1139 гк рф: ГК РФ Статья 1139. Завещательное возложение / КонсультантПлюс

Содержание

Ст. 1139 ГК РФ. Завещательное возложение

1. Завещатель может в завещании возложить на одного или нескольких наследников по завещанию или по закону обязанность совершить какое-либо действие имущественного или неимущественного характера, направленное на осуществление общеполезной цели либо на осуществление иной не противоречащей закону цели, в том числе действие по погребению наследодателя в соответствии с его волей (завещательное возложение). Такая же обязанность может быть возложена на исполнителя завещания при условии выделения в завещании части наследственного имущества для исполнения завещательного возложения.

Завещатель вправе также возложить на одного или нескольких наследников обязанность содержать принадлежащих завещателю домашних животных, а также осуществлять необходимый надзор и уход за ними.

2. К завещательному возложению, предметом которого являются действия имущественного характера, соответственно применяются правила статьи 1138 настоящего Кодекса.

3. Заинтересованные лица, исполнитель завещания и любой из наследников вправе требовать исполнения завещательного возложения в судебном порядке, если завещанием не предусмотрено иное.

См. все связанные документы >>>

1. Завещательное возложение, как и завещательный отказ, является одним из видов дополнительных завещательных распоряжений. Они близки по своему содержанию. Основное отличие завещательного возложения от завещательного отказа заключается в том, что даже при имущественном характере первого завещанием не устанавливается конкретный выгодоприобретатель, а круг лиц, имеющих право требования исполнения возложения, значительно шире, нежели в случаях неисполнения завещательного отказа. Отличие их также состоит в том, что завещательное возложение предполагает осуществление действий как имущественного, так и неимущественного характера, а завещательный отказ - только имущественного характера.

Завещательное возложение может иметь несколько видов в зависимости от того, идет ли речь:

1) об имущественном характере исполнения;

2) о неимущественном характере исполнения;

3) о совокупности имущественного и неимущественного характера исполнения.

Законодатель не разъясняет, что имеется в виду под общеполезной целью. Представляется, что речь идет о благотворительных, культурных, образовательных, научных и тому подобных целях. При этом под такими целями следует понимать цели, полезные как для общества в целом, так и для отдельных социальных групп (например, пенсионеров; лиц определенной профессии; лиц, проживающих в определенной местности, и т.д.). Общеполезными являются, например, действия по озеленению определенного района города, по передаче коллекции в музей и др.

Примером возложения, предусматривающего совершение действий имущественного характера в благотворительных целях, является также возложение на наследника или душеприказчика обязанности по передаче определенной денежной суммы в пользу больных СПИДом.

В соответствии с изменениями, внесенными Федеральным законом от 29 июля 2017 года N 259-ФЗ и вступающими в силу с 1 сентября 2018 г., помимо общеполезной цели в возложении может быть указана иная не противоречащая закону цель, в том числе действия по погребению наследодателя в соответствии с его волей.

Разновидностью завещательного возложения является положение комментируемой статьи, согласно которому завещатель вправе также возложить на одного или нескольких наследников обязанность содержать принадлежащих завещателю домашних животных, а также осуществлять необходимый надзор и уход за ними. Очевидно, законодатель исходит из того, что обязанности по содержанию домашних животных являются одновременно имущественными и неимущественными и направлены на достижение общеполезной цели. Требовать их исполнения могут, в частности, организации по охране животных.

По своей правовой природе домашние животные относятся к вещам, хотя и со своей спецификой (ст. 137 ГК). Соответственно, они должны переходить в собственность наследника вместе со всеми остальными вещами наследодателя.

Следует отметить, что применительно к животным можно выделить два правовых режима: один распространяется на домашних животных и регулируется ст. 137 ГК. Второй касается диких животных и регулируется Законом о животном мире. Указанный Закон в ст. 1 определяет животный мир как совокупность живых организмов всех видов диких животных, постоянно или временно населяющих территорию Российской Федерации и находящихся в состоянии естественной свободы, а также относящихся к природным ресурсам континентального шельфа и исключительной экономической зоны Российской Федерации.

Таким образом, не может возникнуть у наследников обязанность содержать принадлежавших завещателю и находившихся у него в специальных помещениях волков, медведей и т.д.

Возложение может распространяться не только на наследников по завещанию, но и на наследников по закону, а также исполнителей завещания при условии выделения в завещании части наследственного имущества для исполнения завещательного возложения.

2. К возложению, предметом которого являются действия, имеющие имущественный характер, соответственно, применяются правила, применяемые к завещательному отказу. Следует учитывать, что если наследник, на которого возложены указанные действия, имеет право на обязательную долю в наследстве, его обязанность исполнить возложение ограничивается стоимостью перешедшего к нему наследства, которая превышает размер его обязательной доли.

3. Если возложение не исполняется наследником добровольно, то заинтересованные лица имеют право требовать исполнения возложения в судебном порядке. Такими же правами обладают исполнитель завещания и любой из наследников, поскольку в завещании не предусмотрено иное.

Законодатель не уточняет, кто является заинтересованными лицами в данном случае. Очевидно, к ним можно отнести любых лиц, в пользу которых совершаются указанные действия. Заинтересованными лицами в завещательном возложении могут быть также иные лица, которые могут иметь отношение к данному завещательному возложению. В частности, к числу заинтересованных лиц, у которых есть право требовать исполнения возложения, относятся некоммерческие организации, уполномоченные действовать в защиту общественных организаций, а также государственные органы.

Статья 1139 Гражданского кодекса РФ. Действующая редакция на 2021 год, комментарии и судебная практика

Комментарий к ст. 1139 ГК РФ

1. Завещательное возложение, как и завещательный отказ (см. коммент. к ст. 1137 ГК), является особым завещательным распоряжением и как понятие существовало в наследственном праве и ранее.

Суть завещательного возложения состоит в том, что завещатель может в завещании возложить на одного или нескольких наследников по завещанию или по закону обязанность совершить какое-либо действие имущественного или неимущественного характера, направленное на осуществление общеполезной цели (например, учреждение ежегодной премии для поощрения достижений в области книжного дела, обеспечение доступа учащихся школы, в которой учился завещатель, к его библиотеке, обустройство велосипедных дорожек в местном парке, создание некоммерческой организации для достижения социальных, благотворительных, культурных, образовательных и тому подобных целей).

2. Отличительными чертами завещательного возложения являются прямо указанная в законе общеполезная цель такого распоряжения (т.е. цель, отвечающая интересам общества в целом или отдельных социальных групп, например ветеранов Великой Отечественной войны) и, как следствие, неуказание конкретного лица в качестве кредитора, который мог бы требовать исполнения обязательства.

Поэтому вряд ли правильно приводить в качестве примера завещательного возложения следующее распоряжение: "Возлагаю обязанность передать школе N 11 города Мытищи Московской области принадлежащую мне библиотеку" (Настольная книга нотариуса: Учеб.-метод. пособие: В 2 т. 2-е изд., испр. и доп. М., 2004. Т. II. С. 40). Перед нами - обычный завещательный отказ. Аналогично, ошибочны примеры завещательных возложений с получением имущества конкретным детским домом или конкретному библиотечному учреждению. Мнение о том, что "конкретное лицо, в пользу которого указанное действие должно быть совершено, может и не быть обозначено" (Комментарий к Гражданскому кодексу Российской Федерации, части третьей (постатейный) / Под ред. А.П. Сергеева. 3-е изд., перераб. и доп. М., 2006. С. 79, автор коммент. - Ю.К. Толстой), следует, на наш взгляд, уточнить в том смысле, что данное лицо не может быть обозначено в завещательном возложении.

3. Ввиду отсутствия кредитора завещательное возложение, на наш взгляд, не порождает и обязательства в его гражданско-правовом смысле, хотя в литературе время от времени можно встретить позицию о возможности обязательств с неопределенной множественностью лиц.

Сложнее решается вопрос, когда конкретные кредиторы не определены, но могут быть приблизительно установлены исходя из текста завещания. Например: "Возлагаю обязанность предоставлять возможность пользоваться моей библиотекой детективов всем жильцам нашего дома (адрес)". Представляется, что в данном случае личности кредиторов не могут быть конкретизированы с предельной точностью (состав жильцов дома время от времени меняется), что не соответствует сугубо личному характеру прав отказополучателя. Поэтому данная формулировка - пример именно завещательного возложения, а не завещательного отказа.

4. На законодательном уровне впервые санкционирована такая разновидность завещательного возложения, как обеспечение содержания домашних животных (механизм завещательного возложения, а не завещательного отказа использован ввиду того, что животное - не субъект права, а его объект). Завещатель вправе возложить на одного или нескольких наследников обязанность содержать принадлежащих завещателю домашних животных, а также осуществлять необходимый надзор и уход за ними.

По-видимому, данный вид завещательного возложения законодатель посчитал одним из наиболее часто встречающихся и во избежание споров уделил ему отдельное внимание (абз. 2 п. 1 коммент. ст.). Общеполезная цель в данном случае состоит в удовлетворении социальной потребности в гуманном отношении к животным. Поэтому нельзя согласиться с мнением о том, что данный вид завещательного возложения в порядке исключения лишен общеполезной цели.

5. Содержащееся в завещании распоряжение о месте и процедуре похорон завещателя, об отправлении особых ритуальных обрядов при прощании с ним, об увековечении его памяти, об уходе за местами захоронений наследодателя и указанных им лиц и т.п. должно квалифицироваться как завещательное возложение. Вряд ли можно именовать такие распоряжения завещательными отказами. Ведь очевидно, что в подобных случаях как минимум отсутствует отказополучатель.

Общеполезная цель такого возложения, несмотря на его сугубо частный характер, выражается в традиционном в развитом обществе чувстве уважения и нравственного долга по отношению к воле завещателя упокоиться определенным образом.

В соответствии со ст. 5 Федерального закона от 12 января 1996 г. N 8-ФЗ "О погребении и похоронном деле" (СЗ РФ. 1996. N 3. Ст. 146) волеизъявление лица о достойном отношении к его телу после смерти - это пожелание, выраженное в устной форме в присутствии свидетелей или в письменной форме (следовательно, добавим, и в форме завещания): о согласии или несогласии быть подвергнутым патологоанатомическому вскрытию; о согласии или несогласии на изъятие органов и (или) тканей из его тела; о желании быть погребенным на том или ином месте, по тем или иным обычаям или традициям, рядом с теми или иными ранее умершими; о желании быть подвергнутым кремации; о доверии исполнить свое волеизъявление тому или иному лицу. Действия по достойному отношению к телу умершего должны осуществляться в полном соответствии с волеизъявлением умершего, если не возникли обстоятельства, при которых исполнение волеизъявления умершего невозможно, либо иное не установлено законодательством Российской Федерации.

В то же время ст. 1139 ГК не содержит относительно завещательных возложений норму, аналогичную той, что содержится в ст. 1137 ГК, о том, что содержание завещания может исчерпываться завещательным отказом. Распоряжения, которые сделаны исключительно по поводу неимущественных отношений, завещанием не являются. Таким образом, содержание завещания не может в данном случае исчерпываться распоряжением о месте похорон завещателя, об отправлении особых религиозных обрядов при прощании с ним и т.п., а должно включать в себя еще и распоряжение относительно имущества и (или) завещательный отказ. В противном случае такое распоряжение может иметь для лиц, которым оно адресовано, моральную силу, но не явиться завещанием в том смысле, как его понимает закон.

6. К завещательному возложению, предметом которого являются действия имущественного характера, соответственно применяются правила ст. 1138 ГК о завещательном отказе (в частности, о недопустимости превышения расходов на выполнение данного обязательства над стоимостью полученного имущества, об исключении из стоимости имущества стоимости обязательной доли, о праве требования исполнения завещательного возложения в течение трех лет). В том числе мы вынуждены признать, принцип недопустимости превышения расходов на выполнение данного обязательства над стоимостью полученного имущества распространяется и на случаи содержания животных и осуществления необходимого надзора и ухода за ними. Этот не вполне гуманный вывод следует из буквального толкования ст. 1138 ГК. De lege ferenda следует закрепить в законе правило о пожизненном содержании животных безотносительно к размеру полученного по наследству имущества.

7. Заинтересованные лица (например, общества по охране памятников истории и культуры или по защите животных), исполнитель завещания и любой из наследников вправе требовать исполнения завещательного возложения в судебном порядке. Однако данное правило диспозитивно и действует, если завещанием не предусмотрено иное. Завещатель вправе устранить юридическую возможность понуждения обязанного лица к исполнению завещательного распоряжения, оставив это исполнение на моральное усмотрение назначенного исполнителя.

8. Практический смысл дифференциации завещательного отказа и завещательного возложения состоит в следующем.

Во-первых, завещательное возложение в отличие от завещательного отказа практически всегда может быть исполнено, так как по нему управомочен не конкретный кредитор, которого может не стать, а общество в целом или отдельная социальная группа.

Во-вторых, право требовать исполнения завещательного возложения имеет не конкретное лицо (отказополучатель), а любые заинтересованные лица, а также другие наследники и исполнитель завещания.

В-третьих, в силу прямого указания закона обязанность по исполнению завещательного возложения может быть возложена не только на наследников (как это имеет место при завещательном отказе), но и на исполнителя завещания при условии выделения ему для этого в завещании части наследственного имущества.

В-четвертых, из п. 2 ст. 1139 ГК следует, что правовой режим, установленный для завещательного отказа, не распространяется на завещательное возложение, предметом которого являются действия неимущественного характера. Отсюда к подобным завещательным возложениям не применяется правило об их исполнении только в пределах стоимости полученного наследственного имущества; действие права требования исполнения таких завещательных возложений не ограничено трехлетним сроком.

Статья 1139 ГК РФ ➔ текст и комментарии. Завещательное возложение.

1. Завещатель может в завещании возложить на одного или нескольких наследников по завещанию или по закону обязанность совершить какое-либо действие имущественного или неимущественного характера, направленное на осуществление общеполезной цели (завещательное возложение). Такая же обязанность может быть возложена на исполнителя завещания при условии выделения в завещании части наследственного имущества для исполнения завещательного возложения.Завещатель вправе также возложить на одного или нескольких наследников обязанность содержать принадлежащих завещателю домашних животных, а также осуществлять необходимый надзор и уход за ними.

Комментарий к статье 1139 Гражданского Кодекса РФ

Другой комментарий к статье 1139 ГК РФ

1. Завещательное возложение, как и завещательный отказ, - самостоятельное завещательное распоряжение, сущность которого состоит в возложении обязанности на наследника совершить какие-либо действия имущественного или неимущественного характера.

Завещательное возложение имеет много общего с завещательным отказом. Так, по такому распоряжению обязанность, лежащая на наследнике, может состоять в совершении действий имущественного характера. В этом случае к завещательному возложению применяются правила ст. 1138 ГК о завещательном отказе. Но есть и существенные отличия. Первое относится к направленности действий. Завещательное возложение преследует общеполезные цели и может быть неимущественного характера. Второе связано с лицом, являющимся выгодоприобретателем в силу указанных распоряжений. Так, при завещательном отказе лицо, в отношении которого совершается отказ, известно. При завещательном возложении выгодоприобретателем может быть неопределенное число лиц.

В правилах о завещательном распоряжении (в отличие от ст. 539 ГК РСФСР) указано, что завещатель вправе возложить совершение действий, направленных на осуществление общеполезной цели, как на одного, так и на нескольких наследников и по завещанию, и по закону.

2. Новое правило - возможность возложения обязанности на исполнителя завещания при условии, что будет выделена определенная часть из наследственного имущества для исполнения завещательного возложения.

Как завещательный отказ, так и завещательное возложение обязательно должны содержаться в самом завещании.

3. В абз. 2 п. 1 комментируемой статьи установлен специальный случай завещательного возложения. На наследника или наследников могут быть возложены обязанности содержать принадлежащих завещателю домашних животных.

4. Пунктом 3 комментируемой статьи установлено также, что заинтересованные лица, исполнитель завещания, любой из наследников вправе требовать исполнения завещательного возложения в судебном порядке, если в завещании не предусмотрено иное. Устанавливая оговорку "если в завещании не предусмотрено иное", законодатель имел в виду, что заинтересованные лица, чьи права нарушены неисполнением завещательного возложения, в силу комментируемой статьи не всегда имеют право на обращение в суд за защитой своих интересов.

Статья 1139 ГК РФ. Завещательное возложение

[Гражданский кодекс РФ] [Ст. 1139 ГК РФ]

Оглавление:

Статья 1139 ГК РФ. Завещательное возложение

Комментарий к статье 1139 ГК РФ

Судебная практика по статье 1139 ГК РФ

Статья 1139 ГК РФ.

Статья 1138 ГК РФ | Статья 1139 | Статья 1140 ГК РФ

Гражданский Кодекс РФ

Комментарий к статье 1139 ГК РФ

Статья 1139 “Завещательное возложение” ГК РФ регулирует завещательное возложение.

Завещательное возложение — поручение наследодателя наследникам или исполнителю завещания совершить общественно полезное действие как имущественного, так и не имущественного характера.

В случае поручения по совершению общественно полезного действия возложено на исполнителя завещания, то в самом завещании должно быть указано, какое имущество наследодателя отводится на осуществление указанной цели.

Совершение завещательного возложения осуществляется наследниками в пределах стоимости наследуемого имущества, в случае совершения указанного действия исполнителем завещания — в пределах стоимости имущества отведенного для этих целей.

Установленная в завещании воля наследодателя по содержанию одним из наследников домашних животных наследодателя, также считается завещательным возложением.

К завещательному возложению имущественного характера применяются правила статьи 1138 ГК РФ.

Комментируемая статья устанавливает перечень лиц, которые имеют право требовать исполнения завещательного отказа. К таким лицам относятся: наследники, исполнитель завещания, заинтересованные лица.

Судебная практика по статье 1139 ГК РФ

Сохраните, чтобы не потерять.

Facebook

Twitter

Вконтакте

Одноклассники

Google+

Завещательное возложение - ст 1139 ГК РФ: понятие, цели, отличие от отказа и пример

За свою жизнь люди не всегда успевают довести до конца задуманные планы, и причиной тому часто непредсказуемый фактор – смерть. В главе 62 Гражданского кодекса РФ «Наследование по завещанию» есть форма обременения правопреемников обязательствами для выполнения неосуществленных пожеланий завещателя. Ее название – завещательное возложение (ЗВ).

Чем этот вид обременения отличается от завещательного отказа, что может назначить завещатель по завещательному возложению, допустимо ли оспаривание ЗВ? Обо всем этом читайте ниже.

Дорогие читатели! Наши статьи рассказывают о типовых способах решения юридических вопросов, но каждый случай носит уникальный характер.

Если вы хотите узнать, как решить именно Вашу проблему - обращайтесь в форму онлайн-консультанта справа или звоните по телефону
+7 (804) 333-20-57

Это быстро и бесплатно!

Что такое завещательное возложение

Завещательное возложение – это односторонняя сделка, при которой у наследника возникают определенные обязательства перед наследодателем (исполнителей может быть и несколько).

Согласно п. 1 ст. 1139 ГК РФ «Завещательное возложение», гражданин может обязать своих правопреемников по закону и по завещанию выполнить ряд действий имущественного или неимущественного характера после его смерти.

Справка. В Гражданском кодексе РСФСР 1964 года ЗВ имело юридическую силу только для преемников, указанных в завещании.

Какова цель завещательного возложения

Этот вид обязательства всегда направлен на осуществление общеполезных целей, т. е. они должны принести пользу людям и государству.

К ним могут относиться:

создание выставки из коллекции картин наследодателя;
учреждение премии в области науки;
создание библиотеки для школьников;
помощь малоимущим гражданам;
благоустройство общественных территорий отдыха и т. д. (ст. 2 «Цели благотворительной деятельности» ФЗ «О благотворительной деятельности и добровольничестве»).

Цели создаются для определенного круга лиц с неопределенным числом участников (к примеру, создание конкурса всероссийского или регионального масштаба).

Отличия и совпадения с завещательным отказом

Понятие «завещательное возложение» следует отличать от понятия «завещательный отказ». Они имеют много общего: оба – завещательные поручения, суть которых – обременение правопреемника обязанностями. По этой причине в п. 2 ст. 1139 ГК РФ допускается применение норм о завещательном отказе к завещательному возложению, предмет которого – действия имущественного характера.

Примечание. Принцип работы завещательного отказа указан в ст. 1138 «Исполнение завещательного отказа» и ст. 1137 «Завещательный отказ» ГК РФ.

Однако между ними есть существенные различия:

В направленности обязательств. Возложение всегда подразумевает общеполезные действия, а отказ связан с выгодоприобретателем в силу указанных распоряжений.
ЗВ может быть неимущественного характера, в отличие от отказа.
Для возложения точное количество выгодоприобретателей неизвестно, а в отказе это конкретный человек, в отношении которого преемники исполняют обязательства.

Образцы завещательного возложения и отказа.

Совпадения и отличия от пожертвования

В наследственном праве следует разбираться не только в отличиях завещательного возложения от завещательного отказа. Существует также понятие «пожертвование», которое не менее близко рассматриваемому юридическому акту.

Одна из особенностей установления завещательного возложения в том, что законодательство не предоставило точного определения общеполезной цели. Поэтому приходится руководствоваться понятием пожертвования.

Согласно ст. 582 ГК РФ «Пожертвования», под этим понятием подразумевается дарение какого-либо предмета или права ради общеполезной цели. В п. 3 идет уточнение: передача ценности не может быть бесцельной. Если средства направляются без уточнения места их дальнейшего применения, это обычное дарение.

Отличительная черта пожертвования в том, что для него всегда дается полный и окончательный список общеполезных целей.

О чем говорится в статье 1139 ГК РФ и комментариях к ней

В п. 1 статьи отмечается: завещатель в своем посмертном предписании может указать распоряжение общеполезной направленности любому количеству своих преемников, в том числе исполнителю завещания, если для него наследодатель также выделит долю в наследстве.

Во втором абзаце вносится поправка в перечень целей ЗВ. Помимо общеполезных дел, наследодатель может возложить на своих правопреемников обязательства по уходу за домашним животным, оставшимся без хозяина.

В п. 2 отмечается: если ЗВ носит имущественный характер, оно выполняется по той же процедуре, что и завещательный отказ.

П. 3 призывает наследников, получивших возложение, выполнять порученное дело. В противном случае исполнитель завещания, другие наследники или иные заинтересованные граждане могут подать на нарушителя иск в суд, если завещанием не предусмотрено иное.

Важно! Чтобы пожелания усопшего были выполнены после его смерти, он должен составить завещание. Это обязательное требование как для отказа, так и для ЗВ.

Если исполнителем воли завещателя стал наследник, имеющий право на гарантированную долю в наследстве (ст. 1149 ГК РФ «Право на обязательную долю в наследстве»), обязанность выполнить ЗВ ограничивается стоимостью перешедшего к нему имущества, которое превышает размер его обязательной доли. Поэтому, прежде чем выбирать исполнителя, проконсультируйтесь с нотариусом.

Имущество, которое получает душеприказчик, выделяется на выполнение поручения и возмещение расходов, связанных с его осуществлением. Порученное лицо может не догадываться о своей миссии до момента смерти наследодателя. В законе нет отметок о том, что завещатель должен получить предварительное согласие выбранных им граждан.

В течение месяца с момента смерти наследодателя оформляется такое согласие. Для этого душеприказчику нужны:

подпись назначенного исполнителя;
заявление, прикладываемое к завещанию;
заявление, поданное нотариусу.

Если гражданин приступил к выполнению воли завещателя, это также означает фактическое согласие исполнителя с возложенными на него требованиями.

Содержание ЗВ должно быть указано в свидетельстве о праве на наследство. Иное возможно лишь в двух случаях:

в ЗВ не указано конкретное имущество для выполнения задачи;
ко дню выдачи свидетельства поручение уже исполнено.

Можно ли оспорить завещательное возложение и стоит ли это делать

Фактически, отказаться от такого обязательства нельзя. Невыполнение может быть обосновано в суде лишь неправильно составленным ЗВ. Например, средств, предоставленных завещателем, окажется недостаточно для осуществления его воли. Тогда завещание будет признано в этой части недействительным.

В иных случаях заинтересованные граждане, исполнитель завещания или другие наследники имеют право требовать с назначенного лица исполнения ЗВ в судебном порядке, если завещателем не предусмотрено иное. Сроки действия их прав законодательством точно не установлены, но согласно п. 2 ст. 1139 ГК РФ, к завещательному возложению, предметом которого служат действия имущественного характера, применяются правила, предусмотренные ГК РФ для завещательного отказа.

Право требования исполнения такого завещательного возложения действует в течение трех лет со дня открытия наследства.

Применяя оговорку «если завещателем не предусмотрено иное», законодательство отмечает, что указанные лица не всегда вправе оспорить неисполнение воли завещателя.

Читайте также:

Оценка и наследование оружия после смерти держателя.

Какие проблемы возникают при наследовании акций по закону РФ.

Что понимается под универсальным правопреемством в ГК РФ.

Заключение

Возложение – это особая форма поручения, неразрывно связанная с оказанием блага обществу и государству. Конкретных примеров оформления завещательного возложения нет. В Гражданском кодексе указаны минимальные требования по форме ЗВ. Содержание документа не имеет ограничений. Однако если будут допущены некорректные формулировки или указана невыполнимая задача, возложение признают недействительным.

Конкретной ответственности и санкций за бездействие в отношении возложения нет. Все остается на совести назначенного лица. Единственным сторонним контролем могут выступать лица, обладающие правом на получение завещательного возложения – круг лиц, ради которых оно осуществляется, остальные наследники и исполнитель завещания, и то не во всех случаях.

Завещательное возложение: особенности исполнения, пример образца, соответствующего ГК РФ

Завещательное возложение

Завещательное возложение это предписание, которое завещатель оставляет наследникам. Это должно быть некоторое общеполезное действие, которое наследник должен осуществить. Понятие завещательного возложения описывается в ст. 1139 ГК РФ.

В качестве примера завещательного возложения Гражданский кодекс приводит требование к наследнику содержать домашних животных наследодателя после его смерти.

В случае уклонения наследника от исполнения воли покойного заинтересованные лица вправе через суд принудить его к исполнению завещательного возложения (если завещание не содержит иного указания).

Внимание, если у вас возникли вопросы вы можете их задать юристу по социальным вопросам по телефону 8 804 333 16 88 или задать свой вопрос в чате дежурному юристу. Звонки принимаются круглосуточно. Звонок бесплатный! Позвоните и решите свой вопрос!

Предмет завещательного возложения

Законодатель не указывает, какие именно общеполезные действия могут совершаться по завещательному возложению, но по принципу разумности это должно быть некое положительное действие, относящееся к социальной области (в широком смысле, включая науку, культуру, образование, религию) и приносящее широкому кругу лиц пользу либо моральное удовлетворение.

Если наследство переходит другим лицам после наследника, не принявшего его, они также обязаны выполнить завещательное возложение. Закон не указывает прямо, должно ли завещательное возложение, связанное с имуществом, выполняться после отчуждения этого имущества, но ст. 1139 устанавливает аналогию для исполнения возложения с завещательным отказом. Поэтому заинтересованные лица, теоретически, могут и через суд добиться исполнения завещательного возложения после перехода наследства другому собственнику.

Поскольку завещание может состоять лишь из завещательного отказа, оно может также состоять лишь из завещательного возложения. Исполнителями станут наследники по закону после вступления в наследство.

Примером завещательного возложения служит открытие за счёт части наследства мемориальной доски или памятника. Для наследника, получающего дом, завещатель может оставить возложение в виде создания в одной из комнат музея семьи с допуском публики.

Самый популярный вид возложения (он даже упомянут в ГК РФ), забота о домашнем животном, не представит трудности для нотариуса, который может предложить образец завещания с таким условием. Посмотреть и скачать можно здесь: [Образец завещания с завещательным возложением]. Там могут быть оговорены особенности ухода: например, осмотр животного у конкретного ветеринарного врача.

Отличие завещательного возложения от завещательного отказа

Хотя завещательное возложение и завещательный отказ очень похожи, между ними есть ключевое различие. Отказ оставляется в пользу конкретных лиц, тогда как возложение осуществляется в пользу общества как такового либо в пользу животных. Чем отличается завещательный отказ от возложения применительно к исполнителю, так это кругом возможных лиц. Отказ всегда должен исполнять наследник. Возложение может исполнить и душеприказчик (ст.1134 ГК РФ). Также к завещательному возложению не применяется трёхлетний срок, в течение которого отказополучатель может обратиться за отказом. Заинтересованные в завещательном возложении лица могут реализовать своё право в любое время, и обязанность наследника исполнить возложение не исчезает после какого-либо времени.

Обратим внимание на то, что хотя в завещательном возложении и не указываются конкретные лица, получающие пользу, закон предусматривает понятие «заинтересованных лиц». Такими заинтересованными лицами могут быть, например, участники какого-либо конкурса, который приказал провести завещатель в свою память. Если по замыслу мецената после его смерти надлежало передать за счёт имущества грант победителю художественного или научного конкурса, но наследники (душеприказчики) медлят с проведением конкурса, заинтересованные лица, которые узнали о завещании и подходят под условия конкурса согласно открытым данным, имеют право через суд добиться реализации завещательного возложения.

Кстати, завещание А. Нобеля об учреждении премии для учёных это классический пример завещательного возложения: общеполезная цель, нет конкретного получателя, нет срока давности.

Также к случаю возложения с заинтересованными лицами можно отнести передачу святыни некоей религиозной общине, которая не имеет статуса юридического лица. В данном случае все члены общины получают положительное действие возложения, а конкретные участники общины (например, руководители) имеют право требовать передачи, в том числе, по суду.

Заключение

Завещательное возложение это способ реализации завещателем своих благотворительных пожеланий после смерти за счёт наследства. Для составления завещания с возложением необходимо:

Определить суть возложения.
Предоставить часть наследства для исполнения возложения.
Указать исполнителя (наследник или душеприказчик).

Содержание возложения должно быть реальным и исполнимым. Душеприказчик имеет право отказаться от исполнения, если сочтет исполнение невозможным.

Список законов

Статья 1139 ГК РФ

Статья 1134 ГК РФ

Вас так же заинтересуют следующие статьи:

ЗАВЕЩАТЕЛЬНОЕ ВОЗЛОЖЕНИЕ - Алексей Грибов юрист — LiveJournal

ЗАВЕЩАТЕЛЬНОЕ ВОЗЛОЖЕНИЕ В ГРАЖДАНСКОМ ПРАВЕ РОССИИ

А.А. СОЛОДОВА

Солодова А.А., помощник судьи Московского городского суда.

Некоторые люди всю жизнь коллекционируют картины, монеты или марки, собирают специализированную библиотеку или покупают музыкальные инструменты известных мастеров. Нередко после смерти коллекционера наследниками его многолетний труд оценивается лишь с имущественной точки зрения. Не разделяя интересов наследодателя, пренебрегая ими или рассматривая их исключительно с меркантильной точки зрения, потомки "разбивают" коллекции, а дело всей жизни покойного владельца уникальных произведений литературы, искусства или иного рода ценностей становится никому не нужным. Обязанность потомков уважать дело предков является в первую очередь их моральным долгом, исполнение которого нельзя обеспечить государственно-принудительными мерами, однако право создает механизм, способный сохранить коллекцию и память о своем деле гражданско-правовым средством, именуемым завещательным возложением <*>.
--------------------------------
<*> Хрестоматийным примером можно назвать возложение, сделанное в завещании вдовы известного советского композитора С.С. Прокофьева, согласно которому Музею музыкальной культуры им. М.И. Глинки должны перейти определенные весьма ценные вещи, а также дача на Николиной Горе. При этом на наследника была возложена обязанность в общеполезных целях организовать на даче мемориальный музей С.С. Прокофьева, а также разрешить студентам и аспирантам музыкальных вузов пользоваться нотной библиотекой и музыкальным инструментом, также являвшимися предметом завещательного распоряжения. См.: Барщевский М.Ю. Наследственное право. М., 1996. С. 82.

Согласно ст. 1139 Гражданского кодекса Российской Федерации (далее - ГК РФ) завещатель может возложить в завещании на одного или нескольких наследников (как по завещанию, так и по закону) совершение какого-либо действия имущественного или неимущественного характера, направленного на осуществление общеполезной цели. Такая же обязанность может быть возложена на исполнителя завещания при условии выделения в завещании части наследственного имущества для исполнения завещательного возложения. Завещательное возложение не является новеллой, поскольку в Гражданском кодексе РСФСР 1964 г. была предусмотрена возможность возложения на наследников по завещанию исполнения действий, направленных на осуществление какой-либо общеполезной цели <*>.
--------------------------------
<*> Советское гражданское право: Учебник: в 2 т. Т. 2 / Под ред. О.А. Красавчикова. М.: Высшая школа, 1969. С. 512.

Завещательное возложение нередко именуют разновидностью завещательного отказа на том лишь основании, что согласно п. 2 ст. 1139 ГК РФ к возложению, предметом которого являются действия, имеющие имущественный характер, соответственно применяются правила, применяемые к завещательному отказу (правила ст. 1138 ГК РФ). Для того чтобы определить, насколько это соответствует истине, необходимо установить, в чем заключается сущность завещательного отказа.
Согласно ст. 1137 ГК РФ завещатель вправе возложить на одного или нескольких наследников по завещанию или по закону исполнение за счет наследства какой-либо обязанности имущественного характера в пользу одного или нескольких лиц (отказополучателей), которые приобретают право требовать исполнения этой обязанности (завещательный отказ). Завещательный отказ должен быть установлен в завещании, причем содержание последнего может исчерпываться завещательным отказом. Предметом завещательного отказа может быть передача отказополучателю в собственность, во владение на ином вещном праве или в пользование вещи, входящей в состав наследства, передача отказополучателю входящего в состав наследства имущественного права, приобретение для отказополучателя и передача ему иного имущества, выполнение для него определенной работы или оказание ему определенной услуги либо осуществление в пользу отказополучателя периодических платежей и тому подобное.
К отношениям между отказополучателем (кредитором) и наследником, на которого возложен завещательный отказ (должником), применяются положения ГК РФ об обязательствах (в первую очередь раздел III "Общая часть обязательственного права", а также соответствующие главы раздела IV "Отдельные виды обязательств", например главы о купле-продаже, дарении, ренте, аренде и т.д.), если из правил раздела V "Наследственное право" и существа завещательного отказа не следует иное. Основные отличия завещательного возложения от завещательного отказа заключаются в следующем.
Во-первых, предметом завещательного отказа могут быть только действия имущественного характера, а предметом завещательного возложения - также действия неимущественного характера <*>.
--------------------------------
<*> Назвать действия неимущественного характера в принципе сложно, например, по мнению В.И. Серебровского, возложением будет завещательное распоряжение о порядке использования оставленных завещателем рукописей или переписки (см.: Серебровский В.И. Избранные труды по наследственному и страховому делу. М., 1997. С. 159).

Во-вторых, завещательный отказ возлагается на наследников по закону и завещанию, а установление завещательного возложения возможно как на наследников, так и на исполнителя завещания при условии выделения в завещании части наследственного имущества для исполнения завещательного возложения.
В-третьих, завещательный отказ устанавливается в интересах частного (конкретного) лица или круга лиц, а завещательное возложение направлено на осуществление общеполезной цели (п. 1 ст. 1139 ГК РФ). Квалификация последней вызывает немало споров как в цивилистической литературе, так и в правоприменительной практике. К сожалению, специальный (наследственный) закон не определяет признаки общеполезной цели, но систематическое толкование норм Гражданского кодекса РФ позволяет утверждать, что на основе сходства, заключающегося в безвозмездности правопреемства, эти признаки могут быть почерпнуты из более развитого гражданско-правового института пожертвования.
Пожертвование является специальным видом договора дарения, исходя из наличия у него такого основного признака, как совершение дарения в общеполезных целях. Квалификация общеполезности цели в специальной литературе неоднозначна. По мнению Маковского А.Л., "под пожертвованием понимается дарение не в "общественно полезных", а в общеполезных целях (п. 1 ст. 582 ГК РФ). Ими могут быть как цели, полезные для общества в целом, так и цели, достижение которых представляет пользу для более узкого круга лиц - лиц определенной профессии, определенного возраста, жителей определенной местности, членов (участников) определенной организации и т.п. Пожертвование имущества гражданину без указания цели его использования, которую можно считать общеполезной, превращает этот договор в "обычное дарение". Напротив, имущество, подаренное без такого условия юридическому лицу, должно использоваться одаряемым "в соответствии с назначением имущества" (п. 3 ст. 582 ГК РФ) и, что само собой разумеется, в соответствии с целями деятельности этого юридического лица (ст. 49 ГК РФ)" <*>. Например, М.Г. Масевич указывает на то, что "от договора дарения пожертвование отличает назначение дара, который должен быть использован по специальному назначению. При отсутствии такого условия безвозмездная передача имущества считается обычным дарением" <**>. Некоторые ученые полагают, что согласно п. 3 ст. 582 ГК "пожертвование имущества гражданину должно быть, а юридическим лицам может быть обусловлено жертвователем использованием этого имущества по определенному назначению. При отсутствии такого условия пожертвование имущества гражданину считается обычным дарением, а в остальных случаях пожертвованное имущество используется одаряемым в соответствии с назначением имущества. Следовательно, договор пожертвования юридическим лицам не теряет своих качеств от того, что он не содержит условия о назначении дара, и не превращается в этом случае в обычный договор дарения" <***>.
--------------------------------
<*> Маковский А.Л. Дарение (глава 32) // Гражданский кодекс Российской Федерации. Часть вторая: текст, комментарии, алфавитно-предметный указатель / Под ред. О.М. Козырь, А.Л. Маковского, С.А. Хохлова. М., 1996. С. 316.
<**> Гражданское право России. Часть вторая: Обязательственное право: Курс лекций. М., 1998. С. 173.

КонсультантПлюс: примечание.
Монография М.И. Брагинского, В.В. Витрянского "Договорное право. Договоры о передаче имущества" (Книга 2) включена в информационный банк согласно публикации - Издательство "Статут", 2002 (издание 4-е, стереотипное).

<***> Брагинский М.И., Витрянский В.В. Договорное право. Книга вторая: Договоры о передаче имущества. М., 2000. С. 353. Другие авторы в качестве одаряемых по договору пожертвования называют граждан, некоммерческие организации и публично-правовые образования. См.: Кабалкин А.Ю. Гражданско-правовые договоры в России. Общие положения: Курс лекций. М., 2002. С. 108.

В качестве одаряемых по договору пожертвования обычно называют физических лиц, лечебные, воспитательные учреждения, организации социальной защиты и другие аналогичные учреждения, благотворительные, научные и учебные организации, фонды, музеи и другие учреждения культуры, общественные и религиозные организации, а также государство, государственные и муниципальные образования <*>. Однако следует заметить, что это лишь субъективная точка зрения, поскольку Федеральный закон "О благотворительной деятельности и благотворительных организациях" не устанавливает субъектный состав отношений пожертвования, а в ст. 2 определяет лишь цели благотворительной деятельности, таким образом, легально закрепляется не субъект - благополучатель, а цели, в которых ему предоставляется пожертвование. Так, благотворительная деятельность может осуществляться в целях: социальной поддержки и защиты граждан, включая улучшение материального положения малообеспеченных, социальную реабилитацию безработных, инвалидов и иных лиц, которые в силу своих физических или интеллектуальных особенностей, иных обстоятельств не способны самостоятельно реализовать свои права и законные интересы; подготовки населения к преодолению последствий стихийных бедствий, экологических, промышленных или иных катастроф, к предотвращению несчастных случаев; оказания помощи пострадавшим в результате стихийных бедствий, экологических, промышленных или иных катастроф, социальных, национальных, религиозных конфликтов, жертвам репрессий, беженцам и вынужденным переселенцам; содействия укреплению мира, дружбы и согласия между народами, предотвращению социальных, национальных, религиозных конфликтов; содействия укреплению престижа и роли семьи в обществе; содействия защите материнства, детства и отцовства; содействия деятельности в сфере образования, науки, культуры, искусства, просвещения, духовному развитию личности; содействия деятельности в сфере профилактики и охраны здоровья граждан, а также пропаганды здорового образа жизни, улучшения морально-психологического состояния граждан; содействия деятельности в сфере физической культуры и массового спорта; охраны окружающей природной среды и защиты животных; охраны и должного содержания зданий, объектов и территорий, имеющих историческое, культовое, культурное или природоохранное значение, и мест захоронения.
--------------------------------

<*> См.: Брагинский М.И., Витрянский В.В. Указ. работа. С. 356.

Заметим, что согласно буквальному толкованию ст. 2 Федерального закона "О благотворительной деятельности и благотворительных организациях" указанный перечень является закрытым, поскольку п. 1 ст. 2 данного Закона не заканчивается обычной для открытого перечня формулировкой "иные цели". Именно в данном понимании следует применять общеполезные цели при разграничении завещательных отказов от завещательных возложений.
Исключение (отсутствие общеполезной цели) сделано только для особого вида завещательного возложения, когда наследникам или исполнителю завещания вменяются обязанности содержать принадлежащих завещателю домашних животных, осуществлять за ними необходимый уход и надзор. Подобное завещательное возложение в неискушенных в юридических знаниях средствах массовой информации нередко называется завещанием в пользу животных, а сами животные объявляются наследниками, т.е. субъектами наследственных (гражданско-правовых) отношений. На самом деле ни в одной цивилизованной стране мира животные не могут быть субъектами правоотношений. Они могут объявляться священными, им поклоняются, наделяют антропологическими признаками, присваивают имена, но не наделяют субъективными имущественными правами и обязанностями, а то, что в прессе называют "оставить наследство" тому или иному животному, на самом деле является завещательным возложением, когда завещатель возлагает на одного или нескольких наследников обязанность содержать принадлежащих ему домашних животных, а также осуществлять необходимый надзор и уход за ними <*>.
--------------------------------
<*> См.: Ростовцева Н.В. Нормы наследственного права в третьей части Гражданского кодекса Российской Федерации // Юрист. N 3. 2002. С. 37.

В-четвертых, право на получение завещательного отказа действует в течение трех лет со дня открытия наследства и не переходит к другим лицам, кроме случая, когда отказополучателю в завещании подназначен другой отказополучатель на случай, если назначенный в завещании отказополучатель умрет до открытия наследства или одновременно с наследодателем, либо откажется от принятия завещательного отказа или не воспользуется своим правом на получение завещательного отказа, либо лишится права на получение завещательного отказа. Для исполнения завещательного возложения с неимущественным содержанием специальные сроки для требования его исполнения не установлены, да и прекращение права на исполнение завещательного возложения с имущественным содержанием по истечении трех лет (подобно завещательному отказу на основании п. 2 ст. 1139 ГК РФ) вызывает сомнение, поскольку связано с общеполезной целью.
Однако, на наш взгляд, главное отличие завещательного возложения от завещательного отказа заключается в особенностях структуры содержания правоотношений, возникающих из завещательного возложения и завещательного отказа. Завещательный отказ порождает классическое обязательственное правоотношение между наследниками и отказополучателем, и на них, естественно, распространяются общие положения обязательственного права, если из правил раздела о наследовании (т.е. из специальных норм, которые всегда имеют приоритет перед общими) или самого существа завещательного отказа не следует иное. В таких обязательственных отношениях наследник, на которого возложено исполнение завещательного отказа, выступает в качестве должника, а отказополучатель - в качестве кредитора. Завещательный отказ порождает обязательственные отношения, имеющие относительный характер, независимо от количества лиц, участвующих в завещательном отказе. Завещательный отказ может быть возложен на нескольких лиц в пользу одного отказополучателя (пассивная множественность лиц в обязательстве), на одного наследника в пользу нескольких отказополучателей (активная множественность лиц в обязательстве) или на нескольких лиц в пользу нескольких отказополучателей (смешанная множественность лиц в обязательстве).
В отличие от завещательного отказа возложение не имеет личного характера, поэтому в результате завещательного возложения возникает обязательство, в котором на стороне, имеющей право требования, выступает не определенное лицо (отказополучатель), а неопределенное множество заинтересованных лиц. Помимо их самих требовать исполнения может исполнитель завещания, любой из наследников. В завещании такой перечень лиц (кроме заинтересованных) может быть расширен. Таким образом, возникшее обязательственное правоотношение назвать относительным однозначно нельзя.
В последнее время в литературе можно встретить суждения, что помимо обязательств с определенной множественностью лиц в имущественном обороте встречаются и обязательства с неопределенной множественностью. Как известно, обязательства относятся к группе относительных гражданских правоотношений, предполагающих строго определенный субъектный состав на стороне как управомоченного лица (кредитора), так и обязанного лица (должника), которые могут быть представлены несколькими лицами - сокредиторами или содолжниками, что порождает такое явление, как множественность лиц в обязательствах. Предположение же о возможности неопределенной множественности в обязательствах, на наш взгляд, не отвергает сложившееся представление об обязательствах в доктрине российского гражданского права <*>, поскольку деление правоотношений на абсолютные и относительные происходит главным образом по определенности не субъектного состава, а содержания. В обязательственных отношениях (что следует даже из названия) центральное место в содержании занимает именно обязанность, а в случае завещательного отказа она четко определена, равно как определен и должник, значит, правоотношение существует. Таким образом, главное отличие завещательного возложения от отказа заключается в круге лиц, имеющих право требовать исполнения возложения, который не только может быть значительно шире, нежели в случаях неисполнения завещательного отказа <**>, но может быть вообще не определен.
--------------------------------
<*> См.: Зырянов А.И. Неопределенная множественность лиц в обязательствах (критический взгляд) // Актуальные проблемы современного права и политики: Сборник научных трудов / Под ред. К.Я. Ананьевой; Ряз. гос. пед. ун-т им. С.А. Есенина. Рязань: РГПУ, 2005.
<**> См.: Власов Ю.Н., Калинин В.В. Наследственное право: Курс лекций. М.: Юрайт-Издат, 2002. С. 63.

Если возложение не исполняется наследником добровольно, заинтересованные лица имеют право в судебном порядке требовать исполнения возложения. Такими же правами обладают исполнитель завещания и любой из наследников, поскольку в завещании не предусмотрено иное (п. 3 ст. 1139 ГК). Законодатель не уточняет, кто в данном случае является заинтересованными лицами. Очевидно, к ним можно отнести любых лиц, в пользу которых совершаются указанные действия.

Дабигатран по сравнению с варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий

Фон: Варфарин снижает риск инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, но увеличивает риск кровотечения и его трудно использовать. Дабигатран - новый пероральный прямой ингибитор тромбина.

Методы: В этом исследовании не меньшей эффективности мы случайным образом распределили 18 113 пациентов с фибрилляцией предсердий и риском инсульта, которым слепым способом назначали фиксированные дозы дабигатрана - 110 мг или 150 мг два раза в день - или, не слепым способом, скорректированные дозы. -доза варфарина.Средняя продолжительность периода наблюдения составила 2,0 года. Первичным исходом был инсульт или системная эмболия.

Полученные результаты: Частота первичных исходов составила 1,69% в год в группе варфарина по сравнению с 1,53% в год в группе, получавшей 110 мг дабигатрана (относительный риск для дабигатрана, 0,91; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,74–1,11. ; P <0,001 для неполноценности) и 1.11% в год в группе, получавшей 150 мг дабигатрана (относительный риск, 0,66; 95% ДИ, 0,53–0,82; P <0,001 для превосходства). Частота серьезных кровотечений составила 3,36% в год в группе варфарина по сравнению с 2,71% в год в группе, получавшей 110 мг дабигатрана (P = 0,003), и 3,11% в год в группе, получавшей 150 мг дабигатрана (P = 0,31). Частота геморрагического инсульта составляла 0,38% в год в группе варфарина по сравнению с 0,12% в год при приеме 110 мг дабигатрана (P <0.001) и 0,10% в год с 150 мг дабигатрана (P <0,001). Смертность составила 4,13% в год в группе варфарина по сравнению с 3,75% в год для 110 мг дабигатрана (P = 0,13) и 3,64% в год для 150 мг дабигатрана (P = 0,051).

Выводы: У пациентов с фибрилляцией предсердий дабигатран в дозе 110 мг ассоциировался с частотой инсульта и системной эмболии, аналогичной таковой, связанной с варфарином, а также с меньшей частотой серьезных кровотечений.Дабигатран, вводимый в дозе 150 мг, по сравнению с варфарином, был связан с более низкой частотой инсульта и системной эмболии, но аналогичной частотой крупных кровотечений. (Номер ClinicalTrials.gov, NCT00262600.)

Вклад дисфункции β-клеток и резистентности к инсулину в патогенез нарушения толерантности к глюкозе и нарушения глюкозы натощак

Реферат

Нарушение толерантности к глюкозе (IGT) и нарушение глюкозы натощак (IFG) являются промежуточными состояниями метаболизма глюкозы, которые существуют между нормальной толерантностью к глюкозе и явным диабетом.Эпидемиологические исследования показывают, что эти две категории описывают разные популяции с частичным совпадением, предполагая, что разные метаболические нарушения характеризуют IGT и IFG. Инсулинорезистентность и нарушение функции β-клеток, основные дефекты, наблюдаемые при диабете 2 типа, могут быть обнаружены у субъектов с IGT и IFG. Однако клинические исследования показывают, что локализация инсулинорезистентности у этих двух заболеваний различается. В то время как субъекты с IGT имеют выраженную мышечную инсулинорезистентность с только легкой резистентностью к инсулину печени, субъекты с IFG имеют тяжелую резистентность к инсулину печени с нормальной или почти нормальной чувствительностью к инсулину мышц.И IFG, и IGT характеризуются снижением секреции инсулина в ранней фазе, в то время как у субъектов с IGT также наблюдается нарушение секреции инсулина в поздней фазе. Различные метаболические особенности, присутствующие у субъектов с IFG и IGT, могут потребовать различных терапевтических вмешательств, чтобы предотвратить их прогрессирование до диабета 2 типа.

AIR, острый инсулиновый ответ
CGI, комбинированная непереносимость глюкозы
FPG, глюкоза в плазме натощак
FPI, инсулин плазмы натощак
GIP, глюкозозависимый инсулинотрофный пептид
GLP-1, глюкагоноподобный пептид-1
HOMA-IR, оценка модели гомеостаза инсулинорезистентности
IFG, нарушение глюкозы натощак
IGT, нарушение толерантности к глюкозе
IVGTT, внутривенный тест толерантности к глюкозе
NGT, нормальная толерантность к глюкозе
OGTT, пероральный тест толерантности к глюкозе

Глюкоза - основное топливо, используемое людьми, и единственный источник энергии для мозга.Неудивительно, что гомеостаз глюкозы строго контролируется, а концентрация глюкозы в плазме натощак поддерживается в очень узком диапазоне (70–90 мг / дл) (1). При диабете 2 типа нарушается как секреция, так и действие инсулина (2–4), и хроническая гипергликемия является характерной чертой этого распространенного метаболического нарушения. В отличие от диабета 1 типа, при котором заболевание возникает относительно остро, диабет 2 типа протекает медленно, а метаболические нарушения, приводящие к гипергликемии, устанавливаются задолго до явного диабета (согласно критериям Всемирной организации здравоохранения / Американской диабетической ассоциации [5, 6]) развивается (7–9).Это состояние, при котором нарушения метаболизма глюкозы присутствуют, но повышение уровня глюкозы ниже порогового значения для установления диагноза диабета 2 типа, называется предиабетом (10). Определение точек отсечения для преддиабета и диабета вызвало много споров в медицинском сообществе (11,12), и эти точки отсечения со временем подвергались пересмотру (5,6,13,14). К предиабету относятся пациенты с высокой концентрацией глюкозы в плазме натощак (ГПН) и нормальным ответом на нагрузку глюкозой (НГГ), субъекты с аномальным постпрандиальным скачком глюкозы, но нормальной концентрацией ГПН (НГТ) и комбинацией НГТ плюс ИФГ (14).

В 1979 году международная рабочая группа определила диабет 2 типа как ГПН ≥140 мг / дл (7,8 ммоль / л) или глюкозы в плазме через 2 часа ≥200 мг / дл (11,1 ммоль / л) после 75-граммовой пероральной глюкозы. (14). Также была создана новая категория IGT, определяемая как 2-часовой уровень глюкозы в плазме 140–199 мг / дл (7,8–11,0 ммоль / л) при нормальном ГПН. IGT должен был заменить термины «пограничный» и «химический» диабет. В 1997 году Американская диабетическая ассоциация пересмотрела свои диагностические критерии диабета (6), снизив точку отсечения ГПН до ≥126 мг / дл (7 ммоль / л), и создала новую категорию, IFG, в которой определялись субъекты с высоким уровнем ГПН. (≥110 мг / дл [6.1 ммоль / л]), что было ниже порога для диабета (≥126 мг / дл [7,0 ммоль / л]). IFG должен был быть «аналогом» IGT и идентифицировать субъектов с промежуточной стадией между нормальной толерантностью к глюкозе (NGT) и явным диабетом. Точка отсечения для IFG недавно была пересмотрена и теперь включает пациентов с FPG от 100 до 125 мг / дл (5,6–6,9 ммоль / л) (14). Этот более низкий уровень ГПН, равный 100 мг / дл (5,6 ммоль / л), был выбран для установления точки отсечения, которая выявила аналогичный процент общей популяции с IGT и IFG, хотя это не обязательно должны быть одни и те же люди.

В текущем обзоре мы исследуем метаболические аномалии, которые характеризуют IFG и / или IGT, чтобы дать представление о разработке терапевтических стратегий для замедления / остановки прогрессирования IFG и / или IGT до диабета 2 типа.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ IFG И IGT

Эпидемиологические исследования, сравнивающие распространенность IFG и IGT, последовательно продемонстрировали, что они определяют две разные популяции с частичным совпадением (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26). Это наблюдение было последовательным во всех изученных этнических группах.Лишь небольшой процент участников IGT (20-25%) имел FPG> 110 мг / дл (6,1 ммоль / л), и более половины субъектов IFG имели глюкозу в плазме через 2 часа <140 мг / дл (7,8 ммоль / л). . Поскольку большинство этих исследований было проведено до 2003 года, в качестве точки отсечения для IFG использовался ГПН, равный 110 мг / дл (6,1 ммоль / л). Распространенность как IFG, так и IGT значительно варьируется в зависимости от этнической принадлежности: от низкого уровня в 6,3% у китайцев (23) до высокого уровня в 20,3% у шведского населения (20). Распространенность IFG также варьируется среди этнических групп, но ее распространенность постоянно ниже, чем IGT во всех популяциях (Таблица 1).

IGT и IFG также различаются по возрасту и полу (27–30). Распространенность обеих категорий увеличивается с возрастом, но в возрасте до 55 лет IGT чаще встречается у женщин, тогда как распространенность IFG более чем в два раза выше у мужчин, чем у женщин (27–30). Различия между IFG и IGT в отношении распространенности, возраста и предпочтений пола, а также отсутствие постоянного совпадения между обеими категориями позволяют предположить, что даже несмотря на то, что IFG и IGT представляют собой промежуточные стадии непереносимости глюкозы, они, вероятно, являются разными состояниями. с различной патофизиологической этиологией.

НОРМАЛЬНЫЙ ГОМЕОСТАЗ ГЛЮКОЗЫ

В постабсорбционном состоянии большая часть (∼65–70%) поглощения глюкозы (∼2 мг · кг ⁻¹ · мин ⁻¹) происходит в нечувствительных к инсулину тканях (головном мозге, эритроцитах и внутренних тканях) ( 31), а поглощение глюкозы точно соответствует скорости выработки эндогенной глюкозы, в первую очередь печенью (31) и в меньшей степени почками (32). Таким образом, продукция глюкозы в печени вносит основной вклад в концентрацию ГПН (33) и регулируется в первую очередь концентрациями инсулина и глюкагона в плазме (34).

После приема внутрь глюкозы повышение уровня глюкозы в плазме стимулирует секрецию инсулина. Комбинация гипергликемии и гиперинсулинемии подавляет выработку глюкозы в печени и стимулирует захват глюкозы внутренними и периферическими (прежде всего мышечными) тканями, чтобы избавиться от проглоченной глюкозы и восстановить нормогликемию (35,36). Путь поступления глюкозы в организм играет важную роль в поддержании NGT и распределении введенной глюкозы в тканях (37).Поглощение глюкозы печенью намного выше при пероральном приеме глюкозы по сравнению с внутривенным введением глюкозы (34). Таким образом, хотя только 10–15% введенной глюкозы поглощается печенью, это увеличивается до 30–40% при пероральном введении глюкозы.

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА IFG И IGT: МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Для оценки влияния нарушения чувствительности к инсулину и снижения секреции инсулина на генез IFG и IGT использовались различные методы. Мы кратко обсудим эти методы, поскольку интерпретация опубликованных результатов сильно зависит от используемой методологии.

Измерение чувствительности к инсулину

Техника глюкозного зажима (38) в двух его вариантах, гиперинсулинемико-эугликемический зажим и гипергликемический зажим, считается золотым стандартом для измерения чувствительности к инсулину и секреции инсулина, соответственно. Во время гиперинсулинемического-эугликемического зажима глюкоза вводится внутривенно, и скелетные мышцы являются основным местом (80–90%) утилизации глюкозы (39). Кроме того, концентрация инсулина в плазме (~ 80–100 мкЕд / мл) во время зажима инсулина вызывает почти полное подавление эндогенной продукции глюкозы.Следовательно, чувствительность к инсулину, измеренная с помощью гиперинсулинемико-эугликемического зажима, в основном отражает периферические ткани, в первую очередь мышцы. Индекс чувствительности к инсулину ( S _i), измеренный с помощью быстрого теста на толерантность к глюкозе внутривенно или теста толерантности к глюкозе внутривенно (IVGTT) (40), отражает чувствительность к инсулину как в печени, так и в мышцах, и хорошо коррелирует со скоростью удаления глюкозы, измеренной с помощью инсулина. зажим (41).

Измерение концентрации глюкозы и инсулина в плазме натощак и во время перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) использовалось для получения индексов чувствительности к инсулину (42–44), и они разумно коррелируют с чувствительностью к инсулину, измеренной с помощью зажима для гиперинсулинемии-эугликемии.В эпидемиологических исследованиях наиболее широко используются показатели оценки инсулинорезистентности с помощью модели гомеостаза (HOMA-IR) (43) и индекса количественной проверки чувствительности к инсулину (QUICKI) (44) (полученные на основе FPG и концентрации инсулина в плазме натощак [FPI]). Поскольку FPG в первую очередь определяется выходом глюкозы в печень (33), а FPI является основным регулятором продукции глюкозы в печени (34), произведение FPG × FPI представляет собой индекс печеночной инсулинорезистентности. Поскольку инсулинорезистентность печени имеет ~ 70% корреляцию с периферической (мышечной) инсулинорезистентностью (45), HOMA-IR достаточно хорошо коррелирует с инсулинорезистентностью, измеренной с помощью гиперинсулинемико-эугликемического зажима (46).Однако в случаях, когда инсулинорезистентность печени и мышц не согласована, наблюдается несоответствие между HOMA-IR и утилизацией глюкозы во время зажима инсулина (47, 48).

После приема глюкозы подавление продукции глюкозы в печени гораздо менее полное, чем во время зажима эугликемического инсулина (49), и около 30-40% принятой глюкозы поглощается внутренними частями тела (37). Следовательно, на концентрацию глюкозы в плазме во время OGTT влияет как резистентность к инсулину в печени, так и резистентность к инсулину в периферических (мышечных) тканях, которые утилизируют ~ 60–70% проглоченной глюкозы.Таким образом, индексы чувствительности к инсулину всего тела, полученные на основе концентраций глюкозы и инсулина в плазме во время OGTT, например, индекс Мацуда, отражают чувствительность к инсулину как мышц, так и печени. Такие показатели хорошо коррелируют (значение R ∼0,70) с чувствительностью к инсулину, измеренной с помощью зажима для эугликемического инсулина (42).

Измерение секреции инсулина

На секрецию инсулина заметно влияет способ введения глюкозы. Когда глюкоза вводится через желудочно-кишечный тракт, наблюдается гораздо большая стимуляция секреции инсулина по сравнению с аналогичной гипергликемией, возникающей при внутривенном введении глюкозы.Разница в секреции инсулина между внутривенным и пероральным введением глюкозы называется инкретиновым эффектом (50) и опосредуется глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1) и глюкозозависимым инсулинотрофным пептидом (GIP) (51). Снижение стимулируемой глюкозой секреции GLP-1 постоянно наблюдается при диабете 2 типа (52), и это будет иметь большое влияние на измерение секреции инсулина во время OGTT, но не влияет на измерение секреции инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы.В отличие от GLP-1, уровни GIP повышены при диабете 2 типа, и устойчивость к GIP является характерной чертой диабетического состояния (53). Секреция GLP-1 и GIP у лиц с IGT и IFG менее хорошо изучена (54,55).

Секреция инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы также отличается от пероральной глюкозы своим временным характером. После приема внутрь глюкозы происходит постепенное повышение концентрации глюкозы в плазме (что отражает медленную скорость всасывания глюкозы), и это сопровождается постепенным увеличением инсулина в плазме.Резкое повышение уровня глюкозы в плазме после внутривенного введения глюкозы вызывает быстрое и временное повышение концентрации инсулина в плазме (первая фаза секреции инсулина), которое длится ~ 10 мин. За этим следует более медленный и устойчивый рост инсулина в плазме (вторая фаза секреции инсулина), который сохраняется, пока уровень глюкозы в плазме остается повышенным (38).

В клинических исследованиях секрецию инсулина оценивают путем измерения реакции инсулина или С-пептида в плазме на пероральную или внутривенную глюкозу.Количество секретируемого инсулина должно быть связано с увеличением концентрации глюкозы в плазме, которая обеспечивает стимул для β-клеток (56). У субъектов NGT количество инсулина, секретируемого в ответ на глюкозу, обратно коррелирует с периферической чувствительностью к инсулину (2,3,57,58). Сниженная чувствительность к инсулину за счет пока неустановленных механизмов усиливает реакцию инсулина плазмы на любой заданный стимул глюкозы. Следовательно, если кто-то хочет сравнить функцию β-клеток у субъектов с различной чувствительностью к инсулину, следует использовать индекс секреции инсулина / инсулинорезистентности (индекс распределения) (59,60).

Гипергликемический зажим считается золотым стандартом для измерения секреции инсулина в первой и второй фазах. Хотя секреция инсулина первой фазы является «артефактом», наблюдаемым только при остром внутривенном введении глюкозы (после приема глюкозы секреция инсулина первой фазы не определяется), многие исследования продемонстрировали, что потеря секреции инсулина первой фазы является сильным предиктором диабет 2 типа (62–64). IVGTT также широко используется для оценки секреции инсулина.Острый (0–10 мин) инсулиновый ответ (AIR) коррелирует с инсулиновым ответом первой фазы во время гипергликемического зажима (65). Недостатком IVGTT является то, что концентрация глюкозы в плазме быстро снижается после инъекции глюкозы, и невозможно измерить секрецию инсулина второй фазы. Использование IVGTT также исключает оценку эффекта инкретина.

Индексы секреции инсулина, полученные из OGTT, обеспечивают оценку секреции инсулина во время более физиологического пути введения глюкозы.Инсулиногенный индекс (прирост инсулина в плазме ÷ прирост глюкозы в плазме) в течение первых 30 минут OGTT широко использовался в эпидемиологических исследованиях в качестве суррогатного показателя секреции инсулина в первой фазе, хотя он не получил широкой валидации. Одно раннее исследование продемонстрировало умеренную корреляцию ( r = 0,61, P <0,001) между ΔI _0–30 / ΔG _0–30 и острым инсулиновым ответом во время IVGTT (66), но более слабую корреляцию ( г = 0.47, P = 0,0005) наблюдалось в более позднем исследовании (47). ΔI (площадь под кривой) _0–120 / ΔG (площадь под кривой) _0–120 также использовалась в качестве индекса секреции инсулина во время OGTT (60). В идеале эти показатели должны быть связаны с тяжестью инсулинорезистентности, например, ΔI _0–30 / ΔG _0–30 ÷ IR (инсулинорезистентность). Это требует независимого измерения чувствительности к инсулину.

Устная толерантность к глюкозе у субъектов с IGT или IFG

Примерно 20–25% субъектов с IGT также имеют IFG, а ∼30–45% субъектов IFG имеют IGT (rev.в 15). Чтобы понять метаболические нарушения, которые присутствуют у субъектов с IGT или IFG, мы ограничим наше обсуждение исследованиями, в которых оценивали субъектов с изолированным IGT (2-часовой уровень глюкозы в плазме 140–199 мг / дл [7,8–11,0 ммоль / л] и нормальный FPG <100 мг / дл [5,6 ммоль / л]) или изолированный IFG (FPG 100–125 мг / дл [5,6–6,9 ммоль / л] и глюкоза в плазме через 2 часа <140 мг / дл [7,8 ммоль / л] ).

Во время OGTT концентрация глюкозы в плазме у субъектов с NGT достигает пика через 30–60 минут после приема глюкозы (рис.1) (42,48,67–69). После этого он снижается до уровня глюкозы натощак, достигая значений <140 мг / дл (7,8 ммоль / л) через 2 часа. У пациентов с НГТ пиковая концентрация глюкозы в плазме редко повышается> 150–160 мг / дл (8,3–8,9 ммоль / л). Субъекты с изолированным IGT по сравнению с субъектами с NGT имеют сопоставимые концентрации FPG (48,69,70–78). Однако после приема глюкозы уровень глюкозы в плазме быстро повышается через 30 минут, продолжает расти через 60 минут и остается> 140 мг / дл (7,8 ммоль / л) через 120 минут (42,48,67–69,79).В среднем концентрация глюкозы в плазме через 120 минут не отличается от концентрации через 60 минут. Таким образом, у субъектов с IGT проявляются два отклонения во время OGTT: быстрое и непрерывное повышение концентрации глюкозы в плазме и отсутствие снижения уровня глюкозы в плазме через 2 часа. Субъекты с IFG имеют более высокий уровень FPG, чем люди с NGT или IGT (48,67,70–78). После приема глюкозы концентрация глюкозы в плазме через 30 и 60 минут повышается до уровней, превышающих уровни NGT и IGT. Однако, в отличие от субъектов с IGT, концентрация глюкозы в плазме в IFG постепенно снижается, достигая уровней <140 мг / дл (7.8 ммоль / л) через 120 мин (48,68,69,79,80). Таким образом, субъекты с изолированным IFG имеют повышенный FPG, преувеличенное раннее повышение концентрации глюкозы в плазме после приема глюкозы и уровень глюкозы в плазме, аналогичный NGT через 120 мин.

Инсулинорезистентность при IGT и IFG

Чувствительность к инсулину (измеренная с помощью гиперинсулинемико-эугликемического зажима или IVGTT) у субъектов с изолированным IGT постоянно снижалась по сравнению с NGT (48,70–73). В трех исследованиях с использованием гиперинсулинемико-эугликемического зажима (48, 70, 71) среднее снижение индуцированного инсулином выведения глюкозы на 30% наблюдалось при IGT по сравнению с NGT.Нарушение индуцированного инсулином удаления глюкозы наблюдалось во всех изученных этнических группах: снижение на 27% у индейцев пима (70), на 32% у латиноамериканцев (48) и на 21% у японцев (71). В двух (48,71) из трех исследований наблюдалось увеличение на 21% стимулированного инсулином удаления глюкозы при применении IFG по сравнению с NGT. В третьем исследовании (70) стимулированное инсулином выведение глюкозы было снижено у субъектов с НГГ по сравнению с субъектами НГТ. Тем не менее, субъекты IFG были значительно (на 25%) более страдающими ожирением, чем субъекты NGT или IGT. Когда инсулино-стимулированное удаление глюкозы было скорректировано с учетом ИМТ (70), чувствительность к инсулину была аналогичной у субъектов с НГТ и НГТ, в то время как субъекты НТГ по-прежнему демонстрировали пониженную чувствительность к инсулину по сравнению с НГТ.

Van Haeften et al. (74) и Pimenta et al. (81) также наблюдали снижение скорости инфузии глюкозы на 28% во время клэмп-исследований с гипергликемией, проведенных у субъектов с изолированным IGT, по сравнению с NGT. В соответствии с этими наблюдениями Festa et al. (72) и Osei et al. (73) сообщили о 42% снижении S _и, измеренных с помощью IVGTT у субъектов с IGT. Поскольку инсулино-стимулированная утилизация глюкозы во время инсулинового зажима в первую очередь измеряет чувствительность к инсулину мышц, эти исследования в совокупности показывают, что субъекты с изолированной IGT характеризуются мышечной инсулинорезистентностью.Величина снижения (∼30–35%) чувствительности к инсулину мышц при IGT сравнима с таковой у нормогликемических родственников первой степени родства диабетиков (7,82–84). Эти результаты предполагают, что мышечная инсулинорезистентность при диабете 2 типа, по крайней мере частично, является наследственной и предшествует развитию явного диабета. Унаследованный компонент мышечной инсулинорезистентности был продемонстрирован у людей с диабетом 2 типа в таких разнообразных популяциях, как индейцы пима (85) и шведы (86).

В отличие от IGT, у субъектов с изолированным IFG обычно наблюдается нормальное или даже повышенное инсулино-стимулированное удаление глюкозы в мышцах (48,71).Единственным исключением из этого правила является исследование Festa et al. (72), которые сообщили о незначительном снижении S, , _и у субъектов IFG. Однако это можно объяснить неспособностью полностью подавить выработку глюкозы в печени во время ВВГТТ. Поскольку у субъектов с изолированным IFG была обнаружена инсулинорезистентность в печени (см. Ниже), нарушение подавления продукции глюкозы в печени может привести к более медленному снижению уровня глюкозы в плазме во время IVGTT. Таким образом, хотя S _i уменьшено, это может отражать печеночную, а не мышечную резистентность к инсулину.

Во время эпидемиологических исследований чувствительность к инсулину обычно оценивалась с помощью суррогатных критериев, чаще всего HOMA-IR. Во всех популяциях пациенты с изолированным IFG или изолированным IGT имели значительно повышенный HOMA-IR (∼40 и ∼30%, соответственно) по сравнению с NGT (48,68,69,72,75–78,86,87) (Таблица 2). В отличие от предположения Festa et al. (72), мы не считаем, что это «несоответствие» между HOMA-IR и измерениями инсулинорезистентности у субъектов IFG с помощью зажимов инсулина отражает методологические несоответствия.Скорее, это очевидное несоответствие, скорее всего, отражает различные физиологические процессы, лежащие в основе этих двух методов. HOMA-IR в первую очередь отражает инсулинорезистентность печени, в то время как инсулиновый зажим в основном отражает мышечную инсулинорезистентность. Наша интерпретация опубликованных результатов заключается в том, что пациенты с НГГ в первую очередь характеризуются резистентностью к инсулину печени с нормальной чувствительностью к инсулину мышц, в то время как субъекты НТГ в основном имеют резистентность к инсулину мышц с умеренной резистентностью к инсулину печени.Этот вывод согласуется с двумя исследованиями, в которых производство глюкозы в печени измерялось с помощью глюкозы, меченной тритием. В изолированном IFG индекс печеночной инсулинорезистентности (базальная продукция глюкозы в печени × FPI) был заметно повышен, тогда как при IGT он был повышен лишь минимально (48,70). У субъектов с изолированным IFG также было нарушено подавление продукции глюкозы в печени во время зажима инсулина (70).

Секреция инсулина в IGT и IFG

В условиях голодания субъекты с изолированным IFG и изолированным IGT имеют более высокие концентрации FPI, чем субъекты NGT (таблица 2).Скорость базальной секреции инсулина (деконволюция концентрации C-пептида в плазме натощак) линейно увеличивается с увеличением FPG как IGT, так и IFG и не коррелирует с 2-часовой концентрацией глюкозы в плазме (88). Во всех опубликованных исследованиях концентрация инсулина в плазме через 30 минут во время OGTT у субъектов с изолированным IFG и изолированным IGT сопоставима или значительно ниже, чем в NGT, несмотря на значительно более высокую концентрацию глюкозы в плазме (68,69,75–78,86, 87). Таким образом, сниженный ΔI _0–30 / ΔG _0–30 является постоянным обнаружением у субъектов с IGT и IFG, что указывает на нарушение раннего секреторного ответа инсулина на проглоченную глюкозу (Таблица 2).К сожалению, индекс секреции инсулина / инсулинорезистентности был определен только в одном исследовании (48), и ΔI _0–30 / ΔG _0–30 ÷ IR был снижен в значительно большей степени при изолированном IGT (73%). чем в изолированном IFG (23%). В совокупности эти исследования демонстрируют, что у субъектов с изолированным IFG и изолированным IGT наблюдается значительное снижение раннего (0–30 мин) инсулинового ответа во время OGTT. Общий инсулиновый ответ ΔI _0–120 / ΔG _0–120 во время OGTT также значительно снижается у субъектов с изолированным IFG и изолированным IGT (48,68).Индекс секреции инсулина / инсулинорезистентности (ΔI _0–120 / ΔG _0–120 ÷ IR) был изучен только в одном исследовании (48), и у субъектов с IGT наблюдалось более серьезное снижение, чем у субъектов с IFG. Индекс секреции инсулина / инсулинорезистентности (ΔI _60–120 / ΔG _60–120 ÷ IR) во время 2-го часа OGTT был аналогичным у субъектов с изолированными IFG и NGT, но снизился на 58% при изолированном IGT. Это снижение сопоставимо со снижением (57%) индекса секреции инсулина / инсулинорезистентности в течение первых 30 минут OGTT.

Исследования с использованием IVGTT (70,72,73) сообщили об уменьшении AIR как при изолированном IFG, так и при IGT по сравнению с NGT. Weyer et al. (70) сообщили о снижении на 33% (IFG) и 8% (IGT), в то время как Festa et al. (72) сообщили о снижении AIR на 36% (IFG) и 18% (IGT) соответственно по сравнению с NGT. Ahren и Pacini (89) обнаружили 32% снижение AIR у кавказских женщин в постменопаузе с IGT. В трех исследованиях, в которых он был измерен (70,72,74), субъекты с изолированным IGT имели более низкие S _и, чем субъекты с изолированным IFG, что указывает на то, что секреция инсулина (AIR) / индекс инсулинорезистентности снижается аналогичным образом. в IFG и IGT.

В двух исследованиях измерялась секреция инсулина с гипергликемическим зажимом при IGT (75,82). Оба исследования показали значительное снижение секреции инсулина в первой и второй фазах. Van Haeften (74) сообщил о снижении на 35 и 30%, а Pimenta (81) сообщил о 62 и 51% снижении по сравнению с NGT. Хотя они не рассчитывали индекс секреции инсулина / инсулинорезистентности, в обоих исследованиях субъекты IGT имели значительно более низкие скорости инфузии глюкозы (несмотря на повышенные реакции на инсулин в плазме), чем субъекты NGT.Следовательно, экспрессия первой и второй фазы секреции инсулина в связи с инсулинорезистентностью привела бы к более глубокому снижению секреции инсулина при IGT. Ни в одном исследовании не измерялась секреция инсулина первой и второй фаз с гипергликемическим зажимом у субъектов IFG

Снижение раннего инсулинового ответа (0–30 мин) во время OGTT в IFG и IGT согласуется со снижением AIR во время IVGTT в обеих группах (70,72,73). Это также согласуется со сниженной секрецией инсулина в первой фазе, наблюдаемой у субъектов с IGT, изучаемых с гипергликемическим зажимом (74,81).Эти исследования в совокупности предполагают, что у субъектов с IFG или IGT нарушена секреция инсулина в первой фазе, что может объяснить их высокий риск перехода в диабет 2 типа в эпидемиологических исследованиях (15). Ключевая роль дисфункции β-клеток в превращении IGT в диабет 2 типа подчеркивается интервенционными исследованиями, которые продемонстрировали, что сохранение функции β-клеток снижает скорость преобразования IGT в диабет (90,91).

Хотя снижение секреции инсулина (инсулиногенный индекс во время OGTT и первая фаза инсулинового ответа на внутривенное введение глюкозы) постоянно наблюдается во всех этнических группах (индейцы пима, латиноамериканцы, европейцы и японцы), существует значительная вариабельность величины этого снижения.Weyer et al. (70) сообщили о снижении AIR на 8% у индейцев пима с IGT, в то время как Festa et al. (72) наблюдали большее снижение (18%) AIR у испаноязычных субъектов IGT. Еще большее снижение было зарегистрировано у женщин европеоидной расы с НТГ (32%) (89). Эта вариация может просто отражать генетические различия или может быть частично объяснена различиями в чувствительности тканей к инсулину. У субъектов с NGT секреция инсулина обратно пропорциональна тяжести инсулинорезистентности (57,58). Таким образом, у индейцев NGT Pima (популяция, характеризующаяся тяжелой инсулинорезистентностью [92 [)] β-клетка должна функционировать близко к своей максимальной способности для поддержания нормального гомеостаза глюкозы.Следовательно, небольшое снижение функции β-клеток вызовет значительное ухудшение толерантности к глюкозе, что приведет к IGT. У латиноамериканцев (популяция, для которой характерна инсулинорезистентность, но не такая серьезная, как у индейцев пима), требуется большее снижение секреции инсулина, чтобы вызвать ухудшение гомеостаза глюкозы, ведущее к IGT. У кавказцев, которые более чувствительны к инсулину, чем выходцы из Латинской Америки, требуется гораздо большее снижение секреции инсулина, чтобы вызвать IGT. Другие факторы, такие как возраст, общее содержание / распределение жира в организме, уровни свободных жирных кислот в плазме и содержание жира в β-клетках, могут способствовать различию в величине снижения AIR.

Интересный вопрос, на который пока нет ответа, касается этиологического значения нарушения секреции инсулина, т. Е. Является ли это первичным или приобретенным дефектом. В продольных исследованиях снижение секреции инсулина в первой фазе при NGT является сильным предиктором прогрессирования IGT, а затем и диабета 2 типа (91, 93, 94). Исследования, в которых оценивали секрецию инсулина при IGT, с использованием деконволюции C-пептида плазмы (61) и постепенной инфузии глюкозы (95), также продемонстрировали нарушение функции β-клеток.Эти наблюдения предполагают, что нарушение секреции инсулина при IGT является первичным и предшествует нарушению непереносимости глюкозы. С другой стороны, было показано, что небольшое постоянное повышение концентрации глюкозы в плазме оказывает вредное влияние на функцию β-клеток. Этот «глюкотоксический» эффект был продемонстрирован in vivo у людей и животных и in vitro в системах культивирования клеток (96–99). У частично панкреатэктомированных крыс NGT небольшое увеличение (16 мг / дл) средней дневной глюкозы в плазме заметно нарушало секрецию инсулина в первой фазе (98).Подобный дефект у людей может объяснить снижение секреции инсулина на ранней стадии у субъектов с изолированным IFG или изолированным IGT. В исследованиях на животных коррекция хронической гипергликемии флоризином у крыс с диабетом восстанавливает секрецию инсулина в первой фазе, что указывает на то, что в этой модели на животных нарушение секреции инсулина в первой фазе является результатом хронической гипергликемии и обратимо при восстановлении нормогликемии (97). Хотя подобное исследование на людях потребуется для окончательного установления патогенной роли хронической гипергликемии в развитии нарушения секреции инсулина, некоторые косвенные данные подтверждают этот сценарий.Таким образом, коррекция гипергликемии инсулином при диабете 2 типа улучшает секрецию инсулина (100), тогда как острая гипергликемия у субъектов с NGT нарушает нормальный осцилляторный ответ β-клеток на глюкозу (101).

Примечательно, что снижение секреции инсулина при IGT становится все более серьезным по мере увеличения уровня глюкозы в плазме через 2 часа со 100 до 139 мг / дл (5,6–7,7 ммоль / л), значения, которые, как считается, находятся в диапазоне NGT (60) . Точно так же снижение секреции инсулина в первой фазе начинается, когда FPG увеличивается> 90 мг / дл (5 ммоль / л), что также находится в пределах диапазона, который считается нормальной концентрацией FPG (102).

Комбинированная непереносимость глюкозы

Примерно 15–20% всех субъектов с непереносимостью глюкозы имеют комбинированную непереносимость глюкозы (CGI), т.е. как IFG (FPG 110–125 мг / дл), так и IGT (140–199 мг / дл) (15–22). Субъекты с CGI имеют общие метаболические характеристики IGT и IFG: выраженная гиперинсулинемия натощак (48,70), снижение чувствительности к инсулину во время зажима инсулина (аналогично изолированному IGT) (48,70,71) и высокий HOMA-IR (аналогично изолированному IFG) (48,68,70,72). Инсулинорезистентность во время зажима отражает мышечную инсулинорезистентность, тогда как HOMA-IR указывает на печеночную инсулинорезистентность.Субъекты с CGI также имеют значительное снижение секреции инсулина (инсулиногенный индекс) во время OGTT (48,68,69,70–72). Комбинация тяжелой инсулинорезистентности печени / мышц и заметного нарушения секреции инсулина у пациентов с CGI может объяснить их очень высокий риск (в два раза выше, чем IGT и IFG) прогрессирования до диабета 2 типа в проспективных эпидемиологических исследованиях (15).

РЕЗЮМЕ И ВЫВОДЫ

Хотя IFG и IGT являются промежуточными состояниями между NGT и явным диабетом 2 типа, они представляют различные состояния непереносимости глюкозы, которые характеризуются различными патофизиологическими механизмами.И IGT, и IFG являются инсулинорезистентными состояниями, но они различаются по участку инсулинорезистентности. Субъекты с IFG преимущественно имеют резистентность к инсулину печени и нормальную чувствительность к инсулину мышц, в то время как люди с IGT имеют нормальную или слегка пониженную чувствительность к инсулину печени и от умеренной до тяжелой мышечной инсулинорезистентности. У субъектов с CGI обе формы инсулинорезистентности проявляются в тяжелой форме. Характер нарушения секреции инсулина также различается между двумя группами. Субъекты с изолированным IFG демонстрируют снижение секреторной реакции инсулина в первой фазе на внутривенное введение глюкозы и ранней фазы инсулиновой реакции на пероральную глюкозу.Однако инсулиновый ответ на поздней фазе плазмы во время OGTT нарушается менее серьезно, чем при IGT. Субъекты с НТГ имеют серьезные дефекты как ранней, так и поздней фазы инсулинового ответа на внутривенное и пероральное введение глюкозы.

Метаболические характеристики, описанные выше, помогают объяснить профиль глюкозы в плазме после приема глюкозы в IGT, IFG и CGI. Поскольку первая фаза секреции инсулина играет важную роль в праймировании печени и ингибировании эндогенной продукции глюкозы во время OGTT или приема пищи (33), можно ожидать, что нарушение секреции инсулина на ранней фазе в IFG и IGT ухудшит подавление печеночной глюкозы. продукции и способствуют чрезмерному повышению уровня глюкозы в плазме в течение первых 60 минут OGTT.У субъектов с IGT комбинация недостаточной секреции инсулина второй фазы (поздняя фаза во время OGTT) и мышечной инсулинорезистентности приводит к менее эффективному удалению глюкозы во время OGTT. В результате концентрация глюкозы в плазме продолжает увеличиваться через 60 мин и остается повышенной через 120 мин (рис. 1). Субъекты с IFG начинают с высокого уровня FPG (из-за резистентности к инсулину печени), но постепенное повышение концентрации глюкозы в плазме через 30–60 минут лишь немного больше, чем при NGT (рис.1), и к 120 мин концентрация глюкозы в плазме вернулась к значениям, аналогичным значениям при NGT, несмотря на чрезмерное начальное повышение. Этот профиль объясняется нормальной мышечной чувствительностью к инсулину (измеренной с помощью зажима инсулина) (48, 70, 71) с интактной поздней фазой секреторной реакции инсулина (измеренной деконволюцией С-пептида плазмы) (MAA-G., RAD, неопубликованные данные ), которые вместе поддерживают почти нормальный инкрементный ответ глюкозы в плазме во время OGTT. Люди с CGI начинают с высокой концентрации FPG из-за резистентности к инсулину в печени и имеют наибольший рост глюкозы в плазме во время OGTT из-за резистентности к инсулину в мышцах / печени плюс нарушение секреции инсулина.

Таким образом, более четкое понимание патофизиологических аномалий, характеризующих IGT и IFG, дает представление о вмешательствах, направленных на замедление / остановку прогрессирования диабета 2 типа. Субъекты с НГГ, у которых проявляется преобладающая инсулинорезистентность печени, с наибольшей вероятностью получат пользу от агентов, например, метформина, которые снижают инсулинорезистентность печени, как было продемонстрировано в Программе профилактики диабета (103), в то время как субъекты с НТГ, у которых преобладают мышцы. инсулинорезистентность плюс серьезное нарушение секреции инсулина с большей вероятностью будут реагировать на агенты, улучшающие инсулинорезистентность скелетных мышц, такие как агонисты рецептора-γ, активируемые пролифератором пероксисом (91), в сочетании с стимуляторами секреции инсулина, такими как аналог GLP-1.

Рисунок 1—

Концентрация глюкозы в плазме и инсулина во время OGTT, проводимых у субъектов с NGT, IGT, IFG и CGI. Данные представляют собой результаты Abdul-Ghani et al. (48) ( A ) и Hanefeld et al. (68) ( B ).

Таблица 1–

Распространенность IFG и IGT среди разных популяций

Таблица 2–

Секреция инсулина и чувствительность к инсулину при IFG и IGT

Ссылки

↵
Gagliardino JJ: Физиологический эндокринный контроль энергетического гомеостаза и уровней глюкозы в крови после приема пищи.Eur Rev Med Pharmacol Sci 9 : 75 –92,2005
↵
ДеФронцо Р.А.: Лекция Лилли 1987: Триумвират: бета-клетки, мышцы, печень: сговор, ответственный за NIDDM. Диабет 37 : 667 –687,1988
↵
Бергман Р.Н., Файнгуд Д.Т., Кан С.Е .: Эволюция дисфункции бета-клеток и инсулинорезистентности при диабете 2 типа. Eur J Clin Invest 32 (Приложение 3) : 35 год –45,2002
↵
Кан С.Е.: Относительный вклад инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток в патофизиологию диабета 2 типа.Диабетология 46 : 3 –19,2003
↵
Всемирная организация здравоохранения: Сахарный диабет: отчет исследовательской группы ВОЗ. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1985 г. (Tech. Rep. Ser., № 727)
↵
Комитет экспертов по диагностике и классификации сахарного диабета: Отчет экспертной комиссии по диагностике и классификации сахарного диабета. Уход за диабетом 20 : 1183 –1197,1997
↵
Gulli G, Ferrannini E, Stern M, Haffner S, DeFronzo RA: метаболический профиль NIDDM полностью установлен у толерантных к глюкозе потомков двух мексикано-американских родителей NIDDM.Диабет 41 год : 1575 –1586,1992
Персегин G, Ghosh S, Gerow K, Shulman GI: метаболические дефекты у худых недиабетических потомков родителей с NIDDM: перекрестное исследование. Диабет 46 : 1001 –1009,1997
↵
Gautier JF, Wilson C, Weyer C, Mott D, Knowler WC, Cavaghan M, Polonsky KS, Bogardus C, Pratley RE: Низкие острые секреторные реакции инсулина у взрослых потомков людей с ранним началом диабета 2 типа. Диабет 50 : 1828 г. –1833,2001
↵
Vendrame F, Gottlieb PA: Преддиабет: исследования по прогнозированию и профилактике.Эндокринол Метаб Клин Норт Ам 33 : 75 –92,2004
↵
Дэвидсон М.Б., Ландсман П.Б., Александр С.М.: Понижение критерия нарушения глюкозы натощак не принесет клинической пользы. Уход за диабетом 26 : 3329 –3330,2003
↵
Schriger DL, Lorber B: Снижение пороговой точки для снижения уровня глюкозы натощак: где доказательства? Где логика? Уход за диабетом 27 : 592 –601,2004
↵
Национальная группа данных по диабету: Классификация и диагностика диабета и других категорий непереносимости глюкозы.Диабет 28: 1039–1057, 1979
↵
Genuth S, Alberti KG, Bennett P, Buse J, Defronzo R, Kahn R, Kitzmiller J, Knowler WC, Lebovitz H, Lernmark A, Nathan D, Palmer J, Rizza R, Saudek C, Shaw J, Steffes M, Стерн М., Туомилехто Дж., Зиммет П., Экспертный комитет по диагностике и классификации сахарного диабета: Последующий отчет по диагностике сахарного диабета. Уход за диабетом 26 : 3160 –3167,2003
↵
Unwin N, Shaw J, Zimmet P, Alberti KGMM: Нарушение толерантности к глюкозе и нарушение гликемии натощак: текущий статус определения и вмешательства.Диабет Мед 19 : 708 –723,2002
↵
Choi KM, Lee J, Kim DR, Kim SK, Shin DH, Kim NH, Park IB, Choi DS, Baik SH: Сравнение критериев ADA и ВОЗ для диагностики диабета у пожилых корейцев. Диабет Мед 19 : 853 –857,2002
↵
Gabir MM, Hanson RL, Dabelea D, Imperatore G, Roumain J, Bennett PH: критерии Американской диабетической ассоциации 1997 года и Всемирной организации здравоохранения 1999 года для гипергликемии в диагностике и прогнозировании диабета.Уход за диабетом 23 : 1108 –1112,2000
↵
Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA, De Courten MP, Cameron AJ, Sicree RA, Dwyer T, Colagiuri S, Jolley D, Knuiman M, Atkins R, Shaw JE: Растущая распространенность сахарного диабета и нарушение толерантности к глюкозе: Австралийское исследование диабета, ожирения и образа жизни. Уход за диабетом 25 : 829 –834,2002
↵
Шоу Дж. Э., Зиммет П. З., де Куртен М., Доуз Г. К., Читсон П., Гарибу Х., Хемрадж Ф., Фарид Д., Туомилехто Дж., Альберти К. Г.: Нарушение глюкозы натощак или нарушение толерантности к глюкозе: что лучше всего предсказывает будущий диабет на Маврикии? Уход за диабетом 22 : 399 –402,1999
↵
Larsson H, Berglund G, Lindgarde F, Ahren B: Сравнение критериев ADA и ВОЗ для диагностики диабета и непереносимости глюкозы.Диабетология 41 год : 1124 –1125,1998
↵
de Vegt F, Dekker JM, Stehouwer CD, Nijpels G, Bouter LM, Heine RJ: Критерии Американской диабетической ассоциации 1997 года по сравнению с критериями Всемирной организации здравоохранения 1985 года для диагностики аномальной толерантности к глюкозе: плохое согласие в исследовании Hoorn. Уход за диабетом 21 год : 1686 –1690,1998
↵
Harris MI, Eastman RC, Cowie CC, Flegal KM, Eberhardt MS: Сравнение диагностических категорий диабета в U.Популяция S. в соответствии с диагностическими критериями Американской диабетической ассоциации 1997 г. и Всемирной организации здравоохранения 1980–85 гг. Уход за диабетом 20 : 1859 г. –1862,1997
↵
Ko GT, Chan JC, Woo J, Cockram CS: Использование диагностических критериев диабета Американской диабетической ассоциации 1997 года для населения Гонконга Китая. Уход за диабетом 21 год : 2094 –2097,1998
↵
Исследовательская группа DECODE: Толерантность к глюкозе и смертность: сравнение диагностических критериев ВОЗ и Американской диабетической ассоциации.Ланцет 354 : 617 –621,1999
↵
Садикот С.М., Нигам А., Дас С., Баджадж С., Заргар А.Х., Прасаннакумар К.М., Сосале А, Муничудаппа С., Сешия V, Сингх С.К., Джамал А., Сай К., Садасиврао Й, Мурти СС, Хазра Д.К., Джайн С., Мукерджи С., Бандйопадхай С., Синха Н.К., Мишра Р., Дора М., Джена Б., Патра П., Гоенка К., ДиабетИндия: Сравнение критериев ADA 1997 и ВОЗ 1999: распространенность диабета в исследовании Индии. Диабет Res Clin Pract 66 : 309 –315,2004
↵
Botas P, Delgado E, Castano G, Diaz de Grenu C, Prieto J, Diaz-Cadorniga FJ: Сравнение диагностических критериев сахарного диабета, ВОЗ-1985, ADA-1997 и ВОЗ-1999 у взрослого населения Астурии (Испания).Диабет Мед 20 : 904 –908,2003
↵
Исследовательская группа DECODE от имени Европейской группы по изучению эпидемиологии диабета: Изменит ли новые диагностические критерии сахарного диабета фенотип пациентов с диабетом? Повторный анализ европейских эпидемиологических данных. Br Med J 317 : 371375 , 1998
Qiau Q, Hu G, Tuomilehto J, Balkau B, Bord-Johnsen K, для исследовательской группы DECODE: возрастная и половая распространенность диабета и нарушение регуляции глюкозы в 13 европейских когортах.В Материалы 37-го ежегодного собрания Европейской группы по эпидемиологии диабета, 2002 г. Оксфорд, Великобритания, Европейская группа по эпидемиологии диабета, 2002 г., стр. A37
Qiao Q, Nakagami T., Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Balkau B, Iwamoto Y, Tajima N, Международная группа по эпидемиологии диабета, Исследовательская группа DECODA: Сравнение критериев приема глюкозы натощак и 2-часового определения глюкозы при диабете у пациентов. разные азиатские когорты. Диабетология 43 год : 1470 –1475,2000
↵
Qiao Q, Hu G, Tuomilehto J, Nakagami T., Balkau B, Borch-Johnsen K, Ramachandran A, Mohan V, Iyer SR, Tominaga M, Kiyahara Y, Kato I, Okubo K, Nagai M, Shibazaki S, Yang Z, Tong Z, Fan Q, Wang B, Chew SK, Tan BY, Heng D, Emmanual S, Tajima N, Iwamoto Y, Snehalatha C, Vijay V, Kapur A, Dong Y, Nan H, Gao W, Shi H, Fu F, исследовательская группа DECODE: возрастная и половая распространенность диабета и нарушение регуляции глюкозы в 10 азиатских когортах.Диабет Res Clin Prac 56 : 540 , 2002
↵
DeFronzo RA: Патогенез сахарного диабета 2 типа: метаболические и молекулярные последствия для идентификации генов диабета. Диабет Рев 5 : 117 –269,1997
↵
Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, Stumvoll M: Почечный глюконеогенез: его значение в гомеостазе глюкозы человека. Уход за диабетом 24 : 382 –391,2001
↵
DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC: Гипергликемия натощак при инсулиннезависимом сахарном диабете: вклад чрезмерного производства глюкозы в печени и нарушение усвоения глюкозы тканями.Метаболизм 38 : 387 –395,1989
↵
Cherrington AD: Лекция Бантинга 1997: Контроль поглощения и высвобождения глюкозы печенью in vivo. Диабет 48 : 1198 –214,1999
↵
DeFronzo RA, Ferrannini E: Регулирование метаболизма глюкозы в печени у людей. Diabete Metab Rev 3 : 415 –459,1987
↵
Кац Л.Д., Гликман М.Г., Рапопорт С., Ферраннини Э., ДеФронцо Р.А.: Спланхническое и периферическое удаление пероральной глюкозы у человека.Диабет 32 : 675 –679,1983
↵
DeFronzo RA, Ferrannini E, Hendler R, Wahren J, Felig P: Влияние гиперинсулинемии, гипергликемии и пути введения глюкозы на внутренний обмен глюкозы. Proc Natl Acad Sci U S A 75 : 5173 –5177,1978
↵
DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: Техника зажима глюкозы: метод количественной оценки секреции инсулина и резистентности. Am J Physiol 237 : E214 –E223,1979
↵
DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O, Olsson M, Wahren J: Влияние инсулина на периферический и внутренний метаболизм глюкозы при инсулиннезависимом (тип II) сахарном диабете.J Clin Invest 76 : 149 –155,1985
↵
Бергман Р.Н.: Лекция Лилли 1989: К физиологическому пониманию толерантности к глюкозе: подход на основе минимальных моделей. Диабет 38 : 1512 –1527,1989
↵
Бергман Р., Прагер Р., Велунд А., Олефски Дж .: Эквивалентность индекса чувствительности к инсулину, полученного методом минимальной модели и эугликемическим зажимом. J Clin Invest 79 : 790 –800,1987
↵
Matsuda M, DeFronzo RA: Индексы чувствительности к инсулину, полученные в результате перорального тестирования толерантности к глюкозе: сравнение с зажимом для эугликемической глюкозы.Уход за диабетом 22 : 1462 –1470,1999
↵
Мэтьюз Д., Хоскер Дж., Руденски А., Нейлор Б., Тричер Д., Тернер Р. Оценка модели гомеостаза: инсулинорезистентность и функция бета-клеток на основе концентраций глюкозы в плазме натощак и концентраций инсулина у человека. Диабетология 28 год : 412 –419,1985
↵
Кац А., Намби С.С., Мазер К., Барон А.Д., Фоллманн Д.А., Салливан Дж., Куон М.Дж .: Индекс количественной проверки чувствительности к инсулину: простой и точный метод оценки чувствительности к инсулину у людей.J Clin Endocrinol Metab 85 : 2402 –2410,2000
↵
Matsuda M, DeFronzo RA: Взаимосвязь между чувствительностью к инсулину в жировой ткани, печени, мышцах и компонентами синдрома инсулинорезистентности (Аннотация). Диабет 46 (Дополнение 1) : 68A , 1997 год
↵
Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monauni T, Muggeo M: оценка модели гомеостаза близко отражает методику зажима глюкозы при оценке чувствительности к инсулину: исследования на предметах с различной степенью глюкозы толерантность и чувствительность к инсулину.Уход за диабетом 23 : 57 год –63,2000
↵
Tripathy D, Almgren P, Tuomi T, Groop L: Вклад стимулированного инсулином захвата глюкозы и базальной чувствительности к инсулину печени в суррогатные показатели чувствительности к инсулину. Уход за диабетом 27 : 2204 –2210,2004
↵
Абдул-Гани М.А., Трипати Д., Дженкинсон С., Ритчардсон Д., ДеФронцо Р.А.: Секреция инсулина и действие инсулина у субъектов с нарушенной глюкозой натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе: результаты Генетического эпидемиологического исследования Управления ветеранов (VEGAS).Диабет В прессе
↵
Ferrannini E, Reichard GA, Bjorkman O, Wahren J, Pilo A, Olsson M, DeFronzo RA: Устранение пероральной глюкозной нагрузки у здоровых субъектов: количественное исследование. Диабет 34 : 580 –588,1985
↵
Creutzfeldt W: Концепция инкретинов сегодня. Диабетология 16 : 75 –85,1979
↵
Hansotia T, Drucker DJ: GIP и GLP-1 как инкретиновые гормоны: уроки от мышей с единичным и двойным инкретиновым рецептором.Регул Пепт 128 : 125 –134,2005
↵
Раск Э., Олссон Т., Содерберг С., Холст Дж.Дж., Тура А, Пачини Г., Арен Б. Секреция инсулина и инкретиновые гормоны после перорального приема глюкозы у субъектов, не страдающих ожирением, с нарушенной толерантностью к глюкозе. Метаболизм 53 : 624 –631,2004
↵
Вилсбелл Т., Краруп Т., Мадсбад С., Холст Дж. Дж.: Дефектная амплификация поздней фазы инсулинового ответа на глюкозу с помощью GIP у пациентов с ожирением и диабетом типа Ii. Диабетология 45 : 1111 –1119,2002
↵
Byrne MM, Gliem K, Wank U, Arnold R, Katschinski M, Polonsky KS, Goke B: Глюкагоноподобный пептид 1 улучшает способность β-клеток воспринимать глюкозу и реагировать на нее у субъектов с нарушенной толерантностью к глюкозе.Диабет 47 : 1259 –1265,1998
↵
Meier JJ, Hucking K, Holst JJ, Deacon CF, Schmiegel WH, Nauck MA: снижение инсулинотропного эффекта желудочного ингибирующего полипептида у родственников первой степени родства пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 50 : 2497 –2504,2001
↵
Арен Б., Таборски Г.Дж .: Функция бета-клеток и секреция инсулина. В Элленберг и сахарный диабет Рифкина. Porte D, Sherwin RS, Baron A, Eds. Нью-Йорк, McGraw Hill, 2003, стр.43–65
↵
Даймонд М.П., Торнтон К., Коннолли-Даймонд М., Шервин Р.С., ДеФронцо Р.А.: Взаимные вариации стимулированного инсулином захвата глюкозы и секреции инсулина поджелудочной железы у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе. J Soc Gynecol Investigation 2 : 708 –715,1995
↵
Kahn SE, Prigeon RL, McCulloch DK, Boyko EJ, Bergman RN, Schwartz MW, Neifing JL, Ward WK, Beard JC, Palmer JP: Количественная оценка взаимосвязи между чувствительностью к инсулину и функцией бета-клеток у людей: доказательства для гиперболическая функция.Диабет 42 : 1663 –1672,1993
↵
Бергман Р.Н., Адер М., Хьюкинг К., Ван Циттерс Г.: Точная оценка функции бета-клеток: гиперболическая коррекция. Диабет 51 (Приложение 1) : S212 –S220,2002
↵
Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, DeFronzo RA: Исследование метаболизма в Сан-Антонио: дисфункция бета-клеток и непереносимость глюкозы: результаты исследования метаболизма в Сан-Антонио (SAM). Диабетология 47 : 31 год –39,2004
↵
Pratley RE, Weyer C: Роль нарушенной ранней секреции инсулина в патогенезе сахарного диабета II типа.Диабетология 44 год : 929 –945,2001
↵
Pimenta W, Korytkowski M, Mitrakou A, Jenssen T., Yki-Jarvinen H, Evron W., Dailey G, Gerich J: Дисфункция бета-клеток поджелудочной железы как первичное генетическое поражение при NIDDM: данные исследований на нормальных толерантных к глюкозе лицах с родственником первой степени NIDDM. JAMA 273 : 1855 г. –1861,1995
Owens DR, Cozma LS, Luzio SD: Ранняя фаза прандиальной секреции инсулина: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и ее модуляция репаглинидом.Диабет Нутр Метаб 15 (Дополнение 6) : 19 –27,2002
↵
Del Prato S, Tiengo A: Важность первой фазы секреции инсулина: значение для терапии сахарного диабета 2 типа. Диабет Metab Res Rev 17 : 164 –174,2001
↵
Korytkowski MT, Berga SL, Horwitz MJ: Сравнение минимальной модели и гипергликемического зажима для измерения чувствительности к инсулину и острой реакции инсулина на глюкозу. Метаболизм 44 год : 1121 –1125,1995
↵
Филлипс Д.И., Кларк П.М., Хейлз С.Н., Осмонд К. Понимание пероральной толерантности к глюкозе: сравнение измерений глюкозы или инсулина во время перорального теста на толерантность к глюкозе с конкретными измерениями инсулинорезистентности и секреции инсулина.Диабет Мед 11 : 286 –292,1994
↵
Zhou W, Li H, Gu Y, Yu L, Han J, Xu W, Jian W, Tian J, Zhou W, Zhang D, Liu Y, Yang J, Li J, Li G, Luo M: анализ ROC для разных временных точек во время перорального теста на толерантность к глюкозе. Клиническая практика по лечению диабета [Epub до печати]
↵
Hanefeld M, Koehler C, Fuecker K, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Исследование нарушения толерантности к глюкозе при атеросклерозе и диабете: секреция инсулина и паттерн чувствительности к инсулину различаются при изолированном нарушении толерантности к глюкозе и нарушении глюкозы натощак: фактор риска в исследовании нарушения толерантности к глюкозе при атеросклерозе и диабете.Уход за диабетом 26 : 868 –874,2003
↵
Abdul-Ghani MA, Sabbah M, Kher J, Minuchin O, Vardi P, Raz I. Различные вклады инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток у израильских арабов с избыточным весом с IFG и IGT. Диабет Metab Res Rev 22 : 126 –130,2006
↵
Weyer C, Bogardus C, Pratley RE: Метаболические характеристики людей с нарушенной глюкозой натощак и / или нарушенной толерантностью к глюкозе. Диабет 48 : 2197 –203,1999
↵
Васада Т., Куроки Х., Кацумори К., Арии Х., Сато А., Аоки К., Джимба С., Ханаи Г.: Кто более устойчив к инсулину, люди с IFG или люди с IGT? Диабетология 47 : 758 –759,2004
↵
Festa A, D’Agostino R Jr, Hanley AJ, Karter AJ, Saad MF, Haffner SM: Различия в инсулинорезистентности у недиабетических субъектов с изолированным нарушением толерантности к глюкозе или изолированным нарушением глюкозы натощак.Диабет 53 : 1549 –1555,2004
↵
Osei K, Gaillard T, Schuster DP: Патогенетические механизмы нарушения толерантности к глюкозе и диабета типа II у афроамериканцев: значение секреции инсулина, чувствительности к инсулину и эффективности глюкозы. Уход за диабетом 20 : 396 –404,1997
↵
van Haeften TW, Pimenta W, Mitrakou A, Korytkowski M, Jenssen T., Yki-Jarvinen H, Gerich JE: Нарушения функции β-клеток при нарушенной гликемии натощак.Диабет 51 (Приложение 1) : S265 –S270,2002
↵
Piche ME, Despres JP, Pascot A, Nadeau A, Tremblay A, Weisnagel SJ, Bergeron J, Lemieux S: Нарушение глюкозы натощак по сравнению с непереносимостью глюкозы у женщин в пременопаузе: различные метаболические единицы и риск сердечно-сосудистых заболеваний? Диабет Мед 21 год : 730 –737,2004
↵
Davies MJ, Raymond NT, Day JL, Hales CN, Burden AC: Нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемия натощак имеют разные характеристики.Диабет Мед 17 : 433 –440,2000
↵
Snehalatha C, Ramachandran A, Sivasankari S, Satyavani K, Vijay V: Секреция и действие инсулина показывают различия в нарушении глюкозы натощак и в нарушенной толерантности к глюкозе у азиатских индейцев. Диабет Metab Res Rev 19 : 329 –332,2003
↵
Novoa FJ, Boronat M, Saavedra P, Diaz-Cremades JM, Varillas VF, La Roche F, Alberiche MP, Carrillo A: Различия в факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентности и секреции инсулина у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе и у субъектов с нарушением регуляции глюкозы: исследование Telde.Уход за диабетом 28 год : 2388 –2393,2005
↵
Hsieh CH, Kuo SW, Hung YJ, Shen DC, Ho CT, Lian WC, Lee CH, Fan SC, Pei D: метаболические характеристики у лиц с нарушенным гомеостазом глюкозы. Int J Clin Pract 5 : 639 –644,2005 .
↵
Sargin M, Ikiisik M, Sargin H, Orcun A, Kaya M, Gozu H, Dabak R, Bayramicli OU, Yayla A: Влияние дефектной секреции инсулина ранней фазы на непереносимость глюкозы после нагрузки при нарушении глюкозы натощак.Endocr J 52 : 531 –536,2005
↵
Pimenta WP, Santos ML, Cruz NS, Aragon FF, Padovani CR, Gerich JE: Бразильские люди с нарушенной толерантностью к глюкозе характеризуются нарушенной секрецией инсулина. Метаболизм диабета 28 год : 468 –476,2002
↵
Vauhkonen I, Niskanen L, Vanninen E, Kainulainen S, Uusitupa M, Laakso M: Дефекты секреции инсулина и действия инсулина при инсулиннезависимом сахарном диабете передаются по наследству: метаболические исследования на потомках диабетических пробандов.J Clin Invest 101 : 86 –96,1998
Арсланян С.А., Бача Ф., Саад Р., Гунгор Н.: Семейный анамнез диабета 2 типа связан со сниженной чувствительностью к инсулину и нарушением баланса между чувствительностью к инсулину и секрецией инсулина у белой молодежи. Уход за диабетом 28 год : 115 –119,2005
↵
Kashyap SR, Belfort R, Berria R, Suraamornkul S, Pratipranawatr T, Finlayson J, Barrentine A, Bajaj M, Mandarino L, DeFronzo R, Cusi K: противоречивые эффекты хронического физиологического увеличения FFA в плазме на передачу сигналов инсулина у здоровых субъекты с семейным анамнезом диабета 2 типа или без него.Am J Physiol Endocrinol Metab 287 : E537 –E546,2004
↵
Lillioja S, Mott DM, Zawadzki JK, Young AA, Abbott WG, Knowler WC, Bennett PH, Moll P, Bogardus C: Действие инсулина in vivo является семейной характеристикой у недиабетических индейцев пима. Диабет 36 : 1329 –1335,1987
↵
Трипатия Д., Карлссон М., Альмгрен П., Исомаа Б., Таскинен М.Р., Туоми Т., Груп Л.С.: Секреция инсулина и чувствительность к инсулину в связи с толерантностью к глюкозе: уроки из исследования Botnia.Диабет 49 : 975 –980,2000
↵
Carnevale Schianca GP, Росси А., Сайнаги П.П., Мадули Э., Бартоли Э .: Значение нарушения глюкозы натощак по сравнению с нарушенной толерантностью к глюкозе: важность секреции инсулина и резистентности. Уход за диабетом 26 : 1333 –1337,2003
↵
Ферраннини Э., Гастальделли А., Миядзаки Ю., Мацуда М., Мари А., ДеФронзо Р.А.: Функция бета-клеток у субъектов, охватывающая диапазон от нормальной толерантности к глюкозе до явного диабета: новый анализ.J Clin Endocrinol Metab 90 : 493 –500,2005
↵
Арен Б, Пачини Г: Нарушение адаптации первой фазы секреции инсулина у женщин в постменопаузе с непереносимостью глюкозы. Am J Physiol 273 : E701 –E707,1997
↵
Kitabchi AE, Temprosa M, Knowler WC, Kahn SE, Fowler SE, Haffner SM, Andres R, Saudek C, Edelstein SL, Arakaki R, Murphy MB, Shamoon H, Исследовательская группа Программы профилактики диабета: роль секреции инсулина и чувствительность в эволюции диабета 2 типа в программе профилактики диабета: влияние изменения образа жизни и метформина.Диабет 54 : 2404 –2414,2005
↵
Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J, Ochoa C, Tan S, Berkowitz K, Hodis HN, Azen SP: сохранение функции β-клеток поджелудочной железы и предотвращение диабета 2 типа фармакологическими методами. лечение инсулинорезистентности у испаноязычных женщин из группы высокого риска. Диабет 51 : 2796 –803,2002
↵
Lillioja S, Nyomba BL, Saad MF, Ferraro R, Castillo C, Bennett PH, Bogardus C: преувеличенное раннее высвобождение инсулина и инсулинорезистентность у людей, склонных к диабету: метаболическое сравнение индейцев пима и европеоидов.J Clin Endocrinol Metab 73 : 866 –876,1991
↵
Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE: Естественная история секреторной дисфункции инсулина и инсулинорезистентности в патогенезе сахарного диабета 2 типа. J Clin Invest 104 : 787 –794,1999
↵
Хаффнер С.М., Миеттинен Х., Гаскилл С.П., Стерн М.П.: снижение действия инсулина и секреции инсулина предсказывают развитие нарушения толерантности к глюкозе. Диабетология 39 : 1201 –1207,1996
↵
Ферраннини Э., Гастальделли А., Миядзаки Ю., Мацуда М., Петтити М., Натали А., Мари А., ДеФронзо Р.А.: Преобладающая роль пониженной чувствительности бета-клеток к глюкозе над инсулинорезистентностью в нарушении толерантности к глюкозе.Диабетология 46 : 1211 –1219,2003
↵
Эрманн Д.А., Бреда Э., Каваган М.К., Байрамович С., Империал Дж., Тоффоло Г., Кобелли С., Полонски К.С.: Секреторные реакции инсулина на повышение и понижение концентрации глюкозы задерживаются у субъектов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Диабетология 45 : 509 –517,2002
↵
Россетти Л., Шульман Г.И., Завалич В., ДеФронцо Р.А.: Влияние хронической гипергликемии на секрецию инсулина in vivo у частично панкреатэктомированных крыс.J Clin Invest 80 : 1037 –1044,1987
↵
Leahy JL, Bonner-Weir S, Weir GC: Минимальная хроническая гипергликемия является определяющим фактором нарушения секреции инсулина после неполной панкреатэктомии. J Clin Invest 81 год : 1407 –1414,1988
↵
Олсон Л.К., Редмон Дж. Б., Таул Х. С., Робертсон Р. П.: Хроническое воздействие на клетки HIT высоких концентраций глюкозы парадоксальным образом снижает транскрипцию гена инсулина и изменяет связывание регуляторного белка гена инсулина.J Clin Invest 92 : 514 –519,1993
↵
Гарви В.Т., Олефски Дж. М., Гриффин Дж., Хамман Р.Ф., Колтерман О.Г.: Влияние лечения инсулином на секрецию инсулина и действие инсулина при сахарном диабете 2 типа. Диабет 34 : 222 –234,1985
↵
Мейер Дж., Стурис Дж., Катчински М., Арнольд Р., Гоке Б., Бирн М. М.: Острая гипергликемия изменяет способность нормальных бета-клеток воспринимать глюкозу и реагировать на нее. Am J Physiol Endocrinol Metab 282 : E917 –E922,2002
↵
Годсленд И.Ф., Джеффс Дж.А., Джонстон Д.Г.: потеря функции бета-клеток по мере увеличения уровня глюкозы натощак в недиабетическом диапазоне.Диабетология 47 : 1157 –1166,2004
↵
Исследовательская группа по профилактике диабета: Снижение заболеваемости диабетом 2 типа с помощью изменения образа жизни или метформина. N Engl J Med 346 : 393 –403,2002

08-0410 1139..1149

% PDF-1.4 % 149 0 объект > эндобдж 151 0 объект > поток 2009-07-09T07: 20: 49ZArbortext Advanced Print Publisher 9.0.114 / W Unicode2021-08-25T18: 58: 06-07: 002021-08-25T18: 58: 06-07: 00Acrobat Distiller 4.05 для Windowsapplication / pdf

08-0410 1139..1149

uuid: 255eaf33-1dd2-11b2-0a00-fe09276d7200uuid: 255eaf39-1dd2-11b2-0a00-b80000000000 конечный поток эндобдж 63 0 объект > эндобдж 17 0 объект > эндобдж 64 0 объект > эндобдж 60 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 152 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 157 0 объект [165 0 R 166 0 R 167 0 R 168 0 R 169 0 R 170 0 R 171 0 R] эндобдж 158 0 объект > поток q 538.6593933 0 0 80.8514099 23.1703033 654.1485901 см / Im0 Do Q BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 104,45984 537,99982 тм (2009; 7: 1139-1149. Опубликовано в Интернете, впервые 7 июля 2009 г.) Tj / T1_1 1 Тс -7,44598 0 Тд (Mol Cancer Res \ 240) Tj / T1_0 1 Тс 0 1 ТД (\ 240) Tj 0 1.00001 TD (Дяньлян Чжан, Линь Цю, Сяньцин Цзинь и др.) Tj / T1_2 1 Тс 0 1 ТД (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс 18 0 0 18 30 577,99994 тм (In vivo) Tj / T1_4 1 Тс 26,6669 1 тд (и) Tj / T1_3 1 Тс -3.33399 0 Тд (In vitro) Tj / T1_4 1 Тс -11.44798 0 Тд (Мелкоклеточный рак легкого) Tj / T1_5 1 Тс -0.549 0 Тд (-) Tj / T1_4 1 Тс -11.33593 0 Тд (Эффективность таксола в Non) Tj 28.60984 1 тд () Tj -20.72587 0 Тд (B Ингибирование партенолидом усиливает) Tj / T1_5 1 Тс -0,549 0 Тд (k) Tj / T1_4 1 Тс -7.33497 0 Тд (Ядерный фактор) Tj ET 30 483 525 35 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 490.99997 тм (\ 240) Tj / T1_4 1 Тс -7,55696 1 тд (Обновленная версия) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 482,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 16.84197 1 тд () Tj 0 0 1 рг -15.22996 0 Тд (10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0410) Tj 0 г -1.61201 0 Тд (DOI 🙂 Tj 0 1.00001 TD (См. Самую последнюю версию этой статьи по адресу:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 462,99997 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (\ 240) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 442,99997 тм (\ 240) Tj Т * (\ 240) Tj ET 30 373 525 70 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 410.99997 тм (\ 240) Tj / T1_4 1 Тс -6.00198 1 тд (Цитированные статьи) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 402,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 25.06594 1 тд () Tj 0 0 1 рг -25.06594 0 Тд (http://mcr.aacrjournals.org/content/7/7/1139.полный # ref-list-1) Tj 0 г 0 1.00001 TD (Эта статья содержит 48 статей, 31 из которых вы можете получить бесплатно по адресу:) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 380.99997 тм (\ 240) Tj / T1_4 1 Тс -6,33498 1 тд (Цитирование статей) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 372,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 26.45594 1 тд () Tj 0 0 1 рг -26.45594 0 Тд (http://mcr.aacrjournals.org/content/7/7/1139.full#related-urls)Tj 0 г Т * (Эта статья процитирована в 3 статьях, размещенных на HighWire. Перейдите в ar \ ticles at:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 352.99997 Тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (\ 240) Tj ET 30 228 525 125 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 320.99997 тм (\ 240) Tj / T1_4 1 Тс -5.66901 1 тд (Оповещения по электронной почте) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 295,49973 333 тм (относится к этой статье или журналу.) Tj 0 0 1 рг -15.44997 0 Тд (Зарегистрируйтесь, чтобы получать бесплатные уведомления по электронной почте) Tj ET BT 0 г / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120,94 202 287,99994 тм (\ 240) Tj / T1_4 1 Тс -6.38997 1 тд (Подписки) Tj 0,556 1,00001 тд (Отпечатки и) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 141 290,99994 тм (\ 240) Tj 13.46497 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -6.85098 0 Тд ([email protected]) Tj 0 г -6.61399 0 Тд (Отделение) Tj 0 1.00001 TD (Чтобы заказать перепечатку статьи или подписаться на журнал, свяжитесь с нами \ t Публикации AACR) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 265.99997 тм (\ 240) Tj / T1_4 1 Тс -5.66901 1 тд (Разрешения) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 141 227,99985 тм (\ 240) Tj 0 1 ТД (Сайт с правами.) Tj 0 1.00001 TD (\ (CCC \)) Tj 0 1 ТД (Нажмите «Запросить разрешения», чтобы перейти на страницу защиты авторских прав \ Рэнс Центр) Tj 19.34296 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -19.34296 0 тд (http://mcr.aacrjournals.org/content/7/7/1139)Tj 0 г 0 1.00001 TD (Чтобы запросить разрешение на повторное использование всей или части этой статьи, используйте это li \ nk) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 9 0 0 9 269.74257 1.99997 тм (Исследования.) Tj -2,48303 1 тд (25 августа 2021 г. \ 251 2009 Американская ассоциация рака) Tj 0 0 1 рг -9.39096 0 тд (mcr.aacrjournals.org) Tj 0 г -8.11398 0 Td (Скачано с) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 9 0 0 9 140,68 169 770 тм (Опубликовано в Интернете 7 июля 2009 г .; DOI: 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0410) Tj ET конечный поток эндобдж 164 0 объект > / Filter / FlateDecode / Height 231 / Length 74084 / Name / X / Subtype / Image / Type / XObject / Width 1539 >> stream HMlT̼ VR $ XJ% BUlS * lUwnJ? XhA InX (* BBB: H | `l33 ~ 3E BOws / +"

Перейти к основному содержанию Поиск
Поиск

Где угодно

Быстрый поиск где угодно
Поиск Поиск
Расширенный поиск

Войти | регистр

Пропустить основную навигацию Закрыть меню ящика Открыть меню ящика Дом

Подписка / продление

Библиотекари

Тарифы, заказы26 Пакет Чикаго

Полный цикл и охват содержимого

Файлы KBART и RSS-каналы

Разрешения и перепечатка

Инициатива развивающихся стран Чикаго

Даты отправки и претензии

Часто задаваемые вопросы библиотекарей

Агенты

Книги издательства Чикагского университета

Распределительный центр в Чикаго

Чикагский университет

Положения и условия

Заявление об издательской этике

Уведомление о конфиденциальности

Доступность Chicago Journals

Доступность университета

Следуйте за нами на facebook

Свяжитесь с нами

Медиа и рекламные запросы

Открытый доступ в Чикаго

Следуйте за нами на facebook

Пространственная статистика диффузионного тензорного изображения на основе тракта у взрослых с дислексией

Abstract

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ И ЦЕЛЬ: Диффузионный тензорный снимок - это инструмент, который можно использовать для изучения микроструктуры белого вещества при дислексии.Мы проверили гипотезу о том, что у дислектиков есть структурное изменение белого вещества (измеряемое по направленной диффузии воды, на которую может влиять нарушение трактов белого вещества) между областями мозга, которые, как показали предыдущие исследования функциональной связи, были связаны с фонологической обработкой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Сканирование с помощью тензорной диффузионной визуализации (DTI) было получено от 7 здоровых взрослых нормальных читателей и от 14 взрослых с дислексией на сканере 1,5 Тл. Воксельный статистический анализ данных фракционной анизотропии был проведен с использованием пространственной статистики на основе трактов для сравнения субъектов с дислексией и контрольных субъектов в трактах белого вещества.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Кластеры карт значимых групповых различий (сравнивающие взрослых с дислексией и без нее) произошли в конкретных двусторонних трактах белого вещества в лобной доле, височной доле, затылочной доле и теменной доле.

ВЫВОД: Результаты фракционной анизотропии DTI в двустороннем белом веществе, демонстрирующие более высокую фракционную анизотропию у взрослых контрольных субъектов по сравнению со взрослыми с дислексией (относящиеся к целостности трактов волокна белого вещества), согласуются с нашими предыдущими результатами функциональной связности из исходных точек в двусторонняя нижняя лобная извилина.

Диффузионная тензорная визуализация (DTI) - это метод, который можно использовать для изучения структур белого вещества (анизотропии) в человеческом мозге. ¹ Ле Бихан и др. ² написали обзор о применении DTI для изучения аномалий при различных заболеваниях, включая инсульт, рассеянный склероз, дислексию и шизофрению. DTI недавно был использован для изучения нервных путей, связанных с речью, у нормальных и ослабленных читателей. ^1–7 Klingberg et al. ⁵ сообщили, что анизотропия диффузии белого вещества в височно-теменной области левого полушария достоверно коррелировала с оценками чтения в группе лиц с нарушением чтения и в контрольной группе взрослых.Ниоги и МакКэндлисс ⁷ использовали DTI для исследования связи между вариациями микроструктуры белого вещества и индивидуальными различиями в навыках чтения у детей. Их результаты повторяют предыдущие выводы о сильной положительной корреляции между значениями фракционной анизотропии (ФА) в левом центральном семивале, излучающей верхней левой коронкой и излучаемой двусторонней передней короной и стандартизированными оценками чтения у типично развивающихся детей. ⁷ Deutsch et al. ³ исследовали структуру белого вещества в левой височно-теменной области у детей с широким диапазоном уровней умения читать с помощью DTI.Они сообщают, что структура белого вещества, измеренная с помощью FA и индекса когерентности, значительно коррелировала с поведенческими измерениями чтения, орфографии и быстрого называния имен. ³

Молко и др. ⁶ использовали DTI для изучения пациента с алексией в левом поле зрения в результате поражения задней мозолистой оболочки и продемонстрировали, как DTI может выявить анатомические основы синдрома разъединения, отслеживая дегенерацию нервных путей. и связывая это с нарушением активации и поведения фМРТ.Dougherty et al. ⁴ использовали DTI, чтобы продемонстрировать, что свойства определенных пучков волокон соответствуют свойствам гипотетических путей, описанных в неврологической литературе по алексии.

В настоящем исследовании мы расширяем прошлые исследования, демонстрирующие различия в возможностях подключения к МРТ между взрослыми с дислексией и без нее ⁸, чтобы проверить гипотезу о том, что эти взрослые также различаются по структурным изменениям (FA) DTI. DTI - это элегантный метод измерения структурных изменений белого вещества для проверки аномалий в конкретных языковых путях.

Материалы и методы
Сканы
DTI были получены от 7 здоровых взрослых нормальных читателей и от 14 взрослых с дислексией на сканере Achieva 1.5T (Philips, Best, Нидерланды). Участниками были отцы в семейном генетическом исследовании дислексии ^9,10; изучались только отцы, поскольку в этом исследовании семейной генетики у них меньше шансов получить компенсацию, чем у матерей. ¹¹ Информированное согласие было получено от всех участников, и исследование было одобрено комитетом по человеческим предметам Вашингтонского университета (заявка 96-1872-D13).

Семь правшей из контрольной группы с хорошими читателями и 14 правшей с дислексией были здоровыми, носителями английского языка, в возрасте от 30 до 45 лет. Выборка была взята из населения, которое различается по уровню образования, но большинство из них имеют образование после средней школы, даже если они не получили ученой степени. Все испытуемые выполнили 4-часовую батарею психометрических измерений фенотипа, включая пропорциональный вербальный коэффициент интеллекта (IQ) по пересмотренной шкале интеллекта взрослых Векслера (WAIS-R).¹² Меры были отобраны на основании их высокой надежности и предыдущих исследований, показывающих, что они оценивали процессы, относящиеся к изучению письменного языка. ^13,14 Все отцы были родителями по крайней мере 1 ребенка, который соответствовал критериям исследования дислексии. Чтобы быть классифицированным как хороший читатель, отец не показал никаких индикаторов субфенотипов дислексии на 4-часовой батарее тестов ^13,14 и не сообщил о каких-либо проблемах с чтением или письмом в анамнезе.Чтобы быть отнесенным к категории отца с дислексией, отец показал индикаторы персистирующей дислексии: их точность и / или частота при устном чтении одиночного псевдослова, чтении одиночного реального слова или чтении отрывка и / или правописании были ниже среднего для популяции, и, по крайней мере, 1 SD ниже пропорционального вербального IQ WAIS-R; они также сообщили о проблемах с чтением и / или правописанием в анамнезе. В таблице 1 представлены средние значения и стандартное отклонение для каждого показателя для субъектов с дислексией и хороших читателей. Тест на мастерство чтения Вудкока, пересмотренный (WRMT-R) ¹⁵ Определение слов и тест на эффективность чтения слов (TOWRE) ¹⁶ Эффективность чтения реального слова для оценки точности и скорости, соответственно, чтения реального слова.WRMT-R Word Attack и TOWRE Phonemic Decoding Efficiency оценивают точность и скорость фонологического декодирования соответственно. Серый тест устного чтения 3 ¹⁷ оценивает точность и скорость устного чтения текста.
Таблица 1:
Средние, SD и значения t Сравнение средних психологических показателей для контрольных субъектов и взрослых с дислексией

Отцы существенно не различались по среднему пропорциональному вербальному IQ WAIS-R, измеренному способности рассуждать устно.Пострадавшие отцы были значительно ниже, чем отцы контрольной группы, по каждому из представленных показателей чтения, орфографии и быстрого автоматического наименования, за исключением фонологической рабочей памяти, для которой разница не достигла общепринятых уровней статистической значимости (Таблица 1). Эти результаты показывают, что, несмотря на сопоставимую способность рассуждать вербально, отцы с дислексией не смогли развить сопоставимые навыки чтения и письма и имели постоянные трудности в быстром связывании фонологических кодов с буквенно-цифровыми стимулами.

Получение и анализ МР-изображений

DTI выполняли с использованием однократной импульсной последовательности, взвешенной по спин-эхо-диффузии, эхо-планарной импульсной последовательности с 64 секциями, покрывающими весь мозг при толщине секции 2,5 мм (TR / TE = 9500/74 мс; матрица сбора данных = 128 × 128). Диффузионные МР-изображения были получены из 32 неколлинеарных направлений со значением b 1000 с / мм ² вместе с изображением b = 0 без градиентов диффузии. Изображения обрабатывались в автономном режиме с использованием библиотеки программного обеспечения FSL (FMRIB [Оксфордский центр функциональной магнитно-резонансной томографии мозга], http: // www.fmrib.ox.ac.uk/fsl), который включает компенсацию вихревых токов, DTIFit для восстановления тензоров диффузии и FA. DTIFit - это программное обеспечение FSL, которое соответствует модели тензора диффузии в каждом вокселе диффузионных изображений. DTIFit генерирует следующие 3D-изображения с тем же размером матрицы и разрешением, что и исходные диффузные изображения: V1 (первый собственный вектор), V2 (второй собственный вектор), V3 (третий собственный вектор), L1 (первое собственное значение), L2 (второе собственное значение), L3 (третье собственное значение), средний коэффициент диффузии, FA и S0 (необработанный сигнал T2 без взвешивания диффузии).Воксельный статистический анализ данных FA проводился с использованием пространственной статистики на основе трактов (TBSS), ¹⁸ часть FSL. ¹⁹ Сначала были созданы изображения FA путем подбора тензора диффузии к исходным данным диффузии с использованием (FMRIB Diffusion Toolbox), а затем были извлечены мозги с помощью инструмента извлечения мозга (BET), части FSL. ²⁰ Затем все данные FA испытуемых были выровнены в единое пространство с помощью нелинейной регистрации IRTK ²¹ (Image Registration Toolkit; http: // www.doc.ic.ac.uk/∼dr/software). Затем было создано среднее изображение FA и прорежено для создания скелета среднего FA, который представляет центры всех трактов, общих для группы. Метод TBSS не требует предварительного сглаживания.

Более подробно, процесс регистрации / каркасной регистрации включает следующие шаги. ¹⁸ Во-первых, все изображения FA испытуемых подвергаются аффинному преобразованию в пространство 1 × 1 × 1 мм. ³ MNI152 (нормализованный / усредненный мозг, разработанный Монреальским неврологическим институтом).Во-вторых, преобразованные изображения FA усредняются для создания среднего изображения FA. В-третьих, средняя FA вводится в поколение скелета тракта, целью которого является представление всех трактов, «общих» для всех субъектов. Каркас будет представлять каждый такой тракт как одну линию (или поверхность), проходящую по центру тракта. Для достижения скелетонизации оценивается локальное перпендикулярное направление поверхности (на всех вокселях изображения) и выполняется немаксимальное подавление в этом направлении.Другими словами, поиск выполняется по всем вокселям в локальном «перпендикулярном направлении тракта», и воксель с наивысшим FA идентифицируется как центр тракта. Расчетное перпендикулярное направление тракта регулируется для повышения надежности оценки. В-четвертых, центр каждого тракта находится путем сравнения значения FA с двумя ближайшими соседями с каждой стороны в направлении перпендикуляра тракта. Если значение FA больше, чем соседние значения, то воксель помечается как лежащий на скелете.

Затем выровненные данные FA каждого субъекта проецировались на этот скелет (рис. 1), и полученные данные вводились в воксельную статистику между субъектами. Процедура рандомизации (рандомизация FSL, перестановочный тест Монте-Карло) использовалась для выполнения статистики группового анализа. Карты групп TBSS были созданы для непараметрического двухвыборочного непарного теста t , чтобы проверить, была ли контрольная группа больше, чем группа с дислексией, и чтобы проверить, была ли группа с дислексией больше, чем контрольная группа.Для выполнения этого непараметрического теста t с двумя выборками были созданы 4D-изображения всех зарегистрированных скелетонизированных карт FA (от всех субъектов), а затем была выполнена следующая команда: «randomize -i TwoSamp4D -o TwoSampT -d design .mat -t design.con -m mask –c 3. ” Где TwoSamp4D - это входные 4D-данные для всех субъектов, design.mat содержит матрицу дизайна для модели GLM, design.con содержит матрицу контраста между группами для использования с матрицей дизайна, а mask - маска мозга, основанная на FSL. стандартная маска мозга (avg152_brain_mask.hdr / .img). Randomize создает тестовое статистическое изображение (например, tstat1) и наборы изображений значений P и (сохраненных как 1 - P для более удобной визуализации). Параметры –c 3 позволяли использовать пороговое значение на основе кластера (в данном случае пороговое значение t равно 3) с поправкой на множественные сравнения с использованием нулевого распределения максимального (по всему изображению) размера кластера, а параметры –c выводят Трехмерное изображение, показывающее точное расположение только значимых кластеров с нулями везде.Все статистические выходные изображения представлены в формате NIFTI GZ (Neuroimaging Informatics Technology Initiative gzip) и были просмотрены и наложены на стандартный мозг с помощью FSLVIEW (программный инструмент FSL). Чтобы анатомически определить значимые кластеры, карты DTI были зарегистрированы как в атласе AAL (автоматизированная карта анатомической маркировки, которая представляет собой трехмерную карту, содержащую 116 областей мозга, совместно зарегистрированных в стандартном пространстве MNI, разработанном Tzourio-Mazoyer et al ²²; http; : //www.sph.sc.edu/comd/rorden/template.html) и в атлас DTI (http://www.loni.ucla.edu/Atlases/Atlas_Detail.jsp?atlas_id=15). Специальное программное обеспечение было написано на Фортране для определения соответствия областей мозга и координат MNI (Монреальского неврологического института) каждого значимого кластера.
Рис. 1.
Наложение скелетонированной усредненной карты FA ( оранжевый ) на стандартизованную карту FA из DTI.

Авторы признают, что метод TBSS имеет ограничения в отношении измерения значений FA в регионах, где есть пересекающиеся тракты или соединения трактов.Статистику вокселов по-прежнему трудно оценить и интерпретировать на стыках и пересечениях трактов. Смежность скелета не обеспечивается на стыках, и на этих стыках или пересекающихся трактах может происходить искусственное снижение значения FA. Еще одно потенциальное затруднение могло быть вызвано движением головы; тем не менее, субъекты с дислексией и контрольная группа не различались в движении (контроль × движение направления в пикселях: среднее ± стандартное отклонение = 0,22 ± 0,05; дислексик × движение направления: среднее ± стандартное отклонение = 0,23 ± 0,045; t = 0.56; P = 0,59; управление перемещением по оси y в пикселях: среднее ± SD = 0,31 ± 0,11; дислексическое движение в направлении y: среднее ± SD = 0,30 ± 0,067; т = 0,15; P = 0,88), как измерено расчетом центроида 33 объемов DTI, полученных последовательно.

Результаты

Статистические тесты скелетонизированной групповой карты TBSS показали, что контрольные субъекты имели более высокую ФА по сравнению с субъектами с дислексией во многих связанных с языком путях волокон белого вещества у этих взрослых (рис. 2 и таблицы 2 и 3).Значительные кластеры карты групповых различий произошли в 28 регионах, расположенных в двусторонних трактах белого вещества в пределах лобной доли, височной доли, затылочной доли и теменной доли (таблица 2, измеренная по границам атласа AAL). Кластеры карт значимых групповых различий произошли в дополнительных 7 регионах, расположенных в трактах белого вещества, не определенных в атласе AAL (таблица 3, измеренная по границам атласа DTI).
Рис. 2.
Карта групповых различий для контрольных субъектов с большей степенью дислексии, чем у субъектов с дислексией, для скелетонизированной диффузной FA с использованием программного обеспечения TBSS.Прицел расположен на значительном скоплении около правой нижней лобной извилины. Оранжево-красные области показывают значительные кластеры для групповых различий.
Таблица 2:
Области белого вещества в пределах атласа AAL ^*, где контрольные субъекты были значительно выше, чем субъекты с дислексией в скелетной фракционной анизотропии
Таблица 3:
Области белого вещества мозга в пределах границы областей атласа тракта DTI, где контрольные субъекты были значительно больше, чем субъекты с дислексией по скелетной фракционной анизотропии

Для теста субъектов с дислексией, у которых значение FA превышало контрольную, было выявлено 9 областей со значительными кластерами (Таблица 4, поскольку измеряется от границ атласа AAL).Дополнительный кластер карты значимых групповых различий произошел в 1 области мозжечка, расположенной в трактах белого вещества, не определенных в атласе AAL (таблица 5, измеренная по границам атласа DTI). Хотя некоторые из этих областей, по-видимому, перекрываются с контрольными областями, не было вокселей FA, которые перекрывались бы с тестом контрольных субъектов, более сильных, чем субъекты с дислексией. Другими словами, кластеры для этого теста пространственно отделены от контроля больше, чем дислексические кластеры. Самые большие скопления были в мозжечке для этого теста, а у контрольных субъектов, у которых было больше дислексии, не было скоплений в мозжечке.
Таблица 4:
Области белого вещества в пределах атласа AAL ^*, где субъекты с дислексией были значительно выше, чем контрольные субъекты в скелетной фракционной анизотропии
Таблица 5:
Области белого вещества мозга в пределах границы областей атласа тракта DTI, где субъекты с дислексией были значительно больше контрольных субъектов по скелетной фракционной анизотропии
Таблица 6:
DTI FA, собственные значения для 21 субъекта в значительном кластере около левой нижней лобной извилины (для контроля (субъекты с большей степенью дислексии)

Программное обеспечение было написано для извлечения индивидуального DTI FA и собственных значений в значительном кластере около левой нижней лобной извилины.Результаты показаны в Таблице 4. Наблюдалась значительная разница ( t , тест P <0,005) между контрольными субъектами и субъектами с дислексией, как показано в этих индивидуальных значениях FA в столбце 2.

Обсуждение

Эти результаты демонстрируют различия белого вещества между взрослыми с дислексией и без нее в связанных с языком областях мозга (см. описание конкретных областей ниже). Подобно результатам, опубликованным Stanberry et al ⁸, которые показали более сильную функциональную связность у взрослых контрольных субъектов из исходных точек, расположенных в обеих двусторонних нижних лобных извилинах, текущая группа исследования также показала различия в нижних лобных извилинах наряду с несколькими дополнительными областями мозга. .Эти результаты демонстрируют структурную связность DTI, которая согласуется с результатами функциональной связности (таблица 2). Общие области мозга, обнаруженные в исследованиях структурной и функциональной связности, включают правую верхнюю лобную извилину, правую среднюю лобную извилину, правую нижнюю лобную извилину-покрышку, правую нижнюю лобную извилину-pars triangularis, правую среднюю затылочную извилину, двусторонние веретенообразные извилины, правую нижнюю теменную извилину, и двусторонняя нижняя височная извилина. В отличие от предыдущих исследований DTI дислексии развития, которые в основном показывали различия в левой височно-теменной области мозга, в текущем исследовании сообщается о различиях белого вещества DTI (FA) между взрослыми с дислексией и без нее не только в обеих височных областях (веретенообразной и нижневисочной), но и также в правой теменной (нижняя), правой затылочной (посередине) и многих лобных областях.

Одной из возможных причин этих заявленных различий с предыдущими исследованиями DTI является то, что текущее исследование является первым исследованием, в котором использовался новый метод (скелетонизированный) метод на основе трактографии FSL для сопоставления и статистического сравнения контраста групповой карты в исследовании дислексии. . Однако основной результат, представленный здесь, согласуется с другими исследованиями DTI дислексии (обсуждаемыми во введении), показывающими более низкие значения FA в белом веществе у субъектов с дислексией по сравнению с контрольными субъектами.Возможное объяснение более низких значений FA при дислексии состоит в том, что в белом веществе может быть менее связный пучок трактов, связанных с связностью этих важных языковых путей. Другими словами, направление и количество волокон в белом веществе могут быть разными при дислексии и связаны с тем, как вода легче диффундирует вдоль ориентации аксональных волокон, чем в других направлениях из-за препятствий со стороны структурных компонентов, таких как миелиновая оболочка. . Особо следует отметить важное изменение, обнаруженное в верхнем продольном пучке (SLF), который играет роль в речи.SLF состоит из 4 отдельных компонентов: ²³ SLF I, SLF II, SLF III и дугообразного пучка. SLF III соединяет ростральную нижнюю теменную кору, которая получает информацию от вентральной прецентральной извилины. Это предполагает, что SLF III передает сомасенсорную информацию, такую как языковая артикуляция, между вентральной премоторной корой, Brodmann 44 (pars opercularis), супрамаргинальной извилиной (Brodmann 40) и рабочей памятью боковой нижней префронтальной коры (Brodmann 46).

Заключение

Результаты DTI FA в двустороннем белом веществе, показывающие более высокую FA у взрослых контрольных субъектов по сравнению со взрослыми с дислексией (в отношении целостности трактов волокна белого вещества), согласуются с нашими предыдущими результатами функциональной связности из исходных точек в двустороннем нижнем лобная извилина. Эти данные DTI дополняют предыдущие МРТ, функциональную магнитно-резонансную спектроскопию и различия в связности фМРТ, обнаруженные в правой нижней лобной извилине между людьми с дислексией и без нее, ^24–26, которые предполагают наличие аномалий на многих уровнях мозгового субстрата в эта область может способствовать дислексии.Взятые вместе, эти результаты предполагают разъединение структурных, а также функциональных связей в развитии дислексии.

Сноски

Работа была поддержана грантами P50 33812 и HD25858 Национального института здоровья детей и развития человека.

Документ, ранее представленный на: Ежегодном собрании Организации по картированию мозга человека, 10-14 июня 2007 г .; Чикаго, Иллинойс

Ссылки

↵
Stegemann T, Heimann M, Dusterhus P, et al. Диффузионная тензорная визуализация (DTI) и ее важность для исследования нормального или патологического развития мозга. Fortschr Neurol Psychiatr 2006; 74: 136–48

↵
Le Bihan D, Mangin JF, Poupon C, et al. Визуализация тензора диффузии: концепции и приложения. J Magn Reson Imaging 2001; 13: 534–46

↵
Deutsch GK, Dougherty RF, Bammer R, et al. Успеваемость детей при чтении коррелирует со структурой белого вещества, измеренной с помощью визуализации тензора диффузии. Cortex 2005; 41: 354–63

↵
Догерти Р.Ф., Бен-Шахар М., Дойч Г. и др. Затылочно-мозолистые пути у детей: проверка и разработка атласа. Ann N Y Acad Sci 2005; 1064: 98–112

↵
Klingberg T, Hedehus M, Temple E, et al. Микроструктура височно-теменного белого вещества как основа для чтения: данные диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии. Neuron 2000; 25: 493–500

↵
Молко Н., Коэн Л., Мангин Дж. Ф. и др. Визуализация нервных основ синдрома разъединения с помощью тензорной диффузной визуализации. J Cogn Neurosci 2002; 14: 629–36

↵
Niogi SN, McCandliss BD. Левосторонняя микроструктура белого вещества объясняет индивидуальные различия в способностях к чтению и инвалидности. Neuropsychologia 2006; 44: 2178–88

↵
Stanberry LI, Richards T, Berninger VW, et al. Низкочастотные изменения сигнала отражают различия в функциональных связях между хорошими читателями и дислексиками во время непрерывного картирования фонем. Magn Reson Imaging 2006; 24: 217–29

↵
Раскинд В., Хсу Л., Бернингер В. и др. Семейная агрегация дислексических фенотипов. Behav Genet 2000; 30: 385–96

↵
Раскинд В., Иго Р., Чепмен Н. и др. Сканирование генома в многопоколенческих семьях с дислексией: идентификация нового локуса на хромосоме 2q, который способствует эффективности фонологического декодирования. Mol Psychiatry 2005; 10: 699–711

↵
Raskind WH. Современное понимание генетической основы нарушения правописания и чтения. J Learn Disabil Q 2001; 24: 141–57

↵
Векслер Д. Векслер, пересмотренная шкала интеллекта взрослых (WAIS-R). Сан-Антонио, Техас: Психологическая корпорация; 1981

↵
Бернингер В., Эбботт Р., Томсон Дж. И др. Моделирование нарушений фонологического ядра в рамках архитектуры рабочей памяти у детей и взрослых с дислексией развития. Sci Studies Reading 2006; 10: 165–98

↵
Бернингер В., Эбботт Р., Томсон Дж. И др. Языковой фенотип для нарушения чтения и письма: семейный подход. Sci Studies Reading 2001; 5: 59–105

↵
Вудкок Р. Тест на мастерство чтения Вудкока - Пересмотренный. Серкл Пайн, Миннесота: Американская служба помощи; 1987

↵
Торгесен Дж., Вагнер Р., Рашотт К. Тест на эффективность чтения слов.Остин, Техас: ProEd; 1999

↵
Wiederholt J, Bryant B. Gray Oral Reading Test. 3-е изд. Одесса, Флорида: ресурсы психологической оценки; 1992

↵
Смит С.М., Дженкинсон М., Йохансен-Берг Х. и др. Пространственная статистика на основе трактатов: воксельный анализ многопредметных диффузионных данных. Neuroimage 2006; 31: 1487–505

↵
Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, et al. Достижения в области функционального и структурного анализа МРТ изображений и реализации в качестве FSL. Neuroimage 2004; 23 (приложение 1): S208 – S219

↵
Smith SM. Быстрое и надежное автоматизированное извлечение мозга. Hum Brain Mapp 2002; 17: 143–55

↵
Rueckert D, Sonoda LI, Hayes C, et al. Нежесткая регистрация с использованием деформаций произвольной формы: нанесение на МРТ-изображения груди. IEEE Trans Med Imaging 1999; 18: 712–21

↵
Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, et al. Автоматическая анатомическая маркировка активаций в SPM с использованием макроскопической анатомической парцелляции мозга одного пациента MNI MRI. Neuroimage 2002; 15: 273–89

↵
Makris N, Kennedy DN, McInerney S, et al. Сегментация подкомпонентов в верхнем продольном пучке у людей: количественное исследование DT-MRI in vivo. Cereb Cortex 2005; 15: 854–69

↵
Ричардс Т., Эйлвард Э., Бернингер В. и др. Индивидуальная активация фМРТ при орфографическом картировании и морфемном картировании после орфографической или морфологической обработки орфографии у детей с дислексией. J Neurolinguistics 2006; 19: 56–86

Richards T, Aylward E, Raskind W, et al. Сходящиеся доказательства теории тройных словоформ при детской дислексии. Dev Neuropsychol 2006; 30: 547–90

↵
Бернингер В., Раскинд В., Ричардс Т. и др. Междисциплинарный подход к пониманию дислексии развития в рамках архитектуры рабочей памяти: генотипы, фенотипы, мозг и инструкции. Dev Neuropsychol 2007; In Press

Поступила 20 ноября 2007 г.

Принято после пересмотра 20 декабря 2007 г.

Авторское право © Американское общество нейрорадиологов

Артериовенозные мальформации - симптомы, диагностика и варианты лечения

Артериовенозные мальформации | Американская ассоциация неврологических хирургов

Артериовенозные мальформации (АВМ) - это дефекты сосудистой системы, состоящие из клубков аномальных кровеносных сосудов (очагов), в которых питающие артерии напрямую связаны с венозной дренажной сетью без промежуточного расположения капиллярного русла.Артерии несут богатую кислородом кровь от сердца к остальным тканям и клеткам организма. Вены возвращают обедненную кислородом кровь в легкие и сердце. Капилляры соединяют артерии и вены. Наличие АВМ нарушает этот жизненно важный циклический процесс, вызывая клубок из артерий и вен, которые соединены друг с другом без наличия каких-либо капилляров (19).

АВМ может возникнуть в любом месте тела, но АВМ головного и спинного мозга представляют значительный риск при кровотечении.Поскольку мозг и его кровеносные сосуды образуются вместе во время эмбриологического развития, аномальное образование кровеносных сосудов часто связано с аномальной тканью мозга. Об этиологии АВМ головного мозга известно немного. Причина АВМ головного мозга обсуждается, хотя она, вероятно, многофакторна, причем как генетические манипуляции, так и ангиогенная стимуляция (физиологический процесс, посредством которого новые кровеносные сосуды образуются из ранее существовавших сосудов), по-видимому, играют роль во время развития АВМ. Некоторые полагают, что АВМ развиваются внутриутробно, в то время как другие выступают за ангиопатическую реакцию, возникающую после церебральной ишемии или геморрагического события (подтипы инсульта) в качестве основного фактора их развития (1).

Причины

Причина АВМ головного мозга неизвестна, и многие считают, что они врожденные.

Симптомы

Примерно у 50% пациентов изначально наблюдается кровотечение; часто пациенты с АВМ не испытывают никаких симптомов, и их АВМ обнаруживаются лишь случайно, обычно либо во время вскрытия, либо во время лечения несвязанного заболевания. Доля пациентов, у которых диагностированы неразорвавшиеся АВМ, почти удвоилась за последние три десятилетия благодаря улучшенной неинвазивной визуализации.2 Около 12% людей с АВМ испытывают симптомы различной степени тяжести. АВМ могут раздражать окружающую ткань головного мозга и вызывать судороги или головные боли. Может возникнуть любой из следующих симптомов:

Судороги, впервые возникшие

Слабость или паралич мышц

Нарушение координации

Затруднения при выполнении организационных задач

Головокружение

Головные боли

Нарушения зрения

Проблемы с языком

Аномальные ощущения, такие как онемение, покалывание или спонтанная боль

Недостаток памяти

Смятение

Галлюцинации

Деменция

Традиционно, ежегодная частота разрывов АВМ головного мозга составляет 4%, что основано на исследовании естественного течения симптоматических АВМ; это исследование также включало ранее разорванные АВМ.3 Недавнее рандомизированное исследование неразорвавшихся артериовенозных мальформаций головного мозга (ARUBA) сообщает о низкой частоте спонтанных разрывов, составляющей 2,2% в год.4 Другие недавние проспективные исследования также сообщают о более низкой частоте кровотечений около 1% в год для неразорвавшихся АВМ5,6. риск увеличивается после разрыва, достигая 6-8% в течение первого года, а затем снижается до вышеупомянутых исходных значений7

Характеристики АВМ, связанные с относительно более высоким риском кровотечения / повторного кровотечения, включают (6, 8):

Когда АВМ головного мозга представляет кровоизлияние

При наличии дренажа из глубоких вен

Когда это связано с аневризмами или

Когда он находится в глубоком месте.

Фонд нейрохирургических исследований в магазине

Знаете ли вы, что вы можете поддержать обучение и исследования по таким заболеваниям, как артериовенозная мальформация, пока вы ходите по магазинам, без каких-либо дополнительных затрат для вас?

Зарегистрируйтесь в AmazonSmile, чтобы обозначить NREF как свою благотворительную организацию, и процент от вашей покупки будет перечисляться автоматически.
Подпишитесь бесплатно

Когда и как обращаться за медицинской помощью

При появлении внезапных симптомов, таких как сильная головная боль, судороги, слабость в руках или ногах, проблемы со зрением, нарушения равновесия, проблемы с памятью и вниманием, немедленно обратитесь за медицинской помощью.При обнаружении АВМ головного мозга пациента следует направить к нейрохирургу.

Тестирование и диагностика

АВМ обычно диагностируются с помощью комбинации магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ангиографии. Эти тесты, возможно, потребуется повторить, чтобы проанализировать изменение размера АВМ, недавнее кровотечение или появление новых очагов поражения. При отсутствии лечения АВМ могут увеличиваться и разрываться, вызывая внутримозговое кровоизлияние или субарахноидальное кровоизлияние, что приводит к необратимому повреждению головного мозга.Глубокое кровотечение обычно называют внутримозговым или внутрипаренхиматозным кровоизлиянием; кровотечение внутри мембран или на поверхности мозга известно как субдуральное кровоизлияние или субарахноидальное кровоизлияние.

Повреждающие эффекты и степень нарушения неврологического статуса пациентов в результате кровотечения связаны с локализацией поражения. Кровотечение из АВМ, расположенных глубоко внутри внутренних тканей или паренхимы головного мозга, обычно вызывает более серьезные неврологические повреждения, чем кровотечение из поражений, расположенных в твердой мозговой оболочке или пиальной мембране или на поверхности головного или спинного мозга.Расположение АВМ - важный фактор, который следует учитывать при оценке относительных рисков хирургического и нехирургического лечения. Предотвращение разрыва или повторного разрыва сосудистых мальформаций является одной из основных причин того, что раннее нейрохирургическое лечение рекомендуется для АВМ.

Шкала Spetzler-Martin Grade (SMG) обычно используется в качестве шкалы для прогнозирования риска хирургической заболеваемости и смертности от АВМ головного мозга. Это совокупная оценка размера очага, красноречия соседнего мозга (1 балл, если он расположен в стволе мозга, таламусе, гипоталамусе, ножках мозжечка или сенсомоторной, языковой или первичной зрительной коре) и наличия глубокого венозного дренажа (1 балл, если есть или все дренаж осуществляется через глубокие вены, такие как внутренние церебральные вены, базальные вены или прецентральные вены мозжечка).Чем выше балл, тем выше риск хирургической заболеваемости и смертности.9

Лечение

Целью лечения АВМ головного мозга обычно является предотвращение нового или рецидивирующего кровотечения из разрыва. Однако иногда целью лечения является контроль над приступами или стабилизация прогрессирующего неврологического дефицита. Обычно рекомендуется интервенционное лечение разрыва АВМ головного мозга, учитывая более высокий риск последующего кровотечения (от 4,5 до 34% процентов), чем ранее не разорвавшихся (0.От 9 до 8 процентов) (10).

Варианты лечения АВМ головного мозга (с разрывом или без разрыва) включают наблюдение или различные методы лечения, такие как микрохирургические методы, эндоваскулярная эмболизация и стереотаксическая лучевая терапия, используемые отдельно или в сочетании с различной степенью связанной с лечением заболеваемости и смертности. План лечения разработан таким образом, чтобы обеспечить наименьший риск, но при этом наибольший шанс стереть поражение.

Хотя микрохирургическое лечение дает возможность немедленного удаления АВМ, с некоторыми АВМ лучше всего справиться с использованием мультимодального лечения.У некоторых пациентов АВМ контролируется на регулярной основе с пониманием того, что может быть некоторый риск кровотечения или других неврологических симптомов, включая судороги или очаговый дефицит. В самом последнем исследовании (ARUBA) с участием 223 пациентов с неразорвавшимися АВМ головного мозга риск смерти или инсульта был значительно ниже в группе медицинского лечения (пациенты лечились симптоматически в группе медицинского лечения), чем в группе интервенционной терапии, после средний период наблюдения около 33 месяцев (4).Это проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с параллельным дизайном, в которое были включены пациенты из 39 действующих клинических центров в девяти странах (4).

Последние исследования

В первом рандомизированном исследовании неразорвавшихся АВМ, ARUBA, пациенты, находившиеся под медицинским наблюдением, имели значительно более низкий риск смерти или инсульта и имели лучшие результаты, чем пациенты, получавшие вмешательство, при последующем наблюдении в течение 33 месяцев. Тем не менее, это исследование было неоднозначным из-за значительных ограничений, присущих дизайну исследования.Последующее наблюдение было слишком коротким, чтобы продемонстрировать преимущества лечения АВМ, которое, как хорошо известно, защищает на протяжении всей жизни. Как и в других крупных исследованиях инсульта, между отобранными и включенными пациентами был большой разрыв, что свидетельствует о систематической ошибке отбора.11 Некоторые исследования показали, что результаты у пациентов, отвечающих критериям ARUBA, находящихся вне этого исследования, привели к совершенно иному выводу о вмешательстве АВМ из-за первичная роль хирургии, разумный хирургический выбор с установленными предикторами исхода и технический опыт, развитый в крупных центрах АВМ.(12)

Информация об авторе

Брайан Хо, доктор медицины, FAANS, семейный профессор Джеймса и Бриджит Марино и заведующий кафедрой нейрохирургии в Университете Флориды. Доктор Хо специализируется на цереброваскулярной и эндоваскулярной нейрохирургии, включая лечение церебральных аневризм, АВМ, кавернозных пороков развития, стеноза сонной артерии, инсульта и болезни моя мойя.

Список литературы

Kim H, Su H, Weinsheimer S, Pawlikowska L, Young WL.Патогенез артериовенозной мальформации головного мозга: парадигма реакции на травму. Acta Neurochir Suppl. 2011; 111: 83-92
.
Al-Shahi R, Bhattacharya JJ, Currie DG, et al, и соавторы исследования шотландских внутричерепных сосудистых мальформаций. Проспективное популяционное выявление внутричерепных сосудистых мальформаций у взрослых: шотландское исследование внутричерепных сосудистых мальформаций (SIVMS). Stroke 2003; 34: 1163–69

Ондра С.Л., Труп Х., Джордж Э.Д., Шваб К. Естественная история симптоматических артериовенозных мальформаций головного мозга: оценка через 24 года.J Neurosurg 1990; 73: 387–91.

JP Mohr *, Michael K. Parides *, Christian Stapf *, Ellen Moquete, Claudia S Moy, Jessica R Overbey, Rustam Al-Shahi Salman, Eric Vicaut, William L Young †, Эммануэль Houdart, Charlotte Cordonnier, Marco A Stefani, Andreas Хартманн, Рюдигер фон Куммер, Алессандра Бионди, Иоахим Беркефельд, Катарина Дж. М. Клайн, Кирсти Харкнесс, Ричард Либман, Ксавье Барро, Алан Дж. Московиц - для международных следователей ARUBA. Медицинское ведение с интервенционной терапией или без нее для неразорвавшихся артериовенозных мальформаций головного мозга (ARUBA): многоцентровое неслепое рандомизированное исследование.Ланцет 2014; 383: 614–21

Халим А.Х., Джонстон С.К., Сингх В. и др. Продольный риск внутричерепного кровоизлияния у пациентов с артериовенозной мальформацией головного мозга в определенной популяции. Stroke 2004 35: 1697–702.

Stapf C, Mast H, Sciacca RR и др. Предикторы кровотечения у пациентов с нелеченой артериовенозной мальформацией головного мозга. Неврология 2006; 66: 1350–55.

Флитвуд И. Г., Стейнберг Г. К. Артериовенозные мальформации. Ланцет.2002. 359 (9309): 863–873. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (02) 07946-1.

да Коста Л., Уоллес М.С., Тер Брюгге К.Г., О'Келли С., Виллински Р.А., Тимянски М. Естественное течение и прогностические особенности кровоизлияния в результате артериовенозных мальформаций головного мозга. Инсульт. 2009; 40 (1): 100-105.

Spetzler RF, Martin NA. Предлагаемая система оценки артериовенозных мальформаций. J Neurosurg 1986; 65: 476–83.

1Ogilvy CS, Stieg PE, Awad I и др .; Специальная письменная группа Совета по инсульту, Американская ассоциация по инсульту.Научное заявление AHA: рекомендации по ведению внутричерепных артериовенозных мальформаций: заявление для медицинских работников специальной группы авторов Совета по инсульту Американской ассоциации по инсульту. Инсульт. 2001; 32 (6): 1458-1471.

van Beijnum J., van der Worp HB, Buis DR, Al-Shahi Salman R., Kappelle LJ, Rinkel GJE, Van Der Sprenkel JWB, Vandertop WP, Algra A., Klijn CJM Лечение артериовенозных мальформаций головного мозга: систематический обзор и метаанализ.Журнал Американской медицинской ассоциации, 2011; 306 (18): 2011–2019.

Санчес-Мехиа Р. О., Макдермотт М. В., Тан Дж., Ким Х., Янг В. Л., Лоутон М. Радиохирургия облегчает удаление артериовенозных мальформаций головного мозга и снижает хирургическую заболеваемость. Нейрохирургия, 2009; 64 (2): 231–238.

Карлссон Б., Линдквист К., Штайнер Л. Прогнозирование облитерации после операции гамма-ножом при церебральных артериовенозных мальформациях. Нейрохирургия. 1997. 40 (3): 425–431.

Кано Х., Лансфорд Л. Д., Фликингер Дж. С., Ян Х. С., Фланнери Т. Дж., Аван Н. Р., Ниранджан А., Новотны Дж., Младший, Кондзиолка Д. Стереотаксическая радиохирургия при артериовенозных мальформациях. Часть 1. Лечение артериовенозных мальформаций I и II степени по Спецлер-Мартин. Журнал нейрохирургии, 2012; 116 (1): 11–20.

Vinuela F, Dion JE, Duckwiler G, Martin NA, Lylyk P, Fox A и др. Комбинированная эндоваскулярная эмболизация и хирургия в лечении артериовенозных мальформаций головного мозга: опыт работы с 101 случаем.J. Neurosurg 1991; 75: 856-64. Ю. СК, Чан М.С., Лам Дж. М., Там PH, Пун В.С. Полная облитерация внутричерепной артериовенозной мальформации с эндоваскулярной эмболизацией цианоакрилатом: первоначальный успех и скорость необратимого излечения. AJNR Am J Neuroradiol 2004; 25: 1139-43.

Frizzel RT, Fisher WS 3-й. Излечение, заболеваемость и смертность, связанные с эмболизацией артериовенозных мальформаций головного мозга: обзор 1246 пациентов в 32 сериях за 35-летний период. Нейрохирургия 1995; 37: 1031-9; обсуждение 1039-40.Fournier D, TerBrugge KG, Willinsky R, Lasjaunias P, Montanera W. Эндоваскулярное лечение внутримозговых артериовенозных мальформаций: опыт 49 случаев. J. Neurosurg 1991; 75: 228-33.

Молина, Карлос А. и Селим, Магди Х. Неразрывные артериовенозные мальформации головного мозга: сохранять спокойствие или танцевать на минном поле. Инсульт; журнал мозгового кровообращения, ISSN 0039-2499, 05/2014, Том 45, Выпуск 5, с. 1543 - 1544

Рутледж WC, Абла А.А., Нельсон Дж., Хальбах В.В., Ким Х., Лоутон МТ.Лечение и исходы пациентов с неразорвавшимися артериовенозными мальформациями головного мозга, отвечающих критериям ARUBA, в одном учреждении. Нейрохирург Фокус. 2014 сентябрь; 37 (3): E8.

NIH: Национальный институт неврологических расстройств и инсульта www.nlm.nih.gov/medlineplus/arteriovenousmalformations.html

Заявление об ограничении ответственности

AANS не одобряет какие-либо виды лечения, процедуры, продукты или врачей, упомянутые в этих информационных бюллетенях о пациентах. Эта информация предоставляется в качестве образовательной услуги и не предназначена для использования в качестве медицинской консультации.Любой, кому нужен конкретный нейрохирургический совет или помощь, должен проконсультироваться со своим нейрохирургом или найти его в своем районе с помощью онлайн-инструмента AANS «Найдите сертифицированного нейрохирурга».

Какова распространенность отравления пауками-вдовами?

Автор

Шон П. Буш, доктор медицины, FACEP Профессор неотложной медицины, Медицинская школа Броуди при Университете Восточной Каролины

Шон П. Буш, доктор медицины, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей неотложной помощи, Международного общества по токсикологии, Общество академической неотложной медицины, Медицинское общество дикой природы

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Соавтор (ы)

Дженнифер П. Коэн, доктор медицины Врач скорой помощи, Региональный медицинский центр Маунт Грэм; Медицинский токсиколог, Информационный центр по ядам и наркотикам Аризоны

Раскрытие информации: Ничего не говорится.

Спенсер Грин, MD, MS, FACEP, FACMT, FAAEM Президент, Консультанты по медицинской токсикологии и неотложной медицине города Байу, PLLC

Спенсер Грин, доктор медицины, MS, FACEP, FACMT, FAAEM является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия клинической токсикологии, Американская академия неотложной медицины, Американский колледж врачей неотложной помощи, Американский колледж медицинской токсикологии, Восточно-Техасское герпетологическое общество, Техасский колледж врачей неотложной помощи

Раскрытие: нечего раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

John T. VanDeVoort, PharmD Региональный директор по фармацевтике, больницам Sacred Heart и St Joseph's

John T. VanDeVoort, PharmD является членом следующих медицинских обществ: Американское общество фармацевтов систем здравоохранения

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Джеймс Стивен Уокер, DO, MS Клинический профессор хирургии, Департамент хирургии, Медицинский колледж Университета Оклахомы

Джеймс Стивен Уокер, DO, MS является членом следующих медицинских обществ: Американская академия экстренной медицины, американская Колледж врачей неотложной помощи, Американский колледж врачей неотложной помощи остеопатии, Американская остеопатическая ассоциация

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Джо Алкок, доктор медицины, магистр медицины Доцент кафедры неотложной медицины, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико

Джо Алкок, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия экстренной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.