Статья 450. Основания изменения и расторжения договора
1. Изменение и расторжение договора возможны по соглашению сторон, если иное не предусмотрено настоящим Кодексом, другими законами или договором.
Многосторонним договором, исполнение которого связано с осуществлением всеми его сторонами предпринимательской деятельности, может быть предусмотрена возможность изменения или расторжения такого договора по соглашению как всех, так и большинства лиц, участвующих в указанном договоре, если иное не установлено законом. В указанном в настоящем абзаце договоре может быть предусмотрен порядок определения такого большинства.
(абзац введен Федеральным законом от 08.03.2015 N 42-ФЗ)
2. По требованию одной из сторон договор может быть изменен или расторгнут по решению суда только:
1) при существенном нарушении договора другой стороной;
2) в иных случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, другими законами или договором.
Существенным признается нарушение договора одной из сторон, которое влечет для другой стороны такой ущерб, что она в значительной степени лишается того, на что была вправе рассчитывать при заключении договора.
3. Утратил силу с 1 июня 2015 года. — Федеральный закон от 08.03.2015 N 42-ФЗ.
4. Сторона, которой настоящим Кодексом, другими законами или договором предоставлено право на одностороннее изменение договора, должна при осуществлении этого права действовать добросовестно и разумно в пределах, предусмотренных настоящим Кодексом, другими законами или договором.
(п. 4 введен Федеральным законом от 08.03.2015 N 42-ФЗ)
1. В п. 1 комментируемой статьи установлено общее правило о том, что изменение и расторжение договора возможны по соглашению сторон. Оно подлежит облечению в ту же форму, что и расторгаемый договор, если иное не следует из закона, иных правовых актов, договора или обычаев оборота.
В комментируемую статью внесены изменения, дающие право на расторжение многосторонних договоров как всеми сторонами такого договора, так и большинством сторон. Правило о возможности расторжения многостороннего договора предусматривается только для договоров, сторонами которых являются субъекты предпринимательской деятельности.
Также комментируемая статья в новой редакции дает право закрепить в договоре порядок определения большинства в многостороннем договоре.
2. В порядке исключения основанием расторжения договора может быть решение суда. Главным основанием расторжения договора в таких случаях служит существенное нарушение договора другой стороной. Критерий такого нарушения предусмотрен в п. 2 комментируемой статьи.
В Определении Верховного Суда РФ от 30.11.2017 N 304-ЭС17-11435 по делу N А70-9006/2016 (Судебная коллегия по экономическим спорам) было отмечено, что «неоплата покупателем имущества продавца, находящегося на стадии банкротства, в срок, установленный договором купли-продажи и Законом о банкротстве, является существенным нарушением договорного обязательства».
В ГК есть целый ряд статей, предусматривающих возможность расторжения договора в судебном порядке при формальном отсутствии указания на существенные нарушения договора другой стороной (в п. 2 комментируемой статьи говорится об иных случаях, предусмотренных настоящим Кодексом, другими законами или договором).
В качестве примера можно привести ст. 578 ГК «Отмена дарения», ст. 619 ГК «Досрочное расторжение договора по требованию арендодателя» и др.
Однако анализ показывает, что и в них присутствует существенное нарушение договора другой стороной, что и служит основанием для предъявления иска в суд.
Изменение или расторжение договора при существенном нарушении договора другой стороной влечет последствия, предусмотренные частью 5 ст. 453 ГК (см. комментарий к нему).
4. В п. 4 комментируемой статьи говорится о реализации принципа добросовестности и разумности осуществления гражданских прав применительно к изменению и расторжению договора (см. комментарий к п. 5 ст. 10).
Увидели опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter
Подпишитесь на соцсети
Публикуем обзор статьи, как только она выходит. Отдельно информируем о важных изменениях закона.
Получайте статьи почтой
Присылаем статьи пару раз в месяц. Подписываясь, вы соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
Поделиться с друзьями
Ссылки по теме:
Последствия расторжения договора. На что ссылаться, требуя назад то, что было исполнено
Главная • База знаний • Статьи, комментарии, интервью • Последствия расторжения договора. На что ссылаться, требуя назад то, что было исполнено
Основной вопрос: компания заключила договор, который частично был исполнен, но затем по каким-либо причинам расторгнут. Специальные последствия расторжения для договора данного вида в законе не установлены, а соглашение о последствиях стороны не заключали. Как определить, должны ли контрагенты что-то друг другу, если по общему правилу нельзя требовать возвращения того, что было исполнено до расторжения договора (п. 4 ст. 453 ГК РФ)?
Решение: незадолго до упразднения Пленум ВАС РФ принял постановление, которое как раз разъясняет, как определить обязательства сторон друг перед другом в связи с прекращением действия договора. Некоторые позиции, указанные в этом постановлении, изменили прежние подходы судебной практики.
Постановление Пленума ВАС РФ от 06.06.14 № 35 «О последствиях расторжения договора» (далее – постановление № 35) посвящено тем случаям, когда действуют общие правила, определяющие последствия прекращения договоров любого вида (а именно пункт 3 статьи 450 и статья 453 Гражданского кодекса), то есть когда закон не предусматривает специальных последствий и нет соглашения сторон, устанавливающего эти последствия.
Необходимость в разъяснении была связана с не вполне удачными формулировками вышеуказанных норм Гражданского кодекса: их буквальное толкование во многих случаях не позволяло достичь защиты нарушенных прав и интересов сторон. По сути, постановление № 35 представляет собой разбор последствий расторжения договоров в типичных наиболее распространенных ситуациях.
Для применения правовых позиций из постановления № 35 важно понимать, что они распространяются на любые случаи прекращения договорной связи – как путем расторжения по соглашению сторон или по решению суда, так и путем одностороннего волеизъявления (отказа от договора), когда оно влечет прекращение договора.
Разница в этих способах прекращения договорной связи не имеет значения для последствий ее прекращения (п. 1 постановления № 35). Развитие судебной практики о последствиях расторжения договоров
В правопорядках разных стран существует два подхода к последствиям расторжения договора. Первый подход ретроспективный: считается, что договора как будто не было вовсе и стороны должны вернуть друг другу все, что было передано по этому договору. Второй подход (проспективный) предполагает, что договор прекращается лишь на будущее время. Соответственно, стороны не должны возвращать друг другу то, что уже было исполнено до расторжения договора.
В российском гражданском законодательстве избрана проспективная модель, но формулировки соответствующих норм нельзя признать удачными. Согласно пункту 2 статьи 453 Гражданского кодекса, при расторжении договора обязательства сторон прекращаются, а в соответствии с пунктом 4 той же статьи стороны не вправе требовать возвращения того, что было исполнено ими по обязательству до момента изменения или расторжения договора, если иное не установлено законом или соглашением сторон.
Последствия буквального толкования пункта 4 статьи 453 ГК РФ. Практически сразу после вступления в силу первой части Гражданского кодекса в судебной практике выявилась следующая проблема. Представим, что заключен договор, по нему перечислен аванс, затем договор расторгнут или одна из сторон от него отказалась (когда такой отказ допустим по закону или условиям самого договора). Аванс не отработан или отработан не полностью, то есть другая сторона не представила встречное исполнение на сумму полученного аванса. Возникает вопрос: может ли сторона, перечислившая аванс, потребовать его возврата в неотработанной части? Если понимать пункт 4 статьи 453 Гражданского кодекса буквально, то не может (и примеры такого грамматического толкования этой нормы в судебной практике встречались). Но совершенно очевидно, что такое последствие несправедливо для стороны, перечислившей аванс, тем самым нарушаются ее интересы: у нее не было намерения одарить контрагента, а у ее контрагента нет экономических оснований для того, чтобы обогатиться за счет нее, поскольку встречного представления не было.
Обнаружив эту проблему, Президиум ВАС РФ предложил применять в таких ситуациях нормы о неосновательном обогащении. Так появился пункт 1 информационного письма Президиума ВАС РФ от 11.01.2000 № 49 «Обзор практики рассмотрения споров, связанных с применением норм о неосновательном обогащении» (далее – обзор № 49), в котором сказано, что при расторжении договора сторона не лишена права истребовать ранее исполненное, если другая сторона неосновательно обогатилась.
Особенно заметно это в случаях, когда возникал вопрос об акцессорном обязательстве. Например, заключен договор поставки с условием о неустойке за просрочку оплаты. Товар отгружен, принят покупателем, но не оплачен. Затем поставщик отказался от договора из-за неисполнения обязательства по оплате.
Исполненное поставщиком обязательство по передаче товара оказалось без встречного предоставления. Если суд взыщет с покупателя стоимость товаров как неосновательное обогащение, то за задержку платежа поставщику могут присудить максимум проценты по статье 395 Гражданского кодекса (п. 2 ст. 1107 ГК РФ). На договорную неустойку он рассчитывать не может, ведь если исходить из того, что с расторжением договора обязательства сторон прекратились, то прекратилось и акцессорное обязательство покупателя уплатить неустойку за просрочку платежа. Еще один пример: представим, что обязательства покупателя в описанной ситуации были обеспечены поручительством. После расторжения договора поставщик видит, что у покупателя не очень надежное финансовое положение и деньги за товар лучше потребовать с поручителя. Но он не может этого сделать, если руководствоваться идеей о том, что в связи с расторжением договора обязательства по этому договору прекратились и возникают лишь обязательства из неосновательного обогащения.
Иное толкование пункта 4 статьи 453 ГК РФ. Проанализировав накопившуюся неудачную судебную практику, через несколько лет после появления обзора № 49 в другом информационном письме Президиум ВАС РФ указал, что расторжение договора влечет прекращение обязательств на будущее время, но не лишает кредитора права требовать с должника образовавшиеся до момента расторжения договора суммы основного долга и имущественных санкций в связи с неисполнением или ненадлежащим исполнением договора (п. 1 информационного письма Президиума ВАС РФ от 21.12.05 № 104 «Обзор практики применения арбитражными судами норм Гражданского кодекса РФ о некоторых основаниях прекращения обязательств», далее – обзор № 104).
________________________________________
Например, в пункте 7 информационного письма Президиума ВАС РФ от 13.09.11 № 147 есть прямая фраза о том, что положения кредитного договора, прекращенного на будущее, распространяются на обязательство заемщика по возврату средств, которые он уже получил по этому договору.
________________________________________
Иными словами, идея этого подхода в том, что после расторжения договора его нет на будущее – поставщик больше не должен отгружать товары, подрядчик больше не должен выполнять работы, исполнитель не обязан оказывать услуги, банк не обязан выдавать новые кредитные транши и т. д., но долги, которые образовались к моменту расторжения договора, сохраняют договорный характер, а не превращаются автоматически в обязательства из неосновательного обогащения. То есть договор прекращается проспективно (на будущее), но с сохранением тех требований, которые уже сложились у сторон друг к другу к моменту расторжения.
В дальнейшем эта идея получила развитие также в части обеспечения обязательств по расторгнутому договору: после расторжения договора, из которого возникли обязательства, обеспеченные залогом или поручительством, залог и поручительство продолжают обеспечивать те из них, которые не были исполнены и сохраняются после расторжения договора – например, основную сумму долга и проценты по кредиту, задолженность по арендной плате (п. 26 постановления Пленума ВАС РФ от 17.02.11 № 10 «О некоторых вопросах применения законодательства о залоге», п. 15 постановления Пленума ВАС РФ от 12.07.12 № 42 «О некоторых вопросах разрешения споров, связанных с поручительством»).
Казалось бы, ВАС РФ постепенно перестал рассматривать последствия расторжения договоров через призму неосновательного обогащения. И вдруг в пункте 65 совместного пленума ВС РФ и ВАС РФ от 29.04.10 № 10/22 «О некоторых вопросах <…>, связанных с защитой права собственности и других вещных прав» (далее – постановление № 10/22) снова использован этот вариант.
Там указано, что в случае расторжения договора купли-продажи недвижимости продавец, не получивший оплаты, вправе требовать возврата переданного покупателю имущества по правилам о неосновательном обогащении. Системность в выработанной судебной практике. На первый взгляд может показаться, что практика ВАС РФ металась от идеи применять нормы о неосновательном обогащении к последствиям расторжения договора к идее не применять их. Но это не так: в действительности практика развивалась системно. Просто при расторжении договоров бывает несколько разных типичных ситуаций (назовем их сценариями) с разными последствиями.
Второй сценарий – когда в аналогичных обстоятельствах первая сторона требует не возврата того, что она передала по договору, а полагающегося ей встречного предоставления. Здесь уже речь идет об обязательстве, возникшем из договора. Новый подход из постановления № 35
В новом постановлении № 35 сохранен выработанный подход к толкованию пунктов 2 и 4 статьи 453 Гражданского кодекса: действие договора прекращается на будущее в части обязанности должника совершать те действия, которые являются предметом договора (отгружать товары, выполнять работы и т. д.), а пункт 4 о невозможности истребовать уже исполненное по расторгнутому договору применяется лишь в случаях, когда интересы сторон не нарушены – их встречные обязательства к моменту расторжения полностью исполнены либо исполнены частично, но размеры встречного предоставления эквивалентны (п. 3, 4 постановления № 35).
При этом в постановлении № 35 используется более системный подход, который в настоящее время в развитых юрисдикциях является доминирующим: в связи с расторжением договора обязательства вступают в ликвидационную стадию, и в рамках этой стадии необходимо «взвесить», кто кому остался должен.
ЦИТИРУЕМ ДОКУМЕНТ
Если при рассмотрении спора, связанного с расторжением договора, по которому одна из сторон передала в собственность другой стороне какое-либо имущество, судом установлено нарушение эквивалентности встречных предоставлений вследствие неисполнения или ненадлежащего исполнения своих обязанностей одной из сторон, сторона, передавшая имущество, вправе требовать возврата переданного другой стороне в той мере, в какой это нарушает согласованную сторонами эквивалентность встречных предоставлений (п. 5 постановления № 35).
По смыслу этого подхода все обязательства, связанные с ликвидацией договора, имеют скорее договорный характер, чем кондикционный, поэтому ВАС РФ не называет их в постановлении № 35 обязательствами из неосновательного обогащения. Это позволяет сохранять и акцессорные обязательства. ВАС РФ использует более осторожную формулировку: к данным отношениям сторон могут применяться положения главы 60 Гражданского кодекса, поскольку иное не установлено законом, соглашением сторон и не вытекает из существа отношений (п.
5 постановления № 35). Иными словами, нормы о неосновательном обогащении применяются лишь в случаях, которые прямо не охвачены правовыми позициями, изложенными в постановлении № 35.
Различные сценарии расторжения договора
Выше были описаны два основных сценария расторжения договора. На практике типичных сценариев, конечно, гораздо больше. В новом постановлении № 35 собраны самые распространенные из них. Остановимся на некоторых подробнее.
Так, в пунктах 6.1–6.3 постановления № 35 рассмотрены последствия расторжения договора в ситуации, когда одна сторона передала другой какое-либо имущество, вторая сторона его не оплатила, договор расторгается, но имущество к этому времени погибло. Вопрос о том, должна ли вторая сторона компенсировать контрагенту стоимость этого имущества, решается в зависимости от ряда факторов, в частности от причины расторжения договора (по чьей вине это произошло).
Пункт 7 постановления № 35 касается ситуации, когда имущество, переданное по расторгнутому договору, до момента его расторжения было обременено (например, заложено).
Если при расторжении договора имущество подлежит возврату стороне, которая его передала, возникает вопрос: сохраняется ли обременение? Постановление № 35 отвечает на этот вопрос утвердительно. Обременение сохраняется, потому что расторжение договора влечет не аннуляцию права собственности, которое было получено на основании данного договора, а возврат имущества и обратный переход права собственности. То есть у стороны, которая получает свое имущество назад, право собственности на него возникает производным способом (абз. 1 п. 2 ст. 218 ГК РФ). Соответственно, нет оснований сбрасывать обременения, которые были установлены за время, пока собственником этого имущества была другая сторона.
Но нужно понимать, что появление обременения может повлиять на стоимость имущества, поэтому данное обстоятельство должно учитываться при установлении размера взаимных обязательств сторон в рамках ликвидационной стадии договора.
ЦИТИРУЕМ ДОКУМЕНТ
Размер обременения учитывается судом при определении того, насколько снизилась стоимость имущества, возвращаемого истцу.
При существенном размере обременения истец также вправе исходить из того, что имущество не может быть возвращено ему в том виде, в каком было передано ответчику, и требовать возмещения его полной стоимости (п. 7 постановления № 35).
Разумеется, в этом разъяснении имеются в виду ситуации, когда третье лицо, в пользу которого установлено обременение, является добросовестным. Но бывают и случаи, когда покупатель, понимая, что дело идет к расторжению договора, фиктивно закладывает полученное по договору имущество своему аффилированному лицу с целью навредить продавцу. С такими случаями необходимо бороться с помощью пункта 4 статьи 1 и статьи 10 Гражданского кодекса.
Пункт 10 постановления № 35 посвящен вопросу о судьбе обеспечения договорных обязательств в ситуации, когда одна сторона выполнила свои обязательства по договору, а вторая нет и первая сторона в связи с расторжением договора требует не возврата исполненного, а встречного предоставления. ВАС РФ прямо указал, что такое требование является договорным, а значит, обеспечение сохраняется до момента фактического исполнения этого обязательства.
ЦИТИРУЕМ ДОКУМЕНТ
Если к моменту расторжения договора, исполняемого по частям, поставленные товары, выполненные работы, оказанные услуги, в том числе по ведению чужого дела (по договору комиссии, доверительного управления и т. п.), не были оплачены, то взыскание задолженности осуществляется согласно условиям расторгнутого договора и положениям закона, регулирующим соответствующие обязательства. При этом сторона сохраняет право на взыскание долга на условиях, установленных договором или законом, регулирующим соответствующие договорные обязательства, а также права, возникшие из обеспечительных сделок, равно как и право требовать возмещения убытков и взыскания неустойки по день фактического исполнения обязательства (п. 10 постановления № 35).
Важно заметить, что в части взыскания неустойки раньше в судебной практике применялся противоположный подход – считалось, что неустойка рассчитывается только до момента расторжения договора (п. 1 обзора № 104). Но этот подход изменился еще до появления постановления № 35, а именно в пункте 7 информационного письма Президиума ВАС РФ от 13.
09.11 № 147 «Обзор судебной практики разрешения споров, связанных с применением положений Гражданского кодекса РФ о кредитном договоре».
Источник
Влияние метаболизма цитохрома Р450 на лекарственную реакцию, взаимодействие и побочные эффекты
ТОМ ЛИНЧ, доктор медицины, и ЭМИ ПРАЙС, доктор медицины
Ферменты цитохрома Р450 необходимы для метаболизма многих лекарств. Хотя этот класс насчитывает более 50 ферментов, шесть из них метаболизируют 90 процентов лекарств, причем двумя наиболее важными ферментами являются CYP3A4 и CYP2D6. Генетическая изменчивость (полиморфизм) этих ферментов может влиять на реакцию пациента на обычно назначаемые классы лекарств, включая бета-блокаторы и антидепрессанты.
Ферменты цитохрома Р450 могут ингибироваться или индуцироваться лекарственными препаратами, что приводит к клинически значимым взаимодействиям между лекарственными средствами, которые могут вызывать непредвиденные побочные реакции или терапевтические неудачи. Взаимодействие с варфарином, антидепрессантами, противоэпилептическими препаратами и статинами часто связано с ферментами цитохрома Р450. Знание наиболее важных препаратов, метаболизируемых ферментами цитохрома Р450, а также наиболее сильнодействующих ингибирующих и индуцирующих препаратов может помочь свести к минимуму возможность побочных реакций и взаимодействий. Хотя тесты генотипа могут определить, есть ли у пациента определенный полиморфизм ферментов, не было определено, улучшит ли рутинное использование этих тестов результаты.
Ферменты цитохрома Р450 (CYP450) необходимы для производства холестерина, стероидов, простациклинов и тромбоксана A 2 .
Они также необходимы для детоксикации чужеродных химикатов и метаболизма лекарств. Ферменты CYP450 названы так потому, что они связаны с мембранами внутри клетки (цито) и содержат гемовый пигмент (хром и фосфор), который поглощает свет с длиной волны 450 нм при воздействии монооксида углерода. Существует более 50 ферментов CYP450, но CYP1A2, CYP2C9, ферменты CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 метаболизируют 90 процентов лекарств. 1,2 Эти ферменты преимущественно экспрессируются в печени, но они также встречаются в тонком кишечнике (снижение биодоступности лекарств), легких, плаценте и почках. 2
Фармакогенетика
Один из каждых 15 белых или чернокожих может иметь преувеличенный ответ на стандартные дозы бета-блокаторов (например, метопролол [Лопрессор]) или отсутствие ответа на анальгетик трамадол (Ультрам). Это связано с тем, что метаболизм лекарств через ферменты CYP450 демонстрирует генетическую изменчивость (полиморфизм), которая влияет на реакцию пациента на конкретное лекарство.
3
Каждый фермент CYP450 кодируется определенным геном. Каждый человек наследует один генетический аллель от каждого родителя. Аллели называют «диким типом» или «вариантом», при этом дикий тип чаще всего встречается в общей популяции. «Экстенсивный» (то есть нормальный) метаболизатор получил две копии аллелей дикого типа. Полиморфизм возникает, когда вариантный аллель заменяет один или оба аллеля дикого типа. Вариантные аллели обычно кодируют фермент CYP450 со сниженной активностью или без нее. 1 Лица с двумя копиями вариантных аллелей являются «плохими» метаболизаторами, тогда как лица с одним аллелем дикого типа и одним вариантным аллелем имеют пониженную ферментативную активность. Наконец, некоторые люди наследуют несколько копий аллелей дикого типа, что приводит к избыточной активности ферментов. Этот фенотип называется «сверхбыстрым» метаболизатором. 4
Полиморфизм фермента CYP450 отвечает за наблюдаемые различия в ответе на лекарственные препараты у пациентов разного этнического происхождения.
4–6 Например, 7 процентов белых и от 2 до 7 процентов чернокожих плохо метаболизируют лекарства, зависящие от CYP2D6, который метаболизирует многие бета-блокаторы, антидепрессанты и опиоиды. 7,8 Каждый пятый житель Азии плохо метаболизирует лекарства, зависящие от CYP2C19, который метаболизирует фенитоин (дилантин), фенобарбитал, омепразол (прилосек) и другие лекарства. 9 Различия в реакции на лекарство у лиц разного этнического происхождения также могут быть вызваны генетическими вариациями других ферментов, метаболизирующих наркотики, переносчиков лекарств и рецепторов лекарств. 3
| Клиническая рекомендация | Рейтинг доказательств | Ссылки | Комментарий | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Анализ генотипа может предсказать людей, которые плохо метаболизируются под действием ферментов CYP4 или не реагируют на ферменты CYP4. | C | 1,2,6 | Необходимы крупные проспективные исследования, чтобы продемонстрировать, что тестирование генотипа улучшает результаты и является экономически эффективным к лекарственным эффектам в обычных дозах. | C | 4,35,36 | Исследования демонстрируют связь между побочными эффектами и вариантными аллелями CYP450 или индуктор добавляют к лекарствам, метаболизирующимся одним или несколькими ферментами CYP450. | C | 10,11,14,18,31,32 | Хорошо известная причина клинически значимых лекарственных взаимодействий |
При добавлении препаратов, ингибирующих фермент CYP450, к следующим лекарствам: атипичные нейролептики, бензодиазепины, циклоспорин (Sandimmune), статины или варфарин (Coumadin) может возникнуть тяжелая токсичность. | C | 10,11,19,24,30 | Особенно верно, если метаболизм субстрата зависит только от одного фермента CYP450 при добавлении следующих веществ к лекарствам, которые принимают пациенты: амиодарон (кордарон), противоэпилептические препараты, антидепрессанты, противотуберкулезные препараты, грейпфрутовый сок, макролидные и кетолидные антибиотики, недигидропиновые блокаторы кальциевых каналов или ингибиторы протеазы. | C | 10,11,14 | Являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов CYP450 |
Лекарственные взаимодействия
Многие лекарственные взаимодействия являются результатом изменения метаболизма CYP450. 10 Неседативные антигистаминные препараты терфенадин (Селдан) и астемизол (Гисманал), а также средство, улучшающее перистальтику желудочно-кишечного тракта цизаприд (Пропульсид), были отозваны с рынка США, поскольку ингибирование метаболизма другими препаратами приводило к опасным для жизни аритмиям.
11 Блокатор кальциевых каналов мибефрадил (Posicor) был изъят из продажи в США в 1998 г., поскольку он был мощным ингибитором ферментов, который приводил к токсичным уровням других сердечно-сосудистых препаратов. 12
Лекарства взаимодействуют с системой CYP450 несколькими способами. Лекарства могут метаболизироваться только одним ферментом CYP450 (например, метопролол — CYP2D6) или несколькими ферментами (например, варфарин [кумадин] — CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4). 13 Препараты, вызывающие метаболические взаимодействия CYP450, называются либо ингибиторами, либо индукторами (Таблица 1 10,14–16 ) . Ингибиторы блокируют метаболическую активность одного или нескольких ферментов CYP450. Степень влияния ингибитора на метаболизм лекарства зависит от таких факторов, как доза и способность ингибитора связываться с ферментом. Например, сертралин (Золофт) считается слабым ингибитором CYP2D6 в дозе 50 мг, но при увеличении дозы до 200 мг он становится мощным ингибитором.
17 Ингибирующее действие обычно возникает немедленно.
| Enzyme | Potent inhibitors * | Potent inducers † | Substrates |
|---|---|---|---|
| CYP1A2 | Amiodarone (Cordarone), cimetidine (Tagamet), ciprofloxacin (Cipro), флувоксамин (Luvox‡) | Карбамазепин (тегретол), фенобарбитал, рифампицин (рифадин), табак | Кофеин, клозапин (клозарил), теофиллин |
| CYP2C9 | Амиодарон, флуконазол (дифлюкан), флуоксетин (прозак), метронидазол (флагил), ритонавир (норвир), триметоприм/сульфаметоксазол (бактрим, септра) | карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин (дилантин), 6 90 рифампин (дилантин), 6 90 Карведилол (Coreg), целекоксиб (Celebrex), глипизид (Glucotrol), ибупрофен (Motrin), ирбесартан (Avapro), лозартан (Cozaar) | |
| CYP2C19 | Флувоксамин, изониазид (INH), ритонавир, бамазеинпин | , рифампин | Omeprazole (Prilosec), phenobarbital, phenytoin |
| CYP2D6 | Amiodarone, cimetidine, diphenhydramine (Benadryl), fluoxetine, paroxetine (Paxil), quinidine, ritonavir, terbinafine (Lamisil) | No significant inducers | Amitriptyline, карведилол, кодеин, донепезил (арисепт), галоперидол (галдол), метопролол (лопрессор), пароксетин, рисперидон (риспердал), трамадол (ультрам) |
| CYP3A4 и CYP3A5 | кларитромицин (биаксин), дилтиазем , грейпфрутовый сок, итраконазол (Споранокс), кетоконазол (Низорал), нефазодон (Серзоне‡), ритонавир, телитромицин (Кетек), верапамил (Калан) | Карбамазепин, Hypericum perforatum (зверобой продырявленный), фенобарбитал, фенитоин, рифампицин | Алпразолам (ксанакс), амлодипин (норваск), аторвастатин (липитор), циклоспорин (сандиммун), диазепам (валиум), эстрадиол ), симвастатин (Зокор), силденафил (Виагра), верапамил, золпидем (Амбиен) |
Кроме того, лекарство может метаболизироваться и ингибировать один и тот же фермент (например, эритромицин) или может метаболизироваться одним ферментом и ингибировать другой фермент (например, тербинафин [ламизил]).
18 Лекарственные препараты можно намеренно комбинировать, чтобы воспользоваться ингибированием CYP450. Ритонавир (Норвир), ингибитор протеазы и мощный ингибитор CYP3A4, добавляют к лопинавиру (Калетра) для повышения уровня в сыворотке крови у пациентов с вирусом иммунодефицита человека. 14
Индукторы повышают активность фермента CYP450 за счет усиления синтеза фермента. В отличие от метаболического ингибирования, повышение активности фермента обычно происходит с задержкой, в зависимости от периода полувыведения индуцирующего лекарственного средства. Снижение концентрации препарата, метаболизируемого CYP2C9.может возникнуть в течение 24 часов после начала приема рифампина (рифадина), индуктора с коротким периодом полувыведения, но может возникнуть и через неделю после начала приема фенобарбитала, индуктора с очень длительным периодом полувыведения. 10 Препарат также может метаболизироваться тем же ферментом CYP450, который он индуцирует. Карбамазепин (тегретол), мощный индуктор ферментов, следует начинать с низкой дозы, а затем увеличивать ее с недельными интервалами, поскольку период его полувыведения постепенно уменьшается с течением времени.
Следующий клинический сценарий описывает случай лекарственного взаимодействия: 68-летняя белая женщина, принимающая варфарин, состояние которой ранее хорошо контролировалось стабильной дозой, недавно столкнулась с трудностями антикоагулянтной терапии до терапевтического уровня. Обзор ее лекарств показывает добавление ежемесячного флуконазола (дифлюкан) для рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Врач признает лекарственное взаимодействие между варфарином и флуконазолом как потенциальную причину и переключает пациента на альтернативный противогрибковый препарат. Международное нормализованное отношение пациента быстро стабилизируется.
Как показано в этом примере, врачи должны соблюдать осторожность при назначении препарата, который, как известно, является ингибитором или индуктором CYP450. Может потребоваться замена целевого препарата или корректировка дозы с учетом потенциального снижения или увеличения метаболизма. Информацию о метаболизме CYP450 лекарственного средства и его способности ингибировать или индуцировать можно найти на этикетке лекарственного средства и получить через Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) или на веб-сайтах производителя.
FDA требует эту информацию для каждого препарата, одобренного с 1997. В таблице 2 19–28 перечислены примеры распространенных лекарственных взаимодействий и их потенциальных клинических эффектов. В Таблице 3 14,16 перечислены некоторые полезные ресурсы по взаимодействию препаратов CYP450.
| Препарат (S)/Продукт | Ингибитор фермента или индуктор | Препарат (S) | Метаболизирующий энзим | . Эффект | Эффект | . Возможность | .0056 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Amiodarone (Cordarone) | CYP2C9 and CYP3A4 inhibitor | Warfarin (Coumadin) | CYP2C9 | Increased risk of bleeding caused by increased warfarin level 19 | ||||
| Carbamazepine (Tegretol), phenobarbital, phenytoin (Дилантин) | Индуктор CYP3A4 | Противозачаточные средства, содержащие этинилэстрадиол | CYP3A4 | Незапланированная беременность, вызванная снижением уровня эстрадиола 20 | ||||
| Clarithromycin (Biaxin), erythromycin, telithromycin (Ketek) | CYP3A4 inhibitor | Simvastatin (Zocor), verapamil (Calan) | CYP3A4 | Myopathy or rhabdomyolysis caused by increased simvastatin level 21 | ||||
| Гипотензия и удлинение интервала QT, вызванное повышением уровня верапамила 22 | ||||||||
| Дилтиазем (кардизем), верапамил | Ингибитор CYP3A4 | Prednisone | CYP3A4 | Immunosuppression caused by increased prednisolone serum levels 23 | ||||
| Fluoxetine (Prozac), paroxetine (Paxil), | CYP2D6 inhibitor | Risperidone (Risperdal), tramadol (Ultram) | CYP2D6 | Повышенный риск экстрапирамидных побочных эффектов, вызванный повышенным уровнем рисперидона 24 ; снижение анальгетического эффекта, вызванное низким уровнем активного метаболита 25 | ||||
| Grapefruit juice | CYP3A4 inhibitor | Buspirone (Buspar) | CYP3A4 | Dizziness and serotonin syndrome caused by increased buspirone level 26 | ||||
| Metronidazole (Flagyl) | CYP2C9 inhibitor | Warfarin | CYP2C9 | Повышенный риск кровотечения, вызванный повышенным уровнем варфарина 27 | ||||
| Тербинафин (ламизил) | Ингибитор CYP2D6 | Амитриптилин | CYP2D6 | Сухость во рту, головокружение и кардиотоксичность, вызванные длительным повышением уровня амитриптилина и нортриптилина (Памелора) 28 |
| Источник | Комментарий |
|---|---|
Краткое руководство по взаимодействию лекарственных средств. 0009 14 | Подробное руководство по взаимодействию лекарственных средств с полезными таблицами и репрезентативными случаями |
| Таблица взаимодействия лекарственных средств Школы медицины Индианского университета (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm) 16 | Постоянно обновляемая таблица важных субстратов, ингибиторов и индукторов с прямыми ссылками из названия каждого лекарства на список ссылок PubMed |
| Раздел «Лекарства» в программном пакете Lexi-Complete PDA от Lexi-Comp | Это программное обеспечение для КПК включает раздел, посвященный активности фермента цитохрома Р450, для описания каждого лекарственного средства |
Неблагоприятные эффекты лекарств
Стандартные дозы лекарств могут вызывать побочные эффекты, связанные с повышенными уровнями лекарств в сыворотке, если у человека плохой метаболизм или к терапии добавлен ингибитор фермента CYP450.
5,29 Побочные эффекты более вероятны, если препарат имеет узкий диапазон безопасности или его метаболизм зависит только от одного фермента.
Рассмотрим следующий сценарий: 35-летняя белая женщина с паническим расстройством лечилась пароксетином (паксил). У нее развилась несвязанная гипертензия, в связи с чем врач прописал 50 мг в день метопролола пролонгированного действия (Топрол XL). Через несколько дней пациент стал симптоматически ортостатическим и был доставлен в отделение неотложной помощи. В этом примере метопролол, который метаболизируется исключительно CYP2D6, присутствовал в более высоких концентрациях в сыворотке крови пациента из-за применения пароксетина.
Пиковые уровни симвастатина (Зокор) в сыворотке, который метаболизируется исключительно CYP3A4, также могут увеличиваться во много раз у пациентов со слабым метаболизмом или при добавлении мощного ингибитора (например, верапамила [Calan], нефазодон [Serzone; бренд недоступен в США]), увеличивая риск миопатии и рабдомиолиза при применении обычных доз.
30
Некоторые препараты, такие как трамадол или лозартан (Козаар), не оказывают терапевтического действия до тех пор, пока они не метаболизируются до активных соединений. Эти лекарства, известные как пролекарства, могут вызывать преувеличенный терапевтический эффект или побочные эффекты при добавлении индуктора CYP450. И наоборот, если ингибитор CYP450 комбинируется с пролекарством или человек плохо метаболизирует пролекарство, терапевтическая неудача, вероятно, приведет к неэффективности лечения из-за незначительного образования активного лекарства или его отсутствия. 31,32
Тестирование генотипа
Генотипирование полиморфизма CYP450 в основном используется в исследовательских целях или клинических испытаниях лекарственных средств. Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило первый тест на генотип, предназначенный для использования врачами при выборе лекарств, метаболизируемых ферментами CYP450.
Тест Amplichip CYP450 представляет собой ДНК-микрочип, который может обнаруживать 29 полиморфизмов CYP2D6 и два полиморфизма CYP2C19 с использованием образца крови. 33 В настоящее время Roche Diagnostics взимает с лабораторий 500 долларов за тест, и большинство крупных страховых компаний не покрывают расходы. 34 Несмотря на наличие связи между побочными эффектами и полиморфизмами, кодирующими снижение активности CYP450, необходимы крупные проспективные клинические испытания, чтобы определить, является ли использование генотипирования в клинической практике экономически эффективным и улучшает клинические результаты за счет предотвращения побочных эффектов лекарств или выявление плохо реагирующих. 5,7,35,36
Влияние женьшеня обыкновенного на активность цитохрома P450 (CYP)3A и P-гликопротеина (Pgp) у здоровых людей
1. Eisenberg DM, Daivs RB, Ettner SL, et al. Тенденции в использовании альтернативной медицины в Соединенных Штатах, 1990–1997 годы: результаты последующего национального исследования.
ДЖАМА. 1998; 280:1569–1575. [PubMed] [Google Scholar]
2. Tindle HA, Davis RB, Phillips RS, Eisenberg DM. Тенденции использования дополнительной и альтернативной медицины взрослыми в США: 1997–2002 гг. Altern Ther Health Med. 2005; 11:42–49. [PubMed] [Google Scholar]
3. Robertson SM, Davey RT, Voell J, et al. Влияние экстракта гинкго двулопастного на фармакокинетику лопинавира, мидазолама и фексофенадина у здоровых добровольцев. Curr Med Res Opin. 2008;24:591–599. [PubMed] [Google Scholar]
4. Penzak SR, Robertson SM, Hunt JD, et al. Эхинацея пурпурная значительно индуцирует активность цитохрома Р450 3А, но не влияет на экспозицию лопинавира-ритонавира у здоровых добровольцев. Фармакотерапия. 2010;30:797–805. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
5. Borrelli F, Izzo AA. Взаимодействие лекарственных растений с зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) : обновленная информация о клинических наблюдениях. AAPS J. 2009; 11: 710–727.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
6. Иззо А.А., Эрнст Э. Взаимодействия между растительными лекарственными средствами и лекарствами, отпускаемыми по рецепту: обновленный систематический обзор. Наркотики. 2009; 69: 1777–1798. [PubMed] [Google Scholar]
7. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. Фенотипические соотношения цитохрома P450 для прогнозирования взаимодействия лекарственных растений с лекарственными средствами у людей. Клин Фармакол Тер. 2002; 72: 276–287. [PubMed] [Google Scholar]
8. Guengerich FP. Цитохром Р-450 3А4: регуляция и роль в метаболизме лекарств. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:1–17. [PubMed] [Google Scholar]
9. Wrighton SA, Stevens JC. Цитохромы Р450 печени человека участвуют в метаболизме лекарств. Критический преподобный Toxicol. 1992; 22:1–21. [PubMed] [Google Scholar]
10. Coon JT, Ernst E. Panax ginseng : систематический обзор побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Препарат Саф.
2002; 25: 323–344. [PubMed] [Google Scholar]
11. Christensen LP. Химия гинзенозидов, биосинтез, анализ и потенциальное воздействие на здоровье. Adv Food Nutr Res. 2009 г.;55:1–99. [PubMed] [Google Scholar]
12. Chen CF, Chiou WF, Zhang JT, et al. Сравнение фармакологических эффектов женьшеня обыкновенного и пятилистного обыкновенного. Акта Фармакол Син. 2008; 29:1103–1108. [PubMed] [Google Scholar]
13. Gurley Bill J, Gardner SF, Hubbard MA, et al. Клиническая оценка влияния ботанических добавок на фенотипы цитохрома P450 у пожилых людей. Наркотики Старение. 2005; 22: 525–539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
14. Андерсон Г.Д., Розито Г., Мохусцы М.А., Элмер Г.В. Потенциал лекарственного взаимодействия экстракта сои и женьшеня Panax. Дж. Клин Фармакол. 2003; 43: 643–648. [PubMed] [Академия Google]
15. Gorski CJ, Huang SM, Pinto A, et al. Влияние эхинацеи ( корень эхинацеи пурпурной ) на активность цитохрома Р450 in vivo.
Клин Фармакол Тер. 2004; 75: 89–100. [PubMed] [Google Scholar]
16. Budzinski JW, Foster BC, Vandenhoek S, Arnason JT. in vitro оценка ингибирования цитохрома P450 3A4 человека с помощью выбранных коммерческих растительных экстрактов и настоек. Фитомедицина. 2000; 7: 273–282. [PubMed] [Google Scholar]
17. He N, Edeki TI. Влияние компонентов женьшеня и гинкго двулопастного на опосредованное CYP3A4 6бета-гидроксилирование тестостерона в микросомах печени человека [аннотация] Clin Pharmacol Ther. 2003;73:50, Аннотация PII-81. [Академия Google]
18. Хендерсон Г.Л., Харки М.Р., Гершвин М.Е., Хэкман Р.М., Стерн Дж.С., Стрессер Д.М. Влияние компонентов женьшеня на каталитическую активность фермента цитохрома Р450, экспрессируемого к-ДНК. Жизнь наук. 1999; 65: 209–214. [PubMed] [Google Scholar]
19. Смит М., Линь К.М., Чжэн Ю.П. Открытое исследование взаимодействия нифедипина с травами: нифедипин с зверобоем, женьшенем или гинкго двулопастным [аннотация] Clin Pharmacol Ther.
2001;69:86, Аннотация PIII-89. [Google Scholar]
20. Dresser GK, Bailey DG, Leake BF, et al. Фруктовые соки ингибируют полипептидно-опосредованное поглощение органических анионов, что снижает пероральную доступность фексофенадина. Клин Фармакол Тер. 2002; 71:11–20. [PubMed] [Академия Google]
21. Кашуба АДМ, Бертино Дж.С., мл. Механизмы взаимодействия лекарственных средств I: всасывание, метаболизм и выведение. В: Piscitelli SC, Rodvold KA, редакторы. Лекарственные взаимодействия при инфекционных заболеваниях. 2. Тотова, Нью-Джерси: Human Press; 2005. С. 13–39. [Google Scholar]
22. Liu Y, Zhang JW, Li W, et al. Метаболиты гинзенозидов, а не встречающиеся в природе гинсенозиды, приводят к ингибированию ферментов цитохрома Р450 человека. Токсикол науч. 2006; 91: 356–64. [PubMed] [Google Scholar]
23. Hao H, Ba Q, Yin J, et al. Дегликозилированные гинсенозиды являются более мощными индукторами экспрессии CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A4 в клетках HepG2, чем гликозилированные гинсенозиды.
Препарат Метаб Фармакокинет. 2010 17 декабря; [Epub перед печатью] [PubMed] [Google Scholar]
24. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Руководство для промышленности: Исследования взаимодействия лекарственных средств – дизайн исследования, анализ данных и последствия для дозирования и маркировки. 2006 сен; Доступно по адресу: http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.
25. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, Gallicano KD, Falloon J. Влияние добавок чеснока на фармакокинетику саквинавира. Клин Инфекция Дис. 2002; 34: 234–8. [PubMed] [Google Scholar]
26. Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro RM, Falloon J. Концентрации индинавира и зверобойный ланцет. 2000; 355: 547–48. [PubMed] [Академия Google]
27. Стритман Д.С., Бертино Дж.С., Нафцигер А.Н. Фенотипирование ферментов, метаболизирующих лекарства, у взрослых: обзор фенотипических зондов циклохрома P450 in vivo. Фармакогенетика.
2000; 10: 187–216. [PubMed] [Google Scholar]
28. Rogers JF, Nafziger AN, Kashuba AD, et al. Отдельные концентрации 1′-гидроксимидазолама в плазме или соотношение 1′-гидроксимидазолам: мидазолам не позволяют прогнозировать клиренс мидазолама у здоровых добровольцев. Дж. Клин Фармакол. 2002;42:1079–1082. [PubMed] [Академия Google]
29. Eap CB, Buclin T, Cucchia G, et al. Пероральное введение низкой дозы мидазолама (75 мкг) в качестве пробы активности CYP3A in vivo. Eur J Clin Pharmacol. 2004; 60: 237–246. [PubMed] [Google Scholar]
30. Lin YS, Lockwood GF, Graham MA, et al. Фенотипирование CYP3A in vivo путем одноточечного определения концентрации мидазолама в плазме. Фармакогенетика. 2001; 11: 781–791. [PubMed] [Google Scholar]
31. Нафцигер А.Н., Бертино Дж.С., мл. Низкая активность цитохрома Р450 3А в печени является риском остеонекроза, вызванного кортикостероидами. Клин Фармакол Тер. 2007;82:379. [PubMed] [Google Scholar]
32. Hunt CM, Watkins PB, Saenger P, Stave GM, Barlascini N, Watlington CO, et al.
Гетерогенность изоформ CYP3A, метаболизирующих эритромицин и кортизол. Клин Фармакол Тер. 1992; 51:18–23. [PubMed] [Google Scholar]
33. Kinirons MT, O’Shea D, Downing TE, Fitzwilliam AT, Joellenbeck L, Groopman JD, et al. Отсутствие корреляций между тремя предполагаемыми in vivo зондами активности человеческого цитохрома P-4503A4 у молодых здоровых мужчин. Клин Фармакол Тер. 1993;54:621–629. [PubMed] [Google Scholar]
34. Watkins PB, Turgeon DK, Saenger P, Lown KS, Kolars JC, Hamilton T, et al. Сравнение уровня 6-бета-кортизола в моче и дыхательного теста с эритромицином как меры активности печеночного P450IIIA (CYP3A). Клин Фармакол Тер. 1992; 52: 265–273. [PubMed] [Google Scholar]
35. Ma JD, Tsunoda SM, Bertino JS, Trivedi M, Beale KK, Nafziger AN. Оценка in vivo зондов для фенотипирования p-гликопротеина: необходимость валидации. Клин Фармакокинет. 2010;49: 223–237. [PubMed] [Google Scholar]
36. Цветкович М., Лик Б., Фромм М.Ф., Уилкинсон Г.
Р., Ким Р.Б. Транспортеры ОАТР и Р-гликопротеина опосредуют клеточное поглощение и выведение фексофенадина. Препарат Метаб Распоряжение. 1999; 27: 866–871. [PubMed] [Google Scholar]
37. Патнэм В.С., Раманатан С., Пан Л., Такахаши Л.Х., Бенет Л.З. Функциональная характеристика монокарбоновой кислоты, переносчиков больших нейтральных аминокислот, желчных кислот и пептидов, а также P-гликопротеина в клетках MDCK и Caco-2. Дж. Фарм. 2002;91: 2622–2635. [PubMed] [Google Scholar]
38. Perloff MD, von Moltke LL, Greenblatt DJ. Транспорт фексофенадина в клетках Caco-2: ингибирование верапамилом и ритонавиром. Дж. Клин Фармакол. 2002;42:1269–1274. [PubMed] [Google Scholar]
39. Gupta S, Banfield C, Kantesaria B, Marino M, Clement R, Affrime M, Batra V. Фармакокинетический профиль и профиль безопасности дезлоратадина и фексофенадина при совместном применении с азитромицином: рандомизированное, плацебо- контролируемое исследование в параллельных группах. Клин Тер. 2001; 23: 451–466.
[PubMed] [Академия Google]
40. Хамман М.А., Брюс М.А., Хенер-Дэниелс Б.Д., Холл С.Д. Влияние введения рифампина на утилизацию фексофенадина. Клин Фармакол Тер. 2001; 69: 114–121. [PubMed] [Google Scholar]
41. Yasui-Furukori N, Uno T, Sugawara K, Tateishi T. Различные эффекты трех транспортных ингибиторов, верапамила, циметидина и пробенецида, на фармакокинетику фексофенадина. Клин Фармакол Тер. 2005; 77: 17–23. [PubMed] [Google Scholar]
42. Симидзу М., Уно Т., Суфавара К., Татейши Т. Влияние итраконазола и дилтиазема на фармакокинетику фексофенадина, субстрата Р-гликопротеина. Brit J Clin Pharmacol. 2006; 61: 538–544. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
43. Nozawa T, Imai K, Nezu J, et al. Функциональная характеристика pH-чувствительного полипептида OATP-B, транспортирующего органические анионы, у человека. J Pharmacol Exp Ther. 2004; 308: 438–445. [PubMed] [Google Scholar]
44. Matsushima S, Maeda K, Ishiguro N, et al. Исследование ингибирующего действия различных препаратов на печеночный захват фексофенадина у людей.