Часть 2 ст 161: УК РФ Статья 161. Грабеж / КонсультантПлюс

Статья 161 УК РФ — Грабеж

Позвонить адвокату 8-916-579-33-83 в один клик
Написать сообщение по WhatsApp

Статья 161 УК РФ — грабеж (открытое хищение чужого имущества).

«Обычный» грабеж квалифицируется части 1 статьи 161 УК РФ.
Наказание по ч 1 ст 161 УК РФ:
— обязательные работы на срок до 480 часов;
— исправительные работы на срок до 2 лет;
— ограничение свободны на срок от 2 до 4 лет;
— принудительные работы на срок до 4 лет;
— лишение свободы на срок до 4 лет.
По ч 1 ст 161 УК РФ возможен условный срок, также возможно прекращение уголовного дела примирением с потерпевшим. При назначении наказания и вынесении приговоров по ч 1 ст 161 УК РФ суды в Москве чаще назначают условное лишение свободы на срок в 1 — 2 года.
В последнее время в качестве объекта грабежа все чаще выступают мобильный телефон или продукты в магазине.
По мнению автора настоящего комментария, при защите по 161 статье УК РФ необходимо проверять обоснованность подозрения в совершении грабежа, а не кражи (ст 158 ук рф).

По части 2 статьи 161 УК РФ квалифицируется грабеж, совершенный:

пункт а) — группой лиц по предварительному сговору;

п. «г»- с применением насилия, неопасного жизни и здоровья. 

Грабеж квалифицируется по пункту «Г» части 2 статьи 161 УК РФ только если в ходе его совершения не был причинен никакой, даже легкий вред здоровью, иначе этот будет уже разбой.

Наказание по ч 2 ст 161 УК РФ — лишение свободы на срок до 7 лет или принудительные работы на срок до 5 лет.
По ч 2 ст 161 УК РФ возможен условный срок, но добиться его бывает непросто. Судя по анализу судебной практики в Москве — условный срок невозможен если обвиняемого заключили в СИЗО до суда.
Поскольку уголовные дела по всем пунктам части 2 статьи 161 УК РФ (п «а», «в», «г», «д») относятся к категории тяжких преступлений, прекращение дела примирением с потерпевшим невозможно.
На практике, по ч 2 ст 161 УК РФ суды в Москве обычно назначают реальное или условное лишение свободы на срок в 1 — 2 — 3 года.

При защите по делам о грабеже адвокаты часто или доказывают необходимость переквалификации на кражу (ст 158 УК РФ), а при признании вины и рассмотрении в суде дела в особом порядке — концентрируют усилия на смягчении приговора.

Практика адвоката (некоторые результаты работы) по уголовным делам
Текст статьи 161 УК РФ

Адвокат Кудряшов Константин ©
Использование материала разрешено только с указанием автора и наличии активной ссылки на станицу.

О порядке применения НДС налоговыми агентами, указанными в пункте 8 статьи 161 НК РФ | ФНС России

По вопросу уплаты НДС налоговыми агентами, приобретающими отдельные виды товаров, указанных в пункте 8 статьи 161 Налогового кодекса Российской Федерации 

Федеральная налоговая служба в связи с изменениями, внесенными в главу 21 Налогового кодекса Российской Федерации (далее  — Кодекс) Федеральным  законом  от 27.11.2017 № 335-ФЗ «О внесении изменений в части первую и вторую Налогового кодекса Российской Федерации и отдельные законодательные акты Российской Федерации» (далее — Федеральный закон № 335-ФЗ) сообщает   следующее.

Статьей 2 Федерального закона  № 335-ФЗ внесены изменения в статьи 149, 154, 161, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 173, 174 Кодекса в части положений, касающихся порядка исчисления налога на добавленную стоимость налоговыми агентами, приобретающими отдельные виды товаров. Изменения в указанные статьи Кодекса вступили в силу с 1 января 2018 года (пункт 4 статьи 9 Федерального закона  № 335-ФЗ).

1. Так, статья 161 Кодекса дополнена пунктом 8, согласно которому  при реализации на территории Российской Федерации налогоплательщиками сырых шкур животных, а также лома и отходов черных и цветных металлов, алюминия вторичного и его сплавов (далее – сырые шкуры и лом)  налоговая база определяется налоговыми агентами исходя из стоимости реализуемых товаров, определяемой в соответствии со статьей 105.3 с учетом налога.

Налоговыми агентами признаются покупатели (получатели) сырых шкур и лома, указанных в абзаце первом пункта 8 статьи 161 Кодекса, за исключением физических лиц, не являющихся индивидуальными предпринимателями. Указанные налоговые агенты обязаны исчислить расчетным методом и уплатить в бюджет соответствующую сумму налога вне зависимости от того, исполняют ли они обязанности налогоплательщика, связанные с исчислением и уплатой налога, и иные обязанности, установленные главой 21 Кодекса.

При этом ФНС России обращает внимание, что выставление счетов-фактур указанными налоговыми агентами положениями главы 21  Кодекса не предусмотрено.

На основании пункта 3.1 статьи 166 Кодекса (в редакции Федерального закона  № 335-ФЗ) при реализации  сырых шкур и лома  сумма налога на добавленную стоимость налогоплательщиками-продавцами не исчисляется, за исключением случаев, предусмотренных абзацами седьмым и восьмым пункта 8 статьи 161, подпунктом 1 пункта 1 статьи 164 Кодекса, а также при реализации этих товаров физическим лицам, не являющимся индивидуальными предпринимателями.

В этой связи операции по реализации сырых шкур и лома в разделе 3 налоговой декларации по НДС, утвержденной приказом ФНС России от 29.10.2014 № ММВ-7-3/558@, налогоплательщиками – продавцами не отражаются,  за исключением случаев, предусмотренных абзацами седьмым и восьмым пункта 8 статьи 161,  а также при реализации таких  товаров физическим лицам, не являющимся индивидуальными предпринимателями.

При этом в счетах-фактурах, корректировочных счетах-фактурах, выставляемых налогоплательщиками-продавцами при получении оплаты (частичной оплаты) в счет предстоящих поставок сырых  шкур и лома, а также при их реализации делается соответствующая надпись или ставится штамп «НДС исчисляется налоговым агентом».

В аналогичном порядке производится выставление счетов-фактур  комиссионерами (агентами), реализующими  (приобретающими) сырые шкуры и лом по договору комиссии (агентскому договору, предусматривающему реализацию и (или)  приобретение этих товаров  от имени агента).  

Одновременно  ФНС России обращает внимание на то, что в случае   реализации сырых шкур и лома налогоплательщиками-продавцами, освобожденными от исполнения обязанностей налогоплательщика в соответствии со статьей 145 Кодекса, а также  лицами, не являющимися  налогоплательщиками, обязанности налогового агента у покупателей (получателей) таких товаров не возникает. При этом продавцы указанных товаров  в договоре, первичном учетном документе делают соответствующую запись или проставляют отметку «Без налога (НДС)» и, соответственно, налог на добавленную стоимость не исчисляют.

2. Согласно пункту 15 статьи 167 Кодекса (в редакции Федерального закона  № 335-ФЗ) для налоговых агентов, указанных в пункте 8 статьи 161  Кодекса, момент определения налоговой базы определяется в порядке, установленном пунктом 1 статьи 167 Кодекса,  то есть  как наиболее ранняя из следующих дат:

1) день отгрузки  сырых шкур и лома;  

2) день оплаты  (частичной оплаты) в счет предстоящих поставок сырых шкур и лома.

Учитывая изложенное,  при перечислении налоговыми  агентами, указанными  в пункте 8 статьи 161  Кодекса, оплаты  (частичной оплаты) в счет предстоящих поставок сырых шкур и лома, исчисление налога на добавленную стоимость производится налоговыми агентами как на дату перечисления оплаты (частичной оплаты), так и на дату отгрузки сырых шкур и лома в счет этой оплаты (частичной оплаты).

На основании пунктов 3, 5, 8, 12 и 13 статьи 171 Кодекса суммы налога,  исчисленные налоговыми агентами, указанными в пункте 8 статьи 161 Кодекса,  подлежат вычетам.

При этом суммы налога на добавленную стоимость, принятые к вычету  налоговым агентом при перечисления налогоплательщику-продавцу  сумм оплаты, частичной оплаты в счет предстоящих поставок сырых шкур и лома,  либо при   изменении  стоимости отгруженных сырых шкур и лома в сторону уменьшения, в том числе в случае уменьшения цены  и (или) уменьшения количества (объема) отгруженных сырых шкур и лома,  подлежат  восстановлению (подпункты 3 и 4 пункта 3 статьи 170  Кодекса (в редакции Федерального закона  № 335-ФЗ).

Сумма налога, подлежащая уплате в бюджет налоговыми агентами, указанными в пункте 8 статьи 161 Кодекса, определяется по итогам каждого налогового периода как общая сумма налога, исчисляемая в соответствии с пунктом 3.1 статьи 166 Кодекса в отношении  сырых шкур и лома, увеличенная на суммы налога, восстановленные в соответствии с подпунктами 3 и 4 пункта 3 статьи 170 Кодекса, и уменьшенная на суммы налоговых вычетов, предусмотренных пунктами 3, 5, 8, 12 и 13 статьи 171 Кодекса в части операций, осуществляемых указанными налоговыми агентами с учетом особенностей, предусмотренных пунктом 3 статьи 172 настоящего Кодекса (пункт 4.1 статьи 173 Кодекса (в редакции Федерального закона  № 335-ФЗ).

Таким образом, исчисление суммы налога, подлежащей уплате в бюджет, производится налоговыми агентами совокупно в отношении всех товаров, указанных в пункте 8 статьи 161 Кодекса, осуществленных всеми  налогоплательщиками-продавцами за истекший налоговый  период.

При этом  итоговую  сумму налога, подлежащую уплате в бюджет налоговыми агентами, указанными в пункте 8 статьи 161 Кодекса, следует отражать   по строке 060 раздела 2 налоговой декларации по НДС, утвержденной приказом ФНС России от 29.10.2014 № ММВ-7-3/558@.

До внесения изменений в постановление Правительства Российской Федерации от 26.12.2011 № 1137, приказы ФНС России от 29.10.2014 № ММВ-7-3/558@, от 14.03.2016 № ММВ-7-3/136@ и соответствующих изменений в формат счета-фактуры, утвержденный приказом ФНС России от 24.03.2016 № ММВ-7-15/155@, ФНС России рекомендует применять порядок заполнения отдельных показателей счетов-фактур, корректировочных счетов-фактур, составляемых налогоплательщиками-продавцами, а также отдельных  граф книг продаж и книг покупок, журнала учета полученных и выставленных счетов-фактур при регистрации счетов-фактур, корректировочных счетов-фактур комиссионерами (агентами),  налогоплательщиками-продавцами, а также налоговыми агентами,  указанный  в приложении к настоящему письму.  При этом ФНС России обращает внимание на наличие новых кодов видов операций (33, 34, 41-44), отражаемых в указанных документах при регистрации в них  счетов-фактур, выставленных при отгрузке сырых шкур и лома. 

 

Действительный государственный советник
Российской Федерации 3 класса
Д.С. Сатин

Статья 161 часть 2. Ответственность за совершение грабежа

Статья 161 часть 2 УК РФ устанавливает ответственность за совершение грабежа, то есть открытого похищения чужого имущества.

Квалифицироваться содеянное преступление по статье 161 части 2 УК РФ будет, когда хищение чужого имущества было совершено не одним человеком, а несколькими людьми, которые заранее спланировали свои противоправные действия. В этом случае законодательно установлена повышенная ответственность, поскольку опасность совершения этого преступления по сговору нескольких человек, с распределением между ними ролей, гораздо выше.

Уважаемые читатели! Наши статьи рассказывают о способах решения юридических вопросов, но каждый случай носит уникальный характер.
 
Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему — обращайтесь в форму онлайн-консультанта справа или звоните по телефону +7 (800) 551-79-07. Это быстро и бесплатно!

Когда открытое похищение чужого имущества было совершено путем противоправного проникновения в квартиру, дом или иное жилое помещение потерпевшего, либо другое место, где находилось похищаемое имущество потерпевшего, то дело также будет возбуждаться по статье 161 части 2 УК РФ. Если открытое похищение чужого имущества было совершено еще и с применением физической силы по отношению к потерпевшему лицу, пусть даже это насилие не повлекло опасности для его здоровья и жизни, то преступление тоже будет квалифицировано по статье 161 части 2 УК РФ.

Последний признак, наличие которого влияет на квалификацию противоправного действия по статье 161 части 2 УК РФ, это открытое похищение чужого имущества в крупной сумме. Для определения размера похищенных вещей, проводится экспертиза по оценке стоимости имущества. И если данный признак подтверждается, то дело будет возбуждаться по статье 161 части 2 УК РФ. Статья 161 часть 2 УК РФ устанавливает довольно суровое наказание за открытое похищение чужого имущества. Максимально возможное наказание за это установлено в виде семи лет реального тюремного заключения с назначением в качестве дополнительного наказания штрафа или ограничения свободы осужденного.

При возбуждении дела по статье 161 части 2 УК РФ правоохранительными органами допускаются многочисленные нарушения. Нередко определяется неверная квалификация содеянного преступления, не производится экспертиза для оценки стоимости похищенных у потерпевшего вещей, не имеется достаточных данных, свидетельствующих о наличии умысла у человека на открытое похищение чужого имущества, или сговора между несколькими лицами. Поэтому чтобы не оказаться на скамье подсудимых за недоказанное совершение преступления, необходимо своевременно обращаться к высококвалифицированным юристам для консультации и правильного формирования позиции по делу. Грамотные юристы, специализирующиеся на ведении уголовных дел, окажут практическую помощь в защите предусмотренных законодательством прав. Если по делу уже вынесен судебный приговор, который основан на одних только доводах обвинения о совершении подсудимым открытого похищения чужого имущества, то данный приговор будет отменен в вышестоящем судебном органе. Грамотный и опытный юрист всегда оспорит необоснованный судебный акт и докажет невиновность человека в совершении преступления по статье 161 части 2 УК РФ. Это позволит избежать необоснованного назначения сурового наказания и судимости.

Не нашли ответа на свой вопрос? Узнайте, как решить именно Вашу проблему — позвоните прямо сейчас:
 
+7 (800) 551-79-07 (Регионы РФ)
+7 (800) 551-79-07 (Москва)
+7 (800) 551-79-07 (Санкт-Петербург)

Это быстро и бесплатно!

 

Редактор: Игорь Решетов

Гражданский кодекс 161 статья

Основания для отвода судьи Новая редакция Ст. Мировой судья, а также судья не может рассматривать дело и подлежит отводу, если он: 1 при предыдущем рассмотрении данного дела участвовал в нем в качестве прокурора, помощника судьи, секретаря судебного заседания, представителя, свидетеля, эксперта, специалиста, переводчика; 1. В состав суда, рассматривающего дело, не могут входить лица, состоящие в родстве между собой. Наличие информации о внепроцессуальном обращении, поступившем судье по гражданскому делу, находящемуся в его производстве, само по себе не может рассматриваться в качестве основания для отвода судьи.

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения юридических вопросов, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему — обращайтесь в форму онлайн-консультанта справа или звоните по телефонам, представленным на сайте. Это быстро и бесплатно!

ПОСМОТРИТЕ ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Статья 161 часть 2 УК РФ — грабеж (ч 2 ст 161 УК РФ)

Статья 162 ГПК РФ. Разъяснение переводчику его прав и обязанностей

Обстоятельства, о которых подрядчик обязан предупредить заказчика Путеводитель по судебной практике высшие суды и арбитражные. Новая редакция Ст. Подрядчик обязан немедленно предупредить заказчика и до получения от него указаний приостановить работу при.

Статья ГК РФ: полный текст с изменениями на год. Комментарии и консультации юристов по ст. Статья ГК РФ. Обстоятельства, о которых подрядчик обязан предупредить заказчика.

Подрядчик обязан немедленно предупредить заказчика и. Статья ГК РФ с комментариями и изменениями. Последняя действующая редакция.

Гражданский кодекс в действующей редакции. ГК РФ Подрядчик обязан немедленно предупредить заказчика и до получения от него указаний приостановить работу при обнаружении:. Комментарий к Ст. Гражданский кодекс часть 2 в. ГК РФ. ГК РФ ч. Подрядчик обязан немедленно.

Контроль за. Гражданский кодекс ГК РФ непригодности или недоброкачественности предоставленных материала, оборудования, технической документации или. Статья Гражданский кодекс РФ — Обстоятельства, о которых подрядчик обязан предупредить заказчика с последними изменениями и.

Гражданский кодекс РФ. Статья ГК РФ Договор подряда. По договору подряда одна сторона подрядчик обязуется выполнить по заданию. ГК РФ — Обстоятельства, о которых. Новая редакция.

Продажа недвижимости ст. Государственная регистрация перехода права собственности. Гражданский кодекс Российской Федерации часть вторая от Судебная практика по. Статья

Защита документов

Статья Статья Письменная форма сделки 1. Сделка в простой письменной форме должна быть совершена путем составления текстового документа, включая документ в электронном виде в том числе электронный документ , выражающего ее содержание, который подписан лицом или лицами, совершающими сделку, либо должным образом уполномоченными ими лицами собственноручно либо с использованием средств связи и иных технических средств, компьютерных программ, информационных систем или информационных сетей, если такой способ подписания позволяет достоверно установить, что соответствующий текстовый документ подписан лицом или лицами, совершающими сделку, либо должным образом уполномоченными ими лицами факсимильное воспроизведение собственноручной подписи с помощью средств механического или другого копирования, электронная цифровая подпись или другой аналог собственноручной подписи, обеспечивающий идентификацию соответствующих лица или лиц , и не противоречит законодательству и соглашению сторон. Двусторонние многосторонние сделки могут совершаться способами, установленными пунктами 2 и 3 статьи настоящего Кодекса. В случаях, предусмотренных законодательными актами, допускаются только определенные ими способы совершения сделок в простой письменной форме. Законодательством и соглашением сторон могут устанавливаться дополнительные требования, которым должна соответствовать форма сделки совершение на бланке определенной формы и др. Если такие последствия не предусмотрены, применяются последствия несоблюдения простой письменной формы сделки пункт 1 статьи

Гражданский кодекс Российской Федерации часть первая от 30 ноября г. n ФЗ, часть вторая от 26 января г. n ФЗ, часть третья от 26 ноября г. n ФЗ и часть четвертая от 18 декабря г. n ФЗ.

Гражданский кодекс Республики Беларусь

Понятие, виды и форма сделок Статья Письменная форма сделки 1. Сделка в письменной форме должна быть совершена путем составления документа, выражающего ее содержание и подписанного лицом или лицами, совершающими сделку, или должным образом уполномоченными ими лицами. Двусторонние многосторонние сделки могут совершаться способами, установленными пунктами 2 и 3 статьи настоящего Кодекса. Законом, иными правовыми актами и соглашением сторон могут устанавливаться дополнительные требования, которым должна соответствовать форма сделки совершение на бланке определенной формы, скрепление печатью и т. Если такие последствия не предусмотрены, применяются последствия несоблюдения простой письменной формы сделки пункт 1 статьи Использование при совершении сделок факсимильного воспроизведения подписи с помощью средств механического или иного копирования, электронной подписи либо иного аналога собственноручной подписи допускается в случаях и в порядке, предусмотренных законом, иными правовыми актами или соглашением сторон.

Статья 161. Сделки, совершаемые в простой письменной форме

Статья ГК РФ. Начало срока, определенного периодом времени Новая редакция Ст. Комментарий к Ст. Например, если продавец по договору купли-продажи, заключенному 1 июня, должен передать товар в течение 10 дней с момента заключения договора, то установленный период времени начнет истекать со 2 июня, а закончится 11 июня. Судебная практика.

Обстоятельства, о которых подрядчик обязан предупредить заказчика Путеводитель по судебной практике высшие суды и арбитражные.

Статья 161. Особенности правового положения казенных учреждений

Статья ГК РФ. Письменная форма сделки Новая редакция Ст. Сделка в письменной форме должна быть совершена путем составления документа, выражающего ее содержание и подписанного лицом или лицами, совершающими сделку, либо должным образом уполномоченными ими лицами. Письменная форма сделки считается соблюденной также в случае совершения лицом сделки с помощью электронных либо иных технических средств, позволяющих воспроизвести на материальном носителе в неизменном виде содержание сделки, при этом требование о наличии подписи считается выполненным, если использован любой способ, позволяющий достоверно определить лицо, выразившее волю. Законом, иными правовыми актами и соглашением сторон может быть предусмотрен специальный способ достоверного определения лица, выразившего волю.

Гражданский кодекс ( ст 161 ГК РФ 2021 )

Согласно абз. Статья 1. Основные начала гражданского законодательства. Гражданский кодекс статья. Если одна из сторон полностью или частично исполнила сделку, требующую нотариального удостоверения, а другая. Данная статья Уголовного кодекса РФ применяется при отсутствии. Часть первая Гражданского кодекса РФ от Предлагаем Вашему вниманию краткий обзор изменений Гражданского.

7/5/ · Статья актуальной редакции трудового кодекса РФ с изменениями и дополнениями. Сделки, совершаемые в простой письменной форме.

Статья Понятие и основания возникновения общей собственности 1. Имущество, находящееся в собственности двух или нескольких лиц, принадлежит им на праве общей собственности.

Глава 9 Статья Письменная форма сделки 1. Сделка в письменной форме должна быть совершена путем составления документа, выражающего ее содержание и подписанного лицом или лицами, совершающими сделку, либо должным образом уполномоченными ими лицами. Письменная форма сделки считается соблюденной также в случае совершения лицом сделки с помощью электронных либо иных технических средств, позволяющих воспроизвести на материальном носителе в неизменном виде содержание сделки, при этом требование о наличии подписи считается выполненным, если использован любой способ, позволяющий достоверно определить лицо, выразившее волю.

Особенности правового положения казенных учреждений «Бюджетный кодекс Российской Федерации» от

Подраздел 4. Решения собраний. Представительство Глава 9. Понятие, виды и форма сделок Статья Понятие сделки Сделками признаются действия граждан и юридических лиц, направленные на установление, изменение или прекращение гражданских прав и обязанностей. Статья

Статья УК РФ. Грабеж Новая редакция Ст. Грабеж, то есть открытое хищение чужого имущества, — наказывается обязательными работами на срок до четырехсот восьмидесяти часов, либо исправительными работами на срок до двух лет, либо ограничением свободы на срок от двух до четырех лет, либо принудительными работами на срок до четырех лет, либо арестом на срок до шести месяцев, либо лишением свободы на срок до четырех лет.

26 Кодекс США § 62 — Определен скорректированный валовой доход | Кодекс США | Закон США

Статьи с поправкой на инфляцию за определенные годы

Для корректировки инфляции некоторых статей в этом разделе см. Процедуры получения доходов, перечисленные в таблице под разделом 1 этого заголовка.

Ссылки в тексте

Раздел 208 Закона об ответственности Конгресса 1995 г., упомянутый в подст. (e) (2) ранее было разделом 207 Закона до изменения нумерации Pub. L. 116–92 и относится к разделу 1317 раздела 2 «Конгресс».Новый раздел 207 Закона был принят Pub. L. 116–92 и относится к разделу 1316b раздела 2. Pub. L. 116–92 измененный список разделов Закона в подст. (e) (2) этого раздела без соответствующих поправок к ссылкам на Кодекс, см. примечание о поправках 2019 г. ниже.

Закон о национальных трудовых отношениях, упомянутый в подст. (e) (3), закон от 5 июля 1935 г., гл. 372, 49 Стат. 449 с поправками, который в целом относится к подразделу II (§151 и последующие) главы 7 раздела 29 «Труд». Для полной отнесения этого Закона к Кодексу см. Раздел 167 Раздела 29 и Таблицы.

Закон о справедливых трудовых стандартах 1938 года, упомянутый в подст. (e) (4), закон от 25 июня 1938 г., гл. 676, 52 Стат. 1060 с поправками, который в целом относится к главе 8 (§201 и последующие) раздела 29 «Труд». Для полной отнесения этого Закона к Кодексу см. Раздел 201 Раздела 29 и Таблицы.

Поправки об образовании 1972 г., указанные в подст. (e) (8), является Pub. L. 92–318, 23 июня 1972 г., 86 Stat. 235 с поправками. Раздел IX Закона, известный как Закон Пэтси Такемото Минк о равных возможностях в образовании, относится в основном к главе 38 (§1681 и сл.) раздела 20 «Образование». Для полной классификации заголовка IX по Кодексу см. Примечание к краткому заголовку, изложенное в разделе 1681 раздела 20 и таблиц.

Закон 1988 года о защите сотрудников на полиграфе, упомянутый в подст. (e) (9), является Pub. L. 100–347, 27 июня 1988 г., 102 Stat. 646 с внесенными в него поправками, который в целом относится к главе 22 (§2001 и последующие) раздела 29 «Труд». Для полной отнесения этого Закона к Кодексу см. Примечание к Краткому названию, изложенное в разделе 2001 Раздела 29 и Таблиц.

Закон об уведомлении о корректировке и переподготовке работников, упомянутый в подст. (e) (10), является Pub. L. 100–379, 4 августа 1988 г., 102 Stat. 890 с поправками, который в целом относится к главе 23 (§2101 и последующие) раздела 29 «Труд». Для полной отнесения этого Закона к Кодексу см. Примечание к Краткому названию, изложенное в разделе 2101 Раздела 29 и Таблицы.

Поправки

2020 — Подсек. (а) (18). Паб. L. 116–260, §104 (b) (2) (A), зачеркнутый абз. (18). Текст гласил: «Удержание, разрешенное статьей 222.”

Подсек. (а) (22). Паб. L. 116–260, §212 (c) (1), вычеркнутый абз. (22). Текст гласит: «В случае налогооблагаемых лет, начинающихся в 2020 году, сумма (не более 300 долларов США) квалифицированных благотворительных взносов, сделанных правомочным физическим лицом в течение налогового года».

Паб. L. 116–136, §2204 (a), добавлен п. (22).

Подсек. (е). Паб. L. 116–260, §212 (c) (2), вычеркнутый подст. (f) в котором определены термины, относящиеся к квалифицированным благотворительным взносам.

Паб.L. 116–136, §2204 (b), добавлен подст. (е).

2019 — Subsec. (д) (2). Паб. В п. 116–92 заменено «или 207» на «207 или 208».

2018 — Подст. (а). Паб. L. 115–141, §101 (a) (2) (B), в заключительных положениях заменено «Любой вычет» на «удержание».

Подсек. (а) (20). Паб. L. 115–141, §401 (a) (31), после слов «Кодекс Соединенных Штатов» вставлена ​​запятая.

Подсек. (а) (21). Паб. L. 115–123 с изменениями в п. (21) в общем. До внесения поправок текст читался следующим образом: «Любой вычет, допустимый в соответствии с этой главой для гонораров адвокатов и судебных издержек, уплаченных налогоплательщиком или от имени налогоплательщика в связи с любым вознаграждением в соответствии с разделом 7623 (b) (в отношении вознаграждений информаторам). .Предыдущее предложение не применяется к любому вычету, превышающему сумму, включаемую в валовой доход налогоплательщика за налоговый год в связи с такой выплатой ».

Подсек. (д) (1). Паб. L. 115–141, §401 (a) (32), заменено «(42 U.S.C. 2000e – 16b)» на «(2 U.S.C. 1202)».

2017 — Подсек. (а). Паб. L. 115–97, §11011 (b) (1), добавленный в конце заключительных положений «Вычет, разрешенный разделом 199A, не должен рассматриваться как вычет, описанный в любом из предыдущих параграфов этого подраздела.”

Подсек. (а) (10). Паб. L. 115–97, §11051 (b) (2) (A), зачеркнутый абз. (10). Текст гласил: «Вычет, разрешенный статьей 215».

Подсек. (d) (3) (B). Паб. L. 115–97, §11002 (d) (1) (J), заменено «на« календарный год 2016 »в подпункте (A) (ii)» на «на« календарный год 1992 »в подпункте (B)».

2015 — п. (а) (2) (D). Паб. L. 114–113, §104 (c), заменено «педагог -» на «преподаватель в связи с книгами, расходными материалами (кроме материалов, не относящихся к спортивным предметам для курсов обучения здоровью или физическому воспитанию), компьютерным оборудованием (включая соответствующее программное обеспечение и услуги. ) и другое оборудование, а также дополнительные материалы, используемые подходящим преподавателем в классе.»И добавил cls. (i) и (ii).

Паб. L. 114–113, §104 (a), заменено «Вычеты» на «В случае налоговых лет, начинающихся в 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013. , или 2014 г., отчисления ».

Подсек. (г) (3). Паб. L. 114–113, §104 (b), добавлен п. (3).

2014 — п. (а) (2) (D). Паб. L. 113–295, §101 (a), заменено «2013 или 2014» на «или 2013».

Подсек. (а) (14). Паб. L. 113–295, §221 (a) (34) (C), вычеркнутый абз.(14). Текст гласит: «Вычет, разрешенный статьей 179A».

2013 — п. (а) (2) (D). Паб. L. 112–240 заменено «2011, 2012 или 2013» на «или 2011».

2010 — п. (а) (2) (D). Паб. L. 111–312 заменил «2009, 2010 или 2011» на «или 2009».

2008 — Подст. (а) (2) (D). Паб. L. 110–343 заменено «2007, 2008 или 2009» на «или 2007».

2006 — Подраздел. (а) (2) (D). Паб. L. 109–432, §108 (a), заменено «2005, 2006 или 2007» на «или 2005».

Подсек.(а) (21). Паб. L. 109–432, §406 (a) (3), добавлен п. (21).

2005 — Подраздел. (а) (19), (20). Паб. L. 109–135, §412 (q) (1), измененное название пар. (19) в отношении расходов, связанных с исками о дискриминации и т. Д., Как пар. (20) и перемещены в соответствии с п. (19), относящиеся к сберегательным счетам здравоохранения.

Подсек. (е). Паб. L. 109–135, §412 (q) (2), во вводных положениях заменено «подраздел (a) (20)» на «подраздел (a) (19)».

2004 — Подраздел. (а) (2) (D). Паб. L. 108–311 заменено «или 2003» на «2003, 2004 или 2005».

Подсек. (а) (19). Паб. L. 108–357, §703 (a), добавлен п. (19) в отношении расходов, связанных с исками о дискриминации и т. Д.

Подсек. (е). Паб. L. 108–357, §703 (b), добавлен подст. (е).

2003 — пп. (а) (2) (Е). Паб. Л. 108–121 добавлен подпар. (E).

Подсек. (а) (19). Паб. Л. 108–173 доп. П. (19).

2002 — пп. (а) (2) (D). Паб. L. 107–147, §406 (a), добавлен подпункт. (D).

Подсек. (г). Паб. L. 107–147, §406 (b), добавлен подст. (г).

2001 — пп.(а) (18). Паб. Л. 107–16 добавлен п. (18).

2000 — Подсек. (а) (16). Паб. Л. 106–554 изменены заголовок и текст п. (16) в общем. До внесения поправок текст гласил: «Вычет, разрешенный статьей 220».

1997 — п. (а) (2) (В). Паб. L. 105–34, §975 (a), добавлен подпункт. (С).

Подсек. (а) (17). Паб. L. 105–34, §202 (b), добавлен п. (17).

1996 — Subsec. (а) (8). Паб. Л. 104–188 зачеркнутый абз. (8) который гласит: «Определенная часть единовременных выплат из пенсионных планов, облагаемых налогом в соответствии с разделом 402 (d).- Удержание, разрешенное разделом 402 (d) (3) ».

Подсек. (а) (16). Паб. Л. 104–191 добавлен п. (16).

1993 — п. (а) (15). Паб. Л. 103–66 добавлен п. (15).

1992 — п. (а) (8). Паб. L. 102–318 заменил «402 (d)» на «402 (e)» в заголовке и в тексте.

Подсек. (а) (14). Паб. Л. 102–486 доп. П. (14).

1990 — п. (а) (13). Паб. L. 101–508, §11802 (e) (1), пар. (13) в целом. До внесения изменений в п. (13) гласит: «Удержание, разрешенное статьей 220.”

1988 — п. (а) (2) (А). Паб. L. 100–647, §1001 (b) (3) (A), добавлен в конце «Тот факт, что возмещение может быть предоставлено третьей стороной, не определяет, применимо ли предыдущее предложение».

Подсек. (а) (13). Паб. L. 100–647, §6007 (b), добавлен п. (13).

Подсек. (с). Паб. Л. 100–485 добавлен пп. (с).

1986 — п. (а). Паб. L. 99–514, §132 (b) (2) (A), существующие положения определены как подст. (а) и добавлен заголовок.

Подсек.(а) (2). Паб. L. 99–514, §132 (b) (1), пар. (2) как правило, заменяя «Определенная сделка» на «Торговля» в заголовке и вставляя «сотрудников» в подпункт. (A) заголовок, заменяющий положение, относящееся к вычету определенных расходов артистов-исполнителей на положение, относящееся к вычету расходов на поездку вне дома в подпар. (B) и вычеркивая подпар. (C) относящиеся к вычету командировочных расходов и подп. (D) относящиеся к вычету расходов внешних продавцов.

Подсек.(a) (3) — (5). Паб. L. 99–514, §301 (b) (1), пар. (4) — (6) как (3) — (5), соответственно, и вычеркнуты бывшие пар. (3) который относится к долгосрочному приросту капитала и гласит следующее: «Вычет, разрешенный статьей 1202».

Подсек. (а) (6). Паб. L. 99–514, §301 (b) (1), измененное определение пар. (7) как (6). Бывший пар. (6) переименован (5).

Паб. L. 99–514, § 1875 (c) (3), вычеркнуто «в той мере, в какой это относится к взносам, сделанным от имени такого лица» после «статьи 404».

Подсек. (а) (7). Паб. L. 99–514, §301 (b) (1), измененное определение пар. (10) как (7). Бывший пар. (7) переименован (6).

Подсек. (а) (8). Паб. L. 99–514, §301 (b) (1), измененное определение пар. (11) как (8). Бывший пар. (8) вычеркнуты.

Паб. L. 99–514, §132 (c), вычеркнутый абз. (8), который относился к вычету расходов на переезд и гласил следующее: «Удержание, разрешенное статьей 217.»

Подсек. (a) (9) — (15). Паб. L. 99–514, §301 (b) (1), пар. (12) — (15) как (9) — (12) соответственно.Бывший парс. (10) и (11) переименованы в (7) и (8) соответственно.

Подсек. (а) (16). Паб. L. 99–514, §131 (b) (1), вычеркнутый абз. (16), который касался вычета для супружеских пар с двумя работниками и гласил: «Вычет, разрешенный статьей 221.»

Подсек. (б). Паб. L. 99–514, §132 (b) (2) (B), добавлен подст. (б).

1984 — п. (7). Паб. L. 98–369, §491 (d) (2), заменил «и аннуитет» на «аннуитет и покупка облигаций» в заголовке и заменил «вычет, разрешенный разделом 404» на «вычеты, разрешенные разделом 404 и раздел 405 (c) »в тексте.

1983 — Пар. (9). Паб. L. 97–354, утратил силу абз. (9) в отношении вычета, разрешенного разделом 1379 (b) (3).

1981 — Пар. (10). Паб. L. 97–34, §311 (h) (1), вычеркнуто «и вычет, разрешенный статьей 220 (относящийся к пенсионным сбережениям для некоторых состоящих в браке лиц)» после «пенсионных сбережений».

Пар. (14). Паб. L. 97–34, §112 (b) (2), измененное определение пар. (15) как (14). Бывший пар. Пункт 14, касающийся вычета некоторых расходов на проживание за границей, был исключен.

Пар. (15). Паб. L. 97–34, §112 (b) (2), измененное определение пар. (16) как (15). Бывший пар. (15) переименован (14).

Пар. (16). Паб. L. 97–34, §§103 (b), 112 (b) (2), добавлен п. (16). Бывший пар. (16) переименован (15).

1980 — Пар. (15). Паб. Л. 96–451 дополнен абз. (15).

Пар. (16). Паб. Л. 96–608 дополнен абз. (16).

1978 — Пар. (14). Паб. Л. 95–615 доп. П. (14).

, 1976 г. — Пар. (10). Паб. L. 94–455, §1501 (b) (1), добавлена ​​ссылка на вычет, разрешенный статьей 220 (относящийся к пенсионным сбережениям для некоторых состоящих в браке лиц).

Pars. (11), (12). Паб. L. 94–455, §1901 (a) (8), (9), измененное название пар. (11) в отношении штрафов, конфискованных из-за преждевременного снятия средств со срочных сберегательных счетов или вкладов, как пар. (12) и заменил «торговлю или бизнес в той степени» на «торговлю или бизнес в той степени».

Пар. (13). Паб. L. 94–455, §502 (a), добавлен п. (13).

1974 — п. (10). Паб. L. 93–406, §2002 (a) (2), добавлен п. (10).

Пар. (11). Паб. Л. 93–483 доп. П.(11) в отношении штрафов, конфискованных из-за преждевременного снятия средств со срочных сберегательных счетов или вкладов. Еще один номинал. (11), относящиеся к определенным частям единовременных выплат из пенсионных планов, облагаемых налогом в соответствии с разделом 402 (e) этого заголовка, был добавлен Pub. L. 93–406, §2005 (c) (9).

1969 — Пар. (9). Паб. Л. 91–172 дополнен абз. (9).

1964 — Пар. (8). Паб. Л. 88–272 добавлен п. (8).

1962 — Пар. (7). Паб. Л. 87–792 доп. П. (7).

Дата вступления в силу поправки 2020 г.

Поправка разделом 104 (b) (2) (A) Pub.L. 116–260, применимые к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2020 г., см. Раздел 104 (c) разд. EE of Pub. L. 116–260, изложенный в виде примечания к разделу 25A этого заголовка.

Паб. Л. 116–260, разд. EE, раздел II, §212 (d), 27 декабря 2020 г., 134 Stat. 3068, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [поправки в этот раздел и разделы 63, 170, 6662 и 6751 настоящего заголовка], применяются к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2020 года».

Паб. Л. 116–136, разд. A, раздел II, §2204 (c), Mar.27, 2020, 134 Стат. 345, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [поправки к этому разделу], применяются к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2019 года».

Дата вступления в силу поправок 2018 г.

Паб. Л. 115–141, разд. T, §101 (d), 23 марта 2018 г., 132 Stat. 1157, при условии, что:

Паб. Л. 115–123, разд. D, раздел II, §41107 (b), 9 февраля 2018 г., 132 Stat. 158, при условии, что:

«Поправка, внесенная в этот раздел [поправка к этому разделу], применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2017 года.”

Дата вступления в силу поправки 2017 г.

Поправка разделом 11002 (d) (1) (J) Pub. L. 115–97, применимые к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2017 г., см. Раздел 11002 (e) Pub. L. 115–97, изложенный в виде примечания к разделу 1 этого заголовка.

Паб. L. 115–97, раздел I, §11011 (e), 22 декабря 2017 г., 131 Stat. 2071, при условии, что:

«Поправки, внесенные этим разделом [вводят в действие раздел 199A этого раздела и вносят поправки в этот раздел и разделы 63, 170, 172, 246, 613, 613A, 3402 и 6662 этого раздела], применяются к налогооблагаемым лет, начинающихся после 31 декабря 2017 г.”

Поправка разделом 11051 (b) (2) (A) Pub. L. 115–97, применимые к любому документу о разводе или раздельном проживании (как определено в бывшем разделе 71 (b) (2) настоящего раздела, действовавшем до 22 декабря 2017 г.), подписанном после 31 декабря 2018 г., а также к таким документам. выполнено не позднее 31 декабря 2018 г. и изменено после 31 декабря 2018 г., если изменение прямо предусматривает, что изменение, внесенное разделом 11051 Pub. L. 115–97 применяется к такой модификации, см. Раздел 11051 (c) Pub. L. 115–97, изложенный в виде примечания к разделу 61 этого заголовка.

Дата вступления в силу поправки 2015 г.

Паб. Л. 114–113, разд. Q, раздел I, §104 (d), 18 декабря 2015 г., 129 Stat. 3046, при условии, что:

«(1) Расширение.

Поправка, внесенная в подраздел (а) [поправка к этому разделу], применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2014 года.

«(2) Изменения.

Поправки, внесенные в подпункты (b) и (c) [поправки к этому разделу], применяются к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2015 года ».

Дата вступления в силу поправки 2014 г.

Паб.Л. 113–295, разд. A, раздел I, §101 (b), 19 декабря 2014 г., 128 Stat. 4013, при условии, что:

«Поправка, внесенная в этот раздел [поправка к этому разделу], применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2013 года».

Поправка разделом 221 (a) (34) (C) Pub. L. 113–295, действующий с 19 декабря 2014 г., с учетом положения о сбережениях, см. Раздел 221 (b) Pub. L. 113–295, изложенный в виде примечания к разделу 1 этого заголовка.

Дата вступления в силу поправки 2006 г.

Паб. Л. 109–432, разд.A, раздел I, §108 (b), 20 декабря 2006 г., 120 Stat. 2939, при условии, что:

«Поправка, внесенная в этот раздел [поправка к этому разделу], применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2005 года».

Паб. Л. 109–432, разд. A, раздел IV, §406 (d), 20 декабря 2006 г., 120 Stat. 2960, при условии, что:

«Поправки, внесенные в подраздел (а) [поправки к этому разделу и разделам 7443A и 7623 настоящего заголовка], применяются к информации, предоставленной на дату вступления в силу настоящего Закона или после этой даты [Дек.20, 2006] ». Дата вступления в силу поправки 2004 г.

Паб. L. 108–357, раздел VII, §703 (c), 22 октября 2004 г., 118 Stat. 1548, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [поправки к этому разделу], применяются к гонорарам и расходам, уплаченным после даты вступления в силу настоящего Закона [октябрь. 22, 2004] в отношении любого судебного решения или урегулирования, имевшего место после такой даты ».

Паб. L. 108–311, раздел III, §307 (b), 4 октября 2004 г., 118 Stat. 1179, при условии, что:

«Поправка, внесенная в подпункт (а) [поправка к этому разделу], применяется к расходам, оплаченным или понесенным в налоговые годы, начинающиеся после 31 декабря 2003 года.”

Дата вступления в силу поправки 2003 г.

Паб. L. 108–173, раздел XII, §1201 (k), 8 декабря 2003 г., 117 Stat. 2479, при условии, что:

«Поправки, внесенные этим разделом [вводящие в действие разделы 223 и 4980G настоящего раздела, вносящие поправки в этот раздел и разделы 106, 125, 220, 848, 3231, 3306, 3401, 4973, 4975, 6051 и 6693 настоящего заголовка и изменение нумерации бывшего раздела 223 настоящего заголовка на 224] применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 2003 г. »

Паб. L. 108–121, раздел I, §109 (c), ноябрь.11, 2003, 117 Stat. 1342, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [поправки к этому разделу и разделу 162 настоящего заголовка], применяются к суммам, выплаченным или понесенным в налоговые годы, начинающиеся после 31 декабря 2002 года». Дата вступления в силу поправки 2001 г.

Паб. L. 107–16, раздел IV, §431 (d), 7 июня 2001 г., 115 Stat. 69, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [вводят в действие раздел 222 этого раздела, вносят поправки в этот раздел и разделы 86, 135, 137, 219, 221 и 469 этого раздела, а также изменяют нумерацию бывшего раздела 222 этого раздела. as 223] применяется к платежам, произведенным в налоговые годы, начинающиеся после 31 декабря 2001 г.” Дата вступления в силу поправки 1997 г.

Паб. L. 105–34, раздел II, §202 (e), 5 августа 1997 г., 111 Stat. 809, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [вводят в действие раздел 221 этого раздела, вносят поправки в этот раздел и раздел 6050S этого раздела и меняют нумерацию бывшего раздела 221 этого раздела на раздел 222 этого раздела], должны применяться к любой квалифицированной ссуде на образование (как определено в разделе 221 (e) (1) Налогового кодекса 1986 года, как добавлено в этом разделе), понесенные до, до или после даты вступления в силу этого Закона [август.5, 1997], но только в отношении — «(1)

любые проценты по кредиту, подлежащие выплате после 31 декабря 1997 г. и

«(2) часть 60-месячного периода, указанного в разделе 221 (d) Налогового кодекса 1986 года (как добавлено этим разделом) после 31 декабря 1997 года ».

Паб. L. 105–34, раздел IX, §975 (b), 5 августа 1997 г., 111 Stat. 898, при условии, что:

«Поправка, внесенная в этот раздел [поправка к этому разделу], применяется к расходам, оплаченным или понесенным в налоговые годы, начинающиеся после 31 декабря 1986 года.”

Дата вступления в силу поправки 1996 г.

Паб. L. 104–191, раздел III, §301 (j), 21 августа 1996 г., 110 Stat. 2052, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [вводящие в действие разделы 220 и 4980E настоящего раздела, вносящие поправки в этот раздел и разделы 106, 125, 848, 3231, 3306, 3401, 4973, 4975, 6051 и 6693 настоящего заголовок и изменение нумерации раздела 220 этого заголовка на раздел 221] применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1996 г. ».

Поправка, внесенная Pub. L. 104–188, применимые к налоговым годам, начинающимся после декабря.31, 1999, с сохранением определенных правил перехода, см. Раздел 1401 (c) Pub. L. 104–188, изложенный в виде примечания к разделу 402 этого заголовка.

Дата вступления в силу поправки 1993 г.

Паб. L. 103–66, раздел XIII, §13213 (e), 10 августа 1993 г., 107 Stat. 475, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [поправки в этот раздел и разделы 67, 82, 132, 217, 1001, 1016 и 4977 этого заголовка], применяются к расходам, понесенным после 31 декабря 1993 г ​​.; за исключением того, что поправки, внесенные в подраздел (d) [поправки к разделам 82, 132 и 4977 настоящего раздела], применяются к возмещению или другим платежам в отношении расходов, понесенных после такой даты.” Дата вступления в силу поправки 1988 г.

Поправка разделом 1001 (b) (3) (A) Pub. L. 100–647 вступает в силу, если не предусмотрено иное, как если бы оно было включено в положение Закона о налоговой реформе 1986 г., Pub. L. 99–514, к которому относится такая поправка, см. Раздел 1019 (a) Pub. L. 100–647, изложенная в примечании к разделу 1 этого заголовка.

Паб. L. 100–647, раздел VI, §6007 (d), 10 ноября 1988 г., 102 Stat. 3687, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [принятие раздела 220 этого раздела, изменение этого раздела и изменение нумерации бывшего раздела 220 этого раздела в раздел 221 этого раздела], применяются, как если бы они были внесены в поправки, внесенные раздел 132 Закона о налоговой реформе 1986 г. [Pub.Л. 99–514] ».

Паб. L. 100–485, раздел VII, §702 (b), 13 октября 1988 г., 102 Stat. 2426, при условии, что:

«Поправка, внесенная в подпункт (а) [поправка к этому разделу], применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1988 г.».

Дата вступления в силу поправки 1986 г.

Поправка разделами 131 (b) (1) и 132 (b), (c) Pub. L. 99–514, применимые к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1986 г., см. Раздел 151 (a) Pub. L. 99–514, изложенный в примечании к разделу 1 этого заголовка.

Паб. L. 99–514, раздел III, §301 (c), 22 октября 1986 г., 100 Stat. 2218, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [поправки к этому разделу и разделам 170, 172, 219, 220, 223, 642, 643, 691, 871, 1211, 1212 и 1402 этого заголовка и отмены статьи 1202 настоящего раздела] применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1986 г. »

Паб. L. 99–514, раздел XVIII, § 1875 (c) (12), 22 октября 1986 г., 100 Stat. 2895, при условии, что:

«Поправки, внесенные параграфами (3), (4) и (6) [поправки к этому разделу и статьям 219 и 408 настоящего заголовка], вступают в силу, как если бы они были внесены в поправки, внесенные статьей 238. Закона о налоговом равенстве и налоговой ответственности 1982 г. [раздел 238 Pub.L. 97–248, см. Раздел 241 Pub. L. 97–248, установленный в качестве примечания к дате вступления в силу в соответствии с разделом 416 настоящего заголовка] ». Дата вступления в силу поправки 1984 г.

Паб. Л. 98–369, разд. A, раздел IV, §491 (f) (1), 18 июля 1984 г., Закон 98. 853, при условии, что:

«Изменения и отмены, внесенные в подразделы (a), (b) и (d) [поправки к этому разделу, разделы 55, 72, 172, 219, 402, 403, 406, 407, 408, 412, 414, 415, 457, 2039, 2517, 3121, 3306, 3401, 4972, 4973, 4975, 6047, 6058, 6104, 6652, 7207, 7476 и 7701 этого раздела, раздел 3107 раздела 31, Деньги и Финансы и раздел 409 раздела 42 «Общественное здравоохранение и социальное обеспечение» и отменяющие разделы 405 и 409 настоящего раздела] применяются к обязательствам, выпущенным после 31 декабря 1983 года.” Дата вступления в силу поправки 1981 г.

Паб. L. 97–34, раздел I, §103 (d), 13 августа 1981 г., 95 Stat. 188, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [вводящие в действие раздел 219 настоящего раздела и изменяющие этот раздел и разделы 85 и 105 настоящего раздела], применяются к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1981 г.»

Поправка разделами 112 (b) (2) и 311 (h) (1) Pub. L. 97–34, применимые к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1981 г., см. Разделы 115 и 311 (i) (1) Pub. Л.97–34, изложенные в виде примечаний к разделам 911 и 219, соответственно, этого заголовка.

Дата вступления в силу поправки 1976 г.

Паб. L. 94–455, раздел V, §502 (c), 4 октября 1976 г., 90 Stat. 1559, при условии, что:

«Поправки, внесенные в этот раздел [поправки к этому разделу и разделу 3402 настоящего заголовка], применяются к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1976 года».

Паб. L. 94–455, раздел XV, §1501 (d), 4 октября 1976 г., 90 Stat. 1737, при условии, что:

«Поправки, внесенные этим разделом [вводят в действие раздел 220 этого раздела, вносят поправки в этот раздел и разделы 219, 408, 409, 3401, 4973 и 6047 этого раздела и изменяют нумерацию бывшего раздела 220 на 221 это название], за исключением поправки, внесенной в подпункт (b) (3), применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1976 г.Поправка, внесенная в подпункт (b) (3) [поправка к статье 415 настоящего заголовка], применяется к годам, начинающимся после 31 декабря 1976 г. »

Поправка разделом 1901 (a) (8), (9) Pub. Закон № 94–455, применимый в отношении налоговых лет, начинающихся после 31 декабря 1976 г., см. Раздел 1901 (d) Pub. L. 94–455, изложенный в примечании к разделу 2 этого заголовка.

Дата вступления в силу поправки 1974 г.

Паб. L. 93–483, §6 (b), 26 октября 1974 г., ст. 88 Stat. 1459, при условии, что:

«Поправка, внесенная в этот раздел [поправка к этому разделу], применяется к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1972 года.”

Поправка разделом 2002 (a) (2) Pub. L. 93–406, применимые к налоговым годам, начинающимся после 31 декабря 1974 г., см. Раздел 2002 (i) (1) Pub. L. 93–406, установленный в качестве примечания к дате вступления в силу в соответствии с разделом 219 данного заголовка.

Поправка разделом 2005 (c) (9) Pub. L. 93–406 применяется только в отношении распределений или выплат, произведенных после 31 декабря 1973 г., в налоговые годы, начинающиеся после 31 декабря 1973 г., см. Раздел 2005 (d) Pub. L. 93–406, изложенный в виде примечания к разделу 402 этого заголовка.

Дата вступления в силу поправки 1964 г.

Паб. L. 88–272, раздел II, §213 (d), 26 февраля 1964 г., 78 Stat. 52, при условии, что:

«Поправки, внесенные в подразделах (а) [ввод в действие раздел 217 и изменение прежнего раздела 217 на 218] и (b) [изменение этого раздела], применяются к расходам, понесенным после 31 декабря 1963 г., в налоговые годы. заканчивается после такой даты. Поправка, внесенная в подпункт (c) [поправка к разделу 3401 настоящего раздела], применяется в отношении вознаграждения, выплачиваемого после седьмого дня после даты вступления в силу этого Закона [фев.26, 1964] ». Правила или инструкции, разъясняющие применение вычета налога с расходов на преподавателя

Паб. Л. 116–260, разд. N, раздел II, §275, 27 декабря 2020 г., 134 Stat. 1978 г., при условии, что:

«Не позднее 28 февраля 2021 г. министр финансов (или его представитель) должен посредством постановления или другого руководства разъяснить, что средства индивидуальной защиты, дезинфицирующие средства и другие принадлежности, используемые для предотвращения распространения COVID-19 рассматриваются в соответствии с разделом 62 (a) (2) (D) (ii) Налогового кодекса 1986 года.Такие правила или другие инструкции должны применяться к расходам, оплаченным или понесенным после 12 марта 2020 г. » Предоставление сбережений

Для положений, которые ничего не изменяет Pub. L. 101–508 должны быть истолкованы как влияющие на порядок учета определенных операций, приобретенного имущества или статей дохода, убытков, вычетов или кредитов, принимаемых во внимание до 5 ноября 1990 г., для целей определения налоговых обязательств за периоды, заканчивающиеся после 5 ноября 1990 г. см. раздел 11821 (b) Pub. L. 101–508, изложенная в виде примечания к разделу 45K этого заголовка.

Поправки к плану не требуются до 1 января 1998 г.

Для положений, регулирующих, что, если какие-либо поправки, внесенные подзаголовком D [§§1401–1465] заголовка I Pub. L. 104–188 требуют внесения поправок в любой план или договор аннуитета, такое изменение не требуется вносить до первого дня первого планового года, начинающегося 1 января 1998 г. или после этой даты, см. Раздел 1465 Pub. L. 104–188, изложенный в виде примечания к разделу 401 этого заголовка.

Поправки к плану не требуются до 1 января 1994 г.

Для положений, регулирующих, что, если какие-либо поправки, внесенные в подзаголовок B [§§521–523] раздела V Pub.L. 102–318 требуют внесения поправки в любой план, такая поправка не требуется вносить до первого года плана, начинающегося 1 января 1994 г. или после этой даты, см. Раздел 523 Pub. L. 102–318, изложенный в виде примечания к разделу 401 этого заголовка.

Поправки к плану не требуются до 1 января 1989 г.

Для положений, регулирующих, что если какие-либо поправки, внесенные подзаголовком A или подзаголовком C раздела XI [§§1101–1147 и 1171–1177] или заголовка XVIII [§§1800–1899A] Pub. L. 99–514 требуют внесения поправки в любой план, такую ​​поправку не требуется вносить до первого календарного года, начинающегося в январе или после этой даты.1, 1989, см. Раздел 1140 Pub. L. 99–514 с поправками, изложенными в примечании к разделу 401 этого заголовка.

Транспортные расходы

Паб. L. 95–427, §2, 7 октября 1978 г., 92 Stat. 996, с изменениями, внесенными Pub. L. 96–167, §2, 29 декабря 1979 г., 93 Stat. 1275, при условии, что в отношении транспортных расходов, оплаченных или понесенных после 31 декабря 1976 г. и не позднее 31 мая 1981 г., применение разделов 62, 162 и 262 и глав 21, 23 и 24 Налогового управления США Кодекс 1954 г. [теперь 1986 г.], согласно которому транспортные расходы при поездках между местом жительства налогоплательщика и местом работы должны определяться без учета Постановления о доходах 76–453 или любого другого постановления, постановления или решения, приводящего к тому же или аналогичному результату, и с полным учетом к правилам, действовавшим до этого Постановления о доходах.

Паб. L. 95–615, §2, 8 ноября 1978 г., 92 Stat. 3097, при условии, что в отношении транспортных расходов, оплаченных или понесенных после 31 декабря 1976 г. и до 30 апреля 1978 г., применение разделов 62, 162 и 262 и глав 21, 23 и 24 Налогового кодекса США от 1954 г. [теперь 1986 г.], чтобы транспортные расходы при перемещении между местом жительства налогоплательщика и местом работы определялись без учета Постановления о доходах 76–453 или любого другого постановления, постановления или решения, приводящего к тому же или аналогичному результату, и с полным учетом правила, действовавшие до этого Постановления о доходах, и перестали действовать на следующий день после ноября.8, 1978 в соответствии с разделом 210 (а) этого Закона.

Административный кодекс штата Техас, раздел 19, часть 2

Образовательное агентство штата Техас

Административный кодекс Техаса (TAC) — это сборник всех правил агентств штата Техас, опубликованных канцелярией государственного секретаря. TAC разделен на заголовки и части для представления тематических категорий и соответствующих государственных агентств. Государственный совет по образованию (SBOE) и уполномоченный по вопросам образования перечисленные ниже правила кодифицированы в TAC под заголовком 19, Education , Part 2, Texas Education Agency .Офис Госсекретаря ведет базу данных правил TAC с возможностью поиска.

SBOE и комиссар могут принимать новые правила или поправки к существующим правилам или отменять их в соответствии с полномочиями, предоставленными Законодательным собранием Техаса или федеральным законом, и в соответствии с процессом нормотворчества SBOE или процессом нормотворчества уполномоченного. Правила, которые находятся в процессе нормотворчества, опубликованы в Техасском регистре и могут быть найдены на домашней странице правил SBOE и домашней странице правил комиссара.

Указанный ниже указатель содержит действующие в настоящее время правила SBOE и комиссара. Щелкните заголовок главы, чтобы перейти к списку всех правил, содержащихся в главе и PDF-версиях каждой подглавы.

---

Глава 30. Администрирование

Подраздел A. Государственный совет по образованию: общие положения
Подраздел B. Государственный совет по образованию: закупки и контракты
Подраздел AA. Комиссар по вопросам образования: Общие положения
Подраздел BB.Комиссар по вопросам образования: закупки и контракты

Глава 33. Заявление об инвестиционных целях, политике и руководящих принципах Техасского фонда постоянной школы

Подраздел A. Правила Государственного совета по образованию
Подраздел AA. Правила комиссара

Глава 53. Областные центры обслуживания образования

Подраздел AA. Правила комиссара

Глава 61. Школьные округа

Подраздел A.Отношения с Попечительским советом
Подраздел B. Школьные округа специального назначения
Подраздел AA. Правила Уполномоченного по финансированию школ
Подраздел BB. Правила Уполномоченного о требованиях к отчетности
Подраздел CC. Правила Уполномоченного относительно школьных помещений
Подраздел DD. Правила Уполномоченного в отношении программ предупреждения пропавших без вести детей и выявления детей
Subchapter EE. Правила Комиссара по сообщению о жестоком обращении с детьми или безнадзорности, включая торговлю детьми
Подраздел FF.Правила Уполномоченного в отношении ветеранов и иждивенцев
Subchapter GG. Правила Уполномоченного относительно консультирования учащихся государственных школ
Subchapter HH. Правила Уполномоченного в отношении Программы возмещения расходов на школьные принадлежности
Subchapter JJ. Правила Уполномоченного относительно автоматического приема в колледж
Подраздел KK. Правила Уполномоченного по вопросам образования графств

Глава 62. Правила Уполномоченного относительно вариантов уровней местных доходов сверх разрешенных

Глава 66.Государственное принятие и распространение учебных материалов

Подраздел A. Общие положения
Подраздел B. Принятие государством учебных материалов
Подраздел C. Местные операции
Подраздел AA. Правила Уполномоченного в отношении Списка электронных учебных материалов Уполномоченного
Подраздел BB. Правила Уполномоченного в отношении учебных материалов с открытым исходным кодом, разработанных государством
Подраздел CC. Правила Уполномоченного относительно размещения технологий и учебных материалов
Подраздел DD.Портал учебных материалов

Глава 70. Инструкции, основанные на технологиях

Подраздел AA. Правила комиссара в отношении сети виртуальных школ Техаса (TxVSN)

Глава 74. Требования к учебной программе

Подраздел A. Требуемый учебный план
Подраздел B. Требования к выпускному экзамену
Подраздел C. Другие положения
Подраздел D. Требования к выпуску, начиная с 2001-2002 учебного года
Подраздел E.Требования к выпускным, начиная с 2004–2005 учебного года
Подраздел F. Требования к выпускным, начиная с 2007–2008 учебного года
Подраздел G. Требования к выпускным экзаменам, начиная с 2012–2013 учебного года
Подраздел AA. Правила комиссара о готовности к колледжу и карьере
Подраздел BB. Правила Уполномоченного относительно окончания средней школы

Глава 75. Учебный план

Подраздел AA. Правила Уполномоченного относительно стандартов обучения водителей для государственных школ, образовательных центров обслуживания и колледжей или университетов
Подраздел BB.Правила Уполномоченного по вопросам профессионального и технического образования

Глава 76. Внеучебные занятия

Подраздел AA. Правила комиссара

Глава 89. Адаптация для особых групп населения

Подраздел A. Образование для одаренных / талантливых
Подраздел C. Свидетельство о эквивалентности средней школы штата Техас
Подраздел D. Услуги и условия специального образования
Подраздел AA. Правила Уполномоченного в отношении услуг специального образования
Подраздел BB.Правила Уполномоченного по Государственному плану обучения изучающих английский язык
Подраздел DD. Правила Уполномоченного относительно программ эквивалентности средней школы
Subchapter EE. Правила Уполномоченного в отношении сообществ в школах Программа
, подраздел FF. Правила Уполномоченного в отношении помощи в переходный период для бездомных или находящихся на альтернативной опеке студентов с высокой мобильностью, которые имеют высокую мобильность,
Subchapter GG. Правила Уполномоченного относительно стратегий предотвращения отсева из школ
Subchapter HH. Правила Уполномоченного по вопросам обучения в учреждении для несовершеннолетних

Глава 97.Планирование и подотчетность

Подраздел AA. Подотчетность и мониторинг эффективности
Подраздел BB. Меморандум о взаимопонимании
Подраздел EE. Статус аккредитации, стандарты и санкции
Подраздел FF. Правила Уполномоченного относительно Дипломной программы Корпуса вакансий

Глава 100. Хартии

Подраздел A. Чартерные школы с открытым зачислением
Подраздел B. Устав автономного школьного округа
Подраздел AA. Правила Уполномоченного в отношении чартерных школ с открытым зачислением

Глава 101.Оценка

Подраздел A. Общие положения
Подраздел B. Проведение оценок
Подраздел C. Опция на местном уровне
Подраздел AA. Правила Уполномоченного относительно участия изучающих английский язык в государственных экзаменах
Подраздел BB. Правила Уполномоченного относительно повышения класса и ускоренного обучения
Подраздел CC. Правила Уполномоченного по реализации Программы тестирования академических дисциплин
Подраздел DD.Правила Уполномоченного относительно замещающих аттестаций при выпуске
Subchapter EE. Правила Уполномоченного относительно календаря тестирования в масштабе штата и участия UIL
, подраздел FF. Правила Уполномоченного относительно диагностической оценки

Глава 102. Образовательные программы

Подраздел AA. Правила Уполномоченного относительно программ дошкольного образования
Подраздел BB. Правила Уполномоченного в отношении программ стипендий для магистров
Подраздел CC.Правила Уполномоченного относительно согласованных программ здравоохранения
Подраздел DD. Правила комиссара в отношении гранта Техасской программы ускоренных научных достижений
, подраздел EE. Правила Уполномоченного относительно пилотных программ
Подраздел FF. Правила Уполномоченного в отношении программ поощрения педагогов
Subchapter GG. Правила Уполномоченного в отношении моделей колледжей и школ готовности к карьере
Subchapter HH. Правила Комиссара в отношении Техасских академий подростковой грамотности
Подраздел II.Правила Уполномоченного относительно Техасского консорциума школ высоких достижений
, подраздел JJ. Правила Уполномоченного в отношении инновационного округа
подраздел KK. Правила Уполномоченного относительно расследований соответствия в связи с грантами на государственную образовательную программу
Подраздел LL. Правила Уполномоченного в отношении инновационных учебных программ

Глава 103. Здоровье и безопасность

Подраздел AA. Правила Уполномоченного относительно физической подготовки
Подраздел BB.Правила Уполномоченного в отношении общих положений по охране труда
Подраздел CC. Правила Уполномоченного о безопасных школах
Подраздел DD. Правила Уполномоченного относительно видеонаблюдения за некоторыми учреждениями специального образования

Глава 105. Программа начальной школы

Подраздел AA. Правила Уполномоченного в отношении факультативной продленной годовой программы
Подраздел BB. Правила Уполномоченного относительно финансирования чартерной школы
Подраздел CC.Правила Уполномоченного относительно выходных пособий

Глава 109. Составление бюджета, бухгалтерский учет и аудит

Подраздел A. Составление бюджета, бухгалтерский учет, финансовая отчетность и аудит для школьных округов
Подраздел B. Аудиторские функции Техасского агентства по образованию
Подраздел C. Принятие по ссылке
Подраздел D. Единое банковское предложение или запрос предложения и депозитный договор
Подраздел AA. Правила Уполномоченного относительно финансовой отчетности
Подраздел BB.Правила Уполномоченного в отношении финансовой необходимости
Подраздел CC. Правила Уполномоченного в отношении соблюдения федеральных налоговых требований и отчетности
Подраздел DD. Правила Уполномоченного относительно фискальных одноранговых групп
Подраздел EE. Правила Уполномоченного относительно Руководства по финансовому учету

Глава 110. Техас. Основные знания и навыки для изучения английского языка и чтения

Подраздел A. Начальная школа
Подраздел B. Средняя школа
Подраздел C.Старшая школа
, подраздел D. Прочие курсы английского языка в старшей школе и курсы чтения

Глава 111. Техас: основные знания и навыки математики

Подраздел A. Начальная школа
Подраздел B. Средняя школа
Подраздел C. Средняя школа
Подраздел D. Другие курсы математики средней школы

Глава 112. Техас. Основные знания и навыки для науки

Подраздел A. Элементарный
Подраздел B.Средняя школа
Подраздел C. Старшая школа
Подраздел D. Другие курсы естествознания

Глава 113. Техас. Основные знания и навыки для социальных исследований

Подраздел A. Начальная школа
Подраздел B. Средняя школа
Подраздел C. Средняя школа
Подраздел D. Другие курсы социальных наук

Глава 114. Техас: основные знания и навыки владения иностранными языками, кроме английского

Подраздел A. Элементарный
Подраздел B.Средняя школа
Подраздел C. Средняя школа
Подраздел D. Другие языки, кроме курсов английского

Глава 115. Техас: основные знания и навыки для санитарного просвещения

Подраздел A. Начальная школа
Подраздел B. Средняя школа
Подраздел C. Средняя школа

Глава 116. Техас: основные знания и навыки для физического воспитания

Подраздел A. Начальная школа
Подраздел B. Средняя школа
Подраздел C.Средняя школа

Глава 117. Техас: основные знания и навыки изящных искусств

Подраздел A. Начальная школа
Подраздел B. Средняя школа
Подраздел C. Средняя школа

Глава 120. Другие важные знания и навыки Техаса

Подраздел A. Черты характера

Глава 126. Техас: основные знания и навыки для технологических приложений

Подраздел A. Элементарный
Подраздел B.Средняя школа

Глава 127. Техас. Основные знания и навыки для развития карьеры

Подраздел A. Средняя школа
Подраздел B. Средняя школа

Глава 128. Техас: основные знания и навыки для изучения испанского языка и чтения и английского как второго языка

Подраздел A. Начальная школа
Подраздел B. Средняя школа
Подраздел C. Средняя школа

Глава 129. Посещаемость студентов

Подраздел A.Допустимая посещаемость студентов
Подраздел B. Учет посещаемости студентов
Подраздел AA. Правила комиссара
Подраздел BB. Правила Уполномоченного относительно прогулов

Глава 130. Техас. Основные знания и навыки для карьеры и технического образования

Подраздел A. Сельское хозяйство, продовольствие и природные ресурсы
Подраздел B. Архитектура и строительство
Подраздел C. Искусство, аудио / видео технологии и коммуникации
Подраздел D.Управление бизнесом и администрирование
Подраздел E. Образование и обучение
Подраздел F. Финансы
Подраздел G. Правительство и государственное управление
Подраздел H. Наука о здоровье
Подраздел I. Гостиничный бизнес и туризм
Подраздел J. Социальные услуги
Подраздел K. Информационные технологии
Подраздел L. Право, общественная безопасность, исправительные учреждения и безопасность
Подраздел M. Производство
Подраздел N. Маркетинг
Подраздел O. Наука, технологии, инженерия и математика
Подраздел P.Транспорт, распределение и логистика
Подраздел Q. Энергия

Глава 149. Правила Уполномоченного в отношении стандартов для преподавателей

Подраздел AA. Стандарты для учителей
Подраздел BB. Стандарты администратора

Глава 150. Правила Уполномоченного об аттестации педагогов

Подраздел AA. Оценка учителя
Подраздел BB. Оценка администратора
Подраздел CC. Аттестация суперинтенданта

Глава 151.Правила Уполномоченного по вопросам сдачи экзаменов на аттестацию педагогов

Глава 152. Правила Уполномоченного относительно требований к экзаменам

Глава 153. Персонал школьного округа

Подраздел AA. Правила Уполномоченного относительно обязанностей и льгот школьного округа
Подраздел BB. Правила Уполномоченного о профессиональном развитии
Подраздел CC. Правила Уполномоченного о засчитываемых годах службы
Подраздел DD.Обзор информации о криминальном анамнезе
Subchapter EE. Правила Уполномоченного относительно регистрации лиц, не имеющих права на трудоустройство в государственных школах

Глава 157. Слушания и апелляции

Подраздел A. Общие положения о слушаниях в Государственном совете по образованию
Подраздел D. Независимые экзаменаторы по слуху
Подраздел AA. Общие положения о слушаниях перед Уполномоченным по образованию
Подраздел BB. Конкретные обращения к Уполномоченному
Подраздел УК.Слушания апелляций, возникающих в соответствии с федеральными законами и постановлениями
, подраздел DD. Слушания, проводимые независимыми экспертами по слушанию дела
Subchapter EE. Неофициальная проверка, формальная проверка и проверка, проводимая Управлением административных слушаний штата

Глава 161. Правила Уполномоченного относительно консультативных комитетов

ПРИМЕЧАНИЕ. Агентство по образованию Техаса прилагает все усилия для обеспечения безопасности информации, опубликованной на этом веб-сайте; однако из-за ограничений интернет-безопасности правила, опубликованные здесь, предназначены только для информации и не представляют собой юридическую документацию.

Amazon.com: MidWest Homes for Pets Одноблочная клетка для мелких животных Deluxe Critter Nation (модель 161): Товары для дома и сада: Товары для домашних животных

4,0 из 5 звезд Цена стоит потраченного вами времени на чистку
Автор SSRM 31 мая, 2014 г.

Раньше у меня были и другие клетки, но эту, безусловно, легче всего чистить.У большинства клеток есть очень маленькие дверцы, вокруг которых невозможно передвигаться, и пластиковые полки, которые защелкиваются, и вам приходится бороться за них, чтобы снять их для очистки. Тот факт, что двойные широкие дверцы полностью открываются, а полки не защелкиваются, значительно ускоряет процесс уборки. У меня есть 2 из 63-дюймовых Critter Nations (одна для крыс-самцов, другая для самок), и на глубокую очистку обоих уходит около 3 часов. Может показаться, что это много времени, но часть этого времени просто я жду, когда их флис и кровати / гамаки закончат сушиться.Когда у меня появились первые две крысы, я подарил им роскошный дом «Все живые существа» для крыс, и мне потребовалось 3 часа, чтобы убрать, и это всего лишь одна клетка, и она на лиги меньше, чем двойная Critter Nation. Большую часть этого времени я потратил на борьбу с дурацким пластиковым зажимом на полках, который, казалось, никогда не хотел включаться или сниматься, и пытался стать профессиональным акробатом, вставляющим / вынимающим вещи через маленькие дверцы клетки.

Эта клетка также забавна / ее легко дополнить аксессуарами. Поскольку полки имеют три регулировки высоты, это дает вам полный контроль над тем, где можно разместить предметы, вы можете прикрепить гамаки и другие предметы к дну подносов.Вы также можете добавить дополнительные уступы из лавы и птичьи насесты для более вертикального лазания. Я снял одну звезду частично, потому что двойные широкие двери делают почти невозможным поставить уступы лавы где-либо, кроме как в передней части клетки, если вам не помогает кто-то другой. Хотя в конечном итоге это не имеет большого значения.

Как уже говорили другие, есть вероятность, что ваша коробка будет повреждена, а саму клетку сложно собрать. В обеих моих клетках есть небольшие зазоры в местах, где вещи просто не выстраивались правильно, но зазоры скорее косметические, чем что-либо.Они не влияют на устойчивость клетки, крысы не могут из них выбраться или что-то в этом роде. Это просто выглядит дрянно. (Еще одна причина, по которой я удалил одну звезду.)

В целом я был очень доволен своей покупкой. Я владею одной из этих DCN около года, поэтому могу с полной уверенностью сказать, что они созданы, чтобы служить долго.

Город Олд Лайм, CT Hains Park

Город Олд Лайм, действующий здесь на основании полномочий главы 98 Общего статута Коннектикута настоящим устанавливает эта статья о правилах дорожного движения и парковки для использования пешеходных зон и парковок в общественном парке, известном как «Hains Park», расположен в городе Олд Лайм.

В тех случаях, когда в настоящих правилах следующие используются термины, они должны иметь значение, приписываемое им в настоящем документе. изложены и, не ограничивая их общность, означают:

ПАРКОВКА

Этот участок или территория, расположенная, используемая и обозначенная как парковка участок в Hains Park вместе с двумя подходами для входа и выход из Коннектикута Маршрут 51.

ПАРКОВКА, ПАРКОВКА ИЛИ СТОЯНКА

Стоянка транспортного средства, занятого или незанятого, на стоянку или полосу отвода, кроме временной для цель, и во время фактического участия, получения или разгрузки пассажиров или в соответствии с правилами дорожного движения или дорожными знаками.

УПРАВЛЕНИЕ

Определенный участок земли, обозначенный как полоса отвода на карте, озаглавленной «План владения Веклар, озеро Роджерс, с указанием полосы отвода. Сентябрь 1936 г., масштаб «один дюйм равен 40 футам», хранится в архиве городского клерка. офис в городе Олд Лайм, и, в частности, ограниченный и описывается следующим образом: L-образный участок, над которым устанавливаются сервитуты. примыкающих владельцев были ранее предоставлены, содержащие около 1/2 акра, более или менее, с указанием следующих границ:

Начало у трубы на северном участке линия New Haven Turnpike, как показано на указанной карте; оттуда вбегает в восточном направлении на расстояние 25 футов по северному край указанной магистрали до точки; оттуда бежит в северном направлении на расстояние 160.4 фута до трубы, как показано на указанной карте; оттуда в северо-западном направлении на расстояние 184,6 футов до труба, как показано на указанной карте; оттуда в юго-западном направлении на расстоянии 25 футов, как показано на указанной карте, до точки; оттуда бег в юго-восточном направлении на расстояние 168 футов до труба, как показано на указанной карте; оттуда бежит в южном направлении на расстоянии 150 футов до трубы, как показано на указанной карте, указанная труба отмечая точку или место начала.

АВТОМОБИЛЬ

Включает любое устройство, подходящее для перевозки пассажиров. или материалы, или рисунок, или другое перемещение людей, или имущество, работающее на колесах, полозьях, воздушной подушке между это и поверхность или любыми другими способами, кроме тех, которые используются исключительно по следам.

Никто не может управлять транспортным средством, а также владелец любого транспортного средства разрешает эксплуатацию такого транспортного средства в любой время или при любых условиях уклона, поверхности, скорости, нагрузки, ускорения или погодных условий таким образом, чтобы вызвать ненужные или необычный шум.

В Hains Park запрещается парковать автомобиль, за исключением чем на стоянке. Ни один автомобиль не может быть припаркован в любое время или таким образом, чтобы препятствовать нормальному движению транспорта.

Все автомобили имеют право использовать:

А.

Парковка для парковки и для въезда и выезда до шоссе Коннектикут 51.

B.

Отводная дорога для въезда и выезда к или от шоссе 51 Коннектикута, но не для каких-либо других целей.

Положения §§ 161-3, 161-4 и 161-5 не применяются к операторам транспортных средств для технического обслуживания штата Коннектикут или города Олд Лайм, поскольку такое освобождение необходимо, пока такие операторы оборудования заняты техническое обслуживание любого шоссе, маршрута, улицы или парка.Любой владелец или оператор любого транспортного средства, нарушающий §§ 161-3 и 161-4, или использующий транспортное средство любым способом для парковки или вождения в нарушение § 161-5, должен быть оштрафован на сумму не более 50 долларов за каждое нарушение.

Законодательный орган штата Аризона

Сессия: 2021 г. — пятьдесят пятая законодательная власть — первая очередная сессия 2021 г. — Законодательный орган пятьдесят пятого созыва — первая специальная сессия 2020 г. — Законодательный орган пятьдесят четвертого возраста — вторая очередная сессия2019 г. — Законодательный орган пятьдесят четвертого возраста — первая очередная сессия2018 г. — пятьдесят четвертый законодательный орган — первая очередная сессия 2018 г. — пятьдесят пятый законодательный орган — первая очередная сессия Первая специальная сессия 2018 г. — пятьдесят третья сессия Законодательного собрания — Вторая очередная сессия 2017 г. — Пятьдесят третья законодательная власть — Первая очередная сессия 2016 г. — Пятьдесят второй Законодательный орган — Вторая регулярная сессия 2015 г. — Пятьдесят второй Законодательный орган — Первая специальная сессия 2015 г. — Пятьдесят второй Законодательный орган — Первая очередная сессия 2014 г. -первый законодательный орган — вторая специальная сессия 2014 г. — пятьдесят первый законодательный орган — вторая очередная сессия 2013 г. — пятьдесят первый законодательный орган — первая специальная сессия 2013 г. — пятьдесят первый законодательный орган — первая регулярная сессия 2012 г. — пятидесятый законодательный орган — вторая регулярная сессия 2011 г. — пятидесятая сессия законодательного собрания 2011 г. — четвертая специальная сессия Законодательный орган — Третья специальная сессия 2011 — Пятидесятый Законодательный орган — S Вторая специальная сессия 2011 — Пятидесятый законодательный орган — Первая специальная сессия 2011 — Пятидесятый законодательный орган — Первая регулярная сессия 2010 — Сорок девятая законодательная власть — Девятая специальная сессия 2010 — Сорок девятая законодательная власть — восьмая специальная сессия 2010 — Сорок девятая легислатура — Седьмая специальная сессия 2010 — Сорок девятая легислатура — Седьмая специальная сессия 2010 — Сорок девятая сессия Законодательного собрания — Сорок девятая специальная сессия 2010 Шестая специальная сессия 2010 г. — Сорок девятая законодательная власть — Вторая регулярная сессия 2009 г. — Сорок девятая законодательная власть — Пятая специальная сессия 2009 г. — Сорок девятая законодательная власть — Четвертая специальная сессия 2009 г. — Сорок девятая законодательная власть — Третья специальная сессия 2009 г. — Сорок девятая легислатура — Вторая сорок специальная сессия 2009 г. Девятое Законодательное собрание — Первая специальная сессия 2009 — Сорок девятое Законодательное собрание — Первая регулярная сессия 2008 — Сорок восьмое Законодательное собрание — Вторая регулярная сессия 2007 — Сорок восьмое Законодательное собрание — Первая регулярная сессия 2006 — Сорок седьмое Законодательное собрание — Первая Специальная сессия 2006 — Сорок седьмое Второе Законодательное собрание Очередная сессия 2005 — Сорок седьмое заседание Законодательного собрания — Первая очередная сессия ion2004 — Сорок шестой Законодательный орган — Вторая очередная сессия 2003 — Сорок шестой Законодательный орган — Вторая специальная сессия 2003 — Законодательный орган сорок шестой — Первая Специальная сессия 2003 — Сорок шестой Законодательный орган — Первая регулярная сессия 2002 — Сорок пятый Законодательный орган — Шестая специальная сессия 2002 — Сорок пятая Законодательное собрание — пятая специальная сессия 2002 г. — Сорок пятая специальная сессия — Четвертая специальная сессия 2002 — Законодательный орган сорок пятого — Третья специальная сессия 2002 г. — Законодательный орган сорок пятого созыва — Вторая регулярная сессия 2001 г. — Законодательный орган сорок пятого созыва — Вторая специальная сессия 2001 г. — Сорок пятая законодательная власть — Первая специальная сессия 2001 г. — Сорок пятая сессия законодательного собрания — Первая регулярная сессия 2000 г. — Сорок четвертая сессия Законодательного собрания — Седьмая специальная сессия 2000 г. — Законодательная власть 44 четвертого созыва — Шестая специальная сессия 2000 г. — Сорок четвертая законодательная власть — Пятая специальная сессия 2000 г. — Сорок четвертая сессия Законодательного собрания — Четвертая специальная сессия 2000 г. — Сорок четвертая сессия Законодательного собрания — Вторая очередная сессия 1999 — Сорок четвертая сессия Законодательного собрания — Третья специальная сессия 1999 — За Законодательный орган тридцать четвертого созыва — Вторая специальная сессия 1999 г. — Законодательный орган сорок четвертого возраста — Первая специальная сессия 1999 г. — Законодательный орган сорок четвертого уровня — Первая регулярная сессия 1998 г. — Законодательный орган сорок третьего созыва — Шестая специальная сессия 1998 г. — Законодательный орган сорок третьего созыва — Пятая специальная сессия 1998 г. — Законодательный орган сорок третьего уровня — Четвертая специальная сессия 1998 — Сорок третья специальная сессия — Третья специальная сессия 1998 — Сорок третья сессия Законодательного собрания — Вторая регулярная сессия 1997 — Сорок третья Специальная сессия — Вторая специальная сессия 1997 — Сорок третья Законодательная власть — Первая Специальная сессия 1997 — Сорок третья Законодательная власть — Первая регулярная сессия 1996 — Сорок -второй законодательный орган — седьмая специальная сессия 1996 г. — сорок второй законодательный орган — шестая специальная сессия 1996 г. — сорок второй законодательный орган — пятая специальная сессия 1996 г. — сорок второй законодательный орган — вторая регулярная сессия1995 г. — сорок второй законодательный орган — четвертая специальная сессия 1995 г. — сорок второй законодательный орган — третье Специальная сессия 1995 г. — сорок вторая сессия Законодательного собрания — вторая специальная сессия 1995 г. — сорок вторая. Законодательный орган — первая специальная сессия 1995 — сорок второй законодательный орган — первая регулярная сессия 1994 — сорок первый законодательный орган — девятая специальная сессия 1994 — сорок первый законодательный орган — восьмая специальная сессия 1994 — сорок первый законодательный орган — вторая регулярная сессия 1993 — сорок первый законодательный орган — седьмая специальная сессия 1993 года — Сорок первый законодательный орган — Шестая специальная сессия 1993 г. — Сорок первый Законодательный орган — Пятая специальная сессия 1993 г. — Сорок первый Законодательный орган — Четвертая специальная сессия 1993 г. — Сорок первый Законодательный орган — Третья специальная сессия 1993 г. — Сорок первый Законодательный орган — Вторая специальная сессия 1993 г. — Сорок первый Законодательный орган — Первая специальная сессия 1993 г. — Сорок первая сессия Законодательного собрания — Первая очередная сессия 1992 г. — Сороковой Законодательный орган — Девятая специальная сессия 1992 г. — Сороковой Законодательный орган — Восьмая специальная сессия 1992 г. — Сороковой Законодательный орган — Седьмая специальная сессия 1992 г. — Сороковой Законодательный орган — Пятая специальная сессия 1992 г. — Сороковая сессия 1992 г. Законодательное собрание — Вторая очередная сессия 1991 — Сороковой Законодательный орган — Четвертая специальная сессия 1991 — Сороковой Законодательный орган — Третья специальная сессия 1991 — Сороковой Законодательный орган — Вторая специальная сессия 1991 — Сороковой Законодательный орган — Первая Специальная сессия 1991 — Сороковой Законодательный орган — Первая регулярная сессия 1990 — Тридцать девятое Законодательное собрание — Пятое собрание 1990 — Специальная сессия 1990 г. — Четвертая специальная сессия 1990 — Тридцать девятая законодательная власть — Третья специальная сессия 1990 — Тридцать девятая законодательная власть — Вторая очередная сессия 1989 — Тридцать девятая законодательная власть — Вторая специальная сессия 1989 — Тридцать девятая легислатура — Первая специальная сессия 1989 — Тридцать девятая легислатура — Первая очередная сессия

Смирение (Secunda Secundae Partis, Q.161)

Возражение 3. Далее, никакая добродетель не противопоставляется другой добродетели. Но смирение явно противоположно добродетели великодушия, которое стремится к великим делам, тогда как смирение избегает их. Поэтому может показаться, что смирение — не добродетель.

Возражение 4. Далее, добродетель — это «расположение совершенного» (Phys. VII, text. 17). Но смирение, по-видимому, принадлежит несовершенным: поэтому Богу не подобает быть смиренным, так как Он не может подчиняться никому.Поэтому кажется, что смирение — не добродетель.

Возражение 5. Далее, согласно Этике, каждая моральная добродетель связана с действиями и страстями. II, 3. Но смирение не считается Философом среди добродетелей, связанных со страстями, и не входит в состав справедливости, связанной с действиями. Следовательно, это не может быть добродетелью.

Напротив, Ориген, комментируя Луки 1:48, говорит: «Он смирился смирением служанки Своей» (Hom.viii в Луки.): «Одна из добродетелей, смирение, особенно высоко ценится в Священном Писании, потому что наш Спаситель сказал:« Узнай от Меня, потому что Я кроток и смирен сердцем »».

Я отвечаю, что, Как сказано выше (I-II: 23: 2), когда мы рассматривали страсти, трудное добро имеет что-то привлекательное для аппетита, а именно аспект добра, а также что-то отталкивающее для окружающих. аппетит, а именно сложность его получения. В отношении первых возникает движение надежды, а в отношении вторых — движение отчаяния.Выше было сказано (I-II: 61: 2), что для тех аппетитных движений, которые являются своего рода побуждением к объекту, необходимы сдерживающие и сдерживающие моральные добродетели, в то время как для тех, которые представляют собой своего рода отпор. Со стороны аппетита существует потребность в моральной добродетели, чтобы укрепить его и побудить к нему. Поэтому в отношении трудного блага необходима двойная добродетель: первая — закалять и обуздывать ум, чтобы он не склонялся к неумеренно высоким вещам; и это относится к добродетели смирения: а другое — укреплять ум против отчаяния и побуждать его к стремлению к великим делам в соответствии с правильным разумом; а это великодушие.Следовательно, очевидно, что смирение — это добродетель.

Ответ на возражение 1. Как замечает Исидор (Etym. X), «смиренный человек назван так потому, что он, так сказать,« humo acclinis »(буквально« склоненный к земле »], т. Е. склонен к самому низкому месту. Это может произойти двумя способами. Во-первых, по внешнему принципу, например, когда один низвергается другим, и поэтому смирение является наказанием. Во-вторых, посредством внутреннего принципа: и иногда это может быть сделано хорошо, например, когда человек, учитывая свои собственные недостатки, занимает самое низкое место в соответствии со своим образом жизни: так Авраам сказал Господу (Бытие 18:27): «Я буду говорить с моим Господом, тогда как я прах и пепел.«На этом пути смирение — добродетель. Иногда, однако, это может быть плохо сделано, например, когда человек,« не понимая своей чести, сравнивает себя с бессмысленными зверями и уподобляется им »(Псалом 48:13).

Ответ на возражение 2. Как уже говорилось (Ответ на возражение 1), смирение, поскольку оно является добродетелью, доводит до самой низшей точки понятие достойного самоуничижения. Иногда это делается просто в качестве внешних знаков и притворства: поэтому это «ложное смирение», о котором Августин говорит в письме (Еп.cxlix), что это «жестокая гордость», поскольку, по-видимому, она направлена ​​на превосходство славы. Иногда, однако, это достигается внутренним движением души, и таким образом, собственно говоря, смирение считается добродетелью, потому что добродетель состоит не во внешнем, а в основном во внутреннем выборе ума, как философ. состояния (Ethic. II, 5).

Ответ на возражение 3. Смирение удерживает аппетит от стремления к великому вопреки правильному разуму: в то время как великодушие побуждает ум к великим делам в соответствии с правильным разумом.Отсюда ясно, что великодушие не противостоит смирению: действительно, они согласны с тем, что каждый действует по правильному разуму.

Ответ на возражение 4. Вещь считается совершенной по двум причинам. Во-первых, абсолютно; такая вещь не содержит недостатков ни по своей природе, ни в отношении чего-либо еще, и поэтому совершенен только Бог. Ему уместно смирение не в отношении Его Божественной природы, а только в отношении Его предполагаемой природы. Во-вторых, вещь может считаться совершенной в ограниченном смысле, например, в отношении ее природы, состояния или времени.Таким образом, добродетельный человек совершенен: хотя по сравнению с Богом его совершенство оказывается недостаточным, согласно слову Исаии 40:17: «Все народы предстают перед Ним, как если бы они вообще не существовали». На этом пути смирение может быть достоянием каждого человека.

Ответ на возражение 5. Философ намеревался рассматривать добродетели как направленные на гражданскую жизнь, в которой подчинение одного человека другому определяется в соответствии с постановлением закона и, следовательно, является вопросом правовой справедливости.Но смирение, рассматриваемое как особая добродетель, касается главным образом подчинения человека Богу, ради которого он смиряет себя, подчиняясь другим.

Статья 2. Связано ли смирение с аппетитом?

Возражение 1. Казалось бы, смирение касается не аппетита, а суждения разума. Потому что смирение противоположно гордости. Теперь гордость касается вещей, относящихся к знанию: ибо Григорий говорит (Морал. XXXIV, 22), что «гордость, когда она простирается на тело, прежде всего проявляется в глазах»: посему и написано (Псалом 130: 1) , «Господи, мое сердце не возвышено, и мои глаза не возвышенны.«Теперь глаза — главный помощник к познанию. Следовательно, кажется, что смирение связано главным образом со знанием, посредством чего человек мало думает о себе.

Возражение 2. Далее, Августин говорит (De Virginit. Xxxi), что «почти все христианское учение — это смирение». Следовательно, в христианском учении нет ничего несовместимого со смирением. Согласно 1 Коринфянам 12:31, христианское учение призывает нас искать лучшего.»Поэтому смирению принадлежит не стремление к трудностям, а их оценка.

Возражение 3. Кроме того, сдерживать чрезмерное движение и укреплять душу от чрезмерного отстранения относится к одной и той же добродетели: таким образом сила духа сдерживает смелость и укрепляет душу от страха. Теперь именно великодушие укрепляет душу против трудностей, возникающих на пути к великим делам. Следовательно, если бы смирение сдерживало стремление к великому, из этого следовало бы, что смирение не является добродетелью, отличной от великодушия, что, очевидно, неверно.Поэтому смирение связано не с желанием, а с оценкой великих дел.

Возражение 4. Далее Андроник [De Affectibus] приписывает смирение внешнему виду; ибо он говорит, что смирение — это «привычка избегать чрезмерных затрат и парада». Следовательно, это не связано с движением аппетита.

Напротив, Августин говорит (De Poenit. [Serm. Cccli]), что «смиренный человек — это тот, кто предпочитает быть жалким в доме Господа, нежели жить в шатрах грешников.»Но выбор касается аппетита. Следовательно, смирение связано с аппетитом, а не с оценочной силой.

Я отвечаю, Как сказано выше (статья 1), именно к смирению относится то, что человек удерживает себя от того, чтобы его не относили к тому, что выше его. Для этого он должен знать свое несоразмерность тому, что превосходит его возможности. Следовательно, знание собственной неполноценности относится к смирению, которое, как правило, управляет аппетитом. Тем не менее смирение, по сути, заложено в самом аппетите; и, следовательно, нужно сказать, что смирение, собственно говоря, сдерживает движение аппетита.

Ответ на возражение 1. Высокие глаза являются признаком гордости, поскольку исключают уважение и страх: боязливые и уважительные люди особенно склонны опускать глаза, как будто не смеют сравнивать себя с другими. Но из этого не следует, что смирение в основном связано со знанием.

Ответ на возражение 2. Стремление к большему, полагаясь на свои силы, противоречит смирению: но стремление к большему через уверенность в Божьей помощи не противоречит смирению; особенно потому, что чем больше человек подчиняется Богу, тем более возвышен он в очах Бога.Поэтому Августин говорит (De Virginit. Xxxi): «Одно дело возвыситься к Богу, а другое — восстать против Бога. Тот, кто унижается перед Ним, того Он поднимает; тот, кто восстает против Него, Он низвергает его «.

Ответ на возражение 3. В стойкости есть та же причина для сдерживания смелости и для укрепления души против страха: поскольку причина в обоих случаях состоит в том, что человек должен поставить добро разума перед опасностями смерти. Но причина сдерживания самонадеянной надежды, относящаяся к смирению, не то же самое, что причина укрепления души против отчаяния.Потому что причиной укрепления души против отчаяния является обретение надлежащего блага, чтобы человек в результате отчаяния не сделал себя недостойным добра, которое было ему даровано; в то время как главная причина подавления самонадеянной надежды основана на божественном благоговении, которое показывает, что человек не должен приписывать себе больше, чем он может ему позволить в соответствии с положением, в которое его поместил Бог. Поэтому смирение, казалось бы, в первую очередь означает подчинение человека Богу; и по этой причине Августин (De Serm.Дом. в Монте I, 4) приписывает смирение, которое он понимает под нищетой духа, дару страха, посредством которого человек почитает Бога. Отсюда следует, что отношение силы духа к смелости отличается от отношения смирения к надежде. Потому что сила духа больше использует смелость, чем подавляет ее: так что избыток смелости больше похож на силу духа, чем на отсутствие смелости. С другой стороны, смирение подавляет надежду или уверенность в себе больше, чем использует их; поэтому чрезмерная самоуверенность больше противостоит смирению, чем неуверенность.

Ответ на возражение 4. Превышение внешних расходов и парад обычно проводится с целью хвастовства, которое подавляется смирением. Соответственно, смирение имеет второстепенное отношение к внешним проявлениям, как признакам внутреннего движения аппетита.

Статья 3. Следует ли смирением подчиняться всем людям?

Возражение 1. Казалось бы, не следует из смирения подчиняться всем людям. Ибо, как указано выше (статья 2, ответ на возражение 3), смирение состоит главным образом в подчинении человека Богу.Теперь не следует приносить человеку то, что причитается Богу, как это бывает со всеми актами религиозного поклонения. Поэтому смирением не следует подчиняться человеку.

Возражение 2. Далее Августин говорит (De Nat. Et Gratia xxxiv): «Смирение должно быть частью истины, а не лжи». Некоторые люди высшего ранга не могут без лжи подчиняться своим подчиненным. Поэтому не следует смирением подчиняться всем людям.

Возражение 3. Далее никто не должен делать то, что наносит ущерб чужому духовному благополучию. Но если человек подчиняется другому посредством смирения, это вредно для человека, которому он подчиняется; ибо последний мог бы возгордиться или презирать другого. Поэтому Августин говорит в своем Правиле (Ep. Ccxi): «Дабы из чрезмерного смирения начальник не потерял своего авторитета». Следовательно, человек не должен из смирения подчиняться всем.

Напротив, Написано (Филиппийцам 2: 3): «В смирении пусть каждый уважает других лучше себя.»

Я отвечаю, Мы можем рассматривать две вещи в человеке, а именно то, что принадлежит Богу, и то, что принадлежит человеку. Все, что относится к недостаткам, принадлежит человеку; а все, что относится к благополучию и совершенству человека, принадлежит Богу, согласно изречению Осии 13: 9: «Разрушение твое, Израиль; помощь твоя только во Мне». Итак, смирение, как указано выше (статья 1, ответ на возражение 5; статья 2, ответ на возражение 3), должным образом относится к почитанию, посредством которого человек подчиняется Богу. А потому каждый человек в отношении того, что принадлежит ему, должен подчиняться каждому ближнему в отношении того, что последний имеет от Бога; но смирение не требует от человека подчинения того, что он имеет от Бога, тому, что может кажется, что Бог в другом.Согласно 1 Коринфянам 2:12, те, кто имеет долю даров Божьих, знают, что они они у них есть. Поэтому без ущерба для смирения они могут ставить дары, которые они получили от Бога, выше тех, которые другие, кажется, получили от Него; так, апостол говорит (Ефесянам 3: 5): «(Тайна Христа) не была известна сыновьям человеческим, как теперь открывается Его святым апостолам». Подобным образом. смирение не требует от человека подчинять то, что он имеет, тому, что его ближний имеет от человека: иначе каждый должен был бы считать себя большим грешником, чем кто-либо другой: в то время как Апостол говорит без ущерба для смирения (Галатам 2 : 15): «Мы по природе иудеи, а не из язычников, грешники.«Тем не менее человек может считать, что у своего ближнего есть какое-то добро, которого ему недостает, или как он сам имеет какое-то зло, которого нет у другого; по этой причине он может покориться ему со смирением.

Ответ на возражение 1. Мы должны уважать не только Бога в Себе, но и то, что Ему принадлежит в каждом, хотя и не с той же степенью благоговения, как мы уважаем Бога. А потому мы должны со смирением подчиняться всем нашим ближним ради Бога, согласно 1 Петра 2:13: «Будьте покорны.. . всякому человеческому существу, ради Бога «; но только Богу мы обязаны поклонением латрии.

Ответ на возражение 2. Если мы ставим то, что у нашего ближнего от Бога выше того, что есть у нас, мы не можем навлечь на себя ложь. Поэтому глянец [св. Августин, QQ. lxxxiii, qu. 71 к Филиппийцам 2: 3, «Почитай других лучше себя», гласит: «Мы не должны уважать, притворяясь, что уважаем; но на самом деле мы должны думать, что у другого человека может быть что-то, что скрыто от нас и посредством чего он есть. лучше, чем мы, хотя наше собственное благо, которым мы, по-видимому, лучше, чем он, не должно быть скрыто.»

Ответ на возражение 3. Смирение, как и другие добродетели, находится главным образом внутри души. Следовательно, человек внутренним действием души может подчинить себя другому, не причиняя этому другому повода в ущерб своему духовному благополучию. Вот что имеет в виду Августин в своем Правиле (Ep. Ccxi): «Со страхом начальник должен пасть ниц к вашим ногам перед Богом». С другой стороны, во внешних актах смирения, как и в других добродетелях, необходимо соблюдать должную умеренность, чтобы они не нанесли вред другим.Однако, если человек поступает так, как он должен, а другие считают это поводом для греха, это не вменяется человеку, действующему со смирением; так как он не дает скандалов, хотя другие его принимают.

Статья 4. Является ли смирение частью скромности или воздержания?

Возражение 1. Казалось бы, смирение не является частью скромности или воздержания. Ибо смирение касается главным образом почтения, посредством которого человек подчиняется Богу, как указано выше (статья 3). Иметь Бога своим объектом — это богословская добродетель.Поэтому смирение следует считать богословской добродетелью, а не частью воздержания или скромности.

Возражение 2. Далее, умеренность присуща похотливым, тогда как смирение, по-видимому, присуще вспыльчивым, точно так же, как гордость, которая ей противостоит и чья цель — нечто трудное. Следовательно, очевидно, что смирение не является частью воздержания или скромности.

Возражение 3. Далее, смирение и великодушие — это примерно одна и та же цель, как указано выше (статья 1, ответ на возражение 3).Но великодушие считается частью не воздержания, а силы духа, как было сказано выше (II-II: 129: 5). Поэтому может показаться, что смирение — это не часть воздержания или скромности.

Напротив, Ориген говорит (Hom. Viii super Luc.): «Если ты услышишь название этой добродетели и то, как ее называли философы, знай, что смирение, которое считает Бог, то же самое, что и то, что они назвали метриотов , то есть мерой или умеренностью ». Очевидно, это относится к скромности или воздержанию.Поэтому смирение — это часть скромности или воздержания.

Я отвечаю, Как сказано выше (II-II: 137: 2 и 1; II-II: 157: 3 и 2), приписывая части добродетели, мы учитываем в основном сходство, являющееся результатом способа добродетель. Так вот, гуна воздержания, из-за которой она в основном получает свою похвалу, — это сдерживание или подавление порывов страсти. Следовательно, любые добродетели, которые сдерживают или подавляют, а также действия, смягчающие порыв эмоций, считаются частью воздержания.Как кротость подавляет движение гнева, так и смирение подавляет движение надежды, то есть движение духа, стремящегося к великим делам. Посему смирение, как и кротость, считается частью воздержания. По этой причине Философ (Ethic. Iv, 3) говорит, что человек, который стремится к мелочам в соответствии со своей манерой, не великодушен, а «умерен», и такого человека мы можем назвать скромным. Более того, по причине, указанной выше (II-II: 160: 2), среди различных частей воздержания та, в которой заключено смирение, — это скромность в понимании Талли (De Invent.Рет. II, 54), поскольку смирение есть не что иное, как умеренность духа: посему написано (1 Петра 3: 4): «В нетленности кроткого и кроткого духа».

Ответ на возражение 1. Богословские добродетели, цель которых — наша последняя цель, которая является первым принципом в вопросах аппетита, являются причинами всех других добродетелей. Следовательно, тот факт, что смирение вызвано благоговением перед Богом, не мешает ему быть частью скромности или воздержания.

Ответ на возражение 2. Части назначаются основной добродетели по причине сходства не предмета или предмета, а формального способа, как указано выше (II-II: 137: 2 и 1; II-II: 157: 3 и 2). Следовательно, хотя смирение у вспыльчивых является его предметом, оно определяется как часть скромности или умеренности из-за своего поведения.

Ответ на возражение 3. Хотя смирение и великодушие совпадают по существу, они различаются по способу поведения, из-за чего великодушие считается частью силы духа, а смирение — частью воздержания.

Статья 5. Является ли смирение величайшей из добродетелей?

Возражение 1. Казалось бы, смирение — величайшая из добродетелей. Златоуст, излагая историю фарисея и мытаря (Луки 18), говорит [Eclog. hom. vii de Humil. Animi.], Что «если смирение является таким быстрым бегуном, даже когда ему мешает грех, оно настигает справедливость, которая является спутником гордости, то куда оно не достигнет, если вы соедините его со справедливостью? Оно будет стоять среди ангелов на суде. трон Бога.«Отсюда ясно, что смирение ставится выше справедливости. Теперь справедливость либо самая возвышенная из всех добродетелей, либо включает в себя все добродетели, согласно Философу (Этика, v, 1). Следовательно, смирение — величайшая из добродетелей.

Возражение 2. Далее, Августин говорит (De Verb. Dom., Serm. [S. 10, C [1]): «Вы думаете о возведении великой ткани духовности? Обратитесь прежде всего к основанию. смирения «. Это может означать, что смирение — основа всякой добродетели.Следовательно, очевидно, что это больше, чем другие добродетели.

Возражение 3. Далее, большая добродетель заслуживает большей награды. Но величайшая награда — за смирение, потому что «смиряющий себя возвысится» (Луки 14:11). Поэтому смирение — величайшая из добродетелей.

Возражение 4. Далее, согласно Августину (De Vera Relig. 16), «вся жизнь Христа на земле была уроком нравственного поведения через человеческую природу, которую Он принял.«Теперь Он особенно предложил Свое смирение для нашего примера, говоря (Матфея 11:29):« Узнай от Меня, потому что Я кроток и смирен сердцем ». Более того, Григорий говорит (Pastor. III, 1), что« урок предлагал для нас в тайне нашего искупления есть смирение Бога ». Поэтому смирение кажется величайшей из добродетелей.

Напротив, Милосердие ставится превыше всех добродетелей, согласно Колоссянам 3:14: «Превыше всего … милосердие есть у вещей». Следовательно, смирение — не величайшая из добродетелей.

Я отвечаю, что Благо человеческой добродетели относится к порядку разума: какой порядок рассматривается главным образом в отношении цели; поэтому теологические добродетели являются величайшими, потому что они имеют последнюю цель для своей цели. Во вторую очередь, однако, это относится к упорядочиванию средств для достижения цели. Это постановление, что касается его сути, заключается в самой причине, из которой оно исходит, но через участие оно находится в аппетите, предписанном разумом; и это постановление есть следствие справедливости, в особенности законной справедливости.Смирение делает человека хорошим подчиненным всякого рода и во всем; в то время как любая другая добродетель имеет такой эффект в каком-то особом деле. Следовательно, после богословских добродетелей, после интеллектуальных добродетелей, которые относятся к самому разуму, и после справедливости, особенно правовой справедливости, смирение стоит выше всех остальных.

Ответ на возражение 1. Смирение не ставится выше справедливости, но перед той справедливостью, которая сочетается с гордостью и больше не является добродетелью; даже так, с другой стороны, грех прощается через смирение: ибо сказано о мытаре (Луки 18:14), что заслугой своего смирения «он вошел в дом свой оправданным».«Поэтому Златоуст говорит [De incpr. Nat. Dei, Hom. V]:« Принеси мне пару колесниц с двумя конями: в одной упряжи гордость справедливостью, в другой греши смирением; и ты увидишь, что грех побеждает ». справедливость побеждает не своей собственной силой, а силой смирения: в то время как вы увидите, как другая пара будет побеждена, но не из-за слабости справедливости, а из-за веса и размера гордости «.

Ответ на возражение 2. Подобно тому, как упорядоченное собрание добродетелей в силу определенного сходства сравнивается со зданием, так и то, что является первым шагом в достижении добродетели, уподобляется основанию, которое сначала укладывается перед остальной частью здания.Теперь добродетели воистину наделены Богом. Поэтому первый шаг в обретении добродетели можно понимать двояко. Во-первых, путем устранения препятствий: таким образом, смирение занимает первое место, поскольку оно изгоняет гордость, которой «противостоит Бог», и делает человека покорным и всегда открытым для принятия наития Божественной благодати. Отсюда написано (Иакова 4: 6): «Бог гордым противится и смиренным дает благодать». В этом смысле смирение считается основой духовного здания.Во-вторых, вещь непосредственно стоит на первом месте среди добродетелей, потому что это первый шаг к Богу. Итак, первый шаг к Богу — через веру, согласно Евреям 11: 6: «Приходящий к Богу должен уверовать». В этом смысле вера — более превосходное основание, чем смирение.

Ответ на возражение 3. Тому, кто презирает земное, обещано небесное: таким образом, согласно Матфея 6: 19-20, небесные сокровища обещаны тем, кто презирает земные богатства: «Не возлагайте себе сокровищ на себя». земля .. . но собирайте себе сокровища на небесах ». Подобным образом небесные утешения обещаны тем, кто презирает мирские радости, согласно Матфея 4: 5:« Блаженны плачущие, ибо они утешатся ». Так же и духовное возвышение. обещал смирению, не только то, что смирение заслуживает его, но потому, что ему свойственно презирать земное возвышение. Поэтому Августин говорит (De Poenit. [Serm. cccli]): «Не думайте, что тот, кто смиряет себя, остается навсегда униженным, ибо написано: «Он возвысится.«И не думайте, что его возвышение в глазах мужчин вызвано телесным возвышением».

Ответ на возражение 4. Причина, по которой Христос в основном предлагал нам смирение, заключалась в том, что оно особенно устраняет препятствие на пути к духовному благополучию человека, состоящее в стремлении человека к небесным и духовным вещам, в чем ему мешает стремление стать великим. в земных вещах. Поэтому наш Господь, чтобы устранить препятствие на пути к нашему духовному благополучию, показал пример смирения, что внешнее возвышение следует презирать.Таким образом, смирение — это как бы предрасположенность к беспрепятственному доступу человека к духовным и божественным благам. Соответственно, как совершенство выше характера, так милосердие и другие добродетели, посредством которых человек обращается к Богу напрямую, превосходят смирение.

Статья 6. Различаются ли двенадцать степеней смирения в Правиле Блаженного Бенедикта?

Возражение 1. Казалось бы, двенадцать степеней смирения, изложенные в Правиле блаженного Бенедикта [св.Фома дает эти степени в порядке, обратном тому, который следует у святого Бенедикта], и они неуместны. Первый — быть «смиренным не только сердцем, но и проявлять это в самом себе, устремив взор в землю»; второй — «говорить немного разумных слов и не громко говорить»; третья — «нелегко двигаться и смеяться»; четвертый — «хранить молчание, пока не спросят»; пятое — «ничего не делать, кроме того, что предписано общим правилом монастыря»; шестой — «поверить и признать себя ниже всех»; седьмой — «считать себя никчемным и бесполезным для всех целей»; восьмой — «исповедовать свой грех»; девятая — «проявить терпение, повинуясь трудным и противоположным обстоятельствам»; десятое — «подчиниться вышестоящему»; одиннадцатый — «не получать удовольствия от исполнения собственных желаний»; двенадцатый — «бояться Бога и всегда помнить обо всем, что заповедал Бог.«Ибо среди них есть вещи, относящиеся к другим добродетелям, такие как послушание и терпение. Опять же, есть такие, которые, кажется, содержат ложное мнение — и это несовместимо с какой-либо добродетелью, а именно: объявлять себя более презренным, чем все люди, и исповедовать себя и верить в то, что он во всех отношениях никчемный и бесполезный, поэтому они неуместно относятся к степеням смирения.

Возражение 2. Далее, смирение происходит изнутри во внешнее, как и другие добродетели.Следовательно, в вышеупомянутых степенях те, которые касаются внешних действий, неуместно помещаются перед теми, которые относятся к внутренним действиям.

Возражение 3. Далее, Ансельм (De Simil. Ci, seqq.) Дает семь степеней смирения, первая из которых — «признать себя презренным»; второй — «горевать об этом»; третий — «признаться»; четвертый: «убедить в этом других, то есть пожелать им поверить в это»; пятое, «терпеливо переносить, чтобы это было сказано о нас»; шестой: «терпеть презрение к себе»; седьмое: «любить, когда с ним обращаются так».«Поэтому вышеупомянутые степени кажутся слишком многочисленными.

Возражение 4. Далее, в толковании Матфея 3:15 говорится: «Совершенное смирение имеет три степени. Первая — подчиняться тем, кто выше нас, а не ставить себя выше своих равных: этого достаточно. … Вторая ступень — подчиняться равным себе, а не ставить себя перед подчиненными; это называется чрезмерным смирением. Третья степень — подчиняться подчиненным, и в этом заключается совершенная праведность.«Поэтому вышеупомянутые степени кажутся слишком многочисленными.

Возражение 5. Далее, Августин говорит (De Virginit. Xxxi): «Мера смирения распределяется на каждого согласно его рангу. Ему угрожает гордость, ибо чем выше человек, тем более он ответственен. попасть в ловушку «. Теперь мера величия человека не может быть определена в соответствии с определенным числом степеней. Следовательно, кажется, что смирение невозможно приписать указанным выше степеням.

Я отвечаю, что, Как указано выше (статья 2), смирение в основном связано с аппетитом, поскольку человек сдерживает порыв своей души от чрезмерных стремлений к великим вещам; однако ее власть находится в когнитивные способности, в том смысле, что мы не должны считать себя выше того, что мы есть. Кроме того, принцип и происхождение обоих этих вещей — это почтение, которое мы испытываем к Богу. Внутренняя склонность к смирению приводит к определенным внешним признакам в словах, делах и жестах, которые проявляют то, что скрыто внутри, как и другие добродетели.Ибо «человек известен по виду его, и мудрый, когда ты встретишь его, по лицу его» (Сирах 19:26). Следовательно, вышеупомянутые степени смирения включают в себя нечто, относящееся к корню смирения, а именно двенадцатую степень, «чтобы человек боялся Бога и помнил все Его заповеди».

Опять же, они включают определенные вещи, касающиеся аппетита, чтобы не стремиться чрезмерно к собственному совершенству. Это делается тремя способами. Во-первых, не следуя своей воле, и это относится к одиннадцатой степени; во-вторых, регулируя его согласно своему высшему суждению, и это относится к десятой степени; в-третьих, из-за того, что нас не удерживают от этого из-за трудностей и невзгод, встречающихся на нашем пути, а это относится к девятой степени.

Некоторые вещи также включены в оценку, которую человек формирует, признавая свою собственную неполноценность, и это происходит тремя способами. Во-первых, признав и признав свои собственные недостатки; это относится к восьмой степени: во-вторых, к тому, что он считает себя неспособным к великим делам, и это относится к седьмой степени; в-третьих, в этом отношении нужно ставить других выше себя, а это относится к шестой степени.

Опять же, включены некоторые вещи, относящиеся к внешним признакам.Одно из них касается поступков, а именно, что в своей работе нельзя отклоняться от обычного пути; это относится к пятой степени. Два других имеют отношение к словам, а именно, что один не должен торопиться говорить, что относится к четвертой степени, и что один не должен быть неумеренным в речи, что относится ко второй. Остальные имеют отношение к внешним жестам, например, к сдерживанию надменных взглядов, что относится к первому, и к внешнему сдерживанию смеха и других признаков бессмысленного веселья, и это относится к третьей степени.

Ответ на возражение 1. Можно без лжи считать и признать себя самым презренным из людей в том, что касается скрытых недостатков, которые мы признаем в себе, и скрытых даров Бога, которыми обладают другие. Поэтому Августин говорит (De Virginit. Lii): «Думайте, что некоторые люди в каком-то скрытом смысле лучше вас, хотя внешне вы лучше, чем они». Опять же, без лжи можно открыто заявить о себе и верить в то, что он во всех отношениях невыгоден и бесполезен с точки зрения собственных способностей, так что, согласно 2 Коринфянам 3: 5, всю свою достаточность можно отнести к Богу. о самих себе, как о самих себе: но наша достаточность от Бога.»И нет ничего неподобающего в том, чтобы приписывать смирению то, что относится к другим добродетелям, поскольку, как один порок возникает из другого, так и в естественной последовательности действие одной добродетели происходит из действия другой.

Ответ на возражение 2. Человек приходит к смирению двумя способами. Во-первых, главным образом благодаря дару благодати, и таким образом внутренний человек предшествует внешнему человеку. Другой путь — это человеческое усилие, когда он прежде всего сдерживает внешнего человека, а затем ему удается вырвать внутренний корень.Именно в этом порядке здесь перечислены степени смирения.

Ответ на возражение 3. Все степени, упомянутые Ансельмом, сводятся к знанию, признанию и желанию собственного унижения. Ибо первая степень принадлежит знанию своей собственной неполноценности; но поскольку любить свои недостатки было бы неправильно, вторая степень исключает это. Третья и четвертая степени относятся к признанию собственной неполноценности; а именно, что один не просто утверждает свою неудачу, но убеждает в этом другого.Остальные три степени связаны с аппетитом, который стремится не к внешнему совершенству, а к внешнему унижению, или терпит его с невозмутимостью, независимо от того, состоит ли он в словах или делах. Ибо, как говорит Григорий (Regist. II, 10, Ep. 36), «нет ничего великого в том, чтобы быть смиренным по отношению к тем, кто с уважением относится к нам, потому что даже мирские люди поступают так: но мы должны быть особенно смиренными по отношению к тем, кто нас делает. страдать », и это относится к пятой и шестой степеням: или аппетит может даже доходить до того, что с любовью принимает внешнее унижение, и это относится к седьмой степени; так что все эти степени входят в шестую и седьмую, упомянутые выше.

Ответ на возражение 4. Эти степени относятся не к самой вещи, а именно к природе смирения, а к степеням среди людей, которые находятся либо в более высокой, либо в более низкой, либо в равной степени.

Ответ на возражение 5. Этот аргумент также рассматривает степени смирения не в соответствии с природой вещи, в отношении которой назначаются вышеупомянутые степени, а в соответствии с различными состояниями людей.

ЧАСТЬ II. СТРАТЕГИИ И ПРИМЕНЕНИЕ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ

Discov Med.Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 21 мая 2015 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC4440458

NIHMSID: NIHMS688231

Dan Wang

¹ Центр генной терапии, Медицинская школа Массачусетского университета, Массачусетский университет 01605, США

Guangping Gao

¹ Центр генной терапии, Медицинская школа Массачусетского университета, Вустер, Массачусетс 01605, США

² Департамент микробиологии и физиологических систем, Медицинская школа Массачусетского университета, Вустер, Массачусетс 01605 , США

³ Государственная ключевая лаборатория биотерапии, Западно-Китайская больница, Сычуаньский университет, Чэнду, Сычуань, Китайская Народная Республика

¹ Центр генной терапии, Медицинская школа Массачусетского университета, Вустер, Массачусетс 01605, США

² Департамент микробиологии и физиологических систем, Медицинская школа Массачусетского университета, Вустер, Массачусетс 01605 , США

³ Государственная ключевая лаборатория биотерапии, Западно-Китайская больница, Сычуаньский университет, Чэнду, Сычуань, Китайская Народная Республика

Отправляйте корреспонденцию на: Гуанпин Гао, доктор философии.D., Центр генной терапии, 368 Plantation Street, AS6-2049, Медицинская школа Массачусетского университета, Вустер, Массачусетс 01605, США, Телефон: + 1- (508) 856-3563, Факс: + 1- (508) 856- 1552, [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна бесплатно на Discov Med. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

В части I этого обзора мы представили последние достижения в технологиях доставки генов и объяснили, как они повлияли на некоторые из текущих приложений генной терапии человека.В Части II мы расширяем обсуждение приложений генной терапии, сосредоточив внимание на некоторых из наиболее интересных клинических применений. Чтобы помочь читателям понять суть и лучше организовать различные приложения, мы классифицируем их по четырем стратегиям генной терапии: (1) генная заместительная терапия для моногенных заболеваний, (2) добавление генов для сложных расстройств и инфекционных заболеваний, (3) генная терапия. изменение экспрессии, нацеленное на РНК, и (4) редактирование гена для внесения целевых изменений в геном хозяина. Генная терапия человека началась с простой идеи, что замена дефектного гена функциональной копией может вылечить болезнь.Это был долгий и ухабистый путь, чтобы наконец воплотить эту, казалось бы, простую концепцию в реальность. По мере раскрытия многих механизмов заболевания генные терапевты использовали стратегию добавления генов, основанную на глубоком знании того, что идет не так при заболеваниях, и того, как использовать клеточные механизмы хозяина для борьбы с болезнями. Прорывы в других биотехнологиях, таких как интерференция РНК и редактирование генома химерными нуклеазами, могут быть интегрированы в генную терапию. Хотя клинических испытаний с использованием этих новых технологий в настоящее время мало, ожидается, что эти инновации в ближайшем будущем значительно расширят сферу применения генной терапии.

1. Введение

Генетические нарушения человека возникают в результате мутаций в геноме ДНК, которые во многих случаях нарушают нормальную функцию генов. Чтобы справиться с этими заболеваниями, связанными с «потерей функции», технология рекомбинантной ДНК вселила надежду на то, что доставка нормальной копии мутированного гена пациенту вылечит болезнь. Этот подход «замещения генов» к лечению заболеваний, связанных с одним геном, представляет собой прототип генной терапии. Помимо замены генов, были разработаны другие стратегии манипуляции генами, чтобы удовлетворить потребность в лечении механически различных заболеваний ().Например, добавление генов дополняет терапевтические факторы, которые являются либо защитными, либо лечебными. Нокдаун гена направлен на снижение токсичности. Редактирование генов подходит для внесения определенных изменений в геном. В настоящее время генная терапия использует различные средства доставки генов, включает в себя различные стратегии манипуляции генами и нацелена на более широкий спектр заболеваний человека, таких как инфекционные заболевания. В части I этого обзора мы обсудили последние достижения в технологиях доставки генов, включая использование невирусных и вирусных векторов, in vivo, и ex vivo, путей переноса генов.Здесь мы представляем различные стратегии манипуляции генами, используемые в современных приложениях генной терапии человека, с целью предоставить читателям основу для понимания быстро развивающейся области трансляционной генной терапии. Для более всестороннего обсуждения конкретных заболеваний или подходов читателям предлагается изучить превосходные обзорные статьи в Справочниках и исследовательские статьи в них.

Изображение четырех стратегий генной терапии. (A) Мутация гена (красная точка) отменяет синтез белка (красный крест) и приводит к заболеванию.Замена гена исправляет болезнь, предоставляя функциональную копию гена (зеленая спираль) и нормальные белки (зеленые кружки). (B) Множественные генетические факторы и / или факторы окружающей среды могут привести к заболеванию через сложный каскад заболеваний (пунктирная стрелка). Добавление генов облегчает заболевание, дополняя терапевтические гены, которые нацелены на конкретный аспект механизма заболевания. (C) Мутация гена приводит к образованию агрегата токсичного белка (сгруппированные красные кружки), который вызывает заболевание.Нокдаун гена использует малые РНК (зеленые гребешки) для подавления аберрантной мРНК (черный гребешок), предотвращая, таким образом, синтез токсичных белковых агрегатов и корректируя болезнь. (D) Редактирование генов химерными нуклеазами (кружок и круговая диаграмма) — это универсальный подход для целенаправленного изменения последовательности, способствующей заболеванию (красная точка), на последовательность, предотвращающую заболевание (зеленая точка). Также см .

2. Заместительная генная терапия при моногенных заболеваниях

Многие генетические заболевания человека четко определяются одним дефектом гена, и замена гена является прямым подходом к лечению этих заболеваний.Неудивительно, что большинство наиболее продвинутых клинических разработок генной терапии попадает в категорию замещения генов, потому что концептуально простой дизайн требует обширных исследований. Кроме того, модели на животных, имитирующие моногенные заболевания человека, легче получить с помощью естественных мутаций или генетических манипуляций, что обеспечивает ценную платформу для доклинических испытаний. Замена гена может происходить либо непосредственно in vivo , либо с помощью ex vivo клеточной терапии .

Дефицит липопротеинлипазы (LPLD)

Первым и единственным продуктом генной терапии, получившим разрешение на продажу в западном мире, является Glybera, рекомбинантный вектор AAV (rAAV) для лечения редкого заболевания, называемого LPLD, путем замены функциональным геном LPL. (Yla-Herttuala, 2012). LPL — это фермент, расщепляющий жиры, и пациенты, страдающие LPLD, ограничиваются диетой с низким содержанием жиров и склонны к повторяющимся опасным для жизни воспалениям поджелудочной железы (Gaudet et al., 2012). Глибера состоит из гиперактивной копии человеческого гена LPL , упакованной в вектор rAAV1. После однократных внутримышечных инъекций в несколько участков трансдуцированные мышечные клетки служат биофабрикой для непрерывного производства и секреции LPL в кровь. Секретируемый LPL прикрепляется к просветной поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, и помогает расщеплять жиры, хранящиеся в циркулирующих пузырьках, и уменьшать тяжесть заболевания (Gaudet et al. , 2013; Stroes et al., 2008). Чтобы защитить вирусный вектор от иммунной атаки хозяина и его клиренса, рекомендуется подавление иммунитета в период между тремя днями до и двенадцатью неделями после лечения (Ferreira et al. , 2014a; Ferreira et al. , 2014b). Успех Glybera частично объясняется воздействием на легкодоступный и разрешающий орган, скелетные мышцы, которые вызывают значительный интерес в качестве платформы для генной терапии (Wang et al. , 2014a).

Врожденный амавроз Лебера (LCA)

Глаз также считается идеальным органом для генной терапии из-за его небольшого размера, раздельной организации, медленного обновления клеток и низкого риска иммуногенности (Sahel & Roska, 2013).Одна из форм LCA (группа заболеваний с тяжелой дистрофией сетчатки и слепотой) вызвана мутациями потери функции в гене 65 кДа специфического белка пигментного эпителия сетчатки ( RPE65 ). Белок RPE65 представляет собой фермент, расположенный в пигментном эпителии сетчатки, и катализирует биохимическое превращение молекул, участвующих в фототрансдукции (Kiser & Palczewski, 2010). В естественной модели собаки с дефицитом RPE65 однократная субретинальная инъекция rAAV- RPE65 восстановила ответ сетчатки и функцию зрения, и это восстановление было стабильным в течение 3 лет (Petersen-Jones et al., 2012). Безопасность подобного подхода при использовании на людях была доказана в трех клинических испытаниях фазы I, и стабильные клинические преимущества были задокументированы у более чем 30 пролеченных пациентов (Bainbridge et al. , 2008; Hauswirth et al. , 2008; Jacobson и др. , 2012; Maguire и др. , 2008; Stein и др. , 2011). Недавно было показано, что повторное введение rAAV- RPE65 в контралатеральный глаз является безопасным и эффективным у трех пациентов (Bennett et al., 2012). Однако лечение не предотвращает дегенерацию сетчатки, хотя и корректирует дисфункцию сетчатки, что требует комбинированного подхода для долгосрочной терапевтической эффективности (Cideciyan et al. , 2013). Тем не менее, испытания замены гена RPE65 открыли возможности для разработки генной терапии других моногенных заболеваний глаз (Sahel & Roska, 2013).

Заболевания крови

Гемофилия B вызывается дефицитом гена, кодирующего фактор свертывания крови IX (FIX).Программы замены гена FIX , которые подвергались обширной клинической оценке, нацелены на доставку rAAV- FIX в печень или мышцы, чтобы синтезированный в них FIX мог секретироваться в кровоток и функционировать. Клиническая эффективность была обнадеживающей, поскольку пролеченные пациенты демонстрируют векторную дозозависимую продукцию FIX и нуждаются в менее частой инфузии или вообще не нуждаются в инфузии рекомбинантного белка FIX (High et al. , 2014; Patel et al. , 2014). Важным результатом клинических испытаний замены FIX является индуцированный капсидом AAV цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ, который устраняет трансдуцированные клетки и снижает терапевтическую эффективность (Mingozzi et al., 2009). Хотя было показано, что сопутствующий режим подавления иммунитета частично снижает иммунный ответ и повышает эффективность, предпринимаются усилия по более эффективному лечению этого осложнения (Mingozzi & High, 2013). Клиническая разработка генной терапии гемофилии B дает ценную информацию о будущих генных терапиях на основе AAV, нацеленных на печень или мышцы в качестве биофабрики для производства терапевтических белков. Первичные иммунодефициты (ВЗОМТ) — это группа разнородных заболеваний, характеризующихся аномальной иммунной системой.Многие ВЗОМТ являются моногенными нарушениями, связанными с потерей функции, которые специфически нарушают клоны гемопоэтических стволовых клеток (HSC), дающие начало множеству иммунных клеток. Самая тяжелая форма ВЗОМТ — тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД), ​​поражающие как Т-, так и В-клетки. Поскольку вредные эффекты генетических дефектов в PID находятся в пределах клонов HSC, замена гена ex vivo HSC является рациональным терапевтическим подходом (Nienhuis, 2013; Zhang et al. , 2013). Интегрирующие вирусные векторы, такие как гамма-ретровирусные векторы и лентивирусные векторы, были использованы для доставки генов в изолированные HSC и для замены гена аденозиндезаминазы ( ADA ) и гена субъединицы рецептора интерлейкина-2 ( IL-2RG ). для ADA-SCID (Aiuti et al., 2009 г .; Гаспар и др. , 2011) и X-связанный SCID (Hacein-Bey-Abina et al. , 2010) соответственно. Хотя ранние клинические испытания выявили риск инсерционного мутагенеза из-за интеграции гамма-ретровирусного вектора, лентивирусный вектор оказался более безопасным. Кроме того, дизайн интегрированного вектора был усовершенствован, и в недавних доклинических исследованиях была продемонстрирована повышенная безопасность наряду с многообещающей эффективностью (Carbonaro et al. , 2014). Текущий опыт замены гена PID заложил основу для разработки других методов лечения гена ex vivo , которые обычно используют интегрированный перенос генов и требуют тщательного проектирования и мониторинга генотоксичности.

Другие многообещающие клинические испытания замены гена включают лечение респираторных заболеваний (таких как муковисцидоз и дефицит альфа-1 антитрипсина) (Griesenbach & Alton, 2013; Mueller & Flotte, 2013) и лейкодистрофий (дегенерация белого вещества в головном мозге) (Biffi и др. , 2011). Взятые вместе, эти приложения по замене генов человека явились пионерами в области генной терапии. Векторы AAV оказались наиболее подходящими для доставки гена in vivo благодаря высокой эффективности и низким рискам иммуногенности и генотоксичности, тогда как самые последние поколения интегрирующих векторов с улучшенным профилем безопасности показали обнадеживающие результаты в генной терапии ex vivo .

3. Добавление генов при сложных расстройствах и инфекционных заболеваниях

В отличие от дефекта одного гена, лежащего в основе моногенных заболеваний, сочетание эффектов нескольких генов и факторов окружающей среды вызывает сложные расстройства, такие как рак и болезни сердца, что делает замену генов невозможной для эти расстройства. Сложные расстройства часто встречаются и представляют собой самые неотложные неудовлетворенные медицинские потребности. Помимо генетических нарушений, инфекционные заболевания также истощают или убивают большую часть населения во всем мире.Таким образом, этим заболеваниям были посвящены значительные усилия по разработке генной терапии (), которые обычно требуют глубокого понимания механизмов заболевания и используют добавление генов в дополнение к терапевтическому агенту, нацеленному на общий аспект заболевания.

Разбивка утвержденных клинических испытаний генной терапии во всем мире с 1989 года в соответствии с заявками на заболевания. Данные взяты из всемирных клинических испытаний генной терапии Wiley (http://www.abedia.com/wiley/).

Сердечная недостаточность

Распространенным клеточным дефектом при сердечной недостаточности (плохая работа сердца, приводящая к снижению кровотока, недостаточному для удовлетворения потребностей организма) является изменение транспорта кальция в клетках сердечной мышцы, что связано со снижением экспрессии и активности обработки кальция. белок сарко / эндоплазматический ретикулум Ca ²⁺ -АТФаза (SERCA) не обязательно из-за какого-либо дефекта в соответствующих генах (Kranias & Hajjar, 2012).Исследования показали, что избыточная экспрессия SERCA2a в клетках сердечной мышцы улучшает сердечную функцию на различных животных моделях сердечной недостаточности (Sikkel et al. , 2014). Клинические испытания генной терапии «Повышение уровня кальция» путем чрескожного введения генной терапии при сердечных заболеваниях (CUPID) направлены на доставку гена человеческого SERCA2A в сердце с использованием вектора rAAV1 для лечения сердечной недостаточности. В исследовании CUPID 1 (фаза 2а) с участием 39 пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью однократная внутрикоронарная инфузия высокой дозы rAAV1- SERCA2A улучшила сердечную функцию и уменьшила количество госпитализаций при обследовании через 12 месяцев после лечения (Jessup et al., 2011; Zsebo et al. , 2014). В фазе 2b испытания CUPID 2 с участием 250 пациентов проводится дальнейшая оценка эффективности высоких доз rAAV1- SERCA2A .

Рак

Неоднородность и рефрактерность рака вдохновили генных терапевтов на разработку инновационных терапевтических подходов. Хотя многие попытки генной терапии для лечения рака были несколько разочаровывающими (Brenner et al. , 2013), мы выделяем две стратегии добавления генов, которые показали многообещающие результаты и в настоящее время проходят клинические исследования.Первая стратегия включает вектор вируса простого герпекса (HSV) с определенными делециями вирусных генов, так что он реплицируется только в опухолевых клетках и приводит к онколизу. Важно отметить, что он доставляет ген, кодирующий иммуностимулирующий цитокин, известный как гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), который в конечном итоге помогает иммунным эффекторным клеткам атаковать опухолевые клетки (Goins et al. , 2014). Критическая роль добавления гена GM-CSF в запуске системного противоопухолевого иммунного ответа была продемонстрирована в недавнем клиническом исследовании фазы III по лечению меланомы, поскольку внутриопухолевая инъекция HSV ^GM-CSF уменьшала размер не только инъецированных опухолей, но и также метастазировали опухоли (Andtbacka et al., 2014). Вторая стратегия заключается в переносе гена, кодирующего химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий CD19 (поверхностный маркер B-клеток), в ex vivo T-клеток, которые затем повторно вливаются пациентам для лечения злокачественных новообразований B-клеток. Было показано, что Т-клетки, вооруженные анти-CD19 CAR, обращают вспять лимфому на поздней стадии у одного пациента (Kochenderfer et al. , 2010). В настоящее время эта стратегия интенсивно оценивается в нескольких независимых клинических испытаниях по лечению В-клеточных злокачественных новообразований (Kochenderfer & Rosenberg, 2013).

Инфекционные болезни

Использование направленного на мышцы гена для получения антител (также называемых векторными антителами) недавно было использовано в качестве новаторского подхода к лечению инфекционных заболеваний. В нескольких доклинических исследованиях на животных векторы AAV использовались для доставки генов, кодирующих антитела против патогенных антигенов, в мышцы (Wang et al. , 2014a). В результате секретируемые патоген-специфические антитела в кровотоке непрерывно обеспечивают наблюдение и устранение будущих инфекционных патогенов, таких как ВИЧ (Balazs et al., 2012; Johnson et al. , 2009) и вирусы гриппа (Balazs et al. , 2013). Клинические испытания по лечению ВИЧ-инфекции находятся на стадии подготовки с большими ожиданиями.

Кроме того, добавление трофических факторов — это активно применяемый подход к лечению сердечно-сосудистых заболеваний (Bradshaw & Baker, 2013) и нейродегенеративных заболеваний (Simonato et al. , 2013). Следует отметить, что добавление генов не следует рассматривать просто как «план Б», когда замена генов невозможна.Скорее, если окажется, что он успешен в определенном приложении, тот же подход добавления генов относительно прост и, вероятно, будет принят для другого аналогичного болезненного состояния, что принесет пользу еще большему количеству пациентов.

4. Изменение экспрессии генов, нацеленное на РНК

РНК может быть промежуточным (например, информационная РНК) или конечным (например, микроРНК) генным продуктом с различными функциями в биологии и болезнях. Из-за разносторонней роли молекул РНК в контроле экспрессии генов стратегии генной терапии, специально разработанные для нацеливания на РНК или для производства молекул эффекторной РНК, заслуживают пристального внимания.Здесь мы кратко резюмируем две обычно используемые стратегии генной терапии, основанные на биологии РНК.

Нокдаун гена посредством РНК-интерференции (RNAi)

В отличие от мутаций с потерей функции, которые часто подходят для замены гена, мутации с повышением токсичности приводят к образованию токсичных генных продуктов и, следовательно, требуют наличия гена. стратегия нокдауна для уменьшения токсичности (). РНКи — это РНК-опосредованный процесс молчания генов, широко встречающийся у многих эукариот, включая млекопитающих (Deng et al., 2014). С момента своего открытия в 1998 году РНКи интенсивно изучалась и превратилась в один из самых мощных инструментов подавления генов как в фундаментальных исследованиях, так и в разработке терапии (Fellmann & Lowe, 2014) (). Эффекторная малая интерферирующая РНК (миРНК, длиной ~ 22 нуклеотида, одноцепочечная) может первоначально экспрессироваться в форме короткой шпилечной РНК (кшРНК) с последующим процессингом в миРНК для репрессии экспрессии гена путем запуска деградации РНК и / или ингибирования белка. синтез (Borel et al., 2014). Хотя клеточная токсичность, связанная со сверхэкспрессией shРНК, спорна, конструкция искусственного челнока микроРНК кажется более безопасной и может обеспечить приемлемую эффективность нокдауна гена (Boudreau et al. , 2011; Boudreau et al. , 2009). РНКи находят свое применение при лечении заболеваний, вызванных токсичными белками, полученными в результате мутаций генов повышенной токсичности (San Sebastian et al. , 2013), таких как супероксиддисмутаза I при боковом амиотрофическом склерозе (Wang et al., 2014b). Одна из проблем заключается в том, что РНКи обычно без разбора снижает токсичный мутантный белок и нормальный аналог (последний экспрессируется из второй копии гена в диплоидном геноме человека), что может нарушить нормальную функцию гена. В этом случае аллель-специфическая РНКи, которая нацелена только на копию мутантного гена, была разработана для уменьшения токсического действия мутантного белка хантингтина при болезни Хантингтона при сохранении нормальной функции копии гена (Pfister & Zamore, 2009).РНКи также использовались для подавления специфических клеточных путей, которые способствуют развитию сложных заболеваний, таких как рак (Deng et al. , 2014). Для заболеваний, которые связаны как с потерей функции, так и с повышением токсичности, двойной вектор может быть разработан для одновременного подавления токсичного мутированного генного продукта и замены нормальным геном, как показано в стратегии генной терапии для альфа-1-антибиотика. дефицит -трипсина (Mueller et al. , 2012).

Сплайсинг репрограммирующей матричной РНК (мРНК) антисмысловыми олигонуклеотидами (AON)

У млекопитающих большинство вновь транскрибируемых пре-мРНК подвергаются сплайсингу с образованием зрелых мРНК, состоящих из экзонов, которые направляют синтез белка.Следовательно, сплайсинг мРНК регулирует экспрессию генов путем включения или исключения конкретных последовательностей пре-мРНК для трансляции. При мышечной дистрофии Дюшена (DMD) многие мутации в гене DMD (кодирующем белок дистрофин в мышечных клетках) нарушают рамку считывания и генерируют преждевременный стоп-кодон в зрелой мРНК. Поскольку ген DMD слишком велик для того, чтобы его можно было упаковать в наиболее эффективный вектор доставки гена in vivo AAV для замены гена, конструируются AON из ДНК или векторной РНК (последний экспрессируется с использованием остова малой ядерной РНК U7). чтобы вызвать пропуск экзона и восстановить правильную рамку считывания, а не заменять весь ген DMD .(Goyenvalle et al. , 2012a; Goyenvalle & Davies, 2011; Goyenvalle et al. , 2012b) (). Хотя полученный в результате белок дистрофин короче, чем нормальный вариант, он частично функционален и может значительно снизить тяжесть заболевания. При правильной конструкции AON также могут индуцировать включение экзонов. Например, спинальная мышечная атрофия (SMA) вызвана мутациями в выживании гена моторного нейрона 1 ( SMN1 ) и потерей белка SMN. Сходный ген, SMN2 , отличается от SMN1 изменением одного нуклеотида, которое нарушает сигнал усиления сплайсинга и исключает экзон 7 в большинстве зрелых молекул мРНК SMN2 , что приводит к отсутствию функциональной продукции белка SMN ().AON был разработан для принудительного включения экзона 7 в мРНК SMN2 и, следовательно, для восстановления белка SMN. Это было достигнуто путем создания AON как бифункциональной молекулы — связывания с целевой мРНК SMN2 и привлечения факторов сплайсинга, которые осуществляют желаемые события сплайсинга (Hua et al. , 2007; Madocsai et al. , 2005 ; Mitrpant et al. , 2013; Skordis et al. , 2003) ().

Репрограммирование сплайсинга мРНК с помощью AON. (A) Пропуск экзона для восстановления дистрофина при МДД. Нормальный сплайсинг пре-мРНК DMD приводит к зрелой мРНК, состоящей из всех экзонов, которые направляют синтез полноразмерного дистрофина. При МДД мутации в экзоне 50 приводят к аномальному сплайсингу, который исключает экзон 50 в зрелой мРНК, что смещает рамку считывания и отменяет продукцию дистрофина. Связывание AON блокирует сигнал сплайсинга в экзоне 51, который исключает экзон 51 вместе с экзоном 50, таким образом восстанавливая исходную рамку считывания и производя частично функциональный, хотя и укороченный, дистрофин. (B) Включение экзона для восстановления белка SMN в SMA. В нормальных условиях только ген SMN1 продуцирует белок SMN, тогда как ген SMN2 в значительной степени подавлен из-за изменения одного нуклеотида в экзоне 7 (желтая полоса), что исключает экзон 7 в зрелой мРНК. В SMA происходит мутация SMN1 и (например, делеция гена), что приводит к потере белка SMN. Бифункциональный AON связывается с экзоном 7 пре-мРНК SMN2 и рекрутирует фактор сплайсинга (SF), который опосредует паттерн сплайсинга, как в нормальных пре-мРНК SMN1 .Следовательно, заглушенный ген SMN2 реактивируется и обеспечивает терапевтические белки SMN. Ящики: экзоны. Изогнутые стрелки: синтез белка. Черные знаки остановки: нормальные стоп-кодоны. Красный знак остановки: преждевременный стоп-кодон, вызванный сдвигом кадра. Петли зеленого стебля: РНК AON, встроенная в модифицированную малую ядерную РНК U7. DSB: двухцепочечный разрыв. МДД: мышечная дистрофия Дюшена. AON: антисмысловой олигонуклеотид. СМА: спинальная мышечная атрофия. SMN: выживаемость двигательного нейрона.

Следует отметить, что мы сосредотачиваемся только на эффекторах РНК, которые происходят из соответствующего переноса генов и транскрипции.Альтернативно, синтетические ДНК или РНК AON могут доставляться и выполнять аналогичные функции в РНКи и модулировать сплайсинг мРНК. Такие лекарственные молекулы нуклеиновых кислот в настоящее время более широко используются в клинических испытаниях, чем эффекторы РНК, полученные из вектора переноса генов (Deng et al. , 2014). По мере совершенствования вектора доставки генов и дизайна вектора для экспрессии РНК мы ожидаем, что РНК, полученная из вектора, будет играть все большую роль в генной терапии человека.

5. Редактирование генов для внесения целенаправленных изменений в геном хозяина

Конструкторские нуклеазы, специфичные для целевой последовательности, стали мощным набором инструментов для геномной инженерии.Эти химерные нуклеазы состоят из специфичного для последовательности и настраиваемого модуля распознавания ДНК и домена расщепления ДНК (Gaj et al. , 2013). Для достижения специфичности последовательности нуклеазы цинкового пальца (ZFN) и эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN), используют ДНК-связывающие белки (Joung & Sander, 2013; Palpant & Dudzinski, 2013), тогда как сгруппированные регуляторные короткие палиндромные повторы с промежутками между ними ( Система CRISPR) / Cas основана на распознавании ДНК под управлением РНК (Mali et al., 2013). Независимо от подробных механизмов, эти дизайнерские нуклеазы сначала вызывают двухцепочечные разрывы (DSB) в целевой последовательности ДНК, а затем реализуют ряд модификаций ДНК с помощью двух различных механизмов репарации ДНК, а именно негомологичного соединения концов (NHEJ) и гомологичной рекомбинации (HR). ).

Разрушение гена NHEJ

DSB может запускать NHEJ, механизм репарации ДНК, который лигирует поврежденные фрагменты ДНК путем введения небольших вставок или делеций. Этот результат идеален для нарушения функции генов, вызывающих заболевание ().Например, ВИЧ-инфекция человеческих Т-клеток требует наличия корецептора Т-клеток, называемого хемокиновым рецептором 5 (CCR5). Было показано, что использование ZFN для разрушения гена CCR5 в Т-клетках делает модифицированные Т-клетки устойчивыми к ВИЧ-инфекции (Cannon & June, 2011). Несколько ранних фаз клинических испытаний, включающих ex vivo CCR5 для лечения ВИЧ-инфекции, продолжаются или завершены ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01252641», «term_id»: » NCT01252641 «}} NCT01252641, {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT00842634 «,» term_id «:» NCT00842634 «}} NCT00842634, {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT01044654 «,» term_id «:» NCT01044654 «}} NCT01044654), результаты будут опубликованы в ближайшем будущем.

Редактирование генов с помощью ZFN для внесения целевых изменений в геном хозяина. (A) Нарушение гена через NHEJ. ZFN-индуцированный DSB (белый промежуток) в гене, способствующем заболеванию (черный ящик), восстанавливается посредством случайной вставки / удаления нескольких нуклеотидов (красный промежуток), что снижает функцию гена, способствующую развитию заболевания (красный крест). (B) В присутствии донорной матрицы, гомологичной целевой области генома, ZFN-индуцированный DSB запускает гомологически опосредованную рекомбинацию (пунктирные крестики), так что терапевтический ген, содержащийся в донорской матрице, добавляется к геному хозяина. .Если DSB нацелен на область мутированного гена, HR может заменить дефектный ген нормальной копией в донорской матрице. Черные ящики: гены в геноме хозяина. Зеленые ящики: терапевтические гены, содержащиеся в донорских шаблонах. NHEJ: негомологичное соединение концов. ZFN: нуклеаза цинкового пальца. DSB: двухцепочечный разрыв. HR: гомологичная рекомбинация.

Замена гена и добавление гена HR

В присутствии донорной матрицы, состоящей из последовательностей, аналогичных целевой ДНК, DSB также может запускать гомологически опосредованную рекомбинацию, которая может приводить либо к добавлению гена, либо к замене гена в зависимости от того, где DSB нацелен и шаблон донора ().Например, в модели мыши с гемофилией, несущей мутантный человеческий ген FIX , внутрибрюшинная инъекция двух векторов AAV, экспрессирующих ZFN, и донорскую матрицу, соответственно, привела к добавлению частичного фрагмента гена FIX , несущего экзоны 2-8, к мутанту. FIX трансген. В результате экзон 1 мутантного трансгена FIX был слит с экзонами 2-8 из донорской матрицы для восстановления полноразмерной открытой рамки считывания FIX (Li et al., 2011).

Потенциал редактирования генома в приложениях генной терапии человека очевиден, поскольку сообщалось о ряде успешных исследований на человеческих клетках и модельных организмах (Li et al. , 2014; Lisa Li et al. , 2014) . Однако перед широким клиническим применением необходимо тщательно проверить специфичность редактирования, чтобы устранить возможные нецелевые эффекты (Guilinger et al. , 2014). Кроме того, эффективность редактирования должна быть дополнительно улучшена для удовлетворения терапевтических потребностей, особенно в настройках генной терапии in vivo, , которые требуют редактирования генов в огромном количестве клеток по всему органу или всему телу.

6. Заключение

Среди текущих применений генной терапии человека замена гена для лечения моногенных заболеваний была наиболее зрелой стратегией, о чем свидетельствует успешный маркетинг Glybera и другие клинические разработки на поздних стадиях. Добавление генов основывается на опыте, полученном в ходе испытаний по замене генов, и начинает показывать многообещающие результаты при некоторых из наиболее трудно поддающихся лечению заболеваниях после нескольких поколений усовершенствований векторов. В сочетании с некоторыми из наиболее захватывающих достижений в молекулярной биологии модуляция экспрессии генов, нацеленная на РНК, и редактирование генов, нацеленных на ДНК, открыли новые возможности для лечения гораздо более широкого круга заболеваний человека.Мы хотели бы подчеркнуть, что классификация стратегий генной терапии в этом обзоре предназначена только для облегчения описания и помощи в понимании. Ожидается, что в будущих приложениях генной терапии границы будут размываться и пересекаться, с постоянным слиянием с новыми биологическими открытиями и инновациями в векторологии. БЛАГОДАРНОСТИ Фонд NTSAD, Фонд Канаван и частичная поддержка за счет гранта Национальной программы исследований и разработок в области высоких технологий (Программа «863») Китая (2012AA020810).

Сноски

РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ

Г. Гао является основателем Voyager Therapeutics и владеет акциями компании. Дж. Гао — изобретатель патентов с лицензией на получение лицензионных отчислений компании Voyager Therapeutics.

ССЫЛКИ

• Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eiblav M, Aker M, Sl , Аль-Муса Х, Аль Гонаиум А, Ферстер А, Дюппенталер А, Нотаранджело Л. и др.Генная терапия иммунодефицита вследствие дефицита аденозиндезаминазы. N Engl J Med. 2009. 360 (5): 447–458. [PubMed] [Google Scholar]
• Андтбака Р. Х., Росс М. И., Делман К., Нойес Д., Загер Дж. С., Сюэ Э, Оллила Д. В., Аматруда Т., Чен Л., Кауфман Х. Симпозиум общества хирургической онкологии по раку. Феникс, Аризона: 2014. Ответы инъекционных и неинъекционных поражений на внутриочаговый талимоген Laherparepvec (T-VEC) в исследовании OPTiM и вклад хирургии в ответ. [Google Scholar]
• Бейнбридж Дж. В., Смит А. Дж., Баркер С. С., Робби С., Хендерсон Р., Балагган К., Вишванатан А., Холдер Г. Е., Стокман А., Тайлер Н., Петерсен-Джонс С., Бхаттачарья С. С., Трэшер А. Дж., Фицке Ф. В., Картер Б.Дж., Рубин Г.С., Мур А.Т., Али Р.Р.Влияние генной терапии на зрительную функцию при врожденном амаврозе Лебера. N Engl J Med. 2008. 358 (21): 2231–2239. [PubMed] [Google Scholar]
• Balazs AB, Bloom JD, Hong CM, Rao DS, Baltimore D. Широкая защита от инфекции гриппа с помощью векторной иммунопрофилактики у мышей. Nat Biotechnol. 2013. 31 (7): 647–652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Balazs AB, Chen J, Hong CM, Rao DS, Yang L, Baltimore D. Защита от ВИЧ-инфекции на основе антител с помощью векторной иммунопрофилактики.Природа. 2012. 481 (7379): 81–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bennett J, Ashtari M, Wellman J, Marshall KA, Cyckowski LL, Chung DC, Mccague S, Pierce EA, Chen Y, Bennicelli JL, Zhu X, Ying GS, Сан Дж., Райт Дж. Ф., Ауриккио А., Симонелли Ф., Шиндлер К. С., Мингоцци Ф., Хай К. А., Магуайр А. М.. Повторное назначение генной терапии AAV2 трем взрослым с врожденной слепотой. Sci Transl Med. 2012; 4 (120): 120ра115. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Biffi A, Aubourg P, Cartier N.Генная терапия лейкодистрофий. Hum Mol Genet. 2011; 20 (R1): R42 – R53. [PubMed] [Google Scholar]
• Borel F, Kay MA, Mueller C. Рекомбинантный AAV как платформа для трансляции терапевтического потенциала интерференции РНК. Mol Ther. 2014. 22 (4): 692–701. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Будро Р.Л., Гарвик-Коппенс С.Е., Лю Дж., Уоллес Л.М., Harper SQ. Быстрое клонирование и проверка микроРНК-челночных векторов: Практическое руководство. В: Harper SQ, редактор. Методы интерференции РНК.Springer Science + Business Media, LLC; 2011. С. 19–37. [Google Scholar]
• Будро Р.Л., Мартинс И., Дэвидсон Б.Л. Искусственные микроРНК как челноки siRNA: повышенная безопасность по сравнению с shRNA in vitro и in vivo. Mol Ther. 2009. 17 (1): 169–175. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bradshaw AC, Baker AH. Генная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: перспективы и возможности. Vascul Pharmacol. 2013. 58 (3): 174–181. [PubMed] [Google Scholar]
• Бреннер М.К., Готтшалк С., Лин А.М., Вера Дж. Ф.Генная терапия рака — пустой костюм? Ланцет Онкол. 2013; 14 (11): e447 – e456. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cannon P, Джун С. Стратегии нокаута хемокинового рецептора 5. Curr Opin ВИЧ СПИД. 2011; 6 (1): 74–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Carbonaro DA, Zhang L, Jin X, Montiel-Equihua C, Geiger S, Carmo M, Cooper A, Fairbanks L, Kaufman ML, Sebire NJ, Hollis RP, Blundell Член парламента, Сенадхира С., Фу П.Й., Сахагиан А., Чан Р.Й., Ван Х, Корнетта К., Трэшер А.Дж., Кон Д.Б. и др.Доклиническая демонстрация опосредованной лентивирусным вектором коррекции иммунологических и метаболических нарушений на моделях дефицита аденозиндезаминазы. Mol Ther. 2014. 22 (3): 607–622. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Cideciyan AV, Jacobson SG, Beltran WA, Sumaroka A, Swider M, Iwabe S, Roman AJ, Olivares MB, Schwartz SB, Komaromy AM, Hauswirth WW, Aguirre GD. Генная терапия сетчатки глаза человека при врожденном амаврозе Лебера показывает прогрессирующую дегенерацию сетчатки, несмотря на стойкое улучшение зрения.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013; 110 (6): E517 – E525. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Deng Y, Wang CC, Choy KW, Du Q, Chen J, Wang Q, Li L, Chung TK, Tang T. Терапевтические возможности подавления гена за счет вмешательства РНК: принципы, вызовы и новые стратегии. Ген. 2014. 538 (2): 217–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Fellmann C, Lowe SW. Правила интерференции стабильной РНК для подавления звука. Природа клеточной биологии. 2014; 16 (1): 10–18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Феррейра В., Петри Х., Салмон Ф.Иммунные ответы на AAV-векторы, пример Glybera от скамейки до постели. Фронт Иммунол. 2014а; 5: 82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ferreira V, Twisk J, Kwikkers K, Aronica E, Brisson D, Methot J, Petry H, Gaudet D. Иммунные ответы на внутримышечное введение алипогена типарвовек (AAV1-LPL (S447X)) в клиническом испытании фазы II генной терапии дефицита липопротеин липазы. Hum Gene Ther. 2014б; 25 (3): 180–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gaj T, Gersbach CA, Barbas CF., 3-й ZFN, TALEN и основанные на CRISPR / Cas методы для геномной инженерии. Trends Biotechnol. 2013. 31 (7): 397–405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gaspar HB, Cooray S, Gilmour KC, Parsley KL, Zhang F, Adams S, Bjorkegren E, Bayford J, Brown L, Davies EG, Veys P, Fairbanks L, Бордон В., Петропулу Т., Киннон С., Трэшер А.Дж. Генная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками при тяжелом комбинированном иммунодефиците с дефицитом аденозиндезаминазы приводит к долгосрочному иммунологическому восстановлению и метаболической коррекции.Sci Transl Med. 2011; 3 (97): 97ra80. [PubMed] [Google Scholar]
• Gaudet D, Methot J, Dery S, Brisson D, Essiembre C, Tremblay G, Tremblay K, De Wal J, Twisk J, Van Den Bulk N, Sier-Ferreira V, Van Deventer S Эффективность и долгосрочная безопасность генной терапии алипогена типарвовек (AAV1-LPLS447X) при дефиците липопротеинлипазы: открытое испытание. Gene Ther. 2013. 20 (4): 361–369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gaudet D, Methot J, Kastelein J. Генная терапия недостаточности липопротеинлипазы.Curr Opin Lipidol. 2012. 23 (4): 310–320. [PubMed] [Google Scholar]
• Гоинс В.Ф., Хуанг С., Коэн Дж. Б., Глориозо Дж. Разработка векторов HSV-1 для генной терапии. Методы Мол биол. 2014; 1144: 63–79. [PubMed] [Google Scholar]
• Гойенвалле А., Баббс А., Райт Дж., Уилкинс В., Пауэлл Д., Гарсия Л., Дэвис К. Э. Спасение мышей с дефицитом дистрофина / утрофина с тяжелым поражением путем пропуска экзонов, опосредованного scAAV-U7snRNA. Hum Mol Genet. 2012a; 21 (11): 2559–2571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Goyenvalle A, Davies KE.Разработка векторов с пропуском экзонов, экспрессирующих конструкции мяРНК U7 для генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна. Методы Мол биол. 2011; 709: 179–196. [PubMed] [Google Scholar]
• Гойенвалле А., Райт Дж., Бэббс А., Уилкинс В., Гарсия Л., Дэвис К. Э. Создание множественных конструкций U7snRNA для индукции пропуска одиночных и мультиэкзонов при мышечной дистрофии Дюшенна. Mol Ther. 2012b; 20 (6): 1212–1221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Griesenbach U, Alton EW. Двигаясь вперед: генная терапия муковисцидоза.Hum Mol Genet. 2013; 22 (R1): R52 – R58. [PubMed] [Google Scholar]
• Guilinger JP, Pattanayak V, Reyon D, Tsai SQ, Sander JD, Joung JK, Liu DR. Широкий профиль специфичности TALEN приводит к созданию нуклеаз с улучшенной специфичностью расщепления ДНК. Нат методы. 2014. 11 (4): 429–435. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hacein-Bey-Abina S, Hauer J, Lim A, Picard C, Wang GP, Berry CC, Martinache C, Rieux-Laucat F, Latour S, Belohradsky BH, Лейва Л., Соренсен Р., Дебре М., Казанова Дж. Л., Бланш С., Дюранди А., Бушман Ф. Д., Фишер А., Каваззана-Кальво М.Эффективность генной терапии Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита. N Engl J Med. 2010. 363 (4): 355–364. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Хаусвирт В.В., Алеман Т.С., Каушал С., Сидесиян А.В., Шварц С.Б., Ван Л., Конлон Т.Дж., Бой С.Л., Флотт Т.Р., Бирн Б.Дж., Якобсон С.Г. Лечение врожденного амавроза Лебера, вызванного мутациями RPE65, путем субретинальной инъекции в глаз вектора гена аденоассоциированного вируса: краткосрочные результаты исследования фазы I. Hum Gene Ther. 2008; 19 (10): 979–990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• High KH, Nathwani A, Spencer T., Lillicrap D.Текущее состояние генной терапии гемофилии. Гемофилия. 2014; 20 (Приложение 4): 43–49. [PubMed] [Google Scholar]
• Хуа Ю., Викерс Т.А., Бейкер Б.Ф., Беннетт К.Ф., Крайнер А.Р. Усиление включения экзона 7 SMN2 антисмысловыми олигонуклеотидами, нацеленными на экзон. PLoS Biol. 2007; 5 (4): e73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jacobson SG, Cideciyan AV, Ratnakaram R, Heon E, Schwartz SB, Roman AJ, Peden MC, Aleman TS, Boye SL, Sumaroka A, Conlon TJ, Calcedo R, Pang JJ, Erger KE, Olivares MB, Mullins CL, Swider M, Kaushal S, Feuer WJ, Iannaccone A и др.Генная терапия врожденного амавроза Лебера, вызванного мутациями RPE65: безопасность и эффективность у 15 детей и взрослых в период наблюдения до 3 лет. Arch Ophthalmol. 2012; 130 (1): 9–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jessup M, Greenberg B, Mancini D, Cappola T, Pauly DF, Jaski B, Yaroshinsky A, Zsebo KM, Dittrich H, Hajjar RJ Повышение регуляции кальция посредством чрескожного введения гена Терапия сердечных заболеваний I. Повышение уровня кальция путем чрескожного введения генной терапии при сердечных заболеваниях (CUPID): исследование фазы 2 интракоронарной генной терапии Са2 + -АТФазы саркоплазматического ретикулума у ​​пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.Тираж. 2011. 124 (3): 304–313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Johnson PR, Schnepp BC, Zhang J, Connell MJ, Greene SM, Yuste E, Desrosiers RC, Clark KR. Вектор-опосредованный перенос генов обеспечивает долгоживущую нейтрализующую активность и защиту от инфекции SIV у обезьян. Nat Med. 2009. 15 (8): 901–906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Joung JK, Sander JD. TALENs: широко применяемая технология для целевого редактирования генома. Nat Rev Mol Cell Biol.2013. 14 (1): 49–55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kiser PD, Palczewski K. Мембранные и ферментативные свойства RPE65. Prog Retin Eye Res. 2010. 29 (5): 428–442. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kochenderfer JN, Rosenberg SA. Лечение В-клеточного рака с помощью Т-клеток, экспрессирующих рецепторы химерного антигена к CD19. Нат Рев Клин Онкол. 2013. 10 (5): 267–276. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, Dudley ME, Stetler-Stevenson M, Feldman SA, Maric I, Raffeld M, Nathan DA, Lanier BJ, Morgan RA, Rosenberg SA.Искоренение клеток B-линии и регресс лимфомы у пациента, получавшего аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные для распознавания CD19. Кровь. 2010. 116 (20): 4099–4102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Краниас Э.Г., Хаджар Р.Дж. Модуляция сердечной сократимости регулятором фосфоламбан / SERCA2a. Исследование кровообращения. 2012. 110 (12): 1646–1660. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Li H, Haurigot V, Doyon Y, Li T, Wong SY, Bhagwat AS, Malani N, Anguela XM, Sharma R, Ivanciu L, Murphy SL, Finn JD, Khazi FR, Zhou S, Paschon DE, Rebar EJ, Bushman FD, Грегори П.Д., Холмс М.С., High KA.Редактирование генома in vivo восстанавливает гемостаз у мышиной модели гемофилии. Природа. 2011. 475 (7355): 217–221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ли М., Сузуки К., Ким Нью-Йорк, Лю Г. Х., Изписуа Бельмонте Дж. На голову выше остальных: целевые технологии редактирования генома в плюрипотентных стволовых клетках человека. J Biol Chem. 2014. 289 (8): 4594–4599. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Лиза Ли Х, Накано Т., Хотта А. Генетическая коррекция с использованием модифицированных нуклеаз для применения в генной терапии.Разница в росте разработчиков. 2014; 56 (1): 63–77. [PubMed] [Google Scholar]
• Мадочсаи К., Лим С.Р., Гейб Т., Лам Б.Дж., Хертель К.Дж. Коррекция сплайсинга пре-мРНК SMN2 с помощью антисмысловых малых ядерных РНК U7. Mol Ther. 2005. 12 (6): 1013–1022. [PubMed] [Google Scholar]
• Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, Pugh EN, Jr, Mingozzi F, Bennicelli J, Banfi S, Marshall KA, Testa F, Surace EM, Rossi S, Lyubarsky A, Arruda VR, Konkle B, Stone E, Sun J, Jacobs J, Dell’osso L, Hertle R, Ma JX и др. Безопасность и эффективность переноса генов при врожденном амаврозе Лебера.N Engl J Med. 2008. 358 (21): 2240–2248. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Мали П., Эсвелт К.М., Church GM. Cas9 как универсальный инструмент инженерной биологии. Нат методы. 2013. 10 (10): 957–963. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mingozzi F, High KA. Иммунные ответы на векторы AAV: преодоление препятствий на пути к успешной генной терапии. Кровь. 2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mingozzi F, Meulenberg JJ, Hui DJ, Basner-Tschakarjan E., Hasbrouck NC, Edmonson SA, Hutnick NA, Betts MR, Kastelein JJ, Stroes ES, High KA.Опосредованный AAV-1 перенос гена в скелетные мышцы у человека приводит к дозозависимой активации капсид-специфичных Т-клеток. Кровь. 2009. 114 (10): 2077–2086. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mitrpant C, Porensky P, Zhou H, Price L, Muntoni F, Fletcher S, Wilton SD, Burghes AH. Улучшенный дизайн антисмысловых олигонуклеотидов для подавления аберрантной обработки транскриптов гена SMN2: к лечению спинальной мышечной атрофии. PLoS One. 2013; 8 (4): e62114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mueller C, Flotte TR.Генная терапия дефицита альфа-1-антитрипсина. ХОБЛ. 2013; 10 (Приложение 1): 44–49. [PubMed] [Google Scholar]
• Мюллер К., Тан К., Грунтман А., Бломенкамп К., Текман Дж., Сонг Л., Заморе П.Д., Флотт Т.Р. Устойчивый miRNA-опосредованный нокдаун мутантного AAT с одновременным увеличением AAT дикого типа оказывает минимальное влияние на глобальные профили miRNA печени. Mol Ther. 2012. 20 (3): 590–600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Nienhuis AW. Развитие генной терапии заболеваний крови: актуальная информация.Кровь. 2013. 122 (9): 1556–1564. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Palpant NJ, Dudzinski D. Нуклеазы цинковых пальцев: ожидаем перевода. Gene Ther. 2013. 20 (2): 121–127. [PubMed] [Google Scholar]
• Патель Н., Рейсс У., Давидофф А.М., Натвани А.С. Прогресс в области генной терапии гемофилии B. Int J Hematol. 2014. 99 (4): 372–376. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Петерсен-Джонс С.М., Аннир М.Дж., Бартоу Д.Т., Моват Ф.М., Баркер С.Е., Смит А.Дж., Бейнбридж Д.В., Али Р.Р.Испытания по увеличению генов с использованием собак с дефицитом Rpe65: вклад в развитие и уточнение клинических испытаний на людях. Adv Exp Med Biol. 2012; 723: 177–182. [PubMed] [Google Scholar]
• Pfister EL, Zamore PD. Болезнь Хантингтона: заставить замолчать жестокого убийцу. Exp Neurol. 2009. 220 (2): 226–229. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сахель Дж. А., Роска Б. Генная терапия слепоты. Ежегодный обзор нейробиологии. 2013; 36: 467–488. [PubMed] [Google Scholar]
• Сан-Себастьян В., Самаранч Л., Келлс А.П., Форсайет Дж., Банкевич К.С.Генная терапия при заболеваниях центральной нервной системы, связанных с неправильным сворачиванием белков. Нейротерапия. 2013. 10 (3): 498–510. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sikkel MB, Hayward C, Macleod KT, Harding SE, Lyon AR. Генная терапия SERCA2a при сердечной недостаточности: антиаритмический положительный инотроп. Br J Pharmacol. 2014. 171 (1): 38–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Симонато М., Беннетт Дж., Булис Н.М., Кастро М.Г., Финк Д.И., Гоинс В.Ф., Грей С.Дж., Ловенштейн П.Р., Ванденберге Л.Х., Уилсон Т.Дж., Вулф Дж.Х., Глориозо Дж.С.Прогресс в генной терапии неврологических расстройств. Обзоры природы. Неврология. 2013. 9 (5): 277–291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Skordis LA, Dunckley MG, Yue B, Eperon IC, Muntoni F. Бифункциональные антисмысловые олигонуклеотиды обеспечивают транс-действующий усилитель сплайсинга, который стимулирует экспрессию гена SMN2 в фибробластах пациента. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100 (7): 4114–4119. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Штейн Л., Рой К., Лей Л., Каушал С. Клиническая генная терапия для лечения врожденного амавроза Лебера, связанного с RPE65.Экспертное мнение Biol Ther. 2011. 11 (3): 429–439. [PubMed] [Google Scholar]
• Stroes ES, Nierman MC, Meulenberg JJ, Franssen R, Twisk J, Henny CP, Maas MM, Zwinderman AH, Ross C, Aronica E, High KA, Levi MM, Hayden MR, Kastelein JJ , Kuivenhoven JA. Внутримышечное введение AAV1-липопротеинлипазы S447X снижает уровень триглицеридов у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2008. 28 (12): 2303–2304. [PubMed] [Google Scholar]
• Ван Д., Чжун Л., Нахид М.А., Гао Г.Потенциал аденоассоциированных вирусных векторов для доставки генов в мышечную ткань. Мнение эксперта Drug Deliv. 2014a; 11 (3): 345–364. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Wang H, Yang B, Qiu L, Yang C, Kramer J, Su Q, Guo Y, Brown RH, Jr, Gao G, Xu Z. Широко распространенная трансдукция спинного мозга путем интратекальной инъекции rAAV обеспечивает эффективную терапию РНКи при боковом амиотрофическом склерозе. Hum Mol Genet. 2014b; 23 (3): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Yla-Herttuala S.Финал: глыбера наконец рекомендована к одобрению как первый препарат генной терапии в Европейском союзе. Mol Ther. 2012. 20 (10): 1831–1832. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zhang L, Thrasher AJ, Gaspar HB. Текущий прогресс в области генной терапии первичных иммунодефицитов. Gene Ther. 2013. 20 (10): 963–969. [PubMed] [Google Scholar]
• Зебо К., Ярошинский А., Руди Дж. Дж., Вагнер К.