Гк рф ст 1486: ГК РФ Статья 1486. Последствия неиспользования товарного знака / КонсультантПлюс

3. Бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе.

4. Прекращение правовой охраны товарного знака означает прекращение исключительного права на этот товарный знак.

Открыть полный текст документа

последние изменения и поправки, судебная практика

СТ 1486 ГК РФ

1. Правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, вследствие неиспользования товарного знака непрерывно в течение трех лет.

Заинтересованное лицо, полагающее, что правообладатель не использует товарный знак в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, направляет такому правообладателю предложение обратиться в федеральный орган исполнительной власти по интеллектуальной собственности с заявлением об отказе от права на товарный знак либо заключить с заинтересованным лицом договор об отчуждении исключительного права на товарный знак в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован (далее — предложение заинтересованного лица). Предложение заинтересованного лица направляется правообладателю, а также по адресу, указанному в Государственном реестре товарных знаков или в соответствующем реестре, предусмотренном международным договором Российской Федерации.

Предложение заинтересованного лица может быть направлено правообладателю не ранее чем по истечении трех лет с даты государственной регистрации товарного знака.

Если в течение двух месяцев со дня направления предложения заинтересованного лица правообладатель не подаст заявление об отказе от права на товарный знак и не заключит с заинтересованным лицом договор об отчуждении исключительного права на товарный знак, заинтересованное лицо в тридцатидневный срок по истечении указанных двух месяцев вправе обратиться в суд с исковым заявлением о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования.

Новое предложение заинтересованного лица может быть направлено правообладателю товарного знака не ранее чем по истечении трехмесячного срока со дня направления предыдущего предложения заинтересованного лица.

Решение о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования принимается судом в случае неиспользования правообладателем товарного знака в отношении соответствующих товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, в течение трех лет, непосредственно предшествующих дню направления правообладателю предложения заинтересованного лица.

Правовая охрана товарного знака прекращается с даты вступления в законную силу решения суда.

2. Для целей настоящей статьи использованием товарного знака признается его использование правообладателем или лицом, которому такое право предоставлено на основании лицензионного договора в соответствии со статьей 1489 настоящего Кодекса, либо другим лицом, осуществляющим использование товарного знака под контролем правообладателя, при условии, что использование товарного знака осуществляется в соответствии с пунктом 2 статьи 1484 настоящего Кодекса, за исключением случаев, когда соответствующие действия не связаны непосредственно с введением товара в гражданский оборот, а также использование товарного знака с изменением его отдельных элементов, не меняющим существа товарного знака и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку.

Бесплатная юридическая консультация по телефонам:

3. Бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе.

При решении вопроса о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования могут быть приняты во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по независящим от него обстоятельствам.

4. Прекращение правовой охраны товарного знака означает прекращение исключительного права на этот товарный знак.

Комментарий к Ст. 1486 Гражданского кодекса РФ

1. Использование товарного знака является не только правом, но и обязанностью обладателя исключительного права на него. В пункте 1 ст. 1486 Кодекса установлен пресекательный срок существования права — три года. Если в течение любых трех лет после регистрации товарного знака этот товарный знак не будет непрерывно использоваться, то правовая охрана может быть досрочно прекращена в отношении либо всех, либо некоторых товаров. Данное правило установлено в связи с тем, что если существуют так называемые мертвые товарные знаки, то от них нужно освободиться и дать возможность использовать их лицам, которые активно занимаются производством товаров, оказанием услуг и выполнением работ. Для досрочного прекращения правовой охраны товарного знака любое лицо может подать заявление в Палату по патентным спорам по истечении указанных выше трех лет. При этом заявитель не должен доказывать, что правообладатель не использует товарный знак, напротив, именно правообладатель должен доказать, что он его использует.

2. Под использованием товарного знака в комментируемой статье подразумевается использование товарного знака не только правообладателем, но и другими лицами, которые вправе использовать товарный знак правообладателя как в силу лицензионного договора, так и в силу других договоров, например договора коммерческой концессии, по которым они получают разрешение использовать товарный знак под контролем правообладателя. Под использованием понимаются любые действия, предусмотренные в п. 2 ст. 1484 ГК РФ, за исключением тех, которые непосредственно не связаны с введением товара в оборот. Таким образом, не могут считаться использованием товарного знака хранение и перевозка товаров, маркируемых товарным знаком. Как использование товарного знака будет рассматриваться размещение товарного знака на товарах, в том числе на этикетках, упаковках, которые предлагаются к продаже, продаются, демонстрируются на выставках и ярмарках.

3. Не всегда, если правообладатель не использует товарный знак, Палата по патентным спорам может принять решение о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака. Если заявителем представлены доказательства, что он по не зависящим от него причинам не мог использовать товарный знак, то заявление не будет удовлетворено. В частности, для производства некоторых товаров необходимо получить разрешение компетентных государственных органов. Если выдача такого разрешения осуществлялась достаточно длительное время не по вине обладателя исключительного права на товарный знак, то в заявлении о досрочном прекращении товарного знака должно быть отказано.

4. Если обладатель докажет использование товарного знака лишь в отношении части товаров, для которых товарный знак был зарегистрирован, то в отношении другой части товаров правовая охрана товарного знака может быть досрочно прекращена. Если правообладатель не докажет использование товарного знака в отношении ни одного из товаров, касательно которых была осуществлена регистрация товарного знака, то правовая охрана товарного знака может быть прекращена в отношении всех товаров, для индивидуализации которых товарный знак был зарегистрирован.

Ст. 1486 ГК РФ Последствия неиспользования товарного знака ФЗ 51 от 30.11.1994 Гражданский Кодекс Российской Федерации Статья 1486 (ГКРФ, ГК России)

Ст. 1486 ГК РФ ФЗ 51 от 30.11.1994

 1. Правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, вследствие неиспользования товарного знака непрерывно в течение любых трех лет после его государственной регистрации. Заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования может быть подано заинтересованным лицом в арбитражный суд по истечении указанных трех лет при условии, что вплоть до подачи такого заявления товарный знак не использовался. (В редакции Федерального закона от 08.12.2011 г. N 422-ФЗ)

2. Для целей настоящей статьи использованием товарного знака признается его использование правообладателем или лицом, которому такое право предоставлено на основании лицензионного договора в соответствии со статьей 1489 настоящего Кодекса, либо другим лицом, осуществляющим использование товарного знака под контролем правообладателя, при условии, что использование товарного знака осуществляется в соответствии с пунктом 2 статьи 1484 настоящего Кодекса, за исключением случаев, когда соответствующие действия не связаны непосредственно с введением товара в гражданский оборот, а также использование товарного знака с изменением его отдельных элементов, не влияющим на его различительную способность и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку.

3. Бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе.

При решении вопроса о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования могут быть приняты во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по независящим от него обстоятельствам.

4. Прекращение правовой охраны товарного знака означает прекращение исключительного права на этот товарный знак.

Добавить комментарий к ст.1486 ГК РФ ФЗ 51 от 30.11.1994

Статья 1486 ГК РФ. Последствия неиспользования товарного знака

Гражданский кодекс Российской Федерации:

Статья 1486 ГК РФ. Последствия неиспользования товарного знака

1. Правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, вследствие неиспользования товарного знака непрерывно в течение трех лет.

Заинтересованное лицо, полагающее, что правообладатель не использует товарный знак в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, направляет такому правообладателю предложение обратиться в федеральный орган исполнительной власти по интеллектуальной собственности с заявлением об отказе от права на товарный знак либо заключить с заинтересованным лицом договор об отчуждении исключительного права на товарный знак в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован (далее — предложение заинтересованного лица). Предложение заинтересованного лица направляется правообладателю, а также по адресу, указанному в Государственном реестре товарных знаков или в соответствующем реестре, предусмотренном международным договором Российской Федерации.

Предложение заинтересованного лица может быть направлено правообладателю не ранее чем по истечении трех лет с даты государственной регистрации товарного знака.

Если в течение двух месяцев со дня направления предложения заинтересованного лица правообладатель не подаст заявление об отказе от права на товарный знак и не заключит с заинтересованным лицом договор об отчуждении исключительного права на товарный знак, заинтересованное лицо в тридцатидневный срок по истечении указанных двух месяцев вправе обратиться в суд с исковым заявлением о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования.

Новое предложение заинтересованного лица может быть направлено правообладателю товарного знака не ранее чем по истечении трехмесячного срока со дня направления предыдущего предложения заинтересованного лица.

Решение о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования принимается судом в случае неиспользования правообладателем товарного знака в отношении соответствующих товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, в течение трех лет, непосредственно предшествующих дню направления правообладателю предложения заинтересованного лица.

Правовая охрана товарного знака прекращается с даты вступления в законную силу решения суда.

2. Для целей настоящей статьи использованием товарного знака признается его использование правообладателем или лицом, которому такое право предоставлено на основании лицензионного договора в соответствии со статьей 1489 настоящего Кодекса, либо другим лицом, осуществляющим использование товарного знака под контролем правообладателя, при условии, что использование товарного знака осуществляется в соответствии с пунктом 2 статьи 1484 настоящего Кодекса, за исключением случаев, когда соответствующие действия не связаны непосредственно с введением товара в гражданский оборот, а также использование товарного знака с изменением его отдельных элементов, не меняющим существа товарного знака и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку.

3. Бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе.

При решении вопроса о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования могут быть приняты во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по независящим от него обстоятельствам.

4. Прекращение правовой охраны товарного знака означает прекращение исключительного права на этот товарный знак.

Вернуться к оглавлению документа: Гражданский кодекс РФ часть 4 в действующей редакции

Комментарии к статье 1486 ГК РФ, судебная практика применения

Обязательный досудебный порядок урегулирования спора

Вопросам, касающимся досудебного урегулирования споров, посвящено Постановление Пленума Верховного Суда РФ от 22.06.2021 N 18 «О некоторых вопросах досудебного урегулирования споров, рассматриваемых в порядке гражданского и арбитражного судопроизводства».

В п. 3 Постановления указано, что обязательный досудебный порядок урегулирования спора предусмотрен в том числе по спорам о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования непрерывно в течение трех лет (пункт 1 статьи 1486 ГК РФ).

В п.п. 163-168 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 23.04.2019 N 10 «О применении части четвертой Гражданского кодекса Российской Федерации» содержатся следующие разъяснения:

Условия досрочного прекращения судом правовой охраны товарного знака. Последствия смены правообладателя в ходе рассмотрения спора

В силу статьи 1486 ГК РФ правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, вследствие неиспользования товарного знака непрерывно в течение трех лет. Решение о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака принимается судом в случае неиспользования правообладателем товарного знака в отношении соответствующих товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, в течение трех лет, непосредственно предшествующих дате направления правообладателю предложения заинтересованного лица.

Смена правообладателя в ходе рассмотрения спора в суде не влечет необходимости направления нового предложения заинтересованного лица и изменения периода использования товарного знака, который подлежит оценке. Учитывается использование или неиспользование конкретного товарного знака любыми правообладателями в трехлетний период, предшествующий дате направления предложения заинтересованного лица, за которым последовало обращение в суд.

При использовании товарного знака с изменением отдельных элементов суд устанавливает, остался ли товарный знак узнаваемым?

Использованием товарного знака для целей статьи 1486 ГК РФ признается в числе прочего использование такого знака с изменением его отдельных элементов, не меняющим существа товарного знака и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку.

При использовании обозначения, зарегистрированного в качестве товарного знака, с изменением отдельных элементов судом должна быть проведена оценка наличия или отсутствия сходства товарного знака и используемого обозначения, восприятия потребителями используемого обозначения именно как того же товарного знака, а также влияния изменений на существо товарного знака вследствие такого использования.

Вопрос о том, повлияли ли внесенные правообладателем изменения на существо спорного товарного знака — остался ли он узнаваемым (отличаемым) для обычных потребителей соответствующего товара, — является вопросом факта, который устанавливается судом по результатам комплексного анализа зарегистрированного и используемого обозначения.

Суд выясняет наличие интереса истца в последующем использовании обозначения, сходного с товарным знаком

Для признания осуществляющего предпринимательскую деятельность лица заинтересованным в досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования необходимо, чтобы совокупность обстоятельств дела свидетельствовала о том, что направленность интереса истца заключается в последующем использовании им в отношении однородных товаров тождественного или сходного до степени смешения со спорным товарным знаком обозначения с обеспечением его правовой охраны в качестве средства индивидуализации либо без такового.

Правообладатель должен доказать факт использования товарного знака в отношении каждого товара

Для сохранения правовой охраны товарного знака правообладатель должен доказать фактическое (не мнимое) использование товарного знака в отношении каждого товара, для которого зарегистрирован товарный знак и по которому истец доказал свою заинтересованность в досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования, в том виде, в котором эти товар или услуга названы в свидетельстве на товарный знак.

При установлении обстоятельств использования оспариваемого товарного знака однородность товаров и услуг не учитывается, если не доказана широкая известность этого знака. Если товарный знак используется для индивидуализации конкретных товаров и в отношении этих товаров он является широко известным, то правовая охрана подлежит оставлению в силе в отношении товаров, однородных тем, для индивидуализации которых товарный знак используется и широко известен.

Уважительные причины неиспользования товарного знака в какой-либо период

В силу абзаца второго пункта 3 статьи 1486 ГК РФ при решении вопроса о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования могут быть приняты во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по независящим от него обстоятельствам.

К таковым в силу части 1 статьи 19 Соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности относятся обстоятельства, возникающие независимо от воли владельца товарного знака, которые создают препятствие для его использования, как, например, ограничения импорта или другие требования государства в отношении товаров или услуг, охраняемых товарным знаком.

Приводимые правообладателем обстоятельства подлежат оценке с точки зрения зависимости их от воли и поведения самого правообладателя товарного знака, в том числе его разумности и добросовестности, соблюдения им предусмотренных законодательством порядка и сроков совершения действий, устраняющих препятствия для использования товарного знака, а также продолжительности действия исключающих использование товарного знака обстоятельств и влияния их на течение срока, установленного пунктом 1 статьи 1486 ГК РФ.

В случае если суд признает, что имелись уважительные причины неиспользования товарного знака в какой-либо определенный существенный период, этот период не учитывается при исчислении трехлетнего срока, за который подлежит доказыванию факт использования товарного знака.

Признание правообладателя банкротом уважительной причиной неиспользования товарного знака не является.

Иск о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака предъявляется к правообладателю. Замена ответчика в суде

Исковое заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования подается заинтересованным лицом к лицу, являющемуся обладателем исключительного права на соответствующий товарный знак на момент предъявления иска. При этом решение о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования может быть вынесено только в отношении правообладателя, являющегося таковым на момент вынесения судом первой инстанции решения.

При смене правообладателя товарного знака в ходе рассмотрения дела по иску о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования производится замена прежнего правообладателя новым применительно к положениям статьи 48 АПК РФ о процессуальном правопреемстве. При этом такая замена возможна при представлении документов, подтверждающих переход исключительного права на товарный знак, в том числе при отсутствии заявления истца о процессуальном правопреемстве.

В случае направления изначально предложения заинтересованного лица и последующего предъявления требований о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования к ненадлежащему ответчику суд производит замену ответчика на основании статьи 47 АПК РФ и оставляет исковое заявление без рассмотрения в связи с несоблюдением досудебного порядка урегулирования спора с ответчиком (пункт 2 части 1 статьи 148 АПК РФ).

В Обзоре судебной практики по делам, связанным с разрешением споров о защите интеллектуальных прав (утвержден Президиумом Верховного Суда РФ 23.09.2015 года) содержатся следующие разъяснения:

Прекращение правовой охраны товарного знака при неиспользовании его правообладателем по ст. 1486 ГК РФ

В п. 38 Обзора практики ВС РФ изложена следующая правовая позиция: «Для целей применения положений ст. 1486 ГК РФ учитывается не любое использование товарного знака правообладателем, а лишь совершение действий, предусмотренных п. 2 ст. 1484 ГК РФ, непосредственно связанных с введением товара в гражданский оборот». Отмечено следующее:

«..договор поставки и накладные подтверждают лишь производство товара третьим лицом и его передачу правообладателю, но не подтверждают использование товарного знака его правообладателем для целей ст. 1486 ГК РФ. Изготовление товара с нанесением на него товарного знака является использованием товарного знака в смысле положений ст. 1484 ГК РФ. Вместе с тем не любое использование товарного знака учитывается в целях применения положений ст. 1486 ГК РФ, а лишь совершение действий, предусмотренных п. 2 ст. 1484 ГК РФ, непосредственно связанных с введением товара в гражданский оборот».

Досрочное прекращение правовой охраны товарного знака в связи с неиспользованием возможно на будущее время

В п. 39 Обзора практики ВС РФ содержится следующее разъяснение: «Досрочное прекращение правовой охраны товарного знака в связи с неиспользованием означает прекращение исключительного права на товарный знак на будущее время (п. 4 ст. 1486 ГК РФ), поэтому требования правообладателя о защите исключительного права, предъявленные до прекращения правовой охраны товарного знака, подлежат удовлетворению».

Досрочное прекращение правовой охраны товарного знака возможно только при доказывании истцом реального намерения использовать товарный знак

В п. 40 Обзора практики ВС РФ приведена следующая правовая позиция: «Подача истцом заявки в Роспатент на регистрацию товарного знака или сходного с ним товарного знака в отсутствие иных доказательств реального намерения использовать товарный знак само по себе не является основанием досрочного прекращения правовой охраны товарного знака в связи с неиспользованием в соответствии с положениями ст. 1486 ГК РФ.».

Требование о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования. Бремя доказывания

В п. 41 Обзора практики ВС РФ разъяснено: «При рассмотрении требования о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе. Для целей ст. 1486 ГК однородность товаров не учитывается».

Истец по делу о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака в связи с неиспользованием должен доказать свою заинтересованность..

В п. 42 Обзора практики ВС РФ содержатся следующие выводы: «Истец по делу о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака в связи с неиспользованием должен доказать свою заинтересованность в прекращении правовой охраны спорного товарного знака. При этом однородность производимых истцом товаров и оказываемых им услуг товарам и услугам, для которых зарегистрирован товарный знак, учитывается для целей ст. 1486 ГК РФ».

Статья 1486. Последствия неиспользования товарного знака — Финансовые советы

1. Правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, вследствие неиспользования товарного знака непрерывно в течение любых трех лет после его государственной регистрации. Заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования может быть подано заинтересованным лицом в арбитражный суд по истечении указанных трех лет при условии, что вплоть до подачи такого заявления товарный знак не использовался.

2. Для целей настоящей статьи использованием товарного знака признается его использование правообладателем или лицом, которому такое право предоставлено на основании лицензионного договора в соответствии со статьей 1489 настоящего Кодекса, либо другим лицом, осуществляющим использование товарного знака под контролем правообладателя, при условии, что использование товарного знака осуществляется в соответствии с пунктом 2 статьи 1484 настоящего Кодекса, за исключением случаев, когда соответствующие действия не связаны непосредственно с введением товара в гражданский оборот, а также использование товарного знака с изменением его отдельных элементов, не меняющим существа товарного знака и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку.

3. Бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе.

При решении вопроса о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования могут быть приняты во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по независящим от него обстоятельствам.

4. Прекращение правовой охраны товарного знака означает прекращение исключительного права на этот товарный знак.

Скачать PDF

Печать страницы

Предлагаем ознакомиться со статьей 1486 ГК РФ Главы 76 «Последствия неиспользования товарного знака». Информация актуальна на 2016 год. Если Вы считаете, что статья 1486 ГК РФ устарела и не является актуальной, просим Вас написать об этом в редакцию сайта через форму форму обратной связи.

Сохраните страницу в соц. сетях:

Другие статьи в

Глава 76. Права на средства индивидуализации юридических лиц, товаров, работ, услуг и предприятий

Статья 1487. Исчерпание исключительного права на товарный знак

Статья 1486 ГК РФ и комментарии к ней

1. Правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, вследствие неиспользования товарного знака непрерывно в течение любых трех лет после его государственной регистрации. Заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования может быть подано заинтересованным лицом в арбитражный суд по истечении указанных трех лет при условии, что вплоть до подачи такого заявления товарный знак не использовался. (Пункт в редакции, введенной в действие с 8 декабря 2011 года Федеральным законом от 8 декабря 2011 года N 422-ФЗ.

2. Для целей настоящей статьи использованием товарного знака признается его использование правообладателем или лицом, которому такое право предоставлено на основании лицензионного договора в соответствии со статьей 1489 настоящего Кодекса, либо другим лицом, осуществляющим использование товарного знака под контролем правообладателя, при условии, что использование товарного знака осуществляется в соответствии с пунктом 2 статьи 1484 настоящего Кодекса, за исключением случаев, когда соответствующие действия не связаны непосредственно с введением товара в гражданский оборот, а также использование товарного знака с изменением его отдельных элементов, не меняющим существа товарного знака и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку. (Пункт в редакции, введенной в действие с 1 октября 2014 года Федеральным законом от 12 марта 2014 года N 35-ФЗ.

3. Бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе.При решении вопроса о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования могут быть приняты во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по независящим от него обстоятельствам.
4. Прекращение правовой охраны товарного знака означает прекращение исключительного права на этот товарный знак.

Комментарий к статье 1486 ГК РФ

1. Комментируемая статья предусматривает, что правовая охрана товарного знака может быть прекращена в случае его неиспользования.

Общая норма, на которой базируется данная статья, может быть сформулирована следующим образом:

«Владелец товарного знака обязан использовать товарный знак. Если товарный знак не используется в течение трех лет, то его правовая охрана досрочно прекращается в случае поступления соответствующего заявления (ходатайства) заинтересованного лица».

К сожалению, эта норма прямо в ГК РФ не сформулирована, хотя ст. 1486 ГК РФ именно из нее и исходит. Впрочем, п. 1 комментируемой статьи вообще изложен весьма неудачно.

2. В соответствии со смыслом нормы, закрепленной в этом пункте, заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака в связи с его неиспользованием подается в палату по патентным спорам заинтересованным лицом.

О палате по патентным спорам см. п. 3 ст. 1248 ГК РФ и п. 3 комментария к ст. 1248 ГК РФ.

Понятие «заинтересованного лица» не поясняется. Следует считать, что в данном случае им может быть юридическое лицо или гражданин-предприниматель, права или интересы которого затрагивает оспариваемый товарный знак.

3. В заявлении должно содержаться ходатайство о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака в связи с тем, что товарный знак не используется.

4. На основе такого заявления правовая охрана товарного знака должна быть прекращена, если будет установлено, что товарный знак не использовался в течение трех лет после его государственной регистрации или после окончания его использования. Любое использование товарного знака прерывает этот срок.

Под «государственной регистрацией» имеется в виду регистрация товарного знака как национальным регистрирующим органом России, так и международным регистрирующим органом (на основе международных договоров России).

5. Имеется, однако, еще одно дополнительное условие для того, чтобы на основе поступившего заявления правовая охрана товарного знака была досрочно прекращена: заявление должно поступить в палату по патентным спорам по истечении указанного трехлетнего периода неиспользования, причем на дату, предшествующую поступлению заявления, товарный знак продолжает не использоваться.

См. также п. 16 комментария к данной статье.

6. Пункт 2 комментируемой статьи определяет понятие «использования» товарного знака, которое подлежит применению при рассмотрении поступившего заявления, т.е. «использованию» в смысле ст. 1486 ГК РФ.

Это «использование» по своему объему не совпадает с тем использованием товарного знака, которое составляет содержание исключительного права на использование. Кроме того, это «использование» должно осуществляться определенным лицом.

Любое иное использование не считается «использованием» в смысле ст. 1486 ГК РФ и ведет к прекращению правовой охраны товарного знака.

7. При определении объема (содержания) «использования», имеющего значение в соответствии со ст. 1486 ГК РФ, комментируемая статья отсылает к п. 2 ст. 1484 ГК РФ: по общему правилу лишь то использование, которое указано в п. 2 ст. 1484 ГК РФ, считается использованием товарного знака по ст. 1486 ГК РФ, исключающим досрочное прекращение его правовой охраны.

Следует обратить внимание на то, что учитываются узкие и конкретные понятия использования, содержащиеся в п. 2 ст. 1484 ГК РФ, а не широкие и абстрактные понятия использования, содержащиеся в п. 1 ст. 1484 (а равно и в ст. 1229) ГК РФ. Нельзя не отметить, что такое решение (а оно является правильным) свидетельствует о несостоятельности концепции «безбрежного» исключительного права, что не может не учитывать практика (см. также п. 4 комментария к ст. 1229 ГК РФ).

8. Таким образом, поскольку в соответствии с абз. 1 п. 3 комментируемой статьи установлено, что бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе, правообладатель должен доказать, что использованный товарный знак был способом, который указан хотя бы в одном подпункте п. 2 ст. 1484 ГК РФ.

9. Кроме того, правообладатель должен дополнительно доказать, что осуществлявшееся использование товарного знака было «непосредственно связано с введением товара в гражданский оборот».

Действия, указанные в подп. 2 — 5 п. 2 ст. 1484 ГК РФ, следует считать всегда «непосредственно связанными с введением товара в гражданский оборот»: эти действия всегда становятся известны третьим лицам (покупателям, потребителям), они свидетельствуют о намерении пустить товары, маркированные товарным знаком, в гражданский оборот, даже если фактически товары еще не находятся в гражданском обороте.

Отметим, что для признания товарного знака использованным закон не требует фактического нахождения товаров в гражданском обороте.

Однако некоторые действия, указанные в подп. 1 п. 2 ст. 1484 ГК РФ, а именно — производство товаров с товарным знаком, их хранение и транспортировка (перевозка), не должны считаться «непосредственно связанными с введением товаров в гражданский оборот», поскольку они не становятся известны третьим лицам.

10. Последняя часть фразы, содержащейся в п. 2 комментируемой статьи, связана с началом этой фразы. Соответствующая норма читается следующим образом:

«Для целей настоящей статьи использованием товарного знака признается. также использование товарного знака с изменением его отдельных элементов, не влияющих на его различительную способность и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку».

Анализ этой нормы приводит к выводу, что речь здесь идет об использовании обозначения, сходного до степени смешения с зарегистрированным товарным знаком.

Никакого иного смысла эта норма не имеет.

Вместе с тем нельзя не отметить нечеткость этой нормы: в частности, невозможно понять, как и почему изменение отдельных элементов товарного знака может ограничить предоставленную ему охрану.

В целом рассматриваемая норма, в соответствии с которой использование обозначения, сходного до степени смешения с товарным знаком, признается использование товарного знака, соответствует общей концепции исключительного права на товарный знак: последнее дает исключительное право правообладателю использовать такое сходное обозначение, а также право запрещать другим лицам такое использование (см. п. 3 ст. 1484 ГК РФ).

11. В пункте 2 решен также вопрос о том, кто именно, какой субъект должен использовать товарный знак для того, чтобы такое использование было учтено и чтобы правовая охрана товарного знака не была прекращена в связи с его неиспользованием.

Комментируемая норма называет трех таких субъектов: 1) правообладатель; 2) лицензиат; 3) другое лицо, осуществляющее использование товарного знака под контролем правообладателя.

Использование товарного знака другими лицами (например, правонарушителем) не должно учитываться.

12. Правообладателем должно считаться лицо, которое является или являлось владельцем товарного знака хотя бы часть того трехлетнего периода, в течение которого должно иметь место использование товарного знака.

Лицензиатом считается лицо, которое имеет договор с правообладателем, зарегистрированный надлежащим образом. Только с момента такой регистрации использование товарного знака лицензиатом имеет правовое значение.

Однако если использование осуществлялось будущим лицензиатом в тот период времени, когда Роспатент должен был зарегистрировать лицензионный договор, но не сделал этого, то такое использование должно считаться использованием, осуществляемым лицензиатом.

Под «другим лицом, осуществляющим использование товарного знака под контролем правообладателя» следует понимать лицо, которое использует товар, маркированный товарным знаком, после того, как исключительное право на товарный знак считается исчерпанным (ст. 1487 ГК РФ).

Но под это понятие «других лиц», подпадают и некоторые иные лица.

В споре, касающемся комбинированного товарного знака со словесным элементом «JB», зарегистрированного для ликеров, владелец товарного знака (фирма Чехии) изготовлял продукцию (ликер «Бехеровка»), маркированную товарным знаком, на территории Чехии и продавал ее на территории Чехии покупателям, в частности оптовому покупателю.

Оптовый покупатель ввозил эту готовую продукцию на территорию России и продавал в России (перепродавал), не видоизменяя упаковку и маркировку ликера. Никаких правонарушений при этом оптовый покупатель не совершал.

Президиум ВАС РФ отклонил заявление о досрочном прекращении правовой охраны этого товарного знака на территории России в связи с неиспользованием товарного знака, указав, что в данном случае фирма Чехии «сама использовала на территории России свой товарный знак» (Постановление Президиума ВАС РФ от 13 апреля 2004 г. N 1164/04 // Вестник ВАС РФ. 2004. N 8. С. 62).

Следует полагать, что в данном случае использование товарного знака осуществляло «другое лицо», находящееся «под контролем правообладателя».

13. Норма, содержащаяся в абз. 1 п. 3 комментируемой статьи, возлагает бремя доказывания фактов использования товарного знака на правообладателя.

Следует считать, что он имеет право требовать от своего правопредшественника и лицензиата сообщить ему такие факты.

Податель заявления не обязан представлять доказательств того, что товарный знак не использовался.

14. В соответствии с нормой, содержащейся в абз. 2 п. 3, палата по патентным спорам при рассмотрении заявления о досрочном прекращении товарного знака вследствие его неиспользования может принять во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по не зависящим от него обстоятельствам.

Данная норма предусматривает право палаты по патентным спорам оценить такие доказательства и либо согласиться с правообладателем, либо отвергнуть его доводы.

Неиспользование товарного знака вследствие того, что налоговая инспекция арестовала все счета организации, что впоследствии было признано незаконным, является извинительным доводом для неиспользования. Напротив, если правообладатель выдал исключительную лицензию лицензиату, который взял на себя обязательство использовать товарный знак, но не использовал его, то такое неиспользование не должно считаться извинительным доводом для неиспользования.

15. В пункте 4 комментируемой статьи устанавливается, что прекращение правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования означает прекращение действия исключительного права на товарный знак.

Это прекращение действует с даты подачи соответствующего заявления (а не с даты регистрации!).

16. Из пункта 1 комментируемой статьи вытекает, что правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно также и в отношении лишь части товаров, а именно в отношении той части товаров, для которых товарный знак не использовался. В этих случаях правовая охрана товарного знака сохраняет свою силу в отношении тех товаров, для которых товарный знак использовался.

Таким образом, возможно частичное прекращение правовой охраны товарного знака; в этих случаях правовая охрана будет продолжать действовать в более узких рамках.

Другой комментарий к статье 1486 Гражданского Кодекса РФ

1. Гражданским кодексом РФ провозглашается принцип обязательного использования охраняемого товарного знака как условия сохранения права на него. Обладание исключительным правом на товарный знак не только наделяет правообладателя определенными правомочиями (см. комментарий к ст. 1484 ГК), но и налагает на него обязанности, в частности обязанность использовать свой товарный знак. Требование об обязательном использовании товарного знака является вполне обоснованным и призвано обеспечивать интенсивное и неформальное функционирование товарных знаков в гражданском обороте. Данное установление Кодекса способствует также «очищению» реестра от «мертвых» знаков, которые не используются правообладателями для маркировки производимых товаров, и снятию препятствий для производителей, готовых производить и реализовывать товары под сходными товарными знаками.

Данная норма может в ряде случаев способствовать борьбе с «пиратами» — лицами, регистрирующими на свое имя товарные знаки и тем самым перекрывающими возможность выхода на рынок реальным (фактическим) производителям товаров, в том числе зарубежным.

2. Рассмотрение заявлений о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака по основанию, указанному в п. 1 комментируемой статьи, производится Судом по интеллектуальным правам, входящим в систему арбитражных судов.

3. В ранее действовавшем Законе о товарных знаках 1992 г. в качестве субъекта отношений, связанных с досрочным прекращением регистрации, называлось «любое лицо»; в ГК РФ речь идет о «заинтересованном лице». То есть можно сделать вывод, что от лица, подавшего заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака, требуются доказательства его заинтересованности. Пункт 1 комментируемой статьи, устанавливая возможность досрочного прекращения правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования, не раскрывает, какое именно лицо может быть признано заинтересованным лицом.

Вместе с тем имеется высказанная Высшим Арбитражным Судом РФ правовая позиция в отношении критериев установления наличия у лица заинтересованности в досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования. Эта правовая позиция сформулирована в ряде судебных актов ВАС РФ.

В частности, в Постановлении ВАС РФ от 1 марта 2011 г. N 14503/10 (приложение 5) предусматривается, что применительно к п. 1 комментируемой статьи заинтересованным лицом может быть признано любое лицо, имеющее законный интерес в прекращении правовой охраны неиспользуемого товарного знака.

К таким лицам могут быть отнесены:

1) производители однородных товаров (работ, услуг), в отношении которых (или однородных им) подано заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака;

2) лица, имеющие реальное намерение использовать спорное обозначение в своей деятельности и осуществившие необходимые подготовительные действия к такому использованию, в частности лицо, подавшее заявку на регистрацию тождественного или сходного обозначения.

В Определении ВАС РФ о передаче дела в Президиум ВАС N ВАС-5793/13 от 19 июня 2013 г. имеется ссылка на вышеназванное Постановление Суда. Отдельно указывается и на заявку, «которая может служить доказательством, подтверждающим намерение использовать спорное обозначение», и на иные доказательства, свидетельствующие об осуществлении лицом подготовительных действий к такому использованию.

Однако указанные акты не исчерпывают позицию ВАС РФ в отношении заинтересованности. Так, точка зрения, изложенная в Постановлении Суда N ВАС-14483/12 от 19 марта 2013 г., принципиальным образом изменила представление о субъектах заинтересованности. По сути она имеет универсальный характер, поскольку исходя из ее смысла заинтересованным лицом может признаваться не только лицо, способное быть субъектом права на товарный знак. Таким образом, лицо не обязательно должно быть производителем соответствующих товаров, работ или услуг. Собственно, это подтверждается и положениями комментируемой статьи, которая говорит о любом заинтересованном лице.

4. Комментируемая статья предусматривает возможность прекращения правовой охраны товарного знака в отношении как всех товаров, для которых он зарегистрирован, так и их части. Иными словами, если товарный знак реально, а не номинально используется правообладателем в отношении части товаров, для которых он зарегистрирован, и правообладатель может доказать такое использование, регистрация товарного знака будет прекращена только в отношении тех товаров, для маркировки которых использование не осуществляется. Комментируемое положение дает, таким образом, возможность лицу, подающему заявление в Суд по интеллектуальным правам, ограничить свои требования о прекращении правовой охраны товарного знака только теми товарами, которые его интересуют.

Так, например, было подано заявление о досрочном прекращении товарного знака «Хочу все знать» в отношении всех услуг (41 — дубляжи; информация по вопросам развлечений; киностудии; монтаж магнитных лент с видеозаписью; организация представлений [шоу]; организация спектаклей [услуги импресарио]; парки аттракционов; подготовка [монтаж] телевизионных и радиопрограмм; презентации; производство видеофильмов; производство фильмов; изготовление титров и надписей; производство фильмов с использованием компьютерной графики; производство мультипликационных фильмов; прокат аудиооборудования; прокат кинематографических принадлежностей; прокат аппаратуры для подводных и трюковых киносъемок; прокат [кино] фильмов; прокат видеокамер; прокат видеомагнитофонов; прокат видеофильмов; прокат декораций; прокат реквизита; прокат театральных декораций; прокат звукозаписей; прокат кинопроекторов и кинематографических принадлежностей; прокат осветительной аппаратуры для театров или телестудий; прокат осветительной аппаратуры для киностудий; прокат радио- и телевизионных приемников; радиопередачи развлекательные; развлекательные телевизионные передачи; составление программ встреч [приемов]; услуги по написанию сценариев; услуги студий записи; 42 — выполнение чертежных работ; исследования научные и технические в области кинопроизводства; консультации профессиональные [не связанные с деловыми операциями] в области кинопроизводства; консультации по вопросам интеллектуальной собственности; научно-исследовательские разработки в области кинопроцесса; определение подлинности произведений искусства; определение подлинности художественных работ; организация встреч по интересам; прокат костюмов; прокат переносных сооружений; служба переводов; управление делами по охране авторских прав), для которых он был зарегистрирован, в связи с его неиспользованием. По результатам изучения материалов дела, представленных доказательств использования товарного знака было принято решение о возможности удовлетворения заявления лишь в отношении части услуг — «41 — дубляжи; изготовление титров и надписей; киностудии; монтаж магнитных лент с видеозаписью; производство видеофильмов; производство фильмов; прокат видеофильмов; прокат кинофильмов; прокат фильмов; услуги по написанию сценариев».

5. Заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака может быть подано в Суд по интеллектуальным правам не ранее чем через три года после регистрации товарного знака в государственном реестре. То есть законодатель, следуя положениям подп. 1 п. «C» ст. 5 Парижской конвенции 1883 г., предоставляет владельцу товарного знака так называемый льготный срок для налаживания производства, проведения рекламных кампаний, маркировки товаров и т.д.

6. Предусматривая возможность досрочного прекращения правовой охраны товарного знака в связи с его неиспользованием, ГК РФ в п. 2 комментируемой статьи определяет те действия, которые признаются использованием товарного знака. Это, в частности, его размещение на товарах, этикетках, упаковках товаров, которые тем или иным образом вводятся в гражданский оборот на территории РФ, при выполнении работ, оказании услуг, на деловой документации и т.д., причем использованием товарного знака не признаются указанные в п. 2 действия, которые не связаны непосредственно с введением товаров в гражданский оборот.

7. Следуя положениям подп. 2 п. «C» ст. 5 Парижской конвенции 1883 г., ГК РФ признает использование товарного знака в несколько измененном виде, т.е. с изменением отдельных элементов, не меняющих существа товарного знака и не ограничивающих его правовую охрану. Такими изменениями, в частности, могут признаваться изменение прописных букв на строчные в словесном товарном знаке либо использование изобразительного товарного знака в зеркальном отображении. Положения рассматриваемой статьи корреспондируют с нормами, нашедшими отражение в ст. 1505 ГК РФ (см. комментарий к ней).

Комментируемое положение может быть проиллюстрировано следующим примером.

ООО «ДАТА ЦЕНТР «Автоматика» является правообладателем комбинированного товарного знака, в состав которого входит изобразительный элемент в форме прямоугольника, в границах которого на голубом фоне расположены две стилизованные буквы «D» и «C», выполненные белым цветом. Под этим прямоугольником расположен словесный элемент «ДАТА ЦЕНТР», при этом элементы расположены в два ряда.

Заявление о досрочном прекращении действия указанного товарного знака было мотивировано, в частности, тем, что этот товарный знак правообладателем не используется, а используется другой товарный знак, принадлежащий ему же. Этот другой товарный знак правообладателя также представляет собой комбинированное обозначение. Изобразительный элемент этой комбинации является практически тождественным изобразительному элементу первого товарного знака правообладателя. Их различие — в цветовом исполнении. Второй товарный знак правообладателя выполнен в черно-белом цветовом сочетании, а словесный элемент «ДАТА ЦЕНТР» помещен рядом с изобразительным элементом. Элементы расположены в один ряд и также выполнены в черно-белом цветовом сочетании. Таким образом, между первым и вторым товарными знаками правообладателя существует два отличия — цветовое исполнение и место расположения словесного элемента.

Оспариваемый товарный знак использовался правообладателем на выпускаемом им оборудовании и в деловой документации. При этом на оборудовании он использовался в несколько измененном виде: входящий в него словесный элемент располагался не под изобразительным элементом, а рядом с ним, сами элементы были даны в одну строку. При этом изобразительный элемент, входящий в это размещенное на оборудовании обозначение, был тождественным изобразительному элементу, входящему в оспариваемый товарный знак. Цветовое исполнение всех элементов используемого обозначения тождественно цветовому исполнению оспариваемого товарного знака.

Таким образом, очевидно, что используемое обозначение несущественно отличалось от товарного знака правообладателя. Это было принято во внимание при принятии решения, и заявление о досрочном прекращении действия правовой охраны первого товарного знака правообладателя не было удовлетворено.

8. При рассмотрении вопросов использования товарных знаков необходимо обратить внимание на субъектов такого использования. В ранее действовавшем Законе о товарных знаках 1992 г. фигурировали только два субъекта обозначенных выше правоотношений — сам правообладатель и лицо, которому такое право предоставлено в рамках лицензионного договора. О лице, использующем товарный знак под контролем правообладателя, впервые упоминается в ГК РФ.

9. Пункт 3 комментируемой статьи устанавливает, что бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе; при этом владельцу товарного знака предоставляется возможность ссылаться на не зависящие от него обстоятельства как на причины, приведшие к неиспользованию товарного знака. Такими обстоятельствами могут признаваться ограничения по импорту какой-либо продукции, срыв поставок сырья, изменение условий реализации продукции и т.д.

Статья 1486. Последствия неиспользования товарного знака

1. Правовая охрана товарного знака может быть прекращена досрочно в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, вследствие неиспользования товарного знака непрерывно в течение трех лет.

Заинтересованное лицо, полагающее, что правообладатель не использует товарный знак в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, направляет такому правообладателю предложение обратиться в федеральный орган исполнительной власти по интеллектуальной собственности с заявлением об отказе от права на товарный знак либо заключить с заинтересованным лицом договор об отчуждении исключительного права на товарный знак в отношении всех товаров или части товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован (далее — предложение заинтересованного лица). Предложение заинтересованного лица направляется правообладателю, а также по адресу, указанному в Государственном реестре товарных знаков или в соответствующем реестре, предусмотренном международным договором Российской Федерации.

Предложение заинтересованного лица может быть направлено правообладателю не ранее чем по истечении трех лет с даты государственной регистрации товарного знака.

Если в течение двух месяцев со дня направления предложения заинтересованного лица правообладатель не подаст заявление об отказе от права на товарный знак и не заключит с заинтересованным лицом договор об отчуждении исключительного права на товарный знак, заинтересованное лицо в тридцатидневный срок по истечении указанных двух месяцев вправе обратиться в суд с исковым заявлением о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования.

Новое предложение заинтересованного лица может быть направлено правообладателю товарного знака не ранее чем по истечении трехмесячного срока со дня направления предыдущего предложения заинтересованного лица.

Решение о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования принимается судом в случае неиспользования правообладателем товарного знака в отношении соответствующих товаров, для индивидуализации которых товарный знак зарегистрирован, в течение трех лет, непосредственно предшествующих дню направления правообладателю предложения заинтересованного лица.

Правовая охрана товарного знака прекращается с даты вступления в законную силу решения суда.

2. Для целей настоящей статьи использованием товарного знака признается его использование правообладателем или лицом, которому такое право предоставлено на основании лицензионного договора в соответствии со статьей 1489 настоящего Кодекса, либо другим лицом, осуществляющим использование товарного знака под контролем правообладателя, при условии, что использование товарного знака осуществляется в соответствии с пунктом 2 статьи 1484 настоящего Кодекса, за исключением случаев, когда соответствующие действия не связаны непосредственно с введением товара в гражданский оборот, а также использование товарного знака с изменением его отдельных элементов, не меняющим существа товарного знака и не ограничивающим охрану, предоставленную товарному знаку.

3. Бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе.

При решении вопроса о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака вследствие его неиспользования могут быть приняты во внимание представленные правообладателем доказательства того, что товарный знак не использовался по независящим от него обстоятельствам.

4. Прекращение правовой охраны товарного знака означает прекращение исключительного права на этот товарный знак.

Комментарий к ст. 1486 ГК РФ

1. Обладание исключительным правом на товарный знак не только наделяет правообладателя определенными правомочиями (см. комментарий к ст. 1484), но и налагает на него обязанности, в частности обязанность использовать принадлежащий ему товарный знак. Таким образом, Гражданским кодексом провозглашается принцип обязательного использования зарегистрированного товарного знака как условия сохранения права на него. Требование об обязательном использовании товарного знака является вполне обоснованным и призвано обеспечивать и интенсивное, и неформальное функционирование товарных знаков в гражданском обороте. Данное установление ГК способствует также «очищению» реестра от «мертвых» знаков, которые не используются правообладателями для маркировки производимых товаров, и снятия препятствий для производителей, готовых производить и реализовывать товары под сходными товарными знаками.

Данная норма может в ряде случаев способствовать борьбе с «пиратами» — лицами, регистрирующими на свое имя товарные знаки и тем самым перекрывающими возможность выхода на рынок реальным (фактическим) производителям товаров, в т.ч. зарубежным.

2. Прекращение правовой охраны товарного знака по основанию, указанному в п. 1 комментируемой статьи, производится не по инициативе федерального органа исполнительной власти по интеллектуальной собственности, в функции которого проверка использования товарного знака не входит. Для начала процесса досрочного прекращения регистрации необходимо, чтобы в палату по патентным спорам было подано соответствующее заявление.

3. В ранее действовавшем Законе о товарных знаках в качестве субъекта отношений, связанных с досрочным прекращением регистрации, называлось «любое лицо»; в Гражданском кодексе речь идет о «заинтересованном лице». То есть можно сделать вывод, что от лица, подавшего заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака, требуются доказательства его заинтересованности.

Необходимо также обратить внимание на то, что комментируемая статья предусматривает возможность прекращения правовой охраны товарного знака в отношении как всех товаров, для которых он зарегистрирован, так и их части. Иными словами, если товарный знак реально, а не номинально используется правообладателем в отношении части товаров, для которых он зарегистрирован, и правообладатель может доказать такое использование, регистрация товарного знака будет прекращена только в отношении тех товаров, для маркировки которых использование не осуществляется. Комментируемое положение дает, таким образом, возможность лицу, подающему заявление в палату по патентным спорам, ограничить свои требования о прекращении правовой охраны товарного знака только теми товарами, которые его интересуют.

Следует иметь в виду, что заявление о досрочном прекращении правовой охраны товарного знака может быть подано в палату не ранее чем через 3 года после регистрации товарного знака в Государственном реестре. То есть законодатель, следуя положениям ст. 5C (1) Парижской конвенции, предоставляет владельцу товарного знака т.н. льготный срок для налаживания производства, проведения рекламных кампаний, маркировки товара и т.д.

4. Предусматривая возможность досрочного прекращения правовой охраны товарного знака в связи с его неиспользованием, Гражданский кодекс в п. 2 ст. 1486 раскрывает те действия, которые признаются использованием товарного знака. Это, в частности, его размещение на товарах, этикетках, упаковках товаров, которые тем или иным образом вводятся в гражданский оборот на территории Российской Федерации; при выполнении работ, оказании услуг, на деловой документации и т.д., при этом использованием товарного знака не признаются указанные в п. 2 действия, которые не связаны непосредственно с введением товаров в гражданский оборот. Таким образом, например, использование товарного знака только в сети Интернет не будет являться использованием товарного знака при разрешении вопроса о прекращении его правовой охраны.

5. Следуя положениям п. (2) ст. 5C Парижской конвенции, Гражданский кодекс признает использованием товарного знака его использование в несколько измененном виде, т.е. с изменением отдельных элементов, не влияющих на различительную способность знака и не ограничивающих его правовую охрану. Такими изменениями, в частности, могут признаваться изменения прописных букв на строчные в словесном товарном знаке либо использование изобразительного товарного знака в зеркальном отображении. Положения рассматриваемой статьи корреспондируют с нормами, нашедшими отражение в ст. 1505 (см. комментарий к ней).

6. При рассмотрении вопросов использования товарных знаков необходимо обратить внимание на субъектов такого использования.

В ранее действовавшем Законе о товарных знаках фигурировали только два субъекта обозначенных выше правоотношений — сам правообладатель и лицо, которому такое право предоставлено в рамках лицензионного договора. Лицо, использующее товарный знак под контролем правообладателя, впервые появляется в Гражданском кодексе.

Пункт 3 статьи устанавливает, что бремя доказывания использования товарного знака лежит на правообладателе; при этом владельцу товарного знака предоставляется возможность ссылаться на независящие от него обстоятельства как на причины, приведшие к неиспользованию товарного знака. Такими обстоятельствами могут признаваться ограничения по импорту какой-либо продукции, срыв поставок сырья, изменение условий реализации продукции и т.д.

В последнем пункте комментируемой статьи указывается, что с прекращением правовой охраны товарного знака, ставшей следствием применения процедуры досрочного прекращения регистрации, правообладатель утрачивает право на товарный знак, т.е. у него исчезает возможность использовать товарный знак, распоряжаться товарным знаком и запрещать его использование третьим лицам (см. комментарий к ст. 1484).

Судебная практика по статье 1486 ГК РФ

Исследовав и оценив в совокупности и взаимной связи представленные в дело доказательства по правилам главы 7 АПК РФ, установив наличие заинтересованности истца в досрочном прекращении правовой охраны указанного товарного знака в отношении части товаров 9 и услуг 35, 37, 38 и 42 классов МКТУ, а также признав доказанным использование предпринимателем товарного знака лишь в отношении части товаров 9-го класса и услуг 35 и 38 классов МКТУ, руководствуясь положениями статьи 1486 Гражданского кодекса Российской Федерацией, правовой позицией, изложенной в пункте 42 Обзора судебной практики по делам, связанным с разрешением споров о защите интеллектуальных прав, утвержденного Президиумом Верховного Суда Российской Федерации 23.09.2015, суд первой инстанции частично удовлетворил заявленные предпринимателем требования.

Суд, исследовав и оценив все представленные по делу доказательства в порядке статьи 71 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, исходя из фактических обстоятельств дела, руководствуясь статьями 1484, 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, принимая во внимание, что бремя доказывания заинтересованности относится на истца, а бремя доказывания факта использования товарного знака относится на ответчика, пришел к выводу о наличии надлежащих и достаточных доказательств заинтересованности истца в досрочном прекращении правовой охраны спорного знака в отношении услуг 35-го класса «услуги снабженческие для третьих лиц [закупка и обеспечение предпринимателей товарами]» и услуг 43-го класса «услуги по обеспечению пищевыми продуктами и напитками; закусочные, кафе; кафетерии; рестораны; рестораны самообслуживания; столовые на производстве и в учебных заведениях; услуги баров; услуги по приготовлению блюд и доставке их на дом» МКТУ; представленные ответчиком доказательства не свидетельствуют об использовании правообладателем надлежащим образом в спорный период товарного знака в отношении названной части товаров.

Исследовав и оценив доказательства по делу в соответствии со статьей 71 АПК РФ в их совокупности и взаимной связи, суды пришли к выводу о доказанности заинтересованности компании в досрочном прекращении правовой охраны товарного знака по свидетельству Российской Федерации N 400866 в отношении части услуг 37 и 42 классов МКТУ, факт использования товарного знака для индивидуализации которых обществом не доказан, и, руководствуясь статьями 1477, 1484, 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, частично удовлетворили иск.

Принимая оспариваемые заявителем судебные акты, Суд по интеллектуальным правам руководствовался нормами главы 7 АПК РФ, положениями статей 1484, 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, и исходил из отсутствия оснований для удовлетворения иска ввиду доказанности предпринимателем факта использования товарного знака в спорный период.

Принимая в оспариваемой заявителем части судебные акты, Суд по интеллектуальным правам руководствовался нормами главы 7 АПК РФ, положениями статей 1484, 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, разъяснениями, изложенными в пунктах 164, 166 постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 23.04.2019 N 10 «О применении части четвертой Гражданского кодекса Российской Федерации», и исходил из отсутствия правовых оснований для удовлетворения иска в оспариваемой части ввиду доказанности обществом «ИМИТ Престиж» использования под его контролем спорного знака обслуживания в отношении услуги 43-го класса МКТУ «рестораны».

Исследовав и оценив в совокупности и взаимной связи представленные в дело доказательства по правилам главы 7 АПК РФ, придя к выводу о заинтересованности общества в досрочном прекращении правовой охраны товарного знака по свидетельству Российской Федерации N 392058 в отношении части заявленных товаров, а также из доказанности предпринимателем факта использования спорного товарного знака в отношении товаров 2-го класса «краски для древесины; краски огнестойкие; краски; покрытия [краски]; покрытия [краски] для древесины; разбавители для красок; разбавители для лаков; составы для внутренней отделки» и 3-го класса «препараты для удаления красок» МКТУ, суд первой инстанции, руководствуясь положениями статей 1484, 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, пришел к выводу о наличии правовых оснований для частичного удовлетворения заявления общества.

Оценив доказательства по делу в соответствии со статьей 71 АПК РФ, установив факт подачи предпринимателем заявок на регистрацию в качестве товарных знаков тождественных обозначений в отношении однородных товаров 01, 02, 04, 05 классов МКТУ, а также осуществление им однородной деятельности, Суд по интеллектуальным правам пришел к выводу о доказанности заинтересованности предпринимателя в досрочном прекращении правовой охраны товарного знака и, руководствуясь статьями 1484, 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, частично удовлетворил иск.

Суд, установив, что истец является лицом, заинтересованным в досрочном прекращении правовой охраны спорного товарного знака, а представленные ответчиком доказательства свидетельствуют об использовании обществом «Торговый дом «Русьимпорт» под контролем и согласия правообладателя надлежащим образом в спорный период спорного товарного знака в отношении части товаров 33-го класса МКТУ «вино», за исключением товаров 33-го класса МКТУ «аперитивы; арак; бренди; виски; водка; джин; коктейли; ликеры; напитки алкогольные; содержащие фрукты; напитки спиртовые; напиток медовый; настойка мятная; ром; саке», руководствуясь статьями 1483, 1484, 1486, 1489 Гражданского кодекса Российской Федерации, принимая во внимание пункт 38 Обзора судебной практики по делам, связанным с разрешением споров о защите интеллектуальных прав, утвержденного Президиумом Верховного Суда Российской Федерации 23.09.2015, пришел к выводу об удовлетворении заявленных требований частично.

Суд первой инстанции согласился также с выводом Роспатента о не представлении обществом необходимых и достаточных доказательств, позволяющих сделать вывод о приобретении именно заявленным обозначением различительной способности в результате длительного и интенсивного использования и, руководствуясь статьями 13, 1477, 1482, 1483, 1486, 1500 Гражданского кодекса Российской Федерации, отказал в удовлетворении заявления.

Принимая оспариваемые заявителем судебные акты, Суд по интеллектуальным правам руководствовался положениями статей 9, 12, пункта 1 статьи 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, правовой позицией, изложенной в пункте 42 Обзора судебной практики по делам, связанным с разрешением споров о защите интеллектуальных прав, утвержденного Президиумом Верховного Суда Российской Федерации 23.09.2015, и исходил из доказанности истцом факта его заинтересованности в досрочном прекращении правовой охраны спорных товарных знаков, однородности части товаров и услуг, для которых зарегистрированы товарные знаки, а также непредставления ответчиком доказательств использования спорных товарных знаков в отношении части товаров и услуг указанных классов МКТУ.

Оценив доказательства по делу в соответствии со статьей 71 АПК РФ, установив факт заинтересованности фирмы в досрочном прекращении правовой охраны товарного знака в отношении товаров 30 класса МКТУ «приправы», исходя из недоказанности использования обществом товарного знака в отношении товара «приправы» в трехлетний период, руководствуясь статьями 1484, 1486 Гражданского кодекса Российской Федерации, суд первой инстанции пришел к выводу о наличии оснований для удовлетворения иска, отметив, что представленные обществом доказательства подтверждают факт использования товарного знака в отношении товара «соусы», а не «приправы».

Я. Ян | Колледж биологических наук

Веб-сайт лаборатории

Образование и опыт

2012–2016 научный сотрудник, Мичиганский университет, Анн-Арбор
2012 Ph.D. Магистр экологии и эволюционной биологии, Мичиганский университет, Анн-Арбор,
, 2005 г., B.S. доктор биологии, Пекинский университет

Заявление об исследовании

Лаборатория Ян задает вопросы о закономерностях и драйверах дивергенции и конвергенции растений. Мы сочетаем полевые и коллекционные подходы с транскриптомикой и геномикой для изучения полиплоидии, ретикулярной эволюции и семейств генов, участвующих в пигментации, хищничестве растений и стрессоустойчивости.

Публикации

Brockington S.F. *, Y. Yang *, F. Gandia-Herrero, S.Covshoff, J.M. Hibberd, R.F. Шалфей, Г.К.-С. Вонг, М.Дж. Мур и С.А. Смит. 2016. Излучение генов, специфичных по клонам, лежит в основе эволюции новой пигментации беталаина у Caryophyllales. Новый фитолог. 207 (4) 1170–1180 * Соавтор.

Янг Ю., М.Дж. Мур, С.Ф. Брокингтон, Д. Солтис, Г.К.-С. Вонг, Э. Карпентер, Ю. Чжан, Л. Чен, З.-Х. Ян, Ю.-Л. Се, Р.Ф. Сейдж, С. Ковшофф, Дж.М. Хибберд, М.Н. Нельсон и С.А. Смит. Рассмотрение молекулярной эволюции в очень разнообразной кладе растений Caryophyllales с использованием секвенирования транскриптома. Молекулярная биология и эволюция. 32 (8): 2001-2014.

Янг Ю. и С.А. Смит. 2014. Ортологический вывод немодельных организмов с использованием транскриптомов и геномов с низким охватом: повышение точности и заполнения матрицы для филогеномики. Молекулярная биология и эволюция. 31 (11): 3081–3092

Янг Ю., Р. Рийна, Дж. Дж. Моравец, Т. Хеверманс, X. Обрио и П.Э. Берри. 2012. Молекулярная филогенетика и классификация молочай подрода Chamaesyce: группа с высоким разнообразием фотосинтетических систем и форм роста. Таксон 61 (4): 764–789

Yang, Y. and P.E. Ягода. 2011. Филогенетика клады Chamaesyce (Euphorbia, Euphorbiaceae): ретикулярная эволюция и распространение на большие расстояния в выдающейся линии C4. American Journal of Botany 98 (9): 1486–1503

Комбинация инсулиноподобного фактора роста-1, IGF-связывающего белка-3, хромогранина А и простатоспецифического антигена может улучшить обнаружение рака простаты

Эффективность введения l-пролина на ранние реакции во время заживления кожных ран у крыс

Многомерная классификация характеристик формы гиппокампа отличает болезнь Альцгеймера и легкие когнитивные нарушения от нормального старения

Abstract

Мы описываем новый метод автоматического различения пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) или легкими когнитивными нарушениями (MCI) и пожилых людей. на основе многомерной классификации особенностей формы гиппокампа.Этот подход использует коэффициенты сферических гармоник (SPHARM) для моделирования формы гиппокампа, которые сегментируются по магнитно-резонансным изображениям (МРТ) с использованием полностью автоматического метода, который мы разработали ранее. Коэффициенты SPHARM используются как признаки в процедуре классификации, основанной на машинах опорных векторов (SVM). Наиболее подходящие для классификации признаки выбираются с использованием стратегии упаковки. Мы оцениваем точность нашего метода в группе из 23 пациентов с БА (10 мужчин, 13 женщин, возраст ± стандартное отклонение (SD) = 73 ± 6 лет, минимальный психологический балл (MMS) = 24.4 ± 2,8), 23 пациента с амнестическим MCI (10 мужчин, 13 женщин, возраст ± SD = 74 ± 8 лет, MMS = 27,3 ± 1,4) и 25 здоровых пожилых людей в контрольной группе (13 мужчин, 12 женщин, возраст ± SD = 64 ± 8 лет) с использованием перекрестной проверки с исключением по одному. Для AD по сравнению с контролем мы получаем правильную классификацию 94%, чувствительность 96% и специфичность 92%. Для MCI по сравнению с контролями мы получаем уровень классификации 83%, чувствительность 83% и специфичность 84%. Эта точность превосходит точность измерения объема гиппокампа и сопоставима с недавно опубликованными методами классификации всего мозга на основе SVM, которые основывались на другой стратегии.Этот новый метод может стать полезным инструментом для диагностики болезни Альцгеймера.

Ключевые слова: Болезнь Альцгеймера, MCI, Гиппокамп, Магнитно-резонансная томография, Аппараты опорных векторов

Введение

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции у пожилых людей, и ожидается, что число пораженных пациентов удвоится в ближайшие 20 лет (Ferri et al., 2005). Точная диагностика БА может быть сложной задачей, особенно на более ранней стадии.Ранняя диагностика пациентов с БА важна, потому что она позволяет начать лечение ингибиторами холинэстеразы на раннем этапе, которые, как было показано, задерживают госпитализацию, улучшают или стабилизируют когнитивные и поведенческие симптомы (Ritchie et al., 2004; Whitehead et al., 2004). В последние годы ранние клинические признаки БА были тщательно изучены, что привело к концепции амнестического легкого когнитивного нарушения (MCI) (Dubois and Albert, 2004; Dubois et al., 2007; Petersen, 2004; Petersen et al. , 2001; Winblad et al., 2004). Пациенты с MCI имеют когнитивный дефицит, но способны к самостоятельной жизни. MCI может быть симптомом перехода к ранней стадии болезни Альцгеймера.

До недавнего времени роль нейровизуализации в диагностике БА в основном сводилась к исключению других причин деменции. Прогресс в методах получения и анализа изображений изменил эту точку зрения: задача современной нейровизуализации состоит в том, чтобы помочь в диагностике ранней БА, особенно у пациентов с амнестическими MCI или продромальной AD (Dubois et al., 2007). Трехмерная (3D) магнитно-резонансная томография (МРТ) с высоким пространственным разрешением позволяет визуализировать тонкие анатомические изменения и, таким образом, может помочь в обнаружении атрофии головного мозга в начале заболевания. Гистопатологические исследования показали, что гиппокамп поражен нейрофибриллярными клубками и амилоидными бляшками на самых ранних стадиях БА (Braak and Braak, 1995; Delacourte et al., 1999). Таким образом, многие исследования использовали МРТ для оценки in vivo атрофии гиппокампа при БА с использованием ручной сегментации (Fox et al., 1996, 1999; Джек и др., 1992, 1998, 1997; Юоттонен и др., 1999; Киллиани и др., 2002; Лааксо и др., 1996, 1998; Lehéricy et al., 1994; Сиб и др., 1988; Сюй и др., 2000). Эти исследования продемонстрировали, что объемный анализ гиппокампа является ценным маркером БА и может отличить пациентов с БА от пожилых людей в контрольной группе с высокой степенью точности (от 80% до 90%). Однако у пациентов с MCI различительная сила волюметрии гиппокампа существенно ниже (с зарегистрированной точностью в диапазоне от 60% до 74%) (Convit et al., 1997; Де Санти и др., 2001; Du et al., 2001; Пеннанен и др., 2004; Сюй и др., 2000). Кроме того, ручная сегментация гиппокампа требует высокой степени анатомической подготовки, зависит от наблюдателя и требует много времени (более 1 часа).

Ранее мы разработали полностью автоматический метод сегментации гиппокампа на МРТ (Chupin et al., 2007, 2009). Этот метод сравнивали с ручной сегментацией у молодых здоровых участников и пациентов с AD, и он оказался надежным, быстрым и точным (относительная ошибка объема около 8% по сравнению с ручной сегментацией).Мы оценили точность автоматического объемного измерения гиппокампа, чтобы различать пациентов с AD, MCI и пожилых людей в контрольной группе, и обнаружили, что он аналогичен ручному волюметрии (84% для AD по сравнению с контролем дискриминации, 73% для MCI по сравнению с контролем) (Chupin et al. др., 2008; Коллиот и др., 2008).

Однако объемный анализ оценивает только глобальные изменения гиппокампа. С другой стороны, методы анализа формы могут выявить локальную атрофию гиппокампа и, таким образом, могут быть более чувствительными, чем волюметрия, особенно на стадии MCI.Радиальное картирование использовалось для оценки локальной атрофии гиппокампа при БА и MCI (Апостолова и др., 2006a, b; Frisoni et al., 2006). В соответствии с гистопатологическими исследованиями, выраженная атрофия была обнаружена в области, соответствующей подполю CA1 гиппокампа и субикулума (Frisoni et al., 2006). Другие исследования, основанные на методе многомерного картирования мозга (HDBM) (Csernansky et al., 2000; Wang et al., 2006) и подходе на основе вокселей (Chételat et al., 2008), также обнаружили преобладающую атрофию в CA1 .Однако, за исключением (Csernansky et al., 2000; Wang et al., 2006), эти исследования были ограничены групповым анализом, и в их нынешней форме большинство этих методов не могут использоваться для классификации отдельных пациентов. Чернанский и др. (2000) использовали подход HDBM для классификации пациентов с очень легкой степенью БА и контрольной группы. Однако они не исследовали классификацию пациентов с MCI, и остается неясным, превосходит ли диагностическая точность этого подхода точность измерения объема.

В последнее время растет интерес к использованию методов многомерной классификации, таких как машины опорных векторов (SVM) (Burges, 1998; Cristianini and Shawe-Taylor, 2000), для помощи в диагностике неврологических и психиатрических патологий. (Fan et al., 2007, 2008; Kloppel et al., 2008; Лао и др., 2004; Вемури и др., 2008). В частности, несколько методов были успешно применены для классификации пациентов с AD или MCI. Эти подходы были основаны на классификации анатомических особенностей, извлеченных из набора областей, распределенных по всему мозгу. Однако эти методы не включали подробный морфологический анализ гиппокампа, который поражается на самых ранних стадиях патологического процесса и, таким образом, может также предоставить важную информацию для классификации пациентов.

В этой статье мы представляем метод автоматического отличия пациентов с AD и MCI от здоровых людей на основе особенностей формы гиппокампа. Элементы формы извлекаются с использованием сферических гармоник, параметрического подхода к описанию границ, который можно рассматривать как трехмерный аналог ряда Фурье (Gerig et al., 2001a; Kelemen et al., 1999; Styner et al., 2004). Коэффициенты сферических гармоник используются как признаки в процедуре многомерной классификации, основанной на машинах опорных векторов.

Материалы и методы

Участники

Региональный комитет по этике одобрил исследование, и от всех участников было получено письменное информированное согласие, данное самими пациентами. Мы обследовали 23 пациентов с БА (10 мужчин, 13 женщин, возраст ± стандартное отклонение (SD) = 73 ± 6 лет, диапазон = 62–81 год, минимальный психический балл (MMS) = 24,4 ± 2,8, диапазон = 19–1). 29) и 23 пациента с амнестическим MCI (10 мужчин, 13 женщин, возраст ± SD = 74 ± 8 лет, диапазон = 55–87 лет, MMS = 27,3 ± 1,4, диапазон = 24–29), набранных в Госпитально-университетском центре. (CHU) из Кана.Диагноз вероятной БА был поставлен в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA (Национальный институт неврологических и коммуникативных заболеваний и ассоциации инсульта-болезни Альцгеймера и родственных заболеваний) (McKhann et al., 1984). Диагноз MCI был основан на критериях Petersen et al. (Petersen et al., 2001). Все пациенты с MCI оценивались каждые 6 месяцев в течение 18-месячного периода для оценки конверсии, то есть того, соответствовали ли они критериям NINCDS-ADRDA вероятной AD или нет. Пациенты объявлялись обращающимися, если у них были нарушения работоспособности (более 1.На 5 SD ниже нормального среднего значения в зависимости от возраста и образования, если таковые имеются) по крайней мере по одной из общих шкал интеллектуальных функций, а также по крайней мере в двух областях познания, включая память, что приводит к нарушению повседневной активности, по оценке клиницистов на основе консультационных интервью. . Критерии исключения постфактум включали наличие существенного неврологического, психиатрического или любого другого медицинского заболевания, которое могло повлиять на функционирование или структуру мозга, а также нормальные характеристики эпизодической памяти при последующем наблюдении.По завершении 18-месячного периода наблюдения семь пациентов с MCI (7/22 = 32%) были объявлены конвертирующими, 15 пациентов все еще имели изолированные дефициты памяти (неконвертирующие) и один пациент MCI отказался от последующего наблюдения. Таким образом, годовой коэффициент конверсии составил 21%. Пациентов с AD и MCI сравнивали с 25 пожилыми здоровыми людьми из контрольной группы (13 мужчин, 12 женщин, возраст ± SD = 64 ± 8 лет, диапазон = 51–84 года) с нормальной памятью, что оценивалось с помощью тестов на эпизодическую, семантическую и рабочую память. , и без сосудистых поражений на МРТ.Чтобы исключить сосудистые поражения, все контрольные образцы были проверены на наличие нормальной интенсивности сигнала на T1-, T2- и / или FLAIR-взвешенной МРТ и, в частности, на отсутствие существенной гиперинтенсивности белого вещества, взвешенной по T2-FLAIR (менее 5 точечных гиперинтенсивностей, размер <4 мм (Meguro et al., 2000)). Контрольные группы были проверены на отсутствие цереброваскулярных факторов риска, психических расстройств, злоупотребления психоактивными веществами, травм головы, существенных МРТ или биологических аномалий и зарождающейся деменции с использованием батареи тестов памяти. Набор участников контроля проводился через рекламу в местных газетах.Участники контрольной группы должны были быть старше 50 лет. Определенного критерия пола не было.

Получение МРТ

В течение максимум двух месяцев с момента включения для контроля и нескольких дней для пациентов с MCI и AD каждый участник прошел Т1-взвешенную объемную МРТ, которая состояла из набора из 128 смежных аксиальных срезов. параллельно линии передняя комиссура – ​​задняя комиссура (AC – PC) и с толщиной среза 1,5 мм и размером пикселя 0,9375 × 0,9375 мм ² с использованием последовательности испорченного градиентного эхо-сигнала (SPGR) (время повторения (TR) = 10.3 мс; время эха (TE) = 2,1 мс; поле зрения (FOV) = 24 * 18 см ² ; матрица = 256 * 192). Все наборы данных МРТ были получены на одном сканере (1,5 Тл Signa Advantage echospeed; General Electric, Милуоки, Висконсин).

Автоматическая сегментация гиппокампа

Сегментация гиппокампа проводилась с использованием полностью автоматического метода, который мы разработали ранее (Chupin et al., 2007, 2009; Colliot et al., 2008). Этот подход сегментирует и гиппокамп, и миндалину одновременно на основе конкурентного роста регионов между этими двумя структурами.Он включает предварительные знания о расположении гиппокампа и миндалины, полученные из вероятностного атласа, и об относительном положении этих структур по отношению к анатомическим ориентирам, которые идентифицируются автоматически.

Описание SPHARM

Затем каждый гиппокамп был описан серией сферических гармоник с использованием программного обеспечения SPHARM-PDM (Spherical Harmonics-Point Distribution Model), разработанного Университетом Северной Каролины и Национальным альянсом для обработки медицинских изображений (http: // www.namic.org/Wiki/index.php/Algorithm:UNC:Shape_Analysis). SPHARM — это математический подход для представления поверхностей со сферической топологией, который можно рассматривать как трехмерный аналог разложения в ряд Фурье.

Вкратце, подход SPHARM основан на следующих шагах. Поскольку автоматическая сегментация основана на гомотопических деформациях, никакой топологической коррекции не потребовалось. Затем сегменты гиппокампа были преобразованы в поверхностные сетки, а затем вычислена сферическая параметризация с использованием подхода, предложенного в Brechbühler et al.(1995), создавая взаимно однозначное сопоставление между каждой точкой на поверхности и каждой точкой на сфере. Поверхность ν (θ, φ) = ( x (θ, φ), y (θ, φ), z (θ, φ) ^T была разложена как:

ν (θ , φ) = ∑l = 0∞∑m = −llclmYlm (θ, φ)

, где коэффициенты clm — трехмерные векторы, обусловленные тремя координатными функциями, а Ylm (θ, φ) = — базисные функции сферических гармоник степени l и порядка м , с θ [0, π], φ∈ [0, 2π].Они определены как: Ylm (θ, φ) = (2l + 1) (l − m)! 4π (l + m)! Plm (cosθ) eimφ, где Plm — ассоциированные полиномы Лежандра.

Это семейство функций ортонормировано как для l , так и для m: 14π∫θ = 0π∫φ = 02πYlmY¯l′m ′ dθdφ = δ _{l l ′} δ _{м m ′} с δ _ij = 0, если i ≠ j , и δ _ii = 1 (дельта Кронекера).

Затем ряд был усечен до заданной степени (здесь мы эмпирически выбрали степень L = 20, что приводит к приемлемой степени сглаживания).Коэффициенты расширения ряда были нормализованы, чтобы исключить эффекты вращения и сдвига: параметризация была повернута таким образом, чтобы полюса сферы совпадали с полюсами эллипсоида первого порядка (вычисленными из первых трех коэффициентов SPHARM). Представление SPHARM было преобразовано в триангулированную поверхность (названную SPHARM-PDM) на основе однородного подразделения сферической параметризации. Каждый гиппокамп описывался набором из 4002 ориентиров.Наконец, SPHARM-PDM были пространственно выровнены с использованием жесткого выравнивания Procustes. С этой целью мы создали шаблон, усреднив все поверхности гиппокампа. В частности, для каждого из 4002 ориентиров мы вычислили среднее арифметическое по всей совокупности. Это привело к средней поверхности гиппокампа, образованной 4002 средними ориентирами. Затем каждый индивидуальный гиппокамп был выровнен относительно этого среднего шаблона. Затем был сформирован новый шаблон путем усреднения выровненных поверхностей с использованием процедуры, описанной выше.Этот процесс повторялся до схождения шаблона (т.е. когда шаблон больше не изменялся). Это выравнивание привело к однозначному сопоставлению между точками каждого гиппокампа. Соответствующее преобразование твердого тела было затем применено к разложению SPHARM, в результате чего был получен новый набор коэффициентов SPHARM.

Получены два типа соответствий между объектами:

• коэффициенты SPHARM, которые были введены как признаки в классификации SVM;

• ориентиров SPHARM-PDM, которые использовались для визуализации локализации различий форм между группами (Styner et al., 2004).

Извлечение и выбор признаков

Признаки классификации были основаны на коэффициентах SPHARM. В частности, каждый субъект был представлен двумя наборами (по одному для каждого гиппокампа) трехмерных коэффициентов SPHARM clm. При рассмотрении разложения SPHARM до степени 20 каждый субъект может быть таким образом представлен вектором признаков размером 2646, который получается путем объединения трех координат всех коэффициентов для обеих сторон. Действительно, разложение до степени 20 дает (20 +1) ² векторных коэффициентов.Кроме того, есть 2 гиппокампа и 3 пространственные координаты. Таким образом, имеется 2 × 3 × (20 + 1) ² = 2646 объектов. Далее вектор, соответствующий k -ому субъекту, обозначается как: xk = (x1k,…, xnk) ∈ℛn, где n = 2646 — количество функций.

Среди этих характеристик только некоторые из них несут важную информацию для классификации пациентов. Чтобы определить наиболее отличительные признаки для классификации SVM, мы использовали одномерный выбор признаков в сочетании со стратегией упаковки.Мы использовали тесты Стьюдента t , чтобы определить, какие особенности лучше всего разделяют разные популяции. Чтобы получить надежную выборку, статистические данные T были вычислены с использованием метода упаковки (Breiman, 1996; Fan et al., 2007). Этот подход работает следующим образом:

Для объекта i мы вычислили статистику T _i следующим образом.

Чтобы сохранить только те особенности, которые всегда существенно различаются, мы вычислили Ti = minkTi (k).Мы повторили эту процедуру для каждой из начальных характеристик и отсортировали их, увеличивая T _i . Характеристики p , которые приводят к наивысшим значениям T _i , были сохранены как функции в SVM. Затем выбранные объекты были центрированы и нормализованы с использованием шкалы z . Далее, чтобы упростить обозначения, мы обозначаем вектор выбранных, нормализованных, отсортированных и центрированных объектов как xk = (x1k,…, xpk) ∈ℛp.

Классификация с использованием SVM

Машина опорных векторов — это метод обучения с учителем.Вкратце: дан обучающий набор { x ^k , y ^k } _{k = 1} … _K , где x ^k ∈ R

Когда оптимальное значение p было вычислено для группы ADNI и применено к исходной группе, наши Метод достиг 88% точности, 91% чувствительности и 84% специфичности для AD по сравнению с контролями и 79% точности, 78% чувствительности и 80% специфичности для MCI по сравнению с контролями.Таким образом, результаты, полученные при выборе значения p в группе ADNI или в исходной группе, очень похожи.

Сравнение с подходами к классификации на основе SPHARM-PDM

Используя SPHARM-PDM, одномерный выбор признаков и классификацию SVM, мы получили следующие результаты. Классификация AD по сравнению с контролем достигла 92%, что аналогично нашему подходу. Для MCI по сравнению с контролями точность достигла 75%, что существенно ниже, чем полученная с помощью нашего подхода, основанного на коэффициентах SPHARM (83%).Используя классификации SPHARM-PDM, PCA и SVM, мы получили следующие результаты. Для AD по сравнению с контролями лучший результат был получен для 15 собственных векторов, что дало правильную классификацию 94%, которая такая же, как для коэффициентов SPHARM. Для MCI по сравнению с контрольными объектами лучший результат был получен для пяти признаков, что дало правильную классификацию 69%, что значительно ниже, чем при нашем подходе.

Для AD и контроля метод, предложенный Shen et al. (2003a) достигли 92% точности для левого гиппокампа (используя от 9 до 11 ПК) и 96% для правого гиппокампа (используя 24 ПК).Для MCI по сравнению с контролем точность составила 67% для левого гиппокампа (с 11 ПК) и 73% для правого гиппокампа (8 ПК), что ниже, чем с нашим подходом.

Следовательно, использование коэффициентов SPHARM кажется более эффективным, чем использование PDM для различения пациентов с MCI и контрольной группы.

Статистический групповой анализ с использованием SPHARM-PDM

Карты групповых различий между пациентами с AD / MCI и контрольной группой показаны на и. Для сравнения AD и контроля наиболее значительные деформации показаны в медиальной части головки гиппокампа и в области, приблизительно соответствующей подполю CA1.Области CA2 и CA3 относительно свободны. Аналогичные, но менее расширенные закономерности обнаружены при сравнении MCI и контроля.

Групповые различия между AD и контролями. Области со статистически значимой атрофией ( p <0,05) отображаются в цвете от желтого до красного, синие области соответствуют областям без значительных различий. p -значения исправлены для множественных сравнений. Медиальная часть головы и латеральная часть тела, приблизительно соответствующая подполю СА1, подвержены деформациям у пациентов с БА.

Групповые различия между MCI и контролями. Области со статистически значимой атрофией ( p <0,05) отображаются в цвете от желтого до красного, синие области соответствуют областям без значительных различий. p -значения исправлены для множественных сравнений. Паттерны атрофии аналогичны таковым при сравнении AD с контролем, но с меньшей пространственной протяженностью.

Обсуждение

В этой статье мы предложили новый подход для автоматического отличия пациентов с болезнью Альцгеймера и MCI от нормального старения, основанный на многомерной классификации особенностей формы гиппокампа.Классификация на основе SVM обеспечила высокую степень точности.

Особенности формы гиппокампа были извлечены путем расширения поверхностей гиппокампа в серии сферических гармоник (SPHARM). СФАРМ применялся для изучения морфологических аномалий структур головного мозга при нескольких патологиях. Однако он в основном использовался для оценки групповых различий (Gerig et al., 2001a; Shi et al., 2007; Styner et al., 2004), а не для помощи в индивидуальной диагностике. Gerig et al. (2001b) индивидуально классифицировали пациентов с шизофренией, используя среднеквадратичное расстояние (MSD), полученное из SPHARM.Однако использование MSD приводит к однофакторной классификации, в которой отношения между коэффициентами не принимаются во внимание. Шен и др. (2003b) использовали ориентиры SPHARM-PDM в качестве признаков для классификации пациентов с шизофренией. Здесь мы использовали коэффициенты SPHARM (а не SPHARM-PDM) для извлечения признаков, которые использовались в многомерном методе классификации на основе SVM. Эти коэффициенты хорошо подходят для объектов классификации зданий, поскольку они обеспечивают многомасштабное представление и, таким образом, различные характеристики соответствуют разным уровням детализации.В частности, первые элементы содержат много геометрической информации. Это свойство может быть связано с тем, что относительно небольшого количества признаков было достаточно для различения субъектов. С другой стороны, вполне вероятно, что каждый изолированный ориентир SPHARM-PDM не передает много информации и что для различения потребуется большее количество функций. Чтобы надежно выбрать релевантные признаки среди всего набора коэффициентов, мы использовали стратегию пакетирования, и для оценки точности была проведена перекрестная проверка с исключением по одному.

Наш подход позволил достичь точности классификации 94% для AD по сравнению с контролями, 83% для MCI по сравнению с контролями. Эти показатели выше, чем сообщалось для ручного измерения объема гиппокампа в различных исследованиях, в частности, для пациентов с MCI. Действительно, в то время как ручной объемный анализ гиппокампа может отличить пациентов с БА от контрольной группы с высокой степенью точности, в пределах от 82% до 90% (Frisoni et al., 1999; Jack et al., 1992; Laakso et al., 1998; Lehéricy et al., al., 1994; Xu et al., 2000), точность, полученная для пациентов с MCI, обычно намного ниже и составляет от 60% до 74% (Convit et al., 1997; Де Санти и др., 2001; Du et al., 2001; Пеннанен и др., 2004; Сюй и др., 2000). Таким образом, учет деформаций формы, по-видимому, дает более высокую дискриминационную способность, чем учет только объема, который является глобальным маркером атрофии. Более того, большинство объемных исследований ранее основывалось на ручной сегментации, которая требует много времени и специальной подготовки и поэтому не подходит для клинической практики. Чтобы преодолеть эту трудность, мы сегментировали гиппокампы с помощью недавно разработанного полностью автоматического программного обеспечения.Таким образом, процедура, представленная в этой статье, от сегментации гиппокампа до классификации, полностью автоматизирована и не требует вмешательства пользователя.

Оптимальная классификация была получена для ряда признаков: от 16 до 22 для пациентов с AD и от 2 до 3 для пациентов с MCI. Интересно, что это количество признаков соответствует примерно одинаковому статистическому порогу ( p = 0,002). Это означает, что при заданном статистическом пороге для пациентов с AD существует больше отличительных признаков, чем для пациентов с MCI, что отражает тот факт, что атрофия больше у пациентов с AD, чем у пациентов с MCI.Таким образом, у SVM больше полезных функций в случае пациентов с БА, чем у MCI. Когда добавляются нерелевантные функции, производительность классификатора падает. Кроме того, точность классификатора RBF всегда была выше (или равна) точности линейного SVM. Это говорит о том, что лучшее разделение наших данных — нелинейное. Более того, тот факт, что RBF всегда был не хуже линейного SVM, может быть связан с асимптотическим поведением RBF. Действительно, как показали Кеэрти и Лин (2003), когда γ близко к нулю и C = / 2γ, где Ĉ фиксировано, тогда классификатор RBF сходится к линейному SVM с параметром штрафа Ĉ .В результате, когда был выполнен полный поиск параметров γ и C (что имело место в нашем исследовании), классификатор RBF по крайней мере так же точен, как линейный SVM (Keerthi and Lin, 2003). Кроме того, существует существенно большой диапазон оптимальных значений параметров , C, и γ SVM. Это говорит о том, что подход относительно устойчив к выбору этих параметров. Однако точность перекрестной проверки с исключением по одному может быть оптимистичной, поскольку поиск оптимальных параметров, а также выбор количества функций происходили за пределами цикла исключения по одному.Как следствие, информация о каждом оставленном предмете может помочь в выборе оптимальных параметров , C, и γ, а также количества функций. Чтобы полностью представить характеристики обобщения, точность должна быть вычислена с использованием трехкомпонентного разделения. Однако относительно небольшой размер выборки в нашем исследовании не позволяет нам проводить процедуру трехстороннего разделения. Это также относится к Fan et al. (2007), в котором сообщается об исключительной точности. Напротив, в Vemuri et al.(2008) тестовые данные были полностью изолированы от данных, которые использовались для выбора параметров.

На точность не сильно повлияла степень разложения SPHARM. Для AD и контроля результаты были идентичны для степеней 15 и 20 и очень похожи для степеней 5 и 10. Для MCI по сравнению с контролями результаты были одинаковыми для степеней 5, 10, 15 и 20. Действительно, выбранные коэффициенты имели степень ниже или равна 4. Тем не менее, даже если для MCI более низкие степени привели к хорошей точности, все же кажется предпочтительным использовать разложение с относительно высокой степенью (вероятно, около 15), чтобы гарантировать точное совмещение форм.

Хотя поражения начинаются в медиальной височной доле, атрофия также присутствует в распределенном паттерне областей мозга, включая височный неокортекс, поясную извилину, предклинье, височно-теменную ассоциацию и перисилвиальную ассоциацию (Baron et al., 2001; Chételat et al., 2002, 2005; Karas et al., 2003, 2004; Lerch et al., 2005). Таким образом, несколько авторов недавно предложили классифицировать пациентов на основе данных всего мозга, а не только на основе одной структуры (Fan et al., 2008; Kloppel et al., 2008; Вемури и др., 2008). В этих подходах SVM использует структурные особенности, которые извлекаются из набора анатомических областей, распределенных по мозгу. Сообщаемая точность классификации колеблется от 89% до 96% (Fan et al., 2008; Kloppel et al., 2008; Vemuri et al., 2008) для дискриминации AD по сравнению с контролями и от 82% до 90% для MCI по сравнению с контролями. (Davatzikos et al., 2008a; Fan et al., 2008). Используя другую стратегию, в которой признаки SVM формируются только из гиппокампа, мы достигли аналогичных показателей классификации (94% для пациентов с AD, 83% для пациентов с MCI).Наш подход, основанный на подробном анализе формы, но ограниченный единственной структурой, и эти методы всего мозга, использующие обширную, но менее подробную информацию, кажутся взаимодополняющими. В конечном итоге представляется интересным объединить эти подходы в комплексный метод классификации. Случаи БА, включенные в наше исследование, были менее серьезно затронуты (среднее значение MMS = 24), чем те, которые исследовались Kloppel et al. (2008) (среднее значение MMS = 17) и в Vemuri et al. (2008) (медиана MMS = 20). Следует отметить, что пациенты, исследованные Kloppel et al.(2008) были патологически подтверждены. Тяжесть заболевания у наших пациентов с AD и MCI была аналогична таковой у Fan et al. (2008) (среднее значение MMS = 23 для AD и 27 для MCI) и Davatzikos et al. (2008a) (среднее значение MMS = 26 для MCI).

Мы сравнили наш подход с подходом, предложенным Kloppel et al. (2008). Kloppel et al. (2008) предлагают две разные версии своего подхода: одна основана на данных всего мозга, а другая включает только данные из области интереса (ROI), расположенной в передней медиальной височной доле, включая часть гиппокампа.Чтобы провести справедливое сравнение нашего подхода с их подходами, мы определили оптимальный порог для выбора признаков в исходной группе испытуемых и использовали полностью отделенную группу для оценки. Для классификации MCI по сравнению с контролем точность, полученная с помощью этого метода, была ниже, чем с нашим подходом (63% для всего мозга, 71% для ROI гиппокампа по сравнению с 80% для нашего метода). Для AD по сравнению с контролем точность их метода исследования всего мозга увеличилась до 90%, что немного превосходит наши результаты (88%).Этот сравнительный эксперимент должен быть подтвержден на более крупных группах пациентов. Однако эти результаты показывают, что конкретный анализ формы гиппокампа может быть более чувствительным, чем подход, использующий ROI, определенный на уровне группы, чтобы отличить пациентов с MCI от контроля. Действительно, использование специального метода сегментации, посвященного гиппокампу, позволяет точно определить границы этой структуры у каждого отдельного субъекта. Напротив, Kloppel et al. (2008) используют область интересов, определенную на уровне группы, которая также включает в себя другие структуры.Тем не менее, методы исследования всего мозга, такие как метод, предложенный Kloppel et al. (2008), вероятно, будут более эффективными для различения различных типов деменции. В частности, Kloppel et al. (2008) и Davatzikos et al. (2008b) успешно применили подходы с использованием всего мозга для дифференциации пациентов с AD и FTLD (лобно-височная долевая дегенерация).

Мы также сравнили наш подход, основанный на коэффициентах SPHARM, с классификациями, основанными на SPHARM-PDM. Сначала мы сравнили наш подход с классификацией на основе SVM и SPHARM-PDM.Во-вторых, мы провели сравнение с подходом Shen et al. (2003a), который использует классификатор FLD. В обоих случаях наш подход позволил достичь более высокой точности классификации MCI по сравнению с контролем. Это говорит о том, что использование коэффициентов более эффективно, чем использование PDM для различения пациентов с MCI и контрольной группы.

Хотя пациенты с ADNI MCI имеют несколько более выраженные нарушения, чем наши (среднее значение MMSE = 26,6 против 27,3, соответственно), эта разница не была статистически значимой ( p = 0.13), а результаты классификации, полученные на наших данных, были очень близки к результатам, полученным на данных ADNI.

Большинство исследований формы гиппокампа при БА ограничивались групповым анализом, а не дискриминацией отдельных пациентов (Апостолова и др., 2006a, b; Chételat et al., 2008; Csernansky et al., 2000; Frisoni et al. , 2006; Shen et al., 2005; Wang et al., 2006), за исключением Csernansky et al. (2000), в котором подход к высокоразмерному картированию мозга (HDBM) использовался для получения объемов гиппокампа и различий в форме гиппокампа между пациентами с очень легкой степенью БА и контрольной группой.Используя классификацию, основанную на характеристиках объема и формы, они достигли чувствительности 83% и специфичности 78%, что ниже, чем у результатов, полученных в нашем исследовании. Более того, они не исследовали различия между пациентами с MCI и контрольной группой. Еще одно исключение — Li et al. (2007), которые предложили метод анализа формы гиппокампа на основе SVM. Важное отличие их подхода от нашего заключается в том, что их особенности представляют собой среднюю деформацию участка поверхности относительно средней поверхности.Для классификации AD по сравнению с контролем их заявленная точность аналогична нашей (от 84% до 94%). Однако следует отметить, что пациенты с БА, включенные в их исследование, находятся на более тяжелой стадии, чем наше (MMS = 19 против 24). Более того, они не исследовали классификацию пациентов с MCI.

Используя SPHARM-PDM, мы изучили локализацию изменений формы гиппокампа между пациентами с БА или MCI и контрольной группой. Мы обнаружили, что пациенты с БА демонстрируют пространственный паттерн деформаций, который приблизительно соответствует подполю СА1 гиппокампа.CA2 и CA3 относительно экономны. У пациентов с MCI была обнаружена аналогичная, но менее протяженная пространственная картина. Хотя наш метод не может обеспечить прямое картирование подполей гиппокампа, поскольку они ниже разрешения обычной МРТ, это согласуется с гистопатологическими исследованиями, которые продемонстрировали, что нейрофибриллярные сплетения и потеря нейронов преобладают в подполе CA1 (Hyman et al., 1984; Van Hoesen and Hyman, 1990). Предыдущие морфометрические исследования гиппокампа при БА основывались на различных типах методологий: подходе многомерного картирования мозга (HDBM) (Csernansky et al., 2000; Wang et al., 2006), радиальное картирование (Apostolova et al., 2006b; Frisoni et al., 2006) и метод на основе вокселей (Chételat et al., 2008). Их главный вывод заключается в том, что атрофия преобладает в области CA1.

Результаты нашего исследования требуют подтверждения на больших группах участников. Однако использование стратегии упаковки делает выбор функций более надежным. Тем не менее, относительно небольшой размер выборки может объяснить, почему точность классификации снижается при добавлении менее значимых характеристик, особенно для пациентов с MCI.Чтобы сохранить контрольную группу как можно больше, мы решили не исключать контрольных участников по возрасту. Как следствие, средний возраст контрольной группы был значительно ниже ( p <0,001), чем у пациентов с AD и MCI. Однако следует отметить, что неправильно классифицированные средства контроля не всегда были одними из самых старых. Неправильно классифицированный контроль был соответственно 53 и 84 года для классификации AD по сравнению с контролем и 59, 67, 70 и 84 лет для классификации MCI по сравнению с контролем.Тем не менее, для подтверждения наших результатов необходимы дальнейшие исследования на более крупных возрастных группах участников. Более того, мы не смогли исследовать классификацию преобразователей и неконвертеров из-за небольшого количества преобразователей. Действительно, MCI представляет собой гетерогенную популяцию, и не все пациенты с MCI имеют продромальную AD. Необходимы дальнейшие исследования на более крупных группах пациентов с MCI, за которыми наблюдали в течение длительного времени, чтобы оценить, может ли наш метод идентифицировать пациентов с начальной AD в популяции MCI.

Используя многомерную классификацию особенностей формы гиппокампа, мы смогли индивидуально классифицировать болезнь Альцгеймера, MCI и контрольных участников с высокой степенью точности.Этот метод может стать полезным инструментом при диагностике болезни Альцгеймера.

Молекул | Бесплатный полнотекстовый | Оценка разнообразия образцов Setaria italica L. на основе фитохимических и морфологических признаков и маркеров ISSR

Club Drugs: MDMA, гамма-гидроксибутират (GHB), рогипнол и кетамин

1.Gahlinger PM. Незаконные наркотики: полное руководство по их истории, химическому составу, применению и злоупотреблению. Нью-Йорк: Плюм, 2004 ….

2. Ками Дж., Фарре М, Мас М, Розет ПН, Poudevida S, Мас А, и другие. Фармакология человека 3,4-метилендиоксиметамфетамина («экстази»): психомоторные характеристики и субъективные эффекты. Дж. Клин Психофармакол . 2000. 20: 455–66.

3. Сеть предупреждения злоупотребления наркотиками. Клубные наркотики. Роквилл, штат Мэриленд: Управление прикладных исследований, наркологической и психиатрической помощи (SAMHSA), 2000.

4. Исследование по отслеживанию отношения к партнерству, весна 2000 г. Подростки с 7 по 12 классы. По состоянию на 17 марта 2004 г. по адресу: http://www.drugfreeamerica.org/acrobat/pats2000full.pdf.

5. Koesters SC, Роджерс П.Д., Раджасингем CR. МДМА («экстази») и другие «клубные наркотики». Новая эпидемия. Педиатрическая клиника North Am . 2002; 49: 415–33.

6. Фендрих М., Вислар JS, Джонсон Т.П., Хаббелл А. Контекстуальный профиль употребления клубных наркотиков взрослыми в Чикаго. Зависимость . 2003. 98: 1693–1703.

7. Лентон С, Мальчики А, Норкросс К. Рейвы, наркотики и опыт: употребление наркотиков выборкой людей, посещающих рейвы в Западной Австралии. Зависимость . 1997. 92: 1327–37.

8. Национальный институт злоупотребления наркотиками. Национальные результаты «Мониторинг будущего» по употреблению наркотиков подростками: обзор основных результатов, 2001 г. Анн-Арбор, Мичиган: Институт социальных исследований Мичиганского университета, 2002 г.

9.Грэм К.А. Новые наркотики злоупотребления. Emerg Med Clin North Am . 2000. 18: 625–36.

10. Багготт М, Хейфец Б, Джонс RT, Мендельсон Дж., Сфериос Э, Зендер Дж. Химический анализ таблеток экстази. ДЖАМА . 2000; 284: 2190

11. Национальный институт злоупотребления наркотиками. Эпидемиологические тенденции злоупотребления наркотиками: труды. Роквилл, штат Мэриленд: Национальный институт злоупотребления наркотиками, Отдел эпидемиологических и профилактических исследований, 2000 г.

12. Шварц Р.Х., Миллер Н.С. МДМА (экстази) и рейв: обзор. Педиатрия . 1997. 100: 705–8.

13. Морланд Дж. Токсичность злоупотребления наркотиками — дизайнерские наркотики амфетамина (экстази): психические последствия и последствия употребления разовой дозы. Toxicol Lett . 2000; 112–3: 147–52.

14. Смит К.М., Ларив Л.Л., Романелли Ф. Клубные препараты: метилендиоксиметамфетамин, флунитразепам, кетамина гидрохлорид и гамма-гидроксибутират. Am J Health Syst Pharm . 2002; 59: 1067–76.

15. Олсон К.Р., изд. Отравление и передозировка наркотиками. 4-е изд. Нью-Йорк: Lange Medical Books / McGraw-Hill, 2004: 209.

16. Лестер SJ, Бэгготт М, Welm S, Шиллер Н.Б., Джонс RT, Фостер Э, и другие. Сердечно-сосудистые эффекты 3,4-метилен-диоксиметамфетамина. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Энн Интерн Мед. . 2000; 133: 969–73.

17.Мюллер П.Д., Кори WS. Смерть от «экстази»: серотониновый синдром ?. Энн Эмерг Мед . 1998. 32: 377–80.

18. Инман Д.С., Грин Д. Агония и экстаз: острая задержка мочи после злоупотребления МДМА. БЖУ Инт . 2003; 91: 123

19. Тетер С.Дж., Guthrie SK. Всесторонний обзор MDMA и GHB: двух распространенных клубных наркотиков. Фармакотерапия . 2001; 21: 1486–513.

20. Мейсон П.Дж., Моррис В.А., Balcezak TJ.Серотониновый синдром. Представление 2 кейсов и обзор литературы. Медицина . 2000; 79: 201–9.

21. Стил Т.Д., Макканн UD, Ricaurte GA. 3,4-Метилендиоксиметамфетамин (МДМА, «Экстази»): фармакология и токсикология у животных и людей. Зависимость . 1994; 89: 539–51.

22. Генри JA, Фэллон Дж. К., Кичман А.Т., Хатт Эй Джей, Коуэн Д.А., Форслинг М. Низкие дозы МДМА («экстази») вызывают секрецию вазопрессина. Ланцет . 1998; 351: 1784

23. Холмс С.Б., Банерджи А.К., Александр WD. Гипонатриемия и судороги после употребления экстази. Постградская медицина J . 1999; 75: 32–3.

24. Vollenweider FX, Гамма А, Лихти М, Хубер Т. Психологические и сердечно-сосудистые эффекты и краткосрочные последствия МДМА («экстази») у здоровых добровольцев, ранее не принимавших МДМА. Нейропсихофармакология . 1998; 19: 241–51.

25.Curran HV, Travill RA. Настроение и когнитивные эффекты 3,4-метилендиоксиметамфетамина (МДМА, «экстази»): «максимум» на выходных, затем — минимум в середине недели. Зависимость . 1997. 92: 821–31.

26. Parrott AC, Ласки Дж. Экстази (МДМА) влияет на настроение и познание: до, во время и после субботнего ночного танца. Психофармакология . 1998. 139: 261–8.

27. Ricaurte GA, Макканн UD, Сабо З, Шеффель У.Токсикодинамика и долговременная токсичность рекреационного наркотика 3,4-метилендиоксиметамфетамина (МДМА, «экстази»). Toxicol Lett . 2000; 112–113: 143–6.

28. Broening HW, Морфорд LL, Inman-Wood SL, Фукумура М, Резюме Ворхиса. Нарушения обучения и памяти, вызванные 3,4-метилендиоксиметамфетамином (экстази), зависят от возраста воздействия на раннем этапе развития. Дж. Neurosci . 2001; 21: 3228–35.

29.Дойон С. Многоликость экстаза. Curr Opin Pediatr . 2001; 13: 170–6.

30. Йейтс К.М., О’Коннор А, Хорсли, Калифорния. «Травяной экстази»: серия случаев побочных реакций ». N Z Med J . 2000; 113: 315–7.

31. Ли Дж., Стокс С.А., Вёкенер А. История новой интоксикации: обзор эффектов гамма-гидроксимасляной кислоты с рекомендациями по ведению. Энн Эмерг Мед . 1998. 31: 729–36.

32. Freese TE, Миотто К, Reback CJ. Эффекты и последствия выбранных клубных препаратов. J Лекарство от злоупотребления наркотиками . 2002; 23: 151–6.

33. Smith KM. Наркотики, применяемые при изнасиловании знакомым. Дж. Ам Фарм Асс . 1999; 39: 519–25.

34. Многосторонняя вспышка отравлений, связанных с незаконным использованием гамма-гидроксибутирата. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 1990; 39: 861–3.

35. Управление по борьбе с наркотиками США.Гамма-гидроксимасляная кислота (GHB, жидкость X, Goop, Georgia Home Boy). Новости DEA. 13 марта 2000 г. По состоянию на 17 марта 2004 г. по адресу: http://www.usdoj.gov/dea/pubs/pressrel/pr031300_01.htm.

36. Ниммеррихтер А.А., Уолтер Х, Гутьеррес-Лобос К.Е., Леша ОМ. Двойное слепое контролируемое испытание гамма-гидроксибутирата и клометиазола в лечении алкогольной абстиненции. Спирт Спирт . 2002; 37: 67–73.

37. Аддолорато Г, Бальдуччи Дж., Capristo E, Аттилия ML, Taggi F, Гасбаррини Г, и другие.Гамма-гидроксимасляная кислота (GHB) в лечении синдрома отмены алкоголя: рандомизированное сравнительное исследование по сравнению с бензодиазепином. Алкоголь Clin Exp Res . 1999; 23: 1596–604.

38. Ингельс М, Ранган С, Беллеццо Дж, Кларк РФ. Кома и угнетение дыхания после приема ГОМК и его прекурсоров: три случая. J Emerg Med . 2000; 19: 47–50.

39. Экштейн М, Хендерсон СО, DelaCruz P, Ньютон Э.Гамма-гидроксибутират (GHB): сообщение о массовой интоксикации и обзор литературы. Скорая помощь Prehosp . 1999; 3: 357–61.

40. Подбородок г. Я., Крейцер Р.А., Dyer JE. Острое отравление гамма-гидроксибутиратом в Калифорнии. Вест Дж. Мед. . 1992; 156: 380–4.

41. Гарнизон Г, Мюллер П. Клинические особенности и исходы после непреднамеренной передозировки гамма-гидроксибутирата (ГОМК) [Резюме]. J Токсикол Клин Токсикол .1998; 36: 503–4.

42. Dyer JE. Гамма-гидроксибутират: продукт здорового питания, вызывающий состояние комы и припадков. Am J Emerg Med . 1991; 9: 321–4.

43. Подбородок Р.Л., Спорер К.А., Каллисон Б, Дайер Дж. Э., У ТД. Клиническое течение передозировки гамма-гидроксибутиратом. Энн Эмерг Мед . 1998. 31: 716–22.

44. Дайер Дж. Э., Рот Б, Hyma BA. Гамма-гидроксибутиратный абстинентный синдром. Энн Эмерг Мед . 2001; 37: 147–53.

45. Энглин Д., Спирс КЛ, Hutson HR. Флунитразепам и его причастность к изнасилованию на свидании или знакомстве. Acad Emerg Med . 1997. 4: 323–6.

46. Шварц Р.Х., Уивер А.Б. Рогипнол, препарат от изнасилования на свидании. Педиатр Клиники . 1998; 37: 321

47. Miotto K, Даракджян Дж., Basch J, Мюррей С, Зогг Дж, Роусон Р. Гамма-гидроксимасляная кислота: схемы использования, эффекты и абстиненция. Ам Дж. Наркоман . 2001; 10: 232–41.

48. Kohrs R, Durieux ME. Кетамин: обучение старому наркотику новым приемам. Анест Анальг . 1998; 87: 1186–93.

49. Krystal JH, Карпер Л.П., Сейбил, JP, Фриман Г.К., Делани Р, Бремнер Дж. Д., и другие. Субанестетические эффекты неконкурентного антагониста NMDA, кетамина, у людей. Психотомиметические, перцептивные, когнитивные и нейроэндокринные реакции. Психиатрия Arch Gen . 1994; 51: 199–214.

50. Tellier PP. Клубные наркотики: это все экстази ?. Педиатрическая Анна . 2002; 31: 550–6.

51. Jansen KL. Немедицинское использование кетамина. BMJ . 1993; 306: 601–2.

52. Элленхорн MJ, Barceloux DG, Ellenhorn MJ. Медицинская токсикология Элленхорн: диагностика и лечение отравления человека. 2-е изд. Балтимор: Williams & Wilkins, 1997.

53. Dar KJ, McBrien ME.МДМА-индуцированная гипертермия: отчет о летальном исходе и обзор текущей терапии. Intensive Care Med . 1996; 22: 995–6.

54. Уотсон Дж. Д., Фергюсон С, Хайндс CJ, Скиннер Р, Coakley JH. Тепловой удар при физической нагрузке, вызванный аналогами амфетамина. Есть ли у дантролена место? Анестезия . 1993; 48: 1057–60.

55. Мартин Т.Г. Серотониновый синдром. Энн Эмерг Мед . 1996; 28: 520–6.

56. O’Connell T, Кэй Л., Plosay JJ. 3d-гамма-гидроксибутират (GHB): новый наркотик. Врач Фам . 2000. 62: 2478–83.

57. Christophersen AS. Дизайнерские наркотики амфетамина — обзор и эпидемиология. Toxicol Lett . 2000; 112–113: 127–31.

58. Вайнер А.Л., Vieira L, Маккей, Калифорния, Bayer MJ. Представление лиц, злоупотребляющих кетамином, в отделение неотложной помощи: серия случаев. J Emerg Med . 2000. 18: 447–51.

Lipidomics раскрывает контроль липидов вирулентности Mycobacterium tuberculosis посредством метаболического связывания

Вспомогательная информация

Файлы в этом дополнении к данным:

SI Рисунок 5

Рис.5. Повышенная численность и средняя масса SL-1 у мутантов PDIM. ( A ) Относительное содержание SL-1 в указанных штаммах определяли количественно с использованием Xmass 6.0 как сумму интенсивностей пиков всех пиков, соответствующих SL-1. ( B ) Среднюю массу SL-1 в указанных штаммах рассчитывали как средневзвешенную массу SL-1, используя индивидуальные интенсивности пиков в качестве весов. Планки погрешностей указывают на стандартное отклонение средних значений. Эксперименты проводились в двух экземплярах и представляют n > 3 экспериментов.

SI Рис. 6

Рис. 6. Добавление пропионата приводит к увеличению количества и массы SL-1. ( A ) Возрастающие концентрации пропионата добавляли к мас. ^— культур в течение трех удвоений, и SL-1 контролировали с помощью FT-ICR MS. ( B и C ) Относительная численность SL-1 ( B ) и средняя масса SL-1 ( C ) в культурах дикого типа и мас. ^—, обработанных указанными количествами пропионата были определены количественно, как на рис.5.

SI Рис. 7

Рис. 7. Добавление пропионата приводит к увеличению количества и массы SL ₁₂₇₈ . ( A ) SL ₁₂₇₈ область масс-спектров FT-ICR неочищенных экстрактов из mmpL8 ^— клеток, обработанных увеличивающимися концентрациями пропионата. Пропионат добавляли, как описано на фиг. 3A. ( B и C ) Относительная численность SL ₁₂₇₈ ( B ) и средняя масса ( C ) SL ₁₂₇₈ в клетках mmpL8 ^—, обработанных пропионатом, были определены количественно, как показано на рис.5.

SI Рис. 8

Рис. 8. Добавление пропионата приводит к увеличению количества и массы PDIM. (A) Неочищенные липидные экстракты получали из указанных штаммов M. tuberculosis , и PDIM анализировали с помощью FT-ICR MS в положительном режиме. PDIM наблюдается как широкий набор пиков, разделенных 14 а.е.м., соответствующих переменному количеству единиц CH ₂ . ( B и C ) Относительная численность PDIM ( B ) и средняя масса ( C ) PDIM в культурах дикого типа, обработанных пропионатом, были количественно определены, как на фиг.5.

SI Рис. 9

Рис. 9. Увеличение средней массы PDIM происходит за счет увеличения длины микоцерозовых кислот. Показаны паттерны CID-фрагментации липоформ PDIM при m / z 1402 ( A ), 1458 ( B ) и 1486 ( C ). Ионы PDIM с натрием, соответствующие массе 1402, были выделены из M. tuberculosis дикого типа, а ионы, соответствующие массе 1458 и 1486, были выделены из клеток, обработанных 1 мМ пропионатом.Чтобы упростить анализ картины CID, мы выбрали только самый низкий пик массы в данном пакете изотопа, который содержит только чистую кетоформу ¹² C PDIM. Таким образом, мы исключили пики, соответствующие включению ¹³ C и ² H в PDIM, а также метокси-форму PDIM. Фрагментация заключается в последовательной потере микоцерозовых кислот из фрагмента PDIM, в результате чего образуется фтиоцерин. Показаны структуры, соответствующие массам липидных фрагментов, и указано количество метильных ответвлений.Для всех липоформ PDIM наблюдаются только две формы фтиоцерина, форма C20 с m / z 497,5 и форма C22 с m / z 525,5, что согласуется с предыдущими сообщениями и, вероятно, из-за различий в праймерах жирных кислот, используемых для удлинение (1).

1. Noll, H. (1957) J. Biol. Chem. 224, 149-64.

SI Рис. 10

Рис. 10. Сверхэкспрессия MutAB приводит к изменениям в продукции PDIM и SL-1. (A) Область SL-1 масс-спектров FT-ICR неочищенных экстрактов из M.tuberculosis , содержащий либо конструкцию экспрессии MutAB, либо пустой вектор в качестве контроля. (BE) Относительная численность и средняя масса SL-1 и PDIM в указанных штаммах были определены количественно, как описано на рис. 5.

SI рис. 11

рис. 11. Сверхэкспрессия MutAB приводит к ослабленному росту модель инфекции на мышах. Мышей BALB / C инфицировали аэрозольным путем бактериями, содержащими либо пустой вектор (кружки), либо конструкцию экспрессии MutAB (перевернутые треугольники), либо бактерии fadD26 ^—, содержащие пустой вектор (квадраты).Рост селезенки (A) и печени (B) контролировали путем сбора органов в указанные моменты времени и высева разведений на твердую среду, содержащую канамицин (открытые символы) или без антибиотика (закрытые символы). Рост на среде без канамицина показал общее количество бактерий, тогда как рост на среде, содержащей канамицин, показал количество бактерий, которые сохранили плазмиду. Каждая точка данных представляет собой средние колониеобразующие единицы (КОЕ) от 4-5 инфицированных мышей, а столбики ошибок указывают стандартное отклонение средних значений.Представленные здесь данные получены из двух репрезентативных экспериментов.

SI Рис. 12

Рис. 12. Область SL-1 FT-ICR масс-спектров сырых экстрактов из клеток дикого типа, выращенных на 0,1% глюкозе или 10 мМ ацетате, пропионате, бутирате или валерате в качестве единственного углеродный курс.

Таблица 1. Штаммы и плазмиды, использованные в этом исследовании

1. Кокс, Дж. С., Чен, Б., Макнейл, М. и Джейкобс, У. Р., младший (1999) Nature 402, 79-83.
2. Converse, S.E., Mougous, J.Д., Ливелл, М. Д., Лири, Дж. А., Бертоцци, К. Р. и Кокс, Дж. С. (2003) Proc. Natl. Акад. Sci. США 100, 6121-6.

SI Text

FT-ICR MS методы. Общие липиды, экстрагированные из клеток, как описано выше, ресуспендировали в растворе хлороформ / метанол 2: 1 и вводили в масс-спектрометр при скорости потока 2 мл мин. ^-1 с помощью Apollo (Bruker-Daltonics, Billerica, MA) источник электрораспыления с пневматическим приводом, работающий в режиме положительных или отрицательных ионов.Масс-спектры снимали на масс-спектрометре Bruker-Daltonics Apex II FT-ICR, оборудованном активно экранированным магнитом 7 тесла (1). После ионизации ионы накапливались во внешнем гексаполе только для радиочастот в течение 2 с перед переносом в ячейку ИЦР для масс-анализа. Тандемные масс-спектрометрические эксперименты для структурного анализа липидных компонентов проводили, как описано ранее (2). Вкратце, длительная диссоциация, вызванная столкновениями вне резонансного излучения (SORI-CID) (3), была применена к ионам PDIM для получения структурных данных.Ионы, представляющие интерес, были изолированы коррелированным полем гармонического возбуждения (4) перед фрагментацией. Импульс аргона вводился в область сверхвысокого вакуума ячейки ИЦР, в то время как ионы возбуждались на 1500 Гц выше их резонансной частоты. После задержки в 3-5 с, чтобы дать остаточному аргону откачать, ионы фрагментов возбуждали для обнаружения. Спектры состоят из 512 тыс. Точек данных и составляют в среднем от 20 до 32 сканирований. Спектры были получены на станции данных FT-ICR, работающей на Xmass версии 6.0 (Bruker-Daltonics). Общее количество видов липидов рассчитывали путем суммирования интенсивностей пиков, измеренных FT-ICR и сообщенных Xmass. Среднюю массу рассчитывали как средневзвешенное значение с использованием пиковой интенсивности в качестве веса.

Анализ микрочипов. Клетки выращивали до логарифмической фазы и собирали РНК, как описано (5). Вкратце, гранулы подвергали взбиванию в реагенте TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA), экстрагировали хлороформом, и водные фракции осаждали в течение ночи в изопропаноле.Затем образцы РНК ресуспендировали в воде, обрабатывали ДНКазой, очищали с помощью набора Qiagen RNeasy (Qiagen, Валенсия, Калифорния) и количественно определяли с помощью O.D. ₂₆₀ с использованием спектрофотометра Nanodrop ND-1000 (Nanodrop Technologies, Wilmington DE). 5 мг РНК из каждого образца случайным образом праймировали гексамерами и подвергали обратной транскрипции в присутствии аминоаллил dUTP с использованием обратной транскриптазы SuperScript (Invitrogen, Carlsbad, CA) для генерации кДНК. Затем остаточную РНК гидролизовали добавлением 0,2 н. NaOH / 0.1 М ЭДТА и инкубация при 65 ° в течение 15 мин с последующей нейтрализацией 0,2 н. HCl. Образцы кДНК очищали с использованием колонок для связывания Zymo (Zymo, Orange, CA). Затем образцы кДНК Эрдмана конъюгировали с Cy3, а образцы кДНК из мутантных штаммов конъюгировали с Cy5 в двух из трех экспериментов. В третьем эксперименте конъюгация красителя была обратной. Образцы кДНК, конъюгированной с красителем, конкурентно гибридизовали на предметных стеклах микрочипов, содержащих олигонуклеотидные пятна, представляющие каждый ген в M.tuberculosis (Qiagen, Валенсия, Калифорния). После 2 дней гибридизации при 65 ° C матрицы промывали и сканировали с использованием сканера GenePix 3000B (Axon Instruments, Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния). Анализ данных выполняли с использованием GenePix Pro 4.1 (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния) и SpotReader 1.2 (Niles Scientific, Портола-Вэлли, Калифорния). Анализ значимости микрочипов (SAM) был использован для выявления статистически значимых различий в транскрипции генов между штаммами (6).