Ст 26 35 фз: Федеральный закон «Об электроэнергетике» от 26.03.2003 N 35-ФЗ (последняя редакция)

Содержание

Технологическое присоединение — ЕМУП Многопрофильные Энергетические Системы

Технологическое присоединение энергопринимающих устройств осуществляются в следующих случаях:

— присоединения впервые вводимых в эксплуатацию энергопринимающих устройств;

— увеличения максимальной мощности ранее присоединенных энергопринимающих устройств;

— изменения категории надежности электроснабжения, точек присоединения, видов производственной деятельности, не влекущих пересмотра величины максимальной мощности, но изменяющих схему внешнего электроснабжения ранее присоединенных энергопринимающих устройств;

— присоединения ранее присоединенных энергопринимающих устройств, выведенных из эксплуатации (в том числе в целях консервации на срок более 1 года) в порядке, установленном Правилами вывода объектов электроэнергетики в ремонт и из эксплуатации, утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 26 июля 2007 г. N 484 «О выводе объектов электроэнергетики в ремонт и из эксплуатации»;

— предусмотренные пунктом 41 настоящих Правил.

Технологическое присоединение осуществляется с применением временной или постоянной схемы электроснабжения.

Сетевая организация выполняет мероприятия по технологическому присоединению в соответствии с Правилами технологического присоединения энергопринимающих устройств потребителей электрической энергии, утвержденных Постановлением Правительства РФ от 27.12.2004 № 861 (далее- Правила).

Технологическим присоединением к сетям, принадлежащим ЕМУП «МЭС» и расположенным на территории МО «город Екатеринбург» занимается АО «ЕЭСК». 

Подробную информацию по данному вопросу можно найти на официальном сайте АО «ЕЭСК» в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет», либо по телефону Центра поддержки клиентов АО «ЕЭСК», так же указанному на официальном сайте АО «ЕЭСК».

Технологическим присоединением к сетям, принадлежащим ЕМУП «МЭС» и расположенным на территории МО «город Екатеринбург» пром. пл. Фронтовых бригад, 18 занимается ЕМУП «МЭС» самостоятельно.

Технологическое присоединение осуществляется в следующем порядке:
а)  подача заявки юридическим или физическим лицом (далее — заявитель), которое имеет намерение осуществить технологическое присоединение по основаниям, предусмотренным пунктом 2 Правил
(Формы заявок).
б) заключение договора;
в) выполнение сторонами договора мероприятий по технологическому присоединению, предусмотренных договором;
г) получение разрешения органа федерального государственного энергетического надзора в соответствии с Правилами выдачи разрешений на допуск в эксплуатацию энергопринимающих установок потребителей электрической энергии, объектов по производству электрической энергии, объектов электросетевого хозяйства, объектов теплоснабжения и теплопотребляющих установок, утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 30 января 2021 г. N 85 «Об утверждении Правил выдачи разрешений на допуск в эксплуатацию энергопринимающих установок потребителей электрической энергии, объектов по производству электрической энергии, объектов электросетевого хозяйства, объектов теплоснабжения и теплопотребляющих установок и внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации». В случае технологического присоединения объектов лиц, указанных в пункте 12 Правил, технологическое присоединение которых осуществляется по третьей категории надежности (по одному источнику электроснабжения) к электрическим сетям классом напряжения до 20 кВ включительно, объектов лиц, указанных в пунктах 12(1), 13, 13(2) — 13(5) и 14 Правил, а также в отношении объектов электросетевого хозяйства сетевых организаций классом напряжения до 20 кВ включительно, построенных (реконструированных) в рамках исполнения технических условий в целях осуществления технологического присоединения заявителя, получение разрешения органа федерального государственного энергетического надзора в соответствии с Правилами выдачи разрешений на допуск в эксплуатацию энергопринимающих установок потребителей электрической энергии, объектов по производству электрической энергии, объектов электросетевого хозяйства, объектов теплоснабжения и теплопотребляющих установок, утвержденными постановлением Правительства Российской Федерации от 30 января 2021 г.

N 85 «Об утверждении Правил выдачи разрешений на допуск в эксплуатацию энергопринимающих установок потребителей электрической энергии, объектов по производству электрической энергии, объектов электросетевого хозяйства, объектов теплоснабжения и теплопотребляющих установок и внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации» с учетом положений пунктов 18(1) — 18(4) Правил не требуется;
д) осуществление сетевой организацией фактического присоединения объектов заявителя (за исключением заявителей, указанных в пунктах 12(1), 13(2) — 13(5) и 14 Правил, в случае, если технологическое присоединение энергопринимающих устройств таких заявителей осуществляется на уровне напряжения 0,4 кВ и ниже) к электрическим сетям и фактического приема (подачи) напряжения и мощности. Для целей Правил под фактическим присоединением понимается комплекс технических и организационных мероприятий, обеспечивающих физическое соединение (контакт) объектов электросетевого хозяйства сетевой организации, в которую была подана заявка, и объектов электроэнергетики (энергопринимающих устройств, объектов микрогенерации) заявителя без осуществления фактической подачи (приема) напряжения и мощности на объекты заявителя (фиксация коммутационного аппарата в положении «отключено»).
Фактический прием (подача) напряжения и мощности осуществляется путем включения коммутационного аппарата (фиксация коммутационного аппарата в положении «включено»).
е) составление акта об осуществлении технологического присоединения по форме согласно приложению N 1, а также акта согласования технологической и (или) аварийной брони (для заявителей, указанных в пункте 14(2) Правил).

Подать заявку на технологическое присоединение к электросетевым объектам, расположенным на территории пром. площадки «Фронтовых бригад 18», можно любым удобным способом:

— почтовым отправлением;

— при личном обращении в офис;

— через личный кабинет на официальном сайте в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет».

Более подробно информацию по данному вопросу можно узнать по номеру телефона Центра поддержки клиентов: (343) 236- 18- 30.

За тенденциями следуют

Краснодар, 3 февраля – Юг Times. На минувшей неделе состоялась очередная сессия парламента. Ее провел председатель ЗСК Юрий Бурлачко. 

Новые тренды в розничной торговле и другие подходы к собственной работе — какие вопросы рассмотрели депутаты на 66-м пленарном заседании.

Одним из важных решений стало утверждение новой схемы одномандатных избирательных округов для проведения выборов в ЗСК. Она понадобилась в связи со вступлением в силу изменений в закон о выборах депутатов кубанского парламента, принятых в декабре прошлого года. 

РЕГЛАМЕНТ ДЛЯ ПАРЛАМЕНТА 

Напомним, тогда было решено выбирать 45 депутатов по мажоритарной и 25 — по пропорциональной системе (ранее это соотношение составляло 35 к 35). 

Утвержденная схема одномандатных избирательных округов была подготовлена с учетом предложений избирательной комиссии Краснодарского края и определяет их новые границы. 

В ходе обсуждения свое несогласие с предложенной схемой высказал руководитель фракции КПРФ Павел Соколенко.

 

Председатель ЗСК Юрий Бурлачко выразил мнение, что представленная нарезка максимально корректно сформирована под 45 одномандатных округов. 

— Принятые нами изменения внесут коррективы в политический ландшафт края в ход предстоящей предвыборной кампании. Рост числа одномандатников повысит конкуренцию между кандидатами. Заставит их более активно строить работу с избирателями, вникать в специфику округа и его проблемы. То есть в конечном счете приблизит их к жителям территории, — считает Юрий Бурлачко. 

Еще одно изменение в работе Законодательного Собрания касалось взаимодействия с непарламентскими партиями. Предложенные к принятию корректировки коснулись процедуры приглашения на сессию представителей таких партий, которые наравне с парламентскими могут вносить на рассмотрение сессии актуальные на данный момент вопросы. Сделать это нужно в строго установленные сроки. Для этого информация о проведении пленарного заседания должна быть размещена на официальном сайте ЗСК в сети Интернет не позднее чем за 30 дней до него.

Принимать участие в пленарном заседании от каждой политической партии, не представленной в ЗСК, может только один ее представитель — о своем участии он должен сообщить в ЗСК не позднее чем за 10 дней до сессии. 

ПРИБЫЛЬ ОНЛАЙН 

Одним из рассмотренных на сессии вопросов стали изменения в региональный закон о госполитике в сфере торговой деятельности. 

Проектом закона, в частности, предлагается предоставить органам краевой госвласти возможность устанавливать особое правовое регулирование в сфере интернет-торговли в развитие федеральной программы экспериментального правового режима. 

Это будет способствовать расширению состава, качества и доступности ряда товаров, внедрению новых информационных технологий, увеличит прибыль от предпринимательской деятельности, снизит издержки. 

По итогам рассмотрения парламентарии приняли законопроект в первом чтении. 

Комментируя документ, руководитель регионального парламента Юрий Бурлачко отметил, что онлайн-торговля постоянно наращивает объемы, и все прогнозы свидетельствуют о ее динамичном развитии.  

— Мы не должны оказаться на обочине мирового процесса. Уже сейчас необходимо развивать правовое регулирование этого вида торговли, чтобы обеспечить поддержку кубанских предпринимателей, стремящихся продвигать свои товары и услуги через Интернет, — резюмировал Юрий Бурлачко. 

ПОРЯДОК НА ДОРОГАХ 

Также депутаты рассмотрели доработанный законопроект об эвакуаторах, принятый краевым парламентом в первом чтении в июле прошлого года. В ходе доработки в нормативный правовой акт была добавлена новая статья, регламентирующая деятельность диспетчерского центра. Его создадут на базе госучреждения, подведомственного региональному минтрансу. Сотрудники центра будут передавать заявки, поступившие от должностных лиц, составляющих протоколы о задержании транспортных средств и маломерных судов, уполномоченным организациям. Местоположение же ближайшего к задержанному авто эвакуатора будет определять региональная система мониторинга транспортных средств, объектов и ресурсов Краснодарского края.

К полномочиям государственного учреждения отнесены также информирование населения об уполномоченных организациях, о времени и месте задержания транспорта, месте его хранения и другие сведения. 

По итогам обсуждения закон об эвакуаторах был принят в окончательном чтении. 

— Для нас жизненно важны порядок на дорогах и бесперебойная работа дорожной сети. Крупные города Кубани испытывают транспортные проблемы. Сегодня, на мой взгляд, мы имеем серьезную разбалансировку в ответственности участников автомобильного движения. Владельцы транспорта оставляют его прямо на центральных улицах, и никто по этому поводу не переживает. Чтобы не допустить коллапса, необходимо принимать оперативные меры. Поэтому для качественного регулирования ситуации на дорогах следует упорядочить процесс перемещения и хранения задержанных транспортных средств. Это делается в интересах всех участников дорожного движения, — резюмировал Юрий Бурлачко. 

При проезде через территорию Сириуса будут сохранены все льготы — это обеспечат изменения в статье 2 закона «О дополнительных мерах социальной поддержки по оплате проезда отдельных категорий жителей Краснодарского края на 2006-2023 годы», которые приняли депутаты. В действующий закон, дающий право на льготный проезд отдельных категорий жителей края, в перечень маршрутов, на которых они могли бы реализовать это право, были добавлены смежные межрегиональные маршруты регулярных перевозок в границах федеральной территории «Сириус» и Краснодарского края в случае, если начальные остановочные пункты по данным маршрутам регулярных перевозок расположены в границах муниципального образования городской округ город-курорт Сочи. 

Таким образом, отдельные категории жителей края, проезжая транзитом либо перемещаясь по территории Сириуса, сохранят за собой право льготного проезда. Действие изменений закона будет охватывать 19 таких маршрутов. 

— Появление на карте России федеральной территории «Сириус» не должно повлиять на сокращение объема льгот, который действует на краевом уровне, и изменить привычный уклад и образ жизни сочинцев. Меры социальной поддержки по оплате проезда отдельных категорий граждан будут распространены на смежные межрегиональные маршруты. Проезд из Сочи через территорию Сириуса будет для них также льготным, — прокомментировал председатель ЗСК. 

Принятый краевой закон вступает в силу через 10 дней после официального опубликования, а его действие распространяется на правоотношения, возникшие с 1 января 2022 года. 

ЧТО НА МЕСТАХ? 

В ходе сессии депутаты ЗСК приняли контрольное постановление, в котором обобщены результаты работы органов местного самоуправления трех муниципальных образований по социально-экономическому развитию территорий. 

В частности, подведены итоги годовой работы администраций Славянского, Тбилисского и Тихорецкого районов по исполнению рекомендаций краевого парламента, данных в рамках проведения традиционных Дней муниципальных образований. 

Как указано в документе, в территориях проводилась работа по развитию социальной сферы в целом и конкретно — здравоохранения. 

Так, за год в обозначенных районах установили 4 фельдшерско-акушерских пункта, построили 2 офиса врача общей практики. Частично обновлен парк автомобилей скорой помощи. Для привлечения в районы медицинских кадров было приобретено жилье. 

Продолжена органами местного самоуправления и работа по созданию условий для развития физической культуры и спорта, а также увеличению численности населения, систематически занимающегося ими. 

Отражены в постановлении и итоги деятельности по развитию других сфер жизни и отраслей экономики. 

Председатель ЗСК Юрий Бурлачко в своем комментарии отметил, что с принятием постановления парламентский контроль не заканчивается. 

— Мы будем следить и далее за ситуацией в этих муниципалитетах, при необходимости оказывая им содействие. Органы местного самоуправления Славянского, Тихорецкого и Тбилисского районов провели значительную работу. И уже сейчас заметны ощутимые изменения. В экономике ведется поддержка малого предпринимательства, принимаются меры к эффективному использованию объектов муниципальной собственности. В рамках своей компетенции местная власть создает условия для нормального функционирования предприятий, повышения инвестиционной привлекательности территорий. Но еще немало предстоит сделать. Органам местного самоуправления этих муниципальных образований даны подробные рекомендации по поводу того, как далее строить работу по социально-экономическому развитию территорий, — подчеркнул Юрий Бурлачко.

НАЙТИ УЧАСТОК СЛОЖНО

На сессии депутаты ЗСК приняли обращение к министру строительства и жилищно-коммунального хозяйства Российской Федерации Иреку Файзуллину. В нем депутаты просят рассмотреть возможность изменения федеральных нормативных правовых актов при проектировании и строительстве специализированных учебных учреждений для детей с ограниченными возможностями здоровья. В документе предлагается использование земельных участков с меньшей площадью при размещении таких объектов в условиях сложившейся плотной застройки крупных населенных пунктов.  

По словам председателя ЗСК Юрия Бурлачко, вопрос требует разрешения на федеральном уровне. Необходимо отрабатывать общие подходы при проектировании коррекционных школ. Они нужны в большей степени не на окраинах, а в центре городов. Ведь речь идет о детях, которым сложно учиться в общеобразовательном учреждении, для них нужны особые условия для обучения. Поэтому нужно сделать школы территориально доступными для данной категории детей.

По материалам пресс-службы Законодательного Собрания Краснодарского края


За главными новостями следите на наших страницах во «ВКонтакте» и Facebook

ИФНС №35 — в помощь налогоплательщикам

Инспекция Федеральной налоговой службы № 35 по г. Москве информирует.

1. Реквизиты для уплаты налогов и сборов, администрируемых налоговыми органами.

Информация о реквизитах казначейских счетов Федерального казначейства и реквизитах счетов, входящих в состав единого казначейского счета размещена на интернет-сайте ФНС России по ссылке: www. nalog.ru/m77/about fts/docs/10100678/.

Получатель: ИНН 7735071603, КПП 773501001,

Управление Федерального казначейства по г. Москве (ИФНС России №35 по г. Москве)

Банк получателя:

(14) БИК банка получателя средств (БИК ТОФК)

БИК: 004525988

(13) Наименование банка получателя средств:

ГУ БАНКА РОССИИ ПО ЦФО/УФК ПО Г.МОСКВЕ г. Москва;

(15) Номер счета банка получателя средств (номер банковского счета, входящего в состав единого казначейского счета) (ЕКС): 40102810545370000003

(17) Номер счета получателя (номер казначейского счета): 03100643000000017300

Инспекция дополнительно информирует. В приказ Министерства финансов Российской Федерации от 12 ноября 2013 г. № 107н «Об утверждении правил указания информации в реквизитах распоряжений о переводе денежных средств в уплату платежей в бюджетную систему Российской Федерации», внесены изменения:

— Исключены значения «ТР», «ПР», «АП» и «АР» при заполнении реквизита «106» Распоряжения из перечня допустимых значений основания платежа.

В случае погашения задолженности по таким основаниям в поле «106» распоряжения указывается значение «ЗД», а в поле «108» в номере документа первые два знака обозначают вид документа.

— Исключены статусы, идентифицирующие лицо или орган, составившие Распоряжение: «09», «10», «11», «12», «21», «22», «25», «26».

— Изменено наименование значения статуса «13», которое изложено в следующей редакции: «13» — налогоплательщик (плательщик сборов, страховых взносов и иных платежей, администрируемых налоговыми органами) — физическое лицо, индивидуальный предприниматель, нотариус, занимающийся частной практикой, адвокат, учредивший адвокатский кабинет, глава крестьянского (фермерского) хозяйства.

Иммунная дисфункция у больных сахарным диабетом (СД) | Патогены и болезни

Аннотация

Больные сахарным диабетом (СД) чаще болеют инфекциями, чем больные без СД. Течение инфекций в этой группе больных также более сложное. Одной из возможных причин такой повышенной распространенности инфекций являются дефекты иммунитета. Помимо некоторого снижения клеточных ответов in vitro, нарушений адаптивного иммунитета у больных сахарным диабетом не описано.У больных сахарным диабетом описаны различные нарушения (низкий уровень фактора комплемента 4, снижение цитокинового ответа после стимуляции) гуморального врожденного иммунитета. Однако клиническая значимость этих результатов не ясна. Что касается клеточного врожденного иммунитета, то большинство исследований показывают снижение функций (хемотаксис, фагоцитоз, киллинг) диабетических полиморфноядерных клеток и диабетических моноцитов/макрофагов по сравнению с контрольными клетками. В целом, лучшая регуляция DM приводит к улучшению этих клеточных функций.Кроме того, некоторые микроорганизмы становятся более вирулентными в среде с высоким содержанием глюкозы. Другим механизмом, который может привести к увеличению распространенности инфекций у пациентов с диабетом, является повышенная адгезия микроорганизмов к диабетическим клеткам по сравнению с недиабетическими клетками. Это было описано для Candida albicans . Возможно, в этом явлении играет роль углеводный состав рецептора.

1 Введение

Частота инфекций повышена у больных сахарным диабетом (СД) [1].Некоторые из этих инфекций также более склонны к осложненному течению у больных сахарным диабетом, чем у пациентов без диабета [1]. Диабетический кетоацидоз, например, провоцируется или осложняется инфекцией в 75% случаев. Смертность больных с инфекцией и кетоацидозом составляет 43% [1]. В проспективном исследовании 101 293 взрослых госпитализированных пациентов было диагностировано 1640 эпизодов бактериемии. Из 1000 исследованных госпитализированных больных 2/3 бактериемий были обнаружены у больных СД по сравнению с 1/3 у больных без СД ( P <0.001) [2]. Возникает вопрос, какие патогенетические механизмы ответственны за такую ​​высокую частоту инфицирования у больных СД. Возможные причины включают дефекты иммунитета, повышенную адгезию микроорганизмов к диабетическим клеткам, наличие микро- и макроангиопатии или невропатии, а также большое количество медицинских вмешательств у этой группы больных.

Иммунную систему можно разделить на врожденную и адаптивно-гуморальную или клеточную иммунную систему. Что касается гуморального адаптивного иммунитета, концентрации сывороточных антител у пациентов с СД в норме, и они реагируют на вакцинацию пневмококковой вакциной, а также на недиабетическую контрольную группу [3,4].Кроме того, не было выявлено различий в иммунном ответе на внутримышечную вакцину против гепатита В между детьми с СД 1-го типа и контрольной группой [5]. Что касается адаптивного клеточного иммунитета, то ингибирование пролиферативного ответа на различные стимулы наблюдалось в лимфоцитах диабетиков с плохо контролируемым заболеванием [6]. Аномальная реакция гиперчувствительности замедленного типа (клеточный иммунитет) описана также у больных СД 1-го и 2-го типов [7-9]. Тем не менее, у пациентов с СД пневмония или микобактериальные инфекции (как это наблюдается у пациентов с дисфункцией адаптивно-клеточного иммунитета, например, у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека) встречаются не чаще, чем у пациентов без СД.Таким образом, остается вопрос, насколько важны эти нарушения in vitro в естественных условиях.

Принимая во внимание вышеизложенное, кажется, что различия во врожденном иммунитете между диабетическими и недиабетическими пациентами и в прикреплении микроорганизмов к диабетическим и недиабетическим клеткам более важны в патогенезе повышенной распространенности инфекций у этих пациентов. Исследования по этим двум предметам рассматриваются в этой статье.

2 Дефекты врожденного иммунитета

2.

1 Гуморальный врожденный иммунитет
2.1.1 Функция дополнения

В исследовании 86 пациентов с СД 1 типа у 22 (26%) концентрация фактора комплемента 4 (С4) в сыворотке крови была ниже нормы [10]. Низкие значения C4, по-видимому, не являются результатом потребления. Поскольку у недиабетических однояйцевых близнецов концентрация С4 также была ниже нормы, а гены, кодирующие С4, сцеплены с антигенами DR3 и DR4 (которые экспрессируются у 95% больных сахарным диабетом европеоидной расы в отличие от 40% населения в целом [6]), , авторы предполагают, что это пониженное содержание С4 может быть наследственным явлением [10].Однако изолированный дефицит С4 не является известным фактором риска инфекций у пациентов без диабета и, следовательно, не играет важной роли в повышенном риске инфекций у пациентов с СД.

2.1.2 Цитокины

Исследования с цельной кровью, мононуклеарными клетками периферической крови (МКПК) и изолированными моноцитами диабетиков необходимо разделить на исследования со стимуляцией и без нее. Концентрации фактора некроза опухоли а (ФНО-α) без стимуляции у больных СД 1 типа [11], концентрации интерлейкина (ИЛ) 6 у больных СД 2 типа [12] и концентрации ИЛ-8 у больных СД 1 и 2 типов [13].Повышенные уровни TNF-α, IL-6 и IL-8 были обнаружены у пациентов с диабетом по сравнению с контрольной группой без диабета.

Исследования с РВМС и изолированными моноцитами пациентов с диабетом после стимуляции показали следующие результаты: в одном исследовании [14] секреция ИЛ-1 РВМС в ответ на липополисахарид (ЛПС) была снижена в диабетических (тип 1 и 2) РВМС, в то время как ответ TNF-α был таким же, как в контрольных клетках. В другом исследовании моноциты пациентов с СД 1 показали значительно более низкую продукцию ИЛ-1 и ИЛ-6, но опять же не было измерено различий в концентрациях ФНО-α после стимуляции ЛПС по сравнению с моноцитами пациентов с СД 2 типа и без диабета. управления [15].Возможно, большая часть TNF-α уже исчезла после 24-часового инкубационного периода [15]. Ни глюкоза, ни инсулин не оказывали никакого влияния на выработку IL-1 или IL-6 в изолированных моноцитах, поэтому снижение продукции после стимуляции LPS казалось внутренним клеточным дефектом диабетических клеток. Возможно, что повышенное значение покоя диабетических клеток приводит к индукции толерантности к стимуляции, что приводит к снижению секреции цитокинов после стимуляции. Этот феномен уже был описан на недиабетических клетках [16].

Исследования экскреции цитокинов РВМС пациентов без диабета после добавления различных концентраций глюкозы показали результаты, сравнимые с результатами исследований с диабетическими клетками. Одно исследование [17] показало, что после добавления различных концентраций глюкозы нестимулированные моноциты недиабетиков демонстрировали повышенный ответ TNF-α и IL-6. Другое исследование [18] показало, что после стимуляции митогеном лакокрасок более низкие концентрации ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-10 были обнаружены после добавления глюкозы (с эффектом доза-реакция).Возможно, описанная выше индукция толерантности также может объяснить эти результаты. Другими словами, присутствие глюкозы приводит к более высокой выработке цитокинов в покое; однако после стимуляции продукция этого цитокина снижается по сравнению с ситуацией без глюкозы. Другим веществом, которое может играть роль в увеличении базальной секреции цитокинов, являются конечные продукты усиленного гликирования (AGE, которые являются продуктами остатков глюкозы и лизина или аргинина). Повышенное образование КПГ происходит у пациентов с плохо регулируемым диабетом [19].Различные исследования показали, что связывание этих КПГ с недиабетическими клетками без стимуляции приводит к увеличению продукции цитокинов [17, 20, 21]. секреция.

2.1.3 Гипергликемия/глюкозурия

В соответствии с критериями ВОЗ 1985 г. СД определяется как концентрация глюкозы натощак не менее 7,8 ммоль л -1 или 2-часовая концентрация глюкозы 11.1 ммоль л -1 и выше [22]. Вследствие этого у больных СД (в том числе при медикаментозном лечении) очень часто возникает гипергликемия. Эта гипергликемическая среда может усиливать вирулентность некоторых микроорганизмов. Примером является Candida albicans , который экспрессирует поверхностный белок, имеющий большую гомологию с рецептором фактора комплемента 3b (CR3). В норме опсонизация микроорганизмов происходит путем присоединения фактора комплемента 3b (C3b). Рецепторы на фагоцитирующих клетках распознают этот связанный C3b и прикрепляются, тем самым инициируя проглатывание и уничтожение.В условиях гипергликемии увеличивается экспрессия рецептороподобного белка C. albicans , что приводит к конкурентному связыванию и ингибированию комплемент-опосредованного фагоцитоза [23]. Другим примером является наличие глюкозурии, обнаруживаемой у пациентов с плохой регуляцией. Мы показали [24], что глюкозурия усиливает рост бактерий различных штаммов Escherichia coli , что, вероятно, играет роль в увеличении частоты инфекций мочевыводящих путей у больных сахарным диабетом.

Таким образом, казалось, что оптимальная регуляция диабета может снизить вирулентность некоторых патогенных микроорганизмов.

2.1.4 Другие сывороточные факторы

Тесты in vitro, анализирующие функции недиабетических полиморфноядерных клеток (PMN), проводятся путем инкубации этих клеток с плазмой, полученной от пациентов с СД. Эти дефекты не коррелируют с количеством глюкозы в плазме [6,25,26]. Примером может служить повышенная адгезия PMN пациентов без диабета к эндотелию бычьей аорты в присутствии диабетической плазмы [27].Это повышенное прилипание, вероятно, приводит к уменьшению диапедеза и образованию экссудата ПЯЛ [27]. Возникает вопрос, какой фактор в диабетической сыворотке ответственен за указанное выше различие. Было высказано предположение [28], что КПГ играют определенную роль. Поскольку образование КПГ повышено у пациентов с плохой регуляцией, казалось, что оптимальная регуляция диабета, возможно, может улучшить реакцию хозяина.

Другим часто упоминаемым веществом в патогенезе инфекций у больных сахарным диабетом является цинк.Сообщалось о низком уровне цинка в плазме у пациентов с СД 1 и 2 типа [6]. Тем не менее, в другом исследовании не было обнаружено различий в уровнях цинка между диабетиками и недиабетиками [29]. В исследованиях in vitro описаны нарушенный ответ лимфоцитов и угнетение хемотаксиса при диабетических ПЯЛ при наличии дефицита цинка [1, 6, 28]. Другие исследования in vitro с РВМС пациентов без диабета показали усиленную липополисахаридную экскрецию провоспалительных цитокинов после добавления цинка [30].Учитывая противоречивые эпидемиологические данные о дефиците цинка у больных СД, клиническая значимость вышеперечисленных результатов in vitro в патогенезе инфекций у больных сахарным диабетом остается неясной.

В заключение, некоторые врожденные (цитокины, комплемент) гуморальные иммунные функции снижены, а некоторые остаются прежними у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД.

2.2 Врожденный клеточный иммунитет — ПЯЛ

2.2.1 Хемотаксис

Значительно более низкий хемотаксис был обнаружен в ПЯЛ у пациентов с диабетом (тип 1 и тип 2), чем в контрольной группе [25,31,32]. Однако мы не смогли продемонстрировать эту разницу в нашем исследовании, в котором мы изучали функцию ПЯЛ у женщин с СД и бессимптомной бактериурией по сравнению с женщинами с диабетом без бактериурии и здоровым контролем [33]. Во всех исследованиях использовалась сыворотка от здоровых контролей. Возможно, эти противоречивые результаты объясняются различными стимулами (зимозан, комплемент) ПЯЛ и различиями в характеристиках пациентов (длительность, регуляция и осложнения СД, СД 1 или СД 2 типа) в вышеупомянутых исследованиях.Не было обнаружено корреляции между концентрацией глюкозы [25, 32] или уровнем гемоглобина A1c (HbA1c, который является сывороточным маркером регуляции СД) и хемотаксическими ответами, хотя одно исследование показало дальнейшее снижение хемотаксиса у пациентов с гипергликемией. [31]. Интересно, что одно из других исследований показало, что хемотаксические ответы PMN не изменились после инкубации ни с глюкозой, ни с инсулином, но вернулись к нормальным значениям после совместной инкубации с глюкозой и инсулином [32].Поскольку большинство функций PMN являются энергозависимыми процессами [34], для оптимального функционирования PMN необходимо адекватное производство энергии. Глюкоза нуждается в инсулине для входа в PMN для выработки этой энергии, что может объяснить улучшение хемотаксического ответа после добавления этих двух веществ.

2.2.2 Адгезия

Имеются противоречивые данные о прилипании диабетических PMN in vitro без стимуляции [25, 27, 31, 34, 35]. Напротив, не было обнаружено никаких различий между диабетическими и контрольными ПЯЛ после стимуляции [27,31].Корреляции между уровнем глюкозы или HbA1c в плазме и приверженностью лечению обнаружено не было [25, 27, 31]. Однако у небольшого числа пациентов с СД 1 и 2 типа с нелеченой гипергликемией сниженное прилипание PMN к колонкам из нейлоновых волокон увеличилось после коррекции гипергликемии [34,35]. Конечно, прилипание к колонкам из нейлоновых волокон — это не то же самое, что к эндотелиальным клеткам в качестве первого этапа воспалительной реакции. Однако, опять же, лучшая регуляция DM, по-видимому, увеличивала реакцию хозяина.

2.2.3 Фагоцитоз

ПЯЛ пациентов с диабетом показали такую ​​же [25,33] и более низкую [31,36] фагоцитарную способность по сравнению с ПЯЛ контрольной группы. Средняя концентрация HbA1c была ниже (лучшее регулирование) у пациентов без нарушения фагоцитоза [33], чем у пациентов с нарушением фагоцитоза [31,36]. Одно исследование [36] показало обратную зависимость между уровнями HbA1c и скоростью фагоцитоза. Другое исследование [37] показало, что сниженный фагоцитоз улучшился, но не стал нормальным через 36 ч нормогликемии.Следовательно, кажется, что нарушение фагоцитоза обнаруживается в ПЯЛ, выделенных от плохо регулируемых пациентов, и что лучшая регуляция DM приводит к улучшению фагоцитарной функции.

2.2.4 Окислительный взрыв

Хемилюминесценция (ХЛ) соответствует излучению света, прямо или косвенно возникающему в ходе химической реакции. Это явление часто используется для оценки окислительного потенциала PMN, процесса, во время которого свободные радикалы синтезируются на ранней стадии фагоцитарного процесса [31,38].CL хорошо коррелирует с антимикробной активностью [39] и может использоваться в качестве меры фагоцитарной способности [38]. По сравнению с контрольной группой CL на исходном уровне был выше [31] или таким же [36,39] у ПЯЛ у пациентов с диабетом. Эти исследования [31, 36, 39] также показали, что после стимуляции CL диабетических PMN была ниже, чем у контрольных PMN. Возможно, что реакция диабетических PMN на раздражители угасает в результате более высокого CL в покое. В нашем исследовании [33] мы не обнаружили различий в ХЛ после стимуляции между больными диабетом и контролем.В целом, однако, пациенты в нашем исследовании регулировались лучше, чем пациенты в более ранних исследованиях, что, вероятно, может объяснить эти разные результаты.

2.2.5 Убийство

Данные о бактерицидной активности диабетических ПЯЛ дали противоречивые результаты [25,26,33,37]. В целом, однако, способность к убийству диабетических ПЯЛ ниже, чем у контрольных ПЯН. Опять же, различия в характеристиках пациентов (см. Раздел 2.2.1) или в используемых микроорганизмах могут объяснить эти разные результаты. Нарушенная киллерная функция диабетических ПЯЛ была обнаружена во всех исследованиях с использованием Staphylococcus aureus в качестве микроорганизма [25, 26, 37], но не в исследованиях, в которых в качестве микроорганизма использовали киллер C. albicans [33]. мера. Киллинг был нарушен в одном исследовании, в котором для опсонизации использовалась недиабетическая сыворотка [37], но не в другом [33]. Таким образом, на основании этих исследований мы не можем сделать каких-либо выводов о влиянии недиабетической сыворотки на уничтожение диабетических клеток. Корреляции с уровнем гликемии обнаружено не было [25,26,37], хотя в некоторых исследованиях показано, что бактерицидная активность улучшалась, но не нормализовалась после достижения нормогликемии [6,37].

2.2.6 Влияние инфекций

В исследовании, проведенном в нашей больнице [33], мы не смогли продемонстрировать каких-либо различий в хемотаксисе, фагоцитозе, CL и гибели между ПЯЛ женщин с диабетом с бактериурией, женщин с диабетом без бактериурии и контрольной группы без диабета. Кроме того, более раннее исследование не показало различий в фагоцитозе и гибели у пациентов с диабетом с рецидивирующими инфекциями и без них [26]. Таким образом, эти исследования не указывают на то, что наличие инфекций влияет на функции ПМЯЛ.

В заключение, помимо некоторых противоречивых результатов исследований, упомянутых выше, описаны различные нарушения функции ПМЯЛ у больных диабетом по сравнению с контрольной группой. Однако клиническая значимость этих исследований in vitro остается неопределенной, в основном из-за различий в проводимых тестах. Возможно, in vivo играет роль только сочетание дефектов функций ПЯЛ. Большинство исследований показывают улучшение функций ПМЯЛ после лучшей метаболической регуляции СД.

2.3 Врожденный клеточный иммунитет — моноциты/макрофаги

Описаны как нарушение хемотаксиса, так и фагоцитоз моноцитов больных сахарным диабетом [1,40]. Поскольку плазма от здоровых контролей не вызывает каких-либо значительных изменений фагоцитарной способности диабетических моноцитов [40], кажется, что это нарушение функции вызвано внутренним дефектом самих моноцитов.

Более низкий иммунный ответ у детей с СД 1-го типа по сравнению с контролем был обнаружен после внутрикожного (вместо внутримышечного) введения вакцины против гепатита В [5].Было высказано предположение, что этот более низкий ответ, вероятно, частично является результатом нарушения функции макрофагов в этой группе пациентов [5].

В сочетании с отмеченным ранее снижением продукции провоспалительных цитокинов после стимуляции ЛПС у больных СД 1 типа, казалось, что функции моноцитов/макрофагов у больных СД 1 типа нарушены. Механизм патогенеза остается неясным. Чтобы объяснить это интересное явление, необходимо провести дополнительные исследования.

3 Адгезия

Адгезия микроорганизма к клеткам слизистой оболочки или эпителия является важным этапом в патогенезе инфекций.Факторы, связанные с хозяином, могут влиять на эту приверженность. Например, женщины с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей имеют большую адгезию E. coli к своим вагинальным и буккальным клеткам по сравнению с контрольной группой [41].

Инфекция C. albicans часто встречается у пациентов с диабетом. Поскольку инфицированию чаще всего предшествует колонизация Aly et al. исследовали, какие факторы риска повышают риск носительства Candida у пациентов с диабетом [42]. Факторами риска перорального носительства Candida у больных СД 1 типа были более низкий возраст и более высокий уровень HbA1c (плохая регуляция СД).Постоянное ношение зубных протезов и наличие глюкозурии (также показатель плохой регуляции СД) повышали риск носительства Candida у больных СД 2 типа, среднее количество выкуриваемых сигарет в день коррелировало с носительством Candida при СД тип 1 и тип 2 сгруппированы вместе [42]. Кэмерон и др. экстрагировали липиды из клеток буккального эпителия человека и обнаружили, используя наложение хроматограмм, что некоторые штаммы C. albicans связываются с содержащими фукозу, а другие штаммами C. albicans штаммов до N -ацетилгалактозамин-содержащих липидов, экстрагированных из клеток ротовой полости человека. Авторы заключают, что наличие нескольких систем адгезин-рецептор способствует вирулентности C. albicans [43]. Углеводный состав рецепторов, вероятно, играет важную роль в восприимчивости к инфекциям. Было показано, что у тяжелобольных пациентов снижено количество галактозы и сиаловой кислоты в буккальных клетках по сравнению с минимально больными пациентами и здоровым контролем.Исследователи отметили, что эти изменения рецепторов, возможно, приводят к увеличению адгезии микроорганизмов и играют роль в высокой распространенности колонизации грамотрицательными бактериями в дыхательных путях этих пациентов [44]. Этот механизм повышенной приверженности из-за измененного состава углеводов рецептора, возможно, также присутствует у пациентов с диабетом. Буккальные клетки от 50 пациентов с диабетом (СД 1 и 2 типа) показали повышенную адгезию in vitro C. albicans по сравнению с буккальными клетками контрольной группы [45].В этой группе пациентов также была обнаружена значительно более высокая частота инфицирования Candida , но не носительства Candida (12% против 0%) [45]. Однако не было обнаружено связи между частотой или количеством Candida и возрастом, продолжительностью, регуляцией или типом СД [45]. Эта повышенная адгезия к диабетическим клеткам может также играть роль для других микроорганизмов, например адгезия E. coli к уроэпителиальным клеткам, что может объяснить повышенную распространенность инфекций у пациентов с СД.

Таким образом, нарушения клеточного врожденного иммунитета играют роль в патогенезе повышенной распространенности инфекций у больных СД (табл. 1). В целом, лучшая регуляция DM приводит к улучшению клеточной функции. Вторым важным механизмом является повышенная адгезия микроорганизма к диабетическим клеткам. Кроме того, некоторые микроорганизмы становятся более вирулентными в среде с высоким содержанием глюкозы.

Таблица 1

Резюме различных иммунных дисфункций у больных сахарного диабета

Гуморального Сотовый
Врожденные комплемента ПМЯ ↓ =
Цитокины без стимуляции моноцитов / макрофагов
Цитокиных после стимуляции ↓ =
адаптивных иммуноглобулинов = Т-лимфоциты
Приверженность
901 43 ↓ =
Гуморальный Клеточный
Врожденное комплемента ↓ ПМЯ
Цитокиных без стимуляции моноцитов / макрофагов
Цитокины после стимуляции ↓ =
Адаптивных Иммуноглобулинов = Т-лимфоциты
Следование
Таблица 1

Резюме различных иммунных дисфункций у больных сахарного диабета

Гуморальный сотовых
Врожденного комплемент ↓ ПМЯ ↓ =
Цитокиных без стимуляции ↑ моноцитов / макрофагов
Цито kines после стимуляции ↓ =
Адаптивные Иммуноглобулины = Т-лимфоциты
Следование
гуморального сотовых
Врожденных комплемента ПМЯ ↓ =
Цитокиных без стимуляции моноцитов / макрофагов
Цитокины после стимуляции ↓ =
Адаптивные Иммуноглобулины = Т-лимфоциты
Следование ↑ 9014 4  

Ссылки

[1]

(

1995

)

Инфекции у пациентов с диабетом: Стратегии для врача

.

Заразить. Дис.

1

,

1

12

.[2]

(

1992

)

Сахарный диабет и бактериемия: сравнительное исследование пациентов с диабетом и без него

.

евро. Дж. Мед.

1

,

281

287

.[3]

(

1981

)

Вакцинация против пневмококка у взрослых

.

Диабет

30

,

119

121

.[4]

(

1980

)

Реакция антител на поливалентную пневмококковую полисахаридную вакцину у диабетиков

.

Дж. Ам. Мед. доц.

244

,

2641

2644

.[5]

(

1998

)

Гипореактивность к внутрикожному введению вакцины против гепатита В при инсулинозависимом сахарном диабете

.

Арх. Дис.Ребенок.

78

,

54

57

.[6]

(

1992

)

Нарушение иммунного ответа при сахарном диабете: анализ факторов и механизмов, связанных с повышенной восприимчивостью больных диабетом к специфическим инфекциям

.

Диабет Метаб.

18

,

187

201

.[7]

(

1977

)

Нарушение ответа лимфоцитов больных сахарным диабетом на антиген Staphylococcus aureus

.

Дж. Заражение. Дис.

136

,

495

501

.[8]

(

1974

)

Фитогемагглютининовая трансформация и субпопуляции циркулирующих лимфоцитов у инсулинзависимых диабетиков

.

Диабет

23

,

708

712

.[9]

(

1978

)

Клеточный иммунитет при сахарном диабете

.

Заразить. Иммун.

21

,

425

429

.[10]

(

1983

)

Низкие концентрации C4 в сыворотке: наследственная предрасположенность к инсулинозависимому диабету

.

руб. Мед. Дж.

286

,

926

928

.[11]

(

1998

)

Значение фактора некроза опухоли-α у пациентов с длительно существующим сахарным диабетом 1 типа

.

Горм. Метаб. Рез.

30

,

158

161

.[12]

(

1998

)

Является ли сахарный диабет II типа заболеванием врожденной иммунной системы

.

Диабетология

41

,

1241

1248

.[13]

(

1999

)

Уровень интерлейкина-8 в сыворотке повышен у больных диабетом

.

Диабетология

42

,

117

118

.[14]

(

1991

)

Сывороточные уровни фактора некроза опухоли и IL1α и IL-1β у пациентов с диабетом

.

Diabetes Care

14

,

63

65

.[15]

(

1993

)

Продукция in vitro интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α при инсулинозависимом сахарном диабете

.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

77

,

1072

1077

.[16]

(

1994

)

Толерантность к липополисахаридам включает мобилизацию ядерного фактора kB с преобладанием гомодимеров p50

.

Дж. Биол. хим.

269

,

17001

17004

.[17]

(

1995

)

Влияние глюкозы и конечных продуктов усиленного гликозилирования на продукцию IL-6 моноцитами человека

.

Энн. Академик Нью-Йорка науч.

748

,

562

570

.[18]

(

1996

)

Повышенный уровень глюкозы стимулирует трансформирующий фактор роста-b1 (TGF-B1), подавляет выработку интерлейкина IL-2, IL-6 и IL-10 и синтез ДНК в мононуклеарных клетках периферической крови

.

Горм. Метаб. Рез.

28

,

267

270

.[19]

(

1997

)

Эндотелиальная дисфункция и патогенез диабетической ангиопатии

.

Кардиоваскл. Рез.

34

,

55

68

.[20]

(

1988

)

Кахектин/ФНО и ИЛ-1, индуцированные модифицированными глюкозой белками: роль в ремоделировании нормальной ткани

.

Наука

240

,

1546

1548

. [21]

(

1993

)

Специфические рецепторы конечного продукта гликозилирования на Т-лимфоцитах человека и крысы опосредуют синтез гамма-интерферона: роль в ремоделировании тканей

Дж. Экспл. Мед.

178

,

2165

2172

.[22]

(

1998

)

Диабет у пожилых людей: сравнение классификации сахарного диабета Американской диабетической ассоциации 1997 года с классификацией ВОЗ 1985 года

.

Ланцет

352

,

1012

1015

.[23]

(

1990

)

Перспективы диабета. Форы для защиты хозяев.Влияние гипергликемии на C3 и Candida albicans

.

Диабет

39

,

271

275

.[24]

(

1999

)

Влияние глюкозы и pH на уропатогенные и неуропатогенные Escherichia coli : Исследования с использованием мочи диабетиков и недиабетиков

.

J. Med. микробиол.

48

,

535

539

.[25]

(

1987

)

Полиморфноядерные клеточные нарушения при диабете I типа

.

Горм. Метаб. Рез.

19

,

642

647

.[26]

(

1975

)

Дисфункция нейтрофилов при сахарном диабете

.

Дж. Лаб. клин. Мед.

85

,

26

33

.[27]

(

1988

)

Адгезионная дисфункция нейтрофилов при сахарном диабете; роль клеточных и плазменных факторов

.

Дж. Лаб.клин. Мед.

111

,

275

285

.[28]

(

1998

)

Эндотелиальная дисфункция, невропатия и диабетическая стопа, диабетическая мастопатия и эректильная дисфункция

.

Diabetes Care

21

,

183

189

.[29]

(

1998

)

Уровни меди, цинка и магния при инсулиннезависимом сахарном диабете

.

Аспирантура. Мед. Дж.

74

,

665

668

.[30]

(

1996

)

Цинк усиливает липополисахарид-индуцированную секрецию обезьян путем изменения состояния текучести липополисахарида

.

Дж. Иммунол.

157

,

3139

3145

.[31]

(

1997

)

Нарушение функции лейкоцитов у больных сахарным диабетом

.

Диабетическая Мед.

14

,

29

34

.[32]

(

1971

)

Хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов больных сахарным диабетом

.

Новый англ. Дж. Мед.

284

,

621

627

.[33]

(

1997

)

Функция гранулоцитов у женщин с сахарным диабетом и бессимптомной бактериурией

.

Diabetes Care

20

,

392

395

.[34]

(

1978

)

Нарушение адгезии гранулоцитов. Обратимый дефект защиты хозяина у пациентов с плохо контролируемым диабетом

.

Диабет

27

,

677

681

.[35]

(

1980

)

Нарушение адгезии гранулоцитов у пациентов с легким диабетом. Эффекты лечения толазамидом

.

Диабет

29

,

309

311

.[36]

(

1992

)

Нарушение функции полиморфноядерных лейкоцитов и метаболического контроля при диабете

.

Diabetes Care

15

,

256

260

.[37]

(

1984

)

Влияние нормализации гликемии искусственной поджелудочной железой на фагоцитарную и бактерицидную функции гранулоцитов у больных инсулинозависимым диабетом

.

Дж. Клин. Патол.

37

,

1029

1031

.[38]

(

1998

)

Хемилюминесценция нейтрофилов во время фагоцитоза ингибируется аномально повышенными уровнями ацетоацетата: последствия диабетической восприимчивости к инфекциям

.

клин. Диагн. лаборатория Иммунол.

5

,

740

743

.[39]

(

1983

)

Хемилюминесценция и продукция супероксидных анионов лейкоцитами больных сахарным диабетом

.

Дж. Клин. Эндокринол. Метаб.

57

,

402

409

.[40]

(

1983

)

Фагоцитарная активность моноцитов больных сахарным диабетом

.

Diabetes Care

6

,

479

482

.[41]

(

1981

)

Ассоциация in vitro Escherichia coli прилипание к вагинальным и буккальным эпителиальным клеткам с предрасположенностью женщин к рецидивирующим инфекциям мочевыводящих путей

.

Новый англ. Дж. Мед.

304

,

1062

1066

.[42]

(

1992

)

Факторы , влияющие на пероральное носительство дрожжей у лиц с сахарным диабетом

.

Эпидемиол. Заразить.

109

,

507

518

.[43]

(

1996

)

Гликолипиды группы крови как рецепторы эпителиальных клеток для Candida albicans

.

Заразить. Иммун.

64

,

891

896

.[44]

(

1994

)

Углеводы щечных клеток изменяются во время критических состояний

.

утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед.

150

,

131

134

.[45]

(

1990

)

Взаимосвязь между колонизацией, секреторным статусом и адгезией in vitro Candida albicans к клеткам буккального эпителия диабетиков

.

J. Med. микробиол.

33

,

43

49

.

© Федерация европейских микробиологических обществ, 1999 г.

Российская Федерация — Трудовой кодекс Российской Федерации от 30 декабря 2001 г. с изменениями.

Закон
Имя: Трудовой кодекс Российской Федерации от 30 декабря 2001 г. с изменениями.
Страна: Российская Федерация
Тема(ы): Трудовой кодекс, общие законы о труде и занятости
Тип законодательства: , Закон
Дата принятия: 30. 12.2001
Вступление в силу:
Опубликовано: Собрание законодательства, 07.01.2002, №1, стр. 236-387
Неофициальный английский перевод, 176 стр.
Бюллетень (текст на русском языке в редакции 2006 г.), 2006-08, № 8, с. 1-176 № 3, стр. 1-229
Юридические материалы России и республик (текст на английском языке в редакции 2007 г.), 2007-06, № 6, стр. 1-227
ИНН: РУС-2001-Л-60535
Ссылка: https://www.ilo.org/dyn/natlex/natlex4.detail?p_isn=60535&p_lang=
Библиография: Собрание законодательства, 07.01.2002, № 1, с. 236-387
Неофициальный английский перевод, 176 с.
Бюллетень (текст на русском языке в редакции 2006 г.), 2006-08, № 8, с. 1-176 № 3, стр. 1-229
Юридические материалы России и республик (текст на английском языке в редакции 2007 г. ), 2007-06, №6, стр. 1-227
Печатается отдельно на русском языке, Сводный текст с изменениями № 102-ФЗ от 7 мая 2013 г., 274 страницы PDF Кодекса на русском языке в редакции от мая 2013 г.
Трудовой кодекс на русском языке (в редакции от 30 июня 2006 г.) URAL Human Resources, Российская Федерация PDF (проверено 06 декабря 2006 г.)
Аннотация/Ссылка: Содержит основные принципы трудового законодательства. Содержит положения, касающиеся запрещения дискриминации в сфере труда и принудительного труда, трудовых отношений, социального партнерства (коллективных переговоров и соглашений), трудового договора, рабочего времени, отдыха и отпусков, заработной платы, гарантий и компенсаций работникам, дисциплины, профессионального обучения. , охрана труда.Содержит специальные положения по категориям лиц: среди прочего, женщины и лица с семейными обязанностями, молодые работники в возрасте до 18 лет, сезонные рабочие, учителя, транспортники, трудящиеся-мигранты. Также занимается вопросами защиты трудовых прав работников, разрешения трудовых споров и ответственности за нарушение трудового законодательства. Отменяет Закон № 69-ФЗ от 6 мая 1998 г., Трудовой кодекс 1971 г., Закон № 3543 от 25 сентября 1992 г., Закон № 59-ФЗ от 17 марта 1997 г., Закон № 84-ФЗ от 30 апреля 1999 г., Закон № .от 15 февраля 1995 г. N 14-ФЗ, от 18 января 2001 г. N 2-ФЗ, от 31 июля 1998 г. N 139-ФЗ, от 24 ноября 1996 г. N 131-ФЗ, от 24 ноября N 182-ФЗ. 1996.
Отмененный текст(ы) :
Изменение текста :
Измененный текст(ы) :
Текст(ы) реализации :
Связанный текст(ы) :

Эталонные стандарты физической подготовки для китайских детей и подростков

Участники

Данные для этого исследования были взяты из «Подготовки новых методов оценки и критериев физического здоровья детей и подростков в Китае» (No. 11001-412221-15017). Он был одобрен Комитетом по этике экспериментов на людях Восточно-китайского педагогического университета (номер утверждения: HR2016/12055) и проводился в 2015–2016 годах Ключевой лабораторией оценки здоровья подростков и вмешательства в физические упражнения Министерства образования. Метод стратифицированной рандомизированной кластерной выборки был использован для отбора участников из 27 провинций в шести географических регионах Китая: Восточный Китай (провинции, включая Шанхай, Шаньдун, Цзянсу, Чжэцзян, Аньхой, Цзянси, Фуцзянь), Северный Китай (провинции, включая Пекин, Нэймэнгу, Хэбэй, Шаньси), Центральный и Южный Китай (включая провинции Хэнань, Хубэй, Хунань, Гуандун, Гуанси, Хайнань), Северо-Западный Китай (включая провинции Шаньси, Синьцзян, Ганьсу), Юго-Западный Китай (включая провинции Сычуань, Гуйчжоу, Сизан, Юньнань) и Северо-Восточный Китай (в том числе провинции Хэйлунцзян, Цзилинь, Ляонин).Государственные школы из городских и сельских по решению административного района Китая были выбраны в каждой провинции. Затем из выбранных школ случайным образом выбирались классы. В последующем были набраны учащиеся кластера без физических и психических отклонений в выбранных классах. Подробные методы отбора проб также были опубликованы в другом месте 18 .

Наконец, в настоящем исследовании приняли участие 85 535 детей и подростков (48,7% девочек) в возрасте от 7 до 18 лет. Участники, включенные в каждый тест физической подготовки, были представлены в таблице 1.При этом 2,1% участников прибыли из Ласы, Тибет, которая находится на высоте 3500 м над уровнем моря. Что касается статуса питания, ИМТ (кг/м 2 ), рассчитанный как масса тела (кг), деленная на рост (м 2 ), для определения избыточного веса, ожирения и худобы в соответствии со стандартами и классификациями ВОЗ 19 : худоба (< − 2 для показателя ИМТ Z), нормальный (≥ − 2 и  ≤ 1 для показателя ИМТ Z), избыточный вес (> 1 и  ≤ 2 для показателя ИМТ Z) и ожирение (> 2 для показателя ИМТ Z). Распространенность худобы, нормального веса, избыточного веса и ожирения в настоящем исследовании составила1. 9%, 68,9%, 12,8%, 16,4% у мальчиков и 1,3%, 83,3%, 9,5%, 6,0% у девочек соответственно. Перед началом исследования было получено устное и письменное информированное согласие как учащихся, так и их родителей. Имена всех студентов были закодированы в цифровом виде, чтобы избежать утечки их личной информации.

Таблица 1. Средние значения и отклонения результатов тестов массы тела, роста и физической подготовки по возрасту и полу.

Измерение физической подготовки

Все измерения проводились в соответствии с соответствующими инструкциями 20,21 и правилами, которые проводились обученным персоналом.В каждой школе 1–2 специалиста, специализирующихся в области науки о спорте, и 4–5 подготовленных и квалифицированных учителей физкультуры отвечали за тесты по физической подготовке. Чтобы уменьшить погрешность измерения, измерительные инструменты были откалиброваны перед использованием, и каждый тест был завершен в фиксированное время дня, чтобы уменьшить отклонение данных, вызванное разным временем тестирования. Элементы физической подготовки включали силу хвата (отражающую силу верхней части тела), прыжок в длину с места (отражающую силу нижних конечностей), приседания за 30 с (отражающую силу брюшного пресса), приседание и вытягивание (отражающую гибкость), бег на 50 м (отражающую скорость), 20-секундный повторный бег врозь (отражающий ловкость) и тест челночного бега на 20 м (20-метровый SRT, отражающий кардиореспираторную выносливость).

Сила хвата

Во время оценки участников просили встать прямо, ноги на ширине плеч, локти полностью выпрямлены. Затем им давали указание сжимать рукоятку с полной силой и непрерывно в течение не менее двух секунд дважды. Регистрировалось большее значение.

Прыжок в длину с места

Участнику было предложено встать за линией старта (но как можно ближе к ней), чтобы подготовиться к предстоящему прыжку в длину с места. Каждому участнику было предложено энергично оттолкнуться и прыгнуть горизонтально как можно дальше, отрываясь и приземляясь на ноги вместе, и оставаться в вертикальном положении. Регистрировалось расстояние от линии старта до пятки ближайшей к линии старта стопы. Тест был повторен дважды, и лучший результат был сохранен в сантиметрах.

30-секундные приседания

Участникам было предложено лечь расслабленно на подушку, ноги прижаты ассистентом, а руки скрещены на груди, чтобы подготовиться к тесту 30-секундных приседаний. Услышав стартовый сигнал, участник неоднократно садился и касался лбом колена, затем быстро ложился.В качестве результата записывают время касания лбом колена в течение 30 с.

Сядьте и дотянитесь

Участник сидел на коврике в снятой обуви, обе ноги на ширине плеч и полностью выпрямлены, пятки на подушечке прибора. Высота направляющей была отрегулирована таким образом, чтобы пальцы ног участника находились на одном уровне с нижним краем маркера. Затем участнику было предложено медленно потянуться вперед и протолкнуть маркер вперед кончиками средних пальцев обеих рук как можно дальше по шкале.Было завершено два испытания, и большее расстояние было зарегистрировано в результате теста «сесть и дотянуться».

Бег на 50 м

Результатом забега на 50 м было время, затраченное на пробежку 50 м от линии старта. Участникам было приказано бежать к финишу как можно быстрее, как только они услышат стартовый сигнал. Результат записывался с точностью до 0,1 с.

20-секундное повторное хождение вразброс

На земле были проведены три параллельные линии на расстоянии 100 см друг от друга.Участники вставали поперек центральной линии и двигались по горизонтали к правой линии, затем обратно к центральной, левой, центральной и так далее, когда услышали стартовый сигнал. Прыжки запрещены. В результате фиксировалось количество стрэддлов за 20 с.

20-метровый SRT

20-метровый SRT включает в себя непрерывный бег туда-сюда между двумя параллельными линиями, отстоящими друг от друга на 20 м во времени до звуковых сигналов. Он состоит из нескольких этапов (также называемых уровнями), каждый из которых длится около одной минуты, причем каждый этап включает в себя множество 20-метровых кругов (также называемых челноками). На каждом этапе требуемая скорость бега увеличивается до тех пор, пока ребенок не перестанет пробегать дистанцию ​​20 м в такт звуковому сигналу (2 раза подряд) или пока ребенок не остановится из-за волевого утомления. Последний пройденный круг засчитывался как результат.

Статистический анализ

Все статистические анализы проводились с использованием LMS Chart maker Pro версии 2.43 (Институт детского здоровья, Лондон) и SPSS версии 25.0 (IBM, Армонк, Нью-Йорк, США). Уровень статистической значимости был установлен на уровне 0.05. Процентильные кривые для каждого теста физической подготовки были рассчитаны с использованием LMS, которая суммирует изменение распределения в эталонных процентильных кривых, представляющих асимметрию (L, выраженную как преобразование степени Бокса-Кокса), медиану (M) и коэффициент вариации ( С). Гладкие центильные кривые были подобраны для получения половых и возрастных норм для китайских детей и молодежи, а эффективные степени свободы в настоящем исследовании составили 2 (кривая L), 4 (кривая M) и 2 (кривая S) для как мальчики, так и девочки. Наконец, для каждого теста физической подготовленности были рассчитаны возрастные и половые процентили.

Связанные с возрастом и полом различия в средних значениях были выражены в виде стандартизированной величины эффекта для каждого фитнес-теста. В возрастном анализе, взяв в качестве эталона среднее значение каждого теста для 7-летних мальчиков и девочек соответственно, были рассчитаны стандартизированные величины эффекта для детей и подростков в возрасте 8–18 лет. Точно так же в анализе, связанном с полом, принимая среднее значение каждого теста для девочек в возрасте 7–18 лет в качестве эталона соответственно, были получены стандартизированные величины эффекта для мальчиков в возрасте 7–18 лет.Величина положительного эффекта указывала на то, что средние результаты фитнес-тестов для детей старшего возраста (в анализе, связанном с возрастом) или мальчиков (в анализе, связанном с полом) были выше, чем у 7-летних детей или девочек. Величины эффекта 0,2, 0,5 и 0,8 использовались в качестве пороговых значений для малых, средних и больших 22 .

Пути передачи сигнала Wnt

Органогенез. 2008 г., апрель-июнь; 4(2): 68–75.

1 и 1, 2

Юко Комия

1 Кафедра биохимии; Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси — Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона

Raymond Habas

1 Факультет биохимии; Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси — Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона

2 Институт рака Нью-Джерси; Пискатауэй, Нью-Джерси, США

1 Факультет биохимии; Университет медицины и стоматологии Нью-Джерси — Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона

2 Институт рака Нью-Джерси; Пискатауэй, Нью-Джерси, США

Автор, ответственный за переписку.Корреспонденция: Раймонду Хабасу; Исследовательская башня; Комната 629; кафедра биохимии; Университет Медицины и Стоматологии Нью-Джерси; Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона; 675 мотыги переулок; Пискатауэй, Нью-Джерси 08854 США; Тел. : 732.235.4543; Факс: 732.235.4783; Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 31 января 2008 г.; Принято 6 марта 2008 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Путь передачи сигналов Wnt является древним и эволюционно консервативным путем, который регулирует важные аспекты детерминации клеточных судеб, клеточной миграции, полярности клеток, формирования нейрального паттерна и органогенеза во время эмбрионального развития.Wnts являются секретируемыми гликопротеинами и включают большое семейство из девятнадцати белков у людей, намекая на пугающую сложность регуляции передачи сигналов, функции и биологического выхода. На сегодняшний день были идентифицированы основные сигнальные ответвления ниже рецептора Fz, включая канонический или Wnt/β-катенин-зависимый путь и неканонический или β-катенин-независимый путь, который можно далее разделить на плоскую клеточную полярность и Wnt/ Ca 2+ путей, и эти ответвления активно расчленяются на молекулярном и биохимическом уровнях. В этом обзоре мы суммируем самые последние достижения в нашем понимании этих путей передачи сигналов Wnt и роли этих путей в регуляции ключевых событий во время формирования эмбрионального паттерна и морфогенеза.

Ключевые слова: Wnt, курчавый, взлохмаченный, канонический, неканонический, β-катенин, плоская клеточная полярность молекулярные механизмы, управляющие развитием организма.Эти усилия глубоко укоренились в современных исследователях и направлены исключительно на представление о том, что понимание механизмов, контролирующих нормальное развитие, может экспоненциально увеличить наши надежды на профилактику и лечение плейотропных патологий, возникающих, когда эти механизмы выходят из строя. Одним из ключевых путей, для описания которого было приложено много усилий, является путь передачи сигнала Wnt.

Сигнальный путь Wnt является консервативным путем у многоклеточных животных. Название Wnt является результатом слияния названия гена полярности сегмента дрозофилы wingless и названия гомолога позвоночных Integrated или int-1 . 1 Внеклеточный сигнал Wnt стимулирует несколько внутриклеточных каскадов передачи сигнала, включая канонический или Wnt/β-катенин-зависимый путь и неканонический или β-катенин-независимый путь, который можно разделить на плоскую клеточную полярность путь и путь Wnt/Ca 2+ . 2 Белки Wnt регулируют головокружительный набор клеточных процессов, включая определение клеточных судеб, подвижность, полярность, формирование первичной оси и органогенез, и совсем недавно этот путь был вовлечен в обновление стволовых клеток.Поскольку сигнальные пути, которые играют решающую роль во время эмбриогенеза, строго регулируются, экспрессия белков Wnt и антагонистов Wnt строго ограничена как во времени, так и в пространстве во время развития. 3 Нарушение регуляции передачи сигналов Wnt имеет катастрофические последствия для развивающегося эмбриона, и в настоящее время хорошо известно, что дефект передачи сигналов Wnt является причинным фактором ряда плейотропных патологий человека. В частности, эти патологии включают рак молочной железы, толстой кишки и кожи, дефекты скелета и врожденные дефекты человека, включая наиболее распространенные роды с закрытием нервной трубки человека; расщепление позвоночника. 4

Белки Wnt представляют собой секретируемые гликопротеины, которые связываются с N-концевым внеклеточным богатым цистеином доменом семейства рецепторов Frizzled (Fz), которых у человека насчитывается десять Fz. 5 Белок Fz представляет собой семитрансмембранный белок с топологической гомологией рецепторам, связанным с G-белком. 6 В дополнение к взаимодействию между Wnt и Fz корецепторы также необходимы для опосредования передачи сигналов Wnt. Например, белок 5/6, родственный липопротеинам низкой плотности (LRP5/6), необходим для передачи канонического сигнала Wnt. 5 Один из ключевых уровней регуляции передачи сигналов Wnt происходит во внеклеточной среде с присутствием различного количества секретируемых антагонистов Wnt. 7 После связывания Wnt с рецепторным комплексом сигнал передается цитоплазматическому фосфопротеину Disheveled (Dsh/Dvl), и исследования показали, что Dsh может напрямую взаимодействовать с Fz. 8 На уровне Dsh сигнал Wnt разветвляется по меньшей мере на три основных каскада: канонический, Planar Cell Polarity и Wnt/Ca 2+ .Dsh является важным нижележащим компонентом этого пути трансдукции и является первым цитоплазматическим белком, который играет ключевую роль во всех трех основных ветвях передачи сигналов Wnt. Однако до сих пор остается неясным, как белок Dsh регулирует и направляет передачу сигналов в каждый из этих путей. В этом обзоре мы сосредоточимся на недавних достижениях в нашем понимании молекулярных компонентов этих основных сигнальных ветвей, различных уровней регуляции передачи сигналов и определенных биологических результатов, которые достигаются.Поскольку было опубликовано несколько отличных обзоров, мы будем направлять читателей к этим обзорам в соответствующих местах и ​​рекомендуем читателям посетить страницу Wnt, которая является отличным ресурсом для получения обновленной информации по адресу: www. stanford.edu/∼rnusse/wntwindow.html. .

Секреция Wnt и внеклеточные регуляторы

Лиганды Wnt представляют собой секретируемые гликопротеины, которые перед транспортировкой и высвобождением во внеклеточную среду сильно модифицируются. Исследования показали, что белки Wnt гликозилированы в эндоплазматическом ретикулуме, а также пальмитированы. 9 , 10 Было показано, что белок дикобраза играет важную роль в пальмитировании белков Wnt, а их секреция регулируется белками wntless или evenness interrupted и ретромерным комплексом. . 11 14 Во внеклеточном матриксе белки Wnt могут быть связаны и стабилизированы протеогликанами гепарансульфата, включая Dally и глипикан 3, что дополнительно ограничивает их диффузию и модулирует их сигнальные способности. 15 Во внеклеточном матриксе был идентифицирован ряд секретируемых белков, которые связываются с Wnt и предотвращают их взаимодействие либо с Fz, либо с LRP5/6, чтобы противодействовать передаче сигналов Wnt. К ним относятся белки Dickkopf (Dkk), 16 белок-ингибитор Wnt (WIF), 17 растворимые белки, родственные Frizzled (SFRP), 18 Cerebrus, 19 Frzb 20 и контекстно-зависимый ингибитор Wnt. . 21 Каждый из этих секретируемых ингибиторов жестко регулируется во время эмбриогенеза и служит для ограничения или, вероятно, создания градиента передачи сигналов Wnt для формирования паттерна. 22 Интересным недавним открытием является идентификация факторов, включая Norrin 23 и R-Spondin2, 24 , которые могут связываться с рецептором LRP5/6 и могут активировать передачу сигналов Wnt независимо от лиганда Wnt. Белок SOST также может связываться с LRP5/6, где он может противодействовать передаче сигналов Wnt. 25

Канонический путь Wnt

Канонический путь был впервые идентифицирован и очерчен в результате генетического скрининга у дрозофилы, а интенсивные исследования у мух, червей, лягушек, рыб и мышей привели к идентификации основного молекулярного сигнального каркаса ( ). Отличительной чертой канонического пути Wnt является накопление и транслокация ассоциированного с адгезивными соединениями белка β-catenin в ядро. Без передачи сигналов Wnt цитоплазматический β-катенин расщепляется комплексом разрушения β-катенина, который включает Axin, полипозный аденоматоз толстой кишки (APC), протеинфосфатазу 2A (PP2A), киназу гликогенсинтазы 3 (GSK3) и казеинкиназу 1α (CK1α). . 5 , 26 Фосфорилирование β-катенина в этом комплексе с помощью казеинкиназы и GSK3 нацелено на убиквитинирование и последующую протеолитическую деструкцию протеосомным механизмом. 5 Связывание Wnt с его рецепторным комплексом, состоящим из Fz и LRP5/6, запускает серию событий, которые разрушают комплекс APC/Axin/GSK3, необходимый для направленного разрушения β-катенина. 26 Связывание Wnt с комплексом Fz/LRP5/6 индуцирует мембранную транслокацию ключевого негативного регулятора передачи сигналов Axin, который связывается с консервативной последовательностью в цитоплазматическом хвосте LRP5/6. 27 , 28 Важно отметить, что стимуляция Wnt также регулирует стабильность Axin, поскольку при стимуляции Wnt было задокументировано дефосфорилирование Axin и снижение цитоплазматических уровней Axin. 29 31 Недавно сообщалось, что микротрубочковый актиновый сшивающий фактор 1 (MACF1) может играть важную роль в этой транслокации Axin через мембрану, хотя точный механизм остается неясным. 32 , 33 При транслокации Axin через мембрану его связывание с LRP5/6 катализируется фосфорилированием LRP5/6, опосредованным либо CK1γ, либо GSK3. Важно понимать, что CK1 и GSK3, по-видимому, играют разные роли на двух уровнях канонической передачи сигналов; на уровне LRP5/6 их влияние положительное, тогда как на уровне β-катенина (см. ниже) их роль отрицательная.Связывание Axin было предложено для устранения негативной активности Axin в отношении канонической передачи сигналов Wnt, так или иначе приводящей к активации фосфопротеина Dsh. Интересно, что также известно, что Dsh связывается с Axin и Fz, и остается нерешенным вопрос о том, как активируется Dsh. 34

36 99 36 9 36 DSH является фосфорилированным рядом киназов, в том числе казеин киназы 1, 37 казеина киназы 2, 38 Метастазирование связанная киназа, 39 белок киназы C 40 и пар1. 41 Вполне вероятно, что это событие фосфорилирования регулирует как субклеточную локализацию Dsh, так и его способность взаимодействовать с эффекторами для многих ветвей передачи сигналов Wnt. 8 Dsh сам по себе является модульным белком, который содержит три различных домена, домен DIX, PDZ и домен DEP, и для канонической передачи сигналов домен DIX и PDZ, по-видимому, является центральным для передачи сигнала. 8 Как только Dsh активирован, он ингибирует активность фермента GSK3 и активирует сложную серию событий, которые приводят к предотвращению деградации β-катенина и последующей его стабилизации и накоплению в цитоплазме. 42 Стабилизированный β-катенин затем перемещается в ядро ​​по механизму, который до сих пор плохо изучен. β-catenin сам по себе не имеет последовательности ядерной локализации (NLS), и его проникновение в ядро, по-видимому, не требует функции белков importin или Ran-опосредованного импорта в ядро. 43 Было высказано предположение, что β-катенин может, вероятно, «совмещаться» с другими факторами для перемещения в ядро, и одним из них может быть Axin, который, по-видимому, также подвергается перемещению в ядро. 44 , 45 Для экспорта β-катенина исследования выявили два механизма этого процесса, отметив также, что β-катенин не имеет ядерной экспортной последовательности (NES), во-первых, вовлечение Ran-связывающего белка3 (RanBP3) вместе с белком APC, который обладает NES, и другим, независимым от Ran, непосредственно взаимодействующим белком внутри комплекса ядерной поры. 46 В ядре β-катенин оказывает влияние на транскрипцию генов, выступая в качестве коактиватора транскрипции. Обнаружено большое количество партнеров по связыванию β-catenin в ядре, и, возможно, лучше всего охарактеризованы члены ДНК-связывающих транскрипционных факторов LEF/TCF. 47 , 48 Этот комплекс связывается с промотором генов-мишеней. Эти гены-мишени включают гены, необходимые для образования организатора во время эмбриогенеза, такие как Siamois и Twin , и гены, участвующие в онкогенезе, такие как Myc и CyclinD1, во время образования рака. 48 , 49 Другие важные партнеры по связыванию β-катенина также включают Legless и Pygopus, которые влияют на удержание в ядре и трансактивирующую способность β-катенина для регуляции транскрипции его генов-мишеней. 50 53

Схематическое изображение канонического каскада передачи сигнала Wnt. Слева, в отсутствие лиганда Wnt, в цитозоле находится комплекс аксина, APC, GSK3-β, CK1 и β-катенина.β-катенин дважды фосфорилируется CK1 и GSK3-β и целенаправленно расщепляется протеосомным механизмом, опосредованным β-TrCP. Справа: при стимуляции Wnt передача сигналов через рецептор Fz и корецепторный комплекс LRP5/6 индуцирует двойное фосфорилирование LRP6 с помощью CK1 и GSK3-β, что обеспечивает транслокацию белкового комплекса, содержащего Axin, из цитозоля на плазматическую мембрану. . Dsh также рекрутируется на мембрану и связывается с Fz, а Axin связывается с фосфорилированным LRP5/6. Этот комплекс, образующийся на мембране в Fz/LRP5/6, индуцирует стабилизацию β-cat посредством секвестрации и/или деградации Axin.β-catenin транслоцируется в ядро, где он образует комплексы с членами семейства Lef/Tcf, опосредуя индукцию транскрипции генов-мишеней.

Каноническая передача сигналов Wnt играет ключевую роль в решениях клеточных судеб во время раннего эмбриогенеза, и, возможно, лучшим модельным организмом, где это было элегантно разработано, является система Xenopus. 49 После оплодотворения процесс вращения коры перемещает дорсальный фактор на будущую спинную сторону эмбриона, чтобы установить формирование сигнального центра, называемого Органайзером Шпемана-Мангольда. Исследования показали, что вращение коры головного мозга перемещает белок Dsh и другие компоненты пути Wnt, что приводит к стабилизации β-катенина на будущей дорсальной стороне раннего эмбриона Xenopus и является критическим событием в формировании дорсального организатора Шпемана-Мангольда. . Было неясно, был ли лиганд Wnt ответственен за установление дорсального организатора или же сигнальный каскад Wnt активировался внутри клетки без необходимости в лиганде. 54 Однако недавнее исследование показало, что Wnt11 действительно был лигандом Wnt, ответственным за это действие в раннем формировании дорсальной оси. 55 У эмбрионов Xenopus микроинъекция РНК, которая активирует каноническую передачу сигналов Wnt, может индуцировать образование эктопических дорсальных осевых структур при вентральной инъекции. Например, сверхэкспрессия Xwnt8, Dsh, β-catenin или доминантно-негативного GSK3 может индуцировать образование вторичной оси. 56 Кроме того, на раннем этапе развития Xenopus комплекс β-катенин/TCF способствует транскрипции Twin и Siamois , которые кодируют гомеодоменовые транскрипционные факторы. Белки Twin и Siamois имеют решающее значение для экспрессии генов, специфичных для организатора. 57 , 58 Вместе эти данные подтверждают идею о том, что канонический путь необходим для формирования дорсальной оси во время раннего развития.

После формирования Spemann-Mangold Organizer канонический путь Wnt также регулирует формирование передней головки и формирование нервного паттерна. Во время гаструляции ряд ингибиторов Wnt, включая Cerberus, WIF, Dickkopf и Frzb, экспрессируются и секретируются из организатора, чтобы модулировать формирование передней части эмбриона, а также способствовать формированию передней части головы. 22 Эти ингибиторные белки могут физически связываться с Wnt и блокировать образование комплекса Wnt/Fz, что приводит к низким уровням ядерного белка β-катенина в передней области и более высокому уровню в задней области эмбриона гаструлы. Градиент сигнала Wnt вдоль переднезадней оси важен для формирования передней структуры головы и нейроэктодермального узора. 3 Каноническая передача сигналов Wnt также контролирует последующее формирование заднего паттерна и формирование хвоста, а также формирование различных систем органов, включая сердце, легкие, почки, кожу и кости. 3 , 4 , 47 , 48 , 40 Wnt 900 также играет важную роль в обновлении стволовых клеток. 48 По-видимому, не существует системы органов, образование которой канонический путь Wnt прямо или косвенно не регулирует во время эмбриогенеза. Один только этот факт подчеркивает важность и решающую функцию канонического пути Wnt.

Неканонический путь плоской полярности клеток

Неканонический путь часто называют независимым от β-катенина путем, и этот путь можно разделить на две отдельные ветви: путь плоской полярности клеток или путь PCP ( ) и путь Wnt/Ca 2+ ().Путь PCP возник в результате генетических исследований у дрозофилы, в которых было обнаружено, что мутации в компонентах передачи сигналов Wnt, включая Frizzled и Disheveled, рандомизируют ориентацию эпителиальных структур, включая волоски кутикулы и сенсорные щетинки. 59 Известно, что клетки эпителия обладают определенной апикально-базолатеральной полярностью, но, кроме того, они также поляризованы вдоль плоскости эпителиального слоя. Эта жесткая организация управляет ориентацией структур, включая ориентацию волосяных фолликулов, сенсорных щетинок и гексагонального массива омматидий в глазу. 60 У позвоночных эта организация, как было показано, лежит в основе организации и ориентации стереоцилий в сенсорном эпителии внутреннего уха, организации волосяных фолликулов, а также морфологии и миграционного поведения дорсальных мезодермальных клеток, подвергающихся гаструляции. 61 Определяющей особенностью этого пути является его регуляция актинового цитоскелета для такой поляризованной организации структур и направленной миграции. Более того, этот путь, по-видимому, функционирует независимо от транскрипции.

Схематическое изображение каскада трансдукции Planar Cell Polarity. Передача сигналов Wnt передается через Fz независимо от LRP5/6, что приводит к активации Dsh. Dsh через Daam1 опосредует активацию Rho, которая, в свою очередь, активирует киназу Rho (ROCK). Daam1 также опосредует полимеризацию актина через актин-связывающий белок Profilin. Dsh также опосредует активацию Rac, которая, в свою очередь, активирует JNK. Передача сигналов от Rock, JNK и Profilin интегрирована для изменений цитоскелета для поляризации и подвижности клеток во время гаструляции.

Схематическое изображение каскада передачи сигнала Wnt/Ca 2+ . Передача сигналов Wnt через Fz опосредует активацию Dsh посредством активации G-белков. Disheveled активирует фосфодиэстеразу PDE, которая ингибирует PKG и, в свою очередь, ингибирует высвобождение Ca 2+ . Dsh через PLC активирует IP3, что приводит к высвобождению внутриклеточного Ca 2+ , который, в свою очередь, активирует CamK11 и кальцинейрин. Кальциневрин активирует NF-AT, чтобы регулировать судьбы вентральных клеток. CamK11 активирует TAK и NLK, которые ингибируют функцию β-catenin/TCF, негативно регулируя формирование дорсальной оси. DAG через PKC активирует CDC42, чтобы опосредовать разделение тканей и движения клеток во время гаструляции.

Недавние исследования показали, что неканонический путь, вероятно, эквивалентен пути Planar Cell Polarity у дрозофилы, потому что основные компоненты путей, по-видимому, одинаковы. 60 Неканонический путь, хотя в ряде исследований было обнаружено, что он регулирует конвергентные разгибательные движения во время гаструляции рыбок данио и Xenopus. 62 Во время гаструляции позвоночных мезодермальные и эктодермальные клетки подвергаются конвергентному расширению.В этом процессе поляризованные клетки интеркалируют вдоль медиолатеральной оси, что приводит к медиолатеральному сужению (конвергенция) и переднезаднему удлинению (экстензия). 63 Было показано, что неканонический путь Wnt регулирует как клеточную полярность, так и движения дорсальных мезодермальных клеток во время конвергентного расширения и позже во время закрытия нервной трубки. 64 Было установлено, что лиганды Wnt4, Wnt5a и Wnt11 передают сигналы через неканонический путь, хотя недавно было показано, что Wnt11 играет решающую роль в раннем формировании оси через канонический путь. 55 Сверхэкспрессия этих Wnts нарушала конвергентное удлинение как у Xenopus, так и у рыбок данио, без значительного влияния на детерминацию клеточных судеб, регулируемую каноническим путем. Также было показано, что многие другие компоненты неканонического пути нарушают конвергентное расширение, включая Dsh, Fz, Daam1, Rho, Rac, Prickle и Strabismus. 65 74 Было показано, что другие факторы, такие как PKA, действуют как негативный регулятор неканонической передачи сигналов.PKA может взаимодействовать с RhoA и ингибировать активность Rho, а также PKA не влияет на транскрипцию β-катенин-зависимого гена. 75

Считается, что при неканоническом пути сигнал Wnt передается через Fz независимо от корецептора LRP5/6. 5 Однако недавнее исследование показало, что LRP6 может регулировать движения конвергентного разгибания 76 , и для решения этого вопроса потребуются дополнительные исследования. Важно, что до сих пор у Drosophila неясно, регулирует ли этот путь молекула Wnt. 59 Корецепторы Fz для неканонического пути четко не определены, хотя есть предполагаемые кандидаты, включая NRh2, 77 Ryk, 78 PTK7 79 и ROR2. 80 Затем сигнал преобразуется в Dsh, что приводит к его активации. Оба домена PDZ и DEP Dsh используются для активации двух параллельных путей, которые активируют малые ГТФазы Rho и Rac. 8 Для активации ветви передачи сигналов Rho передача сигналов Wnt индуцирует комплекс Dsh-Daam1, который приводит к активации Daam1 и, следовательно, к активации Rho GTPase через по крайней мере один фактор обмена гуанина Rho, идентифицированный к настоящему времени, WGEF. 67 , 81 Daam1 (растрепанный ассоциированный активатор морфогенеза 1) представляет собой белок с гомологией формина, который может связываться с Dsh и RhoA, что указывает на возможность положительной обратной связи для передачи сигналов. 67 Активация Rho GTPase приводит к активации Rho-ассоциированной киназы (ROCK) 82 и миозина, 83 , что приводит к модификации актинового цитоскелета и перестройке цитоскелета. Вторая ветвь передачи сигналов нуждается в домене DEP Dsh и активирует Rac GTPase.Эта активация не зависит от Daam1, а активированный Rac, в свою очередь, стимулирует активность JNK. 66 , 84 Факторы ниже по течению от JNK для неканонической сигнализации остаются плохо разрешенными. Хотя и Rho, и Rac вовлечены в регуляцию транскрипции, на сегодняшний день неясно, транскрибируются ли какие-либо гены ниже этих двух GTPases для неканонической передачи сигналов. Преобладающей догмой остается то, что их первичная роль действительно заключается исключительно в модуляции цитоскелета. 63 Следует отметить, что то, как активность Rho и Rac, которые, как считается, имеют противоположные функции, координируются для поляризации клеток и направленной миграции, остается плохо изученным.

В то время как многочисленные эксперименты подтвердили, что неканоническая передача сигналов играет важную роль в движении конвергентного расширения, как именно этот путь регулирует этот процесс, остается неясным. В пути PCP у дрозофилы доказательства выявили ключевую роль в дифференциальной локализации ключевых компонентов, включая Fz, Flamingo (Fmi), Dsh, Strabismus и Prickle, которые опосредуют поляризацию. 59 Однако дифференциальную локализацию у позвоночных по-прежнему трудно выявить из-за отсутствия качественных реагентов для изучения этого вопроса. В дорсальных мигрирующих мезодермальных клетках дифференциальная локализация Dsh, Rac и PKCδ наблюдалась вдоль медиального и латерального краев мигрирующих клеток у Xenopus, но Prickle, по-видимому, локализуется спереди (в клетках рыбок данио). 62 , 85 Субклеточная локализация Dsh остается одной из наиболее проанализированных.В клетках, подвергающихся конвергентному растяжению, Dsh локализуется на плазматической мембране и накапливается в ламеллиподиях. 86 В других клетках Dsh расположен в цитоплазме и, возможно, в ядре, где он может регулировать каноническую передачу сигналов Wnt. 2 , 87 Сверхэкспрессия или подавление Dsh наблюдались для нарушения локализации мембраны и медиолатеральной клеточной полярности. Т.о., асимметричное и мембранное накопление белка Dsh и активация пути PCP, по-видимому, необходимы для конвергентного удлинения. 88 Следует также отметить, что остается неясным, играет ли неканонический путь Wnt инструктивную или разрешающую роль для движений гаструляции. Доказательства у рыбок данио продемонстрировали, что инъекция РНК Wnt11 в эмбрион на стадии двух клеток достаточна для устранения дефектов гаструляции, наблюдаемых у мутанта silberblick , что указывает на то, что локализованная экспрессия Wnt11 не требуется и, таким образом, ее роль является разрешающей. 89 Дальнейшие исследования, несомненно, дадут ответы на этот важный вопрос в будущем.

Неканонический путь Wnt/Ca

2+

Вторая ветвь неканонического пути передачи сигналов Wnt называется путем Wnt/Ca 2+ , и хотя этот путь имеет ряд общих компонентов планарного Путь клеточной полярности, описанный ранее, имеет четкие различия, позволяющие выделить его в отдельную ветвь (). Этот путь дополнительно модулирует каноническую передачу сигналов для формирования дорсальной оси и передачу сигналов Planar Cell Polarity для движений гаструляционных клеток.Путь Wnt/Ca 2+ появился после обнаружения того, что некоторые рецепторы Wnts и Fz могут стимулировать внутриклеточное высвобождение Ca 2+ из ER, и этот путь зависит от G-белков. Волны 90 , 91 Ca 2+ в эмбрионах также были продемонстрированы в областях эмбрионов рыбок данио 92 и Xenopus 93 , подвергающихся гаструляции, где, как считается, они играют решающую роль . Wnt5a, Wnt11 и крысиный Fz2 (RFz-2) способны к внутриклеточному высвобождению Ca 2+ , не влияя на стабилизацию β-катенина. 91 Высвобождение кальция в результате избыточной экспрессии Wnt5a или RFz-2 у эмбрионов рыбок данио ингибируется коклюшным токсином и а-субъединицей трансдуцина, которые ингибируют передачу сигналов G-белка. 94 , 95 Эти сообщения показывают, что передача сигналов Wnt/Fz приводит к высвобождению внутриклеточного Ca 2+ через тримерные G-белки. Высвобождение и внутриклеточное накопление кальция активирует несколько чувствительных к Ca 2+ белков, включая протеинкиназу C (PKC) 96 и кальций/кальмодулин-зависимую киназу II (CamKII). 97 Было показано, что CamK11 активирует транскрипционный фактор NFAT, способствуя развитию вентральных клеточных судеб у эмбрионов Xenopus. 98 Также было показано, что CamK11 активирует активированную TGFβ киназу (TAK1) и Nemo-подобную киназу (NLK), которые могут противодействовать передаче сигналов β-катенина/TCF. 99 Ca 2+ также может активировать ПКС, которая регулирует процесс разделения тканей во время гаструляции посредством активации малой ГТФазы CDC42. 100

Роль пути Wnt/Ca 2+ во время эмбриогенеза разнообразна и включает негативную регуляцию формирования дорсальной оси, продвижение судьбы вентральных клеток, регуляцию разделения тканей и конвергентно-растяжительных движений во время гаструляции, а затем в формировании сердца.У эмбрионов Xenopus кальциевые волны и высвобождение были зарегистрированы в клетках, претерпевающих конвергентное растяжение, и нарушение высвобождения кальция фармакологическими агентами блокирует движения конвергентного растяжения. 90 , 91 Лиганды Wnt5a и Wnt11 могут индуцировать высвобождение Ca 2+ и активировать PKC и CamKII. Ингибирование движений конвергентного растяжения, индуцированное неправильной экспрессией Wnt5a, может частично устраняться экспрессией CamKII у эмбрионов рыбок данио. 101 Кроме того, гиперэкспрессия самого CamKII может ингибировать движения гаструляции у эмбрионов Xenopus. 97 Белок Dsh через домены PDZ и DEP также может индуцировать высвобождение Ca 2+ и активацию PKC и CamK11 для регуляции образования сердца, предполагая, что он является важнейшим компонентом Wnt/Ca 2+ путь. 96 Вместе эти исследования показывают, что путь Wnt/Ca 2+ функционирует как критический модулятор путей как канонической, так и планарной клеточной полярности.В будущем будет важно понять, как этот путь функционирует на молекулярном уровне, чтобы регулировать различные биологические результаты этих двух путей.

Другие сигнальные пути Wnt

В то время как канонический путь, путь Planar Cell Polarity и Wnt/Ca 2+ остаются наиболее изученными ответвлениями на сегодняшний день, появляется ряд других путей. Эти пути могут иметь общие перекрывающиеся компоненты ветвей Planar Cell Polarity и Wnt/Ca 2+ , но, по-видимому, имеют различные результаты.Таким образом, их отношение к этим ветвям в настоящее время остается неясным, но мы кратко опишем то, что известно об этих путях. Было показано, что во время миграции нейронов и синаптогенеза передача сигналов Wnt регулирует цитоскелет микротрубочек, и этот путь зависит от активности GSK3 и Dsh. 102 , 103 Во время наведения аксонов другой путь Wnt через рецептор Ryk и протоонкопротеин Src регулирует отталкивание нейронов. 104 , 105 Во время гаструляции передача сигналов Wnt через казеинкиназу ингибирует Rap1-GTPase, что приводит к модуляции цитоскелета. 106 , 107 Для роста клеток передача сигналов Wnt через Dsh и GSK3 регулирует опухолевой супрессор TSC2, чтобы отрицательно регулировать mTor. 108 , 109 Для эпителиальной полярности и клеточной миграции передача сигналов Wnt через Dsh, aPKC, Par3, Par6 и LGl модулирует клеточную полярность и цитоскелет микротрубочек. 110 Во время миогенеза передача сигналов Wnt через PKA и фактор транскрипции CREB модулирует транскрипцию генов, специфичных для мышц, включая MyoD и Myf5. 111 Во время гаструляции передача сигналов Wnt через рецептор ROR2 модулирует экспрессию протокадгерина PAPC через CDC42 и путь JNK. 112 Вместе эти появляющиеся пути указывают на сложность, посредством которой передача сигналов Wnt может оказывать влияние на ряд развивающихся клеточных систем, и исследования, направленные на понимание того, как эти пути интегрированы, остаются критически важными.

Специфичность сигнала

Большое количество лигандов Wnt у позвоночных наряду со многими ветвями передачи сигналов, которые запускаются лигандами Wnt, привели к вопросу о том, может ли конкретный лиганд Wnt избирательно активировать одну конкретную ветвь передачи сигналов.Однако ответ на этот вопрос остается нерешенным, поскольку некоторые лиганды Wnt могут активировать как канонические, так и неканонические пути. 7 , 64 , 113 Например, Wnt8 может приводить к накоплению ядерного β-катенина, но не активирует передачу сигналов Wnt/Ca 2+ , а Wnt11 пока может активировать обе канонические и неканоническая сигнализация. 55 Аналогично, Wnt5a может активировать неканонический путь и индуцировать поток кальция, но не активировать стабилизацию β-катенина. 91 , 114 Точно так же рецепторы Frizzled , по-видимому, активируют как канонические, так и неканонические пути, что исключает прямую классификацию этих белков либо на специфические активаторы, либо на канонические или неканонические сигнальные пути. 4 , 6 , 7 Однако следует отметить, что некоторые исследования показали, что некоторые рецепторы Fz могут отдавать предпочтение Wnt/Ca 2+ ветви передачи сигналов.Неправильная экспрессия rat frizzled-1 (RFz-1) у эмбрионов рыбок данио не увеличивала высвобождение Ca 2+ и активацию PKC и CamKII. С другой стороны, RFz-2 стимулирует активность CamKII и индуцирует транслокацию PKC. 6 , 115 Таким образом, до сих пор неясно, как разные лиганды Wnt или Frizzled рецепторы способны запускать специфический путь активации. Нынешняя догма, по-видимому, заключается в том, что специфичность конкретного пути не может быть продиктована конкретной комбинацией лиганд/рецептор как таковой. Разумно предположить, и несколько исследований показали, что корецепторы, партнеры по связыванию Dsh и/или субклеточная локализация Dsh, вероятно, являются важными факторами, которые могут определять специфичность сигнала. 5 , 8 Например, LRP-5 и LRP-6 участвуют только в каноническом пути, 5 , 8 , в то время как NRh2, PTK7 и ROR2 селективно преобразовывают канонический путь 8 , 113

Белок Dsh является первым внутриклеточным компонентом, который связывается с Fz и функционирует во всех ветвях передачи сигналов.Белок Dsh, как упоминалось ранее, имеет три консервативных домена: домены DIX, PDZ и DEP , 116, , и, по-видимому, эти специфические домены используются для специфической передачи сигналов. 8 Домен DIX Dsh связывается с аксином, который является компонентом комплекса разрушения β-катенина, и ингибирует образование комплекса, а домен DIX необходим для канонического пути, но не требуется для неканонического пути. Домен PDZ Dsh функционирует в каноническом, неканоническом и Wnt/Ca 2+ пути, в то время как домен DEP функционирует в неканонической передаче сигналов. 8 , 35 Домен DEP также необходим для мембранной транслокации Dsh. 117 Помимо использования отдельных доменов, конкретный путь активации Dsh зависит от его партнеров по связыванию. Сложность этой передачи сигналов можно увидеть в тридцати или около того связывающих партнерах, идентифицированных на сегодняшний день, и мы можем ожидать, что в будущем будет добавлено больше. 8 Компоненты неканонической передачи сигналов, такие как Daam1, Strabismus и Prickle, могут связываться с доменом PDZ Dsh и функционировать в пути PCP. 8 Наоборот, Dsh, который связывается с CK1, GSK3 и GBP, функционирует в канонической передаче сигналов. 5 , 7

Субклеточная локализация Dsh также важна для специфичности передачи сигналов. Как упоминалось выше, асимметричное накопление Dsh в мембране важно для неканонического пути и конвергентных движений растяжения. 118 120 Удаление Dsh из мембраны ингибирует активацию Rho, что приводит к нарушению конвергентного удлинения, но не нарушает каноническую передачу сигналов. 88 Хотя недавние исследования показали, что Dsh перемещается между цитоплазмой и ядром, важность функции Dsh в ядре остается неясной. 2 , 87

Заключение

Недавние доказательства сильно подтвердили тот факт, что передача сигналов Wnt играет критическую роль в формировании паттерна во время эмбриогенеза. Многие исследования за последние два десятилетия идентифицировали многочисленные компоненты передачи сигналов, которые помогли построить молекулярный каркас для многих ветвей пути передачи сигналов Wnt.Однако разнообразная функция, интеграция и специфичность передачи сигналов Wnt все еще неясны. Кроме того, нам не хватает ясного понимания многих биохимических аспектов в рамках этой сигнальной структуры. Недавние исследования продемонстрировали сильную корреляцию, а иногда и причинно-следственную связь между нарушением регуляции передачи сигналов Wnt и заболеваниями человека. Т.о., исследование передачи сигналов Wnt остается важной целью для двойного понимания как основного механизма эмбрионального развития, так и болезней человека.Несомненно, в будущем предстоит много важных прорывных исследований в области передачи сигналов Wnt, которые углубят наше понимание этого важного пути, и мы все с нетерпением ждем этих открытий.

Благодарности

Мы благодарны сотрудникам лаборатории Habas за обсуждения и критические комментарии, и R.H. поддерживается грантами Американской кардиологической ассоциации, March of Dimes, Национального научного фонда и Национальных институтов здравоохранения.

Каталожные номера

1.Wodarz A, Nusse R. Механизмы передачи сигналов Wnt в развитии. Annu Rev Cell Dev Biol. 1998; 14:59–88. [PubMed] [Google Scholar]3. Ямагучи ТП. Головы или хвосты: Wnts и передне-задний рисунок. Карр Биол. 2001; 11: 713–724. [PubMed] [Google Scholar]4. Логан С.И., Нусс Р. Сигнальный путь Wnt в развитии и заболевании. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004 [PubMed] [Google Scholar]5. He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X. Белки 5 и 6, связанные с рецептором ЛПНП, в передаче сигналов Wnt/бета-катенина: стрелки указывают путь.Разработка. 2004; 131:1663–1677. [PubMed] [Google Scholar]6. Schulte G, Bryja V. Семейство Frizzled нетрадиционных рецепторов, связанных с G-белком. Trends Pharmacol Sci. 2007; 28: 518–525. [PubMed] [Google Scholar]7. Кадиган К.М., Лю Ю.И. Сигнализация Wnt: сложность на поверхности. Дж. Клеточные науки. 2006; 119: 395–402. [PubMed] [Google Scholar]8. Уоллингфорд Дж. Б., Хабас Р. Биология развития растрепанных: загадочный белок, управляющий судьбой клеток и полярностью клеток. Разработка. 2005; 132:4421–4436. [PubMed] [Google Scholar]9.Smolich BD, McMahon JA, McMahon AP, Papkoff J. Белки семейства Wnt секретируются и связываются с клеточной поверхностью. Мол Биол Селл. 1993; 4: 1267–1275. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Willert K, Brown JD, Danenberg E, Duncan AW, Weissman IL, Reya T, Yates JR, 3rd, Nusse R. Белки Wnt модифицированы липидами и могут действовать как факторы роста стволовых клеток. Природа. 2003; 423:448–452. [PubMed] [Google Scholar] 11. Banziger C, Soldini D, Schutt C, Zipperlen P, Hausmann G, Basler K. Wntless, консервативный мембранный белок, предназначенный для секреции белков Wnt из сигнальных клеток.Клетка. 2006; 125: 509–522. [PubMed] [Google Scholar] 12. Bartscherer K, Pelte N, Ingelfinger D, Boutros M. Секреция лигандов Wnt требует Evi, консервативного трансмембранного белка. Клетка. 2006; 125: 523–533. [PubMed] [Google Scholar] 13. Хаусманн Г., Банцигер С., Баслер К. Помощь бескрылым в полете: как секретируются белки WNT. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 331–336. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хофманн К. Надсемейство мембраносвязанных O-ацилтрансфераз с последствиями для передачи сигналов wnt. Тенденции биохимических наук.2000; 25:111–112. [PubMed] [Google Scholar] 15. Лин X. Функции протеогликанов сульфата гепарана в передаче сигналов клетки во время развития. Разработка. 2004; 131:6009–6021. [PubMed] [Google Scholar] 16. Glinka A, Wu W, Delius H, Monaghan AP, Blumenstock C, Niehrs C. Dickkopf-1 является членом нового семейства секретируемых белков и участвует в индукции головы. Природа. 1998; 391:357–362. [PubMed] [Google Scholar] 17. Хси Дж. К., Коджабахян Л., Ребберт М. Л., Раттнер А., Смоллвуд П. М., Самос К., Нуссе Р., Давид И. Б., Натанс Дж.Новый секретируемый белок, который связывается с белками Wnt и ингибирует их активность. Природа. 1999; 398:431–436. [PubMed] [Google Scholar] 18. Хоанг Б.Х., Томас Дж.Т., Абдул-Карим Ф.В., Коррейя К.М., Конлон Р.А., Луйтен Ф.П., Баллок Р.Т. Паттерн экспрессии двух родственных Frizzled генов, Frzb-1 и Sfrp-1, во время эмбриогенеза мышей указывает на роль модулирующего действия членов семейства Wnt. Дев Дин. 1998; 212:364–372. [PubMed] [Google Scholar] 19. Боумистер Т., Ким С., Сасаи Ю. , Лу Б., Де Робертис Э.М. Cerberus представляет собой головной индуцирующий секретируемый фактор, экспрессируемый в передней энтодерме организатора Шпемана.Природа. 1996; 382: 595–601. [PubMed] [Google Scholar] 20. Wang S, Krinks M, Lin K, Luyten FP, Moos M., Jr Frzb, секретируемый белок, экспрессируемый в организаторе Spemann, связывает и ингибирует Wnt-8. Клетка. 1997; 88: 757–766. [PubMed] [Google Scholar] 21. Itasaki N, Jones CM, Mercurio S, Rowe A, Domingos PM, Smith JC, Krumlauf R. Wise, контекстно-зависимый активатор и ингибитор передачи сигналов Wnt. Разработка. 2003; 130:4295–4305. [PubMed] [Google Scholar] 22. Kawano Y, Kypta R. Секретируемые антагонисты сигнального пути Wnt.Дж. Клеточные науки. 2003; 116: 2627–2634. [PubMed] [Google Scholar] 23. Xu Q, Wang Y, Dabdoub A, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. Развитие сосудов сетчатки и внутреннего уха: контроль Norrin и Frizzled-4, пара лиганд-рецептор с высоким сродством. Клетка. 2004; 116: 883–895. [PubMed] [Google Scholar] 24. Казанская О., Глинка А., дель Барко Баррантес И., Станнек П., Нихрс С., Ву В. R-Spondin2 является секретируемым активатором передачи сигналов Wnt/бета-катенина и необходим для миогенеза Xenopus.Ячейка Дев. 2004; 7: 525–534. [PubMed] [Google Scholar] 25. Семенов М., Тамаи К., Хе Х. SOST является лигандом для LRP5/LRP6 и ингибитором передачи сигналов Wnt. Дж. Биол. Хим. 2005; 280:26770–26775. [PubMed] [Google Scholar] 26. Gordon MD, Nusse R. Передача сигналов Wnt: несколько путей, несколько рецепторов и несколько факторов транскрипции. Дж. Биол. Хим. 2006; 281:22429–22433. [PubMed] [Google Scholar] 27. Mao J, Wang J, Liu B, Pan W, Farr GH, 3rd, Flynn C, Yuan H, Takada S, Kimelman D, Li L, Wu D. Белок-5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности, связывается с Axin и регулирует канонический сигнальный путь Wnt.Мол Ячейка. 2001; 7: 801–809. [PubMed] [Google Scholar] 28. Zeng X, Huang H, Tamai K, Zhang X, Harada Y, Yokota C, Almeida K, Wang J, Doble B, Woodgett J, Wynshaw-Boris A, Hsieh JC, He X. Инициация передачи сигналов Wnt: контроль корецептора Wnt Фосфорилирование / активация Lrp6 через функции frizzled, беспорядка и аксина. Разработка. 2008; 135: 367–375. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Tolwinski NS, Wehrli M, Rives A, Erdeniz N, DiNardo S, Wieschaus E. Сигнал Wg/Wnt может передаваться через arrow/LRP5,6 и Axin независимо от активности Zw3/Gsk3beta.Ячейка Дев. 2003; 4: 407–418. [PubMed] [Google Scholar] 30. Willert K, Logan CY, Arora A, Fish M, Nusse R. Гомолог Axin дрозофилы, Daxin, ингибирует передачу сигналов Wnt. Разработка. 1999; 126:4165–4173. [PubMed] [Google Scholar] 31. Yamamoto H, Kishida S, Kishida M, Ikeda S, Takada S, Kikuchi A. Фосфорилирование аксина, отрицательного регулятора сигнала Wnt, киназой-3бета гликогенсинтазы регулирует его стабильность. Дж. Биол. Хим. 1999; 274:10681–10684. [PubMed] [Google Scholar] 32. Chen HJ, Lin CM, Lin CS, Perez-Olle R, Leung CL, Liem RK.Роль актинового сшивающего фактора 1 микротрубочек (MACF1) в сигнальном пути Wnt. Гены Дев. 2006; 20:1933–1945. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Хабас Р. Каноническая сигнализация Wnt: неожиданный новый игрок. Ячейка Дев. 2006; 11: 138–139. [PubMed] [Google Scholar] 34. Kishida S, Yamamoto H, Hino S, Ikeda S, Kishida M, Kikuchi A. Домены DIX Dvl и аксина необходимы для белковых взаимодействий и их способности регулировать стабильность бета-катенина. Мол Селл Биол. 1999;19:4414–4422.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Wharton KA., Jr Runnin’ with the Dvl: белки, которые связаны с Dsh/Dvl, и их значение для передачи сигнала Wnt. Дев биол. 2003; 253:1–17. [PubMed] [Google Scholar] 36. Wong HC, Bourdelas A, Krauss A, Lee HJ, Shao Y, Wu D, Mlodzik M, Shi DL, Zheng J. Прямое связывание домена PDZ Disheveled с консервативной внутренней последовательностью в C-концевой области Frizzled. Мол Ячейка. 2003; 12:1251–1260. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37.Питерс Дж.М., Маккей Р.М., Маккей Дж.П., Графф Дж.М. Казеинкиназа I передает сигналы Wnt. Природа. 1999; 401:345–350. [PubMed] [Google Scholar] 38. Willert K, Brink M, Wodarz A, Varmus H, Nusse R. Казеинкиназа 2 связывается с растрепанными и фосфорилирует их. EMBO J. 1997; 16: 3089–3096. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Кибардин А, Осипова О, Сокол СЮ. Киназа, ассоциированная с метастазами, модулирует передачу сигналов Wnt, чтобы регулировать формирование паттерна и морфогенез мозга. Разработка. 2006; 133: 2845–2854. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40.Чен В., Тен Берге Д., Браун Дж., Ан С., Ху Л.А., Миллер В.Е., Кэрон М.Г., Барак Л.С., Нуссе Р., Лефковиц Р.Дж. Disheveled 2 рекрутирует бета-аррестин 2 для опосредования Wnt5A-стимулированного эндоцитоза Frizzled 4. Наука. 2003; 301:1391–1394. [PubMed] [Google Scholar]41. Осипова О, Дхаван С, Сокол С, Грин Д.Б. Отдельные белки PAR-1 функционируют в разных ветвях передачи сигналов Wnt во время развития позвоночных. Ячейка Дев. 2005; 8: 829–841. [PubMed] [Google Scholar]42. Hatsell S, Rowlands T, Hiremath M, Cowin P. Бета-катенин и Tcfs в развитии молочной железы и раке.J Биол. неоплазия молочной железы. 2003; 8: 145–158. [PubMed] [Google Scholar]43. Фаготто Ф., Глюк Ю., Гумбинер Б.М. Независимый от сигнала ядерной локализации и независимый от импортина/кариоферина ядерный импорт бета-катенина. Карр Биол. 1998; 8: 181–190. [PubMed] [Google Scholar]44. Конг Ф., Вармус Х. Ядерно-цитоплазматический перенос аксина регулирует субклеточную локализацию бета-катенина. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 2882–2887. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Шварц-Ромонд Т., Меткалф К., Бинц М.Динамическое рекрутирование аксина с помощью белковых сборок Disheveled. Дж. Клеточные науки. 2007; 120:2402–2412. [PubMed] [Google Scholar]46. Hendriksen J, Fagotto F, van der Velde H, van Schie M, Noordermeer J, Fornerod M. RanBP3 увеличивает ядерный экспорт активного (бета)-катенина независимо от CRM1. Джей Селл Биол. 2005; 171: 785–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Clevers H. Передача сигналов Wnt/бета-катенин в развитии и заболевании. Клетка. 2006; 127: 469–480. [PubMed] [Google Scholar]48. Рей Т., Клеверс Х.Передача сигналов Wnt в стволовых клетках и раке. Природа. 2005; 434: 843–850. [PubMed] [Google Scholar]49. Харланд Р., Герхарт Дж. Формирование и функция организатора Шпемана. Annu Rev Cell Dev Biol. 1997; 13: 611–667. [PubMed] [Google Scholar]50. Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Zullig S, Basler K. Передача сигналов Wnt/wingless требует опосредованного BCL9/безногого рекрутирования pygopus в ядерный комплекс бета-катенин-TCF. Клетка. 2002; 109:47–60. [PubMed] [Google Scholar]51. Паркер Д.С., Джемисон Дж., Кэдиган К.М.Pygopus, ядерный белок PHD-finger, необходимый для передачи сигналов Wingless у дрозофилы. Разработка. 2002; 129: 2565–2576. [PubMed] [Google Scholar]52. Томпсон Б., Таунсли Ф., Розин-Арбесфельд Р., Мусиси Х., Бьенц М. Новый ядерный компонент сигнального пути Wnt. Nat Cell Biol. 2002; 4: 367–373. [PubMed] [Google Scholar]53. Townsley FM, Cliffe A, Bienz M. Pygopus и Legless нацеливают Armadillo/бета-катенин на ядро, чтобы обеспечить его транскрипционную функцию коактиватора. Nat Cell Biol. 2004; 6: 626–633.[PubMed] [Google Scholar]54. Jessen JR, Solnica-Krezel L. Формирование оси — бета-катенин захватывает Wnt. Клетка. 2005; 120:736–737. [PubMed] [Google Scholar]55. Tao Q, Yokota C, Puck H, Kofron M, Birsoy B, Yan D, Asashima M, Wylie CC, Lin X, Heasman J. Материнский wnt11 активирует канонический сигнальный путь wnt, необходимый для формирования оси у эмбрионов Xenopus. Клетка. 2005; 120:857–871. [PubMed] [Google Scholar]56. Де Робертис Э.М., Ларрейн Дж., Эльгешлагер М., Вессели О. Создание организатора Шпемана и формирование паттерна эмбриона позвоночного.Нат Рев Жене. 2000; 1: 171–181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Де Робертис Э.М., Курода Х. Формирование дорсо-вентрального паттерна и индукция нейронов у эмбрионов Xenopus. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004; 20: 285–308. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Seifert JR, Mlodzik M. Передача сигналов Frizzled/PCP: консервативный механизм, регулирующий клеточную полярность и направленную подвижность. Нат Рев Жене. 2007; 8: 126–138. [PubMed] [Google Scholar] 60. Млодзик М. Плоская поляризация клеток: одни и те же механизмы регулируют полярность ткани дрозофилы и гаструляцию позвоночных? Тенденции Жене.2002; 18: 564–571. [PubMed] [Google Scholar]61. Ван И, Натанс Дж. Полярность ткани/плоских клеток у позвоночных: новые идеи и новые вопросы. Разработка. 2007; 134: 647–658. [PubMed] [Google Scholar]62. Уоллингфорд Дж. Б., Фрейзер С. Е., Харланд Р. М. Конвергентное расширение: молекулярный контроль движения поляризованных клеток во время эмбрионального развития. Ячейка Дев. 2002; 2: 695–706. [PubMed] [Google Scholar]63. Келлер Р., Дэвидсон Л.А., Шук Д.Р. Как мы сформированы: биомеханика гаструляции. Дифференциация. 2003; 71: 171–205.[PubMed] [Google Scholar]64. Veeman MT, Axelrod JD, Moon RT. Второй канон. Функции и механизмы независимой от бета-катенина передачи сигналов Wnt. Ячейка Дев. 2003; 5: 367–377. [PubMed] [Google Scholar]65. Джиан А., Риу Дж., Умбхауэр М., Буко Дж., Ши Д. Роль frizzled 7 в регуляции конвергентных разгибательных движений во время гаструляции у Xenopus laevis. Разработка. 2000;127:3091–3100. [PubMed] [Google Scholar]66. Habas R, Dawid IB, He X. Коактивация Rac и Rho с помощью передачи сигналов Wnt/Frizzled необходима для гаструляции позвоночных.Гены Дев. 2003; 17: 295–309. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Habas R, Kato Y, He X. Wnt/Frizzled активация Rho регулирует гаструляцию позвоночных и требует нового белка Daam1, гомологичного формину. Клетка. 2001; 107: 843–854. [PubMed] [Google Scholar]68. Парк М, Луна РТ. Ген планарной клеточной полярности stbm регулирует клеточное поведение и клеточную судьбу у эмбрионов позвоночных. Nat Cell Biol. 2002; 4: 20–25. [PubMed] [Google Scholar]69. Сокол С.Ю. Анализ сигнальных путей Disheveled во время развития Xenopus.Карр Биол. 1996; 6: 1456–1467. [PubMed] [Google Scholar]70. Tahinci E, Symes K. Различные функции Rho и Rac необходимы для конвергентного расширения во время гаструляции Xenopus. Дев биол. 2003; 259: 318–335. [PubMed] [Google Scholar]71. Takeuchi M, Nakabayashi J, Sakaguchi T, Yamamoto TS, Takahashi H, Takeda H, Ueno N. Родственный колючкам ген у позвоночных необходим для движения клеток гаструляции. Карр Биол. 2003; 13: 674–679. [PubMed] [Google Scholar]72. Veeman MT, Slusarski DC, Kaykas A, Louie SH, Moon RT.Колючка рыбок данио, модулятор неканонической передачи сигналов Wnt/Fz, регулирует гаструляционные движения. Карр Биол. 2003; 13: 680–685. [PubMed] [Google Scholar]73. Jessen JR, Topczewski J, Bingham S, Sepich DS, Marlow F, Chandrasekhar A, Solnica-Krezel L. Трилобит данио определяет новые роли косоглазия в гаструляции и движениях нейронов. Nat Cell Biol. 2002; 4: 610–615. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74. Carreira-Barbosa F, Concha ML, Takeuchi M, Ueno N, Wilson SW, Tada M. Prickle 1 регулирует движения клеток во время гаструляции и миграции нейронов у рыбок данио.Разработка. 2003; 130:4037–4046. [PubMed] [Google Scholar]75. Park E, Kim GH, Choi SC, Han JK. Роль PKA как негативного регулятора сигнального пути PCP во время гаструляционных движений Xenopus. Дев биол. 2006; 292:344–457. [PubMed] [Google Scholar]76. Tahinci E, Thorne CA, Franklin JL, Salic A, Christian KM, Lee LA, Coffey RJ, Lee E. Lrp6 требуется для конвергентного расширения во время гаструляции Xenopus. Разработка. 2007; 134:4095–4106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Сасаи Н., Наказава Ю., Харагучи Т., Сасаи Ю.Белок NRh2, связанный с нейротрофиновым рецептором, необходим для конвергентных разгибательных движений. Nat Cell Biol. 2004; 6: 741–748. [PubMed] [Google Scholar]78. Lu W, Yamamoto V, Ortega B, Baltimore D. Ryk млекопитающих представляет собой корецептор Wnt, необходимый для стимуляции роста нейритов. Клетка. 2004; 119: 97–108. [PubMed] [Google Scholar]79. Lu X, Borchers AG, Jolicoeur C, Rayburn H, Baker JC, Tessier-Lavigne M. PTK7/CCK-4 представляет собой новый регулятор плоскостной клеточной полярности у позвоночных. Природа. 2004; 430:93–98. [PubMed] [Google Scholar]80.Nishita M, Yoo SK, Nomachi A, Kani S, Sougawa N, Ohta Y, Takada S, Kikuchi A, Minami Y. Образование филоподий, опосредованное рецепторной тирозинкиназой Ror2, необходимо для миграции клеток, индуцированной Wnt5a. Джей Селл Биол. 2006; 175: 555–562. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Танэгасима К., Чжао Х., Давид И.Б. WGEF активирует Rho в пути Wnt-PCP и контролирует конвергентное расширение при гаструляции Xenopus. EMBO J. 2008; 27: 606–617. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Марлоу Ф., Топчевски Дж., Сепич Д., Солница-Крезель Л.Rho kinase 2 рыбок данио действует ниже Wnt11, опосредуя клеточную полярность и эффективное движение конвергенции и растяжения. Карр Биол. 2002; 12: 876–884. [PubMed] [Google Scholar]83. Weiser DC, Pyati UJ, Kimelman D. Gravin регулирует изменения поведения мезодермальных клеток, необходимые для удлинения оси во время гаструляции рыбок данио. Гены Дев. 2007; 21: 1559–1571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Li L, Yuan H, Xie W, Mao J, Caruso AM, McMahon A, Sussman DJ, Wu D. Растрепанные белки ведут к двум сигнальным путям.Регуляция LEF-1 и N-концевой киназы c-Jun в клетках млекопитающих. Дж. Биол. Хим. 1999; 274:129–134. [PubMed] [Google Scholar]85. Solnica-Krezel L. Законсервированные паттерны клеточных движений во время гаструляции позвоночных. Карр Биол. 2005; 15: 213–228. [PubMed] [Google Scholar]86. Уоллингфорд Дж. Б., Харланд Р. М. Передача сигналов Xenopus Disheveled регулирует как нейральное, так и мезодермальное конвергентное расширение: параллельные силы, удлиняющие ось тела. Разработка. 2001; 128: 2581–2592. [PubMed] [Google Scholar]87. Itoh K, Brott BK, Bae GU, Ratcliffe MJ, Sokol SY.Ядерная локализация необходима для функции Disheveled в передаче сигналов Wnt/β-catenin. Дж. Биол. 2005;4:3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. Парк Т.Дж., Грей Р.С., Сато А., Хабас Р., Уоллингфорд Д.Б. Субклеточная локализация и сигнальные свойства взъерошенных в развивающихся эмбрионах позвоночных. Карр Биол. 2005; 15:1039–1044. [PubMed] [Google Scholar]89. Heisenberg CP, Tada M, Rauch GJ, Saude L, Concha ML, Geisler R, Stemple DL, Smith JC, Wilson SW. Silberblick/Wnt11 опосредует конвергентные движения растяжения во время гаструляции рыбок данио.Природа. 2000;405:76–81. [PubMed] [Google Scholar]90. Кон А.Д., Мун РТ. Передача сигналов Wnt и кальция: пути, независимые от бета-катенина. Клеточный кальций. 2005; 38: 439–446. [PubMed] [Google Scholar]92. Гилланд Э., Миллер А.Л., Карплюс Э., Бейкер Р., Уэбб С.Е. Визуализация многоклеточных крупномасштабных ритмичных кальциевых волн во время гаструляции рыбок данио. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 157–161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Уоллингфорд Дж. Б., Эвальд А. Дж., Харланд Р. М., Фрейзер С. Э. Передача сигналов кальция во время конвергентного расширения у Xenopus.Карр Биол. 2001; 11: 652–661. [PubMed] [Google Scholar]94. Слюсарский Д.С., Корсес В.Г., Мун РТ. Взаимодействие Wnt и гомолога Frizzled запускает передачу сигналов фосфатидилинозитола, связанную с G-белком. Природа. 1997; 390:410–413. [PubMed] [Google Scholar]95. Слюсарский Д.С., Ян-Снайдер Дж., Буса В.Б., Мун РТ. Модуляция эмбриональной внутриклеточной передачи сигналов Ca 2+ с помощью Wnt-5A. Дев биол. 1997; 182:114–120. [PubMed] [Google Scholar]96. Шелдал Л.С., Слюсарски Д.К., Пандур П., Миллер Дж.Р., Куль М., Мун Р.Т. Disheveled активирует поток Ca 2+ , PKC и CamKII у эмбрионов позвоночных.Джей Селл Биол. 2003; 161: 769–777. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]97. Kuhl M, Sheldahl LC, Malbon CC, Moon RT. Ca(2+)/calmodulin-зависимая протеинкиназа II стимулируется гомологами Wnt и Frizzled и способствует судьбе вентральных клеток у Xenopus. Дж. Биол. Хим. 2000; 275:12701–12711. [PubMed] [Google Scholar]98. Saneyoshi T, Kume S, Amasaki Y, Mikoshiba K. Путь Wnt/кальций активирует NF-AT и способствует судьбе вентральных клеток у эмбрионов Xenopus. Природа. 2002; 417: 295–299. [PubMed] [Google Scholar]99.Ishitani T, Ninomiya-Tsuji J, Nagai S, Nishita M, Meneghini M, Barker N, Waterman M, Bowerman B, Clevers H, Shibuya H, Matsumoto K. Путь, связанный с TAK1-NLK-MAPK, противодействует передаче сигналов между бета-катенином и фактор транскрипции TCF. Природа. 1999; 399: 798–802. [PubMed] [Google Scholar] 100. Winklbauer R, Medina A, Swain RK, Steinbeisser H. Передача сигналов Frizzled-7 контролирует разделение тканей во время гаструляции Xenopus. Природа. 2001; 413: 856–860. [PubMed] [Google Scholar] 101. Вестфолл Т.А., Бримейер Р., Тведт Дж., Гладон Дж., Олбердинг А., Фурутани-Сейки М., Слюсарски Д.С.Wnt-5/pipettail функционирует при формировании оси позвоночных как негативный регулятор активности Wnt/beta-catenin. Джей Селл Биол. 2003; 162: 889–898. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]102. Салинас ПК. Факторы Wnt в ремоделировании аксонов и синаптогенезе. Biochem Soc Symp. 1999; 65: 101–109. [PubMed] [Google Scholar] 103. Салинас ПК. Модуляция цитоскелета микротрубочек: роль расходящегося канонического пути Wnt. Тенденции клеточной биологии. 2007; 17: 333–342. [PubMed] [Google Scholar] 104. Шмитт А.М., Ши Дж., Вольф А.М., Лу К.С., Кинг Л.А., Цзоу Ю.Передача сигналов Wnt-Ryk опосредует медиально-латеральное топографическое картирование ретинотектала. Природа. 2006; 439:31–37. [PubMed] [Google Scholar] 105. Цзоу Ю. Передача сигналов Wnt в направлении аксонов. Тренды Нейроси. 2004; 27: 528–532. [PubMed] [Google Scholar] 106. Habas R, He X. Передача сигналов клеток: переход к Wnt-Rap. Карр Биол. 2007; 17: 474–477. [PubMed] [Google Scholar] 107. Цай И.С., Амак Дж.Д., Гао З.Х., Банд В., Йост Х.Дж., Виршуп Д.М. Путь Wnt-CKIvarepsilon-Rap1 регулирует гаструляцию путем модулирования SIPA1L1, белка, активирующего Rap GTPase.Ячейка Дев. 2007; 12: 335–347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]108. Чу А.И., Ру П.П., Бленис Дж. Помните о пробеле: Wnt садится в поезд mTORC1. Клетка. 2006; 126: 834–836. [PubMed] [Google Scholar] 109. Иноки К., Оуян Х., Чжу Т., Линдвалл С., Ван Ю., Чжан Х., Ян К., Беннетт С., Харада Ю., Станкунас К., Ван С.И., Хе Х., Макдугалд О.А., Ю М., Уильямс Б.О., Гуан К.Л. TSC2 интегрирует Wnt и энергетические сигналы посредством скоординированного фосфорилирования с помощью AMPK и GSK3, чтобы регулировать рост клеток. Клетка. 2006; 126: 955–968. [PubMed] [Google Scholar] 110.Доллар Г.Л., Вебер Ю., Млодзик М., Сокол С.Ю. Регулирование смертельных гигантских личинок компанией Dishavelled. Природа. 2005; 437:1376–1380. [PubMed] [Google Scholar] 111. Чен А.Э., Гинти Д.Д., Фан К.М. Передача сигналов протеинкиназы А через CREB контролирует миогенез, индуцированный белками Wnt. Природа. 2005; 433:317–322. [PubMed] [Google Scholar] 112. Шамбони А., Ведлих Д. Wnt-5A/Ror2 регулируют экспрессию XPAPC через альтернативный неканонический сигнальный путь. Ячейка Дев. 2007; 12: 779–792. [PubMed] [Google Scholar] 113. Эндо Ю., Рубин Дж.С.Передача сигналов Wnt и рост нейритов: идеи и вопросы. Онкологические науки. 2007; 98: 1311–1317. [PubMed] [Google Scholar] 114. Пандур П., Маурус Д., Куль М. Все сложнее: новые игроки входят в сигнальную сеть Wnt. Биоэссе. 2002; 24:881–884. [PubMed] [Google Scholar] 116. Бутрос М., Млодзик М. Растрепанные: на перекрестке расходящихся внутриклеточных сигнальных путей. Мех Дев. 1999; 83: 27–37. [PubMed] [Google Scholar] 117. Ротбахер У., Лоран М.Н., Дирдорф М.А., Кляйн П.С., Чо К.В., Фрейзер С.Е. Беспорядочное фосфорилирование, субклеточная локализация и мультимеризация регулируют его роль в раннем эмбриогенезе.EMBO J. 2000;19:1010–1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]118. Boutros M, Paricio N, Strutt DI, Mlodzik M. Disheveled активирует JNK и различает пути JNK в плоской полярности и передачу сигналов без крыльев. Клетка. 1998; 94: 109–118. [PubMed] [Google Scholar] 119. Розин-Арбесфельд Р., Таунсли Ф., Бьенц М. Супрессор опухоли APC имеет функцию ядерного экспорта. Природа. 2000; 406:1009–1012. [PubMed] [Google Scholar] 120. Уоллингфорд Дж. Б., Роунинг Б. А., Фогели К. М., Ротбахер Ю., Фрейзер С. Э., Харланд Р. М.Disheveled контролирует полярность клеток во время гаструляции Xenopus. Природа. 2000;405:81–85. [PubMed] [Google Scholar]

Закон Российской Федерации №61-ФЗ от 24 марта 2010 г. «Об обращении лекарственных средств». Глава 6. Осуществление государственной регистрации лекарственных средств

Страница 15 из 26

Статья 26. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств

1. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных средств применяется к воспроизведенным лекарственным средствам.Для целей такой экспертизы сведения, полученные в ходе клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованные в специализированных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследований биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты биоэквивалентности представлены исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения.

2. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств не применяется к иммунобиологическим лекарственным средствам, инсулиновым препаратам и лекарственным средствам, впервые регистрируемым в Российской Федерации.

3. Ускоренная экспертиза лекарственных средств проводится по решению соответствующего уполномоченного федерального органа исполнительной власти в срок, не превышающий шестидесяти рабочих дней. При этом экспертиза документов, содержащихся в регистрационном досье, в целях получения разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и этическая экспертиза проводятся в срок, не превышающий пятнадцати рабочих дней, а эксперт экспертиза качества лекарственного средства и экспертиза соотношения ожидаемой пользы и возможного риска от применения лекарственного средства проводятся в срок, не превышающий пяти рабочих дней.

4. Ускоренная экспертиза лекарственных средств осуществляется в порядке, установленном статьями 17-20, 23 и 24 настоящего Федерального закона, и не означает понижения требований к безопасности, качеству и эффективности лекарственных средств.

 



Uber купит ближневосточного конкурента Careem за 3,1 миллиарда долларов

Компания Uber заключила сделку по приобретению конкурента Careem за 3,1 миллиарда долларов, объявили компании во вторник.

Компания Careem, основанная в 2012 году в Дубае, насчитывает более 30 миллионов зарегистрированных пользователей и продает услуги по поиску автомобилей в 120 городах Северной Африки, Ближнего Востока и Южной Азии, от Марокко до Пакистана.

Компании охарактеризовали сделку как крупнейшую сделку в технологической отрасли на Ближнем Востоке. Вы можете прочитать электронное письмо генерального директора Дары Хосровшахи сотрудникам, объясняющее решение о покупке Careem здесь.

Объявление было сделано, когда Uber приближается к долгожданному первичному публичному размещению акций, которое, по сообщениям, может оценить компанию до 120 миллиардов долларов.Ожидается, что это будет одно из крупнейших технологических IPO в истории.

Приложение Careem Networks FZ для заказа такси показано на iPhone 8 Apple Inc. на этой упорядоченной фотографии возле торгового центра Mall of the Emirates в Дубае, Объединенные Арабские Эмираты, в воскресенье, 7 октября 2018 г. Careem в прошлом месяце приобрела Indian приложение для перевозки автобусов Commut, так как дубайская компания, предоставляющая услуги такси, расширяет свою деятельность в области общественного транспорта. Фотограф: Кристофер Пайк/Bloomberg через Getty Images

Кристофер Пайк | Блумберг | Getty Images

Приобретение, которое еще подлежит одобрению регулирующих органов, стоит 1 доллар.7 миллиардов конвертируемых банкнот и 1,4 миллиарда долларов наличными. Ожидается, что он закроется в первом квартале 2020 года, заявили компании.

Careem «сыграл ключевую роль в формировании будущего городской мобильности на Ближнем Востоке, став одним из самых успешных стартапов в регионе», — говорится в заявлении Хосровшахи.

Он добавил, что объединенная компания «обеспечит исключительные результаты для гонщиков, водителей и городов в этой быстро развивающейся части мира».

Соучредитель и генеральный директор Careem Мудассир Шейха останется руководить бизнесом Careem, заявили компании.Careem и Uber продолжат работать как независимые бренды.

Инвестиции в Ближний Восток после спада в Азии

Uber убыточен, зафиксировав убыток в размере 1,8 миллиарда долларов в 2018 году. В преддверии своего блокбастера IPO компания позиционирует себя как универсальный магазин для транспорта и логистики, а не только такси. . Последняя крупная сделка фирмы заключалась в покупке американской компании по прокату велосипедов Jump.

В прошлом международные сделки привели к тому, что Uber ушла с крупных рынков, таких как Китай и Юго-Восточная Азия, поскольку доморощенные гиганты съели его господство в сфере такси, и работать там стало слишком дорого.

Фирма продала свой китайский бизнес местной технологической фирме Didi Chuxing в 2016 году, а свои операции в Юго-Восточной Азии — сингапурской Grab в прошлом году в обмен на пакеты акций двух конкурентов.

Сделка еще больше укрепит присутствие Uber на Ближнем Востоке, где базируется один из его крупных покровителей, суверенный фонд благосостояния Саудовской Аравии.

Государственный инвестиционный фонд Саудовской Аравии (PIF) вложил в компанию 3,5 миллиарда долларов в 2016 году. Vision Fund SoftBank, еще один крупный инвестор гиганта Силиконовой долины, получает большую часть своего инвестиционного капитала от PIF.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.