Фз 229 ст 99: Статья 99 закона Об исполнительном производстве № 229-ФЗ

Содержание

Статья 99 ФЗ № 299-ФЗ. Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления

Федеральный закон от 02.10.2007 N 229-ФЗ «Об исполнительном производстве»:

Статья 99 ФЗ № 299-ФЗ. Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления

1. Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника, в том числе из вознаграждения авторам результатов интеллектуальной деятельности, исчисляется из суммы, оставшейся после удержания налогов.

2. При исполнении исполнительного документа (нескольких исполнительных документов) с должника-гражданина может быть удержано не более пятидесяти процентов заработной платы и иных доходов. Удержания производятся до исполнения в полном объеме содержащихся в исполнительном документе требований.

3. Ограничение размера удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина, установленное частью 2 настоящей статьи, не применяется при взыскании алиментов на несовершеннолетних детей, возмещении вреда, причиненного здоровью, возмещении вреда в связи со смертью кормильца и возмещении ущерба, причиненного преступлением. В этих случаях размер удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина не может превышать семидесяти процентов.

4. Ограничения размеров удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина, установленные частями 1 — 3 настоящей статьи, не применяются при обращении взыскания на денежные средства, находящиеся на счетах должника, на которые работодателем производится зачисление заработной платы, за исключением суммы последнего периодического платежа.

Вернуться к оглавлению документа: Закон об исполнительном производстве N 229-ФЗ

Комментарии к статье 99 закона об исполнительном производстве N 229-ФЗ

В пп. 56, 57 Постановления Пленума Верховного Суда РФ от 17.11.2015 N 50 «О применении судами законодательства при рассмотрении некоторых вопросов, возникающих в ходе исполнительного производства» содержатся следующие разъяснения:

В случае обращения взыскания на суммы пенсий, зарплат должника на его счете не подлежит удержанию лишь процент суммы последнего зачисленного на счет платежа

Согласно частям 2, 3 статьи 99 Закона об исполнительном производстве при исполнении исполнительного документа (нескольких исполнительных документов) с должника-гражданина может быть удержано не более пятидесяти процентов заработной платы и иных доходов; указанное ограничение размера удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина не применяется при взыскании алиментов на несовершеннолетних детей, возмещении вреда, причиненного здоровью, возмещении вреда в связи со смертью кормильца и возмещении ущерба, причиненного преступлением. В этих случаях размер удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина не может превышать семидесяти процентов.

В случае обращения взыскания на суммы пенсионных выплат, суммы выплачиваемой работнику заработной платы или иные доходы должника, перечисляемые на его счет, следует иметь в виду, что от удержания освобождается лишь соответствующий процент суммы последнего зачисленного на счет платежа (часть 4 статьи 99 Закона об исполнительном производстве).

Удержания производятся из пенсий, пособий и выплат кроме пособия по безработице

Правила, регулирующие размер удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина и порядок его исчисления, предусмотренные статьей 99 Закона об исполнительном производстве, распространяются на те виды страхового обеспечения по обязательному социальному страхованию (пенсии, пособия и выплаты), на которые в порядке исключения может быть обращено взыскание (пункт 9 части 1 статьи 101 названного Закона).

Пособие по безработице законодательством не отнесено к виду обеспечения по обязательному социальному страхованию, поэтому на такое пособие может быть обращено взыскание по исполнительному документу.

В «Обзоре судебной практики разрешения судами споров, связанных с принудительным исполнением требований исполнительных документов банками и иными кредитными организациями» (утв. Президиумом Верховного Суда РФ 16.06.2021) определена следующая правовая позиция:

Банк не вправе арестовать средства на счете, поступившие как алименты на ребенка

При исполнении требования исполнительного листа о наложении ареста на денежные средства должника банк не вправе устанавливать ограничение распоряжения денежными средствами, на которые в силу закона не может быть обращено взыскание. В частности, наложенное банком ограничение распоряжения денежными средствами, поступающими на расчетный счет должника в качестве алиментов на несовершеннолетнего ребенка, является неправомерным (см. подробнее п. 10 Обзора судебной практики).

Взыскание с банка убытков в размере сумм, перечисленных взыскателю сверх максимально допустимых удержаний из зарплаты должника-гражданина

Взыскание с банка убытков в размере денежных сумм, перечисленных взыскателю сверх максимально допустимых ежемесячных удержаний из заработной платы должника-гражданина, допускается при условии, что банк знал и/или должен был знать о наличии иных исполнительных документов, а также существующих ограничениях взыскания и (или) видах доходов, на которые не может быть обращено взыскание. До перечисления заработной платы в банк работодателем производились удержания по иным исполнительным документам и данные сведения не были сообщены банку ни работодателем, ни гражданином-должником, поэтому основания для взыскания с банка убытков в размере сумм, перечисленных взыскателю сверх максимально допустимых ежемесячных удержаний, отсутствуют (см. подробнее п. 15 Обзора судебной практики).

229-ФЗ — Статья 99 — Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления

Положения статьи 99 закона №229-ФЗ используются в следующих статьях:

Статья 8 Исполнение требований, содержащихся в судебных актах, актах других органов и должностных лиц, банками и иными кредитными организациями
5. Банк или иная кредитная организация, осуществляющие обслуживание счетов должника, исполняет содержащиеся в исполнительном документе требования о взыскании денежных средств или об их аресте с учетом требований, предусмотренных статьями 99 и 101 настоящего Федерального закона. Открыть статью
Статья 70 Обращение взыскания на денежные средства
4.1. Если должник является получателем денежных средств, в отношении которых статьей 99 настоящего Федерального закона установлены ограничения и (или) на которые в соответствии со статьей 101 настоящего Федерального закона не может быть обращено взыскание, банк или иная кредитная организация, осуществляющие обслуживание счетов должника, осуществляет расчет суммы денежных средств, на которую может быть обращено взыскание, с учетом требований, предусмотренных статьями 99 и 101 настоящего Федерального закона. Порядок расчета суммы денежных средств на счете, на которую может быть обращено взыскание, с учетом требований, предусмотренных статьями 99 и 101 настоящего Федерального закона, устанавливается федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по нормативно-правовому регулированию в сфере юстиции, по согласованию с Банком России. Открыть статью
Статья 81 Наложение ареста на денежные средства и драгоценные металлы, находящиеся в банке или иной кредитной организации
3. Банк или иная кредитная организация незамедлительно исполняет постановление о наложении ареста на денежные средства и драгоценные металлы должника с учетом требований, предусмотренных статьями 99 и 101 настоящего Федерального закона, и сообщает судебному приставу-исполнителю в письменной форме или в форме электронного документа, подписанного соответствующим должностным лицом усиленной квалифицированной электронной подписью и направляемого с использованием единой системы межведомственного электронного взаимодействия, реквизиты счетов должника и размер денежных средств и драгоценных металлов должника, арестованных по каждому счету. Требования к сообщению на бумажном носителе, направляемому банком или иной кредитной организацией, утверждаются Федеральной службой судебных приставов по согласованию с Банком России. Требования к формату сообщения в форме электронного документа, направляемого банком или иной кредитной организацией, утверждаются Федеральной службой судебных приставов по согласованию с Банком России и федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке и реализации государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере информационных технологий. Открыть статью

Статья 99. Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления Федеральный закон Об исполнительном производстве N 229-ФЗ

действует Редакция от 28.07.2012 Подробная информация

Наименование документ	ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН от 02.10.2007 N 229-ФЗ (ред. от 28.07.2012 с изменениями, вступившими в силу с 01.01.2013) «ОБ ИСПОЛНИТЕЛЬНОМ ПРОИЗВОДСТВЕ»
Вид документа	закон
Принявший орган	президент рф, гд рф, сф рф
Номер документа	229-ФЗ
Дата принятия	01.02.2008
Дата редакции	28.07.2012
Дата регистрации в Минюсте	01.01.1970
Статус	действует
Публикация	В данном виде документ опубликован не был Документ в электронном виде ФАПСИ, НТЦ «Система» (в ред. от 02.10.2007 — «Российская газета», N 223, 06.10.2007 «Собрание законодательства РФ», N 41, 08.10.2007, ст.4849 «Парламентская газета», N 131, 10.10.2007)
Навигатор	Примечания

Статья 99. Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления

(в ред. Федерального закона от 03.12.2011 N 389-ФЗ)

Особенности ограничений размера удержаний из зарплаты должника, перечисляемой ему на дебетовую банковскую карту.

01 сентября 2017

1019

На практике проведения принудительного взыскания в рамках возбужденного исполнительного производства нередки случаи осуществления исполнительных действий судебного пристава-исполнителя по списанию денежных средств должника, находящихся на банковских картах, на которые данному должнику (работнику) работодатель перечисляет заработную плату.

Сразу заметим, что в соответствии со ст. 99 Федерального закона от 02.10.2007 № 229-ФЗ «Об исполнительном производстве» (далее — ФЗ № 229) при исполнении исполнительного документа с должника-гражданина может быть удержано не более 50% заработной платы и иных доходов.

Данные ограничения не применяются при взыскании алиментов на несовершеннолетних детей, возмещении вреда, причиненного здоровью, возмещении вреда в связи со смертью кормильца и возмещении ущерба, причиненного преступлением. В этих случаях размер удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина не может превышать 70%.

Вместе с тем особенностью списания денежных средств должника, находящихся на банковских картах, на которые данному должнику (работнику) работодатель перечисляет заработную плату, является то, что с зарплатных счетов денежные средства (перечисляемые на банковские карты) будут списываться в полном объеме, за исключением последнего периодического платежа, а именно: из последней перечисленной должнику зарплаты судебные приставы по вынесенному постановлению об обращении взыскания смогут удержать через банк не более 50% (либо 70%), но при этом все, что было накоплено ранее, они вправе взыскать в счет уплаты долга полностью.

Это устанавливается п. 4 ст. 99 ФЗ № 229, где предусмотрено, что ограничения размеров удержания из заработной платы и иных доходов должника-гражданина, установленные частями 1 — 3 ст. 99 ФЗ № 229, не применяются при обращении взыскания на денежные средства, находящиеся на счетах должника, на которые работодателем производится зачисление заработной платы, за исключением суммы последнего периодического платежа.

Именно в такой ситуации должнику оказываются не до конца понятны особенности применения размера удержаний из его зарплаты, перечисляемой на дебетовую банковскую карту. В этих случаях в службы судебных приставов обособленных подразделений и в вышестоящее Управление ФССП России поступают жалобы на нарушение приставом-исполнителем требований вышеуказанной ст. 99 ФЗ № 229.

Таким образом, если должник (работник) не снимает поступающие на его банковскую карту денежные средства и накапливает их на ней, то судебный пристав-исполнитель имеет право обратить взыскание на всю имеющуюся сумму, накопленную на данном расчетном счете банковской карты, за исключением, конечно, последнего зачисленного платежа по заработной плате, на который взыскание обращается в размере не более 50% (либо, в

«Кодировка» выплат, производимых в пользу физических лиц

Анастасия Шевцова, эксперт-практик в области бухгалтерского учёта фирмы «Учёт и Консалтинг», на вебинаре компании Такском рассказала, какие специальные коды выплат в пользу физических лиц придётся указывать в платёжных документах с 1 июня 2020 года.

Так, уже с июня 2020 года поменяется порядок оформления платёжных документов на перевод заработной платы и других выплат в пользу физических лиц. В платёжных документах нужно будет указывать специальную «кодировку» выплат, с которых удержание по исполнительным документам производится, с которых удержание не производится, а также потребуется указывать сумму, уже удержанную из заработной платы работника по исполнительным документам. Это регулирует Федеральный закон от 21.02.2019г. №12-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об исполнительном производстве» (вступает в силу с 01.06.2020).

Согласно Указанию Банка России от 14.10.2019 №5286-У «О порядке указания вида дохода в распоряжениях о переводе денежных средств», в распоряжениях о переводе денежных средств указываются следующие коды вида дохода:

<1> — при переводе денежных средств, являющихся заработной платой и (или) иными доходами, в отношении которых ст. 99 ФЗ от 02.10.2007 № 229-ФЗ установлены ограничения размеров удержания;
<2> — при переводе денежных средств, являющихся доходами, на которые в соответствии со ст. 101 ФЗ от 02.10.2007 № 229-ФЗ не может быть обращено взыскание, за исключением доходов, к которым в соответствии с частью 2 ст. 101 данного ФЗ ограничения по обращению взыскания не применяются;
<3> — при переводе денежных средств, являющихся доходами, к которым в соответствии с частью 2 ст. 101 ФЗ от 02.10.2007 №229-ФЗ ограничения по обращению взыскания не применяются.

Код вида дохода указывается в реквизите 20 «Назначение платежа» платёжного поручения.

Банк России (информационное письмо от 27.02.2020г. №ИН-05-45/10) рекомендует указывать информацию о взысканной сумме в реквизите «Назначение платежа» расчётного документа, в реквизите, предназначенном для указания назначения платежа в реестре к расчётному документу на общую сумму, в следующей последовательности:

// «ВЗС» (взысканная сумма) //,сумма цифрами//

При указании суммы цифрами рубли отделяются от копеек знаком тире. Если взысканная сумма выражена в целых рублях, то после знака тире указывается 00.

Пример: //ВЗС//5200-00//

Отправить

Запинить

Твитнуть

Информация — Муниципальный округ Коньково

Требования законодательства об исполнительном производстве в части взыскания алиментов

Черемушкинская межрайонная прокуратура г. Москвы разъясняет требования законодательства об исполнительном производстве в части взыскания алиментов!

Если родители не предоставляют содержание своим несовершеннолетним детям, средства на их содержание взыскиваются с родителей в судебном порядке. Аналогичное положение действует в отношении иных членов семьи, обязанных содержать друг друга. Выдаваемый при этом судом исполнительный лист является одним из видов исполнительных документов, дающих право на взыскание алиментов с должника (п. п. 1, 2 ст. 80, п. 2 ст. 87, п. 2 ст. 89, ст. ст. 93 — 97 СК РФ; п. 1 ч. 1 ст. 12 Закона от 02.10.2007 N 229-ФЗ).

Немедленно после принятия решения суда о взыскании алиментов исполнительный лист выдается взыскателю на руки по его заявлению или направляется непосредственно судом для исполнения в соответствующее подразделение судебных приставов (ст. 211, ч. 1 ст. 428 ГПК РФ; п. п. 9.3.2, 9.3.3, 9.3.8 Инструкции, утв. Приказом Судебного департамента при Верховном Суде РФ от 29.04.2003 N 36).

Получив исполнительный лист, взыскатель может предъявить его в службу судебных приставов, работодателю или иному лицу, выплачивающему должнику периодические платежи (например, заработную плату, пенсию, стипендию), для удержания алиментов (ч. 1, 2 ст. 5, ч. 1 ст. 9, ч. 1 ст. 12 Закона N 229-ФЗ).

Обратите внимание, что исполнительный лист может быть предъявлен к исполнению в течение всего срока, на который присуждены алименты (при взыскании алиментов на несовершеннолетних детей — до достижения ребенком 18-летнего возраста), а также в течение трех лет после окончания этого срока (ч. 4 ст. 21 Закона N 229-ФЗ).

Лица, выплачивающие должнику заработную плату (иные периодические платежи), со дня получения исполнительного листа обязаны удерживать алименты из заработной платы (иных доходов) должника и в трехдневный срок выплачивать или переводить их взыскателю за счет должника. При этом при перечислении денежных средств лицами, выплачивающими заработную плату (иные доходы), на счет должника в банке или иной кредитной организации в расчетном документе указывается сумма, взысканная по исполнительному листу.

Максимальный размер удержания указанными лицами из заработной платы (иных доходов) должника при взыскании алиментов на несовершеннолетних детей не может превышать 70% (ст. 109 СК РФ; ч. 3 ст. 98, ч. 3 ст. 99 Закона N 229-ФЗ).

Департамент административных органов Магаданской области :: Новости :: Часто задаваемые вопросы

Нередко пенсионеры обращаются в Государственное юридическое бюро по Магаданской области с вопросом: «Имеют ли право судебные приставы-исполнители удерживать пятьдесят процентов пенсии, если в результате на жизнь остается сумма ниже прожиточного минимума?»

Об этом читайте в нашей статье.

В силу положений ст. ст. 64, 68 Федерального закона от 02.10.2007 № 229- ФЗ «Об исполнительном производстве» (далее — ФЗ № 229 «Об исполнительном производстве») судебный пристав-исполнитель самостоятельно определяет перечень, характер и объем необходимых, подлежащих применению исполнительных действий, с учетом принципов целесообразности и достаточности.

В соответствии с п. 2 ч. 3 ст. 68 ФЗ № 229 «Об исполнительном производстве» мерой принудительного исполнения является обращение взыскания на периодические выплаты, получаемые должником в силу трудовых, гражданско-правовых или социальных правоотношений.
Согласно п. 3 ч. 1 ст. 98 ФЗ № 229 «Об исполнительном производстве», в случае отсутствия или недостаточности у должника денежных средств и иного имущества для исполнения требований исполнительного документа в полном объеме судебный пристав-исполнитель обращает взыскание на заработную плату и иные доходы должника-гражданина.
В соответствии с ч. 1 ст. 99 ФЗ № 229 «Об исполнительном производстве» размер удержания из заработной платы и иных доходов должника исчисляется из суммы, оставшейся после удержания налогов. Согласно ч. 2 указанной статьи при исполнении исполнительного документа с должника-гражданина может быть удержано не более пятидесяти процентов заработной платы и иных доходов. Удержания производятся до исполнения в полном объеме содержащихся в исполнительном документе требований.
В случае, если пенсия является для должника-гражданина единственным источником существования, необходимость обеспечения баланса интересов кредитора и должника-гражданина требует защиты прав последнего путем сохранения для него и лиц, находящихся на его иждивении, необходимого уровня существования, с тем чтобы не оставить их за пределами социальной жизни.
При определении размера удержания из пенсии должника-гражданина, являющейся для него единственным источником существования, судебному приставу-исполнителю надлежит учитывать в числе прочего размер этой пенсии, чтобы обеспечить самому должнику и лицам, находящимся на его иждивении, условия, необходимые для их нормального существования и реализацию его социально-экономических прав.
Кроме того, ст. 50 ФЗ № 229 «Об исполнительном производстве» закрепляет право сторон исполнительного производства обращаться к должностному лицу службы судебных приставов с заявлениями и ходатайствами.
Таким образом, гражданин вправе обратиться в территориальный отдел службы судебных приставов с заявлением о снижении размера удержаний по исполнительному производству.

офисов по всему миру — SHL

Соединенное Королевство

SHL
Thames Ditton
The Pavilion
1 Atwell Place
Thames Ditton
Surrey KT7 ONE
UK
Телефон: + 44 2083358000

House int

, Лондон Офис
9000 Tел. Набережная Альберта
Лондон, SE1 7TY
UK
Телефон: + 44 2083358000

Бельгия

SHL
Брюссель
Airport Plaza, здание C Киото
Леонардо да Винсилаан 19
1831 Diegem (Machelen)
Телефон: + Бельгия
26634820

Дания

SHL
Копенгаген
Tuborg Boulevard 12
DK-2900 Hellerup
Дания
Телефон: + 45 80889791

Финляндия

SHL
Почтовый офис
Хельсинки
Хельсинки
Финляндия
Телефон: +358 (0) 800 919639

Франция

SHL
Париж
Офис GR-107, C / O WeWork
7 Rue De Madrid
Париж, Иль-де-Франс, 75008
Франция
Телефон: + 33 153049444

Германия

SHL
Франкфурт
Speicherstrasse 59
Франкфурт-на-Майне 60327
Германия
Телефон: + 49 699207113

Италия

SHL
Милан
Via Privata Maria Teresa 8
Милан 20123
Италия
Телефон: + 39 0230453380

9000 SHLos Рим 00187
Италия
Телефон: + 39 0699310051

Нидерланды

SHL
Utrecht
Secoya Building 5e verdieping
Papendorpseweg 99
3528 BJ Utrecht
9005

, Нидерланды
329
Oslo
Dronning Eufemias Gate 16
NO-0191 Oslo
Норвегия
Телефон: + 47 80011925

Швеция

SHL
S tockholm
Waterfront Building
Klarabergsviadukten 63
101 23 Stockholm
Швеция
Телефон: + 46 200896825

Швейцария

SHL
Zurich
Schulhausstrasse 41
8002 Zurich

27 Швейцария Республика и Словакия

SHL Talent Assessment, s.r.o.
SHL Дистрибьютор
Opero
Salvátorská 931/8
Praha 1 Staré Město
110 00
Чешская Республика
Телефон: +420 721 330 544
cz-shl.cz

Кипр

Distributor
1 Poseidonos Str., Egkomi,
2406 Никосия, Кипр
Тел .: +357 2207999
evaliontm.com

Греция

Evalion
SHL Дистрибьютор
Skoufa 1067, Греция
Skoufa 10, Греция : +30 210 8839938
Факс: +30 210 8820686
evaliontm.com

Венгрия

SHL Венгрия
Дистрибьютор SHL
2040 Budaörs,
Kossuth Lajos utca 20,
Budapest,
Hungary
Телефон: +36 23 703002
shl.hu

Казахстан

ШЛ Дистрибьютор
ул. Джандосова, 98/
Бизнес-центр «Навои Тауэрс»
Офис 415
Алматы, 050043
Казахстан
Телефон: + 7-727-334-10-05
shl.kz

Польша

SHL Polska Sp.z o.o.
Дистрибьютор SHL
WeWork
ul. Grzybowska 60
00-844 Warszawa
Телефон: (+48) 22 509 50 20
shl.com.pl

Португалия

SHL Португалия
Дистрибьютор SHL
Av. Marquês de Tomar,
35 — 4º, Dto.
1050-153 LISBOA
Португалия
Телефон: +351 217 813 949
shl.pt

Румыния, Сербия и Болгария

42 Оценка организации
Дистрибьютор SHL
42 Оценка организации
29 SRL (SHLA) Румыния , Икоаней ул.,
Бухарест 2,
Румыния, 020452
Телефон: +40 371171413
shl.ro

Россия

SHL Россия
SHL Дистрибьютор
Москва
2, корп. Спартаковский переулок, д. 1,
Бизнес-центр «Платформа»
подъезд 8, этаж 4
Москва
105082, Россия
Телефон: +7 (495) 646-75-16

Санкт-Петербург
ул. Профессора Попова 37,
Кабинет 307,
Санкт-Петербург,
197022, Россия
Телефон: +7 (812) 332-17-28
shl.ru

Испания

PE Испания
SHL Дистрибьютор
PEOPLE EXPERTS (Зарегистрированное название компании: Psicólogos Empresariales & Asociados — SHL Испания)
PASEO PINTOR ROSALES, 44 — 1º Dcha.
28008 Мадрид
ИСПАНИЯ
Телефон: +34 902 998534
people-experts.com

Турция

SHL Türkiye
Дистрибьютор SHL
Fenerbahce Mah.Cemil Topuzlu Cad.
T.Is Bankasi Bloklari A Blok D.17
Fenerbahce / Kadikoy / Istanbul
V.АТ: Гозтепе 769 007 1768
Телефон: +90 216 385 55 33

Украина

ШЛ Украина
Дистрибьютор ШЛ
ул. Б. Хмельницкого, 52,
Бизнес-центр «Вектор»,
офис 523
Киев, 01030,
Украина
Телефон: +38 044 383 6770
shl.com.ua

Неинвазивная визуализация сердца — американский семейный врач

1. Американская кардиологическая ассоциация. Статистика сердечных заболеваний и инсульта — обновление 2006 г. Даллас, Техас.: American Heart Association, 2006. По состоянию на 13 декабря 2006 г. по адресу: http://www.americanheart.org/downloadable/ heart / 1136308648540Statupdate2006.pdf ….

2. Klocke FJ, Бэрд М.Г., Лорелл Б.Х., Бейтман TM, СП «Мессер», г. Берман Д.С., и другие. Рекомендации ACC / AHA / ASNC по клиническому использованию радионуклидных изображений сердца — краткое изложение: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет ACC / AHA / ASNC по пересмотру Рекомендаций 1995 г. Клиническое использование сердечной радионуклидной визуализации) Circulation .2003; 108: 1404-18

3. Mieres JH, Шоу LJ, Араи А, Будофф MJ, Flamm SD, Хандли РГ, и другие. Роль неинвазивного тестирования в клинической оценке женщин с подозрением на коронарную болезнь сердца: согласованное заявление Комитета по визуализации сердца, Совета по клинической кардиологии и Комитета по визуализации и вмешательству сердечно-сосудистой системы, Совета по сердечно-сосудистой радиологии и вмешательствам, Американская кардиологическая ассоциация Circulation .2005; 111: 682-96

4. Cheitlin MD, Армстронг WF, Ауригемма GP, Беллер Г.А., Бирман Ф.З., Дэвис Дж. Л., и другие. Обновление рекомендаций ACC / AHA / ASE 2003 г. по клиническому применению эхокардиографии: сводная статья: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет ACC / AHA / ASE по обновлению клинических рекомендаций 1997 г. Применение эхокардиографии) Циркуляция .2003; 108: 1146-62

5. О’Рурк Р.А., Брандадж BH, Фройлихер В.Ф., Гренландия P, Гранди С.М., Хахамович Р, и другие. Документ консенсуса экспертов Американского колледжа кардиологии / Американской кардиологической ассоциации по электронно-лучевой компьютерной томографии для диагностики и прогноза ишемической болезни сердца Circulation . 2000; 102: 126-40

6. Гиббонс Р.Дж., Балады Г.Ю., Брикер Дж. Т., Чайтман Б.Р., Флетчер Г.Ф., Фройлихер В.Ф., и другие.Обновление рекомендаций ACC / AHA 2002 по тестированию с физической нагрузкой: сводная статья: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет по обновлению рекомендаций по тестированию с физической нагрузкой 1997 года) Тираж . 2002; 106: 1883-92

7. Гиббонс Р.Дж., Абрамс Дж, Чаттерджи К., Дэйли Дж, Deedwania PC, Дуглас Дж. С., и другие. Обновление рекомендаций ACC / AHA 2002 г. по ведению пациентов с хронической стабильной стенокардией — итоговая статья: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет по ведению пациентов с хронической стабильной стенокардией) J Ам Кол Кардиол .2003; 41: 159-68

8. Wilson PW, Д’Агостино РБ, Леви Д, Белэнджер AM, Зильбершац H, Каннель ВБ. Прогнозирование ишемической болезни сердца с использованием категорий факторов риска Тираж . 1998; 97: 1837-47

9. Калифф Р.М., Армстронг П.В., Карвер-младший, Д’Агостино РБ, Штраус МЫ. 27-я конференция Bethesda: согласование интенсивности управления факторами риска с опасностью возникновения ишемической болезни сердца.Целевая группа 5. Разделение пациентов на подгруппы высокого, среднего и низкого риска для целей управления факторами риска J Am Coll Cardiol . 1996; 27: 1007-19

10. Гранди С.М., Пастернака Р, Гренландия P, Смит С.-младший, Фустер В. Оценка сердечно-сосудистого риска с использованием уравнений оценки множественных факторов риска: заявление для медицинских работников от Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологии Circulation .1999; 100: 1481-92

11. Фон Драс Д.Д., Зиглер IC, Уильямс РБ, Клапп-Ченнинг Н, Хейни Т.Л., Отметить DB. Суррогатная оценка функциональной способности пациентов с ишемической болезнью сердца Soc Sci Med . 1997; 44: 1491-502

12. Гулати М., Черный HR, Шоу LJ, Арнсдорф М.Ф., Merz CN, Лауэр М.С., и другие. Прогностическая ценность номограммы для физической работоспособности у женщин N Engl J Med .2005; 353: 468-75

13. Дуглас П.С. Насколько точны неинвазивные тесты на ишемическую болезнь сердца? Тираж . 1997; 95: 299-302

14. Нишимэ Э.О., Коул CR, Blackstone EH, Пашкоу Ф.Дж., Лауэр MS. Восстановление сердечного ритма и оценка упражнений на беговой дорожке как предикторы смертности у пациентов, направленных на ЭКГ с нагрузкой JAMA . 2000; 284: 1392-8

15. Тайлефер Р., Депуэй Э.Г., Удельсон Я.Э., Беллер Г.А., Латур Y, Ривз Ф.Сравнительная диагностическая точность изображений Tl-201 и Tc-99m sestamibi SPECT (перфузионная и ЭКГ-управляемая SPECT) при обнаружении ишемической болезни сердца у женщин J Am Coll Cardiol . 1997; 29: 69-77

16. Аманулла AM, Берман Д.С., Хахамович Р, Киат Х, Кан Х, Friedman JD. Выявление тяжелой или обширной ишемической болезни сердца у женщин с помощью аденозина технеция-99m sestamibi SPECT Am J Cardiol . 1997; 80: 132-7

17.Сантана-Боадо C, Канделл-Риера Дж., Castell-Conesa J, Агуаде-Брюикс С, Гарсия-Бурилло А, Канела Т, и другие. Диагностическая точность ОФЭКТ миокарда с технецием-99m-MIBI у мужчин и женщин J Nucl Med . 1998; 39: 751-5

18. Marwick TH, Шоу LJ, Лауэр М.С., Кеслер К, Хахамович Р, Хеллер Г.В., и другие. Неинвазивное прогнозирование сердечной смертности у мужчин и женщин с известной или подозреваемой ишемической болезнью сердца.Исследовательская группа по экономике неинвазивной диагностики (END) Am J Med . 1999; 106: 172-8

19. Шарир Т., Германо Г, Кавана ПБ, Лай С, Коэн I, Левин ХК, и другие. Инкрементальная прогностическая ценность фракции выброса левого желудочка после стресса и объема по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с закрытой перфузией миокарда Circulation . 1999; 100: 1035-42

20. Гири С., Шоу LJ, Мурти Д.Р., Травин М.И., Миллер Д.Д., Хахамович Р, и другие.Влияние диабета на стратификацию риска с использованием стрессовой однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, визуализации перфузии миокарда у пациентов с симптомами, указывающими на ишемическую болезнь сердца Circulation . 2002; 105: 32-40

21. Берман Д.С., Кан Х, Хейс SW, Фридман Дж. Д., Коэн I, Абидов А, и другие. ОФЭКТ перфузии миокарда аденозином у женщин по сравнению с мужчинами: влияние сахарного диабета на дополнительную прогностическую ценность и влияние на ведение пациентов J Am Coll Cardiol .2003; 41: 1125-33

22. Шоу Л.Дж., Искандрян А.Е. Прогностическая ценность стресс-зависимой ОФЭКТ J Nucl Cardiol . 2004; 11: 171-85

23. Heller GV, Ссылки J, Бейтман TM, Зиффер Дж. А., Ficaro E, Коэн MC, и другие. Заявление о совместной позиции Американского общества ядерной кардиологии и Общества ядерной медицины: коррекция ослабления перфузии миокарда сцинтиграфия SPECT J Nucl Cardiol .2004; 11: 229-30

24. Хеллер Г.В., Бейтман TM, Джонсон LL, Каллом SJ, Дело JA, Галт-младший, и другие. Клиническая ценность коррекции ослабления при только стрессовой визуализации Tc-99m sestamibi SPECT J Nucl Cardiol . 2004; 11: 273-81

25. Ким С., Квок Ю.С., Heagert P, Редберг Р. Фармакологическое стресс-тестирование при ишемической болезни сердца: метаанализ Am Heart J .2001; 142: 934-44

26. Severi S, Пикано E, Michelassi C, Латтанци Ф, Ланди П, Дистанте А, и другие. Диагностическое и прогностическое значение эхокардиографии с дипиридамолом у пациентов с подозрением на ИБС. Сравнение с электрокардиографией с нагрузкой Circulation . 1994; 89: 1160-73

27. Kuntz KM, Флейшманн К.Э., Хунинк М.Г., Дуглас PS. Экономическая эффективность диагностических стратегий для пациентов с болью в груди Ann Intern Med .1999; 130: 709-18

28. Arruda-Olson AM, Юракан Э.М., Махони DW, Маккалли РБ, Роджер В.Л., Пелликка П.А. Прогностическая ценность Эхокардиографии с нагрузкой для 5798 пациентов: есть ли гендерные различия? Джам Колл Кардиол . 2002; 39: 625-31

29. Marwick TH, Шоу Л, Случай C, Васи С, Thomas JD. Клиническое и экономическое влияние электрокардиографии с нагрузкой и эхокардиографии с нагрузкой в клинической практике Eur Heart J .2003; 24: 1153-63

30. Lorenzoni R, Cortigiani L, Маньяни М, Дезидери А, Bigi R, Манес С, и другие. Анализ экономической эффективности неинвазивных стратегий для оценки пациентов с болью в груди J Am Soc Echocardiogr . 2003; 16: 1287-91

31. Шинкель А.Ф., Bax JJ, Гелейнсе ML, Boersma E, Элхенди А, Руландт-младший, и другие. Неинвазивная оценка ишемической болезни сердца: визуализация перфузии миокарда или стресс-эхокардиография? Eur Heart J .2003; 24: 789-800

32. Будофф MJ, Ахенбах С, Дуэринкс А. Клиническая применимость компьютерной томографии и методов магнитного резонанса для неинвазивной коронарной ангиографии J Am Coll Cardiol . 2003; 42: 1867-78

33. Плетчер М.Дж., Тайс JA, Пиньон М, Браунер WS. Использование шкалы кальция в коронарной артерии для прогнозирования событий ишемической болезни сердца: систематический обзор и метаанализ Arch Intern Med .2004; 164: 1285-92

34. Raggi P, Каллистер TQ, Cooil B, Он ZX, Липполис, штат Нью-Джерси, Руссо DJ, и другие. Выявление пациентов с повышенным риском первого нераспознанного острого инфаркта миокарда с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии Circulation . 2000; 101: 850-5

35. Greenland P, Лабри Л., Азен СП, Доэрти TM, Детрано RC. Оценка кальция в коронарной артерии в сочетании с оценкой Фрамингема для прогнозирования риска у бессимптомных лиц [опубликованные поправки представлены в JAMA 2004; 291: 563] JAMA .2004; 291: 210-5

36. Kondos GT, Хофф JA, Севруков А, Давиглус М.Л., Гарсайд БД, Деврис СС, и другие. Электронно-лучевая томография кальция в коронарной артерии и сердечные события: 37-месячное наблюдение за 5635 первично бессимптомными взрослыми от низкого до среднего риска Циркуляция . 2003; 107: 2571-6

37. Shaw LJ, Рагги П, Шистерман Э, Берман Д.С., Callister TQ. Прогностическое значение кардиологических факторов риска и скрининг кальция в коронарной артерии для выявления общей смертности Радиология .2003; 228: 826-33

38. Arad Y, Гудман К.Дж., Рот М, Ньюштейн Д., Guerci AD. Коронарная кальцификация, коронарные факторы риска и атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания: исследование сердца Св. Франциска J Am Coll Cardiol . 2005; 46: 158-65

39. Тейлор А.Дж., Биндеман Дж., Фейерштейн I, Цао Ф, Бразайтис М, О’Мэлли PG. Коронарный кальций независимо предсказывает случай преждевременной ишемической болезни сердца по сравнению с измеренными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: средними трехлетними результатами в проекте «Перспективный армейский коронарный кальций» (PACC) J Am Coll Cardiol .2005; 46: 807-14

40. Wexler L, Брандаж Б, Крауз Дж, Детрано Р, Фустер V, Маддахи Дж. и другие. Кальцификация коронарной артерии: патофизиология, эпидемиология, методы визуализации и клиническое значение. Заявление для медицинских работников от Группы авторов Американской кардиологической ассоциации, тираж . 1996; 94: 1175-92

41. Breen JF, Шиди П.Ф. II, Шварц Р.С., Стэнсон А.В., Кауфманн РБ, Молл ПП, и другие.Кальциноз коронарной артерии, обнаруженный с помощью сверхбыстрой компьютерной томографии, как признак ишемической болезни сердца Радиология . 1992; 185: 435-9

42. Agatston AS, Яновиц WR, Каплан Г, Гассо Дж., Хилднер Ф, Виамоне М-младший Сверхбыстрая компьютерная томография обнаружила коронарный кальций, отражающий ангиографию атеросклероза коронарных артерий Am J Cardiol . 1994; 74: 1272-4

43. Arad Y, Спарадо Л.А., Гудман К, Ньюштейн Д., Guerci AD.Прогнозирование коронарных событий с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии J Am Coll Cardiol . 2000; 36: 1253-60

44. Mautner GC, Маутнер С.Л., Froehlich J, Фейерштейн И.М., Прошан М.А., Робертс WC, и другие. Кальцификация коронарной артерии: оценка с помощью электронно-лучевой КТ и гистоморфометрической корреляции Радиология . 1994; 192: 619-23

45. Hoffman MH, Ши Х, Шмитц Б.Л., Шмид Ф.Т., Lierberknecht M, Шульце Р, и другие. Неинвазивная коронарная ангиография с мультиспиральной компьютерной томографией [опубликованные поправки приведены в JAMA 2005; 294: 1208] JAMA . 2005; 293: 2471-8

46. Лебер А.В., Кнез А, фон Циглер Ф, Беккер А, Николау К, Пол С, и другие. Количественная оценка обструктивных и необструктивных поражений коронарных артерий с помощью 64-срезовой компьютерной томографии: сравнительное исследование с количественной коронарной ангиографией и внутрисосудистым ультразвуком J Am Coll Cardiol .2005; 46: 147-54

47. Budoff MJ, Ахенбах С, Блюменталь RS, Карр Дж. Дж., Голдин Дж. Г., Гренландия P, и другие. Оценка ишемической болезни сердца с помощью компьютерной томографии сердца: научное заявление Комитета Американской кардиологической ассоциации по кардиоваскулярной визуализации и вмешательству, Совета по сердечно-сосудистой радиологии и вмешательству и Комитета по кардиологической визуализации, Совет по клинической кардиологии Circulation .2006; 114: 1761-91

48. Шоу Л.Дж., Бейрей Мерц CN, Пепин CJ, Рейс С.Е., Биттнер V, Келси С.Ф., и другие., для МУДРЫХ исследователей. Выводы из исследования по оценке женского ишемического синдрома (WISE), спонсируемого NHLBI: Часть I: гендерные различия в традиционных и новых факторах риска, оценка симптомов и гендерно-оптимизированные диагностические стратегии. Джам Колл Кардиол . 2006; 47: 3 доп.S4-S20

49.Тейлор AJ, Merz CN, Udelson JE. 34-я конференция Bethesda: резюме — могут ли методы визуализации атеросклероза улучшить выявление пациентов с риском ишемической болезни сердца? Джам Колл Кардиол . 2003; 41: 1860-2

50. Hendel RC, Пател М.Р., Крамер СМ, Пун М, Хендель Р.С., Карр JC, и другие. ACCF / ACR / SCCT / SCMR / ASNC / NASCI / SCAI / SIR Критерии соответствия 2006 г. для компьютерной томографии сердца и магнитно-резонансной томографии сердца: отчет Рабочей группы по критериям соответствия Комитета по стратегическим направлениям качества Американского колледжа кардиологии Американского колледжа радиологии , Общество сердечно-сосудистой компьютерной томографии, Общество сердечно-сосудистого магнитного резонанса, Американское общество ядерной кардиологии, Североамериканское общество кардиологической визуализации, Общество сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств и Общество интервенционной радиологии J Am Coll Cardiol .2006; 48: 1475-97

51. Kim WY, Даниас П.Г., Стубер М, Flamm SD, Plein S, Нагель Э, и другие. Коронарная магнитно-резонансная ангиография для выявления коронарных стенозов N Engl J Med . 2001; 345: 1863-9

52. Hundley WG, Хиллис Л.Д., Гамильтон, Калифорния, Эпплгейт Р.Дж., Херрингтон Д.М., Кларк Г.Д., и другие. Оценка рестеноза коронарной артерии с помощью фазово-контрастной магнитно-резонансной томографии, измерения резерва коронарного кровотока Circulation .2000; 101: 2375-81

53. Nagel E, Кляйн С, Паэтч I, Hettwer S, Шнакенбург B, Вегшейдер К, и другие. Магнитно-резонансные измерения перфузии для неинвазивного выявления ишемической болезни сердца Circulation . 2003; 108: 432-7

54. Schwitter J, Демарко Т, Кнайфель С, фон Шультесс Г.К., Йорг MC, Археден Х, и другие. Магнитно-резонансная оценка глобального коронарного кровотока и резерва кровотока и его связь с функциональными параметрами левого желудочка: сравнение с позитронно-эмиссионной томографией Circulation .2000; 101: 2696-702

55. Nagel E, Lehmkuhl HB, Бокш В, Кляйн С, Фогель У, Франц Э, и другие. Неинвазивная диагностика вызванных ишемией аномалий движения стенок с использованием стрессовой МРТ с высокими дозами добутамина: сравнение с добутаминовой стресс-эхокардиографией Circulation . 1999; 99: 763-70

56. Hundley WG, Гамильтон, Калифорния, Томас М.С., Херрингтон Д.М., Салидо ТБ, Китцман Д.В., и другие.Использование быстрой киномагнитно-резонансной томографии и отображения для обнаружения ишемии миокарда у пациентов, не подходящих для стресс-эхокардиографии второй гармоники Circulation . 1999; 100: 1697-702

57. Kim RJ, Ву Э, Рафаэль А, Чен ЭЛ, Паркер М.А., Симонетти О, и другие. Использование магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением для выявления обратимой дисфункции миокарда N Engl J Med .2000; 343: 1445-53

58. Pennell DJ, Sechtem UP, Хиггинс CB, Мэннинг WJ, Погост GM, Радемакерс ИП, и другие. Клинические показания для сердечно-сосудистого магнитного резонанса (CMR): консенсусный отчет Eur Heart J . 2004; 25: 1940-65

59. Ray T., Бидерман RW, Дойл М, Манкад С. Магнитно-резонансная томография в оценке ишемической болезни сердца Curr Atheroscler Rep .2005; 7: 108-14

60. Hundley WG, ТМ Морган, Нигл СМ, Гамильтон, Калифорния, Реркпаттанапипат П, Ссылка KM. Магнитно-резонансная томография, определение прогноза сердца Обращение . 2002; 106: 2328-33

61. Mosca L, Аппель LJ, Бенджамин Э.Дж., Берра К, Чандра-Стробос Н, Фабунми Р.П., и другие. Научно обоснованные рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин Тираж .2004; 109: 672-93

Ion Element Semidry 5/4 FZ DL Черный

Element Semidry 5/4 FZ DL — ION WATERSPORTS PRODUCTS

La couche Element signée ION является синонимом комбинированного поливалентного поливалентного высокого качества, которое гарантирует безопасность для вашего серебра! Fournissant confort et protection là où il faut, il s’agit de la combinaison d’entrée de gamme idéale pour toutes les reines des eaux. Пара, расширяемая и надежная, только предварительная également de nombreuses caractéristiques des plus-технологий: внутреннее двойное покрытие Silk_Stuff sur le haut du corps предлагает все удобства, удобные и удобные.Hot_Stuff 2.0, термический дублюр, расширяемый, расширяемый, améliore encore plus, chaleur, гибкий и комфортный.

Комбинация qui s’adresse cette combinaison?

Комбинация поливалентности с присвоением серьезной классической силы для спортсменов, занимающихся спортивной наукой, в сочетании с надежной комбинацией долговечности и отличных результатов на соревнованиях.

Pour quelle température d’eau?

10-15 °

Matériaux

85% неопрен / 15% нейлон

Гидрокостюмы с воротником Homme (EURO)

Размер	Высота (см)	Вес (кг)	Обхват груди (см)
46 / XS	168-175	57-64	86-91
48 / S	173-178	61-71	92-96
50 / М	176-181	68-79	96-100
52 / л	180-185	77-88	100-106
54 / XL	183-188	86-98	106-111
56 / XXL	186-191	96-105	111-116
94 / стойло	176-181	64-75	92-96
98 / MTall	178-183	73-84	96-100
102 / Lall	183-188	82-93	100-106
106 / XLTall	186-191	91-100	106-112
25 / MSmall	176-181	72-88	101-105
26 / LSmall	180-185	81-92	105-110
27 / XL Малый	183-188	90-102	109-114

замуж CO., ООО

Название компании	Статус	Адрес	Тел. / Факс	Веб-сайт	Эл. Почта
КИТАЙ
JP МАТЕРИАЛ КИТАЙ Shanghai Peak International Trade Co., Ltd.	Официальный дистрибьютор	№99,4205 Lane, Jinsan Avenue, Jinshan District, Шанхай, Китай	+86 21-57260855		[email protected]
Eleven (Langfang) Auto Accessories Co., Ltd.	Официальный дистрибьютор	№119, улица Фурао, зона экономического развития Лунхэ, Ланфанг, район Анчи, город Ланфан, провинция Хэбэй	+86 316-5176366 +86 316-5176166		htao229 @ 163.com
ГОНКОНГ
МАГАЗИН TOM’S & TRD	Официальный дистрибьютор	Магазин 3A, G / F., Harmony Garden, 61 Kowloon City Road, To Kwa Wan, Kowloon, HongKong	+852 2783-0993 +852 2783-0449	http://www.toms-trd.com.hk	info @ tomsracing.com.hk
КОРЕЯ
Корпорация YMSC	Официальный дистрибьютор	7F, 77 Banpo-daero, Seocho-gu, Сеул, Корея	+82 10-9349-3239 +82 2-588-4553	http://www.ymsc.co.kr/	[email protected]
Компания ES	Официальный дистрибьютор	7-13, Damji-ro 8beon-gil, Seo-gu, Инчхон, Республика Корея	+ 82-10-3005-3753		частей-одна @ навер.com
СИНГАПУР
STAMFORD TIRES INTERNATIONAL (PTE) LTD.	Официальный дистрибьютор	19 Лок Ян Вэй Джуронг Сингапур 628635	+65 6263-2304 +65 6264-0148	http://www.stamfordtyres.com	[email protected]
DRIVEN ASIA-PACIFIC PTE LTD	Официальный дистрибьютор	50 Genting Lane # 01-04 Cideco Industrial Complex Singapore 349558	+65 6744-4484 +65 6744-4844	http: // www.drive.com.sg/performance/	[email protected]
МАЛАЙЗИЯ
ШИНЫ STAMFORD (M) SDN BHD	Официальный дистрибьютор	16, Jln Jurunilai U1 / 20 Sec.U1 20 Hicom Glenmarie Ind. Park, 40150 Shah Alam, Селангор, Малайзия	+60 3-5569-3090 +60 3-5569-3096	http: // www.stamfordtyres.com/	[email protected]
ИНДОНЕЗИЯ
Permaisuri	Официальный дистрибьютор	Jl. Mahakam I No. 5, Джакарта 12130, Индонезия	+62 21-721-1239 +62 21-720-1300	http://www.permaisuri.com	пермаисури[email protected]
ТАИЛАНД
N SPORTS CO., LTD.	Официальный дистрибьютор	568 Soi Pradiphat5, Rama 6 Road Sansen-Nai, Phayathai Бангкок 10400 Таиланд	+66 87-666-7777 +66 2-618-5020	http://www.nsports-online.com/	[email protected]
MINK & SEEN CO., LTD.	Официальный Дилер	4366 / 1-6 Rama Iv Rd., Phrakhanong Klongtoey, Бангкок, 10110 Таиланд	+66 2-392-2227 +66 2-712-1581	http://www.kcharoenyangyont.com/	[email protected]
ГИБРИДНЫЕ АВТОЗАПЧАСТИ	Официальный Дилер	448/99 Rama III Rd.Bangkhlo, Бангкхорлеам, Бангкок 10120 Таиланд	+66 8-3243-7777 +66 8-7233-5511	http://www.hybridbkk.com/	[email protected]
ПРИВОД	Официальный Дилер	99/276 Ratchadapisek Road Chankasem, Jatujak, Бангкок 10900, Таиланд	+66 89-996-9900	http: // www.prodrive-shop.com/	[email protected]
ТАЙВАНЬ
JP Racing Co., Ltd.	Официальный Дилер	№1, пер. 700, Zhongzheng Rd., Xindian Dist., New Taipei City 231, Тайвань (R.O.C.)	＋886 975-580-222	http: // jpracing0707.wixsite.com/home	[email protected]
BIGEYES AUTO PARTS CO., LTD	Официальный Дилер	№ 327, Huide St., Nantun Dist., Taichung City 408, Тайвань	+886934-257-735	https://facebook.com/101596 0480/	phantany @ hotmail.com
ФИЛИППИНЫ
AUTO PLUS	Официальный Дилер	233 EDSA, Мандалуйонг, Филиппины	+63 2726-0399 +63 2726-0399	http://www.auto-plus.com	[email protected]
БРЮНЕЙ
8IGHT Automotive	Официальный Дилер	Simpang 200 Jalan Pasir Berakas, BB1114 Bandar Seri Begawan, Бруней-Даруссалам	+6738819933	https: // www.facebook.com/8ightautomotive/	[email protected]

Границы | B7-h4 / CD276: новая иммунотерапия рака

Введение

Иммунотерапия, которая приводит к заметным и устойчивым ответам на множество различных типов опухолей у пациентов за счет стимулирования противоопухолевых иммунных ответов, произвела революцию в лечении рака за последнее десятилетие (1). Иммунотерапия рака, основанная на механизмах уклонения от иммунитета, которые представлены нацеливанием пути B7-h2 / PD-1 (анти-PD-терапия), достигла более высоких показателей объективного ответа у пациентов со значительно меньшим количеством связанных с иммунитетом нежелательных явлений, чем иммунное усиление, что указывает на то, что Нормализация иммунотерапия рака достигла совершеннолетия, когда были приложены большие усилия для повышения клинической эффективности.Концепция нормализации иммунитета подчеркивает важность специфической коррекции иммунодефицита для восстановления естественной противоопухолевой иммунной способности (2). Суперсемейство B7 обеспечивает второй сигнал процесса активации Т-клеток, который необходим для обеспечения соответствующего иммунного ответа; несколько членов суперсемейства B7, которое представлено B7-h2 / PD-1, вовлечены в иммунный дефицит в микроокружении опухоли (TME) (3-5). Суперсемейство B7 можно разделить на три группы в соответствии с сигналами, которые они передают во время активации Т-клеток: I) костимулирующие, II) коингибиторные и III) костимулирующие / ингибирующие (6).

Белок-гомолог 3 B7 (B7-h4), также известный как CD276, представляет собой молекулу иммунной контрольной точки и костимулирующий / коингибиторный иммунорегуляторный белок, который играет двойную роль в иммунной системе (7). Впервые он был клонирован в 2001 году из библиотеки кДНК, полученной из дендритных клеток (ДК) человека (8). Ген человека B7-h4 расположен на хромосоме 15, а ген B7-h4 мыши был картирован на хромосоме 9 (3). Белок B7-h4 человека существует в виде трансмембранной или растворимой изоформы. Трансмембранный B7-h4 — это трансмембранный белок типа I, содержащий 316 аминокислот и имеющий молекулярную массу ~ 45–66 кДа (8, 9).Он состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и короткого внутриклеточного домена. Внеклеточный домен в мышином B7-h4 (2IgB7-h4, B7-h4 VC) состоит из одной пары вариабельного домена иммуноглобулина и константного домена, а человеческий B7-h4 (4IgB7-h4, B7-h4 VCVC) состоит из двух пары из-за дупликации экзона (10, 11). Растворимый B7-h4 (sB7-h4), который отщепляется от поверхности матриксной металлопептидазой (MMP) или продуцируется путем альтернативного сплайсинга интрона, также был обнаружен в сыворотке крови человека (12, 13).Белок B7-h4 также был обнаружен в секретоме, включая экзосомы и другие внеклеточные везикулы (14). Asuthkar et al. обнаружили, что B7-h4 индуцирует большую секрецию экзосом и стимулирует увеличение размера экзосом в клетках медуллобластомы D283 (15).

TREM-подобный транскрипт 2 (TLT-2) был идентифицирован как потенциальный рецептор B7-h4 (16). Однако TLT-2 может быть не единственным рецептором B7-h4, учитывая, что B7-h4 выполняет множество противоречивых ролей. В отличие от других иммунных контрольных точек, B7-h4 не только влияет на врожденный и адаптивный иммунитет, но также регулирует агрессивность раковых клеток различными неиммунологическими путями (17).Различные подходы к лечению B7-h4 были изучены в доклинических и клинических испытаниях и продемонстрировали их применимость в клинических условиях (18).

B7-h4 высоко экспрессируется при различных типах рака человека

В большинстве нормальных тканей человека мРНК B7-h4 экспрессируется широко, тогда как белок B7-h4 присутствует относительно редко; Разница между мРНК и паттернами экспрессии белка B7-h4 предполагает, что B7-h4 обладает жестким механизмом посттранскрипционной регуляции (19).Данные свидетельствуют о том, что miR-124 может вызывать репрессию трансляции, играя роль супрессора опухолей и нацеливаясь на 3ʹ-UTR B7-h4 (20). Кроме того, сверхэкспрессия miR-29 может ингибировать уровни экспрессии B7-h4, которые играют решающую роль в стимулировании ангиогенеза медуллобластомы (21). Кроме того, экспрессия B7-h4 негативно регулируется miR-128 при колоректальном раке (CRC) (22).

Мы получили наборы данных о дифференциальной экспрессии B7-h4 в различных раковых опухолях из онлайн-базы данных Oncomine (рис. 1) и транскрипты B7-h4 во всех образцах опухолей и парных нормальных тканях из онлайн-базы данных интерактивного анализа профиля экспрессии генов (GEPIA). (Фигура 2).Мы смогли обнаружить, что CD 276 высоко экспрессируется как на уровне мРНК, так и на уровне белка в опухолевых клетках.

Рис. 1 Наборы данных дифференциальной экспрессии B7-h4 при различных видах рака. P-значение равно 0,05, кратное изменение равно 2, красный цвет указывает на высокое выражение, и чем темнее цвет, тем выше выражение, синий указывает наоборот (только сравнения в одной строке). Серый и пустой означает отсутствие данных. Цвет клетки определяется процентилем наилучшего ранга гена для анализов внутри клетки (Примечание: анализ может учитываться при более чем одном типе рака).www.oncomine.org.

Рисунок 2 Профиль экспрессии гена во всех образцах опухолей и парных нормальных тканях (точечный график). Надписи вверху на рисунке показывают разные типы опухолей, отмеченные разным цветом, красный цвет показывает, что статистические данные имеют значительную разницу, черный цвет показывает, что статистические данные не имеют значительной разницы; По оси X отложено количество образцов опухоли (T) красным цветом и нормальных образцов (N) зеленым цветом для каждой опухоли. Ось Y — количество транскриптов на миллион (TPM). gepia.cancer-pku.cn

B7-h4 широко изучался при различных раковых заболеваниях, включая, помимо прочего, рак груди, рак легких, рак яичников, опухоль головного мозга, рак желудка и плоскоклеточный рак (таблица 1).Его наличие коррелировало с ухудшением прогноза, плохой выживаемостью и частотой рецидивов. Способность B7-h4 придавать улучшенные инвазивные и миграционные свойства была дополнительно изучена с использованием in vitro моделей рака и освещена ниже.

Таблица 1 Экспрессия и различные роли B7-h4 в нескольких типах рака человека.

B7-h4 при раке груди

Рак груди является наиболее часто диагностируемым раком у женщин во всем мире и второй ведущей причиной смерти от рака среди женщин (31, 32).Исследование Американского объединенного комитета по раку на стадиях первичного рака молочной железы с I по III и нормальных образцах молочной железы показало, что B7-h4 экспрессируется в 32 из 82 первичных опухолей молочной железы, и по сравнению с нормальной тканью молочной железы экспрессия B7-h4 в первичных опухолях была более высокой. значимая корреляция с увеличением размера опухоли и лимфатической инвазией (33). Используя иммуногистохимию (ИГХ), Yu et al. обнаружили, что уровень положительных результатов по B7-h4 составлял 56,8% (42/74) в 74 образцах тканей рака груди и был выше 43.2% (32/74) в 74 образцах прилегающих тканей (23).

B7-h4 при раке легких

B7-h4 был изучен при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). НМРЛ — один из видов рака с самыми высокими показателями заболеваемости и смертности во всем мире (34). Исследования показали, что молекулы B7-h4 тесно связаны с инвазией, метастазированием, пролиферацией и прогнозом опухолей NSCLC (35). Yonesaka et al. оценили уровни экспрессии B7-h4 в опухолях NSCLC с помощью ИГХ и обнаружили, что 74% образцов опухолей экспрессировали B7-h4 с паттерном окрашивания 1+, 2+ или 3+ (24).Более того, Wang et al. обнаружили, что молчание CD276 ингибирует инвазию и миграцию клеток за счет снижения экспрессии интегрин-ассоциированного белка (35). Эти исследования показали, что при НМРЛ присутствие B7-h4 способствует способности злокачественных новообразований прогрессировать и метастазировать.

B7-h4 при раке яичников

B7-h4 также вызвал интерес в области исследований рака яичников. Применяя IHC, Zang et al. обнаружили, что экспрессия B7-h4 присутствует в 96 из 103 (93%) опухолей яичников (25).Примечательно, что в TME яичников стромальные клетки экспрессируют B7-h4 на более высоких уровнях, чем опухолевые клетки (36). Cai et al. оценили экспрессию молекул контрольной точки B7 в OvCa и обнаружили, что B7-h4, но не PD-L1, был высоко экспрессирован и что высокая экспрессия B7-h4 была связана с дисфункцией в Т-клетках, инфильтрирующих опухоль (37).

B7-h4 при раке головного мозга

Многочисленные исследования показали, что B7-h4 присутствует при различных формах рака головного мозга. Различные типы глиом имеют разные уровни экспрессии B7-h4.Слабая экспрессия B7-h4 была обнаружена в образцах олигодендроглиомы и папилломы сосудистого сплетения. B7-h4 экспрессируется на уровне от умеренного до высокого в медуллобластоме, эпендимоцитоме, глиобластоме, анапластической астроцитоме, мультиформной глиобластоме и диффузной внутренней глиоме моста (3, 38). Дифференциальная экспрессия B7-h4 в разных типах глиом требует дальнейшего изучения. Предыдущее исследование показало, что все образцы менингиомы 16/21 показали высокую экспрессию B7-h4 с сильным окрашиванием мембран почти в 100% опухолевых клеток и что экспрессия B7-h4 в пяти оставшихся тканях менингиомы была от умеренной до высокой (26).Экспрессия B7-h4 была обнаружена в 75–90% опухолевых тканей в шести из восьми случаев, а чрезвычайно низкие уровни B7-h4 были обнаружены в нормальных тканях мозга (27). Wang et al. выявили, что 2IgB7-h4, но не 4IgB7-h4, специфически экспрессируется в глиомах; они также впервые продемонстрировали, что 2IgB7-h4 является ценным биомаркером для диагностики глиомы (39). Proctor et al. обнаружили, что B7-h4 был наиболее распространенным и обильным белком, подавляющим иммунную контрольную точку, количественно определенным при менингиоме (26).

B7-h4 при других раковых заболеваниях

Li et al. продемонстрировали, что B7-h4 способствует миграции и инвазии клеток рака желудка и что его активация увеличивает глубину инфильтрации опухоли (28). Wang et al. обнаружили, что B7-h4 участвует в прогрессировании плоскоклеточного рака пищевода и ускользании опухоли от иммунного надзора (29). Варки и др. обнаружили, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией и плоскоклеточной карциномой кожи значительно более высокие уровни экспрессии B7-h4 опухолевых клеток у иммунокомпетентных пациентов, чем у иммуносупрессивных людей, в значительной степени обусловлены сниженной экспрессией B7-h4 (30).Кроме того, Tetzlaff et al. обнаружили, что экспрессия B7-h4 в эндотелиальных клетках, ассоциированных с карциномой клеток Меркеля (MCC), коррелирует с локально агрессивными первичными опухолевыми характеристиками и повышенной плотностью сосудов (40).

B7-h4 в нормальных клетках

Человеческий белок B7-h4 не экспрессируется конститутивно на моноцитах, B, T или NK-клетках, но может индуцироваться на этих типах клеток (8, 11). Ацетат форбола миристата плюс иономицин может индуцировать поверхностную экспрессию B7-h4 на T, B и NK-клетках (11). Анти-IgM также способствует экспрессии B7-h4 на В-клетках мыши.Анти-CD40 может индуцировать экспрессию B7-h4 на мышиных макрофагах и В-клетках. ЛПС стимулирует экспрессию белка B7-h4 на мышиных DC и макрофагах. В мышиных ДК экспрессия мРНК B7-h4 стимулируется IFN-γ, но подавляется IL-4 (41). Экспрессия B7-h4 может быть индуцирована гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором LPS на моноцитах и IFN-γ на DC (8, 11). B7-h4 также выполняет функции в соматических клетках. B7-h4 высоко экспрессируется на остеобластах во время эмбриогенеза и имеет решающее значение для дифференцировки остеобластов и минерализации костей (42).

B7-h4 сверхэкспрессируется во многих типах опухолей. Он не экспрессируется или экспрессируется на низких уровнях ни в лимфоидных клетках, ни в лимфоцитах, но при индукции проявляет повышенную экспрессию. Эти паттерны экспрессии предполагают, что B7-h4 может играть важную роль в развитии опухоли и противораковом иммунитете.

Сигнальные пути, опосредованные B7-h4 особым образом

Высокая экспрессия B7-h4 в опухолевых тканях пробудила интерес исследователей к роли B7-h4 в TME.Большое количество экспериментальных данных указывает на то, что B7-h4 может влиять на прогрессирование опухолей через иммунозависимые и неиммунные пути.

Иммунозависимое направление

Совместная стимулирующая роль

Было высказано предположение, что B7-h4 играет противоречивые молекулярные роли в иммунной системе. B7-h4 первоначально был идентифицирован как костимуляторная молекула. В присутствии анти-CD3-антитела белок B7-h4 человека увеличивает пролиферацию CD4 + и CD8 + Т-клеток и усиливает цитотоксическую Т-клеточную активность (8).Модели мышей, несущих CRC, обработанные аденовирусом B7-h4, показали подавление роста опухоли и снижение частоты вторичных метастазов со значительно более высокой частотой продуцирующих IFN-γ CD8 + Т-клеток и более высокими уровнями IL-12, чем у мышей контрольной группы (43, 44).

Коингибиторная роль

Помимо своей костимулирующей роли, B7-h4 играет коингибиторную роль в противоопухолевом иммунитете. Несколько текущих исследований показали, что B7-h4 ингибирует пролиферацию CD4 + и CD8 + Т-клеток и снижает продукцию IL-2 и IFN-γ, возможно, за счет подавления NF-κB, ядерного фактора активированных Т-клеток, и сигнальные пути, опосредованные активаторным белком-1 (41, 45) (рис. 3).Во время активации Т-клеток B7-h4 мощно и последовательно ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию IFN-γ, IL-13, IL-10 и IL-2 (рис. 3). Помимо ингибирующего действия на Т-клетки, B7-h4 подавляет активность NK-клеток. Клетки CHO-K, трансфицированные 4Ig-B7-h4, избегали опосредованной NK-клетками цитотоксичности с неясным рецептором (11, 46). Недавно Wang et al. обнаружили, что раковые стволовые клетки (РСК) используют B7-h4, чтобы избежать иммунного надзора во время инициации, развития и метастазирования плоскоклеточного рака головы и шеи (47).Подавляющее иммунное микроокружение, сформированное B7-h4, помогает раку избежать разрушения иммунной системы (48).

Рисунок 3 Роли B7-h4 в TME. B7-h4 может влиять на прогрессирование опухолей через иммунозависимые и неиммунные пути.

Неиммунное направление

Помимо своей роли в иммунологических путях, B7-h4 выполняет неиммунологические протуморигенные функции, такие как стимулирование миграции и инвазии, антиапоптоз, жизнеспособность клеток, химиорезистентность и эндотелиально-мезенхимальный (EMT) переход.В опухолевых клетках он также участвует в перепрограммировании метаболизма через жизненно важные пути передачи внутриклеточного сигнала.

PI3K / AKT

Во многих статьях сообщается, что сигнальный путь PI3K / AKT, который активируется фосфорилированием, участвует в инвазии раковых клеток (49–51) и участвует в управлении дифференцировкой и функцией иммунных клеток (52). Ли и др. обнаружили, что сверхэкспрессия B7-h4 способствует миграции и инвазии клеток рака мочевого пузыря человека и что нокдаун B7-h4 подавляет экспрессию MMP2 и MMP9 через сигнальный путь PI3K / AKT / STAT3 (53) (рис. 3).Nunes-Xavier et al. использовали API-2 (трицирибидин, ингибитор AKT) и RAD-001 (эверолимус, ингибитор mTOR) для нацеливания на путь PI3K / AKT / mTOR и обнаружили, что ингибирование жизнеспособности и пролиферации клеток в опухолевых клетках с нокдауном B7-h4 было усилено по сравнению с аналогами (54) (рис. 3). Jiang et al. обнаружили, что B7-h4 усиливает экспрессию Smad1 через путь PI3K / AKT, снижает экспрессию β-катенина и E-кадгерина и увеличивает экспрессию виментина и N-кадгерина, что указывает на то, что B7-h4 способствует EMT при колоректальном раке (55) ( Рисунок 3).Экспрессия MMP2, MMP9 и образование EMT может способствовать формированию механического микроокружения в TME (48).

NF-κB

Факторы транскрипции NF-κB активируются в ответ на различные сигналы (56). Wang et al. выявили, что нокдаун B7-h4, очевидно, снижает уровни фосфорилирования AKT, NF-κB и STAT3 в клетках HCT116 и RKO и что путь NF-κB оказывает большое влияние на индуцированную B7-h4 экспрессию VEGFA в клетках CRC (57). . Xie et al. доказал, что sB7-h4 сначала усиливает экспрессию TLR4, затем активирует передачу сигналов NF-κB и, наконец, способствует экспрессии IL-8 и VEGF, и впервые продемонстрировал, что sB7-h4 способствует инвазии и метастазированию клеток карциномы поджелудочной железы через TLR4 / NF. -κB путь (58) (Рисунок 3).

Ras / Raf / MEK / MAPK

Пути MAPK регулируют различные клеточные процессы посредством четырех основных путей, определяемых их эффектором MAPK: ERK1 / 2, ERK5, JNKs и p38 MAPK (59). Flem-Karlsen et al. обнаружили, что нокдаун B7-h4 увеличивает чувствительность in vitro, и vivo клеток меланомы к химиотерапевтическим агентам дакарбазину и цисплатину параллельно со снижением фосфорилирования p38 MAPK; они также наблюдали повышенную экспрессию двойной специфической MAP-киназы фосфатазы (MKP) DUSP10 (MKP, которая, как известно, дефосфорилирует и инактивирует p38 MAPK) в клетках с нокдауном B7-h4, что указывает на то, что B7-h4-опосредованная химиорезистентность в клетках меланомы осуществляется через механизм, включающий DUSP10-опосредованную инактивацию p38 MAPK (60) (рисунок 3).

JAK2 / STAT3

Путь передачи сигналов JAK / STAT является критическим регулятором выживания и пролиферации клеток и участвует в антиапоптозе клеток (61). Путь JAK2 / STAT3 активирует некоторые супрессоры апоптоза, включая сурвивин, Mcl-1, Bcl-xL и Bcl-2, которые блокируют каспазные каскады и инициацию апоптоза в опухолевых клетках (62). Прямое ингибирование эффекторных каспаз 3 и 7 сурвивином приводит к подавлению апоптоза (63). Mcl-1, Bcl-2 и Bcl-xL ингибируют высвобождение цитохрома c (Cyt.c), что препятствует достижению Cyt.c порога, необходимого для каспазных каскадов (64) (рис. 3). Несколько исследований продемонстрировали, что B7-h4 выполняет антиапоптотическую роль в онкогенезе через путь JAK2 / STAT3. Лю и др. обнаружили, что нокдаун B7-h4 отменяет фосфорилирование STAT3 за счет инактивации JAK2 и приводит к подавлению прямых генов-мишеней STAT3 и снижению сурвивина. Напротив, сверхэкспрессия B7-h4 увеличивала фосфорилирование JAK2 и STAT3, указывая на то, что путь JAK2 / STAT3 вносит вклад в опосредованную B7-h4 устойчивость к лекарствам (65) (рис. 3).Ли и др. обнаружили, что опосредованное shRNA сайленсинг B7-h4 ингибирует фосфорилирование AKT, ERK и JAK2 / STAT3 в клеточной линии рака желудка N87 (28). Zhang et al. продемонстрировали, что сверхэкспрессия B7-h4 индуцировала устойчивость к апоптозу в клеточных линиях колоректального рака за счет активации сигнального пути JAK2-STAT3; Таким образом, этот эффект потенциально обеспечивает новые подходы к лечению колоректального рака (66). Недавно Лу и соавт. показали, что B7-h4-опосредованная устойчивость клеток рака толстой кишки к цитотоксичности Vδ2 Т-клеток включает молекулярный путь, включающий активацию STAT3 и снижение экспрессии ULBP2 (67).Однако то, как B7-h4 активирует нижестоящий путь JAK2 / STAT3, остается неизвестным, и его основной механизм остается предметом предположений (68). Другие новые механизмы, которые остаются неоткрытыми, необходимо изучить в будущих исследованиях.

Путь передачи сигналов метаболизма глюкозы

B7-h4 также играет решающую роль в метаболическом перепрограммировании глюкозы. Метаболизм раковых клеток характеризуется усилением гликолиза и выработки лактата даже в присутствии большого количества кислорода; это явление известно как эффект Варбурга или аэробный гликолиз (69).Аэробный гликолиз дает преимущество в росте раковых клеток, обеспечивая энергию и биосинтетические строительные блоки (70). Lim et al. продемонстрировали, что B7-h4 регулирует метаболизм глюкозы посредством ROS-опосредованной стабилизации HIF1a, что способствует усиленному B7-h4 росту опухоли; B7-h4 подавляет транскрипционную активность NRF2, что, в свою очередь, снижает транскрипцию антиоксидантных ферментов SOD1, SOD2 и PRX3; АФК, индуцированные B7-h4, затем стабилизировали HIF1α, тем самым увеличивая экспрессию гликолитических ферментов LDHA и PDK1, эффект, который способствовал превращению пирувата в лактат при одновременном ингибировании потока пирувата через цикл TCA (71) (Рисунок 3), способствуя метаболизму опухоли. формирование микросреды (48).Более того, в клетках CRC B7-h4 опосредует активацию STAT3 и последующую экспрессию HK2, способствуя гликолизу (72).

Стратегии опухолевой иммунотерапии на основе B7-h4

Иммунотерапия — это новая индивидуализированная стратегия лечения, при которой иммунная система активируется или подавляется для усиления или ослабления иммунного ответа. В последние годы он был быстро разработан для лечения различных форм рака. Иммунная терапия привлекает внимание в связи с улучшением их клинических результатов.Аномальная экспрессия B7-h4 является возможным биомаркером и многообещающей мишенью для иммунных контрольных точек для множественных подходов к иммунотерапии рака, особенно его экспрессии на инициирующих рак клетках (CIC), поскольку их устранение является необходимым условием для эффективности противоопухолевой терапии ( 73). Недавние достижения в молекулярной биологии и инженерии антител сделали возможным нацеливание на B7-h4 на основе множества механизмов. Информацию о клинических испытаниях можно увидеть в Таблице 2.

Таблица 2 Резюме клинических испытаний антител против B7-h4 для гематологических и солидных злокачественных опухолей.

Нацеливание на B7-h4 с помощью блокирующих мАт

Блокирующие мАт могут частично или полностью нейтрализовать ингибирующие взаимодействия лиганд-рецептор, тем самым обеспечивая эффекторные функции (18). Использование блокирующих mAb против иммунных контрольных точек CTLA-4, белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и лиганда PD-1 1 (PD-L1) продемонстрировало значительный клинический успех у пациентов с различными видами рака (74– 76). Этот успешный опыт применим и к B7-h4. Было показано, что блокирование B7-h4 с помощью моноклональных антител увеличивает инфильтрацию CD8 + T-клеток и NK-клеток в опухоли, снижает рост опухоли и продлевает выживаемость на мышиных моделях рака кроветворения, рака яичников (37), меланомы (77) и CRC (78). ).Однако воплощению этой стратегии в клинические условия мешает отсутствие человеческих B7-h4-специфичных блокирующих mAb.

Нацеливание на B7-h4 с помощью ADCC

Антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) относится к связыванию Fab антитела со злокачественными клетками. Более того, Fc может связываться с FcR на поверхности клеток-киллеров, опосредуя прямое уничтожение клеток-мишеней. Loo et al. разработали MGA271, B7-h4-реактивное, сконструированное с помощью Fc mAb, которое обеспечивает сильную противоопухолевую активность in vitro и в ксенотрансплантатах опухолей; эта характеристика, вместе с благоприятным профилем безопасности MGA271 в токсикологических исследованиях на яванских макаках, поддерживает его изучение в лечении B7-h4-положительных злокачественных опухолей (79) (рис. 4).

Рисунок 4 Стратегии иммунотерапии опухолей на основе B7-h4. (A) Нацеливание на B7-h4 с блокирующими mAb; (B) Нацеливание на B7-h4 через ADCC; (C) Нацеливание на B7-h4 через терапию ADC; (D) Нацеливание на B7-h4 с помощью BsAbs, взаимодействующих с CD3; (E) BiKE и TriKE; (F) Нацеливание на B7-h4 с помощью низкомолекулярных ингибиторов; (G) Нацеливание на B7-h4 с помощью CAR Т-клеток и CAR-NK-клеток; (H) Варианты синергизма с терапией против B7-h4.

Нацеливание на B7-h4 посредством терапии конъюгатами антитело-лекарственное средство

Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) сочетают целевую специфичность mAb с цитотоксическими агентами для доставки цитотоксических агентов к опухоли и улучшения терапевтических индексов. Скрибнер и др. разработали MGC018, анти-B7-h4 ADC, который включает основанную на адуокармицине ДНК-алкилирующую нагрузку через расщепляемый линкер валин-цитруллин. MGC018 проявлял сильную противоопухолевую активность в ряде ксенотрансплантатов опухоли человека, опосредовал уничтожение случайных прохожих и показал благоприятный профиль безопасности у яванских макак (80).

Нацеливание на B7-h4 с помощью CD3-связывающих биспецифических антител

Биспецифические антитела (BsAbs) — еще один вариант, который начинает набирать обороты в области иммунотерапии опухолей. BsAbs — это искусственно созданные антитела, которые состоят из фрагментов двух различных антител и сочетают две специфичности. Одно плечо может связываться с CD3-компонентом комплекса TCR на Т-клетках, тогда как другое плечо распознает опухолеспецифический антиген, такой как B7-h4. Таким образом, Т-клетки привлекаются к месту опухоли и активируются для уничтожения раковых клеток (81).Анти-CD3-антитело, химически конъюгированное с анти-B7-h4 mAb-антителом, было клинически одобрено (82). Затем использовали биспецифическое антитело против CD3 × анти-B7-h4 (B7-h4 Bi-Ab), чтобы направить активированные Т-клетки на уничтожение опухолевых мишеней (83). Активированные Т-клетки, вооруженные B7-h4 Bi-Ab, проявляли повышенную специфическую цитотоксичность и продукцию цитокинов и подавляли B7-h4-положительный рост рака на мышиной модели SCID-Beige.

Би- и три-специфические агенты-киллеры

Биспецифические киллеры (BiKEs) или триспецифические киллеры (TriKEs) образуют антиген-специфический иммунологический синапс между NK и опухолевыми клетками, тем самым запуская лизис опухолевых клеток, опосредованный NK-клетками.BiKE состоят из scFv против CD16, связанного с scFv, специфичным для экспрессируемого опухолью антигена, а TriKE включают два scFv, упомянутых выше, и цитокин, чаще всего IL-15 (84). Валлера и др. генерировал B7-h4 / IL-15 TriKE, который использовал scFv B7-h4-специфического mAb 376.96; при использовании против PDAC этот TriKE привел к значительному снижению опухолевой нагрузки in vitro и на мышиных моделях (85). Та же группа разработала биоинженер TriKE второго поколения с человеческим IL-15 в качестве модифицированного сшивающего агента между scFv против B7-h4 и однодоменным антителом против CD16 гуманизированных верблюдовых.Последний позволил улучшить функцию IL15, тем самым увеличив активацию и пролиферацию NK-клеток и уничтожение клеток рака яичников in vitro, и на мышиных моделях (86).

Нацеливание на B7-h4 с помощью низкомолекулярных ингибиторов

Помимо обычных терапевтических mAb, низкомолекулярные ингибиторы также начали привлекать интерес в области иммуноонкологии (87). Низкомолекулярные ингибиторы — это низкомолекулярные органические соединения (динуклеотиды и пептиды), которые связываются со специфическими биологическими мишенями, блокируя специфическое связывание антиген-антитело.Их легко использовать из-за их преимуществ, включая дешевую стоимость производства, простоту доставки из-за их перорального пути введения, отличное распределение в тканях из-за их размера и короткие периоды полураспада по сравнению с антителами. Низкомолекулярный ингибитор может быть сконструирован на основе петли FG домена IgV B7-h4, который участвует в активации Т-клеток для нацеливания на эту специфическую область лигирования (88). Низкомолекулярная иммунотерапия может обеспечить альтернативный метод лечения либо отдельно, либо в дополнение к моноклональным антителам с внеклеточными контрольными точками, либо в синергии с ними, для устранения низкого клинического ответа и лекарственной устойчивости.Дальнейшие исследования должны быть по-прежнему сосредоточены на открытии новых малых молекул с различными химическими типами и более высокой эффективностью (89).

Нацеливание на B7-h4 с помощью Т-клеток химерного антигенного рецептора и NK-клеток химерного антигенного рецептора

Технология Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) — еще один эффективный способ нацеливания на B7-h4 для иммунотерапии. Аутологичные Т-клетки или NK-клетки конструируются с помощью CAR, нацеленного на опухолевый антиген, и адаптивно передаются пациентам для уничтожения раковых клеток.До сих пор эта технология успешно применялась только при гематологических раках. Несмотря на то, что эта область исследований является сложной, предпринимаются усилия по внедрению CAR-T-клеточной терапии в лечение солидных опухолей (18). CAR-T-клетки, перенаправленные на B7-h4, могут эффективно контролировать рост GBM (90, 91) и обладают высокой активностью против атипичной тератомоподобной рабдомиомы in vitro и в моделях ксенотрансплантатов на мышах (92). Майзнер и др. сообщили о системе CAR-T-клеток, направленной на B7-h4, с сильной активностью против широкого спектра моделей рака у детей с ксенотрансплантатом, включая жидкие, твердые опухоли и опухоли центральной нервной системы (ЦНС); они также продемонстрировали, что, как выяснилось для многих терапевтических средств CAR, активность CAR Т-клеток зависит от плотности антигена (38).Кроме того, Ян и др. разработали тандемную систему CAR Т-клеток, которая проявляла повышенную противоопухолевую активность и контроль опухоли на нескольких доклинических моделях (93). Tang et al. представили результаты первого клинического исследования CAR T-клеток, нацеленных на B7-h4, для лечения рецидивирующей анапластической менингиомы, и предоставили доказательства того, что локальная доставка CAR T-клеток, нацеленных на B7-h4, может подавлять прогрессирование опухоли без остановки. -опухолевая токсичность или серьезные побочные эффекты, что указывает на переносимость, безопасность и потенциальную эффективность этой терапии (94).Недавно NK-клетки были использованы для создания CAR-NK-клеток, которые контролировали рост человеческих клеток NSCLC, привитых на мышиных моделях, и увеличивали выживаемость (95). Lei et al. сообщили, что ингибитор пангистоновой деацетилазы может усиливать противоопухолевую активность B7-h4-специфических CAR Т-клеток в солидных опухолях (96).

Варианты синергизма с терапией анти-B7-h4

Благодаря успешному опыту традиционной иммунотерапии, Комбинированная терапия для улучшения эффекта иммунотерапии и повышения выживаемости пациентов за счет комбинации различных иммунотерапевтов привлекает все большее внимание.Недавние исследования показали, что комбинация различных химиотерапевтических средств с ингибиторами контрольных точек оказывает сильное синергетическое действие, которое увеличивает перспективы их полного использования в стандартной клинической практике.

Комбинированная терапия, включающая несколько ингибиторов иммунных контрольных точек, быстро развивается как средство лечения рака. Ларкин и др. обнаружили, что у пациентов с PD-L1-отрицательными опухолями комбинация ниволумаба (блокада PD-1) и ипилимумаба (блокада CTLA-4) была более эффективной, чем любой другой агент по отдельности (97).Xu et al. разработали биспецифические слитые белки против B7-h4 / PD-1, которые одновременно задействовали ассоциированный с опухолью маркер B7-h4 и иммуносупрессивный лиганд PD-L1 и усилили ADCC, способствуя мощному и высокоселективному уничтожению опухолей (98). Yonesaka et al. обнаружили, что иммунотерапия против B7-h4 в сочетании с терапией антителами против PD-1 / PD-L1 является многообещающим подходом для лечения НМРЛ, экспрессирующих B7-h4 (24).

Подавление гена B7-h4 и комбинированная лекарственная терапия также могут улучшить скорость элиминации опухоли.Zhang et al. продемонстрировали, что в клетках U937 кшРНК, нацеленная на B7-h4, значительно повышает чувствительность к химиотерапевтическим препаратам (99). Лю и др. исследовали роль B7-h4 в устойчивости к паклитакселу в нескольких линиях клеток метастатического рака молочной железы; их результаты показали, что индуцированный B7-h4-shRNA нокдаун белка B7-h4 в этих клетках приводит к повышенной чувствительности к паклитакселу (65). Оба исследования показали, что подавление B7-h4 значительно увеличивает химиочувствительность опухолевых клеток и апоптоз, вызванный лекарствами, что дает обоснование для потенциальных синергетических эффектов между блокадой B7-h4 и химиотерапией или таргетной терапией для пациентов с различными видами рака.

Радиация — это дополнительный способ, который можно рассмотреть для применения в будущих клинических условиях в сочетании с нацеливанием на B7-h4. Twyman-Saint Victor et al. продемонстрировали, что PD-L1 на клетках меланомы позволяет опухолям избежать терапии на основе анти-CTLA4, а комбинация радиации, анти-CTLA4 и анти-PD-L1 способствовала ответу и иммунитету посредством различных механизмов (100). 8H9 отличается от других B7-h4-специфических антител тем, что он связывается с петлей FG B7-h4, областью, которая имеет решающее значение для его иммунологической функции (101).

Учитывая множественные этапы, связанные с противораковым иммунитетом, потенциал для усиления иммунотерапии рака с помощью рациональных комбинаций путем модуляции различных биологических этапов иммунитета одновременно или в быстрой последовательности довольно широк (102). Помимо иммунотерапии, следует также принимать во внимание некоторые неиммунотерапевтические методы, такие как хирургическое лечение (103), радиочастотная абляция (104), интервенционная терапия (105), лечение электрическим полем (106).

Выводы и перспективы

B7-h4 — это новая иммунная контрольная точка из семейства B7.В этом обзоре мы проанализировали уровни транскрипции и экспрессии B7-h4 в различных опухолях с помощью инструментов биоинформатики, предоставили всестороннее представление о роли B7-h4 в TME и обобщили различные стратегии иммунотерапии рака на основе B7-h4, а также их соответствующие клинические испытания. Перспектива B7-h4 в качестве мишени для иммунотерапии рака, которая проистекает из его особых паттернов экспрессии на опухолевых клетках и профиля безопасности, стимулировала прогресс терапевтических стратегий, направленных на B7-h4.Успех иммунотерапии, такой как нацеливание на PD-1 и CTLA4, также дает исследователям пример и направление для разработки новой иммунотерапии, нацеленной на B7-h4. Однако неизвестная идентичность рецептора B7-h4 сильно препятствует развитию антагонистов B7-h4. Улучшение понимания опосредованных B7-h4 молекулярных процессов регуляции туморогенеза откроет новые возможности для разработки новых терапевтических стратегий для лечения рака человека. Примечательно, что в последние годы органоиды привлекают все большее внимание в исследованиях опухолей, учитывая их полезную способность воспроизводить структуру тканей и функции органов.Будущее направление иммунотерапии опухолей включает изучение клеточной терапии различных органоидов на основе новой иммунной контрольной точки B7-h4. Чтобы полностью раскрыть диагностический и терапевтический потенциал B7-h4, его экспрессия в сыворотке крови, предраковых поражениях, сосудистой сети, связанной с опухолью, CSC, CIC, метастазах и рецидивах требует дальнейшего исследования. Будущие исследования, направленные на определение точных клеточных и молекулярных механизмов, основанных на B7-h4-опосредованном продвижении опухоли, дадут дальнейшее понимание клеточной биологии развития опухоли и иммунотерапии рака.

Вклад авторов

Автор-корреспондент W-LJ поручил завершить рукопись. Первый автор W-TZ участвовал в написании и редактировании рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами Национальной программы ключевых исследований и разработок Китая (№ 2017FYA0205302) для W-LJ.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток; TME — микросреда опухоли; B7-h4, белок гомолог 3 B7; DC, дендритные клетки; ММП, матриксная металлопептидаза; TLT-2, TREM-подобный транскрипт 2; CRC, колоректальный рак; ИГХ, иммуногистохимия; НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого; MCC, карцинома из клеток Меркеля; GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; CSC, раковые стволовые клетки; EMT, эндотелиально-мезенхимальный; MKP, MAP-киназа фосфатаза; Cyt.c, цитохром с; NF-κB, ядерный фактор каппа B; CICs, клетки, инициирующие рак; JK, киназа Януса; STAT, преобразователь сигналов и активатор транскрипции; NK, естественные клетки-киллеры; ADCC, антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, ADC, конъюгаты антитело-лекарственное средство; DC, дендритные клетки; BsAbs, биспецифические антитела; TriKEs, триспецифические агенты-киллеры, CAR, рецептор химерного антигена; ЦНС, Центральная нервная система.

Ссылки

8. Чаповал А.И., Ни Дж., Лау Дж. С., Уилкокс Р. А., Мухи Д. Б., Лю Д. и др. B7-h4: Костимулирующая молекула для активации Т-клеток и продукции IFN-гамма. Nat Immunol (2001) 2: 269–74. doi: 10.1038 / 85339

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Steinberger P, Majdic O, Derdak SV, Pfistershammer K, Kirchberger S, Klauser C, et al. Молекулярная характеристика человеческого 4Ig-B7-h4, члена семейства B7 с четырьмя Ig-подобными доменами. J Immunol (2004) 172: 2352–9. doi: 10.4049 / jimmunol.172.4.2352

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Чен В., Лю П, Ван И, Ни В., Ли З, Сюй В. и др. Характеристика растворимого B7-h4 (sB7-h4), сплайсированного из интрона, и анализ sB7-h4 в сыворотке крови пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. PloS One (2013) 8: e76965. doi: 10.1371 / journal.pone.0076965

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Zhang G, Hou J, Shi J, Yu G, Lu B, Zhang X. Растворимый CD276 (B7-h4) высвобождается из моноцитов, дендритных клеток и активированных Т-клеток и обнаруживается в нормальной сыворотке человека. Иммунология (2008) 123: 538–46. doi: 10.1111 / j.1365-2567.2007.02723.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Флем-Карлсен К., Текле С., Андерссон И., Флатмарк К., Фодстад О., Нунес-Ксавье К.Э. Иммунорегуляторный белок B7-h4 способствует росту и снижает чувствительность к терапии метастатических клеток меланомы. Меланома из свинцовых клеток R (2017) 30: 467–76. doi: 10.1111 / pcmr.12599

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Пурвис И.Дж., Велпула К.К., Гуда М.Р., Нгуен Д., Цунг А.Дж., Ауткар С. B7-h4 в экзосомах, полученных из медуллобластомы; Новая опухолевая роль. Int J Mol Sci (2020) 21: 7050. doi: 10.3390 / ijms21197050

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Hashiguchi M, Kobori H, Ritprajak P, Kamimura Y, Kozono H, Azuma M. Запускающий рецептор, экспрессируемый на миелоидном клеточном транскрипте 2 (TLT-2), является контррецептором для B7-h4 и усиливает его. Ответы Т-клеток. P Natl Acad Sci USA (2008) 105: 14744–4. DOI: 10.1073 / pnas.0807700105. (том 105, стр. 10495, 2008 г.).

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Пикарда Э., Охэгбулам К.С., Занг X. Молекулярные пути: нацеливание на B7-h4 (CD276) для иммунотерапии рака человека. Clin Cancer Res (2016) 22: 3425–31. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-2428

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Ван Л., Кан Ф. Б., Сун Н., Ван Дж., Чен В., Ли Д. и др.Подавитель опухолей miR-124 ингибирует пролиферацию и инвазию клеток, воздействуя на B7-h4 при остеосаркоме. Tumor Biol (2016) 37: 14939–47. doi: 10.1007 / s13277-016-5386-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Первис И. Дж., Авилала Дж., Гуда М. Р., Венкатараман С., Вибхакар Р., Цунг А. Дж. И др. Роль MYC-miR-29-B7-h4 в росте медуллобластомы и ангиогенезе. J Clin Med (2019) 8: 1158. doi: 10.3390 / jcm8081158

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Hu X, Xu M, Hu Y, Li N, Zhou L. B7-h4, отрицательно регулируемый Mir-128, способствует пролиферации и миграции колоректальных раковых клеток. Cell Biochem Biophys (2021) 79: 397-405. doi: 10.1007 / s12013-021-00975-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Йонесака К., Харатани К., Такамура С., Сакаи Х., Като Р., Такегава Н. и др. B7-h4 отрицательно модулирует CTL-опосредованный противораковый иммунитет. Clin Cancer Res (2018) 24: 2653–64. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-2852

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Zang X, Sullivan PS, Soslow RA, Waitz R, Reuter VE, Wilton A, et al. Связанная с опухолью эндотелиальная экспрессия B7-h4 предсказывает выживаемость при карциномах яичников. Mod Pathol (2010) 23: 1104–12. doi: 10.1038 / modpathol.2010.95

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Проктор Д. Т., Патель З., Лама С., Реш Л., ван Марл Г., Сазерленд Г. Р.. Идентификация белков иммунных контрольных точек PD-L2, B7-h4 и CTLA-4 в генетических подтипах менингиомы. Онкоиммунология (2019) 8: e1512943. doi: 10.1080 / 2162402X.2018.1512943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Дэн Дж., Ма М., Ван Д., Чжу Х., Хуа Л., Сан С. и др. Экспрессия и клиническое значение регулятора иммунных контрольных точек B7-h4 (CD276) в менингиоме человека. World Neurosurg (2020) 135: e12–8. doi: 10.1016 / j.wneu.2019.10.044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Ван Л., Цао Н.Н., Ван С., Ман Х.В., Ли П.Ф., Шань Б.Э.Роль коингибиторных молекул B7-h4 и B7-h5 в плоскоклеточной карциноме пищевода. Tumor Biol (2016) 37: 2961–71. doi: 10.1007 / s13277-015-4132-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Варки В., Иоффе О.Б., Бенцен С.М., Хит Дж., Челлини А., Фелисиано Дж. И др. Экспрессия Pd-L1, B7-h4 и PD-1 у иммунокомпетентных и иммуносупрессивных пациентов с кожной плоскоклеточной карциномой. Cancer Immunol Immunother (2018) 67: 805–14. DOI: 10.1007 / s00262-018-2138-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Ферлей Дж., Сурджоматарам И., Дикшит Р., Эсер С., Мазерс С., Ребело М. и др. Заболеваемость раком и смертность во всем мире: источники, методы и основные закономерности в GLOBOCAN 2012. Int J Cancer (2015) 136: E359–386. doi: 10.1002 / ijc.29210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Wilson KE, Bachawal SV, Abou-Elkacem L, Jensen K, Machtaler S, Tian L, et al.Спектроскопическая фотоакустическая молекулярная визуализация рака молочной железы с использованием контрастного агента Icg, нацеленного на B7-h4. Theranostics (2017) 7: 1463–76. doi: 10.7150 / thno.18217

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Аригами Т., Нарита Н., Мизуно Р., Нгуен Л., Йе Х, Чунг А. и др. Экспрессия лиганда B7-h4 при первичном раке молочной железы и связанная с регионарными узловыми метастазами. Ann Surg (2010) 252: 1044–51. doi: 10.1097 / SLA.0b013e3181f1939d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Castellanos JR, Purvis IJ, Labak CM, Guda MR, Tsung AJ, Velpula KK, et al. B7-h4 Роль в иммунном ландшафте рака. Am J Clin Exp Immunol (2017) 6: 66–75.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36. MacGregor HL, Sayad A, Elia A, Wang BX, Katz SR, Shaw PA и др. Высокая экспрессия B7-h4 на стромальных клетках определяет опухолевые и стромальные отделения при эпителиальном раке яичников и связана с ограниченной активацией иммунной системы. J Иммунный рак (2019) 7: 357.doi: 10.1186 / s40425-019-0816-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Cai DL, Li JM, Liu DF, Hong SJ, Qiao Q, Sun QL и др. Экспрессируемый опухолью B7-h4 опосредует ингибирование противоопухолевых функций Т-клеток при раке яичников, нечувствительном к терапии блокадой PD-1. Cell Mol Immunol (2020) 17: 227–36. DOI: 10.1038 / s41423-019-0305-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Majzner RG, Theruvath JL, Nellan A, Heitzeneder S, Cui Y, Mount CW, et al.Car T-клетки, нацеленные на B7-h4, пан-раковый антиген, демонстрируют сильную доклиническую активность против твердых опухолей и опухолей головного мозга у детей. Clin Cancer Res (2019) 25: 2560–74. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-0432

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Ван Зи X, Ян Дж. Ф., Чжу Ю.Б., Чжу Ю, Чжан Б., Чжоу Ю. Дифференциальная экспрессия 2igB7-h4 и 4igB7-h4 в линиях раковых клеток и тканях глиомы. Oncol Lett (2015) 10: 2204–8. DOI: 10.3892 / ol.2015.3611

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Аунг П.П., Парра Э.Р., Баруа С., Суй Д., Нинг Дж., Мино Б. и др. Экспрессия B7-h4 в эндотелиальных клетках, ассоциированных с карциномой клеток Меркеля, коррелирует с локально агрессивными первичными опухолевыми свойствами и повышенной плотностью сосудов. Clin Cancer Res (2019) 25: 3455–67. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Suh WK, Gajewska BU, Okada H, Gronski MA, Bertram EM, Dawicki W, et al.Член семейства B7 B7-h4 предпочтительно подавляет иммунные ответы, опосредованные Т-хелперами 1 типа. Nat Immunol (2003) 4: 899–906. doi: 10.1038 / ni967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Suh WK, Wang SX, Jheon AH, Moreno L, Yoshinaga SK, Ganss B, et al. Иммунный регуляторный белок B7-h4 способствует дифференцировке остеобластов и минерализации костей. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101: 12969–73. doi: 10.1073 / pnas.0405259101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Лупу С.М., Айзенбах С., Кюфнер М.А., Шмидт Дж., Лупу А.Д., Стреммель В. и др. Модель ортотопического рака толстой кишки для изучения противоопухолевого эффекта B7-h4 in vivo. J Gastrointest Surg (2006) 10: 635–45. doi: 10.1007 / BF03239969

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Лупу С.М., Айзенбах С., Лупу А.Д., Куэфнер М.А., Хойлер Б., Стреммель В. и др. Аденовирусная терапия B7-h4 вызывает опухолевые иммунные ответы и уменьшает вторичные метастазы на мышиной модели рака толстой кишки. Oncol Rep (2007) 18: 745–8. doi: 10.3892 / or.18.3.745

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Castriconi R, Dondero A, Augugliaro R, Cantoni C, Carnemolla B, Sementa AR, et al. Идентификация 4Ig-B7-h4 как молекулы, связанной с нейробластомой, которая выполняет защитную роль от лизиса, опосредованного NK-клетками. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101: 12640–5. DOI: 10.1073 / pnas.0405025101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Ван С., Ли И, Цзя Л., Ким Дж. К., Ли Дж., Дэн П. и др. Экспрессия CD276 позволяет стволовым клеткам плоскоклеточной карциномы уклоняться от иммунного надзора. Стволовая клетка (2021) 28: 1–17. doi: 10.1016 / j.stem.2021.04.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Ли Х, Чжан Б., Лю Ю., Инь С. EBP50 подавляет миграцию и инвазию клеток рака груди человека через LIMK / Cofilin и сигнальный путь PI3K / Akt / mTOR / MMP. Мед Онкол (2014) 31: 162.doi: 10.1007 / s12032-014-0162-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Niu H, Wu B, Peng Y, Jiang H, Zhang Y, Wang J, et al. Нокдаун RhoGDI2, опосредованный РНК-интерференцией, вызывает миграцию и инвазию клеток A549 рака легкого человека посредством активации пути PI3K / Akt. Tumor Biol (2015) 36: 409–19. doi: 10.1007 / s13277-014-2671-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Wu XY, Chen Y, Li G, Xia L, Gu RM, Wen X и др.Her3 связан с плохой выживаемостью аденокарциномы желудка: Her3 способствует пролиферации, выживанию и миграции рака желудка человека, опосредованного сигнальным путем PI3K / AKT. Med Oncol (2014) 31: 1–11. doi: 10.1007 / s12032-014-0903-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Ли Ю.К., Гуо Г.Н., Сон Дж., Цай З.П., Ян Дж., Чен З.В. и др. B7-h4 способствует миграции и инвазии клеток рака мочевого пузыря человека через сигнальный путь PI3K / Akt / STAT3. J Cancer (2017) 8: 816–24.doi: 10.7150 / jca.17759

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Нуньес-Ксавье К.Э., Карлсен К.Ф., Текле С., Педерсен С., Ойорд Т., Хонгисто В. и др. Снижение экспрессии B7-h4 снижает гликолитическую способность и повышает чувствительность клеток рака груди к ингибиторам AKT / mTOR. Oncotarget (2016) 7: 6891–901. doi: 10.18632 / oncotarget.6902

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Цзян Б., Чжан Т., Лю Ф., Сунь З.З., Ши Х.П., Хуа Д. и др.Ко-стимулирующая молекула B7-h4 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу при колоректальном раке. Oncotarget (2016) 7: 31755–71. doi: 10.18632 / oncotarget.9035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Wang RQ, Ma YC, Zhan SH, Zhang GB, Cao L, Zhang XG, et al. B7-h4 способствует ангиогенезу колоректального рака посредством активации пути NF-каппа B для индукции экспрессии VEGFA. Смерть клетки (2020) 11:55. doi: 10.1038 / s41419-020-2252-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Се Ц., Лю DQ, Чен Ц.Дж., Ян Ц., Ван Б., Ву Х.С. Растворимый B7-h4 способствует инвазии и метастазированию клеток карциномы поджелудочной железы через путь TLR4 / NF-Kappa B. Sci Rep (2016) 6: 27528. doi: 10.1038 / srep27528

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Flem-Karlsen K, Tekle C, Oyjord T, Florenes VA, Maelandsmo GM, Fodstad O, et al. Активация P38 MAPK посредством B7-h4-опосредованной репрессии DUSP10 способствует химиорезистентности. Sci Rep-Uk (2019) 9: 5839.doi: 10.1038 / s41598-019-42303-w

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Girardi T, Sulima SO, Vereecke S, Khan Y, Fancello L, Flickinger Z, et al. Рибосомная мутация Rpl10 R98s, ассоциированная с Т-клеточным лейкозом, усиливает передачу сигналов Jak-Stat. Haematologica (2017) 102: 159–9. doi: 10.1038 / leu.2017.225

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Capalbo G, Dittmann K, Hausmann E, Weiss C., Rodel C, Rodel F. Survivin как новый целевой белок для снижения пролиферации раковых клеток. Strahlenther Onkol (2009) 185: 157–7. doi: 10.3892 / br.2018.1077

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Buki A, Okonkwo DO, Wang KKW, Povlishock JT. Высвобождение цитохрома С и активация каспазы при травматическом повреждении аксонов. J Neurosci (2000) 20: 2825–34. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.20-08-02825.2000

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Лю Х., Текле С., Чен Ю.В., Кристиан А., Чжао Ю.Х., Чжоу М. и др. Подавление B7-h4 увеличивает чувствительность к паклитакселу за счет отмены фосфорилирования Jak2 / Stat3. Mol Cancer Ther (2011) 10: 960–71. doi: 10.1158 / 1535-7163.Mct-11-0072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Чжан Т., Цзян Б., Цзоу С.Т., Лю Ф., Хуа Д. Сверхэкспрессия B7-h4 усиливает антиапоптоз клеток колоректального рака с помощью Jak2-STAT3. World J Gastroenterol (2015) 21: 1804–13. doi: 10.3748 / wjg.v21.i6.1804

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Лу Х, Ма Й, Ван М., Шен Дж, Ву Х, Ли Дж и др.B7-h4 придает устойчивость к цитотоксичности, опосредованной Т-клетками Vgamma9Vdelta2, в клетках рака толстой кишки человека через ось STAT3 / ULBP2. Cancer Immunol Immunother (2021) 70: 1213–26. doi: 10.1007 / s00262-020-02771-w

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Ян С.Ю., Sales KM, Fuller B, Seifalian AM, Winslet MC. Апоптоз и колоректальный рак: значение для терапии. Trends Mol Med (2009) 15: 225–33. doi: 10.1016 / j.molmed.2009.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70.Heiden MGV, Cantley LC, Thompson CB. Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования клеточной пролиферации. Science (2009) 324: 1029–33. DOI: 10.1126 / science.1160809

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Лим С., Лю Х., да Силва Л. М., Арора Р., Лю З. X, Филлипс Дж. Б. и др. Иммунорегуляторный белок B7-h4 репрограммирует метаболизм глюкозы в раковых клетках с помощью ROS-опосредованной стабилизации HIF1 Alpha. Cancer Res (2016) 76: 2231–42.doi: 10.1158 / 0008-5472.Can-15-1538

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Ши Т., Ма И, Цао Л., Чен В., Чжан Х. B7-h4 способствует аэробному гликолизу и химиорезистентности в клетках колоректального рака, регулируя HK2. Eur J Immunol (2019) 49: 95–5. doi: 10.1038 / s41419-019-1549-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Мичелакос Т., Контос Ф., Баракат О., Маггс Л., Шваб Дж. Х., Феррон CR и др. Направленная на B7-h4 иммунотерапия злокачественных заболеваний на основе антител. Экспертное мнение Biol Ther (2021) 21: 587–602. doi: 10.1080 / 14712598.2021.1862791

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, et al. Безопасность и активность антител против PD-L1 у пациентов с запущенным раком. New Engl J Med (2012) 366: 2455–65. doi: 10.1056 / NEJMoa1200694

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al.Повышение выживаемости с ипилимумабом у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med (2010) 363: 711–23. doi: 10.1056 / NEJMoa1003466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Безопасность, активность и иммунные корреляты антител против PD-1 при раке. New Engl J Med (2012) 366: 2443–54. doi: 10.1056 / NEJMoa1200690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77.Ли Й.Х., Мартин-Ороско Н., Чжэн П.Л., Ли Дж., Чжан П., Тан HD и др. Ингибирование иммунной контрольной точки B7-h4 ограничивает рост опухоли за счет усиления функции цитотоксических лимфоцитов. Cell Res (2017) 27: 1034–45. doi: 10.1038 / cr.2017.90

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Лу Х, Ши Т., Ван М., Ли Х, Гу И, Чжан Х и др. B7-h4 ингибирует IFN-гамма-зависимую цитотоксичность Т-клеток Vgamma9Vdelta2 против клеток рака толстой кишки. Онкоиммунология (2020) 9: 1748991.doi: 10.1080 / 2162402X.2020.1748991

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Loo D, Alderson RF, Chen FZ, Huang L, Zhang WJ, Gorlatov S, et al. Разработка Fc-усиленного моноклонального антитела против B7-h4 с высокой противоопухолевой активностью. Clin Cancer Res (2012) 18: 3834–45. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-12-0715

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Scribner JA, Brown JG, Sharma S, Li H, Chiechi M, Li P, et al.Доклиническая разработка MGC018, конъюгата антитело-лекарственное средство на основе дуокармицина, нацеленного на B7-h4 при солидном раке. Cancer Res (2018) 78: 820. doi: 10.1158 / 1538-7445.AM2018-820

CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Ma J, Ma P, Zhao CH, Xue X, Han HM, Liu CZ, et al. B7-h4 как многообещающая мишень для цитотоксических Т-лимфоцитов в терапии рака человека. Oncotarget (2016) 7: 29480–91. doi: 10.18632 / oncotarget.8784

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84.Дэвис З.Б., Валлера Д.А., Миллер Дж.С., Фелисес М. Естественные клетки-киллеры высвобождены: блокада рецепторов контрольных точек и использование BiKE / TriKE в NK-опосредованной противоопухолевой иммунотерапии. Semin Immunol (2017) 31: 64–75. doi: 10.1016 / j.smim.2017.07.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Контос Ф, Курокава Т., Валлера Д.А., Ферроне С., Ферроне С.Р. Il-15 / B7-h4 Иммунотерапия на основе TriKEs для протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. J Am Coll Surgeons (2019) 229: S176–6.doi: 10.1016 / j.jamcollsurg.2019.08.388

CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Валлера Д.А., Феррон С., Кодал Б., Хиндерли П., Бендзик Л., Эттестад Б. и др. Опосредованное Nk-клетками нацеливание на различные твердые опухоли с использованием три-специфичного киллера-возбудителя B7-h4 in vitro и in vivo. Раки (2020) 12: 2659. doi: 10.3390 / Cancers12092659

CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Адамс Дж. Л., Смозерс Дж., Сринивасан Р., Хус А. Большие возможности для малых молекул в иммуно-онкологии. Nat Rev Drug Discovery (2015) 14: 603–22. doi: 10.1038 / nrd4596

CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Вигдорович В., Рамагопал У.А., Лазар-Мольнар Э., Сильвестр Э., Ли Дж.С., Хофмайер К.А. и др. Структура и свойства ингибирования Т-клеток члена семейства B7. B7-h4 Struct (2013) 21: 707–17. doi: 10.1016 / j.str.2013.03.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Чен С., Сун З., Чжан А. Иммуно-онкологическая терапия с использованием малых молекул: достижения, проблемы и новые направления. Curr Top Med Chem (2019) 19: 180–5. DOI: 10.2174 / 15680266196661
131805

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Тан X, Ван YL, Huang JH, Zhang ZL, Liu FJ, Xu JG и др. Введение Т-лимфоцитов, нацеленных на химерный антиген-рецептор B7-h4, вызывает регрессию глиобластомы. Передача сигнала нацелена на Ther (2021) 6: 125. doi: 10.1038 / s41392-021-00505-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Nehama D, Di Ianni N, Musio S, Du HW, Patane M, Polloc B и др.B7-h4-перенаправленные Т-клетки химерного антигенного рецептора нацелены на глиобластому и нейросферы. Эбиомедицина (2019) 47: 33–43. doi: 10.1016 / j.ebiom.2019.08.030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Theruvath J, Sotillo E, Mount CW, Graef CM, Delaidelli A, Heitzeneder S, et al. Локорегионально вводимые B7-h4-нацеленные автомобильные Т-клетки для лечения атипичных тератоидных / рабдоидных опухолей. Nat Med (2020) 26: 712– +. DOI: 10.1038 / s41591-020-0821-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93.Ян MJ, Tang X, Zhang ZL, Gu L, Wei H, Zhao SS и др. Тандемные клетки CAR-T, нацеленные на CD70 и B7-h4, проявляют сильную доклиническую активность против множественных солидных опухолей. Theranostics (2020) 10: 7622–34. DOI: 10.7150 / thno.43991

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Тан Х, Лю Ф.Дж., Лю З.Й., Цао И, Чжан З.Л., Ван Ю.Л. и др. Биоактивность и безопасность Т-клеток химерного антигенного рецептора, нацеленных на B7-h4, против анапластической менингиомы. Clin Trans Immunol (2020) 9: e1137.doi: 10.1002 / cti2.1137

CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Ян С., Цао Б. Х., Чжоу Г. Ю., Чжу Л. П., Ван Л., Чжан Л. и др. Нацеливание на иммунную контрольную точку B7-h4 с помощью химерных антигенных рецепторов природных клеток-киллеров демонстрирует сильную цитотоксичность в отношении немелкоклеточного рака легких. Front Pharmacol (2020) 11: 1089. doi: 10.3389 / fphar.2020.01089

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Лей Х, Оу З, Ян З, Чжун Дж, Чжу Й, Тиан Дж и др.Ингибитор пан-гистоновой деацетилазы усиливает противоопухолевую активность B7-h4-специфических Car-T клеток в солидных опухолях. Clin Cancer Res (2021) 27: 3757–71. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-20-2487

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, et al. Комбинированный ниволумаб и ипилимумаб или монотерапия при нелеченой меланоме. New Engl J Med (2015) 373: 23–34. doi: 10.1056 / NEJMoa1504030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98.Сюй И, Сяо И, Ло Ц, Лю QX, Вэй А.К., Ян И и др. Блокирование PD-1 / PD-L1 с помощью ADCC-усиленного слитого белка анти-B7-h4 / PD-1 вызывает иммунную активацию и цитотоксичность. Int Immunopharmacol (2020) 84. doi: 10.1016 / j.intimp.2020.106584

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Zhang W, Wang J, Wang YF, Dong F, Zhu MX, Wan WL и др. Подавление B7-h4 с помощью РНКи ингибирует прогрессирование опухоли и повышает химиочувствительность в клетках U937. Oncotargets Ther (2015) 8: 1721–33.doi: 10.2147 / OTT.S85272

CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Твайман-Сент-Виктор С., Реч А. Дж., Мэйти А., Ренган Р., Паукен К. Э., Стелекати Е. и др. Радиационная и двойная блокада контрольных точек активируют неизбыточные иммунные механизмы при раке. Nature (2015) 520: 373–7. DOI: 10.1038 / nature14292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Ахмед М., Ченг М., Чжао К., Гольдгур Ю., Чил С.М., Гуо Х.Ф. и др. Гуманизированное моноклональное антитело с созревшей аффинностью 8h9 обладает сильной противоопухолевой активностью и связывается с петлей FG опухолевого антигена B7-h4. J Biol Chem (2015) 290: 30018–29. doi: 10.1074 / jbc.M115.679852

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. White AA, Lee DN, Mazzola E, Kucukak S, Polhemus E, Jaklitsch MT, et al. Адъювантная терапия после индукционной терапии и хирургического вмешательства улучшает выживаемость при N2-положительном немелкоклеточном раке легкого. J Surg Oncol (2021) 123: 579–86. doi: 10.1002 / jso.26305

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Минами Ю., Нисида Н., Кудо М. Радиочастотная абляция метастазов в печени: потенциальное влияние на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек.

Статья 99 ФЗ № 299-ФЗ. Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления

Комментарии к статье 99 закона об исполнительном производстве N 229-ФЗ

229-ФЗ — Статья 99 — Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления

Статья 99. Размер удержания из заработной платы и иных доходов должника и порядок его исчисления Федеральный закон Об исполнительном производстве N 229-ФЗ

Особенности ограничений размера удержаний из зарплаты должника, перечисляемой ему на дебетовую банковскую карту.

«Кодировка» выплат, производимых в пользу физических лиц

Информация — Муниципальный округ Коньково

Требования законодательства об исполнительном производстве в части взыскания алиментов

Черемушкинская межрайонная прокуратура г. Москвы разъясняет требования законодательства об исполнительном производстве в части взыскания алиментов!

Департамент административных органов Магаданской области :: Новости :: Часто задаваемые вопросы

офисов по всему миру — SHL

Соединенное Королевство

Бельгия

Дания

Финляндия

Франция

Германия

Италия

Нидерланды

Швеция

Швейцария

27 Швейцария Республика и Словакия

Кипр

Греция

Венгрия

Казахстан

Польша

Португалия

Румыния, Сербия и Болгария

Россия

Испания

Турция

Украина

Неинвазивная визуализация сердца — американский семейный врач

Ion Element Semidry 5/4 FZ DL Черный

Element Semidry 5/4 FZ DL — ION WATERSPORTS PRODUCTS

Комбинация qui s’adresse cette combinaison?

Pour quelle température d’eau?

Matériaux

Гидрокостюмы с воротником Homme (EURO)

замуж CO., ООО

Границы | B7-h4 / CD276: новая иммунотерапия рака

Введение

B7-h4 высоко экспрессируется при различных типах рака человека

B7-h4 при раке груди

B7-h4 при раке легких

B7-h4 при раке яичников

B7-h4 при раке головного мозга

B7-h4 при других раковых заболеваниях

B7-h4 в нормальных клетках

Сигнальные пути, опосредованные B7-h4 особым образом

Иммунозависимое направление

Совместная стимулирующая роль

Коингибиторная роль

Неиммунное направление

PI3K / AKT

NF-κB

Ras / Raf / MEK / MAPK

JAK2 / STAT3

Путь передачи сигналов метаболизма глюкозы

Стратегии опухолевой иммунотерапии на основе B7-h4

Нацеливание на B7-h4 с помощью блокирующих мАт

Нацеливание на B7-h4 с помощью ADCC

Нацеливание на B7-h4 посредством терапии конъюгатами антитело-лекарственное средство

Нацеливание на B7-h4 с помощью CD3-связывающих биспецифических антител

Би- и три-специфические агенты-киллеры

Нацеливание на B7-h4 с помощью низкомолекулярных ингибиторов

Нацеливание на B7-h4 с помощью Т-клеток химерного антигенного рецептора и NK-клеток химерного антигенного рецептора

Варианты синергизма с терапией анти-B7-h4

Выводы и перспективы

Вклад авторов

Финансирование

Конфликт интересов

Сокращения

Ссылки

Оставить комментарий Отменить ответ