Главная
493 гк: ГК РФ Статья 493. Форма договора розничной купли-продажи / КонсультантПлюс

493 гк: ГК РФ Статья 493. Форма договора розничной купли-продажи / КонсультантПлюс

Содержание

Путин ввел в ГК новые виды сделок

Президент РФ Владимир Путин 18 марта подписал поправки в части первую, вторую и третью Гражданского кодекса РФ, направленные на закрепление понятия «цифровые права» и регламентацию гражданского оборота, осуществляемого в сети «Интернет» и других информационных сетях.

В соответствии с новой статьей 141.1 ГК РФ под цифровыми правами признаются названные в таком качестве в законе обязательственные и иные права, содержание и условия осуществления которых определяются в соответствии с правилами информационной системы, отвечающей установленным законом признакам, при этом осуществление, распоряжение, в том числе передача, залог, обременение цифрового права другими способами или ограничение распоряжения цифровым правом возможны только в информационной системе без обращения к третьему лицу.

Новым законом вносятся изменения в статью 128 ГК РФ, в соответствии с которыми цифровые права отнесены к имущественным правам.

Положениями, устанавливающими, при каких условиях соблюдена письменная форма сделки при ее совершении с помощью электронных или аналогичных технических средств, дополняется пункт 1 статьи 160 ГК РФ.

Корреспондирующие изменения, касающиеся письменной формы договора, вносятся в пункт 2 статьи 434 ГК РФ.

В статье 181.2 ГК РФ уточняется, что решение собрания посредством заочного голосования может приниматься, в том числе, путем голосования с помощью электронных и других технических средств.

В статью 309 ГК РФ вносятся положения, регламентирующие возможность исполнения сделки путем автоматизированного исполнения обязательств.

Устанавливается, что в отношении купли-продажи цифровых прав применяются положения § 1 «Общие положения о купле-продаже» главы 30 «Купля-продажа» части второй ГК РФ.

В результате вносимого в статью 493 ГК РФ изменения договор розничной купли-продажи будет считаться заключенным в надлежащей форме также с момента выдачи продавцом покупателю электронного документа, подтверждающего оплату.

В целях признания публичной офертой выставление товаров в сети «Интернет» дополняются положения пункта 3 статьи 493 ГК РФ.

Новой статьей 783. 1 ГК РФ устанавливаются особенности договора об оказании услуг по предоставлению информации, в соответствии с которыми в договоре может быть предусмотрена обязанность сторон договора не совершать в течение определенного периода действий, в результате которых информация может быть раскрыта третьим лицам.

Устанавливается возможность заключения договора номинального счета и договора страхования в электронном виде или путем обмена электронными документами, для чего вносятся изменения в пункт 1 статьи 860.2 и пункт 2 статьи 940 ГК РФ.

Пункт 1 статьи 1124 части третьей ГК РФ дополняется положением, которым запрещается составление завещания с использованием электронных или иных технических средств.

Подписанный закон вступает в силу с 1 октября 2019 года.

Президент утвердил поправки в Гражданский кодекс о цифровых правах

Цифровые права

Главной поправкой является новая статья 141.1, которая содержит понятие «цифровое право» — «обязательные и иные права, содержание и условия осуществления которых определяются в соответствии с правилами информационной системы, отвечающей установленной законом признакам». Осуществление, распоряжение, в том числе передача, залог, обременение цифрового права другими способами или ограничение распоряжения цифровым правом возможны только в информационной системе без обращения к третьему лицу. Также цифровые права были отнесены к имущественным правам в результате внесения изменения в ст. 128 ГК РФ. Таким образом, принятый закон относит цифровое право к объектам прав и предусматривает открытый перечень видов гражданских прав, которые можно отнести к цифровым.

Кроме того, законопроектом предусмотрено, что в отношении купли-продажи цифровых прав применяются положения § 1 «Общие положения о купле-продаже» главы 30 «Купля-продажа» части второй ГК РФ.

Совершение юридических действий посредством электронных средств

Согласно внесенным поправкам в ст. 160 ГК РФ, дистанционное выражение лицом своей воли с помощью «электронных или других аналогичных технических средств» будет считаться простой письменной формой сделки. Однако, используемые при заключении такой «сделки» устройства должны позволять «воспроизвести на материальном носителе в неизменном виде содержание сделки». То есть, если использован способ, позволяющий достоверно определить лицо, выразившее волю, требование о наличии подписи в договоре, заключенном с помощью электронных средств, считается выполненным.

Сделку можно будет исполнить путем автоматизированного исполнения обязательств согласно изменениям, внесенным в ст. 309 ГК РФ, а решение собрания, принимаемое посредством заочного голосования, можно будет принять также путем голосования с помощью электронных и других технических средств, как предусмотрено ст. 181.2 ГК РФ.

Помимо прочего, договор номинального счета и договор страхования теперь можно будет заключить в электронном виде или путем обмена электронными документами (поправки в п. 1 ст. 860.2 и п. 2 ст. 940 ГК РФ).

Также внесены изменения в ст. 493 ГК РФ, согласно которым договор розничной купли-продажи будет считаться заключенным, если продавец выдаст покупателю электронный документ, подтверждающий оплату.

Однако составлять завещание с использованием электронных либо иных технических средств не разрешено (п. 1 ст. 1124 ч. 3 ГК РФ).

Смарт-контракты

Законопроектом предусмотрены положения, относящиеся к «самоисполняемым» сделкам – смарт-контрактам. Такие контракты признаны не самостоятельными сделками, а лишь условием об автоматическом исполнении любого гражданско-правового договора. Сделка может предусматривать исполнение ее сторонами обязательств при наступлении определенных обстоятельств посредством информационных технологий. Исполнение осуществляет сама информационная система.

Big Data (сбор и обработка обезличенной информации)

В Гражданский Кодекс вносится конструкция договора об оказании услуг по предоставлению информации (новая статья 783.1 ГК РФ). Расширено понятие базы данных, теперь под ней поднимается «совокупность данных и сведений».

Также закреплено, что договором можно предусмотреть обязанность не совершать действия, в результате которых передаваемая информация может быть раскрыта третьим лицам.

Юридическая фирма «Надмитов, Иванов и Партнеры» активно консультирует своих клиентов по вопросам совершения юридических действий посредством электронных средств, заключения смарт-контрактов и договоров об оказании услуг по предоставлению информации.

Росавтодор утвердил маршрут трассы Казань — Екатеринбург на территории Свердловской области

УрБК, Екатеринбург, 23.12.2021. В Федеральном дорожном агентстве (Росавтодор) утвердили документацию по планировке территорий новой скоростной дороги Дюртюли — Ачит, которая станет частью автомагистрали Казань — Екатеринбург (продолжение М-12), сообщает департамент информационной политики Свердловской области.

По территории Среднего Урала пройдет участок скоростной магистрали длиной 43 км. На нем планируется построить две развязки.

Одна из них появится в районе поселка Ачит, на котором новый участок дороги присоединится к реконструированной федеральную трассе Пермь — Екатеринбург. Также на проходящем по Свердловской области участке планируется построить шесть мостов, семь путепроводов для связи разобщенных территорий, один экодук, или зверопроход, который обеспечит беспрепятственную миграцию животных.

Вдобавок на свердловском участке должны будут появиться две многофункциональные зоны дорожного сервиса, которые будут совмещены с базой для дорожно-эксплуатационных служб. Каждая зона будет включать в себя автозаправочную станцию, кафе, мотель, станцию технического обслуживания автомобилей, мойку, большую стоянку, детскую площадку.

«Пока это предварительные данные, которые могут измениться при разработке проекта дороги», — уточняется в сообщении.

Председатель правления ГК «Автодор» Вячеслав Петушенко рассказал, что компания планирует выполнить комплекс подготовительных работ на участках строительства в первые шесть месяцев 2022 года.

В том числе обустроить подъездные пути, временные дороги, технологические площадки и передислоцировать технику к месту производства работ.

Напомним, что скоростная трасса должна объединить крупнейшие центры экономического роста Центрального, Приволжского и Уральского федеральных округов. Предполагается, что новый маршрут позволит автомобилистам в два раза сократить время поездки. Движение на новом участке планируется запустить в 2024 году.

1 351 случай заболевания коронавирусом выявлен в Подмосковье на 22 декабря

Всего на данный момент в Московской области выявлено 629 513 случаев заболевания коронавирусной инфекцией. Скончались 11 648 человек. Выздоровели и выписались 571 493 человека.

Выявленные случаи заболевания по городским округам:

Балашиха 32911 (+35)
Богородский 10725 (+15)
Бронницы 1788 (+0)
Власиха 439 (+0)
Волоколамск 3722 (+15)
Воскресенск 11724 (+22)
Дзержинский 4461 (+4)
Дмитров 13802 (+60)
Долгопрудный 7670 (+16)
Домодедово 17870 (+99)
Дубна 4590 (+10)
Егорьевск 7176 (+20)
Жуковский 10088 (+43)
Зарайск 4886 (+14)
Звездный городок 77 (+0)
Ивантеевка 7031 (+17)
Истра 11517 (+55)
Кашира 3570 (+12)
Клин 9683 (+31)
Коломна 14661 (+27)
Королев 32630 (+27)
Котельники 3795 (+4)
Красноармейск 449 (+0)
Красногорск 31400 (+36)
Краснознаменск 4544 (+3)
Ленинский 16497 (+59)
Лобня 7821 (+11)
Лосино-Петровский 1594 (+1)
Лотошино 1416 (+5)
Луховицы 4227 (+5)
Лыткарино 4724 (+5)
Люберцы 30964 (+118)
Можайск 2884 (+1)
Молодежный 3 (+0)
Мытищи 30344 (+43)
Наро-Фоминск 7282 (+5)
Одинцово 36721 (+58)
Озеры 2543 (+3)
Орехово-Зуево 14720 (+55)
Павловский Посад 4929 (+18)
Подольск 24055 (+27)
Протвино 1095 (+0)
Пушкино 19748 (+45)
Пущино 1358 (+0)
Раменское 21280 (+44)
Реутов 8930 (+0)
Рошаль 449 (+0)
Руза 4921 (+9)
Сергиев Посад 22409 (+133)
Серебряные Пруды 2011 (+0)
Серпухов 10445 (+43)
Солнечногорск 16822 (+14)
Ступино 9310 (+1)
Талдом 2685 (+0)
Фрязино 6052 (+1)
Химки 15065 (+3)
Черноголовка 1737 (+2)
Чехов 10716 (+17)
Шатура 7219 (+19)
Шаховская 1878 (+3)
Щелково 10427 (+6)
Электрогорск 2485 (+0)
Электросталь 6585 (+32)

В подмосковных медицинских организациях наблюдаются и проходят лечение пациенты из Москвы и иных регионов России, а также из-за рубежа.

Рекомендуем Вам при появлении любых симптомов ОРВИ вызывать врача на дом.

В Подмосковье работает «горячая» линия по вопросам коронавируса по единому номеру «122» и сайт covid.mz.mosreg.ru.

  • Статистика по городским округам составляется на основе данных по проведенным в Московской области тестам на коронавирус, предоставляемых Роспотребнадзором по МО.

В статистике учитываются:

  1. Граждане, сдававшие анализ на COVID-2019 в Московской области
  2. Указавшие в графе «фактическое место проживания» один из городских округов Подмосковья.

Воспаление и уязвимость в виде налета — PubMed

Обзор

. 2015 ноя; 278 (5): 483-93. DOI: 10.1111 / joim.12406. Epub 2015 11 августа.

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Отделение медицины и Центр молекулярной медицины, Каролинский институт, больница Каролинского университета, Стокгольм, Швеция.
  • 2 Отделение сердечно-сосудистой медицины, Медицинский департамент, Бригам и женская больница, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США.
  • 3 Отделение медицины, Отделение патологии и клеточной биологии и Отделение физиологии, Медицинский центр Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США.
Бесплатная статья PMC

Элемент в буфере обмена

Обзор

Г. К. Ханссон и др.J Intern Med. 2015 ноя.

Бесплатная статья PMC Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

. 2015 ноя; 278 (5): 483-93. DOI: 10.1111 / joim.12406. Epub 2015 11 августа.

Принадлежности

  • 1 Отделение медицины и Центр молекулярной медицины, Каролинский институт, больница Каролинского университета, Стокгольм, Швеция.
  • 2 Отделение сердечно-сосудистой медицины, Медицинский департамент, Бригам и женская больница, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США.
  • 3 Отделение медицины, Отделение патологии и клеточной биологии и Отделение физиологии, Медицинский центр Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Атеросклероз — это неадаптивное, неизлечимое хроническое воспалительное заболевание, которое возникает в местах нарушения кровотока.Заболевание обычно протекает бесследно до тех пор, пока нарушение целостности артериальной поверхности не приводит к образованию тромба. При закупорке просвета тромб или отделяющийся от него эмбол вызывают симптомы ишемии, которые могут быть опасными для жизни. Два типа поверхностных повреждений могут вызвать атеротромбоз: разрыв бляшки и эндотелиальная эрозия. Считается, что разрыв бляшки вызван потерей механической стабильности, часто из-за снижения прочности на разрыв коллагенового колпачка, окружающего бляшку. Следовательно, бляшки с пониженным содержанием коллагена считаются более уязвимыми, чем бляшки с толстым коллагеновым колпачком.С другой стороны, эндотелиальная эрозия может возникать после травматических повреждений эндотелия, вызванных нарушением обмена веществ или иммунными нарушениями. В этом обзоре обсуждаются молекулярные механизмы, участвующие в уязвимости бляшек и развитии атеротромбоза.

Ключевые слова: атеросклероз; атеротромбоз; эн-дотелиальная эрозия; воспаление; разрыв бляшки.

© 2015 Ассоциация публикации журнала внутренней медицины.

Цифры

Рис. 1

Механизмы разрыва зубного налета. Активировано…

Рис.1

Механизмы разрыва зубного налета. Активированные макрофаги и клетки Th2 продуцируют металлопротеиназы и цитокины…

рисунок 1

Механизмы разрыва зубного налета. Активированные макрофаги и клетки Th2 продуцируют металлопротеиназы и цитокины, которые снижают прочность коллагенового колпачка на разрыв. Некоторые провоспалительные цитокины, включая интерферон-Γ (IFNΓ) и фактор некроза опухоли (TNF), а также рецепторы поверхности клеток CD40 / CD40L суперсемейства TNF способствуют воспалительному состоянию, которое усиливает гибель клеток и протромботическую активность бляшки.Когда колпачок больше не может выдерживать механическую силу кровяного давления, в бляшке образуются поверхностные трещины. Воздействие тромбогенного материала на внутреннее ядро ​​бляшки быстро запускает активацию тромбоцитов, гуморальную коагуляцию и образование тромба, который может либо закупорить артерию в месте разрыва бляшки, либо диссоциировать в виде эмбола и закупорить просвет артерии в месте, расположенном ниже по течению. разорванная бляшка. Противодействуя всем этим провоспалительным и разрушающим ткани сигналам, подмножества макрофагов и Т-клеток вырабатывают противовоспалительные молекулы, которые противодействуют воспалению сосудов и снижают риск разрыва бляшек и атеротромбоза.Среди них трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и интерлейкин-10 (IL-10) подавляют воспаление и активацию иммунных клеток. Кроме того, TGF-β обладает фиброгенными свойствами, которые он разделяет с IL-17A, продуцируемым клетками Th27. Разрешение воспаления бляшек зависит не только от противовоспалительных сигналов, но и от медиаторов разрешения, таких как эйкозаноиды типа резольвина и аннексин I, оба из которых лигируют рецептор FPR / ALX. ЭК, эндотелиальная клетка; SMC, гладкомышечная клетка; МФ — макрофаг; ММП, металлопротеиназа; ТХА 2 , тромбоксан А 2 ; PGI 2 , простагландин I 2 (простациклин).

Рис.2

Механизмы эрозии зубного налета. Эндотелиальный…

Рис.2

Механизмы эрозии зубного налета. Эндотелиальные клетки атеросклеротических бляшек обычно экспрессируют Toll-подобный рецептор…

Инжир.2

Механизмы эрозии зубного налета. Эндотелиальные клетки атеросклеротических бляшек обычно экспрессируют Toll-подобный рецептор -2 (TLR2), который может связывать как грамположительные токсины (G + токсины) бактериальных патогенов, так и гиалуронан, высвобождаемый из внеклеточного матрикса. Лигирование TLR2 может вызвать эндотелиальную дисфункцию со стрессом эндоплазматического ретикулума и апоптозом. Такие реакции дополнительно усиливаются атакой нейтрофилов на эндотелий. В результате эндотелиальные клетки могут отделяться, обнажая субэндотелиальный матрикс с его тромбогенными компонентами.Активированные нейтрофилы способствуют протромботическому состоянию, высвобождая набор протеаз, включая эластазу нейтрофилов, и формируя внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET), которые могут повреждать эндотелиальные клетки, улавливать лейкоциты и усиливать тромбоз. PAD4, пептид аргининдезаминаза-4, компонент NET.

Фиг.3

Терапевтические мишени для профилактики…

Рис.3

Терапевтические мишени для профилактики атеротромбозов. Снижение уровня ЛПНП (и других крупных липопротеинов)…

Рис. 3

Терапевтические мишени для профилактики атеротромбозов. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (и других крупных липопротеинов) с помощью гиполипидемической терапии и предотвращения удержания липопротеинов низкой плотности в стенке артерии снижает накопление холестерина, являющегося инициатором атеросклероза. Стимуляция иммунорегуляторных механизмов снижает воспаление сосудов; они включают введение противовоспалительных цитокинов, усиление Treg-клеток и вакцинацию, чтобы вызвать атеропротекторный иммунитет.Медиаторы разрешения включают эйкозаноиды резольвина, пептидные миметики аннексина I и другие вещества.

Похожие статьи

  • Образование тромбов при атеросклеротических поражениях и разрыв бляшек.

    Бадимон Л., Вилахур Г. Бадимон Л. и др. J Intern Med. 2014 декабрь; 276 (6): 618-32. DOI: 10.1111 / joim.12296. Epub 2014 25 сентября. J Intern Med. 2014 г. PMID: 25156650 Обзор.

  • [Патология атеротромбоза (АТИС)].

    Уэда М. Уэда М. Наркотики. 1 ноября 2010 г .; 70 Приложение 1: 3-8. DOI: 10.2165 / 00000004-000000000-00000. Наркотики. 2010 г. PMID: 20977286 Обзор. Японский язык.

  • Атомы с тонкими крышками и пониженным содержанием коллагена у свиней развиваются в областях коронарных артерий, подвергающихся постоянно низкому напряжению эндотелиального сдвига.

    Коскинас К.С., Сухова Г.К., Бейкер А.Б., Папафаклис М.И., Чатзизисис Ю.С., Кошкун А.Ю., Куиллард Т., Йонас М., Мейнард С., Антониадис А. П., Ши Г.П., Либби П., Эдельман Э.Р., Фельдман К.Л., Стоун П.Х. Koskinas KC, et al. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2013 июл; 33 (7): 1494-504. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.112.300827. Epub 2013 2 мая. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2013. PMID: 23640495 Бесплатная статья PMC.

  • Эндотелиальная эрозия бляшек как субстрат коронарного тромбоза.

    Белый SJ, Ньюби AC, Джонсон TW. Уайт SJ и др. Thromb Haemost. 2016 Март; 115 (3): 509-19. DOI: 10.1160 / Th25-09-0765. Epub 2016 21 января. Thromb Haemost. 2016 г. PMID: 26791872 Обзор.

  • Уязвимость каротидных бляшек: положительная обратная связь между гемодинамическими и биохимическими механизмами.

    Цича И., Вернер А., Уршель К., Беронов К., Гоппельт-Штребе М., Верховен Э., Даниэль В. Г., Гарлих С.Д.Cicha I, et al. Гладить. 2011 декабрь; 42 (12): 3502-10. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.111.627265. Epub 2011 13 октября. Гладить. 2011 г. PMID: 21998063

Процитировано

216 статей
  • Системный дефицит MCPIP1 у мышей нарушает гомеостаз липидов.

    Муди Дж., Ян Ц., Сединкин Дж., Чанг Й.Муди Дж. И др. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2020 6 мая; 1: 1-9. DOI: 10.1016 / j.crphar.2020.03.001. eCollection 2020 Апрель. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2020. PMID: 34

    7 Бесплатная статья PMC.

  • Связь между потреблением ферментированных молочных продуктов и концентрацией липидов в крови зависит от содержания жира и молочного матрикса — Исследование Тромсё: Тромсё7.

    Махлик М.Л., Хопсток Л.А., Вильсгаард Т., Ханссон П.Махлик М.Л. и др. Передний гайковерт. 2021 22 ноября; 8: 773468. DOI: 10.3389 / fnut.2021.773468. Электронная коллекция 2021 г. Передний гайковерт. 2021 г. PMID: 34881281 Бесплатная статья PMC.

  • Рецептор взаимодействующие протеинкиназы 1/3: потенциальная терапевтическая мишень для сердечно-сосудистых воспалительных заболеваний.

    Ленг Y, Чжан Y, Ли X, Ван З, Zhuang Q, Lu Y. Ленг Y и др. Front Pharmacol.2021, 18 ноября; 12: 762334. DOI: 10.3389 / fphar.2021.762334. Электронная коллекция 2021 г. Front Pharmacol. 2021 г. PMID: 34867386 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • Природные киллерные Т-клетки участвуют в нестабильности атеросклеротической бляшки у мышей с нокаутом аполипопротеина-Е.

    Омура Й, Ишимори Н., Сайто А., Йокота Т., Хории С., Токухара С., Ивабути К., Цуцуи Х. Ohmura Y, et al.Int J Mol Sci. 2021 18 ноября; 22 (22): 12451. DOI: 10.3390 / ijms222212451. Int J Mol Sci. 2021 г. PMID: 34830332 Бесплатная статья PMC.

  • Никлозамид подавляет экспрессию LOX-1 в гладкомышечных клетках сосудов мышей и изменяет состав атеросклеротических бляшек у мышей ApoE — / — .

    Ян Т., Минами М., Ёсида К., Нагата М., Ямамото Ю., Такаяма Н., Сузуки К., Мията Т., Окава М., Миямото С.Ян Т. и др. Сердечные сосуды. 2021, 22 ноября. Doi: 10.1007 / s00380-021-01983-z. Интернет впереди печати. Сердечные сосуды. 2021 г. PMID: 34807278

Типы публикаций

  • Научно-исследовательская поддержка, N. I.H., заочная форма

Условия MeSH

  • Цистеиновые протеазы / метаболизм
  • Эндотелий, сосудистый * / метаболизм
  • Эндотелий сосудистый * / патология
  • Эндотелий сосудистый * / физиопатология
  • Воспаление / иммунология *
  • Матричные металлопротеиназы / метаболизм
  • Зубной налет, Атеросклеротический * / осложнения
  • Зубной налет, Атеросклеротический * / патология
  • Зубной налет, атеросклеротический * / физиопатология
  • Разрыв, Самопроизвольный / осложнения
  • Разрыв, Самопроизвольный / метаболизм
  • Разрыв, Спонтанный / физиопатология
  • Тромбоэмболия / этиология

Вещества

  • Матричные металлопротеиназы

LinkOut — дополнительные ресурсы

  • Источники полных текстов

  • Источники другой литературы

  • Материалы исследований

  • Разное

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

Cloudflare

Для бесплатной пробной версии требуется действующая кредитная карта

Basic Plus

Исследования

проспект

Премиум

Премиум Плюс

Ежемесячные планы подписки

$ 14

$ 49

$ 79

$ 99

$ 169

Годовые планы подписки

$ 99

$ 399

$ 699

$ 899

$ 1499

Подпишитесь на годовые планы и сэкономьте

41%

32%

26%

24%

26%

Исследования компании
Доступ к более чем 17 миллионам профилей компаний
Доступ к 18000+ отраслей
Создание и сохранение основных списков компаний
Доступ к основным фильтрам и форматам поиска
Create & Save Adv. Списки компаний и критерии поиска
Расширенный поиск (фильтр по десяткам критериев, включая доход, сотрудников, деловую активность, географию, расстояние, отрасль, возраст, телефон и демографические данные)
Ограничения на экспорт информации о компании

250 / месяц

500 / месяц

750 / месяц

1,000 / месяц

Место исследования
Список арендаторов @ 6+ миллионов зданий
Поиск здания и арендатора по адресу или названию улицы
Создание, сохранение и публикация списков мест и критериев поиска
Связаться с отделом исследований
Доступ к информации о более чем 40 миллионах контактов (без электронной почты)
Расширенный поиск контактов
Создание, сохранение и обмен списками контактов и критериями поиска
Ограничения на экспорт контактной информации (без адресов электронной почты)

500 / месяц

750 / Месяц

1,000 / Месяц

Ежемесячная подписка — Ограничения на контактный адрес электронной почты

100 / Месяц

200 / месяц

Годовая подписка — Ограничения на контактный адрес электронной почты

1,200 / год

2,400 / год

Ограничения на использование содержимого (страниц в день)

200

700

1 000

1,500

2 000

Нажмите здесь, чтобы начать бесплатную пробную версию 212-913-9151 доб. 306
Примечание. Бесплатная пробная версия требует регистрации и действующей кредитной карты. Каждый пользователь ограничен одной бесплатной пробной версией. [электронная почта защищена]

Gk 493 Slim Fit Koyu Mavi Klasik Gömlek | Gömlek

Slim Fit

Alışveriş yapan müşterilerimiz aşağıdaki koşulları okumuş ve kabul etmiş sayılmaktadır. Bu sayfada ifade edilen tüm koşullar efor.com.tr üzerinden yapılan alışverişler için geçerlidir.

Satın aldığınız ürünleri; kullanmamak, zarar vermemek, orijinalliğini ve yeniden satılabilirliğini bozmamak şartıyla hiçbir sebep göstermeksizin fatura tarihinden itibaren 14 takvim günü içerisinde iade edebilirsiniz. İade tallpleri aşağıdaki kurallara uygun alışverişlerde geçerlidir. Kurallara aykırı tallpler için efor.com.tr tarafından işlem gerçekleştirilmeyecektir.

efor.com.tr ’den yapılan alışverişlerinizde iade tallplerinizi sadece efor.com.tr üzerinden iletebilirsiniz. Satın aldığınız ürünler için EFOR mağazalarından değişim işlemi yapılabilir fakat iade işlemleri sadece efor.com.tr üzerinden yapılmaktadır.

Ürünler geri gönderilirken anlaşmalı olduğumuz Yurtiçi Kargo firması tercih edilmelidir. Farklı бир kargo firması tercih edilirse gönderim masrafı müşterilerimize ait olacaktır. Farklı kargo firmalarıyla yapılan gönderimlerde kargo EFOR tarafından teslim alınmaz, göndericiye iade edilmesi için kargo firmasına talimat verilir.

Иденин EFOR tarafından kabul edilebilmesi için; satın alınan ürünün kullanılmamış, tahrip edilmemiş, ürün paketli ise paketi hasar görmemiş, aksesuarı olan bir ürün ise aksesuarında eksik olmaksızın remekı Siparişiniz EFOR tarafından kargolandığında paketin dışında faturanızın бир kopyası да gönderilmektedir.Ürün я да ürünlerin iade amacıyla firmamıza gönderilmesi sırasında adınıza kesilmiş faturanın 1 nüshasının да Ürün Ile birlikte гери gönderilmesi işlemlerin Даха hızlı sonuçlanabilmesi açısından önemlidir.

Takım elbise, ceket, pantolon, gömlek gibi ürünler denenebilir, ancak giyilerek kullanılmış ürünlerin iadesi kabul edilmemektedir. İade ve değişimini pastep edeceğiniz ürünün tekrar satılabilir olması esastır. İç giyim ürünleri, kol düğmesi, çorap, ayakkabı, cüzdan gibi ürünler ancak ambalajı açılmamış, denenmemiş, bozulmamış ве kullanılmamış ed hailebilir ia.

Ürün için yukarıda belirtilen koşullar dahilinde iade tallbi başlatılıp, iadesi tarafımıza ulaştıktan sonra gelen ürünün şartlara uygunluğu kontrol edilecektir. Kontrol sonrasında uygun bulunan iadeler için yapılan ödemenin şekline sadık kalınarak iade işlemi 3 iş günü içerisinde gerçekleştirilir. Kredi kartı ile yapılan ödemelerde ürün bedeli, bankanıza bağlı olarak 3–10 iş günü içerisinde hesabınıza yansımaktadır. Burada oluşabilecek olası gecikmeler tamamen bankanızın çalışma şekline bağlı olarak değişiklik gösterebilir.

Üründen kaynaklanan bir kusur, defo, dikim ya da malzeme hatasından dolayı yapacağınız iade талеплерин hataların tespiti için ürünün incelenmesinin ardıvtivrilgi ve cece.

Tüm ürünler kontrolden geçirilerek kargoya teslim edilmektedir. Ancak olası hataların önüne geçmek amaçlı siparişleriniz kargo firması tarafından teslim edilirken mutlaka kargo görevlisinin yanında paketi açarak, üründe / pakette hasar olup olmadırolı. Hasar olması durumunda ürünü teslim almayınız ve kargo görevlisinden tutanak tutmasını isteyiniz.

İADE ADRESİ
Yukarıdaki şartlarda kargo ücretinin EFOR’a ait olduğu durumlarda gönderim için lütfen Yurtiçi Kargo’yu tercih ediniz .Карго ücretinin müşteriye ait olduğu durumlarda müşterinin tercih edeceği bir kargo firması kullanılabilir.

Yurtiçi Kargo Üye İş Yeri Kodu: 583434297
Efor Maazacılık
Gürsel Mahallesi Nişane Caddesi No: 5 Okmeydanı-Kağıthane / İSTANBUL 906 21225 Telefaks : [email protected]

Гопала Ануманчипалли | Профили UCSF

Гопала Ануманчипалли, доктор философии

Заголовки UCSF Weill Institute for Neurosciences

Altmetric Details PMC Citations указывает, сколько раз публикация цитировалась статьями в PubMed Central, а Altmetric Score представляет собой цитирование в новостных статьях и социальных сетях. (Обратите внимание, что публикации часто цитируются дополнительными способами, которые здесь не показаны.) Поля основаны на том, как Национальная медицинская библиотека (NLM) классифицирует журнал публикации, и могут не отражать конкретную тему публикации. Теги перевода основаны на типе публикации и терминах MeSH, которые NLM назначает публикации. Некоторым публикациям (особенно новым и публикациям не в PubMed) могут еще не быть присвоены теги поля или перевода.) Щелкните поле или тег перевода, чтобы отфильтровать публикации.
  1. Нейропротез для расшифровки речи парализованного человека с анартрией. N Engl J Med. 2021 07 15; 385 (3): 217-227. Моисей Д.А., Мецгер С.Л., Лю Дж. Р., Ануманчипалли Г.К. , Макин Дж. Г., Сан П. Ф., Шартье Дж., Догерти М. Е., Лю П. М., Абрамс Г. М., Ту-Чан А., Гангули К., Чанг Э. Ф.PMID: 34260835. Просмотр: PubMed Упоминания: Поля: Перевод: Люди
  2. Brain2Char: глубокая архитектура для декодирования текста из записей мозга. J Neural Eng. 2020 ноя 03. Sun P, Anumanchipalli GK , Chang EF. PMID: 33142282.Просмотр: PubMed Упоминания: 3 поля:
  3. К речевому нейропротезу. ДЖАМА. 2020 Feb 04; 323 (5): 413-414. Чанг Э.Ф., Anumanchipalli GK . PMID: 31880768. Просмотр: PubMed Упоминания: 2 области: Перевод: Люди
  4. Синтез речи на основе нейронного декодирования устных предложений.Природа. 2019 04; 568 (7753): 493-498. Anumanchipalli GK , Chartier J, Chang EF. PMID: 31019317. Просмотр: PubMed Упоминания: 60 Областей: Перевод: Люди
  5. Неконтролируемое обучение пространственно-временным интериктальным разрядам при фокальной эпилепсии. Нейрохирургия. 2018 10 01; 83 (4): 683-691. Baud MO, Kleen JK, Anumanchipalli GK , Hamilton LS, Tan YL, Knowlton R, Chang EF. PMID: 272. Просмотр: PubMed Упоминания: 9 областей: Перевод: Люди
  6. Кодирование артикуляционных кинематических траекторий в сенсомоторной коре речи человека.Нейрон. 2018 06 06; 98 (5): 1042-1054.e4. Chartier J, Anumanchipalli GK , Johnson K, Chang EF. PMID: 29779940. Просмотр: PubMed Упоминания: 22 Области: Перевод: Люди
  7. Неинвазивная визуализация с высоким разрешением артикуляторов верхнего речевого тракта, совместимая с записями человеческого мозга. PLoS One. 2016; 11 (3): e0151327. Bouchard KE, Conant DF, Anumanchipalli GK , Dichter B, Chaisanguanthum KS, Johnson K, Chang EF. PMID: 27019106. Просмотр: PubMed Упоминания: 14 областей: Перевод: Люди
На этом графике показано общее количество публикаций по годам.Чтобы просмотреть данные в виде текста, щелкните здесь. На этом графике показано общее количество публикаций по годам. Чтобы вернуться к графику, щелкните здесь. 9025 Этот график показывает количество и процент публикаций по отраслям. Поля основаны на том, как Национальная медицинская библиотека (NLM) классифицирует журналы публикаций, и могут не отражать конкретные темы публикаций. Обратите внимание, что отдельная публикация может быть назначена более чем одному полю. В результате количество публикаций на этом графике может превышать количество публикаций, написанных человеком. Чтобы просмотреть данные в виде текста, щелкните здесь. Этот график показывает количество и процент публикаций по отраслям.Поля основаны на том, как Национальная медицинская библиотека (NLM) классифицирует журналы публикаций, и могут не отражать конкретные темы публикаций. Обратите внимание, что отдельная публикация может быть назначена более чем одному полю. В результате количество публикаций на этом графике может превышать количество публикаций, написанных человеком. Чтобы просмотреть данные в виде текста, щелкните здесь.

Начнем с: новейший самый старый Включают: номера строк двойной интервал все авторы идентификаторы публикаций

Устранение разрывов и углубление взаимопонимания.

Европейский журнал международного менеджмента, 7, 493-500.

Введение 499

Хотя глобальная повестка дня WEF в следующем году и глобальный обзор McKinsey по-прежнему

, скорее всего, «развивающиеся мировые лидеры» станут неотложным приоритетом, «разрыв»

между тем, что мировое лидерство знает о глобальном лидерстве, и То, что менеджеры

могут узнать на местах, ослабевает. Точно так же «разрыв в понимании»

между мировыми лидерами, которые сталкиваются с повседневными проблемами, и взглядами ученых

, основанных на «башне из слоновой кости», велик — но он тоже ослабевает.Поскольку область глобального лидерства входит в

на 25-й год своего существования, мы заметили, что лучшее взаимопонимание между

менеджерами и учеными медленно развивается, и мы надеемся, что этот специальный выпуск

EJIM может эвристически способствовать этому. эволюция.

Мы хотели бы выразить нашу признательность Владу Вайману за приглашение отредактировать этот специальный выпуск EJIM

и за его постоянную поддержку на протяжении всего этого предприятия. Кроме того, мы,

, хотели бы выразить нашу благодарность IMD, Университету Теннесси в Чаттануге,

и WU за институциональную поддержку, которая была оказана при спонсорстве Международной конференции по лидерству IMD

и публикации этого специального выпуска. компании EJIM.Наконец,

, наша особая благодарность — Кристофу Миске, который оказывал неоценимую помощь

на протяжении всего процесса этого проекта.

Ссылки

Элкингтон, Дж. (1997) Каннибалы с вилками: тройная нижняя граница бизнеса 21 века,

Capstone, Оксфорд.

переулок

, H.W. и другие. (Редакторы) (2004) Справочник по глобальному менеджменту: Руководство по управлению сложностью

, Blackwell Publishing, Оксфорд.

Макколл, М.W. Jr. и Hollenbeck, W.W. (2002) Развитие глобальных руководителей: уроки международного опыта

, Harvard Business School Press. Бостон, Массачусетс.

McKinsey (2012) Результаты глобального опроса McKinsey: управление в глобальном масштабе, McKinsey и

Company, Лондон.

Mendenhall, M.E., Reiche, B.S., Bird, A., Osland, J.S. (2012) «Определение« глобального »в глобальном лидерстве

», Journal of World Business, Vol. 47, No. 4, pp.493–503.

Менденхолл, М.E. et al. (Ред.) (2013) Глобальное лидерство: исследования, практика и развитие,

, 2-е изд., Рутледж, Нью-Йорк / Лондон.

Осланд, Дж. С. и Берд, А. (2013) «Модели процессов развития глобального лидерства», в Менденхолле,

M.E. et al. (Ред.): Глобальное лидерство: исследования, практика и развитие, 2-е изд.,

Рутледж, Нью-Йорк / Лондон, стр.97–112.

Osland, J.S, Bird, A. и Mendenhall, M.E. (2012) «Глобальное лидерство и глобальное мышление: обновленный взгляд на

», в Stahl, G.K. et al. (Ред.): Справочник по исследованиям в области международного управления человеческими ресурсами

, издательство Edward Elgar Publishing, Cheltenham, стр. 227–259.

Savitz, A.W. и Вебер, К. (2006) «Тройная нижняя линия», Джосси-Басс, Сан-Франциско, Калифорния.

Schuler, R.S. и Tarique, I. (2012) «Глобальное управление талантами: теоретические перспективы, системы,

и проблемы», в Stahl, G.K. и другие. (Ред.): Справочник по исследованиям в области международного управления человеческими ресурсами

, издательство Edward Elgar Publishing, Cheltenham, стр.205–219.

Шталь, Г.К., Бьоркман, И., Фарндейл, Э., Моррис, С.С., Пауве, Дж. И Стайлз, П. (2012) «Шесть

принципов эффективного глобального управления талантами», MIT Sloan Management Review, Vol. . 53,

No. 2, pp.25–32.

Tarique, I. and Schuler, R.S. (2010) «Глобальное управление талантами: обзор литературы, интегративная структура

и предложения по дальнейшим исследованиям», Journal of World Business, Vol. 45, No. 2,

pp.122–133.

Воспаление и уязвимость бляшек — Ханссон — 2015 — Журнал внутренней медицины

Атеросклероз: хроническое воспаление в стенке артерии

Атеросклероз — это неадаптивное, неизлечимое хроническое воспалительное заболевание, которое возникает в местах нарушения кровотока. Считается, что атерогенный процесс запускается субэндотелиальной задержкой холестерин-содержащих липопротеинов плазмы на этих участках и воспалительными изменениями в эндотелиальных клетках 1, 2, опосредованными потоком. липиды и остатки мертвых клеток, встроенные во внеклеточный матрикс, состоящий из коллагеновых волокон и других компонентов, продуцируемых в основном клетками гладких мышц сосудов 3, 4. Коллагеновый матрикс обычно образует фиброзный колпачок, который покрывает богатую липидами область в ядре бляшки.Поражения обычно остаются покрытыми неповрежденным эндотелием до поздних стадий заболевания. Возможное нарушение целостности эндотелия может способствовать прогрессированию поражения и осложнениям.

Клетки атеросклеротического поражения демонстрируют признаки продолжающегося воспаления с макрофагами и Т-клетками, продуцирующими множество медиаторов, включая провоспалительные цитокины, костимулирующие факторы иммунной активации, эйкозаноиды и активные формы кислорода и азота 5, 6. Кроме того, многие макрофаги усваивают холестерин через свои рецепторы-поглотители, а некоторые также продуцируют противовоспалительные цитокины. Кроме того, некоторые Т-клетки регуляторного фенотипа обладают противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Этот тонкий баланс между провоспалительными и противовоспалительными сигналами приводит к медленно прогрессирующему, не разрешающемуся хроническому воспалению 7.

Врожденные и приспособительные иммунные реакции в артерии

Несколько реакций связывают накопление липидов с воспалением.В макрофагах рецепторы распознавания образов, выбранные в процессе эволюции для обработки компонентов микробных патогенов, также опосредуют интернализацию модифицированных липопротеинов 5, 6. Эти рецепторы-поглотители ускользают от подавления из-за увеличения внутриклеточных концентраций холестерина и, следовательно, могут опосредовать непрерывное поглощение липопротеинов, что позволяет перегрузить клетку. с липидами. В определенный момент внутриклеточный холестерин выпадает в осадок в виде микрокристаллов. Аналогично кристаллам уратов эти микрокристаллы холестерина могут активировать инфламмасому, то есть цитозольную молекулярную машину, которая расщепляет проформу интерлейкина (ИЛ) -1 β, превращая ее в биоактивный ИЛ-1 β, который может секретироваться клеткой 8.При высвобождении в интиму артерии IL-1 β индуцирует выработку ряда других провоспалительных молекул, включая цитокин IL-6 и провоспалительный эйкозаноид, PGE 2 9, 10. IL-1 β также способствует экспрессия молекул адгезии лейкоцитов и разрушающих матрикс металлопротеиназ. Таким образом, накопление холестерина вызывает воспаление и ремоделирование тканей.

Другой набор рецепторов распознавания образов, Toll-подобных рецепторов, может связывать модифицированные липопротеиновые частицы в интиме артерии 11-14, запуская каскады фосфорилирования, которые вызывают экспрессию набора провоспалительных генов, аналогичных, но не идентичных генам, вызываемым IL. -1 β.Например, TNF индуцирует экспрессию матриксных металлопротеиназ, которые разрушают коллаген и способствуют ремоделированию ткани 15. TNF имеет решающее патогенетическое значение при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях, а также существенно влияет на атеросклероз 16-18.

Презентация дендритными клетками фрагментов частиц ЛПНП Т-клеткам в лимфатических узлах, дренирующих атеросклеротическое поражение, вызывает в действие адаптивный иммунитет 19, 20. Клоны Т-клеток, распознающие пептидные фрагменты основного апопротеина ЛПНП (апопротеина В), которые могут действовать как аутоантигены.Эта встреча имеет тенденцию дифференцировать Т-клетки в провоспалительные эффекторные клетки Th2 под влиянием провоспалительных медиаторов, таких как IL-12, обнаруженного в бляшках 20, 21. Эффекторные Т-клетки патрулируют организм, проникают в такие места, как бляшка, где эндотелиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии лейкоцитов. Эти Т-клетки могут подвергаться реактивации фрагментами ЛПНП. Такая возобновленная активация побуждает Th2-клетки продуцировать большие количества TNF, а также др. Провоспалительный цитокин, интерферон-гамма 21,22.Этот интерферон сильно стимулирует макрофаги, а также глубоко влияет на эндотелиальные клетки сосудов и гладкомышечные клетки, заставляя их экспрессировать молекулы адгезии лейкоцитов, модулировать их фибринолитические свойства, уменьшать пролиферацию и, в случае гладкомышечных клеток, ингибировать образование фибриллярного коллагена 23,24. Интересно, что в соответствии с уравновешивающими силами, упомянутыми выше, пораженные дендритные клетки могут также способствовать развитию прорезиненных регуляторных Т-клеток при раннем атеросклерозе 25, 26, но в конечном итоге баланс эффекторных: регуляторных Т-клеток способствует прогрессирующему воспалению.

В развитой атеросклеротической бляшке инфильтрирующие тучные клетки вносят вклад в провоспалительную среду 27. После активации эти клетки высвобождают множество медиаторов и ферментов, включая гистамин, серотонин, тромбоксан и другие эйкозаноиды, цитокины и набор сериновых протеаз. все это может серьезно повлиять на атеросклеротическое поражение.

Согласованное действие всех провоспалительных сигналов, действующих в бляшке, не только усиливает воспаление, но и препятствует обновлению структурных элементов, которые поддерживают механическую стабильность воспаленной ткани.

Клинические и гистопатологические особенности основных поражений

Атеросклеротический процесс обычно не проявляется в течение месяцев, лет и даже десятилетий и может никогда не привести к клиническим проявлениям 2. Однако, если поверхность бляшки повреждена, может возникнуть тромботическая окклюзия артерии. Непрерывность поверхности может быть нарушена из-за трещин (так называемый разрыв бляшки, наблюдается в 60-80% случаев острого коронарного синдрома) или поверхностной эрозии (присутствует в 20-40% случаев коронарного тромбоза, особенно у женщин и молодых людей). жертвы внезапной коронарной смерти) 28, 29.На рисунках 1 и 2 показаны эти два разных типа неоднородности поверхности зубного налета. Недавние исследования показывают, что соотношение инфарктов, вызванных разрывом, по сравнению с эрозией меняется, причем больше случаев связано с эрозией и меньше — с явным разрывом бляшки 30.

Механизмы разрыва зубного налета. Активированные макрофаги и клетки Th2 продуцируют металлопротеиназы и цитокины, которые снижают прочность коллагенового колпачка на разрыв. Некоторые провоспалительные цитокины, включая интерферон-Γ (IFNΓ) и фактор некроза опухоли (TNF), а также рецепторы поверхности клеток CD40 / CD40L суперсемейства TNF способствуют воспалительному состоянию, которое усиливает гибель клеток и протромботическую активность бляшки.Когда колпачок больше не может выдерживать механическую силу кровяного давления, в бляшке образуются поверхностные трещины. Воздействие тромбогенного материала на внутреннее ядро ​​бляшки быстро запускает активацию тромбоцитов, гуморальную коагуляцию и образование тромба, который может либо закупорить артерию в месте разрыва бляшки, либо диссоциировать в виде эмбола и закупорить просвет артерии в месте, расположенном ниже по течению. разорванная бляшка. Противодействуя всем этим провоспалительным и разрушающим ткани сигналам, подмножества макрофагов и Т-клеток вырабатывают противовоспалительные молекулы, которые противодействуют воспалению сосудов и снижают риск разрыва бляшек и атеротромбоза.Среди них трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и интерлейкин-10 (IL-10) подавляют воспаление и активацию иммунных клеток. Кроме того, TGF-β обладает фиброгенными свойствами, которые он разделяет с IL-17A, продуцируемым клетками Th27. Разрешение воспаления бляшек зависит не только от противовоспалительных сигналов, но и от медиаторов разрешения, таких как эйкозаноиды типа резольвина и аннексин I, оба из которых лигируют рецептор FPR / ALX. ЭК, эндотелиальная клетка; SMC, гладкомышечная клетка; МФ — макрофаг; ММП, металлопротеиназа; ТХА 2 , тромбоксан А 2 ; PGI 2 , простагландин I 2 (простациклин).

Механизмы эрозии зубного налета. Эндотелиальные клетки атеросклеротических бляшек обычно экспрессируют Toll-подобный рецептор -2 (TLR2), который может связывать как грамположительные токсины (G + токсины) бактериальных патогенов, так и гиалуронан, высвобождаемый из внеклеточного матрикса. Лигирование TLR2 может вызвать эндотелиальную дисфункцию со стрессом эндоплазматического ретикулума и апоптозом. Такие реакции дополнительно усиливаются атакой нейтрофилов на эндотелий. В результате эндотелиальные клетки могут отделяться, обнажая субэндотелиальный матрикс с его тромбогенными компонентами.Активированные нейтрофилы способствуют протромботическому состоянию, высвобождая набор протеаз, включая эластазу нейтрофилов, и формируя внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET), которые могут повреждать эндотелиальные клетки, улавливать лейкоциты и усиливать тромбоз. PAD4, пептид аргининдезаминаза-4, компонент NET.

Трещины и эрозии вызывают атеротромбоз, подвергая тромбогенный материал внутри бляшки, такой как фосфолипиды, тканевый фактор и молекулы матрикса, тромбоцитам и факторам коагуляции 2.Агрегаты тромбоцитов, осаждающиеся на этих открытых поверхностях, стабилизируются фибриновыми сетками. Тканевый фактор, экспрессируемый макрофагами и гладкомышечными клетками сосудов в атеросклеротической бляшке, может инициировать каскад свертывания крови, который приводит к образованию фибрина 31. Атеротромбы быстро расширяются и могут заполнять просвет в течение нескольких минут, что приводит к ишемии и инфаркту.

Ряд факторов может способствовать атеротромбозу. Нарушение баланса между протромботической и фибринолитической активностью на поверхности бляшки, вероятно, играет важную роль в ускорении тромботического события 32, но точная последовательность событий, которые действуют in vivo , еще не известна.

«Уязвимая бляшка»

Тромбы выпадают в осадок на поврежденных сосудистых поверхностях, как это было обнаружено Рудольфом Вирховым в 1856 г. 33. Причина повреждения, ведущего к разрыву или эрозии бляшки, остается не полностью понятой, несмотря на значительный прогресс в этом отношении. Константинидес, Дэвис, Фальк и их коллеги наблюдали, что разорванные бляшки обнаруживают тонкие фиброзные капсулы и большие области липидного ядра 34-36. Эти данные выявили структурные аномалии сосудистой стенки как причину атеротромбоза. Последующие исследования показали, что виновники поражения фатальными тромбами в коронарных артериях содержат пониженное количество зрелого, поперечно-сшитого коллагена и повышенные уровни ферментов, разрушающих коллаген.

Технология визуализации in vivo теперь предлагает подходы к анализу основных компонентов бляшек. Например, оптическая когерентная томография (ОКТ) и магнитно-резонансная томография могут идентифицировать бляшки с тонкими крышками. Компьютерная томографическая ангиография может идентифицировать внешнее ремоделирование артерий, радиопрозрачность и пятнистую кальцификацию, связанные с коронарными событиями.Такие подходы, хотя и не полностью подтвержденные, в настоящее время используются для получения суррогатных данных о конечных точках воздействия предполагаемых терапий, стабилизирующих бляшки 37-39.

Гистопатологический анализ поражений, спровоцировавших фатальный инфаркт миокарда (ИМ), показывает стимулы воспаления, включая накопление макрофагов, активированных Т-клеток, дендритных клеток и тучных клеток, а также уменьшение толщины фиброзной капсулы и усиление неоваскуляризации в местах разрыва бляшки и тромбоз 40 (рис. 1). Матричные металлопротеиназы и цистеиновые протеиназы, продукты активированных макрофагов, локализуются в местах разрыва бляшки 41. Некоторые из этих ферментов расщепляют фибриллярный коллаген, таким образом снижая механическую стабильность бляшки 41, 42. Эти протеиназы, вероятно, делают бляшки восприимчивыми к разрыву, но имеют комплексное воздействие на состав и размер поражений в экспериментах на мышах.

Гибель пораженных клеток

Гибель клеток также может предрасполагать к разрыву бляшек 7, 43.Гладкомышечные клетки (SMC) синтезируют основную часть внеклеточного матрикса артерий. На месте фатального разрыва бляшки наблюдается истощение SMC, необходимого для восстановления и поддержания коллагена, который составляет фиброзный колпачок бляшки. Апоптоз SMC, документально подтвержденный у атером, может, таким образом, привести к их относительной нехватке в местах разрыва бляшек. Быстрый фагоцитоз обычно очищает остатки клеток, подвергшихся апоптозу, процессу, известному как эффероцитоз 44. Если этот процесс не удается, возникает вторичный некроз, способствующий образованию липидного ядра бляшек, также известного как «некротическое ядро».Вычислительный анализ показывает, что накопление липидного ядра может снизить механическую целостность бляшки.

Некроз бляшек возникает в результате гибели пораженных клеток, в основном макрофагов. Гибель клеток может привести к некрозу по крайней мере по двум механизмам: апоптоз с последующим дефектным фагоцитарным клиренсом («эффероцитоз») апоптотических клеток и процесс, называемый первичным некрозом. 7. Апоптоз макрофагов происходит при поражениях на всех стадиях. Ряд факторов бляшек, вероятно, будет запускать апоптоз пораженных макрофагов, включая чрезмерное воспаление, окисленные липиды и холестерин, часто в сочетании посредством процесса «множественных ударов».Данные наблюдений за атеромами человека и данные молекулярно-генетической причинно-следственной связи на мышиных моделях развитого атеросклероза указывают на то, что одно из ударов, вызванных этими факторами, в стрессе хронического эндоплазматического ретикулума (ER) 45. В частности, эффектор стресса ER CHOP тесно связан с клеткой. смерть и некроз бляшек при поражениях коронарных артерий человека, а также генетическая делеция CHOP у мышей защищает от апоптоза макрофагов на поздних стадиях поражения и некроза бляшек 45.

При раннем атеросклерозе апоптотические клетки должным образом очищаются соседними фагоцитами, это предотвращает постапоптотический некроз и запускает процессы прорезинения, которые связаны с эффероцитозом 46.В запущенных бляшках, однако, эффероцитоз является дефектным, что приводит к некрозу клеток, высвобождению молекулярных паттернов, связанных с провоспалительным повреждением (DAMP), и отсутствию опосредованной эффероцитозом прорезолвающей передачи сигналов 47-49. В совокупности эти процессы способствуют возникновению воспалительных некротических поражений, характерных для уязвимых бляшек (см. Ниже). Механизмы дефектного эффероцитоза при далеко зашедших атеросклеротических поражениях неизвестны и могут быть многофакторными. Недавнее исследование предоставило соответствующие доказательства на атеромах человека, предполагающие роль ADAM17-опосредованного расщепления MerTK, рецептора эффероцитоза макрофагов, который, как было показано, играет важную роль в прогрессировании атеросклероза у мышей 49-51.Также интересно отметить, что дефектный эффероцитоз является кардинальным признаком дефектного разрешения воспаления 52 и что терапевтическая стратегия, которая улучшала разрешение прогрессирующих бляшек у мышей, заметно подавляла некроз бляшек 53.

В то время как дефектный эффероцитоз приводит к некрозу бляшек через вторичный некроз неочищенных апоптотических клеток, клетки могут подвергаться другому процессу, в котором некроз развивается как первичное событие. В этом случае задействован сигнальный каскад с участием киназ RIP1 и RIP3, и когда киназа RIP3 была генетически нацелена у мышей с нулевым рецептором LDL, получавших жир, некроз бляшек был частично подавлен 54.Эти данные предполагают, что, по крайней мере, в запущенной атероме мышей как вторичный, так и первичный апоптоз вносят вклад в некроз бляшек.

Эрозия зубного налета

Бляшки, которые были разрушены из-за перелома фиброзной крышки, как правило, имеют большое липидное ядро ​​30, и мощный прокоагулянтный тканевый фактор локализуется в этих ядрах 7 (Рис. 1). Бляшки, разрушенные эрозией, являющиеся еще одним субстратом для образования тромбов, не имеют большого липидного ядра и демонстрируют меньшее накопление воспалительных клеток, чем бляшки с трещинами (рис.2). Бляшки часто разрываются без клинических проявлений, что, возможно, отражает изменение тромботической реакции в зависимости от тромбогенности компонентов бляшки, местной гемореологии, активности системного свертывания тромбоцитов, вызванной сдвигом, фибринолитической функции и чувствительности конечного органа к ишемии.

Бляшки, демонстрирующие эндотелиальную эрозию, по-видимому, отличаются от разрывающихся в некоторых важных аспектах 29. Они кажутся менее воспаленными, но содержат пролиферирующие гладкомышечные клетки, большое количество протеогликанов и гиалуронана и значительную неоваскуляризацию. Следовательно, патогенетические механизмы могут различаться между этими двумя состояниями, и мы рассмотрим их отдельно.

Почему лопаются бляшки?

Большая часть наших знаний о разрыве бляшки получена из исследований образцов аутопсии человека и хирургического материала. Ключевые гистопатологические находки, связанные с областями фатального разрушения, включают тонкий фиброзный колпачок (<50-60 микрометров), повышенные признаки воспалительной активности и повышенное количество протеолитических ферментов 35,.Следовательно, воспалительные стимулы, такие как местные иммунные реакции, могут активировать макрофаги, тучные клетки и Т-клетки для высвобождения цитокинов, которые ингибируют образование колпачка, и протеаз, которые переваривают волокнистые компоненты колпачка (рис. 1).

Большой интерес был сосредоточен на коллагенолитическом действии матриксных металлопротеиназ и цистеиновых протеаз в бляшках. Набор таких ферментов присутствует в атеросклеротической бляшке человека и проявляет протеолитическую активность в основных поражениях 56, 59. Эти открытия стимулировали попытки разработать терапию, стабилизирующую бляшки, путем воздействия на протеазы. В нескольких отличных обзорах подробно освещается эта интересная разработка 60, 61.

Набор иммунных цитокинов сильно воздействует на фиброзную капсулу (рис. 1). Интерферон-Γ, провоспалительный, активирующий макрофаги цитокин, продуцируемый Т-клетками Th2-типа и NK-клетками, ингибирует образование коллагеновых волокон, заставляя бляшки принимать уязвимый фенотип с пониженным содержанием коллагена.Это происходит из-за тройного действия гамма-интерферона, поскольку он ингибирует дифференцировку гладких мышц 24, экспрессию гена проколлагена-I 23 и фермент сшивания коллагена, лизилоксидазу 62.

Действие клеток Th2 уравновешивается клетками Treg, продуцирующими TGF-β 63 (рис. 1). Этот цитокин оказывает прямое фиброгенное действие на гладкомышечные клетки и фибробласты. Кроме того, он подавляет активность Th2 и макрофагов, что снижает воспаление бляшек. Treg также усиливают катаболизм липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к снижению уровня липидов в плазме.

Третий тип Т-клеток, тип клеток Th27, участвует в заживлении ран и проявляет мощную фиброгенную активность 64. Клетки Th27, активированные в контексте атеросклероза, способствуют образованию толстых коллагеновых волокон, которые могут выдерживать механическое воздействие на бляшку. за счет гемодинамических сил 65. Это связано со способностью сигнатуры цитокина Th27, IL-17A, способствовать экспрессии проколлагена (рис. 1).

Помимо снижения способности ткани противостоять механической нагрузке, иммунные сигналы могут также способствовать атеротромбозу, увеличивая склонность к образованию агрегатов и сгустков тромбоцитов (рис.1). Члены суперсемейства рецепторов TNF / TNF, лиганд CD40 (CD40L, CD154) и CD40, могут иметь особое значение в этом контексте. CD40L, обычно экспрессируемый на активированных Т-клетках, лигирует CD40 на клетках линии макрофагов. Эта стимуляция запускает экспрессию тканевого фактора, а также секрецию матриксной металлопротеиназы 66. Кроме того, активированные тромбоциты также экспрессируют CD40L 67, а эндотелиальные клетки обнаруживают его рецептор CD40 68, обеспечивая множественные гетерофильные взаимодействия, которые могут способствовать атеротромбозу 69, 70.

Липидные медиаторы не менее важны, чем цитокины, в последовательности событий, ведущих к атеротромбозу (рис. 1). Протромботический эффект тромбоксана А2, высвобождаемого из тромбоцитов, и уравновешивающий антитромботический эффект простагландина I2, производного от эндотелия (PGI2, он же простациклин), хорошо известен, он имеет решающее значение для сосудистого гомеостаза и является мишенью аспирина, используемого для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний 71, 72. Другое простагландины играют разные роли в стенке атеросклеротической артерии.Таким образом, PGE2, продуцируемый несколькими типами клеток, способствует расширению сосудов и активации макрофагов, но также увеличивает экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10 73.

Лейкотриеновый путь липидных медиаторов также оказывает сильное влияние на атеросклероз. Лейкотриен (LT) B4 представляет собой провоспалительный лейкотриен, экспрессируемый в бляшках 74, 75. Через свой рецептор BLT1 он способствует росту бляшек и усиливает их воспалительные свойства 76. Он также увеличивает рестеноз сосудов после повреждения эндотелия 74.Белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), кофактор фермента, который превращает арахидоновую кислоту в лейкотриеновый путь, активируется в бляшках и способствует выработке LTB4 77. Генетический полиморфизм в гене, кодирующем FLAP, ALOX5AP, был связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями в несколько генетических исследований 78, хотя это не оказалось основным генетическим фактором риска в исследованиях общегеномных ассоциаций. Однако это не исключает возможной роли передачи сигналов лейкотриена в сердечно-сосудистых заболеваниях.Поскольку многие пациенты с астмой получают лечение блокаторами лейкотриеновых рецепторов, долгосрочное наблюдение за этими людьми позволяет оценить важность передачи лейкотриеновых сигналов в сердечно-сосудистых заболеваниях 79. Проведенное в Швеции популяционное исследование 7 миллионов случаев показало, что пациенты, получавшие лечение с помощью блокатор лейкотриеновых рецепторов монтелукаст на 35% снижает риск повторного инсульта и инфаркта миокарда 79.

Липоксины и резольвины, продуцируемые в пути 12/15-липоксигеназы, уравновешивают провоспалительные эффекты лейкотриенов и могут подавлять атеросклероз и его клинические осложнения 80.В соответствии с этим представлением, нацеливание на рецептор липоксина FPR2 / ALX путем генетической отмены приводит к признакам пониженной стабильности бляшек 81. Потребуются дальнейшие исследования для выяснения роли про- и противовоспалительных продуктов липоксигеназы в атеросклерозе.

Клинические исследования связывают ишемические атеротромботические явления, такие как инфаркт миокарда и инсульт, с инфекциями. Острые инфекции за счет активации системных цитокинов могут вызывать «эхо» воспалительной активации в бляшках, приводя к всплескам провоспалительной, протеолитической и протромботической активности, хотя в настоящее время у нас нет окончательных доказательств, подтверждающих такую ​​цепь событий 82.

Отсутствие подходящих моделей на животных препятствовало исследованиям разрушения зубного налета. Хотя при обстоятельствах, которые должны способствовать тромбозу бляшек у грызунов, такие эксперименты показали низкую частоту тромбоза и отсутствие линейной связи между событиями и гистопатологическими данными, такими как «скрытые шапки» 83–85. Такие исследования обычно не касаются коронарных артерий, а скорее аорты или ее ветвей большого калибра. Тем не менее, в более поздних работах описаны многообещающие экспериментальные препараты, которые могут быть более подходящими для устранения механизмов разрыва бляшек 86.У генетически гиперхолестеринемических мутантных мышей несколько вмешательств могут ускорить разрыв существующих атеросклеротических бляшек, например, локальная гиперэкспрессия активной формы стромелизина ММП, направленная на вирус, длительная инфузия ангиотензина II 87, наложение манжеты вокруг сонной артерии 88 частичное лигирование этой артерии 89 или усиление фрагментации эластина посредством «нокаутирующей» мутации в гене 90 фибриллина-1. Тем не менее, ни один из этих препаратов не индуцирует стандартизированные разрывы бляшек в заданное время контролируемым образом.Вместо этого они увеличивают склонность бляшки к разрыву и спонтанному заживлению.

Признаки разрыва бляшки включают кровоизлияние в бляшку, сломанные волокна колпачка и многослойные «заглубленные» колпачки 91. Перечисление этих признаков под микроскопом позволяет количественно оценить явление. Такие методы имеют очевидные ограничения, но могут позволить исследователям оценить влияние различных методов лечения на склонность бляшек к разрыву. Однако надуманный характер этих манипуляций ограничивает возможность обобщения таких экспериментов.Например, блокатор ангиотензина II должен ограничивать нарушения, вызываемые инфузиями этого медиатора, а ингибиторы ММП уменьшают последствия сверхэкспрессии стромелизина, не обладая прогностической ценностью для эффектов этих вмешательств на разрыв бляшек у людей.

Почему эндотелий разрушается?

Механизмы, вызывающие эрозию эндотелия, не выяснены. Однако недавние исследования указывают на роль врожденного иммунитета в этом процессе (рис.2). Эндотелиальные клетки, покрывающие атеросклеротические поражения, обильно экспрессируют рецептор распознавания образов, Toll-подобный рецептор-2 (TLR2) 11. Лигирование этого рецептора приводит к эндотелиальному апоптозу — процессу, ускоренному полиморфно-ядерными лейкоцитами, типом клеток, обнаруживаемым в местах фатальной эрозии бляшек 92 Лиганды TLR2 включают внеклеточную молекулу гиалуронана, а также компоненты грамположительных бактерий 93; следовательно, как эндогенные, так и инфекционные факторы могут действовать, способствуя атеротромбозу посредством этого механизма 92.Стрессовые события также связаны с острыми ишемическими событиями. Например, частота инфаркта миокарда часто возрастает вскоре после крупных спортивных мероприятий (особенно у мужчин) и достигает пика после стрессовых событий, таких как сильное землетрясение 94, 95. Эта связь может быть результатом резких изменений локальной гемодинамики атеросклеротической артерии. Воздействие на атеросклеротических мышей стрессовых стимулов ведет к эндотелин-зависимой вазоконстрикции, которая предшествует тромбозу и ишемии миокарда, возможно потому, что вазоконстриктивный эпизод вызвал эндотелиальную эрозию 35.Аналогичным образом, введение спазмогенных стимулов кроликам с предрасположенностью к ИМ вызывало случайные тромбы коронарных артерий, напоминающие поверхностную эрозию человека 96.

Как можно стабилизировать бляшки?

Обширные экспериментальные и некоторые клинические данные с использованием МРТ или внутрисосудистой визуализации предполагают, что снижение уровня липидов и, в частности, терапия статинами могут изменять свойства бляшек, влияющие на предрасположенность к разрыву. Некоторые другие подходы могут стабилизировать бляшки (рис. 3).Ни один из них не прошел клинических испытаний по показаниям для стабилизации бляшек, отчасти из-за трудностей в выявлении уязвимых, разорванных, эродированных и тромбированных поражений у живого пациента. Текущий прогресс в области in vivo методов визуализации может позволить провести такие испытания в будущем.

Терапевтические мишени для профилактики атеротромбозов. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности (и других крупных липопротеинов) с помощью гиполипидемической терапии и предотвращения удержания липопротеинов низкой плотности в стенке артерии снижает накопление холестерина, являющегося инициатором атеросклероза.Стимуляция иммунорегуляторных механизмов снижает воспаление сосудов; они включают введение противовоспалительных цитокинов, усиление Treg-клеток и вакцинацию, чтобы вызвать атеропротекторный иммунитет. Медиаторы разрешения включают эйкозаноиды резольвина, пептидные миметики аннексина I и другие вещества.

Заключение

Атеросклероз тесно связан с системными факторами риска (например, высокий уровень ЛПНП, гипертония, диабет), однако поражения распределяются по множеству очагов. Большинство бляшек остаются безмолвными на протяжении всей жизни, но некоторые отдельные поражения могут спровоцировать тромботические осложнения и ишемию, что приведет к опасным для жизни осложнениям. Открытие разрыва бляшки и эндотелиальной эрозии как двух основных причин атеротромбоза помогает нам понять, почему это хроническое заболевание клинически проявляется эпизодически и непредсказуемо. Дальнейшие исследования выяснили, что воспаление, протеолиз и пониженное содержание коллагеновых волокон предрасполагают к разрыву бляшек, тогда как эндотелиальная эрозия с последующей инфильтрацией нейтрофилов обычно осложняет поражения определенной морфологии.

Однако нехватка препаратов животного происхождения, которые разрушают атеросклеротические бляшки, препятствует прогрессу в механистических исследованиях атеротромбоза. Точно так же ограничения неинвазивной визуализации in vivo так называемых уязвимых бляшек у людей затрудняют клиническую работу в этой области. Недавний прогресс в обеих этих областях может решить эти проблемы и помочь в разработке и оценке методов лечения, стабилизирующих бляшки, помимо снижения уровня липидов в ближайшие годы.Многие оставшиеся без ответа вопросы в этой области предоставляют широкие возможности для будущих исследований и могут помочь улучшить результаты лечения пациентов.

Грантовая поддержка

Доктор Ханссон поддерживается Шведским исследовательским советом (грант проекта 6816 и Linnaeus Support 8703), Шведским фондом сердечно-легочных заболеваний, Советом графства Стокгольм, Фондом стратегических исследований и Европейской комиссией (проекты FP7 AtheroFlux и VIA). Д-р Либби поддерживается Национальным институтом здравоохранения США (R01 HL080472).Д-р Табас получает финансирование от Национальных институтов здравоохранения (гранты NIH HL107497 и HL075662, а также награда за выдающиеся достижения в области нанотехнологий (PEN), контракт № HHSN268201000045C).

Заявление о конфликте интересов

Доктор Табас имеет патент, нацеленный на полимерные снимающие воспаление наночастицы. Доктор Ханссон имеет патенты на лечение атеросклероза, выданные и находящиеся на рассмотрении. Доктор Либби сообщает о нефинансовой поддержке со стороны Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingleheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly and Company, Esperion Therapeutics, Genzyme, GlaxoSmithKline, Isis Pharmaceuticals, Kowa Pharmaceuticals, Merck, Novartis, Pfizer, Sanofi-Regena Pharmaceuticals; прочее от Athera biotechnologies и Interleukin Genetics; и гранты от General Electric, GlaxoSmithKline и Novartis, помимо представленных работ.

Список литературы

Год Публикации
2016 1
2018 2
2019 1
2020 2