Ч 3 ст 151 апк рф: Статья 151 [АПК РФ]

Содержание

Статья 151. Порядок и последствия прекращения производства по делу

1. О прекращении производства по делу арбитражный суд выносит определение.

В определении арбитражный суд указывает основания для прекращения производства по делу, а также разрешает вопросы о возврате государственной пошлины из федерального бюджета в случае, предусмотренном пунктом 1 статьи 150 настоящего Кодекса, и распределении между сторонами судебных расходов.
Копии определения направляются лицам, участвующим в деле.

2. Определение арбитражного суда о прекращении производства по делу может быть обжаловано.

3. В случае прекращения производства по делу повторное обращение в арбитражный суд по спору между теми же лицами, о том же предмете и по тем же основаниям не допускается.

Комментарий к статье 151 Арбитражного Процессуального Кодекса РФ

1. Прекращение производства по делу оформляется определением арбитражного суда, в котором излагаются основания прекращения дела со ссылкой на конкретные пункт и часть ст.

150 АПК РФ. Определение должно быть вынесено в письменной форме в виде отдельного судебного акта, должно быть мотивированным, как и любой другой судебный акт арбитражного суда. Копии определения обязательно направляются лицам, участвующим в деле, в порядке, предусмотренном гл. 12 АПК РФ.

2. При прекращении производства по делу на основании того, что дело не подлежит рассмотрению в арбитражном суде, государственная пошлина подлежит возвращению истцу. При прекращении производства по другим основаниям арбитражный суд разрешает вопросы о распределении между сторонами судебных расходов.

3. Определение о прекращении производства по делу может быть обжаловано и пересмотрено по инициативе лиц, участвующих в деле, и иных лиц в случаях, предусмотренных АПК РФ, в апелляционном, кассационном и надзорном порядке в сроки, установленные данным Кодексом. Так, на практике распространены случаи обжалования определения об утверждении мирового соглашения и прекращении производства по делу лицами, не привлеченными арбитражным судом к участию в деле, но права которых затрагиваются мировым соглашением.

Президиум ВАС РФ в информационном письме от 22 декабря 2005 г. N 99 «Об отдельных вопросах практики применения Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации» на вопрос, в какой срок могут быть обжалованы в арбитражный суд кассационной инстанции определения арбитражного суда первой инстанции о прекращении производства по делу, дает следующий ответ.

Согласно ст. 290 АПК РФ кассационные жалобы на определения арбитражного суда первой и апелляционной инстанций, поданные по правилам, установленным настоящим Кодексом, рассматриваются арбитражным судом кассационной инстанции в порядке, предусмотренном гл. 35 Кодекса для рассмотрения кассационных жалоб на решения и постановления соответствующего арбитражного суда.

В соответствии с п. 1 ст. 24 Закона об арбитражных судах федеральные арбитражные суды округов являются судами по проверке в кассационной инстанции законности вступивших в законную силу судебных актов арбитражных судов субъектов РФ и арбитражных апелляционных судов.

Изложенное позволяет сделать вывод о том, что определение арбитражного суда первой инстанции о прекращении производства по делу вступают в законную силу в порядке, предусмотренном ст. 180 АПК РФ для вступления в законную силу решений арбитражного суда первой инстанции.

Согласно ст. 290 АПК РФ кассационные жалобы на определения арбитражных судов первой и апелляционной инстанций, поданные по правилам, установленным настоящим Кодексом, рассматриваются арбитражным судом кассационной инстанции в порядке, предусмотренном гл. 35 АПК РФ для рассмотрения кассационных жалоб на решения и постановления соответствующего арбитражного суда. В связи с этим в силу ч. 1 ст. 276 Кодекса кассационная жалоба на названные определения арбитражного суда может быть подана в срок, не превышающий двух месяцев со дня вступления обжалуемого определения арбитражного суда в законную силу.

4. Прекращение производства по делу лишает истца права на повторное обращение в суд с тождественным иском.

Другой комментарий к статье 151 АПК РФ

1. Производство по делу может быть прекращено на стадии подготовки дела к судебному разбирательству в предварительном судебном заседании, о чем выносится определение, за исключением случаев, когда производство по делу подлежит прекращению в связи с заключением сторонами мирового соглашения (ч. 2 ст. 150 АПК РФ): его утверждение производится арбитражным судом в судебном заседании с соблюдением требований ст. 141 АПК РФ, после чего производство по делу прекращается.

См.: п. п. 13, 22 Постановления Пленума ВАС РФ от 20.12.2006 N 65 «О подготовке дела к судебному разбирательству».

Если при рассмотрении дела в суде апелляционной инстанции выясняется, что имеются основания для прекращения производства по делу, предусмотренные ст. 150 АПК РФ, то суд апелляционной инстанции со ссылкой на п. 3 ст. 269 АПК РФ прекращает производство по делу при условии, если данные основания возникли до принятия решения судом первой инстанции (например, состоялась ликвидация организации, являющейся стороной в деле). В других случаях прекращению подлежит производство по апелляционной жалобе (например, применительно к п. 5 ч. 1 ст. 150 АПК РФ).

Если судом апелляционной инстанции установлены основания для прекращения производства по делу и имеется ходатайство заявителя об отказе от апелляционной жалобы, прекращается производство по апелляционной жалобе.

См.: п. 31 Постановления Пленума ВАС РФ от 28.05.2009 N 36 «О применении Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации при рассмотрении дел в арбитражном суде апелляционной инстанции» (с изм. от 23.07.2009).

См. также: Постановление Президиума ВАС РФ от 01.06.2010 N 174/10.

По общему правилу в случаях прекращения производства по делу государственная пошлина подлежит возврату.

Вместе с тем при прекращении производства по делу в связи с отказом истца от иска следует учитывать, что в силу абзаца третьего подп. 3 п. 1 ст. 333.40 НК РФ не возвращается государственная пошлина, если установлено, что истец отказался от иска в связи с добровольным удовлетворением ответчиком его требований после вынесения арбитражным судом определения о принятии искового заявления к производству.

См.: п. 7 информационного письма Президиума ВАС РФ от 25.05.2005 N 91 «О некоторых вопросах применения арбитражными судами главы 25.3 Налогового кодекса Российской Федерации» (с изм. от 11.05.2010).

Прекращая производство по делу, суд апелляционной инстанции со ссылкой на ч. 1 ст. 151 АПК РФ и подп. 3 п. 1 ст. 333.40 НК РФ решает вопрос о возврате суммы государственной пошлины, уплаченной как при подаче апелляционной жалобы, так и при рассмотрении дела судом первой инстанции.

См.: п. 32 Постановления Пленума ВАС РФ от 28.05.2009 N 36 «О применении Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации при рассмотрении дел в арбитражном суде апелляционной инстанции» (с изм. от 23.07.2009).

Норма подп. 3 п. 1 ст. 333.40 НК РФ как не допускающая возврата государственной пошлины из бюджета не исключает применения положений АПК РФ о распределении судебных расходов между лицами, участвующими в деле, и возлагающая на истца бремя уплаты пошлины.

В случае добровольного удовлетворения ответчиком требований истца до завершения производства по делу следует считать, что такие требования удовлетворены фактически, следовательно, арбитражный суд взыскивает с ответчика в пользу истца понесенные последним расходы по уплате государственной пошлины.

См.: п. 6 информационного письма Президиума ВАС РФ от 13.03.2007 N 117 «Об отдельных вопросах практики применения главы 25.3 Налогового кодекса Российской Федерации» (с изм. от 11.05.2010).

Отказ истца от иска в случае добровольного удовлетворения ответчиком заявленных требований после возбуждения производства по делу судом не является основанием для отказа в возмещении истцу судебных расходов на оплату услуг представителя, связанных с подготовкой искового заявления и с представлением интересов истца в предварительном судебном заседании, поскольку в рассматриваемом случае требования истца фактически удовлетворены.

См.: п. 13 информационного письма Президиума ВАС РФ от 05.12.2007 N 121 «Обзор судебной практики по вопросам, связанным с распределением между сторонами судебных расходов на оплату услуг адвокатов и иных лиц, выступающих в качестве представителей в арбитражных судах».

Отказ истца от иска к одному из ответчиков при необоснованном предъявлении соответствующих требований не освобождает истца от обязанности по возмещению такому ответчику судебных расходов на оплату услуг представителя.

См.: п. 12 информационного письма Президиума ВАС РФ от 05.12.2007 N 121 «Обзор судебной практики по вопросам, связанным с распределением между сторонами судебных расходов на оплату услуг адвокатов и иных лиц, выступающих в качестве представителей в арбитражных судах».

2. Часть 2 ст. 151 АПК РФ как не допускающая обжалование определений ВАС РФ о прекращении производства по делу в связи с неподведомственностью дела арбитражному суду не нарушает конституционные права лиц, гарантируемые ст. 46 Конституции РФ, поскольку федеральный законодатель — исходя из конституционных целей и ценностей, общепризнанных принципов и норм международного права и международных обязательств РФ, принимая во внимание особенности производства по делам, возникающим из административных и иных публичных правоотношений, и с учетом особого места ВАС РФ и его роли в системе арбитражных судов, коллегиальности рассмотрения дел об оспаривании нормативных правовых актов Президента РФ, Правительства РФ, федеральных органов исполнительной власти — вправе исключить возможность обжалования в кассационном порядке решений и определений ВАС РФ.

См.: Постановление КС РФ от 17.01.2008 N 1-П.

3. Практика применения ч. 3 ст. 151 АПК РФ аналогична практике применения п. 2 ч. 1 ст. 150 АПК РФ. См.: комментарий к п. 2 ч. 1 ст. 150 АПК РФ.

Статья 151 АПК РФ Порядок и последствия прекращения производства по делу

список редакций

1. О прекращении производства по делу арбитражный суд выносит определение.

Копии определения направляются лицам, участвующим в деле.

2. Определение арбитражного суда о прекращении производства по делу может быть обжаловано.

3. В случае прекращения производства по делу повторное обращение в арбитражный суд по спору между теми же лицами, о том же предмете и по тем же основаниям не допускается, за исключением прекращения производства по делу о защите прав и законных интересов группы лиц в порядке, установленном частью 7 статьи 225. 15 настоящего Кодекса.

Положения статьи 151 АПК РФ используются в следующих статьях:

Статья 225.15 АПК РФ Замена лица, которое ведет дело в интересах группы лиц
7. В случае, если лицо, которое ведет дело в интересах группы лиц, подавшее заявление об отказе от иска, выполнит все необходимые действия по уведомлению лиц, присоединившихся к требованию о защите прав и законных интересов группы лиц, но указанные лица в течение установленного арбитражным судом срока не произведут замену такого лица другим лицом, арбитражный суд принимает отказ от иска и прекращает производство по делу о защите прав и законных интересов группы лиц в порядке, установленном статьей 151 АПК РФ. Прекращение производства по делу о защите прав и законных интересов группы лиц не лишает лиц из этой группы права обратиться в арбитражный суд за защитой своих нарушенных или оспариваемых прав и законных интересов в порядке, установленном АПК РФ. Открыть статью

Статья 151. АПК РФ. Порядок и последствия прекращения производства по делу

1. О прекращении производства по делу арбитражный суд выносит определение.

Копии определения направляются лицам, участвующим в деле.

2. Определение арбитражного суда о прекращении производства по делу может быть обжаловано.

Комментарии к ст. 151 АПК РФ

При прекращении производства по делу в суде первой инстанции выносится определение. Если мировое соглашение заключено сторонами в отношении части требований (например, о взыскании долга), а в части других требований отсутствует мировое соглашение и суд рассматривает дело по существу, то принимается другой акт — решение, в котором в резолютивной части содержатся два вывода: первый об утверждении мирового соглашения в части исковых требований, прекращении в этой части производства по делу и второй вывод о результатах рассмотрения исковых требований в остальной части.

Если производство по делу прекращается в суде апелляционной инстанции, суде кассационной инстанции или надзорной судебной инстанции, то принимается постановление, в резолютивной части которого указывается на отмену (изменение) судебных актов предыдущих инстанций; утверждение мирового соглашения, прекращение производства по делу. С изложением условий заключенного сторонами мирового соглашения назначается распределение судебных расходов, если эти вопросы не решены в мировом соглашении. При этом указанные судебные инстанции, как и суд первой инстанции, решают вопрос о возврате истцу из федерального бюджета половины уплаченной им государственной пошлины. Этот вывод вытекает из редакции п. 3 ч. 7 ст. 141 АПК, согласно которому государственная пошлина не возвращается только в том случае, когда мировое соглашение заключено в ходе исполнения судебного акта арбитражного суда.

В судебных актах о прекращении производства по делу излагаются основания прекращения дела со ссылкой на конкретные пункты ч. 1 или ч. 2 ст. 150 АПК.

Определение о прекращении производства по делу может быть обжаловано в общем порядке в арбитражный апелляционный суд, кассационный суд или в надзорном порядке. Однако определение о прекращении производства по делу в связи с утверждением мирового соглашения обжалуется в арбитражный суд кассационной инстанции, поскольку подлежит немедленному исполнению (ч. 8 ст. 141 АПК).

К вопросу о групповых исках

Вступивший в силу с 01.10.2019 года закон о групповых исках (ФЗ от 18.07.2019 г. №191-ФЗ) невольно поднимает вопрос о том, какое место он должен занять в системе коллективных форм защиты, известных отечественной правовой системе.

До его принятия таких форм насчитывалось ровно четыре:

1. Модель соучастия (ст.40 ГПК РФ, ст. 46 АПК РФ), являющаяся традиционным инструментом объединения требований отдельных лиц, связанных единством спорного правоотношения или основания предъявляемого иска. Данная модель, в-целом, опирается на классическую конструкцию личного иска, ибо позволяет каждому из соистцов самостоятельно и независимо от прочих соучастников участвовать в процессе, хотя и допускает назначение единого представителя для отстаивания общих интересов (ч. 3 ст. 40 ГПК РФ, ч.3 ст.46 АПК РФ). Преимущества данной модели очевидны, однако также очевидны и ее недостатки: в условиях, когда истцовая группа разрастается до значимых в количественном отношении переделов, возникают проблемы «процессуального менеджмента». Как обеспечить возможность непосредственного участия в разбирательстве всем членам группы и при этом обеспечить его быстроту и эффективность? Мало того, что каждому необходимо предоставить слово и дать возможность заявить процессуальные ходатайства (а затем разрешить их), надо найти зал судебных заседаний, который вмещал бы в себя всех заинтересованных лиц. На первый взгляд, данная проблема может быть решена достаточно просто: если процесс становится неподъемным, суд вправе воспользоваться предоставленным ему полномочием и произвести разъединение заявленных требований, рассматривая каждое из них индивидуально (ч.3 ст.151 ГПК РФ, п.5 ч.1 ст.135 АПК РФ). Однако, применение такого механизма имеет целый ряд отрицательных побочных эффектов: во-первых, разделение требований влечет мультипликацию дел и увеличение судебной нагрузки, во-вторых, оно создает избыточное «процессуальное давление» на ответчика, который лишается возможности разом покончить с выставленными против него исковыми притязаниями и вынужден участвовать не в одном, а в целой серии процессов по тождественным (в широком смысле) спорам.

2. Модель иска в защиту неопределенного круга лиц (статья 45, 46 ГПК РФ), которая дает возможность прокурору, государственным органам, общественным объединениям и гражданам подавать иски в защиту коллективных интересов без индивидуализации группы лиц, в отношении которой ищется защита. Примеры использования данной конструкции хорошо известны: иск прокурора и/или иных заинтересованных лиц о запрете деятельности, создающей опасность для окружающих (статья 1065 ГК РФ), иски государственных органов, общественных объединений и граждан о возмещении экологического вреда (статьи 5, 6, 11, 12 ФЗ «Об охране окружающей среды»), иски в защиту прав потребителей (статья 46 Закона РФ «О защите прав потребителей»). Эта модель существенно отличается от первой, ибо не требует персонификации лиц, входящих в защищаемую группу, что существенно упрощает менеджмент процесса – его ведет инициатор иска, полностью независимый в реализации своих процессуальных прав. Однако такое положение вещей приводит и к целому ряду ограничений. Во-первых, данная процессуальная форма оказывается неспособной обслужить те способы защиты, в рамках которых производится удовлетворение индивидуальных требований материально заинтересованных лиц (например, требований из статьи 18 Закона о защите прав потребителей – при предъявлении потребительского иска). Для достижения этой цели пострадавшие лица должны возбудить самостоятельные производства и, хотя их процессуальное положение существенно облегчается ввиду споспешествующей удовлетворению их требований преюдиции, говорить о сокращении судебной нагрузки в полной мере не приходится. Во-вторых, страдают интересы ответчика – отклонение иска, предъявленного в защиту неопределенного круга лиц, не погашает индивидуальные иск субъектов, входящих в соответствующий «круг». Поскольку в коллективном процессе их фигуры остаются не персонифицированы, они не могут быть связаны отрицательным для них решением (в том числе, и его отрицательной преюдицией) – иначе бы нарушалось принадлежащее им право на судебную защиту, закрепленное статьей 46 Конституции РФ. А если так, победа ответчика в коллективном споре не гарантирует успеха в череде процессов, которые могут возбудить против него индивидуальные жалобщики, хотя бы их иски и основывались на том же самом фактическом составе, на котором был основан иск в защиту коллективного интереса. Наконец, использование данной формы коллективной защиты возможно лишь по специальному указанию закона, о чем прямо говорит статья 46 ГПК РФ, что делает подобные разбирательства «нечастым гостем» в залах отечественных судов.

3. Модель индивидуального иска в защиту группового интереса со «стягивающим эффектом», закрепленная в пункте 2 статьи 65.2 (возмещение причиненных корпорации убытков, признание сделки корпорации недействительной или применении последствий недействительности сделки) и в пункте 6 статьи 181.4 (оспаривание решения гражданско-правового сообщества) ГК РФ. Особенность данной формы защиты заключается в том, что иск одного субъекта, принадлежащего к соответствующей группе (участники корпорации, участники гражданско-правового сообщества), обладает провокационным характером по отношению к иным членам группы – они должны либо присоединиться к заявленному инициатором требованию (по модели соучастия или по модели группового иска – см. п.4), либо «замолчать навеки», утрачивая право на инициирование самостоятельного процесса (за исключением ситуаций, когда им удастся обосновать уважительность причины своего пассивного поведения). В последнем случае принадлежащее им требование «поглощается» первоначальным иском, инициатор которого эвентуально защищает не только свой, но и объективно существующий интерес иных членов корпорации (гражданско-правового сообщества), не выразивших желание участвовать в возбужденном деле. В рамках данной конструкции решается, во-первых, целых ряд проблем процессуального менеджмента – отказ от вступления в процесс, по сути, означает либо индифферентность неприсоединившихся участников к исходу дела, либо их доверие инициатору процесса как надлежащему «представителю» их интересов. В любом случае, непосредственного участия всех участников гражданско-правового сообщества (число которых может быть достаточно большим) в процессе, не требуется, при том, что законная сила судебного решения будет распространена и на них (право на судебную защиту при этом не умаляется, ибо возможность присоединиться к процессу они имели). Во-вторых, учитывается интерес ответчика в ослаблении на него процессуального давления – эффект «стягивания» отвращает опасность предъявления в его адрес множества идентичных исков отдельных членов гражданско-правового сообщества. Последний аспект имеет принципиальное значение, ибо позволяет бороться с процессуальными злоупотреблениями (неудивительно, что данная конструкция появилась именно в лоне корпоративного права в качестве меры по борьбе с «рейдерством», одним из инструментов которого являлось предъявление множества исков участников к хозяйственным обществам и «погребение» жертвы под валом судебных тяжб). В-третьих, эффект «стягивания» служит и публичным интересам, уменьшая число индивидуальных исков и, следовательно, разгружая суды. Недостатком же регулирования является фрагментарность использования данного инструмента: применительно к отдельным категориям дел, прямо поименованным в законе.

4. Модель группового иска со «стягивающим эффектом», которая до 01. 10.2019 была закреплена в главе 28.2 АПК РФ, и которая допускала предъявление индивидуальных требований нескольких лиц, вытекающих из одного правоотношения, в едином процессе при условии, что число лиц, присоединившихся к иску было не менее пяти (часть 1 статьи 225.10 АПК РФ). Закрепленная в АПК РФ модель претендовала на решение целого ряда озвученных проблем:

(а) повышение эффективности процессуального менеджмента – ведение процесса поручалось инициатору, иные участники группы, наделенные ограниченным спектром процессуальных прав, были, по большей части, «невидимы» для суда и не создавали помех для нормального хода дела;

(б) предъявление иска, как группового, стало возможным для широкого круга дел – законодатель не вводил каких-либо закрытых перечней;

(в) иск инициатора имел «стягивающий эффект» – лица, объективно входившие в состав определенной заявителем группы, должны были либо присоединиться к заявленному требованию, либо «замолчать навеки». То есть инструментарий был нацелен на то, чтобы самыми решительными мерами защитить ответчика и суд от необходимости участия в рассмотрении серии идентичных дел, единственным различием между которыми была бы фигура конкретного истца.

Вместе с тем, вскоре обнаружился и целый ряд существенных недочетов регулирования. Больше всего вопросов вызывало предусмотренное процессуальным законом требование о том, чтобы групповой спор вытекал из одного и того же правоотношения, в то время как потребность в коллективных формах защиты существует и там, где речь идет об осуществлении разных притязаний, объединенных лишь единством основания, либо попросту – однородностью. Кроме того, групповой иск был недоступен судам общей юрисдикции, что, при объективной потребности в оном, сподвигло Пленум ВС РФ (п.31 Постановления от 23.06.2015 №25) на допущение данного средства защиты в общегражданский процесс по аналогии (редчайший, если не единственный, случай, когда аналогия используется для преодоления пробела не в норме, а в целом институте процессуального права).

В этой связи очевидно, что новый закон, прежде всего был призван исправить отмеченные недостатки, т.е. расширить случаи применения последней (четвертой) модели защиты коллективных интересов, введя соответствующее регулирование в ГПК и устранив требование об идентификации группы лиц через единство спорного материального правоотношения.

Насколько законодатель преуспел в том, чтобы создать непротиворечивый и цельный взгляд на групповую форму защиты? Не претендуя на полноту раскрытия проблем, обозначим лишь несколько вопросов, которые встают при чтении нового закона.

1). «Группа лиц» – целый ряд вопросов вызывают критерии, вводимые законодателем для идентификации коллектива в качестве группы лиц и являющиеся по большей части дискреционными (ч.1 ст.224.20 ГПК РФ, ч.1 ст.225.10 АПК РФ). Так, одним из таких критериев является единство способа защиты, испрашиваемой членами группы. Вместе с тем, известно, что одноименные способы защиты зачастую регулируются различными нормами права, что может быть проиллюстрировано на примере договора купли-продажи некачественного товара. В зависимости от того, кто выступает заявителем (субъект предпринимательской деятельности или гражданин-потребитель) требования о ремонте, замене товара, возмещении убытков и т.д. будут подчинены действию различных правовых режимов: нормам главы 30 ГК РФ или законодательству о защите прав потребителей). Будет ли это препятствием для вступления в процесс, возбужденный потребителями, организаций, которые хотят применения идентичной меры к нарушителю и, с точки зрения требований ГПК РФ (ч.2 ст.244.20) могут составлять единую группу лиц с обычными гражданами? Либо своеобразие правового режима их требований будет иметь заградительный эффект, заставляя их искать защиты в арбитражных судах?

Указанный вопрос можно поставить и в сугубо процессуальной плоскости: могут ли организации вступить в групповой процесс, возбужденный гражданами в общегражданском суде, если с точки зрения норм о компетенции судов их индивидуальный иск подлежал бы рассмотрению в судах арбитражных? Является ли ч. 2 ст. 244.20 ГПК РФ нормой, изменяющей «подведомственность» их требований? Либо для отстаивания своих интересов в групповом порядке они создать свою группу и инициировать производство в рамках арбитражной юрисдикции.

Далее, законодатель допускает создание «группы лиц» на стороне истца, забывая, что потребность в коллективной защите может иметь место и на стороне ответчика (вспоминаем классический пример о том, кто является ответчиком по иску о признании недействительным решений собрания жильцов многоквартирного дома). Помимо этого, необходимость в групповом менеджменте процессуальной деятельности может возникнуть и при вступлении в групповой процесс третьих лиц, возможность чего прямо допускает новый закон (напр., ч.2 ст. 244.23 ГПК РФ, ч.2 ст. 225.10-2 АПК РФ). Что делать, если число лиц, несогласных с предъявленным требованием, превышает установленные пределы (20 – для общегражданских судов, и 5 – для арбитражных)? Могут (должны) ли они также сформировать собственную «группу», «предводительствуемую» единым представителем, либо такой возможности у них нет, и мы опять сталкиваемся с необходимостью вести процесс с необозримым числом участников? Ответа на данный вопрос закон не дает.

Наконец, каково соотношение «группы лиц» и принципа диспозитивности: кто в конечном итоге определяет качественные характеристики группы – заявитель или суд? Связан ли в этом отношении суд волеизъявлением истца, отраженном в исковом заявлении (ч.1 ст.244.21 ГПК РФ), либо он (суд) вправе изменить первоначальные критерии, если видит, что под них не подпадает целый ряд потенциально заинтересованных в групповой защите субъектов (например, в рамках полномочий, зафиксированных в ч.1 ст.244.26 ГПК РФ)?

2). «Процессуальный менеджмент» — для упрощения разбирательства вводится фигура «представителя», «предводителя» группы – то есть того лица, который действует от имени группы в процессуальных отношениях. Однако его статус точно не определен. В частности, возникает вопрос обладает ли такой субъект возможностью осуществлять от имени группы т.н. распорядительные права (напр., право на заключение мирового соглашения, изменения предмета и основания требований), которые в обычном процессе могут быть реализованы представителем только при наличии у него специальных полномочий? Либо для этого он должен заручиться специальным согласием каждого из «представляемых» им субъектов? Вопрос остается открытым.

С другой стороны, возникает вопрос, насколько продуманным является алгоритм принятия групповых решений, зафиксированный кодексами – простое большинство голосов (см., напр. ч.8 ст.244.24 ГПК РФ). Насколько такой подход является оптимальным с учетом того, что требования различных субъектов могут отличаться между собой весьма значительно в количественном отношении (может быть для этих случаев следовало бы установить правила пропорционального, а не абсолютного равенства). Вообще, представляется, что законодатель еще до конца не отрефлексировал то, что, вводя групповую защиту, он по сути породил новый феномен – гражданско-правовое сообщество, созданное для достижения процессуальных целей, в связи с чем следовало бы более подробно урегулировать возникающие здесь «квазикорпоративные отношения», как между «равнопорядковыми» участниками группы, так и между ними и их представителем («квазиисполнительным органом»).

3). «Стягивающий эффект» — закон предусматривает две разновидности стягивающего эффекта: «жесткий» (арбитражная модель), когда неприсоединение к коллективному процессу приводит к погашению индивидуального требования (ч. 7 ст.225.16 АПК РФ), и «мягкий» (общегражданская модель), когда неучастие в процессе имеет лишь суспензивное значение – рассмотрение индивидуальных дел приостанавливается. Это вызывает целый ряд вопросов: является ли подобное регулирование взвешенным как в принципе (можно ли принуждать кого-то на вступление в сообщество), так и с точки зрения отмеченной дифференциации между двумя моделями.

Возможность «вынырнуть» из-под жесткого эффекта закреплена законом лишь для исключительных случаев – неприсоединившееся лицо должно обосновать уважительность причин своего пассивного поведения. Возникает вопрос, а какая причина должна считаться уважительной, – в частности, может ли неприсоединившееся лицо сказать: «я не хотел участвовать в том процессе, поскольку не хотел доверять ведение своих дел его инициатору, профессиональная репутация которого слаба, либо небезупречна»? Должен ли суд благосклонно относиться к подобного рода доводам?

4). «Повторный групповой процесс» – могут ли неприсоединившиеся к первоначальному групповому процессу лица (что возможно с т. з. мягкого связывающего эффекта, закрепленного в ГПК РФ) создать новое объединение лиц и повторно воспользоваться групповыми средствами защиты (применительно к тем требованиям, которые могли быть заявлены в первоначальном деле)? Либо групповой процесс всегда уникален и в распоряжении тех лиц, которые не воспользовались правом на вступление в него, остаются лишь индивидуальные средства защиты?

Приведенный перечень проблем является далеко не исчерпывающим. Ответы же на поставленные вопросы должны быть даны в ближайшее время юридическим сообществом или судами.

Свою лепту в данный дискурс постараемся внести и мы: я, мои коллеги с кафедры, а, главное – студенты Юридического факультета Санкт-Петербургского государственного университета, в ходе предстоящего обсуждения нового закона на заседании кружка гражданского процесса, которое состоится 03 декабря 2019 года. Надеюсь, что обсуждение принесет свои плоды, и нам будет что предложить вниманию постоянных читателей портала Закон. ру.

К вопросу о сроках обжалования определений арбитражного суда — Аналитика

11 марта 2006

К вопросу о сроках обжалования определений арбитражного суда

Нормы АПК РФ представляются однозначными в отношении срока на апелляционное обжалование определений – по общему правилу, это месяц с момента вынесения определения (ч. 1 ст. 272, ч. 3 ст. 188 АПК РФ). Спорным является вопрос о сроке кассационного обжалования определений суда первой инстанции.

Анализ судебной практики арбитражных судов показывает различную трактовку положений АПК РФ, регулирующих данный вопрос.

Некоторые суды делают вывод о том, что кассационное обжалование возможно в пределах месячного срока с момента вынесения определения в первой инстанции .

Так, в Определении Федерального арбитражного суда (далее – ФАС) Западно-Сибирского округа от 03.02.2003 г. № Ф04/672-27/А70-2003 указано: «В соответствии с ч. 3 ст. 188 АПК РФ жалоба на определение может быть подана в срок, не превышающий месяца со дня вынесения определения, если иной срок не установлен кодексом. Иных сроков для подачи кассационной жалобы на определение суда первой инстанции АПК РФ не предусмотрено. Таким образом, срок для подачи кассационной жалобы на определение от 09.09.2002 г. истек 09.10.2002 г.»

Другие суды считают, что АПК РФ закрепляет двухмесячный срок на кассационное обжалование с момента вынесения определения .

В частности, в Определении ФАС Московского округа от 31.05.2005 г. № КГ-А40/3393-05-ж сказано: «Определение Арбитражного суда г. Москвы принято 23.12.04 г. Срок на подачу кассационной жалобы истек 24.02.05 г. с учетом нерабочих дней… В соответствии с п. 15 Постановления Пленума Высшего Арбитражного Суда РФ № 13 кассационные жалобы подаются на определения арбитражного суда в течение одного месяца после истечения срока на подачу апелляционной жалобы …».

Третья позиция заключается в том, что срок на кассационное обжалование определений полностью совпадает со сроком на кассационное обжалование решений. То есть, составляет три месяца с момента вынесения определения в первой инстанции (если апелляционная жалоба не подавалась) .

Таковы, например, рассуждения ФАС Уральского округа в Определении от 10.10.2003 г. № Ф09-3139/03-ГК: «Согласно правилам ч. 3 ст. 188 АПК РФ жалоба на определение арбитражного суда может быть подана в срок, не превышающий месяца со дня вынесения определения, если иной срок не установлен АПК РФ. Ч. 1 ст. 276 АПК РФ установлен срок подачи кассационной жалобы на судебный акт арбитражного суда. Согласно указанной норме кассационная жалоба может быть подана в срок, не превышающий двух месяцев со дня вступления в законную силу обжалуемого судебного акта. Момент вступления определения в законную силу определяется по правилам части 1 статьи 180 АПК РФ, согласно которой определение вступает в законную силу по истечении месячного срока со дня его принятия, если не подана апелляционная жалоба… Датой принятия определения следует считать 11.06.2003, срок подачи кассационной жалобы истекает 11.09.2003 г.».

Какая судебная практика основана на положениях закона? Возможно ли, исходя из существующих формулировок АПК РФ, сделать однозначные выводы по вопросу о сроке кассационного обжалования определений?

Представляется, каждая из представленных точек зрения имеет свои слабые стороны, поскольку текст АПК РФ по анализируемому вопросу далек от совершенства. Тем не менее, полагаем, проблемы юридической техники не исключают возможности на основании системного толкования норм АПК РФ сделать заключение о том, какова была воля законодателя.

Позиция, заключающаяся в том, что срок на кассационное обжалование определений составляет один месяц с даты внесения определения в первой инстанции, основана на буквальном применении ст. 188 АПК РФ. Но позиция эта представляется неверной.

В рассматриваемом случае следует признать, что срок на апелляционное и на кассационное обжалование определения начинает течь в один день и истекает также в один день – через месяц с момента вынесения определения. Исключение возможности апелляционного обжалования недопустимо в силу прямого указания на такую возможность в ч. 1 ст. 272 АПК РФ. Напротив, исключения прямо указаны в АПК РФ, и связаны должны быть с немедленным вступлением в силу определения (например, определение об утверждении мирового соглашения. Ч. 8 ст. 141 АПК РФ).

Таким образом, придется заключить, что АПК РФ задает альтернативу в вопросе порядка обжалования определений первой инстанции: лицо, не согласное с определением суда, имеет право выбрать, в какую инстанцию подать жалобу на определение – в апелляционную или сразу в кассационную. Но на реализацию своего права лицо в любом случае имеет один месяц с момента вынесения определения .

Представляется, при изложенном толковании закона допускается некое стирание различий между процессуальными стадиями. Каждая стадия арбитражного процесса имеет свою цель и свои условия применения. Основные различия апелляционного и кассационного производства основаны на том, что в первом случае должны пересматриваться не вступившие силу судебные акты (ч. 1 ст. 257 АПК РФ), во втором – вступившие (ст. 273 АПК РФ).

АПК РФ действительно нигде прямо не говорит о том, что апелляционный пересмотр осуществляется в отношении не вступивших в силу определений, а кассационный – в отношении вступивших в силу. Тем не менее, полагаем, что и определения должны обжаловаться в апелляционную инстанцию до вступления их в силу, в кассационную – после.

Правила рассмотрения в указанных инстанциях различны, и различия основаны как раз на статусе обжалуемого судебного акта. В зависимости от того, вступил ли акт в силу, дело либо рассматривается повторно (апелляция, ч. 1 ст. 268 АПК РФ), либо суд лишь устанавливает правильность применения норм права нижестоящей инстанцией (кассация, ч. 1 ст. 286 АПК РФ). Представляется недопустимым повторное рассмотрение, с возможностью исследования доказательств (!), вступивших в силу судебных актов.

Итак, не вступившее в силу определение не должно направляться на пересмотр в кассацию.

Приходится иногда сталкиваться с мнением, что определения в принципе не вступают в силу, поскольку АПК РФ нигде прямо об этом не говорит.

Тем не менее, во-первых, согласно ст. 16 АПК РФ лишь вступившие в силу судебные акты арбитражного суда обязательны к исполнению . Таким образом, если бы определения, являющиеся по ст. 15 АПК РФ судебными актами, в принципе не вступали бы в силу, исполнению они бы не подлежали.
Во-вторых, о вступлении в силу определений свидетельствуют некоторые положения закона. В частности, в соответствии с ч. 5 ст. 96 АПК РФ «в случае отказа в удовлетворении иска, оставления иска без рассмотрения, прекращения производства по делу обеспечительные меры сохраняют свое действие до вступления в законную силу соответствующего судебного акта». Об оставлении иска без рассмотрения, о прекращении производства суд выносит именно определения (ч. 1 ст. 149, ч. 1 ст. 151 АПК РФ).
В ряде статей ФЗ РФ «О несостоятельности (банкротстве)» прямо говорится о вступлении в силу определений арбитражного суда (абз. 2 ч. 5 ст. 71, абз. 4 п. 3 ст. 86).

Поэтому правильным представляется, например, следующее указание ФАС Северо-Западного округа в определении от 12.10.04 г. № А26-3834/04-26: «АПК РФ предоставляет право на подачу апелляционной жалобы на определение суда первой инстанции, а в порядке кассационного производства обжалуются определения арбитражного суда первой инстанции, вступившие в законную силу».

Кроме того, отказывать во вступлении определений в силу означает и исключать возможность их пересмотра в надзорном порядке (согласно ст. 292 АПК РФ только вступившие в силу судебные акты подлежат пересмотру в порядке надзора), и по вновь открывшимся обстоятельствам (по ст. 309 АПК РФ лишь вступившие в силу судебные акты могут быть пересмотрены по вновь открывшимся обстоятельствам. Согласно с ч. 1 ст. 310 АПК РФ «вступившие в силу решение, определение, принятые арбитражным судом первой инстанции, пересматриваются по вновь открывшимся обстоятельствам судом, принявшим эти решение, определение»).

В обоснование позиции о том, что АПК устанавливает альтернативу в отношении порядка обжалования определений (или апелляция, или кассация) иногда ссылаются на то, что лица, не согласные с решением суда первой инстанции, также имеют право выбора инстанции для обжалования решения: апелляция – не обязательно должна предшествовать кассации.

Последнее утверждение верно. Тем не менее, изложенный аргумент не подтверждает правильности анализируемой позиции.

Кассационные жалобы подаются на решения, вступившие в законную силу (ст. 273 АПК РФ), а решения, согласно ч. 1 ст. 180 АПК РФ, вступают в силу по истечении месячного срока со дня его принятия. Таким образом, в отношении решений срок на кассационное обжалование начинает течь после истечения месячного срока на апелляционное обжалование (ч. 1 ст. 276, ч. 1 ст. 180 АПК РФ).

Да, на практике кассационные жалобы на решение иногда подаются участниками процесса еще до истечения срока на апелляцию, но это не отменяет того факта, что АПК РФ четко разделяет начало и окончание течения срока на апелляционное и на кассационное обжалование решений. И на основании закона до поры поданные кассационные жалобы на решения не подлежат направлению в кассационную инстанцию: сначала участники процесса имеют установленное АПК РФ время на реализацию права апелляционного обжалования.

В случае же с определениями толкование ст. 188 АПК, как устанавливающей правило об одновременном начале и окончании течения срока на апелляцию и на кассацию, создает возможность основанного на законе лишения права участника процесса на апелляционное обжалование определения.

Дело в том, что руководствуясь ч. 2 ст. 275 АПК РФ, арбитражный суд первой инстанции направляет кассационную жалобу вместе с делом в соответствующий арбитражный суд кассационной инстанции в трехдневный срок со дня поступления жалобы в суд. Поэтому если один из участников процесса намеревается подать апелляционную жалобу к концу срока обжалования, а второй подает кассационную жалобу на следующий же день после вынесения определения, дело уходит в кассацию, и это исключает возможность использования другим участником процесса права на апелляцию (ст. 272 АПК РФ) в отношении определения.

Итак, из буквального толкования ст. 188 АПК РФ действительно можно сделать вывод о месячном сроке на обжалование определения в кассационную инстанцию. Однако, полагаем, такое толкование недопустимо, поскольку оно:

— создает основанную на законе возможность лишения одним из участников процесса процессуальных прав другого участника процесса,
— означает одновременное истечение срока на апелляционное и кассационное обжалование, влечет возможность кассационного пересмотра не вступивших в силу определений, что ведет к стиранию различий между стадиями процесса.

Здесь же отметим следующее.
Несмотря на отсутствие прямых указаний АПК РФ , полагаем, по общему правилу, срок вступления в силу определения составляет один месяц. Вывод сделан с учетом того, что правила подачи и рассмотрения апелляционных жалоб на решения распространяются на обжалование определений (ч. 2 ст. 272 АПК РФ), срок подачи апелляционной жалобы на решение составляет один месяц со дня вынесения (ч. 1 ст. 259 АПК), по истечении которого решение обретает силу. Немедленное вступление определения в силу – это исключение, которое предусмотрено, например, в ч. 8 ст. 141, ч. 5 ст. 234, ч. 3 ст. 245 АПК РФ, устанавливающих возможность только кассационного обжалования упомянутых в ней определений в течение месяца с момента вынесения.

Вторая позиция – о двухмесячном сроке на кассационное обжалование определения с момента вынесения определения – также имеет существенные недостатки.

В упомянутом выше деле № КГ-А40/3393-05-ж, рассмотренном ФАС Московского округа, заявитель жалобы указал на необходимость применения в отношении определений ст. 276 АПК РФ, устанавливающей двухмесячный срок на обжалование решений с момента истечения срока на апелляционное обжалование.

Однако суд, не соглашаясь с данным мнением, указывал, что ст. 276 АПК РФ говорит именно о решениях; определениям посвящена ст. 188 АПК РФ. И на основании последней статьи суд заключает о месячном сроке на подачу кассационной жалобы с момента истечения срока на апелляцию, то есть, о двухмесячном (!) сроке на кассационное обжалование определения со дня его вынесения. Хотя это прямо противоречит тексту статьи 188 АПК РФ, устанавливающей один месяц на обжалование со дня вынесения определения, если иное не установлено АПК РФ. Но ни на какое «иное» ФАС, делая вывод, не ссылается.
Обосновывая свою позицию, суд цитирует Постановление ВАС РФ № 13, в котором сказано, что «кассационные жалобы подаются на определения арбитражного суда в течение одного месяца после истечения срока на подачу апелляционной жалобы…» .

Прежде чем ВАС РФ в Постановлении № 13 сделал вывод о сроке кассационного обжалования определений, он сослался на нормативную базу для вывода — ч. 2 ст. 179 АПК РФ 1995 г., согласно которой «кассационные жалобы на определения арбитражного суда рассматриваются в порядке, предусмотренном для рассмотрения кассационных жалоб на решения и постановления суда».

Таким образом, в понятие «порядок рассмотрения» жалоб включен срок подачи жалобы.

Аналогом ст. 179 АПК РФ 1995 г. является ст. 290 АПК РФ 2002 г., также распространяющая порядок кассационного пересмотра решений на определения.

Однако, представляется, ФАС Московского округа не сделал поправку на то, что упомянутое постановление вынесено в период действия АПК РФ 1995 года, а новым АПК РФ установлены иные сроки кассационного обжалования решений.

По правилам АПК РФ 1995 г. решения подлежали обжалованию в кассацию в течение месяца с момента истечения срока на апелляционное обжалование (ст. 164). А по правилам АПК РФ 2002 г. такой срок увеличен до двух месяцев с момента истечения срока на апелляцию (ч. 1 ст. 276).

Поэтому прямое применение Постановления № 13, без учета положений АПК РФ 2002 г., является ошибочным.

Итак, неверной представляется точка зрения о том, что определения первой инстанции подлежат кассационному обжалованию в течение месяца со дня истечения срока на апелляцию.

Является ли в таком случае безупречно последовательной позиция судов, которые исходят из трехмесячного срока на кассационное обжалование определения с момента его вынесения?

Полагаем, что данная позиция имеет свои слабые стороны, но при этом является наиболее близкой к истине.

Логика указанной точки зрения строится на полном распространении норм об обжаловании решений на определения в силу ст. 290 АПК РФ. При этом, получается, что суды применяют Постановление № 13 с поправкой на отмеченные выше изменения сроков кассационного обжалования.

Однако, нельзя не обратить внимание на отличие ст. 290 АПК 2002 г. от ст. 179 АПК РФ 1995 г. Согласно ст. 290 АПК РФ «кассационные жалобы на определения арбитражного суда первой и апелляционной инстанций, поданные по правилам, установленным настоящим Кодексом, рассматриваются арбитражным судом кассационной инстанции в порядке, предусмотренном для рассмотрения кассационных жалоб на решения». Выделенное курсивом – новое положение, введенное АПК РФ 2002 г.

Какие же правила для подачи кассационных жалоб на определения устанавливает АПК РФ 2002 г., чтобы можно было говорить об изменении ситуации по сравнению с АПК РФ 1995 г.?

О порядке и сроках обжалования определений в ныне действующем АПК РФ говорит ст. 188, устанавливающая месяц на обжалование с момента вынесения, если иное не установлено АПК.

Как было показано выше, позиция об одном месяце на подачу кассации с момента вынесения определения не выдерживает критики.

Что же вкладывается в понятие «правила подачи жалобы на определение», установленные АПК? Какой-либо вразумительный ответ дать сложно. Дело в том, что «иное» в отношении правил подачи кассационной жалобы на определение первой инстанции в АПК РФ отсутствует.

Особенно удивительна формулировка ст. 290 АПК РФ в сравнении со ст. 272 АПК РФ. В ч. 2 ст. 272 АПК сказано, что «апелляционные жалобы на определения арбитражного суда первой инстанции подаются в арбитражный суд апелляционной инстанции и рассматриваются им по правилам, предусмотренным для подачи и рассмотрения апелляционных жалоб на решения арбитражного суда первой инстанции, с особенностями, предусмотренными в части 3 настоящей статьи».

Какую цель преследовал законодатель, когда в ст. 290 АПК РФ он распространил на определения лишь правила рассмотрения кассационных жалоб на решения, но не их подачи?

С учетом отсутствия таких «правил подачи» полагаем, это всего лишь недостатки юридической техники. Тот факт, что месячный срок на обжалование, установленный ст. 188 АПК РФ, не должен распространяться на кассационные жалобы может быть подтвержден также сравнением ч. 1 ст. 272 и 290 АПК РФ. Согласно ч. 1 ст. 272 АПК РФ «определения арбитражного суда первой инстанции обжалуются в арбитражный суд апелляционной инстанции в соответствии со статьей 188 настоящего Кодекса». Ст. 290 АПК не упоминает о ст. 188 АПК.

По всей видимости, «иное» в ст. 188 АПК РФ нужно трактовать как отсылку к ст. 290 АПК РФ, а ст. 290 АПК РФ с учетом отмеченной недоработки юридико-технического характера следует толковать как распространяющую на обжалование определений суда первой инстанции все правила, установленные для подачи и рассмотрения кассационных жалоб на решения суда.

Буквальное толкование ст. 290 АПК РФ, а именно нераспространение на определения правил подачи жалоб на решения, может привести к совершенно абсурдным выводам.

Например, ст. 275 АПК «Порядок подачи кассационной жалобы» (ст. 275 АПК РФ) фиксирует следующие правила:

«1. Кассационная жалоба подается в арбитражный суд кассационной инстанции, полномочный ее рассматривать, через арбитражный суд, принявший решение.
2. Арбитражный суд, принявший решение, обязан направить кассационную жалобу вместе с делом в соответствующий арбитражный суд кассационной инстанции в трехдневный срок со дня поступления жалобы в суд».

Итак, данная статья устанавливает правила подачи жалобы на решение.

Но если эти нормы в силу буквального применения ст. 290 АПК РФ не распространять на случаи обжалования определений, то неизбежно возникают вопросы: в какой суд должны подаваться кассационные жалобы на определения, а если они поданы в суд, принявший определение, в какой срок эти жалобы должны быть направлены в кассацию?

Все эти вопросы останутся без ответов при буквальном толковании ст. 290 АПК РФ. Порядок подачи кассационных жалоб на определения в таком случае повисает в воздухе.

Эти рассуждения лишний раз подтверждают, что молчание АПК РФ в ст. 290 по вопросу о распространении на определения порядка подачи жалоб на решения является технической ошибкой законодателя.

Если бы указанной ошибки допущено не было, то все встало бы на свои места. Использование для обжалования определения правил о подаче жалоб на решения влечет необходимость применения не только ст. 275 АПК РФ «Порядок подачи кассационной жалобы», но и ст. 276 «Срок подачи кассационной жалобы», фиксирующей правило о двух месяцах на подачу кассации с момента вступления судебного акта в силу.

Итак, полагаем, системное толкование норм ст.ст. 188, 272, 275, 276, 290 АПК РФ приводит к выводу о том, что законодателем установлен месячный срок на апелляционное обжалование, трехмесячный на кассационное обжалование с момента вынесения определения, если апелляционного обжалования не последовало.

Представляется, во избежание всех этих усложненных логических построений и исправления разночтений в судебной практике, законодателю стоит более четко высказаться по вопросу о сроке вступления определений в силу, и устранить ошибки, допущенные при подготовке ст. 290 АПК РФ.

Малосигнальные ВЧ и СВЧ характеристики субмикронного AlGaN / GaN HEMT

T. R. Lenka
G. N. Dash
A. K. Panda

Доклад конференции

3 Цитаты
206 Загрузки

Часть Наука об окружающей среде и инженерия book series (ESE)

Abstract

AlGaN / GaN транзисторы с высокой подвижностью электронов (HEMT) находят огромное применение в качестве высокомощных, высокотемпературных и высокочастотных устройств благодаря некоторым уникальным свойствам материала GaN.Рассматривая перспективы системы материалов AlGaN / GaN в сверхвысокочастотных приложениях, в этой статье мы обсуждаем малосигнальные ВЧ- и СВЧ-характеристики субмикронного (длина затвора 0,25 мкм) утопленного затвора AlGaN / GaN HEMT. ВЧ и СВЧ характеристики, обсуждаемые в этой статье, включают максимальную частоту колебаний (f _max), частоту отсечки (f _t), коэффициент усиления по току (h ₂₁), одностороннее усиление Мэйсона (MUG) и Максимальный стабильный прирост (MSG). Мы также включили анализ стабильности по коэффициенту устойчивости Роллетта (K), за которым следуют диаграмма Смита и полярные графики в рамках данной статьи.F _max и f _t сравниваются с имеющимися экспериментальными результатами из литературы.

Ключевые слова

2DEG GaN HEMT Microwave

Это предварительный просмотр содержимого подписки,

войдите в

, чтобы проверить доступ.

Предварительный просмотр

Невозможно отобразить предварительный просмотр. Скачать превью PDF.

Примечания

Благодарности

Первый автор благодарит TEQIP-II в Национальном технологическом институте , Силчар за финансирование для презентации статьи.Авторы также выражают признательность проекту DST-SERC, полученному Национальным институтом науки и технологий , Берхампур, Одиша для проведения исследовательской работы.

Ссылки

1.
Дэвид Дж. Мейер, Дэвид А. Дин и др.,
IEEE Electron Devices Letters
,
34
, 199 (2013).
CrossRefGoogle Scholar
2.
О. Уэда и С. Дж. Пиртон,
Справочник по материалам и надежности полупроводниковых оптических и электронных устройств
, 381 (2013).
Google Scholar
3.
Т. Р. Ленка и А. К. Панда,
Прамана
—
Журнал физики, 79
, 151 (2012).
CrossRefGoogle Scholar
4.
Т. Р. Ленка и А. К. Панда,
Semiconductors, 45
, 1211 (2011).
CrossRefGoogle Scholar
5.
Дж. В. Ли, А. Кулиев, В. Кумар, Р. Швиндт и И. Адезида,
Письма о компонентах СВЧ и беспроводной связи IEEE
,
14
, 259 (2004 г.) ).
CrossRefGoogle Scholar
6.
С. Арул Кумаран, Г. И. Нг, С. Викнеш и др.
., Японский журнал прикладной физики, 51
, 111001 (2012).
CrossRefGoogle Scholar
7.
Лю Го-Го и Вэй Кэ,
Journal of Infrared Millim. Волны
,
30
, 289 (2011).
Google Scholar
8.
Цзян Лу, Ян Ван, Лонг Ма, Чжипин Ю,
Твердотельная электроника
,
52
, 115 (2008).
CrossRefGoogle Scholar
9.
User Guide Руководства Synopsys TCAD, (2007).
Google Scholar
10.
R. S. Carson,
High Frequency Amplifiers
, 2
^nd
Ed. Уайли, Нью-Йорк (1982).
Google Scholar
11.
Che-Yang Chiang, Heng-Tung Hsu и Edward Yi Chang,
Physics Procedure
,
25
, 86 (2012).
CrossRefGoogle Scholar
12.
Казуюки Хирама, Макото Касу и Ёситака Таниясу,
Письма об электронных устройствах IEEE
,
33
, 4 (2012).
Google Scholar

Информация об авторских правах

Авторы и аффилированные лица

1. Кафедра электроники и коммуникаций, Национальный технологический институт, Сильчар, Индия
2. Школа физики, Университет Самбалпура, Самбалпур, Индия
.Национальный институт науки и технологий, Берхампур, Индия

AX5043 — Расширенный высокопроизводительный узкополосный приемопередатчик ASK и FSK для 27

% PDF-1.4 % 1 0 obj > эндобдж 6 0 obj / Title (AX5043 — Усовершенствованный высокопроизводительный узкополосный приемопередатчик ASK и FSK для диапазона 27–1050 МГц) >> эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 объект > поток application / pdf

ON Semiconductor

AX5043 — Усовершенствованный высокопроизводительный узкополосный приемопередатчик ASK и FSK для диапазона 27–1050 МГц

Улучшенный многоканальный узкополосный однокристальный УВЧ-трансивер (FSK / MSK / 4-FSK / GFSK / GMSK / ASK / AFSK / FM / PSK)

2015-10-30T11: 18: 45-07: 00BroadVision, Inc.2020-08-11T08: 46: 09 + 02: 002020-08-11T08: 46: 09 + 02: 00Acrobat Distiller 10.0.0 (Windows) uuid: 5ec792cd-1588-4e84-80d0-ae19e05044e7uuid: e9c4e263-2908-476a- a450-771a7bd9e07aПечать конечный поток эндобдж 5 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 17 0 объект > эндобдж 18 0 объект > эндобдж 19 0 объект > эндобдж 20 0 объект > эндобдж 21 0 объект > эндобдж 22 0 объект > эндобдж 23 0 объект > эндобдж 24 0 объект > эндобдж 25 0 объект > эндобдж 26 0 объект > эндобдж 27 0 объект > эндобдж 28 0 объект > эндобдж 29 0 объект > эндобдж 30 0 объект > эндобдж 31 0 объект > эндобдж 32 0 объект > эндобдж 33 0 объект > эндобдж 34 0 объект > эндобдж 35 0 объект > эндобдж 36 0 объект > эндобдж 37 0 объект > эндобдж 38 0 объект > эндобдж 39 0 объект > эндобдж 40 0 объект > эндобдж 41 0 объект > эндобдж 42 0 объект > эндобдж 43 0 объект > эндобдж 44 0 объект > эндобдж 45 0 объект > эндобдж 46 0 объект > эндобдж 47 0 объект > эндобдж 48 0 объект > эндобдж 49 0 объект > эндобдж 50 0 объект > эндобдж 51 0 объект > эндобдж 52 0 объект > эндобдж 53 0 объект > эндобдж 54 0 объект > эндобдж 55 0 объект > эндобдж 56 0 объект > эндобдж 57 0 объект > эндобдж 58 0 объект > эндобдж 59 0 объект > поток h ޤ YKs8 {_ ڲ a

dŔhH * eMr ڿ 4 p

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с вашим системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Гистон h4.3 необходим для поддержания прогрессии репликационной вилки после УФ-повреждения

Резюме

В отличие от гистона h4, который присутствует только в S-фазе, вариант гистона h4.3 экспрессируется на протяжении клеточного цикла [1] и включается в хроматин независимо от репликации [2]. Недавно h4.3 был вовлечен в клеточный ответ на ультрафиолетовый (УФ) свет [3]. Здесь мы показываем, что куриные клетки DT40, полностью лишенные h4.3, гиперчувствительны к УФ-свету, дефект, который, как предполагает анализ эпистаза, может быть результатом менее эффективной эксцизионной репарации нуклеотидов. Неожиданно, h4.3-дефицитные клетки также обнаруживают существенный дефект в поддержании прогрессии репликационной вилки на поврежденной УФ-излучением ДНК, которая не зависит от эксцизионной репарации нуклеотидов, демонстрируя четкую потребность в h4.3 во время фазы S. Как УФ-гиперчувствительность, так и замедление репликационной вилки обращаются экспрессией h4.3 и требуют специфических остатков в спирали α2, которые ответственны за связывание h4.3 с его выделенными шаперонами. Однако экспрессия мутанта h4.3, в котором серин 31 заменен на аланин, эквивалентный остаток в h4.2, восстанавливает нормальное развитие вилки, но не устойчивость к ультрафиолетовому излучению, что позволяет предположить, что h4.3 [S31A] может быть включен при повреждении ультрафиолетом. разветвляется, но не может помочь клеткам переносить УФ-поражения.Подобное поведение наблюдалось при экспрессии h4.3, несущего мутации в K27 и G34, о которых сообщалось при детском раке головного мозга. Мы предполагаем, что включение h4.3 во время репликации может маркировать участки обхода поражения и, возможно, благодаря еще не идентифицированной функции N-концевого хвоста, облегчать последующую обработку повреждения.

Результаты и обсуждение

h4.3-дефицитные клетки DT40 жизнеспособны, но обнаруживают изменения в экспрессии генов

h4.3 включается на протяжении всего клеточного цикла [2, 4], особенно в областях генома, в которых необходимо замещение гистонов, таких как транскрибируемые гены или регуляторные элементы [5, 6]. Включение в этих контекстах зависит от шаперона гистонов HIRA [7] и помогает поддерживать структуру хроматина, заполняя пробелы, оставленные потерей h4.1 / h5 [5, 8]. Отложение h4.3 в транскрипционно активных локусах также было предложено для помощи в поддержании активной экспрессии, возможно, путем создания более доступной структуры хроматина [2, 9].Однако h4.3 также включается в некоторые репрессированные локусы и в теломеры и перицентрический гетерохроматин, где отложение зависит от шаперонного комплекса ATRX-DAXX [10–12]. Хотя h4.3 не важен для транскрипции у Drosophila , его потеря приводит к значительному снижению фертильности и снижению жизнеспособности во время эмбриогенеза [13]. Эмбриональные стволовые клетки мышей без h4.3B и лишенные h4.3A обнаруживают измененную регуляцию поликомб-зависимой экспрессии генов, которая мешает их способности дифференцироваться [14].Мыши, лишенные h4.3B, обнаруживают полулетальный фенотип с пониженным ростом, анафазным мостиком и кариотипическими аномалиями [15]. В последнее время h4.3 также участвует в ответе на ультрафиолетовое (УФ) облучение, потому что его шаперон HIRA необходим для ускорения перезапуска транскрипции после повреждения ультрафиолетом [3].

Чтобы изучить эффект полной потери h4.3 в дифференцированной линии клеток позвоночных, мы создали нулевой вариант h4.3 лимфомы бурсальной сумки курицы DT40 [16]. У курицы, как и у млекопитающих, h4.3 кодируется двумя локусами: h4.3A на хромосоме 18 и h4.3B на хромосоме 3. Несмотря на значительное расхождение последовательностей кДНК h4.3A и h4.3B, они кодируют идентичные белки, которые также имеют та же последовательность, что и у человека h4.3. Анализ глубокого секвенирования РНК (RNA-seq) DT40 показал, что h4.3B составляет более 90% общего пула транскрипта h4.3 в B-клетках DT40 курицы (A).

Клетки DT40 с дефицитом h4.3

(A) Экспрессия h4.3 из двух аллелей h4.3A и h4.3B, под контролем RNA-seq. Ось y представляет собой нормализованное количество чтений из каждого локуса.

(B) Стратегии нацеливания на гены для локусов h4.3A и h4.3B . Экзоны показаны в виде розовых коробок лосося. Направляющие рычаги показаны серыми прямоугольниками, а кассета выбора — синим прямоугольником. Праймеры обозначены красным цветом, а ключевые сайты рестрикции — синим (эндогенный) или красным (введены во время клонирования). См. Также Дополнительные экспериментальные процедуры.

(В) Подтверждение выпадения h4.3 выражение. Вестерн-блоттинг кислотно-экстрагированных гистонов для h4.3 и общего h4 из клеток дикого типа, клеток без h4.3B ( h4.3b ) и клеток без h4.3A и h4.3B ( h4.3b / h4 .3a ; сокращенно h4.3 ).

(D) Рост клеток дикого типа и h4.3 клеток. Каждая точка представляет собой среднее количество ячеек для трех экспериментов с полосами ошибок, показывающими 1 стандартное отклонение. Линии соответствуют линейной регрессии.

(E) Одно- и двумерный анализ клеточного цикла асинхронных популяций дикого типа и h4.3 DT40. На каждом графике показано всего 50 000 ячеек, и указан процент от общего числа циклических ячеек в каждом гейте. BrdU, бромдезоксиуридин.

(F) последовательность РНК дикого типа по сравнению с h4.3 . Уровень экспрессии log ₂ для каждого гена определяют из нормализованных подсчетов трех экспериментов дикого типа и трех экспериментов с последовательностью РНК h4.3. Красные точки представляют гены, экспрессия которых отличается более чем в 2 раза при p <0,001.

См. Также рисунок S1 и таблицу S1.

Чтобы создать h4.3 нулевые клетки DT40, мы сначала разрушили оба аллеля h4.3B путем гомологичной рекомбинации с использованием стратегии нацеливания, которая удаляла большую часть кодирующей последовательности (B; дополнительные экспериментальные процедуры доступны в Интернете). Это привело к значительному снижению общего уровня белка h4.3 (C), как и было предсказано данными RNA-seq (A). Затем мы разрушили оба аллеля h4.3A , удалив всю кодирующую последовательность h4.3A (B). Это привело к потере оставшегося h4.3 белка (С). Впоследствии мы будем ссылаться на эту нулевую линию h4.3 как на h4.3 DT40. h4.3 Клетки пролиферируют медленнее, чем клетки дикого типа (около 15 против 11 часов; D). Их невозмущенный профиль клеточного цикла предполагает, что это, по крайней мере, частично объясняется увеличением спонтанного апоптоза (E).

Затем мы исследовали степень нарушения транскрипции в клетках, лишенных h4.3, с помощью RNA-seq. Этот анализ показал, что 557 из 16 396 генных транскриптов (3,4%) показали более чем 2-кратную и значительную (p <0.001) изменение выражения (F; Таблица S1). Интересно, что количество генов, демонстрирующих значительное снижение экспрессии (235), на самом деле немного превосходит те, которые увеличивают экспрессию (324), подтверждая недавние данные о том, что h4.3 или его модификации важны не только для активно экспрессируемых локусов [12 , 14]. Мы не наблюдали никакой основной закономерности в хромосомных положениях затронутых генов (Рисунок S1). Таким образом, потеря h4.3 связана со значительными изменениями экспрессии генов, но затрагивает относительно небольшую часть локусов в клетках DT40.

h4.3, вероятно, действует совместно с путем эксцизионного восстановления нуклеотидов

В дополнение к включению во время транскрипции недавние эксперименты показали, что h4.3 откладывается на участках УФ-индуцированного повреждения ДНК гистоновым шапероном HIRA. , где он способствует восстановлению транскрипции после репарации повреждения [3]. Поэтому мы спросили, проявляют ли клетки h4.3 чувствительность к УФ-свету. h4.3 Клетки были умеренно, но неизменно сверхчувствительными к УФ-облучению (А).Маловероятно, что это будет вторичным эффектом, поскольку ни один из известных генов ответа на повреждение ДНК не обнаруживал значительную дисрегуляцию экспрессии в клетках h4.3 (Таблица S1). Кроме того, чувствительность клеток h4.3 к УФ-свету была обращена стабильной экспрессией h4.3 C-конца, меченного GFP (A; Рисунок S2). h4.2 не может заменить h4.3 в спасении УФ-чувствительности h4.3 . Фактически, эктопическая экспрессия h4.2, по-видимому, вызывает дополнительную сенсибилизацию к УФ, как ранее наблюдалось у дрожжей [17].Поскольку h4.3 участвует в процессах, связанных с эксцизионной репарацией нуклеотидов (NER) [3], мы исследовали его генетическую связь с NER, выполнив анализ эпистаза h4.3 с XPA, ключевым компонентом пути NER. xpa Ячейки DT40 очень чувствительны к ультрафиолетовому излучению, значительно больше, чем h4.3 (B). Двойной мутант h4.3 / xpa был не более чувствителен, чем один xpa , что позволяет предположить, что XPA может быть эпистатическим по отношению к h4.3 и что h4.3 действует, облегчая эксцизионную репарацию подмножества УФ-поражений.Однако, хотя УФ-анализ выживания колоний имеет динамический диапазон для обнаружения дополнительной чувствительности сверх чувствительности мутанта xpa (B), очень большая разница в чувствительности мутантов h4.3 и xpa означает этот эпистаз в данном случае следует интерпретировать с некоторой осторожностью.

Чувствительность к повреждению ДНК h4.3-дефицитных клеток

Анализ выживаемости колоний после воздействия УФ-излучения.

(A) Дополнение чувствительности к повреждению ДНК h4.3 ячеек с h4.3 и h4.2. Показаны два клона нокаута h4.3 (c20 и c32). Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4,3 c20 1,4; h4.3 c32 1.4; h4.3 : h4.3-GFP 1; h4.3 : h4.2-GFP 1.7.

(B) Эпистаз XPA до h4.3. То, что анализ выживаемости колоний обладает способностью обнаруживать дополнительную чувствительность, помимо чувствительности мутанта xpa , демонстрируется мутантом rev1 / xpa , у которого отсутствуют как NER, так и толерантность к УФ-поражениям во время репликации посредством синтеза трансфузии.Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4,3 2,1; xpa 17,5; х4,3 / хпа 16,7; рев1 9; rev1 / xpa 310.

(D) Комплементация клеток h4.3 с h4.3 с мутантным участком связывания шаперона (сокращенно AIG> SVM) или S31A. Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4.3 1,6; h4.3 : h4.3 [AIG> SVM] 1.7; h4.3 : h4.3 [S31A] 1.8.

(E) Эффект экспрессии h4.3, несущего потенциально фосфомиметическую мутацию S31, S31D или трех близлежащих связанных с раком мутаций, h4.3 [K27M], h4.3 [G34R] и h4.3 [G34V] ]. Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4,3 1,7; h4.3 : h4.3 [S31D] 1.8; h4,3 : h4,3 [K27M] 1,6; h4.3 : h4.3 [G34R] 1.6; h4.3 : h4.3 [G34V] 1.5.

Анализы выживаемости были выполнены три раза, и указана 1 стандартная ошибка выжившей фракции.Для наглядности показана только положительная шкала погрешностей. См. Также рисунок S2.

Устойчивость к повреждению ДНК Требуется патч для связывания шаперона, специфичный для h4.3, и S31

h4.3 отличается на двух участках от h4.2, единственного канонического h4 у кур (C). Сообщалось, что S31 в N-концевой области хвоста и аланин в h4.2 фосфорилируется во время митоза, хотя функция этой модификации еще не изучена [18]. h4.3 также имеет три остатка в основании α-спирали 2, которые отличаются от h4.2. Это A87 / I89 / G90, которые являются S87 / V89 / M90 в h4.2 (далее именуемые «AIG» и «SVM»). Считается, что этот «патч» определяет шаперонную специфичность h4.2 и h4.3. Таким образом, пластырь AIG необходим для связывания h4.3 с DAXX [10] и необходим для независимого от репликации отложения хроматина [2, 4], что зависит от HIRA [7]. Мы создали h4.3 клонов, стабильно экспрессирующих h4.3-GFP, несущих либо замену патча AIG патчем SVM h4.3, либо замену S31A, и обеспечили соответствие уровней экспрессии путем мониторинга GFP с помощью проточной цитометрии (рисунок S2). .Ни патч AIG, ни мутанты S31A h4.3 не дополняли гиперчувствительность к УФ-излучению h4.3 клеток (D), предполагая, что требуется специфичность связывания шаперона h4.3 и серина в положении 31. Потенциальная фосфомиметическая замена S31 аспарагиновой кислотой также не дополняла УФ-чувствительность клеток h4.3 (h4.3 [S31D]; E).

У детей мутации h4.3, связанные с раком около S31, также приводят к УФ-чувствительности

Недавно были обнаружены мутации в N-концевом хвосте h4.3, вблизи S31, были связаны с рядом детских онкологических заболеваний, включая глиобластому, хондробластому и гигантоклеточные опухоли костей [19–21]. Понимание механистической основы клинических эффектов этих явно приводных мутаций сосредоточилось на их влиянии на посттрансляционные модификации h4. Таким образом, мутации в G34 влияют на глобальное распределение h4K36me3 и изменения в экспрессии генов [22]. Сходным образом, мутация h4.3K27, остатка, триметилирование которого связано с репрессией транскрипции, опосредованной polycomb-комплексом, приводит к снижению глобального h4K27me3 и дерепрессии множественных транскриптов [23].Поскольку S31 находится близко к этим остаткам, мы задались вопросом, могут ли связанные с раком мутации K27M, G34R и G34V [19, 20] также придавать чувствительность к повреждению ДНК. Интересно, что все три мутанта h4.3 проявляют УФ-чувствительность, аналогичную нокауту h4.3 , предполагая, что эти остатки также необходимы для роли, которую h4.3 играет в облегчении эксцизионной репарации (E). Этот несколько неожиданный результат предполагает возможность того, что мутации, связанные с раком h4.3, могут влиять на репарацию ДНК, а также на регуляцию транскрипции, вопрос, который заслуживает дальнейшего изучения.

h4.3 Требуется во время фазы S для поддержания процессной репликации после УФ-облучения.

Подача гистона влияет на процессивность репликации ДНК [24]. Хотя отложение h4.3 в первую очередь не зависит от репликации, мы спросили, влияет ли отсутствие h4.3 на репликацию, отслеживая прогрессию вилки в растянутых волокнах ДНК. Мы пульсируем меченые клетки последовательно двумя разными галогенированными нуклеозидами (йоддезоксиуридином и хлордезоксиуридином; по 20 минут каждый), растягивали экстрагированную ДНК на предметных стеклах и выявляли репликоны с антителами, специфичными для галогенированных нуклеотидов (А).Потеря h4.3 не повлияла на динамику репликации в невозмущенных условиях. Мы наблюдали небольшое, но не существенное снижение средней скорости вилки в h4.3 клетках, но без изменений в плотности ориджина репликации (Рисунки S3A – S3C). Однако после УФ-облучения, примененного одновременно со второй меткой, прогрессия репликационной вилки за вторые 20 мин резко снизилась в клетках h4,3 по сравнению с клетками дикого типа (B и 3C). Вероятно, что по крайней мере некоторые из этих вилок остаются постоянно заблокированными, потому что большая часть h4.3 клеток накапливаются в поздней фазе S через 24 часа после воздействия УФ, что свидетельствует о задержке завершения репликации (рисунок S3D). Отсроченное развитие вилки после УФ-облучения в клетках h4.3 и было снижено до уровней дикого типа за счет экспрессии h4.3-GFP, но не h4.2-GFP (C). Хотя этот дефект напоминает клетки, лишенные транслезионной полимеразы REV1 [25, 26], мы могли наблюдать устойчивый транслезионный синтез УФ (6-4) фотопродуктов в клетках xpa / h4.3 с использованием анализа реплицирующейся плазмиды [27] и кроме того, неверность кадра, характерная для обхода фотопродукта в REV1-дефицитных клетках [27], не была очевидна (Рисунки S3E – S3G).Таким образом, замедленное продвижение репликационной вилки после УФ-повреждения в клетках h4.3 , по-видимому, не является результатом значительного дефекта в синтезе REV1-зависимой транслезионной ДНК. Затем мы спросили, зависит ли роль h4.3 в вилке репликации как от патча AIG, так и от S31, что касается чувствительности к УФ-излучению. В то время как патч-мутант AIG-to-SVM не смог дополнить прогрессию дефектной вилки после УФ (C), мутант h4.3 [S31A] восстановил поведение дикого типа (C), как и связанные с раком мутанты G34V, G34R, и К27М (D).Принимая во внимание очевидный эпистаз h4.3 и XPA, мы рассмотрели, отражает ли задержка прогрессии вилки в клетках h4.3 дефектную эксцизионную репарацию. Однако клетки h4.3 обнаруживают гораздо более заметный дефект в развитии вилки после УФ, чем клетки xpa , ответ которых аналогичен ответу клеток дикого типа (E). Это не согласуется с дефектом прогрессии вилки, наблюдаемым после УФ в клетках h4.3 в результате дефектного NER на вилке, событие, которое в любом случае, вероятно, будет вредным для выживания клеток из-за разреза нити в поражении, вызывающем репликационную вилку. крах.

h4.3 Требуется для поддержания репликации вилки после воздействия УФ-излучения

(A) Схема эксперимента по маркировке вилки. IdU, йододезоксиуридин; CldU, хлордезоксиуридин.

(B) Образцы изображений волокон ДНК, меченных из клеток h4.3 . Точка УФ-облучения обозначена белой стрелкой.

(C – E) Торможение вилки репликации дикого типа или мутантов в ответ либо на мнимое облучение (сплошные линии), либо на 40 Дж / м ² УФ-свет с длиной волны 265 нм (пунктирные линии).Отношение длины второй метки к первой рассчитывается для каждого волокна, и данные представлены как совокупный процент разветвлений при каждом соотношении IdU: CldU. Показано значение p, указывающее на то, что кумулятивное распределение с УФ отличается от распределения дикого типа (тест Колмогорова-Смирнова). NS, не значимо (т. Е. P> 0,001).

См. Также рисунок S3.

Наконец, мы спросили, наблюдалась ли роль h4.3 в ответе на УФ-излучение и при других формах повреждения ДНК. Помимо УФ, х4.Клетки 3 проявляют умеренную гиперчувствительность к межцепочечному сшивающему агенту цисплатину и алкилирующему агенту метилметансульфонату (MMS), но не к рентгеновским лучам (A – 4C). В случае цисплатина как пластырь AIG, так и мутанты с N-концевым хвостом, описанные выше, проявляют гиперчувствительность (D и 4E), как это наблюдается с УФ. Однако ни для цисплатина, ни для MMS не наблюдается обострения задержки прогрессирования вилки, вызванной этими агентами (F и 4G), что мы рассмотрим ниже.

Ответ h4.3 клеток к другим формам повреждения ДНК

(A) Чувствительность клеток h4.3 к цисплатину. Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4,3 c20 2,5; h4.3 c32 2.8; h4.3 : h4.3-GFP 1.4; h4.3 : h4.2-GFP 4.1.

(B) Чувствительность клеток h4.3 к метилметансульфонату. Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4.3 1.4.

(C) Чувствительность клеток х4.3 к рентгеновским лучам. Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4.3 c20 1,1; h4.3 c32 1.1.

(D) Чувствительность пластыря h4.3 AIG и мутантов S31A к цисплатину. Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4,3 2,3; h4.3 : h4.3 [AIG> SVM] 2.3; h4.3 : h4.3 [S31A] 2.6.

(E) Чувствительность N-концевых мутантов h4.3 к цисплатину. Чувствительность складок по сравнению с диким типом: h4,3 2,2; h4.3 : h4.3 [S31D] 2.1; h4,3 : h4,3 [K27M] 1,9; h4.3 : h4,3 [G34R] 2,7; h4.3 : h4.3 [G34V] 2.3. Анализы выживаемости были выполнены трижды, и указан 1 стандартное отклонение выжившей фракции. Для наглядности показана только положительная шкала погрешностей.

(F) Торможение вилки репликации дикого типа или мутантов в ответ либо на фиктивную обработку (сплошные линии), либо на 2,5 мМ цисплатин (пунктирные линии).

(G) Торможение вилки репликации дикого типа или мутантов в ответ либо на фиктивную обработку (сплошные линии), либо на 0,05% метилметансульфонат (пунктирные линии).Показано значение p, указывающее на то, что кумулятивное распределение с УФ отличается от распределения дикого типа (тест Колмогорова-Смирнова). NS, не значимо (т. Е. P> 0,001).

Наши наблюдения предоставляют первое четкое свидетельство участия вариантного гистона в прогрессии репликационной вилки и предполагают, что вилки нуждаются в снабжении h4.3, когда они сталкиваются с УФ-повреждением, чтобы поддерживать процессивную репликацию. Хотя наши эксперименты не могут напрямую показать, что h4.3 включается репликационной вилкой во время репликации УФ-повреждения ДНК, по аналогии с эффектом поставки гистонов на репликацию массы ДНК [24], мы предполагаем, что дефектная вилка прогрессирует в h4.3 ячеек является результатом сбоя процесса, который обычно включает h4.3. Мы предполагаем, что включение h4.3 во время репликации ультрафиолетовых поражений на вилке и, возможно, во время пострепликативного обхода поражения может облегчить последующий доступ и восстановление (Рисунок S4). Включение h4.3 означало бы необходимость в шапероне, специфичном для h4.3. HIRA может показаться сильным кандидатом, учитывая его задокументированную роль в включении h4.3 в участки УФ-повреждения [3], хотя в том же исследовании сообщается, что клетки HeLa, истощенные по HIRA, не чувствительны к УФ [3].Неизвестно, играет ли ATRX какую-либо роль в репликации поврежденной УФ-излучением ДНК, но он участвует в репликации G-квадруплексной ДНК [28], и недавно было показано, что ATRX-дефицитные клетки демонстрируют дефекты репликации, что позволяет предположить, что он способствует репликации ограничение остановки вилки во время фазы S [29].

Хотя клетки, лишенные h4.3, чувствительны к УФ, MMS и цисплатину, дефект развития вилки, по оценке меченых волокон ДНК, наблюдается только после воздействия УФ. Это предполагает широкое требование для h4.3 в облегчении репарации ДНК, но включение этого варианта гистона может происходить не только «на лету» в репликационной вилке, когда он сталкивается с повреждением ДНК, но также, например, во время обхода поражения в пострепликативных промежутках. Утрата этой последней роли не может быть обнаружена как дефект в анализе волокон ДНК. Основа этой специфичности остается неясной, но мы предполагаем, что она может быть связана с механизмами и комплексами, которые клетки задействуют при различных поражениях, что, в свою очередь, может влиять на время обхода поражения [30].В самом деле, такая зависящая от повреждений специфичность в настоящее время хорошо документирована в синтезе трансфузии [31], а недавно было показано, что повреждение, вызванное УФ и MMS, индуцирует совершенно разные ответы обхода в клетках человека [32]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять контексты, в которых h4.3 необходим для процессивной репликации поврежденной ДНК.

Наконец, как включение h4.3 может способствовать последующей репарации ДНК и выживанию? Поскольку было высказано предположение, что содержащий h4.3 хроматин имеет более открытую и доступную структуру [9], его включение может быть особенно важным для стимулирования NER в высококонденсированных областях генома.Кроме того, чувствительность к повреждению клеток h4.3 также может быть связана с их способностью способствовать восстановлению транскрипции после репарации [3], возможно, благодаря их способности специфически взаимодействовать с компонентами комплекса ремоделирования хроматина FACT [12], который сам участвует в восстановлении транскрипции после NER и в устойчивости к УФ-повреждению [33].

Факторы риска инсульта, генетика и профилактика

В отличие от инфаркта миокарда, который почти всегда возникает из-за атеросклеротического поражения крупных сосудов, поражающего коронарные артерии, определение факторов риска инсульта осложняется тем фактом, что инсульты бывают разных видов.На самом базовом уровне инсульт делится на геморрагический и ишемический инсульты. Большинство (примерно 80%) инсультов являются ишемическими, хотя относительное бремя геморрагического инсульта по сравнению с ишемическим инсультом варьируется в зависимости от населения. Геморрагические инсульты могут быть либо внутрипаренхимными, либо субарахноидальными. Ишемический инсульт можно далее разделить на так называемые этиологические подтипы или категории, которые, как считается, представляют причины инсульта: кардиоэмболический, атеросклеротический, лакунарный, другие специфические причины (расслоение, васкулит, специфические генетические нарушения и др.) И инсульты. по неизвестной причине.⁹ Факторы риска геморрагического и ишемического инсульта схожи, но есть некоторые заметные различия; Существуют также различия в факторах риска среди этиологических категорий ишемического инсульта. Гипертония является особенно важным фактором риска геморрагического инсульта, хотя она способствует развитию атеросклеротического заболевания, которое также может привести к ишемическому инсульту. С другой стороны, гиперлипидемия является особенно важным фактором риска инсультов из-за атеросклероза экстракраниальных и внутричерепных кровеносных сосудов, ¹⁰, так же как и фактором риска коронарного атеросклероза.Фибрилляция предсердий — фактор риска кардиоэмболического инсульта.

Имеются данные о том, что высокая доля геморрагического инсульта по сравнению с ишемическим инсультом может быть обнаружена в развивающихся странах, где бремя гипертонических расстройств больше. По мере того, как в этих странах улучшается распознавание и лечение гипертонии, часто с увеличением количества диет в западном стиле, доля геморрагических инсультов снижается, а доля ишемических инсультов, а также сердечно-сосудистых заболеваний в целом увеличивается.Эта модель эпидемиологического перехода от гипертонического геморрагического инсульта к ишемическому инсульту и связанных с ними факторов риска была особенно хорошо проиллюстрирована за относительно короткий период времени в исследованиях инсульта в Пекине, Китай, во время быстрого экономического развития этой страны в течение более длительного периода. последние десятилетия. ¹¹ Например, с 1984 по 2004 год частота геморрагического инсульта снижалась на 1,7% ежегодно, а частота ишемического инсульта увеличивалась на 8,7%.Более того, снизилась доля смертей от цереброваскулярных заболеваний и увеличилась доля ишемической болезни сердца.

Снижение бремени инсульта среди населения требует выявления поддающихся изменению факторов риска и демонстрации эффективности усилий по снижению риска. Существует множество факторов риска инсульта, включая как изменяемые (например, диета, сопутствующие заболевания), так и немодифицируемые факторы риска (например, возраст, раса). Кроме того, факторы риска также можно рассматривать как краткосрочные риски или триггеры (например,g., инфекционные события, сепсис, стресс), промежуточные факторы риска (например, гипертония, гиперлипидемия) и долгосрочные факторы риска инсульта (например, пол, раса). Факторы риска инсульта у молодых также, вероятно, отличаются от факторов риска у пожилых пациентов.

Оценка риска инсульта на основе конкретной комбинации факторов риска, особенно первого инсульта, является важным компонентом первичной медико-санитарной помощи. Пациенты предпочитают знать свой риск инсульта. ¹² Поэтому исследователи стремились создать действительные системы оценки риска для выявления пациентов с наибольшим риском инсульта с целью как модификации этих факторов риска для снижения риска инсульта, так и определения пороговых значений риска, которые указали бы на роль профилактических терапии.^{13, 14} Профиль риска инсульта Фрамингема (FSRP), постоянно обновляемая, хорошо известная и широко используемая шкала, объединяет предикторы инсульта, такие как возраст, систолическое артериальное давление, антигипертензивная терапия, диабет, курение сигарет, левожелудочковая гипертрофия по данным электрокардиограммы и наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность) и могут использоваться для оценки 10-летнего риска инсульта с разбивкой по полу (). ^15-18 Другие шкалы риска инсульта были разработаны для различных выборочных групп, и, хотя эти дополнительные оценки включают многие из тех же факторов риска, что и FSRP, они добавляют дополнительные показатели, такие как физическая инвалидность, депрессия и семейное положение.^19-21 Оценки прогнозирования риска, сфокусированные исключительно на инсульте, однако, вероятно, будут иметь ограниченную полезность, поскольку пациенты с риском инсульта также подвержены риску других сердечно-сосудистых событий, и поэтому оценки риска, которые включают сердечные события и сердечно-сосудистую смертность могут быть более полезными. ²² Недавно оценка риска 10-летнего атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) объединенной когорты ACC / AHA была первой, которая включила большой объем данных от афроамериканцев, что позволило включить расу в качестве прогностической переменной и сделать ее особенно полезной для черного сообщества.²³

Недавнее международное (22 страны) исследование случай-контроль (INTERSTROKE) показало, что 10 изменяемых факторов риска объясняют 90% риска инсульта (). ²⁴ Исследователи включили 3000 пациентов с инсультом (n = 2337 ишемических, n = 663 геморрагических) и обнаружили, что гипертония, текущее курение, соотношение талии и бедер, оценка риска диеты, регулярная физическая активность, сахарный диабет, запойное употребление алкоголя. потребление, психосоциальный стресс и депрессия, сердечные заболевания и соотношение аполипопротеина B к A1 были связаны с риском ишемического инсульта.Факторы риска внутримозгового кровоизлияния включали гипертонию, курение, соотношение талии и бедер, диету и чрезмерное употребление алкоголя. Принимая во внимание, что большинство инсультов являются первыми инсультами в рамках этого исследования, эти результаты дополнительно иллюстрируют важность первичной профилактики за счет снижения изменяемых факторов риска, особенно тех, которые представляют наибольший риск, для снижения риска первого инсульта. ²⁵ Хотя многое известно о долгосрочных факторах риска инсульта, таких как гипертония, диабет и атеросклеротическое заболевание, гораздо меньше известно о краткосрочных факторах риска или триггерах инсульта.²⁶

Немодифицируемые факторы риска инсульта

Немодифицируемые факторы риска (также называемые маркерами риска) инсульта включают возраст, пол, расовую принадлежность и генетику. Вообще инсульт — это болезнь старения. Частота инсульта увеличивается с возрастом, при этом заболеваемость удваивается на каждое десятилетие после 55 лет. ²⁷ Средний возраст случая ишемического инсульта в 2005 г. составил 69,2 года. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что частота и распространенность ишемического инсульта увеличивается с 12 лет в возрастной группе 20-54 лет.9% в 1993/1994 году до 18,6% в 2005 году. ²⁸ В ретроспективном анализе популяционной когорты Большого Цинциннати / Северного Кентукки доля инсультов среди лиц в возрасте 20-54 лет увеличивалась в каждом из трех случаев. -годовые интервалы: с 12,9% в 1993/1994 году до 13,3% в 1999 году и до 18,6% в 2006 году. Согласно анализу общенациональной стационарной выборки в США, число госпитализаций среди взрослых 14-44 лет с ишемическим инсультом ежегодно увеличивалось с 1995-2008 . ²⁹ У пациентов с геморрагическим инсультом заболеваемость увеличивается после 45 лет.³⁰ Некоторый недавний рост заболеваемости среди молодых людей может также отражать изменения в диагностическом тестировании, что ведет к большей чувствительности к выявлению инсульта среди лиц с незначительными симптомами.

Отношение пола к риску инсульта зависит от возраста. В молодом возрасте женщины имеют такой же или более высокий риск инсульта, как и мужчины, хотя в более старшем возрасте относительный риск несколько выше для мужчин. ³¹ Более высокий риск инсульта среди женщин в более молодом возрасте, вероятно, связан с рисками, связанными с беременностью и послеродовым состоянием, а также с другими гормональными факторами, такими как использование гормональных контрацептивов.В целом, у женщин больше инсультов, чем у мужчин, из-за большей продолжительности жизни женщин по сравнению с мужчинами. ^{27, 32} Исследование, проведенное в 8 различных европейских странах, показало, что риск инсульта увеличивается на 9% в год у мужчин и на 10% в год у женщин. ³³

Имеются хорошо задокументированные расовые различия в инсульте. ³⁴ Афроамериканцы имеют вдвое больший риск инсульта, чем их белые коллеги, и имеют более высокую смертность, связанную с инсультом.^34-44 Латиноамериканцы / латиноамериканцы также имеют повышенный риск инсульта в некоторых когортах. Разница в частоте инсульта особенно заметна среди молодых чернокожих взрослых, у которых риск субарахноидального и внутримозгового кровоизлияния значительно выше, чем у белых людей того же возраста. ^{38, 40} Более того, у американских индейцев частота инсульта выше, чем у неиспаноязычных белых. ⁴⁵ Как недавно проиллюстрировано в исследовании REGARDS, одной из причин расовых различий может быть более высокая распространенность факторов риска инсульта, таких как гипертония, ожирение и диабет, среди афроамериканцев.^46-52 Однако эти дополнительные факторы риска не полностью объясняют повышенный риск, наблюдаемый в этих расово-этнических группах. ⁵³ Черная раса была определена как фактор во взаимосвязи между сельской местностью и риском инсульта, ^{53, 54}, но это может быть связано с проблемами с доступом к здравоохранению. ^{34, 55, 56} Другие факторы, которые могут влиять на расовые и этнические различия в риске инсульта, включают другие социальные детерминанты болезни, языка и рождения.^57-60 Расовое неравенство в смертности от инсульта обусловлено расовыми различиями в заболеваемости инсультом, что подчеркивает важность вмешательств по профилактике инсульта, направленных на группы меньшинств. ⁶¹ Интересно, что связь, наблюдаемая между черной расой и инсультом, хотя и сильна для инцидентного инсульта, не сохраняется для повторного инсульта. ⁶² Это может быть связано с факторами риска инсульта, которые учитываются при выписке после первичного инсульта.

Генетические факторы, как известно, являются немодифицируемыми факторами риска инсульта, при наличии родительского и семейного анамнеза, повышающих риск инсульта.^63-65 Как и в случае с другими факторами риска инсульта, генетические риски инсульта зависят от возраста, пола и расы. Генетические факторы риска и наследственность будут более подробно обсуждены в разделе, посвященном генетике, ниже.

Изменяемые факторы риска

Изменяемые факторы риска имеют первостепенное значение, поскольку стратегии вмешательства, направленные на снижение этих факторов, могут впоследствии снизить риск инсульта. Раннее выявление и изменение факторов риска обязательно.²⁷ Изменяемые факторы риска можно разделить на медицинские состояния и поведенческие факторы риска. Роль многих «традиционных» факторов риска в возникновении инсульта, таких как гипертония, диабет, гиперлипидемия и курение, хорошо известна. Изучение новых или «возникающих» факторов риска остается областью активных исследований.

Гипертония

Гипертония является наиболее важным изменяемым фактором риска инсульта с сильной, прямой, линейной и постоянной взаимосвязью между артериальным давлением и риском инсульта.^{66, 67} В INTERSTROKE гипертония была самым важным фактором риска инсульта: если использовать определение гипертонии, которое включало как анамнез гипертонии, так и измерение артериального давления 160/90 мм рт. или доля инсультов в популяции, связанных с гипертонией, составила 54%. ²⁴ Хотя это исследование проводилось методом случай-контроль, и, таким образом, измерения артериального давления, вероятно, были искажены недавним инсультом, результаты по-прежнему указывают на значительное влияние артериального давления на риск инсульта и согласуются с другими исследованиями.Влияние артериального давления также было больше при геморрагическом инсульте, чем при ишемическом инсульте.

Даже среди тех, кто не считается гипертоником, чем выше артериальное давление, тем выше риск инсульта. ⁵⁵ Артериальное давление, независимо от статуса гипертонии, повышается с возрастом, тем самым увеличивая риск развития гипертонии на протяжении всей жизни. ^{68, 69} Более двух третей людей в возрасте 65 лет и старше страдают гипертонией. ⁶⁶ Контроль над гипертонией улучшился благодаря повышению осведомленности и возможностям лечения, при этом в 2008 г. контролировалось около 50%, а распространенность гипертонии в США осталась на уровне 29%.^{70, 71} В дополнение к лекарствам для контроля артериальной гипертензии пациентам с артериальной гипертензией рекомендуется внести изменения в поведенческий образ жизни, такие как изменение диеты и повышение физической активности, чтобы уменьшить влияние гипертонии. ⁶⁶ Лечение гипертонии, будь то с помощью лекарств или изменения образа жизни, остается одной из наиболее эффективных стратегий снижения риска инсульта, но гипертония остается недолеченной в обществе.

Недавние исследования показали, что внутриличностная изменчивость в измерениях артериального давления или различия в измерениях артериального давления, принимаемых в разные моменты времени у одного человека, связаны с риском инсульта, превышающим риск только из-за повышенного среднего артериального давления.Например, британские исследователи, используя данные 4 рандомизированных контролируемых исследований пациентов с гипертонией, перенесенным инсультом или предшествующей транзиторной ишемической атакой, обнаружили, что вариабельность 2-10 показателей артериального давления в течение примерно 2 лет является фактором риска инсульта, независимо от среднее кровяное давление. ⁷² Измерение вариабельности артериального давления может служить показателем отсутствия сердечно-сосудистого гомеостаза у человека. Эти результаты предполагают, что агенты артериального давления, которые уменьшают вариабельность, а не только среднее артериальное давление, такие как блокаторы кальциевых каналов, могут иметь большую пользу.Однако другие исследования не подтвердили эту связь. В исследовании сердечно-сосудистой системы (CHS), например, с использованием модели, которая также учитывала индивидуальные изменения артериального давления с течением времени, вариабельность артериального давления не была связана с риском инсульта, хотя она была связана с сердечными событиями и смертностью от всех причин. ⁷³

Диабет

Диабет является независимым фактором риска инсульта с двукратным повышением риска инсульта для пациентов с диабетом, и инсульт является причиной приблизительно 20% смертей среди диабетиков.Преддиабетики также подвержены повышенному риску инсульта. ^{74, 75} Примерно 8% американцев страдают диабетом, причем почти половина американцев старше 65 лет страдают преддиабетом. ⁷⁶ Продолжительность диабета также связана с повышенным риском инсульта; в исследовании Северного Манхэттена продолжительность диабета была связана с ишемическим инсультом (скорректированный HR = 1,03 в год для диабета, 95% ДИ = 1,02–1,04). По сравнению с участниками, не страдающими диабетом, пациенты с диабетом в течение 0-5 лет (скорректированный HR = 1,7, 95% CI = 1.1-2,7) и 5-10 лет (скорректированный HR = 1,8, 95% CI = 1,1-3,0) были в группе повышенного риска, а риск для лиц с диабетом в течение ≥10 лет заметно увеличился (скорректированный HR = 3,2, 95% CI = 2,4-4,5). ⁷⁴ Пациенты с диабетом, перенесшие инсульт, как правило, моложе, чаще афроамериканцы и имеют более высокую распространенность других факторов риска инсульта. Рост заболеваемости диабетом может частично объяснить повышение риска инсульта у более молодого населения. ⁷⁷ Было показано, что использование комбинированных поведенческих модификаций и медикаментозной терапии у диабетиков снижает риск инсульта.^{78, 79} Интересно, что сам по себе гликемический контроль у диабетиков не снижает риска, который вызывают интенсивные вмешательства с модификацией поведения плюс медицинское вмешательство. ^{80, 81}

Фибрилляция предсердий и кардиопатия предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) давно признана основным фактором риска инсульта, и с возрастом населения США этот показатель только увеличился. Число случаев инсульта, связанного с ФП, за последние три десятилетия почти утроилось.⁸² Долгое время предполагалось, что связь между ФП и инсультом связана с застоем крови в фибриллирующем левом предсердии, вызывающим образование тромба и эмболизацию мозга. Однако последние данные опровергают это предположение. Во-первых, существует плохая временная взаимосвязь между ФП, которая может появляться и исчезать через нерегулярные и нечастые интервалы, и временем инсульта; У одной трети пациентов признаки ФП появляются только после инсульта, несмотря на месяцы предшествующего непрерывного мониторинга сердечного ритма.⁸³ Во-вторых, другие пароксизмальные наджелудочковые тахикардии (PSVT) без фибрилляции также были связаны с риском инсульта; при анализе данных, основанных на утверждениях, PSVT был связан с удвоением риска инсульта даже после поправки на ФП. ⁸⁴ В-третьих, пациенты с генетическими мутациями, связанными с ФП (например, в гене предшественника А натрийуретического пептида), могут иметь инсульты даже до начала ФП. ⁸⁵ Кроме того, в некоторых условиях предсердие может находиться в электромеханической диссоциации, так что имеется фибрилляция предсердия, даже когда электрокардиограмма показывает нормальный синусовый ритм; таким образом, ЭКГ не может быть идеальным индикатором наличия нормальной сократимости предсердий.Наконец, другие исследования обнаружили связь между маркерами дисфункции предсердий и эмболическим инсультом даже у пациентов без диагностированной ФП, предполагая, что тромбоэмболия левого предсердия может возникать и в отсутствие ФП. ⁸⁶ Повышенный уровень N-концевого натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP) связан с удвоением риска инсульта в наблюдательных когортах. Аномалии электрокардиографического зубца P в отведении V1, который отражает сократимость левого предсердия, также связаны с риском инсульта независимо от ФП.^87-89

Эти данные свидетельствуют о необходимости обновленной модели, которая подчеркивает предсердный субстрат, а также ритм. ⁹⁰ Факторы старения и сосудистого риска, согласно этой модели, приводят к аномальному тканевому субстрату предсердий или «предсердной кардиопатии », которая вызывает как ФП, так и тромбоэмболию (). Согласно этой модели, ФП может быть еще одним маркером риска инсульта, связанного с дисфункцией левого предсердия. ⁹⁰ При возникновении инсульта риск последующей фибрилляции предсердий может временно увеличиваться из-за вегетативных нарушений и воспалительного состояния после инсульта.⁹⁰ Имеются даже данные третичного анализа рандомизированных исследований, свидетельствующие о том, что антикоагулянтная терапия может быть полезной для пациентов с ишемическим инсультом, с доказательствами повышения NT-proBNP, у которых неизвестно наличие ФП. ⁹¹ Планируются дальнейшие испытания для проверки этой концепции кардиопатии предсердий.

Модель тромбоэмболического инсульта на предсердном субстрате.

Модель подчеркивает важность системного и предсердного субстрата в объяснении взаимосвязи между фибрилляцией предсердий (AF) и инсультом.Системные сосудистые факторы риска продуцируют патологический тканевый субстрат предсердия, который, в свою очередь, вызывает как ФП, так и тромбоэмболию. Как только развивается ФП, аритмия вызывает структурное ремоделирование предсердий, ухудшение субстрата предсердной ткани и дисфункцию предсердий, тем самым повышая риск тромбоэмболии. Одновременно системные факторы риска, управляющие этим процессом, по отдельности увеличивают риск инсульта, приводя в действие определенные механизмы инсульта за пределами предсердия, такие как атеросклероз крупных артерий, систолическая дисфункция желудочков с пониженной фракцией выброса и окклюзия мелких сосудов головного мозга in situ.После инсульта изменения вегетативного тонуса и воспалительное состояние после инсульта могут временно повысить риск ФП. (от Kamel H, Okin P, Elkind MSV, Iadecola C. Мерцание предсердий и механизмы инсульта: время для новой модели. Инсульт, 2016; 47 (3): 895-900.)

Дислипидемия

Взаимосвязь между дислипидемией и Риск инсульта является сложным, с повышенным риском ишемического инсульта с повышенным общим холестерином и сниженным риском ишемического инсульта с повышенным холестерином ЛПВП.^92-98 Доказательства влияния триглицеридов на риск инсульта противоречивы. Риск, по-видимому, зависит от подтипа инсульта, более того, поскольку уровень холестерина в большей степени связан с ишемическим инсультом крупных артерий, чем другие подтипы ишемического инсульта. ¹⁰ Общий холестерин, тем временем, обратно связан с геморрагическим инсультом, при этом риск геморрагического инсульта увеличивается по мере снижения общего холестерина. ^99-101 Данные о липидах и внутримозговом кровоизлиянии еще больше усложняются тем фактом, что некоторые обсервационные исследования не выявили повышенного риска внутримозгового кровоизлияния при терапии статинами, в то время как некоторые клинические испытания лечения имеют.¹⁰² Хотя эти исследования показывают потенциально противоречивые и противоположные результаты между дислипидемией и риском ишемического и геморрагического инсульта, в общей популяции пациентов использование статинов, по-видимому, снижает риск тотального и ишемического инсульта без определенного увеличения риска развития инсульта. геморрагический инсульт. ^{103, 104} Относительно большое снижение риска ишемического инсульта и других ишемических событий с помощью статинов, кроме того, перевешивает любое небольшое повышение риска кровотечения у большинства пациентов.Однако у некоторых пациентов с инсультом, особенно с предшествующим кровотечением, заболеванием мелких сосудов или церебральной амилоидной ангиопатией, статины могут быть связаны с повышенным риском внутримозгового кровоизлияния. ^{105, 106}

Сидячий образ жизни, диета / питание, ожирение и метаболический синдром

Отсутствие физической активности связано со многими неблагоприятными последствиями для здоровья, включая инсульт. У физически активных людей риск инсульта и смертности от инсульта ниже, чем у неактивных.¹⁰⁷ Связь между физической активностью и инсультом может быть связана с соответствующим снижением артериального давления, уменьшением диабета и уменьшением избыточной массы тела. ¹⁰⁸

Диета влияет на риск инсульта, а также на риск других факторов риска инсульта, таких как диабет, гипертония и дислипидемия. ^{109, 110} Есть несколько ограничений на исследования диет, включая систематическую ошибку воспоминаний и ошибку измерения, но некоторые специфические компоненты диеты и питания являются хорошо установленными факторами риска инсульта.Например, потребление соли связано с повышенным риском гипертонии и инсульта, ^111-115, тогда как повышенное потребление калия связано с пониженным риском инсульта. ^116-119 Средиземноморская диета или диета с высоким содержанием фруктов и овощей снижает риск инсульта. ^{120, 121}

Масса тела и ожирение являются факторами риска инсульта, хотя конкретные способы, которыми они увеличивают риск инсульта, продолжают обсуждаться. Ожирение связано с такими факторами риска инсульта, как гипертония и диабет.^{122, 123} Недавний крупный метаанализ с участием 1,8 миллиона участников из 97 когортных исследований показал, что 76% влияния индекса массы тела (ИМТ, распространенного показателя ожирения) на риск инсульта опосредовано артериальным давлением, уровень холестерина и глюкозы. Только артериальное давление составляет 65% риска из-за веса. Все больше признается важность различения повышенного абдоминального ожирения, измеряемого соотношением талии и бедер, как основного фактора риска, а не общего увеличения веса, как показывает ИМТ.¹²⁴ В INTERSTROKE, например, соотношение талии и бедер было связано с риском инсульта, а ИМТ — нет. ²⁴

Концепция метаболического синдрома включает ожирение, дислипидемию, предгипертонию и преддиабет. Есть свидетельства того, что малоподвижный образ жизни способствует метаболическому синдрому. Метаболический синдром распространен в Соединенных Штатах, примерно 34% населения соответствует критериям, и хотя он связан с явным повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, взаимосвязь между метаболическим синдромом и инсультом, по-видимому, усиливается, но не так хорошо описана. .¹²⁵ Риск ишемического инсульта в результате метаболического синдрома удваивается, причем риск увеличивается по мере увеличения количества компонентов синдрома. ^{126, 127} Учитывая, что компоненты метаболического синдрома индивидуально связаны с инсультом, комбинация этих факторов риска должна быть связана с повышенным риском инсульта. ¹²⁷

Употребление алкоголя, злоупотребление психоактивными веществами и курение

Отношение потребления алкоголя к риску инсульта зависит от типа инсульта.Имеются данные о J-образной взаимосвязи между потреблением алкоголя и риском ишемического инсульта, при этом потребление алкоголя от легкого до умеренного (до 2 порций в день для мужчин и до 1 порции в день для женщин) защищает от инсульта, а тяжелые употребление алкоголя связано с повышенным риском ишемического инсульта. ^128-133 Употребление алкоголя имеет более прямую линейную связь с геморрагическим инсультом, так что потребление даже небольшого количества алкоголя, по-видимому, увеличивает риск кровотечения.Сильное употребление алкоголя связано с гипертонией, а также с плохим контролем артериального давления у гипертоников, употребляющих алкоголь. ^134-140

Злоупотребление запрещенными веществами, включая кокаин, героин, амфетамины и экстази, связано с повышенным риском ишемического и геморрагического подтипов инсульта. ^141-143 Курение сигарет остается основным фактором риска инсульта, который почти удваивает риск при зависимости от дозы-ответа между количеством лет на пачку и риском инсульта.^{15, 144} По оценкам, курение является причиной почти 15% всех случаев смерти от инсульта в год. ¹⁴⁵ Отказ от курения быстро снижает риск инсульта, причем избыточный риск почти исчезает через 2–4 года после отказа от курения. ^146-149 Вторичное курение было определено как независимый фактор риска инсульта в когорте REGARDS, при этом риск инсульта увеличивается на 30% после учета других факторов риска инсульта для тех, кто подвергался воздействию вторичного табачного дыма по сравнению с те, кто не был разоблачен.¹⁵⁰

Воспаление и инфекция

Уровни воспалительных биомаркеров были связаны с повышенным риском инсульта, так же как они были связаны с риском других сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности. С-реактивный белок, измеренный с помощью высокочувствительного анализа (вчСРБ), является одним из наиболее хорошо изученных маркеров. HsCRP стал предпочтительным маркером воспаления в клинических условиях из-за его постоянной связи с сердечно-сосудистыми событиями, его длительным периодом полураспада и его стабильностью при хранении в замороженном виде в течение длительных периодов времени.Мета-анализ 54 проспективных когортных исследований, включающих в общей сложности> 160 309 человек, обнаружил умеренную связь между уровнями вчСРБ и ишемическим инсультом (относительный риск на стандартное отклонение увеличения логарифмической концентрации СРБ 1,27, 95% ДИ 1,15–1,40). ¹⁵¹ Аналогичные результаты были получены в метаанализе 12 обсервационных исследований вчСРБ и риска инсульта ¹⁵². Однако генетические исследования не подтвердили причинную связь между вчСРБ и риском ишемического инсульта.В одном исследовании однонуклеотидные полиморфизмы в гене CRP были связаны с повышением уровней вчСРБ, но эти полиморфизмы не были связаны с увеличением риска инсульта. ¹⁵³

Причины связи воспаления с риском инсульта остаются неясными. Поскольку признано, что атеросклероз имеет сильно воспалительный характер, с бляшками, содержащими высокие уровни активированных макрофагов и медиаторов воспаления, возможно, что повышенные уровни воспалительных маркеров отражают высокое бремя атеросклероза или, возможно, высокоактивную форму атеросклероза.Таким образом, повышенные маркеры воспаления могут просто служить маркером воспалительной нагрузки от этих бляшек, делая повышение вчСРБ своего рода эпифеноменом бремени сосудистых заболеваний из-за других обычных факторов риска. Наблюдательные исследования, как правило, пытались устранить смешение этих других факторов риска с помощью статистической корректировки, но возможность остаточного смешения из-за невозможности полностью измерить все такие факторы риска или их серьезность.Генетические исследования, которые не подтвердили, что мутации гена CRP и вызывают повышение риска, согласуются с возможностью остаточного смешения. Однако есть некоторые свидетельства того, что СРБ, белок острой фазы, может напрямую способствовать риску инсульта. Например, мономерный CRP взаимодействует с другими иммунными медиаторами для активации тромбоцитов и белков комплемента. ¹⁵⁴ Функционально каждая мономерная субъединица CRP имеет лицо распознавания и лицо эффектора. Лицо распознавания может связываться с разнообразным набором структурных групп, включая остатки фосфохолина в С-полисахаридной фракции Streptococcus pneumoniae и апоптотические клетки, ядерные аутоантигены и липопротеины.¹⁵⁵ Связывание распознающей поверхности вызывает конформационное изменение, которое позволяет эффекторной поверхности активировать путь комплемента путем связывания с рецепторами C1q и Fc, некоторые из которых обнаруживаются на эндотелиальных клетках. ¹⁵⁶ Посредством этого и других механизмов СРБ, цитокины и другие медиаторы воспаления могут напрямую способствовать риску инсульта. ¹⁵⁷

Еще один способ, которым воспаление может способствовать риску инсульта, — это инфекция. Последние данные свидетельствуют о том, что хроническое воздействие распространенных инфекций является потенциальным фактором риска развития инсульта, а острые инфекции также могут действовать как триггеры для инсульта.Например, в анализе, проведенном NOMAS, комплексный показатель хронической инфекции, оцениваемый с помощью серологий в отношении нескольких распространенных бактериальных и вирусных инфекций ( Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вируса простого герпеса 1 и 2 и цитомегаловируса), взвешенный по влиянию каждая отдельная инфекция, связанная с риском инсульта, была связана с повышенным долгосрочным риском инсульта. ¹⁵⁸ В то время как каждая отдельная инфекция была положительно, хотя и не значимо, связана с риском инсульта после поправки на другие факторы риска, взвешенный индекс инфекционного бремени был связан с повышенным риском всех инсультов (скорректированное отношение рисков на стандартное отклонение 1.39, 95% ДИ 1,02 — 1,90) с поправкой на демографические данные и факторы риска. Результаты были аналогичными после поправки на воспалительные биомаркеры. Этот же показатель инфекционного бремени также был связан с толщиной и изъязвлением сонной бляшки, а также с когнитивным статусом и ухудшением. ^159-161

Недавние исследования также показали, что инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), связана с умеренным повышением риска как ишемического, так и геморрагического инсульта, даже в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии.^{162, 163} Механизмы этого увеличения риска остаются неясными, но риск, по-видимому, выше среди тех, у кого есть доказательства большей иммуносупрессии, например, более низкое (<200 клеток / мм ³) количество CD4 + Т-клеток и большее количество копий РНК ВИЧ-1. ВИЧ может напрямую повредить артериальную стенку. Например, есть данные о том, что внешнее ремоделирование артерий или относительное истончение артериальной стенки чаще происходит у пациентов с ВИЧ, у которых до смерти были затяжные инфекции и повышенная вирусная нагрузка.¹⁶⁴ Другие исследования не предполагают прямого влияния иммуносупрессии на сосудистый риск, хотя риск может различаться в зависимости от сердечных и цереброваскулярных событий. ¹⁶⁵ Другие объяснения включают более высокое бремя факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди людей с ВИЧ-инфекцией и неблагоприятные метаболические эффекты самих антиретровирусных препаратов. ¹⁶⁶

Триггеры инсульта

Новая область исследований в эпидемиологии инсульта включает определение триггеров инсульта.Решение этой проблемы отражает растущее признание того, что, хотя мы хорошо понимаем основные факторы риска инсульта (вопрос «почему я?»), Наше понимание того, почему инсульт случается в определенный момент времени (вопрос «почему сейчас?» ) остается в зачаточном состоянии. ²⁶ Было идентифицировано несколько потенциальных триггеров инсульта, но недавняя инфекция может быть той, которая лучше всего поддается модификации. Например, данные свидетельствуют о том, что острые инфекции могут служить кратковременным триггером инсульта у пациентов.Например, в перекрестном анализе случаев сердечно-сосудистого заболевания (n = 5888) недавняя госпитализация по поводу инфекции была связана с повышенным риском инсульта. ¹⁶⁷ В этом типе анализа каждый человек служит своим собственным контролем, тем самым ограничивая мешающие факторы и позволяя обнаруживать зависящие от времени ассоциации. Среди 669 участников, перенесших инсульт, риск инсульта увеличился после госпитализации по поводу инфекции в течение предыдущих 90 дней (отношение шансов (ОШ) 3.4, 95% ДИ 1,8-6,5). Риск увеличивался по мере уменьшения временного интервала после госпитализации: OR 7,3 (95% ДИ 1,9–40,9) для временного окна 30 дней и OR 8,0 (95% ДИ 1,7–77,3) для окна 14 дней. В подтверждающем анализе выживаемости госпитализация по поводу инфекции была связана с повышенным риском повторного ишемического инсульта в следующие 30 дней (скорректированный HR = 2,5, 95% ДИ 1,4–4,5). Обнаружение того, что риск увеличивался по мере изучения более коротких временных окон, указывает на то, что пусковые эффекты госпитализации с инфекцией со временем уменьшаются.Другие данные свидетельствуют о том, что более легкие инфекции дыхательных путей и мочевыводящих путей связаны с повышенным риском инсульта и что вакцинация может помочь предотвратить инсульт. Кокрановский обзор восьми рандомизированных контролируемых испытаний с общим количеством участников 12 029 предоставляет доказательства того, что вакцинация против гриппа снижает сердечно-сосудистые исходы, а исследование серии случаев, в котором использовался метод сравнения с участием человека, показало, что риск инсульта повышался после инфекции дыхательных путей, но снизился после вакцинации против гриппа, пневмококковой инфекции и столбняка.^168,169 На основании этих данных ежегодная вакцинация против гриппа может повлиять на частоту инсульта и может проводиться лицам с умеренным или высоким риском инсульта, как подчеркивается в последних рекомендациях.

Недавние данные также свидетельствуют о том, что тяжелый сепсис связан с впервые возникшей фибрилляцией предсердий, что увеличивает риск инсульта. ¹⁷⁰ Исследования с использованием административных наборов данных определили сепсис как фактор риска инсульта, хотя абсолютный риск инсульта после сепсиса может быть низким, а те, кто находится в группе риска, по-видимому, остаются в группе риска в течение года после события сепсиса. .Поэтому вполне вероятно, что острые инфекционные события приводят к длительному провоспалительному состоянию, которое может способствовать риску инсульта. Этот феномен был обнаружен, например, для риска сердечной недостаточности после пневмонии, а также может относиться к риску инсульта. ^{171, 172} С другой стороны, популяционное когортное исследование из Дании показало, что около 80% сердечно-сосудистых событий после воздействия бактериемии произошли во время основной госпитализации, причем риск инсульта был самым высоким в первые 3-15 дней после инфекционное заболевание.^{167, 173, 174}

Выявление краткосрочного состояния повышенного риска инсульта после острой инфекции также может иметь прямое терапевтическое значение. Например, во время лихорадки или инфекции могут потребоваться повышенные дозы антиагрегантов или статинов. Кроме того, период во время и вскоре после госпитализации по поводу инфекции может представлять собой «излечимый момент», в течение которого пациенты могут быть оценены на предмет сердечно-сосудистого риска и приняты стандартные профилактические стратегии.

Другие потенциальные триггеры инсульта включают загрязнение воздуха. Загрязнение воздуха, в значительной степени повсеместное воздействие на окружающую среду, быстро становится широко распространенной опасностью для здоровья населения, особенно в городских районах. По состоянию на 2011 год 124 миллиона человек в США проживали в районах, которые не соответствовали национальным стандартам качества окружающего воздуха Агентства США по охране окружающей среды (EPA). Загрязнение воздуха было определено как новый фактор риска инсульта. Длительное воздействие загрязнения было связано с повышенным риском инсульта.^175-177 Доказательства взаимосвязи между риском госпитализации ишемического инсульта и смертностью и краткосрочными пиками уровней загрязняющих веществ, в первую очередь твердых частиц диаметром менее 2,5 микрон (PM _2,5), были обнаружены в основном при перекрестном переходе случаев и исследования временных рядов. ¹⁷⁸ Крупное перекрестное исследование участников программы Medicare в 9 городах США также показало, что увеличение межквартильного размаха PM ₁₀ было связано с увеличением на 1,03% случаев госпитализации в день инсульта, с аналогичными результатами, наблюдаемыми с CO, NO ₂ и SO ₂.¹⁷⁹ Длительное воздействие с течением времени обычно увеличивает риск цереброваскулярных событий ^180-183, хотя в нескольких исследованиях также сообщалось о нулевых ассоциациях. ¹⁸⁴ Мета-анализ выявил устойчивую положительную связь между загрязнением воздуха и инсультом; анализ 20 исследований показал, что увеличение PM _2,5 на 5 мкг / м 2 увеличивает риск инсульта на 6% и смертность от инсульта на 12,5%. ¹⁸⁵

Пути отложения гистонов определяют хроматиновый ландшафт h4.1 и h4.3 К27М онкогистоны

[Примечание редакции: авторы повторно представили исправленную версию статьи на рассмотрение. Ниже следует ответ авторов на первый раунд проверки.]

Рецензент №1:
Это прямое исследование, которое характеризует влияние K3.1 на h4.3. Мутации онкогистона K27M, связанные с занятостью и метилированием poly comb в клетках млекопитающих и мух. Пока результаты немного предсказуемы. h4.1K27M имеет более широкое распространение и более токсичен, чем h4.3К27М в работе действительно затрагивает некоторые важные механистические детали. (1) в растворе не происходит ингибирования ЭЖ3. (2) ингибирование проявляется в цис, а не в транс. (3) h4K27M, по-видимому, не улавливает EZh3 и не препятствует его связыванию. Это важный вклад.
1) следующее утверждение кажется противоречащим общим выводам. просьба уточнить.
«Этот анализ не показал значительного связывания любого компонента Polycomb с активными промоторами, которые имеют эпитоп K27M в h4.Клетки 3K27M (Рисунок 5A, Рисунок 5 — приложение к рисунку 2A, C) или на пиках, определенных для K27M в клеточной линии VUMC (Рисунок 5 — приложение к рисунку 2B, D) ».

Мы перефразировали это предложение в подразделе «триметилирование h4K27 глобально снижено в клеточных линиях, несущих h4.1K27M» для ясности следующим образом: «Этот анализ не показал связывания SUZ12 или MTF2 на активных промоторах с эпитопом K27M в клетках, несущих h4.3K27Mb. выше фона, наблюдаемого в клетках VUMC, в которых отсутствует эпитоп K27M (Рисунок 5A, Рисунок 5 — приложение к рисунку 2A, C).Точно так же не было обнаружено обогащения выше фона на пиках, определенных для K27M (Рисунок 5 — приложение к рисунку 2B, D) ». Кроме того, мы ранее сделали наблюдение в разделе «Результаты», но не полностью интерпретировали его, и мы добавили предложение в раздел «Обсуждение», в котором указывается, что этот результат не согласуется с существующими моделями в литературе (подраздел «Отличительные распределения K27M в h4 .1 и h4.3 мутантные клеточные линии, полученные от пациентов »). Напротив, наша модель действительно объясняет это наблюдение, и в разделе «Обсуждение» мы поясняем, что в нашей модели h4.3K27M, обогащенный активными сайтами, не влияет на EZh3, потому что онкогистон действует только локально, а активные сайты не являются сайтами рекрутирования PRC2 (подраздел «триметилирование h4K27 глобально снижено в линиях клеток, несущих h4.1K27M»).

2) Ингибирует ли h4K27M автометилирование ЭЖ3?

Да, мы цитируем в подразделе «Различное распределение K27M в линиях мутантных клеток h4.1 и h4.3, полученных от пациентов» две ранее опубликованные работы, которые продемонстрировали это (PMID: 31488577, 2019; PMID: 31488576, 2019).

Рецензент № 2:
В этой рукописи авторы проводят эксперименты на линиях клеток Drosophila и человека, чтобы исследовать гипотезу о том, что мутация h4K27M отравляет PRC2-опосредованное три-метилирование h4K27. Они предоставляют доказательства того, что у Drosophila ингибирование h4.2 метилирования K27 требует включения h4.2 в нуклеосомы, и в отдельной серии экспериментов они показывают, что сверхэкспрессируемое ингибирование h4.3 метилирования K27 требует пролиферации.Затем они проводят эксперименты Cut & RUN для h4K27M, h4K4me2 и h4K27me3 в нескольких линиях клеток глиобластомы человека. Эти эксперименты показывают разные паттерны ингибирования K27me3 в клеточных линиях, несущих h4.3K27M, по сравнению с h4.1 K27M. Документ, как правило, хорошо написан и прост в использовании, а сами эксперименты показывают высококачественные данные. Моя самая большая проблема с рукописью — это неполнота и несовместимость некоторых подходов, сведенных воедино в универсальные выводы, которые не являются полностью обоснованными.Результаты для людей кажутся гораздо более совместимыми с зависимыми от репликации эффектами по сравнению с независимыми, поэтому возможно, что есть артефакты с данными о мухах (см. Ниже) или что мухи и люди не одно и то же.

Что касается сходства между мухами и людьми, не только механизмы связанного с репликацией и независимого от репликации отложения сохранены в деталях, но также h4 (h4.2) и h4.3 идентичны на 100% у этих двух видов. Действительно, гистоновые шапероны и ингибирующие эффекты онкогистона также сохраняются (PMID: 25170156).Теперь мы приводим данные человека, показывающие, что зависимость ингибирующего действия онкогистона от клеточного цикла также сохраняется. Важность нашего исследования состоит в том, что мы предлагаем единственное объяснение этой зависимости. Технические проблемы рецензента рассматриваются ниже.

Мне также непонятно, какие открытия здесь действительно новы. Зависимость включения мутанта h4.3 от пролиферации интригует, но этот эксперимент является скорее предварительным.

Два исследования на млекопитающих (PMID: 23603901, 2013; PMID: 31588023, 2019) ранее показали, что для h4 необходимо прохождение по крайней мере одного клеточного цикла.1K27M и h4.3K27M для снижения уровня h4K27me3, хотя они не дают объяснения этому требованию. Теперь мы цитируем эти предыдущие результаты в связи с нашими результатами, показывающими потребность в клеточном цикле у Drosophila . Однако из-за ограничений систем млекопитающих эти предыдущие исследования не смогли проанализировать взаимосвязь между прогрессированием клеточного цикла и ингибированием EZh3. В разделе «Обсуждение» мы предполагаем, что именно S-фаза прогрессирования необходима для отложения онкогистона, связанного с репликацией ДНК, и ингибирования EZh3 в доменах Polycomb.

Известно, что глиомы, ассоциированные с h4.1 и 3.3, имеют разные транскриптомы и эпигеномы, и это не удивительно.

Мы согласны с тем, что многочисленные описательные исследования показали, что DMG, мутантные по h4.1 и h4.3, связаны с различными клиническими и молекулярными характеристиками. Однако объяснение этой разницы полностью отсутствует и остается критическим вопросом в данной области. Наша работа здесь дает объяснение этих различий.Теперь мы подчеркнем этот момент в разделах «Результаты» и «Обсуждение».

Было показано, что эпитоп K27M ингибирует EZh3 in vitro, в культуре клеток и в клеточных линиях, несущих h4.3K27M.

Первый рецензент оценил, что наши результаты, показывающие, что ингибирование не происходит в растворе in vivo, являются важным открытием, расширяющим предыдущие результаты, упомянутые здесь.

Существенные изменения:
1) Предположение о том, что h4.3 ингибирование K27me3 требует пролиферации, что интригует, так как большинство h4.3. включается в гистоны независимым от репликации образом, но это слишком предварительно. Авторам необходимо исключить, что эффект не связан с чрезмерной экспрессией h4.3, что приводит к его включению через путь CAF1 в их экспериментах, и им необходимо продемонстрировать, что именно репликация является прямой зависимостью, а не каким-то косвенным эффект экспрессии p21, который, несомненно, меняет многое.

Под «косвенным» автор обзора может иметь в виду последующие эффекты ингибирования p21 циклина E. Однако эффекты экспрессии p21 в глазу Drosophila были чрезвычайно хорошо изучены (PMID: 7481802), и эта предыдущая работа была продемонстрировали, что экспрессия p21 снижает количество клеток в глазу, но не влияет на дифференцировку этих клеток. Теперь мы показываем изображения этих глаз на рис. 2C-F, и размер этих глаз соответствует ожиданиям, не влияя на дифференциацию взрослых омматидий.

Авторы сильно полагаются на этот результат в своей модели в Обсуждении, которую они представляют как консервативную муху для человека, но этот эксперимент на мухах неубедителен, и вопрос о том, верно ли то же самое для человека, не обсуждается.

Соответствующие эксперименты на линиях клеток человека были опубликованы и демонстрируют, что зависимость эффекта онкогистона от клеточного цикла сохраняется (PMID: 23603901, 2013; PMID: 31588023, 2019): индуцирует экспрессию h4.1K27M или h4.3K27M в предшественнике олигодендроцитов человека. клетки или в клетках 293T ингибируют EZh3 только после прохождения по крайней мере одного клеточного цикла, хотя анализ фаз клеточного цикла не проводился, и объяснение этой зависимости не было представлено ни в одном исследовании.Теперь мы цитируем эти исследования (подраздел «Связанный с хроматином гистон K27M ингибирует триметилирование h4K27 в циклических клетках») в качестве импульса для наших экспериментов на Drosophila , поскольку сетчатка мух предоставляет уникальную возможность для исследования зависимостей клеточного цикла, недоступных для систем млекопитающих.

Затем в свете результатов на клетках человека, где паттерны изменения h4K27me3 более согласуются с независимым от репликации и зависимым включением варианта h4.3 в горячих областях, в то время как 3.Распространен 1 вариант; Я не понимаю, почему они настаивают на том, чтобы результаты исследований мух были включены в модель того, что они видят в линиях клеток человека.

Мы включили новый анализ, демонстрирующий, что онкогистон h4.3K27M на самом деле широко распространен в геноме (рис. 3C, F). Это центральный момент, потому что этот широко распространенный белок должен быть включен во время репликации ДНК, и этот анализ должен прояснить, почему мы сосредоточены на репликации. Важность этого открытия в сочетании с результатами, полученными на мухах, заключается в том, что оно дает простое объяснение того, почему клетки глиомы с h4.3K27M менее серьезны, чем h4.1K27M: ингибирование EZh3 пропорционально количеству онкогистона, включенного путем репликации в молчащие домены. Обратите внимание, что в литературе нет альтернативного объяснения того, почему онкогистоновые клетки h4.3K27M сохраняют модификацию h4K27me3 в некоторых доменах, а клетки h4.1K27M ее несут. Мы также включили новые данные (рис. 2C-F), показывающие, что развитие глаза Drosophila с поздней экспрессией онкогистона K27M кажется нормальным, что указывает на то, что дифференцировка в этой ткани все еще происходит нормально.

2) Авторы рассматривают только один вариант в каждом подходе Drosophila , но делают универсальные выводы.

Нет, мы рассмотрели оба варианта у Drosophila на рисунке 1 и продемонстрировали, что при сверхэкспрессии они действуют одинаково. По этой причине мы продолжаем использовать только трансген h4.3K27M в глазу Drosophila . Теперь мы выделим эту логику в тексте в подразделе «Хроматин-связанный гистон K27M ингибирует триметилирование h4K27 в циклических клетках».

3) Подраздел «G-клетки поддерживают нацеливание на PRC2» — как мы можем судить, какое количество доменов «подчеркивает сходство в развитии» — нам нужны статистические данные, а также отрицательный и положительный контроль, чтобы сделать вывод. В остальном все, что мы знаем, это то, что некоторые из них похожи, а некоторые отличаются, что, как я подозреваю, было бы правдой при любом сравнении. Кроме того, под фразой «сродни стволовым клеткам» авторы относятся к эмбриональным или нервным стволовым клеткам. Если и то, и другое, то отрицательный контроль очень необходим. Общее количество доменов у этих двух типов стволовых клеток сильно различается, поэтому я даже не уверен, что статистика (не обсуждаемая) будет полезной, но, по крайней мере, ее следует указать.

Теперь мы ограничиваем наши утверждения констатацией отсутствия фонового h4K27me3 в онкогистоновых глиомах (подраздел «Отчетливое распределение K27M в линиях мутантных клеток h4.1 и h4.3, полученных от пациентов») и удалили комментарий о сходстве развития со стволовыми клетками.

Рецензент № 3:
В этой рукописи авт. Исследуют, как онкогистоны, несущие мутации K27M, ингибируют K27me3, сосредотачиваясь на роли подтипов вариантов гистонов. Эта работа высокого качества, и ее результаты интересны для исследователей хроматина.Некоторые результаты в этой рукописи совпадают с предыдущими работами по онкогистонам, и новизна заключается в открытии того, что онкогистоны h4K27M только снижают уровень K27me3 в пролиферирующих клетках, и в количественном сравнении клеток h4.1K27M и h4.3K27M. Предлагаемая модель интересна, но требует дополнительной поддержки. Дальнейшее изучение признаков, которые различают сайты, которые поддерживают / освобождают K27me3 в клетках h4.3K27M, также укрепит рукопись. С этими исправлениями работа может быть рекомендована для публикации в eLife.
Существенные изменения:
— Авторы предлагают модель, которая влечет за собой включение h4.3, связанное с репликацией, на низком уровне. Однако эта работа не предоставляет доказательств в поддержку этого утверждения (она не исследует этот момент напрямую), и доказательства этого в литературе слабы — Drane et al. показывают, что CAF-1 связывает h4.3 в клетках DAXX KO, а Ray-Gallet et al. исследует HIRA-зависимое заполнение GAP после репликации, когда функция CAF-1 нарушена.

Теперь мы представляем это доказательство на рисунке 3C, где мы документируем распределение эпитопа K27M в h4 по всему геному.Клетки с 3К27М. Эти данные напрямую решают эту проблему. Фактически, опубликованные изображения репликации ДНК и h4.3 в клетках человека показывают совместную локализацию h4.3 во вновь реплицированной ДНК, особенно в ранней S-фазе, но не в поздней S-фазе. Первоначально это было показано Ray-Gallet et al. (PMID: 22195966, 2011) на клетках дикого типа, и та же группа расширила эти результаты с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения (PMID: 30093638, 2018; Рисунок 3). Эти доказательства в поддержку нашей модели не основаны на нарушении функции CAF-1, в отличие от Drane et al., исследование, которое мы больше не приводим в качестве доказательства.

Эксперимент на рис. 2 убедительно показывает, что репликация необходима для h4.3K27M, чтобы оказывать свое негативное влияние на уровни PRC2 и K27me3. Однако это можно объяснить, не прибегая к осаждению h4.3K27M:
, связанному с репликацией.
— Существующие уровни K27me3 обычно остаются стабильными в отсутствие репликации ДНК, несмотря на снижение функции PRC2 (Jadhav et al., 2020). Основное требование для функции PRC2 возникает с включением большого количества немодифицированных гистонов, что, вероятно, объясняет, почему h4.3K27M препятствует поддержанию K27me3 только в делящихся клетках.

Мы согласны с рецензентом и цитируем Jadhav et al. ссылка, в которой мы поднимаем эти вопросы, в разделе «Обсуждение». Новые гистоны, депонированные после репликации ДНК, должны быть изменены для поддержания эпигеномных паттернов, и это может объяснить, почему блокирование S-фазы также блокирует потерю h4K27me3 в глазном диске. Однако важнейшим компонентом нашей модели является то, что онкогистоны K27M должны быть распределены в доменах Polycomb для ингибирования гистон-метилтрансферазы, и данные о млекопитающих, которые мы добавили, утверждают, что токсическая фракция онкогистона попадает туда путем связанного с репликацией отложения.Мы изменили формулировку этого раздела, чтобы прояснить, что мы показываем только потребность в цикле, а не репликации, и что наши результаты подтверждают нашу модель осаждения, связанного с репликацией.

Более того, включение h4.3 также, как ожидается, увеличится после репликации — посредством независимого от репликации механизма, но из-за зависимого от репликации удвоения генома.

Анализ изображений показывает аналогичные уровни включения h4.3K27M пропорционально количеству ДНК с или без ингибирования циклина Е.Напротив, мы демонстрируем количественное резкое падение h4K27me3 по сравнению с DAPI, которое восстанавливается, когда Cyclin E ингибируется (рис. 2I-J).

Авторы должны либо предоставить доказательства в поддержку включения h4.3 в масштабе всего генома через механизм, связанный с репликацией,

Мы добавили данные о клетках млекопитающих, показывающие включение h4.3K27M по всему геному (рис. 3C и F). В предыдущих исследованиях на клетках Drosophila мы показали отложение h4.3 в S-фазе клеток, который совпадает с PCNA и с недавно включенными нуклеотидами (PMID: 12086617, 2002).

или рассмотреть возможность доработки модели. Им также следует изучить возможность того, что требуется включение новых гистонов, зависящее от репликации, чтобы увидеть какой-либо эффект ингибирования PRC2 в их установке — например, увидят ли они потерю h4K27me3 в модельной системе Drosophila на рис. 2, если EZh3 ингибируется в присутствии экспрессии p21?

Это интересный эксперимент, и мы были счастливы его попробовать.Мы использовали индуцибельный трансген РНКи для подавления E (z) в глазу Drosophila непосредственно перед последним делением.

К сожалению, это удаляет только мРНК и не влияет на постоянный белок E (z). Этот поздний нокдаун E (z) не влияет на уровни h4K27me3 в глазном диске. Мы не включили этот отрицательный эксперимент в рукопись. Напротив, онкогистон K27M вмешивается в активность существующего белка и, таким образом, обнаруживает необходимость в активности E (z) на этой стадии развития, которую другие стратегии не могут.

— Авторы показывают, что паттерны K27me3 в клетках h4.3K27M больше похожи на ЭСК h2, чем на клетки глиомы VUMC. Отражает ли это то, что клетки заблокированы на более ранней стадии развития, и если да, то поддерживает ли это мнение анализ экспрессии генов? каково было бы альтернативное объяснение специфической нехватки K27me3 в кластере I и II.

Мы удалили комментарий о том, что эпигеномы DMG похожи на эпигеномы h2 ESC, основываясь на критике этого пункта со стороны других рецензентов.

Есть ли разница в занятости h4.3K27M (обмен гистонов) в кластере I-IV, которая может объяснить, почему некоторые кластеры более склонны к потере K27me3?

Мы добавили сгруппированные тепловые карты, показывающие занятость онкогистоном K27M (Рисунок 3 — приложение к рисунку 2C). Существует низкий уровень h4.3K27M, распределенный по всем кластерам, но это не объясняет, почему одни кластеры потеряли h4K27me3, а другие нет.

[Примечание редакции: далее следует ответ авторов на второй раунд рецензирования.]

Рукопись была улучшена, но есть некоторые оставшиеся проблемы, которые необходимо решить перед принятием, как указано ниже:
В этой работе авторы используют как клетки / ткани Drosophila , так и DMG клетки человека, полученные от пациентов, для изучения двух онкогистонов h4.1K27M и h4.3K27M. Основные выводы: (1) Ингибирование онкогистона на K27me3 происходит только в цис, когда мутантные гистоны включены в хроматин и только в делящихся клетках. (2) Они показали, что различные режимы осаждения h4.1 и h4.3 определяют их распределение в геномах, причем h4.1K27M демонстрирует более глобальное распределение, тогда как h4.3K27M имеет более локализованное обогащение. (3) Ни онкогистон h4.1K27M, ни h4.3K27M не препятствует связыванию PRC2.
Экспериментальные стратегии объединяли индивидуальный клеточный анализ, такой как иммуноокрашивание, и геномный анализ, такой как CUT & RUN, последний давал чистые результаты с высоким отношением сигнал / шум. Результаты представлены в логической форме, а основные выводы сделаны тщательно (кроме третьего, см. Существенный пересмотр №4 ниже).Однако в некоторых случаях представление результатов требует пересмотра или улучшения. В целом, эта работа должна быть подходящей для eLife после исправлений.
Существенные изменения:
1) Рисунок 1: У трансфицированных Drosophila S2, если клеткам не позволяют продвигаться «2-3 клеточных цикла», они теряют или сохраняют h4K27me3? Это было бы хорошо включить в качестве контроля, и для заключения требуется прогрессирование клеточного цикла.

Этот эксперимент требует контроля развития клеточного цикла и индукции гистоновых конструкций.Это сложно сделать в культуре клеток, поэтому мы обратились к глазной системе. Тем не менее, мы использовали набор конструкций, индуцируемых тепловым шоком (аналогично набору конститутивных конструкций, которые мы описали в рукописи), чтобы липофектировать клетки S2, размножать эти клетки, а затем задерживать клетки в фазе G1 клеточного цикла с помощью небольшой молекулы. ингибитор мимозин, а затем индуцировать экспрессию гистоновых конструкций. С h4.3K27M ингибирование клеточного цикла мимозином переключает отложение гистонов на полностью независимый от репликации паттерн (точка представляет собой активные гены рДНК (PMID: 12086617) и снижает ингибирование триметилирования h4K27 [Изображение ответа автора 1]).С h4K27M ингибирование клеточного цикла аналогичным образом снижает индуцированное тепловым шоком триметилирование h4K27. Эти результаты визуально напоминают то, что мы видели на глазных дисках, но количественная оценка показывает, что индуцированное ингибирование как в циклических, так и в арестованных клетках является маргинальным, и по этой причине мы не включили остановку клеточного цикла S2 в рукопись.

h4K27M не может ингибировать триметилирование h4K27 в G1-арестованных клетках.

Клетки S2

подвергали липофекции с помощью индуцируемых тепловым шоком гистоновых (красных) конструкций, меченных эпитопом, и позволяли им проходить через клеточные циклы или останавливали с помощью мимозина в течение 24 часов до индукции конструкции или 1 час при 37 °, а затем давали возможность восстановиться в течение 8 часов при 25 °. Клетки фиксировали и окрашивали антителом против h4K27me3 (зеленый) и DAPI (синий). Ядра с гистоном, меченным эпитопом, отмечены желтыми звездочками. Онкогистоны h4K27M и h4.3K27M ингибируют триметилирование h4K27 в циклических клетках, но менее ингибируют в клетках с задержкой мимозина.

2) На рис. 2 для изучения действия онкогистонов используются имагинальные диски глаз. Это отличный дизайн, так как клетки либо выходят из клеточного цикла, либо проходят активный митоз, можно визуализировать все вместе. Несколько предложений по этому рисунку: (1) Здесь изучается только h4.3K27M, зачем оставлять h4K27M для этого эксперимента?

Наша работа с клеточными линиями (рис. 1 и изображение ответа автора 1) показала, что сверхэкспрессия h4K27M и h4.3K27M одинаково эффективна при ингибировании триметилирования h4K27.

(2) Рисунок 2A-B необходимо улучшить разрешение изображения, оно довольно размытое. (3) Сигнал иммуноокрашивания фосфорилирования h4S10 неясен, трудно определить синхронно делящиеся клетки справа позади MF. Было бы лучше показать изображение с более высоким разрешением, выделив этот канал в серой шкале.

Мы заменили рис. 2A, B изображениями более высокого качества с запрошенным отдельным каналом.

(4) В легенде на Рисунке 2 сказано, что «по крайней мере 10 глазных дисков были исследованы для каждого генотипа».На рисунке показан только один глаз или глазной диск. Во-первых, N = 10 — небольшой размер выборки; во-вторых, их количественная оценка должна быть показана или упомянута в тексте, например, какой процент образцов показывает какой фенотип и т. д.

Мы добавили количественную оценку 10 глазных дисков для каждого генотипа путем измерения интенсивности сигналов в передней и задней частях каждого диска и добавили эту количественную оценку к Фигуре 2M.

3) Рисунок 3E: Дальнейший анализ h4.Промоторы, обогащенные 3K27M, должны быть информативными для понимания молекулярных механизмов этого онкогистона.

Спасибо за эту рекомендацию, теперь мы включаем списки генов для локусов, которые обогащены сигналом h4.3K27M. Как и ожидалось, мы обнаруживаем обогащение h4.3K27M в транскрибируемых генах, включая SOX2, , MYC, OLIG2 и MYC, и обсуждаем эти результаты в подразделе «Четкое распределение K27M в мутантных клеточных линиях h4.1 и h4.3, полученных от пациентов. ».

4) Для этого вывода — «Ни один из онкогистонов не препятствует связыванию PRC2.«Авторы исследовали связывание SUZ12 и MTF2 на рисунке 5, однако ключевым компонентом PRC2, который следует изучить, является EZh3, метил-трансфераза. Было бы очень информативно изучить связывание EZh3 здесь.

Мы понимаем этот момент и попытались профилировать EZh3, используя несколько различных антител. Однако, хотя EZh3 обогащен пиками h4K27me3, отношение сигнал / шум низкое, как показано на тепловых картах ниже, где сигнал EZh3 CUT & RUN был отображен на доменах h4K27me3.Мы видим только сигнал EZh3 над самыми сильными доменами h4K27me3 (кластер 3). Шум в этом профилировании обусловлен антителом против EZh3, поскольку мы наблюдаем аналогичный высокий фон в клеточных линиях h4WT. Однако профиль EZh3 был ранее профилирован в мутантных клетках h4.3K27M Piunti et al., (2017), где он совпадает с SUZ12 и h4K27me3 и антикоррелирован с K27M.

Обогащение EZh3 доменами h4K27me3.

CUT & RUN сигнал для EZh3 (синий) в дифференциальных доменах h4K27me3, определенных на рисунке 4A.

https://doi.org/10.7554/eLife.61090.sa2

Агенты доставки бора для нейтронозахватной терапии рака | Раковые коммуникации

Барт РФ, Кодерре Дж.А., Висенте М.Г., Блю TE. Боронейтронозахватная терапия рака: текущее состояние и перспективы на будущее. Clin Cancer Res.2005; 11: 3987–4002. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-05-0035.

PubMed Статья CAS Google Scholar

Хатанака Х. Борная нейтронно-захватная терапия опухолей головного мозга. В: Карин ABMF, Законы E, редакторы. Глиома. Берлин: Springer-Verlag; 1991. стр. 233–49.

Google Scholar

Накагава И., Пух К., Кобаяши Т., Кагеджи Т., Уяма С., Мацумура А. и др.Клинический обзор японского опыта применения борной нейтронно-захватной терапии и предлагаемой стратегии с использованием пучков эпитепловых нейтронов. J Neurooncol. 2003. 62: 87–99.

PubMed Google Scholar

Миятаке С., Кавабата С., Каджимото Ю., Аоки А., Йокояма К., Ямада М. и др. Модифицированная борно-нейтронно-захватная терапия злокачественных глиом, проводимая с использованием эпитепловых нейтронов и двух соединений бора с разными механизмами накопления: исследование эффективности, основанное на результатах нейровизуализации.J Neurosurg. 2005; 103: 1000–9. https://doi.org/10.3171/jns.2005.103.6.1000.

PubMed Статья Google Scholar

Миятаке С., Кавабата С., Йокояма К., Куроива Т., Мичиуэ Х., Сакураи Ю. и др. Выживаемость борно-нейтронно-захватной терапии при рецидивирующих злокачественных глиомах. J Neurooncol. 2009. 91: 199–206. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9699-x.

PubMed Статья Google Scholar

Канкаанранта Л., Саарилахти К., Макити А., Валимаки П., Тенхунен М., Йоэнсуу Х. Бороно-нейтронно-захватная терапия (BNCT) с последующей химиолучевой терапией с модуляцией интенсивности в качестве первичного лечения рака головы и шеи с внутричерепным поражением. Радиотренажер Oncol. 2011; 99: 98–9. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.02.008.

PubMed Статья Google Scholar

Канкаанранта Л., Сеппала Т., Койвуноро Н., Саарилахти К., Атула Т., Коллан Дж. И др.Борная нейтронно-захватная терапия в лечении местного рецидива рака головы и шеи: окончательный анализ исследования фазы I / II. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82: e67–75. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2010.09.057.

PubMed Статья Google Scholar

Ariyoshi Y, Miyatake S, Kimura Y, Shimahara T., Kawabata S, Nagata K, et al. Терапия с захватом борных нейронов с использованием эпитепловых нейтронов для лечения рецидивирующего рака полости рта и метастазов в шейных лимфатических узлах.Онкол Реп. 2007; 18: 861–6.

PubMed CAS Google Scholar

Кимура Ю., Ариёси Ю., Миятаке С., Симахара М., Кавабата С., Оно К. Бороно-нейтронно-захватная терапия папиллярной цистаденокарциномы верхней губы: клинический случай. Int J Oral Maxillofac Surg. 2009; 38: 293–5. https://doi.org/10.1016/j.ijom.2008.12.010.

PubMed Статья CAS Google Scholar

10.

Кимура Ю., Ариёси Ю., Симахара М., Миятаке С., Кавабата С., Оно К. и др. Боронейтронно-захватная терапия при рецидивирующем раке полости рта и метастазах в шейных лимфатических узлах. Appl Radiat Isot. 2009. 67: S47–9. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.019.

PubMed Статья CAS Google Scholar

11.

Айхара Т., Хирацука Дж., Морита Н., Уно М., Сакураи Ю., Марухаши А. и др. Первый клинический случай борно-нейтронно-захватной терапии злокачественных новообразований головы и шеи с использованием ПЭТ с 18F-BPA.Голова Шея. 2006; 28: 850–5. https://doi.org/10.1002/hed.20418.

PubMed Статья Google Scholar

12.

Като И., Оно К., Сакураи Ю., Омае М., Марухаши А., Имахори Ю. и др. Эффективность БНЗТ при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи. Appl Radiat Isot. 2004. 61: 1069–73. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2004.05.059.

PubMed Статья CAS Google Scholar

13.

Като I, Фудзита Ю., Марухаси А., Кумада Х., Омае М., Кирихата М. и др. Эффективность борной нейтронно-захватной терапии при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи. Appl Radiat Isot. 2009; 67: S37–42. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.103.

PubMed Статья CAS Google Scholar

14.

Мисима Ю., Хонда С., Ичихаши М., Обара Х., Хирацука Дж., Фукуда Х. и др. Лечение злокачественной меланомы методом захвата единичных тепловых нейтронов с использованием соединения 10B, ищущего меланому.Ланцет. 1989; 2: 388–9.

PubMed Статья CAS Google Scholar

15.

Мисима Ю. Селективная терапия с захватом тепловых нейтронов раковых клеток с использованием их специфической метаболической активности — меланома в качестве прототипа. В: Мисима Ю., редактор. Нейтронно-захватная терапия рака. Нью-Йорк: Пленум Пресс; 1996.

Google Scholar

16.

Yong Z, Song Z, Zhou Y, Liu T, Zhang Z, Zhao Y, et al.Борная нейтронно-захватная терапия злокачественной меланомы: первый отчет о клиническом случае в Китае. Chin J Cancer Res. 2016; 28: 634–40. https://doi.org/10.21147/j.issn.1000-9604.2016.06.10.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

17.

Hiratsuka JF. Злокачественная меланома. В: Sauerwein WAGEA, редактор. Нейтронозахватная терапия. Берлин: Springer-Verlag; 2012. с. 433.

Google Scholar

18.

Хирацука Дж., Камитани Н., Танака Р. и др. Боронейтронно-захватная терапия меланомы вульвы и экстрамаммарной болезни Педжета половых органов с лечебными клиническими эффектами. Подбородок Дж. Рак. 2018, (В печати) .

19.

Мицумото Т.Ю., Ядзима С., Цуцуи Х. Циклотронный источник нейтронов для БНЗТ. Новые вызовы нейтронно-захватной терапии 2010: материалы 14-го международного конгресса по нейтронно-захватной терапии. 2013. с. 519-22.

20.

Smick T. Компактный источник нейтронов для больниц. https://www.neutrontherapeutics.com/technology/. 2017. Дата обращения 19 3-2018.

21.

Sibrian-Vazquez M, Vicente MGH. Доставка борных опухолей для БНЗТ: последние разработки и перспективы. В: Хосман Н.С., редактор. Бороноведение: новые технологии и приложения. Бока-Ратон: CRC Press; 2011. с. 203–32.

Google Scholar

22.

Накамура Х., Кирихата М.Соединения бора: новые кандидаты в носители бора в BNCT. В: Sauerwein WAG, Wittig A, Moss R, Nakagawa Y, редакторы. Нейтронозахватная терапия. Берлин: Springer-Verlag; 2012. с. 99–110.

Google Scholar

23.

Soloway AH, Tjarks W., Barnum BA, Rong FG, Barth RF, Codogni IM, et al. Химия нейтронно-захватной терапии. Chem Rev.1998; 98: 1515–62.

PubMed Статья CAS Google Scholar

24.

Хоторн М.Ф., Ли М.В. Критическая оценка борных целевых соединений для борной нейтронно-захватной терапии. J Neurooncol. 2003; 62: 33–45.

PubMed Google Scholar

25.

Miller HC, Miller NE, Muetterties EL. Химия боранов. ХХ. Синтезы полиэдральных боранов. Inorg Chem. 1964; 3: 1456–63.

Артикул CAS Google Scholar

26.

Soloway AH, Hatanaka H, Davis MA.Проникновение в мозг и опухоль головного мозга. VII. Связывающие опухоль соединения сульфгидрилбора бора. J Med Chem. 1967; 10: 714–7.

PubMed Статья CAS Google Scholar

27.

Хатанака Х., Накагава Ю. Клинические результаты пациентов с долгоживущей опухолью головного мозга, прошедших борную нейтронно-захватную терапию. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 28: 1061–6.

PubMed Статья CAS Google Scholar

28.

Wittig AH, Hideghety K, Paquis P, Heimans J. Текущие клинические результаты исследования EORTC 11961. In: Sauerwein W, Moss RL, Wittig A, editors. Исследования и разработки в нейтронно-захватной терапии. Болонья: Monduzzi Editore, Отдел международного судопроизводства; 2002. с. 1117–22.

Google Scholar

29.

Вос MJ, Turowski B, Zanella FE, Paquis P, Siefert A, Hideghety K, et al. Рентгенологические данные у пациентов, получавших борную нейтронно-захватную терапию по поводу мультиформной глиобластомы, в рамках исследования EORTC 11961.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61: 392–9. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2004.06.008.

PubMed Статья Google Scholar

30.

Снайдер Х.Р., Риди А.Дж., Леннарц ВДж. Синтез ароматических бороновых кислот. Альдегидобороновые кислоты и аналог тирозина бороновой кислоты. J Am Chem Soc. 1958; 80: 835–8.

Артикул CAS Google Scholar

31.

Мисима Ю.Нейтронозахватная терапия меланомы и немеланомы с использованием генной терапии: обзор. В: Ларссон Б., Кроуфорд Дж., Вайнрайх Р., редакторы. Достижения нейтронно-захватной терапии. Нью-Йорк: Эльзевир; 1997. стр. 10–25.

Google Scholar

32.

Coderre JA, Glass JD, Fairchild RG, Micca PL, Fand I, Joel DD. Селективная доставка бора аналогом предшественника меланина п-боронофенилаланином к опухолям, отличным от меланомы. Может Res. 1990; 50: 138–41.

CAS Google Scholar

33.

Йошино К., Сузуки А, Мори Y, Какихана Х, Хонда С, Мишима Y и др. Повышение растворимости п-боронофенилаланина за счет образования комплекса с моносахаридами. Strahlenther Onkol. 1989; 165: 127–9.

PubMed CAS Google Scholar

34.

Чадха М., Капала Дж., Кодерре Дж. А., Эловиц Э. Х., Иваи Дж., Джоэл Д. Д. и др. Борная нейтронно-захватная терапия (BNCT) для мультиформной глиобластомы (GBM) с использованием пучка эпитепловых нейтронов в Брукхейвенской национальной лаборатории.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998. 40: 829–34.

PubMed Статья CAS Google Scholar

35.

Diaz AZ. Оценка результатов испытаний нейтронно-захватной терапии фазы I / II в Брукхейвенской национальной лаборатории с точки зрения клинициста. J Neurooncol. 2003; 62: 101–9.

PubMed Google Scholar

36.

Kankaanranta L, Seppälä T, Koivunoro H, Valimaki P, Beule A, Collan J, Kortesniemi M, Uusi-Simola J, Kotiluoto P, Auterinen I, et al.BNCT на основе BPA в лечении мультиформной глиобластомы: исследование с увеличением дозы. В: Зонта А.А., Роведа Л., Барт Р.Ф., ред. 13-й международный конгресс по нейтронно-захватной терапии — новому способу борьбы с раком. vol 30, 2008.

37.

Kankaanranta L, Seppala T, Koivunoro H, Valimaki P, Beule A, Collan J, et al. L-боронофенилаланин-опосредованная бор-нейтронно-захватная терапия злокачественной глиомы, прогрессирующей после лучевой терапии внешним пучком: исследование фазы I. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011; 80: 369–76. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2010.02.031.

PubMed Статья CAS Google Scholar

38.

Sköld K, Stenstam B, Diaz AZ, Giusti V, Pellettieri L, Hopewell JW. Боронейтронно-захватная терапия при мультиформной глиобластоме: преимущество длительной инфузии BPA-f. Acta Neurol Scand. 2010. 122: 58–62. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.2009.01267.x.

PubMed Статья CAS Google Scholar

39.

Hopewell JW, Gorlia T., Pellettieri L, Giusti V, H-Stenstam B, Skold K. Бороно-нейтронно-захватная терапия для недавно диагностированной мультиформной глиобластомы: оценка клинического потенциала. Appl Radiat Isot. 2011; 69: 1737–40. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2011.03.022.

PubMed Статья CAS Google Scholar

40.

Кагеджи Т., Мизобучи Ю., Нагахиро С., Накагава Ю., Кумада Х. Долго выжившие после глиобластомы лечились борной нейтронно-захватной терапией (БНЗТ).Appl Radiat Isot. 2011; 69: 1800–2. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2011.03.021.

PubMed Статья CAS Google Scholar

41.

Кавабата С., Миятаке С., Куроива Т., Йокояма К., Дои А., Иида К. и др. Борная нейтронно-захватная терапия при впервые выявленной глиобластоме. J Radiat Res. 2009; 50: 51–60.

PubMed Статья Google Scholar

42.

Миятаке С., Тамура Й, Кавабата С., Иида К., Куроива Т., Оно К.Боронейтронно-захватная терапия злокачественных опухолей, связанных с менингиомами. Нейрохирургия. 2007; 61: 82–90. https://doi.org/10.1227/01.neu.0000279727.

.24.

PubMed Статья Google Scholar

43.

Сузуки М., Сакураи Ю., Нагата К., Кинаши Ю., Масунага С., Оно К. и др. Влияние внутриартериального введения соединений бора на гистограммы объема дозы в нейтронозахватной борной терапии рецидивирующих опухолей головы и шеи. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2006; 66: 1523–7. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2006.07.1373.

PubMed Статья CAS Google Scholar

44.

Barth RF, Vicente MH, Harling OK, Kiger W., Riley KJ, Binns PJ, et al. Текущее состояние борно-нейтронно-захватной терапии глиом высокой степени злокачественности и рецидивирующего рака головы и шеи. Радиат Онкол. 2012; 7: 146. https://doi.org/10.1186/1748-717x-7-146.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

45.

Мосс Р.Л. Критический обзор с оптимистичным взглядом на борную нейтронно-захватную терапию (BNCT). Appl Radiat Isot. 2014; 88: 2–11. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2013.11.109.

PubMed Статья CAS Google Scholar

46.

Goodman JH, Yang W., Barth RF, Gao Z, Boesel CP, Staubus AE, et al. Боронейтронозахватная терапия опухолей головного мозга: биораспределение, фармакокинетика и радиационная дозиметрия борокаптатом натрия у пациентов с глиомами.Нейрохирургия. 2000; 47: 608–21.

PubMed CAS Google Scholar

47.

Koivunoro H, Hippelainen E, Auterinen I, Kankaanranta L, Kulvik M, Laakso J, et al. Биокинетический анализ концентрации бора в тканях (¹⁰ B) у пациентов с глиомой, получавших BNCT в Финляндии. Appl Radiat Isot. 2015; 106: 189–94. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2015.08.014.

PubMed Статья CAS Google Scholar

48.

Чен Р., Смит-Кон М., Коэн А.Л., Колман Х. Подклассификации глиомы и их клиническое значение. Нейротерапия. 2017; 14: 284–97. https://doi.org/10.1007/s13311-017-0519-x.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

49.

Ян В., Барт Р.Ф., Карпентер Д.Е., Мешбергер М.Л., Гудман Дж. Х. Повышенная доставка боронофенилаланина для нейтронно-захватной терапии посредством интракаротидных инъекций и нарушения гематоэнцефалического барьера.Нейрохирургия. 1996; 38: 985–92.

PubMed Статья CAS Google Scholar

50.

Ян В., Барт Р.Ф., Ротару Дж. Х., Моешбергер М.Л., Джоэл Д.Д., Навроцкий М.М. и др. Повышение выживаемости крыс, несущих глиому, после нейтронно-захватной борной терапии с нарушением гематоэнцефалического барьера и внутрикаротидной инъекцией боронофенилаланина. J Neurooncol. 1997; 33: 59–70.

PubMed Статья CAS Google Scholar

51.

Ян В., Барт Р.Ф., Ротару Дж. Х., Моешбергер М.Л., Джоэл Д.Д., Навроцкий М.М. и др. Боронейтронно-захватная терапия опухолей головного мозга: повышенная выживаемость после внутрикаротидной инъекции борокаптата натрия с нарушением гематоэнцефалического барьера или без него. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997. 37: 663–72.

PubMed Статья CAS Google Scholar

52.

Barth RF, Yang W., Rotaru JH, Moeschberger ML, Joel DD, Nawrocky MM, et al.Боронейтронно-захватная терапия опухолей головного мозга: повышенная выживаемость после внутрикаротидной инъекции борокаптата натрия или боронофенилаланина с нарушением гематоэнцефалического барьера или без него. Может Res. 1997; 57: 1129–36.

CAS Google Scholar

53.

Barth RF, Matalka KZ, Bailey MQ, Staubus AE, Soloway AH, Moeschberger ML, et al. Модель голой крысы для нейтронозахватной терапии внутримозговой меланомы человека. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1994; 28: 1079–88.

PubMed Статья CAS Google Scholar

54.

Tajes M, Ramos-Fernandez E, Weng-Jiang X, Bosch-Morato M, Guivernau B, Eraso-Pichot A, et al. Гематоэнцефалический барьер: структура, функции и терапевтические подходы к его преодолению. Mol Membr Biol. 2014; 31: 152–67. https://doi.org/10.3109/09687688.2014.937468.

PubMed Статья CAS Google Scholar

55.

Данеман Р., Прат А. Гематоэнцефалический барьер. Cold Spring Harbor Perspect Biol. 2015; 7: a020412. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a020412.

Артикул CAS Google Scholar

56.

Семиошкин А., Нижник Е., Годовиков И., Старикова З., Брегадзе В. Реакции оксониевых производных [B12h22] 2 — с аминами: синтез и структура новых аммониевых солей и аминокислот на основе B12. J. Organomet Chem. 2007; 692: 4020–8. https: // doi.org / 10.1016 / j.jorganchem.2007.06.001.

Артикул CAS Google Scholar

57.

Kabalka GW, Wu Z, Yao M-L. Синтез ряда борированных неприродных циклических аминокислот в качестве потенциальных агентов борной нейтронно-захватной терапии. Appl Organomet Chem. 2008; 22: 516–22. https://doi.org/10.1002/aoc.1435.

Артикул CAS Google Scholar

58.

Кабалка Г.В., Яо М.Л., Марепалли С.Р., Чандра С.Биологическая оценка борированных неприродных аминокислот как новых переносчиков бора. Appl Radiat Isot. 2009; 67: S374–9. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.104.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

59.

Кабалка Г.В., Шейх А.Л., Барт Р.Ф., Хо Т., Ян В. и др. Борированные неприродные аминокислоты как новые переносчики бора для BNCT. В: Liberman S, Kreiner A, Casal M, Menendez P, Schwint A, et al., Редактор.Новые вызовы нейтронно-захватной терапии 2010: материалы 14-го международного конгресса по нейтронно-захватной терапии. Национальная комиссия по атомной энергии; 25–29 октября 2010 г., Буэнос-Айрес, Аргентина, с. 364–7.

60.

Кабалка Г.В., Шейх А.Л., Барт Р.Ф., Хо Т., Ян В., Гордньер П.М. и др. Борированные неприродные циклические аминокислоты как потенциальные средства доставки для нейтронно-захватной терапии. Appl Radiat Isot. 2011; 69: 1778–81. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2011.03.035.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

61.

Barth RF, Kabalka GW, Yang W., Huo T, Nakkula RJ, Shaikh AL, et al. Оценка неприродных циклических аминокислот как агентов доставки бора для лечения меланом и глиом. Appl Radiat Isot. 2014; 88: 38–42. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2013.11.133.

PubMed Статья CAS Google Scholar

62.

Mier W., Gabel D, Haberkorn U. Конъюгация клозоборана мереаптоундека-гидрододекабората (BSH) с опухолевым селективным пептидом.Anorg Allg Chem. 2004; 630: 1258–62.

Артикул CAS Google Scholar

63.

Бэкер М.В., Гайнутдинов Т.И., Патель В., Бандёпадхьяя А.К., Тирумамагал Б.Т., Тьяркс В., Барт РФ и др. Фактор роста эндотелия сосудов избирательно нацеливает борированные дендримеры на сосудистую сеть опухоли. Mol Cancer Ther. 2005; 4: 1423–9. https://doi.org/10.1158/1535-7163.mct-05-0161.

PubMed Статья CAS Google Scholar

64.

Янг В., Барт Р.Ф., Ву Г., Кавабата С., Сферра Т.Дж., Бандйопадхьяя А.К. и др. Молекулярное нацеливание и лечение EGFRvIII-положительных глиом с использованием боронированного моноклонального антитела L8A4. Clin Cancer Res. 2006; 12: 3792–802. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-06-0141.

PubMed Статья CAS Google Scholar

65.

Wu G, Yang W., Barth RF, Kawabata S, Swindall M, Bandyopadhyaya AK, et al. Молекулярное нацеливание и лечение глиомы, положительной по рецептору эпидермального фактора роста, с использованием борированного цетуксимаба.Clin Cancer Res. 2007; 13: 1260–8. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-06-2399.

PubMed Статья CAS Google Scholar

66.

Янг В., Ву Дж., Барт Р.Ф., Суиндалл М.Р., Бандиопадхьяя А.К., Тьяркс В. и др. Молекулярное нацеливание и лечение композитных EGFR и EGFRvIII-положительных глиом с использованием боронированных моноклональных антител. Clin Cancer Res. 2008. 14: 883–91. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-07-1968.

PubMed Статья CAS Google Scholar

67.

Аль-Мадхун А.С., Джонсамуэль Дж., Барт Р.Ф., Тьяркс В., Эрикссон С. Оценка субстратов тимидинкиназы 1 человека как новых кандидатов для борной нейтронно-захватной терапии. Может Res. 2004. 64: 6280–6. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-04-0197.

Артикул CAS Google Scholar

68.

Barth RF, Yang W., Wu G, Swindall M, Byun Y, Narayanasamy S, et al. Тимидинкиназа 1 как молекулярная мишень для борно-нейтронно-захватной терапии опухолей головного мозга.Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 17493–7. https://doi.org/10.1073/pnas.0809569105.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

69.

Сьюварссон Э., Дамараджу В.Л., Моулз Д., Сойер М.Б., Тивари Р., Агарвал Х.К. и др. Клеточный приток, отток и анаболизм аналогов 3-карборанил тимидина: потенциальные агенты доставки бора для нейтронно-захватной терапии. J Pharmacol Exp Ther. 2013; 347: 388–97. https://doi.org/10.1124/jpet.113.207464.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

70.

Льюис О., Вулли М., Джонсон Д., Россер А., Баруа Н.Ю., Биенеманн А.С. и др. Хронические устройства для доставки с прерывистой конвекцией. J Neurosci Methods. 2016; 259: 47–56. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2015.11.008.

PubMed Статья Google Scholar

71.

Кавабата С., Ян В., Барт Р.Ф., Ву Г., Хо Т., Биннс П.Дж. и др.Конвекционная доставка карборанилпорфиринов для нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга. J Neurooncol. 2011; 103: 175–85. https://doi.org/10.1007/s11060-010-0376-5.

PubMed Статья Google Scholar

72.

Barth RF, Yang W., Nakkula RJ, Byun Y, Tjarks W., Wu LC, et al. Оценка TK1, нацеленного на аналоги карборанил тимидина, в качестве потенциальных средств доставки для нейтронно-захватной терапии опухолей головного мозга. Appl Radiat Isot.2015; 106: 251–5. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2015.06.031.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

73.

Renner MW, Miura M, Easson MW, Vicente MG. Недавний прогресс в синтезе и биологической оценке боронированных порфиринов для борной нейтронно-захватной терапии. Противораковые агенты Med Chem. 2006; 6: 145–57.

PubMed Статья CAS Google Scholar

74.

Ольшевская В.А., Зайцев А.В., Савченко А.Н. и др. Боронированные порфирины и хлорины как потенциальные противораковые препараты. Bull Korean Chem Soc. 2007. 28: 1910–6.

Артикул Google Scholar

75.

Kahl S, Koo M: Синтез и свойства тебракис-карборан-карбоксилатных эфиров 2; 4-бис (-дегидроэтил) деретеропорфирина IX. В: Аллен Б., Мур Д., Харрингтон Б., редактор. Прогресс в нейтронно-захватной терапии. Нью-Йорк: Plenium Press; 1992 г.п. 223–6.

76.

Crossley EL, Ziolkowski EJ, Coderre JA, Rendina LM. Боронированные ДНК-связывающие соединения как потенциальные агенты борной нейтронно-захватной терапии. Mini Rev Med Chem. 2007; 7: 303–13.

PubMed Статья CAS Google Scholar

77.

Орлова А.В., Кононов Л.О., Кимел Б.Г., Сиваев И.Б., Брегадзе В.И. Конъюгаты полиэдрических соединений бора с углеводами. 4. гидролитическая стабильность конъюгатов карборан-лактоза зависит от структуры спейсера между карборановой клеткой и сахарным фрагментом.Appl Organomet Chem. 2006; 20: 416–20. https://doi.org/10.1002/aoc.1082.

Артикул CAS Google Scholar

78.

Capala J, Barth RF, Bendayan M, Lauzon M, Adams DM, Soloway AH, et al. Боронированный фактор роста эпидермиса как потенциальный агент нацеливания на борную нейтронозахватную терапию опухолей головного мозга. Bioconjug Chem. 1996; 7: 7–15. https://doi.org/10.1021/bc950077q.

PubMed Статья CAS Google Scholar

79.

Ян В., Барт Р.Ф., Ву Г., Хо Т., Тьяркс В., Цесельски М. и др. Конвекция увеличивает доставку борированного EGF в качестве молекулярного целевого агента для нейтронно-захватной терапии опухолей головного мозга. J Neurooncol. 2009. 95: 355–65. https://doi.org/10.1007/s11060-009-9945-x.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

80.

Yang W, Barth RF, Wu G, Tjarks W., Binns P, Riley K. Бороно-нейтронно-захватная терапия EGFR или EGFRvIII-положительных глиом с использованием либо борированных моноклональных антител, либо эпидермального фактора роста в качестве молекулярных нацеленных агентов.Appl Radiat Isot. 2009. 67: S328–31. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.030.

PubMed Статья CAS Google Scholar

81.

Сан Т., Ли Й, Хуанг И, Чжан З, Ян В., Ду Зи и др. Нацеливание на стволовые клетки глиомы усиливает противоопухолевый эффект борной нейтронно-захватной терапии. Oncotarget. 2016; 7: 43095–108. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9355.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

82.

Дункан Р., Висент М.Дж. Перспективы полимерной терапии в 21 веке: конец начала. Adv Drug Deliv Rev.2013; 65: 60–70. https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.08.012.

PubMed Статья CAS Google Scholar

83.

Detta A, Cruickshank GS. Боронейтронно-захватная терапия опухолей головного мозга человека на основе переносчика-1 L-аминокислот и боронофенилаланина. Может Res. 2009; 69: 2126–32. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-08-2345.

Артикул CAS Google Scholar

84.

Азаб А.К., Сребник М., Довинер В., Рубинштейн А. Нацеливание на нормальные и неопластические ткани тонкой и толстой кишки крыс с помощью борированных катионных сополимеров акриламида. J Control Release. 2005; 106: 14–25. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2005.03.015.

PubMed Статья CAS Google Scholar

85.

Wei X, Shao B, He Z, Ye T, Luo M, Sang Y, et al.Катионные наноносители вызывают некроз клеток за счет нарушения Na (+) / K (+) — АТФазы и вызывают последующий воспалительный ответ. Cell Res. 2015; 25: 237–53. https://doi.org/10.1038/cr.2015.9.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

86.

Mi P, Yanagie H, Dewi N, Yen HC, Liu X, Suzuki M и др. Блок-сополимер-борный кластерный конъюгат для эффективной борно-нейтронно-захватной терапии солидных опухолей. J Control Release.2017; 254: 1–9. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.03.036.

PubMed Статья CAS Google Scholar

87.

Деви Н., Ми П., Янаги Х., Сакураи Ю., Моришита Ю., Янагава М. и др. Оценка in vivo эффективности нейтронно-захватной терапии с использованием наночастиц на основе фосфата кальция в качестве агента доставки Gd-DTPA. J Cancer Res Clin Oncol. 2016; 142: 767–75. https://doi.org/10.1007/s00432-015-2085-0.

PubMed Статья CAS Google Scholar

88.

Luderer MJ, de la Puente P, Azab AK. Достижения в стратегиях нацеливания на опухоли для борной нейтронно-захватной терапии. Pharm Res. 2015; 32: 2824–36. https://doi.org/10.1007/s11095-015-1718-y.

PubMed Статья CAS Google Scholar

89.

Kikuchi S, Kanoh D, Sato S, Sakurai Y, Suzuki M, Nakamura H. Конъюгаты клозо-додекаборатного альбумина, функционализированные малеимидом (MID-AC): уникальное лигирование по остаткам цистеина и лизина обеспечивает эффективную доставку бора к опухоль для нейтронно-захватной терапии.J Control Release. 2016; 237: 160–7. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.07.017.

PubMed Статья CAS Google Scholar

90.

Янаги Х., Огата А., Сугияма Х., Эригути М., Такамото С., Такахаши Х. Применение системы доставки лекарств в борной нейтронно-захватной терапии рака. Мнение эксперта Drug Deliv. 2008; 5: 427–43. https://doi.org/10.1517/17425247.5.4.427.

PubMed Статья CAS Google Scholar

91.

Шелли К., Фикс Д.А., Хоторн М.Ф., Шмидт П.Г., Криш Т.А., Бауэр В.Ф. Модельные исследования, направленные на борную нейтронно-захватную терапию рака: доставка бора к опухолям мышей с помощью липосом. Proc Natl Acad Sci USA. 1992; 89: 9039–43.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

92.

Янаги Х., Томита Т., Кобаяши Х., Фуджи Ю., Такахаши Т., Хасуми К. и др. Применение боронированных иммунолипосом против СЕА для ингибирования роста опухолевых клеток в модели борной нейтронно-захватной терапии in vitro.Br J Рак. 1991; 63: 522–6.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

93.

Фикс Д.А., Шелли К., Хоторн М.Ф. Селективная доставка бора к опухолям мышей липофильными видами, включенными в мембраны однослойных липосом. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 1367–70.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

94.

Янаги Х, Томита Т, Кобаяши Х, Фудзи Й, Нонака Й, Саегуса Й и др. Ингибирование роста рака поджелудочной железы человека у мышей nude с помощью борной нейтронно-захватной терапии. Br J Рак. 1997; 75: 660–5.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

95.

Watson-Clark RA, Banquerigo ML, Shelly K, Hawthorne MF, Brahn E. Модельные исследования, направленные на применение борной нейтронно-захватной терапии при ревматоидном артрите: доставка бора липосомами при артрите, индуцированном коллагеном у крыс.Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95: 2531–4.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

96.

Янаги Х., Кобаяси Х., Такеда Й., Йошизаки И., Нонака Й., Нака С. и др. Ингибирование роста клеток рака груди человека в культуре путем захвата нейтронов с использованием липосом, содержащих B-10. Biomed Pharmacother. 2002; 56: 93–9. https://doi.org/10.1016/S0753-3322(01)00161-5.

PubMed Статья CAS Google Scholar

97.

Коганей Х., Уэно М., Тачикава С., Тасаки Л., Бан Х.С., Сузуки М. и др. Разработка липосом с высоким содержанием бора и их многообещающий противоопухолевый эффект для нейтронозахватной терапии рака. Bioconjug Chem. 2013; 24: 124–32. https://doi.org/10.1021/bc300527n.

PubMed Статья CAS Google Scholar

98.

Тачикава С., Миёси Т., Коганей Х., Эль-Зария М.Э., Винас С., Сузуки М. и др. Липосомы, инкапсулирующие клозо-додекаборат спермидиния, как эффективные средства доставки бора для нейтронно-захватной терапии.Chem Commun. 2014; 50: 12325–8. https://doi.org/10.1039/c4cc04344h.

Артикул CAS Google Scholar

99.

Куффер П.Дж., Майц К.А., Хан А.А., Шустер С.А., Шляхтина Н.И., Джалисатги С.С. и др. Борная нейтронно-захватная терапия продемонстрирована у мышей с опухолями EMT6 после селективной доставки бора с помощью рационально сконструированных липосом. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 6512–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1303437110.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

100.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

101.

Маруяма К., Исида О., Касаока С., Такидзава Т., Утогучи Н., Шинохара А. и др. Внутриклеточное нацеливание меркаптоундекагидрододекабората натрия (BSH) на солидные опухоли с помощью липосом трансферрин-ПЭГ для борной нейтронно-захватной терапии (BNCT).J Control Release. 2004. 98: 195–207. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2004.04.018.

PubMed Статья CAS Google Scholar

102.

Pan X, Wu G, Yang W., Barth RF, Tjarks W., Lee RJ. Синтез цетуксимаб-иммунолипосом через якорь мембраны на основе холестерина для нацеливания на EGFR. Bioconjug Chem. 2007; 18: 101–8. https://doi.org/10.1021/bc060174r.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

103.

Накамура Х. Липосомальная система доставки бора для нейтронозахватной терапии рака. В: Хосман Н.С., редактор. Бороноведение: новые технологии и приложения. Бока-Ратон: CRC Press; 2012. с. 165–79.

Google Scholar

104.

Altieri S, Balzi M, Bortolussi S, Bruschi P, Ciani L, Clerici AM, et al. Производные карборана, загруженные в липосомы в качестве эффективных систем доставки для борной нейтронно-захватной терапии. J Med Chem. 2009. 52: 7829–35.https://doi.org/10.1021/jm

3b.

PubMed Статья CAS Google Scholar

105.

Фикс DA. Дизайн и разработка полиэдрических анионов борана для липосомальной доставки. В: Хосман Н.С., редактор. Бороноведение: новые технологии и приложения. Бока-Ратон: CRC Press; 2011. с. 277–92.

Google Scholar

106.

Li T, Hamdi J, Hawthorne MF. Однослойные липосомы с повышенным содержанием бора.Bioconjug Chem. 2006; 17: 15–20. https://doi.org/10.1021/bc0501350.

PubMed Статья CAS Google Scholar

107.

Дои А., Кавабата С., Иида К., Йокояма К., Каджимото Ю., Куроива Т. и др. Опухоль-специфическое нацеливание борокаптата натрия (BSH) на злокачественную глиому с помощью липосом трансферрин-ПЭГ: метод борной нейтронно-захватной терапии. J Neuro Oncol. 2008. 87: 287–94. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9522-8.

Артикул CAS Google Scholar

108.

Лю Х.Л., Хсу PH, Лин CY, Хуанг CW, Чай WY, Chu PC и др. Сфокусированный ультразвук улучшает доставку бевацизумаба в центральную нервную систему для лечения злокачественной глиомы. Радиология. 2016; 281: 99–108. https://doi.org/10.1148/radiol.2016152444.

PubMed Статья Google Scholar

109.

Берджесс А., Шах К., Хью О., Хайнинен К. Сфокусированная доставка лекарств с помощью ультразвука через гематоэнцефалический барьер. Эксперт Rev Neurother.2015; 15: 477–91. https://doi.org/10.1586/14737175.2015.1028369.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

110.

Ян В., Барт Р.Ф., Адамс Д.М., Цесельски М.Дж., Фенстермейкер Р.А., Шукла С. и др. Доставка с усилением конвекции борированного эпидермального фактора роста для молекулярного нацеливания на EGF-рецептор-положительные глиомы. Может Res. 2002; 62: 6552–8.

CAS Google Scholar

111.

Cabral H, Makino J, Matsumoto Y, Mi P, Wu H, Nomoto T и др. Системное нацеливание метастазов в лимфатические узлы через кровеносную систему с помощью наноносителей с контролируемым размером. САУ Нано. 2015; 9: 4957–67. https://doi.org/10.1021/nn5070259.

PubMed Статья CAS Google Scholar

112.

Катаока К., Харада А., Нагасаки Ю. Мицеллы блок-сополимера для доставки лекарств: дизайн, характеристика и биологическое значение.Adv Drug Deliv Rev. 2001; 47: 113–31.

PubMed Статья CAS Google Scholar

113.

Yi Y, Lin G, Chen S, Liu J, Zhang H, Mi P. Мицеллы полиэфира для доставки лекарств и тераностики рака: текущие достижения, прогресс и перспективы на будущее. Mater Sci Eng C. 2018; 83: 218–32. https://doi.org/10.1016/j.msec.2017.10.004.

Артикул CAS Google Scholar

114.

Ми П, Деви Н., Янаги Х, Кокурё Д., Судзуки М, Сакурай Й и др. Гибридные фосфатно-полимерные мицеллы, содержащие хелаты гадолиния, для терапии опухолей с захватом нейтронов гадолиния под визуализацией. САУ Нано. 2015; 9: 5913–21. https://doi.org/10.1021/acsnano.5b00532.

PubMed Статья CAS Google Scholar

115.

Деви Н., Янаги Х., Чжу Х., Демати К., Шинохара А., Йокояма К. и др. Подавление роста опухоли с помощью гадолиниевой нейтронно-захватной терапии с использованием липосом, захваченных гадолинием, в качестве агента доставки гадолиния.Biomed Pharmacother. 2013; 67: 451–7. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2012.11.010.

PubMed Статья CAS Google Scholar

116.

Сумитани С., Оиси М., Нагасаки Ю. Карборановые наночастицы для борной нейтронно-захватной терапии: улучшенная стабильность, время циркуляции крови и накопление опухоли. React Funct Polym. 2011; 71: 684–93. https://doi.org/10.1016/j.reactfunctpolym.2011.03.010.

Артикул CAS Google Scholar

117.

Гао З., Хоригучи Ю., Накай К., Мацумура А., Сузуки М., Оно К. и др. Использование окислительно-восстановительных наночастиц, содержащих кластеры бора, со способностью улавливать АФК в борной нейтронно-захватной терапии для достижения высокой терапевтической эффективности и низких побочных эффектов. Биоматериалы. 2016; 104: 201–12. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.06.046.

PubMed Статья CAS Google Scholar

118.

Mandal S, Bakeine GJ, Krol S, Ferrari C, Clerici AM, Zonta C и др.Дизайн, разработка и характеристика многофункциональных наночастиц золота для биодетекции и целевой доставки бора в приложениях BNCT. Appl Radiat Isot. 2011; 69: 1692–7. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2011.05.002.

PubMed Статья CAS Google Scholar

119.

Achilli C, Grandi S, Ciana A, Guidetti GF, Malara A, Abbonante V, et al. Биосовместимость функционализированных наночастиц фосфата бора (BPO4) для применения борной нейтронно-захватной терапии (BNCT).Nanomed Nanotechnol Biol Med. 2014; 10: 589–97. https://doi.org/10.1016/j.nano.2013.10.003.

Артикул CAS Google Scholar

120.

Дай С., Цай Ф., Хван К.С., Чжоу И., Чжан З., Лю X и др. Опосредованные фолатным рецептором бор-10 углеродные наночастицы в качестве потенциальных носителей для нейтронозахватной борной терапии нефункциональных аденом гипофиза. Sci China Life Sci. 2013; 56: 163–73. https://doi.org/10.1007/s11427-012-4433-5.

PubMed Статья CAS Google Scholar

121.

Кабалка Г.В., Смит Г.Т., Дайк Дж. П., Рид В.С., Лонгфорд С.П., Робертс Т.Г. и др. Оценка фтор-18-BPA-фруктозы для планирования лечения нейтронного захвата бором. J Nucl Med. 1997; 38: 1762–7.

PubMed CAS Google Scholar

122.

Кабалка Г.В., Николс Т.Л., Смит Г.Т., Миллер Л.Ф., Хан М.К., Буссе П.М. Использование позитронно-эмиссионной томографии для разработки планов лечения борно-нейтронно-захватной терапии метастатической злокачественной меланомы.J Neurooncol. 2003. 62: 187–95.

PubMed Google Scholar

123.

Имахори Й., Уэда С., Омори Й., Сакаэ К., Кусуки Т., Кобаяши Т. и др. Борно-нейтронно-захватная терапия на основе позитронно-эмиссионной томографии с использованием боронофенилаланина для глиом высокой степени злокачественности: часть II. Clin Cancer Res. 1998; 4: 1833–41.

PubMed CAS Google Scholar

124.

Имахори Ю., Уэда С., Омори Ю., Кусуки Т., Оно К., Фуджи Р. и др.Фтороборонофенилаланин, меченный фтором-18, ПЭТ у пациентов с глиомой. J Nucl Med. 1998. 39: 325–33.

PubMed CAS Google Scholar

125.

Чандра С., Барт Р.Ф., Хайдер С.А., Ян В., Хо Т., Шейх А.Л. и др. Биораспределение и субклеточная локализация неестественной борсодержащей аминокислоты (цис-ABCPC) путем визуализации вторичной ионной масс-спектрометрии для нейтронно-захватной терапии меланом и глиом. PLoS ONE. 2013; 8: e75377.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075377.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

126.

Чандра С., Ахмад Т., Барт РФ, Кабалка Г.В. Количественная оценка препаратов борно-нейтронно-захватной терапии (BNCT) для доставки и удержания бора при субклеточном разрешении в клетках глиобластомы человека с визуализацией вторичной ионной масс-спектрометрии (SIMS). J Microsc. 2014; 254: 146–56. https://doi.org/10.1111 / jmi.12126.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

127.

Chandra S, Parker DJ, Barth RF, Pannullo SC. Количественная визуализация распределения магния при одноклеточном разрешении в опухолях головного мозга и инфильтрирующих опухолевых клетках с помощью вторичной ионной масс-спектрометрии (SIMS). J Neurooncol. 2016; 127: 33–41. https://doi.org/10.1007/s11060-015-2022-8.

PubMed Статья CAS Google Scholar

128.

Woollard JE, Blue TE, Curran JF, Mengers TF, Barth RF. Альфа-авторадиографический метод определения концентраций 10B в крови и тканях. Nucl Instrum методы Phys Res Sect A. 1990; 299: 600–5. https://doi.org/10.1016/0168-9002(90)

-X.

Артикул Google Scholar

129.

Geninatti-Crich S, Alberti D, Szabo I, Deagostino A, Toppino A, Barge A и др. Терапия нейтронного захвата под контролем МРТ с использованием двойного гадолиниевого / борного агента, нацеленного на опухолевые клетки с помощью активированных переносчиков липопротеинов низкой плотности.Химия. 2011; 17: 8479–86. https://doi.org/10.1002/chem.201003741.

PubMed Статья CAS Google Scholar

130.

Geninatti-Crich S, Alberti D, Szabo I, Deagostino A, Toppino A, Barge A и др. Терапия нейтронного захвата под контролем МРТ с использованием двойного гадолиниевого / борного агента, нацеленного на опухолевые клетки с помощью активированных переносчиков липопротеинов низкой плотности. Химия. 2011; 17: 8479–86. https://doi.org/10.1002/chem.201003741.

PubMed Статья CAS Google Scholar

131.

Скельд К., Горлия Т., Пеллеттьери Л., Джусти В. Б. Х.С., Хоупвелл Дж. У. Борная нейтронно-захватная терапия для вновь диагностированной мультиформной глиобластомы: оценка клинического потенциала. Br J Radiol. 2010; 83: 596–603. https://doi.org/10.1259/bjr/56953620.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

132.

Neuwelt EA, Schiff D. Первичная лимфома ЦНС: знаковое испытание и следующие шаги. Неврология. 2015; 84: 1194–5. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000001407.

PubMed Статья Google Scholar

133.

Дулиттл Н.Д., Малдун Л.Л., Калп А.Ю., Нойвельт Е.А. Доставка химиотерапевтических препаратов через гематоэнцефалический барьер: проблемы и достижения. Adv Pharmacol. 2014; 71: 203–43. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2014.06.002.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

134.

Дулиттл Н.Д., Доса Е., Фу Р., Малдун Л.Л., Марон Л.М., Любов М.А. и др. Сохранение когнитивной функции у выживших после первичной лимфомы ЦНС в среднем через 12 лет после усиленной химиотерапии. J Clin Oncol. 2013; 31: 4026–7. https://doi.org/10.1200/jco.2013.52.7747.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

135.

Jahnke K, Kraemer DF, Knight KR, Fortin D, Bell S, Doolittle ND, et al. Внутриартериальная химиотерапия и нарушение осмотического гематоэнцефалического барьера у пациентов с эмбриональными и зародышевыми опухолями центральной нервной системы.Рак. 2008; 112: 581–8. https://doi.org/10.1002/cncr.23221.

PubMed Статья Google Scholar

136.

Ангелов Л., Дулиттл Н.Д., Кремер Д.Ф., Сигал Т., Барнетт Г.Х., Перебум Д.М. и др. Нарушение гематоэнцефалического барьера и терапия на основе внутриартериального метотрексата для недавно диагностированной первичной лимфомы ЦНС: многопрофильный опыт. J Clin Oncol. 2009. 27: 3503–9. https://doi.org/10.1200/jco.2008.19.3789.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

137.

Гийом DJ, Дулиттл Н.Д., Гахраманов С., Хедрик Н.А., Делашоу Дж. Б., Нойвельт Е.А. Внутриартериальная химиотерапия с нарушением осмотического гематоэнцефалического барьера для агрессивных олигодендроглиальных опухолей: результаты исследования фазы I. Нейрохирургия. 2010; 66: 48–58. https://doi.org/10.1227/01.neu.0000363152.37594.f7.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

138.

Берджесс А., Хайнинен К. Ультразвук с микропузырьками для доставки лекарств в мозг и центральную нервную систему.Adv Exp Med Biol. 2016; 880: 293–308. https://doi.org/10.1007/978-3-319-22536-4_16.

PubMed Статья CAS Google Scholar

139.

Пьетранджели Д., Риккарди Г. Нейтральные и полианионные карборанилпорфиразины: синтез и физико-химические свойства. Appl Radiat Isot. 2009; 67: S97–100. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.023.

PubMed Статья CAS Google Scholar

140.

Ито Ю., Кимура Ю., Симахара Т., Ариёси Ю., Симахара М., Миятаке С. и др. Распределение TF-PEG-Liposome-BSH у мышей с опухолью. Appl Radiat Isot. 2009; 67: S109–10. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.018.

PubMed Статья CAS Google Scholar

141.

Zhu Y, Koh Cheng Y, John AM, Narayan SH. Последние разработки в области нейтронно-захватной терапии бором (BNCT), основанные на нанотехнологиях. Curr Chem Biol. 2007; 1: 141–9.https://doi.org/10.2174/2212796810701020141.

Артикул CAS Google Scholar

142.

Yinghuai Z, Cheng Yan K, Maguire JA. Последние разработки в области нейтронно-захватной терапии бором, основанные на нанотехнологиях. В: Хосман Н.С., редактор. Бороноведение: новые технологии и приложения. Бока-Ратон: CRC Press; 2007. с. 147–63.

Google Scholar

143.

Хебер Э., Тривиллин В.А., Нигг Д., Крейманн Э.Л., Итоиз М.Э., Ребаглиати Р.Дж. и др.Биораспределение GB-10 (соединение Na (2) (10) B10h20 для борно-нейтронно-захватной терапии (BNCT) в экспериментальной модели рака полости рта в щечном мешочке хомяка. Arch Oral Biol. 2004; 49: 313–24. Https: //doi.org/10.1016/j.archoralbio.2003.10.003.

PubMed Статья CAS Google Scholar

144.

Брегадзе В.И., Сиваев И.Б., Лобанова И.А., Титеев Р.А., Бриттал Д.И., Гринь М.А. и др. Конъюгаты кластеров бора с производными природного хлорина и бактериохлорина.Appl Radiat Isot. 2009; 67: S101–4. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2009.03.024.

PubMed Статья CAS Google Scholar

145.

Suzuki M, Sakurai Y, Masunaga S, Kinashi Y, Nagata K, Ono K. Дозиметрическое исследование борной нейтронно-захватной терапии борокаптатом натрия (BSH) / эмульсией липиодола (BSH / липиодол-BNCT) для лечения множественные опухоли печени. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. 58: 892–6. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2003.09.084.

PubMed Статья CAS Google Scholar

146.

Soloway AH, Zhuo JC, Rong FG, Lunato AJ, Ives DH, Barth RF, et al. Идентификация, разработка, синтез и оценка борсодержащих нуклеозидов для нейтронно-захватной терапии. J. Organomet Chem. 1999; 581: 150–5. https://doi.org/10.1016/S0022-328X(99)00085-6.

Артикул CAS Google Scholar

147.

Cai J, Soloway AH, Barth RF, Adams DM, Hariharan JR, Wyzlic IM, et al. Борсодержащие полиамины в качестве нацеленных на ДНК агентов для нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга: синтез и биологическая оценка. J Med Chem. 1997. 40: 3887–96. https://doi.org/10.1021/jm960787x.

PubMed Статья CAS Google Scholar

148.

Menichetti L, De Marchi D, Calucci L, Ciofani G, Menciassi A, Forte C. Нанотрубки из нитрида бора для борной нейтронно-захватной терапии в качестве контрастных агентов при магнитно-резонансной томографии при 3 Тл.Appl Radiat Isot. 2011; 69: 1725–7. https://doi.org/10.1016/j.apradiso.2011.02.032.

PubMed Статья CAS Google Scholar

149.

Lin WY, Chi CW, Ho YJ, Wu IC, Chung YT, Chen SD, et al. Бор-липиодол: потенциально новый препарат для лечения опухолей печени. Anticancer Res. 2002; 22: 3989–92.

PubMed CAS Google Scholar

150.

Wu G, Barth RF, Yang W., Chatterjee M, Tjarks W., Ciesielski MJ, et al.Сайт-специфическая конъюгация борсодержащих дендримеров с моноклональным антителом против рецептора EGF цетуксимабом (IMC-C225) и его оценка в качестве потенциального агента доставки для нейтронно-захватной терапии. Bioconjug Chem. 2004. 15: 185–94. https://doi.org/10.1021/bc0341674.

PubMed Статья CAS Google Scholar

151.

Zhuo JC, Cai J, Soloway AH, Barth RF, Adams DM, Ji W, et al. Синтез и биологическая оценка борсодержащих полиаминов как потенциальных агентов нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга.

Статья 151. Порядок и последствия прекращения производства по делу

Комментарий к статье 151 Арбитражного Процессуального Кодекса РФ

Другой комментарий к статье 151 АПК РФ

Статья 151 АПК РФ Порядок и последствия прекращения производства по делу

Статья 151. АПК РФ. Порядок и последствия прекращения производства по делу

Комментарии к ст. 151 АПК РФ

К вопросу о групповых исках

К вопросу о сроках обжалования определений арбитражного суда — Аналитика

Малосигнальные ВЧ и СВЧ характеристики субмикронного AlGaN / GaN HEMT

Abstract

Ключевые слова

Предварительный просмотр

Примечания

Благодарности

Ссылки

Информация об авторских правах

Авторы и аффилированные лица

AX5043 — Расширенный высокопроизводительный узкополосный приемопередатчик ASK и FSK для 27

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

Гистон h4.3 необходим для поддержания прогрессии репликационной вилки после УФ-повреждения

Резюме

Результаты и обсуждение

h4.3-дефицитные клетки DT40 жизнеспособны, но обнаруживают изменения в экспрессии генов

h4.3, вероятно, действует совместно с путем эксцизионного восстановления нуклеотидов

Устойчивость к повреждению ДНК Требуется патч для связывания шаперона, специфичный для h4.3, и S31

У детей мутации h4.3, связанные с раком около S31, также приводят к УФ-чувствительности

h4.3 Требуется во время фазы S для поддержания процессной репликации после УФ-облучения.

Факторы риска инсульта, генетика и профилактика

Немодифицируемые факторы риска инсульта

Изменяемые факторы риска

Гипертония

Диабет

Фибрилляция предсердий и кардиопатия предсердий

Дислипидемия

Сидячий образ жизни, диета / питание, ожирение и метаболический синдром

Употребление алкоголя, злоупотребление психоактивными веществами и курение

Воспаление и инфекция

Триггеры инсульта

Пути отложения гистонов определяют хроматиновый ландшафт h4.1 и h4.3 К27М онкогистоны

h4K27M не может ингибировать триметилирование h4K27 в G1-арестованных клетках.

Обогащение EZh3 доменами h4K27me3.

Агенты доставки бора для нейтронозахватной терапии рака | Раковые коммуникации

Оставить комментарий Отменить ответ