительным требованиям (ст. 207 ГК РФ в новой редакции).

Относительно защиты нарушенного права в судебном порядке (ст. 204 ГК РФ в новой редакции) указано, что срок исковой давности не течет со дня обращения в суд в установленном порядке за защитой нарушенного права и на протяжении всего периода осуществления судебной защиты нарушенного права (согласно прежней редакции ГК РФ предъявление иска прерывало течение срока исковой давности).

См.:

Федеральный закон от 07.05.2013 г. № 100-ФЗ «О внесении изменений в подразделы 4 и 5 раздела I части первой и статью 1153 части третьей Гражданского кодекса Российской Федерации».

Биологический ответ спермы и семенной плазмы на кратковременное нагревание яичек

1. Б. П. Сетчелл: Возможные физиологические основы методов контрацепции у мужчин. Hum Reprod , 9 (6), 1081-7 (1994)

2. R. Mieusset и L. Bujan: Возможности мягкого нагревания яичек как безопасного, эффективного и обратимого метода контрацепции для мужчин. Int J Androl , 17 (4), 186-91 (1994)

3. С. Т. Пейдж, Дж. К. Амори и В. Дж. Бремнер: достижения в области мужской контрацепции. Endocr Rev , 29 (4), 465-93 (2008)

4. Э. А. Маклафлин и Р. Дж. Эйткен: Какую роль играет иммуноконтрацепция? Mol Cell Endocrinol , 335 (1), 78-88 (2011)

5. Y. X. Liu: Температурный контроль сперматогенеза и перспективы мужской контрацепции. Front Biosci (Schol Ed) , 2, 730-55 (2010)

6. А. М. Хенкен, Г. Р. Кляйнхаут и В. ван дер Хель: Влияние температуры окружающей среды на иммунный ответ и метаболизм молодых цыплят.1. Влияние внутримышечной инъекции на тепловыделение. Poult Sci , 61 (3), 503-9 (1982)

7. К. Ван, Ю. Г. Цуй, XH Ван, Ю. Цзя, А. Синха Хиким, Ю. Х. Лю, Дж. С. Тонг, Л. X. Цянь, Дж. Х. Ша , ZM Zhou, L. Hull, A. Leung и RS Swerdloff: временная гипертермия мошонки и левоноргестрел усиливают индуцированное тестостероном подавление сперматогенеза у мужчин за счет увеличения апоптоза зародышевых клеток. J Clin Endocrinol Metab , 92 (8), 3292-304 (2007)

8.Ю. Х. Лю, Б. Л. Лэсли, Л. С. Лафлин, Р. С. Свердлофф, А. П. Хиким, А. Леунг, Дж. У. Оверстрит и К. Ван: умеренная гипертермия яичек вызывает глубокое переходное подавление сперматогенов через усиление апоптоза зародышевых клеток у взрослых яванских макак (Macaca fascicularis). J Androl , 23 (6), 799-805 (2002)

9. Б. Ким, Х. Дж. Кук и К. Ри: DAZL необходим для образования стрессовых гранул, участвующих в выживании зародышевых клеток при тепловом стрессе. Развитие , 139 (3), 568-78 (2012)

10.К. Пол, А. А. Мюррей, Н. Спирс и П. Т. Сондерс: Единичный, легкий, преходящий тепловой стресс мошонки вызывает повреждение ДНК, снижение фертильности и нарушает образование бластоцист у мышей. Reproduction , 136 (1), 73-84 (2008)

11. С. Бэнкс, С. А. Кинг, Д. С. Ирвин и П. Т. Сондерс: Влияние умеренного теплового стресса мошонки на целостность ДНК в сперматозоидах мыши. Reproduction , 129 (4), 505-14 (2005)

12. К. Пол, С. Тенг и П. Т. Сондерс: Единичный, легкий, временный тепловой стресс мошонки вызывает гипоксию и окислительный стресс в семенниках мышей, что вызывает гибель зародышевых клеток. Biol Reprod , 80 (5), 913-9 (2009)

13. Д. Дураираджанаягам, А. Агарвал и К. Онг: Причины, эффекты и молекулярные механизмы теплового стресса яичек. Reprod Biomed Online , 30 (1), 14-27 (2015)

14. М. Лю, Л. Ци, Ю. Цзэн, Ю. Ян, И. Би, X. Ши, Х. Чжу, З. Чжоу и Дж. Ша: Временная гипертермия мошонки вызывает накопление липидных капель и выявляет различный паттерн экспрессии ADFP в яичках и печени у мышей. PLoS One , 7 (10), e45694 (2012)

15.А. Юнг и Х. К. Шуппе: Влияние теплового стресса половых органов на качество спермы у людей. Andrologia , 39 (6), 203-15 (2007)

16. А. Юнг, Ф. Леонхардт, В. Б. Шилль и Х. К. Шуппе: Влияние типа подтяжки и физической активности на температуру мошонки. Hum Reprod , 20 (4), 1022-7 (2005)

17. Ю. Инь, К. Л. Хокинс, В. К. ДеВольф и А. Моргенталер: Тепловой стресс вызывает апоптоз семенных клеток у взрослых мышей. Дж Андрол , 18 (2), 159-65 (1997)

18.Ю. Х. Лю, А. П. Хиким, Р. С. Свердлофф, П. Им, К. С. Тайнг, Т. Буй, А. Леунг и К. Ван: Однократное воздействие тепла индуцирует апоптоз половых клеток в зависимости от стадии у крыс: роль интратестикулярного тестостерона в специфичности стадии. Endocrinology , 140 (4), 1709-17 (1999)

19. A. Garolla, M. Torino, B. Sartini, I. Cosci, C. Patassini, U. Carraro и C. Foresta: Seminal and молекулярная доказательства того, что посещение сауны влияет на сперматогенез человека. Hum Reprod , 28 (4), 877-85 (2013)

20.M. H. Zhang, Z. D. Shi, J. C. Yu, Y. P. Zhang, L. G. Wang и Y. Qiu: Тепловой стресс мошонки вызывает повреждение хроматина сперматозоидов и изменения цистеинил-аспартат-специфичных протеиназ 3 у фертильных мужчин. J Assist Reprod Genet , 32 (5), 747-55 (2015)

21. MH Zhang, AD Zhang, ZD Shi, LG Wang и Y. Qiu: Изменения уровней синтазы оксида азота в семенной жидкости, ингибитора миграции макрофагов фактор, целостность ДНК сперматозоидов и каспаза-3 у фертильных мужчин после теплового стресса мошонки. PLoS One , 10 (10), e0141320 (2015)

22.M. H. Zhang, L. P. Zhai, Z. Y. Fang, A. N. Li, Y. Qiu и Y. X. Liu: Влияние умеренного нагрева мошонки на хромосомные аномалии сперматозоидов, активность акрозина и семенную альфа-глюкозидазу у фертильных мужчин. Andrologia (2018)

23. Ю. X. Лю: Контроль сперматогенеза у приматов и перспективы мужской контрацепции. Arch Androl , 51 (2), 77-92 (2005)

24. SR Chen, A. Batool, YQ Wang, XX Hao, CS Chang, CY Cheng и YX Liu: Контроль мужской фертильности с помощью сперматид- специфические факторы: поиск контрацептивных целей от головы до хвоста сперматозоидов. Cell Death Dis , 7 (11), e2472 (2016)

25. Э. Нишлаг и А. Хенке: Надежды на мужскую контрацепцию. Lancet , 365 (9459), 554-6 (2005)

26. Q. Yu, XQ Mei, XF Ding, TT Dong, WW Dong и HG Li: Создание ДНК-вакцины catsper1 и ее антифертильное действие на мужчин мышей. PLoS One , 10 (5), e0127508 (2015)

27. Дж. Стовер, Дж. Э. Розен, М. Н. Карвалью, Э. Л. Коренромп, Х. С. Фридман, М. Коган и Б. Депертес: аргументы в пользу приобретения мужских презервативов . PLoS One , 12 (5), e0177108 (2017)

28. Л. Ли, Дж. Шао и X. Ван: Чрескожная бесскальпельная вазэктомия через один прокол в Китае. Urol J , 11 (2), 1452-6 (2014)

29. М. Маллинакс, С. Сандерс, Б. Деннис, Дж. Хиггинс, Дж. Д. Фортенберри и М. Рис: Как происходит прекращение производства презервативов: интервью с появляющиеся взрослые женщины. J Sex Res , 54 (4-5), 642-650 (2017)

30. Д. Уоллер, Д. Болик, Э. Лисснер, К. Преманандан и Г. Геймерман: Обратимость мужского контрацептива Vasalgel в модель кролика. Basic Clin Androl , 27, 8 (2017)

31. М. Сабес-Альсина, О. Талло-Парра, М. Т. Могас, Дж. М. Моррелл и М. Лопес-Бехар: Тепловой стресс влияет на моторику и метаболическую активность сперматозоидов кролика. Anim Reprod Sci , 173, 18-23 (2016)

32. JS Fleming, F. Yu, RM McDonald, SA Meyers, GW Montgomery, JF Smith и HD Nicholson: Влияние нагревания мошонки на белок поверхности сперматозоидов PH- 20 выражений у овец. Мол Репрод Дев , 68 (1), 103-14 (2004)

33.H. Henning, C. Masal, A. Herr, K. Wolf, C. Urhausen, A. Beineke, M. Beyerbach, S. Kramer и AR Gunzel-Apel: Влияние кратковременной гипертермии мошонки на сперматологические параметры, кровь яичек кровоток и ткань гонад у собак. Reprod Domest Anim , 49 (1), 145-57 (2014)

34. М. Чен, Х. Цай, Дж. Л. Ян, К. Л. Лу, Т. Лю, В. Ян, Дж. Го, XQ Ху, CH Fan, ZY Hu, F. Gao и YX Liu: Влияние теплового стресса на экспрессию молекул, связанных с соединением, и вышестоящих факторов, рецептор андрогенов и опухоль Вильмса 1 в клетках Сертоли обезьян. Эндокринология . 149 (10): 4871-82 (2008)

35. М. Рао, XL Zhao, J. Yang, SF Hu, H. Lei, W. Xia и CH Zhu: Влияние временной гипертермии мошонки на параметры сперматозоидов, семенных биохимические маркеры плазмы и окислительный стресс у мужчин. Asian J Androl , 17 (4), 668-75 (2015)

36. D. S. Hwang, H. G. Kim, S. Park, N. D. Hong, J. H. Ryu и M. S. Oh. Капсаицин ослабляет гибель сперматогенных клеток, вызванную гипертермией мошонки, благодаря своей антиоксидантной и антиапоптотической активности. Андрология . 49 (5) (2017)

37. A. Kheradmand, O. Dezfoulian и M. Alirezaei: Грелин регулирует экспрессию Bax и PCNA, но не экспрессию Bcl-2 после гипертермии морщини у крысы. Tissue Cell , 44 (5), 308-15 (2012)

38. М. Кантер, К. Актас и М. Эрбога: Тепловой стресс снижает пролиферацию половых клеток яичек и кратковременно увеличивает апоптоз: иммуногистохимические и ультраструктурные изучение. Toxicol Ind Health , 29 (2), 99-113 (2013)

39.З. Чжан, X. Фан, Х. Си, Р. Джи, Х. Шен, А. Ши и Дж. Хэ: Влияние локального нагрева мошонки на экспрессию связанной с плотными контактами молекулы окклюдина в семенниках хряка. Reprod Domest Anim , 53 (2), 458-62 (2018)

40. Р. Ф. Хеллон и Н. К. Мисра: Нейроны в спинном роге крысы, реагирующие на изменения температуры кожи мошонки. J. Physiol , 232 (2), 375-88 (1973)

41. Т. Р. Гамильтон, К. М. Мендес, Л. С. де Кастро, П. М. де Ассис, А. Ф. Сикейра, J.К. де Дельгадо, М. Д. Гойссис, Т. Муйно-Бланко, Х. Б. Cebrián-Pérez, M. Nichi, J. A. Visintin и M. E. Assumpção: Оценка длительного воздействия теплового стресса на профиль сперматозоидов и окислительный статус спермы барана и сперматозоидов придатка яичка. Oxid Med Cell Longevity , 2016, 12 (2016)

42. TRDS Hamilton, AFP Siqueira, LS de Castro, CM Mendes, JC Delgado, PM de Assis, LP Mesquita, PC Maiorka, M. Nichi, MD Goissis, JA Visintin и MEOD Á. Предположение: Влияние теплового стресса на ДНК сперматозоидов: Оценка протамина в сперматозоидах и яичках барана. Oxid Med Cell Longev , 2018, 5413056 (2018)

43. Y. Lue, AP Hikim, C. Wang, M. Im, A. Leung и RS Swerdloff: Тепловое воздействие на яички усиливает подавление сперматогенеза тестостероном в крысы: подход «двух ударов» к разработке противозачаточных средств у самцов. Endocrinology , 141 (4), 1414-24 (2000)

44. Y. Lue, C. Wang, YX Liu, AP Hikim, XS Zhang, CM Ng, ZY Hu, YC Li, A. Leung и RS Swerdloff: временное нагревание яичек усиливает подавляющий эффект тестостерона на сперматогенез у взрослых яванских макак (Macaca fascicularis). J Clin Endocrinol Metab , 91 (2), 539-45 (2006)

45. XS Zhang, YH Lue, SH Guo, JX Yuan, ZY Hu, CS Han, AP Hikim, RS Swerdloff, C. Wang и YX Liu: Экспрессия HSP105 и HSP60 во время апоптоза зародышевых клеток в термически обработанных семенниках взрослых яванских макак (macaca fascicularis). Front Biosci , 10, 3110-21 (2005)

46. Б. П. Сетчелл: Лекция Паркса. Жар и яички. Дж Репрод Фертил , 114 (2), 179-94 (1998)

47.Ф. Р. Кандил и Р. С. Свердлофф: Роль температуры в регулировании сперматогенеза и использование нагрева как метода контрацепции. Fertil Steril . 1988; 49: 1-23.

48. Дж. И. Макнитт и Н. Л. Первое: Влияние 72-часового теплового стресса на качество спермы хряков. Int J Biometeorol , 14 (4), 373-80 (1970)

49. М. Спиначи, С. Вольпе, К. Бернардини, М. де Амброджи, К. Таманини, Э. Серен и Г. Галеати: Процедура сортировки спермы вызывает перераспределение Hsp70, но не Hsp60 и Hsp90 в сперматозоидах хряка. J Androl, 27 (6): 899-907 (2006)

50. Х. Шен, Х. Фань, З. Чжан, Х. Си, Р. Цзи, Ю. Лю, М. Юэ, К. Ли и Дж. Хе: Влияние повышенной температуры окружающей среды и местного нагревания яичек на экспрессию белка теплового шока 70 и рецептора андрогенов в семенниках хряка. Acta Histochem , (2019)

51. H. Wechalekar, BP Setchell, KR Pilkington, C. Leigh, WG Breed и E. Peirce: Влияние тепла всего тела на развитие мужских половых клеток и подвижность сперматозоидов в лаборатории мышь. Reprod Fertil Dev , 28 (5): 545-55 (2016)

52. Ю. Ли, А. Ван, К. Тайя и К. Ли: Снижение качества спермы и стабилизация ионов семенной плазмы у хряков, подвергшихся тепловому стрессу модель. Reprod Med Biol , 14 (4): 171-7 (2015)

53. B. A. Stone: Тепловые характеристики семенников и придатков яичка кабана. J Reprod Fertil , 63 (2), 551-7 (1981)

54. К. Ларссон и С. Эйнарссон: семенные изменения у хряков после теплового стресса. Acta Vet Scand , 25 (1), 57-66 (1984)

55.Л. Мальмгрен и К. Ларссон: Качество спермы и фертильность после теплового стресса у хряков. Acta Vet Scand , 25 (3), 425-35 (1984)

56. G. Ahmad, N. Moinard, C. Esquerré-Lamare, R. Mieusset и L. Bujan: Изменения легкой индуцированной гипертермии яичек и придатков яичка. целостность хроматина сперматозоидов у мужчин. Fertil Steril , 97 (3), 546-53 (2012)

57. К. А. Галил и Б. П. Сетчелл: Влияние местного нагревания яичка на кровоток в яичках и секрецию тестостерона у крыс. Int J Androl , 11 (1), 73-85 (1988)

58. Дж. Го, С. Х. Тао, М. Чен, YQ Ши, ZQ Zhang, YC Li, XS Zhang, ZY Hu и YX Liu: Тепловая обработка индуцирует экспрессию гомолога-1 рецептора печени в клетках Сертоли обезьяны и крысы. Эндокринология , 148 (3), 1255-65 (2007)

59. XX Ли, С.Р. Чен, Б. Шен, Дж. Л. Ян, С. Ю. Цзи, К. Вэнь, К. С. Чжэн, Л. Ли, Дж. Чжан, ZY Hu, XX Huang и YX Liu: индуцированное нагреванием обратимое изменение гемато-яичкового барьера (BTB) регулируется рецептором андрогена (AR) через комплекс полярности белка с дефектом разделения (Par) у мышей. Biol Reprod , 89 (1), 1-10 (2013)

60. XS Zhang, ZH Zhang, X. Jin, P. Wei, XQ Hu, M. Chen, CL Lu, YH Lue, ZY Hu, AP Sinha Hikim, RS Swerdloff, C. Wang и YX Liu: Дедифференцировка клеток Сертоли взрослых обезьян посредством активации внеклеточно регулируемой киназы 1/2, индуцированной тепловой обработкой. Endocrinology , 147 (3), 1237-45 (2006)

61. Г. Р. Доул, Г. М. Колпи, Т. Б. Харгрив, Г. К. Папп, А. Юнгвирт, В. Вайднер и Э.A. U. W. G. o. M. Бесплодие: рекомендации ЕАУ по мужскому бесплодию. Eur Urol , 48 (5), 703-11 (2005)

62. Э. Гева, Дж. Б. Лессинг, Л. Лернер-Гева и А. Амит: Свободные радикалы, антиоксиданты и сперматозоиды человека: клинические последствия. Hum Reprod , 13 (6), 1422-4 (1998)

63. М. Хейдари, С. Ваххаби, Дж. Реза Неджади, Б. Делфан, М. Бирджанди, Х. Кавиани и С. Гиврад: Эффект шафрана на параметры спермы бесплодных мужчин. Урол Ж , 5 (4), 255-9 (2008)

64.Б. П. Сетчелл, Л. Плен и Э. М. Ритцен: Эффект местного нагревания семенников крыс после подавления сперматогенеза путем предварительной обработки агонистом гонадолиберина и антиандрогеном. Репродукция , 124 (1), 133-40 (2002)

65. C. Wang, V. McDonald, A. Leung, L. Superlano, N. Berman, L. Hull и RS Swerdloff: Эффект увеличения мошонки температура на производство спермы у нормальных мужчин. Fertil Steril , 68 (2), 334-9 (1997)

66. Р. Мункельвиц и Б. Р. Гилберт: Действительно ли боксеры лучше? Критический анализ роли типа нижнего белья в мужской субфертильности. J Urol , 160 (4), 1329-33 (1998)

67. C. Lin, YS Choi, SG Park, LW Gwon, JG Lee, JM Yon, IJ Baek, BJ Lee, YW Yun и SY Nam : Повышенный защитный эффект комбинированного лечения β-каротином и куркумином против гипертермических сперматогенных нарушений у мышей. Biomed Res Int , 2016, 2572073 (2016)

68. Парк С. Г., Йон Дж. М., Линь К., Гвон Л. В., Дж. Дж. Дж. Ли, И. Дж. Бэк, Б. Дж. Ли, Ю. В. Юн и С.Ю. Nam: капсаицин ослабляет гибель сперматогенных клеток, вызванную гипертермией мошонки, благодаря своей антиоксидантной и антиапоптотической активности. Андрология . 2016 12 июля

69. З. Ли, Ю. Ли, Х. Чжоу, П. Дай и К. Ли: Аутофагия, участвующая в активации системы антиоксидантов Nrf2 в семенниках подвергшихся воздействию тепла мышей. J Therm Biol , 71 (2), 142-52 (2018)

70. C. Lin, DG Shin, SG Park, SB Chu, LW Gwon, JG Lee, JM Yon, IJ Baek и SY Nam: Curcumin дозозависимо улучшает сперматогенные нарушения, вызванные тепловым стрессом мошонки у мышей. Food Funct , 6 (12), 3770-7 (2015)

71.М. Рао, С. Ма, С. Ху, Х. Лей, Ю. Ву, Ю. Чжоу, В. Ся и С. Чжу: Изобарические метки для основанного на относительной и абсолютной количественной оценке протеомного анализа биопсий яичек макак-резусов, получавших преходящую гипертермию мошонки. Oncotarget , 8 (49), 85909-25 (2017)

72. Э. Карлсен, А. М. Андерссон, Дж. Х. Петерсен и Н. Э. Скаккебек: История лихорадочного заболевания и различий в качестве спермы. Hum Reprod , 18, 2089-92 (2003)

73. A. Eisenberg-Lerner, S.Бялик, Х. У. Саймон и А. Кимчи: Партнеры жизни и смерти: апоптоз, аутофагия и перекрестный разговор между ними. Cell Death Differ , 16, 966-75 (2009)

74. М. Чжан, М. Цзян, Й. Би, Х. Чжу, З. Чжоу и Дж. Ша: аутофагия и апоптоз действуют как партнеры вызвать гибель зародышевых клеток после теплового стресса у мышей. PLoS ONE , 7, e41412 (2012)

75. М. Ахотупа и И. Хухтаниеми: Нарушение детоксикации реактивного кислорода и последующий окислительный стресс в семенниках экспериментальных крыс-крипторхидей. Biol Reprod , 46 (6), 1114-8 (1992)

76. М. Икеда, Х. Кодама, Дж. Фукуда, Ю. Симидзу, М. Мурата, Дж. Кумагаи и Т. Танака: роль радикальные формы кислорода в апоптозе половых клеток семенников крыс, вызванном тепловым стрессом. Biol Reprod , 61 (2), 393-9 (1999)

77. В. Пелтола, И. Хухтаниеми и М. Ахотупа: Абдоминальное положение семенников крысы связано с высоким уровнем перекисного окисления липидов. Биол Репрод , 53 (5), 1146-50 (1995)

78.C.C. Любовь и Р. Кенни: Тепловой стресс мошонки вызывает изменение структуры хроматина сперматозоидов, связанное с уменьшением протамин-дисульфидных связей у жеребца. Биол Репрод . 60: 615-620 (1999)

79. Б. Л. Сайлер, Л. Дж. Саркар, Дж. А. Бьордал, Л. К. Йост и Д. П. Эвенсон: эффекты теплового стресса на тестикулярные клетки мышей и структуру хроматина сперматозоидов. J Androl , 18 (3), 294-301 (1997)

80. Б. К. Чжу и Б. П. Сетчелл: Влияние отцовского теплового стресса на развитие in vivo доимплантационных эмбрионов у мыши. Reprod Nutr Dev , 44 (6), 617-29 (2004)

81. Б. Чжу, С. К. Уокер, Х. Оки, Б. П. Сетчелл и С. Мэддокс: Влияние теплового стресса отца на развитие in vitro доимплантационных эмбрионов мыши. Andrologia , 36 (6), 384-94 (2004)

82. К. М. Каммак, Х. Меса и В. Р. Ламберсон: Генетические вариации фертильности самцов мышей, подвергшихся тепловому стрессу. Theriogenology , 66 (9), 2195-201 (2006)

83. M. Nichi, P.E.Bols, R.М. Цюге, В. Х. Барнабе, И. Г. Гувертс, Р. К. Барнабе и К. Н. Кортада: Сезонные колебания качества спермы у быков Bos indicus и Bos taurus, выращенных в тропических условиях. Theriogenology , 66 (4), 822-8 (2006)

84. К. Г. Блумер, Р. М. Фариелло, А. Э. Рестелли, Д. М. Спейни, Р. П. Бертолла и А. П. Седенхо: Фрагментация ядерной ДНК сперматозоидов и активность митохондрий у мужчин с варикоцеле. Fertil Steril , 90 (5), 1716-22 (2008)

85. Д. Саккас и Дж.Г. Альварес: Фрагментация ДНК сперматозоидов: механизмы происхождения, влияние на репродуктивный результат и анализ. Fertil Steril, 93 (4), 1027-36 (2010)

86. К. Сираиси, Х. Такихара и Х. Мацуяма: Повышенная температура мошонки, но не степень варикоцеле, отражает апоптоз, опосредованный окислительным стрессом яичек. World J Urol , 28 (3), 359-64 (2010)

87. Т. Шиконе, Х. Биллиг и А.Дж. Сюэ: Экспериментально индуцированный крипторхизм увеличивает апоптоз в семенниках крыс. Biol Reprod , 51 (5), 865-72 (1994)

88. BJ Houston, B. Nixon, JH Martin, GN De Iuliis, NA Trigg, EG Bromfield, KE McEwan и RJ Aitken: тепловое воздействие вызывает окислительный стресс и повреждение ДНК в мужской зародышевой линии. Biol Reprod , 98 (4), 593-606 (2018)

89. Р. Рамасами, С. Бесада и Д. Дж. Лэмб: флуоресцентная in situ гибридизация спермы человека: диагностика, показания и терапевтическое значение. Fertil Steril , 102 (6), 1534-9 (2014)

90.З. Саррат, Ф. Видаль и Дж. Бланко: Роль исследований гибридизации in situ флуоресцентных сперматозоидов у бесплодных пациентов: показания, подход к исследованию и клиническая значимость. Fertil Steril , 93 (6), 1892-902 (2010)

91. WJ Huang, DJ Lamb, ED Kim, J. de Lara, WW Lin, LI Lipshultz и FZ Bischoff: нерасхождение зародышевых клеток при биопсии яичек мужчин с идиопатическим бесплодием. Am J Hum Genet , 64 (6), 1638-45 (1999)

92. B. P.Каррейра, К. М. Карвалью и И. М. Араужо: Регулирование нейрогенеза, вызванного травмой, оксидом азота. Стволовые клетки Инт . 2012; 895659. (2012)

93. С. Б. Чао, Л. Гуо, Х. Х. Оу, С. М. Луо, З. Б. Ван, Х. Шаттен, Г. Л. Гао и К. Ю. Сан: Нагретые сперматозоиды: влияние на эмбриональное развитие и эпигенетику. Hum Reprod , 27 (4), 1016-24 (2012)

94. Р. Око и П. Сутовский: Биогенез перинуклеарной теки сперматозоидов и его роль в функциональной компетентности и оплодотворении сперматозоидов. J Reprod Immunol , 83 (1-2), 2-7 (2009)

95. Y. Yu, J. Vanhorne и R. Oko: происхождение и сборка связывающего белка zona pellucida, IAM38, во время спермиогенеза. . Microsc Res Tech , 72 (8), 558-65 (2009)

96. Н. Хьоллунд, Л. Сторгаард, Э. Эрнст, Дж. П. Бонд и Дж. Олсен: Влияние дневной температуры мошонки на качество спермы. Reprod Toxicol , 16 (3), 215-21 (2002)

97. A. Ilacqua, G. Izzo, G.P. Эмерензиани, К. Балдари и А.Аверса: Образ жизни и фертильность: влияние стресса и качества жизни на мужскую фертильность. Репрод Биол Эндокринол . 16 (1): 115. (2018)

98. Ю. Цю, Л. Г. Ван, Л. Х. Чжан, Дж. Ли, А. Д. Чжан и М. Х. Чжан: Хромосомная анеуплоидия сперматозоидов и целостность ДНК бесплодных мужчин с анэякуляцией. J Assist Reprod Genet. 2012; 29 (2): 185-94.

99. T. Planchenault, D. Cechová и V. Keil-Dlouha: разрушающие матрицу свойства сериновой протеиназы сперматозоидов, акрозина. FEBS Lett . 294 (3): 279-281. (1991)

100. R.T. Ричардсон, Б. Николайчик, Л.Х. Абдулла, Дж.К. Биверс, М.Г. O’Rand: Локализация акрозина сперматозоидов кролика во время акросомной реакции, вызванной иммобилизованным матриксом зоны. Биол Репрод . 45 (1): 20-26. (1991)

101. Z. H. Zhang, Z. Y. Hu, X. X. Song, L. J. Xiao, R. J. Zou, C. S. Han и Y. X. Liu: Нарушение экспрессии промежуточных волокон в семенниках макаки-резуса после экспериментального крипторхизма. Инт Дж. Андрол , 27 (4), 234-9 (2004)

102. Х. Цай, Й. Рен, ХХ Ли, Я. Л. Ян, С. П. Чжан, М. Чен, СН Фан, XQ Ху, З. Ю. Ху , F. Gao и YX Liu: Тепловой стресс мошонки вызывает временное изменение плотных контактов и индукцию экспрессии TGF-бета. Int J Androl , 34 (4), 352-62 (2011)

103. M. Chen, JX Yuan, YQ Shi, XS Zhang, ZY Hu, F. Gao и YX Liu: Влияние лечения 43 градусов на экспрессия белков теплового шока 105, 70 и 60 в культивируемых клетках Сертоли обезьян. Asian J Androl , 10 (3), 474-85 (2008)

104. DH Wang, JR Hu, LY Wang, YJ Hu, FQ Tan, H. Zhou, JZ Shao и WX Yang: анализ апоптотической функции p53, Apaf1, Caspase3 и Caspase7 во время сперматогенеза китайского тритона Cynops orientalis. PLoS One , 7 (6), e39920 (2012)

105. С. Каур и М. П. Бансал: Защитная роль селена и витамина Е с диетическими добавками при апоптозе и окислительном стрессе, вызванном нагреванием, в яичках мышей. Andrologia , 47 (10), 1109-19 (2015)

106. JH Kim, SJ Park, TS Kim, HJ Park, J. Park, BK Kim, GR Kim, JM Kim, SM Huang, JI Chae, CK Park и DS Lee: гипертермия яичек вызывает активацию передачи сигналов Unfolded Protein Response в сперматоцитах. Biochem Biophys Res Commun , 434 (4), 861-6 (2013)

107. Y. Vera, M. Diaz-Romero, S. Rodriguez, Y. Lue, C. Wang, RS Swerdloff и AP Sinha Hikim : Митохондриально-зависимый путь участвует в индуцированной высокой температурой гибели мужских половых клеток: уроки мутантных мышей. Biol Reprod , 70 (5), 1534-40 (2004)

108. SG Park, JM Yon, C. Lin, LW Gwon, JG Lee, IJ Baek, BJ Lee, YW Yun и SY Nam: капсаицин ослабляет гибель сперматогенных клеток, вызванная гипертермией мошонки из-за его антиоксидантной и антиапоптотической активности. Andrologia , 49 (5) (2017)

109. М. Чихара, Т. Накамура, Н. Сакакибара, С. Оцука, О. Ичи и Й. Кон: Начало индуцированной нагреванием кальцификации яичек у мышей: вовлечение теломерного локуса на хромосоме 1. Am J Pathol , 184 (9), 2480-92 (2014)

110. М. М. Мацук и Д. Дж. Лэмб: Биология бесплодия: достижения в исследованиях и клинические проблемы. Nat Med , 14 (11), 1197-213 (2008)

111. A. Laiho, N. Kotaja, A. Gyenesei и A. Sironen: транскриптомный анализ семенников мышей во время первой волны сперматогенеза. PLoS One , 8 (4), e61558 (2013)

112. Ф. Росси, Г. Бернардини, П. Бонфанти, А. Коломбо, М. Прати и Р. Горнати: Влияние TCDD на фактор-2, связанный со сперматогенезом (SRF-2): экспрессия гена у Xenopus. Toxicol Lett , 191 (2-3), 189-94 (2009)

113. С. М. Ву, В. Баксендейл, Ю. Чен, А. Л. Панг, Т. Стили, П. Дж. Мансон, М. Ю. Люнг, Н. Равиндранат, M. Dym, OM Rennert и WY Chan: Анализ транскриптома зародышевых клеток мыши на разных стадиях сперматогенеза с помощью SAGE: Биологическое значение. Genomics , 84 (6), 971-81 (2004)

114. М. Рао, Д. Кэ, Г. Ченг, С. Ху, Ю. Ву, Ю. Ван, Ф. Чжоу., Х. Лю , C. Zhu и W. Xia: Регулирование CIRBP путем преобразования бета-фактора роста во время повреждения яичек, вызванного тепловым шоком. Андрология , (2018).

115. М. Рао, З. Ю. Цзэн, Л. Тан, Г. П. Ченг, В. Ся и К. Х. Чжу: профилирование микроРНК семенников мышей, подвергшихся кратковременному тепловому стрессу, на основе секвенирования нового поколения. Онкотоваргет . 8 (67): 111672–82. (2017)

116. Х. Си, Х. Фань, З. Чжан, Й. Лян, К. Ли и Дж. Он: Bax и Bcl-2 участвуют в апоптозе, вызванном локальным нагреванием яичек в семенниках кабана. . Reprod Domest Anim , 52 (3), 359-65 (2017)

117.С. Данно, К. Ито, Т. Мацуда и Дж. Фуджита: Снижение экспрессии мышиного Rbm3, белка холодового шока, в клетках Сертоли яичек крипторхидов. Am J Pathol , 156 (5), 1685-92 (2000)

118. A. Eisenberg-Lerner и A. Kimchi: PKD на перекрестке некроза и аутофагии. Аутофагия . 8 (3): 433-34. (2012)

119. A. Horibe, N. Eid, Y. Ito, Y. Otsuki и Y. Kondo: Аутофагия, индуцированная этанолом в клетках Сертоли, специфически отмечена на андроген-зависимых стадиях сперматогенного цикла: потенциальные механизмы и подразумеваемое. Int J Mol Sci . 20 (1). pii: E184. (2019)

120. М. Хамасаки, Н. Фурута, А. Мацуда, А. Незу, А. Ямамото, Н. Фудзита, и др. : Аутофагосомы образуются на сайтах контакта митохондрий ER. Nature , 495 (7441): 389-93. (2013)

121. Т. Д. Оберли, Дж. М. Сванлунд, Х. Дж. Чжан и К. К. Крегель: Старение приводит к усилению аутофагии митохондрий и нитрованию белка в гепатоцитах крысы после теплового стресса. Дж Histochem Cytochem . 56: 615–27.(2008)

122. Б. Левин и Д. Дж. Клионский: Развитие путем самопереваривания: молекулярные механизмы и биологические функции аутофагии. Dev Cell. 2004; 6: 463–77.

123. Г. Кремер, Г. Мариньо и Б. Левин: Аутофагия и интегрированная реакция на стресс. Mol Cell. 40 (2): 280-93. (2010)

124. S. Foroozan-Broojeni, M. Tavalaee, RA Lockshin, Z. Zakeri, H. Abbasi и MH Nasr-Esfahani: Сравнение основных молекулярных маркеров, участвующих в путях аутофагии и апоптоза, между сперматозоидами бесплодных мужчин с варикоцеле и фертильные особи. Андрология . 23 октября: e13177. (2018)

125. Н. Чен, М. Линь, Н. Лю, С. Ван и Х. Сяо: Повреждение яичек, вызванное метилртутью, связано с активацией окислительного стресса и аутофагии зародышевых клеток. J Inorg Biochem , 190: 67-74. (2019)

126. Дж. Дж. Пэрриш, К.Л. Вилленбург, К.М. Гиббс, К. Ягода, М. М. Крауткрамер, Т. М. Лоэтер, F.C.S.A. Мело: Изоляция мошонки и производство спермы у кабана. Мол Репрод Дев . 84 (9): 969-78. (2017)

127.YF Zhu, YG Cui, XJ Guo, L. Wang, Y. Bi, YQ Hu, X. Zhao, Q. Liu, R. Huo, M. Lin, ZMZhou и JH Sha: протеомный анализ влияния гипертермии на сперматогенез у взрослых мышей-самцов. J Proteome Res , 5 (9), 2217-25 (2006)

128. H. Zhu, Y. Cui, J. Xie, L. Chen, X. Chen, X. Guo, Y. Zhu, X Wang, J. Tong, Z. Zhou, Y. Jia, YH Lue, AS Hikim, C. Wang, RS Swerdloff и J. Sha: Протеомный анализ биопсий яичек у мужчин, получавших преходящую гипертермию мошонки, выявляет потенциальные цели для контрацептивов разработка. Proteomics , 10 (19), 3480-93 (2010)

129. AP Hikim, Y. Lue, CM Yamamoto, Y. Vera, S. Rodriguez, PH Yen, K. Soeng, C. Wang и RS Swerdloff : Ключевые пути апоптоза для запрограммированной гибели зародышевых клеток, вызванной нагреванием, в яичках. Endocrinology , 144 (7), 3167-75 (2003)

130. M. Rao, W. Xia, J. Yang, LX Hu, SF Hu, H. Lei, YQ Wu и CH Zhu: преходящая гипертермия мошонки влияет на целостность ДНК сперматозоидов, спермаоптоз и экспрессию сперматозоидов. Andrology , 4 (6), 1054-63 (2016)

131. W. Widlak и N. Vydra: Роль факторов теплового шока в сперматогенезе млекопитающих. Adv Anat Embryol Cell Biol . 222: 45-65. (2017)

132. К. Пурандхар, П.К. Йена, Б. Праджапати, П. Раджпут и С. Сешадри: Понимание роли изоформ белков теплового шока в мужской фертильности, старении и апоптозе. World J Mens Health . 32 (3): 123-32. (2014)

133. M. Kus-Liśkiewicz, J. Polańska, J.Корфанти, М. Ольбрит, Н. Выдра, А. Тома и В. Видлак: Влияние фактора транскрипции теплового шока 1 на глобальные профили экспрессии генов в клетках, которые вызывают цитопротекторный или проапоптотический ответ после гипертермии. BMC Genomics , 14, 456 (2013)

134. Дж. Корфанти, Т. Стоковой, П. Видлак, А. Гоглер-Пигловска, Л. Хандшу, Ю. Подковинский, Н. Выдра, А. Наумович, А. Тома-Йоник и В. Видлак: Перекрестные помехи между HSF1 и HSF2 во время реакции теплового шока в семенниках мышей. Int J Biochem Cell Biol , 57, 76-83 (2014)

135. JC Rockett, FL Mapp, JB Garges, JC Luft, C. Mori и DJ Dix: Влияние гипертермии на сперматогенез, апоптоз, экспрессию генов, и фертильность у взрослых мышей-самцов. Biol Reprod , 65 (1), 229-39 (2001)

136. MK Kim, KM Cha, SY Hwang, UK Park, SK Seo, SH Lee, MS Jeong, S. Cho, SR Kopalli и SK Kim : Женьшень Panax, обработанный пектиназой, защищает от повреждений яичек у крыс, вызванных тепловым стрессом. Репродукция , 153 (6), 737-47 (2017)

137. Ф. Бозкая, М.О. Атли, А. Гузелоглу, С.А. Кайис, М.Е. Йилдирим, Э. Курар, Р. Йилмаз и Н. Айдилек: Эффекты длительный тепловой стресс и диетическое ограничение экспрессии генов стероидогенного пути и малых белков теплового шока в ткани яичек крыс. Андрология . 49 (6). (2017)

138. FA Gohari, B. Saranjam, M. Asgari, L. Omidi, H. Ekrami и SA Moussavi-Najarkola: экспериментальное исследование влияния комбинированного воздействия микроволн и тепла на экспрессию генов и параметры сперматозоидов. у мышей. Дж. Репродукция Научных наук . 10 (2): 128-34. (2017)

139. X. Guo, S. Chi, X. Cong, H. Li, Z. Jiang, R. Cao и W. Tian: Байкалин защищает клетки сертоли от апоптоза, вызванного тепловым стрессом, посредством активации Fas / Путь FasL и экспрессия Hsp72. Репрод Токсикол . 57: 196-203. (2015)

140. С. М. Даунс: Питательные пути, регулирующие ядерное созревание ооцитов млекопитающих. Reprod Fertil Dev , 27 (4), 572-82 (2015)

141. J. L. Gatti, S.Castella, F. Dacheux, H. Ecroyd, S. Métayer, V. Thimon и J. L. Dacheux: Посттестикулярная среда и фертильность сперматозоидов. Anim Reprod Sci , 82-83, 321-39 (2004)

142. MH Zhang, LP Zhai, ZY Fang, AN Li, W. Xiao и Y. Qiu: Влияние нагревания мошонки на качество спермы, биохимический анализ семени. вещества и репродуктивные гормоны у фертильных мужчин. J Cell Biochem , 119 (12), 10228-38 (2018)

143. X. Wang, F. Liu, X. Gao, X. Liu, X. Kong, H.Ван и Дж. Ли: Сравнительный протеомный анализ белков теплового стресса, связанных с созреванием сперматозоидов крыс. Mol Med Rep , 13 (4), 3547-52 (2016)

144. Ф. Дж. Лю и Х. Ф. Шен: Сравнительный анализ репродуктивных протеомов человека позволяет идентифицировать белки-кандидаты созревания сперматозоидов. Mol Biol Rep , 39 (12), 10257-63 (2012)

145. W. Xun, L. Shi, T. Cao, C. Zhao, P. Yu, D. Wang, G. Hou and H. Чжоу: Двойные функции в ответ на тепловой стресс и сперматогенез: Характеристика профиля экспрессии малых белков теплового шока 9 и 10 в семенниках коз. Biomed Res Int , 2015, 686239 (2015)

146. DR Rocha, JA Martins, MF van Tilburg, RV Oliveira, FB Moreno, AC Monteiro-Moreira, RA Moreira, AAAraújo и AA Moura: Эффект увеличения яичек температура протеома семенной плазмы барана. Theriogenology , 84 (8), 1291-305 (2015)

147. Дж. Яерам, Б. П. Сетчелл и С. Мэддокс: Влияние теплового стресса на фертильность самцов мышей in vivo и in vitro . Reprod Fertil Dev , 18 (6), 647-53 (2006)

148. H. Wechalekar, BP Setchell, EJ Peirce, M. Ricci, C. Leigh и WG Breed: Тепловое воздействие на все тело вызывает мембранные изменения в сперматозоидах из хвостового придатка яичка лабораторных мышей. Asian J Androl , 12 (4), 591-8 (2010)

149. М. Перес-Креспо, Б. Пинтадо и А. Гутьеррес-Адан: Влияние теплового стресса мошонки на жизнеспособность сперматозоидов, целостность ДНК сперматозоидов и соотношение полов потомства у мышей. Мол Репрод Дев , 75 (1), 40-7 (2008)

150.К. Шираиши и К. Наито: Окись азота, продуцируемая в яичках, участвует в расширении внутренней семенной вены, что ставит под угрозу сперматогенез при бесплодии с варикоцеле. BJU Int , 99 (5), 1086-90 (2007)

151. Б. П. Каррейра, К. М. Карвалью и И. М. Араужо: Регулирование нейрогенеза, вызванного повреждением, оксидом азота. Stem Cells Int , 2012, 895659 (2012)

152. Х. Мейзер и Р. Шульц: Обнаружение и локализация двух конститутивных изоформ NOS в сперматозоидах быков. Anat Histol Embryol , 32 (6), 321-5 (2003)

153. С. Е. Льюис, Е. Т. Доннелли, Е. С. Стерлинг, М. С. Кеннеди, У. Томпсон и У. Чакраварти: Синтаза оксида азота и выработка нитрита в сперматозоидах человека : доказательства того, что эндогенный оксид азота положительно влияет на подвижность сперматозоидов. Mol Hum Reprod , 2 (11), 873-8 (1996)

154. SS du Plessis, DA McAllister, A. Luu, J. Savia, A. Agarwal и F. Lampiao: Effects of H (2) O (2) воздействие на параметры подвижности сперматозоидов человека, уровни активных форм кислорода и уровни оксида азота. Andrologia , 42 (3), 206-10 (2010) http://med.wanfangdata.com.cn/Periodical/N2007EPST0000007

155. SS du Plessis, K.Hagenaar and F. Lampiao: The in vitro эффекты мелатонина на функцию сперматозоидов человека и его активность в отношении NO и ROS. Andrologia , 42 (2), 112-6 (2010)

156. PC Rodriguez, LB Valdez, T. Zaobornyj, A. Boveris и MT Beconi: Производство оксида азота и супероксид-анионов во время индуцированной гепарином конденситации у замороженных коров сперматозоиды. Reprod Domest Anim , 46 (1), 74-81 (2011)

157. J. M. Moran, L.Madejón, C. Ortega Ferrusola и F. J. Peña: Оксид азота индуцирует активность каспазы в сперматозоидах кабана. Theriogenology , 70 (1), 91-6 (2008)

158. KF Beck, W. Eberhardt, S. Frank, A. Huwiler, UK Mebmer, H. Muhl и J. Pfeilschifter: Индуцируемая NO-синтаза: роль в сотовой сигнализации. J Exp Biol , 202 (Pt 6), 645-53 (1999)

159. Л. Э. Шао, Т. Танака, Р. Гриби и Дж.Ю: Тиоредоксин-зависимая регуляция активности NO / NOS. Ann NY Acad Sci , 962, 140-50 (2002)

160. E. Bonfoco, D. Krainc, M. Ankarcrona, P. Nicotera и SA Lipton: Апоптоз и некроз: два различных события, вызванных, соответственно, легкие и интенсивные воздействия N-метил-D-аспартата или оксида / супероксида азота в культурах корковых клеток. Proc Natl Acad Sci USA , 92 (16), 7162-6 (1995)

161. T. Ramya, MM Misro, D. Sinha, D. Nandan и S. Mithal: Измененные уровни оксида азота в семенной жидкости, азотной кислоты. оксидсинтаза и ферментные антиоксиданты и их связь с функцией сперматозоидов у бесплодных субъектов. Fertil Steril , 95 (1), 135-40 (2011)

162. Ю. Сакамото, Т. Исикава, Ю. Кондо, К. Ямагути и М. Фудзисава: Оценка окислительного стресса у бесплодных пациентов с варикоцеле . BJU Int , 101 (12), 1547-52 (2008)

163. М. Солтер и Р. Г. Ноулз: Анализ активности NOS путем измерения превращения оксигемоглобина в метгемоглобин с помощью NO. Methods Mol Biol , 100, 61-5 (1998)

164. П. Гош, С. Мукерджи, А. Бхумик и С.Р. Дунгдунг: Новый фактор покоя придатка яичка подавляет подвижность сперматозоидов, модулируя активность NOS и внутриклеточный путь NO-cGMP. J Cell Physiol , 233 (5): 4345-59 (2018)

165. С. С. Гросс и М. С. Волин: Оксид азота: патофизиологические механизмы. Annu Rev Physiol , 57, 737-69 (1995)

166. К. Ромео, Р. Иентиле, Г. Санторо, П. Импеллицери, Н. Туриако, П. Импала, С. Чифала, Г. Кутронео, F. Trimarchi и C. Gentile: Производство оксида азота увеличивается в семенных венах подростков с левым идиофатическим варикоцеле. J Pediatr Surg , 36 (2), 389-93 (2001)

167. C. Roessner, U. Paasch, H. J. Glander и S. Grunewald: Активность синтазы оксида азота в зрелых и незрелых сперматозоидах человека. Andrologia , 42 (2), 132-7 (2010)

168. MK O’Bryan, S. Schlatt, O. Gerdprasert, DJ Phillips, DM de Kretser и MP Hedger: Индуцируемая синтаза оксида азота в семенниках крыс : данные о потенциальной роли как в нормальной функции, так и в бесплодии, опосредованном воспалением. Biol Reprod , 63 (5), 1285-93 (2000)

169. Y. Lue, APS Hikim, C. Wang, A. Leung и RS Swerdloff: Функциональная роль индуцибельной синтазы оксида азота в индукции мужской апоптоз зародышевых клеток, регуляция количества сперматозоидов и определение размера семенников: данные от нулевых мутантных мышей. Endocrinology , 144 (7), 3092-100 (2003)

170. J. Guo, Y. Jia, SX Tao, YC Li, XS Zhang, ZY Hu, N. Chiang, YH Lue, AP Hikim, RS Свердлов, К.Ван и Ю. X. Лю: Экспрессия синтазы оксида азота во время апоптоза зародышевых клеток в семенниках яванского макака после тестостерона и тепловой обработки. J Androl , 30 (2), 190-9 (2009)

171. M. B. Herrero, E. Cebral, M. Boquet, J. M. Viggiano, A. Vitullo и M. A. Gimeno: Влияние оксида азота на гиперактивацию сперматозоидов мышей. Acta Physiol Pharmacol Ther Latinoam , 44 (3), 65-9 (1994)

172. Р. Р. Йоман, В. Д. Джонс и Б. М. Ризк: Доказательства регуляции гиперактивации сперматозоидов оксидом азота. J Androl , 19 (1), 58-64 (1998)

173. W. J. Hellstrom, M. Bell, R.Wang и S.C.Sikka: Влияние нитропруссида натрия на подвижность, жизнеспособность и перекисное окисление липидов. Fertil Steril , 61 (6), 1117-22 (1994)

174. Э. Миралья, Ф. Де Анжелис, Э. Газзано, Х. Хассанпур, А. Бертанья, Э. Альдиери, А. Ревелли и D. Ghigo: оксид азота стимулирует подвижность сперматозоидов человека посредством активации циклического пути передачи сигналов GMP / протеинкиназы G. Репродукция , 141 (1), 47-54 (2011)

175.Б. С. Джу, С. Х. Парк, С. Дж. Парк, Х. С. Канг, Х. С. Мун и Х. Д. Ким: Влияние оксида азота на функцию сперматозоидов и развитие эмбриона. Am J Reprod Immunol , 42 (6), 327-34 (1999)

176. Б. Альджабари, А. Э. Калоджеро, А. Пердичицци, Э. Викари, Р. Караки, Т. Лахлоуб, Р. Затари, К. Эль-Абед, Ф. Николетти, Э. Дж. Миллер, В. А. Павлов и Ю. Аль-Абед: Дисбаланс в семенной жидкости MIF указывает на мужское бесплодие. Мол Мед , 13 (3-4), 199-202 (2007)

177.G. Frenette, R. R. Tremblay, J. Y. Dube, C. Lazure и M. Lemay: Высокие концентрации фактора ингибирования миграции макрофагов в семенной плазме человека и тканях простаты. Arch Androl , 41 (3), 185-93 (1998)

178. G. Frenette, C. Lessard, E. Madore, MA Fortier и R. Sullivan: Альдозоредуктаза и фактор ингибирования миграции макрофагов связаны с эпидидимосомами. и сперматозоиды в придатке яичка крупного рогатого скота. Биол Репрод , 69 (5), 1586-92 (2003)

179.Г. Френетт, К. Легаре, Ф. Саез и Р. Салливан: Фактор, препятствующий миграции макрофагов в придатке яичка и сперме человека. Mol Hum Reprod , 11 (8), 575-82 (2005)

180. R. Eickhoff, C. Baldauf, HW Koyro, G. Wennemuth, Y. Suga, J. Seitz, R. Henkel and A. Мейнхардт: Влияние фактора ингибирования миграции макрофагов (MIF) на содержание цинка и окислительно-восстановительное состояние связанных с белком сульфгидрильных групп в сперматозоидах крыс: указания на новую роль MIF в сперматурации. Мол Хум Репрод , 10 (8), 605-11 (2004)

181.A. Meinhardt, M.Bacher, J. R. McFarlane, C. N. Metz, J. Seitz, M. P. Hedger, D. M. de Kretser и R. Bucala: Производство факторов, препятствующих миграции макрофагов, клетками Лейдига: данные о роли в регуляции функции яичек. Endocrinology , 137 (11), 5090-5 (1996)

182. AG Utleg, EC Yi, T. Xie, P. Shannon, JT White, DR Goodlett, L.Hood и B. Lin: протеомный анализ простасомы человека. Простата , 56 (2), 150-61 (2003)

183.К. Комори, А. Цуджимура, Ю. Окамото, Ю. Мацуока, Т. Такао, Ю. Миягава, С. Такада, Н. Нономура и А. Окуяма: Взаимосвязь между веществами в семенной плазме и результатами теста Acrobeads. Fertil Steril , 91 (1), 179-84 (2009)

184. T. G. Cooper, C. H. Yeung, D. Nashan и E. Nieschlag: эпидидимальные маркеры бесплодия человека. J Androl , 9 (2), 91-101 (1988)

185. R. Henkel, G. Maass, HC Schuppe, A. Jung, J.Schubert и WB Schill: Сезонные изменения активности нейтральной альфа-глюкозидазы в сперме человека. J Androl , 27 (1), 34-9 (2006)

186. P. Pena, J. Risopatron, J. Villegas, W. Miska, WB Schill и R. Sanchez: Альфа-глюкозидаза в придатках яичка человека : топографическое распространение и клиническое применение. Andrologia , 36 (5), 315-20 (2004)

187. B. Kret, M. Milad и R. S. Jeyendran: Новый уровень дискриминации для активности глюкозидазы для диагностики обструкции или дисфункции придатка яичка. Арч Андрол , 35 (1), 29-33 (1995)

188.Y. Qui, K. Tian, D. Yang, Q. Zhang, Z. Wang, Z. Huang, M. Sun и S. Mingzhang: изменение содержания карнитина в семенной плазме после обратимой инъекции окклюзии семявыносящего протока. Contraception , 51 (4), 261-3 (1995)

189. W. M. Buckett и D. I. Lewis-Jones: Концентрации фруктозы в семенной плазме от мужчин с необструктивной азооспермией. Арка Андрол . 48 (1): 23-7 (2002)

190. М. К. Ахмад, А. А. Махди, К. К. Шукла, Н. Ислам, С. П. Джайсвар и С.Ахмад: Влияние Mucuna pruriens на профиль спермы и биохимические параметры семенной плазмы бесплодных мужчин. Fertil Steril, 90 (3): 627-35 (2008)

191. К. Х. Йунг, Т. Г. Купер и Т. Сенге: Гистохимическая локализация и количественное определение альфа-глюкозидазы в придатках яичка у мужчин и лабораторных животных. Biol Reprod , 42 (4), 669-76 (1990)

192. M. H. Viljoen, M. S. Bornman, M. P. van der Merwe и D. J. du Plessis: Альфа-глюкозидазная активность и подвижность сперматозоидов. Andrologia , 22 (3), 205-8 (1990)

193. MM Roaiah, T. Mostafa, D. Salem, AR El-Nashar, II Kamel и MS El-Kashlan: альфа-1,4-глюкозидаза. активность у бесплодных мужчин с олигоастенозооспермией с варикоцеле и без него. Andrologia , 39 (1), 28-32 (2007)

194. Г. Вивас-Асеведо, Р. Лозано-Эрнандес и М.И. Камехо: Варикоцеле снижает нейтральную α-глюкозидазу в эпидидиме и связано с изменением ядерной ДНК и плазматическая мембрана в сперматозоидах. BJU Int , 113 (4), 642-9 (2014)

195. М. Ватанабе, Р. Руссев, П. Алеринг, Р. Зауэр, К. Кулам и Р. С. Джеендран: Корреляция между активностью нейтральной альфа-глюкозидазы и фрагментация ДНК сперматозоидов. Andrologia , 41 (5), 316-8 (2009)

196. C. Sudheer Kumar и M. J. Swamy: Модуляция шапероноподобной и мембранолитической активности основного конского семенного плазмопротеина HSP-1/2 с помощью L-карнитина. Дж Биоски , 42 (3), 469-79 (2017)

197.С. Д. Ахмед, К. А. Карира, Джагдеш и С. Ахсан: Роль L-карнитина в мужском бесплодии. J Pak Med Assoc , 61 (8), 732-6 (2011)

198. U. Wetterauer и H. J. Heite: Карнитин в семенной жидкости как параметр функции придатка яичка. Andrologia , 10 (3), 203-10 (1978)

199. К. Ли, В. Ли и Ю. Хуанг: Определение свободного L-карнитина в семенной плазме человека с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с предварительной колонкой. ультрафиолетовая дериватизация и ее клиническое применение при мужском бесплодии. Clin Chim Acta , 378 (1-2), 159-63 (2007)

200. I. Gülçin: Антиоксидантная и антирадикальная активность L-карнитина. Life Sci , 78 (8), 803-11 (2006)

201. REL Cabral, TB Mendes, V. Vendramini и SM Miraglia: Карнитин частично улучшает окислительный стресс, целостность акросом и репродуктивную способность у крыс, получавших доксорубицин. . Андрология , 6 (1), 236-46 (2018)

202. Е. Спалекова, А. В. Макаревич и Н. Лукач: Параметры подвижности сперматозоидов барана под влиянием эпидермального фактора роста. Vet Med Int , 2011, 642931 (2011)

203. С. К. Стаббс, Т. Б. Харгрив и Ф. К. Хабиб: Локализация и характеристика рецепторов эпидермального фактора роста на ткани яичек человека биохимическими и иммуногистохимическими методами. Дж Эндокринол . 125 (3): 485-92 (1990)

204. K. Zitta, M. Albrecht, S. Weidinger, A. Mayerhofer и F. Köhn: активируемый протеазой рецептор 2 и рецептор эпидермального фактора роста участвуют в регуляции подвижность сперматозоидов человека. Asian J Androl , 9 (5), 690-6 (2007)

205. Р. К. Наз и П. Каплан: Влияние эпидермального фактора роста на функцию сперматозоидов человека. J Androl , 14 (4), 240-7 (1993)

206. Х. Фьюз, М. Сакамото, М. Окумура и Т. Катаяма: содержание эпидермального фактора роста в семенной плазме как маркер простатической функции. Arch Androl , 29 (1), 79-8 (1992)

Поведенческие науки | Бесплатный полнотекстовый | Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона: эпидемиология, клинический профиль, защитные факторы и факторы риска

2.1. Когнитивный профиль при болезни Паркинсона

Когнитивный профиль при болезни Паркинсона может варьироваться от нормального познания до MCI и, в конечном итоге, деменции. Таким образом, пациенты могут иметь нормальные результаты нейропсихологического тестирования с субъективными жалобами и без них (нормальные), нарушения при нейропсихологическом тестировании без (MCI) или со значительным влиянием на повседневную инструментальную жизнедеятельность (деменция). Клинический диагноз БП основывается, прежде всего, на наличии двигательных симптомов [4]. Тем не менее нейродегенеративный процесс, лежащий в основе БП, начинается задолго до появления двигательных симптомов [5], и когнитивные изменения могут происходить во время этих ранних фаз нейродегенерации.Соответственно, несколько отчетов показали повышенный риск БП у людей с когнитивными изменениями, а когнитивные дефициты включены в продромальные критерии БП [6,7,8,9]. В лонгитюдных исследованиях с участием лиц без БП на исходном уровне, у которых позже развился БП в течение периода последующего наблюдения, незначительные когнитивные изменения произошли в пределах от 7 до 9 лет до постановки диагноза БП [10,11], а ухудшение когнитивных функций было связано с более высокой когнитивной способностью. вероятность продромального БП [7,12]. Хотя наличие деменции до или близко к началу паркинсонизма больше указывает на клинический диагноз деменции с тельцами Леви (DLB) [13], эти отчеты показывают, что могут возникать когнитивные нарушения на уровне субъективных жалоб и / или MCI. до начала БП и имеют прогностическое значение для развития БП.После постановки диагноза БП пациенты могут предъявлять субъективные жалобы, которые могут сопровождаться или не сопровождаться объективными изменениями [14,15]. Даже если эти пациенты не имеют нарушений по объективным нейропсихологическим показателям, их следует контролировать на предмет снижения когнитивных функций, поскольку субъективные жалобы могут предсказать развитие MCI в течение двухлетнего периода наблюдения у вновь диагностированных пациентов с БП [14]. Что касается когнитивного профиля на ранних стадиях БП, у большинства пациентов наблюдается однодоменное когнитивное снижение неамнестического характера с нарушениями зрительно-пространственного функционирования, внимания или исполнительных функций [16,17,18].Кроме того, нарушения в тестах, оценивающих язык и зрительно-пространственное функционирование, имеют более высокую чувствительность для прогнозирования деменции [19,20]. Однако у пациентов не всегда наблюдается однодоменное снижение когнитивных функций, и снижение может присутствовать во многих и / или во всех этих когнитивных доменах [17]. Чтобы объяснить эту неоднородность затронутых когнитивных доменов при БП, была предложена «гипотеза двойного синдрома» [21]. Эта гипотеза предполагает, что у пациентов с БП с большей дисфункцией лобно-полосатой сети, модулируемой дофамином, преимущественно затрагиваются внимание / рабочая память и исполнительные функции, тогда как у пациентов с более задней корковой дегенерацией преимущественно затрагиваются память, язык и зрительно-пространственное функционирование. к большей холинергической потере.Следовательно, всесторонняя оценка отдельных когнитивных доменов имеет решающее значение для оценки лежащей в основе патофизиологии и впоследствии приводит к разработке эффективных методов лечения. По общему признанию, когнитивный профиль может быть трудно различить, если когнитивное снижение пациента слишком развито с серьезными нарушениями во всех областях во время тестирования. Также были описаны половые модели когнитивных изменений, связанных с БП: беглость речи и отсутствие лицевых эмоций более распространены у мужчин, а снижение зрительно-пространственного познания чаще встречается у женщин [22].По мере того как нейродегенеративная прогрессия продолжается при БП, прогрессируют и когнитивные изменения; частота пациентов с MCI увеличивается [23], а пациенты с MCI имеют более высокий риск развития деменции [24]. Хотя деменция может казаться почти неизбежной через 20 лет после постановки диагноза БП, а ее распространенность достигает 80% [25], скорость прогрессирования деменции сильно варьируется. Дополнительная высокая вариабельность затронутых когнитивных областей и серьезность когнитивного снижения при БП затрудняют прогнозирование прогрессирования и лежащих в основе патологий.Хотя в настоящее время не существует фармакологических методов лечения, позволяющих отсрочить или предотвратить снижение когнитивных функций при БП, с точки зрения исследования важно иметь возможность выявлять пациентов из группы риска до начала серьезного снижения когнитивных функций и отслеживать прогрессирование, чтобы определить скорость снижения. . Выявление таких пациентов и показателей прогрессирования позволит разработать эффективные стратегии предотвращения или отсрочки прогрессирования деменции при БП.

2.2. Диагностические критерии

Для обеспечения единообразия среди тех, кто работает над когнитивными функциями при БП, клинические критерии стадий когнитивного снижения (MCI и деменция) были ранее определены группами экспертов для использования в клинических и исследовательских целях [26,27].Эти этапы основаны на сочетании отчетов пациентов и лиц, осуществляющих уход, клинических наблюдений и нейропсихологических оценок пациентов. Диагноз PD-MCI основан на (1) индивидуальном диагнозе PD, (2) постепенном снижении когнитивных функций, о котором сообщает пациент, информатор или клиницист, (3) снижении когнитивных функций при комплексном нейропсихологическом тестировании или шкале глобальных когнитивных способностей, подтвержденных при БП, и (4) когнитивное снижение, недостаточное, чтобы существенно повлиять на функциональную независимость [27].PD-MCI представляет продромальную стадию PD деменции (PDD) и может предоставить окно для предотвращения или задержки прогрессирования PDD. Диагностические критерии PD-MCI имеют два уровня: Уровень I подразумевает краткую оценку, а Уровень II подразумевает более полную оценку с минимум двумя тестами для каждой из пяти когнитивных областей (внимание, исполнительная функция, зрительно-пространственное функционирование, язык, память) [27 ]. Если можно выполнить тестирование уровня II, пациенту необходимо показать нарушения в двух тестах в одной когнитивной области или в одном тесте с нарушениями в двух разных когнитивных областях.Нарушение определяется по показателям эффективности на 1-2 стандартных отклонения (SD) ниже соответствующих норм, снижению по сравнению с предыдущим нейропсихологическим тестированием и снижению по сравнению с предполагаемыми преморбидными уровнями [27]. Критерии уровня I и II являются достоверными предикторами PDD [24,28], однако подробные нейропсихологические оценки могут быть более чувствительными для выявления когнитивного снижения [29]. Учитывая гетерогенный характер когнитивного снижения при БП, подробные нейропсихологические оценки, оценивающие различные когнитивные области, могут дать более полное представление о когнитивном состоянии.Диагноз PDD основан на (1) индивидууме, имеющем диагноз PD, (2) медленно прогрессирующем когнитивном снижении, развившемся после установленного диагноза PD, и (3) нарушении более чем одной когнитивной области, что представляет собой снижение от преморбидного уровня и является достаточно серьезным, чтобы нарушить инструментальную повседневную жизнь [26]. Поведенческие симптомы, включая галлюцинации, бред, апатию, депрессию, тревогу, изменения личности и чрезмерную дневную сонливость, часто сочетаются с PDD, но не требуются для диагностики PDD [26].Тем не менее, эти поведенческие симптомы влияют на качество жизни как пациента, так и лица, осуществляющего уход [30], и должны быть устранены врачом. Как для PD-MCI, так и для PDD наличие других состояний, которые могут объяснить когнитивные нарушения (например, делирий, инсульт, травмы, метаболические нарушения) и другие сопутствующие заболевания, связанные с PD (например, двигательные нарушения, тяжелая депрессия, беспокойство, чрезмерное дневное время сонливость, психоз), которые могут существенно повлиять на нейропсихологическое тестирование [26,27].В качестве инструментов глобального когнитивного скрининга Комитет по обзору рейтинговых шкал MDS рекомендовал для использования в PD Комитетом по обзору рейтинговых шкал MDS Монреальская когнитивная оценка, второе издание шкалы оценки деменции Мэттиса и шкала когнитивных оценок болезни Паркинсона [31]. Эти три шкалы адекватно представляют соответствующие когнитивные области и оказались надежными, достоверными и чувствительными к изменениям БП. С точки зрения подробного нейропсихологического тестирования, на данный момент не существует оптимальной батареи для выявления когнитивных изменений при БП.Различные нейропсихологические тесты и нормы используются в разных центрах, для различных исследований и для клинической оценки. Тем не менее, была проведена предварительная работа, чтобы направить будущие усилия по созданию эффективной нейропсихологической батареи. Из 19 рекомендованных MDS шкал, представляющих пять когнитивных областей, были определены два наиболее эффективных теста для каждой когнитивной области (таблица 1), при этом на 2 SD ниже нормы по этим тестам предполагается, что они являются высокочувствительными и специфичными для диагностики PD-MCI [32] .Тем не менее, исследование группы MDS Study Group по валидации MCI при БП, в которое вошли 2908 пациентов с БП и 1247 здоровых людей в контрольной группе, не предоставило убедительной поддержки этого порогового значения [33]. На разных сайтах использовались разные нормативные баллы для нейропсихологических тестов, что привело к высокой вариабельности когнитивных функций в разных местах исследования. Эта вариабельность между сайтами была уменьшена, когда сравнения включали здоровых людей из контрольной группы, которые были сопоставлены с пациентами по образованию, языку, версии теста, процедурам тестирования и исходной популяции в рамках исследований.Исследовательская группа подчеркнула необходимость унификации существующих руководящих принципов для процедур тестирования, в том числе соответствующих здоровых контролей, и разработки более обширных нормативных данных для тестов с учетом возраста, образования, пола, этнической принадлежности и расы, чтобы обеспечить сопоставимость результатов исследований. В клинических условиях повторное нейропсихологическое тестирование для определения изменений с течением времени и учет различных факторов при интерпретации результатов, включая возраст, пол, уровень образования, тяжесть моторных и немоторных симптомов, а также функциональность в инструментальной повседневной жизни. помочь сделать более надежный вывод об их когнитивном статусе.

2.3. Распространенность и частота когнитивных нарушений при спорадических и генетических формах PD

Сообщаемая распространенность PD-MCI широко варьируется, что объясняется использованием различных критериев во многих исследованиях. В исследованиях, использующих критерии уровня II рабочей группы Общества по двигательным расстройствам, включающих раннюю стадию (H&Y стадия 2) и de novo PD (в течение 2 лет с момента появления симптомов), сообщается о распространенности, варьирующейся от 20% до 41% [23,34]. Популяционная когорта ранней стадии БП показала, что у людей с нормальным когнитивным поведением на исходном уровне кумулятивная частота БП-БП составляла 9.9% через 1 год и 28,9% через 5 лет наблюдения [34]. Недавний мета-анализ показал, что объединенная распространенность PD-MCI составляет 40% в общей выборке из 7053 пациентов с PD. Что касается типа PD-MCI, то распространенность множественного домена составила 31% [35]. Интересно, что только прогрессирование заболевания (оцениваемое по шкале H&Y) значительно снижало уровень распространенности PD-MCI. Другие переменные, включая пожилой возраст, более длительную продолжительность заболевания, депрессию и апатию, не привели к умеренным оценкам распространенности, но значительно различались между БП с и без MCI.Интересно, что более низкий уровень образования также характеризует PD-MCI [35]. Примерно у 10% пациентов с БП ежегодно развивается деменция, что в четыре-шесть раз выше, чем у пациентов без БП [36], а распространенность ПД в течение всей жизни составляет почти 80% [25,28,37,38] . Пациенты с PD-MCI также с большей вероятностью в конечном итоге разовьются деменцией [25] и разовьются раньше [39,40], чем пациенты с PD без когнитивных нарушений. Субъективные когнитивные жалобы также связаны с прогрессированием деменции. Недавнее исследование показало, что у пациентов с БП, которые выражали субъективные когнитивные жалобы на исходном уровне, треть прогрессировала до ПД-МСИ и ПДД в течение 7 лет.5 лет [41,42].

Большинство случаев БП носят спорадический характер, хотя значительное меньшинство имеет сильные генетические детерминанты (так называемые «моногенные БП»), а часть людей несет один или несколько генетических вариантов, которые, как известно, повышают риск БП. Клинически существуют различия между спорадической и моногенной формами БП, в том числе риск снижения когнитивных функций. Некоторые из наиболее изученных генов включают альфа-синуклеин (SNCA), богатую лейцином повторяющуюся киназу 2 (LRRK2), а также ген глюкоцереброзидазы (GBA).Важно отметить, что варианты генетического риска также могут влиять на частоту и скорость прогрессирования когнитивных нарушений при спорадической БП, и эта тема обсуждается позже в нашем обзоре. Мутации

SNCA вызывают аутосомно-доминантную БП и связаны с тяжелым воздействием на когнитивные функции. Недавний обзор с использованием данных из базы данных MDSGene (www.mdsgene.org) пришел к выводу, что 70% носителей SNCA страдают когнитивным снижением. У носителей мутации SNCA также более короткое время от появления двигательных симптомов до начала деменции и значительно более молодой возраст начала деменции, чем при спорадической БП.Более того, по-видимому, наблюдается эффект дозировки: 88% носителей трипликации SNCA демонстрируют когнитивные изменения по сравнению с 68% носителей дублирования [43]. Помимо болезнетворных мутаций, связанных с аутосомно-доминантным типом наследования, вариант в интроне 4 SNCA также связан с более высоким риском PDD [44]. Это повышает вероятность того, что механизмы, связанные с SNCA, связаны с познанием при спорадической БП, что требует дополнительных исследований в более крупных и этнически разнообразных когортах.Сообщается, что мутации в гене GBA связаны с более высокими темпами двигательного и когнитивного прогрессирования по сравнению со спорадической БП. Zhang et al (2015) показали, что мутации GBA были связаны с 3,2-кратным повышением риска деменции или когнитивных нарушений [45]. Совсем недавно Creese et al (2017) подтвердили эти результаты, показав 2,4-кратное увеличение риска когнитивных нарушений у пациентов с БП с мутациями GBA [46]. Кроме того, мутации гена GBA также связаны с более быстрым снижением когнитивных функций [47,48,49].Это было описано как для «тяжелых» (L444P), так и для «легких» (N370S) мутаций GBA [47,49,50]. Тем не менее, данные Инициативы по маркерам прогрессирования Паркинсона (PPMI) не показывают разницы в шкале MoCA или детальной нейрокогнитивной батарее между GBA PD и пациентами со спорадической PD (n = 80 и 361, соответственно) [51]; это может быть связано с более короткой продолжительностью заболевания (3 года) по сравнению с другими когортами. Эти данные имеют интересное значение для временной шкалы отделения этого фенотипа от спорадической БП и предполагают, что когнитивные различия проявляются преимущественно на более поздних стадиях заболевания.Поскольку анализ PPMI был поперечным, продольные данные будут полезны для определения наклона прогрессирования и сравнения его со спорадической PD. Мутации в LRRK2 являются наиболее частой причиной позднего начала аутосомно-доминантной БП с преобладающим вариантом LRRK2 Gly2019Ser. Сообщается, что у носителей мутации LRRK2 G2019S меньше немоторных нарушений и более низкая скорость прогрессирования БП по сравнению со спорадической БП [52]. Недавно Simuni et al (2020) не описали значимых различий в когнитивных способностях между LRRK2 и спорадическими субъектами PD [51].Это согласуется с предыдущими отчетами других исследований [52,53]. Эффект от менее частых вариантов установить сложнее из-за небольшого количества случаев, доступных для исследования, а также непоследовательного использования диагностических критериев для PD-MCI и PDD. Систематический обзор, обобщающий когнитивные и психиатрические проявления генетически детерминированного БП, показал, что пациенты с мутациями PINK1 (n = 24) имели самую высокую частоту снижения когнитивных функций, за которыми следовали носители мутаций SNCA (n = 151) и DJ1 (n = 8).VPS35 (n = 24) и LRRK2 (n = 1625) имели самые низкие показатели когнитивных нарушений [54]. Предыдущий обзор, в котором использовались данные MDSGene и включал в общей сложности 1127 пациентов с причинными мутациями Паркина (n = 958), PINK1 (n = 139) или DJ1 (n = 30), предполагает, что когнитивные нарушения присутствовали только у небольшого процента субъектов. с PD, ассоциированным с PINK1 [55]. Когнитивные изменения также, по-видимому, редки у носителей мутации паркина [56].

Необходима дальнейшая работа в продольных когортах генетической БП как у лиц с предсимптоматическими, так и у симптоматических лиц, чтобы лучше прояснить природу наблюдаемых ассоциаций.Кроме того, нет доступных исследований, которые специально изучали бы связь между дисфункцией нейронной сети, невропатологическими данными и нарушением домена при генетической БП.

№ СТОКГОЛЬМ 1.0 # = GF ID PG_binding_3 # = GF AC PF09374.12 # = GF DE Прогнозируемый пептидогликановый домен # = GF AU Bateman A; 0000-0002-6982-4660 # = GF GA 24,6 24,6 # = GF NC 24,5 24,5 # = GF TC 24,6 24,6 # = GF SE Pfam-B_8737 (выпуск 8.0) # = GF BM hmmbuild HMM.ann SEED.ann # = GF SM hmmsearch -Z 57096847 -E 1000 —cpu 4 HMM pfamseq # = Домен GF TP # = GF CL CL0244 # = GF RN [1] # = GF RM 16155206 # = GF RT COG3926 и COG5526: история двух новых лизоцимоподобных белков # = Семьи GF RT.# = Г.Ф. Пей Дж., Гришин Н.В.; # = GF RL Protein Sci 2005; [Epub перед печатью] # = GF DR INTERPRO; IPR018537; # = GF DR SO; 0000417; полипептид_домен; # = GF CC Это семейство содержит потенциальный домен связывания пептидогликана. # = GF SQ 189 A0A482JA58.1 / 94-178 -ASKFFQRWLtam … nmrGKL.Y.PD.LIPDGAIGPRTITALKgy.lsAR.G.K.EG.E.Q.V.LVRA.LNC.S.Q.GA.RYL.ELAEGRE ……. AN … EDFLYGWVKERV A0A482MG59.1 / 94-178 -ASKFFQRWLtal … nmrGKL.Y.PD.LIPDGAIGPRTITALKgy.lsAR.G.K.EG.E.Q.V.LLRA.LNC.S.Q.GA.RYL.ELAEGRE ……. AN … EDFLYGWVKERV A0A482IHA8.1 / 94-178 -ASKFFQRWLtal … nmrGKL.Y.PD.LIPDGAIGPRTITALKgy.lsAR.G.K.EG.E.Q.V.LLRA.LNC.S.Q.GA.RYL.ELAEGRE ……. AN … EDFLYGWVKERV A0A286N2Q6.1 / 94-178 -ASKFFQRWLtam … nmrGKL.Y.PD.LIPDGAIGPRTITALKgy.lsAR.G.K.EG.E.Q.V.LLRA.LNC.S.Q.GA.RYL.ELAEGRE ……. AN … EDFLYGWVKERV A0A482JAD5.1 / 94-178 -ASKFFQRWLtam … nmrGKL.Y.PD.LIPDGAIGPRTITALKgy.lsAR.G.K.EG.E.Q.V.LLRA.LNC.S.Q.GA.RYL.ELAEGRE ……. AN … EDFLYGWVKERV A0A482MFZ7.1 / 94-178 -ASKFFQRWLtam … nmrGKL.Y.PD.LIPDGAIGPRTITALKgy.lsAR.G.K.EG.E.Q.V.LLRA.LNC.S.Q.GA.RYL.ELAEGRE ……. AN … EDFLYGWVKERV A0A482MEI2.1 / 94-178 -ASKFFQRWLtam … nmrGKL.Y.PD.LIPDGAIGPRTITALKgy.lsAR.G.K.EG.E.Q.V.LLRA.LNC.S.Q.GA.RYL.ELAEGRE ……. AN … EDFLYGWVKERV D5ANG6.1 / 99-181 HAIRILQELL ……… GRM.G.HP.VAVDGVLGPQTIAAAQ ….. AA.A.A.RD.P.Q.L.FVDA.YGI.A.R.R.RN.YYY.DLADRRPasrkyatTR … AGGKGGWILRAE Q8EDS2.1 / 119-186 NALLMLQEIA ……… G —.-.—. TKADGKVGPATRNAV -…..—. NSAD.KEYLCAR.YGL.RRAR.FYA.RIIKKDT ……. SQ … TRFIEGWHNRLV G0YQI3.1 / 94-178 -GVKFLQRWLnaf … nlkGTL.Y.PD.LAVDGMIGPRGLNALRaf.laKR.G.S.EG.E.S.V.LIKS.LNC.S.Q.GA.RYL.DIMEANQ ……. NQ … ETFGYGWLKERV A0A0U2I1S0.1 / 95-179 -GTKMLQRWLnvf … nqkGML.Y.PD.IVADGCIGPRTINALRay.lsKR.G.R.DG.E.L.V.MLIA.LNC.T.Q.GE.LYL.ELAEKRE …….RWLKVQQS A0A1V0DYF6.1 / 91-171 —GKFLQRSLnvl … nvgGSL.Y.PD.LVVDGNIGPMTIHALR …. aYL.AKRD.EDALVKA.LNC.LQGA.YYI.ELAERRE ……. KD .. .EKFVYGWLKNRV A0A2A2M2J8.1 / 94-176 -AIGFLQRALnal … nrgQAD.Y.PD.LAADGAVGARTLAALDaf.laRR.G.K.AG.E.A.V.LVKA.IDA.L.Q.GE.RYV.TLAERRP ……. AN … EAFLYGWLAG A0A482GFQ6.1 / 110-192 -AVKNLQRYLnv …. mnnRQT.YwKD.IDADGAMGPKTLAALDay.iaKR.G.A.TG.K.D.Y.LIDA.MLD.M.Q.ST.YYI.ELAERRE ……. KD … EKFIYGWQAR— A0A1L3ZRN9.1 / 98-181 -PSAWLQRWLnvl … nrgGRD.Y.RD.MAIDGAIGPMTLSCLQtf.lqIR.G.D.LG.E.V.V.LLRG.LNC.S.Q.GH.RYL.ELAEARP ……. AN … EAFL-FL- G5DEP9.1 / 107-189 -CIKSLQRILnvl … nrqGKL.Y.DD.IDADGGIGPRTLTALDgf.ikAR.G.E.EG.L.N.R.LMFA.LTC.H.Q.VA.YYT.EISEERE ……. … EEFTYGWYGR A0A1B2IBY0.1 / 101-183 -CIKSLQRILnvl … nrqGKL.Y.SD.ISADGGIGTLTMNAVQgy.vkAR.G.V.DG.V.N.R.LMFA.LTC.H.Q.VS.YYT.EISEKRV ……. QN … EEFTYGWYDR— A0A1B2IAD2.1 / 99-182 NAIKSLQRILnvl … nrqGKL.Y.SD.IDADGGIGQLTLTALAgf.ikAR.G.A.DG.L.N.R.LMFA.LTC.H.Q.VS.YYT.EISEKRV …….Y QN … EEF A0A410T6B0.1 / 97-179 —- LLQRALnll … nnnGKAgW.PD.LSVDGIYGPATLNALKty.lvKR.G.K.EG.E.K.V.LVRV.LNI.M.Q.GQ.RYI.EICERNP ……. SQ … EQVYGW J7I0Y1.1 / 97-179 —- LLQRALnll … nnnGKAgW.PD.LSVDGIYGPATLNALKty.lvKR.G.K.EG.E.K.V.LVRV.LNI.M.Q.GQ.RYI.EICERNP ……. SQ … EQFFYGWIANRV A0A1B2IH54.1 / 99-182 NAIKSLQRVLnvl … nrqGKL.Y.SD.IDADGGIGTLTLTALAgf.ikAR.G.A.DG.L.N.R.LMFA.LTC.H.Q.VA.YYT.EISEKRV ……. QN … EEFTYGWYDR— A0A1B2IDB9.1 / 100-182 -CIKSLQRILnvl … nrqGKL.Y.AD.ISADGGIGPATMTALEgf.lkAR.G.L.DG.F.N.R.LMFA.LTS.H.Q.VS.YYT.EISEKRV …….Y QN … EEF I1TRQ2.1 / 97-180 NAVKTLQRMLnvl … nrqGKL.Y.GD.IATDGGMGKNTLAALKaf.qkAR.G.D.KG.I.K.V.LAFA.LTC.H.Q.VS.YYT.DISEKRQ ……. ANYDRWYDRW … EEFT A0A060AMM4.1 / 97-180 NAVKTLQRMLnvl … nrqGKL.Y.GD.IATDGGMGKNTLAALKaf.qkAR.G.D.KG.I.N.V.LAFA.LTC.H.Q.VS.YYT.DVSEKREFTY ……. ANW A0A5B9PNC7.1 / 110-192 -SVKYLQEGLnll … nrdQKN.Y.AD.IQVDGKLGDATLATLKk..flRL.E.D.DQ.P.D.Y.LLKV.MNL.L.Q.AS.FYV.DIMRRDT ……. TQ … QRFARGWLNRV- A0A0K1YAL3.1 / 97-180 NAVKTLQRMLnvl … nrqGKL.Y.GD.IVTDGGGMGKNTLAALKaf.qkAR.G.D.KG.I.N.V.LAFA.LTC.H.Q.VS.YDRYT.DISEKREFT ……. A0A2D2W6K1.1 / 97-180 NAVKTLQRMLnvl … nrqGKL.Y.GD.IVTDGGMGKNTLAALKaf.qkAR.G.D.KG.I.N.V.LAFA.LTC.H.Q.VS.YYT.DISEKREFT ……. A0A1B2IB04.1 / 101-183 -CIKSLQEILnvl … nneGKL.Y.AD.IDADGGIGTLTMNALQgf.lkAR.G.L.DG.F.N.R.LMFA.LTC.H.Q.VA.YYT.RISQSRP ……. KN … EKFTYGWYDR— A0A0P0IW03.1 / 97-178 —- LLQRALnllnnqgkaG -. Y.AD.LEVDGVYGSETLRALKty.laKR.G.K.EG.E.K.V.LVRV.LNI.M.Q.GQ.RYI.EICERNP ……. KQGWR- E1VAD3.1 / 113-196 -PAETLQRLLnvl … nrvERD.Y.DD.IAVDGAVGPATIGALEdy.hdTR.G.R.PG.L.D.V.LAEA.VNA.L.R.IE.FMV.SIAEARE ……. SQ … EAFTYGWLSRV- I1ZBG4.1 / 101-181 -PVRWLQEWLnll … nrqERD.W.QD.IAEDGIMGPVTLEALD …. aYL.AVRD.EPELVAA.LNS.SQAI.YYK.SIAAHNP ……. VF … ESFLNGWMKQR- A0A0E3JI96.1 / 96-177 — KFLQRALnvl … nqgDKT.Y.PN.VTVDGAVGNMTIAALKaf.laAR.G.K.AG.E.T.V.LLRM.LNA.Q.Q.SV.RYI.ELAEANV ……. TQ … ESFEYGWQLNR- A0A3R8Q8A5.1 / 96-178 -AIGFLQRALnal … nrnGAD.Y.AD.IAVDCAIGPDTLRALEaf.ltKR.G.P.AA.E.G.V.LTKA.IDA.L.Q.GA.HYV.HLAEARP ……. AQ … EAFLYGWW A0A0D4DCJ5.1 / 97-178 —- LLQRALnllnnqgkaG -. Y.AD.LEVDGVYGSATLGALKty.lsKR.G.K.EG.E.K.V.LVRV.LNI.M.Q.GQ.RYI.EICERNP ……. KQ … EQ-YGG A0A499Q7h2.1 / 97-178 —- LLQRALnll … nnqGKAgW.PD.LKVDGVYGSATLGALKty.lsKR.G.K.EG.E.K.V.LVRV.LNI.M.Q.GQ.RYI.EICERNPFFY KQ … EQ … A0A482MST9.1 / 97-174 — KFLQRAL …….. nAAS.G.AG.LVVDGKVGKRTINALDdf.lrLR.GSAG.TKVLLKM.LNS.LQCV.RYI.ELTESNA ……. KN. ..RSFIYGWVANRV I6NRD1.1 / 104-186 -PSQALQRSLnvl … nqqAKD.Y.PD.ISADGRIGPMTLHALQsf.vsRR.G.V.EG.L.R.Y.LVEM.VQA.L.R.RANG.FYM.EISERDQ ……. SQ … EKY A0A2N8N613.1 / 100-166 -GIRIPQRLL ……… G —.- .—. VRVDGRVGPQTLRAV -…..—. NTYT.P.QrE.LFDR.LMQ.AREQ .FID.DICRHRP ……. SS … LKYRRGWLRRL- A0A0G3EVH8.1 / 94-174 HPVKALQRALn …… vlVPN.N.PA.GKPDGIIGPATLRALDaf.itAR.G.T.NG.L.N.V.LTDM.ING.Q.R.QV.FLM.EIAERNP ……. SQ … RAFSYGWARR— A0A2D1A3R1.1 / 105-186 -AIITLQQALnlc … nrqGRD.Y.PD.IVADGILGRRTVAALK …. aLI.DRRG.ERHVLKV.LNI.GQGR.FYW.DLATKRE ……. KD … EDFFNGWIANRV A0A1L3ZTU6.1 / 94-177 -AVGFLQRALnal … nrnGRD.W.AD.LAVDRSIGPATLGALRal.lrVR.G.Q.AG.A.C.V.LVRA.MNA.L.Q.GA.RYI.ELSEARP ……. TN … EAFAYGWLDKR A0A2D1GNJ7.1 / 101-185 -GIKFLQRTLnvf … nnkQKY.Y.DD.LKVDGYLGTKTISAIKdlvyiRG.A.S.KT.E.A.V.LFNS.VNS.L.Q.AA.RYI.ELAENDE …-…. KDW B0ZSJ3.1 / 98-182 -AAEYLQRQLnvl … nnrGRF.Y.AD.IAVDGSVGGETLKALVgf.vaAR.G.N.GG.L.E.V.LAHT.INA.E.R.IV.FCR.GLAERSE ……. SQ … EAFTYGWFRRVV A0A2A2M265.1 / 101-182 — RFLQRVLnvl … nraGRD.Y.PD.LVVDGVAGPATADALRal.irVR.GREG.RDALLAY.LDA.LQGA.RYV.EIAEARA ……. AN … EAFTFGWAKRL — A2I317.1 / 98-181 -AARHFQRLLnsl … nnrGEF.Y.PD.IKVDGAIGQKTLASLAgf.yrKR.G.E.AG.L.A.V.LAQS.LNG.L.R.IA.FCV.GITEDNE ……. SQ … EVFAFGWLSRI D9QQE4.1 / 107-166 ———-………—. D.KE.IAVDGIIGQRTLEAV -…..- NNFEH.NSDLFKL.LNI. LQAK.KYI.NIVKNDA ……. SQ … QKFIRGWLRRV- A0A1L3ZVK5.1 / 94-171 -AARFLQRAL ……… NTF.S.GG.LVVDGQIGQKTLDALSaf.llKR.GNRG.HLNLVKV.LNG.FQVE.RYA.EIVEKNP ……. SQ .. .RAFFYGWIDAR- A0A1W6DY31.1 / 105-186 -AWKIAQRMLnlm … nrqGAD.W.PD.IVADGIPGPKTFSALE …. aAV.KRRG.ALHVYKC.FNA.GQCA.YYI.DLAERRP ……. KD … EAFFNGWISARV A0A143DCA1.1 / 113-186 —ITWLQDVL ……… NQQgY.GP.LTSDGILGPATRSAAE ….. KA.VSTM.GAGLTKA.LIE.RRRI.FLE.HLIATNP ….. ..SQ … KRFERGWMARL- A0A077AW84.1 / 102-174 -ANKILQKSAn ……. iALR.N.NA.LAIDGIIGNKTIQSI -…..—. N.S.LN.N.K.L.LEDL.ICQ.A.A.AQ.YYS.ELANKNP ……. KL … EIFLTGWLKRA- Q8H9P6.1 / 99-182 -AAKFLQRLLnsl … nhcGEH.Y.PD.IRVDGAVGRMTLQSLKgf.yaKR.G.E.SG.M.N.V.LAHA.VNG.L.R.IA.FCV.GITEDNE ……. SQSRI-FGWL K7R2T1.1 / 99-182 -AAKFLQRLLnsl … nhcGEH.Y.PD.IRVDGAVGRMTLQSLKgf.yaKR.G.E.SG.M.N.V.LAHA.VNG.L.R.IA.FCV.GITEDNE ……. SQSRI-FGWL S5WB21.1 / 112-191 —- YFQQVLnan … nnqGTL.Y.AD.LKVDGWIGDKTLKALDay.iaKR.GAEG.VNRMLIA.LLA.EQGH.HYL.QLVQKRQ ……. KD … EEFYYGWSGR— A0A2D2W2Q1.1 / 100-185 -AATFFQRALngl … nngGKN.W.PD.IAEDGAIGPRTISCYQaf.vkQR.G.AaNA.E.K.V.MFRY.LNG.L.Q.LA.FYD.DLVRRRP ……. KD … EEFMYGWVLNRV S7UHE4.1 / 100-164 -AVKSAQAVV ……… G —.-.—. AKIDGVFGPRTLAAV -…..—. KEAD.PGRFLDA.YAV.RKMQ.FYA. СВЦТХП ……. АР … РКФЛЛГВИНР— A0A0P1KKJ6.1 / 97-180 -PIKAMQRALnsl … nleGKS.F.PD.VNPDGVIGRMTLGALDay.lkQR.G.T.AG.A.I.V.LLNM.VKA.I.R.SV.FLL.EITERSQ ……. SQ … EKWAYG A0A4P8KZ67.1 / 93-159 -ATKIAQVVA ……… G —.- .—. TVPDGIIGPKTIAAV -…..—. NRMD.TELFIAQ.YTI.ARIK.HYL. DLANSDP ……. KR..yAIYLRGWLNRT- A0A4P8L258.1 / 93-159 -ATKIAQVVA ……… G —.-.—. TVPDGIIGPKTIAAV -…..—. NRMD.TELFIAQ.YTI.ARIK.HYL.DLANSDP. …… KR..yAIYLRGWLNRT- A0A1G9V9W1.1 / 106-177 -AVKGLQKAL ……… NAM.G.EK.LVVDGGIGPKTLTAL -…..—. YRHD.PADVTAQ.VFY.LRRA.DID.RIVTEDP .. ….. TQ … QKFYKGWMNRLE A0A513ZY66.1 / 91-167 -ATKFLQRAI …….. nALQ.G.SG.LVVDGKMGPATRNAVAv..ylAS.RSNA.SAILVKA.LNC.LQGV.RYI.ELVEANS ……. SQ … RKWINGWFAR— A0A1L3ZSA1.1 / 8-75 -ASVFLQRSLnal … nrqGRD.Y.AD.LTVDGNVGPATCAALKaf.itKR.G.D.TG.E.S.V.VLKA.LNC.L.Q.GA.RYI.ELVR —……. — …———— A0A2N3I7Y3.1 / 102-171 -AIVRVQRIL ……… NEL.G.EK.LATDGVCGILTITAI -….. — .-. N.RH.AKELYRR.LWK.AREI.FYY. ДИТКРНП ……. AF … RIFLQGWLNRL- A0A0A0DYF7.1 / 90-163 -AIEMFQSVL ……… NEQ.G.IP.CGVDGGIGDETIGCAR ….. TA.VDRF.GEELINF.LVD.KRIQ.FYH.QIVENKP …. … SQ … SVFLKGWLRRA- C6XNB9.1 / 100-167 -AIKTLQRAV ……… GAL.G.EK.IKVDGAIGPNTLRAV -…..—. RQID.EEKLLNE.FVV.RRGV.FYG.SLKT— -…….- F … TSFGLGWARRLV A0A363UPN1.1 / 96-171 -AVKFVQRVC …….. nHAR.Y.QPlLSEDGAMGPNTRKAAE….. WA.Q.A.IM.G.D.V.FLLA.LIE.E.R.KN.FYH.LIVAARP ……. SQ … QVFLTGWLNRA- A0A0h5IT24.1 / 114-194 -PIKWIQRILnvl … nnkGEY.Y.SD.IEVDGYLGSDTINAYRglcykRG.NAAA.ENVVYNG.LNA.MQSV.HYI.ELAEKRE ……. KD … ETFVYGQ —- — A0A061QBG1.1 / 95-169 -AIRLLQRVL …….. nAVS.G.PA.IAEDGLMGPLSRTRAQ ….. SE.YERL.GPAFLAS.LLE.ERRR.FYF.RLTARRP ….. ..VL … AKFLRGWLNRL- A0A2Z5H537.1 / 86-168 -AVRAMQRALntl … nrqGKD.Y.PD.IDPDGGLGRITFGALDgf.aaKR.G.G.AG.L.A.Y.LAEM.VKA.Q.R.SV.FLM.ELSERDQ ……. SQ … EDQ … A0A223LHX6.1 / 103-187 -PIKWFQRLLnvs…nckQKY.Y.KD.IEVDGYLGSKSIGAYTal.ckRR.G.ElEA.E.R.Y.MFNG.LNS.F.Q.QV.YYV.ELAERRE ……. KD … ETFVYGQIVNR- A0A4Y5NY39.1 / 96-181 -AAMFFQRVLnvm … ngkGAF.W.PE.LKVDGQIGRASIAAFRay.ldRRgA.Q.GG.E.L.V.MLRA.LNS.L.Q.GA.RYV.SIAENIP ……. DNFANRVFG A0A088C412.1 / 112-198 -PSKWLQEELnlc … nrrEVD.Y.KD.IIADGKIGSKTISALEaf.lgKR.G.S.SG.E.V.M.LYNN.LNC.C.Q.HQ.HYR.QCALNEGa …. ndKD … ENFYR. A0A1B2IE39.1 / 97-180 NAVESLQRLLnvl … nnqETH.Y.AD.LVVDKGMGTKTLTALKaf.faKR.G.A.EG.M.N.Y.LLVG.LTG.M.Q.TY.HYV.DISEKRK ……. AN…ETFTYGWLGR— A0A0E3ZC41.1 / 79-149 -AIKKAQLTL ……… CNL.G.YK.VDIDGIIGRDTLNSL -…..—. NSVN.VNDFLNE.YHR.IQKL.FYE.AIVYNNP .. ….. SQ … KVFLQGWINRL- A0A088C4I6.1 / 112-198 -PSKWLQEELnlc … nrrEVD.Y.KD.IIADGKIGSKTISALEaf.lgKR.G.S.SG.E.V.M.LYNN.LNC.C.Q.HQ.HYR.QCALNEGa …. ndVKD … EN A0A1I1M5I6.1 / 104-169 -AVRKAQQAL ……… G —.- .—. LTADGVIGQKTLAAL -…..—. NAKD.SANTFVV.LHK.AREE.HFR. AIAQASA ……. SK … AGFLDGWLNRL- E1QH94.1 / 105-170 -PARWLQEAL ……… G —.- .—. VATDGVIGPRSIAAA -…..- K.A.H.AN.P.H.G.LAGA.LIW.R.R.ME.AHAqRVAAKP -……. DQ … AVFLLGWTRR— A0A384ZXC2.1 / 100-181 -AIDPLQGLLnvl … ndrQKL.Y.PD.FAPAANIGPKTLAALE …. aYC.KVRD.VKILARV.YNG.LRLA.FLY.NIAAKDE ……. SQ … ESNVYGWFNRVV A0A4R2EFE4.1 / 118-173 ———-……… —. -… ADKDGVIGNQSVQMI -…..—. NSFD.PDHFIAS .FTV.AKIA.RYV.NIVKNRP ……. TS … KKYFYGWVRRA- A0A4R2E7Q4.1 / 102-164 ——— L ……… AQA.V.VD.VPTDGNLGPATLVAI -…..—. EGIE.EDHFLSD.FTI. AKIA.RYI.SICKKRP ……. TS … KKYFYGWVCRA- R6HPT0.1 / 99-172 — HLCLQRAL……… NCV.G.FK.LSEDGQIGEETLTALN ….. HG.GcP.EW.Q.F.A.ILCA.YRS.E.L.AG.FYR.LLAEIKP ……. KN … KKFLAGWLRRA- J7FAQ2.1 / 102-163 -SVKWLQRAL ……… G —.- .—. VKADGVIGNETISAL -…..- HSNQD.HDRLIAR.ILE.LRMA.FLK.ALTTWK- ……. — …- HFGKGWTAR— A0A482MF77.1 / 98-159 -SVIWLQRAL ……… G —.- .—. VNADGIVGNQTIDAL -…..- NNHPD.HDRLIAD.ILR.RRLA.FLQ.ALKT- —…….- W … KFYKNGWTSR— A0A384ZZA0.1 / 100-181 -AIEPLQGLLnvl … ndrQKL.Y.PD.FAPAANIGPKTLAALE …. sYC.K.V.RD.V.K.I.LARV.YNG.L.R.LA.FLY.NIAVKDE …….SQ … ESNIYGWFNRVV A0A4R2GX68.1 / 100-160 —AKWLQRAV ……… G —.-.—. VRVDGIIGNATLAAV -…..- WAVQD.HDRLIAS.ICD.QRMS.FLK.ALKTWG -……. — …- TFGNGWTTR— B6IME3.1 / 114-184 -AHKLLQRAC ……… RAC.G.KE.IADDGIIGPVTRATV -…..—. AGIP.PEMLIPP.LRE.AAAG.FYR.QLIAVRP .. ….. QL … AKYERGWLKRA- A0A0C5V8W5.1 / 102-166 —VKYAQEVV ……… G —.-.—. ADADGIVGPQTLASL -…..—. NGYD.AELFVSQ.FAL.SKVS.HYV .GIVQNNG ……. DQ … IKFLVGWLNRT- E1QFG8.1 / 104-169 -PTRWLQEAL ……… G —.- .—. VAIDGVIGPRSIASA -…..- K.A.H.AN.P.H.V.LAGA.LIW.R.R.MA.AHAqRVAAKP -……. DQ … AVFITGWTRR— A0A384ZYC7.1 / 100-179 -AIAELQDQLnil … nqrGKL.Y.PD.FAPAANIGPKTIAALD …. aYC.KVRD.IKVLAYA.YNG.CRIA.KLK.NIAKADE ……. TQ … EDNIYGWYQR— A0A061QCD0.1 / 96-166 -AAKALQAAL ……… GLA.G.YR.LAGDGIIGPQTVAAV -…..—. RDAN.VHTIKDF.LMI.ERLA.LHV.ERIRQKP .. ….. DQ … VRFAYGWVKRT- D8JV99.1 / 105-165 -AVKAMQRAL ……… G —.- .—. VAADGRIGQITLAAI -…..—. DAAD.PDELVEG.IMA.QRRS.FLR. QIKTF —……. — … WRFGKGWMRR— A6Q288.1 / 115-182 NAIKKAQELV……… G —.- .—. VKVDGIVGPKTLKAL -…..—. NSFD.VDLFDVG.YDF.EELK.YYK.ELVRSDP ……. KK. .fAKYEDGWVNRA- M5AAF4.1 / 115-182 NAIKKAQELV ……… G —.-.—. VKVDGIVGPKTLKAL -…..—. NSFD.VDLFDVG.YDF.EELK.YYK.ELVRSDP ……. KK..fAKYEDGWVNRA- A0A1G9RDL4.1 / 93-164 —GRILQRAHn …… llS -. E.GQ.ITVDGAIGPITLEHI -…..- NQINR.RDNLLYT.VEI.LRGY.RYL.EIVKNNG …. … SQ … RVFIHGWFNRL- A0A1G6A6V1.1 / 114-194 —— LQEALnil … grpG-W.Y.EP.LALDGIFGPRSMSALVif.lvRE.P.R.PR.A.E.R.ILERlLAL.Y.Q.GR.IYI.EILRSDV …….TQ … RQFARGWVERTV R6I5S5.1 / 344-394 -GIRGLQRGLn ……. kAGA.F.PQ.LKEDGKLGPKTISAWK ….. RA.AAEN.PAKLNQA.LGT.GS —. — .—- —……. — …———— A0A2S1GLL8.1 / 99-165 -AFKCLQRAV ……… G —.-.—. VKDDGIVGPATMAAIN …. vAR.NSGA.E.DfV.LYTK.FCA.ERIK.YYT. SLSTFS -……. — …- VYGRGWMNRV- A0A2h5IBA9.1 / 100-179 -AIAELQDQLnil … nqrGKL.Y.PD.FAPAANIGPKTLAALA …. aYC.KVRD.IKVLAYA.FNG.CRIA.KLK.NIAKADE ……. TQ … EDNIYGWYQR— A0A2Z4QEB8.1 / 100-179 -AIAELQDQLnil … nqrGKL.Y.PD.FAPAANVGPKTIAALA ….aYV.K.V.RD.I.K.V.LAYA.YNG.C.R.IA.KLK.NIAKVDE ……. TQ … EDNIYGWYQR— M2TBT4.1 / 96-179 -AAAFLQRALnal … nrqGRD.W.AD.IPLTRQVDAATLAALSaf.rtRR.G.P.SG.E.A.V.LLRA.LDA.L.Q.GA.RYI.ELAEARA ……. AN … ESFVYGWLANR- I3TGJ1.1 / 107-166 —RRLLQQAA ……… G —.- .—. VTADGIIGPRTLAAV -…..—. QAAN.AADLIEE.MTA.RRIQ.YLA .SLSNWGH ……. N -…— AGGWTRR— A0A3G1QTH9.1 / 108-188 -PSRWFQESLnsl … nrnGKD.Y.PQ.INVDGKVGSGTIAAYKsl.qrVR.GNVK.AcE.L.MIKL.LDA.QQAS.YYM.SLTNLK -…….—. ..- QYTVGWIDNR- B2UKR1.1 / 107-174 — КИЛКРАЛ……… NIH.G.AG.LTVDGIVGPKTRQELQ …. dQL.AATG.EAVFLIA.LQE.KRQA.FYR.SCKQFP -……. — …- TFGRGWLNR — A0A1L3ZV23.1 / 105-188 -PSCWLQQTLnhl … ndrQRD.Y.PD.VVVDCKIGPATLAAFDal.rkRR.G.D.AL.A.C.E.LVVK.LMD.A.K.AAgEYM.EAFAGTNA ……. NSW … A0A2Z3IL67.1 / 101-162 RAVRLLQEAL ……… G —.- .—. VTADGILGPRTLAAA -…..—. RAAD.AADLVRR.LSR.ARLD.FLS.RLPGWS -……. — …- VFGRGWRRR— C5BTR7.1 / 114-172 —————- LAVG.ATADGVIGEKTLEKL -…..—. NAED.KRTFLAT.FAI.AK IG.RYI.SICESRR …….ES … RKYFYGWVRR— A0A2U8BT17.1 / 92-162 -ANKMLQRALw …… atG -. C.KN.VAETGILDEQTLKAT -…..—. NRAK.PAVLLSA.LKS.EVAG.YYR.IISSKD- .. ….. DN … KLFLRGWLRRA- K4NWI7.1 / 91-151 -AVKILQRAA ……… G —.- .—. VTDDGVIGPKTLAAV -…..—. RAMD.PQRLDKR.FSG.YRLK.FMT. GLKNWP -……. — …- SFAKGWANR— A0A3G3BXC9.1 / 99-160 -GIKTLQQAA ……… G —.-.—. VKDDGIIGPNTLAAI -…..—. KAID.EKELLLR.FYS.FRIS.FYT. SLSSFS -……. — …- NFGKGWMNRV- A0A3G3BXI5.1 / 99-160 -GIKTLQQAA ……… G —.-.—. VKDDGIIGPNTLAAI -…..—. K.A.ID.E.K.E.LLLR.FYS.F.R.IS.FYT.SLSSFS -……. — …- NFGKGWMNRV- A0A3G3BXZ4.1 / 99-160 -GIKTLQQAA ……… G —.-.—. VKDDGIIGPNTLAAI -…..—. KAID.EKELLLR.FYS.FRIS.FYT. SLSSFS -……. — …- NFGKGWMNRV- A0A223FUQ9.1 / 99-160 -GIKTLQQAA ……… G —.-.—. VKDDGIIGPNTLAAI -…..—. KAID.EKELLLR.FYS.FRIS.FYT. SLSSFS -……. — …- NFGKGWMNRV- A0A191ZDK6.1 / 99-160 -SIKTLQQAA ……… G —.-.—. VKDDGIIGPNTLAAI -…..—. KSLD.EKELLLR.FYS.FRIS.FYT. SLSSFS -……. — …- NFGKGWMNRV- A5EV11.1 / 98-158 -AAKTIQKIA……… G —.-.—. VPTDGIIGAQTLKAL -…..—. KQQP.VEPLIEA.LCM.ERMA.FLK.RLKNWH -…….- -…- AFKRGWTTR— A0A4R2GVG0.1 / 99-161 -AVKWLQREL ……… G —.-.—. VRADGVVGQVTLAAT -…..- RSHPA.IAALITA.VCA.RRMA.FLK.QLRTWR- ……. — …- RFGAGWTNRV- A0MZE3.1 / 114-193 -PSRWLQESLnaf … srnGKD.Y.PK.IQVDGKVGSGTLSAYKsl.qnKR.GKVE.AcK.L.ILKS.LDG.KQLN.YYL.SLNMPE -…….—. ..— YTTGWIANR- I3TIM4.1 / 107-173 RAVRLLQQAV ……… G —.-.—. ADVDGIMGPRTVNAA -….. RA.AAQR.PQRLTQA.LAD.MAAG.RLQ.-IYATRP …….GF … PRFGRGWTRR— A0A345DE35.1 / 91-153 NAIRMLQRAV ……… G —.- .—. VVDDGSIGALTLAAI -…..—. ASKD.RNDVLLA.FNA.ERLV.FYT.NLSTF —……. — … TTFGKGWVRRV- A0A317DSL7.1 / 124-194 -AHKVVQRAA ……… RAH.G.RT.LLDDGDLGPASRSAL -…..—. RSLG.NADILPA.IRS.EAAG.FYR.GLVAARP .. ….. КАК … SKYLGGWLNRA- D8JWE0.1 / 105-165 -AVKAMQRAL ……… G —.- .—. VSATGNIGQVTLDAL -…..—. SAVD.PDELVEA.IMK.QRRG.FLK. ALKT —…….- F … WRFGKGWMRR— A0A4R2GXW9.1 / 99-160 -SSKWLQRAV ……… G —.-.—. VRDDGIIGAVTLAAV -…..- N.A.V.QD.H.D.R.LIAD.ICN.R.R.MS.FLR.ALKTWG -……. — …- TFGKGWTNR— A0A1S8D4C1.1 / 106-168 RAVKLLQKAV ……… G —.- .—. VMADGSVGPITLAAA -…..—. RALE.AERLIAS.FSE.ARLA.YYR.SLDGF —……. — … ARFGRGWANRT- A0A2P1CCN5.1 / 118-197 -PSKWLQESLndl … srgGKD.Y.PK.IQVDGKVGAGTLNAYKal.qqKR.G.KvAA.CKVMIKM.LDG.KQLT.HYV.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- S0A5P7.1 / 112-173 -GIKILQKCI ……… G —.- .—. VNADGRIGNITKSKI -….. -.-.- .—. HNVTECC.LMI.ER НК.ФЫН.РЛВЕННЫЙ ……. КМ … GKFIKGWLNRS- R9ZZ38.1 / 112-173 -GIKILQKCI……… G —.-.—. VNADGRIGNITKSKI -….. -.-.- .—. HNVTECC.LMI.ERNK.FYN.RLVENNY ….. ..KM … GKFIKGWLNRS- S0A302.1 / 112-173 -GIKILQKCI ……… G —.- .—. VNADGRIGNITKSKI -….. -.-.- .—. HNVTECC.LMI.ER НК.ФЫН.РЛВЕННЫЙ ……. КМ … GKFIKGWLNRS- S0A1T1.1 / 112-173 -GIKILQKCI ……… G —.- .—. VNADGKIGNITKSKI -….. -.-.- .—. HNVTECC.LMI.ER НК.ФЫН.РЛВЕННЫЙ ……. КМ … GKFIKGWLNRS- R9ZWL8.1 / 112-173 -GIKILQKCI ……… G —.- .—. VNADGRIGNITKSKI -….. -.-.- .—. HNVTECC.LMI.ER НК.ФЫН.РЛВЕННЫЙ …….KM … GKFIKGWLNRS- W8EIS8.1 / 97-158 NATKMLQRAV ……… D —.-.—. VADDGIIGKNTMKAV -…..—. GQYD.QLNLVLL.FNN.ERLK.FYT.DIRTWS -……. — …- QYGKGWARR— D8JVP9.1 / 253-313 -AIRMLQGVA ……… G —.-.—. VTVDGEIGPETLAAI -…..—. GAKS.LADLLDD.YAE.TRRA.RYR. ALPHFW -……. — …- RFGRGWLKR— h3EI67.1 / 97-164 -AVKDLQKVV ……… G —.- .—. VSQDGKVGPKTLEAI -…..—. KSMG.SRNVINK.LCD.TRLA.FMK. RARDKKT ……. KKilwPTFGKGWTKR— V9VCZ1.1 / 117-193 — KWFQEALnsa … srgGKD.Y.PK.ITSDGKVGPATIQAYQal.qrKR.G.A.VV.A.C.K.MVIK.MMD.-.-.—. GKQ.TVHYLSI ……. NM … DDFVPGWIIN— W6ARN7.1 / 107-187 -PSRWFQTGLnsl … srgGKD.Y.PQ.INVDGKVGSGTIAAYKsl.qkLR.G.KvKA.CELMLKS.LDG.QQLG.YYM.SLTNLS -……. — … -QYTVGWIDNR- A0A345ML64.1 / 107-187 -SSRWFQQSLnaf … nrdGKD.Y.PQ.LTVDGKVGPGTIRAYQsl.ekVR.GKVK.ACELTIK.VLD.SyQ.AQ.HYV.NLTNLK -……. — … -TFTVGWVDHR- G3ENC1.1 / 92-151 -AVKFLQRAV ……… G —.- .—. ASADGLIGNRTLTAV -…..—. AAMD.KNDVVLL.FNA.ERIE.FYT. GLRGWI -……. — …- SFGKGWAR — A0A4R3JD04.1 / 114-184 -AHKLLQRAA……… RAC.E.AN.LTDDGVLGPKTRAAI -…..—. AGLP.PMQVVAA.TRS.EAAG.FYR.TLIAEKP ……. KL … EIYRTGWLRRA — A0A0M3LSh3.1 / 101-163 NASRMLQRAV ……… G —.- .—. VADDGIIGKVTLAAIE ….. RY.SVAD.VGLLFQA .—. ERLE.FYT.KLKHFD -……. — …- RFGRGWINRM- H9C0h2.1 / 105-166 NATKIFQRAL ……… G —.-.—. VKDDGIIGNNTMVAA -…..- RSMDI.NDKLMR-.FLA.YRIR.FYT.SLRTFD- ……. — …- TFGRGWSNR— Q2RSF8.1 / 132-192 ———-………—. F.DS.LDEDGRIGARTRKAAE ….. IA.EAAL.GGFLVNA.LVE. ERLA.LLR.RLVANDP …….RL … RGFLKGWIAR— A0A067Y196.1 / 117-196 -PAKWLQQSLnem … srnGKD.Y.PK.VQVDGKVGAGTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.CQVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- G0XNW2.1 / 117-196 -PAKWLQQSLnem … srnGKD.Y.PK.VQVDGKVGAGTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.CQVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- A0A2U2BQN8.1 / 95-157 RAVKLLQRAV ……… G —.- .—. VPDDGLVGPVTLGAA -…..—. NAAD.PGRIVEE.TAA.RRMA.FYA.GLSSFD -……. — …- TFGLGWSRRL- A0A425Y714.1 / 106-180 -AVKTLQAIM ……… NRF.G.FR.LKVDGVLGKNTANAV -…..—. R.S.FD.N.S.K.LAEL.LFN.E.R.EK.FIA.ILSQQQPafaqawrNR … LNYLRGYI —- A0A0A0DP57.1 / 102-162 -AAKFLQHVV ……… G —.- .—. AKPDGRIGPKTLALV -…..—. AAYD.PNKLITR.LCN.DRLE.WLR. RLKT —…….- F … KTFGKGWTRR— Q5NP04.2 / 106-170 -AIRLLQGLI ……… G —.- .—. VSPDGIVGDKTIQAYR …. dWI.EKNG.EAQA — A.IIW.AKTR.ENF.DLSLH —…….- Q … PRFLKGWNNRT- A0A0K2FI41.1 / 115-194 -AGKWFQDALnsa … srgGKD.Y.LK.ITSDGKVGPATIQAYQ ….. AL.QKKR.GAVVACK.MVI.KMLD.GKQ.TVHYLSI ……. NM .. .DDFVPGWINNR- A0A109BYZ9.1 / 7-46 ———-……… —.-. -. —————- ….. — .-. Q.RE.PPQMAAE. YID.RRRQ.YYS.RIAQTG -……. KR … RKYLTGWLNRLE A0A212R5Z0.1 / 218-261 ———-……… —.-. — .————— Q ….. EG.GRSS.PREMVEA.YLD.LRLN.RYL.EIADQYP ……. SQ … RKFLAGWLNRL- A0A067ZJM5.1 / 117-196 -PAKWLQQSLnem … srnGKD.Y.PK.VQVDGKVGAGTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.CKVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- A0A4Q4AYD3.1 / 109-186 —SRWLQRALnnl … srgGQD.Y.AL.VEVDGQIGKQTVAAYQal.erKR.G.R.VK.A.C.E.MVLK.LID.AqQ.GH.HYM.SLGKPM -……. — …— FIVGWTDN— K4MPP1.1 / 117-196 -PAKWLQISLnem … srnGKD.Y.PK.IQVDGKVGASTVNAYKal.qkKR.GKAEaC.KVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — …- -FTYGWVANR- A0A5B9N9Y4.1 / 108-187 -GSRWFQQSLnal … nrdGKD.Y.PQ.LTVDGKVGPGTIRAYEgl.vtAR.GEVK.ACELTLK.LLD.SfQ.AQ.HYV.SLTNLK -……. — … -IFTVGWVDH— I1VX93.1 / 104-191 YPVKAMQKHLcvm … nlkQTR.Y.RD.TAVDGGMGQHTYDTLImyleaCK.D.R.RP.I.Q.K.LLGT.IFS.C.Q.HV.HYL.NISYERSe ….. eRN … ETRI-FTG A0A1S6L3A8.1 / 98-180 -AAKVLQGLLnts … nnqQKL.W.KD.IAEDGAIGPGTLNALGsl.sqAR.G.A.DG.I.K.I.FSYV.YNG.L.R.IG.KLY.NLAYADK ……. TQ … EENFWGWVTR— A0A397Q8B9.1 / 97-159 -AARLLQSAL ……… K —.- .—. VSVDGIIGPVTLRAA -…..—. QAAD.SMALLNA.FMA.RRMH.AYG. RLSRLF -……. — … RTFGLGWSRRL- A0A5C1K5M4.1 / 105-184 -SSRWFQNSLnay … nrgGKD.Y.PP.INVDGKIGPGSISAYAnl.qrVR.GKVK.ACELVIK.MMD.AqQ.AE.HYR.SLTNLK -……. — … -EFTVGWMDH— X2KMI2.2 / 117-196 -PAKWLQLSLnem … srnGKD.Y.PK.IQVDGKVGTSTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.CQVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- A0A385IIA5.1 / 117-196 -PAKWLQLSLnem…srdGKD.Y.PK.IQVDGKVGASTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.C.Q.V.MIKL.LDA.K.Q.LN.HYT.SLNMPD -……. — …— FTYGWVANR- A0A2D2W3G7.1 / 117-196 -PAKWLQLSLnem … srdGKD.Y.PK.IQVDGKVGTSTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.CQVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- M9PKB2.1 / 117-196 -PAKWLQLSLnem … srdGKD.Y.PK.IQVDGKVGTSTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.CQVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- V5UR84.1 / 117-196 -PAKWLQLSLnem … srdGKD.Y.PK.IQVDGKVGTSTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.C.Q.V.MIKL.LDA.K.Q.LN.HYT.SLNMPD -…….—…— FTYGWVANR- B2ULS9.1 / 107-174 — KILQRAL ……… NVH.G.AG.LVVDGIPGKQTRQMLQ …. tVL.AQTG.ESEFLST.LNE.RRKS.FYH.SCKQFP- .. ….. — …- VFGKGWLNR— A0A1W6DXW1.1 / 137-186 ———-……… —.-. — .———— LSALE … .kAT.SKIG.DKQMFNY.MNW.TQGA.WYM.TLTERDP ……. SQ … RAFFNGWITNRV A0A2Z4Q0K8.1 / 117-196 -PAKWLQLSLnem … srdGKD.Y.PK.VQVDGKVGAGTVNAYKal.qkKR.G.KvAA.CQVMIKL.LDA.KQLN.HYT.SLNMPD -……. — … —FTYGWVANR- K4PXD6.1 / 97-158 RAIKWLQWAA ……… R —.- .—. VNDDGIVGPKTIAAV -…..—.Q.A.MD.P.N.D.VCLR.FLG.K.R.LR.FMT.ET — S -……. TW … NSYGKGWARR— A0A3N2E0S0.1 / 109-165 ———-………—. A.VH.TKPDGVMGEVTKAAA -…..—. NTKA.V.- .Q.TRYC.YAL.SIIG.RYR.DIIAANR ……. TQ … KRFITGWLNR— D9SIS5.1 / 111-168 ——— L ……… TQL.T.VD.EKPDGIIGPETLKKI -…..—. NSVD.PVTFLAM.FAL. QKIT.RYI.RICEQRP …… dSK … KYFLA ——- A0A4Q2ZJ56.1 / 70-106 ———-……… —.-. — .————— -….. -.-.-.- HDALLVSN.YRL.ARIK.EYL.RIINRNP ……. SQ … VKFIRGWLNR— A0A1B0WKU4.1 / 124-185 RAIKIMQSCV……… G —.- .—. VPQDGVIGPVTREKM -…..—. QYVT.EE -.— C.LFN.KRNT.TYN.NIVRANI …. … КМ … НКФИКГВЛНР— A0A1B0WMX5.1 / 124-185 RAIKIMQSCV ……… G —.- .—. VPQDGVIGPVTREKM -…..—. QYVT.EE-.—C.LFN.KR NT.TYN.NIVRANI ……. KM … NKFIKGWLNR— A0A2H5W9Y6.1 / 247-316 -AIQFLQKAL ……… G —.-.—. VPVTGRWDRQTQEAVE …. rLK.EQGG.VRAVVER.VLQ.L.ReRF.FYQ.RVCERP- ……. DQ … IKFLRGWLNRL- A0A2P1JUY7.1 / 108-188 -GSKWLQSSLnal … nrdGKD.Y.PQ.LTVDGKVGPASIRAYQsl.erVR.G.K.IK.A.C.E.LTIK.LLD.SyQ.AQ.HYV.SLTNLK -……. — …- TFTVGWVDHR- A0A088F6V6.1 / 96-159 -AAKYLQAVV ……… G —.- .—. VTQDGQIGPATIAAA -…..—. KAMP.PRAVIER.LCD.DRLA.FMK. RIQGGK -……. LW … QTFGRGWQRR— M4NNF3.1 / 96-159 -AAKYLQAVV ……… G —.- .—. VTQDGQIGPATIAAA -…..—. KAMP.PRAVIER.LCD.DRLA.FMK. RIQGGK -……. LW … QTFGRGWQRR— M4QPK9.1 / 96-159 -AAKYLQAVV ……… G —.- .—. VTQDGQIGPATIAAA -…..—. KAMP.PRAVIER.LCD.DRLA.FMK. RIQGGK -……. LW … QTFGRGWQRR— A0A3T0IEM0.1 / 106-166 —KKYLQMTL ……… G —.-.—. VKADGVIGPKTLEAL -…..- D.E.V.EN.I.Y.V.FILE.YNN.N.R.MR.YLM.KLKQFS -……. — …- RYGAGWTAR— Q775E1.1 / 91-151 -AAKWLQAAV ……… G —.- .—. TAQDGQIGPLTLNAA -…..—. AGMN.PTMLALL.FNS.ARMM.FYT. NLPTWP -……. — …- TFGKGWARR— A0A1U9AK71.1 / 13-42 —TRALQEWL ……… RAS.G.YN.LVVDGVIGPKTRAAAA ….. -.-.-. -.-.-.-.— -. —.-.-. -. —. ——- ……. — …———— A0A4Z0F652.1 / 103-164 —— AQLAS ……… G —.- .—. ALADGQLGPKTASAV -…..-. NGMD.QALFSAR.MAL.TR IA.DHT.STVIEDR ……. SQ … IKFYLGWVSRA- A0A1L2C933.1 / 102-182 -AAKWYQTSLnsf…srnCKD.Y.SC.IKVDGVIGPNTLAAHKal.ikKR.G.S.VL.TcK.L.MLRS.LDA.Q.Q.GY.HYL.SLTNLQ -……. — …- DFTVGWFSNR- A0A1L2C9E5.1 / 102-182 -AAKWYQTSLnsf … srnCKD.Y.SC.IKVDGVIGPNTLAAHKal.ikKR.GSVL.AcK.L.MLRS.LDA.QQGY.HYL.SLTNLQ -…….—. ..- DFTVGWFSNR- A0A514CTZ1.1 / 112-190 —AKWFQDALnsv … srnGKD.Y.LK.ITSDGKVGPATIQAYQal.qrKR.GAVV.ACQMVIK.MMDgK.Q.TT.HYL.SLNMDE -…….— .. — FTPGWIINR- A0A514CU71.1 / 112-190 —AKWFQDALnsv … srnGKD.Y.LK.ITSDGKVGPATIQAYQal.qrKR.G.A.VV.A.C.Q.MVIK.MMDgK.Q.TT.HYL.SLNMDE -…….—…— FTPGWIINR- A0A0F5FJP0.1 / 102-162 -AIRALQAVL ……… G —.- .—. VVVDGVVGPLTLGAA -…..—. SRAD.VARTING.LCD.ARLG.FLR. РЛАЙЯ -……. — …- ТФГРГВССР— I3TN89.1 / 127-195 —HTALQRAC ……… RAH.G.RR.LTEDGILGPRSRAAI -….. — .-. A.EI.GAAIIPA.YRS.EIAA.LYR .EEVVRDP ……. RD … QRYIRGWLIRA- Q7DDI9.1 / 92-154 NAARMLQRAA ……… G —.-.—. VPDDGVIGAVSLKAI -…..—. NSLP.ENDLLLR.FNA.ERLV.FYT.KLGTF —……. — … TSFGKGWVRRV- A0A212DT55.1 / 26-86 -GARWLQAAV ……… G —.- .—. AKQDGLVGSETLAKT -…..—.L.A.AD.G.K.E.TIRA.ICA.R.R.RS.FVQ.SLSSKK -……. — …- YFGRGWLQR— A0A097PAP8.1 / 107-186 —SLWFQRGLnav … srdGKD.F.PK.VVVDGNIGPGTIASYVgl.ekKR.G.RvAA.CQVMIKL.IDG.QQTM.HYM.SLEKMT -…….— .. .-DFTYGWMTNR- A0A088C516.1 / 97-159 NATKMIQRAV ……… A —.- .—. VNDDGIIGPMTLAEV -…..—. NKMD.INDLLML.FIA.ERIK.FFT.QVSTFD -……. — …- EYGKGWMNRM- A0A1S6L1V0.1 / 108-192 -PVMAVQETLncl … nnrQAY.W.PN.ITADGWMGPKTLGTIDaf.ikKR.G.R.DD.A.M.AfLVAQ.TNA.D.C.MH.YMK.HITLRRPNI … //

(PDF) Экологическое состояние Калифорнийского залива: обзор загрязнения

Osuna, F., Мендес, Л., Бетанкур, М., Альварес-Боррего, С., Лара-Лара, Р. (ред.), Пасифико

Мексикано, Contaminación e Impacto Ambiental: Diagnóstico y Tendencias,

pp. 495–508 UAC, UNAM, CIAD, AC, CIBNOR, SC, CICESE.

Cortés-Altamirano, R., Hernández-Becerril, D.U., Luna-Soria, R., 1996. RedtideinMexico:

обзор. В: Ясумото, Т. (Ред.), Вредное и токсичное цветение водорослей. МОК-ЮНЕСКО,

, стр. 101–104.

Cortés-Altamirano, R., Licea-Durán, S., 1999. Florecimientos de microalgas nocivas en

estanquespara cultivo semi -tensivo de camarón en México. Преподобный Латиноам. Microb.

41, 157–166.

Cortinas de Nava, C., 2007. Ситуация в Мексике, где обитают плагины, на

Convenio de Estocolmo. INE, Мексика, D.F., стр. 24.

Коса, Д., Мартин, Дж. М., Такаянаги, К., Санжуан, Дж., 1997. Распространение и круговорот

видов ртути в западной части Средиземноморья. Deep-Sea Res.II 44 (3–4),

721–740.

Коса, Д., Дурье де Мадрон, X., Шафер, Дж., Ланселер, Л., Гедрон, С., Бускейл, Р., Томас,

Б., Кастель, С., Науден, Дж. Дж., 2017. Открытое море как основной источник метилртути в

водной толще Львиного залива (северо-западная окраина Средиземного моря).

Геохим. Космохим. Acta 199, 222–237.

Даессле, Л.В., Луго-Ибарра, К.С., Тобшал, Х.Дж., Мело, М., Гутьеррес-Галиндо, Э.А., Гарсиа

Эрнандес, Дж., Альварес, Л.Г., 2009. Накопление As, Pb и Cu, связанное с осадочными процессами re-

центов в Колорадо-Дельта, к югу от США — граница Мексики

. Arch. Environ. Contam. Токсично. 56, 680–692.

Dailer, LM, Knox, L., Smith, RS, Napier, JE, Smith, CM, 2010. Использование ткани δ

Nvaluesinalgal

для картирования местоположений и потенциальных источников антропогенного поступления питательных веществ на

остров Мауи, Гавайи, США.Mar. Pollut. Бык. 60, 655–671.

Дельгадо-Альварес, К.Г., Руэлас-Инсунза, Дж., Осуна-Лопес, Х.И., Вольтолина, Д., Фриас-Эсперикуэта,

M.G., 2015a. Содержание ртути и оценка риска зараженных креветок Litopenaeus

vannamei из северо-западной Мексики. Chemosphere 119, 1015–1020.

Дельгадо-Альварес, К.Г., Руэлас-Инсунза, Дж., Осуна-Лопес, Х.И., Вольтолина, Д., Фриас-Эсперикуэта,

M.G., 2015b. Общее содержание ртути в устрицах, выращенных на северо-западе Мексики: оценка риска для здоровья

.Бык. Environ. Contam. Toxicol. 94, 209–213.

Демина Л.Л., Галкин С.В., Шумилин Э., 2009. Биоаккумуляция некоторых микроэлементов в

биоте гидротермальных полей бассейна Гуаймас (Калифорнийский залив). Бол. Soc.

Геол. Мекс. 61, 31–45.

Диас-Гусман, К., 2006. Abundancia y movimientos del rorcual común, Balaen optera

Physalus, en el Golfo de California. Тесис де Маэстрия. UNAM, México, DF, p. 49.

Донохью, М., Фоли, Д., 2007. Дистанционное зондирование выявляет связи между находящимися под угрозой исчезновения тюленями-монахами, морскими отбросами и Эль-Ниньо. Март Мамм. Sci. 23, 468–473.

Dorantes-Aranda, JJ, García-de la Parra, LM, Alonso-Rodríguez, R., Morquecho, L., 2003.

Гемолитическая активность и состав жирных кислот в ихтиотоксическом диноагелляте

Cochlodinium de la polykrikoides Ла-Пас, Калифорнийский залив.

марта

Опрос. Бык. 58, 1401–1405.

Древник, П.Э., Кук, Калифорния, Барраза, Д., Блейс, Дж. М., Коул, К. Х., Камминг, Б. Ф., Кертис, CJ,

Дас, Б., Донахью, В. Ф., Иглз-Смит, Калифорния, Энгстрем, Д. Р., Фицджеральд , WF, Furl, CV,

Gray, JE, Холл, RI, Джексон, TA, Laird, KR, Lockhart, L., Macdonald, RW, Mast,

MA, Mathieu, C., Muir, DCG, Outridge , PM, Reinemann, SA, Rothenberg, SE,

Ruiz-Fernández, AC, St. Louis, VL, Sanders, RD, Sanei, H., Skierszkan, EK, Van

Meter, P.К., Веверика, Т.Дж., Виклунд, Дж. А., Вулф, Б. Б., 2016. Пространственно-временные закономерности

накопления ртути в озерных отложениях на западе Северной Америки. Sci. Всего En-

viron. 568, 1157–1170.

Эйслер Р., 2010. Сборник следов металлов и морской биоты. Позвоночные, первое изд. Vol.

2. Elsevier, Amsterdam, pp. 110–140.

Erythropel, HC, Maric, M., Nicell, JA, Leask, RL, Yargeau, V., 2014. Выщелачивание плазмообразующего вещества

ди (2-этилгексил) фталата (DEHP) из пластиковых контейнеров и вопрос из

воздействия на человека.Прил. Microbiol. Biotechnol. 98, 9967–9981.

Эскобар-Санчес, О., Руэлас-Инсунза, Дж., Морено-Санчес, XG, Ромо-Пиньера, AK, Фриас-

Эсперикуэта, Мэриленд, 2016 г. Концентрации ртути в акулах-ангелочках Тихого океана (Squatina califor

) и охотятся на нее из южной части Калифорнийского залива. Бык. Environ. Contam.

Toxicol. 96, 15–19.

Fiedler, P.C., 2002. Изменение окружающей среды в восточной части тропического Тихого океана: обзор

ENSO и десятилетняя изменчивость.Mar. Ecol. Прог. Сер. 244, 265–283.

Фитцджеральд В.Ф., Ламборг К.Х., 2007. Геохимия ртути в окружающей среде. В:

Lollar, B.S., Holland, H.D., Turekian, K.K. (Ред.), Геохимия окружающей среды, Трактат

по геохимии Эльзевье, том. 9. Оксфорд, Великобритания, стр. 107–148.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США), 1993. Руководящий документ по мышьяку в раковине —

рыб. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Служба общественного здравоохранения, офис

Seafood (HFS-416), Вашингтон, округ Колумбия.

Фосси, М.С., Марсили, Л., 2003. Действие эндокринных разрушителей на водных млекопитающих. Чистый

Прил. Chem. 75, 2235–2247.

Фосси, М.С., Марсили, Л., Байни, М., Джаннетти, М., Коппола, Д., Герранти, К., Калиани, И.,

Минутоли, Р., Лауриано, Г., Грация, M., Rubegni, F., Panigada, S., Berub, M., Urban-

Ramírez, J., Panti, C., 2016. Финиты и микропластик: Средиземное море

и сценарии моря Кортеса . Environ. Загрязнение.209, 68–78.

Фосси, М.С., Панти, К., Марсили, Л., Мальтезе, С., Каппола, Д., Хименес, Б., Муньос-Арнанц, Дж.,

Финойя, М.Г., Рохас-Брачо, Л. , Urbán, RJ, 2014. Могут ли привычки кормления и миграция

быть причинами различной токсикологической опасности для китообразных Калифорнийского залива

(Мексика)? Environ. Sci. Голосование. Res. 21, 13353–13366.

Fossi, M.C., Urban, J., Casini, S., Maltese, S., Spinsanti, G., Panti, C., Porcelloni, S., Panigada,

S., Лауриано, Г., Ниньо-Торрес, К., Рохас-Брачо, Л., Хименес, Б., Муньос-Арнанц, Дж.,

Марсили, Л., 2010. Многопробный диагностический инструмент на финском ките (Balaenoptera Physalus)

биопсии кожи из заповедника Пелагос (Средиземное море) и Калифорнийского залива

(Мексика). Mar. Environ. Res. 69, S17 – S20.

Frías-Espericueta, M.G., Osuna-López, J.I., Voltolina, D., Correa-González, E.M.,

Armenta-Monje, M.J., López-López, G., Izaguirre-Fierro, G., 2006.Металлы в отложениях креветочной фермы

, Синалоа, северо-запад Мексики. Бык. Environ. Contam.

Toxicol. 77, 912–917.

Галиндо-Рейес, Дж. Г., Фоссато, В. Ю., Виллаграна, Л. К., Дольчи, Ф., 1999. Пестициды в воде, отложения

и креветки из прибрежной лагуны у Калифорнийского залива. Мар. Опрос. Бык.

9, 837–841.

Галиндо-Рейес, Дж., Монтес Вердуго, Дж., Кассин, Д., Карвахал, Р., 2003. Загрязнение

полихолорированными бифенилами в устье Калифорнийского залива.Их токсичность и биоаккумуляция

у креветок Litopenaeus vannamei. Мар. Опрос. Бык. 46, 959–963.

Gallo-Reynoso, JP, Malek, TB, García-Hernández, J., Vázquez-Moreno, L., Segura-García,

I., 2015. Концентрации DDE в биоптатах ворвани длинношерстных собак-

дельфина mon (Delphinus capensis) в Калифорнийском заливе. Бык. Environ. Contam.

Toxicol. 94, 6–11.

Gárate-Lizárraga, I., 2014. Распространение Levanderina sa и Polykrikos hartmannii

(Dinophyceae: Gymnodiniales) в Баия-де-Ла-Пас, Калифорнийский залив, Мексика.

Oceánides 29, 25–35.

Gárate-Lizárraga, I., Band-Schmidt, CJ, López-Cortés, DJ, Bustillos-Guzmán, JJ, Erler, K.,

2007. Расцвет Pseudo-nitzschia fraudulenta в Баия-де-Ла-Пас, залив Калифорния

(июнь – июль 2006 г.). Вред. Новости водорослей 33, 6–7.

Gárate-Lizárraga, I., Bustillos-Guzmán, J.J., Erler, K., Muñetón-Gómez, M.S., Luckas, B.,

Tripp-Quezada, A., 2004a. Паралитические токсины раковин моллюска chocolata, Megapitaria

squalida (Bivalvia: Veneridae) в Баия-де-Ла-Пас, Калифорнийский залив.Rev. Biol. Троп. 52,

133–140.

Gárate-Lizárraga, I., González-Armas, R., 2011. Встречаемость Pyrodinium bahamense var.

compressum вдоль южного побережья полуострова Нижняя Калифорния. Мар. Опрос.

Бык. 62, 626–630.

Гарате-Лисаррага, И., Эрнандес-Ороско, М.Л., Бэнд-Шмидт, К., Серрано-Касильяс, Г., 2001.

Красные приливы вдоль побережья Южного Нижнего Калифорнии, Мексика (1984–2001 годы). Oceánides 16,

127–134.

Гарате-Лисаррага, I., Лопес-Кортес, Д.Дж., Бустильос-Гусман, Дж., Эрнандес-Сандовал, Ф.,

2004b. Цветение Cochlodinium polykrikoides Margalef в Калифорнийском заливе,

Mexico.Rev.Biol.Trop.52,51–58.

Gárate-Lizárraga, I., Pérez-Cruz, B., Díaz-Ortíz, J.A., Band-Schmidt, C.J., 2008. Microalgas y

biotoxinas marinas en las costas mexicanas. Conversus 9, 22–26.

Гарсия-Эрнандес, Дж., Кинг, К.А., Веласко, А.Л., Шумилин, Э., Мора, Массачусетс, Гленн, Е.П., 2001.

Селен, отдельные неорганические элементы и хлорорганические пестициды в донных тканях. и биота из дельты реки Колорадо.J. Arid Environ. 49, 65–89.

Гарсия-Эрнандес, Дж., Кадена-Карденас, Л., Бетанкур-Лозано, М., Гарсия-де-ла-Парра, Л. М.,

Гарсия-Рико, Л., Маркес-Фариас, Ф., 2007. Всего Содержание ртути, обнаруженное в пищевых тканях —

особей высших хищных рыб из Калифорнийского залива, Мексика. Toxicol. Environ.

Chem. 89, 507–522.

Гарсия-Эрнандес, Дж., Гарсиа-Рико, Л., Хара-Марини, М. Э., Барраса-Гуардадо, Р., Хадсон

Уивер, AH, 2005. Концентрации тяжелых металлов в осадках и организмах в течение

гг. вредоносное цветение водорослей (ВЦВ) в заливе Кун Каак, Сонора, Мексика.Мар. Опрос. Бык. 50,

733–739.

Гарсия-Эрнандес, Дж., Гленн, Э.П., Флесса, К., 2013. Выявление потенциально опасных химических веществ

(COPEC) в антропогенных водно-болотных угодьях дельты реки Колорадо. Ecol. Англ.

59, 52–60.

Гарсиа-Эрнандес, Дж., Уртадо, Л.А., Лейва-Гарсия, Г., Гуидо-Морено, А., Агилера-

Маркес, Д., Мацей, В., Ферранте, М., 2015. Изоподы род Ligia как потенциальные

биомониторов следов металлов из Калифорнийского залива и Тихоокеанского побережья полуострова Баха

Калифорния.Экотоксичен. Environ. Saf. 112, 177–185.

Гарсиа-Эрнандес, Дж., Сапожникова, Ю.В., Шленк, Д., Мейсон, Аризона, Инохоса-Уэрта, О.,

Ривера-Диас, Дж. Дж., Рамос-Дельгадо, Н., Санчес-Бон, Г. , 2006. Концентрация загрязняющих веществ в яйцах гнездящихся птиц в дельте реки Колорадо, Мексика. Environ. Токсично.

Chem. 25, 1640–1647.

Гарсия-Мендоса, Э., Ривас, Д., Оливос-Ортис, А., Алмазан-Бесеррил, А., Кастаньеда-Вега, К.,

Пенья-Манджаррес, Х.L., 2009. Ядовитое цветение Pseudo-nitzschia в заливе Тодос-Сантос, север —

западная Нижняя Калифорния, Мексика. Вред. Новости водорослей 8, 493–503.

Гарсиа-Мендоса, Э., Санчес-Браво, Ю.А., Тернер, А., Бланко, Дж., О’Нил, А., Манчера-Флорес,

Дж., Перес-Бруниус, П., Ривас, D., Almazán-Becerril, A., Peña-Manjarrez, JL, 2014. Lipo-

фильные токсины в культивируемых мидиях (Mytilus galloprovincialis) из Нижней Калифорнии,

Мексика. Toxicon 90, 111–123.

Гарсия-Рико, Л., Техеда-Валенсуэла, Л., Бургос-Эрнандес, А., 2010. Сезонные колебания

концентраций металлов в Crassostrea corteziensis из Соноры, Мексика. Бык. En-

viron. Contam. Toxicol. 85, 209–213.

Гарсия-Рико, Л., Уилсон-Крус, С., Фраскильо-Феликс, М.С., Хара-Марини, М.Е., 2003 г. Общее количество металлов

в приповерхностных отложениях в районах выращивания устриц в Соноре, Мексика. Бык. Environ.

Contam. Toxicol. 70, 1235–1241.

Гарсия-Рико, Л., Soto-Cruz, M.S., Jara-Marini, M.E., Gómez-Álvarez, A., 2004. Fracciones

geoquímicas de Cd, Cu y Pb en sedimentos costeros superfciales de zonas ostrícolas

del Estadoxico de Sonora. Rev. Int. Contam. Окружающий. 20, 159–167.

Гарсиа-Рико, Л., Валенсуэла-Родригес, М., Хара-Марини, М.Э., 2006. Геохимия mer-

кюри в отложениях устричных территорий в Соноре, Мексика. Мар. Опрос. Бык. 52, 447–468.

Гарсия-Рико, Л., Техеда Валенсуэла, Л., Хара-Марини, М.Э., Гомес-Альварес, А., Гарсиа

Эрнандес, Дж., 2014. Определение металлических песад в агуа: la

ostrícultura en Sonora. В: Ботелло, А.В., Паес-Осуна, Ф., Мендес, Л., Бетанкур,

М., Альварес-Боррего, С., Лара-Лара, Р. (ред.), Пасифико Мексикано. Contaminación

e impacto ambiental: диагностические тенденции, стр. 379–396 UAC, UNAM, CIAD,

CIBNOR, CICESE.

Gardner, S.C., Dawn Pier, M., Wesselman, R., Juárez, J.A., 2003. Хлорорганические загрязнители

в морских черепахах из восточной части Тихого океана. Мар. Опрос. Бык. 46,

1082–1089.

Godard-Codding, CAJ, Clark, R., Fossi, MC, Marsili, L., Maltese, S., West, AG,

Валенсуэла, L., Раунтри, В., Поляк, I., Cannon, JC, Pinkerton, K., Rubio-

Cisneros, N., Mesnick, SL, Cox, SB, Kerr, I., Payne, R., Stegeman, JJ, 2011. Pacific

Профиль экспрессии CYP1A1 в масштабах всего океана , стабильный изотоп углерода и азота ra-

tios, и бремя органических загрязнителей при биопсиях кожи кашалота.Environ.

Health Persp. 119 (3), 337–343.

202 F. Páez-Osuna et al. / Earth-Science Reviews 166 (2017) 181–205

Воспаление и окислительный стресс при рассеянном склерозе: последствия для развития терапии

Воспаление ЦНС является основной причиной патологии рассеянного склероза. Дифференциальные иммунные ответы, включая адаптивную и врожденную иммунную систему, наблюдаются на различных стадиях рассеянного склероза и определяют развитие и прогрессирование заболевания. Помимо этих иммуноопосредованных механизмов, другие медиаторы вносят вклад в патологию рассеянного склероза.К ним относятся иммунно-независимая гибель клеток олигодендроцитов и нейронов, а также повреждение тканей, вызванное окислительным стрессом. В частности, комплексное влияние окислительного стресса на воспаление и наоборот делает комплексное терапевтическое вмешательство. Все одобренные терапевтические средства от РС работают, модулируя аутоиммунный ответ. Однако, несмотря на существенные достижения в лечении рецидивирующе-ремиттирующей формы РС, одобренные методы лечения прогрессирующих форм РС, а также сопутствующих РС ограничены и крайне необходимы.Здесь мы суммируем вклад воспаления и окислительного стресса в патологию РС и обсуждаем последствия для развития терапии РС.

1. Введение

Рассеянный склероз (РС) — это многофакторное аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое характеризуется хроническим воспалением, демиелинизацией и потерей аксонов и нейронов. В зависимости от расположения демиелинизирующих поражений у пациентов с рассеянным склерозом может развиться практически любой неврологический признак или симптом, включая моторные, сенсорные и когнитивные нарушения [1].Наиболее частыми симптомами являются онемение, мышечные спазмы, атаксия, трудности при ходьбе, проблемы с мочевым пузырем или зрением, усталость, боль, депрессия и деменция, связанная с РС [1]. Одним из наиболее частых немоторных симптомов РС является хроническая невропатическая боль (ХНБ), длительная хроническая боль, от которой страдают ок. 60% больных МС и резко снижает качество их жизни [2, 3]. Этиология рассеянного склероза как многофакторного заболевания сложна. Однако главной причиной патологии является воспаление.Кроме того, окислительный стресс способствует повреждению тканей и вызывает воспалительную реакцию. Из-за воспалительной природы рассеянного склероза нацеливание на иммунный ответ является наиболее широко используемым терапевтическим подходом. Острые приступы лечат кортикостероидами; однако из-за тяжелых побочных эффектов, ограничивающих дозу, стероиды нельзя использовать для хронического лечения. В настоящее время 12 иммуномодулирующих средств одобрены в качестве модифицирующих болезнь методов лечения рассеянного склероза. Адъювантные препараты, такие как антидепрессанты, обычно используются для лечения CNP, ассоциированного с МС [4].Однако все эти терапевтические средства демонстрируют либо ограниченную эффективность, либо серьезные побочные эффекты. Кроме того, они не нацелены на все симптомы РС, а варианты лечения сенсорных нарушений ограничены и часто не очень эффективны [2, 4]. Следовательно, неотложная медицинская потребность в новых терапевтических средствах, нацеленных как на моторное, так и на сенсорное заболевание РС. В этом обзоре мы суммируем вклад воспаления и окислительного стресса в патологию рассеянного склероза и обсудим текущие терапевтические разработки, которые могут улучшить терапию рассеянного склероза.

2. Рассеянный склероз

2.1. Этиология и эпидемиология

Во всем мире более 2,5 миллионов человек живут с РС, и это число постоянно растет [5]. Несмотря на то, что РС может развиться в любой момент жизни, большинству людей диагноз РС ставится в возрасте от 20 до 40 лет. Женщины чаще страдают РС, чем мужчины, при этом распространенность и заболеваемость в два-три раза выше [1]. Сходные половые различия были обнаружены для CNP, связанного с РС, а также для CNP в целом [2]. На заболеваемость РС влияют этническая принадлежность, географическое положение и факторы окружающей среды, что приводит к различной эпидемиологии во всем мире.Риск развития рассеянного склероза у населения в целом составляет 0,2%. Однако братья и сестры пациентов с РС имеют в 10-20 раз более высокий риск развития болезни [6], что указывает на то, что генетические факторы играют важную роль в развитии РС. Первыми идентифицированными мутациями, которые влияют на восприимчивость к РС, были специфические варианты человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в составе генного комплекса главного комплекса гистосовместимости (MHC), что подчеркивает важную роль иммунной системы в развитии РС. Однако, как и другие аутоиммунные заболевания, РС является сложным генетическим заболеванием полигенной этиологии, и в ходе крупных полногеномных ассоциативных исследований было идентифицировано множество генов, связанных с РС, вне локуса MHC [7].

2.2. Клиническое проявление

Наиболее распространенной формой рассеянного склероза является возвратно-ремиттирующий курс (RRMS), в котором преобладает периферическое и центральное воспаление, ведущее к повреждению аксонов и потере нейронов. Из-за накопления неврологических признаков и симптомов форма RRMS может спустя годы развиться во вторичный прогрессирующий MS (SPMS). До 15% пациентов с РС не испытывают рецидивов и развивают первично-прогрессирующее заболевание (ППРС) сразу после клинического начала [1]. Средний возраст начала составляет ок.40 лет и аналогичен у пациентов с ВПРС и ППРС [8]. Около 60% пациентов с рассеянным склерозом страдают CNP, что обычно связано со значительной инвалидностью и депрессией [2, 3]. Болевые синдромы при РС делятся на первичную боль, вызванную воспалением, демиелинизацией или нейродегенерацией, и вторичную боль, вызванную косвенными последствиями поражения ЦНС [9]. Пациенты с РС могут испытывать широкий спектр симптомов CNP. Наиболее распространенные состояния CNP, связанные с МС, включают продолжающуюся дизестетическую боль в нижних конечностях, приступообразную боль, которая подразделяется на феномен Л’Эрмитта и невралгию тройничного нерва, а также термические и механические сенсорные аномалии [2, 4, 9].

2.3. Патология

Центральным признаком патологии РС являются демиелинизирующие бляшки в белом и сером веществе ЦНС [1]. Расположение этих поражений в ЦНС количественно и качественно изменяется во времени и является решающим фактором, определяющим клинический исход. Считается, что воспалительная реакция аутоиммунного характера является движущей силой демиелинизирующих поражений. Классически РС рассматривается как опосредованное Т-клетками аутоиммунное заболевание [10], и в течение долгого времени было широко признано, что РС инициируется адаптивным иммунным ответом, направленным против антигенов ЦНС.Действительно, активированные аутореактивные Т-клетки инфильтрируют ЦНС, где они активируют провоспалительные медиаторы и активируют микроглию / макрофаги, что приводит к воспалению и демиелинизации. Однако в настоящее время появляется все больше доказательств того, что также В-лимфоциты и врожденный иммунный ответ вносят вклад в патогенез РС [11, 12]. Другие данные предполагают, что окислительное повреждение и последующее повреждение митохондрий играют патогенную роль в нейродегенерации [13]. Наряду с гипотезой о том, что РС является первичным воспалительным заболеванием, при котором демиелинизация и повреждение тканей вызываются иммуноопосредованными механизмами на всех стадиях и во всех различных курсах [14], другие данные указывают на то, что РС является первичным нейродегенеративным заболеванием, которое видоизменяется и усиливается воспалительным процессом [15].Действительно, апоптоз олигодендроцитов в очагах РС и повреждении тканей может происходить независимо от лимфоцитов или периферических макрофагов [16], указывая на то, что неиммуно-опосредованные механизмы вносят вклад в патологию РС.

Точно так же центральное воспаление, демиелинизация и нейродегенерация приводят к развитию CNP, ассоциированного с МС [2, 17]. Кроме того, данные модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита на грызунах (EAE) РС показывают, что наряду с нейродегенерацией в ЦНС периферические нервы претерпевают серьезные патологические изменения по мере прогрессирования заболевания [18–20].Инфильтрация лимфоцитов в периферические нервы и активность макрофагов в ганглии задних корешков являются признаком периферической патологии CNP [2], указывая на то, что периферическое воспаление и демиелинизация могут способствовать развитию CNP, ассоциированного с МС. Действительно, поражения периферических нервов наблюдались у пациентов с рассеянным склерозом [21]. Однако нет клинических данных об ассоциации периферической невропатии с возникновением CNP, ассоциированного с МС.

3. Воспаление при рассеянном склерозе

3.1. Роль адаптивных иммунных клеток

Сообщалось, что воспалительные поражения в ЦНС содержат CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клетки, а мозговые оболочки при прогрессирующем РС содержат эктопические зародышевые центры, которые включают В-клетки и другие иммунные популяции [22]. ], указывая на то, что адаптивная иммунная система играет главную роль в патогенезе (Таблицы 1 и 2).Работа группы Лассманна предполагает, что у пациентов с рассеянным склерозом возникают два типа воспаления. При остром и рецидивирующем РС гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) становится неплотным, и очаговая инвазия Т- и В-клеток в белое вещество приводит к классическим активным демиелинизированным бляшкам [10]. Инвазия лимфоцитов коррелирует с активностью цитокинов в ЦНС, при этом активность заболевания связана с более высокой экспрессией воспалительных цитокинов. Напротив, экспрессия противовоспалительных цитокинов более различается, и клинические исследования показывают, что фаза RRMS может определять уровни их экспрессии.На ранних стадиях рассеянного склероза в соединительнотканных пространствах головного мозга наблюдается медленное, но постепенно увеличивающееся накопление Т-клеток и В-клеток при отсутствии серьезного повреждения ГЭБ. Этот второй тип воспаления связан с образованием субпиальных демиелинизированных поражений в коре головного мозга, которые связаны с диффузной нейродегенерацией в белом или сером веществе [10].

9 1260


Клетка	Эффект	Роль

B-клетки	Производство противовоспалительных	клеток, противовоспалительные	Производство противовоспалительных	адаптивный иммунный ответ [25, 43, 45, 46]
CD4 ⁺ Т-клетки	Провоспалительные	Распознаются и размножаются в ответ на аутоантигены, выработка цитокинов, запускает воспалительный процесс [22, 26]
CD8 ⁺ Т-клетки	Провоспалительные	Распознавание и пролиферация в ответ на чужеродные / аутоантигены, цитотоксичность клеток-мишеней, основной тип Т-клеток, присутствующих в очагах РС [24, 26, 32]
Дендритные клетки ЦНС	Провоспалительные	Участвует в (повторной) презентации аутоантигенов РС активным Т-клеткам [61–63]
Макрофаг (M1)	Провоспалительный	Активируется в ответ на инфильтрацию Т-лимфоцитами, фагоцитоз, презентацию антигена Т-клеткам, выработку провоспалительных цитокинов, хемокинов и оксида азота, усиливают нейропатию, составляют большинство макрофагов при активном РС [48, 66]
Макрофаг (M2)	Противовоспалительный	Фагоцитоз, презентация антигена Т-клеткам, выработка противовоспалительных цитокинов, вовлеченных в механизмы восстановления, небольшое количество обнаруживается глубоко внутри поражений РС [66]
Microglia		Наблюдение за ЦНС и защита хозяина, активированные при поражениях РС, выработка цитокинов, роль в повреждении и восстановлении тканей, но разные роли в инфильтрирующих макрофагах не совсем понятны [48, 52, 56, 58, 67, 71]
Т-хелперные (Th27) клетки	Провоспалительные	Значительный инициатор воспаления в ЦНС [64]
Tregs	Противовоспалительное	Подавляет аутоиммунитет, низкая экспрессия в ткани мозга, рассеянного склерозом [37, 38, 41, 42]

9125 9125 9125 9125 9125

]

Белок

Тип

Эффект

Роль

Активин A

Цитокин

Противовоспалительный

APC костимуляция

Мембранный белок APC

Провоспалительный

Костимуляция APC Т-клеточных ответов [69]

B7-2

Мембранный белок APC

Провоспалительный

Костимуляция APC (ингибирующая) Т-клеточных ответов

CTLA4

Рецептор

Противовоспалительное

Цитокин, продуцируемый Т-клетками, связанный с повышенной патологией [22, 27, 36]

IFN γ

Цитокин

Провоспалительный / связанный с воспалением

Противовоспалительный цитокин, продуцируемый макрофагами, Th3-клетками и регуляторными Т-клетками, способствует экспрессии иммунной -модулирующие Tregs [70]

IL-10

Цитокин

Противовоспалительное

Производится Т-клетками, нейтрофилами и другими иммунными клетками, связанными с патогенезом [22, 27, 36]

IL -17

Цитокин

Провоспалительный

Провоспалительный цитокин, продуцируемый активированными макрофагами / микроглией [52, 64]

IL-1 β

Цитокин

Провоспалительные и провоспалительные функции

Воспалительные и провоспалительные функции

, поддержание барьера [29]

IL-22

Цитокин

Провоспалительный

P продуцируется иммунными клетками, включая Т-клетки, микроглию и макрофаги типа M2
Основная роль в формировании иммунных ответов [70]

IL-4

Цитокин

Противовоспалительный

Производится провоспалительными макрофагами, высокий уровень в CSF-ассоциированных с большей степенью тяжести РС [52]

iNOS

Фермент, связанный с АФК

Провоспалительный

Многофункциональный цитокин, участвующий в иммунной регуляции, воспалении и репарации
Производимый Т-клетками и микроглией и макрофагами типа М2, некоторая роль в модуляция дифференцировки клеток Th27 [70]

TGF- β

Цитокин

Противовоспалительный

Многофункциональный цитокин с провоспалительным и цитотоксическим (растворимый TNF) и полезным (tmTNF) действием на CNS [

TNF

Цитокин

Провоспалительный

Костимуляция APC Т-клеток ответы [69]

Экспериментальные данные модели EAE на грызунах предполагают, что CD4 ⁺ Т-клетки являются основными движущими силами воспалительного процесса [22].Несмотря на то, что патогенная роль CD4 ⁺ Т-клеток при РС будет поддерживаться генетической ассоциацией РС с гаплотипами МНС класса II и ассоциированными молекулами [23], воспалительные клетки адаптивной иммунной системы в очагах РС в основном состоят из МНС. Т-клетки, ограниченные классом I CD8 ⁺ [24], тогда как Т-клетки, ограниченные МНС класса II, CD4 ⁺ редки и ограничены локализацией глубоко внутри поражений ЦНС и спинномозговой жидкости (СМЖ) [25, 26]. В частности, описано, что CD4 ⁺ Т-клетки вносят вклад в инициирование иммунного ответа у пациентов с РС, но не играют основной роли на эффекторной стадии воспаления ЦНС и иммуноопосредованной демиелинизации и нейродегенерации [22].Действительно, интерферон гамма- (IFN γ -) и интерлейкин-17- (IL-17-), секретирующие CD4 ⁺ Т-клетки, считаются патогенными инициаторами РС [22], а у пациентов с РС повышенная продукция IFN γ или IL-17 связана с патологией [27]. У пациентов с рассеянным склерозом также наблюдается повышенная концентрация ИЛ-22 в ЦНС, и более высокие концентрации этого цитокина наблюдались во время ремиттирующей стадии [28]. Действительно, секреция IL-22 способствует инфильтрации в ЦНС дополнительных лимфоцитов, тем самым усиливая воспалительный каскад [29].Патогенная роль IFN γ при РС дополнительно подтверждается клиническим испытанием РС, в котором введение IFN γ обостряло заболевание [30]. Точно так же нейтрализация IL-17 у пациентов с РС приводила к уменьшению образования поражений [31]. Эти клинические данные показывают, что Т-хелперные клетки играют роль в индукции аутоиммунитета ЦНС при РС. Однако не совсем понятно, как IFN , γ и IL-17 инициируют или усиливают заболевание.

В отличие от Т-клеток CD4 ⁺, Т-клетки CD8 ⁺ являются основными лимфоцитами, обнаруженными в активных очагах РС, а Т-клетки CD8 ⁺ были идентифицированы как потенциальные главные виновники патологии РС.Экспрессия и представление MHC класса I необходимы Т-клеткам CD8 ⁺ для выполнения своей цитотоксической функции. В то время как все клетки конститутивно экспрессируют MHC класса I, экспрессия постепенно повышается на астроцитах, олигодендроцитах, нейронах и аксонах в активных очагах РС, что делает эти клетки потенциальными мишенями для CD8 ⁺ Т-клеток в контексте заболевания [32]. В соответствии с этим, CD8 ⁺ Т-клетки способны опосредовать пересечение аксонов после экспрессии нейронального MHC класса I in vitro [33].Дополнительные механизмы CD8 ⁺ Т-клеточного повреждения нейронов могут включать цитотоксичность за счет секреции гранзимов, поскольку повышенные уровни гранзимов были обнаружены в спинномозговой жидкости рецидивирующих пациентов с РС по сравнению с пациентами в ремиссии [34]. Действительно, гистопатологический анализ пациентов с рассеянным склерозом показал, что повреждение аксонов коррелирует с инфильтрацией CD8 ⁺ Т-клеток в очаги поражения [35]. Помимо прямой гибели олигодендроцитов и повреждения нейронов, CD8 ⁺ Т-клетки могут секретировать цитокины IFN , γ и IL-17 [36] и могут усиливать патологию, опосредованную Т-хелперами.

Наряду с CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-эффекторными клетками, регуляторные Т-клетки (Treg) влияют на патологию РС. Treg являются главными регуляторами иммунной системы, которые могут подавлять аутоиммунитет и способствовать регенерации тканей. В отличие от эффекторного плеча иммунной системы, Treg экспрессируют TCR, которые распознают аутоантигены и, таким образом, активируются аутоантигенами. В моделях РС у мышей Tregs подавляют аутоиммунитет ЦНС [37, 38], а у мышей были идентифицированы MBP-реактивные, улучшающие течение болезни Tregs [39].У пациентов с рассеянным склерозом выявлены функциональные нарушения Treg. В то время как в периферической крови пациентов с рассеянным склерозом изменений частоты Treg не наблюдалось, иммуномодулирующая функция Treg нарушалась у пациентов с рассеянным склерозом [38]. Действительно, в то время как Treg демонстрируют улучшенные миграционные характеристики по сравнению с не-Treg клетками, эта функция нарушена у пациентов с РС [40]. Это согласуется с данными о довольно низком уровне Treg в ткани мозга пациентов с рассеянным склерозом [41]. Напротив, высокочувствительная к апоптозу субпопуляция Treg наблюдалась в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом [41, 42], что указывает на то, что иммуномодулирующие Treg могут элиминироваться посредством гибели клеток в очагах рассеянного склероза.

Рядом с Т-клетками клетки линии В-клеток вносят вклад в адаптивное иммунное воспаление в ЦНС пациентов с РС [25]. Клонально размноженные В-клетки обнаруживаются в спинномозговой жидкости, мозговых оболочках и паренхиме головного мозга пациентов с рассеянным склерозом [43]. На ранних стадиях заболевания В-клетки CD20 ⁺ являются основными компонентами поражений, в то время как плазматические клетки доминируют на более поздних стадиях созревания поражения и на стадии прогрессирования заболевания [25]. Это согласуется с давним наблюдением, что синтез иммуноглобулинов происходит в ЦНС пациентов с рассеянным склерозом [44].В-клетки могут влиять на РС через множество механизмов, включая образование эктопических лимфоидных фолликулов в ЦНС, презентацию антигенов Т-клеткам, секрецию цитокинов / хемокинов и продукцию аутоантител в ЦНС [22]. Прямая патогенная роль В-клеток для РС подтверждается данными, которые показывают, что В-клетки из ЦНС пациентов с РС продуцируют факторы, которые могут запускать демиелинизацию и нейродегенерацию in vitro [45, 46]. В последние годы существенная роль В-клеток в РС была подтверждена успешными клиническими испытаниями, в которых для истощения В-клеток используется терапия анти-CD20.

3.2. Role of Macrophages / Microglia

Экспериментальные и клинические исследования показали, что макрофаги, происходящие из микроглии и моноцитов, играют важную роль в MS и EAE [47]. В частности, их взаимодействие и активация энцефалитогенными Т-клетками имеют решающее значение для воспалительной демиелинизации при EAE и, возможно, MS. При полной активации они могут усугубить нейровоспаление и невропатологию за счет выработки цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления [48].Однако, хотя макрофаги, происходящие из моноцитов, и микроглия, резидентная в ЦНС, в значительной степени вовлечены в развитие нейровоспаления и дегенерации при таких заболеваниях, как рассеянный склероз, они также обладают недостаточно изученными иммунорегуляторными, восстанавливающими тканями и нейропротективными свойствами, которые представляют собой важные терапевтические мишени для лекарств для лечения. хроническая нейродегенерация.

Микроглия — это резидентные иммунные клетки ЦНС. В отличие от макрофагов, происходящих из костного мозга, они происходят из эмбрионального желточного мешка и представляют собой самовоспроизводящуюся популяцию глиальных клеток, специфичных для ЦНС [49].В физиологических условиях они важны для очистки апоптотических клеток, синаптической обрезки и формирования зрелых нейронных цепей во время развития и участвуют в различных мозговых процессах, таких как синаптическая пластичность, познание, обучение и память у взрослых [50, 51 ]. Как иммунные клетки ЦНС, они представляют собой первую линию защиты хозяина ЦНС и необходимы для защиты мозга и гомеостаза. Они быстро улавливают сигналы, связанные с повреждением или патогеном, и активируются для высвобождения множества провоспалительных медиаторов, таких как IL-1 β , TNF, iNOS и хемокины, в конечном итоге активируя и рекрутируя клетки периферической иммунной системы для инфильтрации ЦНС.Однако иммунная активность микроглии жестко регулируется ингибирующими механизмами, которые устраняют воспаление, чтобы предотвратить ненужное повреждение тканей [52].

В контексте хронического нейродегенеративного заболевания были обнаружены различные фенотипы микроглии, и их функции множественны [53]. С одной стороны, они, как полагают, увековечивают нейровоспаление и патогенез болезней. Исследования на модели индуцированной токсином демиелинизации показывают, что микроглии достаточно для запуска хронического нейровоспаления в отсутствие распада ГЭБ и в отсутствие значительных инфильтрирующих иммунных клеток, ситуация аналогична ситуации, наблюдаемой при прогрессирующих формах РС [54, 55].Гомеостатическая роль микроглии в поддержании нейрональной синаптической пластичности также теряется, что приводит к потере синапсов при РС и, в конечном итоге, к снижению когнитивных функций [56, 57]. С другой стороны, в настоящее время есть убедительные доказательства того, что микроглия имеет решающее значение для устойчивости к началу EAE, функции, которая включает специфический для микроглии рецептор TNF 2 (TNFR2) [58], а также восстановление и восстановление тканей, частично за счет фагоцитарной очистки мертвые клетки и дебрис и частично за счет продукции иммунорегуляторных медиаторов [59, 60].

Здоровая ЦНС также населена несколькими типами миелоидных клеток немикроглии, включая связанные с барьером макрофаги (БАМ) и дендритные клетки ЦНС (ДК) [61]. И БАМ, и ДК ЦНС в основном расположены в пограничных областях, включая периваскулярные пространства, мозговые оболочки и сосудистое сплетение [47, 61]. Как и микроглия, БАМ являются долгоживущими, в то время как ДК ЦНС происходят из костного мозга и недолговечны. Точные функции этих миелоидных клеток немикроглии при аутоиммунном заболевании не ясны, хотя DC ЦНС необходимы для представления аутоантигенов ЦНС активированным Т-клеткам, что является критической функцией для инициации аутоиммунного заболевания, направленного на ЦНС Т-клетками [62, 63].

После повреждения ЦНС микроглия и макрофаги, находящиеся в ЦНС, активируются, и если дополнительные моноциты крови попадают в ЦНС, ГЭБ нарушается, и становятся очевидными неврологические симптомы. В частности, во время эффекторной стадии EAE моноциты инфильтрируют ЦНС, дифференцируются в макрофаги, происходящие из моноцитов, продуцируют провоспалительные медиаторы и непосредственно способствуют демиелинизации. IL-1 β , воспалительный цитокин, в первую очередь экспрессируемый в активированных макрофагах, моноцитах и микроглии, вносит значительный вклад в развитие рассеянного склероза.IL-1 β способствует дифференцировке Т-клеток в клетки Th27 через путь STAT3 и тем самым способствует развитию воспалительной среды в ЦНС и усугубляет ее [64]. Точно так же макрофаги, происходящие из моноцитов, в основном обнаруживаются в демиелинизированных поражениях пациентов с РС [65]. В целом считается, что активированные макрофаги, происходящие из моноцитов, вредны при РС. В самом деле, большинство пораженных макрофагов принадлежат к провоспалительному фенотипу M1 с небольшим процентом поляризованных клеток M2 [66].

Микроглия — первые клетки, которые могут поглощать миелиновые антигены [67] и становиться APC, которые могут активировать и усиливать адаптивный иммунитет. Как антигенпрезентирующие клетки (APC), микроглия, в свою очередь, активирует Т-клетки в ходе демиелинизации и ремиелинизации при РС [56]. Действительно, микроглия играет ключевую роль в привлечении адаптивных иммунных клеток к ЦНС [68]. После активации микроглия экспрессирует MHC класса I и II и может активировать адаптивные иммунные клетки посредством презентации антигена.Кроме того, они экспрессируют костимулирующие молекулы, такие как B7-1 и B7-2, которые могут взаимодействовать с CD28 на Т-клетках, чтобы стимулировать пролиферацию, дифференцировку и секрецию цитокинов, и CTLA4, чтобы способствовать анергии или апоптозу Т-клеток [69]. Помимо взаимодействия с адаптивными иммунными клетками, активированная микроглия может секретировать цитотоксические цитокины и продукты окисления, такие как радикалы ROS и NO в очагах РС, тем самым способствуя окислительному стрессу и способствуя разрушению миелина [56].

До недавнего времени исследования пагубного воздействия хронически активированных микроглии / макрофагов на ЦНС, вызывающих заболевание, затмевали понимание их мощного потенциала эндогенного восстановления.Макрофаги и микроглия обладают высокой пластичностью и были условно классифицированы на фенотипы «M1» (провоспалительный) и «M2» (прорепарационный, противовоспалительный) в зависимости от их состояния активации, хотя в настоящее время широко признано, что эта классификация сильно упрощена. особенно для микроглии, и лишь частично отражает реальную ситуацию. Согласно модели M1 / M2 поляризованные клетки M1 характеризуются высвобождением провоспалительных медиаторов, таких как TNF, IL-1 β и IFN γ .Кроме того, они являются мощными APC и могут активировать адаптивный иммунитет. Напротив, поляризованные клетки M2 экспрессируют множество противовоспалительных медиаторов, таких как IL-4, IL-10 и трансформирующий фактор роста β (TGF- β ), и вносят вклад в иммунорегуляцию [70]. Другие данные показали, что микроглия M2 способствует дифференцировке олигодендроцитов и что истощение микроглии нарушает ремиелинизацию [71]. Существует множество промежуточных и различных фенотипов микроглии / макрофагов, ожидающих функциональной классификации.

Действительно, исследования, направленные на дифференциацию эффектов микроглии и макрофагов в патогенезе EAE у мышей, выявили значительный нейрозащитный эффект микроглии через TNFR2 в начале заболевания [58]. Кроме того, введение проникающего в ЦНС ингибитора растворимого TNF в модели индуцированной токсином демиелинизации мышей способствовало фагоцитозу макрофагов / микроглии миелинового дебриса и ремиелинизации [60, 72]. Миелиновый дебрис, как известно, является мощным ингибитором дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC) в миелин-образующие олигодендроциты [73].Кроме того, противовоспалительные медиаторы, секретируемые из поляризованной микроглии M2, способствуют ремиелинизации при EAE, например IL-4, который усиливает олигодендрогенез [74] и подавляет реакцию макрофагов Th2, включая высвобождение воспалительного белка макрофагов (MIP) и активина A, который способствует дифференцировка олигодендроцитов [71]. Недавно на мышиной модели болезни Альцгеймера новый ассоциированный с заболеванием фенотип фагоцитарных микроглиальных клеток, названный ассоциированной с заболеванием микроглией (DAM), был связан с ограничением нейродегенерации [75].

Очевидно, что лучшее понимание клеточных и молекулярных механизмов, которые контролируют поляризацию микроглии между провоспалительным фенотипом и фенотипом прорепарации, будет иметь решающее значение для разработки лекарств, которые будут способствовать положительным функциям этих клеток и, как мы надеемся, обратить вспять воспалительный демиелинизирующий процесс в РС и обеспечивают нейропротекцию и восстановление ЦНС при других нейродегенеративных заболеваниях.

4. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция при рассеянном склерозе

4.1. Редокс-гомеостаз и окислительное повреждение

В физиологических условиях митохондриальный окислительный метаболизм производит энергию как конечный продукт митохондриальной цепи переноса электронов. Более того, митохондрии включают компоненты дыхательной транспортной цепи и набор ферментов, которые являются основными продуцентами свободных радикалов внутри клетки. Свободные радикалы — это химические соединения с неспаренным электроном на внешней орбитали, способным вызывать реактивность. Когда кислород получает электрон, образуется супероксид-анион-радикал ( O2-), и дальнейшее добавление других молекул генерирует вторичные реактивные формы кислорода (ROS), такие как пероксид водорода (H ₂ O ₂) и гидроксильный радикал. (^⋅ ОН).Клеточные АФК также генерируются в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы, такие как цитокины, патогены, радиация и ксенобиотики [76]. Аналогично ROS оксид азота (^⋅ NO) представляет собой свободный радикал с неспаренным электроном, принадлежащий к семейству активных форм азота (RNS).

В умеренных концентрациях оксид азота, супероксид-анион и другие АФК играют важную роль в качестве регуляторных медиаторов в процессах передачи сигналов. Например, свободные радикалы и их производные способны регулировать тонус сосудов, ощущать напряжение кислорода, усиливать передачу сигнала от различных мембранных рецепторов, включая рецептор антигена лимфоцитов, и модулировать реакции на окислительный стресс для поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза [77].Когда клетки подвергаются воздействию метаболических и временных стрессоров окружающей среды, они предотвращают окислительное повреждение и поддерживают окислительно-восстановительный гомеостаз с помощью механизмов эндогенной обратной связи, направленных на постоянное уравновешивание электрофилов и нуклеофилов [78]. Примером окислительно-восстановительной передачи сигналов является самоингибирование нейрональных синтаз NO, которая превращается в каталитически неактивный комплекс железа с нитрозилом при стимуляции NO [79]. Когда петля обратной связи нарушается либо из-за постоянного вредного воздействия, либо из-за несоответствующей защитной реакции, либо из-за неэффективной нуклеофильной обратной связи, физиологическое устойчивое окислительно-восстановительное состояние нарушается и возникает окислительное повреждение.Чтобы этого избежать, сложная система антиоксидантов способна эффективно поддерживать поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза. Антиоксиданты — это вещества, которые способны задерживать или ингибировать окисление субстрата при низких концентрациях. К ним относятся как ферментативные, так и неферментативные соединения. Ферментные антиоксиданты вместе с кофакторами, такими как медь, цинк, марганец и железо, превращают опасные продукты окисления в перекись водорода (H ₂ O ₂), а затем в воду. Повышенные уровни ферментов, таких как супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатионпероксидаза (GSHPx), увеличивают количество эндогенных антиоксидантов.Неферментные антиоксиданты, такие как витамины C и E, растительные полифенолы и каротиноиды, прерывают цепные реакции свободных радикалов [80]. Важным регулятором антиоксидантной защиты является ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 (Nrf2). Nrf2 — это фактор транскрипции, который связывается с последовательностью ДНК, называемой элементом антиоксидантного ответа (ARE). Когда активируются ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты (например, цитохром P450), Nrf2 детоксифицирует и устраняет опасные метаболиты, регулируя реакцию против высоких электрофилов и оксидантов [81].Другой важной функцией Nrf2 является ингибирование воспаления посредством ингибирования пути NF- κ B, тем самым снижая продукцию цитокинов и окислительные реакции [82].

Когда антиоксидантная система перегружена, высокие уровни свободных радикалов могут повредить практически все макромолекулы в клетках. АФК могут окислять полиненасыщенные жирные кислоты в липидах, секвестрируя электрон для повышения их стабильности: событие, называемое перекисным окислением липидов. Запускается цепная реакция, при которой липид забирает электрон у соседнего липида, что приводит к потере текучести и эластичности мембраны, нарушению клеточного функционирования и даже к разрыву клетки [83].Более того, АФК могут оказывать сильное генотоксическое действие, которое вызывает изменение оснований ДНК, что напрямую способствует канцерогенезу [84]. Было подсчитано, что АФК, генерируемые метаболизмом, могут вызывать примерно 10 000 повреждений в день в геноме ненейрональных клеток человека [85]. Кроме того, АФК могут повредить белки. Несмотря на то, что все аминокислоты могут быть нацелены на АФК, триптофан, тирозин, гистидин и цистеин особенно чувствительны к денатурации [86]. Окисление белка вызывает фрагментацию аминокислотных остатков, образование перекрестных связей белок-белок и окисление основной цепи белка, что в конечном итоге приводит к потере функции.На внутриклеточные пути влияют поврежденные белки, которые затем вносят вклад в этиологию различных заболеваний. Если деградация белка не функционирует должным образом из-за измененных протеолитических механизмов, пораженные белки накапливаются в клетке, развивая патологические состояния [87].

4.2. Окислительное повреждение митохондрий и гибель клеток

АФК может способствовать повреждению тканей путем прямой активации апоптоза через внутренний митохондриальный путь, который способствует проницаемости внешней мембраны и транслокации цитохрома с, фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), или второго митохондриального активатора каспазы (Smac / Diablo) из митохондрий в цитозоль.Эти факторы запускают цитозольные апоптотические сигнальные события или индукцию ядерной конденсации хроматина и фрагментации ДНК путем транслокации AIF из цитозоля в ядро [88, 89]. Для того, чтобы способствовать этой митохондриальной проницаемости и высвобождению апоптотических сигналов, важна переходная пора проницаемости (PTP). Это огромная пора, охватывающая внутреннюю и внешнюю мембраны митохондрий, и она состоит в основном из трех белков: потенциал-зависимого анионного канала (VDAC), адениннуклеотидной транслоказы (ANT) и циклофилина D (CypD) [90, 91] .Переходная пора митохондриальной проницаемости (mtPTP) представляет собой потенциал-и кальций-зависимый канал, который позволяет проникать растворенным веществам до <1,5 кДа через обычно непроницаемый IMM. Изменение проницаемости мембраны вызывает деполяризацию трансмембранного потенциала, высвобождение мелких растворенных веществ и белков, набухание митохондрий и потерю окислительного фосфорилирования [92]. Данные показывают, что могут быть как прямые, так и косвенные эффекты ROS на образование mtPTP. Изменения конформации мембраны могут происходить из-за окисления тиоловых групп IMM, что вызывает дисульфидную связь и агрегацию белков [93].Более того, было показано, что VDAC регулирует mtPTP и опосредует апоптоз, индуцированный ROS. Фактически, VDAC подвергает аминокислоты межмембранному пространству или цитозолю, которые, следовательно, легко доступны для окисления [94]. Сходным образом, ANT также может быть напрямую нацелен на ROS, и это влияет в основном на его связывание с CypD [95]. Тем не менее, недавние открытия показали, что АФК могут косвенно влиять на mtPTP. Изолированные митохондрии мышей CypD ^{— / —} были защищены от пермеабилизации в присутствии H ₂ O ₂ или митохондриальной перегрузки Ca ²⁺.У этих мышей с нокаутом митохондриальный мембранный потенциал (MMP) все еще генерируется с помощью TNF, подтверждая, что участие CypD специфично для индуктора апоптоза [96].

Хотя механизм и цели действия все еще неизвестны, другим важным индуктором открытия PTP является перегрузка митохондрий Ca ²⁺. Когда большие количества Ca ²⁺ накапливаются в митохондриальном матриксе, Ca ²⁺ взаимодействует с CypD [97]. Это взаимодействие может индуцировать открытие mtPTP, что, в свою очередь, вызывает образование ROS и свободных жирных кислот, тем самым усугубляя открытие mtPTP.Потеря проницаемости мембраны вызывает диссипацию MMP, и если перегрузка Ca ²⁺ сохраняется, mtPTP останется открытым, позволяя накапливать растворенные вещества в матриксе митохондрий. В конце концов, внешняя митохондриальная мембрана разорвется, высвобождая содержимое межмембранного пространства, и проапоптотические сигналы просачиваются в цитоплазму, вызывая гибель клетки [98].

Похоже, что и ROS, и Ca ²⁺ играют ключевую роль в определении индуцированной окислительным стрессом митохондриальной дисфункции и гибели клеток.Помимо апоптоза, повышенные уровни АФК приводят к другим клеточным судьбам, включая старение [99], некроптоз [100] и аутофагию [101].

4.3. Окислительное повреждение при рассеянном склерозе

Как уже упоминалось ранее в этом обзоре, окислительный стресс в значительной степени вовлечен в несколько патологических признаков РС, таких как разрушение миелина, дегенерация аксонов и воспаление [102]. В модели EAE области ЦНС, характеризующиеся периваскулярными воспалительными инфильтратами, демонстрируют более высокую митохондриальную дисфункцию, фрагментацию и нарушенный транспорт, чем другие области ЦНС [103].Точно так же активные поражения MS показывают глубокие изменения митохондриального белка и делеции ДНК в нейронах [104]. В этих поражениях олигодендроциты показывают высокие уровни окисленной ДНК, в то время как окисленные фосфолипиды преимущественно накапливаются в аксонах с нарушенным транспортом. Более того, тяжесть окислительного повреждения, по-видимому, коррелирует со степенью воспаления [105]. Более того, in vivo визуализация EAE-индуцированного повреждения аксонов показала, что происходящие из макрофагов ROS могут запускать митохондриальную дисфункцию и очаговую дегенерацию аксонов также в аксонах с интактным миелином [106].Это справедливо для вскрытия ЦНС человека при рассеянном склерозе, когда митохондриальные повреждения ограничиваются областью поражения даже в отсутствие демиелинизации [106]. В этом направлении другое исследование показывает, что накопление белка-предшественника амилоида (АРР), маркера острого повреждения аксонов, происходит не только при активном демиелинизировании, но также в ремиелинизирующих и неактивных демиелинизированных поражениях с большой индивидуальной вариабельностью. Экспрессия APP в поврежденных аксонах коррелирует с количеством инфильтрирующих лейкоцитов в месте поражения [107].

Напротив, другие исследования показывают обширное окислительное повреждение белков, липидов и нуклеотидов в активных демиелинизированных областях МС, особенно в реактивных астроцитах и нагруженных миелином макрофагах [108]. В тех же поражениях активность поглощения также усиливается из-за повышенной активности антиоксидантных ферментов, таких как SOD1, SOD2, CAT и гемоксигеназа 1 [108], и активации фактора транскрипции Nrf2 в инфильтрирующих макрофагах [109]. Кроме того, флюоресцентная визуализация жизни для обнаружения функциональной НАДФН-оксидазы в модели EAE показала, что воспалительные моноциты, активированная микроглия и астроциты являются основными источниками окислительного повреждения в ЦНС [110].Следовательно, в литературе существуют разночтения относительно клеточной локализации окислительного повреждения в очагах MS и EAE. Причины таких различий не ясны, но они могут возникать из-за высокой клеточной гетерогенности в месте поражения [105].

В физиологических условиях нейроны, астроциты и олигодендроциты демонстрируют молекулы, которые связываются с рецепторами микроглии, подавляя их состояние активации [111]. Снижение экспрессии этих молекул (например, миелина CD47) приводит к повышенной активации микроглии, что может запускать фагоцитоз миелинового дебриса и доставку нейротрофических факторов [111, 112].Устойчивое повреждение, системное воспаление, высвобождение провоспалительных цитокинов и передача сигналов АФК превращают физиологические функции микроглии в токсические воспалительные инсульты [113]. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что активированные микроглия и макрофаги организуют повреждение тканей через их окислительный взрыв во время развития и прогрессирования поражений EAE и MS. Даже если одновременно запускается сложный антиоксидантный ответ, этого недостаточно, чтобы обратить вспять процессы дегенерации и апоптоза.

ЦНС очень уязвима к окислительному стрессу из-за нескольких факторов, таких как большая потребность в энергии и митохондриальная активность, ограниченное обновление клеток и большое количество железа и полиненасыщенных жирных кислот. Следовательно, эти особенности увеличивают восприимчивость ЦНС к типичным нейродегенеративным признакам, связанным с окислительным стрессом, таким как нарушение функции митохондрий, повышенное окислительное повреждение, дефект убиквитин-протеасомной системы, изменения в метаболизме железа, наличие аномальных, агрегированных белков, воспаление и эксайтотоксичность [114 ].Тем не менее, окислительное повреждение не только регулирует заболевание РС в ЦНС, но также формирует иммунный ответ, развивающийся на периферии. Во-первых, высокие уровни АФК повреждают эндотелий головного мозга, снижая его электрическое сопротивление, тем самым влияя на его проницаемость [115]. У пациентов с РС метаболиты оксида азота активируются в образцах спинномозговой жидкости и коррелируют с рецидивами, что указывает на пагубную роль оксида азота в воспалительной дисфункции ГЭБ [116]. Кроме того, было высказано предположение, что взаимодействие моноцитов с эндотелием головного мозга продуцирует АФК, способствуя последующему проникновению лейкоцитов в ЦНС [117].Проникающие лейкоциты также производят огромное количество АФК, что вызывает фагоцитоз миелина активированными микроглией и макрофагами [118], как упоминалось выше.

Иммунная система выработала механизмы устойчивости и менее чувствительна к высоким уровням АФК. Генерирование H ₂ O ₂ и хлорноватистой кислоты позволяет нейтрофилам и фагоцитам убивать бактерии [119]. Передача сигналов АФК также важна для уничтожения клеток-мишеней нейтрофилами и цитотоксическими Т-клетками [120]. Кроме того, активация Т-клеточного рецептора вызывает внутриклеточную продукцию АФК [121].Несомненно, передача сигналов АФК является основным участником защитной системы организма, но если гомеостаз нарушен, возникает порочный круг, включающий воспаление и дегенерацию. Подобно РС [122], избыточные или устойчивые уровни АФК участвуют в патогенезе других нейродегенеративных заболеваний [123, 124]. Более того, давняя свободнорадикальная теория старения предполагает, что АФК также активно участвуют в этом естественном процессе и в возрастных заболеваниях [125]. Следовательно, терапевтическое лечение рассеянного склероза и других заболеваний должно быть направлено на восстановление общего гомеостаза, включая окислительно-восстановительный баланс, чтобы предотвратить возврат физиологических сигналов АФК.

5. Лечение воспаления и окислительного стресса для лечения рассеянного склероза

5.1. Утвержденные методы лечения рассеянного склероза

Клиническое лечение рассеянного склероза направлено на решение трех основных задач: (1) предотвращение рецидивов и прогрессирующего обострения заболевания, (2) эффективное лечение острых рецидивов и симптомов, связанных с рассеянным склерозом, и (3) лечение побочных эффектов лекарств. . Кортикостероиды используются в клинической практике более 70 лет в качестве иммунодепрессантов. Высокие дозы метилпреднизолона внутривенно — это современный метод лечения обострений рассеянного склероза.Метилпреднизолон немедленно снижает количество лимфоцитов CD4 ⁺ и приводит к кратковременному снижению продукции IFN γ и уровня экспрессии хемокинов [126]. Этот быстрый эффект также был связан с временным сужением ГЭБ во время и вскоре после лечения кортикостероидами [127]. Несмотря на то, что острый рецидив проходит быстро, долговременных эффектов стероидного лечения не обнаружено.

Однако большинство доклинических и клинических исследований РС в основном сосредоточены на профилактике обострений и прогрессирования заболевания.В настоящее время Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрено 12 модифицирующих заболевание терапий для лечения рассеянного склероза (таблица 3). Три инъекционных препарата: интерферон бета-1а, интерферон бета-1b и глатирамера ацетат; 5 — пероральные низкомолекулярные препараты: терифлуномид, финголимод, диметилфумарат, кладрибин и сипонимод; 4 вводят в виде инфузии: алемтузумаб, митоксантрон, окрелизумаб и натализумаб. В 1993 году интерферон бета-1b был первым лекарством, одобренным для лечения РС, вскоре за ним последовали интерферон бета-1а и глатирамера ацетат [128].С тех пор интерферон бета и глатирамера ацетат обычно используются в качестве терапии первой линии после диагностики рассеянного склероза (рис. 1). Интерферон бета-1a и интерферон бета-1b являются производными цитокинов, которые уменьшают инфильтрацию Т-клеток в ЦНС, что приводит к облегчению центрального воспаления [129]. Глатирамера ацетат представляет собой смесь пептидов произвольного размера, состоящую из глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина, 4 аминокислот, которые обогащены основным белком миелина, центральным компонентом миелиновых оболочек [128].Лечение глатирамера ацетатом приводит к переходу от провоспалительных клеток Th2 к противовоспалительным клеткам Th3 [130] и увеличению количества регуляторных Т-клеток [131]. Два препарата, модифицирующих заболевание, используются в качестве терапии второй линии при ремиттирующем РС: натализумаб и финголимод. Натализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (mAb) против молекулы клеточной адгезии α 4-интегрина, которая блокирует перемещение иммунных клеток через гематоэнцефалический барьер в паренхиму ЦНС (рис. 1).Финголимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата, который секвестрирует лимфоциты в лимфатических узлах, предотвращая их участие в аутоиммунной реакции, и превращает макрофаги в противовоспалительный фенотип [129]. Митоксантрон, терифлуномид и кладрибин представляют собой небольшие молекулы, которые ингибируют быстро делящиеся клетки и, следовательно, подавляют репликацию Т-клеток и В-клеток у пациентов с РС [129]. Диметилфумарат (ДМФ) представляет собой небольшую молекулу, которая сдвигает различные подмножества иммунных клеток в сторону противовоспалительного состояния и способствует выживанию нейронов [132].Алемтузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (mAb), направленное против CD52, гликопротеина, присутствующего на поверхности зрелых лимфоцитов, что приводит к быстрому, но длительному истощению зрелых Т- и В-клеток [133]. Недавно окрелизумаб, гуманизированное mAb против CD20, был первым одобренным FDA препаратом для лечения первичной прогрессирующей формы рассеянного склероза. Окрелизумаб нацелен на В-лимфоциты и убивает клетки посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) и, в меньшей степени, комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC) [134].В 2019 году FDA одобрило сипонимод, модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата и последующий продукт финголимода, для использования при RRMS и SPMS [135]. Действительно, за последние 25 лет в лечении RRMS произошли существенные изменения. Однако одобренные методы лечения прогрессирующих форм РС, особенно ППРС, ограничены и крайне необходимы.

-1254 -1254 Интерферон -1254 Иммуномодулирующий

54 Вторая молекула

2 Иммунал Вторая молекула строка Первая линия инфекции дыхательных путей

Препарат

Способ применения

Класс препарата

Механизм действия

Стратегия лечения

Основные возможные побочные эффекты по сравнению с плацебо

Интерферон бета-1а

Инъекция

Белок биологический

Иммуномодулирующий

Первая линия

Реакция в месте инъекции, гриппоподобные симптомы, лимфопения, депрессия

11253 -1254 RRMS

Биологический белок

Иммуномодулирующий

Первая линия

Реакция в месте инъекции, гриппоподобные симптомы, лимфопения, депрессия

RRMS

Глатирамера ацетат

Иммуномодулирующий

254 Первая линия

Реакции в месте инъекции, вазодилатация, сыпь, одышка, боль в груди

RRMS

Терифлуномид

Пероральный

Малая молекула

Иммуносупрессивная реакция, грипп

Первая линия гриппа

тошнота и парестезия

RRMS

Финголимод

Пероральный

Низкомолекулярный

Иммуномодулирующий

Первая линия

Головная боль, повышение уровня печеночных трансаминаз, диарея, диарея

912 9125 9125 912 912 912 912 912 Диметилфумарат

Пероральный

Малая молекула

Иммуномодулирующий

Первая линия

Приливы, боли в животе, диарея, тошнота

RRMS

Верхняя Инфекция дыхательных путей, головная боль, лимфопения

RRMS, SPMS

Сипонимод

Пероральный

Низкомолекулярный

Иммуномодулирующий

Первая линия

RRMS

Alem

Alemax

Alemax 9601254 Alemax 9601254

Инфузия

Гуманизированные mAb

Иммуносупрессивные

Вторая или третья линия

Инфузионные реакции, инфекции, сыпь, головная боль, гипертермия

RRMS

Митоксантрон

Вторая молекула

Малая иммунная супрессия

Инфузия

Малая или третья линия

Тошнота, алопеция, инфекция мочевыводящих путей, кардиотоксичность, нарушения менструального цикла

RRMS, SPMS

Окрелизумаб

Инфузия

Гуманизированные mAb

Кожные реакции

Вторая линия

Инфузионные реакции

RRMM, PPMS

Натализумаб

Инфузия

Гуманизированные mAb

Ингибирует перенос иммунных клеток в ЦНС

Вторая линия

Задержанные инфузионные реакции, прогрессирующая мультифокальная патология инфекции, головная боль, усталость

RRMS

В общем, лекарства от CNP ограничены и часто не очень эффективны.Хотя обычные обезболивающие могут привести к некоторому облегчению боли, никакая текущая терапия не обеспечивает более 50% облегчения боли в клинике, и отсутствуют крупные рандомизированные и контролируемые клинические испытания хронической невропатической боли, связанной с РС [4]. Временного обезболивания можно добиться с помощью антидепрессантов и противосудорожных средств. Однако эти методы лечения имеют долгосрочные осложнения и обладают лишь кратковременной эффективностью, что оставляет пациентов с нелеченной и постоянной болью [2]. Как описано ранее, ТЦА и СИОЗС обычно используются в качестве лекарственной терапии первой линии для ХНП, ассоциированной с РС, тогда как лечение второй линии включает опиоидные анальгетики и трамадол [2, 4].Подводя итог, можно сказать, что количество лекарств для лечения ХНП, ассоциированного с РС, ограничено, и их использование часто связано с серьезными побочными эффектами.
5.2. Текущие события
5.2.1. Неудачные клинические испытания
Несмотря на обнадеживающие результаты на доклинических моделях заболевания, несколько соединений, которые модулируют иммунную систему, не прошли клинические испытания РС. Ярким примером является нацеливание на главный провоспалительный цитокин рецептора фактора некроза опухоли (TNF) неселективными ингибиторами, которые ингибируют как провоспалительные, так и полезные функции этого цитокина.Такие препараты против TNF являются лекарствами-блокбастерами для использования при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и псориаз [136, 137]. Однако одобренный терапевтический инфликсимаб против TNF и ингибитор TNF ленерцепт потерпели неудачу в клинических испытаниях с пациентами с РС [138, 139], демонстрируя, что неселективное нацеливание на ФНО противопоказано при РС.
Несмотря на клинический успех окрелизумаба, атасцепт, рекомбинантный гибридный белок, который нейтрализует стимулятор B-лимфоцитов (BLysB) и лиганд, индуцирующий пролиферацию A (апрель), и ингибирует созревание, функцию и выживание B-клеток [140] , не удалось в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании фазы 2.Это исследование пришлось прекратить досрочно, поскольку атасцепт увеличивал частоту рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом [141], что позволяет предположить, что роль В-клеток и гуморального иммунитета в рассеянном склерозе более сложна, чем это считается в настоящее время.
5.2.2. Антиоксидантная терапия
Развитие нейродегенерации при рассеянном склерозе — сложный процесс, в котором участвует множество механизмов, включая, помимо прочего, воспаление, первичный апоптоз, синапопатию, митохондриопатию и окислительный стресс.Как описано ранее, воспаление и окислительный стресс тесно связаны и влияют друг на друга. Следовательно, наряду с противовоспалительным и иммуномодулирующим лечением, нейтрализация свободных радикалов может быть многообещающим терапевтическим подходом (Таблица 4). Действительно, было показано, что ДМФ активирует антиоксидантные пути и увеличивает экспрессию фактора транскрипции Nrf2 [142]. В олигодендроцитах человека ДМФ стабилизирует клеточный метаболизм, обеспечивая защиту от воздействия окислителя, обеспечивая механизм, с помощью которого ДМФ может сохранять целостность миелина [143] (Рисунок 1).Несмотря на то, что механизм действия ДМФ при лечении РС не совсем понятен, было подтверждено, что он является безопасным антиоксидантным средством для лечения РС. В этой области многие антиоксидантные пищевые соединения могут выполнять аналогичные функции и усиливать положительные эффекты ДМФ, если они используются в качестве дополнительных методов лечения [144].
Соединение Спецификация Антиоксидантные характеристики Релевантность для молекулы MS
9125 9125
перенос энергии кофермента 9125 цепь Увеличивает SOD и снижает уровень малонового диальдегида A у пациентов с RRMS; синтетический аналог не влияет на ЕАЕ
Куркумин Природный пигмент АФК, РНС и акцептор пероксильных радикалов; он также модулировал активность GSH, каталазы и SOD [190] Снижает клиническую тяжесть EAE, демиелинизацию и воспаление в спинном мозге и продукцию IL-12 макрофагами / микроглией посредством пути Янус-киназа-STAT [191]
Мелатонин Нейрогормон Активирует СОД, каталазу и GPx Он увеличивает уровни СОД и GPx в эритроцитах пациентов с СПМС.Его уровни отрицательно коррелируют с активностью поражения. Он облегчает симптомы EAE, блокирует дифференцировку Th27 и способствует экспансии Tr1.
Витамин A Важное питательное вещество (ретиноевая кислота) Гидрофобная полиеновая цепь тушит синглетный кислород и нейтрализует тиильные радикалы, стабилизирующие пероксильные радикалы [192]. Уровни сыворотки у пациентов с РС во время рецидивов низкие [193]. Он увеличивает экспрессию TGFbeta и FoxP3 в PBMC у пациентов с RRMS, получавших Avonex [194].Ретиноевая кислота подавляет продукцию цитокинов клетками Th27 при EAE [195].
Витамин C Важнейшее питательное вещество (аскорбиновая кислота) Улавливает ROS и RNS [196] Уровни сыворотки у пациентов с РС низкие во время рецидивов [193]. Он способствует образованию OLG и ремиелинизации [197].
Витамин D Необходимое питательное вещество Ингибирует железозависимое перекисное окисление липидов [198] Уровни сыворотки низкие у пациентов с РС с повышенной частотой рецидивов [199].Он снижает риск РС, хотя его терапевтическая ценность все еще обсуждается [200].
Витамин E Важнейшее питательное вещество (альфа-токоферол) Поглотитель пероксильных радикалов [201] Уровни сыворотки у пациентов с РС низкие во время рецидивов [193]. Во время лечения IFN β снижение активности МРТ у пациентов с RRMS связано с более высокими уровнями альфа-токоферола [202]. Он снижает продукцию IFN γ , воспаление и демиелинизацию в спинном мозге мышей с EAE [203].
Как правило, антиоксиданты защищают организм от свободных радикалов и делятся на ферментативные и неферментативные. Ферменты включают каталазу GPx, GR и SOD. Неферментные антиоксиданты можно разделить на низкомолекулярные (например, мелатонин, витамины, глутатион и кофермент Q) и антиоксидантные элементы (ионы) [122]. Мелатонин — нейрогормон и важный антиоксидант, который также активирует антиоксидантные ферменты, такие как SOD, каталаза и GPx [145].Действительно, добавление мелатонина улучшало антиоксидантную защиту при РС за счет активации каталазы, супероксиддисмутазы марганца (MnSOD) и сиртуина 1 (SIRT1), ингибитора окислительного стресса [146]. Точно так же в небольшом клиническом исследовании добавление мелатонина вызывало статистически значимое увеличение SOD и GPx в эритроцитах пациентов с SPMS. Корреляционный анализ выявил положительную корреляцию между уровнями SOD и показателями по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) как до, так и после лечения мелатонином [145], что указывает на важность антиоксидантной защиты для контроля инвалидности с рассеянным склерозом.Другое исследование показало, что уровни мелатонина, производство которого модулируется сезонными колебаниями продолжительности ночи, отрицательно коррелируют с активностью рассеянного склероза у людей [147]. Кроме того, лечение мелатонином улучшило ЕАЕ и напрямую повлияло на дифференцировку Т-клеток человека и мыши (рис. 1). В частности, он блокировал дифференцировку клеток Th27 и способствовал размножению регуляторных Т-клеток 1 типа (Tr1) [147]. В целом эти и другие исследования показывают, что мелатонин обладает как иммуномодулирующей, так и антиоксидантной активностью.Однако влияние добавок мелатонина на инвалидность при рассеянном склерозе было умеренным, и более крупные клинические испытания отсутствуют.
Добавка коэнзима Q10 в течение 12 недель привела к увеличению SOD и снижению активности малонового диальдегида A в рандомизированном небольшом клиническом исследовании с пациентами с RRMS, что указывает на то, что добавка коэнзима Q10 увеличивает активность антиоксидантного фермента и снижает окислительный стресс [148]. Однако доклиническое исследование с использованием модели EAE MS продемонстрировало, что антиоксидант идебенон, синтетический аналог коэнзима Q10, не смог предотвратить или ослабить моторное заболевание даже при профилактическом введении [149], предполагая, что добавка коэнзима Q10 может не влиять на Заболевание РС.
В целом это показывает, что противодействие окислительному стрессу является многообещающей терапевтической стратегией для лечения рассеянного склероза, но может быть недостаточным в качестве единственного лечения. Комбинация антиоксидантной терапии с другими иммуносупрессивными или иммуномодулирующими методами лечения может превосходить существующие одобренные методы лечения (рис. 1).
5.2.3. Селективная модуляция иммунной системы
Как упоминалось ранее, лечение с использованием неселективных ингибиторов TNF не удалось в клинических испытаниях с пациентами с рассеянным склерозом [138, 139].Неудачу этих исследований можно объяснить плейотропным действием TNF. TNF существует в двух формах, растворимой (sTNF) и трансмембранно связанной (tmTNF), и активирует два рецептора, рецептор TNF 1 (TNFR1) и TNFR2. В то время как передача сигналов sTNF / TNFR1 способствует воспалению и дегенерации тканей, tmTNF / TNFR2 способствует подавлению иммунитета, а также гомеостазу тканей и нейропротекции [136, 150]. Таким образом, блокирование всех эффектов TNF может быть контрпродуктивным и усугубить рассеянный склероз. Учитывая противоположные эффекты, индуцируемые TNFR1 и TNFR2, более эффективным терапевтическим подходом к лечению MS, следовательно, является избирательное блокирование передачи сигналов sTNF / TNFR1, которое оставляет функциональную передачу сигналов TNFR2.Действительно, несколько исследований показали, что нейтрализация передачи сигналов sTNF / TNFR1 имеет терапевтический эффект на моделях повреждения спинного мозга на грызунах [151], болезни Паркинсона [152] и нейропатической боли [153]. Кроме того, различные исследования продемонстрировали терапевтический потенциал блокирования sTNF / TNFR1 в модели EAE MS [154–156]. Терапевтическое введение селективного ингибитора sTNF на модели хронического ЕАЭ быстро уменьшало неврологические симптомы заболевания, подавляя воспаление спинного мозга и способствуя ремиелинизации и нейрозащите [155, 156].Механизмы, с помощью которых ингибирование sTNF способствует восстановлению ЦНС, были дополнительно изучены на модели демиелинизации / ремиелинизации купризона, где было обнаружено, что sTNF ингибирует способность микроглии фагоцитозировать и очищать миелиновый мусор [60]. Удаление миелиновых остатков важно для рекрутирования OPC и образования нового миелина в демиелинизированных поражениях, функция, которая критически опосредуется tmTNF / TNFR2 [157, 158].
Наряду с ингибированием передачи сигналов sTNF / TNFR1, специфическая активация TNFR2 может быть многообещающей в качестве новой терапии РС.В самом деле, TNF способствует пролиферации предшественников олигодендроцитов и ремиелинизации посредством TNFR2 [157–159]. Кроме того, данные наших лабораторий показывают, что селективный агонизм TNFR2 спасает нейроны от гибели клеток, вызванной окислительным стрессом [160] и эксайтотоксической гибели клеток [161, 162]. Сходным образом активация TNFR2 индуцирует экспрессию антиапоптотических и детоксифицирующих белков и защищает OPC от окислительного стресса [163]. In vivo , введение агониста TNFR2 способствовало иммуномодуляции за счет экспансии [164] и облегчало аутоиммунное заболевание [165].Исследования на модели EAE показали, что экзогенная активация TNFR2 оказывает терапевтическое воздействие на двигательные и сенсорные заболевания [166]. Действительно, недавнее исследование модели повреждения периферических нервов подтвердило, что TNFR2 оказывает терапевтическое действие при невропатической боли посредством иммуномодулирующего механизма [167]. В целом эти данные предполагают, что избирательная модуляция передачи сигналов TNF-TNFR может иметь большие перспективы в качестве нового терапевтического вмешательства для лечения MS [168] (Рисунок 1).
Важным нижестоящим медиатором патологии TNF является цитокин интерлейкин 6 (IL-6), который, как и TNF, обнаруживается в повышенных концентрациях в образцах плазмы [169], а также в острых и хронических активных бляшках пациентов с РС [170].Патогенная роль IL-6 была подчеркнута данными, демонстрирующими, что животные с дефицитом IL-6 полностью резистентны к EAE [171] и что блокирование передачи сигналов IL-6 с помощью антитела, блокирующего IL-6R, или ингибирование передачи сигналов трансмиссии в периферия привела к уменьшению двигательных симптомов при ЕАЭ [172]. Кроме того, данные показывают, что антагонизм IL-6R является терапевтическим для CNP у мышей EAE [173], что указывает на общую пригодность нацеливания на IL-6 для лечения MS. Действительно, поисковое открытое исследование с использованием гуманизированного моноклонального антитела против IL-6R тоцилизумаба показывает, что у пациентов с RRMS, получавших тоцилизумаб, было меньше рецидивов, но тоцилизумаб увеличивал инвалидность при SPMS [174].Действительно, в другом исследовании описывался пациент с ревматоидным артритом, у которого развился рассеянный склероз во время терапии анти-IL-6 [175]. Эта нейрозащитная роль IL-6 подтверждается данными, которые показывают, что IL-6 вместе с TGF β сдерживает патологию, опосредованную клетками Th27. В частности, стимуляция миелин-реактивных Т-клеток с помощью TGF β и IL-6 полностью аннулировала их патогенную функцию, а клетки Th27 не смогли активировать провоспалительные хемокины, важные для воспаления центральной нервной системы, после стимуляции IL-6 / TGF β [ 176].Это подтверждается данными, указывающими на то, что IL-6 способствует контролю баланса между клетками Th27 и Treg [177]. Клиническая важность IL-17 подчеркивается первыми многообещающими клиническими результатами секукинумаба, полностью человеческого моноклонального антитела, которое нейтрализует IL-17A (рис. 1). Рандомизированное исследование, подтверждающее концепцию, показало, что секукинумаб снижает активность поражений у пациентов с РС и демонстрирует тенденцию к снижению частоты рецидивов [31]. Дальнейшая клиническая оценка покажет, можно ли использовать нацеливание IL-17A для лечения рассеянного склероза.
Помимо прямого вмешательства в специфические воспалительные цитокины, для терапии РС разработаны несколько доклинических продуктов, которые способствуют функции Treg. Однако лаквинимод, производное карбоксамида, доступное перорально, которое индуцирует Treg и секрецию противовоспалительных цитокинов, а также прямую нейрозащиту, не прошел клинических испытаний. Несмотря на то, что соединение хорошо переносилось и влияло на атрофию головного мозга в исследовании III фазы, оно не смогло достичь своей основной цели клинического исследования по замедлению прогрессирования RRMS [178].Клиническая оценка других методов лечения, которые способствуют функции Treg, таких как низкие дозы IL-2 [179], будет необходима для оценки терапевтического эффекта коррекции функции Treg у пациентов с РС.
5.2.4. Реполяризация микроглии как терапевтическая мишень
Удаление микроглии нарушает развитие EAE, что указывает на важную роль микроглии в развитии болезни [180]. Однако микроглия также способствует ремиелинизации за счет экспрессии противовоспалительных молекул, фагоцитоза дебриса и восстановления тканей [181].Действительно, было показано, что микроглия дифференцируется на разные фенотипы во время демиелинизации и ремиелинизации [182]. В то время как микроглия M1 способствует воспалению и вызванному окислительным стрессом повреждению олигодендроцитов, микроглия M2 регулирует иммунные функции и управляет дифференцировкой олигодендроцитов во время ремиелинизации ЦНС. В частности, при EAE переключение с M1- на M2-доминантную реакцию происходило в микроглии и периферических макрофагах, когда начиналась ремиелинизация [71]. Важная роль микроглии / макрофагов M2 подтверждается экспериментами, демонстрирующими, что дифференцировка in vitro OPC усиливалась в присутствии среды, кондиционированной клетками M2.Сходным образом, блокирование активности M2 нарушает дифференцировку олигодендроцитов во время ремиелинизации в культурах срезов мозжечка и in vivo [71]. В самом деле, генетическое истощение микроглии приводит к неэффективному очищению миелиновых остатков, тем самым нарушая процессы ремиелинизации [183]. Следовательно, подавление микроглии для предотвращения их провоспалительной и разрушающей ткани активности может быть контрпродуктивным. Напротив, модуляция воспалительной среды поражения, например, путем реполяризации M1 в микроглию M2, может обеспечить более многообещающий терапевтический подход.Действительно, предполагается, что нейрозащитные эффекты одобренного препарата для лечения РС глатирамера ацетата опосредуются активированной микроглией M2 [184]. Ингибитор sTNF XPro1595 [185] также способствует ремиелинизации и нейропротекции в демиелинизированных поражениях, увеличивая репарационный потенциал микроглии [60]. Несколько других соединений, которые модулируют поляризацию микроглии / макрофагов, в настоящее время находятся в стадии доклинических разработок. Активатор аденилатциклазы форсколин, например, облегчает двигательное заболевание EAE, подавляя экспрессию CD86, одновременно увеличивая поляризацию макрофагов M2 в месте воспаления [186] (рис. 1).Другим примером является клинически одобренный иммуномодулирующий агент леналидомид, который способствует поляризации макрофагов M2 для регулирования аутоиммунитета ЦНС, что приводит к прекращению прогрессирования EAE [187].
6. Заключение
РС — многофакторное заболевание сложной этиологии. Несмотря на то, что РС считается заболеванием, управляемым иммунной системой, несколько других механизмов способствуют его патологии, включая окислительный стресс, иммунно-независимую демиелинизацию и гибель нейрональных клеток. Все одобренные терапевтические средства от РС модулируют иммунную систему, подавляя тем самым адаптивный аутоиммунитет.Однако они часто не эффективны при всех аспектах рассеянного склероза, то есть сенсорной недостаточности, и приводят к серьезным побочным эффектам из-за неспецифической модуляции иммунной системы. Исследования последнего десятилетия показали, что избирательная модуляция иммунной системы, такая как нацеливание на поляризацию микроглии или специфические цитокины, может быть лучше, чем одобренные в настоящее время методы лечения. Два примера — это избирательное нацеливание на цитокины или микроглию. В частности, цитокины TNF и IL-6, которые исторически считались провоспалительными медиаторами, которые вносят вклад в патологию рассеянного склероза, вносят вклад в нейрозащиту, и нейтрализация этих цитокинов была вредной в клинических испытаниях рассеянного склероза.Точно так же микроглия — это клетки с высокой пластичностью, которые способствуют нейродегенерации, но также необходимы для регенерации тканей. Следовательно, избирательное воздействие на воспалительную активность этих медиаторов может привести к более совершенным терапевтическим стратегиям. Некоторые из одобренных терапевтических средств от РС приводят к снижению окислительного стресса, и предполагается, что этот эффект способствует их терапевтической активности. Однако различные стратегии, препятствующие окислительному стрессу, не прошли клиническую оценку.Тем не менее, эти антиоксиданты могут оказаться полезными в качестве одновременного лечения противовоспалительными реагентами, что приведет к лучшему клиническому исходу. В целом, несколько многообещающих новых терапевтических стратегий, которые конкретно нацелены на компоненты нейровоспалительного процесса, в настоящее время проходят доклиническую и клиническую оценку и могут привести к разработке новых терапевтических средств для лечения РС с лучшими профилями активности и безопасности.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности
Мы благодарим Леонардо Милуччо за помощь в графическом дизайне и иллюстрациях.
Окислительное дегидрирование легких алканов до олефинов на безметалловых катализаторах
Катализаторы на основе бора и углерода, не содержащие металлов, показали большую фундаментальную и практическую ценность в окислительном дегидрировании (ODH) легких алканов. В частности, катализаторы на основе бора демонстрируют превосходную селективность по отношению к олефинам, превосходную стабильность и атомную экономию по отношению к ценным углеродным продуктам за счет минимизации выбросов CO ₂ , что является очень многообещающим для будущей индустриализации.Углеродные катализаторы также продемонстрировали впечатляющее поведение в ODH легких алканов, чему способствовали поверхностные кислородсодержащие функциональные группы. В этом обзоре были рассмотрены и сопоставлены методы приготовления катализаторов на основе бора и углерода и их характеристики, их характеристики в ODH легких алканов, а также механистические вопросы ODH, включая идентификацию возможных активных центров и исследование лежащие в основе механизмы. Мы обсудили различные материалы на основе бора и разработали универсальные методики исследования активных центров и механизмов реакции.Мы также подробно остановились на сходстве и различии каталитического и кинетического поведения, а также механизмов реакции между материалами на основе бора и углерода, не содержащими металлов. Обрисована перспектива потенциальных проблем безметалловых каталитических систем ODH с точки зрения их рациональной конструкции и их синергии с реакторной техникой.
У вас есть доступ к этой статье
Подождите, пока мы загрузим ваш контент… Что-то пошло не так. Попробуй еще раз?
% PDF-1.5 % 1 0 объект > эндобдж 4 0 obj (Благодарности) эндобдж 5 0 obj > эндобдж 7 0 объект (Абстрактный) эндобдж 8 0 объект > эндобдж 11 0 объект (Список рисунков) эндобдж 12 0 объект > эндобдж 15 0 объект (Список таблиц) эндобдж 16 0 объект > эндобдж 19 0 объект (Номенклатура) эндобдж 20 0 объект > эндобдж 23 0 объект (1. Введение) эндобдж 24 0 объект > эндобдж 27 0 объект (1.1 Обзор литературы) эндобдж 28 0 объект > эндобдж 31 0 объект (1.2 Мотивация) эндобдж 32 0 объект > эндобдж 35 0 объект (1.3 Цели данной работы и организация дипломной работы) эндобдж 36 0 объект > эндобдж 39 0 объект (2 кодированных возбуждения и сжатия импульсов) эндобдж 40 0 объект > эндобдж 43 0 объект (2.1 Сравнение частоты и фазовой модуляции для ультразвуковой визуализации) эндобдж 44 0 объект > эндобдж 47 0 объект (2.2 Линейная частотная модуляция \ (LFM \)) эндобдж 48 0 объект > эндобдж 51 0 объект (2.2.1 Полученное эхо) эндобдж 52 0 объект > эндобдж 55 0 объект (2.3 Сжатие импульсов с согласованным фильтром) эндобдж 56 0 объект > эндобдж 59 0 объект (2.3.1 Подавление боковых лепестков с использованием оконных функций) эндобдж 60 0 объект > эндобдж 63 0 объект (3 линейное каноническое преобразование) эндобдж 64 0 объект > эндобдж 67 0 объект (3.1 Линейное каноническое преобразование \ (LCT \)) эндобдж 68 0 объект > эндобдж 71 0 объект (3.2 Дробное преобразование Фурье \ (FrFT \)) эндобдж 72 0 объект > эндобдж 75 0 объект (3.2.1 Сжатие в дробной области Фурье) эндобдж 76 0 объект > эндобдж 79 0 объект (3.2.2 Фильтрация в дробной области Фурье) эндобдж 80 0 объект > эндобдж 83 0 объект (3.2.3 Примеры) эндобдж 84 0 объект > эндобдж 87 0 объект (3.3 Преобразование веерного чирпа \ (FChT \)) эндобдж 88 0 объект > эндобдж 91 0 объект (3.3.1 Сжатие ФЧТ) эндобдж 92 0 объект > эндобдж 95 0 объект (3.3.2 Фильтрация в домене FChT) эндобдж 96 0 объект > эндобдж 99 0 объект (3.3.3 Пример) эндобдж 100 0 объект > эндобдж 103 0 объект (I Ультразвуковая визуализация твердых тканей) эндобдж 104 0 объект > эндобдж 107 0 объект (4 УЗИ с использованием возбуждения с ЛЧМ-кодированием) эндобдж 108 0 объект > эндобдж 111 0 объект (4.1 Введение) эндобдж 112 0 объект > эндобдж 115 0 объект (4.2. Материалы и методы) эндобдж 116 0 объект > эндобдж 119 0 объект (4.2.1 Экспериментальная установка) эндобдж 120 0 объект > эндобдж 123 0 объект (4.2.2 Материал муфты) эндобдж 124 0 объект > эндобдж 127 0 объект (4.2.3 Контактное изображение) эндобдж 128 0 объект > эндобдж 131 0 объект (4.2.4 Кодированное возбуждение и сжатие импульсов) эндобдж 132 0 объект > эндобдж 135 0 объект (4.3 Эксперименты) эндобдж 136 0 объект > эндобдж 139 0 объект (4.3.1 Проверка контакта) эндобдж 140 0 объект > эндобдж 143 0 объект (4.3.2 Измерение толщины фантома зуба) эндобдж 144 0 объект > эндобдж 147 0 объект (4.3.3 Измерение толщины эмали) эндобдж 148 0 объект > эндобдж 151 0 объект (4.4 Обсуждение) эндобдж 152 0 объект > эндобдж 155 0 объект (4.5 Выводы) эндобдж 156 0 объект > эндобдж 159 0 объект (5 Выявление дефектов реставрации при пломбах человеческого зуба) эндобдж 160 0 объект > эндобдж 163 0 объект (5.1 Введение) эндобдж 164 0 объект > эндобдж 167 0 объект (5.2 Материалы и методы) эндобдж 168 0 объект > эндобдж 171 0 объект (5.2.1 Экспериментальная установка) эндобдж 172 0 объект > эндобдж 175 0 объект (5.2.2 Фильтрация с помощью дробного преобразования Фурье) эндобдж 176 0 объект > эндобдж 179 0 объект (5.2.3 Расчет мощности принимаемых эхо-сигналов) эндобдж 180 0 объект > эндобдж 183 0 объект (5.3 Экспериментальные результаты и обсуждение) эндобдж 184 0 объект > эндобдж 187 0 объект (5.4 Выводы) эндобдж 188 0 объект > эндобдж 191 0 объект (II Ультразвуковая визуализация мягких тканей) эндобдж 192 0 объект > эндобдж 195 0 объект (6 Извлечение спектрально перекрывающейся второй гармоники с использованием дробного преобразования Фурье) эндобдж 196 0 объект > эндобдж 199 0 объект (6.1 Введение) эндобдж 200 0 объект > эндобдж 203 0 объект (6.2 Материалы и методы) эндобдж 204 0 объект > эндобдж 207 0 объект (6.2.1 Экспериментальная установка и процедура) эндобдж 208 0 объект > эндобдж 211 0 объект (6.2.2 Извлечение второй гармоники с помощью БПФ) эндобдж 212 0 объект > эндобдж 215 0 объект (6.2.3 Фундаментальные и гармонические изображения в B-режиме) эндобдж 216 0 объект > эндобдж 219 0 объект (6.3 Экспериментальные результаты и обсуждение) эндобдж 220 0 объект > эндобдж 223 0 объект (6.4 Дальнейшие улучшения существующего исследования) эндобдж 224 0 объект > эндобдж 227 0 объект (6.5 Выводы) эндобдж 228 0 объект > эндобдж 231 0 объект (7 супергармонических изображений с возбуждением чирпом) эндобдж 232 0 объект > эндобдж 235 0 объект (7.1. Введение) эндобдж 236 0 объект > эндобдж 239 0 объект (7.2 Материалы и методы) эндобдж 240 0 объект > эндобдж 243 0 объект (7.2.1 Сигналы возбуждения) эндобдж 244 0 объект > эндобдж 247 0 объект (7.2.2 Экспериментальная установка) эндобдж 248 0 объект > эндобдж 251 0 объект (7.2.3 Обработка супергармонической составляющей) эндобдж 252 0 объект > эндобдж 255 0 объект (7.3 Экспериментальные результаты и обсуждение) эндобдж 256 0 объект > эндобдж 259 0 объект (7.4 Дальнейшее улучшение ФЧТ) эндобдж 260 0 объект > эндобдж 263 0 объект (7.5. Выводы) эндобдж 264 0 объект > эндобдж 267 0 объект (III Ультразвуковое изображение с контрастным усилением) эндобдж 268 0 объект > эндобдж 271 0 объект (8-импульсное сжатие с микропузырьками) эндобдж 272 0 объект > эндобдж 275 0 объект (8.1 Введение) эндобдж 276 0 объект > эндобдж 279 0 объект (8.1.1 Нелинейное поведение микропузырьков) эндобдж 280 0 объект > эндобдж 283 0 объект (8.1.2 Мотивация) эндобдж 284 0 объект > эндобдж 287 0 объект (8.2 Материалы и методы) эндобдж 288 0 объект > эндобдж 291 0 объект (8.2.1 Моделирование) эндобдж 292 0 объект > эндобдж 295 0 объект (8.2.2 Подготовка и определение микропузырьков) эндобдж 296 0 объект > эндобдж 299 0 объект (8.2.3 Экспериментальная установка) эндобдж 300 0 объект > эндобдж 303 0 объект (8.3 Результаты моделирования и обсуждение) эндобдж 304 0 объект > эндобдж 307 0 объект (8.3.1 Моделирование низкого давления) эндобдж 308 0 объект > эндобдж 311 0 объект (8.3.2 Моделирование высокого давления) эндобдж 312 0 объект > эндобдж 315 0 объект (8.4 Экспериментальные результаты и обсуждение) эндобдж 316 0 объект > эндобдж 319 0 объект (8.4.1 Измерения рассеяния) эндобдж 320 0 объект > эндобдж 323 0 объект (8.4.2 Функция визуализации и распределения точки) эндобдж 324 0 объект > эндобдж 327 0 объект (8.5 Выводы) эндобдж 328 0 объект > эндобдж 331 0 объект (9 Разделение второй гармонической реакции ткани и микропузырьков с помощью биспектрального анализа) эндобдж 332 0 объект > эндобдж 335 0 объект (9.1 Введение) эндобдж 336 0 объект > эндобдж 339 0 объект (9.2 Биспектральный анализ) эндобдж 340 0 объект > эндобдж 343 0 объект (9.2.1 Дискретный биспектральный анализ) эндобдж 344 0 объект > эндобдж 347 0 объект (9.3 Материалы и методы) эндобдж 348 0 объект > эндобдж 351 0 объект (9.3.1 Ультразвуковой фантом) эндобдж 352 0 объект > эндобдж 355 0 объект (9.3.2 Экспериментальная установка) эндобдж 356 0 объект > эндобдж 359 0 объект (9.3.3 Оценка биспектра) эндобдж 360 0 объект > эндобдж 363 0 объект (9.4 Экспериментальные результаты и обсуждение) эндобдж 364 0 объект > эндобдж 367 0 объект (9.5 Выводы) эндобдж 368 0 объект > эндобдж 371 0 объект (10 выводов) эндобдж 372 0 объект > эндобдж 375 0 объект (10.1 Стоматологическая визуализация) эндобдж 376 0 объект > эндобдж 379 0 объект (10.2-секундное изображение гармоник и супергармоническое изображение) эндобдж 380 0 объект > эндобдж 383 0 объект (10.3 Реакция микропузырьков на возбуждение чирпом и его влияние на компрессию импульса) эндобдж 384 0 объект > эндобдж 387 0 объект (10.4 Биспектральный анализ) эндобдж 388 0 объект > эндобдж 391 0 объект (Частотно-временной анализ) эндобдж 392 0 объект > эндобдж 395 0 объект (А.1 Определение и оценка спектральной плотности мощности) эндобдж 396 0 объект > эндобдж 399 0 объект (A.

ГК РФ Статья 166. Оспоримые и ничтожные сделки / КонсультантПлюс

Статья 166 ГК РФ с комментариями — Оспоримые и ничтожные сделки

Комментарий к статье 166 Гражданского Кодекса РФ

Ст. 181 ГК РФ. Сроки исковой давности по недействительным сделкам

Ст. 166 ГК РФ с Комментариями 2020-2021 года (новая редакция с последними изменениями)

Комментарий к Ст. 166 ГК РФ

Вернуть спорное имущество

ВЕРНУТЬ СПОРНОЕ ИМУЩЕСТВО

На вопросы читателя «АГ» отвечают эксперты службы Правового консалтинга ГАРАНТ

иск о признании сделки недействительной — Дайджесты новостей

Реформа гражданского законодательства продолжается

Биологический ответ спермы и семенной плазмы на кратковременное нагревание яичек

2.1. Когнитивный профиль при болезни Паркинсона

2.2. Диагностические критерии

2.3. Распространенность и частота когнитивных нарушений при спорадических и генетических формах PD

(PDF) Экологическое состояние Калифорнийского залива: обзор загрязнения

Воспаление и окислительный стресс при рассеянном склерозе: последствия для развития терапии

1. Введение

2. Рассеянный склероз

2.1. Этиология и эпидемиология

2.2. Клиническое проявление

2.3. Патология

3. Воспаление при рассеянном склерозе

3.1. Роль адаптивных иммунных клеток

3.2. Role of Macrophages / Microglia

4. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция при рассеянном склерозе

4.1. Редокс-гомеостаз и окислительное повреждение

4.2. Окислительное повреждение митохондрий и гибель клеток

4.3. Окислительное повреждение при рассеянном склерозе

5. Лечение воспаления и окислительного стресса для лечения рассеянного склероза

5.1. Утвержденные методы лечения рассеянного склероза

5.2. Текущие события

5.2.1. Неудачные клинические испытания

5.2.2. Антиоксидантная терапия

5.2.3. Селективная модуляция иммунной системы

5.2.4. Реполяризация микроглии как терапевтическая мишень

6. Заключение

Конфликт интересов

Благодарности

Окислительное дегидрирование легких алканов до олефинов на безметалловых катализаторах

Оставить комментарий Отменить ответ