Апк рф ст 169: АПК РФ Статья 169. Изложение решения / КонсультантПлюс

Содержание

Статья 169 Арбитражного процессуального кодекса РФ. Действующая редакция на 2021 год, комментарии и судебная практика

1. Решение арбитражного суда излагается в виде отдельного документа.

Решение выполняется в форме электронного документа. При отсутствии в арбитражном суде технической возможности для выполнения решения в форме электронного документа решение выполняется на бумажном носителе.

2. В решении должны быть указаны мотивы его принятия, и оно должно быть изложено языком, понятным для лиц, участвующих в деле, и других лиц.

3. Решение подписывается судьей, а в случае коллегиального рассмотрения дела - всеми судьями, участвовавшими в принятии решения, в том числе судьей, имеющим особое мнение.

4. Исправления в решении должны быть оговорены и удостоверены подписями всех судей в совещательной комнате до объявления решения.

5. При выполнении решения в форме электронного документа дополнительно выполняется экземпляр данного решения на бумажном носителе, который также приобщается к делу.

Комментарий к ст. 169 АПК РФ

1. Решение, объявленное по результатам судебного разбирательства, обязательно должно быть облечено в форму отдельного документа. Решение излагается судьей от руки или изготавливается с помощью технических средств: на пишущей машинке, компьютере.

2. АПК предъявляет требование к обоснованности решения. Решение является обоснованным, если в нем изложены все имеющие значение для дела обстоятельства, выясненные в судебном заседании, и приведены доказательства в подтверждение выводов арбитражного суда об установленных им обстоятельствах дела, правах и обязанностях сторон со ссылкой на законы и иные нормативные акты. Указанное требование вовсе не означает, что решение должно быть многословным, как раз большее положительное воздействие на участников спора оказывают решения, содержащие лаконичное изложение сути спора, установленных обстоятельств и сделанных судом выводов, написанные понятным языком, без лингвистических излишеств в виде использования без ограничений сложной специальной терминологии или подробного описания всех нюансов конфликта, наподобие: "кто кому что сказал, и что он ответил на это". Главное, что, выслушав или прочитав решение, любое лицо, и прежде всего участники спора, могло бы сделать однозначный вывод, как и почему именно так решен спор.

3. Решение должно быть подписано всеми судьями, участвовавшими в его принятии. Отсутствие подписи судьи в решении или подписание его судьей, не принимавшем участие в судебном заседании и принятии решения, являются в соответствии с п. 5 ч. 4 ст. 270 АПК и п. 5 ч. 4 ст. 288 АПК безусловным основанием для отмены решения.

Судья, не согласный с мнением большинства коллег и изложивший его в особом мнении, обязан подписать решение, его отказ от подписи должен быть расценен как грубейшее нарушение правил профессиональной этики.

4. Если при оформлении решения были допущены описки, опечатки или ошибки, они могут быть исправлены от руки, но до выхода судей из совещательной комнаты и объявления решения. Описки, ошибки и опечатки, обнаруженные после объявления решения, могут быть исправлены в порядке, установленном ст. 179 АПК. Каждое исправление, внесенное в решение в совещательной комнате, должно быть оговорено (например, фразой "исправленному верить") и удостоверено подписями всех судей.

5. В ч. 5 ст. 169 АПК нашла свое подтверждение давно сложившаяся практика, заключающаяся в том, что решение и иной судебный акт всегда принимаются в одном экземпляре, а лицам, участвующим в деле, высылаются копии, заверенные в порядке, установленном правилами делопроизводства в арбитражных судах.

Судебная практика по статье 169 АПК РФ

Определение Верховного Суда РФ от 28.03.2019 N 305-ЭС18-23166(2) по делу N А41-10561/2018

Выражая несогласие с обжалуемым постановлением суда апелляционной инстанции, предприниматель Гусельников М.М. указывает, что в нарушение статей 8, 9, 10, 168, 169, 185, 229, 257 - 272.1 Арбитражного процессуального кодекса Российской суд апелляционной инстанции не рассмотрел дело по имеющимся в нем доказательствам и доводам апелляционной жалобы. Вместо этого решение суда первой инстанции оставлено апелляционным судом без изменения по тому основанию, что истец не воспользовался правом на подачу заявления о составлении мотивированного решения и несет риск наступления неблагоприятных последствий, связанных с несовершением определенных действий.


Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда РФ от 22.04.2019 N 305-ЭС18-23166(2) по делу N А41-10561/2018

Таким образом, процессуальный закон обязывает суд апелляционной инстанции оценить представленные доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств, и отразить в судебном акте мотивы, по которым он пришел к своим выводам, принял или отклонил доводы лиц, участвующих в деле, со ссылкой на законы и иные нормативные правовые акты, исходя из принципов равноправия сторон и состязательности процесса (статьи 8, 9, 71, 168, 169, 185 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации).


Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда РФ от 21.06.2017 N 305-ЭС17-5996 по делу N А40-122878/2016

Процессуальный закон обязывает суды первой и апелляционной инстанций оценить представленные доказательства по своему внутреннему убеждению, основанному на всестороннем, полном, объективном и непосредственном исследовании имеющихся в деле доказательств, и отразить в судебном акте мотивы, по которым эти суды пришли к своим выводам, приняли или отклонили доводы лиц, участвующих в деле, со ссылкой на законы и иные нормативные правовые акты, исходя из принципов равноправия сторон и состязательности процесса (статьи 8, 9, 71, 168, 169, 185, 271 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации).


Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда РФ от 04.08.2017 N 310-ЭС17-3881 по делу N А08-8547/2015

Апелляционный суд, указав только на то, что не имеется оснований для применения статьи 333 Гражданского кодекса Российской Федерации, в нарушение статей 169, 170 АПК РФ не привел никаких мотивов, по которым он не согласился с изложенными в ходатайстве ответчика доводами о том, что подлежащая уплате неустойка несоразмерна последствиям нарушения обязательства.


Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда РФ от 11.09.2017 N 301-ЭС17-4784 по делу N А38-1381/2016

Выводы судебных актов по существу рассмотренного спора должны основаться на анализе доказательств, представленных сторонами, и содержать помимо прочего мотивы, по которым отвергнуты доказательства, а также отклонены доводы лиц, участвующих в деле (пункт 4 статьи 15, статья 71, пункты 2, 4 статьи 169, пункт 2 статьи 271, пункт 2 статьи 289 АПК РФ).


Определение Верховного Суда РФ от 15.09.2017 N 305-ЭС17-13612 по делу N А40-34318/2014

В кассационной жалобе общество "Селена", ссылаясь на статьи 6, 9, 15, 169 и 170 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, указывает на несоответствие мотивировочной части постановления от 30.06.2017 резолютивной части того же постановления, в частности, обращает внимание на содержащийся в названном постановлении суда округа вывод о том, что банком получено исполнение по спорному кредитному договору за счет стоимости имущества общества "Мостермостекло", в связи с чем право залога истца на имущество, принадлежащее ответчику, прекращено (стр. 16), а обращение банка с настоящим иском признано злоупотреблением правом в соответствии со статьей 10 Гражданского кодекса Российской Федерации (стр. 18 - 19), тогда как согласно резолютивной части постановления от 30.06.2017 оставлено без изменения постановление суда апелляционной инстанции от 14.04.2017, которым исковые требования банка удовлетворены: обращено взыскание на заложенное имущество вопреки выводу суда округа о прекращении залога.


Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда РФ от 18.10.2017 по делу N 305-ЭС17-13612, А40-34318/2014

В кассационной жалобе общество "Селена", ссылаясь на статьи 6, 9, 15, 169 и 170 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, указывает на несоответствие мотивировочной части постановления от 30.06.2017 резолютивной части того же постановления, в частности, обращает внимание на содержащийся в названном постановлении суда округа вывод о том, что банком получено исполнение по спорному кредитному договору за счет стоимости имущества общества "Мостермостекло", в связи с чем право залога истца на имущество, принадлежащее ответчику, прекращено (стр. 16), а обращение банка с настоящим иском признано злоупотреблением правом в соответствии со статьей 10 Гражданского кодекса Российской Федерации (стр. 18 - 19), тогда как согласно резолютивной части постановления от 30.06.2017 оставлено без изменения постановление суда апелляционной инстанции от 14.04.2017, которым исковые требования банка удовлетворены: обращено взыскание на заложенное имущество вопреки выводу суда округа о прекращении залога.


Определение Судебной коллегии по экономическим спорам Верховного Суда Российской Федерации от 23.01.2020 N 306-ЭС19-14691 по делу N А65-6839/2018

Обстоятельства, имеющие значение для правильного рассмотрения дела, определяются арбитражным судом на основании требований и возражений лиц, участвующих в деле, в соответствии с подлежащими применению нормами материального права. В судебном решении должны быть указаны мотивы его принятия, в том числе мотивы, по которым суд отверг те или иные доказательства, принял или отклонил приведенные в обоснование своих требований и возражений доводы лиц, участвующих в деле (часть 2 статьи 65, часть 2 статьи 169, пункт 2 части 4 статьи 170 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, далее - АПК РФ).


Определение Верховного Суда РФ от 19.12.2017 N 306-КГ17-18424 по делу N А55-22431/2016

Суд первой инстанции пришел к выводу, что указанным письмом Территориальное Управление Росимущества в Самарской области отказало заявителю в заключении договоров аренды, чем допустил нарушение требований статей 10, 71, 168, 169, 170 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации.
Кроме того, выводы, содержащиеся в резолютивной части решения, основываются на доводах, которые не были предметом исследования в судебном заседании.


Определение Верховного Суда РФ от 04.09.2019 N 305-ЭС19-14111 по делу N А41-30360/2018

При этом суд апелляционной инстанции, рассматривая апелляционную жалобу заявителя, руководствуясь положениями статей статьи 8, 9, 71, 106, 110, 112, 168, 169, 185, 229, 268, 272.1 Арбитражного процессуального кодекса Российской Федерации, учитывая разъяснения, приведенные в постановлении Пленума Верховного Суда Российской Федерации от 21.01.2016 N 1 "О некоторых вопросах применения законодательства о возмещении издержек, связанных с рассмотрением дела", повторно исследовал и оценил доказательства, представленные обществом в обоснование заявления о распределении судебных расходов, изучил отзыв ответчика; отразил в судебном акте мотивы, по которым он пришел к выводу о том, что судом первой инстанции судебные обоснованно судебные расходы взысканы в разумных пределах; рассмотрел и отклонил доводы апелляционной жалобы общества.


Определение Верховного Суда РФ от 27.05.2019 N 307-ЭС19-7279 по делу N А21-8039/2015

Кроме того, заявитель 15.05.2019 обратился в Верховный Суд Российской Федерации с ходатайством о направлении в Конституционный Суд Российской Федерации запроса о проверке части 1 статьи 1102 ГК РФ, части 1 статьи 16, части 2 статьи 69, части 7 статьи 71, части 2 статьи 169, пунктов 1, 2, 3 части 4 статьи 170, пунктов 9, 11, 12, 13 части 1 статьи 271, пунктов 9 - 12 части 2 статьи 289 АПК РФ на соответствие Конституции Российской Федерации и о приостановлении производства по делу.


Статья 169 АПК РФ. Изложение решения. Актуально в 2020 и 2021. Последняя редакция

1. Решение арбитражного суда излагается в виде отдельного документа.

Решение выполняется в форме электронного документа. При отсутствии в арбитражном суде технической возможности для выполнения решения в форме электронного документа решение выполняется на бумажном носителе.

2. В решении должны быть указаны мотивы его принятия, и оно должно быть изложено языком, понятным для лиц, участвующих в деле, и других лиц.3. Решение подписывается судьей, а в случае коллегиального рассмотрения дела - всеми судьями, участвовавшими в принятии решения, в том числе судьей, имеющим особое мнение.4. Исправления в решении должны быть оговорены и удостоверены подписями всех судей в совещательной комнате до объявления решения.5. При выполнении решения в форме электронного документа дополнительно выполняется экземпляр данного решения на бумажном носителе, который также приобщается к делу.

Комментарии к статье

Арбитражный процесс: Учебник (7-е издание, переработанное и дополненное) (отв. ред. В.В. Ярков) ("Статут", 2017)

Курс доказательственного права: Гражданский процесс. Арбитражный процесс. Административное судопроизводство (2-е издание, переработанное и дополненное) (под ред. М.А. Фокиной) ("Статут", 2019)

Комментарий к Арбитражному процессуальному кодексу Российской Федерации (постатейный) (4-е издание, исправленное и переработанное) (под ред. В.В. Яркова) ("Статут", 2020)

Стадии в арбитражном процессе (Подготовлен для системы КонсультантПлюс, 2020)

Как уточнить исковые требования в арбитражном процессе (КонсультантПлюс, 2020)

Как подаются и рассматриваются коллективные иски в арбитражном процессе (КонсультантПлюс, 2020)

Злоупотребление правами в рамках гражданского и арбитражного процесса (Подготовлен для системы КонсультантПлюс, 2020)

Отвод судьи в арбитражном процессе: шаг вперед или элемент единообразия? (Сидоркин С.В.) ("Арбитражный и гражданский процесс", 2020, № 5)

Претензионный порядок в арбитражном процессе. Новеллы в законодательстве (Скутин А.Ф.) ("Администратор суда", 2019, № 2)

Вопросы обжалования мирового соглашения в арбитражном процессе (Андреев А.В.) ("Арбитражный и гражданский процесс", 2019, № 2)

Доказательственное право в арбитражном процессе: проблемы и особенности (Коваль В.Н.) ("Вестник гражданского процесса", 2019, № 1)

Ст. 168 АПК РФ. Вопросы, разрешаемые при принятии решения

1. При принятии решения арбитражный суд оценивает доказательства и доводы, приведенные лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений; определяет, какие обстоятельства, имеющие значение для дела, установлены и какие обстоятельства не установлены, какие законы и иные нормативные правовые акты следует применить по данному делу; устанавливает права и обязанности лиц, участвующих в деле; решает, подлежит ли иск удовлетворению.

2. При принятии решения арбитражный суд решает вопросы о сохранении действия мер по обеспечению иска или об отмене обеспечения иска либо об обеспечении исполнения решения; при необходимости устанавливает порядок и срок исполнения решения; определяет дальнейшую судьбу вещественных доказательств, распределяет судебные расходы, а также решает иные вопросы, возникшие в ходе судебного разбирательства.

3. Арбитражный суд, признав при принятии решения необходимым дополнительно исследовать доказательства или продолжить выяснение обстоятельств, имеющих значение для дела, возобновляет судебное разбирательство, о чем выносит определение.

См. все связанные документы >>>

1. Частью 1 ст. 168 АПК установлена последовательность действий суда, итогом которых является принятие решения:

1) на основании исследования доказательств суд дает им, а также доводам, приведенным лицами, участвующими в деле, свою оценку. Правила оценки доказательств установлены ст. 71 АПК. Итогом оценки являются выводы суда об относимости, допустимости и достоверности доказательств как по отдельности, так и в совокупности. Доказательства, исключенные судом в судебном заседании, недостоверные, не относящиеся к делу и не соответствующие закону, судом в основу решения положены быть не могут. Мотивы, по которым суд отверг такие доказательства, указываются в решении;

2) определив круг надлежащих доказательств, суд решает, какие обстоятельства, ими подтвержденные, установлены, а какие не установлены;

3) установленные фактические обстоятельства позволяют определить те законы и нормативные акты, которые подлежат применению по данному делу;

4) исходя из установленных обстоятельств и законов, подлежащих применению, суд может решить вопрос о наличии у лиц, участвующих в деле, прав и обязанностей, составляющих содержание их правоотношений;

5) установленное судом содержание правоотношений позволяет ему сделать вывод о том, нарушены ли права истца ответчиком, и, соответственно, решить вопрос, подлежит ли иск удовлетворению.

Именно указанная последовательность действий суда, основанная на логике судебного процесса, позволяет принять законное и обоснованное решение.

2. Помимо разрешения в совещательной комнате собственно спора, суд должен решить и возникшие в ходе судебного разбирательства процессуальные вопросы: о сохранении ранее принятых мер по обеспечению иска или об их отмене, по обеспечению исполнения решения, о распределении судебных расходов, порядке и сроке исполнения решения и др.

3. При принятии решения может выявиться, что не все доказательства исследованы, а обстоятельства выяснены. В этом случае, прервав процесс принятия решения, суд может возобновить процедуру рассмотрения дела.

Лицам, участвующим в деле, объявляется определение о возобновлении судебного разбирательства. АПК не требует выносить это определение в виде отдельного судебного акта.

После окончания возобновленного разбирательства - исследования доказательств и судебных прений суд снова объявляет об окончании рассмотрения дела и удаляется в совещательную комнату.

применение процессуального и гражданского законодательства

Обзор Верховного суда РФ по коронавирусу: применение процессуального и гражданского законодательства

13.05.20

Президиум Верховного суда РФ 21.04.2020 утвердил Обзор по отдельным вопросам судебной практики, связанным с применением законодательства и мер по противодействию распространению на территории РФ новой коронавирусной инфекции (COVID-19), № 1. Рассмотрим некоторые моменты, которые понятно разъясняют, как применять законодательство в условиях пандемии.

С момента введения в стране мер по обеспечению санитарно-эпидемиологического благополучия населения в связи с распространением коронавируса Президиум Верховного суда РФ и Совет судей РФ приняли несколько постановлений, в результате которых в судах ограничили прием документов через приемные, личный прием в отделах обеспечения судопроизводства, архиве, личный прием руководителями, ознакомление с материалами дел в помещениях судов, выдачу исполнительных листов и копий судебных актов.  

Рассматриваются только те дела, которые не требуют отлагательства, а по факту — дела о продлении и избрании мер пресечения. С учетом мнения участников судопроизводства рекомендовано проводить судебные заседания с использованием видео-конференц-связи и (или) системы веб-конференции.

Разумеется, у практикующих юристов возникло множество неразрешимых вопросов, связанных с процессуальными сроками и другими проблемами из-за коронавирусной инфекции и введенными в связи с ней мерами.

Отложение рассмотрения дела

Верховный суд указал, что невозможность рассмотрения дела в связи с введением указанных правовых режимов может являться основанием для отложения судебного разбирательства в силу:

  • ст. 169 ГПК РФ;
  • ст. 158 АПК РФ;
  • ст. 152 КАС РФ;
  • ч. 1 ст. 253 УПК РФ.

Так, например, ст. 169 ГК РФ указывает, что отложение судебного разбирательства допустимо в случае, если суд признает невозможным рассмотрение дела в этом судебном заседании вследствие неявки кого-либо из участников процесса, предъявления встречного иска, необходимости представления или истребования дополнительных доказательств, привлечения к участию в деле других лиц, совершения иных процессуальных действий, возникновения технических неполадок при использовании технических средств ведения судебного заседания, в том числе систем видео-конференц-связи.  

Также можно отложить рассмотрение дела не больше чем на 2 месяца по ходатайству сторон для их обращения к медиатору. В АПК РФ и КАС РФ приведены аналогичные основания.

По УПК РФ суд может отложить судебное заседание по уголовному делу только при невозможности судебного разбирательства вследствие неявки кого-либо из вызванных лиц или в связи с необходимостью истребования новых доказательств.

Приостановление рассмотрения дела

Далее ВС указывает на то, что в случае необходимости суд, арбитражный суд вправе приостановить производство по делу (ч. 4 ст. 1, абз. 2 ст. 216 ГПК РФ; ч. 5 ст. 3, п. 4 ст. 144 АПК РФ; ч. 4 ст. 2, п. 4 ч. 1 ст. 191 КАС РФ), если лица, участвующие в деле, лишены возможности присутствовать в судебном заседании в связи с принимаемыми ограничительными мерами по противодействию распространению коронавирусной инфекции.

Представляется, что данный ответ более обоснован. Президиум ВС РФ в данном случае имеет в виду применение аналогии неявки лиц в судебное заседание по причине нахождения лиц в лечебных учреждениях.

В то же время уголовные дела вполне законно приостанавливаются на основании ст. 238 и ч. 3 ст. 253 УПК РФ — суд имеет право приостановить производство по делу при возникновении обстоятельств, исключающих возможность участия обвиняемого, подсудимого в судебном заседании.

Продление срока рассмотрения дела

Президиум ВС указывает на то, что рассмотрение дела в условиях распространения на территории РФ новой коронавирусной инфекции может являться показателем повышенной сложности. Значит, на этом основании срок рассмотрения дела может быть продлен председателем суда, заместителем председателя суда, председателем судебного состава (ч. 6 ст. 154 ГПК РФ, ст. 141 КАС РФ) и председателем арбитражного суда (ч. 2 ст. 152 АПК РФ).

Думаю, что по смыслу законодательства данный фактор не является показателем сложности дела, но это также можно списать на применение законодательства по аналогии.  

Обязательно стоит учесть, что в данном случае по ч. 6 ст. 154 ГПК РФ и ст. 141 КАС РФ продление срока возможно на 1 месяц, а по ч. 2 ст. 152 АПК РФ — на 9 месяцев. Таким образом, арбитражные суды выйдут из положения, а вот отложение на месяц не поможет, и придется применять по аналогии что-то еще.

Верховный суд указывает, что вопрос о необходимости отложения разбирательства дела, приостановлении производства по делу, продлении срока рассмотрения дела должен решаться судом, арбитражным судом, в производстве которого находится дело. Решение принимается каждым судом самостоятельно применительно к конкретному делу с учетом необходимости соблюдения сроков рассмотрения дела судом соответствующей инстанции и разумного срока судопроизводства (ст. 6.1 ГПК РФ, ст. 6.1 АПК РФ, ст. 10 КАС РФ, ст. 6.1 УПК РФ).

Конечно же, суды помнят об этих нормах и всячески пытаются найти выход, поскольку реальных законных оснований продления сроков в данной ситуации у них нет. В частности, в моей практике в настоящее время приостановили гражданское дело для проведения дополнительной экспертизы, хотя при обычных обстоятельствах суд бы не посчитал ее проведение необходимым.

Возможность рассмотрения есть, но не все пользуются ею

Обзор также указывает на то, что с учетом обстоятельств дела, мнений участников судопроизводства и условий режима, введенного в субъекте РФ, суд вправе самостоятельно принять решение о рассмотрении дела, не относящегося к категории безотлагательных, в период действия ограничительных мер, связанных с противодействием распространению коронавирусной инфекции.

То есть такая возможность теоретически есть, но двери судов закрыты. Правда, рассматриваются дела в порядке приказного и упрощенного производства, дела, всеми участниками которых заявлены ходатайства о рассмотрении дела в их отсутствие, если их участие при рассмотрении дела не является обязательным; жалобы, представления, подлежащие рассмотрению без проведения судебного заседания, вопросы, для рассмотрения которых не требуется проведение судебного заседания (например, вопросы об исправлении описок, опечаток, явных арифметических ошибок в решении суда).

В Обзоре ВС указано, что по обоснованному ходатайству лица, участвующего в административном деле, о неотложном рассмотрении и разрешении административного дела суд принимает необходимые меры для незамедлительного рассмотрения административного дела любой категории, в том числе производство по которому было приостановлено (ч. 4 ст. 135 КАС РФ). Критерии «обоснованности», конечно же, на усмотрение суда, и суд, скорее, признает такое ходатайство необоснованным, сославшись, например, на тот же режим.

Восстановление процессуальных сроков

Право на судебную защиту лиц, участвующих в деле, лишенных в силу объективных обстоятельств возможности совершить необходимое процессуальное действие в установленные законом сроки, обеспечивается посредством восстановления процессуальных сроков (ст. 112 ГПК РФ, ст. 117 АПК РФ, ст. 95 КАС РФ, ст. 130 УПК РФ).

К уважительным причинам пропуска процессуального срока относятся как обстоятельства, связанные с личностью заинтересованного лица (тяжелая болезнь, беспомощное состояние, неграмотность и т. п.), так и обстоятельства, объективно препятствовавшие лицу, добросовестно пользующемуся процессуальными правами, реализовать свое право в установленный законом срок (п. 8 Постановления Пленума ВС РФ от 19.06.20012 № 13 «О применении судами норм гражданского процессуального законодательства, регламентирующих производство в суде апелляционной инстанции», п. 10 Постановления Пленума ВС РФ от 11.12.2012 № 29 «О применении судами норм гражданского процессуального законодательства, регулирующих производство в суде кассационной инстанции»).

Таким образом, сроки совершения процессуальных действий лицами, участвующими в деле, пропущенные в связи с введенными мерами по противодействию распространению коронавирусной инфекции (ограничение свободного перемещения граждан, их нахождения в общественных местах, государственных и иных учреждениях, изменения в работе органов и организаций), подлежат восстановлению в соответствии с процессуальным законодательством.

В данном случае все стройно, логично и законно — действительно, от лица не зависит пропуск срока в связи с режимом и самой инфекцией, поэтому он добросовестно пользуется своими процессуальными правами, и срок нужно восстанавливать.

Разумеется, ходатайство о восстановлении срока в данном случае все равно должно быть обосновано — не просто «прошу восстановить в связи с коронавирусной инфекцией», а указать, как было ограничено свободное передвижение, как именно и чем это помешало воспользоваться своими правами. Например, если почта была открыта, заявления и жалобы по почте принимали, ограничения передвижения по улице не было, то могут и не посчитать такую причину пропуска срока уважительной.

Вопросы о применении гражданского законодательства

Действие форс-мажора

Верховный суд разъяснил действие форс-мажора в условиях распространения новой коронавирусной инфекции. Так, если будут установлены обстоятельства непреодолимой силы по правилам п. 3 ст. 401 ГК РФ, то необходимо учитывать, что наступление таких обстоятельств само по себе не прекращает обязательство должника, если исполнение остается возможным после того, как они отпали (п. 9 Постановления Пленума ВС РФ от 24.03.2016 № 7 «О применении судами некоторых положений Гражданского кодекса Российской Федерации об ответственности за нарушение обязательств»).

В этом случае должник не несет ответственности за просрочку исполнения обязательства, возникшую вследствие наступления обстоятельств непреодолимой силы, а кредитор не лишен права отказаться от договора, если вследствие просрочки, возникшей в связи с наступлением обстоятельств непреодолимой силы, он утратил интерес в исполнении. При этом должник не отвечает перед кредитором за убытки, причиненные просрочкой исполнения обязательств вследствие наступления обстоятельств непреодолимой силы (п. 3 ст. 401, п. 2 ст. 405 ГК РФ).

Нужно учитывать, что последствия эпидемии могут вообще прекратить или изменить обязательства по сделке, а не просто освобождать от ответственности за их неисполнение, и тогда применяется не ч. 3 ст. 401 ГК РФ о форс-мажоре, а ст. 416, 451 ГК РФ.

Для определения момента окончания срока исковой давности следует также применять нормы по аналогии — анализируя конкретные основания для его приостановления. В частности, если Вы заболели, были ограничены в действиях, то это является основанием.

Течение исковой давности приостанавливается только при условии, что обстоятельства возникли в последние 6 месяцев срока исковой давности (п. 2 ст. 202 ГК РФ). Соответственно, если до истечения срока исковой давности осталось более 6 месяцев, то обстоятельство непреодолимой силы не приостанавливает его течение. Оно станет основанием приостановления исковой давности, если сохранится до названного в п. 2 ст. 202 ГК РФ срока (6 месяцев до момента истечения).

Со дня прекращения обстоятельств непреодолимой силы течение срока исковой давности продолжается. Остающаяся часть срока исковой давности, если она составляет менее 6 месяцев, удлиняется до полугода, а если срок исковой давности равен 6 месяцам или менее — до срока исковой давности (п. 4 ст. 202 ГК РФ). Подробнее про свободу форс-мажора и ее пределы можно прочитать в моей предыдущей статье.

Президиум Верховного суда неоднократно повторяет, что выводы о наличии или отсутствии обстоятельств непреодолимой силы не признаются «слепо», они должны быть подтверждены доказательствами и конкретными фактами.

То есть, принятые органами государственной власти и местного самоуправления меры, направленные на предотвращение распространению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), могут стать основанием для восстановления процессуального срока, срока исковой давности, основанием для прекращения договора и т. д, а могут быть и не признаны таковыми по причине отсутствия конкретных фактов.

 

Михаил Владимирович Давыдов,

Заслуженный адвокат, член Президиума Союза адвокатов России, президент Алтайского отделения Союза адвокатов России (г. Барнаул)

Пандемия как стимул развития онлайн-правосудия

С развитием цифровых технологий дистанционные способы коммуникации вошли во все сферы жизни, включая судебную систему.

В условиях глобальных бедствий, катаклизмов и иных препятствий, когда личное участие в беседе затруднено либо невозможно, средства удаленного общения становятся особенно актуальными. Сегодня таким препятствием является пандемия COVID-19.

Задача формирования правовых условий судопроизводства в части дистанционного участия в заседании, предусмотренная федеральным проектом «Нормативное регулирование цифровой среды», должна была быть выполнена, согласно плану, к 31 июля 2019 г.

Представленный в августе того же года суперсервис «Правосудие-онлайн» предусматривал обеспечение удаленного участия в процессе с 2022 г., однако пандемия значительно сократила сроки реализации данной задачи.

ВКС в судах до пандемии

В настоящее время возможность применения видео-конференц-связи (далее – ВКС) предусмотрена всеми процессуальными кодексами1, однако стоит отметить, что в зависимости от типа судопроизводства ее использование имеет свою специфику.

В цивилистическом процессе применение ВКС разрешено как для лиц, участвующих в деле, так и для иных участников судопроизводства – например, специалистов, переводчиков и экспертов. В свою очередь, КАС РФ допускает использование ВКС лишь для лиц, участвующих в деле. Полагаю, такое ограничение для иных участников административного процесса не является обоснованным и в отдельных случаях может ограничивать доступ к правосудию.

Отдельные особенности использования ВКС содержатся в уголовно-процессуальном законодательстве. По общему правилу, подсудимый обязан лично участвовать в процессе, однако использование ВКС в исключительных случаях допустимо по решению суда (ч. 6.1 ст. 241 УПК РФ).

Примечательно, что допрос потерпевшего или свидетеля с помощью ВКС разрешен (ч. 4 ст. 240 УПК). При этом процессуальные кодексы допускают как применение видео-конференц-связи на любой стадии процесса, так и использование доказательств2, полученных с ее помощью.

Действующий механизм применения ВКС в судопроизводстве, на мой взгляд, можно охарактеризовать следующими ключевыми аспектами.

Во-первых, по общему правилу, ее использование допускается по ходатайству лица, участвующего в деле. КАС РФ, ГПК РФ и УПК РФ также предусматривают возможность применения ВКС по инициативе суда.

Во-вторых, доступ лица к системе осуществляется по схеме «суд – суд» либо «суд – учреждение», то есть может быть обеспечен только с помощью другого суда или иного уполномоченного органа (например, учреждения ФСИН), располагающего соответствующими техническими возможностями.

В-третьих, суд или учреждение, осуществляющие трансляцию, идентифицируют участников судебного разбирательства: при личном присутствии удостоверяются личность и полномочия представителей.

В-четвертых, при использовании ВКС возникновение технических неполадок, влекущее, по мнению суда, невозможность разбирательства в текущем судебном заседании, является основанием для отложения разбирательства (ч. 5 ст. 158 АПК РФ, ч. 1 ст. 169 ГПК РФ, п. 2 ч. 2 ст. 152 КАС РФ).

Таким образом, российские суды давно оценили преимущества ВКС, особенно в процессах с участием лиц, проживающих в отдаленных регионах или содержащихся в пенитенциарных учреждениях.

Использование системы веб-ВКС

С началом пандемии COVID-19 российская судебная система в срочном порядке стала принимать меры для сохранения стабильной работы. В марте–апреле 2020 г. были приняты постановления президиумов Верховного Суда РФ и Совета судей с рекомендациями о порядке работы в условиях ограничительных мер.

Читайте также

ВС разъяснил применение законодательства и мер по противодействию распространению COVID-19

Обзор затрагивает вопросы применения процессуального, гражданского, уголовного законодательства, законодательства о банкротстве, а также законодательства об административных правонарушениях

21 Апреля 2020

21 апреля Президиум ВС РФ утвердил Обзор практики применения законодательства в условиях противодействия инфекции (COVID-19). В тот же день отдельные категории дел впервые были рассмотрены Верховным Судом с использованием системы веб-ВКС. 30 апреля Президиумом ВС был утвержден второй Обзор практики в связи с пандемией.

Веб-ВКС отличается от ВКС возможностью обеспечения доступа лица в процесс из любого места посредством интернет-соединения. Она изменяет порядок взаимодействия между участниками процесса и судом, что предполагает переход от системы «суд – суд» к системе «суд – участник процесса» без промежуточных звеньев.

Здесь возникает вопрос о соотношении использования веб-ВКС с действующим процессуальным законодательством. Так, применять ВКС разрешено лишь при соединении двух и более судов либо суда и иного учреждения. В случае веб-ВКС участник процесса может присутствовать в заседании дистанционно из любого удобного ему места при наличии интернет-соединения, технического и программного обеспечения. Но готовы ли суды к использованию данной системы?

Эксперты отметили, что при использовании веб-ВКС интернет-соединение осуществляется по незащищенным каналам связи. ВС РФ, в свою очередь, утверждает, что необходимые требования к защищенности каналов соблюдены. Так, Суд указал, что для применения веб-ВКС внедрен порядок идентификации. Для этого лицу необходимо заблаговременно через личный кабинет направить заявление на участие в заседании посредством данного вида связи и пройти идентификацию через портал госуслуг. В случае удовлетворения заявления судом участник процесса получает ссылку на подключение к виртуальному залу заседания. Далее он подсоединяется к системе веб-ВКС, авторизуется на портале госуслуг и после этого допускается к участию в процессе.

С технологической точки зрения ВС указывает на использование разработок производителя «Винтео». В декабре 2019 г. сообщалось, что Суд планирует создание платформы, обеспечивающей возможность дистанционного участия в заседаниях.

Вполне вероятно, что в недалеком будущем участие граждан в судебных заседаниях посредством веб-ВКС будет обеспечено за счет внедрения технологий биометрической аутентификации, в том числе по голосу и лицу.

Примечательно, что нижестоящие инстанции активно подхватили тренд на использование систем дистанционной коммуникации: так, 28 апреля АС Ямало-Ненецкого округа впервые провел заседание с использованием веб-ВКС. В настоящее время уже 19 арбитражных судов готовы рассматривать дела в онлайн-заседаниях.

Для участия в заседании при помощи веб-ВКС необходимо подтвердить личность учетной записи ЕСИА и подать соответствующее ходатайство.

Зарубежная практика

В условиях глобальной пандемии будет полезным обратить внимание на то, как с аналогичными трудностями справляются судебные системы иностранных государств. Рассмотрим меры, принятые в некоторых юрисдикциях в связи с COVID-19.

В Великобритании, например, технологии используются для проведения как можно большего количества судебных слушаний. При этом некоторые виды процессов – в частности, суды с участием присяжных, – дистанционно проводиться не могут. Практическое руководство о видео- и аудиослушаниях в период пандемии, утвержденное лордом-канцлером, устанавливает, что все судебные процессы в это время должны проводиться в формате аудио- либо видеозаседаний.

В ФРГ принят закон о смягчении последствий пандемии. Защитные меры также затрагивают деятельность судов и прокуратуры: в частности, внесены поправки в отношении уголовного судопроизводства. Цель предлагаемых норм заключается в обеспечении возможности продолжения многих уголовных процессов, прерванных пандемией, что позволит избежать их приостановки или полного пересмотра.

В США рассматриваются только те категории споров, которые суды посчитают существенными: уголовные дела, некоторые семейные и жилищные споры, прецедентные дела в Верховном суде и некоторые иные. В штате Нью-Йорк, в частности, отмечен положительный опыт виртуального правосудия: всего за две недели внедрена виртуальная платформа для обработки данных, что позволило судебной системе продолжать функционирование. Взаимодействие с судом происходит по аудио- или видеосвязи. Административный и судебный персонал оказывает судьям помощь в использовании технологических платформ для проведения онлайн-конференций, а также обеспечивает доступ участников к их записям. Судьи и адвокаты участвуют в процессах удаленно. При этом, как отметили некоторые источники, возникают казусы – такие, например, как ненадлежащая форма одежды адвокатов, участвующих в заседании. Определенное число работников аппарата суда и приставов продолжают нести службу непосредственно на рабочих местах в здании суда для обработки, оформления документов и обеспечения безопасности.

Судебная система Республики Казахстан начала активно применять средства веб-ВКС задолго до пандемии: судебные процессы в рамках пилотного проекта «Виртуальный суд» проходили в октябре 2018 г. Отчасти благодаря этому наблюдается рост количества дел, рассмотренных удаленно: если сразу после введения ограничительных мер суды проводили около 1000 заседаний в день, то к концу апреля – порядка 4500. Отмечается доверие граждан к онлайн-процессам: вполне возможно, нынешняя ситуация приблизит Казахстан к выполнению программы по обеспечению всеобщего доступа к правосудию с использованием информационных технологий.

Также, на мой взгляд, стоит обратить внимание на то, как с условиями пандемии справляется система третейских судов. Как отмечают эксперты, во многих значимых арбитражных учреждениях по всему миру, в том числе и в России (РАЦ), в связи с пандемией COVID-19 активно используются меры по сохранению доступности судопроизводства: обеспечивается подача документов по электронной почте, применяются альтернативные способы проведения слушаний, включая видеоконференции.

Судопроизводство после пандемии: возможный вектор развития

Стоит подчеркнуть, что меры иностранных правопорядков в части преодоления проблем судопроизводства, связанных с пандемией COVID-19, предусматривают в большей степени декларативные нормы, оставляющие место для широкого судебного усмотрения.

Безусловно, здесь возникают некоторые противоречия, поскольку срок, в который необходимо технологически переустроить судебный процесс, значительно меньше того, что в обычных условиях тратится на нормативное закрепление соответствующих правил.

Вместе с тем обстоятельства таковы, что технологические изменения должны быть внедрены как можно скорее. Нормативное закрепление возможности использования веб-ВКС может быть реализовано путем внесения поправок в процессуальные кодексы.

В условиях пандемии на данный момент Министерством юстиции разрабатывается законопроект о судебных онлайн-заседаниях, позволяющих участвовать в судебном заседании по гражданским, арбитражным и административным делам из дома или офиса.

Представляется, что следует не только установить возможность применения веб-ВКС в условиях ЧС, но и предоставить участникам процесса право заявлять ходатайства о ее использовании также при иных обстоятельствах. При этом основной сложностью в связи с этим видится не отсутствие нормативно установленной возможности применения судами преимуществ системы веб-ВКС, а недостаточная техническая оснащенность судов.

В большей степени данная проблема, полагаю, касается судов общей юрисдикции, которые в условиях пандемии рассматривают наиболее социально значимые дела, о чем в соответствующем постановлении указали Верховный Суд и Совет судей.

Еще одна проблема, на мой взгляд, заключается в отсутствии гарантий защищенности каналов связи, посредством которых можно использовать веб-ВКС. Это, в свою очередь, порождает риск утечки персональных данных и сведений, составляющих охраняемую законом тайну.

Тем не менее использование веб-ВКС в условиях пандемии представляется чуть ли не единственным способом безопасно обеспечить явку участников процесса в заседание, пусть и дистанционно. Безусловно, внедрение подобного механизма дистанционного участия в полной мере отвечает основным принципам процессуального законодательства и в большей степени гарантирует право граждан на судебную защиту.


1 Статья 155.1 ГПК РФ, ст. 153.1 АПК РФ, ст. 142 КАС РФ, ст. 29.14 КоАП РФ и ст. 278.1 УПК РФ.

2 Объяснения сторон и третьих лиц, показания свидетелей, допрос свидетеля, подсудимого.

АПК РФ, Статья 167. Принятие решения

⇐ ПредыдущаяСтр 3 из 7Следующая ⇒

1. При разрешении спора по существу арбитражный суд первой инстанции принимает решение. Решение принимается именем Российской Федерации.

2. Арбитражный суд может принять отдельное решение по каждому из требований, объединенных в одном деле.

3. Решение принимается судьями, участвующими в судебном заседании, в условиях, обеспечивающих тайну совещания судей.

4. В помещении, в котором арбитражный суд проводит совещание и принимает судебный акт, могут находиться только лица, входящие в состав суда, рассматривающего дело. Запрещается доступ в это помещение других лиц, а также иные способы общения с лицами, входящими в состав суда.

5. Судьи арбитражного суда не вправе сообщать кому бы то ни было сведения о содержании обсуждения при принятии судебного акта, о позиции отдельных судей, входивших в состав суда, и иным способом раскрывать тайну совещания судей. При этом судьи арбитражного суда не лишены права в соответствии со статьей 20 настоящего Кодекса изложить свое особое мнение, что не может рассматриваться как нарушение тайны совещания судей.

(в ред. Федерального закона от 27.07.2010 N 228-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

 

АПК РФ, Статья 168. Вопросы, разрешаемые при принятии решения

1. При принятии решения арбитражный суд оценивает доказательства и доводы, приведенные лицами, участвующими в деле, в обоснование своих требований и возражений; определяет, какие обстоятельства, имеющие значение для дела, установлены и какие обстоятельства не установлены, какие законы и иные нормативные правовые акты следует применить по данному делу; устанавливает права и обязанности лиц, участвующих в деле; решает, подлежит ли иск удовлетворению.

2. При принятии решения арбитражный суд решает вопросы о сохранении действия мер по обеспечению иска или об отмене обеспечения иска либо об обеспечении исполнения решения; при необходимости устанавливает порядок и срок исполнения решения; определяет дальнейшую судьбу вещественных доказательств, распределяет судебные расходы, а также решает иные вопросы, возникшие в ходе судебного разбирательства.

3. Арбитражный суд, признав при принятии решения необходимым дополнительно исследовать доказательства или продолжить выяснение обстоятельств, имеющих значение для дела, возобновляет судебное разбирательство, о чем выносит определение.

 

АПК РФ, Статья 169. Изложение решения

1. Решение арбитражного суда излагается в виде отдельного документа и должно быть написано от руки или выполнено с помощью технических средств.

2. В решении должны быть указаны мотивы его принятия, и оно должно быть изложено языком, понятным для лиц, участвующих в деле, и других лиц.

3. Решение подписывается судьей, а в случае коллегиального рассмотрения дела - всеми судьями, участвовавшими в принятии решения, в том числе судьей, имеющим особое мнение.

4. Исправления в решении должны быть оговорены и удостоверены подписями всех судей в совещательной комнате до объявления решения.

5. Решение арбитражного суда выполняется в одном экземпляре и приобщается к делу.

 

АПК РФ, Статья 170. Содержание решения

1. Решение арбитражного суда должно состоять из вводной, описательной, мотивировочной и резолютивной частей.

2. Вводная часть решения должна содержать наименование арбитражного суда, принявшего решение; состав суда, фамилию лица, которое вело протокол судебного заседания; номер дела, дату и место принятия решения; предмет спора; наименования лиц, участвующих в деле, фамилии лиц, присутствовавших в судебном заседании, с указанием их полномочий.

3. Описательная часть решения должна содержать краткое изложение заявленных требований и возражений, объяснений, заявлений и ходатайств лиц, участвующих в деле.

4. В мотивировочной части решения должны быть указаны:

1) фактические и иные обстоятельства дела, установленные арбитражным судом;

2) доказательства, на которых основаны выводы суда об обстоятельствах дела и доводы в пользу принятого решения; мотивы, по которым суд отверг те или иные доказательства, принял или отклонил приведенные в обоснование своих требований и возражений доводы лиц, участвующих в деле;

3) законы и иные нормативные правовые акты, которыми руководствовался суд при принятии решения, и мотивы, по которым суд не применил законы и иные нормативные правовые акты, на которые ссылались лица, участвующие в деле.

В мотивировочной части решения должны содержаться также обоснования принятых судом решений и обоснования по другим вопросам, указанным в части 5 настоящей статьи.

В случае признания иска ответчиком в мотивировочной части решения может быть указано только на признание иска ответчиком и принятие его судом.

В мотивировочной части решения могут содержаться ссылки на постановления Пленума Верховного Суда Российской Федерации и сохранившие силу постановления Пленума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации по вопросам судебной практики, а также на постановления Президиума Верховного Суда Российской Федерации и сохранившие силу постановления Президиума Высшего Арбитражного Суда Российской Федерации.

(в ред. Федерального закона от 28.06.2014 N 186-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

5. Резолютивная часть решения должна содержать выводы об удовлетворении или отказе в удовлетворении полностью или в части каждого из заявленных требований, указание на распределение между сторонами судебных расходов, срок и порядок обжалования решения.

При полном или частичном удовлетворении первоначального и встречного исков в резолютивной части решения указывается денежная сумма, подлежащая взысканию в результате зачета.

Если арбитражный суд установил порядок исполнения решения или принял меры по обеспечению его исполнения, на это указывается в резолютивной части решения.

 

 

3. Основные требования к решению арбитражного суда

 

Поиск по сайту:

По каким основаниям можно потребовать вернуть индивидуально-определенную вещь - Адвокат в Самаре и Москве

Адвокат Антонов А.П.

Основания для возврата по большей части связаны с владением вещью в отсутствие договора или его прекращением. Например, если покупатель получил вещь по договору, который впоследствии признали незаключенным, это причина потребовать ее вернуть. После прекращения, в том числе расторжения, договора можно требовать вернуть вещь, если получившее ее лицо это само не сделало. Так, если арендатор не возвратил арендованную вещь после прекращения договора аренды, этого вправе потребовать арендодатель.
Кроме того, бывают ситуации, когда вещь подлежит возврату не в связи с договорными отношениями. Например, после поворота исполнения судебного акта (ч. 1 ст. 325 АПК РФ, ст. 443 ГПК РФ).

1. Если договора не было
В этом случае можно потребовать вернуть индивидуально-определенную вещь, в частности, если другое лицо неосновательно обогатилось — приобрело или сберегло ее без установленных законом, иными правовыми актами или сделкой оснований (п. 1 ст. 1102, п. 1 ст. 1104 ГК РФ). Например, если вещь была передана в пользование без договора. Это в том числе ситуация, когда договор был, но его признали незаключенным (см. Позицию ВАС РФ).
Также можно истребовать (виндицировать) вещь, если она находится в чужом незаконном владении (ст. 301, пп. 2 ст. 1103, п. 1 ст. 1104 ГК РФ). Например, когда другое лицо удерживает вашу вещь, хотя вы не являетесь его должником (п. 1 ст. 359 ГК РФ, см. Позицию АС округов).
Кроме того, можно истребовать через суд свое имущество, которое было реквизировано по решению государственных органов, если прекратилось действие обстоятельств, в связи с которыми произведена реквизиция (п. п. 1, 3 ст. 242 ГК РФ).

2. Если договор признан недействительным
Если контрагент получил индивидуально-определенную вещь в качестве исполнения по сделке, которая признана недействительной, по общему правилу он обязан вернуть ее (п. 2 ст. 167, пп. 1 ст. 1103, п. 1 ст. 1104 ГК РФ). Например, когда вещь продали по договору, который признан недействительным, поскольку был заключен без необходимого согласия органа юрлица (п. 1 ст. 173.1 ГК РФ).
Однако может не получиться вернуть имущество, которое было передано по сделке, совершенной с целью, противоречащей основам правопорядка или нравственности, а также по мнимой или притворной сделке (ст. ст. 169, 170 ГК РФ, см. Позицию ВАС РФ, АС округов, см. Позицию ВС РФ).

3. Если договор расторгнут
Расторжение договора позволяет вам вернуть вещь, если контрагент не исполнил обязательство или предоставил неравноценное исполнение за эту вещь. Иное может быть предусмотрено законом, договором или вытекать из существа обязательства (п. 4 ст. 453 ГК РФ).
Кроме того, в отдельных случаях есть специальные основания для возврата вещи при расторжении договора. К примеру, если недвижимость продана в рассрочку и передана покупателю, а он не внес очередной платеж, по общему правилу продавец вправе отказаться от договора и потребовать вернуть вещь (п. 2 ст. 489, п. 5 ст. 454 ГК РФ). Другой пример: подрядчик, как правило, обязан вернуть заказчику полученное от него оборудование, вещь для переработки (обработки) и иное имущество (ст. 728 ГК РФ).

4. Если договор прекращен по иным причинам
В ряде случаев можно потребовать вернуть вещь, когда договор не расторгается, а прекращается по другим причинам. Самая частая ситуация — истек срок договора, по которому вы передавали вещь другому лицу на время, а контрагент вещь не возвращает. Это относится к большинству договоров аренды, ссуды, хранения.
Но в некоторых случаях после истечения срока договор может не прекратиться, а считаться продленным или возобновленным на неопределенный или определенный срок. И поэтому требовать возврата вещи только потому, что ранее истек срок договора, не получится, придется сначала расторгнуть договор. Например, если арендатор продолжает пользоваться имуществом после истечения срока договора, а арендодатель не возражает, договор считается возобновленным на тех же условиях на неопределенный срок (п. 2 ст. 621 ГК РФ).
Можно привести в пример и договор залога, по которому залогодатель передал вещь залогодержателю: после прекращения договора тот обязан ее вернуть (п. 2 ст. 352 ГК РФ).
Также при прекращении договора простого товарищества товарищ, внесший в общую собственность индивидуально-определенную вещь, вправе потребовать ее обратно. Однако сделать это можно в судебном порядке и при условии, что соблюдаются интересы остальных товарищей и кредиторов (п. 2 ст. 1050 ГК РФ).

С уважением, адвокат Анатолий Антонов, управляющий партнер адвокатского бюро «Антонов и партнеры.

Остались вопросы к адвокату?

Задайте их прямо сейчас здесь, или позвоните нам по телефонам в Москве +7 (499) 288-34-32 или в Самаре +7 (846) 212-99-71  (круглосуточно), или приходите к нам в офис на консультацию (по предварительной записи)!

APC-N Plug, Jack Datasheet by Amphenol RF

Index

Index Amphenol®

Номера деталей

365

Amphenol Corporation Тел: 800-627-7100 www.amphenolrf.com

Amphenol Military Type Описание Стр.

Номер Номер

Амфенол Военный Тип Описание Страница

Номер Номер

227-1417 - Набор штампов для инструментов 163

227-1418 - Набор штампов для инструментов 163

227-1419 - Набор штампов для инструментов 163

227-1420 - Набор матриц для инструментов 163

227-1448 - Набор матриц для инструментов 162

227-60 - Инструменты

Пневматический обжимной инструмент / поворотное основание

162

227-944 M22520 / 5-01 Рама для ручного инструмента для инструментов 162

227-962 - Набор матриц для инструментов 163

227-967 - Набор матриц для инструментов 163

227-980-1 - Набор матриц для инструментов 162

227-980-2 - Набор матриц для инструментов 162

227-980 -3 - Набор матриц для инструментов 162

227-980-7 - Набор матриц для инструментов 162

227-987 - Набор инструментов 163

26850-RFX 4178269 Твинаксиальный тройник J / P / J 170

2900 UG-255 / U Адаптеры P / J 216

31-10 - BNC 50 Ом

31-10-75 - BNC 75 Ом Гнездо с нарезной головкой 127

31-10-75-RFXG2 - Разъем BNC 75 Ом 127

31-10-RFX - BNC 50 Ом Разъем с нарезной головкой 115

31-10-RFXG1 - BNC 50 Ом

31-10152-RFX - BNC 50 Ом Проушина заземления 122

31-102 UG-657 / U BNC 50 Ом Разъем с глухой головкой 115

31-105 - BNC 50 Ом Панельный разъем 114

31-15 UG-89 / U BNC 50 Ом 59, 62, 71, 140, 210 Зажимной домкрат 112

31-17 CW-159 / U BNC 50 Ом Закорачивающий колпачок и цепь 122

31-2 UG-88 / U BNC 50 Ом Зажимные разъемы 109

31-2-RFX - BNC 50 Ом Зажимные разъемы 109

31-202 UG-88C / U BNC 50 Ом Зажимные разъемы 109

31-203 UG-290A / U BNC 50 Ом Панельный разъем 114

31-203-RFX - BNC 50 Ом Панельный разъем 114

31-203 UG-913 / U BNC 50 Ом Угловые обжимные заглушки 111

31-206 UG-909 / U BNC 50 Ом Гнездо с раздельной головкой 113

31-207 UG-910 / U BNC 50 Ом Гнездо с насадкой 113

31-208 UG-274A / U BNC 50 Ом Адаптер - J / P / J 120

31-208-1051 - Адаптер BNC, 50 Ом, адаптер J / P / J 120

31-208-RFX - Адаптер BNC, 50 Ом, адаптер J / P / J 120

31-212 UG260B / U BNC 50 Ом Зажимные разъемы 109

31-212-1005 - BNC 50 Ом 59 Зажимные разъемы 109

31-212-RFX - BNC 50 Ом Зажимные разъемы 109

31-216 UG-201A / U Адаптеры Адаптер J / P 212

31-216- RFX UG-201A Адаптеры Адаптер J / P 212

31-217 UG-349A / U Адаптеры Адаптер P / J 216

31-217-RFX - Адаптеры Адаптер P / J 216

31-218 UG-491A / U BNC 50 Ом Прямой P / P 119

31-218-75RFX - BNC 75 Ом Адаптер P / P 133

31-218-RFX - BNC 50 Ом Прямой P / P 119

31-219 UG-914 / U BNC 50 Ом Прямой J / J 119

31-219-75 - BNC 75 Ом Адаптер Дж / Дж 133

31-219-RFX - BNC 50 Ом Прямой Дж / Дж 119

31-2208 UG-274B / U BNC 50 Ом Адаптер Tee - J / P / J 120

31-220G-RFX - BNC 50 Ом Адаптер с объемной головкой - J / J 121

31-220H UG-492A / U BNC 50 Ом Адаптер с объемной головкой - J / J 121

31-220N - BNC 50 Ом Адаптер с глухой головкой - J / J 121

31-220N-75 - BNC 75 Ом Адаптер с объемной головкой J / J 134

31-220N-75RFX - BNC 75 Ом Адаптер с объемной головкой J / J 134

31 -220N-RFX - BNC 50 Ом Адаптер с внутренней головкой - J / J 121

31-221 UG-1094 / U BNC 50 Ом Разъем с объемной головкой 115

31-221-75RFX - BNC 75 Ом Разъем с объемной головкой 127

31-221-RFX - BNC 50 Ом 115

31-222 UG-1098 / U BNC 50 Ом Угловой разъем для переборки 114

31-2221 UG-1094A / U BNC 50 Ом Подъемный разъем 115

31-2225 - Двойной разъем BNC для переборки 172

31-2226 - Двойной разъем BNC Разъем 172

31-223 - Двойной разъем BNC для переборки 172

31-224 - Двойной разъем BNC 108A 172

31-2242 - TNC 179, 187 Разъем 141

31-2242-RFX - TNC 179, 187 Разъем 141

31-2264- RFX - TNC 58, 141, 142 Домкрат 144

31-2265 - Домкрат TNC для переборки 144

31-2300 - Разъем TNC 146

31-2300-RFX - Разъем TNC 146

31-2301 - TNC Передняя переборка Разъем 146

31-2301-RFX - Передний разъем TNC для переборки 146

31-2315 - TNC 174, 188 Разъем 141

31-2315-RFX - TNC 174, 188, 316 Разъем 141

31-2317 - TNC 174, 188, 316 Прямая заглушка 144

31-2318 - TNC 174, 188, 316 Переборочный домкрат 144

31-236 UG-625B / U BNC 50 ОмПроходной домкрат 115

31-2367

M23329 / 4-01 , 4-03

TNC 58, 141 Заглушка 141

31-2367-RFX - Прямая заглушка BNC / TNC 138

31-2367-RFX - TNC 58, 141 Заглушка 141

31-2368 M23329 / 4-05 TNC 59, 62 Заглушка 141

31-2368-RFX - TNC 59, 62 Заглушка 141

31-2373

M23329 / 4-02,4-05

TNC 142, 223 Заглушка 141

31-238 UG -912 / U BNC, 50 Ом, штекер 115

31-2381 - TNC Angl e Заглушка 143

31-2382 - TNC 58, 141 Угловая заглушка 143

31-2383 - Угловая заглушка TNC 62 143

31-2389 - TNC 58, 141A Домкрат переборки 144

31-2389-RFX - TNC 59 , 62 Гнездо перемычки 144

31-239 UG-657A / U BNC 50 Ом Разъем с переборкой 115

31-242 - BNC 50 Ом 179, 187 Обжимная пробка 108

31-242-RFX - BNC 50 Ом 179, 187 Обжимная пробка 108

31 -245 - BNC 50 Ом 179, 187 Разъем перегородки 113

31-245-RFX - Разъем BNC 50 Ом 179, 187 Переборочный разъем 113

31-2676-1 - Панельный разъем триаксиального кабеля 179

31-2743-3 - Разъем Triax 179

31-28 UG-273 / U Адаптеры Адаптер J / P 212

31-28-RFX UG-273 / U Адаптеры Адаптер J / P 212

31-30220-1 - BNC 50Ω58 Штекер 110

31-30220- 8 - BNC 50 Ом 223 Штекер 110

31-315 - BNC 50 Ом 174, 188, 316 Обжимной разъем 108

31-315-1005 - BNC 50 ОмДбл.Br. Обжимная пробка RG-316 108

31-315-RFX - BNC 50 Ом, 174, 188, 316 Обжимная пробка 108

31-315-RFX - BNC 50 Ом 174, 188, 316, зажимное гнездо 112

31-316 - BNC 50 Ом 111

31-316-RFX Кубический корпус BNC 50 Ом Обжимной куб 111

31-317 - BNC 50 Ом 174, 188, 316 обжимной разъем 112

31-317-RFX - BNC 50 Ом 174, 188, 316 обжимной разъем 112

31-318 - BNC 50 ОмГнездо с большой головкой 113

31-318-1001 - BNC 50 ОмДбл. Br. 316 Гнездо для переборки 113

31-318-RFX - BNC, 50 Ом 50 Ом Обжимная пробка 108

31-320-RFX - BNC 50 Ом 58, 141 Обжимная пробка 108

31-3202 UG88E / U BNC 50 Ом Зажимные пробки 109

31-321 M23329 / 3-05 BNC 50 Ом 59 Обжимная пробка 108

31-321 -1000 - BNC, 50 Ом, обжимной штекер 108

31-321-10RFX - BNC, 50 Ом, обжимной разъем 108

31-321-RFX - BNC, 50 Ом, 59 обжимной разъем 108

31-3220 UG-492D / U, BNC, 50 Ом, адаптер для головки - J / J 121

31-325 - BNC 50 Ом Обжимная пробка Belden 8218 108

31-326

M23329 / 3-02,3-05

BNC 50 Ом 55, 142, 223, 400 Обжимная пробка 108

31-326-RFX - BNC 50 Ом 55, 142, 223, 400 Обжимная заглушка 108

31-3301

M39012 / 16-0101

BNC 50 Ом Зажимные заглушки 109

31-3302

M39012 / 16-0102

Заглушки BNC 109 50 Ом3 02 31-334 - Угловые заглушки BNC 50 Ом 111

31-335 - BNC 50 Ом 58, 141 Угловые заглушки обжима 111

31-335-RFX - BNC 50 Ом 58, 141 Угловые заглушки обжима 111

Регулирование и вовлечение матричных металлопротеиназ в сосуды болезни

1.Дж. Гросс и С. М. Лапьер: Коллагенолитическая активность в тканях земноводных: анализ культуры ткани. Proc Natl Acad Sci U S. A , 48, 1014-22 (1962)

2. К. Маскос: Кристаллические структуры ММП в комплексе с физиологическими и фармакологическими ингибиторами. Biochimie , 87 (3-4), 249-263 (2005)

3. MS Razzaque, S. Kumari, CS Foster и AR Ahmed: профили экспрессии коллагенов, HSP47, TGF-beta1, MMP и TIMP в эпидермолизе bullosa acquisita. Цитокин , 21 (5), 207-13 (2003)

4.I. K. Demedts, A. Morel-Montero, S. Lebecque, Y. Pacheco, D. Cataldo, G. F. Joos, R. A. Pauwels и G. G. Brusselle: Повышенные уровни белка MMP-12 в индуцированной мокроте у пациентов с ХОБЛ. Thorax , 61 (3), 196-201 (2006)

5. Б. Лавджой, А. Клисби, А. М. Хассел, К. Лонгли, М. А. Лютер, Д. Вейгл, Г. МакГихан, А. Б. МакЭлрой, Д. Дрюри, М. Х. Ламберт и и др. .: Структура каталитического домена фибробластной коллагеназы в комплексе с ингибитором. Science , 263 (5145), 375-7 (1994)

6.И. Массова, Л. П. Котра, Р. Фридман и С. Мобашери: Матричные металлопротеиназы: структуры, эволюция и диверсификация. FASEB J , 12 (12), 1075-95 (1998)

7. C. M. Общие: Молекулярные детерминанты субстратной специфичности металлопротеиназы: домены, модули и экзозиты связывания субстрата матриксной металлопротеиназы. Mol Biotechnol , 22 (1), 51-86 (2002)

8. J. D. Raffetto и R. A. Khalil: Матричные металлопротеиназы и их ингибиторы при ремоделировании сосудов и сосудистых заболеваниях. Biochem Pharmacol , 75 (2), 346-59 (2008)

9. J. Bujan, F. Jurado, MJ Gimeno, N. Garcia-Honduvilla, G. Pascual, J. Jimenez and JM Bellon: Changes in экспрессия металлопротеиназы (MMP-1, MMP-2) в проксимальной области стенки варикозной подкожной вены у молодых людей. Phlebology , 15 (2), 64-70 (2000)

10. A. C. Newby: Матричные металлопротеиназы регулируют миграцию, пролиферацию и гибель гладкомышечных клеток сосудов путем разрушения матрикса и нематриксных субстратов. Cardiovasc Res , 69 (3), 614-24 (2006)

11. M. Back, D. F. Ketelhuth и S. Agewall: Матричные металлопротеиназы при атеротромбозе. Prog Cardiovasc Dis , 52 (5), 410-28 (2010)

12. T. Alsaigh, E. S. Pocock, J. J. Bergan и G. W. Schmid-Schonbein: Острая венозная окклюзия усиливает активность матриксных металлопротеаз: влияние на эндотелиальную дисфункцию. Microvasc Res , 81 (1), 108-16 (2011)

13. F. A. DeLano и G. W. Schmid-Schonbein: Активность протеиназы и расщепление рецептора: механизм инсулинорезистентности у крыс со спонтанной гипертензией. Гипертония , 52 (2), 415-23 (2008)

14. P. Clancy, SW Seto, SA Koblar and J. Golledge: Роль оси ангиотензинпревращающего фермента 1 / ангиотензин II / рецептора 1 ангиотензина в интерстициальных тканях. экспрессия коллагеназы в атероме сонной артерии человека. Атеросклероз , 229 (2), 331-7 (2013)

15. Б. Лавин, М. Гомес, О. М. Пелло, Б. Кастехон, М. Дж. Пьедрас, М. Саура и К. Сарагоса: Оксид азота предотвращает неоинтимальную активность аорты Гиперплазия путем управления поляризацией макрофагов. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2014)

16. К. М. Остин, Л. Кович и А. Кулиопулос: Матричные металлопротеазы и активация PAR1. Кровь , 121 (3), 431-9 (2013)

17. А. К. Ахмед, Дж. Л. Хейлор, А. М. Эль Нахас и Т. С. Джонсон: Локализация матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в экспериментальном прогрессирующем рубцевании почек. Kidney Int , 71 (8), 755-763 (2007)

18. О. Ленц, С. Дж. Эллиот и В. Г. Стетлер-Стивенсон: Матричные металлопротеиназы в развитии и заболевании почек. J Am Soc Nephrol , 11 (3), 574-81 (2000)

19. У. Сен, ПБ Сатнур, С. Кунду, С. Гиввимани, Д.М. Коли, П.К. Мишра, Н. Кипшидзе, Н. Tyagi, N. Metreveli и SC Tyagi: Повышенная выработка эндогенного h3S с помощью генной терапии CBS, CSE и 3MST улучшает ex vivo реноваскулярную релаксацию при гипергомоцистеинемии. Am J Physiol Cell Physiol , 303 (1), C41-51 (2012)

20. Т. Куиллард, Ю. Тесменицкий, К. Кроче, Р. Траверс, Э. Шварц, К.К. Коскинас, Г. К. Сухова, Э. Айкава, М. Айкава и П. Либби: Селективное ингибирование матриксной металлопротеиназы-13 увеличивает содержание коллагена при установленном атеросклерозе у мышей. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 31 (11), 2464-72 (2011)

21. GM Grant, TA Giambernardi, AM Grant и RJ Klebe: Обзор экспрессии матричных металлопротеиназ (MMP-17, MMP-18 и MMP-20) в культивируемых клетках человека. Матрикс Биол , 18 (2), 145-148 (1999)

22. М.Дж. Фус, Дж. Р. Хикокс, П. Г. Мансур, Дж. Р. Слаутербек и Д. М. Харди: Экспрессия матриксной металлопротеазы и тканевого ингибитора генов металлопротеаз в передней крестообразной связке человека. J Ortho Res , 19 (4), 642-649 (2001)

23. S. Kaptoge, SRK Seshasai, P. Gao, DF Freitag, AS Butterworth, A. Borglykke, E. Di Angelantonio, V. Gudnason , A. Rumley, GDO Lowe, T. Jorgensen и J. Danesh: Воспалительные цитокины и риск ишемической болезни сердца: новое проспективное исследование и обновленный метаанализ. Eur Heart J , 35 (9), 578-U35 (2014)

24. S. Lenglet, A. Quercioli, M. Fabre, K. Galan, G. Pelli, A. Nencioni, I. Bauer, A . Pende, M. Python, M. Bertolotto, G. Spinella, B. Pane, D. Palombo, F. Dallegri, F. Mach, N. Vuilleumier и F. Montecucco: Лечение статинами связано со снижением уровня рецепторов в сыворотке Активатор NF-каппа B-лиганда и активации нейтрофилов у пациентов с тяжелым стенозом сонной артерии. Медиаторы воспаления (2014)

25.Э. Скодитти, А. Нестола, М. Массаро, Н. Калабризо, К. Сторелли, Р. Де Катерина и М. А. Карлуччио: гидрокситирозол подавляет активность и экспрессию MMP-9 и COX-2 в активированных моноцитах человека через PKC альфа и PKC бета. 1 торможение. Атеросклероз , 232 (1), 17-24 (2014)

26. CH Tan, Y. Liu, WN Li, F. Deng, X. Liu, X. Wang, YJ Gui, L. Qin, CL Hu и LF Chen: Связь концентраций матриксной металлопротеиназы-9 и хемоаттрактантного белка-1 моноцитов с атеросклерозом сонных артерий, основанная на измерениях толщины бляшек и интима-медиа. Атеросклероз , 232 (1), 199-203 (2014)

27. Д. Пальмиери, П. Перего и Д. Паломбо: Активация рецептора эстрогена защищает от индуцированной TNF-альфа эндотелиальной дисфункции. Ангиология , 65 (1), 17-21 (2014)

28. Л. Сан, С. Чандра и П. Сукоски: Ex vivo доказательства вклада гемодинамических нарушений напряжения сдвига в ранний патогенез кальцифицированной двустворчатой ​​аорты. клапанная болезнь. PLoS One , 7 (10), e48843 (2012)

29.С. Т. Гулд, С. Сригунапалан, К. А. Симмонс и К. С. Ансет: Гемодинамическая и клеточная обратная связь при кальцинированной болезни аортального клапана. Circ Res , 113 (2), 186-97 (2013)

30. Л. Сан, Н. М. Раджаманнан и П. Сукоски: Определение роли сдвигового напряжения в жидкости в экспрессии ранних сигнальных маркеров кальцифицирующего заболевания аортального клапана . PLoS One , 8 (12) (2013)

31. LB Khzam, R. Boulahya, H. Abou-Saleh, A. Hachem, Y. Zaid и Y. Merhi: Растворимый лиганд CD40 стимулирует проангиогенную функцию клеток периферической крови ангиогенного роста за счет повышенного высвобождения матриксной металлопротеиназы-9. PLoS One , 8 (12) (2013)

32. Х. Ким, С. Бэ, Ю. Ким, СН Чо, С.Дж. Ким, Й.Дж. Ким, С.П. Ли, Х.Р. Ким, И.И. Хван, Дж.С. Кан и WJ Lee: Витамин C предотвращает вызванное стрессом повреждение сердца, вызванное гибелью кардиомиоцитов, за счет подавления чрезмерного производства катехоламина, TNF-альфа и производства ROS в гуло (- / -) (Vit C-недостаточный ) мышей. Free Radic Biol Med , 65, 573-583 (2013)

33. П. К. Мишра, С. Гиввимани, В.Chavali и S. C. Tyagi: Сердечный матрикс: ключ к будущей терапии. Biochim Biophys Acta 1832 (12), 2271-2276 (2013)

34. А. Л. Якоб-Феррейра и Р. Шульц: Активация металлопротеиназы-2 внутриклеточного матрикса реактивными формами кислорода и азота: последствия и терапевтические стратегии в сердце. Arch Biochem Biophys , 540 (1-2), 82-93 (2013)

35. JD Raffetto, RL Ross и RA Khalil: Расширение вен, вызванное матричной металлопротеиназой 2, посредством гиперполяризации и активации K + каналов: актуальность для варикозного расширения вен образование жилок. J Vasc Surg , 45 (2), 373-80 (2007)

36. SB Jeon, S. Chun, S. Choi-Kwon, HS Chi, HW Nah, SU Kwon, WK Kim and JS Kim: Biomarkers и локализация атеросклероза: матриксная металлопротеиназа-2 может быть связана с внутричерепным атеросклерозом. Атеросклероз , 223 (2), 442-447 (2012)

37. К. Симидзу, К. Шимомура, Ю. Токуяма, К. Сакураи, К. Исахая, С. Такаиши, Б. Като, Н. Усуки , T. Shimizu, K. Yamada и Y. Hasegawa: ассоциация между воспалительными биомаркерами и прогрессированием внутричерепного стеноза большой артерии после ишемического инсульта. J Stroke Cerebrovasc Dis , 22 (3), 211-217 (2013)

38. SH Heo, CH Cho, HO Kim, YH Jo, KS Yoon, JH Lee, JC Park, KC Park, TB Ahn, KC Чанг, С.С. Юн и Д.И. Чанг: Разрыв бляшки является детерминантом сосудистых событий при атеросклеротическом заболевании сонной артерии: участие матриксных металлопротеиназ 2 и 9. J Clin Neurol , 7 (2), 69-76 (2011)

39 С. Гиввимани, С. Кунду, Н. Нараянан, Ф. Армаган, Н. Кипшидзе, С. Пушпакумар, Т.P. Vacek и S.C. Tyagi: мутант TIMP-2 снижает активность MMP-2 и усиливает дисфункцию ЛЖ и сердечную недостаточность, вызванную перегрузкой давлением. Arch Physiol Biochem , 119 (2), 65-74 (2013)

40. P. Shivshankar, C. Brampton, S. Miyasato, M. Kasper, VJ Thannickal и CJ Le Saux: Дефицит Caveolin-1 защищает от Легочный фиброз путем модуляции старения эпителиальных клеток у мышей. Am J Respir Cell Mol Biol , 47 (1), 28-36 (2012)

41. Y. Gu, G.Q. Zheng, M.J. Xu, Y. Li, XM Chen, WZ Zhu, Y. Tong, SK Chung, KJ Liu и JG Shen: Caveolin-1 регулирует опосредованную оксидом азота активность матричных металлопротеиназ и проницаемость гематоэнцефалического барьера при очаговой ишемии головного мозга и реперфузии травма, повреждение. J Neurochem , 120 (1), 147-156 (2012)

42. Н. Мурадашвили, Р. Тяги, Н. Метревели, С. К. Тяги и Д. Ломинадзе: Удаление гена MMP9 улучшает параклеточную проницаемость и фибриноген-амилоид образование бета-комплекса при гипергомоцистеинемии. J Cereb Blood Flow Metab , 34 (9), 1472-82 (2014)

43. Н. Мурадашвили, Р.Л. Бентон, К.Э. Саатман, С.К. Тяги и Д. Ломинадзе: Удаление гена матриксной металлопротеиназы-9 снижает проницаемость сосудов головного мозга. и отложение фибриногена после травмы головного мозга у мышей. Metab Brain Dis (2014)

44. П. Джуффрида, П. Бианчери и Т. Т. Макдональд: протеазы и барьерная функция тонкого кишечника при здоровье и болезнях. Curr Opin Gastroenterol , 30 (2), 147-53 (2014)

45.П. Сан-Сильвестри-Морель, Ф. Фиоретти, А. Рупин, К. Сенни, Дж. Н. Фабиани, Г. Годо и Т. Дж. Вербойрен: Сравнение внеклеточного матрикса кожи и подкожных вен у пациентов с варикозным расширением вен: отражает ли кожа изменения венозного матрикса ? Clinical Science , 112 (3-4), 229-239 (2007)

46. G. Zhang, M. Miyake, A. Lawton, S. Goodison и CJ Rosser: Матричная металлопротеиназа-10 способствует прогрессированию опухоли посредством регуляции ангиогенных и апоптотических путей в опухолях шейки матки. BMC Cancer , 14 (1), 310 (2014)

47. Б. Дж. Баучер: Матричная металлопротеиназа-10 и микрососудистые осложнения диабета 1 типа: может ли статус витамина D иметь значение? Diabetologia , 57 (5), 1081-1081 (2014)

48. M. Bobadilla, N. Sainz, JA Rodriguez, G. Abizanda, J. Orbe, A. de Martino, JMG Verdugo, JA Paramo, F Проспер и А. Перес-Руис: MMP-10 необходим для эффективной регенерации мышц в моделях травмы и мышечной дистрофии на мышах. Stem Cells , 32 (2), 447-461 (2014)

49. J. Tan, E. Buache, F. Alpy, E. Daguenet, CL Tomasetto, GS Ren and MC Rio: Металлопротеиназа стромального матрикса-11 участвует в постнатальном развитии молочной железы. Онкоген , 33 (31), 4050-59 (2013)

50. ER Motrescu, S. Blaise, N. Etique, N. Messaddeq, MP Chenard, I. Stoll, C. Tomasetto and MC Rio: Matrix metalloproteinase -11 / стромелизин-3 проявляет коллагенолитическую функцию против коллагена VI в нормальных и злокачественных условиях. Онкоген , 27 (49), 6347-55 (2008)

51. Х. Сато, Т. Такино, Ю. Окада, Дж. Цао, А. Синагава, Э. Ямамото и М. Сэйки: матричная металлопротеиназа Экспрессируется на поверхности инвазивных опухолевых клеток. Nature , 370 (6484), 61-65 (1994)

52. I. Anik, S. Kokturk, H. Genc, ​​B. Cabuk, K. Koc, S. Yavuz, S. Ceylan, S. Ceylan , L. Kamaci и Y. Anik: Иммуногистохимический анализ TIMP-2 и коллагена I и IV типов при экспериментальном ишемическом реперфузионном повреждении спинного мозга у крыс. J Spin Cord Med , 34 (3), 257-264 (2011)

53. Э. Канделарио-Джалил, Янг Янг и Г.А. Розенберг: Различная роль матричных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ в нейровоспалении и ишемии мозга . Neuroscience , 158 (3), 983-994 (2009)

54. Дж. А. Томпсон, Б. С. Ричардсон, Р. Ганьон и Т. Р. Х. Рено: Хроническая внутриутробная гипоксия препятствует развитию аорты у плода овцы на поздних сроках беременности. J Physio-London , 589 (13), 3319-3332 (2011)

55.Р. Ян, Х. Лю, И. Уильямс и Б. Чакур: Экспрессия матричной металлопротеиназы-2 и апоптогенная активность в перицитах сетчатки: значение при диабетической ретинопатии. Ann N Y Acad Sci , 1103, 196-201 (2007)

56. Дж. Х. Парк, С. М. Парк, С. Х. Парк, К. Х. Чо и С. Т. Ли: Расщепление и функциональная потеря человеческого аполипопротеина Е в результате переваривания матриксной металлопротеиназы-14. Proteomics , 8 (14), 2926-2935 (2008)

57. Парк Дж. Х., Парк С. М., Парк К. Х., К.Х. Чо и С. Т. Ли: Анализ аполипопротеина A-I в качестве субстрата для матриксной металлопротеиназы-14. Biochem Biophys Res Comm , 409 (1), 58-63 (2011)

58. T. Waldow, W. Witt, A. Buzin, A. Ulmer и K. Matschke: Предотвращение накопления, вызванного ишемией / реперфузией матриксных металлопротеиназ в легких крыс путем предварительного кондиционирования оксидом азота. J Surg Res , 152 (2), 198-208 (2009)

59. J. Lin, H. B. Davis, Q. X. Dai, Y. M. Chou, T. Craig, C. Hinojosa-Laborde и M.Л. Линдси: Влияние ранней и поздней хронической перегрузки давлением на ремоделирование внеклеточного матрикса. Hypertens Res , 31 (6), 1225-1231 (2008)

60. K. Straat, R. de Klark, S. Gredmark-Russ, P. Eriksson и C. Soderberg-Naucler: Инфекция, вызванная изменением цитомегаловируса человека баланс MMP-9 / TIMP-1 в макрофагах человека. J Virol , 83 (2), 830-835 (2009)

61. M. Feng, XJ Cai, W. Zhang, XL Liu, L. Chen, Y. Zhang, MX Zhang и M. Zhang: Interleukin -6 усиливает экспрессию матриксной металлопротеиназы-14 посредством пути RAF-митоген-активируемая протеинкиназа-киназа-регулируемый внеклеточным сигналом киназа 1/2-активатор протеин-1. Clin Exp Pharmacol Physiol , 37 (2), 162-166 (2010)

62. M. Zack, BB Boyanovsky, P. Shridas, W. Bailey, K. Forrest, DA Howatt, MH Gelb, FC de Beer , A. Daugherty и NR Webb: Секреторная фосфолипаза A (2) группы X усиливает индуцированные ангиотензином II воспалительные реакции и образование аневризмы брюшной аорты у мышей с дефицитом апоЕ. Атеросклероз , 214 (1), 58-64 (2011)

63. В. Суд, К. Э. Люк, К. Б. Дитрик, Дж. Болдуин, Э. М. Миллер, М.Элфлайн, Г. Р. Апчерч, Т. В. Уэйкфилд и П. К. Хенке: Независимое от активатора плазминогена урокиназы раннее экспериментальное разрешение тромба: MMP2 как альтернативный механизм. Thromb Haemost , 104 (6), 1174-1183 (2010)

64. M. Pons, SW Cousins, O. Alcazar, GE Striker и ME Marin-Castano: Ангиотензин II-индуцированная активность MMP-2 и MMP- 14 и экспрессия белка базигина опосредована посредством пути рецептора ангиотензина II типа 1-митоген-активируемой протеинкиназы 1 в пигментном эпителии сетчатки: последствия для возрастной дегенерации желтого пятна. Am J Pathol , 178 (6), 2665-81 (2011)

65. SM Cork, B. Kaur, NS Devi, L. Cooper, JH Saltz, EM Sandberg, S. Kaluz и EG Van Meir: A протеолитический каскад пропротеин конвертаза / ММР-14 высвобождает новый васкулостатин 40 кДа из опухолевого супрессора BAI1. Онкоген , 31 (50), 5144-52 (2012)

66. CS Ceron, E. Rizzi, DA Guimaraes, A. Martins-Oliveira, SB Cau, J. Ramos, RF Gerlach и JE Tanus-Santos: Вовлечение матриксных металлопротеиназ с течением времени в сосудистые изменения при реноваскулярной гипертензии. Matrix Biol , 31 (4), 261-70 (2012)

67. S. Duarte, XD Shen, C. Fondevila, RW Busuttil и AJ Coito: Взаимодействие фибронектин-альфа4бета1 при холодовой ишемии печени и реперфузионном повреждении: регулирование MMP-9 и MT1-MMP через путь MAPK p38. Am J Transplant , 12 (10), 2689-99 (2012)

68. A. Radziwon-Balicka, C. Ramer, C. Moncada de la Rosa, B. Zielnik-Drabik и P. Jurasz: ангиостатин ингибирует эндотелиальная экспрессия MMP-2 и MMP-14: механизм действия, специфичный для гипоксии. Vascul Pharmacol , 58 (4), 280-91 (2013)

69. J. Xu, Y. Sun, T. Wang и G. Liu: Профилактика неоинтимальной гиперплазии в сонной артерии крыс с баллонным повреждением с помощью небольшого вмешательства РНК-опосредованное подавление гена остеопонтина. Mol Cell Biochem , 377 (1-2), 1-10 (2013)

70. XS Vasko R, Chen J, Lin CH, Ratliff B, Rabadi M, Maizel J, Tanokuchi R, Zhang F, Cao J , Голигорский М.С.: Дефицит эндотелиального сиртуина 1 вызывает нефросклероз за счет подавления матричной металлопротеиназы-14: значение фиброза или сосудистого старения. J Am Soc Nephrol , 25 (2), 276-91 (2014)

71. YN Fu, JA Nagy, LF Brown, SC Shih, PY Johnson, CK Chan, HF Dvorak и TN Wight: Протеолитическое расщепление Versican и участие ADAMTS-1 в патологическом ангиогенезе, индуцированном VEGF-A / VPF. J Histochem Cytochem , 59 (5), 463-473 (2011)

72. SK Shin JI, Kim H, Cho NH, Kim J, Kim HS, Lee JS: Профиль экспрессии генов матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у детей с пурпурой Шенлейна-Геноха. Br J Dermatol , 164 (2), 1348-55 (2011)

73. YB Zhang, W. Li, LQ Yao, XL Zhao, B. Wang, HK Li, Y. Ning, E. Song и XX Чжан: Изменения экспрессии и роли матриксных металлопротеиназ в модели травматического тромбоза глубоких вен на крысах. Chin J Traumatol , 13 (3), 188-92 (2010)

74. L. Host, A. Paye, B. Detry, S. Blacher, C. Munaut, JM Foidart, M. Seiki, NE Соунни и А. Ноэль: Протеолитическая активность МТ4-ММП необходима для его проангиогенных и прометастатических стимулирующих эффектов. Int J Canc , 131 (7), 1537-1548 (2012)

75. H. Abdul-Hussien, R. Hanemaaijer, JH Verheijen, JH van Bockel, RH Geelkerken и JHN Lindeman: Доксициклинотерапия абдоминальной аневризмы: Улучшение протеолитического баланса за счет снижения содержания нейтрофилов. J Vasc Surg , 49 (3), 741-749 (2009)

76. S.-N. Г. Хуанг WC, Сусана А., Джонсон Дж. Л., Ньюби А.С.: Классическая активация макрофагов регулирует несколько матриксных металлопротеиназ через митоген-активируемые протеинкиназы и ядерный фактор-κB. PLoS One , 7 (8) (2012)

77. YA Chiao, R. Zamilpa, EF Lopez, QX Dai, GP Escobar, K. Hakala, ST Weintraub and ML Lindsey: In vivo Matrix Metalloproteinase-7 Substrates Выявлено в пост-инфаркте миокарда левого желудочка с помощью протеомики. J Proteome Res , 9 (5), 2649-2657 (2010)

78. А. Яблучанский, Ю. Ли, Л. Е. де Кастро Бра, К. Хакала, С. Т. Вайнтрауб и М. Л. Линдси: Протеомный анализ левого желудочка постинфаркт миокарда для идентификации in vivo кандидатных субстратов матричной металлопротеиназы. Methods Mol Biol , 1066, 185-99 (2013)

79. HL Su K, Li W, Yan X, Li X, Zhang Z, Jin F, Lei J, Ba G, Liu B, Wang X, Wang Y .: TC-1 (c8orf4) усиливает агрессивное биологическое поведение при раке легких через путь Wnt / β-катенин. J Surg Res , 185 (1), 255-63 (2012)

80. R. Reindel, SC Baker, KY Kim, CA Rowley, ST Shulman, JM Orenstein, EJ Perlman, MW Lingen and AH Rowley: Integrins Альфа4 и альфаМ, коллаген1А1 и матриксная металлопротеиназа 7 активируются при острой васкулопатии при болезни Кавасаки. Pediatr Res , 73 (3), 332-6 (2013)

81. WA LaFramboise, R. Dhir, LA Kelly, P. Petrosko, JM Krill-Burger, CM Sciulli, MA Lyons-Weiler, UR Chandran, A. Lomakin, RV Masterson, OC Marroquin, SR Mulukutla и DM McNamara: Профили сывороточного белка позволяют прогнозировать ишемическую болезнь сердца у пациентов с симптомами, направленных на коронарную ангиографию. BMC Med , 10, 157 (2012)

82. А. Разуваев, Дж. Экстранд, Л. Фолкерсен, Х. Агард, Д. Маркус, Дж.Сведенборг, Г. К. Ханссон, А. Габриэльсен, Г. Паулссон-Берн, Дж. Рой и У. Хедин: корреляции между клиническими переменными и профилями экспрессии генов при нестабильности каротидных бляшек. Eur J Vasc Endovasc Surg , 42 (6), 722-730 (2011)

83. S. Tong, HJ Neboori, ED Tran и GW Schmid-Schonbein: Конститутивная экспрессия и ферментативное расщепление ICAM-1 спонтанно Гипертоническая крыса. J Vasc Res , 48 (5), 386-396 (2011)

84. P. Chieng-Yane, A.Bocquet, R. Letienne, T. Bourbon, S. Sablayrolles, M. Perez, SN Hatem, AM Lompre, B. Le Grand и M. David-Dufilho: Антагонист рецептора-1, активируемый протеазой, F 16618 снижает рестеноз артерий путем снижения регуляция экспрессии фактора некроза опухоли альфа и матриксной металлопротеиназы 7, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов . J Pharmacol Exp Ther , 336 (3), 643-51 (2011)

85. J. Odenbach, X. Wang, S. Cooper, F. L. Chow, T. Oka, G. Lopaschuk, Z. Kassiri and C.Фернандес-Патрон: MMP-2 опосредует индуцированную ангиотензином II гипертензию под транскрипционным контролем MMP-7 и TACE. Гипертония , 57 (1), 123-30 (2011)

86. П. М. Ванхаутте: Регенерация эндотелия при повреждении сосудов. Cardiovasc Drugs Ther , 24 (4), 299-303 (2010)

87. С. Ф. Родригес, Э. Д. Тран, З. Б. Фортес и Г. В. Шмид-Шенбейн: Матричные металлопротеиназы расщепляют бета2-адренорецепторы у крыс со спонтанной гипертензией. Am J Physiol Heart Circ Physiol , 299 (1), h35-35 (2010)

88. E. Pirila, JT Korpi, T. Korkiamaki, T. Jahkola, A. Gutierrez-Fernandez, C. Lopez-Otin , У. Саариалхо-Кере, Т. Сало и Т. Сорса: Экспрессия коллагеназы-2 (MMP-8) и матрилизина-2 (MMP-26) в человеческих ранах различной этиологии. Wound Repair Regen , 15 (1), 47-57 (2007)

89. A. S. Krishnatry, D. A. Brazeau и H. L. Fung: широкая регуляция матрицы и молекул адгезии в макрофагах человека THP-1 нитроглицерином. Оксид азота , 22 (1), 11-7 (2010)

90. М. Тансканен, Л. Мюллюкангас, У. Саариалхо-Кере и А. Паэтау: Матричная металлопротеиназа-бета19, экспрессируемая при церебральной амилоидной ангиопатии. Amyloid , 18 (1), 3-9 (2011)

91. С. Д. Шапиро, Д. К. Кобаяши и Т. Дж. Лей: Клонирование и характеристика уникальной эластолитической металлопротеиназы, продуцируемой альвеолярными макрофагами человека. J Biol Chem , 268 (32), 23824-9 (1993)

92. J. L. Johnson, L.Девел, Б. Чарни, С. Дж. Джордж, К. Л. Джексон, В. Рогакос, Ф. Бо, А. Йотакис, А. С. Ньюби и В. Дайв: Селективный ингибитор матричной металлопротеиназы-12 замедляет развитие атеросклеротических бляшек у мышей с нокаутом аполипопротеина E. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 31 (3), 528-35 (2011)

93. W. Jithpratuck, Y. Elshenawy, H. Saleh, G. Youngberg, DS Chi и G. Krishnaswamy: Клинические последствия для взрослых -начало хенох-шонелиновая пурпура. Clin Mol Allergy , 9 (1), 9 (2011)

94.M. Proietta, L. Tritapepe, N. Cifani, L. Ferri, M. Taurino и F. Del Porto: MMP-12 как новый маркер острого расслоения аорты в Стэнфорде. Ann Med , 46 (1), 44-48 (2014)

95. KT Ji, Y. Zhang, FC Jiang, L. Qian, HH Guo, JJ Hu, LM Liao и JF Tang: Исследование механизмов с помощью которого 3,4-бензопирен способствует индуцированному ангиотензином II формированию аневризмы брюшной аорты у мышей. J Vasc Surg , 59 (2), 492-499 (2014)

96. Y. Song, Y.H.Xie, F. Liu, C. Zhao, R. Yu, S. Ban, Q. F. Ye, J. X. Wen, H. B. Wan, X. Li, R. W. Ma и Z. H. Meng: Экспрессия матричной металлопротеиназы-12 при расслоении аорты. BMC Cardiovasc Disord , 13 (2013)

97. M. Tao, P. Yu, BT Nguyen, B. Mizrahi, N. Savion, FD Kolodgie, R. Virmani, S. Hao, CK Ozaki and J. Шнайдерман: Локально применяемый лептин вызывает региональную дегенерацию стенки аорты, предшествующую образованию аневризмы у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Артериосклер Тромб Vasc Biol , 33 (2), 311 (2013)

98.Т. Волак, Н. Сион-Варди, В. Новак, Г. Гринберг, Г. Сендро, Т. Тарновски, О. Нов, И. Шелеф, Э. Паран и А. Рудич: N-концевой, а не полный Остеопонтин или его C-концевой фрагмент связаны с воспалением сонных бляшек у пациентов с гипертонией. Am J Hypertens , 26 (3), 326-333 (2013)

99. VPW Scholtes, JL Johnson, N. Jenkins, GB Sala-Newby, JPPM de Vries, GJ de Borst, DPV de Kleijn, FL Moll , Г. Пастеркамп и А.С. Ньюби: Матрица каротидных атеросклеротических бляшек Металлопротеиназа-12-позитивная субпопуляция макрофагов предсказывает неблагоприятный исход после эндартерэктомии. J Am Heart Assoc , 1 (6) (2012)

100. RM Korol, PB Canham, L. Liu, K. Viswanathan, GG Ferguson, RR Hammond, HM Finlay, HV Baker, C. Lopez and AR Lucas : Обнаружение измененной внеклеточной матрицы в поверхностных слоях нестабильных каротидных бляшек: оптическая спектроскопия, двулучепреломление и генетический анализ микрочипов. Photochem Photobiol , 87 (5), 1164-1172 (2011)

101. Дж. М. Ли, Дж. Дж. Ван, К. С. Пенг, К. Чен, М. Б. Хамфри, Дж. Хайнеке и С.X. Zhang: Дефицит макрофагальной металлоэластазы (MMP-12) снижает воспаление сетчатки и патологический ангиогенез при ишемической ретинопатии. PLoS One , 7 (12) (2012)

102. Дж. У. Шин, Х. К. Канг, Дж. Шим и Н. В. Зон: Scutellaria baicalensis ослабляет нарушение гематоэнцефалического барьера после внутримозгового кровоизлияния у крыс. Am J Chin Med , 40 (1), 85-96 (2012)

103. П. Сведин, Х. Хагберг и К. Маллард: Экспрессия MMP-12 после неонатальной гипоксически-ишемической травмы мозга у мышей. Dev Neurosci , 31 (5), 427-436 (2009)

104. М. Манетти, С. Гвидуччи, Э. Романо, С. Белландо-Рандоне, М. Л. Конфорти, Л. Ибба-Маннески и М. Матуччи -Cerinic: Повышенные уровни сыворотки и тканевая экспрессия матриксной металлопротеиназы-12 у пациентов с системным склерозом: корреляция с тяжестью кожи, фиброзом легких и повреждением сосудов. Ann Rheum Dis , 71 (6), 1064-1072 (2012)

105. Дж. С. Икономидис, Дж. М. Радди, С. М. Бентон, Дж. Арройо, Т.А. Бринса, Р. Е. Страуд, А. Зишан, Дж. Э. Бавария, Дж. Х. Горман, Р. К. Горман, Ф. Г. Спинале и Дж. А. Джонс: Расширение аорты с помощью двустворчатых аортальных клапанов: слияние створок коррелирует с матриксными металлопротеиназами и ингибиторами. КОММЕНТАРИЙ. Ann Thorac Surg , 93 (2), 457-464 (2012)

106. J. Ryan, FY Ma, J. Kanellis, M. Delgado, K. Blease и DJ Nikolic-Paterson: Тирозинкиназа селезенки способствует острой нейтрофил-опосредованное повреждение клубочков через активацию JNK и p38 MAPK при нефротоксическом сывороточном нефрите у крыс. Lab Invest , 91 (12), 1727-1738 (2011)

107. Ч. Симидзу, Т. Мацубара, Ю. Онучи, С. Джайн, С. Сан, С. М. Нивергельт, Х. Шике, В. Х. Брофи, T. Takegawa, S. Furukawa, T. Akagi, JW Newburger, AL Baker, D. Burgner, ML Hibberd, S. Davila, M. Levin, M. Mamtani, WJ He, SK Ahuja и JC Burns: Связанные гаплотипы матричных металлопротеиназ с формированием аневризмы коронарной артерии у пациентов с болезнью Кавасаки. Дж. Хэм Генет , 55 (12), 779-784 (2010)

108.Г. Аруначалам, И. К. Сундар, Дж. В. Хван, Х. В. Яо и И. Рахман: Эмфизема связана с усилением воспаления в легких у склонных к атеросклерозу мышей из-за сигаретного дыма: последствия для сопутствующих заболеваний ХОБЛ. J Inflamm-London , 7 (2010)

109. NS Pauwels, KR Bracke, T. Maes, GR Van Pottelberge, C. Garlanda, A. Mantovani, GF Joos и GG Brusselle: Сигаретный дым вызывает экспрессию PTX3 в легких вены мышей зависимым от ИЛ-1 образом. Respir Res , 11 (2010)

110.В. Джексон, Т. Олссон, С. Куртович, Л. Фолкерсен, В. Палоши, Д. Вагсатер, А. Франко-Цереседа и П. Эрикссон: Экспрессия матриксных металлопротеиназ 14 и 19 связана с аневризмами грудной аорты. J Thorac Cardiovasc Surg , 144 (2), 459-466 (2012)

111. WA Roscoe, ME Welsh, DE Carter и SJ Karlik: VEGF и ангиогенез при остром и хроническом MOG ((35-55)) пептиде индуцированный EAE. J Neuroimmunol , 209 (1-2), 6-15 (2009)

112. M. S. Kolb C, Krawinkel U, Sedlacek R.: Матричная металлопротеиназа-19 в эндотелиальных клетках капилляров: экспрессия в остро, но не в хронически воспаленной синовиальной оболочке. Exp Cell Res , 250 (1), 122-30 (1999)

113. L. Hegedus, H. Cho, X. Xie и G. L. Eliceiri: Дополнительные металлопротеиназы клеточного матрикса рака молочной железы MDA-MB-231 способствуют инвазивности. J Cell Physiol , 216 (2), 480-5 (2008)

114. K. Ahokas, J. Lohi, H. Lohi, O. Elomaa, ML Karjalainen-Lindsberg, J. Kere и U. Saarialho- Кере: матриксная металлопротеиназа-21, человеческий ортолог XMMP, экспрессируется во время развития плода и при раке. Gene , 301 (1-2), 31-41 (2002)

115. T. Kuivanen, K. Ahokas, S. Virolainen, T. Jahkola, E. Holtta, O. Saksela and U. Saarialho-Kere : MMP-21 активируется на ранних стадиях прогрессирования меланомы, но исчезает при более агрессивном фенотипе. Virchows Archiv , 447 (6), 954-960 (2005)

116. Т. Скуг, О. Эломаа, С. М. Пасонен-Сеппанен, С. Форсберг, К. Ахокас, Л. Джесканен, Дж. Парссинен, И. Тиала, О. Роллман, Дж. Лохи и У. Саариалхо-Кере: Экспрессия матричной металлопротеиназы-21 связана с дифференцировкой кератиноцитов и регулируется ретиноевой кислотой в клетках HaCaT. J Invest Dermatol , 129 (1), 119-130 (2009)

117. Г. Н. Марченко, Н. Д. Марченко и А. Ю. Стронгин: Структура и регуляция гена и белка матричной металлопротеиназы-21 человека и мыши. Biochem J , 372 (Pt 2), 503-15 (2003)

118. Y. Huang, WH Li, DK Chu, JY Zheng, G. Ji, MB Li, HW Zhang, WZ Wang, JJ Du и JP Li: Сверхэкспрессия матричной металлопротеиназы-21 связана с плохой общей выживаемостью пациентов с колоректальным раком. J Gastrointest Surg , 15 (7), 1188-1194 (2011)

119. T. Wu, Y. Li, JG Lu, Q. Qiao, GQ Bao, N. Wang, XL He и XL Du: увеличено Экспрессия MMP-21 связана с плохой общей выживаемостью пациентов с раком желудка. Med Oncol , 30 (1) (2013)

120. Р. Гурураджан, Дж. Гренет, Дж. М. Лахти и В. Дж. Кидд: Выделение и характеристика двух новых генов металлопротеиназ, связанных с локусом Cdc2L на хромосоме 1p36.3 человека. Геномика , 52 (1), 101-6 (1998)

121.M. Gajecka, W. Yu, BC Ballif, CD Glotzbach, KA Bailey, CA Shaw, CD Kashork, HA Heilstedt, DA Ansel, A. Theisen, R. Rice, DP Rice и LG Shaffer: определение механизмов и областей дозирования дисбаланс в сложных перестройках 1p36 приводит к предполагаемому гену регуляции закрытия черепных швов. Eur J Hum Genet , 13 (2), 139-49 (2005)

122. J. Lohi, CL Wilson, JD Roby and WC Parks: Epilysin, новая матричная металлопротеиназа человека (MMP-28), экспрессируемая в семенниках. и кератиноциты, и в ответ на повреждение. J Biol Chem , 276 (13), 10134-10144 (2001)

123. F. Bernal, H.P. Hartung и B.C. Kieseier: Тканевая экспрессия мРНК у крыс недавно описанных матриксных металлопротеиназ. Biol Res , 38 (2-3), 267-271 (2005)

124. А. К. Муруган, К. Ф. Янг и М. З. Син: мутационный анализ генов GNA11, MMP27, FGD1, TRRAP и GRM3 при раке щитовидной железы. Oncol Lett , 6 (2), 437-441 (2013)

125. Y.G. Ma, G.V. Halade, J.H. Zhang, T.A. Ramirez, D.Левин, А. Вурхиз, Ю. Ф. Джин, Х. С. Хан, А. М. Маниконе и М. Л. Линдси: Делеция матричной металлопротеиназы-28 усугубляет сердечную дисфункцию и разрыв после инфаркта миокарда у мышей, подавляя активацию макрофагов M2. Circ Res , 112 (4), 675 (2013)

126. Г. Поли, Ф. Биази и Г. Леонардуцци: Оксистерины в патогенезе основных хронических заболеваний. Redox Biol , 1 (1), 125-130 (2013)

127. Z. Li, Y. Guo, H. Jiang, T. Zhang, C. Jin, C.Ю. Янг и Х. Юань: Дифференциальная регуляция MMP с помощью E2F1, Sp1 и NF-каппа B контролирует инвазивный фенотип мелкоклеточного рака легкого. BMC Cancer , 14, 276 (2014)

128. RA Williamson, G. Martorell, MD Carr, G. Murphy, AJ Docherty, RB Freedman и J. Feeney: Структура раствора активного домена тканевого ингибитора металлопротеиназ -2. Новый член семейства OB складчатых белков. Biochemistry , 33 (39), 11745-59 (1994)

129. К. Брю, Д.Dinakarpandian и H. Nagase: Тканевые ингибиторы металлопротеиназ: эволюция, структура и функция. Biochim Biophys Acta , 1477 (1-2), 267-83 (2000)

130. Р. Виссе и Х. Нагасе: матричные металлопротеиназы и тканевые ингибиторы металлопротеиназ: структура, функция и биохимия . Circ Res , 92 (8), 827-39 (2003)

131. H. Nagase, R. Visse и G. Murphy: Структура и функция матричных металлопротеиназ и TIMP. Cardiovasc Res , 69 (3), 562-73 (2006)

132.М. А. Лафлер, М. Д. Холленберг, С. Дж. Аткинсон, К. В., Г. Мерфи и Д. Р. Эдвардс: Активация про- (матриксной металлопротеиназы-2) (про-ММП-2) тромбином является ММП-зависимой от мембранного типа в пуповине человека. эндотелиальных клеток вен и генерирует различные активные виды массой 63 кДа. Biochem J , 357, 107-115 (2001)

133. DD Li, JN Song, H. Huang, XY Guo, JY An, M. Zhang, Y. Li, P. Sun, HG Pang, YL Zhao и JF Wang: Роль MMP-9 / TIMP-1 в отеке мозга после экспериментального острого инфаркта мозга у крыс. Neurosci Lett , 550, 168-72 (2013)

134. Х. М. Сю, Ю. Чжао, X. М. Чжан, Т. Чжу и В. Г. Фу: Полиморфизмы MMP-9 и TIMP-2 у китайских пациентов с варикозным расширением вен. J Surg Res , 168 (1), e143-8 (2011)

135. В.Л. Андраде, Э. Петручели, В.А. Бело, С.М. Андраде-Фернандес, CV Каэтано Русси, А.А. Боско, Дж. Э. Танус-Сантос и В. К. Сандрим : Оценка плазматических уровней MMP-8, MMP-9, TIMP-1 и MPO у тучных и худых женщин. Clin Biochem , 45 (6), 412-5 (2012)

136.Z. Li, S. Guo, F. Yao, Y. Zhang и T. Li: Повышенное соотношение сывороточной матричной металлопротеиназы-9 к TIMP-1 предсказывает плохое заживление ран при язвах диабетической стопы. J Осложнения диабета , 27 (4), 380-2 (2013)

137. ML Lamfers, JM Grimbergen, MC Aalders, MJ Havenga, MR de Vries, LG Huisman, VW van Hinsbergh и PH Quax: перенос генов Ингибитор матриксной металлопротеиназы, нацеленный на рецептор активатора плазминогена урокиназного типа, TIMP-1. ATF подавляет образование неоинтимы более эффективно, чем тканевый ингибитор металлопротеиназы-1. Circ Res , 91 (10), 945-52 (2002)

138. D. Eefting, MR de Vries, JM Grimbergen, JC Karper, JH van Bockel и PH Quax: Подавление болезни венозных трансплантатов невирусными методами in vivo. , опосредованный электропорацией, перенос гена тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, связанного с аминоконцевым фрагментом урокиназы (TIMP-1.ATF), ингибитора матриксной металлопротеиназы, направленного на клеточную поверхность. J Vasc Surg , 51 (2), 429-37 (2010)

139. V. J. J. Cadete, S.А. Арканд, Б. М. Чахарин, А. Дорошко, Дж. Савицка, Д. Д. Муссо и Г. Савицкий: Матричная металлопротеиназа-2 активируется во время ишемии / реперфузии в модели инфаркта миокарда. Can J Cardiol , 29 (11), 1495-1503 (2013)

140. К. К. Самадзаде, К. М., Нгуен А.Т., Бейкер П.М., Бейнс С., Ли ES: Активность моноцитов связана с диаметром аневризмы брюшной аорты. J Surg Res (2014)

141. К. Л. Гао Л., Лу Цзы, Гао Х, Ву Л., Чен YX, Чжан СМ, Цзян Ю.К., Цзин Ц., Чжан И, Ян Х.: Активация α1B-адренорецепторов способствует прерывистой гипобарической гипоксии, улучшает постишемические функции миокарда за счет ингибирования активации MMP-2. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2014)

142. CR Foster, LL Daniel, CR Daniels, S. Dalal, M. Singh и K. Singh: Дефицит мутантной киназы атаксии и телангиэктазии модулирует ремоделирование сердца после инфаркта миокарда: участие при фиброзе и апоптозе. PLoS One , 8 (12) (2013)

143.Н. Мурадашвили, Р. Л. Бентон, Р. Тяги, С. К. Тяги и Д. Ломинадзе: Повышенный уровень фибриногена увеличивает образование кавеол; роль матричной металлопротеиназы-9. Cell Biochem Biophys , 69 (2), 283-94 (2014)

144. Х. Яо, Дж. У. Хван, И. К. Сундар, А. Э. Фридман, М. В. Макберни, Л. Гуаренте, В. Гу, В. Л. Киннула и И. Рахман: SIRT1 устраняет дисбаланс тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и матриксной металлопротеиназы-9 при развитии эмфиземы мышей и ХОБЛ человека. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol , 305 (9), L615-24 (2013)

145. EC El Hajj, MC El Hajj, TG Voloshenyuk, AJ Mouton, E. Khoutorova, PE Molina, NW Gilpin and JD Гарднер: Алкогольная модуляция металлопротеиназ сердечного матрикса (ММП) и тканевых ингибиторов ММП способствует накоплению коллагена. Alcohol Clin Exp Res , 38 (2), 448-56 (2014)

146. С. Удали, П. Гуарини, С. Моруцци, С. В. Чой и С. Фризо: Эпигенетика сердечно-сосудистой системы: от метилирования ДНК до микроРНК. Mol Aspect Med , 34 (4), 883-901 (2013)

147. L. W. T. V. Shiva Shankar: Эпигенетические модуляторы смягчают ангиогенез через сложную транскриптомную сеть. Vasc Pharmacol , 60, 57-66 (2014)

148. DM Hellebrekers, KW Jair, E. Vire, S. Eguchi, NT Hoebers, MF Fraga, M. Esteller, F. Fuks, SB Baylin, M. ван Энгеланд и А. В. Гриффиоен: ангиостатическая активность ингибиторов ДНК-метилтрансферазы. Mol Cancer Ther , 5 (2), 467-75 (2006)

149.Л. Иванчу, Р. Д. Джерард, Х. Танг, Ф. Лупу и С. Лупу: Опосредованная аденовирусом экспрессия ингибитора-2 пути тканевого фактора ингибирует миграцию эндотелиальных клеток и ангиогенез. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 27 (2), 310-6 (2007)

150. Д. Миядзаки, А. Накамура, К. Фукусима, К. Йошида, С. Такеда и С. Икеда: Матричная металлопротеиназа-2 Удаление дистрофин-дефицитных mdx-мышц снижает ангиогенез, что приводит к нарушению роста регенерированных мышечных волокон. Хум Мол Генет , 20 (9), 1787-99 (2011)

151.C. Gupta, J. Kaur и K. Tikoo: Регулирование пролиферации клеток MDA-MB-231 с помощью GSK-3beta включает эпигенетические модификации в условиях высокого уровня глюкозы. Exp Cell Res , 324 (1), 75-83 (2014)

152. K. Sato-Kusubata, Y. Jiang, Y. Ueno и TH Chun: Регулирование маркеров адипогенных гистонов матриксной металлопротеиназой 14 в богатых коллагеном микросреды. Mol Endocrinol , 25 (5), 745-53 (2011)

153. M. Poplineau, J. Dufer, F. Antonicelli и A. Trussardi-Regnier: Эпигенетическая регуляция экспрессии proMMP-1 в фибросаркоме человека HT1080 клеточная линия. Int J Oncol , 38 (6), 1713-8 (2011)

154. Р. А. Ковлуру, Дж. М. Сантос и М. Мишра: Эпигенетические модификации и диабетическая ретинопатия. Biomed Res Int , 2013, 635284 (2013)

155. M. Osaki, A. Inaba, K. Nishikawa, Y. Sugimoto, K. Shomori, T. Inoue, M. Oshimura and H. Ito: Cysteine- Богатый белок 61 подавляет инвазию клеток посредством подавления экспрессии матриксной металлопротеиназы-7 в клеточной линии карциномы желудка человека MKN-45. Мол Мед Реп , 3 (4), 711-5 (2010)

156.Н. Нараянан, Н. Тьяги, А. Шах, С. Пагни и С. С. Тьяги: Гипергомоцистеинемия во время аневризмы аорты, вероятная роль эпигенетики. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol , 5 (1), 32-42 (2013)

157. К. Чен и Н. Раевски: Эволюция регуляции генов с помощью факторов транскрипции и микроРНК. Nat Rev Genet , 8 (2), 93-103 (2007)

158. KC Chen, YS Wang, CY Hu, WC Chang, YC Liao, CY Dai и SH Juo: OxLDL активирует микроРНК-29b, приводящие к эпигенетическим модификациям генов MMP-2 / MMP-9: новый механизм сердечно-сосудистых заболеваний. FASEB J , 25 (5), 1718-28 (2011)

159. ST Boon RA, Heydt S, Fischer A, Hergenreider E, Horrevoets AJ, Vinciguerra M, Rosenthal N, Sciacca S, Pilato M, van Heijningen П., Эссерс Дж., Брандес Р.П., Зейхер А.М., Диммелер С.: Микро-РНК-29 при расширении аорты: последствия для образования аневризмы. Circ Res 109 (10), 1115-9 (2011)

160. KC Chen, YC Liao, IC Hsieh, YS Wang, CY Hu и SH Juo: OxLDL вызывает эпигенетическую модификацию и регуляцию передачи сигналов на микроРНК-29b. ген: новые механизмы сердечно-сосудистых заболеваний. J Mol Cell Cardiol , 52 (3), 587-95 (2012)

161. M. P. Turunen и S. Yla-Herttuala: Эпигенетическая регуляция ключевых сосудистых генов и факторов роста. Cardiovasc Res , 90 (3), 441-446 (2011)

162. D. Wu, H. Pan, Y. Zhou, J. Zhou, Y. Fan и P. Qu: подавление и ингибирование микроРНК-133b пролиферации, миграции и инвазии клеток путем нацеливания на матриксную металлопептидазу-9 в почечно-клеточной карциноме. Мол Мед Реп , 9 (6), 2491-8 (2014)

163.X. Zhou, Y. Ren, A. Liu, L. Han, K. Zhang, S. Li, P. Li, C. Kang, X. Wang и L. Zhang: ингибитор STAT3 WP1066 ослабляет miRNA-21, подавляя человеческий плоскоклеточный рак полости рта рост in vitro и in vivo . Oncol Rep , 31 (5), 2173-80 (2014)

164. Z. Ye, L. Jingzhong, L. Yangbo, C. Lei и Y. Jiandong: Пропофол подавляет пролиферацию и инвазию клеток остеосаркомы путем регуляция экспрессии микроРНК-143. Онкол Рез. , 21 (4), 201-7 (2014)

165.П. Е, Дж. Лю, Ф. Хе, В. Сю и К. Яо: Гипоксия-индуцированная дерегуляция miR-126 и ее регулирующий эффект на экспрессию VEGF и MMP-9. Int J Med Sci , 11 (1), 17-23 (2014)

166. JM Siddesha, AJ Valente, T. Yoshida, SS Sakamuri, P. Delafontaine, H. Iba, M. Noda и B. Chandrasekar : Докозагексаеновая кислота устраняет вызванное ангиотензином II подавление RECK и миграцию сердечных фибробластов. Cell Signal , 26 (5), 933-41 (2014)

167. CS Palmieri D, Geroldi A, Mura M, Mandich P, Palombo D: TNFα индуцирует экспрессию генов, связанных с эндотелиальной дисфункцией через p38MAPK-опосредованную подавление miR-149. Biochem Biophys Res Commun , 443 (1), 246-51 (2014)

168. Х. Я. Чжан, М. Ци, С. Ли, Т. Ци, Х. Мэй, К. Хуанг, Л. Д. Чжэн и К. С. Тонг: микроРНК-9 нацелена на матричную металлопротеиназу 14 для подавления инвазии, метастазирования и ангиогенеза клеток нейробластомы. Mol Canc Ther , 11 (7), 1454-1466 (2012)

169. V. Siragam, ZJ Rutnam, W. Yang, L. Fang, L. Luo, X. Yang, M. Li, Z. Deng, J. Qian, C. Peng и BB Yang: MicroRNA miR-98 ингибирует ангиогенез и инвазию опухоли, воздействуя на активин-рецептор-подобную киназу-4 и матриксную металлопротеиназу-11. Oncotarget , 3 (11), 1370-85 (2012)

170. R. Morales, S. Perrier, JM Florent, J. Beltra, S. Dufour, I. De Mendez, P. Manceau, A. Tertre, F. Moreau, D. Compere, AC Dublanchet и M. O'Gara: Кристаллические структуры новых непептидных, не содержащих цинк хелатирующих ингибиторов, связанных с MMP-12. J Mol Biol , 341 (4), 1063-76 (2004)

171. ST Huang, RC Yang, HT Wu, CN Wang и JHS Pang: Хелатирование цинка способствует антиангиогенному действию эллаговой кислоты на Подавление активности MMP-2, миграции клеток и образования трубок. PLoS One , 6 (5) (2011)

172. Х. С. Расмуссен и П. П. Макканн: Ингибирование матричной металлопротеиназы как новая противораковая стратегия: обзор с особым вниманием к батимастату и маримастату. Pharmacol Ther , 75 (1), 69-75 (1997)

173. SS Kocer, SG Walker, B. Zerler, LM Golub и SR Simon: ингибиторы металлопротеиназ, неантимикробные химически модифицированные тетрациклины и иломастат блокируют летальный исход Bacillus anthracis. активность фактора в жизнеспособных клетках. Infect Immun , 73 (11), 7548-57 (2005)

174. Э. Койвунен, В. Арап, Х. Валтанен, А. Райнисало, О. П. Медина, П. Хейккила, К. Кантор, К. Г. Гамберг, Т. Сало, Ю. Т. Конттинен, Т. Сорса, Э. Руослахти и Р. Паскуалини: Нацеливание на опухоль с помощью селективного ингибитора желатиназы . Nat Biotechnol , 17 (8), 768-74 (1999)

175. М. М. Кастро, А. Д. Кандасами, Н. Юсеф и Р. Шульц: Свойства тетрациклинов как ингибитора матричной металлопротеиназы: терапевтический потенциал при сердечно-сосудистых заболеваниях. Pharmacol Res , 64 (6), 551-60 (2011)

176. ZX Luan, AJ Chase и AC Newby: статины ингибируют секрецию металлопротеиназ-1, -2, -3 и -9 гладкими мышцами сосудов. клетки и макрофаги. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 23 (5), 769-775 (2003)

177. H. Mitani, K. Egashira и M. Kimura: Ингибитор HMG-CoA редуктазы, флувастатин, снижает уровень холестерина, независимый «прямой» эффекты на атеросклеротические сосуды у кроликов, получавших диету с высоким содержанием холестерина. Pharmacol Res , 48 (5), 417-427 (2003)

178. JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, A. Karwa, TA Marzan, MA Nickols, TE Rogers, T. Schoenstein, CJ Sympson and B. Vu: Дизайн и синтез ингибиторов MMP с добавленными флуоресцентными метками для визуализации и визуализации ферментов матриксной металлопротеиназы. Bioorg Med Chem Lett , 23 (20), 5566-5570 (2013)

179. С. Сантамария, Э. Нути, Г. Черчиньяни, Л. Маринелли, В. Ла Пьетра, Э. Новеллино и А.Росселло: гидроксаматы на основе N-O-изопропилсульфонамидо: кинетическая характеристика серии двойных целевых ингибиторов MMP-12 / MMP-13. Biochem Pharmacol , 84 (6), 813-820 (2012)

180. V. La Pietra, L. Marinelli, S. Cosconati, FS Di Leva, E. Nuti, S. Santamaria, I. Pugliesi, M . Морелли, Ф. Казалини, А. Росселло, К. Ла Мотта, С. Талиани, Р. Виссе, Х. Нагасе, Ф. да Сеттимо и Э. Новеллино: Идентификация новых молекулярных каркасов для создания ингибиторов MMP-13 : первый раунд оптимизации лидов. Eur J of Med Chem , 47 (1), 143-52 (2012)

181. П. Джайн, К. Сараванан и С. К. Сингх: Сульфонамиды: достойны ли они класса ингибиторов ММП? Eur J Med Chem , 60, 89-100 (2013)

182. X. Xu, M. Михайлова, Z. Chen, S. Pal, TK Robichaud, EM Lafer, S. Baber and B. Steffensen: Peptide из С-концевого домена тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-2 (ТИМП-2) ингибирует активацию мембраны матриксной металлопротеиназы-2 (ММП-2). Матрикс Биол , 30 (7-8), 404-12 (2011)

183.О. Николотти, М. Катто, И. Джангреко, М. Барлетта, Ф. Леонетти, А. Стефанаки, Л. Пизани, С. Челламаре, П. Торторелла, Ф. Лойодис и А. Каротти: Дизайн, синтез и биологическая оценка 5-гидрокси, 5-замещенных пиримидин-2,4,6-трионов в качестве мощных ингибиторов желатиназ MMP-2 и MMP-9. Eur J Med Chem , 58, 368-376 (2012)

184. A. Heim-Riether, SJ Taylor, S. Liang, DA Gao, Z. Xiong, E. Michael August, BK Collins, BT Farmer, 2-й, К. Хаверти, М. Хилл-Джеви, Х.Д. Юнкер, С. Мариана Маргарит, Н. Мосс, Т. Нойман, Дж. Р. Праудфут, Л. С. Кинан, Р. Секул, К. Чжан, Дж. Ли и Н. А. Фэрроу: Повышение эффективности и селективности нового класса не-Zn -хелатирующие ингибиторы ММП-13. Bioorg Med Chem Lett , 19 (18), 5321-4 (2009)

185. DA Gao, Z. Xiong, A. Heim-Riether, L. Amodeo, EM August, X. Cao, L. Ciccarelli, Б.К. Коллинз, К. Харрингтон, К. Хэверти, М. Хилл-Джеви, X. Ли, С. Лян, С.М. Маргарит, Н. Мосс, Н. Нагараджа, Дж. Праудфут, Р.Роман, С. Шлайер, Л. С. Кинан, С. Тейлор, Б. Веллензон, Д. Виденмайер, Дж. Ли и Н. А. Фэрроу: SAR-исследования нехелатирующих цинк ингибиторов MMP-13: улучшение селективности и метаболической стабильности. Bioorg Med Chemi Lett , 20 (17), 5039-43 (2010)

186. H. Yuan, WQ Lu, LY Wang, L. Shan, HL Li, J. Huang, QY Sun и WD Zhang: Synthesis производных метил розмарината и их ингибирующей активности в отношении матриксной металлопротеиназы-1 (MMP-1). Eur J Med Chem , 62, 148-157 (2013)

187.AR Farina, L. Cappabianca, N. Di Ianni, P. Ruggeri, M. Ragone, S. Merolle, A. Gulino и AR Mackay: Алендронат способствует опосредованной плазмином инактивации MMP-9, обнажая криптические сайты деградации плазмина внутри MMP- 9 каталитический домен. FEBS Lett , 586 (16), 2366-2374 (2012)

188. SY Chuang, SH Yang, TY Chen и JHS Pang: Цилостазол ингибирует матричную инвазию и модулирует экспрессию генов MMP-9 и TIMP-1 в PMA-дифференцированные клетки THP-1. Eur J Pharmacol , 670 (2-3), 419-426 (2011)

189.М. Окада, Р. Кикузуки, Т. Харада, Ю. Хори, Х. Ямаваки и Ю. Хара: Каптоприл ослабляет матриксную металлопротеиназу-2 и -9 при гипертрофии правого желудочка у крыс, вызванной монокроталином. J Pharmacol Sci , 108 (4), 487-94 (2008)

190. Д. Ямамото, С. Такаи и М. Миядзаки: Профили ингибирования каптоприла на активность матриксной металлопротеиназы-9. Eur J Pharmacol , 588 (2-3), 277-9 (2008)

191. И. К. Онал, Б. Алтун, Э. Д. Онал, А. Киркпантур, С. Гул Оз и К.Turgan: Сывороточные уровни MMP-9 и TIMP-1 при первичной гипертензии и эффект гипотензивного лечения. Eur J Intern Med , 20 (4), 369-72 (2009)

192. LB Kuntze, RC Antonio, TC Izidoro-Toledo, CA Meschiari, JE Tanus-Santos и RF Gerlach: матрица ингибирования только каптоприла и лизиноприла Активность металлопротеиназы-2 (ММР-2) при миллимолярных концентрациях. Basic Clin Pharmacol Toxicol , 114 (3), 233-239 (2014)

193. J. P. Wang, Q. Zhang, X.H. Mei и X. Z. Zhang: Hydroxysafflor yellow A ослабляет ремоделирование левого желудочка после гипертрофии сердца, вызванной перегрузкой давлением, у крыс. Pharmaceut Biol , 52 (1), 31-35 (2014)

194. CW Lin, PN Chen, MK Chen, WE Yang, CH Tang, SF Yang и YS Hsieh: кемпферол снижает экспрессию матричной металлопротеиназы-2 путем снижения -Регуляция ERK1 / 2 и сигнальных путей белка-активатора-1 в раковых клетках полости рта. PLoS One , 8 (11) (2013)

195.П. К. Камат, А. Калани, С. Гиввимани, П. Б. Сатнур, С. С. Тьяги и Н. Тьяги: Сероводород ослабляет нейродегенерацию и нервно-сосудистую дисфункцию, вызванную введением гомоцистеина внутри головного мозга у мышей. Neuroscience , 252, 302-319 (2013)

196. У. Сен, К. Мунджал, Н. Кипшидзе, О. Абэ, Р. Гаргум и С. К. Тяги: Сероводород регулирует опосредованный гомоцистеином гломерулосклероз. Am J Nephrol , 31 (5), 442-55 (2010)

197. У. Сен, П. Басу, О.A. Abe, S. Givvimani, N. Tyagi, N. Metreveli, K. S. Shah, J. C. Passmore и S. C. Tyagi: Сероводород улучшает хроническую почечную недостаточность, связанную с гипергомоцистеинемией. Am J Physiol Renal Physiol , 297 (2), F410-9 (2009)

198. B. Lavin, M. Gomez, OM Pello, B. Castejon, MJ Piedras, M. Saura и C. Zaragoza: Nitric Оксид предотвращает гиперплазию неоинтимы аорты, контролируя поляризацию макрофагов. Артериосклер Тромб Vasc Biol , 34 (8), 1739- + (2014)

199.S. Zucker, M. Drews, C. Conner, HD Foda, YA DeClerck, KE Langley, WF Bahou, AJ Docherty и J. Cao: Тканевый ингибитор металлопротеиназы-2 (TIMP-2) связывается с каталитическим доменом клетки поверхностный рецептор, мембрана типа 1-матричная металлопротеиназа 1 (MT1-MMP). J Biol Chem , 273 (2), 1216-22 (1998)

200. CM в целом, Э. Там, Г. А. Маккуиббан, К. Моррисон, У. М. Валлон, Х. Ф. Бигг, А. Э. Кинг и Ч. Р. Робертс: Взаимодействия доменов в желатиназа А. ТИМП-2.Активационный комплекс МТ1-ММП. Эктодомен 44-кДа формы матричной металлопротеиназы мембран типа 1 не модулирует активацию желатиназы А. J Biol Chem , 275 (50), 39497-506 (2000)

201. HS Kai, GS Butler, CJ Morrison, AE King, GR Pelman и CM Общие: Использование новой системы экспрессии рекомбинантного слитого белка миоглобина для характеризуют тканевый ингибитор металлопротеиназы (ТИМП) -4 и С-концевой домен и хвосты ТИМП-2 с помощью мутагенеза.Важность кислотных остатков в связывании C-домена гемопексина MMP-2. J Biol Chem , 277 (50), 48696-707 (2002)

202. G. Sawicki, V. Menon и BI Jugdutt: Улучшение баланса между TIMP-3 и MMP-9 после региональной ишемии-реперфузии миокарда во время AT1 рецепторная блокада. J Card Fail , 10 (5), 442-9 (2004)

203. Т. Сакамото и М. Сейки: Цитоплазматический хвост MT1-MMP регулирует подвижность макрофагов независимо от его протеазной активности. Гены Клеток , 14 (5), 617-26 (2009)

204.I. Kazes, I. Elalamy, J. D. Sraer, M. Hatmi и G. Nguyen: Высвобождение тромбоцитами компонентов тримолекулярного комплекса MT1-MMP / TIMP2 / MMP2: участие в активации MMP2 и агрегации тромбоцитов. Кровь , 96 (9), 3064-9 (2000)

205. З. Инь, А.А. Сада, О.М. Реслан, Н. Нарула и Р.А. Халил: Повышенная экспрессия ММП и снижение сокращения миометрия крыс во время беременности и во время беременности. ответ на длительную растяжку и половые гормоны. Am J Physiol Endocrinol Metab , 303 (1), E55-70 (2012)

206.В. Э. де Мейер, Д. Ю. Свердлов, Ю. Попов, Х. Д. Ле, Дж. А. Мейзель, В. Нос, Д. Шуппан и М. Пудер: Ингибирование матричной металлопротеиназы широкого спектра действия сдерживает воспаление и повреждение печени, но усугубляет экспериментальный фиброз печени у мышей. PLoS One , 5 (6), e11256 (2010)

207. P. Bencsik, J. Paloczi, GF Kocsis, J. Pipis, I. Belecz, ZV Varga, C. Csonka, A. Gorbe, T. Csont и P. Ferdinandy: Умеренное ингибирование матриксной металлопротеиназы-2 миокарда иломастатом является кардиозащитным. Pharmacol Res: официальный журнал Итальянского фармакологического общества , 80, 36-42 (2014)

208. X. Zhang, J. Bresee, GB Fields и WB Edwards: трехспиральный пептид в ближнем инфракрасном диапазоне с гашенными флуорофорами для оптической визуализации протеолитической активности MMP-2 и MMP-9 in vivo . Bioorg Med Chem Lett , 24 (16), 3786-90 (2014)

209. Z. Luan, AJ Chase и AC Newby: Статины ингибируют секрецию металлопротеиназ-1, -2, -3 и -9 из гладкомышечные клетки сосудов и макрофаги. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 23 (5), 769-75 (2003)

210. Х. Нагашима, Ю. Аока, Ю. Сакомура, А. Сакута, С. Аоми, Н. Ишизука, Н. Хагивара, М. Кавана и Х. Касануки: Ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы, церивастатин, подавляет продукцию матриксной металлопротеиназы-9 в стенке аневризмы брюшной аорты человека. J Vasc Surg , 36 (1), 158-63 (2002)

211. Л. Винсент, В. Чен, Л. Хонг, Ф. Миршахи, З. Мишал, Т. Миршахи-Хорассани, Дж.П. Ванньер, Дж. Сориа и С. Сориа: Ингибирование миграции эндотелиальных клеток церивастатином, ингибитором HMG-CoA редуктазы: вклад в его антиангиогенный эффект. FEBS Lett , 495 (3), 159-66 (2001)

212. YJ Chen и LS Chang: Симвастатин вызывает подавление регуляции NFkappaB / p65 и активацию JNK1 / c-Jun / ATF-2, что приводит к матриксной металлопротеиназе. -9 (MMP-9), но не подавление MMP-2 в лейкозных клетках человека. Biochem Pharmacol , 92 (4), 530-43 (2014)

213.К. А. Ману, М. К. Шанмугам, Ф. Ли, Л. Чен, К. С. Сивин, К. С. Ан, А. П. Кумар и Г. Сетхи: Симвастатин повышает чувствительность ксенотрансплантата рака желудка человека у голых мышей к капецитабину путем подавления генных продуктов, регулируемых ядерным фактором-каппа B. J Mol Med (Berl) , 92 (3), 267-76 (2014)

214. В. Л. Андраде, И. Б. ду Валле и В. К. Сандрим: Терапия симвастатином снижает уровень ММР-9 у женщин с ожирением. J Clin Pharmacol , 53 (10), 1072-7 (2013)

215. Р. Джанардханан, Б.Янг, П. Вохра, Б. Рой, С. Уизерс, С. Бхаттачарья, Дж. Мандрекар, Х. Конг, Э. Б. Леоф, Д. Мукхопадхай и С. Мисра: Симвастатин снижает образование венозного стеноза в модели сосудистого доступа для гемодиализа на мышах. Kidney Int , 84 (2), 338-52 (2013)

216. S. Kang, E. S. Kim и A. Moon: Симвастатин и ловастатин ингибируют инвазию клеток груди, индуцированную H-Ras. Oncol Rep , 21 (5), 1317-22 (2009)

217. A. Slawinska-Brych, B. Zdzisinska и M. Kandefer-Szerszen: Флувастатин подавляет рост и изменяет злокачественный фенотип линии клеток глиомы C6. . Pharmacol Rep , 66 (1), 121-9 (2014)

218. Х. Одзаки, Ю. Мияшита, Х. Ватанабе и К. Шираи: Повышение активности MMP-9 в клетках THP-1 на 7- кетохолестерин и его подавление флувастатином, ингибитором HMG-CoA редуктазы. J Atheroscler Thromb , 12 (6), 308-14 (2005)

219. HB Leu, JW Chen, TC Wu, YA Ding, SJ Lin и MJ Charng: эффекты флувастатина, ингибитора HMG-CoA редуктазы, на сывороточные уровни интерлейкина-18 и матриксной металлопротеиназы-9 у пациентов с гиперхолестеринемией. Clin Cardiol , 28 (9), 423-8 (2005)

220. G. Pochetti, E. Gavuzzo, C. Campestre, M. Agamennone, P. Tortorella, V. Consalvi, C. Gallina, O. Хиллер, Х. Чеше, П.А. Такер и Ф. Мазза: Структурное понимание стереоселективного ингибирования MMP-8 энантиомерными сульфонамидфосфонатами. J Med Chem , 49 (3), 923-31 (2006)

221. Д. П. Беккер, К. И. Вилламил, Т. Э. Барта, Л. Дж. Беделл, Т. Л. Бем, Г. А. Декресценцо, Дж. Н. Фрескос, Д. П. Гетман, С.Hockerman, R. Heintz, SC Howard, MH Li, JJ McDonald, CP Carron, CL Funckes-Shippy, PP Mehta, GE Munie и CA Swearingen: Синтез и взаимосвязь структура-активность матричной металлопротеиназы бета- и альфа-пиперидинсульфонгидроксамовой кислоты ингибиторы с пероральной противоопухолевой эффективностью. J Med Chem , 48 (21), 6713-30 (2005)

222. М. Мори, А. Массаро, В. Кальдероне, М. Фрагай, К. Лучинат и А. Мордини: открытие нового класса эффективных ингибиторов ММП путем оптимизации структуры арилсульфонамидного каркаса. ACS Med Chem Lett , 4 (6), 565-9 (2013)

223. Х. Юань, В. Лу, Л. Ван, Л. Шань, Х. Ли, Дж. Хуанг, К. Сан и W. Zhang: Синтез производных метил розмарината и их ингибирующая активность против матриксной металлопротеиназы-1 (MMP-1). Eur J Med Chem , 62, 148-57 (2013)

224. Y. Luo, L. Zhang, WY Wang, QF Hu, HP Song, YL Su и YZ Zhang: алендронат замедляет прогрессирование поясничного межпозвонкового диска дегенерация у крыс с удаленными яичниками. Bone , 55 (2), 439-48 (2013)

225. Y. Omote, K. Deguchi, S. Kono, N. Liu, W. Liu, T. Kurata, T. Yamashita, Y. Ikeda и K. Abe: Нейроваскулярная защита цилостазола у склонных к инсульту крыс со спонтанной гипертензией, связанная с ангиогенезом и пролиферацией перицитов. J Neurosci Res , 92 (3), 369-74 (2014)

226. BC Yu, DS Lee, SM Bae, WK Jung, JH Chun, SH Urm, DY Lee, SJ Heo, SG Park, SK Seo , Дж. В. Ян, Дж. С. Чой, В.С. Парк и И. В. Чой: Влияние цилостазола на экспрессию матричной металлопротеиназы-1 и проколлагена I типа в фибробластах кожи человека, облученных ультрафиолетом. Life Sci , 92 (4-5), 282-8 (2013)

227. М. Исигуро, К. Миширо, Ю. Фудзивара, Х. Чен, Х. Идзута, К. Цурума, М. Симадзава, С. Йошимура, М. Сато, Т. Ивама и Х. Хара: Ингибитор фосфодиэстеразы-III предотвращает геморрагическую трансформацию, вызванную очаговой церебральной ишемией, у мышей, получавших tPA. PLoS One , 5 (12), e15178 (2010)

228.Л. Девель, Ф. Бо, М. Амура, Л. Вера, Э. Кассар-Лаженесс, С. Гарсия, Б. Чарни, Е. А. Стура и В. Дайв: простые псевдодипептиды с глутаматом P2: новый ингибитор семейство матриксных металлопротеаз и других метцинцинов. J Biol Chem , 287 (32), 26647-56 (2012)

229. L. Devel, S. Garcia, B. Czarny, F. Beau, E. LaJeunesse, L. Vera, D. Georgiadis, E Стура и В. Дайв: выводы о селективных нефосфиновых ингибиторах MMP-12, адаптированных к канонической конформации петли S1 '. J Biol Chem , 285 (46), 35900-9 (2010)

230. Дж. Джонсон, С. Джордж, А. Ньюби и К. Джексон. Дивергентные эффекты матриксных металлопротеиназ 3,7, 9, 12 на стабильность атеросклеротических бляшек в брахиоцефальных артериях мышей. PNAS , 103 (42), 15575-80 (2005)

231. Л. Кеворкян, Д. Янг, К. Дарра, С. Донелл, Л. Шепстон, С. Портер, С. Брокбанк, Д. Эдвардс , А. Паркер, И. Кларк. Профилирование экспрессии металлопротеиназ и их ингибиторов в хрящах. Arthritis Rheum, 50 (1), 131-41 (2004)

Активация лигандом рецептора-β / δ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARβ / δ), и ингибирование циклооксигеназы 2 (COX2) ослабляют канцерогенез толстой кишки с помощью независимых сигнальных механизмов | Канцерогенез

Аннотация

Простагландин E, производный от циклооксигеназы (ЦОГ) 2 2 (PGE 2 ), способствует росту и инвазии колоректальной карциномы, а ингибирование ЦОГ2 нестероидными противовоспалительными препаратами, как известно, ингибирует эти процессы.Существуют разногласия относительно влияния активации лигандом рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) -β / δ на канцерогенез толстой кишки, хотя коллективные данные независимых лабораторий предполагают, что активация лигандом PPARβ / δ приводит к индукции терминальной дифференцировки в сочетании с ингибированием. роста клеток в различных моделях. В настоящем исследовании изучалась гипотеза о том, что активация лигандом PPARβ / δ и ингибирование COX2 ослабляют рак толстой кишки с помощью независимых механизмов, и что сочетание этих двух механизмов усилит это ингибирование.Рак толстой кишки вызывали введением азоксиметана мышам дикого типа и мышам с нулевым PPARβ / δ. Когорты мышей получали GW0742 (лиганд PPARβ / δ), нимесулид (ингибитор COX2) или комбинацию GW0742 и нимесулида. Ингибирование COX2 нимесулидом ослабляло рак толстой кишки, а активация лиганда PPARβ / δ GW0742 имела ингибирующие эффекты. Однако комбинированное лечение GW0742 и нимесулидом не привело к усилению ослабления рака толстой кишки. Механически эффекты этих соединений происходили посредством независимых механизмов, поскольку повышенные уровни маркеров дифференцировки в результате активации лиганда PPARβ / δ не были обнаружены при ингибировании COX2, а снижение уровней PGE 2 в результате ингибирования COX2 не наблюдалось. в ответ на активацию лиганда PPARβ / δ.Результаты этих исследований эффективно устраняют ингибирование COX2 и активность PPARβ / δ во время канцерогенеза толстой кишки.

Введение

Растущее количество доказательств связывает циклооксигеназу (COX2) 2, фермент, катализирующий превращение арахидоновой кислоты в простагландины, с колоректальным раком (CRC). Приблизительно 70–80% колоректальных карцином человека демонстрируют повышенный уровень экспрессии СОХ2 (1). Предыдущие исследования с использованием генетических и фармакологических подходов предполагают, что COX2 играет причинную роль в развитии CRC (2, 3).Кроме того, было показано, что специфические ингибиторы COX2 подавляют рост клеток в ряде опухолей, включая клетки толстой кишки, эпидермиса кожи, желчного пузыря, аденокарциному пищевода и раковые клетки поджелудочной железы (4-8). Было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ2 подавляют рост аденоматозных полипов у пациентов с семейным аденоматозным полипозом, что помогло создать основу для их использования в качестве лекарственных средств при лечении и / или профилактике CRC (9). Хотя они связаны с противоопухолевой активностью в толстой кишке, механизмы, с помощью которых ингибиторы COX2 проявляют свою активность, остаются неясными.Происходящий из COX2 простагландин E 2 (PGE 2 ) влияет на многочисленные онкогенные процессы, включая пролиферацию клеток, подвижность, иммунную функцию и апоптоз (10-15). Кроме того, было показано, что PGE 2 предотвращает химически индуцированное ослабление пролиферации эпителиальных клеток на мышиной модели повреждения толстой кишки (16). Первичный механизм, с помощью которого PGE 2 обостряет рак толстой кишки, заключается в связывании с семейством рецепторов, связанных с G-белком, известных как рецепторы простагландина типа E, которые активируют сигнальный каскад, который стимулирует активность аденилатциклазы, что приводит к накоплению циклического аденозина 3. ', 5'-монофосфат.Повышенный уровень циклического аденозин-3 ', 5'-монофосфата активирует экспрессию генов, зависимых от связывания элемента ответа на протеинкиназу А и циклического АМФ, в опухолевых клетках, что приводит к усилению пролиферации клеток и ингибированию апоптоза (17). Недавние исследования показали, что PGE 2 может также активировать tcf4 / β-катенин-опосредованную транскрипцию, что приводит к повышенной экспрессии таких генов, как циклин D , c-myc и VEGF , тем самым увеличивая пролиферацию клеток и ангиогенез. (18–20).В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ингибиторы COX2 проявляют свою активность против CRC посредством ингибирования PGE 2 , что приводит к ослаблению пролиферации клеток толстой кишки и усилению апоптоза. Хотя обычно считается, что в основе анти-CRC-активности нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID) лежит ингибирование COX2 (21, 22), несколько COX-независимых механизмов действия также были описаны в культивируемых клетках CRC (23).

Некоторые сообщения предполагают, что рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) -β / δ, также может участвовать в передаче сигналов, опосредованной простагландином (24–29).Однако эта гипотеза остается спекулятивной, поскольку другие результаты не согласуются с гипотезой, связывающей активность COX2 и активацию PPARβ / δ. Например, апоптоз, опосредованный сулиндаком, происходит в раковых клетках толстой кишки HCT116, в отсутствие экспрессии PPARβ / δ (30), а активация PPARβ / δ не происходит в клетках, сверхэкспрессирующих простациклинсинтазу (31), что позволяет предположить, что производная ЦОГ PG1 2 не является эндогенным лигандом PPARβ / δ. Кроме того, нет никакой взаимосвязи между полиморфизмами PPARβ / δ у людей и способностью ингибирования ЦОГ ослаблять рак толстой кишки (32), а ингибирование химически индуцированного эпителиального рака путем ингибирования активности ЦОГ эффективно в отсутствие экспрессии PPARβ / δ (33). ).В совокупности эти наблюдения предполагают, что активность ЦОГ и функции PPARβ / δ независимы.

Растущее количество доказательств указывает на то, что PPARβ / δ ослабляет CRC. Например, целенаправленная делеция аллелей аденоматозного полипоза кишечной палочки в кишечнике мыши приводит к снижению экспрессии матричной РНК (мРНК) PPARβ и белка, что сопровождается ожидаемым увеличением уровня мРНК, кодирующей c-myc, и накоплением β-катенина (34). . Это согласуется с выводами о том, что экспрессия PPARβ / δ в опухолях толстой кишки на моделях мышей и людей ниже по сравнению с нормальным эпителием толстой кишки (35, 36).В отсутствие экспрессии PPARβ / δ канцерогенез толстой кишки усиливается как на генетических, так и на химических моделях канцерогенеза толстой кишки у мышей (34, 36, 37), а активация лиганда PPARβ / δ в толстой кишке приводит к ингибированию образования полипов толстой кишки в Мыши, получавшие азоксиметан (АОМ), увеличивали терминальную дифференцировку в толстой кишке (36). Последнее открытие также подтверждается рядом отчетов независимых лабораторий, связывающих PPARβ / δ с ингибированием клеточного роста и / или терминальной дифференцировки в широком диапазоне типов клеток (36, 38–56).Кроме того, имеются убедительные доказательства того, что PPARβ / δ опосредует противовоспалительную активность ряда типов клеток (эпителий толстой кишки, макрофаги, кардиомиоциты, иммунные клетки, кератиноциты, миобласты, эндотелиальные клетки и гепатоциты) (43, 45, 52, 57– 64). В совокупности эти данные предполагают, что PPARβ / δ ослабляет CRC посредством активации путей дифференцировки с последующим снижением пролиферации клеток и индукцией апоптоза. Действительно, активация лиганда PPARβ / δ ингибирует AOM-индуцированные опухоли толстой кишки по PPARβ / δ-зависимому механизму, который обусловлен индукцией терминальной дифференцировки (36).

В совокупности имеются убедительные доказательства того, что ингибирование COX2 ингибирует рак толстой кишки путем модуляции передачи сигналов, опосредованной простагландином, и что активация лиганда PPARβ / δ ингибирует рак толстой кишки, индуцируя терминальную дифференцировку. Это говорит о том, что объединение этих двух молекулярных путей могло бы эффективно повысить эффективность любого целевого подхода. Эта гипотеза подтверждается недавним отчетом, показывающим, что сочетание активации лиганда PPARβ / δ с ингибированием ЦОГ усиливает апоптоз и ингибирует пролиферацию клеток рака легких человека (41).В настоящих исследованиях была изучена гипотеза о том, что сочетание двух методов лечения увеличит эффективность ингибирования канцерогенеза толстой кишки.

Материалы и методы

Анализ пролиферации клеток карциномы толстой кишки HCT116

Клетки карциномы толстой кишки

HCT116 получали из Американской коллекции типовых культур и поддерживали в среде McCoy 5A (Invitrogen, Carlsbad, CA) с 10% фетальной бычьей сывороткой при 37 ° C и 5% диоксидом углерода.Для анализов пролиферации клетки высевали на 12-луночные чашки при плотности ~ 500 000 клеток на лунку за 24 часа до определения эффективности посева с помощью счетчика частиц Z1 Coulter Particle Counter® в момент времени 0 (Beckman Counter, Hialeah, FL). Затем клетки голодали по сыворотке в течение 24 часов перед обработкой лигандом и нимесулидом. После этого 24-часового периода клетки поддерживали в соответствующей культуральной среде с сывороткой и обрабатывали GW0742 в течение 24, 48 и 72 часов при концентрациях 0 (контроль диметилсульфоксида) или 1 мкМ. Эта концентрация лиганда использовалась, потому что аналогичные концентрации использовались другими, что позволяет проводить сравнения между этими исследованиями.В дополнение к обработкам лигандами клетки обрабатывали либо ингибитором COX1 / COX2 индометацином (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури) в концентрации 600 мкМ, либо специфическим ингибитором COX2 нимесулидом (Sigma-Aldrich) в концентрации 100 мкМ. мкМ, отдельно или в комбинации с GW0742. Клетки количественно определяли каждые 24 ч с помощью счетчика частиц Z1 Coulter Particle Counter® (счетчик Beckman). Образцы в трех экземплярах для каждой обработки использовали для каждой временной точки для каждой обработки, и каждая повторность подсчитывалась три раза.

Биологический анализ рака толстой кишки

Самцам мышей дикого типа и PPARβ / δ-нулевых мышей (50) (возраст 6-8 недель, 10 мышей в группе) внутрибрюшинно вводили 10 мг АОМ / кг массы тела один раз в неделю в течение 10 недель, как описано ранее (36). Четыре когорты мышей обоих генотипов были разделены на одну из следующих групп: контрольная, только GW0742 (5 мг / кг массы тела), один нимесулид (400 мг / кг рациона) или комбинированный GW0742 и нимесулид. Мышам, получавшим GW0742, вводили 5 мг GW0742 / кг массы тела через желудочный зонд пять раз в неделю в течение 22 недель.Мышей, получавших нимесулид, кормили рационом, содержащим 400 мг нимесулида / кг рациона (Bioserv, Piscataway, NJ) ad libitum . Через двадцать две недели после первоначальной инъекции АОМ мышей умерщвляли чрезмерным воздействием углекислого газа. Толстую кишку промывали фосфатно-солевым буфером, и поражения подсчитывали и измеряли путем осмотра под препарирующим микроскопом.

Кратковременное лечение нимесулидом и лигандами

Самцов мышей дикого типа и PPARβ / δ-нулевых мышей были разделены на одну из трех групп: (i) получавшие пероральный желудочный зонд GW0742 (5 мг / кг) один раз в день в течение 5 дней, (ii) получавшие диету нимесулида ( 400 мг / кг диеты) в течение 5 дней или (iii) получал нимесулидную диету (400 мг / кг диеты) в сочетании с GW0742 (5 мг / кг) через желудочный зонд один раз в день в течение 5 дней.За два часа до эвтаназии путем чрезмерного воздействия углекислого газа мышам внутрибрюшинно вводили бромдезоксиуридин (BrdU) в дозе 100 мг / кг. Мышей умерщвляли через 8 часов после последней дозы GW0742. Толстую кишку осторожно препарировали и промывали физиологическим раствором, разрезали на серийные срезы 3 мм и фиксировали в 10% забуференном нейтральном формалине. После 24 часов фиксации в формалине толстые кишки переносили в 70% этанол, а затем заливали парафином и разрезали на срезы размером 3–4 мкм для гистологического анализа.Для анализа PGE 2 , белков и РНК срезы толстой кишки мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -80 ° C до использования.

Анализ BrdU

Обнаружение BrdU-меченых клеток проводили в срезах толстой кишки мышей, подвергнутых краткосрочному лечению, с использованием иммуногистохимических методов. Срезы депарафинизировали и регидратировали, эндогенную пероксидазу блокировали 3% H 2 O 2 в метаноле. Срезы инкубировали при 37 ° C в течение 30 мин при температуре 0.08% раствор трипсина для извлечения антигена, денатурированный инкубацией в 2 н. HCl при 37 ° C в течение 30 мин и нейтрализованный инкубацией в 0,1 М буре в течение 10 мин. Срезы блокировали 20% мышиной сывороткой в ​​течение 30 минут при комнатной температуре, а затем блокировали блокирующим реагентом «мышь-на-мыши» (Vector Laboratories, Burlingame, CA) в течение 1 ч при комнатной температуре. Первичные мышиные моноклональные антитела BrdU (Vector Laboratories) наносили на срезы в разведении 1: 200 и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин.Затем слайды инкубировали со вторичным биотинилированным антимышиным IgG в течение (Vector Laboratories) 10 мин при комнатной температуре. Эти слайды инкубировали в авидин-биотиновой пероксидазе хрена (набор ABC, Vector Labarotories) в течение 5 минут с последующей инкубацией в тетрагидрохлориде диаминобензидина для обнаружения положительно меченых клеток. Срезы контрастировали гематоксилином и визуализировали под световым микроскопом. Колоноциты, меченные BrdU, количественно оценивали с помощью световой микроскопии, а индексы мечения определяли количественно как процент меченых клеток от общего числа клеток в подсчитанных репрезентативных криптах.

Количественное определение PGE

2 в толстой кишке и сыворотке Уровни

PGE 2 измеряли в толстой кишке мышей, получавших краткосрочное введение лиганда, с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (Assay Designs, Ann Arbor, MI). Экстракцию PGE 2 из толстой кишки и сыворотки проводили, как описано ранее (65). Ткани недолго гомогенизировали в буфере для экстракции простагландина [70% этанола и 30% 1 мМ фосфата натрия (pH 4,0)] и инкубировали на льду в течение 30 минут.Затем все образцы центрифугировали при 3800 об / мин. в течение 10 мин и собирали супернатант. Фиксированный объем каждого образца (250 мкл) сушили в атмосфере аргона при 37 ° C и повторно суспендировали в буфере для анализа. Уровни PGE 2 были определены в соответствии с процедурой, рекомендованной производителем, и нормализованы к общему содержанию белка.

Анализ РНК и количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени

Тотальную РНК выделяли из образцов толстой кишки, как описано ранее (36).МРНК, кодирующие родственный ангиогенину белок-подобный 4 (ANGPTL4), COX2 и белок, связанный с дифференцировкой адипоцитов (ADRP), были количественно определены с использованием анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. КДНК получали с использованием 2,5 мкг общей РНК с помощью набора для обратной транскриптазы MultiScribe (Applied Biosystems, Foster City, CA). Праймеры были разработаны для ПЦР в реальном времени с использованием программного обеспечения Primer Express (Applied Biosystems). Последовательность и номера доступа в GenBank для прямого и обратного праймеров, используемых для количественной оценки мРНК, были: COX2 (NM_011198) прямой, 5'-TTGCTGTACAAGCAGTGGCAAAGG-3 'и обратный, 5'-TGCAGCCATTTCCTTCTCTCCTGT-3'; ANGPTL4 (NM_020581) вперед, 5'-TTCTCGCCTACCAGAGAAGTTGGG-3 'и обратно, CATCCACAGCACCTACAACAGCAC-3'; и ADRP (NM_007408) прямой, 5'-CACAAATTGCGGTTGCCAAT-3 'и обратный, 5'-ACTGGCAACAATCTCGGACGT-3'.Все исследованные мРНК были нормализованы до гена, кодирующего GAPDH (BC083149), с использованием следующих праймеров: прямой, 5'-GGTGGAGCCAAAAGGGTCAT-3 'и обратный, 5'-GGTTCACACCCATCACAAACAT-3'. Реакции ПЦР в реальном времени проводили с использованием мастер-микса SYBR green PCR (Finnzymes, Espoo, Finland) в iCycler и детектировали с помощью системы обнаружения ПЦР в реальном времени MyiQ (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Для ПЦР использовали следующие условия: 95 ° C в течение 15 секунд, 94 ° C в течение 10 секунд, 60 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C в течение 30 секунд и повторяли 45 циклов.ПЦР включала контрольную реакцию без матрицы для контроля контаминации и / или геномной амплификации. Все реакции имели эффективность> 90%. Относительные уровни экспрессии мРНК были нормализованы до GAPDH и проанализированы на предмет статистической значимости с использованием одностороннего дисперсионного анализа (Prism 4.0).

Количественный вестерн-блоттинг

Образцы белка получали из образцов толстой кишки путем гомогенизации в буфере 1 × RIPA. Затем образцы центрифугировали при 14 000 р.вечера. при 4 ° C в течение 45 мин и собирали супернатанты. Пятьдесят микрограммов белка из каждого образца разделяли с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия. Образцы переносили на поливинилидендифторидную мембрану методом электроблоттинга. После блокирования в 5% молоке в забуференном трис-солевом растворе Tween-20 мембрану инкубировали в течение ночи при 4 ° C с первичным антителом [COX2- (Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния) или PPARγ (Affinity BioReagents, Golden, CO)] с последующей инкубацией с биотинилированным вторичным антителом (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA).Иммунореактивные белки были обнаружены после инкубации со стрептавидином, меченным [ 125 I] (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ), с использованием фосфорно-визуального анализа. Сигналы гибридизации для COX2 были нормализованы к сигналам гибридизации домашнего белка, лактатдегидрогеназы (Rockland, Gilbertsville, PA). Для анализа каждой группы лечения использовались независимые дублирующие образцы.

Анализ иммунопреципитации хроматина

Для подтверждения дифференциальной занятости промотора на генах-мишенях PPARβ / δ после обработки GW0742 были выполнены анализы иммунопреципитации хроматина с использованием ДНК из эпителиальных клеток толстой кишки от контрольных мышей и мышей, обработанных лигандом.Мышам дикого типа и PPARβ / δ-нулевым мышам вводили носитель (кукурузное масло) или GW0742 (5 мг / кг) через желудочный зонд за 4 часа до эвтаназии. После эвтаназии толстую кишку удаляли, промывали физиологическим раствором, а эпителиальные клетки соскребали со слизистой с помощью лезвия бритвы. Клетки сшивали путем добавления формальдегида до конечной концентрации 1% в 7,8 М N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоте. Анализ иммунопреципитации хроматина проводили, как описано ранее (66). Для IP использовали аффинно очищенные антитела, специфичные к катепсину D (Santa Cruz Biotechnology) (отрицательный контроль) или ацетилированному гистону h5 (Santa Cruz Biotechnology).Никакие коммерчески доступные антитела против PPARβ / δ не подходят для иммунопреципитации (данные не показаны), что исключает исследование занятости промотора PPARβ / δ. Образцы амплифицировали с помощью ПЦР с парами олигонуклеотидных праймеров для проксимальных промоторных элементов 5 ' ANGPTL4 и ADRP мыши с использованием стандартного протокола ПЦР. Наборы праймеров для области промотора ANGPTL4 выше по течению были разработаны на основе анализа PPRE, расположенных в 5'-области выше по течению. Пары праймеров для проксимальной области промотора ANGPTL4 были прямым, 5'-ACGTCGCTTATTAGGTCGCAAGGA-3 'и обратным, 5'-AGTGGGAGGGAGAGCATTGGA-3'.Наборы праймеров для расположенной выше области промотора ADRP были разработаны на основе предыдущей оценки элемента ответа пролифератора пероксисом, расположенного в 5'-области выше по течению, охватывающей нуклеотиды от -2004 до -1992 (67). Пары праймеров для проксимальной области промотора ADRP были прямым 5'-TCCTCCTTCCCTGGCAGACAAA-3 'и обратным 5'-AGGAAGGTTGAGAACCACTGCTCT-3'.

Статистический анализ

Данные были проанализированы на предмет статистической значимости с использованием дисперсионного анализа и пост-теста Бонферрони (Prism 4.0).

Результаты

Активация лигандом PPARβ / δ и ингибирование ЦОГ усиливают ослабление пролиферации клеток рака толстой кишки HCT116

Клеточная пролиферация была значительно снижена уже через 24 часа после лечения в ответ на индометацин или нимесулид и продолжала снижаться в течение 72-часового периода лечения (рис. 1A и B). После обработки GW0742 в первые 24 часа воздействия не наблюдалось значительного изменения пролиферации клеток.Однако значительное снижение пролиферации клеток наблюдалось в клетках HCT116 после 48 часов обработки GW0742 (рис. 1A и B), и это подавление пролиферации клеток продолжалось в течение всего экспериментального периода. В соответствии с предыдущим сообщением (41) совместное лечение индометацином или нимесулидом с GW0742 привело к усилению ингибирования пролиферации клеток по сравнению с любым из этих методов лечения (рис. 1A и B). Повышенная экспрессия мРНК, кодирующей PPARβ / δ, была обнаружена в ответ как на индометацин, так и на нимесулид (рис. 1С).Не было обнаружено изменений в экспрессии мРНК PPARγ в ответ на какое-либо лечение (рис. 1D). Эти результаты предполагают, что активация лигандом PPARβ / δ с ингибированием ЦОГ может повышать эффективность ингибирования канцерогенеза толстой кишки.

Рис. 1.

Влияние ингибиторов GW0742 и COX на пролиферацию клеток рака толстой кишки HCT116 и экспрессию мРНК PPARβ / δ и PPARγ in vitro и in vivo . Клетки HCT116 обрабатывали 1 мкМ GW0742, 600 мкМ индометацина ( A ) или 100 мкМ нимесулида ( B ) или их комбинацией, указанной стрелкой, и количество клеток определяли количественно ежедневно с использованием подсчета Коултера, как описано в разделах «Материалы и». Методы.Значения представляют собой среднее значение ± SEM. * Индометацин, нимесулид и комбинированное лечение значительно отличаются от контроля диметилсульфоксида, P ≤ 0,05; ** Обработка GW0742 значительно отличается от контроля диметилсульфоксида, P ≤ 0,05; # лечение индометацином или нимесулидом значительно отличается от лечения GW0742, P ≤ 0,05. Количественная оценка ПЦР в реальном времени мРНК, кодирующей ( C ) PPARβ / δ, ( D ) PPARγ из клеток HCT116, обработанных, как описано выше, или ( E ) PPARβ / δ в толстой кишке мышей, обработанных GW0742, диетическим нимесулидом или GW0742 и нимесулид.( F ) Количественный вестерн-блоттинг экспрессии PPARγ в толстой кишке мышей, получавших либо GW0742 и нимесулид с пищей, либо GW0742 и нимесулид. Значения с разными буквами существенно различаются при P ≤ 0,05.

Рис. 1.

Влияние ингибиторов GW0742 и COX на пролиферацию клеток рака толстой кишки HCT116 и экспрессию мРНК PPARβ / δ и PPARγ in vitro и in vivo . Клетки HCT116 обрабатывали 1 мкМ GW0742, 600 мкМ индометацина ( A ) или 100 мкМ нимесулида ( B ) или их комбинацией, указанной стрелкой, и количество клеток определяли количественно ежедневно с использованием подсчета Коултера, как описано в разделах «Материалы и». Методы.Значения представляют собой среднее значение ± SEM. * Индометацин, нимесулид и комбинированное лечение значительно отличаются от контроля диметилсульфоксида, P ≤ 0,05; ** Обработка GW0742 значительно отличается от контроля диметилсульфоксида, P ≤ 0,05; # лечение индометацином или нимесулидом значительно отличается от лечения GW0742, P ≤ 0,05. Количественная оценка ПЦР в реальном времени мРНК, кодирующей ( C ) PPARβ / δ, ( D ) PPARγ из клеток HCT116, обработанных, как описано выше, или ( E ) PPARβ / δ в толстой кишке мышей, обработанных GW0742, диетическим нимесулидом или GW0742 и нимесулид.( F ) Количественный вестерн-блоттинг экспрессии PPARγ в толстой кишке мышей, получавших либо GW0742 и нимесулид с пищей, либо GW0742 и нимесулид. Значения с разными буквами существенно различаются при P ≤ 0,05.

Активация лигандом PPARβ / δ и ингибирование COX2 независимо ослабляют множественность полипов толстой кишки и / или пролиферацию клеток

Введение GW0742 (5 мг / кг, пять раз в неделю, 22 недели) не привело к значительному уменьшению количества полипов толстой кишки, что согласуется с предыдущими результатами (36).Напротив, диетический нимесулид вызывал значительное уменьшение количества полипов толстой кишки, что согласуется с предыдущими исследованиями других (68) (рис. 2A). Совместное лечение GW0742 и нимесулидом не привело к улучшению химиопрофилактики. Подобно предыдущим сообщениям, у PPARβ / δ-нулевых мышей было обнаружено больше полипов толстой кишки по сравнению с аналогичным лечением животных дикого типа (36, 37) (рис. 2A). Интересно, что обработка нимесулидом с пищей приводила к значительному снижению образования полипов толстой кишки у PPARβ / δ-нулевых мышей по сравнению с контрольными мышами и мышами, получавшими GW0742, PPARβ-нулевыми (фиг. 2A).Не было обнаружено различий в экспрессии мРНК, кодирующей PPARβ / δ, в толстой кишке между любой из групп лечения (рис. 1E). Кроме того, не наблюдалось различий в экспрессии PPARγ между любой из групп лечения (рис. 1F).

Рис. 2.

Эффекты лечения GW0742 и нимесулидом на множественность полипов толстой кишки и пролиферацию клеток на мышиной модели рака толстой кишки. ( A ) Мышей дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевых мышей (- / -) лечили GW0742 (5 мг / кг) или диетическим нимесулидом (400 мг / кг диеты) или комбинацией оба в течение 22 недель, как описано в разделе «Материалы и методы».В конце эксперимента определяли множественность полипов толстой кишки. ( B ) Мышей дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевых мышей (- / -) лечили GW0742 (5 мг / кг) или нимесулидом (400 мг / кг диеты) или их комбинацией. в течение 5 дней, как описано в разделе «Материалы и методы». Колонки фиксировали и проводили иммуногистохимический анализ для изучения включения BrdU в колоноциты. Относительное включение BrdU определяли как процент от контроля. Для всех цифр значения с разными буквами существенно различаются при P ≤ 0.05, как определено дисперсионным анализом.

Рис. 2.

Эффекты лечения GW0742 и нимесулидом на множественность полипов толстой кишки и пролиферацию клеток на мышиной модели рака толстой кишки. ( A ) Мышей дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевых мышей (- / -) лечили GW0742 (5 мг / кг) или диетическим нимесулидом (400 мг / кг диеты) или комбинацией оба в течение 22 недель, как описано в разделе «Материалы и методы». В конце эксперимента определяли множественность полипов толстой кишки. ( B ) Мышей дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевых мышей (- / -) лечили GW0742 (5 мг / кг) или нимесулидом (400 мг / кг диеты) или их комбинацией. в течение 5 дней, как описано в разделе «Материалы и методы».Колонки фиксировали и проводили иммуногистохимический анализ для изучения включения BrdU в колоноциты. Относительное включение BrdU определяли как процент от контроля. Для всех фигур значения с разными буквами значительно различаются при P ≤ 0,05, как определено с помощью дисперсионного анализа.

Краткосрочный эксперимент показал, что активация лиганда PPARβ / δ с помощью GW0742 у мышей дикого типа вызвала значительное снижение пролиферации клеток, и этот эффект не наблюдался у мышей, леченных аналогичным образом PPARβ-нулевым (рис. 2B).Обработка нимесулидом также привела к значительному снижению пролиферации клеток у мышей дикого типа, но не у мышей с нулевым PPARβ / δ (рисунок 2B, дополнительный рисунок 1 доступен по адресу Carcinogenesis Online). Совместное лечение с GW0742 и нимесулидом не увеличивало снижение пролиферации клеток (рисунок 2B, дополнительный рисунок 1 доступен по адресу Carcinogenesis Online).

Нимесулид подавляет активность ЦОГ2 в толстой кишке, а GW0742 - нет

Обработка нимесулидом

вызвала значительное снижение уровня PGE 2 , и это снижение наблюдалось как у мышей дикого типа, так и у мышей с нулевым PPARβ / δ (фиг. 3A), демонстрируя, что обработка нимесулидом ингибирует COX2.Напротив, обработка GW0742 не влияла на уровень PGE 2 в толстой кишке ни для одного из генотипов (фиг. 3A). Кроме того, совместное лечение с GW0742 и нимесулидом не приводило к усилению снижения уровня PGE 2 . Уровень мРНК и белка COX2 в толстой кишке не изменился ни у мышей дикого типа, ни у мышей дикого типа, обработанных нимесулидом, ни у мышей с GW0742, ни у мышей с нулевым PPARβ / δ (рис. 3B и C).

Рис. 3.

Влияние введения GW0742 и нимесулида на концентрацию PGE 2 и экспрессию COX2 в толстой кишке.( A ) Влияние лечения GW0742 (5 мг / кг / один раз в день / 5 дней) или лечения нимесулидом (400 мг / кг диеты / 5 дней) или их комбинации на концентрацию PGE 2 в толстой кишке мыши дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевые (- / -) мыши. Концентрация PGE 2 представлена ​​как pg PGE 2 / мг белка и выражена как процент от контроля. ( B ) Количественный ПЦР-анализ в реальном времени мРНК, кодирующей COX2, в толстой кишке мышей дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевых (- / -) мышей, получавших GW0742 (5 мг / кг) или нимесулид (400 мг / кг диеты) или их комбинация.Значения представляют собой среднее кратное изменение по сравнению с соответствующим контролем ± SEM. ( C ) Количественный вестерн-блоттинг экспрессии COX2 в коже контрольных мышей, мышей дикого типа, обработанных AOM, GW0742 и нимесулидом (+ / +), и мышей с нулевым PPARβ / δ (- / -). Значения представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего для независимых выборок. Значения с разными буквами значительно различаются при P ≤ 0,05, как определено с помощью дисперсионного анализа.

Рис. 3.

Влияние введения GW0742 и нимесулида на концентрацию PGE 2 и экспрессию СОХ2 в толстой кишке.( A ) Влияние лечения GW0742 (5 мг / кг / один раз в день / 5 дней) или лечения нимесулидом (400 мг / кг диеты / 5 дней) или их комбинации на концентрацию PGE 2 в толстой кишке мыши дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевые (- / -) мыши. Концентрация PGE 2 представлена ​​как pg PGE 2 / мг белка и выражена как процент от контроля. ( B ) Количественный ПЦР-анализ в реальном времени мРНК, кодирующей COX2, в толстой кишке мышей дикого типа (+ / +) и PPARβ / δ-нулевых (- / -) мышей, получавших GW0742 (5 мг / кг) или нимесулид (400 мг / кг диеты) или их комбинация.Значения представляют собой среднее кратное изменение по сравнению с соответствующим контролем ± SEM. ( C ) Количественный вестерн-блоттинг экспрессии COX2 в коже контрольных мышей, мышей дикого типа, обработанных AOM, GW0742 и нимесулидом (+ / +), и мышей с нулевым PPARβ / δ (- / -). Значения представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего для независимых выборок. Значения с разными буквами значительно различаются при P ≤ 0,05, как определено с помощью дисперсионного анализа.

Активация лиганда PPARβ / δ напрямую модулирует экспрессию целевого гена, связанную с терминальной дифференцировкой и ингибированием метастазов

Уровень мРНК, кодирующей ANGPTL4 и ADRP, увеличивался обработкой GW0742 у мышей дикого типа, и это увеличение не наблюдалось у мышей с нулевым PPARβ / δ-нулевым лечением (фиг.4A).Это демонстрирует, что GW0742 вызывает повышенную экспрессию этих генов-мишеней PPARβ / δ. Повышенная экспрессия этих генов-мишеней PPARβ / δ не была обнаружена после лечения нимесулидом (рис. 4A). Точно так же активация лиганда PPARβ / δ в присутствии нимесулида, ингибитора COX2, не повлияла существенно на увеличение экспрессии ADRP, хотя при совместном лечении было обнаружено маргинальное усиление мРНК ANGPTL4 (рис. 4A). Ни одно из этих изменений, наблюдаемых при совместном лечении, не было обнаружено у PPARβ / δ-нулевых мышей.Поскольку мРНК, кодирующая ADRP (маркер дифференцировки в толстой кишке), активируется активацией лигандом PPARβ / δ в толстой кишке (рис. 4A), это предполагает, что активация PPARβ / δ вызывает дифференцировку в толстой кишке, как показано ранее (36). . Напротив, лечение нимесулидом не влияло на мРНК, кодирующую ADRP (фиг. 4A), что позволяет предположить, что ингибирование COX2 не играет роли в модулировании терминальной дифференцировки в толстой кишке.

Рис. 4.

Влияние введения GW0742 и нимесулида на гены-мишени PPARβ / δ.( A ) Влияние введения GW0742 (5 мг / кг), диетического нимесулида (400 мг / кг рациона) или их комбинации на мРНК, кодирующую ANGPTL4 и ADRP, в толстой кишке дикого типа (+ / +) или PPARβ / δ-нулевые (- / -) мыши. Значения представляют собой среднее кратное изменение по сравнению с соответствующим контролем ± SEM. ( B ) Влияние введения GW0742 (5 мг / кг) на занятость дифференциального промотора в (+ / +) и (- / -) колоноцитах мыши в 5'-регуляторной области ADRP или ANGPTL4 с использованием хроматина иммунопреципитационный анализ с использованием антитела против ацетилированного гистона h5.

Рис. 4.

Влияние введения GW0742 и нимесулида на гены-мишени PPARβ / δ. ( A ) Влияние введения GW0742 (5 мг / кг), диетического нимесулида (400 мг / кг рациона) или их комбинации на мРНК, кодирующую ANGPTL4 и ADRP, в толстой кишке дикого типа (+ / +) или PPARβ / δ-нулевые (- / -) мыши. Значения представляют собой среднее кратное изменение по сравнению с соответствующим контролем ± SEM. ( B ) Влияние введения GW0742 (5 мг / кг) на занятость дифференциального промотора в (+ / +) и (- / -) колоноцитах мыши в 5'-регуляторной области ADRP или ANGPTL4 с использованием хроматина иммунопреципитационный анализ с использованием антитела против ацетилированного гистона h5.

Чтобы продемонстрировать, что индукция ANGPTL4 и ADRP опосредуется прямой модуляцией транскрипции, был проведен анализ иммунопреципитации хроматина с использованием антитела к ацетилированному гистону, поскольку коммерчески доступные антитела PPARβ / δ не подходят для IP (данные не показаны). Иммунопреципитация хроматина аффинно очищенным антителом против ацетилированного гистона h5 показала повышенную занятость промотора на промоторе ANGPTL4 и ADRP в толстой кишке мыши дикого типа после обработки GW0742, и этот эффект не был обнаружен ни в контроле, ни на PPARβ / δ-нулевые образцы, обработанные лигандом (рис. 4В).Это согласуется с PPARβ / δ-зависимой повышенной активностью гистонацетилтрансферазы, которая способствует ремоделированию гистонов, позволяя активированному лигандом PPARβ / δ активировать гены-мишени.

Обсуждение

Влияние активации лиганда PPARβ / δ на канцерогенез толстой кишки остается спорным из-за разногласий в литературе. Таким образом, важно прояснить и очертить конкретные механизмы, возникающие в результате введения лиганда. Ряд недавних сообщений в литературе предполагает, что PPARβ / δ является мишенью пути COX2 и способствует росту и инвазии CRC.Однако эти сообщения не согласуются с данными, показывающими, что PPARβ / δ подавляет воспаление, индуцирует дифференцировку и подавляет пролиферацию клеток, эффекты, которые можно было бы предсказать, привели бы к ослаблению рака. Результаты настоящих исследований касаются трех общих областей, представляющих интерес: (i) роль PPARβ / δ в модулировании ЦОГ-зависимой активности, (ii) эффект лигандной активации PPARβ / δ в модели канцерогенного воздействия на толстую кишку и (iii) ) повысит ли комбинация активации PPARβ / δ лигандом ингибирование COX2 эффективность химиопрофилактики.Текущие данные подтверждают прямую роль лигандной активации PPARβ / δ в дифференцировке в толстой кишке и, что более важно, различают передачу сигналов COX2 и PPARβ / δ как отдельные молекулярные пути, независимые друг от друга.

В 1999 году было высказано предположение, что PPARβ / δ является нижестоящей мишенью пути APC / β-catenin / tcf4 (26). Это и другие наблюдения привели к гипотезе о том, что одним из механизмов ингибирования COX2-ингибированного рака толстой кишки является уменьшение производных COX-лигандов PPARβ / δ, что предположительно привело к усилению транскрипции PPARβ / δ, опосредованной повышенным ростом клеток опухолей толстой кишки.Эта идея была подтверждена рядом связанных наблюдений, включая то, что ингибирование активности ЦОГ сулиндаком может ингибировать активность PPARβ / δ, а сверхэкспрессия PPARβ / δ в клетках HCT116 предотвращает апоптоз, опосредованный сулиндаком (26). Сообщается также, что ингибирование ЦОГ сулиндаком подавляет PPARβ / δ в клетках HT29 и приводит к общему увеличению уровня апоптоза (69). Однако результаты настоящих и многих других исследований не согласуются с гипотезой о том, что ингибирование рака толстой кишки ингибированием COX2 частично опосредовано снижением производных COX-лигандов PPARβ / δ, что ограничивает транскрипцию PPARβ / δ, что способствует увеличению роста клеток опухолей толстой кишки.Объединенные наблюдения из настоящих исследований, показывающие, что ингибирование специфического канцерогенеза толстой кишки путем ингибирования активности COX2 нимесулидом происходит в отсутствие экспрессии PPARβ / δ в сочетании с наблюдением, что ингибирование химически индуцированного рака кожи происходит у мышей, которые не экспрессируют функциональный PPARβ / δ (33) диссоциирует эффект ингибирования COX и лигандной активации PPARβ / δ при онкогенезе. Более того, имеются убедительные доказательства того, что PPARβ / δ не является нижестоящей мишенью пути APC / β-catenin / tcf (34–36, 70).Недавние открытия также показывают, что PGI 2 не активирует транскрипцию PPARβ / δ, поскольку сверхэкспрессия простациклинсинтазы не увеличивает активность PPARβ / δ (31). Клетки HCT116, в которых отсутствует PPARβ / δ, также не устойчивы к апоптозу, опосредованному сулиндаком (30), что представляет интерес, поскольку это открытие сделано той же лабораторией, которая первоначально предположила, что PPARβ / δ связан с индуцированным сулиндаком апоптозом (26) и несовместимо с более поздним отчетом (69). Также важно отметить, что нет корреляции между полиморфизмом PPARβ / δ и способностью НПВП подавлять рак толстой кишки у людей (32).Таким образом, эти данные убедительно свидетельствуют о том, что механизмы, лежащие в основе химиопрофилактики рака толстой кишки путем ингибирования активности COX2, более вероятно, связаны со снижением передачи сигналов PGE 2 и связанными с ними механизмами, но не опосредуются PPARβ / δ. Однако также остается возможным, что ингибирование роста клеток и туморогенез, наблюдаемое в этих исследованиях путем ингибирования COX2, частично опосредуется механизмами, которые не зависят от PGE 2 , поскольку противоопухолевые эффекты ингибиторов COX2 обнаруживаются у COX2-нулевых мышей. (рассмотрено в исх.71).

Недавняя гипотеза о том, что апоптоз, индуцированный НПВП, опосредуется подавлением экспрессии PPARβ / δ (69), также не подтверждается настоящими открытиями. Ни индометацин, ни нимесулид не обнаружили снижения PPARβ / δ в клетках HCT116. Точно так же не было обнаружено изменений в экспрессии PPARβ / δ в колоноцитах после воздействия ингибитора COX2 нимесулида in vivo . Это демонстрирует, что вызванное НПВП изменение экспрессии PPARβ / δ, которое предположительно модулирует апоптоз, не наблюдается постоянно.Действительно, повышенная экспрессия PPARβ / δ была обнаружена в ответ на НПВП, что согласуется с результатами, полученными при лечении почечно-клеточного рака с помощью НПВП (49). Причина этих различий может быть связана с различиями в модельных системах (клетки HT29 по сравнению с клетками HCT116), но отсутствие изменений в модели рака in vivo указывает на то, что экспрессия PPARβ / δ не модулируется НПВП.

Вторым важным открытием настоящих исследований является демонстрация того, что активация лиганда PPARβ / δ напрямую увеличивает экспрессию гена-мишени, связанного с дифференцировкой (ADRP), и ингибирует репликативный синтез ДНК в колоноцитах, но не усиливает онкогенез, как сообщалось другими (72).Обработка GW0742 мышей дикого типа в дозе 5 мг / кг не привела к значительному снижению образования полипов толстой кишки, что согласуется с предыдущим сообщением (36). Однако кратковременное лечение этой дозой лиганда вызывало PPARβ / δ-зависимое ингибирование пролиферации клеток в толстой кишке, что определялось относительным включением BrdU. Удаление экспрессии PPARβ / δ также привело к увеличению среднего числа полипов, как показано ранее (36, 37). Защитный характер PPARβ / δ, вероятно, связан с прямой модуляцией терминальной дифференцировки, как показано в предыдущих исследованиях (36), которая не происходила в ответ на ингибирование активности COX2.С другой стороны, активация лиганда PPARβ / δ может ингибировать онкогенез за счет индукции ANGPTL4, который может подавлять подвижность и инвазивность опухолевых клеток (73). Эти наблюдения согласуются с работой, показывающей, что лечение двумя PPARβ / δ-специфическими лигандами (GW0742 и GW501516) в трех различных клеточных линиях рака толстой кишки человека (HCT116, HT29 и LS-174T) и одной клеточной линии печени человека (HepG2) не оказывает приводят к увеличению пролиферации клеток (74) и двум независимым исследованиям, показывающим, что GW501516 не вызывает повышенной пролиферации клеток в клетках HT29 (75, 76).Наблюдаемое ингибирование роста клеток, обнаруженное в клетках HCT116 в настоящих исследованиях, и ингибирование онкогенеза толстой кишки, о котором сообщалось в предыдущем исследовании (36) после активации лиганда PPARβ / δ, согласуется с рядом других исследований, показывающих PPARβ / δ-опосредованное ингибирование рост клеток в ряде различных модельных систем (36, 38–56). Настоящие исследования не могут определить, почему предыдущие работы других авторов предполагают, что активация лиганда PPARβ / δ потенцирует канцерогенез толстой кишки (72). Однако стоит отметить, что эти исследования (72) не изучали рак толстой кишки с использованием специфического для толстой кишки канцерогена АОМ и, что более важно, использовали мышей со смешанным генетическим фоном.Таким образом, возможно, что эти результаты искажены присутствием модификаторов min аллелей (77–79), которые могут значительно модулировать частоту кишечного туморогенеза в мышиной модели APC min . Также стоит отметить, что вариация, наблюдаемая в среднем количестве кишечных полипов просто в пределах контрольного APC мин мышей из одной лаборатории, колеблется от 30 до> 100 (27, 72, 80), в то время как эффекты, связанные с лечением, демонстрируют аналогичные большой разброс.Это вызывает серьезное беспокойство относительно пригодности мышиной модели APC min для изучения роли PPARβ / δ в раке толстой кишки. Таким образом, остается возможным, что утверждение о том, что PPARβ / δ потенцирует канцерогенез толстой кишки, неверно из-за присущих модели ограничений. В совокупности есть убедительные доказательства того, что как ингибирование активности COX2, так и активация лигандом PPARβ / δ могут ингибировать канцерогенез толстой кишки, что подтверждает гипотезу о том, что сочетание этих двух подходов повысит эффективность химиопрофилактики, что также было изучено в этих исследованиях. .

Интересно, что сочетание активации лиганда PPARβ / δ с ингибированием COX2 аддитивно или синергетически подавляло рост клеток HCT116, что согласуется с предложенной гипотезой и аналогично результатам, полученным на линии клеток опухоли легких (41). Механизмы, лежащие в основе этого эффекта, неясны, но могут включать синергетический или аддитивный эффект, являющийся результатом комбинированного действия PPARβ / δ-зависимой индукции терминальной дифференцировки и ингибирования роста клеток (81) в сочетании с NSAID-опосредованным подавлением передачи сигналов PGE 2 или NSAID-модуляция ЦОГ-независимой активности.Кроме того, поскольку PPAR и НПВП, такие как нимесулид, могут ингибировать активность ядерного фактора каппа-бета (82, 83), возможно, что сочетание активации лиганда PPARβ / δ с ингибиторами COX2 более эффективно препятствует передаче сигналов ядерного фактора каппа-бета, что приводит к усилению подавление роста клеток. Эффект лигандной активации ингибирования PPARβ / δ и COX2 также исследовали с использованием модели рака толстой кишки у мышей. Диетическое лечение нимесулидом привело к значительному снижению активности COX2, образованию полипов толстой кишки и пролиферации клеток у обоих генотипов.Это согласуется с предыдущими работами, показывающими, что ингибирование химически индуцированного рака кожи сулиндаком не зависит от PPARβ / δ (33). Совместное лечение GW0742 и нимесулидом не улучшало ингибирование образования полипов толстой кишки или пролиферации клеток, и никаких изменений в уровнях PGE 2 не наблюдалось в результате совместной обработки нимесулидом и GW0742. Таким образом, несмотря на многообещающие данные, полученные из анализа in vitro , сочетание активации лиганда PPARβ / δ с ингибированием COX2 не улучшило химиопрофилактику рака толстой кишки в дозах, исследованных в этой работе.Непонятно, почему результаты in vitro , предполагающие, что ингибиторы COX2 действуют аддитивно или синергетически с лигандами PPARβ / δ для подавления пролиферации клеток, несовместимы с результатами in vivo , показывающими отсутствие комбинаторных эффектов между двумя молекулярными мишенями. По-прежнему возможно, что это частично связано с видоспецифичными различиями между мышами и людьми, которые могут включать различия в способности индуцировать терминальную дифференцировку, модулировать активность COX2 и / или различия в передаче сигналов ядерного фактора каппа-бета.Также возможно, что аддитивный или синергетический эффект может наблюдаться в модели на мышах при изменении количества соединений, в частности, путем увеличения лиганда PPARβ / δ. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения механизмов этих возможных видоспецифичных различий или возможных аддитивных или синергетических эффектов этих двух соединений.

В совокупности результаты этого исследования четко различают передачу сигналов COX2 и PPARβ / δ как функционально разные пути. В литературе есть много сообщений, которые показывают, что активация лиганда PPARβ / δ опосредует терминальную дифференцировку клеток, что приводит к ингибированию пролиферации клеток.Это подтверждает гипотезу о том, что PPARβ / δ ослабляет ряд видов рака. Настоящие результаты сильно противоречат идее о том, что PPARβ / δ потенцирует развитие рака толстой кишки через путь COX2, и это убедительно свидетельствует о том, что PPARβ / δ ослабляет рак толстой кишки по механизму, независимому от механизма пути COX2. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы изучить идею о том, что сочетание активации лиганда PPARβ / δ с ингибиторами COX2 и / или другими молекулярными мишенями может привести к созданию химиотерапевтических / химиопрофилактических подходов с большей эффективностью, чем доступные в настоящее время для лечения рака толстой кишки.

Дополнительные материалы

Дополнительный рисунок 1 можно найти на http://carcin.oxfordjournals.org/

Финансирование

Национальные институты здравоохранения (CA97999, CA89607 и CA124533) J.M.P.

Сокращения

    Аббревиатуры

  • APC

    аденоматозный полипоз coli

  • ADRP

    Белок, связанный с дифференцировкой адипоцитов

  • ANGPTL4

  • ANGPTL4

    63 9-подобный 4000 ANGPTL4

    63 9162 9-подобный 9219 9-подобный 9169 9-подобный 9169 9-подобный 9169 9169 9169 9-подобный 9219 9-подобный 9169 9-подобный 9169 9-подобный 9169 9-подобный 9169
  • ЦОГ

  • CRC

  • мРНК

  • НПВП

    нестероидные противовоспалительные препараты

  • ПЦР

    000 PPR 9169 912 912 916 912

    цепная реакция полимеразы 967 912

    Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом

Заявление о конфликте интересов: A.N.B. и T.M.W. используются компанией Glaxo Smith Kline, которая заинтересована в разработке агонистов PPAR в качестве терапевтических агентов.

Список литературы

1., et al.

Повышение экспрессии гена циклооксигеназы 2 в колоректальных аденомах и аденокарциномах человека

,

Гастроэнтерология

,

1994

, vol.

107

(стр.

1183

-

1188

) 2., Et al.

Циклооксигеназа в биологии и болезнях

,

FASEB J.

,

1998

, vol.

12

(стр.

1063

-

1073

) 3. И др.

Роль циклооксигеназ в воспалении, раке и развитии

,

Онкоген

,

1999

, т.

18

(стр.

7908

-

7916

) 4. И др.

Роль ферментов циклооксигеназы в росте клеток рака желчного пузыря человека

,

Канцерогенез

,

2000

, vol.

21

(стр.

1403

-

1409

) 5. И др.

Повышенная экспрессия циклооксигеназы (ЦОГ) -2 в клетках эпидермального рака кожи человека: доказательства подавления роста путем ингибирования экспрессии ЦОГ-2

,

Int.J. Cancer

,

2000

, т.

86

(стр.

667

-

671

) 6., Et al.

Повышенная экспрессия циклооксигеназы-2 в карциномах поджелудочной железы человека и клеточных линиях: ингибирование роста нестероидными противовоспалительными препаратами

,

Cancer Res.

,

1999

, т.

59

(стр.

4356

-

4362

) 7. И др.

Ингибирование роста клеток рака толстой кишки человека путем селективного ингибирования циклооксигеназы-2

,

J.Clin. Вкладывать деньги.

,

1997

, т.

99

(стр.

2254

-

2259

) 8., Et al.

Селективное ингибирование циклооксигеназы-2 подавляет рост и индуцирует апоптоз в клетках аденокарциномы пищевода человека

,

Cancer Res.

,

2000

, т.

60

(стр.

5767

-

5772

) 9., Et al.

Влияние целекоксиба, ингибитора циклооксигеназы-2, на семейный аденоматозный полипоз

,

N. Engl. Дж.Med.

,

2000

, т.

342

(стр.

1946

-

1952

) 10., Et al.

Регуляция иммунного ответа простагландинами

,

J. Clin. Иммунол.

,

1983

, т.

3

(стр.

295

-

315

) 11., Et al.

Немелкоклеточный рак легких Циклооксигеназа-2-зависимая регуляция баланса цитокинов в лимфоцитах и ​​макрофагах: повышающая регуляция интерлейкина 10 и понижающая регуляция продукции интерлейкина 12

,

Cancer Res.

,

1998

, т.

58

(стр.

1208

-

1216

) 12. И др.

Модуляция апоптоза и экспрессии Bcl-2 простагландином E2 в клетках рака толстой кишки человека

,

Cancer Res.

,

1998

, т.

58

(стр.

362

-

366

) 13., Et al.

Простагландин E2 увеличивает рост и подвижность клеток колоректальной карциномы

,

J. Biol. Chem.

,

2001

, т.

276

(стр.

18075

-

18081

) 14. И др.

Специфическое ингибирование циклооксигеназы 2 восстанавливает противоопухолевую реактивность за счет изменения баланса синтеза IL-10 и IL-12

,

J. Immunol.

,

2000

, т.

164

(стр.

361

-

370

) 15., Et al.

Нарушения клеточной адгезии и апоптоза в эпителиальных клетках, сверхэкспрессирующих простагландинэндопероксидсинтазу 2

,

Cell

,

1995

, vol.

83

(стр.

493

-

501

) 16., Et al.

Простагландины предотвращают снижение пролиферации эпителиальных клеток, связанное с повреждением декстраном сульфатом натрия у мышей

,

Гастроэнтерология

,

1998

, vol.

115

(стр.

874

-

882

) 17., Et al.

Биосинтез эстрогена проксимальнее опухоли груди стимулируется PGE2 посредством циклического АМФ, что приводит к активации промотора II гена CYP19 (ароматаза)

,

Endocrinology

,

1996

, vol.

137

(стр.

5739

-

5742

) 18., Et al.

Простагландин E2 способствует росту клеток рака толстой кишки посредством оси передачи сигналов Gs-аксин-бета-катенин

,

Science

,

2005

, vol.

310

(стр.

1504

-

1510

) 19. И др.

Фосфорилирование киназы-3 гликогенсинтазы и стимуляция передачи сигналов Т-клеточного фактора после активации простаноидных рецепторов EP2 и EP4 простагландином E2

,

J. Biol.Chem.

,

2002

, т.

277

(стр.

2614

-

2619

) 20., Et al.

Простагландин E2 стимулирует зависимую от бета-катенина / Т-клеточного фактора транскрипцию при раке толстой кишки

,

J. Biol. Chem.

,

2005

, т.

280

(стр.

26565

-

26572

) 21., Et al.

Профилактика и лечение рака прямой кишки путем ингибирования циклооксигеназы-2

,

Nat. Rev. Cancer

,

2001

, vol.

1

(стр.

11

-

21

) 22., Et al.

Роль ингибирования циклооксигеназы в противоопухолевом действии нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

,

J. Exp. Med.

,

1999

, т.

190

(стр.

445

-

450

) 23., Et al.

Циклооксигеназонезависимое действие ингибиторов циклооксигеназы

,

FASEB J.

,

2001

, vol.

15

(стр.

2057

-

2072

) 24., и другие. Активация

PPARdelta индуцирует экспрессию гена COX-2 и пролиферацию клеток в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека

,

Biochem. Биофиз. Res. Commun.

,

2003

, т.

308

(стр.

361

-

368

) 25., Et al.

Простациклин-опосредованная активация дельта рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, при колоректальном раке

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

2000

, т.

97

(стр.

13275

-

13280

) 26., и другие.

PPARδ является APC-регулируемой мишенью нестероидных противовоспалительных препаратов

,

Cell

,

1999

, vol.

99

(стр.

335

-

345

) 27., Et al.

Простагландин E (2) способствует росту колоректальной аденомы посредством трансактивации дельта рецептора, активируемого пролифератором ядерной пероксисомы

,

Cancer Cell

,

2004

, vol.

6

(стр.

285

-

295

) 28., Et al.

Перекрестная связь между рецептором, активируемым пролифератором пероксисом {дельта}, и сигнальными путями цитозольной фосфолипазы А2 {альфа / циклооксигеназа-2 / простагландин E2 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека

,

Cancer Res.

,

2006

, т.

66

(стр.

11859

-

11868

) 29., Et al.

Новая петля положительной обратной связи между сигнальными путями PPARdelta и PGE2 для роста клеток холангиокарциномы человека

,

J. Biol. Chem.

,

2006

, т.

281

(стр.

33982

-

33996

) 30., Et al.

Генетическое нарушение PPARδ снижает онкогенность клеток рака толстой кишки человека

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

2001

, т.

98

(стр.

2598

-

2603

) 31., Et al.

Индукция синтеза PPARβ и простациклина (PGI 2 ) с помощью передачи сигналов Raf: неспособность PGI 2 активировать PPARβ

,

FEBS J.

,

2005

, vol.

273

(стр.

170

-

179

) 32., Et al.

Нет доказательств того, что полиморфизмы CYP2C8, CYP2C9, UGT1A6, PPARdelta и PPARgamma действуют как модификаторы защитного эффекта регулярного приема НПВП в отношении риска колоректальной карциномы

,

Pharmacogenet.Геномика

,

2005

, т.

15

(стр.

713

-

721

) 33., Et al.

Ингибирование химически индуцированной канцерогенности кожи сулиндаком не зависит от рецептора-β / δ (PPARβ / δ), активируемого пролифератором пероксисом.

,

Канцерогенез

,

2006

, vol.

27

(стр.

1105

-

1112

) 34., Et al.

Статус PPARdelta и Apc-опосредованный онкогенез в кишечнике мышей

,

Онкоген

,

2004

, vol.

23

(стр.

8992

-

8996

) 35., Et al.

Изменение экспрессии генов в слизистой оболочке толстой кишки нормального вида мышей APC (min) и больных раком человека

,

Cancer Res.

,

2004

, т.

64

(стр.

3694

-

3700

) 36., Et al.

Активация лигандом рецептора β / δ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARβ / δ), ингибирует канцерогенез толстой кишки

,

Cancer Res.

,

2006

, т.

66

(стр.

4394

-

4401

) 37., Et al.

Дельта-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, ослабляет канцерогенез толстой кишки

,

Nat. Med.

,

2004

, т.

10

(стр.

481

-

483

) 38., Et al.

Роль рецептора простациклина по сравнению с PPAR {бета} с трепростинилом натрия в пролиферации фибробластов легких

,

Am. J. Respir. Cell Mol. Биол.

,

2005

, т.

34

(стр.

242

-

246

) 39., и другие.

Изоформ-специфические изменения PPARальфа и бета при раке толстой кишки и груди с дифференцировкой

,

Biochem. Биофиз. Res. Commun.

,

2006

, т.

340

(стр.

656

-

660

) 40., Et al.

Активация лигандом рецептора-бета / дельта, активируемого пролифератором пероксисом (PPARbeta / delta), подавляет рост клеток кератиноцитов N / TERT-1 человека.

,

Cell. Сигнал.

,

2007

, т.

19

(стр.

1163

-

1171

) 41., и другие.

Дельта рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в качестве молекулярной мишени для регуляции роста клеток рака легких

,

FEBS Lett.

,

2005

, т.

579

(стр.

3829

-

3836

) 42., Et al.

Бета (дельта) -зависимая регуляция экспрессии убиквитина С рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, способствует ослаблению канцерогенеза кожи

,

J. Biol. Chem.

,

2004

, т.

279

(стр.

23719

-

23727

) 43., и другие.

PPARb / d селективно индуцирует дифференцировку и ингибирует пролиферацию клеток

,

Cell Death Differ.

,

2006

, т.

13

(стр.

53

-

60

) 44., Et al.

Рецептор-β / δ, активируемый пролифератором пероксисом (PPARβ / δ), ингибирует пролиферацию эпидермальных клеток путем подавления киназной активности

,

J. Biol. Chem.

,

2005

, т.

280

(стр.

9519

-

9527

) 45., Et al.

Дефицит PPARβ / δ в эпидермисе приводит к нарушению гомеостаза кожного барьера проницаемости и усилению воспаления

,

J. Invest. Dermatol

,

2007

46., et al.

Влияние ди (2-этилгексил) фталата, широко используемого пролифератора и пластификатора пероксисом, на рост клеток линии кератиноцитов человека NCTC 2544

,

J. Toxicol. Environ. Здоровье А

,

2006

, т.

69

(стр.

353

-

365

) 47., и другие.

Экспрессия и активация рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в нормальных эпителиальных клетках толстой кишки и канальцевых аденомах человека

,

Scand. J. Gastroenterol.

,

2005

, т.

40

(стр.

198

-

205

) 48., Et al.

Дифференциация гигантских клеток трофобласта и их метаболические функции зависят от рецептора бета / дельта, активируемого пролифератором пероксисом

,

Мол. Клетка. Биол.

,

2006

, т.

26

(стр.

3266

-

3281

) 49., Et al.

Индометацин индуцирует апоптоз в клетках почечно-клеточной карциномы 786-O путем активации митоген-активированных протеинкиназ и AKT

,

Eur. J. Pharmacol.

,

2007

, т.

563

(стр.

49

-

60

) 50., Et al.

Рост, жировые, мозговые и кожные изменения в результате целенаправленного разрушения рецептора β (δ), активируемого пролифератором пероксисом мыши,

,

Мол.Клетка. Биол.

,

2000

, т.

20

(стр.

5119

-

5128

) 51., Et al.

Активация бета / дельта рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, подавляет гипертрофию кардиомиоцитов новорожденных крыс

,

Кардиоваск. Res.

,

2005

, т.

65

(стр.

832

-

841

) 52., Et al.

Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) -beta / delta, стимулирует дифференцировку и накопление липидов в кератиноцитах

,

J.Вкладывать деньги. Дерматол.

,

2004

, т.

122

(стр.

971

-

983

) 53., Et al.

Критические роли PPARbeta / delta в ответе кератиноцитов на воспаление

,

Genes Dev.

,

2001

, т.

15

(стр.

3263

-

3277

) 54., Et al.

PPARbeta / delta регулирует дифференцировку клеток Панета посредством контроля пути передачи сигналов hedgehog

,

Gastroenterology

,

2006

, vol.

131

(стр.

538

-

553

) 55., Et al.

Модуляция экспрессии и дифференцировки гена кератиноцитов с помощью PPAR-селективных лигандов и тетрадецилтиоуксусной кислоты

,

J. Invest. Дерматол.

,

2001

, т.

116

(стр.

702

-

712

) 56., Et al.

Активация PPARdelta подавляет пролиферацию сердечных фибробластов и трансдифференцировку в миофибробласты

,

Cardiovasc. Res

,

2007

, vol.

75

(стр.

519

-

529

) 57., Et al.

PPARdelta модулирует передачу сигналов индуцированного липополисахаридом TNFalpha воспаления в культивируемых кардиомиоцитах

,

J. Mol. Клетка. Кардиол.

,

2006

, т.

40

(стр.

821

-

828

) 58., Et al.

Агонист PPAR & alpha; GW0742X снижает атеросклероз у мышей LDLR - / -

,

Атеросклероз

,

2005

, vol.

181

(стр.

29

-

37

) 59., и другие.

PPARbeta / delta защищает от экспериментального колита через лиганд-независимый механизм

,

Dig. Дис. Sci.

,

2007

60., et al.

Экспрессия рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, альфа, дельта, гамма1 и гамма2 присутствует в дендритных клетках человека, происходящих из моноцитов, и модулирует созревание дендритных клеток путем добавления лигандов, специфичных для подтипа

,

Scand. J. Immunol.

,

2006

, т.

63

(стр.

330

-

337

) 61., и другие.

Влияние безафибрата, панагониста PPAR, и GW501516, агониста PPARdelta, на развитие стеатогепатита у мышей, получавших диету с дефицитом метионина и холина

,

Eur. J. Pharmacol.

,

2006

, т.

536

(стр.

182

-

191

) 62., Et al.

Активаторы PPARalpha и PPARdelta ингибируют цитокин-индуцированную ядерную транслокацию NF-kappaB и экспрессию VCAM-1 в эндотелиальных клетках EAhy926

,

Eur. J. Pharmacol.

,

2002

, т.

435

(стр.

143

-

151

) 63., Et al.

PPARgamma и PPARdelta отрицательно регулируют определенные подмножества липополисахаридных и целевых генов IFN-гамма в макрофагах

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

2003

, т.

100

(стр.

6712

-

6717

) 64., Et al.

Активация ERK5 подавляет воспалительные реакции посредством стимуляции дельта-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARdelta)

,

J.Биол. Chem.

,

2006

, т.

281

(стр.

32164

-

32174

) 65., Et al.

Ингибирование циклооксигеназы-2 целекоксибом повышает противоопухолевую эффективность и снижает побочный эффект диареи CPT-11

,

Cancer Res.

,

2002

, т.

62

(стр.

5778

-

5784

) 66., Et al.

ER альфа-AHR-ARNT белок-белковые взаимодействия опосредуют эстрадиол-зависимую трансрепрессию транскрипции индуцируемого диоксином гена

,

J.Биол. Chem.

,

2005

, т.

280

(стр.

21607

-

21611

) 67., Et al.

PPAR {delta} - датчик липопротеинов очень низкой плотности в макрофагах

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

2003

, т.

100

(стр.

1268

-

1273

) 68., Et al.

Подавление канцерогенеза толстой кишки у мышей, связанного с колитом, ингибитором ЦОГ-2 и лигандами PPAR

,

BMC Cancer

,

2005

, vol.

5

стр.

46

69., et al.

Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают апоптоз клеток колоректального рака, подавляя 14-3-3 эпсилон

,

Cancer Res.

,

2007

, т.

67

(стр.

3185

-

3191

) 70., Et al.

Комплекс бета-катенин / TCF-4 навязывает фенотип предшественника крипт клеткам колоректального рака

,

Cell

,

2002

, vol.

111

(стр.

241

-

250

) 71..

[Ингибитор ЦОГ-2 и рак толстой кишки]

,

Ган То Кагаку Риохо

,

2001

, vol.

28

(стр.

1799

-

1805

) 72., Et al.

Перекрестные помехи между рецептором {дельта}, активируемым пролифератором пероксисом, и VEGF стимулируют прогрессирование рака

,

Proc. Natl Acad. Sci. США

,

2006

, т.

103

(стр.

19069

-

19074

) 73., Et al.

Ангиопоэтин-подобный 4 предотвращает метастазирование за счет ингибирования проницаемости сосудов, подвижности и инвазивности опухолевых клеток

,

Proc.Natl Acad. Sci. США

,

2006

, т.

103

(стр.

18721

-

18726

) 74., Et al.

Лиганды рецептора-β / δ (PPARβ / δ), активируемые пролифератором пероксисом, не усиливают рост линий раковых клеток человека

,

Канцерогенез

,

2007

75., et al.

Характеристики гамма-лиганда рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARgamma), индуцированного апоптозом в клетках рака толстой кишки

,

Gut

,

2002

, vol.

50

(стр.

658

-

664

) 76., Et al.

Активация дельта рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, стимулирует пролиферацию клеточных линий рака груди и простаты человека

,

Cancer Res.

,

2004

, т.

64

(стр.

3162

-

3170

) 77., Et al.

Генетическая идентификация Mom-1, основного модифицирующего локуса, влияющего на Min-индуцированную кишечную неоплазию у мышей

,

Cell

,

1993

, vol.

75

(стр.

631

-

639

) 78., Et al.

Мутация Min (множественная кишечная неоплазия): ее влияние на дифференцировку эпителиальных клеток кишечника и взаимодействие с системой модификаторов

,

J. Cell Biol.

,

1992

, т.

116

(стр.

1517

-

1526

) 79., Et al.

Идентификация модификатора локуса Min 2 (Mom2), новой мутации, влияющей на Apc-индуцированную неоплазию кишечника

,

Genome Res.

,

2002

, т.

12

(стр.

88

-

97

) 80., Et al.

Активация рецептора ядерного гормона, активируемого пролифератором пероксисом, рецептор-дельта ускоряет рост аденомы кишечника

,

Nat. Med.

,

2004

, т.

10

(стр.

245

-

247

) 81., Et al.

Роль рецептора-бета / дельта, активируемого пролифератором пероксисом, в росте и дифференцировке эпителиальных клеток

,

Cell.Сигнал.

,

2006

, т.

18

(стр.

9

-

20

) 82., Et al.

Ингибитор циклооксигеназы-2, нимесулид, улучшает лучевую терапию против немелкоклеточного рака легкого как in vitro, и in vivo

,

Oncol. Реп.

,

2006

, т.

16

(стр.

771

-

776

) 83., Et al.

Интеграция липидочувствительных и противовоспалительных эффектов: роль PPAR в метаболическом балансе

,

Nucl.Прием.

,

2007

, т.

5

стр.

1

© Автор 2007. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

. Предохранитель APC

для всех удлинителей и устройств защиты от импульсных перенапряжений PANELMOUNT-MOD adios.co.il

Предохранитель APC для всех удлинителей и устройств защиты от импульсных перенапряжений PANELMOUNT-MOD. Adios.co.il

APC Fuse for All PANELMOUNT-MOD Surge RF, Surge RF APC Fuse for All PANELMOUNT-MOD, APC Fuse for All PANELMOUNT-MOD Surge (RF): домашнее аудио и кинотеатр, ежедневный магазин с низкими ценами, любовь, покупки, обмен, Магазин со скидками, быстрая доставка и возврат 365 дней! для всех предохранителей PANELMOUNT-MOD Surge RF APC adios.co.il.

Предохранитель APC для всех PANELMOUNT-MOD Surge RF








APC Fuse for All PANELMOUNT-MOD Surge (RF): Домашнее аудио и кинотеатр.Предохранитель APC для всех устройств PANELMOUNT-MOD Surge (RF): домашнее аудио и кинотеатр. Проводное подавление перенапряжения для вашего служебного входа переменного тока, сервисных панелей филиалов и отдельных единиц оборудования. Сменные модули подавления перенапряжения. 。。。


Предохранитель APC для всех PANELMOUNT-MOD Surge RF

DWDA / C Series DWDA / CX1215 / 32 Drill America 15/32 x 12 Удлинительное сверло для самолетов из высокоскоростной стали, хромированный смеситель для ванной комнаты Roylvan Смеситель для раковины с одной ручкой Смеситель для раковины с одним отверстием для горячей / холодной воды с изогнутой поверхностью для ванной комнаты, DESCO 73755 Синий нейлоновый халат Statshield с трикотажными манжетами Medium, Privacy Grandeur Fifth Avenue Plate с ручкой Biarritz 2.375 Никель сатин. Bazz 900-114 Serie 900 Встраиваемый галогенный светильник направленного света 5-дюймовые белые с регулируемой яркостью, очень большие перчатки для мастеров для мастерских Столярные изделия, твердый сплав 1.000 Максимальная глубина отверстия 0,093 / 0,094 Ширина канавки Micro 100 RR-093-16 Инструмент для нарезания канавок для стопорного кольца для правой руки 0,500 Хвостовик Диаметр 0,150 Выступ 3 Общая длина 0,500 Минимальный внутренний диаметр. Абразивный диск CORE Abrasives 87440, тип 27, высокоплотный абразивный лоскутный диск со стекловолоконной основой, оправка 7/8, зернистость 40 Набор из 5 циркониевых дисков диаметром 4-1 / 2. ГОРНАЯ САНТЕХНИКА BWO40S45A2 / SB Новый абс с шарнирным шарниром для трубы Schedule 40 с деталями 1 1/2 латунь 1 1/2 латунь, 5 диаметров Упаковка из 25 керамических оксидов зернистостью 80 CO PFERD 40708 Combiclick Fiber Disc 12200 об / мин, термопара Duke 155304 Зонд.


Предохранитель APC для всех PANELMOUNT-MOD Surge RF


APC Fuse for All PANELMOUNT-MOD Surge (RF): домашнее аудио и кинотеатр, ежедневный магазин с низкими ценами, любовь, покупки, обмен, магазин со скидками, быстрая доставка и возврат 365 дней!

141972 - Фокус линзы. Диаметр 1,5 дюйма (38,1 мм) FL 9,0 дюйма (228,6 мм) ET 0,291 дюйма (7,4 мм) Мениск ZnSe Подходит для использования с лазерной системой Trumpf (R)

141972 - Focus Lens. Диаметр 1,5 дюйма (38,1 мм) FL 9,0 дюйма (228,6 мм) ET.291 дюйм (7,4 мм) Meniscus ZnSe Подходит для использования с лазерной системой Trumpf (R)

Подходит для использования с лазерной системой Trumpf®

Дизайн линзы: мениск

APC PN: ZM15

1

APC NEW PN #: LM-38.1-Z-228.6-7.40-AR

Номер OEM: 141972

Номер по каталогу: 61961

Номер по каталогу: HG10.169 / H

Номер по каталогу: RLT103 / 90S

Диаметр: 1.5 дюймов (38,1 мм)

Фокусное расстояние: 9,0 "(228,6 мм)

Толщина кромки: 0,291 дюйма (7,4 мм)

Гарантированное поглощение <0,15%

Технические характеристики

Стандарты

БТР

II-VI

Допуск эффективного фокусного расстояния (EFL)

± 2%

± 1%

± 2%

Допуск размеров

Диаметр: +0.000 ”-0,005”

+0 / -. 004 "

+0 / -. 005 "

Толщина: ± 0,010 дюйма

± 0,002 "

± 0,010 "

Изменение толщины кромки (ETV)

<= 0,002 дюйма

<= 0,0002 "ДЕСЯТКА

<= 0,002 "ТЫСЯЧ

Clear Aperture (полированная)

90% диаметра

90%

90%

Рисунок поверхности в 0.63 мкм

Зависит от радиуса

λ / 5 @ 632,8 мкм

РАЗЛИЧАЕТСЯ ПО РАДИУСУ

Scratch-Dig

20-10

<= 20-10

20-10

Противоотражающая способность покрытия на поверхности при 10,6 мкм

<= 0,20%

<0,1%

0.1%

Материал: лазерный цинк марки ZnSe

Тип станка: TruLaser Series 1000, TruLaser Series 2000/3000 [квадратная режущая головка], TruLaser Series 5000 [квадратная режущая головка], TruLaser Series 7000 Fiber, TruLaser Series 7000/8000 [квадратная режущая головка], TruLaser Tube Series 3000/5000, TruMatic серии 3000/6000

Запасные части APC одобрены многими производителями оригинального оборудования.

Для использования на станках для резки лазером большой мощности.

Изготовлено по автоматизированной технологии ЧПУ, 100% произведено в США.

Заявление об отказе от ответственности: Все детали, выставленные на продажу, произведены компанией American Photonics или для нее.

Amada (справа), Bystronic (справа), Cincinnati (справа), Mazak (справа), Mitsubishi (справа), Laserlab (справа) Laserdyne Prima (справа), Precitec (справа), Strippit (справа), Trumpf (справа) и любые другие товарные знаки, не принадлежащие APC, являются зарегистрированными товарными знаками соответствующих владельцев, с которыми они связаны.APC - это независимый сайт и компания, не связанная с вышеуказанными производителями, и использование названий, товарных знаков и номеров деталей используется только для справки, идентификации и совместимости.

РЧ соединители и кабели

- RF Cafe

Саншайн Дизайн Инжиниринговые услуги

Джо Кахак, владелец Sunshine Design Engineering Services, отправил еще одну прекрасную статью для размещения здесь под названием, «РЧ соединители и кабели."Это очень хорошая обработка различных видов коаксиальных кабелей и разъемов, включая спецификации наиболее часто используемых типов, управляющие уравнения и рекомендации по правильному уходу и очистке. Джо также предоставил список производителей, отраслевые стандарты и технические ссылки, которые он нашел больше всего. полезен в течение его многих десятилетий опыта автоматизированного тестирования радиочастот «РЧ соединители и кабели» служат отличным введение для новичков в области радиочастот и микроволн, а также краткий справочник по закладкам, независимо вашего уровня опыта.

РЧ соединители и кабели

Джо Кахак
9 июня 2014 г.

В этой статье будут рассмотрены ВЧ-разъемы и кабели. Мы также рассмотрим способы ухода и обслуживания их качество и продлить срок их службы. Кабели и соединители имеют решающее значение для современных испытаний и измерений на постоянном токе. к аудио через миллиметровые длины волн. Тип применяемого сигнала или энергии будет определять, какие кабели и разъемы подходят для работы.

Передача мощности постоянного тока сильно отличается от передачи мощности RF. Во-первых, частота радиосигнала играет большая роль в качестве передачи сигнала из-за частотной зависимости кабелей и разъемов передачи исходя из их конструкции. Для питания постоянного тока только тип изоляции, ток проводника, мощность, тепловые характеристики. и прочность на растяжение для физических проблем в месте использования являются основными соображениями.Мощность переменного тока (60 циклов в секунду, или герц) в США достаточно низка по частоте, чтобы многие из межсоединений были похожи к проводникам постоянного тока с некоторыми соображениями для переменного тока. При постоянном токе и переменном токе 60 Гц мы обычно видим одножильные или многожильные проводники. Коаксиальный (коаксиальный) кабель для передачи РЧ-сигнала может быть одножильным, двухпроводным (триаксиальный) или даже большим. количество проводников. Хотя, как правило, в пластиковой оболочке, многие коммерческие и правительственные телеканалы и радар используют коаксиальный кабель с жесткой или гибкой трубкой (полужесткий).

Рисунок 1 - Трубка коаксиального кабеля для коммерческого вещания

Когда кабель проложен под землей, местная минерализация почвы (из-за магнитных минералов, таких как гематит) или близость проводящие металлические конструкции могут наводить электрические / магнитные токи или водовороты. Эти токи вызывают потери в линии переменного тока. если не защищен, и даже тогда все еще может понести некоторые потери.

При увеличении частоты до аудио (20-20 000 Гц) и выше способ передачи сигнала должен измениться на получить хорошую передачу сигнала на более высоких частотах.На звуковых частотах обычно либо двухпроводный (симметричный) или коаксиальный (несимметричный) кабель. Каждый из них имеет разные качества или характеристики. Двойной провод низкий потери, но подвержены внешнему влиянию электрических или магнитных полей. Коаксиальный кабель лучше защищен от внешние сигналы, но большие потери. По мере увеличения частоты «скин-эффект» становится более заметным. Поскольку частота увеличивается глубина прохождения радиочастотного тока внутри проводника, уменьшается и локализуется на коже (внешняя поверхность) проводника, тогда как при постоянном и переменном токе (60 Гц) ток проходит через всю проводку. поперечное сечение.

Глубина кожи или

ρ = удельное сопротивление = 1/ σ = Ом / метр

σ = электрическая проводимость = метры / Ом

F = частота (Гц)

мкм r = относительная (к мкм 0 ) константа проницаемости

μ 0 = константа проницаемости свободного пространства = 4 π × 10 −7 Гн · м −1 ≈ 1.2566370614 × 10 −6 H · м −1 или N · A −2

мкм = мкм 0 мкм r

Коаксиальные кабели

Характеристический импеданс играет гораздо большую роль на частотах выше 100 кГц в качестве сигнала. качество передачи. Импеданс, который мы называем характеристикой, отличается от потери сопротивления. Этот импеданс - это характеристика кабеля с высокочастотными сигналами.Характеристическое сопротивление коаксиальных кабелей в Ом составляет:

.

D = наружный диаметр (любая единица длины, но должна быть такой же, как 'd')

d = внутренний диаметр (любая единица длины, но должна быть такой же, как 'D')

ε 0 = диэлектрическая проницаемость свободного пространства в вакууме = 8,8541878176 × 10 −12 Ф / м

ε r = относительная диэлектрическая проницаемость или диэлектрическая проницаемость

ε 0 = ε 0 ε r

Другая интерпретация Z характеристический импеданс -

L = индуктивность на единицу длины и C = емкость на единицу длины

Типичное коаксиальное сопротивление составляет 50, 75 и 93 Ом.50 Ом - самый распространенный. Типичный вопрос: почему 50 Ом? В Википедии есть самый подробный ответ, который я нашел.

Лучшие импедансы коаксиального кабеля в приложениях с большой мощностью, высоким напряжением и с низким затуханием были экспериментально определены. определено в Bell Laboratories в 1929 г. - 30 Ом, 60 Ом и 77 Ом соответственно. Для коаксиального кабеля с воздушным диэлектриком и экраном заданного внутреннего диаметра, затухание минимизируется путем выбора диаметра внутреннего проводника, чтобы получить характеристическое сопротивление 76.7 Ом. При рассмотрении более распространенных диэлектриков наилучшее сопротивление потерь падает до значения в диапазоне 52–64 Ом. Максимальная мощность достигается при 30 Ом. Арифметика среднее значение между 30 Ом и 77 Ом составляет 53,5 Ом; геометрический среднее значение составляет 48 Ом. Выбор 50 Ом в качестве компромисса между допустимой мощностью и затуханием обычно указывается как причина числа. - любезно предоставлено Википедией.

Рисунок 2 - Сопротивление коаксиального кабеля

Коаксиальная частота среза - это самая высокая частота, при которой только поперечные электромагнитные (ТЕМ) волны будут будут поддерживаться, выше которых другие моды (TE n, m и TM n, m ) будут распространяться и вызывать фазовые помехи.Уравнение в МГц:

D и d и c должны иметь одинаковые единицы длины.

Емкость коаксиального шунта в Фарадах / метр (Кл / м):

Коаксиальная последовательная индуктивность в Генри / метр (л / м):

Коаксиальная скорость распространения в метрах / сек:

c = 3,0 x 10 8 м / с

Для ПТФЭ

Длина (метры / цикл) =

Фазовый сдвиг (градусы) =

ε r = относительная диэлектрическая проницаемость

f = частота

л = Длина (м)

δ = тангенс угла диэлектрических потерь

ρ rd = удельное сопротивление внутреннего проводника относительно меди

ρ rD = удельное сопротивление внешнего проводника относительно меди

Рисунок 3 - Потери в коаксиальном кабеле (любезно предоставлено RFCafe.com)

Пиковое напряжение задается напряжением пробоя изолятора:

S - это пробой изолятора в вольт / мил

d = внутренний диам. (м)

D = наружный диам. (м)

Пиковая мощность - это максимальная мощность, с которой может справиться коаксиальный кабель. При такой мощности диэлектрик может выйти из строя.

E d = электрическое поле

δ 0 = полное сопротивление свободного пространства 377 Ом

Рисунок 4 - Возможность управления питанием РЧ-разъема (любезно предоставлено MegaPhase)

Коаксиальные кабели

могут иметь проблемы с экранированием из-за утечки, экранирующие оплетки хуже, чем полный экран, и ослаблены. соединения с кабельными разъемами также вызывают утечку.На них также могут влиять токи синфазного режима, ток петли, шум, эффекты трансформатора и излучение.

РЧ соединители

Давайте посмотрим, какие радиочастотные коаксиальные разъемы доступны сегодня. У нас есть разъемы от BNC на низкочастотный конец к разъему X для миллиметровых длин волн. Каждый из них имеет определенные свойства в зависимости от частоты. обслуживаемый диапазон и качество связи, измерения, проводимые с кабелем, и размер затрат готовы получать деньги за качественные разъемы.Типы разъемов различаются по размерам, точности размеров и посадке. Каждый соединитель соответствует качеству и экономичности на рынке. Например, разъемы BNC - широко используемые разъемы. от постоянного тока до 1 ГГц с приемлемым качеством. Чем выше частота выше 1 ГГц, тем выше разъем допуски на размеры и материалы разъемов играют значительную роль в стоимости и производительности. На удивление много Осциллографы с очень высокой полосой пропускания, полосой пропускания 20 ГГц и выше, все еще используют разъемы BNC, высокая производительность варианты, чтобы быть уверенным.

Типы коаксиальных разъемов RF

Технические характеристики разъема

В следующих документах представлены некоторые технические характеристики разъемов с указанием размеров и допусков, а также все конструкторские чертежи и электрические спецификации.

Стандарт IEEE 287-2007

Публикация МЭК 457

MIL-STD-348A соответствует MIL-STD-39012C

Публикация МЭК 169

CECC 22000

Британский стандарт 9210

Стандарты DIN

Технические характеристики мегафазного разъема Ссылка - это превосходный ресурс для стандартных справочных документов по соединителям.

Размеры и калибровка разъема

Существуют штангенциркуль для измерения прецизионных соединителей, таких как диаметр и глубина штифта, глубина сопряжения розетки и натяжение пружинных цанг, если они есть (APC-7). Любой подозрительный разъем должен быть измерены, чтобы гарантировать, что они не повредят другие разъемы при использовании. Все основные производители разъемов и кабельных сборок измерить все, что они отправляют. Попросите убедиться, что это сделал ваш дистрибьютор или источник, так как дешевый соединитель и кабельные сборки могут выходить за пределы допусков по размерам.Лучшие ссылки, которые я нашел для коаксиальных разъемов и Правильное использование и техническое обслуживание можно найти в этих 3 отраслевых стандартах:

http://www.maurymw.com/pdf/applib/5A-035.pdf

http://cp.literature.agilent.com/litweb/pdf/08510-

.pdf

http://www.hparchive.com/Application_Notes/HP-AN-326.pdf

«Микроволновые измерения» Коллиера и Скиннера - еще один отличный справочник.

Повторяемость соединителя

В следующей таблице приведены некоторые типичные ожидаемые повторяемость для перечисленных разъемов и места, где указанные разъемы и кабели содержатся в хорошем состоянии.Стабильность качества электрических характеристик и механического качества кабелей и разъемов определяют срок их службы. Разъемы SMA рассчитаны примерно на 100-1000 подключений. в зависимости от того, соединители из латуни или нержавеющей стали. APC3,5 мм может иметь срок службы 1000-10000 соединения. Так что, возможно, стоит потратить немного больше, чтобы иметь качественные соединения с меньшими проблемами. Если ваша повторяемость больше, проверьте свою систему на наличие плохих соединений.

Таблица 1 - Воспроизводимость вносимых потерь соединителя в дБ

Возможность подключения разъема

Некоторые из наиболее часто используемых микроволновых разъемов можно адаптировать к различным разъемам. Бывают электрические и механические проблемы с этими интерфейсами, но они могут быть решены в крайнем случае. Разъемы SMA, APC 3,5 мм и 2,92 мм или K все могут быть адаптированы друг к другу. 2,4 мм и 1.85 мм также могут быть адаптированы. Проблема в толерантности к размер и расположение штифтов. Низкокачественный SMA может повредить разъемы 3,5 мм или 2,92 мм и должен быть измеренным перед их использованием. Центральный штифт и гнездо SMA имеют допуск на размер +/- 0,01 и APC3,5 мм. имеет +/- 0,003. Разъемы SMA, выходящие за пределы допуска, могут повредить прецизионный разъем 3,5 мм или 2,92 мм. к которой SMA могут адаптироваться.

При векторных фазовых измерениях следует учитывать электрические характеристики интерфейса рассогласования.Оба набора соединительных элементов имеют емкостный разрыв на стыке. Это связано с тем, что поверхности не полностью стыковка оставляет воздушные зазоры с зарядом на них, вызывая в зазоре емкость.

Таблица 2 - Емкостные разрывы для стыковки в отличие от коаксиального разъема

Использование адаптеров или предохранителей разъемов с любым подключением ухудшит подключение в некоторой или значительной степени.Но при подключении к подозрительному испытательному оборудованию использование устройства экономии разъема может сэкономить более дорогостоящий ремонт разъема на устройстве. инструмент или другие устройства. Так что используйте с умом. КСВН или совпадение являются основной проблемой электрических характеристик, как и емкостное сопротивление. или индуктивные паразиты из-за несовпадающего интерфейса.

Микроволновые разъемы более низкого качества, такие как N, SMA, имеют центральные гнезда с прорезями для подключения штыревых контактов, и они расширить до того же диаметра, что и внутренний центральный проводник.Это расширение может вызвать изменения импеданса, если диаметр не соответствует диаметру центрального коаксиального провода. Большинство современных прецизионных разъемов (7 мм, 3,5 мм, 2,92 мм, 2,4 мм, 1,85 мм и 1,0 мм) используйте прочную внешнюю стенку на центральном гнезде и расширяющиеся пружинные фланцы с прорезями для контакта внутри центрального гнезда. Таким образом, когда штифт вставлен, Диаметр интерфейса штырь-гнездо постоянен, и достигается наилучшее соответствие на интерфейсе.

Соответствие разъема

Разъемы

, очищенные должным образом и с надлежащим моментом затяжки, могут обеспечить очень повторяемые и стабильные соединения. для систем измерения или связи. Качество совпадения или интерфейса между разъемами - это КСВ или КСВН. КСВ - это мера отношения отраженной мощности или напряжения к мощности или напряжению, падающему на соединение.

Когда у вас есть системы с подключениями, каждое подключение соответствует.Потери рассогласования могут быть рассчитаны с помощью

.

Несоответствие дБ = -20 x log 10 (1 ± ρ 2 )

Эти совпадения соединений не складываются линейно при наличии нескольких системных соединений. Полный наихудший случай Рассогласование можно рассчитать в дБ по формуле

Макс. Рассогласование дБ = -20 x log 10 (1 ± | ρ 1 ρ 2 |)

ρ 1 = соответствие на соединении 1

ρ 2 = соответствие на соединении 2

Влияние плохих кабелей и разъемов

Использование кабелей для тестирования может оказаться бесполезным занятием в лаборатории, которая плохо заботится о кабелях и разъемах.Большинство проблем с подключением возникают из-за плохого ухода за разъемами, переходниками и кабелями. Кабели можно деформировать во время производства, транспортировки, сборки или во время использования из-за экстремальных температур и / или изгиба. Коаксиальный кабель, если он изогнут слишком острый, может вызвать деформацию диэлектрического наполнителя, что приведет к нарушению целостности импеданса кабеля. Слишком сильное натяжение (натяжение) или боковое вытягивание может повредить кабель к интерфейсу разъема (или загрузке), а также к разъему; давление на разъем может деформировать его.

Большинство производителей кабелей помещают кожух вокруг интерфейса кабеля к разъему, чтобы усилить соединение. Некоторые даже сделайте изгибы, которые термоформованы в секции багажника. Это предотвратит деформацию интерфейса разъема и разделение, которое, безусловно, может вызвать прерывание в желаемом качестве проводимости сигнала. Другой менее известный нежелательно для кабелей для приложений высокоточного векторного анализа сетей. Это среда измерения где кабели с хорошей фазовой стабильностью являются требованием для проведения точных калибровок при изменении температуры и изгибе.

Кабели из твердого диэлектрика деформируются при изгибе и изгибе, а также при изменении температуры. Векторная сеть измерительные приложения, где важна фаза, испытатель должен использовать фазостабильные кабели. Гор-Текс вышел с пенистым диэлектриком, который помогал, позволяя происходить сжатию или изменениям температуры без изменения диэлектрическая проницаемость кабеля и сохранение импеданса. Другие производители имеют другие типы и топологии. диэлектрика, чтобы добиться того же.В MegaPhase используется более дешевый диэлектрический материал, обернутый спиралью. и столь же эффективен. Я обнаружил, что их тестовые кабели соответствуют характеристикам фазового сдвига на изгиб и температуру. изменять. Я получил хорошие результаты при изгибах кабеля с радиусом 1,5 дюйма и при типичных температурах от -30 до 70 ° C. диапазон температур испытания.

С учетом всех этих соображений, а также разумной стоимости, обслуживания и ремонтопригодности разъемов на кабелях, Я рекомендую кабели MegaPhase для всех высокоточных измерений с помощью векторных анализаторов.Мегафазные кабели имеют очень хорошее качество и цена. Они ремонтопригодны и имеют уникальный наконечник соединителя, который припаивается к концу кабеля для крепление к разъему, позволяющее легко ремонтировать их. Я также считаю, что разъемы затвердели и служат для многих соединений. У них также есть очень хорошая система загрузки, которая делает интерфейс кабеля к разъему достаточно прочным и долговечным. Они доставляем быстро и будем работать с клиентами, чтобы обеспечить быструю доставку кабеля. Я нахожу пчелу-убийцу Megaphase и апельсин Оба кабеля имеют высокое качество для измерений с помощью векторного анализатора.Они помогают проводить калибровку и сохраняют пульсацию несоответствия вниз. Они также очень гибкие и прочные. Другие могут быть такими же хорошими, но обязательно проверьте эти стандарты производительности и стоимость.

Компании, которые я использую и рекомендую:

Home

https://www.firstsourceinc.com/default.aspx

http://www.hubersuhner.com/en/

Выбор разъема / кабеля

На что мы обращаем внимание при выборе разъема? Желаемые качества - частотная характеристика, качество соответствия, механическая прочность и упругость кабеля и разъема, точность размеров (допуск) разъема, характеристики износа металла соединителя (покрытие и обработка) и электрические характеристики.Тип кабелей и разъемов также сильно зависят от использования или приложения. Если вы проводите качественные прецизионные измерения, то Вам следует использовать высококачественные фазостабильные кабели, такие как кабели Killer Bee от Megaphase. Если у вас большой объем производственная среда тестирования RF Я бы выбрал более дешевые кабели Orange от MegaPhase. При размещении кабелей в тестовый интерфейсный блок или тестовая система, требования могут измениться. Внутри тестового интерфейсного блока я буду использовать луженую оплетку. коаксиальный кабель с SMA или APC3.Разъемы 5 мм и кабели легко формируются и могут быть легко обрезаны до нужного размера при использовании обжимные соединители. First Source был отличным источником для них. Эти луженые медные кабели или кабели с медной оболочкой должен быть защищен от механических воздействий (ударов, вибрации, избыточного тепла и т. д.), чтобы предотвратить повреждение или плохую работу. В тестовой среде с простыми тестами на мощность, спектральный анализ или другие нечувствительные к фазе измерения эти более дешевые кабели вполне подойдут.Если частоты ниже 1 ГГц и измерения с низкой точностью, я обычно использую Разъемы BNC для низкой стоимости и легкой адаптации. Таким образом, существует много различий в выборе разъемов и кабелей. в зависимости от использования, среды, в которой они находятся, а также качества соединения и характеристик передачи сигнала.

Уход за разъемом

Как сохранить наши кабели и разъемы в хорошем состоянии и как можно дольше проводить точные измерения? По осматривая кабели и разъемы и выполняя профилактическую очистку, а также заботясь о том, как мы используем и храним наши кабели и разъемы.Что касается кабелей, мы обращаем внимание на внешние характеристики. Обжат или погнут кабель формы? Кабель для подключения разъема по-прежнему в хорошем состоянии и прочен, не изношен и не ослаблен? С разъемами Male центральные штифты прямые, не погнутые и не поврежденные? Розетки с внутренней резьбой проверяют на чистоту и механическое состояние. Является там пружина в центре пружины цанги, если она есть?

Если вы посмотрите на внутреннюю часть разъема, вы увидите, нет ли мусора, который вызывает зазоры и несоответствие, как а также затрудненное проворачивание гайки соединителя.Пример ниже наглядно показывает разницу в качестве разъема.

Рисунок 5 - Чистый и грязный штекерный разъем N (любезно предоставлен Кеннетом. Wyatt / EDN)

Обломки износа состоят из металлических частиц, оставшихся от покрытия разъема и износа материала корпуса. Этот мусор может привести к плохому повороту, дополнительному износу движущихся (вращающихся или скользящих) частей соединителя и ухудшению радиочастотных характеристик.Поэтому, прежде всего, самое важное средство, чтобы соединитель работал хорошо и с ним было легко работать, - это сохранить их чистые. Для разъемов с твердым диэлектриком, таких как BNC, TNC, SMA, SSMB и некоторых других, спирт и салфетка для линз или ватный тампон можно использовать для очистки поверхностей. Проверьте с помощью микроскопа или объектива, чтобы убедиться, что волокна, грязь и пленка свободны. Если для промывки разъемов используется спиртовой растворитель, используйте только в хорошо вентилируемом месте. Осторожно для взрывоопасных паров.

Чтобы очистить внутреннюю часть стыка разъема, переверните разъем вверх дном и оберните впитывающую ткань / ткань вокруг Корпус соединителя для улавливания излишков жидкости, налейте немного спирта в соединитель и поверните, чтобы промыть соединение. Соединитель теперь поворачивается более свободно. Обязательно делайте это в хорошо проветриваемом помещении и утилизируйте салфетки. в тех же хорошо вентилируемых помещениях для утилизации растворителей. Очистите поверхности разъемов от остатков пленки и, если возможно, используйте небольшое давление воздуха, чтобы очистить и удалить частицы.Высококачественные высокочастотные разъемы, такие как APC-3.5, APC-7, K или 2,92 мм, 2,4 мм, 1,8 мм или V и 1,0 мм требуют специальной очистки и ухода. Вы не можете используйте жидкости или волокнистые материалы, так как они могут оставить пленку или волокна, что повлияет на качество соединения. Никогда не используйте масло. Я настоятельно рекомендую прочитать примечания к приложениям Maury Microwave и Agilent, на которые у меня есть ссылки. Они иметь очень конкретную информацию и подробные сведения о механических допусках для каждого из разъемов.Как чистить каждого типа и проверьте каждый на наличие повреждений и, в некоторых случаях, как отремонтировать или заменить компоненты, такие как центральные цанги Например, на APC-7мм.

В записке к приложению 326 Agilent, опубликованной в 1980-х годах, использовался жидкий фреон. Это конечно уже не доступны и незаконны в использовании. В тех случаях, когда соединитель не имеет твердого диэлектрика, как у некоторых APC3,5 мм, все разъемы 2,92 мм, 2,4 мм, 1,85 мм и 1,0 мм с воздушным диэлектриком, конструкции разъемов иметь воздушные зазоры и карманы, в которых может собираться мусор, снижающий производительность.Большинство экспертов рекомендуют сжатый воздух. чтобы очистить их. Растворители обладают поверхностным натяжением, которое имеет тенденцию захватывать частицы в жидкости и переносить их. в щели и щели. Для этих высокочастотных и качественных разъемов эти жидкие растворители не рекомендуются.

Следующим шагом является использование правильного крутящего момента для надежного и надежного соединения. Я видел одну статью о соединителе, где автор на самом деле говорят, что обычно используют «прижато пальцами». Хотя это может быть нормально для некоторых разъемов, для 1.0 мм, палец плотный может вызвать повреждение. Так что проверьте ссылки для достижения наилучших результатов. Кроме того, ручное затягивание также может привести к непоследовательному соединения и результаты измерений.

Наконец, перед критическим использованием проверьте кабели на нормальные потери. Согните кабель, проверяя, что багажник и соединитель тугие, и потери остаются совместимыми с некоторым изгибом. Обратите внимание на уход и использование вашего кабели и разъемы, и вы легко сможете продлить их качество и срок службы.

Ссылки:

http://www.edn.com/electronics-blogs/the-emc-blog/4424332/Clean-Those-Connectors

http://ecee.colorado.edu/~kuester/Coax/connchart.htm

http://www.microwaves101.com/encyclopedia/connectors.cfm

http://www.microwaves101.com/encyclopedia/coax_power.cfm

http://www.micro-coax.com/technical/precision-microwave-assembly-care-handling-instructions/

http: // www.cnam.umd.edu/anlage/Microwave%20Measurements%20for%20Personal%20Web%20Site/Connectors%20Air%20Lines%20and%20RF%20Impedance%2001515916.pdf

http://www.megaphase.com/documents/Technical_Reference.pdf

Книг:

Микроволновые измерения, Кольер и Скиннер, Инженерно-технологический институт, 978-086341-735-1

Справочник по микроволновым измерениям с использованием передовых методов, Джоэл П. Дансмор, Wiley, 978-111997-955-5

Пассивные схемы СВЧ-техники, Питер А.Рицци, Прентис Холл, 0-13-586702-9

The RF and Microwave Handbook, Майк Голио, CRC Press, 0-8493-8592-X

Примечания к приложению:

http://www.maurymw.com/pdf/applib/5A-035.pdf

http://cp.literature.agilent.com/litweb/pdf/08510-

.pdf

http://www.hparchive.com/Application_Notes/HP-AN-326.pdf

http://en.wikipedia.org/wiki/Coaxial_cable

http://www.megaphase.com/documents/Technical_Reference.pdf

http://cdn.rohde-schwarz.com/dl_downloads/dl_application/application_notes/1ma99/1MA99-0E_CoaxConnectorHandling.pdf

http://downloads.vertmarkets.com/files/downloads/51f2d3a2-20de-4dc8-930c-42f747937cde/rf-connector-guideh+s.pdf

Продавцов:

http://www.mountztorque.com/learning-center/article/proper-torque-control-rfcoax-sma-connectors

http: //www.radiall.ru / products / рч-коаксиальные соединители

http://www.ie.itcr.ac.cr/marin/lic/el4515/HUBER+SUHNER_RF_Connector_Guide.pdf

http://www.te.com/catalog/minf/en/119

http://www.l-com.com/coaxial-connectors

http://www.pasternack.com/connectors-category.aspx?gclid=CMK6haLv3rwCFQZrfgodGQ8ADA

http://www.belden.com/

http://www.amphenol.com/

Home

http: // www.gore.com/en_xx/

https://www.firstsourceinc.com/default.aspx

http://www.hubersuhner.com/en/


Саншайн Дизайн Инжиниринговые услуги расположен в солнечной долине Сан-Висенте недалеко от Сан-Диего, Калифорния, ворот в горы и небеса. Вы ищете что-то новое для дизайна, программирования или создания и вам нужно? помощь? Предлагаю услуги проектирования по специальности электронное оборудование, САПР. и разработка программного обеспечения, а также 25-летний опыт работы с услугами по тестированию в ВЧ / СВЧ, параметрическом тестировании приемопередатчиков и полупроводников, тестовое приложение разработка программ, программы автоматизации, программирование баз данных, графика и анализ, и математические алгоритмы.

См. Также:

- РЧ соединители и кабели

- В поисках Q

- гибридное небо

- Шум и измерения шума

- Утешение в солнечной энергии

- Измерение Входные параметры полупроводникового прибора с векторным анализом

- Вычисления с параметрами рассеяния

- Измерения с рассеянием Параметры

- Размышления об измерениях мощности

- Разбросанные мысли на Параметры рассеяния

Sunshine Design Engineering Services
23517 Carmena Rd
Ramona, CA


760-685-1126
Включает в себя: услуги автоматизации тестирования, RF-калькулятор и S-Parameter Library (DLL & LLB)
LinkedIn: Джо Кахак
SunshineDesign @ cox.нетто

Опубликовано: 30 июня, 2014

Бытовая электроника Универсальные адаптеры переменного / постоянного тока Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL 1000-MA 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В

Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL 1000-MA 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В

Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL, 1000-MA, 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В, универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL 1000-MA 3/4.5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В Новое, 0 В, Внесено в список UL для безопасности, а также В СПИСОК SA, Выходное напряжение постоянного тока: 3,0 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 , Бесплатная доставка и бесплатный возврат Получите свой собственный стиль прямо сейчас Вы можете получить лучшее соотношение цены и качества и 100% гарантию удовлетворения! Адаптер питания 1000-MA 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В Новый универсальный, внесенный в список UL переменного / постоянного тока reynobondindia.com.


Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL 1000-MA, 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В

Размер: 43 Длина стопы: 26-26. Размеры продукта: 22 х 1 х 1 дюйм.Больше не нужно подтягивать штаны во время сидячего вращения или беспокоиться о том, что ваша рубашка взлетит во время прыжка или расслабленного вращения - костюмы FlowSuits созданы для того, чтобы стать вашей второй кожей. что делает его поистине изысканным произведением искусства, доступны размеры Slim Fit: XS S M L XL XXL XXXL, Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL, 1000-MA 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 вольт . Материал: Изготовлен из прочного и дышащего 100% полиэфирного волокна, средний размер США = китайский большой размер: длина: 28. Женские ботильоны Miz Mooz Casper. Классическая модель Мали от HABA носит двухслойное легкое весеннее платье с цветочным узором. Модные стильные ювелирные изделия - отличное дополнение к любому образу для создания элегантной красоты. Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL 1000-MA 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В . Quilted Love Crossbody - идеальная сумка для рук в любой напряженный момент. Этот красивый вязаный крючком жилет будет отлично смотреться с футболкой и джинсами или поверх солнечного платья; Зимой можно носить поверх водолазки. Я всегда был очарован объектами. Ширина в самом широком месте составляет 17 дюймов в длину. Его можно сделать с d-образным кольцом для легкого крепления поводка или без него. Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL, 1000-MA 3/4.5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В . • 1 шт. EPS, полностью настраиваемый в иллюстраторе. Классическая сумка-тоут Canvas с длинными ручками позволяет удобно носить ее на плече. Элоксал - это универсальный материал с устойчивостью к потускнению, который используется для создания замечательных дизайнов. РАСПРОДАЖА подставки для шитья Японские нейлоновые молнии YKK Бледно-желтые, петли и защелки на выбор: латунь или никелирование. Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL 1000-MA 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В . Персональная монограмма Монограмма Подарки Свадебная монограмма Любая.Есть много размеров и форм бутылок, которые имеют пышные формы, и, от модной девушки до непринужденной девушки, купите пару ДНК MOTORING HDS-F15080-351-LT из нержавеющей стали 4-1 Комплект выпускных коллекторов полной длины коллектора: коллекторы - ✓ Возможна БЕСПЛАТНАЯ ДОСТАВКА о подходящих покупках. Мы любим собак и стремимся к тому, что для них лучше всего, Новый универсальный адаптер питания переменного / постоянного тока, внесенный в список UL, 1000-MA 3 / 4,5 / 6,0 / 7,5 / 9,0 / 12 В .

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *