Гк рф 285: Статья 285 [ГК РФ ч.1] — последняя редакция

Venable связаны с искусственным интеллектом, включая рассуждение на основе ограничений, предпочтения, временные рассуждения и вычислительный социальный выбор. Ее исследования направлены на обеспечение прочной основы для разработки и развертывания интеллектуальных систем, способных определять предпочтения.

«Это прекрасная возможность для меня», — сказал Венейбл. «Я люблю исследования и люблю работать со студентами, поэтому эта должность дает мне лучшее из обоих миров. Я особенно взволнован тем, что у нас есть потенциал для разработки уникальной программы в Соединенных Штатах, по которой студенты будут работать над исследовательскими проектами, как только они ступят на территорию кампуса ».

Венейбл начала свою карьеру в сфере высшего образования в качестве преподавателя кафедры чистой и прикладной математики в Университете Падуи в Италии, где она также получила докторскую степень в области компьютерных наук и степень лауреата с отличием по математике.

Новая программа является первой в своем роде во Флориде и одной из немногих в стране. Он согласуется со стратегическим видением Университета в отношении исследований, которые влияют на экономическое развитие Северо-Западной Флориды и технологические предприятия. Программа будет обслуживать обрабатывающую промышленность, здравоохранение, оборону и другие высокотехнологичные отрасли, обеспечивая критически важную поддержку в сферах карьерного роста, пользующихся высоким спросом.

Программа будет сосредоточена на предоставлении студентам практического опыта исследования с самого начала.

«Волнение вокруг новой программы было ощутимым, и с объявлением о руководстве доктора Венейбла воодушевление растет», — сказал д-р Яроми Кул, исполняющий обязанности декана Колледжа науки и инженерии Хэла Маркуса. «Ее интересы и опыт будут способствовать запуску и созданию конкурентоспособной программы, которая готовит поколения студентов к успеху на протяжении всей жизни».

Для получения дополнительной информации о программе «Докторантура в области интеллектуальных систем и робототехники» посетите веб-сайт uwf.edu / isr

IHMC и Andrews Research and Education Foundation объявляют о партнерстве для проведения исследовательских проектов

Передовой исследовательский центр Пенсаколы Флоридский институт познания человека и машин (IHMC) и Фонд исследований и образования Эндрюса (AREF), исследовательское подразделение Института Эндрюса в Галф Бриз, подписали соглашение о сотрудничестве в области деятельности человека. исследовать.

«Нам действительно повезло, что здесь, в нашем сообществе, есть два мировых лидера в области человеческой деятельности, — сказал Кен Форд, соучредитель и генеральный директор IHMC.«Это партнерство будет способствовать усилению работы обеих организаций на благо спортивной медицины, а также программ, направленных на улучшение способностей и устойчивости космонавтов, летчиков-истребителей, водолазов и других элитных членов наших вооруженных сил».

IHMC и AREF будут делить офисные и лабораторные помещения на своих предприятиях в Пенсаколе и Gulf Breeze. Ученые и врачи будут сотрудничать в исследованиях в различных областях, от оптимизации физических и когнитивных способностей до разработки технологий, направленных на помощь высокопроизводительным людям, таким как профессиональные спортсмены, космонавты и летчики-истребители.

«Сотрудники AREF очень рады, что они смогут работать с IHMC в областях, которые помогут нам в нейрохирургии, нейробиологии, офтальмологии и, конечно же, в спортивной медицине», — сказал Эштон Хейворд, президент Фонда исследований и образования Эндрюса.

IHMC — это некоммерческий исследовательский институт, который превратился в одну из ведущих исследовательских организаций мира. Его ученые и инженеры исследуют широкий спектр научных и технологических тем с целью усиления и расширения человеческого познания, восприятия, передвижения и устойчивости.В частности, IHMC является лидером в области искусственного интеллекта, робототехники и работы человека в экстремальных условиях. Научно-исследовательский институт со штаб-квартирой в Пенсаколе является частью Университетской системы Флориды с филиалом в Окале.

AREF — это исследовательское подразделение Института Эндрюса, ведущего национального центра ортопедии и спортивной медицины. Институт Эндрюса является частью Baptist Health Care и был основан доктором Джеймсом Эндрюсом, хирургом-ортопедом, известным своим лечением травм коленей, локтей и плеч, а также восстановлением поврежденных связок.Он помог лечить травмы и возродить карьеры многих известных спортсменов, таких как Дрю Брис, Бо Джексон, Роджер Клеменс, Джерри Пейт, Джек Никлаус, Чарльз Баркли и Майкл Джордан.

Хейворд, который восемь лет проработал мэром Пенсаколы, прежде чем присоединиться к AREF в январе, сказал, что миссия состоит в том, чтобы помочь просвещать общественность и проводить дальнейшие исследования в области ортопедии, деятельности человека, профилактики травм, технологий, а также хирургических и биомедицинских улучшений.

«Большинство людей знают о клинической работе, которую мы проводим со спортсменами», — сказал Хейворд.«Но не так хорошо известно, что мы также много работаем с действующими членами сообщества специальных операций. Мы обеспечиваем их физиотерапией, тренировками и питанием ».

Именно эта работа с сообществом специальных операций особенно заинтересовала научного сотрудника IHMC Дон Кернагис.

«Поскольку мы расширили наши исследования биологических способов расширения возможностей и устойчивости высокопроизводительных людей в вооруженных силах, особенно тех, кто вынужден работать в экстремальных условиях, партнерство с AREF имело смысл», — сказал д-р.Кернагис, возглавляющий десяток членов биомедицинской команды IHMC.

Ближайшие планы включают совместную работу сотрудников IHMC и AREF над текущими исследовательскими проектами, а также разработку предложений для будущих проектов и грантов.

Для получения дополнительной информации о AREF посетите: https://www.andrewsref.org

Райан Тилли назначен членом Совета директоров Союза экономического развития Флорида-Запад

FloridaWest EDA рада сообщить, что Райан Тилли из Флоридского института познания человека и машин был назначен в Совет директоров FloridaWest Комиссией округа Эскамбия.Тилли присоединяется к Карен Синдел в качестве одного из двух назначенных графством, чтобы служить сообществу в совете альянса экономического развития.

Райан в настоящее время является директором по реализации стратегических программ и инноваций в Флоридском институте познания человека и машин (IHMC), а также является партнером двух компаний, занимающихся разработкой программного обеспечения в Пенсаколе. До прихода в IHMC Райан был главным операционным директором VetCV Inc., компании по разработке программного обеспечения, ориентированной на поддержку ветеранов и их семей.

Райан также был операционным директором KontactIntelligence Inc., ведущей программной платформы для набора врачей в сфере здравоохранения.

Райан получил степень магистра делового администрирования, а также степень бакалавра наук в области финансов и мировой экономики в Университете Западной Флориды. Он также получил диплом магистра предпринимательства в Университете Западной Флориды. Он женат на своей прекрасной жене Келли, и вместе у них двое замечательных сыновей.

«Обладая опытом работы с технологическими компаниями, Райан Тилли станет ключевым активом нашего совета директоров», — сказал Скотт Лут, FloridaWest.«Сейчас, когда мы сосредоточены на создании объектов кибербезопасности в округе Эскамбия, мы с нетерпением ждем возможности работать с Райаном для создания рабочих мест и открытия нового бизнеса».

«Мне очень нравится регион Северо-Запад Флориды, — сказал Райан, — и я с нетерпением жду возможности обеспечить успешное, устойчивое и ответственное экономическое развитие нашего сообщества».

Скачать PDF Пресс-релиз

Самая важная инновационная компания, открытая в Окале за последние 20 лет.

В февральском выпуске журнала Ocala Style за 2019 год IHMC назван самой важной инновационной компанией, открытой в Окале за последние 20 лет. Вы можете прочитать статью здесь https://issuu.com/ocalastyle/docs/0219os_book/32

Генеральный директор IHMC назначен в Комиссию национальной безопасности по искусственному интеллекту

Доктор Кеннет М. Форд из Пенсаколы, генеральный директор и соучредитель Флоридского института познания человека и машин (IHMC), был назначен членом элитной группы лидеров отрасли в недавно сформированной Комиссии национальной безопасности по искусственному интеллекту. .

Ожидается, что независимая федеральная комиссия, созданная в соответствии с Законом о государственной обороне на 2019 год, будет рассматривать глобальные достижения, инвестиции и стратегии в области искусственного интеллекта (ИИ) и связанных технологических систем, оценивать зарубежные разработки и инвестиции в ИИ и рекомендовать меры, принятые Соединенными Штатами. Государства могут использовать свои технологические преимущества, обеспечивая при этом национальную безопасность и конкурентоспособность. Среди своих задач Комиссия рассмотрит использование ИИ в военных целях, рассмотрит «этические соображения», которые могут возникнуть в результате достижений в технологиях ИИ, и оценит возможности для стимулирования исследований в области ИИ и инвестиций в развитие персонала.

Признанный пионер в области машинного познания и систем искусственного интеллекта, участие доктора Форда в Комиссии принесет особое понимание революционных инноваций в области машинного обучения, кибер-интеллекта и безопасности, робототехники, сенсорной замены и интеллектуального анализа данных, а также продемонстрирует процветающий искусственный интеллект и защиту. -связанная с отраслью деятельность, происходящая во Флориде.

«Америка сталкивается с невероятными проблемами, поскольку технический прогресс меняет наши сообщества, нарушает наши рабочие места и угрожает нашей национальной безопасности», — сказал У.Сенатор Марко Рубио. «В течение почти трех десятилетий доктор Форд был в авангарде понимания этих изменений и того, как они влияют на нашу страну и мир. Его назначение в Комиссию национальной безопасности по искусственному интеллекту вполне заслужено и вселяет во меня уверенность, что наша страна способна адаптироваться, процветать и процветать для будущих поколений ».

Комиссию, состоящую из 15 членов, возглавит бывший генеральный директор и председатель Google Эрик Шмидт. В нее войдут руководители Oracle, Amazon и Microsoft, а также высокопоставленные представители технологических, разведывательных и оборонных секторов.

«Для меня большая честь быть частью этой выдающейся группы, поскольку мы стремимся рассмотреть направление и влияние технологий искусственного интеллекта на национальную безопасность и конкурентоспособность», — сказал Форд. «Для нас как нации стало критически важно понять значение ИИ и важность стратегических инвестиций в него, и я надеюсь, что эта Комиссия сможет определить проблемы и возможности, связанные с этой постоянно развивающейся областью. . »

Имея 10 миллионов долларов, выделенных на ее работу, Комиссии поручено подготовить отчет для президента и Конгресса с рекомендациями в отношении «действий исполнительной власти и Конгресса в отношении искусственного интеллекта, машинного обучения и связанных технологий.». Выводы и рекомендации Комиссии быстро отслеживаются: первоначальный отчет должен быть представлен в течение 90 дней, а годовые отчеты — в августе 2019 и 2020 годов.

Доктор Форд входил в состав ряда высших национальных советов и комиссий, включая Совет по оборонной науке, Национальный совет по науке и Консультативный совет по науке ВВС. Он входил в Совет по передовым технологиям (ATB), который поддерживает Управление директора национальной разведки, и был председателем Консультативного совета НАСА.Журнал Florida Trend назвал его одним из четырех самых влиятельных граждан Флориды в академических кругах. Форд также был награжден медалью НАСА «За выдающиеся заслуги перед обществом», что является высшей наградой, которую присуждает агентство. В 2018 году он был введен в Зал славы изобретателей Флориды.

Основанный доктором Фордом в 1990 году в Университете Западной Флориды и зарегистрированный в качестве некоммерческого исследовательского института в рамках системы государственного университета в 2003 году Законодательным собранием Флориды, IHMC является домом для ведущих ученых и инженеров. занимается передовыми разработками в области искусственного интеллекта, робототехники, взаимодействия человека с машиной, когнитивной психологии, информатики и деятельности человека.Исследователи IHMC переосмысливают отношения между людьми и машинами и определяют новые направления в ориентированных на человека вычислениях. IHMC активно сотрудничает с отраслевыми, правительственными и университетскими партнерами для разработки сложных технологий, которые могут способствовать достижению более широких целей общества. Благодаря своей новаторской работе с НАСА, Министерством обороны, DARPA и рядом партнеров из частного сектора, IHMC заслужил мировое признание.

IHMC — финалист Toyota Mobility Challenge

ПЯТЬ ВИДЕНИЙ НА БУДУЩЕЕ МОБИЛЬНОСТИ, ВКЛЮЧАЯ ОДИН ОТ IHMC, ОБЪЯВЛЕННЫЙ НА CES

• Toyota Mobility Foundation в партнерстве с Nesta’s Challenge Prize Center объявляет финалистов глобального конкурса Mobility Unlimited Challenge стоимостью 4 миллиона долларов на выставке CES в Лас-Вегасе
• Новаторы со всего мира представили революционные технологии для улучшения жизни людей с параличом нижних конечностей
• В финал вошли команды из США, Японии, Италии и Соединенного Королевства с различными устройствами, от гибридного экзоскелета на колесах до системы совместного использования инвалидной коляски с электроприводом
• IHMC — один из пяти финалистов, получивших грант в размере 500 000 долларов США на дальнейшее развитие своей идеи.Окончательный победитель получит 1 миллион долларов в 2020 году в Токио

Лас-Вегас, Невада, США (7 января 2019 г.) — Пять финалистов трехлетнего конкурса Mobility Unlimited Challenge были представлены на выставке Consumer Electronics Show в Лас-Вегасе. В 2017 году фонд Toyota Mobility Foundation в партнерстве с Nesta’s Challenge Prize Center запустил глобальную программу на 4 миллиона долларов с целью улучшить жизнь миллионов людей с параличом нижних конечностей.

The Challenge пригласил инженеров, новаторов и дизайнеров со всего мира представить проекты революционных технологий, включающих интеллектуальные системы, чтобы улучшить мобильность и независимость людей с параличом нижних конечностей.Центральным элементом этой задачи является важность сотрудничества с конечными пользователями для разработки устройств, которые будут беспрепятственно интегрироваться в жизнь и среду пользователей, при этом быть удобными и простыми в использовании, обеспечивая большую независимость и более активное участие в повседневной жизни.

Каждый из пяти финалистов получит грант в размере 500 000 долларов США на дальнейшее развитие своей концепции, а финальный победитель конкурса получит 1 миллион долларов США в Токио в 2020 году.

Пять финалистов:

• Evowalk: Evolution Devices (США) — умный носимый рукав для ног, который помогает людям с частичным параличом нижних конечностей восстановить подвижность.Система EvoWalk AI использует датчики для прогнозирования движений пользователя при ходьбе и стимулирует нужные мышцы в нужное время, чтобы помочь им лучше ходить.
• Moby: Italdesign (Италия) — интегрированная сеть устройств с приводом на колесах, предоставляющая пользователям инвалидных колясок с ручным управлением удобство и преимущества кресла с электроприводом, доступная через схему совместного использования на основе приложений.
• Phoenix Ai Сверхлегкая инвалидная коляска: Phoenix Instinct (Великобритания) — сверхлегкая самобалансирующаяся интеллектуальная инвалидная коляска, которая устраняет болезненные вибрации.
• Qolo (Качество жизни с движением): Team Qolo, Университет Цукуба (Япония) — мобильный экзоскелет на колесах, позволяющий пользователям с легкостью сидеть или стоять.
• Quix: IHMC & MYOLYN (США) — роботизированный экзоскелет с электроприводом с двигателями на бедрах, коленях и лодыжках, а также дополнительными исполнительными механизмами, предлагающими человеку с параличом нижних конечностей быструю, стабильную и маневренную вертикальную подвижность. Используя модульное срабатывание, технологию восприятия от автономных транспортных средств и алгоритмы управления для балансировки автономных гуманоидных роботов, это устройство обеспечит мобильность, безопасность и независимость, недоступные нынешним экзоскелетам.Устройство улучшит доступность в обществе — особенно дома и на работе.

«Мы рады стать одним из пяти финалистов конкурса Mobility Unlimited Challenge», — сказал старший научный сотрудник IHMC Питер Нойхаус, возглавляющий группу IHMC и Myolyn. «В деловом мире разработка технологий для людей с параличом нижних конечностей была чрезвычайно сложной задачей. Мы постоянно боролись с людьми, которые говорили, что рынок слишком мал, и из-за этого люди не прилагают усилий, исследований или инвестиций, которых заслуживает эта область, а это означает, что не было достаточного прогресса.”

Myolyn — это медицинская технологическая компания, базирующаяся в Гейнсвилле, штат Флорида, деятельность которой направлена ​​на улучшение здоровья и работоспособность человека. IHMC — это некоммерческий исследовательский институт Университетской системы Флориды, который является пионером технологий, направленных на использование и расширение человеческих возможностей.

Восемьдесят работ были получены от команд специалистов из 28 стран мира. Финалисты были выбраны группой экспертов-судей со всего мира.

Доктор Эрик Кротков, главный научный сотрудник научно-исследовательского института Toyota и один из судей конкурса, заявил: «Существует так много технологических возможностей для изучения подходов к решению проблем, связанных с параличом нижних конечностей.Такое соревнование, как Mobility Unlimited Challenge, заставляет новаторов сосредоточиться на одной и той же проблеме, чтобы определить что-то представляющее общий интерес, которое служит обществу. Я в восторге от этих финалистов, у которых есть широкий спектр технических решений — инвалидные коляски, ортопедические приспособления, подтяжки, экзоскелеты. Я с нетерпением жду возможности увидеть, как они выведут эти устройства из стадии разработки, чтобы помочь нашим конечным пользователям ».

В дополнение к гранту в размере 500 000 долларов США финалисты будут посещать специализированные семинары, получать возможности наставничества с техническими экспертами и сотрудничать с конечными пользователями для дальнейшего развития своих концепций до 2020 года.

Во всем мире миллионы людей живут с параличом нижних конечностей (наиболее частыми причинами являются инсульты, травмы спинного мозга и рассеянный склероз). Хотя в мире нет статистических данных о параличе, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно во всем мире регистрируется 250 000–500 000 новых случаев травм спинного мозга.

UWF сотрудничает с IHMC в разработке первых интеллектуальных систем и робототехники. Доктор философии. во Флориде

Университет Западной Флориды в партнерстве с Институтом познания человека и машин, расположенным в центре Пенсаколы, разработал докторскую программу по интеллектуальным системам и робототехнике.Программа будет первой в своем роде во Флориде и одной из немногих в стране.

«Мы очень рады этой новой программе докторантуры», — сказала президент UWF Марта Д. Сондерс. «Программа объединяет сильные стороны инженерных и компьютерных программ UWF с опытом исследовательского центра мирового уровня, IHMC. Это изменит правила игры «.

Новая докторская программа соответствует стратегическому видению Университета в области исследований, которые влияют на экономическое развитие Северо-Западной Флориды и технологические предприятия.Он будет обслуживать обрабатывающую промышленность, здравоохранение, оборону и другие высокотехнологичные отрасли, обеспечивая критически важную поддержку в востребованных областях карьеры.

«Я давно представлял себе такую ​​программу, — сказал Кен Форд, директор и соучредитель IHMC. «Это привлечет лучшие молодые таланты со всего мира. Это такой большой шаг не только для UWF и IHMC, но также для Пенсаколы и штата ». Согласно исследованию, проведенному в 2012 году Национальной робототехнической инициативой, робототехника может изменить будущее США.S. и ожидается, что в ближайшие десятилетия он станет таким же повсеместным, как и компьютерные технологии сегодня. Справочник по профессиональным перспективам Бюро статистики труда США прогнозирует 19-процентный рост числа ученых, занимающихся исследованиями в области компьютерных и информационных технологий, в течение следующих 10 лет.

Программа Drone с Управлением полиции города Пенсакола

Мэр Пенсаколы Эштон Хейворд и IHMC рады объявить о новаторском партнерстве между IHMC и Управлением полиции города Пенсакола в разработке комплексной программы полицейских дронов.

Программа будет включать специализированные дроны в полицейских операциях, таких как поиск и спасение, реагирование на стихийные бедствия, уклонение от бегства, опасные ситуации и наблюдение за событиями на открытом воздухе.

«Это замечательная программа, которая сделает Пенсаколу более безопасным сообществом», — сказал Хейворд. «И поскольку у нас есть опыт IHMC здесь, в нашем сообществе, мы также будем играть ведущую роль с точки зрения использования этих специализированных дронов в борьбе с преступностью и в том, чтобы сделать наше сообщество более безопасным.”

В то время как стандартные дроны доступны правоохранительным органам, многие из них не подходят для критически важных государственных служб, таких как полицейские операции. Большинство дронов также не могут выполнять миссии, которые выполняются в зданиях или вокруг них.

IHMC в течение многих лет разрабатывает технологию, которая хорошо подходит для создания индивидуальных дронов, которые могут быть эффективными инструментами для нужд правоохранительных органов. IHMC и полицейское управление Пенсаколы также будут работать вместе над разработкой учебной программы по использованию этих специализированных дронов.

IHMC в Пенсаколе — это некоммерческий исследовательский институт, который превратился в одну из ведущих исследовательских организаций страны с учеными и инженерами мирового уровня, исследующими широкий спектр тем, связанных с созданием технологических систем, направленных на усиление и расширение познания человека. , восприятие, движение и устойчивость. Институт является частью университетской системы Флориды и имеет филиал в Окале. «Большинство людей знают о нашей работе с роботами, НАСА и различными видами вооруженных сил», — сказал Кен Форд, генеральный директор IHMC.«Но это отличный пример того, как опыт наших ученых используется прямо здесь, в Пенсаколе, на благо нашего сообщества».

Центр исследований IHMC им. Левина получил приз зрительских симпатий AIA Florida

Флоридская ассоциация Американского института архитекторов на этой неделе обнародовала окончательные результаты своего конкурса «Выбор народа Флориды», и благодаря многим из вас Центр исследований Левина IHMC победил.В течение последних нескольких недель мы рассылали запросы, в которых просили людей выйти в Интернет и проголосовать за Центр Левина в конкурсе AIA. Мы действительно ценим это так многими людьми.

Центр Левина площадью 30 000 квадратных футов был спроектирован фирмой Quina Grundhoefer в Пенсаколе и построен в 2016 году. Мы также очень благодарны юристу Пенсаколы Фреду Левину, который пожертвовал 1 миллион долларов IHMC, чтобы помочь институту завершить строительство объекта.

Картер Куина был ведущим архитектором проекта и получил отличную цитату после того, как услышал новости о премии «Выбор народа».«Как архитекторы, нам, конечно, нравится, когда коллеги оценивают нашу работу и узнают нас. Но еще более особенным является признание вашего дизайна обычными людьми. Если людям нравится то, что мы разработали, значит, мы сделали свое дело. Это действительно большая честь для нас и Пенсаколы ».

Вот пресс-релиз AIA Florid

Кернагис получает премию выдающегося молодого ученого

Ученый-исследователь IHMC Доун Кернагис — лауреат Премии молодых ученых / врачей, ежегодно присуждаемой Обществом подводной и гипербарической медицины в 2018 году.

Награда, которая была вручена на ежегодном банкете общества в Орландо, отмечает работу молодого ученого, чьи достижения неизменно выдаются.

«Я безмерно благодарен за эту награду», — сказал Кернагис. «Мне повезло, что я был окружен вдохновляющими коллегами и советниками, когда я переходил от ныряльщика на полную ставку к исследователю, работающему на полную ставку. Это такой неожиданный сюрприз ».

Кернагис, внесенная в Зал славы женщин-дайверов в 2016 году, в начале своей карьеры занималась дайвингом и руководила подводными исследованиями и природоохранными проектами по всему миру.Она провела более десяти лет с командой дайверов, исследуя Вакулла-Спрингс и его глубоководные пещеры. Она также была выбрана в 2016 году, чтобы стать одним из шести членов экипажа подводной миссии НАСА, NEEMO 21.

Кернагис пришла в IHMC после получения докторской степени в Университете Дьюка. Она и ее коллеги из института сосредоточены на поиске способов оптимизации производительности и устойчивости людей, работающих в экстремальных условиях.

В настоящее время она руководит исследованием Управления военно-морских исследований по изучению потенциального человеческого топлива для работы в холодной воде.Она также возглавляет финансируемое NASA Translational Institute исследование того, как лимфатическая система мозга реагирует на симулированную микрогравитацию.

Помимо своего исследования, Кернагис является со-ведущей подкаста IHMC STEM-Talk с основателем и директором института Кеном Фордом. IHMC, некоммерческий исследовательский институт, входящий в систему Университета Флориды, является пионером технологий, направленных на использование и расширение человеческих возможностей.

«Dawn, безусловно, заслуживает этой награды», — сказал Форд.«Она действительно выдающийся ученый, и ее коллеги в IHMC очень за нее рады. Это еще один пример высокого уровня талантов, которым нам так повезло в институте ».

Общество подводной и гипербарической медицины — это организация, базирующаяся в США, которая поддерживает исследования в области гипербарической медицины и физиологии.

Угроза COVID ‐ 19 — Вальчак — 2021 — Глобальные вызовы

1 Введение

Пандемия века просто захватила мир врасплох и превратила 2020 год в кошмар.Быстрое распространение и высокая эффективность вируса тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) способствовали глобальной изоляции. Промышленность, школы и поездки на работу внезапно замерли. Вспышки вируса в Ухане (Китай), Ломбардии (Италия) и Нью-Йорке (США) не покидали заголовков в течение нескольких недель и стали коллективным опытом целого поколения. Впоследствии коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) достигла почти всех уголков земли. Тревожный уровень смертности в 1–5% (в 10 раз больше, чем от гриппа) и сохраняющиеся симптомы дополняют угрозу COVID-19.Это связано с широким распространением не только ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) рецептора SARS-CoV-2, но и с приобретением нового сайта расщепления, доступного для повсеместно присутствующего фермента фурина, что делает возможной вирусную инфекцию в большинстве тканей.

2 Тайна распространения SARS-CoV-2

Быстрое распространение вируса по всему миру и значительные различия в течении и степени тяжести болезни лежат в основе нынешней трагедии.Поэтому естественно сначала посмотреть на заразность вируса. Этот процесс состоит из трех этапов: первичный контакт с патогеном, последующее распространение в организме и амплификация и, наконец, выброс инфекционных вирионов в окружающую среду. Детальное знание этих процессов имеет решающее значение для принятия соответствующих мер по сдерживанию пандемии. То, как мы обнаруживаем вирус и его патомеханизм, также может помочь понять биологию вируса и предотвратить его распространение.

2.1 Механика трансмиссии

Есть несколько механизмов передачи SARS-CoV-2, но основной путь — через аэрозольные капли, продуцируемые слизистыми оболочками и слюной. ^{[ 1 ]} Было показано, что микрокапли могут перемещаться не менее 1–2 м в неподвижном воздухе и до 6,6 м при ветре 2 м с ⁻¹ , независимо от влажности воздуха. ^{[ 2 ]} Затем капли проходят напрямую или через контакт с загрязненной поверхностью на слизистые оболочки дыхательной и пищеварительной систем, тем самым инициируя инфекцию у нового субъекта.Примечательно, что слизистая оболочка носа является основным материалом, тестируемым на присутствие вируса, хотя этот путь может иметь второстепенное значение для выделения инфекционных вирионов. Более того, эта стратегия тестирования может даже привести к искажению информации о процессе распространения болезни. Бессимптомная колонизация слизистой оболочки носа SARS-CoV-2 приводит к неадекватному иммунному ответу (40% серореверсии на ранней стадии выздоровления по сравнению с 12% у пациентов с симптомами). Этот сценарий связан с более длительным присутствием вируса, способного к передаче, у бессимптомных пациентов (19 дней) по сравнению с симптоматической инфекцией (14 дней). ^{[ 3 ]} Присутствие вируса в слюне может быть лучшим предиктором заразности человека, поскольку оно указывает на проникновение вируса в слюнные железы, то есть на его системное распространение. Хотя мазки из носа в целом считаются безопасными, неправильное обследование может быть даже травматической процедурой с такими же серьезными последствиями, как утечка спинномозговой жидкости; травма носа также может способствовать системному распространению вируса. ^{[ 4 ]}

Примечательно, что несколько безрецептурных средств для полоскания / полоскания рта, включая листерин и подобные листерину продукты, оказались высокоэффективными в инактивации инфекционного вируса с более чем 99.Эффективность 9% даже при времени контакта 30 с. ^{[ 5 ]} Таким образом, жидкости для полоскания рта также могут играть важную роль в подавлении распространения COVID-19, убивая вирусные частицы в слюне. ^{[ 6 ]} Хотя сайты репликации SARS-CoV-2 не ограничиваются слизистой оболочкой полости рта, поэтому противовирусные эффекты жидкостей для полоскания рта, скорее всего, непродолжительны. Тем более, что было показано, что SARS-CoV-2 остается заразным в течение гораздо более длительного периода, чем обычно считалось возможным (28 дней при 20 ° C и 24 часа при 40 ° C). ^{[ 7 ]} Время выживания SARS-CoV-2 на коже человека было ≈9 часов, что намного больше, чем у вируса гриппа A (≈1,8 часа). Более длительное выживание SARS-CoV-2 на коже увеличивает риск контактной передачи; однако гигиена рук может снизить этот риск. ^{[ 8 ]} Следовательно, обнаружение вируса в слюне и его инактивация в полости рта может быть более важным с клинической точки зрения. Таким образом, улучшение знаний о механизмах передачи вируса имеет важное значение для разработки соответствующей эпидемиологической политики и эффективного сдерживания пандемии.

2.2 Расследования на уровне населения

Понимание распространения вируса на уровне популяций — еще один важный фактор в эффективном управлении пандемией. Отслеживание контактов — важный инструмент для достижения этой цели. ^{[ 9 ]} Тем более, что существует вероятность, что 40% всех положительных случаев протекают бессимптомно. ^{[ 10 ]} Это утверждение также подтверждается анализом вспышки COVID-19 на авианосце. ^{[ 11 ]} Исследования на уровне населения также могут быть очень информативными для разработки политики и обеспечения быстрого реагирования на возникающие вспышки. Ярким примером является индийское исследование, проведенное в Тамил Наду и Андхра-Прадеш, которое выявило высокую распространенность инфекций SARS-CoV-2 у детей и взрослых, контактировавших с ними. В этом исследовании указывалось, что школы являются важным средством передачи SARS-CoV-2, обеспечивая основу для критических решений на уровне общества, таких как отмена очных занятий и перенос образовательной деятельности в виртуальное пространство. ^{[ 12 ]} Огромные возможности Интернета были использованы для раннего выявления горячих точек COVID-19 путем обнаружения расширенного онлайн-поиска по ключевым словам, связанным с желудочно-кишечными симптомами. ^{[ 13 ]} Мониторинг сточных вод оказался еще одним мощным инструментом отслеживания распространения COVID-19. ^{[ 14 ]} Геномные исследования на популяционном уровне могут быть еще одним важным инструментом для понимания распространенности генетических вариантов, которые могут быть связаны со снижением узнавания нейтрализующего антитела. ^{[ 15 ]} В другом исследовании была выявлена ​​популяция пациентов с длительным присутствием вируса, о чем свидетельствуют положительные результаты мазков из носа, несмотря на полное выздоровление после инфекции, и этот феномен наблюдался у 16,7% пациентов. . ^{[ 16 ]} Однако еще невозможно полностью понять длительное присутствие вируса, вызывающее инфекционность у пациентов и возможность стойких симптомов.

Популяционные исследования распространенности иммунитета против компонентов SARS-CoV-2 также имеют решающее значение для понимания распространения болезни. Было показано, что иммуноглобулин G (IgG), нацеленный на субъединицу S2, преобладает у неинфицированных детей и подростков. В свою очередь, люди, инфицированные COVID-19, имеют сопутствующие антитела иммуноглобулина M (IgM) и иммуноглобулина A (IgA) против субъединиц S1 и S2. Это явление может быть причиной более легкого или бессимптомного течения инфекции SARS-CoV-2 в этой популяции. ^{[ 17 ]} Анализ клеточного иммунитета показал, что 40–60% людей, не подвергавшихся воздействию, и 100% выздоравливающих с COVID-19 имели CD4 + Т-лимфоциты, реагирующие на SARS-CoV-2. Это указывает на перекрестную реактивность с коронавирусами «простуды», а также на важную роль клеточного ответа против COVID-19. Независимое исследование показывает устойчивый Т-клеточный иммунитет у выздоравливающих с бессимптомным или легкой формой COVID-19. ^{[ 18 ]}

Популяционные исследования также играют важную роль в выявлении групп высокого риска, которым требуется особое внимание.К сожалению, на этот раз медицинские работники (МР) особенно уязвимы. Министерство здравоохранения Миннесоты потребовало сообщать о воздействии SARS-CoV-2 на медработников, чтобы включить этих лиц с повышенным риском в карантин и мониторинг симптомов. Из 21 406 контактов с РЗ 5374 (25%) были отнесены к группе повышенного риска, и они были включены в программу непосредственного ухода за пациентами и внебольничную помощь. Затем треть медработников принимали участие в мониторинге симптомов, и половина из них дали положительный результат на COVID-19.В целом 7% медработников с повышенным риском имели положительный результат теста на SARS-CoV-2. Следовательно, медицинские работники подвергаются повышенному риску заражения COVID-19 в результате воздействия на рабочем месте. ^{[ 19 ]} Другое исследование, проведенное на когорте из 158 445 медработников, показало, что медработники, не имеющие прямого контакта с пациентами с COVID-19, и члены их семей имеют такой же риск госпитализации, как и население в целом. . С другой стороны, у медработников, работающих с пациентами, риск госпитализации в 3 раза выше, а для членов их семей — в два раза.Наибольший риск представляют медработники, принимающие пациентов. В целом на медицинских работников и их домохозяйства приходится одна шестая всех пациентов с COVID-19, госпитализированных в больницы. ^{[ 20 ]} В заключение, вероятно, не было другого заболевания, столь распространенного среди медработников. Люди с группой O также имеют гораздо более низкий относительный риск заражения SARS-CoV-2, но это не влияет на госпитализацию и смерть от COVID-19. ^{[ 21 ]} Это связано со связыванием SARS-CoV-2 с антигеном крови, присутствующим на клетках респираторного эпителия. ^{[ 22 ]} Популяционные исследования также важны для понимания динамики пациентов в отделениях неотложной помощи. Были проанализированы случаи повторной госпитализации 1419 пациентов с COVID-19, выписанных из пяти отделений неотложной помощи в США. Исследование показало, что ≈5% пациентов с COVID-19, выписанных из отделения E.D. вернулась для внеплановой госпитализации в течение 72 часов. Возраст, отклонения от нормы на рентгенограммах грудной клетки, лихорадка или гипоксия при поступлении были независимо связаны с увеличением количества обращений в больницу.Пандемия COVID-19 поставила перед поставщиками неотложной медицинской помощи задачу принять срочные меры в сложных обстоятельствах. Дополнительной проблемой являются пациенты, которые выглядят достаточно хорошо, чтобы их выписали при первом посещении, но могут потребовать последующего госпитализации. По мере развития пандемии могут потребоваться дальнейшие исследования для разработки инструментов стратификации риска, которыми можно руководствоваться при ведении пациентов с COVID-19 в E.D. ^{[ 23 ]} Также появляется все больше данных о влиянии аллеля аполипопротеина E на COVID-19.В более старом испанском населении было показано, что вариант ε4 гена APOE связан с наличием и клинической тяжестью коронавирусной инфекции. ^{[ 24 ]} В когорте биобанков Великобритании вариант ε4 был связан с повышенным риском положительного результата теста и смертности от подтвержденного тестом COVID-19. ^{[ 25 ]}

Много усилий было вложено в моделирование и прогнозирование прогрессирования заболевания.Была проанализирована ретроспективная когорта из 832 последовательных госпитализаций по поводу COVID-19 с 4 марта по 24 апреля 2020 года с последующим наблюдением до 27 июня 2020 года в пяти больницах в Мэриленде и Вашингтоне, округ Колумбия. Вероятность прогрессирования заболевания у пациента значительно варьировалась в зависимости от возраста, места проживания в доме престарелых, сопутствующих заболеваний, ожирения, респираторных симптомов, частоты дыхания, лихорадки, абсолютного количества лимфоцитов, гипоальбуминемии, уровня тропонина, уровня С-реактивного белка и взаимодействия между этими факторами.Факторы, представленные при поступлении, были использованы для создания модели, прогнозирующей прогрессирование заболевания в больнице с площадью под кривой 0,85, 0,79 и 0,79 на 2, 4 и 7 дни госпитализации, соответственно. ^{[ 26 ]}

Рост потребления алкоголя во время карантина в США подтверждается увеличением продаж алкоголя на внутреннем рынке за неделю, закончившуюся 21 марта 2020 года, на 54% по сравнению с годом ранее. Онлайн-продажи выросли на 262% с 2019 года.Исследование самооценки показало увеличение потребления алкоголя до 20% в различных опрошенных группах. Это следует учитывать, потому что, помимо ряда негативных ассоциаций с физическим здоровьем, чрезмерное употребление алкоголя может привести или усугубить существующие проблемы психического здоровья, такие как беспокойство или депрессия, которые могут усугубиться во время COVID-19. ^{[ 27 ]}

2.3 Молекулярные механизмы заражения

Вирусы захватывают клеточные механизмы, чтобы размножаться и распространяться в организмах.Поверхностные молекулы служат вирусными воротами. Структурное сходство со своим предшественником SARS-CoV-1 быстро поставило ученых на верный путь ACE2 как вирусной мишени. ACE2 — это эктофермент, который в изобилии присутствует на поверхности легочного эндотелия ^{[ 28 ]} и обонятельного нейроэпителия. ^{[ 29 ]} Он также разбросан по всему телу, включая меньшую зародышевую форму, экспрессирующуюся исключительно в семенниках. ACE2 регулирует кровяное давление, баланс электролитов, симпатическую активность и другие важные функции. ^{[ 30 ]} Однако следует подчеркнуть, что существуют значительные различия в клинической картине SARS-CoV-1 и ближневосточного респираторного синдрома (MERS), в отличие от SARS-CoV-2. Первые в основном нацелены на легкие, а вторые имеют гораздо более обширный набор органов-мишеней, включая очень тревожную аносмию и отсутствие вкуса, что указывает на центральную нервную систему (ЦНС). Поэтому ведутся дальнейшие исследования для выявления потенциальных надводных целей.Было показано, что гепарансульфат (H.S.) служит необходимым фактором прикрепления к хозяину, способствуя заражению SARS-CoV-2 различных клеток-мишеней. Однако известно, что гликокаликс является первой точкой контакта всех патогенов, поражающих клетки млекопитающих. Таким образом, неудивительно, что многие вирусы используют гликаны, такие как H.S. как факторы привязанности. Следовательно, эту мишень нельзя скорее рассматривать как ответственную за конкретный патомеханизм SARS-CoV-2. Однако его все же можно рассматривать как терапевтическую мишень. ^{[ 31 ]}

SARS-CoV-1 и MERS используют одноосновное расщепление белка шипа (S) протеазой TMPRSS2, которое происходит преимущественно в пищеварительном тракте. ^{[ 32 ]} Важно отметить, что SARS-CoV-2 также может подвергаться опосредованному фурином расщеплению белка шипа (S) в дополнительном сайте S1 / S2 ( Рисунок 1). Повсеместная экспрессия фурина может определять широко распространенный тканевой тропизм SARS-CoV-2 в отличие от его предков коронавирусов. ^{[ 33 ]}

A) протеолитические и B) сайты связывания spike-белка SARS-CoV-2 и C) биораспределение в организме в зависимости от них. S1 — сегмент 1 белка спайка, S2 — сегмент 2 белка спайка, RBD — домен связывания рецептора с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), TMPRSS2 — трансмембранная протеаза, серин 2, NRP — нейропилин, TP — трансмембранный белок.

Кроме того, более пристальный взгляд на фурин-опосредованное расщепление вирусного белка spike (S) выявило продукцию многоосновной C-концевой последовательности ArgArgAlaArg на полипептиде S1, которая соответствует правилу C-конца ( CendR), который связывается с рецепторами нейропилина-1 (NRP1) и нейропилина-2 (NRP2) на поверхности клетки.Последующие рентгеноструктурные и биохимические исследования подтвердили, что мотив S1 CendR напрямую связывает NRP1. Более того, блокирование этого взаимодействия с помощью интерференции рибонуклеиновой кислоты или селективных ингибиторов снижает проникновение SARS-CoV-2 и инфекционность в культуре клеток. Таким образом, NRP1 служит фактором хозяина для инфекции SARS-CoV-2 и может быть терапевтической мишенью для COVID-19. Сродство к рецепторам нейропилина может потенциально способствовать объяснению широкого вовлечения ЦНС в течение COVID-19. ^{[ 34 ]}

Было показано, что не только на уровне популяции, но и молекулярные исследования с использованием клеток мозга, полученных из iPS, выявили повышенную частоту инфицирования SARS-CoV-2 в нейронах и астроцитах с вариантом APOE ε4. ^{[ 35 ]}

Таким образом, приобретение сайта расщепления S1 / S2 SARS-CoV-2 может иметь важное значение для понимания патологических особенностей, отличных от других коронавирусов.Таким образом, нацеливание на этот сайт расщепления может иметь решающее значение для эффективных терапевтических вмешательств до и после воздействия.

3 Обнаружение инфекции SARS-CoV-2

Для эффективного сдерживания пандемии COVID-19 необходим адекватный метод обнаружения вирусов, и существуют различные подходы (, рис. 2). Полимеразная цепная реакция (ПЦР), проводимая в централизованных лабораториях, является золотым стандартом для обнаружения SARS-CoV-2 из-за ее высокой чувствительности и специфичности.Этот метод также информирует о геномной нагрузке, которая коррелирует с худшими результатами, включая риск смерти. ^{[ 36 ]} Однако этот подход является дорогостоящим и медленным и, следовательно, громоздким для клинических рабочих процессов. Таким образом, ведется работа по улучшению тестирования SARS-CoV-2.

Возможности диагностики SARS-CoV-2. ПЦР — полимеразная цепная реакция, ИФА — иммуноферментный анализ.

ПЦР в месте оказания медицинской помощи с использованием респираторной панели QIAstat-Dx SARS-CoV-2 резко сократил время получения результатов (1.7 ч). Это может помочь улучшить инфекционный контроль и поток пациентов по сравнению с централизованным лабораторным ПЦР (21,3 часа) без ущерба для качества. Эти результаты были получены фондом NHS Foundation Trust в университетских больницах Саутгемптона и показывают возможность проведения ПЦР-тестирования в местах оказания медицинской помощи для повышения скорости, но не затрат. ^{[ 37 ]}

— это быстрый и недорогой подход к тестированию на SARS-CoV-2. Анализ образцов, собранных на общедоступном сайте тестирования в Сан-Франциско, показал, что из 878 субъектов, протестированных с помощью ПЦР с обратной транскриптазой, 3% (26/878) были положительными, из которых 15/26 имели порог цикла (Ct) <30, указывает на высокую вирусную нагрузку.При использовании пороговых значений Ct <30 для оценки анализа обнаружения антигена Binax-CoV-2 чувствительность Binax-CoV-2 составила 93,3% (14/15), а специфичность 99,9% (862/863). ^{[ 38 ]} Таким образом, анализы обнаружения антигенов могут сыграть роль в широкомасштабном тестировании, чтобы лучше понять общую динамику COVID-19.

Другой подход, который позволяет быстро и недорого обнаруживать вирусную РНК, использует плазмонный эффект и позволяет невооруженным глазом интерпретировать результат.Тем не менее, о чувствительности или специфичности этого метода не сообщалось. ^{[ 39 ]} Целевой чип электрохимического биосенсора использует тот же плазмонный феномен и дает результаты быстро, но с более высокой стоимостью, почти со 100% точностью, чувствительностью и специфичностью. ^{[ 40 ]} Также было описано использование того же плазмонного эффекта для обнаружения спайкового белка. ^{[ 41 ]} Конструкции плазмонных биосенсоров для обнаружения других вирусов быстро развиваются. ^{[ 42 ]}

Серологическое тестирование на SARS-CoV-2 — еще один популярный подход, используемый для диагностики COVID-19. Хотя он обнаруживает не сам вирус, а антитела, направленные против него. Следовательно, эта стратегия менее ценна в острой фазе заболевания, но имеет высокую эпидемиологическую ценность. Это позволяет выявить сероконверсию. Для этой цели чаще всего используется платформа для тестирования бокового потока. ^{[ 43 ]} Иммуноферментный анализ и иммунофлуоресценция — два других серологических метода. ^{[ 44 ]}

Есть также больше экспериментальных попыток диагностики COVID-19. Визуализация отдельных частиц с помощью широкопольной флуоресцентной микроскопии, основанная на связывании короткой флуоресцентной ДНК с поверхностью вирусных частиц в сочетании со сверточной нейронной сетью, позволила идентифицировать вирусные частицы SARS-CoV-2 и отличать их от других вирусов. в течение 5 мин. ^{[ 45 ]} Целевая масс-спектрометрия также является быстрым, специфическим (100%) и относительно чувствительным (90%) методом обнаружения SARS-CoV-2, хотя и с ограниченным доступом из-за очень высокой стоимости инструменты. ^{[ 46 ]} Также предпринимаются попытки использовать носимые устройства для диагностики COVID-19. Данные, полученные с носимых устройств (частота сердечных сокращений, сон и активность), и симптомы, о которых сообщают пациенты, показали, что комбинация данных о симптомах и данных носимых датчиков дает площадь под кривой (AUC), равную 0.80, чтобы отличить людей с симптомами COVID-19 от отрицательных, что значительно лучше ( p <0,01), чем модель, которая рассматривает только симптомы (AUC = 0,71). Такие непрерывные пассивно собираемые данные могут дополнять тестирование на вирусы, которое обычно проводится разово или редко. ^{[ 47 ]}

Клеточная культура десятилетиями использовалась для выделения и идентификации вирусов. ^{[ 48 ]} Однако этот метод медленный и требует значительных технических знаний.Поэтому он не используется для диагностики пациентов с COVID-19, но этот метод играет скорее роль в исследовании инфекционности образцов. ^{[ 49 ]}

Вовлечение 4 органов

4,1 Легкие

Пневмония с аномальной компьютерной томографией грудной клетки стала ведущим симптомом вспышки в Ухане, которая затем переросла в пандемию COVID-19. ^{[ 50 ]} Вскоре стало очевидно, что это тяжелое, даже смертельное респираторное заболевание, при котором почти половина пациентов испытывает одышку. ^{[ 51 ]} Следовательно, большой интерес к патологии легких является ключом к пониманию патомеханизма, приводящего к повреждению легких.

Систематическое исследование последовательного 41 посмертного образца от пациентов с COVID-19 выявило обширное альвеолярное повреждение (41 из 41 пациентов), а также микро- и макрососудистый тромбоз легких (29/41, 71%). Пневмоциты и эндотелиальные клетки содержали вирусную РНК даже на поздних стадиях заболевания. Также было частое присутствие многих дисморфических пневмоцитов, часто образующих синцитиальные элементы (36/41, 87%).В других органах этих пациентов явных признаков вирусной инфекции не обнаружено. ^{[ 52 ]}

У пациентов, умерших от дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19 или гриппом, гистология периферических легких выявила диффузное альвеолярное повреждение с инфильтрацией периваскулярных Т-клеток. Легкие пациентов с COVID-19 также имели отличительные сосудистые особенности, включая тяжелое повреждение эндотелия, связанное с внутриклеточным вирусом, и повреждение клеточных мембран.Гистологический анализ сосудов легких у пациентов с COVID-19 показал широко распространенный тромбоз с микроангиопатией. Альвеолярно-капиллярные микротромбы были в 9 раз чаще у пациентов с COVID-19, чем у пациентов с гриппом ( p <0,001). В легких пациентов с COVID-19 количество новых сосудов, разрастающихся преимущественно за счет механизма инвагинации ангиогенеза, было в 2,7 раза больше, чем в легких пациентов с гриппом ( p <0.001). ^{[ 53 ]}

Другое исследование показало, что гиалуронан — это вещество, которое накапливается в альвеолах и закупоривает дыхательные пути. По существу, гиалуронан может быть привлекательной мишенью для ингаляционной доставки разрушающих ферментов. ^{[ 54 ]}

Таким образом, существует высокая вероятность того, что серьезность заболевания может быть вызвана необычным патомеханизмом. Кажется, что легкие подвергаются атаке с обеих сторон: из внешнего мира через альвеолы ​​и изнутри через легочные сосуды.Ингаляционный путь заражения способствует вовлечению и повреждению пневмоцитов, что уже вызывает повреждение. Однако, как только вирус преодолевает барьер слизистой оболочки и достигает кровотока, он может предпочтительно вернуться в легкие из-за обилия ACE2 на внутрипросветной поверхности эндотелиальных клеток. В этом отношении он чем-то похож на SARS-CoV-1, который, как известно, вызывает высокую заболеваемость смертельной пневмонией. Однако есть также различия в поражении легких, поскольку SARS и MERS являются скорее односторонними заболеваниями, в то время как COVID-19 характеризуется относительно симметричной патологией. ^{[ 55 ]} Эти особенности заболевания COVID-19 могут быть связаны с более высокой стабильностью SARS-CoV-2, который может чаще использовать желудочно-кишечные ворота, а затем атаковать легкие симметрично со стороны сосудов. Вышеупомянутый дополнительный сайт расщепления, опосредованного фурином, может увеличить риск поражения легких и других органов. Следовательно, если легкие поражены только с одной стороны (сосудистой или альвеолярной), у пациента может быть лучший прогноз.В то же время массивная атака легких с обеих сторон, вероятно, слишком серьезна и во многих случаях приводит к смерти.

4.2 Сердечно-сосудистая система

Приведенное выше описание легочных патологий подчеркивает важную роль системы кровообращения в вирусной заболеваемости. Серьезные тромбоэмболические и сердечно-сосудистые события возникали с высокой частотой (двузначные числа 30–40%) у пациентов, которым требовалось пребывание в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Напротив, тромбоэмболические осложнения при госпитализации вне отделения интенсивной терапии были на порядок реже при однозначных числах.При амбулаторном лечении о подобных явлениях не сообщалось, но их появление может указывать на госпитализацию. Стоит отметить, что гораздо чаще встречались и другие сердечные заболевания, такие как сердечная недостаточность, миокардит и новая фибрилляция предсердий. Острый респираторный дистресс-синдром выявил сильнейшую связь с тромбоэмболическими и сердечно-сосудистыми осложнениями. ^{[ 56 ]} Гиперкоагуляция также была продемонстрирована в другом исследовании, в котором сравнивались результаты визуализации сосудов у пациентов с COVID-19 (11%) и контрольных пациентов, не инфицированных SARS-CoV-2 (1% исследованной популяции) . ^{[ 57 ]}

Вирусная патология распространяется и на само сердце. Магнитный резонанс сердца (МРТ) 100 невыбранных пациентов, которые недавно выздоровели от COVID-19 (1/3 госпитализированных), выявил поражение сердца у 78% и продолжающееся сердечное воспаление у 60% участников. Эндомиокардиальная биопсия у пациентов с тяжелыми симптомами выявила лимфоцитарное воспаление. Тропонин также был обнаружен у 71% пациентов и значительно повысился на 5%.По сравнению со здоровым контролем и контрольной группой с подобранными факторами риска, пациенты, выздоровевшие от COVID-19, имели низкую фракцию выброса левого желудочка, больший объем левого желудочка, большую массу левого желудочка и повышенные собственные T1 и T2. Между госпитализированными и негоспитализированными случаями не было большой разницы в естественном Т1, но не в картировании Т2. ^{[ 58 ]}

Дисфункция сердца, проявляющаяся снижением сократительной способности и повышением уровня циркулирующих сердечных ферментов, наблюдалась почти у 50% пациентов.Наиболее характерными патологическими изменениями были фрагментация миофибрилл на отдельные саркомеры и энуклеация кардиомиоцитов. Последовательность этой фрагментации указывает на расщепление специфической протеазой, включая возможное присутствие папаин-подобной протеазы SARS-CoV-2 (PLpro / Nsp3). Однако эта цитопатия не зависела от активной репликации SARS-CoV-2, но не возникала после воздействия инактивированного фермента. Таким образом, патологические механизмы, приводящие к повреждению сердца, вызванному COVID-19, до сих пор неизвестны.Вызывает беспокойство тот факт, что субклиническое повреждение сердца также встречается у пациентов с легкой степенью заболевания и может снизить сердечный резерв и ускорить старение сердца. ^{[ 59 ]} Следовательно, это может серьезно повлиять на наше население в глобальном масштабе в ближайшие годы. Это также вызывает потребность в подходах регенеративной медицины для борьбы с долгосрочными последствиями COVID-19 при патологии сердца.

COVID-19 также связан с остановкой сердца. Предварительное исследование, проведенное в Китае, показало, что менее 1% пациентов с COVID-19, реанимированных из-за остановки сердца, имели благоприятный исход.Первое, но все же небольшое американское исследование показало, что ни один из таких пациентов после остановки сердца не дожил до выписки из больницы. ^{[ 60 ]} Однако остановка сердца относительно часто встречается у критических стационарных пациентов и произошла в 701 из 5019 случаев (14%). Сердечно-легочная реанимация была выполнена 57% из них с плохой выживаемостью (21,2% пациентов моложе 45 лет и только 2,9% пациентов старше 80 лет). Поскольку у большинства реанимационных пациентов наблюдалась электрическая активность без пульса или асистолия, это скорее указывает на некардиальные причины, такие как респираторная дисфункция и тромбоэмболические явления.Примечательно, что эти результаты сопоставимы с другими критическими заболеваниями и указывают на тяжесть COVID-19, а не на первичные проблемы с сердцем, как на основание для остановки сердца. ^{[ 61 ]}

Легочная эмболия — еще одно смертельное сосудистое событие. Однако было показано, что это не значительно чаще у пациентов с COVID-19 (11,8%), чем у пациентов контрольной группы (8,6%). Уровни D-димера были объясняющим фактором для обеих групп (2616 нг / мл ^-1 у пациентов с COVID-19 против 2354 нг / мл ^-1 у контрольных пациентов) с AUC 0.825 для COVID-19 и 0.81 для контрольных пациентов. Эти результаты показывают, что статус COVID-19 не позволяет прогнозировать тромбоэмболию легочной артерии, а повышенный уровень D-димера является самым большим фактором риска. ^{[ 62 ]}

4.3 Иммунная система

Иммунная система — это высокоорганизованная структура, предназначенная для борьбы с инфекциями. Таким образом, любой дисбаланс или ослабление оказывает сильное влияние на реакцию организма на COVID-19. Нарушение регуляции иммунной системы в ходе инфекции также может перенаправить эффекторы с борьбы с вирусом на аутоагрессию и разрушение жизненно важных элементов организма.В контексте инфекции COVID-19 наблюдались изменения как в адаптивном, так и в врожденном иммунитете, а также в гуморальной и клеточной ветвях, поэтому влияние на иммунную систему широко распространено.

По крайней мере, у половины пациентов с COVID-19 развиваются антифосфолипидные аутоантитела, напоминающие антифосфолипидный синдром. Было показано, что эти аутоантитела способствуют активности нейтрофилов in vitro и тромбозу на модели мышей. Более того, их более высокие титры также коррелируют с более высоким количеством тромбоцитов, более низкой клинической оценкой скорости клубочковой фильтрации и более тяжелыми респираторными заболеваниями.Следовательно, аутоиммунная реакция может быть важным патологическим фактором, определяющим тяжесть COVID-19. ^{[ 63 ]} Другое исследование показало, что аутореактивность широко распространена и нацелена на интерфероны I типа и другие хорошо известные аутоантитела, включая антинуклеарные антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и ревматоидный фактор, и, возможно, является проявлением более широкого феномена нарушение толерантности к различным аутоантигенам. ^{[ 64 ]} Было также обнаружено, что 10% тяжелобольных пациентов имеют аутоантитела к интерферону, чего не наблюдалось у пациентов с легким или средним заболеванием.Интерфероны являются частью противовирусного ответа, поэтому такие антитела могут ослаблять иммунный ответ хозяина против вируса. ^{[ 65 ]}

Есть также отчет, описывающий три случая миастении в ходе COVID-19. Мы отмечаем, что миастения гравис появилась в течение 5-7 дней после начала лихорадки, а время от предполагаемой инфекции SARS-CoV-2 до появления симптомов миастении соответствует времени от инфекции до появления симптомов других неврологических расстройств, вызванных инфекции. ^{[ 66 ]}

COVID-19 также приводит к уменьшению количества Т-лимфоцитов (в основном CD4 и CD8), в то время как уровень интерлейкина (ИЛ) -6, ИЛ-2-R, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли-α увеличивается. . ^{[ 67 ]} Снижение процента Т-лимфоцитов в крови также является предиктором тяжести COVID-19. ^{[ 68 ]} Более пристальный взгляд на компартмент Т-клеток показал, что их активация и истощение могут быть источником лимфопении. ^{[ 69 ]}

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) или цитокиновый шторм — это хорошо известное опасное для жизни состояние, связанное с бактериальным сепсисом и терапией Т-клетками химерного антигенного рецептора. Четыре провоспалительных цитокина, ИЛ-6, ИЛ-8, хемотаксический белок моноцитов-1 (МСР-1) и ИЛ-10, и ингибитор-1 активатора плазминогена активатора каскада свертывания (ИАП-1) составляют стандартное эффекторное плечо CRS. IL-6 играет контролирующую роль среди упомянутых выше факторов.В плазме пациентов с тяжелой формой COVID-19 также были обнаружены повышенные уровни IL-6, IL-10 и MCP-1, но, за исключением PAI-1, они были ниже, чем в случае других причин СВК. В целом это указывает на роль тромбоэмболических событий в терминальной стадии патологии COVID-19. В этом контексте блокада IL-6 тоцилизумабом может быть терапевтическим средством. ^{[ 70 ]} Другое исследование подтвердило, что CRS не играет существенной роли при других типичных состояниях, и поэтому сомневается в высокой эффективности антицитокиновой терапии. ^{[ 71 ]} Паттерн активации иммунной системы был использован для расчета линейной прогностической оценки Дублина-Бостона на основе отношения интерлейкина-6 к интерлейкину-10 для прогнозирования исходов COVID-19. ^{[ 72 ]}

Дисфункция комплемента может способствовать развитию побочных эффектов после заражения SARS-CoV-2. Наконец, в исследовании генетической ассоциации тяжелого заболевания SARS-CoV-2, проводившемся кандидатами, были идентифицированы предполагаемые локусы, связанные с комплементом и коагуляцией, включая миссенс, локусы количественных признаков экспрессии и варианты локусов сплайсинга критических регуляторов комплемента и коагуляции. .Помимо доказательства того, что функция комплемента модулирует исход инфекции SARS-CoV-2, данные указывают на предполагаемые транскрипционные генетические маркеры восприимчивости к COVID-19. ^{[ 73 ]}

Моноциты и макрофаги также являются мишенью для SARS-CoV-2, но их инфекция не проходит. Тем не менее, он по-прежнему вызывает иммунный паралич хозяина, способствуя прогрессированию COVID-19. ^{[ 74 ]} Было также продемонстрировано, что дисрегулируемый ответ макрофагов может быть разрушительным для хозяина, ^{[ 75 ]} и даже был выдуман синдром активации макрофагов при COVID-19. ^{[ 76 ]}

4,4 Почки

Исходы у 3345 взрослых с COVID-19 и 1265 без COVID-19 сравнивались с исторической когортой из 9859 пациентов, госпитализированных годом ранее в той же обширной системе здравоохранения в Нью-Йорке. Резкое увеличение острого повреждения почек (ОПП) было продемонстрировано с 25,1% в исторической когорте до 56,9% у пациентов с COVID-19. Кроме того, пациенты с COVID-19 чаще нуждались в заместительной почечной терапии и имели меньше шансов на восстановление функции почек.Пациенты с COVID-19 с ОПП и без них умирали с большей вероятностью, чем их сверстники без COVID-19. ^{[ 77 ]} Другая группа сообщила о 7% ОПП среди 1392 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 в больницу третичного уровня в Ухане на ранней стадии пандемии с необычно высоким уровнем смертности 60–80%. ^{[ 78 ]} Таким образом, COVID-19 значительно увеличил заболеваемость ОПП среди госпитализированных пациентов и, следовательно, увеличил риск смерти.Также было обнаружено, что инфекция COVID-19 является предиктором развития ОПП. В международном наблюдательном исследовании взрослых пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, уровни растворимых рецепторов урокиназы (suPAR) были измерены в 352 образцах плазмы взрослых пациентов, собранных в течение 48 часов после госпитализации. Эти уровни suPAR были предикторами госпитальной ОПП и потребности в диализе. SuPAR также может быть жизненно важным компонентом патофизиологии ОПП при COVID-19. ^{[ 79 ]}

4.5 Мозг

Правильная работа мозга играет жизненно важную роль в социальной и профессиональной независимости. Таким образом, заболевания головного мозга, включая неврологические и психиатрические состояния, являются дорогостоящим бременем для общества.

В отличие от других коронавирусов и распространенных инфекций, SARS-CoV-2 чаще поражает мозг. Это было экспериментально продемонстрировано на уровне органоидов головного мозга человека и мышей со сверхэкспрессией ACE2. Биопсия головного мозга пациентов, умерших от COVID-19, подтвердила наличие SARS-CoV-2 в корковых нейронах. ^{[ 80 ]} Молекулярные данные подтверждены визуализацией. Анализ 60 выздоровевших пациентов и 39 контрольных пациентов того же возраста и пола, госпитализированных в январе и феврале, с последующей оценкой МРТ в мае 2020 года, показал, что у 55% ​​пациентов в это время были некоторые неврологические или психиатрические симптомы. Результаты МРТ выявили возможное нарушение микроструктуры и функциональной целостности мозга на этапах восстановления от COVID-19, что указывает на возможность долгосрочных последствий SARS-CoV-2. ^{[ 81 ]}

Также недавно было зарегистрировано три случая болезни Паркинсона (БП), впервые выявленных в течение нескольких недель после постановки диагноза COVID-19, и патофизиологические особенности вызывают довольно тревогу. Во всех случаях визуализация головного мозга выявила сниженную функцию нигростриатальной дофаминовой системы, сродни P.D. Ни у одного из пациентов не было продромальных симптомов, что скорее указывает на COVID-19 как на причину П. Однако возможно, что у этих пациентов был более низкий нигростриальный резерв и в конечном итоге у них разовьется P.Д., тем более что все они были относительно молоды для этого заболевания. У этого феномена может быть три объяснения: повреждение сосудов из-за состояния гиперкоагуляции, нейровоспаление, вызванное выраженным системным воспалением, и прямой нейротропный характер SARS-CoV-2. Могут даже быть некоторые общие свойства COVID-19 и P.D., такие как гипосмия и дисгевзия, поэтому вероятно распространение вируса из полости носа в нигростриатальную систему. Более того, дофаминовые нейроны среднего мозга экспрессируют высокие уровни ACE2.Поскольку α-синуклеин является фактором ограничения вируса, он также может быть вызван COVID-19. Его устойчиво повышенные уровни могут привести к образованию агрегатов, напоминающих P.D. и индукция гибели дофаминергических клеток. Следовательно, после пандемии COVID-19 существует риск инициирования нейродегенеративных изменений и повышения частоты П. в будущем. ^{[ 82 ]}

COVID-19 также влияет на когнитивные функции.Анализ данных когнитивных тестов от 84 285 участников Великого британского теста интеллекта показал, что пациенты, выздоровевшие от COVID-19, по-прежнему имеют значительный когнитивный дефицит, даже при учете вмешивающихся факторов. Причем значительная величина эффекта наблюдалась не только для госпитализированных, но и для легких случаев COVID-19. Однако необходимы более длительные исследования, чтобы изучить динамику этого явления, если эти дефициты уменьшатся или, скорее, увеличатся с течением времени. В целом, COVID-19 может серьезно повлиять на общество и создать разрыв между высокими требованиями к интеллектуальному труду и потенциально притупленным интеллектом выздоравливающих от COVID-19. ^{[ 83 ]}

Проспективное многоцентровое обсервационное исследование 4491 последовательно госпитализированных пациентов с COVID-19 в столичном районе Нью-Йорка выявило новые неврологические расстройства у 13,5% пациентов. Распространенными диагнозами были: токсическая / метаболическая энцефалопатия (6,8%), судороги (1,6%), инсульт (1,9%) и гипоксическое / ишемическое повреждение (1,4%). Ни у одного пациента не было менингита / энцефалита или миелопатии / миелита, и ни один из 18 образцов спинномозговой жидкости не дал положительных результатов на SARS-CoV-2.Пациенты с неврологическими расстройствами часто страдали и другими сопутствующими заболеваниями. После поправки на смешивающие факторы пациенты с COVID-19 с неврологическими расстройствами имели повышенный риск внутрибольничной смертности (отношение рисков 1,38, p <0,001). ^{[ 84 ]}

Есть также веские доказательства того, что COVID-19 вызывает психические расстройства. TriNetX Analytics Network, глобальная федеративная сеть, которая собирает анонимные данные из электронных медицинских карт в 54 U.Медицинские организации S., насчитывающие 69,8 миллиона пациентов, включали 62 354 пациента с диагнозом COVID-19 в период с 20 января по 1 августа 2020 г. У пациентов без предшествующего психиатрического анамнеза диагноз COVID-19 был связан с увеличением частота первого психиатрического диагноза в следующие 14–90 дней после COVID-19 по сравнению с шестью другими событиями, связанными со здоровьем, такими как грипп, другие инфекции дыхательных путей, кожная инфекция, желчекаменная болезнь, мочекаменная болезнь и перелом большой кости.Частота любого психиатрического диагноза в течение 14–90 дней после постановки диагноза COVID-19 составила 18,1%, в том числе 5,8% — первый диагноз. Первый диагноз деменции через 14–90 дней после постановки диагноза COVID-19 был выявлен у 1,6% людей в возрасте 65 лет и старше. Психиатрический диагноз в предыдущем году был связан с более высокой частотой диагностирования COVID-19 (относительный риск 1,65). Этот риск не зависел от известных факторов риска для физического здоровья COVID-19, но нельзя исключить остаточное влияние социально-экономических факторов. ^{[ 85 ]}

Инсульт находится на грани заболеваний головного мозга и сосудов, так как в основе поражения головного мозга лежит сосудистая этиология. Тем не менее, инсульт обычно лечится неврологами и классифицируется как заболевание головного мозга. Риск тромбоза сосудов головного мозга (а также других органов) оказывается выше при инфекции COVID-19 и превышает риск тромбоза других вирусных инфекций, таких как грипп. Ретроспективное когортное исследование, проведенное в двух академических больницах Нью-Йорка, включало взрослых пациентов, посещавших отделения неотложной помощи или госпитализированных по поводу COVID-19 с 4 марта 2020 года по 2 мая 2020 года.Среди 1916 пациентов, обратившихся в отделения неотложной помощи или госпитализированных с COVID-19, 31 (1,6%) перенес острый ишемический инсульт. Средний возраст пациентов с инсультом составлял 69 лет; 18 (58%) были мужчинами. Инсульт явился причиной госпитализации в 8 случаях (26%). Для сравнения, у 3 из 1486 больных гриппом (0,2%) был острый ишемический инсульт. С поправкой на возраст, пол и расу вероятность инсульта была выше при инфекции COVID-19, чем при инфекции гриппа (отношение шансов 7,6). ^{[ 86 ]} Кроме того, доля пациентов с COVID-19, перенесших инсульт (1.8%) и госпитальная летальность (34,4) была исключительно высокой. Инсульт встречается относительно часто и имеет разрушительные последствия в любом возрасте. Взаимодействие пожилого возраста, сопутствующих заболеваний и тяжести респираторных симптомов COVID-19 связано с чрезвычайно высокой смертностью. ^{[ 87 ]}

Таким образом, есть явные доказательства тропизма мозга к вирусу SARS-CoV-2. Это было связано с некоторыми очень тревожными фактами, связанными с нейродегенерацией, снижением когнитивных функций, психическими проблемами и предрасположенностью к разрушительному инсульту.Следовательно, у выздоравливающих можно ожидать многих неврологических и психиатрических заболеваний, которые могут серьезно повлиять на наше общество.

4.6 Уши и глаза

Между глазами, ушами и мозгом существуют тесные анатомические и функциональные связи, поэтому неясно, следует ли относить аномалии к мозгу или к этим органам. Но для записи мы опишем их отдельно от мозга. Существуют тревожные доказательства того, что более 1 из 10 взрослых с COVID-19 сообщают об изменении своего слуха при опросе через восемь недель после выписки из больницы. ^{[ 88 ]} Сообщалось также о внезапной необратимой потере слуха после COVID-19. ^{[ 89 ]} COVID-19 также усугубил шум в ушах у 40% респондентов в онлайн-опросе 3103 участников из 48 стран. Также есть сообщения о появлении шума в ушах de novo после COVID-19. ^{[ 90 ]} В глазах всех участников одного исследования (медицинских работников), которые недавно выздоровели от тяжелой формы COVID-19, гиперотражающие поражения наблюдались на уровне ганглиозных клеток и внутренних плексиформных слоев. , более заметный на папилломакулярном пучке обоих глаз.Других глазных проявлений не наблюдалось, острота зрения была нормальной. Эти данные могут быть связаны с описанными симптомами ЦНС. ^{[ 91 ]}

4,7 Другие органы

Нарушение функции печени наблюдается у 14–53% пациентов с COVID-19, особенно у пациентов с серьезным заболеванием. Также были сообщения об остром повреждении печени, связанном с более высокой смертностью. Патология печени при COVID-19 может быть связана с цитопатическим эффектом вируса, иммунным ответом или повреждением, вызванным лекарствами. ^{[ 92 ]} SARS-CoV-2 также влияет на пищеварительную систему, вызывая диарею, тошноту, рвоту и снижение аппетита. Описаны также более серьезные симптомы, такие как повреждение слизистой оболочки пищевода и дилатация, а также стеноз тонкой кишки. ^{[ 93 ]} COVID-19 также был связан с острым панкреатитом ^{[ 94 ]} и подострым тиреоидитом. ^{[ 95 ]} Сообщалось также о кожных признаках COVID-19. ^{[ 96 ]}

5 Сопутствующие заболевания и предшествующие состояния

Вклад сопутствующих заболеваний в заболеваемость и смертность стал отличительной чертой COVID-19. Он тесно связан с нарушениями обмена веществ и головного мозга, тогда как заболевания, связанные с иммунитетом, относительно слабо связаны с тяжестью течения COVID-19.

5.1 Нарушения обмена веществ

Диабет представляет собой независимый риск смерти от COVID-19, хотя гуморальный ответ на SARS-CoV-2 не зависел от уровня глюкозы в крови и был сопоставим с пациентами, не страдающими диабетом.Это позволяет с оптимизмом смотреть на эффективность будущих вакцин против SARS-CoV-2 у пациентов с диабетом. ^{[ 97 ]} Многоцентровое ретроспективное когортное исследование 1461 пациента с COVID-19, поступивших в отделения интенсивной терапии в 21 центре в Европе, Израиле и США, с 19.02.2020 по 19.05.2020, показали значительную взаимосвязь между индексом массы тела (ИМТ) и ИВЛ: отношение шансов 1,27 на 5 кг м ^-2 . Скорректированная модель регрессии пропорциональных рисков Кокса выявила значительную связь между ИМТ и смертностью, которая увеличивалась только при ожирении III класса (≥40 кг м ^-2 ).В заключение, у тяжелобольных пациентов с COVID-19 наблюдалась линейная связь между ИМТ и потребностью в искусственной вентиляции легких. Эта связь не зависела от других метаболических факторов риска и более выражена у молодых женщин. Между ИМТ и риском смерти наблюдалась нелинейная связь. ^{[ 98 ]} Другое исследование также показывает, что ожирение выше ИМТ 40 связано со значительным увеличением смертности в когорте из 6916 пациентов с COVID-19 из крупной интегрированной медицинской организации, расположенной в южной Калифорнии. . ^{[ 99 ]} Гипертония — одна из наиболее частых причин повышенного риска госпитализации ^{[ 100 ]} и смертности от COVID-19. ^{[ 101 ]}

5.2 Заболевания головного мозга

Пациенты с ранее существовавшим психическим заболеванием имеют более высокую смертность от COVID-19. Эта тенденция также наблюдалась ранее в отношении других инфекций. Интересно, что у пациентов с психическими расстройствами продолжительность жизни короче (сокращение на десять лет).Причины неизвестны, но они могут быть связаны с общим повышенным воспалительным статусом, который, с одной стороны, влияет на функцию мозга, а с другой — усугубляет симптомы инфекций. Также существует вероятность того, что психотропные препараты обладают сенсибилизирующим действием на организм при инфекциях. ^{[ 102 ]}

5.3 Иммунные состояния

Удивительно, но вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) не влияет на течение COVID-19.Хотя более слабая иммунная система может способствовать проникновению SARS-CoV-2 в организм, она также может притупить аутореакцию иммунной системы, что может снизить тяжесть заболевания. ^{[ 103 ]} Точно так же течение COVID-19 не хуже у пациентов с ослабленным иммунитетом, что может быть связано с теми же механизмами, что и в случае ВИЧ. ^{[ 104 ]} Однако выделение вируса у пациентов с ослабленным иммунитетом может быть продолжительным. ^{[ 105 ]} Также были относительно нечастые случаи госпитализации пациентов с COVID-19, страдающих астмой. ^{[ 106 ]} Лекарства от рассеянного склероза, которые часто обладают иммунодепрессивным действием, также нейтральны к течению заболевания COVID-19. ^{[ 107 ]}

5,4 Другие сопутствующие заболевания

Хотя обструктивное апноэ во сне (СОАС) не влияет на риск заражения COVID-19, оно ухудшает клиническое течение, согласно исследованию, основанному на финских национальных реестрах здравоохранения и когорте FinnGen Study.Пациенты с СОАС госпитализировались в 5 раз чаще, независимо от возраста, пола, ИМТ, гипертонии, диабета, ишемической болезни сердца, астмы и хронической обструктивной болезни легких. Следовательно, СОАС следует рассматривать как фактор риска госпитализации в связи с COVID-19. Примечательно, что этот эффект нельзя объяснить другими сопутствующими заболеваниями. ^{[ 108 ]} Мы предполагаем, что нарушения циркуляции воздуха у пациентов, страдающих ОАС, могут способствовать проникновению вирусных частиц через слизистые оболочки.

Переломы позвонков (V.F.s) могут указывать как на метаболический статус пациента, так и напрямую влиять на кардиореспираторную функцию. Эти переломы присутствуют у 36% пациентов с COVID-19, которым делают боковой рентген грудной клетки в отделении неотложной помощи. Пациенты с ФЖ госпитализировались чаще (88% против 74%), чаще нуждались в ИВЛ (49% против 29%) и имели более высокую смертность (22% против 10%), хотя статистически значима только средняя переменная. .Хотя существует несколько смешанных факторов, таких как возраст, артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые заболевания, наличие Ф. при поступлении на рентгенограмме должно вызывать тревогу с худшим прогнозом. ^{[ 109 ]}

Дефицит витамина D (уровень в крови <30 нг / мл ^-1 ) удвоил смертность среди госпитализированных пациентов с 9,7% до 20% в Тебризе, Иран. ^{[ 110 ]} Однако витамин D лучше использовать в качестве индикатора метаболического статуса пациента, и его добавление может не оказывать положительного терапевтического эффекта.

Ингибирование выделения кислоты желудочного сока — это систематическая терапевтическая стратегия, используемая многими людьми, страдающими язвенной болезнью. Поэтому важно любое возможное негативное влияние этих препаратов на исходы у пациентов с SARS-CoV-2. В большой когорте системы здравоохранения в Теннесси, США, не было увеличения 30-дневной смертности из-за применения фамотидина у 7158 госпитализированных пациентов с COVID-19. ^{[ 111 ]} Напротив, большой метаанализ показал, что ингибиторы протонной помпы усугубляют течение COVID-19.Хотя величина эффекта была небольшой, клиницистам все же следует проводить тщательную оценку соотношения риска и пользы. ^{[ 112 ]}

6 Терапевтических средств против COVID-19

Огромное влияние COVID-19 вызвало огромные усилия по поиску противоядий от SARS-CoV-2. Различные подходы, включая малые молекулы и биотехнологические препараты, были тщательно изучены ( Рисунок 3).

Терапевтические подходы при COVID-19.

6.1 Малые молекулы

Низкая стоимость, стабильность и широкое биораспределение в организме — преимущества малых молекул, но часто наблюдаются побочные эффекты. Гидроксихлорохин (HCQ) — хорошо известный препарат, используемый для профилактики малярии и аутоиммунных заболеваний. Это относительно безопасно, хотя побочные эффекты довольно обременительны. Анализ первых пяти рандомизированных контролируемых клинических исследований с 5577 набранными пациентами показал, что HCQ, вводимый для доконтактной профилактики, постконтактной профилактики или амбулаторной терапии, связан с 24% снижением инфекций COVID-19, госпитализаций и смертей.О серьезных сердечных приступах не сообщалось, и большинство побочных эффектов были связаны с желудочно-кишечной системой. ^{[ 113 ]} Однако двойное слепое рандомизированное клиническое исследование показало, что один или два раза еженедельное лечение HCQ не смогло снизить заболеваемость COVID-19 у 1483 медицинских работников из группы высокого риска. ^{[ 114 ]} Другое плацебо-контролируемое исследование подтвердило отсутствие профилактической ценности HCQ у медицинских работников при пероральном приеме в суточной дозе 600 мг в течение 8 недель. ^{[ 115 ]} Таким образом, профилактическая роль HCQ не была признана.

Существует также группа лекарств, разработанных для противовирусной терапии, но они не получили широкого применения по своему основному назначению по нескольким причинам. Одно из этих лекарств, ремдесивир, положительно влияет на продолжительность госпитализации тяжелобольных пациентов, не влияя на смертность, как показано в большом двойном слепом рандомизированном исследовании. ^{[ 116 ]} Однако ежедневный прием ремдесивира в течение 10 дней при COVID-19 средней степени тяжести не повлиял на состояние пациентов на 11-й день, а более короткий режим (5 дней) повлиял, но имеет неопределенное клиническое значение. ^{[ 117 ]} Таким образом, ремдесивир не кажется окончательным решением для лечения COVID-19.

К сожалению, исследование SOLIDARITY, проведенное на 11 330 пациентах из 405 больниц во всех 6 регионах Всемирной организации здравоохранения, показало, что ни один из перепрофилированных противовирусных препаратов: ремдесивир, гидроксихлорохин, лопинавир (комбинация фиксированных доз с ритонавиром) и интерферон-β1a (в основном подкожно; сначала лопинавиром, а затем монотерапией) положительно влияет на смертность, начало ИВЛ и продолжительность пребывания в больнице у пациентов, госпитализированных с COVID-19. ^{[ 118 ]}

Напротив, системные кортикостероиды связаны с более низкой 28-дневной смертностью от всех причин у тяжелобольных пациентов с COVID-19 и стали стандартом лечения. ^{[ 119 ]}

6.2 Биотехнологические препараты

Предварительное исследование продемонстрировало очень обнадеживающие результаты плазмотерапии выздоравливающих с титрами нейтрализующих антител выше 1: 640 у 10 пациентов.Это способствовало быстрой нейтрализации виремии и улучшению оксигенации крови и клинических симптомов у тяжелобольных пациентов с COVID-19. ^{[ 120 ]} Обзорное исследование, обобщающее первые 27 пациентов, о которых сообщалось в 5 исследованиях, показало, что выздоравливающая плазма кажется безопасной, клинически полезной и снижает смертность. ^{[ 121 ]}

Однако рандомизированное клиническое испытание того же нейтрализующего антитела с активностью 1: 640 не дало статистически значимых результатов.Тем не менее, исследование было преждевременно прекращено после набора 103 пациентов (половина из запланированных 200 пациентов) из-за сдерживания COVID-19 в Ухане. ^{[ 119 ]} Другое исследование с использованием более либеральных рекомендаций по нейтрализации антител 1: 160 обнаружило через 6 недель после диагноза COVID-19, что 70% пациентов показали активность нейтрализации плазмы против SARS-CoV-2 и только 25% против его гликопротеин S. Эти цифры снизились на 20–30% в следующие 4 недели (10 недель после постановки диагноза).Поэтому в нем указывается, что выздоравливающую плазму следует получать от доноров как можно скорее, чтобы максимизировать ее эффективность. Это также тревожная информация для разработчиков вакцин о том, что антивирусная защита может ослабевать относительно быстро. ^{[ 122 ]} Следовательно, терапевтические эффекты не наблюдались в исследовании, в котором подавляющее большинство выздоравливающих доноров плазмы (94%) имели легкое заболевание с низким титром нейтрализующих антител (до 1:80, с медиана 1:40 у 2/3 доноров и ниже 1:20 у 1/3 из них). ^{[ 123 ]} Таким образом, в настоящее время нет доказательств положительного эффекта терапии плазмой выздоравливающих, но более тщательно спланированные исследования могут принести более благоприятные результаты в будущем. ^{[ 124 ]}

Антитела — это довольно специфические молекулы, и сейчас мы наблюдаем лавину терапевтических агентов на основе антител для различных заболеваний. Также были предприняты попытки использовать их в терапии COVID-19.Поскольку сообщается о значительном повышении уровня IL-6 у тяжелобольных пациентов с COVID-19, эта цель была использована в терапевтических целях. Первоначальные исследования показали обнадеживающие результаты использования антитела против ИЛ-6 (тоцилизумаба) в терапии COVID-19. Однако в рандомизированном клиническом исследовании, основанном на взрослых, госпитализированных с COVID-19 с пневмонией средней и тяжелой степени тяжести, требующей не менее 3 л мин ^-1 кислорода, но без вентиляции или поступления в отделение интенсивной терапии, не было обнаружено никаких улучшений по сравнению с обычным уходом. ^{[ 125 ]}

LY-CoV555, быстро выделяемое мощное нейтрализующее антитело, защищено в модели инфекции SARS-CoV-2 у нечеловеческих приматов. ^{[ 126 ]} Однако промежуточный анализ нейтрализующего антитела LY-CoV555 SARS-CoV-2 у амбулаторных пациентов с COVID-19 неожиданно показал, что только средняя доза приводила к устранению вирусной нагрузки, а также к небольшому снижению тяжесть симптомов и снижение количества госпитализаций с 6.От 3% в группе плацебо до 1,6% у пациентов, получавших LY-CoV555. ^{[ 127 ]} Ly-CoV555, который теперь известен как бамланивимаб, получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения недавно диагностированного COVID-19 от легкой до умеренной степени у пациентов с высоким риском. Тем не менее, клиническое испытание с применением LY-CoV555 было остановлено по рекомендации независимого Совета по мониторингу данных и безопасности.

REGN-COV2 представляет собой коктейль антител, который, как было показано, эффективен при лечении SARS-CoV-2 на модели приматов. ^{[ 128 ]} В пресс-релизе также сообщается о снижении вирусных уровней и улучшении симптомов у негоспитализированных пациентов с COVID-19. Введение REGN-COV2 госпитализированным пациентам с высокими требованиями к оксигенотерапии было прекращено, а набор пациентов с отсутствием или низким содержанием кислорода был продолжен.

Многие другие потенциальные терапевтические агенты также находятся в стадии разработки. Группа Питтсбурга сконструировала поливалентные нанотела, которые достигли сверхвысокой эффективности нейтрализации (ингибирующая концентрация от 50 до 0.058 нг / мл ^-1 ) и может предотвратить мутационное ускользание. Эти термостабильные молекулы можно быстро производить в массе, и было показано, что они функционируют после лиофилизации и аэрозолизации. ^{[ 129 ]} Мезенхимальные стволовые клетки представляют собой еще один подход для лечения тяжелых пациентов с COVID-19 из-за их иммуномодулирующих свойств. ^{[ 130 ]}

7 вакцин

Вакцины искоренили или резко снизили заболеваемость многими инфекционными заболеваниями, улучшив здоровье и качество жизни во всем мире.Поэтому неудивительно, что разработка вакцины COVID-19 связана с большими надеждами и усилиями. Существуют различные молекулярные подходы к индукции иммунитета против SARS-CoV-2 (рисунок 3).

В настоящее время мы наблюдаем отличный прогресс в разработке двух вакцин на основе мессенджер-рибонуклеиновой кислоты (мРНК), производимых Moderna ^{[ 131 ]} и Pfizer / BioNTech. ^{[ 132 ]} Удивительно, но вакцина, основанная на этой технологии, никогда раньше не лицензировалась, поэтому проблема огромна.Однако мРНК обладает несколькими очень обнадеживающими свойствами, такими как чистое химическое производство, устранение необходимости в ксеноматериале и загрязнение белками или другими молекулами. Также относительно легко внести изменения, чтобы отследить потенциальный генетический дрейф вируса. Генная инженерия на основе мРНК характеризуется коротким временем экспрессии введенных вакцинационных антигенов, что способствует общему отличному профилю безопасности. Метод получения мРНК также является быстрым и масштабируемым, что делает его хорошо подходящим для борьбы с быстро развивающейся пандемией.В целом вакцины с мРНК были провозглашены новой эрой в вакцинологии. ^{[ 133 ]} Более того, результаты клинических испытаний показывают, что вакцины против COVID-19 на основе мРНК эффективны более чем на 90%. ^{[ 134 ]} Третья вакцина против COVID-19, которая является наиболее продвинутой в разработке (AZD1222, AstraZeneca), основана на более старой технологии аденовирусов. ^{[ 135 ]} Он имел более серьезные побочные эффекты, но все еще считается очень важным кандидатом для использования на рынке.Прогресс также был достигнут с адсорбированной вакциной COVID-19 (инактивированной), производимой Sinovac — PROFISCOV. ^{[ 136 ]}

Есть также несколько очень интересных вакцин на ранних стадиях разработки. Более дешевым вариантом, подходящим для развивающихся стран, является вакцинация с использованием фрагмента модифицированного рецептор-связывающего домена (RBD) спайкового белка, продуцируемого в дрожжах и вводимого в среде гидрогеля. Он индуцировал удовлетворительный титр антител на мышиной модели. ^{[ 137 ]} Вакцина с вектором аденовируса шимпанзе, кодирующая стабилизированный до слияния спайк-белок (ChAd-SARS-CoV-2-S), имеет преимущества для потенциального интраназального введения. ^{[ 138 ]}

Несмотря на то, что вакцины от COVID-19 вызывают большой энтузиазм, следует учитывать и недостатки. Большое и соответствующее количество пациентов принимают участие в испытаниях вакцинации; однако следует подчеркнуть, что исследования проводятся в течение очень короткого периода в несколько месяцев, в то время как обычные вакцины внедряются в течение нескольких лет.Таким образом, в этом контексте отсутствуют данные как о долгосрочной безопасности, так и об эффективности, и тревожные наблюдения снизились в отношении уровня антител против SARS-CoV-2 у выздоравливающих. ^{[ 122 ]} Был отчет, показывающий быстрое снижение уровня антител класса IgM и IgA против SARS-CoV-2. Напротив, нейтрализующие антитела на основе IgG против RBD спайкового белка снижались медленнее, но неуклонно в течение 90 дней у большинства госпитализированных пациентов с COVID-19. ^{[ 139 ]} Аналогичное снижение нейтрализующей активности с 6% до 4.4% (снижение на 26,5%) также наблюдалось в исследовании популяции в Великобритании с участием 365 104 участников, в котором иммуноанализ латерального потока на IgG проводился самостоятельно. ^{[ 140 ]} Однако антитела против SARS-CoV-2 были обнаружены не только в сыворотке крови, но и в слюне. ^{[ 141 ]} Существуют отдельные свидетельства защитной роли вакцинации бациллой Кальметта-Герена у лиц среднего возраста, вакцинированных в младенчестве, но это было отклонено в ходе естественного эксперимента, проведенного в Швеции. ^{[ 142 ]}

8 Долгосрочные последствия COVID-19

8.1 Сохранение симптомов

Сохранение симптомов особенно тревожно в контексте пандемии COVID-19. Онлайн-опрос 15 763 участников проекта «Открытие спирали ДНК» и 5596 участников проекта «Здоровая Невада» предоставил увлекательное сравнение появления новых симптомов у непроверенной вирусом популяции и пациентов, переживших COVID-19.Было продемонстрировано, что 43,4% пациентов с COVID-19 имеют симптомы продолжительностью более 30 дней, а 24,1% имели хотя бы один симптом в 90-дневный период. Эти цифры были выше для пациентов с более тяжелым заболеванием: 59,4% через 30 дней и 40,6% через 90 дней. Кроме того, даже среди бессимптомных и очень легких случаев у 14,3% пациентов наблюдались осложнения, которые сохранялись в течение 30 дней и более ( Рисунок 4). Следовательно, все группы, инфицированные COVID-19, имели более стойкие симптомы, чем участники из общей непроверенной популяции (8.6%). ^{[ 143 ]}

Затяжные эффекты COVID-19 — у большего числа пациентов с COVID-19, по сравнению с пациентами, которых наблюдали не для COVID-19, наблюдался хотя бы один симптом в течение длительного периода времени.

Наблюдение за 108 пациентами в Малаге (Испания) через 12 недель после острой инфекции SARS-CoV-2 выявило затяжные симптомы у большинства пациентов (75,9%), из которых наиболее частой была одышка.Факторами риска сохранения симптомов были более молодой возраст (<65 лет) и медицинский персонал. Антитела против SARS-CoV-2 были обнаружены у всех пациентов. ^{[ 144 ]}

В британском исследовании наблюдали за 58 пациентами с COVID-19 после выписки из больницы и 30 контрольными пациентами с сопутствующей патологией в течение 2–3 месяцев не только с помощью физического осмотра, но и ряда объективных оценок, таких как мультиорганная МРТ, спирометрия с 6-минутной ходьбой, сердечно-легочные упражнения. тест, оценки качества жизни, когнитивного и психического здоровья.Постоянная одышка и сильная утомляемость наблюдались более чем у половины пациентов. Это совпало с частыми изменениями на МРТ (60% в легких, 29% в почках, 26% в сердце, 10% в печени, наряду с аномалиями, наблюдаемыми в центральных областях мозга). Когнитивные способности, психическое здоровье, толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни также значительно ухудшились у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Сывороточные маркеры воспаления коррелировали с визуальными, клиническими и функциональными изменениями. ^{[ 145 ]}

8.2 Мультисистемный воспалительный синдром (MISC)

Мультисистемный воспалительный синдром — это новое педиатрическое заболевание, связанное с SARS-CoV-2. Обычно это происходит спустя долгое время после первоначального заражения SARS-CoV-2 (симптоматического или бессимптомного), и это заболевание опасно и потенциально смертельно. При своевременной диагностике и медицинской помощи большинство детей выживут, но долгосрочные последствия этого состояния в настоящее время неизвестны. ^{[ 146 ]} Поиск литературы дал 39 обсервационных исследований ( n = 662 пациента).В то время как 71,0% детей ( n = 470) были госпитализированы в отделение интенсивной терапии, было зарегистрировано только 11 смертельных случаев (1,7%). Средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 7,9 дня. Наиболее частыми клиническими симптомами были лихорадка (100%, n = 662), боль в животе или диарея (73,7%, n = 488) и рвота (68,3%, n = 452). Воспалительные, свертывающие и сердечные маркеры сыворотки крови были значительно отклонены от нормы. Искусственная вентиляция легких и экстракорпоральная мембранная оксигенация потребовались 22 пациентам.2% ( n = 147) и 4,4% ( n = 29) пациентов соответственно. Аномальная эхокардиография наблюдалась у 314 из 581 человека (54,0%) с пониженной фракцией выброса (45,1%, n = 262 из 581), составляющих наиболее частую аномалию. ^{[ 147 ]} Есть также одно сообщение о педиатрическом пациенте со смертельным исходом MISC с обнаруженным SARS-CoV-2 в сердечной ткани. Это указывает на то, что мышцы, включая сердце, могут быть напрямую инфицированы вирусом, и это состояние, часто характеризующееся молниеносной активацией иммунной системы, может быть летальным. ^{[ 148 ]}

8.3 Повторные инфекции

Повторное заражение — еще одно тревожное явление, особенно если оно происходит в течение короткого периода времени. Учитывая, что у многих пациентов наблюдаются затяжные симптомы, а у некоторых пациентов наблюдаются относительно необратимые повреждения, существует риск того, что каждое повторное инфицирование может привести к накоплению травм, что впоследствии приведет к смерти. Во многих случаях трудно предоставить убедительные доказательства повторного заражения вместо сохранения болезни.Однако в нескольких исследованиях сообщалось о случаях с убедительными доказательствами повторного заражения каждый раз различными генетическими вариантами. Например, было показано повторное заражение новым вариантом D614G. После первого заражения количество антител уменьшилось относительно быстро. Реинфекция не привела к появлению новых клонов В-клеток, поэтому вполне вероятно, что иммунный ответ все еще был основан на предыдущей инфекции. В этом случае реинфекция также была связана с более легкими симптомами. При разработке вакцин и иммунологических препаратов необходимо учитывать генетический дрейф вирусов. ^{[ 149 ]} В двух других случаях, также подтвержденных различными генетическими вариантами, реинфекции были намного более серьезными, чем первоначальные ^{[ 150, 151 ]} Таким образом, сообщения о повторных инфекциях в литературы мало, поэтому она не представляет большой угрозы для общества, по крайней мере, на данный момент.

9 Смертность

Смертность от COVID-19 является ужасающей, хотя ее необходимо рассматривать в контексте смертности от всех причин, чтобы понять реальное влияние пандемии на общество.Было показано, что в странах с умеренной смертностью от COVID-19, таких как Австралия или Канада, пандемия практически не влияет на смертность от всех причин. Напротив, на территориях с самым высоким уровнем смертности от COVID-19, таких как США и Европейский Союз, смертность от всех причин резко возрастает. Это имеет огромное влияние на благосостояние общества. ^{[ 152 ]} Превышение смертности от всех причин сверх смертей от COVID-19 может быть частично связано с задержкой обращения за медицинской помощью, например, с уменьшением количества госпитализаций по поводу транзиторной ишемической атаки, инсульта легкой и средней степени тяжести во время эра COVID-19 как следствие.Это может быть связано со страхом пациентов обратиться за помощью и способствовать увеличению общей смертности. ^{[ 153 ]}

По состоянию на 15 октября в США от COVID-19 умерло 216025 человек. В целом, по оценкам, с конца января по 3 октября в Соединенных Штатах было зарегистрировано 299 028 дополнительных смертей. ^{[ 154 ]} Избыточные смерти в Нью-Йорке во время пика пандемии гриппа h2N1 1918 года сравнивались с во время первоначальной вспышки COVID-19. ^{[ 155 ]} В период с марта по апрель в Нью-Йорке ожидалось 8369 смертей, в то время как там было зарегистрировано ошеломляющее количество смертей 29 703, таким образом, уровень смертности утроился. ^{[ 156 ]} Риск смерти также в 5 раз выше у пациентов, госпитализированных с COVID-19, чем с современным гриппом. ^{[ 157 ]} Следует также подчеркнуть, что нехватка ресурсов и истощение резервов в переполненных больницах особенно ответственны за внезапную смертность. ^{[ 158 ]} Несмотря на все шансы, одно исследование системы здравоохранения в США показало постепенное улучшение показателей смертности с поправкой на риск, что может быть сочетанием растущего использования новых фармакологических режимов и повышения опыта в обращении с больными. пациенты, более низкое воздействие вирусной нагрузки за счет осведомленности сообщества, социального дистанцирования и ношения масок. ^{[ 159 ]} Такая же тенденция наблюдалась в Великобритании. ^{[ 160 ]}

10 Резюме и прогноз на будущее

Угроза COVID-19 чувствуется на каждом шагу.Хотя мир быстро учится и применяет контрмеры. Управление пандемией осуществляется на многих уровнях, и ожидается, что со временем воздействие COVID-19 начнет уменьшаться. Общественное здравоохранение играет решающую роль. Мы также являемся свидетелями впечатляющих успехов медицинских исследований. Вакцины, меняющие парадигму, внедряемые с безумной скоростью, безопасны и очень эффективны. ^{[ 161 ]} Это было связано не только с хорошо развитой наукой, стоящей за ними, но и с огромным потоком денег за этим, а также с огромными усилиями регулирующих органов и добровольцев, чтобы сделать это возможным.Антитела против COVID-19 предотвращают госпитализацию уязвимых групп пациентов. ^{[ 162 ]} Мы также наблюдаем положительные изменения, касающиеся лечения тяжелобольных пациентов, таких как кортикостероиды. Как только острая фаза пандемии будет взята под контроль, возникнет острая необходимость в перенаправлении ресурсов для борьбы с хроническими последствиями COVID-19. Регенеративная медицина на основе стволовых клеток может играть жизненно важную роль в восстановлении поврежденных тканей. ^{[ 163 ]} Последствия COVID-19 для психического здоровья могут потребовать различных вмешательств на уровне сообщества. ^{[ 164 ]} Таким образом, человечество постепенно осознает угрозу COVID-19, но мы все еще далеки от возвращения к нормальной жизни.

Благодарности

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта № 2018-MSCRFD-4327.